PL170866B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8-benzo[b]naftyrydyny PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8-benzo[b]naftyrydyny odpowiadajacych wzorowi ogólnemu: w którym: - R oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy, aminowy, alkiloaminowy, którego czesc alkilowa jest ewentualnie podstawiona rodnikiem aminowym lub hydroksylowym, lub oznacza rodnik dialkiloaminowy, którego czesci alkilowe moga ewentualnie tworzyc z atomem azotu, do którego sa przylaczone heterocykl o 5 do 6 czlonach zawierajacy ewentualnie inny heteroatom wybrany sposród azotu, tlenu lub siarki, lub oznacza rodnik cykloalkiloaminowy zawierajacy 3 do 6 czlonów, lub rodnik alkanoilo aminowy N-alkilo-N-alkanoiloaminowy, badz aminoalkilofenyloaminnwy, - R1 i R2, jednakowe lub rózne, znajduja sie odpowiednio w pozycji 2 i 3 i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, alkenylowe zawierajace 2 do 4 atomów wegla, fenylowe podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym, alkoksylowym, hydroksylowym, nitrowym, aminowym, alkiloaminowym, dial kiloaminowym lub chlorowcoalkilowym, lub tez R 1 i R2 znajduja sie w pozycji 2 i oznaczaja rodniki alkilowe, - R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, fluoroalkilowy, karboksyalkilowy, cykloalkilowa zawierajacy 3 do 6 atomów wegla, fluorofenylowy, difluorofenylowy, alkoksylowy lub alkiloaminowy, a -R4 oznacza atom wodoru lub atom fluoru, przy czym rodniki alkilowe i alkanoilowe przytoczone powyzej sa proste lub rozgalezione i zawieraja 1 do 4 atomów wegla, w jej formach stereoizomerycznych lub ich mieszaninach, a takze jej sole metaliczne, jej sole addycyjne z zasadami azotowymi, jej sole addycyjne z kwasami i jej formy uwodnione, znamienny tym, ze dziala sie pochodna azetydyny..............Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 ,8 -b en zo [b ] naftyrydyny PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym:

ich sole, ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje.

170 866

W zgłoszeniu patentowym EP 431991 opisano pochodne benzonaftyrydyny o strukturze:

O

w której R1 oznacza H, hydroksy lub alkil R2 oznacza H, alkil, fluoroalkil, cykloalkil, alkoksy lub alkiloamino, R3 oznacza fenyl lub fenyloalkil ewentualnie podstawiony, a R4 oznacza H lub atom fluoru. Produkty te _są użyteczne jako środki przeciwbakteiyjne.

Obecnie stwierdzono, że produkty o wzorze ogólnym /I/ w którym:

- R oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy, aminowy, alkiloaminowy którego część alkilowa jest ewentualnie podstawiona rodnikiem aminowym lub hydroksylowym, lub oznacza rodnik dialkiloaminowy którego części alkilowe mogą ewentualnie tworzyć z atomem azotu do którego są przyłączone heterocykl o 5 lub 6 członach zawierający ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród azotu, tlenu lub siarki, lub oznacza rodnik cykloalkiloaminowy zawierający 3 do 6 członów, lub rodnik alkanoiloaminowy, N-alkilo-N-alkanoiloaminowy lub aminoalkilofenyloaminowy,

- Ri i R2, jednakowe lub różne, są umieszczone odpowiednio w pozycji 2 i 3 i oznaczają atomy wodoru, rodniki alkilowe, alkenylowe zawierające 2 do 4 atomów węgla, fenylowe, fenylowe podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym, alkoksylowym, hydroksylowym, nitrowym, aminowym, alkiloaminowym, dialkiloaminowym lub chlorowcoalkilowym, lub też Ri i R2 są umieszczone w pozycji 2 i oznaczają rodniki alkilowe,

- R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, fluoroalkilowy, karboksyalkilowy, cykloalkilowy zawierający 3 do 6 atomów węgla, fluorofenylowy, difluorofenylowy, alkoksylowy lub alkiloaminowy, a

- R4 oznacza atom wodoru lub atom fluoru, przy czym rodniki alkilowe i alkanoilowe wymienione powyżej są proste lub rozgałęzione i zawierają 1 do 4 atomów węgla, a także ich sole i w razie potrzeby ich stereoizomery wykazują szczególnie interesujące działanie przeciwbakteryjne.

Gdy R oznacza rodnik dialkiloaminowy którego części alkilowe tworzą z atomem azotu heterocykl, to ten ostatni może być zwłaszcza pirolidynylem lub piperydynylem.

Produkty o wzorze ogólnym /I/ mogą istnieć w formie uwodnionej, przy czym jest zrozumiałe, że wodziany takie wchodzą również w zakres niniejszego wynalazku.

Według wynalazku, produkty o wzorze ogólnym /1/ można otrzymać przez podstawienie azetydyną o wzorze ogólnym:

w którym R, R1 i R2 są określone jak poprzednio, 1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym:

COOH (ΙΠ)

170 866 w którym R3 jest określone jak poprzednio, Hal jest atomem fluoru, chloru lub bromu jeśli R4 jest wodorem, lub też Hal i R4 są równocześnie atomami fluoru.

Działanie pochodną azetydyny o wzorze ogólnym /II/ prowadzi się zazwyczaj w obecności nadmiaru tego związku jako akceptora kwasu, w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku lub bez niego, w temperaturze w zakresie od 20 do 150°C. Jeśli reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, to korzystnie jest nim pirydyna, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub acetonitryl. Można również stosować środowisko wodne.

Reakcję można korzystnie prowadzić w obecności akceptora kwasu, na przykład takiego jak zasada organiczna azotowa (zwłaszcza trietyloamina), węglan alkaliczny (na przykład węglan sodu) lub wodorotlenek metalu alkalicznego bądź ziem alkalicznych.

Jest zrozumiałe, że w przypadku gdy symbol R3 produktu o wzorze ogólnym /III/ jest atomem wodoru lub gdy R jest rodnikiem aminowym, alkiloaminowym ewentualnie podstawionym cykloalkiloaminowym lub aminoalkilofenyloaminowym, korzystnie jest uprzednio zabezpieczyć produkt wyjściowy. Zabezpieczanie i usuwanie rodnika zabezpieczającego po reakcji prowadzi się znanymi metodami.

Zabezpieczanie można prowadzić za pomocą każdego ugrupowania dającego się pogodzić, którego użycie i usuwanie nie narusza reszty cząsteczki. Można zwłaszcza stosować metody opisane prze T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley - Interscience Publication (1981) lub przez Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

Grupy zabezpieczające mogą być na przykład wybrane spośród rodników trimetylosililowych, benzhydrylowych, tetrahydropiranylowych, formylowych acetylowych, chloroacetylowych, trichloroacetylowych, trifluoroacetylowych, etoksykarbonylowych, tbutoksykarbonylowych, trichloroetoksykarbonylowych.

Według wynalazku, pochodne 1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym /1/ można również otrzymać z odpowiedniego estru o wzorze ogólnym:

w którym R1, R2 i R4 są określone jak poprzednio, R jest określone jak poprzednio lub oznacza zabezpieczony rodnik aminowy, R3 jest określone jak poprzednio lub oznacza zabezpieczony rodnik alkiloaminowy, a Alk oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, za pomocą dowolnej znanej metody otrzymywania kwasu z estru bez naruszenia reszty cząsteczki.

Wytwarzanie kwasu z estru prowadzi się zazwyczaj przez zmydlanie w obecności wodorotlenku potasu lub sodu, w środowisku wodnym lub wodno-alkoholowym, w temperaturze w zakresie od 20 do 100°C.

W przypadku, gdy hydrolizuje się ester o wzorze ogólnym /IV/ w którym R jest rodnikiem alkanoiloaminowym lub N-alkilo-N-alkanoiloaminowym lub w którym R jest rodnikiem aminowym zabezpieczonym, jest zrozumiałe, że w zależności od zastosowanych warunków otrzymuje się bądź kwas w którym R jest rodnikiem alkanoiloaminowym lub N-alkilo-N-alkanoiloaminowym lub w którym R jest rodnikiem aminowym zabezpieczonym, bądź kwas w którym równocześnie była prowadzona hydroliza amidu, to znaczy w którym R jest rodnikiem aminowym. Warunki reakcji dobiera się w zależności od

170 866 oczekiwanego produktu końcowego. Gdy R jest rodnikiem aminowym zabezpieczonym to oczywiście korzystnie usuwa się równocześnie rodnik zabezpieczający'.

Gdy R3 oznacza rodnik alkiloaminowy zabezpieczony, rodnik zabezpieczający może być dowolną grupą zabezpieczającą grupę aminową dającą się pogodzić z cząsteczką. Szczególnie korzystnie jest dobrać rodnik zabezpieczający, który można usunąć równocześnie z hydrolizą estru.

Pochodną 1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym /III/ można otrzymać z odpowiedniego estru o wzorze ogólnym:

w którym R3, R4, Hal i Alk są określone jak poprzednio, przez zastosowanie metody opisanej w patencie US 4990515 lub analogicznej.

Ester pochodnej l,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym /V/ można otrzymać działając 3-amino-1,2,4-triazyną (dla uzyskania produktu w którym R 3 jest atomem wodoru) lub działając produktem o wzorze ogólnym:

(VI) w którym R3 jest rodnikiem alkilowym, fluoroalkilowym, karboksyalkilowym, cykloalkilowym, fluorofenylowym, difluorofenylowym, alkoksylowym, bądź alkiloaminowym ewentualnie zabezpieczonym, na pochodną chinoliny o wzorze ogólnym:

COO Alk

NfCHiL

J tj (VII) w którym R.4, Hal i Alk są określone jak poprzednio, a następnie cyklizując działaniem środka wiążącego kwas.

Reakcję 3-amino-1,2,4-triazyny lub produktu o wzorze ogólnym /IV/ prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol (na przykład etanol, metanol) lub rozpuszczalnik chlorowany (na przykład trichlorometan), w temperaturze w zakresie od 10 do 25°C.

Cyklizację prowadzi się w alkoholu zawierającym w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym 1 do 4 atomów węgla, w temperaturze w zakresie od 20°C do temperatury refluksu mieszaniny reakcyjnej.

Środek wiążący kwas może być zwła.szcz.a wybrany spośród zasad azotowych (na przykład trietyloaminy), 1,8-diazobicyklo-[5.4.0jundec-7-enu lub nadmiaru użytej aminy.

170 866

Pochodne benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym /III/ i /V/, w których R3 jest rodnikiem karboksyalkilowym, fluorofenylowym lub difluorofenylowym są produktami nowymi. Jest zrozumiałe, że produkty te oraz ich sole, o ile istnieją, wchodzą również w zakres niniejszego wynalazku.

