HU214599B

HU214599B - Eljárás új 1,8-benzo-naftiridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU214599B
Application number: HU9400941A
Authority: HU
Inventors: Eric Bacque; Michel Barreau; Jean-Francois Desconclois; Philippe Girard; Michel Kryvenko; Marc Pierre Lavergne; Jean-Marc Paris; Guy Picaut
Original assignee: Laboratoire Roger Bellon
Priority date: 1991-10-01
Filing date: 1992-09-29
Publication date: 1998-04-28
Also published as: FI941517A0; NO300327B1; NZ244518A; FI941517A; NO941035D0; CZ75294A3; RU2105006C1; YU88192A; WO1993007144A1; AU665787B2; PL170866B1; IL103271A; CA2119755A1; MX9205539A; ATE166054T1; TW263510B; HU9400941D0; NO941035L; JPH07501047A; FR2681865A1

Abstract

A találmány az (I) általánős képletű új 1,8-benző-naftiridin-származékők, sztereőizőmerjeik, hidrátjaik és sóik, valamint ezekettartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vőnatkőzik. A épletben R jelentése aminő-, 3–6 szénatőmős ciklőalkil-aminő-, alkilaminő- vagydialkil-aminőcsőpőrt, amelynek alkilcsőpőrtjai a nitrőgénatőmmalegyütt 5- vagy 6-tagú telített gyűrűt alkőthatnak; R1 és R2 jelentése azőnős vagy különböző, és 2- és 3-helyzetű hidrőgénatőm vagyalkilcsőpőrt, vagy R1 és R2 egyaránt 2-helyzetű két alkilcsőpőrt; R3 jelentése alkil-, alkőxi-, alkil-aminő- vagy 3–6 szénatőmősciklőalkilcsőpőrt, és R4 jelentése hidrőgén- vagy flűőratőm. A vegyületek baktériűmelleneshatásúak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 1,8benzo[b]naftiridin-származékok, sztereoizomerjeik és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. S

Az EP-A-0 431 991 számú leírás az A általános képletű benzonaftiridin-származékokat ismerteti, amelyek képletében R] jelentése hidrogénatom, hidroxivagy alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, alkoxi- vagy alkil-amino-csoport, R₃ jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenil-alkil-csoport és R₄ jelentése hidrogén- vagy fluoratom. Ezek a vegyületek antimikrobiális hatásúak.

Megállapítottuk, hogy az I általános képletű új 1,8benzo[b]naftiridin-származékok - a képletben R jelentése amino-, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-, alkilamino- vagy dialkil-aminocsoport, amelynek alkilcsoportjai a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6tagú telített gyűrűt alkothatnak;

Rj és R₂ jelentése azonos vagy különböző, és 2- és 3helyzetű hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R] és R₂ egyaránt 2 helyzetű két alkilcsoport;

R₃ jelentése alkil-, alkoxi-, alkil-amino- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és

R₄ jelentése hidrogén- vagy fluoratom, és a fenti meghatározásokban az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak valamint sóik és adott esetben sztereoizomerjeik igen jelentős antibakteriális hatást fejtenek ki.

Ha R jelentése olyan dialkil-amino-csoport, amelynek alkil-részei adott esetben a nitrogénatommal együtt egy gyűrűt képeznek, ez a gyűrű lehet pirrolidino- vagy piperidinolcsoport.

Az I általános képletű vegyületek lehetnek hidratált formában, és ezek a hidrátok szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

a) A találmány szerint az I általános képletű vegyületek előállítására egy II általános képletű azetidinszármazékot - ahol R, R! és R₂ jelentése a fenti egy III általános képletű 1,8-benzo[b]naftiridinszármazékkal - ahol R₃ jelentése a fenti, Hal jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, ha 1¾ jelentése hidrogénatom, vagy pedig Hal és R₄ jelentése egyaránt fluoratom - reagáltatunk.

A reakciót általában egy alkalmas szerves oldószerben hajtjuk végre, és a II általános képletű azetidinszármazékot a sav megkötésére feleslegben alkalmazzuk. Dolgozhatunk oldószerrel vagy anélkül, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként előnyösen piridint, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy acetonitrilt alkalmazunk. A reakciót vizes közegben is végrehajthatjuk.

Előnyös lehet továbbá, ha a műveletet egy savmegkötő szer, például egy nitrogéntartalmú szerves bázis mint trietil-amin - vagy egy alkálifém-karbonát- mint nátrium-karbonát vagy egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre.

Megjegyezzük, hogy ha a III általános képletű vegyületben R₃ jelentése hidrogénatom, vagy ha R jelentése aminocsoport, alkil-aminocsoport vagy cikloalkilamino-csoport, akkor a kiindulási vegyületet előnyösen védőcsoporttal látjuk el. A védőcsoport bevitelét és a reakció utáni lehasítását ismert módszerekkel hajtjuk végre.

Védőcsoportként bármely olyan alkalmas csoportot használhatunk, amelynek bevitele és eltávolítása a molekula többi részeit nem változtatja meg. így például alkalmazhatjuk a T. W. Greene [Protectíve Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981)] vagy a Mc Omie [Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)] által leirt módszereket.

A védőcsoport lehet például trimetil-szilil-, benzhidril-, tetrahidropiranil-, formil-, acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy (triklór-etoxi)-karbonil-csoport. b) A találmány szerint az I általános képletű 1,8benzo[b]naftiridin-származékokat a megfelelő IV általános képletű észterből - ahol R_b R₂ és R, jelentése a fenti; R jelentése a fenti vagy egy védett aminocsoport; R₃ jelentése a fenti, és Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport - is előállíthatjuk bármely olyan ismert módszerrel, amely alkalmas arra, hogy egy észterből a molekula többi részeinek érintése nélkül savat állítsunk elő.

A savat az észterből általában vizes vagy vizes-alkoholos közegben, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében végzett elszappanosítással állítjuk elő.