Pochodną chinoliny o wzorze ogólnym /VII/ można otrzymać jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4990515.

Pochodne aminoazetydyn o wzorze ogólnym /II/ mogą być otrzymane sposobami opisanymi przez:T.Okutani i współprac., Chem. Pharm.Bull., 22 /7/ 1490 /1974/; S.Chatterjee i współprac., Chem. Comm., 93 /1968/; D.Nissato i współprac., J.Heterocyclic Chem., 22, 961 /1985/; Akira Morimoto i współprac., Chem.Pharm.Bull., 21 IV, 228 /1973/; A.G.Anderson i współprac., J.Org.Chem., 37, 3953 /1972/; V.R.Gaertner.,

J.Org.Chem., 2972 /1967/; J.N.Wells i współprac., J.Org.Chem., 34, 1477 /1969/, J.Antibiotics, 39/9/, 1243 /198<Vi J.Pharm.Soc., 60/1/, 156 /1971/; EP 406112; EP 314362; EP 106489; EP 324298; JP 74109369 [C.A. 83-9760/1975/]; US 4834846 lub przez analogię do tych metod.

3-Amino-3-fenyloazetydynę można otrzymać przez redukcję odpowiedniego azetydyn -2-onu, metodą opisaną w J.Pharm.Sci., 60, 5, /1971/. 3-Amino-3-fenyloazetydyn -2-on otrzymuje się przez analogię do metody opisanej w J.Am.Chem.Soc., 111. 1073 /1989/, a następnie uwolnienie rodnika zabezpieczającego aminę.

Pochodną l, 8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym /IV/ można otrzymać z benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym /V/ przez podstawienie pochodną azetydyny o wzorze ogólnym /II/.

Reakcję prowadzi się korzystnie w warunkach opisanych poprzednio dla otrzymywania produktu o wzorze ogólnym /I/ z azetydyny o wzorze ogólnym /II/ i z 1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym /III/. Jest to zrozumiałe, że w przypadku gdy reakcję prowadzi się w środowisku wodnym można otrzymać bezpośrednio produkt o wzorze ogólnym /I/ bez wyodrębniania pośrednio pochodnej o wzorze ogólnym /IV/.

Według wynalazku, w przypadku gdy zamierza się uzyskać stereoizomery pochodnych benzonaftyiydyny o wzorze ogólnym /I/, prowadzi się rozdział form stereoizomerycznych azetydyn o wzorze ogólnym /II/ dowolną znaną metodą dającą się pogodzić z cząsteczką. Na przykład, rozdział prowadzi się przez acylowanie za pomocą kwasu lub reaktywnej pochodnej kwasu chiralnego, rozdzielenie izomerów za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, a następnie deacylację według metody opisanej przez P.G.Gasseman i współprac. J.Am.Chem.Soc., 98 /5/, 1275/1976/. Rozdział izomerów można również prowadzić za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na fazie chiralnej.

Nowe produkty otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku, a także półprodukty w ich syntezie mogą być ewentualnie oczyszczone metodami fizycznymi takimi jak krystalizacja lub chromatografia.

Produkty te, a także półprodukty o wzorze ogólnym /III/ i ewentualnie półprodukty o wzorze ogólnym /V/ można przekształcić znanymi metodami w sole metali lub w sole addycyjne z zasadami azotowymi. Sole te można także otrzymać działaniem zasady metalu (na przykład alkalicznego lub ziem alkalicznych), amoniaku lub aminy na produkt według wynalazku w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol, eter lub woda lub przez reakcję wymiany z solą kwasu organicznego. Utworzona sól wytrąca się po ewentualnym zatężeniu jej roztworu. Oddziela się ją przez filtrację, dekantację lub liofilizację.

Nowe produkty otrzymane sposobem według wynalazku można również przekształcić w sole addycyjne z kwasami. Produkty o wzorze ogólnym /1/ otrzymane w postaci takich soli mogą być uwolnione i przeprowadzone w sole innych kwasów za pomocą znanych metod. Jako przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych można przytoczyć sole z metalami alkalicznymi /sodem, potasem, litem/ lub z metalami ziem alkalicznych /magnezem, wapniem/, sól amonową, sole zasad azotowych /etanoloaminy, dietanolo8

170 866 aminy, trimetyloaminy, trietyloaminy, metyloaminy, propyloaminy, diizopropyloaminy, N,N- dimetyloetanoloaminy, benzyloaminy, dicykloheksyloaminy, N-benzylofenetyloaminy, N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, difenylenodiaminy, benzhydryloaminy, chininy, choliny, argininy, lizyny, leucyny, dibenzyloaminy/, a także sole addycyjne z kwasami mineralnymi /chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany lub organicznymi /bursztyniany, fumarany, maleiniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, izetioniany/.

Nowe pochodne 1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym /I/ otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku oraz ich sole farmaceutyczne dopuszczalne posiadają szczególnie interesujące własności przeciwbakteryjne. Wykazują one doskonałe działanie in vitro i in vivo na zarazki gram-dodatnie, a ogólniej na zarazki odpowiedzialne za większość infekcji górnych dróg oddechowych. Ponadto, nowe pochodne, l,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym /1/ wykazują szczególnie interesujące działanie na zarazki gram-ujemne.

In vitro, produkty o wzorze ogólnym /1/ okazały się aktywne w stężeniu w zakresie od 0,06 do 4 μ g/cm w stosunku do staphylococcus aureus IP 8203 oraz w stężeniu w zakresie od 0,25 do 20,ug/cm³ w stosunku do Escherichia coli szczep NIHJ JC2.

In vivo, produkty o wzorze ogólnym /I/ okazały się aktywne w stosunku do eksperymentalnych infekcji myszy wywołanych prze staphylococcus aureus IP 8203 w dawkach w zakresie od 2 do 200 mg/kg drogą doustną.

Ponadto, niektóre produkty według wynalazku okazały się szczególnie interesujące w stosunku do mikroplazmy. Minimalne stężenie hamujące tych produktów mieści się między 0,03 i fyzg/ml.

Co więcej, produkty według wynalazku nie wykazują toksyczności przy stosowanych dawkach. Zazwyczaj są one nietoksyczne dla myszy przy 500 mg/kg drogą doustną.

Poniższe przykłady podane jako nieograniczające ilustrują niniejszy wynalazek.

Przykład I. Kwas 8-(3-aminoazetydyn-1-ylo)-7-fluoro-1-metylo-4-okso-1,4dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy.

Zawiesinę 1,16 g kwasu 7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego i 1,38 g 3-aminoazetydyny w 15 cm³ dimetylosulfotlenku ogrzewa się przy mieszaniu w temperaturze około 95°C w ciągu 6 godzin. Po oziębieniu do około 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 100 cm'3wody. Osad odwirowuje się, przemywa 3 razy 20 cm3 wody, wprowadza do 100 cm3 wody i dodaje 4 cm3 1N kwasu metanosulfonowego. Po usunięciu niewielkiej ilości części stałych przez filtrację na ziemi okrzemkowej i dodaniu 4 cm³ 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, otrzymaną zawiesinę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w temperaturze około 60°C do objętości około 80 cm3. Odsącza się osad, przemywa 100 cm3 wody, 100 cm3 etanoli przekrystalizowuje go z 150 cm3 dimetyloformamidu.

Otrzymuje się 0,7 g kwasu 8-(3-a-minoazetydyn-lylo)-7-fluoro-1-metylo-4-okso-1,4dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 258°C.

Kw as 7, 8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3karboksylowy otrzymuje się jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4990515.

3-Aminoazetydynę otrzymano metodą opisaną przez Dino Nisato i współprac., J.Het.Chem., 22, 961 /1985/.

Przykład II. Kwas 8-(3-dimetyloaminoazetydyn-1-ylo')-7-t'iuoro-1-metylo4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naityrydyno-3-karboksylowy.

Zawisinę 1,9 g 8-(3-dimetyloaminoazetydyn-1-yło)-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-lmetylo-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]nafyryćlyny w 20 cm3 etanolu oraz 19 cm3 0,5 N wodnego roztworu wodorotlenku potasu ogrzewa się przy mieszaniu w temperaturze około 80°C w ciągu 5 godzin. Po oziębieniu do około 5°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 9,5 cm3 wodnego 1N roztworu kwasu metanosulfonowego. Osad odwirowuje się, przemywa razy 10 cm3 wody, 3 razy 25 cm3 etanolu i przekrystalizowuje z 125 cm3 dimetyloformamidu.

170 866

Otrzymuje się 1,4 g kwasu 8-(3-dimetyloaminoazetydyn-1-ylo)-7-fluoro-1-metylo-4okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 312°C.

8-(3-Dimetyioaminoazetydyn-1-yIo)-3-etoksykarbonyio-7-fiuoro-1-metylo-4-okso-1,4-di hydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymano w sposób następujący:

Zawiesinę 2 g 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftrrydyny, 1,2 g dichlorowodorku 3-dimetyloammoazetydyny i 1,5 g węglanu sodu w 30 cm' dimetylosulfotlenku ogrzewa się przy mieszaniu w temperaturze około 95°C w ciągu 5 godzin. Po oziębieniu do około 20°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 60 cim wody. Osad odwirowuje się i przemywa 3 razy 20 cm’’ wody.

Otrzymuje się 2 g 8-(3-dimetyloamincazetydyn-1-ylo)-3-etcksykarbonylo-7-fluoro1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-berzo[b]naftyrydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się w 224°C, które stosuje się bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

3-Etoksykarbory]o-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-berzo[b]naftyrydy nę można otrzymać jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4970213.

Przykład III. Kwas 8-(3-aminoazetydyn-1-ylo)-1-etylo-7-fluoro-4-okso-1,4dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy.

Reakcję prowadzi się w warunkach opisanych w przykładzie II, lecz stosując 0,72 g 8-(3-amincazetydyn-1-ylo)-3-etoksykarbcny]o-1-etylo-7-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8benzo[b]naftyiydyny.

Otrzymuje się, bez rekrystalizacji, 0,6 g kwasu 8-(3-aminoazetydyn-1-ylo)-l-etylo7- f]uoro-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[brnafyΊydyno-3-karbokylowego jednowodnego, w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 306°C.

8-(3-Aminoazetydyn-1-ylo)-3-etoksykarbonylo-1-etylo-7-fluoro-4-okso-1,4-dihydro -l,8-benzo[b]naftyrydyrę otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie II, lecz stosując 1,7 g 3-etoksykarborylo-1-ety]o-7,8-difluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny i 162 g dimetanosulforiaru 3-aminoazetydyry. Surowy produkt wprowadza się do 100 cm’ dimetyloformamidu i miesza w ciągu 10 minut przy około 150°C. Po oziębieniu do około 20°C części nierozpuszczone usuwa się przez odsączenie. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 60°C. Pozostałość przekrystalizowuje się z 50 cm’ etanolu.

Otrzymuje się 0,72 g 8-(3-aminoazetydyn-1-ylo)-3-etoksykarbcnylo-1-etylo-7-fluoro4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 255-256°C.

3-Etoksykarbonylo-1-etylo-7,8-difluoro-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymano jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4970213.

Przykład IV. Kwas 8-(3-dimetyloaminoazetydyn-l-ylo)-l-etylo-7-fluoro-4okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy.

Reakcję prowadzi się w warunkach opisanych w przykładzie II, lecz stosując 2 g

8- (3-dimetyloammoazetydyn-1-ylo)-3-etoksykarbonylo-1-etylo-7-fluoro-4-okso-1,4-dihyd ro-1,8-benzo[b]naftyrydyny.

Otrzymuje się 168 g kwasu 8-(3-dimetyloaminoazetydyn-1-ylo)-1-etylo-7-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]raftyrydyro-3-karboksy]owego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 278°Ć.

8-(3-Dimetyloammoazetydyn-1-ylo)-3-etoksykarbonylo-1-etylo-7-fluQro-4-okso-1,4 -dihydrc-l,8-berzo[b]raftyrydynę otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie II, lecz stosując 1,7 g 3-etoksykarbonylo-l-etylo-7,8-difluoro-4-okso-'l,4-dihydra-l,8-benzo[b]naftyrydyny oraz 1,3 g dichlorowodorku 3-dimetyloaminoazetydyny. Po reakcji, mieszaninę reakcyjną oziębioną do około 20°C przenosi się do 50 cm³ wody i ekstrahuje 3 razy 100 cm’ dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się 3 razy 150 cm’ wody i suszy nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu do sucha pod zmniejszonym

170 866 ciśnieniem /20 kPa/ przy około 40°C do pozostałości dodaje się 50 cm³ eteru etylowego, sączy i przemywa 2 razy 50 cm³ tego samego rozpuszczalnika.

Otrzymuje się 2 g 8-(3-dimetyloaminoazetydyn-l-ylo)-3-etoksykarbonylo-l-etylo-7fluoro-4-okso-1,4-dihydrQ-1,8-henzn[h]naftyrydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 232°C, które stosuje się bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

Przykład V. Kwas 8-(3-aminoazetydyn-1-y]o)-1-cyklopropylo-7-fluoro-4-okso1.4- dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy.

Reakcję prowadzi się w warunkach opisanych w przykładzie II, lecz stosując 1 g 8-(3-aminoazetydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-4-okso1.4- dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny.

Otrzymuje się 0,56 g kwasu 8-(3-aminoazetydyn-l-ylo)-l-cyklopcopy1o-7-fluoro-4okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]natyryddyno-3-karboksylowego półwodnego, w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 298-303°C.

8-(3-Aminoazetydyn-l-ylo)-l-cykCopropylo-3-etoksykarbonylo-7-tluoro-4-okso-1,4dihydro-1,8-benzo[b]natlyrydynę otrzymano w warunkach z przykładu II, lecz stosując 1,7 g l-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7,8-diauoro-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyIydy ny oraz 1,88 g dimetanosulfonianu 3-aminoazetydyny. Po pojedynczej rekrystalizacji z 50 cm' etanolu otrzymuje się 1,05 g 8-(3-aminoazetydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-3-etoksykarbonyk>-7-tiι)oro-4-<cks(c-1,4-dihydr(c-1,8-benzo[b]πaftyrydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 178-180°C.

l-Cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]na ftyrydynę można otrzymać jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4970213.

Przykład VI. Kwas l-cyklopropylo-8-(3-dimetyloammoazetydyn-1-ylo)-7-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]nafyrydyno-3-karboksylowy.

Reakcję prowadzi się w warunkach opisanych w przykładzie IV, lecz stosując 1,27 g l-cyklopropylo-8-(3-dimetyloaminoazetydyn-1-ylo)-3-etoksykarbonylo-7-tluoro-4-okso-1,4dihydro-1,8-benzo[b]nafyrydyny. '

Otrzymuje się 0,8 kg kwasu l-cyklopropylo-8-(3-dimetyloaminoazetydyn-1-ylo)-7fiuoro-4-okso-1,4-dihydiO-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 264°C.

l-Cyklopropylo-8-(3-dimetyloaminoazetydyn-1-ylo)-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-4okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie IV, lecz stosując 1,4-g 1-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7,8-diauoro-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyIydyny i 1,04 g dichiorowodorku 3-dimetyloaminoazetydyny. Po zatężeniu do sucha połączonych ekstraktów organicznych otrzymane, ciało stałe przekrystalizowuje się z 40 cm3 etanolu. Otrzymuje się 1,2 g 1-cyklopropylo-8-(3-dimetyloaminoazetydyn-1-ylo)-3-etΩksykarbonylo-7-auoro-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]nafty[ydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 225°C.

Przykład VII. Kwas 8-(3-aminoazetydyn-1-ylo)-1-cykiopropylo-7,9-difluoro-4-okso-1,4-dihydro- 1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy.

Reakcję prowadzi się w warunkach opisanych w przykładzie II, lecz stosując 0,8 g 8-(3-aminoazetydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-3-etok.sykarbonylo-7,9-difiuoro-4-okso-1,4-di hydro-1,8-benzo[b]naftyIydyny.

Otrzymuje się bez rekrystalizacji 0,6 g kwasu 8-(3-aminoazetydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-7,9-difluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naatyrydyno-3-karboksylowego jednowodnego, w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 308-312°C.

8-(3-Aminoazetydyn-1-yio)-1-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7,9-difluoro-4-oks o-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymano w warunkach z przykładu 2, lecz stosując 1,3 g l-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7,8,9-trifluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8benzotbjnaftyIydyny i 1,32 g dimetanosulfonianu 3-aminoazetydyny. Po rekrystalizacji z 50 cm3 etanolu otrzymuje się 0,8g 8-(3-aminoazetydyn-l-ylo)-l-cyklopropylo-3170 866 et.oksykarbonylo-7,9-(^iifliKiro-4-^okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyiy'dyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 236-238°C.

1.Cykk'opT)pylo-3-etoksykarboiiylo-7,8,9-tnnuorO-4-okso-1,4-dihydro-l,8-berrzo[b] naftyrydynę otrzymano jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4970213. ' ~ ‘ ’

Przykład VIII. Kwas 8-(3-diGtyli)annnoazetyyiynA-yl())-7-fIuoro-'1-rnety^,lo4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyiydyno-3-karboksylowy otrzymano w warunkach z przykładu II, lecz stosując 1,75 g 8-P-dietyloaminoazetydyn-1-y'lo)-3-etoksykarbonylo-7fluoro-l-metylo-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[brnaftyIydyny.

Otrzymuje się 1,4 g kwasu 8-(3whetyyconmnoazetydyn-1-ylo)-7-flu(.)ro-1-met.ylo-4okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]nafyrydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 297°C.

8-(3-Dietyloaminoazetydyn-l-ylo)-3-etnk.sykarbnnyΊo-7-f9κ)ro-1-metylo-4-okso-1,4 -dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymano w warunkach z przykładu II, lecz stosując 2 g 3-etoksykarbonylo-7,8-di^u(^^o-l-me^1^ylo-4-okso-1,4-(^;^^yi^]ro-1,8-benzo[b]n^ft^yiydyny oraz 1,4 g dichlorowodorku 3-dietyloaminoazetydyny. Po przekrystalizowamu produktu surowego z 500 cm³ metanolu otrzymuje się 2,07 g 8-(3-dietyloaminoazetydyn-1-ylo)3-etoksykarbonylo-7-fluoro-1-metylo-4-oksn-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyτyc1yny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 260°C.

3-Dletylnaminoazetydynę otrzymano w postaci dichlorowodorku topiącego się przy 175°C według metody opisanej w patencie japońskim 74 109 369.

Przykład IX. Kwas 8-(3-ety9)am]noazetydyn-1-y4o)-741ικ)ro-1-mctylo-4-okso1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyiydyno-3-karboksylowy.

Reakcję prowadzi się w warunkach opisanych w przykładzie II, lecz stosując 0,51 g 3-etoksykarbo^ylo-8-(3-etyloaminoazet^ydyn-1-^l^o)-7-^l^(^iO-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro -l,8-bc^nzo[9)]ra-n^'yay^?dyny.

Otrzymuje się 0,4 g kwasu 8-(3-etyl(^^mi^oazetydyn-1-yl^i^)-7^ifl^(^i^(^^l-me^1^y^lo-4-oksn-l,4-dlhydro-l,8-benzo[brnaftyly'dyno-3-karboksylowegn jednowodnego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 270°C.

3-Πt.oksykarbonylo-8-(3-ctyloamiπnazetydyn-1-ylo)-7^ttlκnr^^l-melylo-4-oks(r-l,4-dih ydro-l,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymano w warunkach z przykładu II, lecz stosując 2 g 3etoksykarbnnylo-7,8-dlflunro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyry^Γdyny oraz 1,3 g dichlorowodorku 3-etyloaminoazetydyny. Po dodaniu do mieszaniny reakcyjnej 300 cm3 wody otrzymaną zawiesinę ekstrahuje się 3 razy 100 cm3 dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ w temperaturze około 40°C.

Otrzymany produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym 0,063-0,200 mm w zawiesinie w dichlorometanie zawierającym 1% metanolu. Poszukiwany produkt eluuje się 500 cm'3 dichlorometanu zawierającego 5% metanolu.

Otrzymuje się 0,51 g 3-etoksykarbnnylo-8-(3-etyloaminoazetydyn-1-yto)-7-auoro-l-metylo-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[t)]nafyrydyny w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 215°C, które stosuje się bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

Dichlorowodorek 3-etyloaminoazeiy''dyny można otrzymać przez analogię do metody opisanej przez Dino Nisato i współprac., J.Het.Chem., 22, 961 /1985/.

g dichlorowodorku l-bcnzlya9y'Ίo-3-etylnaminoazety^,dyny w 50 cm3 metanolu uwodarnia się pod ciśnieniem atmosfeiycznym, w temperaturze około 20°C, w ciągu 1 godziny, w obecności 800 mg wodorotlenku palladu o stężeniu 20% na węglu. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 40°C, pozostałość miesza się z 30 cm ^y eteru etylowego, odwirowuje i przemywa 3 razy 20 cm⁵ tego samego rozpuszczalnika.