Ha olyan TV általános képletű észtert hidrolizálunk, amelyben R jelentése egy védett aminocsoport, akkor az alkalmazott körülményektől függően vagy olyan savat kapunk, amelyben R jelentése egy védett aminocsoport, vagy pedig olyant, amelynél egyidejűleg az amid hidrolízise is végbemegy, tehát ahol R jelentése aminocsoport. A körülményeket a kívánt végterméktől függően választjuk meg. Ha R jelentése védett aminocsoport, akkor előnyös a védőcsoport egyidejű eltávolítása.

A ΙΠ általános képletű 1,8-benzo[b]naftiridin-származékot a megfelelő V általános képletű észterből kiindulva - ahol R₃ R₄, Hal és Alk jelentése a fenti - a 4990515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti vagy azzal analóg módszerrel állíthatjuk elő.

Az l,8-benzo[b]naftiridin V általános képletű észterszármazékát úgy kapjuk, hogy egy VH általános képletű kinolin-származékot - ahol R₄, Hal és Alk jelentése a fenti - egy VI általános képletű vegyülettel amelyben R₃ jelentése alkil-, cikloalkil-, alkil-oxi- vagy adott esetben védett alkil-amino-csoport - reagáltatunk, majd a kapott vegyületet savmegkötő szerrel ciklizáljuk.

A VI általános képletű vegyülettel a reakciót általában szerves oldószerben, például alkoholban - mint metanol - vagy egy klórozott oldószerben, például triklórmetánban, 10 és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A ciklizálást egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkoholban, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

HU 214 599 Β

Savmegkötő reagensként használhatunk nitrogéntartalmú bázisokat (mint például trietil-amin), 1,8-diaza-biclklo[5.4.0]-7-undecént vagy az alkalmazott amin feleslegét.

A VII általános képletű kinolin-származékok a 4 990 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon állíthatók elő.

A Π általános képletű amino-azetidin-származékok a T. Okutani és munkatársai [Chem. Pharm. Bull 22 (7) 1490 (1974)]; S. Chatteijee és munkatársai [Chem. Comm., 93 (1968)]; D. Nisato és munkatársai [Heterocycllc Chem. 22, 961 (1985)]; Akira Moritomo és munkatársai [Chem. Pharm. Bull 27 (1) 228 (1973)]; A.

G. Anderson és munkatársai [J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)]; V. R. Gaertner [J. Org. Chem., 2972 (1967)]; J. N. Vells és munkatársai [J. Org. Chem., 34, 1477 (1971), J. Antibiotics 39 (9), 1243 (1968) és J. Pharm. Soc., 60(1), 156 (1971)]; által leírt, valamint a 406 112, a 314 362, a 106 489, a 324 298 számú európai, a 74 109 369 [C. A. 83-9760 (1975)] számú japán és a 4 834 846 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti vagy ezekkel analóg módon állíthatók elő.

A 3-amino-3-fenil-azetidint a megfelelő 2-azetidinon redukálásával, a J. Pharm. Sci, 60, 5, (1971) szerinti módon állíthatjuk elő. A 3-amino-3-fenil-2-azetidinont a [J. Am. Chem. Soc., 777, 1073 (1989)]-ben leírtakkal analóg módszerrel, majd a kapott amin védőcsoportjának eltávolításával kapjuk meg.

A IV általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékot egy V általános képletű benzo[b]naftiridinszármazék és egy II általános képletű azetidin-származék szubsztitúciós reakciójával állítjuk elő.

A reakciót előnyösen olyan körülmények között hajtjuk végre, amilyeneket a fentiekben az I általános képletű vegyületnek a II általános képletű azetidin-származékból és egy ΠΙ általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékból történő előállítására leírtunk. Egy másik megoldásban, ahol vizes közeget alkalmazunk, közvetlenül, a IV általános képletű közbenső termék izolálása nélkül, megkaphatjuk az 1 általános képletű vegyületet.

A találmány szerinti eljárásban adott esetben az I általános képletű benzonaftiridin-származékok sztereoizomerjeinek előállítására a II általános képletű azetidin-származék sztereoizomer formáit bármely ismert és az adott vegyülettel kompatibilis módszerrel szétválaszthatjuk. így például az elválasztást végrehajthatjuk úgy, hogy a vegyületet savas - vagy egy királis sav egy reakcióképes származéka által alkotott - közegben acilezzük, az izomereket nagynyomású folyadékkromatográfiával elválasztjuk, majd a kapott termékből az acilcsoportot a P. G. Gasseman és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 98(5), 1275 (1976)] által leírt módszerrel eltávolítjuk. A sztereoizomerek szétválasztására a királis fázison végrehajtott nagynyomású folyadékkromatográfiát is alkalmazhatjuk.

A találmány szerinti új vegyületek és előállításuk közbenső termékei adott esetben fizikai módszerekkel, például átkristályosítással vagy kromatográfiával is tisztíthatók.

A találmány szerinti vegyületek, III általános képletű intermedieijeik és adott esetben V általános képletű intermedieijeik nitrogéntartalmú bázisokkal, jól ismert módszerek alkalmazásával fém- vagy addíciós sókká alakíthatók át. Ilyen sókat kaphatunk oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületet alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, egy éterben vagy vízben egy fémtartalmú (például alkálifémet vagy alkáliföldfémet tartalmazó) bázissal, ammóniával vagy egy aminnal reagáltatjuk, vagy egy szerves savval cserebomlási reakciót hajtunk végre. A képződött só - adott esetben az oldat bepárlása után - kicsapódik, a csapadékot leszűrjük, és dekantáljuk vagy liofilizáljuk.

A találmány szerinti új vegyületek savakkal is átalakíthatok addíciós sókká. Az ilyen sók formájában kapott I általános képletű vegyületeket a szokásos módszerekkel felszabadíthatjuk, és más savak sóivá átalakíthatjuk.

Gyógyászatilag elfogadhatók például az alkálifémekkel - mint nátrium, kálium, lítium -, alkáliföldfémekkel - mint magnézium, kalcium -, ammóniával, nitrogéntartalmú bázisokkal - mint etanol-amin, dietanol-amin, trimetil-amin, trietil-amin, metil-amin, propil-amin, diizopropil-amin, N,N-dimetil-etanol-amin, benzil-amin, diciklohexil-amin, N-benzil-fenetil-amin, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin, difenilén-diamin, benzhidril-amin, kinin, cholin, arginin, lizin, leucin, dibenzil-amin - képzett sók, valamint az ásványi savakkal - mint sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav - vagy szerves savakkal - mint borostyánkősav, fumársav, maleinsav, metánszulfonsav, p-toluol szulfonsav, izetionsav - képzett addíciós sók. A találmány szerinti új I általános képletű 1,8-benzo[b]nafitiridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik rendkívül jó antibakteriális tulajdonságokat mutatnak. Jelentős in vitro és in vivő hatást fejtenek ki a Gram-pozitív csírákra, és általános hatásúak azokkal a csírákkal szemben, amelyek a legtöbb felső és alsó légúti fertőzést okozzák. Ezen kívül az I általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékok a Gram-negatív csírákkal szemben is igen hatásosak.

Az I általános képletű vegyületek in vitro kísérletekben Staphylococcus aureus IP 8203-mal szemben hatásosnak bizonyultak 0,06 és 4 gg/cm³ közötti koncentrációban, Escherichia coli NIHJ JC2-vel szemben pedig 0,25 és 20 gg/cm³ közötti koncentrációban. In vivő vizsgálatokban az I általános képletű vegyületek Staphylococcus aureus IP 8203-mal kísérleti úton fertőzött egereknek 2 és 200 mg/kg közötti dózisban orálisan beadva hatásosnak bizonyultak.

Ezen túlmenően azt is tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek közül egyesek különösen nagy hatásúak a mioplazmával szemben. Inhibiáló hatást kifejtő minimális koncentrációjuk 0,03 és 8 gg/l közé esik.

Végül: A találmány szerinti vegyületek az alkalmazott dózisokban toxicitást nem mutatnak. Egerekre nézve általában 500 mg/kg-ig terjedő orális dózisban atoxikusak.

A vegyületek in vitro bakteriosztatikus hatását az US szabvány előírása szerint határoztuk meg (Anti3

HU 214 599 Β microbial Susceptibility Testing: Methods fór Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests fór Bacteria that Grow Aerobically. 1992 National commitee fór clinical Laboratory Standards, M7-A2, Villanova, PA).

1280 mg/1 koncentrációjú hatóanyag törzsoldat kétszeres higítású oldatát hozzáadtuk 25 mg/1 Mg** és 50 mg/1 Ca⁺⁺ kiegészítőkkel ellátott, folyékony Müller-Hinton agárhoz (1 rész oldatot 9 rész folyékony agárhoz), majd lemezekre öntöttük. Mindegyik vizsgált baktériumtörzsből körülbelül 10⁴ telepképző spórát helyeztünk az agar lemezekre. A beoltás után a lemezeket 37 °C-on 18 óra hosszat inkubáltuk. Azt a minimális gátló koncentrációt (MIC; mg/1) határoztuk meg, amely teljesen gátolta a baktériumok fejlődését.

Az in vivő baktériumellenes hatást Staphylococcus aureusszal fertőzött egereken határoztuk meg. Az egereket intraperitoneálisan beoltottuk 0,5 ml baktériumtörzzsel, amelyet agyszív kivonatból rázott tenyészetben kaptunk és 7,5% sertésnyálkával hígítottunk, hogy körülbelül 10⁶ telepképző egységet tartalmazzon. A fertőzött kezeletlen egerek 24-48 órán belül elpusztultak.

A vizsgálandó vegyületet perorálisan naponta kétszer adtuk a fertőzés napján; az első adagot 1 órával a fertőzés után adtuk be és a második adagot a fertőzés után 2 órával. A hordozó steril desztillált víz volt, amely 0,1% poliszorbát 80-at tartalmazott. A beadott mennyiség kezelésenként 1 ml volt. 4-6150 mg/kg adagot alkalmaztunk. Az 50%-os hatásos adagot (ED₅₀) határoztuk meg 7 napos kezelés után, amely azt az adagot jelenti, amely a kezelt egerek 50%-át megvédte, míg a kezeletlen fertőzött állatok elpusztultak.

A találmány szerinti eljárás részletes bemutatására a következő példák szolgálnak.

1. Példa

8-(3-Amino-l-azetidinil)-7-fluor-l-metil-4-oxo-1,4-dihidro-l, 8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

1,16 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 1,38 g 3-amino-azetidint 15 cm³ dimetil-szulfoxidban szuszpendálva keverés közben 6 órán át 95 °C körüli hőmérsékleten melegítünk, majd, miután a keverék körülbelül 20 °C-ra lehűlt, 100 cm³ vizet adunk hozzá. A szilárd részt nuccsszűrőn leszűijük, háromszor 20 cm³ vízzel mossuk, majd 100 cm³ vízzel felvesszük, és 4 cm³ 1 M metánszulfonsavat adunk hozzá. A laza csapadékot diatómafoldön át szűrjük, a szűrlethez 4 cm³ 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, az így kapott szuszpenziót csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten körülbelül 80 cm³-re bepároljuk. A szilárd részt nuccsszűrőn leszűijük, 100 cm³ vízzel és 100 cm³ etanollal mossuk, ésl50 cm³ dimetil-formamidból átkristályosítjuk, így 0,7 g 8-(3-amino-l-azetidinil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd, 358 °C-on bomló anyag alakjában.

A 7,8-difluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 4990 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon, a 3-amino-azetidint pedig a Dino Nisato és munkatársai [J. Hét. Chem., 22, 961 (1985)] által leírt módon állítjuk elő.