Otrzymuje się 2,05 g dichlorowodorku 3-etyloaminoazetydyny w postaci bezbarwnego ciała stałego topiącego się przy 200°C, które stosuje się bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

170 866

Dichlorowodorek 1-benzhydrylo-3-etyloaminoazetydyny otrzymuje się w sposób następujący:

Mieszaninę 55 g l-benzhydiylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny i 70 g etyloaminy w 400 cm” metanolu ogrzewa sie w ciągu 16 godzin przy około 60°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 40°C a do pozostałości dodaje się 200 cm” eteru etylowego. Fazę organiczną przemywa się 90 cm” 2N wodorotlenku sodu i 3 razy 30 cm” wody, po czym suszy nad siarczanem sodu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 40°C. Do otrzymanego suchego ekstraktu dodaje się 22,6 cm³ 12N kwasu solnego i ponownie zatęża do sucha w warunkach jak poprzednio, lecz przy około 70°C. Pozostałość miesza się z 100 cm” octanu etylu i 200 cm” acetonu odwirowuje.

Otrzymuje się 41,4 g dichlorowodorku 1-benzhydrylo-3-etyloaminoazetydyny w postaci bezwodnego ciała stałego topiącego się przy 180°C, użytego bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

1- ^(^nzhyc^^ll^'^-^-i^(^t^^nosulfonyloksyazetydynę otrzymano metodą opisaną przez A.G.Anderson i współprac., J.Org.Chem., 37, 3953 /1972/.

Przykład X. Kwas 8-(3-aminoazetydyn-1-ylo)-7-fluoro-1-mety]oamino-4okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy.

Zawiesinę 1,8 g 8-(3-acetyloaminoazetydyn-1-ylo)-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-l-Nformylo-N-metyloamino-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyiydyny w 40 cm” wodnego 1N roztworu wodorotlenku potasu ogrzewa się przy mieszaniu w temperaturze około 100°C w ciągu 24 godzin. Po oziębieniu do około 70°C niewielki osad usuwa się przez odsączenie. W tej samej temperaturze do przesączu dodaje się 40 cm” IN kwasu metanosulfonowego, odwirowuje utworzony osad i przemywa 3 razy 20 cm” wody przy około 70°C. Po rekrystalizacji z 100 cm” dimetyloformamidu otrzymuje się 1,05 g kwasu 8(3-aminoazetydyn-1-ylo)-7-fluoro-1-metyloamino-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyr ydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 315318°C.

8-(3-Aceΐyll^;tmin<.)Hzetydym l-ylo)-3-etoksykarbonylo-7-i'liLloro-]-N-lormylo-N-Inet yloamino-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymano w sposób następujący:

Do mieszaniny 1,1” g i chlorowodorku 3-acetyloaminoazetydyny i 0,85 g węglanu sodu w 40 cm” dimetylosulfotlenku dodaje się przy około 30°C 1,8 g 7,8-difluoro-3-etoksykarbonylo-l-N-formylo-N-metyloamino-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny i ogrzewa przy około 80°C w ciągu 2 godzin. Po oziębieniu do około 20°C mieszaninę reakcyjną wylewa się do 100 cm” wody przy około 5°C. Osad odwirowuje się i przemywa 3 razy 50 cm” wody. Otrzymuje się 2,05 g 8-(3-acetyloaminoazetydyn-1-ylo)-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-1-N-formylo-metyloamino-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naltlyrydyny w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 305°C.

7,8-Dffluoro-3-etoksykarbonylo-1 -N-formylo-N-metyloamino-4-okso-, 4-dihydro- 1,8-ben zo[b]bnaftyrydynę otrzymano w sposób następujący:

Do roztworu 7,4 g 2-(2-chloro-6,7-difluoro-3-chinolinokarbonylo)-3-dimetyloaminoakrylanu etylu w 30 cm” dichlorometanu dodaje się przy mieszaniu w ciągu 10 minut przy około 20°C roztwór 1,63 g N-formylo-N-metylohydrazyny w 30 cm” dichlorometanu. Po 16 godzinach w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 40°C. Do suchego ekstraktu dodaje się 100 cm” etanolu, 3 cm”, 1,8-diazabicyklo[5.4.0jundec-7-enu /DBU/ i ogrzewa przy około 75°C w ciągu 30 minut. Po oziębieniu do około 20°C produkt odwirowuje się, przemywa 2 razy 50 cm” etanolu i 2 razy 30 cm” eteru etylowego.

Otrzymuje się 3,9 g 7,8-difluoro-3-etoksykarbonylo-1-N-formylo-N-metyloamino-4okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 259-260°C, które stosuje się bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

2- (2-Chloro-6,7-difluoro-3-chinolinokarbonylo)-3-dimetyloaminoakrylan etylu otrzymano jak opisano w patencie US 4970213.

170 866

Chlorowodorek 3-acetyloaminoazetydyny otrzymano metodą opisaną przez Dino Nisato i współprac., J.Heterocyclic Chem., 22, 961 /1985/.

Przykład XI. Kwas 8-(trans-3-amino-2-mety!o;izetydyn-1-ylo)-7-ffuoro-1metylo-4-oksQ-1,4-dihydro-ł,8-benzo[bjnćifi.yiy'dyiio-3-karL)oksyk>wy.

Roztwór 18 g dimetanosulfonianu trans-3-amino-2-metyloazet.ydyny i 12,7 g trietyloaminy w 150 cm³ dimetylosulfotlenku ogrzewa się przy mieszaniu przy około 70°C w ciągu 20 minut. W tej samej temperaturze dodaje się małymi porcjami, w ciągu 10 minut, 14,5 g kwasu 7,8-difluoro-1-met.ylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo-[b]naft.yrydyno3-karboksylowego i ogrzewa przy około 90°C w ciągu 2 godzin. Po oziębieniu do około 20°C mieszaninę reakcyjną wylewa się do 400 cm3 wody o tej samej temperaturze. Osad odsącza się, przemywa 2 razy 100 cm’ wody, 2 razy 100 cm² etanolu, po czym przekrystalizowuje z 300 cm’’ dimetyloformamidu.

Otrzymuje się 13,9 g kwasu 8-(trans-3-amino-2-metyloazetydyn-1-ylo)-7-fluoro-1meiylo-4-okso-1.4-dihydro-1,8-beiizo[b]naftyrydyno-3-karboksykwego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 265-267°C.

Trans-3-amino-2-metyloazetydynę otrzymano w postaci dimetanosulfonianu topiącego się przy 170-175°C, postępując jak przy syntezie opisanej w zgłoszeniu patentowym EP 406112.

Przykład XII. Kwas 8-(cis-3-amino-2-metyloazetydyn-1-ylo)-7-flnoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-bellzo[b]nafty'ryc]yno-3-karboksylow'y.

Reakcję prowadzi się w warunkach z przykładu XI, lecz stosując 1,45 g kwasu

7,8-difluoro-l-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego oraz 2,1 g dimetanosulfonianu cis-3-amino-2-metyloazetydyny.

Otrzymuje się 132 g kwasu 8-(cis-3-amino-2-metyloazetydyn-1-ylo)-7-flucro-1-met.ylo-d-okso-l^-dihydro-l.S-benzojbjnaftyrydyno-b-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 312-315°C.

Cis-3-amino-2-metyloazetydynę otrzymano w postaci dimetanosulfonianu topiącego się przy 160-170°C, postępując jak przy syntezie opisanej w zgłoszeniu patentowym EP 406112.

Przykład XIII. Kwas 8-(trans-3-amino-2-metyloazetydyn-1-yło)-1-cyklopropyio-7-tfuoro-4-okso-l,4-d.ihydro-l,S-benzoLblnaftyΓydyno-3-karboktylσwy.

Zawiesinę 1,4 g 8-(trans-3-amino-2-metyloazetydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[h]naftyrydyny w 15 cm’ wody i 6,8 cm’ wodnego 1N wodorotlenku potasu ogrzewa się przy około 95°C w ciągu 3 godzin. Po oziębieniu do około 60°C usuwa się znikomy ilość osadu przez odsączenie; w tej samej temperaturze do przesączu dodaje się 6,8 cm³ 1N kwasu metanosulfonowego. Utworzony osad odwirowuje się przy około 20°C, przemywa 3 razy 50 cm’ wody i 2 razy 25 cm³ etanolu. Po rekrystalizacji z 30 cm’ dimetyloformamidu otrzymuje się 1,03 g kwasu 8(trans-3-amino-2-metyloazetydyn-1-;^lo)-1-cyklląpropylo-7-^^ll.Hua^^^-^-(d^:^o-l,4-dihyi^iro-l,8benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 268-270°C.

8-(Trans-3 ammo-2-mefyloazefydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7alUoro-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymano w sposób następujący:

Do roztworu dimetanosulfonianu trans-3-amino-2-metyloazetydyny w 20 cm3 dimetylosulfotlenkn i 1,52 g trietyloammy dodaje się w ciągu 10 minut przy około 60°C, małymi porcjami, 1,7 g l-cykłopropylo-3-etoksykarbony]o-7,8-difluoro-4-okso-l,4-dihydro-l,8benzo[b]nafty][ydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 80°C i utrzymuje w tej temperaturze przy mieszaniu w ciągu około 4 godzin. Po oziębieniu do około 20°C mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 100 cm^wody i ekstrahuje 2 razy 100 cm’ dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się 2 razy 50 cm’ wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 40°C. Suchy ekstrakt chromatografuje się na 125 g żelu krzemionkowego /0,04-0,063 mm/ w zawiesinie w dichlorometanie zawierającym 20% etanolu.

170 866

Poszukiwany produkt eluuje się 300 cm' tej samej mieszaniny. Otrzymuje się 1,6 g 8(trans-3-amino-2-metyloazetydyn-l-ylo)-l-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7-fluoro-4-o kso-l ,4-dihydro- l.S-henzojhjnaftyiydlyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się p rrnO° przy p /o c.

Przykład XIV. Kwas 8-(3-aminoazetydyn-1-ylo)-7-tauoro-4-okso-1-tertiobutylo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyIydyno-3-karboksy]owy.

Zawiesinę 2,2 g 8-(3-trifluoroacetamidoazefydyn-1-ylo)-3-etoksykarbonylo-7aiuoro-4-okso-1-tetriobuty]o-1,4-dihydro, 1,8-benzo[b]naatyrydyny w 17 cm³ 1N wodnego wodorotlenku potasu ogrzewa się przy około 95°C w ciągu 7 godzin. W tej samej temperaturze dodaje się 17 cm' 1N kwasu metanosulfonowego, odwirowuje się przy około 90°C, przemywa 2 razy 30 cm' wody, 2 razy 30 cm' etanolu i przekrystalizowuje z 50 cm3 dimetyloformamidu.

Otrzymuje się 1,4 g kwasu 8-(3-aminoazetydyn-l-ylo)-7-auoro-4-okso-l-tetriobutylo-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 333-335°C.

3-Etoksykarbonylo-7-fłuoro-8-(3-trifluoroacetamidoazetydyn-l-ylo)-4-okso-l-te triobutylo-l,4-dihydro-ł,8-benzo[b]naftyiydynę otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie II, lecz stosując 1,8 g 3-etoksykarbonylo-7,8-diifuoro-4-okso-l-tertiobutylol,4-dihydro-l,8-benzo[brnaftyIy'dyny, 1,5 g chlorowodorku 3-trifluoroacetamidoazetydyny i 0,79 g węglanu sodu.

Otrzymuje się 2,25 g 3-efoksykarbonylo-7-auυro-8-(3--riauoroacetamidoazetydyn1- ylo)-4-okso-l-tertiobutylo-l,4-dlhydro-l,8-benzo[b]naftyIydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 328-330°C.

3-Efoksykarbonylo-7,8-dii‘hlorI)-4-υkso-l-tertlobυtylo-l,4-dihydro-l,8-benzo[b] naftyrydynę otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie X, lecz stosując 4 g

2- (2-chloro-6,7-difluoro-3-chinolinokarbonylo)-3-dimetyloaminoakrylanu etylu i 0,87 g ternobutyloaminy.

Otrzymuje się 2,7 g 3-etoksykarbonylo-7,8-diauoro-4-okso-1-terfiobulylo-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naatyrydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 206°C, które stosuje się bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

Chlorowodorek 3-trifłuoroacetamidoaz.et.ydyny otrzymano jak opisano w zgłoszeniu patentowym EP 406112.

, Przykład XV. Kwas 8-(3-amino-3-propyloazetydyn-1-ylυ)-7-fluoro-1-mefylo-4-okso-1,4-dihydro- 1,8-benzo[b]naftyiydiyno-3-karboksylowy.

Do roztworu 1,22 g etylanu sodu w 18 cm3 etanolu dodaje się 2,3 g dimefanosulaonianu 3-amino-3-propyloazetydyny. Po dodaniu 30 cm3 dimetylosulfotlenku roztwór miesza się w ciągu 10 minut przy około 20°C. W tej samej temperaturze dodaje się 1,45 g kwasu 7,8-diauoro-1-metylo-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego i ogrzewa przy mieszaniu w temperaturze około 90°C w ciągu 5 godzin. Po oziębieniu do około 20°C produkt odwirowuje się, przemywa 4 razy 20 cm³ wody i 2 razy 10 cm3 etanolu. Po rekrystalizacji z 30 cm3 dimetyloformamidu otrzymuje się

1,52 g kwasu 8-(3-amino-3-propyloazetydyn-l-ylo)-7-fluoro-l-metylo-4-okso-l,4-dihydrol,8-benzo[b]naftyIydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego osadu rozkładającego się przy 304-305°C.

3-Amino-3-propyloazetydynę w postaci dimetanosulfonianu otrzymano w warunkach zbliżonych do opisanych przez D.Nisato i współprac., J.Heterocyclic., 22, 961 /1985/. '

Przez uwodornienie 7,3 g 3-amino-1-benzhydrylo-3-propyloazetydyny pod ciśnieniem 1 atmosfery, w obecności 5 g kwasu metanosulfonowego w 73 cm³ metanolu i

1,5 g wodorotlenku palladu o stężeniu 20% na węglu, otrzymuje się 6,5 g dimetanosulli)nianu-3-amino-3-propyIoazetydyny. Produkt miesza się z etanolem i wyodrębnia w postaci bezbarwnego ciała stałego topiącego się przy 200°C.

3-Amino-1-benzhydrylo-3-propyloazetydynę otrzymano w sposób następujący:

170 866

Do roztworu o około 5°C 100 cm’ roztworu amoniaku w etanolu (sporządzono z 15 g amoniaku w 100 cm’ etanolu przy 5°C) dodaje się 7,5 g 1-benzhydrylo-3-metanosulfonyloksy-3-propylcazetydyny, pozostawia do wzrostu temperatury do około 20°C i miesza w tej temperaturze w ciągu 16 godzin. Po zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 40°C, do pozostałości dodaje się 25 cm’ wody i 2,22 g kwasu metarosulfonowego. Fazę wodną przemywa się 2 razy 25 cm’ eteru etylowego, dodaje 10 cm’ wodnego 40% wodorotlenku sodu, ekstrahuje 3 razy 50 cm’ dichlorometanu; połączone ekstrakty organiczne przemywa się 10 cm’ wody nasyconej chlorkiem sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha w warunkach jak poprzednio. Otrzymuje się 5,2 g 3-ammo-1-benzhydlylo-3-prcpyloazetydyny w postaci oleistego produktu stosowanego bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

l-Benzhydrylo-3-metanosulfonyloksy-3-propyloazetydynę otrzymano w warunkach opisanych dla l-benzhydrylo-3-metanosulfonyloksy-3-metyloazetydyny w zgłoszeniu patentowym EP 406112, lecz stosując 2,8 g l-benzhydrylo-3-hydrΌksy-3-propylcazetydyny.

Otrzymuje się 2,4- g l-benzhydrylo-3-metanosulfonyloksy-3-propyloazetydyny w postaci bezbarwnego ciała stałego topiącego się przy 70°C.

l-Benzhydrylo-3-hydroksy-3-propyloazetydynę otrzymano w następujących warunkach:

Do roztworu jodku propylomagrezowego w eterze etylowym, sporządzonego w zwykłych warunkach z 10,75 g jodoproparu i 1,55 g magnezu w 75 cm’ eteru etylowego, dodaje się w ciągu 20 minut, między 0 i 5°C, roztwór 7,5 g l-benzhyd'ylo-3-oksoazetydyry w 50 cm’ eteru etylowego. Pozostawia się do wzrostu temperatury do około 20°C i miesza w tej temperaturze w ciągu 2 godzin. Po oziębieniu do około 0°C dodaje się kolejno, utrzymując tę temperaturę, 50 cm’ wody i 50 cm’ wodnego 10% roztworu chlorku amonu. Fazę wodną ekstrahuje się 3 razy 50 cm’ eteru etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 30°C. Suchy ekstrakt chromatografuje się na 100 g żelu krzemionkowego /0,04-0,063 mm/ w zawiesinie w cykloheksanie zawierającym 20% octanu etylu. Poszukiwany produkt eluuje się 130 cm’ tej mieszaniny rozpuszczalników. Otrzymuje się 8 g l-benzhydrylo-3-hydroksy-3-propyloazetydyny w postaci jasnożółtego oleju, który stosuje się bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

l-Benzhydrylo-3-oksoazetydyrę otrzymano w warunkach opisanych przez A.Moritomo i współprac., Chem.Pharm.Bull., 21 /1/ 228-231 /1973/.

Przykład XVI. Kwas 8-(3-amino-3-mety]oazetydyn-1-ylo)-7-fluoro-1-metylo-4-oksc-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy.

Do roztworu 1,02 g etylanu sodu w 30 cm’ etanolu dodaje się, przy około 5°C, 2,09 g dimetanosulfonianu 3-amino-3-metyloazetydyny. Pozostawia się do wzrostu temperatury do około 20°C i miesza w tej temperaturze w ciągu 15 minut. Po usunięciu soli mineralnych przez odsączenie, przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 30°C. Pozostałość rozpuszcza się w 20 cm’ dimetylosulfotlenku i dodaje się w temperaturze około 20°C 1,-45 g kwasu 7,8-dlΈuoro-l-et.yk)-4-okso-l,4-dihydro1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego.

Otrzymaną zawiesinę miesza się w tej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym ogrzewa w ciągu 1 godziny przy około 60°C. Po oziębieniu do około 20°C odwirowuje się osad i przemywa go 30 cm‘ etanolu. Wyodrębniony produkt przekrystalizowuje się z 90 cm’ dimetyloformamidu, odwirowuje i przemywa 20 cm’ etanolu przy około 75°C. Otrzymuje się 1,2 g kwasu 8-(3-ammo-3-metyloazetydyn-1-ylo)-7-fluoro-l-metylo-4-oksol,4-dihydro-l,8-benzo[b]nffty'ydyno-3-karboksy]owego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 345°C.

3-Amino-3-metyloazetydyrę w postaci dimetarosulfonianu topiącego się przy 204206°C otrzymuje się w warunkach opisanych w zgłoszeniu patentowym EP 406112.

Przykład XVII. Kwas 8-(3-amino-3-metyloazetydyn-l-ylo)-l-etylo-7-fluoro-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[brnfftyycdyno-3-karboksylowy otrzymano w warunkach

178 866 opisanych w przykładzie XV, lecz stosując 1,52 g kwasu 7,8-dlfiιlυl'o-l-etylo-4-okso-l,4dihydro-l,8-benzo[b]naftyycdyno-3-karboksylowego i 2,22 g dimetanosulfonianu 3amino-3-metyloazetydyny w ciągu 72 godzin przy około 20°C, następnie w ciągu 1,5 godziny w temperaturze około 90°C. Osad odwirowuje się z mieszaniny reakcyjnej przy około 20°C, przemywa 2 razy 20 cm'3, wody, przekrystalizowuje z 79 cm3 dimetyloformamidu, przemywa 40 cm³ etanolu przy około 75°C.

Otrzymuje się 1,45 g kwasu 8-(3-amino-3-metyloazetydyn-1-ylo)-l-etylo-7-fluoro-4okso-lA-dihydro-l.K-benzojbjnaftyrydyno-a-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 334°C.

Przykład XVIII. Kwas 8-(3-amino-3-metyloazetydyn-l-ylo)-l-cyklopropylo7-lΊvloro-4-nkso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksyk)wy otrzymano w warunkach z przykładu XVI, lecz stosując 1,58 g kwasu l-cyklopropylo-7,8-difluoro-4-oksυ-k4-dihydro-hS-benzo[b]nattyrydyno-3~karboksylowego i 2,22 g dimetanosulfonianu 3-amino-3-metyloazetydynr.

Otrzymuje się 1,7 g kwasu 8-(3-amino-3-metyloazetydyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-7akloro-4-okso-l,4-dillyclro-l,8-benzolbjnaltryrydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 298°C.