2. Példa

8-[3-(Dimetil-amino)-l-azetidinil]-7-fluor-l-metil-4-oxo-1.4-dihidro-l .8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

1,9 g 8-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint 20 cm³ etanolban szuszpendálva 19 cm³0,5 M vizeskálium-hidroxid-oldattal keverés közben 5 órán át 80 °C körüli hőmérsékleten melegítünk, majd, miután a keveréket körülbelül 5 °C-ra lehűtöttük, 9,5 cm³1 M vizes metánszulfonsav-oldatot adunk hozzá. A szilárd részt nuccsszűrőn leszűijük, kétszerlO cm³ vízzel és háromszor 25 cm³ etanollal mossuk, majd 125 cm³ dimetil-formamidból átkristályosítjuk, így

1,4 g 8-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-7-fluor-l-metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd, 312 °C-on bomló anyag alakjában.

A 8-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állítjuk elő:

g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint, 1,2 g 3-dimetil-amino-azetidin-dihidrokloridot és 1,5 g nátrium-karbonátot 30 cm³ dimetil-szulfoxidban szuszpendálva keverés közben 5 órán át 95 °C körüli hőmérsékleten melegítünk, majd, miután a keveréket körülbelül 20 °C-ra lehűtöttük, 60 cm³ vizet adunk hozzá. A szilárd részt nuccsszűrőn leszűrjük, és háromszor 20 cm³ vízzel mossuk, így 2 g 8-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 224 °C. Ezt az anyagot a későbbi műveletekben további tisztítás nélkül használjuk.

A 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a 4970213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő.

3. Példa

8-(3-Amino-l-azetidinil)-!-etil- 7-fluor-4-oxo-l, 4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

A 2. példa szerinti módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,72 g 8-(3-amino-l-azetidinil)-3-(etoxi-karbonil)-1 -etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint használunk. Átkristályosítás nélkül 0,6 g 8-(3-amino-1 -azetidinil)-1 -etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro- 1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav-monohidrátot kapunk sárga, szilárd, 306 °C-on bomló anyag alakjában.

A 8-(3-amino-1 -azetidinil)-3-(etoxi-karbonil)-1 -éti 1-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8 -benzo [b]naftiridint a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,7 g 3-(etoxi-karbonil)-l-etil-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint és 1,62 g 3-amino-azetidin-dimetánszulfonátot használunk. A nyers terméket 100 cm³ dimetil-formamiddal felvesszük, 10 percig körülbelül 150 °C-os hőmérsékleten

HU 214 599 Β keverjük, majd körülbelül 20 °C-ra lehűtve a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk, a maradékot 50 cm³ etanolból átkristályosítjuk. így 0,72 g 8-(3-amino-l-azetidinil)-3-(etoxi-karbonil)-1 -etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[bjnaftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 255-256 °C.

A 3 -(etoxi-karbonil)-1 -etil-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a 4970213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő.

4. Példa

8-[3-(Dimetil-amino)-l-azetidinil]-l-etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-l, 8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

A 2. példa szerinti módon járunk el, csak kiindulási anyagként 2 g 8-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-1 -etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint használunk. így 1,68 g 8-[3-(dimetil-amino)-1 -azetidinil]-1 -etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd, 278 °C-on bomló anyag alakjában.

A 8-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-1 -etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,7 g 3-(etoxi-karbonil)-l-etil-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint és

1,3 g 3-(dimetil-amino)-azetidin-diklórhidrátot használunk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra lehűtve 50 cm³ vízbe öntjük, és háromszor 100 cm³ metilén-dikloriddal extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat háromszor 150 cm³vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (20 kPa), 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A maradékot 50 cm³dietil-éterrel felvesszük, majd leszűrjük, és kétszer 50 cm³ dietil-éterrel átmossuk. így 2 g 8-[3-(dimetil-amino)-1 -azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-1 -etil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 232 °C. Ezt az anyagot a következő műveletekhez további tisztítás nélkül használjuk. ⁵

5. Példa

8-(3-Amino-l-azetidinil)-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

A 2. példa szerinti módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1 g 8-(3-amino-l-azetidinil)-l-ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint használunk. így 0,56 g 8-(3-amino-l-azetidinil)-1 -ciklopropil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav-hemihidrátot kapunk sárga, szilárd, 298-303 °C-on bomló anyag alakjában.

A 8-(3-amino-1 -azetidinil)-1 -ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,7 g l-ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint és 1,88 g 3-amino-azetidin-dimetánszulfonátot használunk. 50 cm³ etil-alkoholból végzett átkristályosítás után 1,05 g 8-(3-amino-l-azetidinil)-l-ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[bjnaftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 178-180 °C.

Az 1 -ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin a 4970213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon állítható elő.

6. Példa l-Ciklopropil-8-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil)-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l, 8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

A 4. példa szerinti módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1,27 g l-ciklopropil-8-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint használunk. így 0,8 g 1-ciklopropil-8-[3-(dimetil-amino)-1 -azetidinil]-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 264 °C.

Az l-ciklopropil-8-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint a 4. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,4 g l-ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint és 1,04 g 3-(dimetil-amino)-azetidindiklórhidrátot használunk. Az összeöntött szerves extraktumokat szárazra bepároljuk, a szilárd maradékot 40 cm³ etil-alkoholból átkristályosítjuk. így 1,2 g 1ciklopropil-8-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 225 °C.

7. Példa

8-(3-Amino-l-azetidinil)-l-ciklopropil-7,9-difluor-4-oxo-1 ,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

A 2. példa szerinti módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,8 g 8-(3-amino-l -azetidinil)- 1-ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7,9-difluor-4-oxo-l, 4-dihidro-l, 8-benzo[b]naftiridint használunk. Átkristályosítás nélkül 0,6 g 8-(3-amino-l-azetidinil)-l-ciklopropil-7,9-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b] naftiridin-3-karbonsav-monohidrátot kapunk sárga, szilárd, 308-312 °C-on bomló anyag alakjában.

A 8-(3-amino-l-azetidinil)-l-ciklopropil-3-(etoxikarbonil)-7,9-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]n aftiridint a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,3 g l-ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[ bjnaftiridint és 1,32 g 3-amino-azetidin-dimetánszulfonátot használunk. 50 cm³ etil-alkoholból végzett átkristályosítás után 0,8 g 8-(3-amino-1 -azetidinil)-1-ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7,9-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 236-238 °C.

HU 214 599 Β

Az l-ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a 4 970213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő.

8. Példa

A 8- [3-(dietil-amino)-1 -azetidinil]-7-fluor-1 -metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,75 g 8-[3-(dietil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fiuor-1-metil-4-οχο-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint használunk. így 1,4 g 8-[3-(dietil-amino)-1 -azetidinil]-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]nafitiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd, 297 °C-on elbomló anyag alakjában.

A 8-[3-(dietil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro- l,8-benzo[b]naftiridint a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2 g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint és 1,4 g 3-(dietil-amino)-azetidin-diklórhidrátot használunk. A nyers terméket 500 cm³ metil-alkoholból átkristályosítjuk, így 2,07 g 8-[3-(dietil-ammo)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260 °C.

A 3-(dietil-amino)-azetidint a 74109369 számú japán szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő.

9. Példa

8-[3- (Etil-amino)-l-azetidinil]- 7-fluor-1 -metil-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

A 2. példa szerinti módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,51 g 3-(etoxi-karbonil)-8-[3-(etil-amino)-1 - azetidinil]-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint használunk, így 0,4 g 8-[3-(etil-amino)-1 -azetidinil]-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro- 1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav-monohidrátot kapunk sárga, szilárd, 270 °C-on bomló anyag alakjában.

A 3-(etoxi-karbonil)-8-[3-(etil-amino)-l-azetidinil]-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2 g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint és

1,3 g 3-(etil-amino)-azetidin-diklórhidrátot használunk. A reakcióelegyhez 300 cm³ vizet adunk, és a kapott szuszpenziót háromszor 100 cm³ metilén-dikloriddal extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett (20 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. Az így kapott terméket 1% metanolt tartalmazó metilén-dikloridban szuszpendálva 0,063-0,200 mm szemcseméretű szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. A kívánt vegyületet 5% metanolt tartalmazó metiléndikloriddal eluáljuk, így 0,51 g 3-(etoxi-karbonil)-8-(3-(etil-amino)-1 -azetidinil]-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd, 215 °C-on bomló anyag alakjában, amelyet a következő lépésekben további tisztítás nélkül használunk.

A 3-(etil-amino)-azetidin-diklórhidrátot a Dino Nisato és munkatársai [J. Hét. Chem., 22, 961 (1985)] által leírt módon állítjuk elő a következőképpen:

g l-benzhidril-3-(etil-amino)-azetidin-diklórhidrátot 50 cm³ metanolban 800 mg, aktív szénen 20%-os koncentrációban megkötött palládium-hidroxid jelenlétében atmoszferikus nyomáson, 20 °C körüli hőmérsékleten 1 órán át hidrogénezünk. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett (20 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A maradékot 30 cm³ dietil-éterrel felvesszük, leszűijük, és ugyanazon oldószerrel háromszor átmossuk. így 2,05 g 3-(etil-amino)-azetidin-diklórhidrátot kapunk színtelen, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 200 °C. Ezt az anyagot a következő lépésekben további tisztítás nélkül használjuk fel.

Az 1 -benzhidril-3-(etil-amino)-azetidin-diklórhidrátot a következőképpen állítjuk elő:

g l-benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-azetidinés 70 g etil-amin keverékét 400 cm³ metanolban 16 órán át 60 °C-os hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett (20 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk, és a maradékot 200 cm³ dietil-éterrel felvesszük. A szerves fázist 90 cm³ vizes 2 M nátrium-hidroxid-oldattal és háromszor 30 cm³ vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett (20 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk, a kapott száraz maradékhoz 22,6 cm³ 12M sósav-oldatot adunk, majd a fenti körülmények között, de 70 °C körüli hőmérsékleten ismét szárazra pároljuk. A maradékot 100 cm³ etil-acetát és 200 cm³ aceton elegyével felvesszük és leszűijük, így

41,4 g l-benzhidril-3-(etil-amino)-azetidin-diklórhidrátot kapunk színtelen, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 180 °C: Ezt az anyagot a következő lépésekben további tisztítás nélkül használjuk fel.

Az l-benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-azetidint az A. G. Anderson és munkatársai [J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)] által leírt módszerrel állítjuk elő.

10. Példa

8-(3-Amino-l-azetidinil)-7-fluor-l-tmetil-amino)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[bJnafiiridin-3-karbonsav

1,8 g 8-[3-(acetil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-1 - [N-formil-N-(metil-amino)]-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint 40 cm³ vizes 1 M kálium-hidroxid-oldatban szuszpendálva 24 órán át 100 °C körüli hőmérsékleten keverés közben melegítünk, majd, miután körülbelül 70 °C-ra lehűlt, a kis mennyiségű szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. Ugyenezen hőmérsékleten 40 cm³ 1 M metánszulfonsav-oldatot adunk hozzá, a kivált csapadékot nuccsszűrőn leszűijük, és 70 °C körüli hőmérsékleten háromszor 20 cm³ vízzel mossuk. A csapadékot 100 cm³ dimetil-formamidból átkristályosítva 1,05 g 8(3-amino-1 -azetidinil)-7-fluor-1 -(metil-amino)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 315-318 °C-on elbomlik.