Kwas 1-cyMl^ropylo-7,8-dif]uor<i-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]riaftyrydyno-3karboksylowy otrzymano w następujących warunkach:

Zawiesinę 8,05 g l-cyklopropylo-3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftylydyny w mieszaninie 80 cm3 wodnego 17,.5% roztworu kwasu solnego i 80 cm3 kwasu octowego ogrzewa się przy mieszaniu w temperaturze około 100°C w ciągu 2 godzin. Po oziębieniu do około 20°C odwirowuje się produkt i przemywa go 3 razy 100 cm'3 wody.

Otrzymuje się 6,25 g kwasu l-cyk1opropylo-7,8-difluoro-4-okso-h4-dihydro-k8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci jasnożółtego ciała stałego rozkładającego się przy 283°C, które stosuje się bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

Przykład XIX. Kwas (RS)-8-(3-amino-2,2-dimetyloazetydyn-l-ylo)-7-fluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyIydyno-3-karboksyίowy otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie 15, lecz stosując 1,45 g kwasu 7,8-difluoro1-metyk)-4-okso-'l,4-dihydro-l,8-benzo[brnatyyrydyrlo-3-karboksylowego i 2,33 g dimetanosulfonianu 3-amino-2,2-dimetyloazetydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przy mieszaniu w ciągu 5 godzin przy około 100°C.

Otrzymuje się 0,6 g kwasu (RS)-8-(3-amino-2,2-diInety'loazety'dyn-l-ylo)-7-aklorol-metylo-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[brnaftyycdyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 285°C.

Dimetanosulfonian 3-amino-2,2-dimetyloazetydyny otrzymano z 3-amino-2,2-dimetyloazetydyny, w postaci białego ciała stałego topiącego się przy 125-130°C, przez adaptację metody opisanej przez Akira Morimoto, Chem.Pharm.Bull., 21 /1/, 228 /1973/.

Przykład XX. Kwas 7-fluoro-l-metylo-8-(3-metylo-3-metyyoaminoazetydyn-1r4o)-4-okso-k4-dihydro-l,8-benzo[b]nafyrIydyno-3-karboksylowy otrzymano w warunkach z przykładu XV, lecz stosując 1,45 g kwasu 7,8-diauoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego i 2,34 g dimetylosulkinii^inu 3-metylo-3-metyloaminoazetydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny przy około 90°C.

Otrzymuje się 1,12 g kwasu 7-kuoro-1-metylo 8-(3-metylo-3-metyloaminoazetydynl-ylo)-l-metylo-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[brnaftyIydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 336°C.

3-Metylo-3-metyloaminoazetydynę w postaci dimetylosulfonianu /t.t.=135°C/ otrzymano w warunkach opisanych w zgłoszeniu patentowym EP 406112.

Przykład XXI. Kwas l-cyklopropylo-7-fluoro-8-(3-metylo-3-metyloaIninoazetydr'n-l-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-h8-benzo[b]ϊrat'tyrydyno-3-karboksylowy otrzymano w warunkach z przykładu XV, lecz stosując 1,58 g kwasu 7,8-difluoro-lcyklppropylo-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego i 2,34 g

170 866 dimetanosulfonianu 3-metylo-3-metyloaminoazetydyny. Otrzymuje się 1,57 g kwasu 1cyklopropylo-7-auoro-8-(3-met.ylo-3-metytoaminoazetydyn-l-ylo)-4-okso-l,4-dihydro-1 ,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się pizy ’-’υ o.

Przykład XXII. Kwas l-etyfo-7-Uuoro-8-(3-metyfo-3-metyioaminoazet.ydyn-1-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]nat'tyrydyro-3-karboksylowy otrzymano w warunkach z przykładu XV, lecz stosując 1,52 g kwasu 7,8-difluoro-1-etylo-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksyfowego oraz 2,34 g dimetanosulfonianu 3-metylo-3-metyloaminoazetydyny.

Otrzymuje się 1,18 g kwasu l-etylo-7-fluoro-8-(3-metylo-3-metyloaminoazetydynl-ylo)-4-okso-1 4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 338°C.

Przykład XXIII. Kwas 8-(3-amino-3-metyloazetydyn-l-ylo)-7-fluoro-1-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy otrzymano w warunkach z przykładu XV, lecz stosując 1,53 g kwasu 7,8-diifuoro-1-metoksy-4okso-l,4-dihydro-l,8-benzo-b]naftyrydyno-3-karboksylowego oraz 2,22 g dimetanosulfonianu 3-amino-3-metyloazetydyny.

Otrzymuje się 1,27 g kwasu 8-(3-ammo-3-metyfoazetydyn-l-ylo)-7-fluoro-l-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo-b]nattyιydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 346°C.

Kwas 7,8-difluίcr(.c-1-metoksy-4-oks(c-1,4-dihydrI0-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowy otrzymuje się w warunkach opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4970213.

Przykład XXIV. Kwas l-cyklopropylo-7-fluoro-8-(3-metylo-3-dimetyloammoazetydyr-1-yk-)-4-okso-l,4-dihydro-l,S-benzo-b]naftyIydyno-3-karboksy]owy otrzymano w warunkach z przykładu XV, lecz stosując 1,58 g kwasu 1-cyklopropylo7,b-diiiuoro-4-okso-l,4-dihydro-L8-benzo[b]nafΐyrydyro-3-karboksylowego i 2,45 g dimetylosulfonianu 3-metylo-3-dimetyloaminoazetydyny.

Otrzymuje się 1,55 g kwasu l-cyklopropylo-7-tΊL)OIΌ-8-(3-metylo-3-dimetyloaminoazetydyn-l-ylo)-4-okso-l,4-dihydΓO-l,8-benzo-b]nattyIydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 268°C.

3-Metylo-3-dimetyloaminoazetydynę w postaci dimetanosulfonianu topiącego się przy 148^OC otrzymuje się w warunkach opisanych w zgłoszeniu patentowym EP 406112.

Przykład XXV. Kwas 7-:f^oro-1-metylo-8-(3-metylo-3-dimet^yloaminoażetydyn-1-ylo)-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydyrio-3-karboksylowy otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie XV, lecz stosując 1,45 g kwasu

7,8-dialuoΓo-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naatyrydyno-3-karboksylowego oraz 2,45 g dimetanosulfonianu 3-metylo-3-dimetyloaminoazetydyny.

Otrzymuje się 1,56 g kwasu 7-auoro-1-metylo-8-(3-metylo-3-dimetyloaminoazetydyr-l-ylo)-4-okso-1,4-dihydro-1,8-berzo[b]raftyrydyI^o-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 274°C.

Przykład XXVI. Kwas 8-(3-amirlo-3-meΐyloazetydyr-1-ylo)-7,9-difluoro-lmetylo-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo-brnattyϊyiłyno-3-karboksylowy otrzymano w następujących warunkach:

Do roztworu 0,68 g etylanu sodu w 7 cm‘3 etanolu dodaje się 1,33 g dimetanosulfonianu 3-amino-3-metyloazetydyny. Po dodaniu 20 cm3 dimetylosulfotlenku roztwór miesza się w ciągu 10 minut przy około 20°C. W tej temperaturze dodaje się 0,75 g kwasu 7,8,9-tritiuoro-l-metylo-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]nafyrydlyno-3-karboksylowego i miesza się w ciągu 72 godzin przy około 20°C. Odwirowuje się osad, przemywa 2 razy 20 cm³ wody i 2 razy 20 cm³ etanolu. Po rekIIystallzac-j z 70 cm³ dimettyoformamidu otrzymuje się 0,45 g kwasu 8-(3-amino-3-metyloazetydyn-1-ylo)-7,9-difluorol-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-btrzo[b]naatyrydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 359°C.

170 866

Kwas 7,8,9-tTifiuoro-1-nn*ty-lo-4-okso-1,4-ilihytdr)-1,8-benzo[b]naftyrydYno-3-karboksylowy otrzymano w sposób następujący:

Zawiesinę 0,88 g 3-etoksykai'bonylo-7,8,9-trinlJ(nO-l-metyl0-4-(ikso-'l,4-dihydro-l,8benz»{b]naftyrydyny w mieszaninie 10 cm” wodnego 17,5% roztworu kwasu solnego i 10 cm” kwasu octowego ogrzewa się przy mieszaniu w temperaturze około 100°Cw ciągu 3 godzin. Po oziębieniu do około 20°C odwirowuje się produkt i przemywa go 3 razy 10 cm” wody.

Otrzymuje się 0,75 g kwasu 7,8,9-trifluorn(1-metylo-4-oksot1,4-dihydro-l,8-benzn[b]naftyrydynot3-karboksylowego w postaci jasnożółtego ciała stałego rozkładającego się przy 352°C, które stosuje się bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

3-Etoksykarbonylnt7,8,9-t.riίhloro-1 -metylo^-okso- 1,4-dihydro- 1,8tbenzo[b]naftyry dynę otrzymano w warunkach opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4970213.

Przykład XVII. Kwas 8t(3-cy]kopropylo-aninOt3-metyk-azetydyn-1tylo)-7-fluorot 1-metylo-4-okso-1,4-dihydrOtl,8-benzob’jnaftyIydyno-3tkarbolΰ>ylowy otrzymano w warunkach z przykładu XV, lecz stosując 1,45 g kwasu 7,8d;lifluoro-1-metylo-4-oks(nl,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego i 2,5 g dimetanosulfonianu 3tcyklopropylnamino3-metyloazetydyny.

Otrzymuje się 1,73 g kwasu 8t(3-cykloproρy!oamino-3-metyloazetydyn-1-ylo)-7-fluoro-l-metylo-4-okso-l,4-dihydrOll,8-benno[bjnaftyyκlynα-3-karboksylowego uwodnionego 0,7% wody, w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 300°C.

Dimetanosulfonian 3-cyklopropyloaminOt3-metyloazetydyny otrzymano w sposób następujący:

14,5 g l-benzhydrylot3-cyklopropyloamino-3tmetyloazetydyny w 150 cm” metanolu uwodarnia się pod ciśnieniem atmosferycznym, w temperaturze około 20°C, w ciągu 1 godziny, w obecności 5,6 g wodorotlenku palladu o stężeniu 20% na węglu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 10 g kwasu metanosulfonowego. Po usunięciu katalizator przez odsączenie i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 40°C, pozostałość przemywa się 3 razy 150 cm³ eteru etylowego. Ostateczną pozostałość miesza się z 100 cm” propan^-olu, odwirowuje i przemywa 2 razy 50 cm” acetonu.

Otrzymuje się 9,1 g dimetanosulfonianu 3tcyk]opropyloaminot3-metyloazetydyny w postaci bezbarwnego ciała stałego topiącego się przy 136°C.