HU 214 599 Β

A 8-[3-(acetil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-l-[N-formil-N-(metil-amino)]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állítjuk elő:

I, 13 g 3-(acetil-amino)-azetidin-klórhidrát és 0,85 g nátrium-karbonát kevérékét 40 cm³ dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, körülbelül 30 °C-on hozzáadunk 1,8 g 7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-[N-formil-N-(metil-amino)]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint, és körülbelül 80 °C-on 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra lehűtve 100 cm³, körülbelül 5 °C-os vízbe öntjük. A csapadékot nuccsszűrőn leszűrjük, és háromszor 50 cm³ vízzel mossuk, így 2,05 g 8-[3-(acetil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-l-[N-formil-N-(metil-amino)]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd, 305 °C-on bomló anyag alakjában.

A 7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-[N-formil-N-(metil-amino)]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állítjuk elő:

7,4 g etil-2-[2-klór-6,7-difluor-3-(kinolein-karbonil)]-3-(dimetil-amino)-akrilátot 30 cm³ metilén-dikloridban oldunk, és keverés közben, 20 °C körüli hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadunk 1,63 g N-formil-N-(metil-hidrazin)-t 30 cm³ metilén-dikloridban oldva. A reakcióelegyet 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett (20 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. A száraz maradékot 100 cm³ etil-alkohol és 3 cm³ l,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecén (DBU) elegyével felvesszük, és 30 percig körülbelül 75 °C-os hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra lehűtve a terméket nuccsszűrőn leszűrjük, kétszer 50 cm³ etil-alkohollal és kétszer 30 cm³ dietil-éterrel mossuk, így 3,9 g 7,8-difluor-3-(etoxi-karbonil)-l-[N-formil-N-(metil-amino)]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 259-260 °C. Ezt az anyagot a következő műveletekhez további tisztítás nélkül használjuk.

Az etil-2-[2-klór-6;7-difluor-3-(kinolein-karbonil)]-3-(dimetil-amino)-akrilátot a 4970213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon, a 3-(acetil-amino)-azetidin-klórhidrátot pedig a Dino Nisato és munkatársai [J. Hét. Chem., 22, 961 (1985)] által leírt módon állítjuk elő.

II. Példa

8-(transz-3-amino-2-meti!-l-azetidiml)-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav g (transz-3-amino-2-metil-l-azetidin)-dimetil-szulfonátot és 12,7 g trietil-amint 150 cm³ dimetil-szulfoxidban oldunk, és keverés közben, 70 °C körüli hőmérsékleten 20 percig melegítjük. Ugyanezen hőmérsékleten kis részletekben 10 perc alatt hozzáadunk 14,5 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat, és a reakcióelegyet 2 órán át körülbelül 90 °C-os hőmérsékleten tartjuk. Ezután körülbelül 20 °C-ra lehűtve 400 cm³ ugyanilyen hőmérsékletű vízbe öntjük, a szilárd anyagot nuccsszűrőn leszűrjük, kétszer 100 cm³ vízzel, majd kétszer 100 cm³ etil-alkohollal mossuk, és 300 cm³dimetil-formamidból átkristályosítjuk. így 13,9 g 8-(transz-3 -amino-2-metil-1 -azetidinil)-7-fluor-1 -metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd, 305 °C-on bomló anyag alakjában.

A transz-3-amino-2-metil-azetidint dimetil-szulfonát alakjában állítjuk elő a 406112 számú európai szabadalmi leírás szerinti módon; olvadáspontja 170-175 °C.

12. Példa

8-(cisz-3-amino-2-metil-2-azetidinil)-7-fluor-l-metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b[naftiridin-3-karbonsav

All. példa szerinti módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1,45 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,1 g cisz-3-amino-2-metil-azetidint használunk, így 1,32 g 8-(cisz-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-7-fluor-1 -metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd, 312-315 °C-on bomló anyag alakjában.

A cisz-3-amino-2-metil-azetidint dimetil-szulfonát alakjában állítjuk elő a 406 112 számú európai szabadalmi leírás szerinti módon; olvadáspontja 160-170 °C.

13. Példa

8-(transz-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

1,4 g 8-(transz-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l-ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint 15 cm³ víz és 6,8 cm³vizes 1 M kálium-hidroxid-oldat elegyében szuszpendálva 95 °C körüli hőmérsékleten 3 órán át melegítünk. A reakcióelegyet 60 °C-ra lehűtve az igen kis mennyiségű szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrlethez a fenti hőmérsékleten 6,8 cm³ 1 M metánszulfonsavat adunk. A kicsapódott szilárd anyagot 20 °C körüli hőmérsékleten nuccsszűrőn leszűrjük, és háromszor 50 cm³ vízzel, majd kétszer 25 cm³ etil-alkohollal mossuk. 30 cm³ dimetil-formamidból végzett átkristályosítással 1,03 g 8-(transz-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l ,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd, 268-270 °C-on bomló anyag alakjában.

A 8-(transz-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-1 -ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állítjuk elő:

Transz-(3-amino-2-metil-azetidin)-dimetán-szulfonátot és 1,52 g trietil-amint 20 cm³ dimetil-szulfoxidban oldunk, és 60 °C körüli hőmérsékleten kis részletekben 10 perc alatt hozzáadunk 1,7 g l-ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint. A reakcióelegyet körülbelül 80 °C-ra melegítjük, és keverés közben körülbelül 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután körülbelül 20 °C-ra lehűtve 100 cm³ vízbe öntjük, és kétszer

HU 214 599 Β

100 cm³ metilén-dikloriddal extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat kétszer 50 cm³ vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett (20 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten száraz maradékig bepároljuk. A maradékot 20% etil-alkoholt tartalmazó metilén-dikloridban szuszpendálva 125 g, 0,04-0,063 mm szemcseméretű szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. A kívánt vegyületet 300 cm³ fenti összetételű eleggyel eluáljuk, így 1,6 g 8-(transz-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-1 -ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 170 °C.

14. Példa

8-(3-Amino-l-azetidinil)-7-fluor-4-oxo-l-terc-butil-l,4-dihidrol,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

2,2 g 8-[3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-4-oxo-l-terc-butil-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint 17 cm³ vizes 1 M kálium-hidroxid-oldatban szuszpendálva 7 órán át 95 °C körüli hőmérsékleten melegítünk, ugyanezen hőmérsékleten 17 cm³ 1 M metánszulfonsav-oldatot adunk hozzá, 90 °C körüli hőmérsékleten nuccsszűrőn leszűrjük, kétszer 20 cm³ vízzel és kétszer 20 cm³ etil-alkohollal mossuk, majd 50 cm³ dimetil-formamidból átkristályosítjuk, így 1,4 g 8-(3-amino-l-azetidinil)-7-fluor-4-oxo-1 -terc-butil-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 333-335 °C-on elbomlik.

A 3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-8-[3-(trifluor-acetamido)-1 -azetidinil]-4-oxo-1 -terc-butil-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]nafitiridint a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,8 g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-4-oxo-l-terc-butil- 1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint, 1,5 g 3-(trifluor-acetamido)-azetidin-klórhidrátot és 0,79 g nátrium-karbonátot használunk, így 2,25 g 3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-8-[3-(trifluor-acetamido)-l-azetidinil]-4-oxo-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b] naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 328-330 °C.

A 3 -(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-4-oxo-1 -terc-butill,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a 10. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 4 g etil-2-klór-6,7-difluor-3-(kinolein-karbonil)]-3-(dimetil-amino)-akrilátot és 0,87 g terc-butil-amint használunk, így 2,7 g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-4-oxo-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 206 °C. Ezt az anyagot a következő műveletekhez további tisztítás nélkül használjuk.

A 3-(trifluor-acetamido)-azetidin-klórhidrátot a 406 112 számú európai szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő.

75. Példa

8-(3-Amino-3-propil-l-azetidinil)-7-fluor-l-metil-4-oxo-1,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

1,22 g nátrium-etilát 18 cm³ etil-alkohollal készített oldatához 2,3 g 3-amino-3-propil-l-azetidin-dimetánszulfonátot adunk. 30 cm³ dimetil-szulfoxid hozzáadása után az oldatot 10 percig 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd ugyanezen hőmérsékleten hozzáadunk 1,45 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat, és keverés közben 5 órán át 90 °C körüli hőmérsékleten melegítjük. Ezután körülbelül 20 °C-ra lehűtve a terméket nuccsszűrőn leszűrjük, és négyszer 20 cm³ vízzel, majd kétszer 10 cm³etil-alkohollal mossuk. 30 cm³ dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 1,52 g 8-(3-amino-3propil-1 -azetidinil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidrol,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 304-305 °C-on elbomlik.

A 3-amino-3-propil-azetidint dimetán-szulfonát alakjában állítjuk elő a Dino Nisato és munkatársai [J. Hét. Chem., 22, 961 (1985)] által leírt módon állítjuk elő, az alábbiak szerint:

7,3 g 3-amino-l-benzhidril-3-propil-azetidint egy 75 cm³ metanolban 5 g metánszulfonsavat tartalmazó oldat és 1,5 g, aktív szénen 20%-os koncentrációban megkötött palládium-hidroxid jelenlétében 1 atmoszféra nyomáson, 20 °C körüli hőmérsékleten hidrogénezve

6,5 g 3-amino-3-propil-azetidin-dimetán-szulfonátot kapunk. A terméket etil-alkohollal felvesszük, és színtelen, szilárd anyag alakjában izoláljuk, amelynek olvadáspontja 200 °C.

A 3-amino-l-benzhidril-3-propil-3-azetidint a következőképpen állítjuk elő:

100 cm³ 5 °C-os etil-alkoholos ammónia-oldathozamelynek előállításához 100 cm³ etil-alkoholban 5 °Cos hőmérsékleten 15 g ammóniát oldunk - 7,5 g 1-benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-3-propil-azetidint adunk, hagyjuk, hogy a hőmérséklet ismét elérje a 20 °C körüli értéket, majd ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezután csökkentett (20 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten száraz maradékig bepároljuk, és a maradékot 25 cm³ víz és 2,22 metánszulfonsav elegyével felvesszük. A vizes fázist kétszer 25 cm³ dietiléterrel mossuk, 10 cm³ 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd háromszor 50 cm³ metiléndikloriddal extraháljuk; az összeöntött szerves extraktumokat 10 cm³ telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és a fenti körülmények között száraz maradékig bepároljuk. így 5,2 g 3amino-l-benzhidril-3-propil-3-azetidint kapunk olajszerű anyag alakjában, amelyet a következő műveletekben további tisztítás nélkül használunk.

Az 1 -benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-3-propilazetidint az l-benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-3-metil-azetidin előállítására az 406 112 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között állítjuk elő, csak itt kiindulási anyagként 2,8 g 1-benzhidril-3-hidroxi-3-propil-azetidint használunk. így 2,4 g 1-benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-3-propil-azetidint kapunk színtelen, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 70 °C.

Az l-benzhidril-3-hidroxi-3-propil-azetidint a következőképpen állítjuk elő:

10,75 g jód-propánból és 1,55 g magnéziumból 75 cm³ dietil-éterrel a szokásos módon előállított éteres

HU 214 599 Β propil-magnézium-jodid-oldathoz 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 20 perc alatt hozzáadunk 7,5 g 1-benzhidril-3-oxo-azetidint 50 cm³ dietil-éterben oldva. A hőmérsékletet hagyjuk ismét 20 °C körüli értékre emelkedni, majd ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 2 órán át keveijük. Ezután körülbelül 0 °C-ra hűtve, és ezt a hőmérsékletet fenntartva hozzáadunk 50 cm³ vizet, majd 50 cm³ 10%-os vizes ammónium-klorid-oldatot. A vizes fázist háromszor 50 cm³ dietil-éterrel extraháljuk, a szerves extraktumokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (20 kPa) nyomáson, 30 °C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A száraz maradékot 20% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánban szuszpendálva 100 g, 0,04-0,063 mm szemcseméretű szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. A kívánt vegyületet 130 cm³ fenti összetételű eleggyel eluáljuk, így 8 g l-benzhidril-3-hidroxi-3-propil-azetidint kapunk halványsárga olaj alakjában, amelyet a későbbi lépésekben további tisztítás nélkül felhasználunk.