1-Benzhydrylot3-cyk]opropyloamino-3-:metyloazetydynę otrzymano w sposób następujący:

Zawiesinę 16,6 g l-benzhydlylo-3tmetanosulfony]oksy-3tmetyloazetydyny i 28,84 g cyklopropyloaminy w 250 cm” etanolu miesza się w ciągu 96 godzin przy około 20°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 30°C. Do suchego ekstraktu dodaje się 50 cm” wody i 8,8 g kwasu metanosulfonowego; a fazę wodną przemywa się 3 razy 25 cm” dichlorometanu, dodaje się 12 cm” wodnego 35% wodorotlenku sodu i ekstrahuje 3 razy 50 cm” octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy 50 cm”, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 25°C. Otrzymuje się 14,6 g l-benzhydiylo-3-cyklopropyloaminot3-metyloazetydyny w postaci żółtego oleju, który stosuje się bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

l-Benzhydrylot3-metanosulfonyloksy-3tmetylntazetydynę otrzymano w warunkach opisanych w zgłoszeniu patentowym EP 406112.

Przykład XXVIII. Kwas 8-(3-etylomnirjo-3-motyk-azetydyn-ltylo)-7--tfuoro-lmetylo-4tokso-l,4-dihydro-l,8-benno[b]naftyyd3yno-3-karboksylowy otrzymano w warunkach z przykładu XV, lecz stosując 1,45 g kwasu 7,8-010^^-1-metylo-4-okso-'l,4-dihydro-l,8benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego i 2,24 g dimetanosulfonianu 3-etyloamino-3mety-cxzt^tyctyny.

170 866

Otrzymuje się 1,66 g kwasu 8-(3-etyk)amiro-3-n^etykol7,etydyn~]-yl())-7-i'kloπ)-]-τnetylo-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylcwego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 312°C.

Dimetanosulfonian 3-etyloamino-3-metyloazetydyny otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie XXVII, lecz stosując 14 g l-benzhydryk)-3-etyk)amino-3-metyioazetydyny.

Otrzymuje się 9,7 g dimetanosulfonianu 3-etyloamino-3-metyloazetydyny w postaci bezbarwnego ciała stałego topiącego się przy 140°C.

l-Benzhydrylo-3-etyloamino-3-metyloazetydynę otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie XXVII, lecz stosując 16,6 g l-benzhydryk)-3-metanυsulfC)nyloksy-3-metyloazetydyny oraz 45 g etyloaminy.

Otrzymuje się 14 g l-benzhyd'ylo-3-etylcamino-3-metyloazetydyry w postaci żółtego oleju, który używa się bez innego oczyszczania w dalszych etapach

Przykład XXIX. Kwas 7-l]uoro-8-(3-metykoammcoazetydyn-]-y]o)-l.-π^etoksy4-oksOtl,4-dihydro-ł,<8-benzoib]naftyrydyno-3-karboksylowy otrzymano w warunkach z przykładu II, lecz stosując 2,6 g 3-etoksykarborylot7-fluΩro-1-metarιct-8-(3tmety]oarnmoazetydyn-1 -ylo)-4-okso-1, 4-dihyd ro-1,8-beIlzc)['b]ralty'ydyny.

Otrzymuje się 1,7 g kwasu 7-fluoro-8(3-metyloaminoazetydyr-l-ylo)-l-metoksy-4okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]raftytydyro-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 255-260°C.

3tEtoksykarbonylo-7-fluoro-1tmetoksy-8-(3-metyloaminαazetydyn-1-ylα)-4-okso-l,

4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymano w następujących warunkach:

Do roztworu 2,36 g etylenu sodu w 20 cm’ etanolu dodaje się 2,8 g dichlorowodorku

3- metylcaminoazetydyny. Po 15 minutach mieszania w temperaturze około 20°C i usunięciu soli mineralnych przez odsączenie, przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /20 kPa/ przy około 30°C. Pozostałość rozpuszcza się w 40 cm’ dimetylosulfotlenku i do roztworu dodaje 2,7 g 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-metoksy-4-oksc-l,4-dihydro-],84^enzo[b]r'ali'tyIydlyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny przy około 60°C.

Otrzymuje się 2,7 g 3tetoksykarbonylo-7-fluoro-8-(3-metyloaminoazetydyn-1-ylo)t 1-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 234°C

Dichlorowodorek 3-metyloaminoazetydyny otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie IX, lecz stosując 32,2 g l-benzhydrylo-3-metyloaminoazetydyny.

Otrzymuje się 19,1 g dichlorowodorku 3-metyloaminoazetydyny w postaci bezbarwnego ciała stałego topiącego się przy 138-140°C.

l-Benzhydrylo-3-metyloammoazetydyrę otrzymano w warunkach z przykładu IX, lecz stosując 50 g 1-benzhydry]o-3-metanosulfonyloksyazetydyny oraz 48,9 g metyloaminy w 250 cm³ metanolu. Otrzymuje się 27 g l-benzhydrylo-3-metyloaminoazetydyny w postaci bezbarwnego ciała stałego topiącego się przy 75°C.

Przykład XXX. Kwas l-cyklopropylo-7-fluoro-8-(3-metyloaminoazetydyn]-yk))-4u)kso-1,4-dil^ydro--1,8-berlzo[b]ral'tyrydyro-3-karboksyk)wy otrzymano w warunkach z przykładu XI, lecz stosując 1,5 g kwasu l-cyklopropylo-7,8-difluoro-4-o]k>o-l,4-dihydro-l,8benzo[b]naftyτydyno-3-karboksylowegc oraz 1,13 g dichlorowodorku 3-metyloaminoazetydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się, w ciągu 1 godziny przy 40°C.

Otrzymuje się 1 g kwasu l·-cykloprcpy]o-7-f]uoro-8-(3-metyloammoazetydyn-1-ylo)4- okso-l,4-dihydro-1 ,<8-berzo[b']naft.yryc^yno-3-karboksy]owego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 262°C.

Przykład XXXI. Kwas 7,9-diifuoro-l-metylo-8-(3-metyloaminoazetydyn-l-ylo)-4okso-l,4-dihydro-k8-betzco[brnft'tyrydyno-3-karboksy]owy otrzymano w warunkach z przykładu XXX, lecz stosując 1,5 g kwasu 7,8,9-trinuoro-l-metylo-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego oraz 1,2 g dichlorowodorku 3-metyk)amninoazetydyrly.

170 866

Otrzymuje się l,54gkwasu7,9-diauoro-l-metyln-8-(3-metyloamlnoazetydyn-l-ylo)-4okso-l,4—iihydm-1.8d^enz([[brnatyyyydyn()-3-karboksyl))wegn w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 302°C.

Przykład XXXII. Kwas-8-ί3-amino-3-eSyloazetydyn-1-ylo)-7-fluoro-l-metylo-4-oksnl,4-dihydno-1,84^^0^^0-^^710-34011-1--1 lewkowy otrzymano w warunkach z przykładu XV, lecz stosując 1,66 g kwasu 7,8-diauoro-l-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]natyrydlyno-3karboksylowego oraz 3,1 g dimetanosufonianu 3-amino-3-et^-loa7e:tydyny.

Otrzymuje się 1,46 g kwasu S-^-aminoA-etyyoazetydyn-l-ylojU-fluoro-l-metylo-dokso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 294°C.

Dimetanosulfonian 3-amino-3-etyloazetydyny otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie XV dla dimetanosulfonianu 3-amino-3-propyloazetydyny: przez uwodornienie 6 g 3-amino-1-benzhydrylo-3-etyloazetydyny otrzymano 5,7 g dimetanosulfonianu

3- amino-3-etyloazetydyny w postaci bezbarwnego ciała stałego topiącego się przy 184°C.

13.6 g 3-amrno-l-benzhydry)o-3-ety)oaeetyyyyy otryymano w postaci żółtggo oleju z 24,6 g l-benzhydIyllo-3-ey'lo-3-metanosutfonyloksyaze1ydyn.y w roztworze w 174 cm3 roztworu amoniaku o stężeniu \y% w etanolu. Wyodrębniony produkt użyto bez innego oczyszczania w dalszych etapach.

24.6 g l-benzhydtylo-3-etylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny otrzymano w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 68°C z 35,5 g l-benzhydrylo-3-hydroksy-3-etyloazetydyny.

35,5 g l-berlzhydrylo-3-l'ly'droksy-3-tty'loazetydyny otrzymano w postaci żółtego oleju z 44 g l-benzhydtylo-3-oksoazetydiyny i 80 cm³ bromku ttyk.)magntzowtgo o stężeniu 399 g na litr w eterze.

Przykład XXXIII. Metanosulfonian kwasu 8-(3-amino-3-etyloazełydyn-lylo)-l-cyklopropylo-7-fluoro-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftytydłyno-3-karboksylow ego otrzymano w warunkach z przykładu XV, lecz stosując 1,8 g kwasu 7,8-difluorol-cyklnpropy]o-4-nkso-1,4-dihydro-l,8-benzn[b]nafSyrydyno-3-karboksylowego oraz 2,94 g dlmełanosulfonianu 3-amino-3-etyloazetydyny.

Po przekrystalizowanm z dimetyloformamidu otrzymany produkt zawiesza się w 20 cm3 etanolu i dodaje 3,4 cm3 roztworu kwasu metanosulfonowego o stężeniu 9,6% w etanolu. Zawiesinę miesza się w ciągu 5 minut przy około 80°C, oziębia do temperatury około 20°C, odwirowuje i przemywa 3 razy 10 cm3 etanolu.

Otrzymuje się 0,55 g metanosulfonianu kwasu 8-(3-amino-3-etyloazeSydyn-l-ylo)l-cyklopropylo-7-fluoro-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]nafttr·ydyno-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 248°C.

Przykład XXXIV. Kwas 7-fluoro-l-mttylo-8-[3-(piiΌlidyn-l-ylo)azełydyn-lyk)]-4-okso-b4-dihydro-l.8-benzo[b]πałtyiy'dyno-3-karboksyk)wy otrzymano w warunkach z przykładu II, lecz stosując 1,2 g 3-eSoksykarbonylo-7-auoro-l-metylo-8-[3-(pirolidyn-lylo)azetydyn- l-ylo)-4-okso- 1,4-dihydro- l,8-benzo|b']nałtyryd^yny.

Otrzymuje się 0,7 g kwasu 7-auαro-l-metylo-8-[3-(pirolidyn-1-ylo)azetydyn-1-ylo]4- okso-1,4-dihydro-l,S-benzι)[b]aaftyyydyuo-3-karboksyk)W’ego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 302C.

3-Etoksykarbonylo-7-tluoro-l-metylo-8-[3-(pirolidyn-l-ylo)-azełydyn-l-ylo]-4-oksn -l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymano w warunkach z przykładu II, lecz stosując 1,6 g 3-ełoksykarbonylo-7,8-diauoro-l-metylo-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyrydyny oraz 1,5 g dichlorowodorku 3-(pirolidyn-l-yln)aretydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin przy około 95°C.

Otrzymuje się 1,3 g 3-ełoksykarbouy'k)-7-all(')ro-l-meSyk)-8-[3-(pirolidyn-l-yk))azetydyn-l-ylo]-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]nafiyrydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 246°C.

3-(Pirolidyn-1-ylo)azetydynę otrzymano w postaci dichlorowodorku topiącego się przy 195°C, w warunkach opisanych w zgłoszeniu patentu japońskiego 74 109369.

170 866

Przykład XXXV. Kwas 8-(3-ccyiopiOpykoaninoazetydyn- 1-υ1ο)-7-1Άιογο-'Ι-ι^tykl-4-okso-1,4-dilhydro-l,8-berzυ[bJnat'tyIy'cIyro·-3-kurbυksyk)wy otrzymano w warunkach z przykładu II, lecz stosując 1,3 g 8-(3-cyklopropytoaminoazetydyn-l-ylo)-3-etoksγkarborγlo7-fluoi o-1 -metylo-4-okso- 1,4^^L^iy^ro-1,8^'oenzo[b]na^ftyrydyny.

Otrzymuje się 0,8 g kwasu 8-(3-cyklopropyloaminoazetydyn-'l-y]o)-7-aluoro-l-metylo-4-oksα-l,4-dlhydro-l,8-benzo[b]naftyIydyro-3-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego rozkładającego się przy 272°C.

8-(3-CykkoPrąIytoamii-υazetydyτl-l-ylo)-3-etoksykarboI^ylo-7-fluoro-l-met.ylo-4-okso-l, 4-dihydro-1.8-berzo[b]raftyrydynę otrzymano w warunkach z przykładu XV, lecz stosując 1,45 g 3-etoksykarborylo-7,8-diauoro-l-metylo-4-okso-1,4-dihydrα-1,8-benzo[b]naatyrydyny oraz 1,7 g dichlorowodorku 3-cyklopropyloaminoazetydyny.

Otrzymuje się 1,35 g 8-(3-cyklopropyloamlnoazetydyr-l-ylo)-3-etoksykarborιylo-7fluoro-l-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-berzo[b]naatyrydyry w postaci żółtego ciała stałego topiącego się przy 221°C a następnie 245°C.

Dichlorowodorek 3-cyklopropyloaminoazetydyny otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie IX dla dichlorowodorku 3-etyloaminoazetydyny, lecz stosując 5,4 g dichlorowodorku 1-benzhydrylo-3-cyklopropyloaminoazetydyny.

Otrzymuje się 2,25 g dichlorowodorku 3-cytdopropyloaminoazetydyny w postaci bezbarwnego ciała stałego topiącego się przy 140°C.

Dichlorek 1-benzhydrylo-3-cyklopropyloammoazetydyny otrzymano w warunkach opisanych w przykładzie IX dla dichlorowodorku 1-benzhydiylo-3-etyloammoazetydyny, lecz stosując 15_t g 1-benzhydIylo-3-metanosulfαnylcksyazetydtnly oraz 8,2 g cyklopropyloaminy.

Otrzymuje się 5,4 g dichlorowodorku l-benzylo-3-cyklopropyloaminoazetydyny w postaci bezbarwnego ciała stałego topiącego się przy 182°C.

Nowe pochodne otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku można wykorzystać w kompozycjach farmaceutycznych znajdujących zastosowanie w medycynie ludzkiej lub weterynaryjnej, zawierających jako produkt aktywny co najmniej jeden produkt o wzorze ogólnym /I/ w stanie czystym /w formie wolnej lub w formie soli/ lub w formie połączenia z jednym lub kilkoma rozcieńczalnikami lub adiuwantami dającymi się pogodzić i farmaceutycznie dopuszczalnymi. Kompozycje te mogą być stosowane drogą doustną, pozajelitową lub doodbytniczą.

Jako kompozycje stałe do podawania doustnego można stosować tabletki, kapsułki żelatynowe, pigułki, proszki lub granulaty. W kompozycjach tych produkt aktywny według wynalazku może być zmieszany z jednym lub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami lub adiuwantami takimi jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Kompozycje te mogą również zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład środek smarujący taki jak stearynian magnezu.

Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można stosować emulsje farmaceutycznie dopuszczalne, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki takie jak wodę lub olej parafinowy. Kompozycje te mogą również zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład środki zwilżające, słodzące lub zapachowe.

Kompozycje do podawania pozajelitowego mogą być sterylnymi roztworami wodnymi lub niewodnymi, zawiesinami lub emulsjami. Jako rozpuszczalnik lub nośnik można stosować glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, zwłaszcza oliwę z oliwek, estry organiczne nadające się do wstrzyknięć, na przykład oleinian etylu. Kompozycje te mogą również zawierać adiuwanty, zwłaszcza środki zwilżające, emulgujące, dyspergujące lub izotonizujące. Sterylizację można prowadzić różnymi sposobami, na przykład za pomocą filtru bakteriologicznego, przez wprowadzenie do kompozycji środków sterylizujących, przez naświetlanie lub przez ogrzewanie. Kompozycje te można również sporządzać w postaci stałych sterylnych kompozycji, które zostaną rozpuszczone w momencie użycia w sterylnej wodzie lub w każdym innym sterylnym środowisku nadającym się do wstrzyknięć.

170 866

Kompozycje do podawania doodbytniczego są czopkami lub kapsułkami doodbytniczymi, które mogą zawierać poza produktem aktywnym wypełniacze takie jak masło kakaowe lub wosk do czopków.

w leczeniu ludzi /uu zwierząt Kompozycjo powyzsze są szczególnie uzyteczno w zwalczaniu zaburzeń pochodzenia bakteryjnego.

Zazwyczaj lekarz określi dawkowanie, które uważa za najbardziej odpowiednie w zależności od wieku, ciężaru, stopnia zakażenia i wszelkich innych czynników charakterystycznych dla leczonego pacjenta. Dawki dla dorosłego mieszczą się przeważnie między 0,2 do 1 g produktu aktywnego dwa razy dzienne, drogą doustną lub pozajelitową.

Poniższy przykład, podany jako nieograniczający, ilustruje kompozycję zawierająca nową pochodną uzyskaną sposobem według wynalazku.

Pr z y k ł a d. Sporządza się zwykłymi sposobami tabletki zawierające 250 mg produktu aktywnego, mające następujący skład:

- kwas 8-(3-aimTioazelydyai-l-ylo)-l-cykk)propylo7-fluoro-1 -metylo-4-okso- 1,4-dihydro-1,8 benzo

[b]naftyrydyno-3-karboksylowy 250 mg

- skrobia 50 mg

- laktoza 35 mg

-talk 15 mg

Produkty o wzorze ogólnym /I/ są również interesujące w dziedzinie agrochemii, służąc do traktowania przeciwbakteryjnego roślin uprawnych.

Ponadto produkty o wzorze ogólnym /I/ mogą także być stosowane jako środki do konserwacji lub dezynfekcji materiałów organicznych lub mineralnych, zwłaszcza w przemyśle barwnlkarsklml tłuszczowym, papierniczym, drzewnym, tworzyw sztucznych, bądź też w przemyśle tekstylnym, spożywczym lub uzdatniania wód.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,8-benzo[b]naittyryd.yny odpowiadających wzorowi ogólnemu:

   - R oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy, aminowy, alkiloaminowy, którego część alkilowa jest ewentualnie podstawiona rodnikiem aminowym lub hydroksylowym, lub oznacza rodnik dialkiloaminowy, którego części alkilowe mogą ewentualnie tworzyć z atomem azotu, do którego są przyłączone heterocykl o 5 do 6 członach zawierający ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród azotu, tlenu lub siarki, lub oznacza rodnik cykloalkiloaminowy zawierający 3 do 6 członów, lub rodnik alkanoiloaminowy N-alkilo-N-alkanoiloaminowy, bądź aminoalkilofenyloaminowy,

   - Ri i R2, jednakowe lub różne, znajdują się odpowiednio w pozycji 2 i 3 i oznaczają atomy wodoru, rodniki alkilowe, alkenylowe zawierające 2 do 4 atomów węgla, fenylowe podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym, alkoksylowym, hydroksylowym, nitrowym, aminowym, alkiloaminowym, dialkiloaminowym lub chlorowcoalkilowym, lub też Ri i R2 znajdują się w pozycji 2 i oznaczają rodniki alkilowe,

   - R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, fluoroalkilowy, karboksyalkilowy, cykloalkilowy zawierający 3 do 6 atomów węgla, fluorofenylowy, difluorofenylowy, alkoksylowy lub alkiloaminowy, a

   -R4 oznacza atom wodoru lub atom fluoru, przy czym rodniki alkilowe i alkanoilowe przytoczone powyżej są proste lub rozgałęzione i zawierają 1 do 4 atomów węgla, w jej formach stereoizomeiycznych lub ich mieszaninach, a także jej sole metaliczne, jej sole addycyjne z zasadami azotowymi, jej sole addycyjne z kwasami i jej formy uwodnione, znamienny tym, że działa się pochodna azetydyny o wzorze ogólnym:

   (Π) w którym R, Ri i R2 są określone jak w zastrzeżeniu 1, na 1,8-benzo[b]naftyrydynę o wzorze ogólnym:

   170 866 w którym R3 i R4 są określone jak w zastrzeżeniu 1 a Hal jest atomem fluoru, chloru lub bromu gdy R4 jest atomem wodoru, lub Hal i R4 są równocześnie atomami fluoru, po czym ewentualnie przekształca się otrzymany produkt w sól.
2. 2. Sposób wytwarzania pochodnej 1,8-benzo[b]naftyiydyny, znamienny tym, że przekształca się ester o wzorze ogólnym:

   w którym Ri, R2 i R4 są określone jak w zastrzeżeniu 1, R jest określone jak w zastrzeżeniu 1 lub oznacza rodnik aminowy zabezpieczony, R3 jest określony jak w zastrzeżeniu 1 lub oznacza rodnik alkiloaminowy zabezpieczony a Alk jest rodnikiem ab kilowym prostym lub rozgałęzionym zawierającym 1 do 4 atomów węgla, dowolną znaną metodą otrzymywania kwasu z eteru, bez naruszania reszty cząsteczki, przy czym, w razie potrzeby usuwa się grupę zabezpieczającą rodnik alkiloaminowy, i/lub ewentualnie sporządza się sól otrzymanej pochodnej benzo[b]nfftyydyny.