Az l-benzhidril-3-oxo-azetidint az A. Morimoto és munkatársai [Pharm. Bull. 21 (1), 228-231 (1973)] által leírt módon állítjuk elő.

16. Példa

8-(3-Amino-3-metil-l-azetidinil)-7-fluor-l-metil-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav

1,02 g nátrium-etilát 30 cm³ etil-alkohollal készített oldatához 5 °C körüli hőmérsékleten 2,09 g 3-amino-3-metil-l-azetidin-dimetánszulfonátot adunk. Az oldat hőmérsékletét hagyjuk 20 °C-ra emelkedni, majd percig ezen a hőmérsékleten keveijük. Az ásványi sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett (20 kPa) nyomáson, 30 °C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A maradékot 20 cm³ dimetil-szulfoxidban oldjuk, és 20 °C körüli hőmérsékleten 1,45 g 7,8-difluor-1 -etil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat adunk hozzá. A kapott szuszpenziót órán át ezen a hőmérsékleten keveijük, majd 1 órán át 60 °C körüli hőmérsékleten melegítjük. Ezután körülbelül 20 °C-ra lehűtve a terméket nuccsszűrőn leszűrjük, és 30 cm³ etil-alkohollal mossuk. Az izolált terméket 90 cm³ dimetil-formamidból átkristályosítjuk, nuccsszűrőn leszűijük, és 75 °C körüli hőmérsékleten 20 cm³ etil-alkohollal mossuk. így 1,2 g 8-(3-amino-3-metil-1 -azetidinil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 345 °C-on elbomlik.

A 3-amino-3-metil-l-azetidint a 406 112 számú európai szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő dimetánszulfonát alakjában, amelynek olvadáspontja 204-206 °C.

17. Példa

A 8-(3 -amino-3 -metil-1 -azetidinil)-1 -etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,52 g 7,8-difluor-l-etil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,22 g 3-amino-3-metil-azetidin-dimetánszulfonátot használunk, és a reakcióelegyet 72 órán át 20 °C körüli, majd órán át 90 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyből a szilárd részt 20 °C körüli hőmérsékleten nuccsszűrőn leszűijük, kétszer 20 cm³ vízzel mossuk, 70 cm³ dimetil-formamidból átkristályosítjuk, és 75 °C körüli hőmérsékleten 40 cm³ etil-alkohollal mossuk, így 1,45 g 8-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 334 °C-on elbomlik.

18. Példa

A 8-(3-amino-3 -metil-1 -azetidinil)-1 -ciklopropil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-kaibonsavat a 16. példa szerinti módon álhtjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,58 g l-ciklopropil-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,22 g 3-amino-3-metil-azetidin-dimetánszulfonátot használunk: így 1;7 g 8-(-3-amino-3-metil-l-azetidinil)-1 -ciklopropil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 298 °C-on elbomlik.

Az 1 -ciklopropil-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]-naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:

8,05 g l-ciklopropil-3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint 80 cm³17,5%-os vizes sósav-oldat és 80 cm³ ecetsav elegyében szuszpendálva keverés közben 2 órán át 100 °C körüli hőmérsékleten tartunk. Miután körülbelül 20 °C-ra lehűlt, a terméket nuccsszűrőn leszűijük, és háromszor 100 cm³ vízzel mossuk. így 6,25 g l-ciklopropil-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 283 °C-on elbomlik. Ezt az anyagot a következő műveletekhez további tisztítás nélkül használjuk.

19. Példa tsz (R,S)-8-(3-amino-2,2-dimetil-1 -azetidinil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,45 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,33 g 3-amino-2,2-dimetil-azetidin-dimetánszulfonátot használunk. A reakcióelegyet keverés közben 5 órán át 100 °C körüli hőmérsékleten melegítjük, így 0,6 g (R,S)-8-(3-amino-2,2-dimetil-l-azetidinil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 285 °C-on elbomlik:

A 3-amino-2,2-dimetil-azetidin-dimetánszulfonátot fehér, szilárd anyag alakjában - olvadáspontja 125-130°C - állítjuk elő 3-amino-2,2-dimetilazetidinből az Akira Moritomo [Chem. Pharm. Bull. 21 (1), 228 (1973)] által leírt módon.

20. Példa

A 7-fluor-1 -metil-8-[3-metil-3-(metil-ammo)-l -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,45 g 7,8-difluor-l-metil-49

HU 214 599 Β οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,34 g 3-metil-3-(metil-amino)-azetidin-dimetánszulfonátot használunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 90 °C körüli hőmérsékleten melegítjük, így 1,12 g 7-fluor-1-metil-8-[3-metil-3-(metil-amino)-l-azetidinil]-4-o^xo-l,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 336 °C-on elbomlik.

A 3-metil-3-(metil-amino)-azetidin-dimetánszulfonátot - olvadáspontja 135 °C - a 406 112 számú európai szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő.

21. Példa

Az 1 -ciklopropil-7-fluor-8-[3-metil-3-(metil-amino)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,58 g 7,8-difluor-l-ciklopropil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b] naftiridin-3-karbonsavat és 2,34 g 3-metil-3-(metil-amino)-azetidin-dimetánszulfonátot használunk, így 1,57 g 1-ciklopropil-7-fluor-8-[3-metil-3-(metil-amino)-l-azetidinil] -4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 330 °C.

22. Példa

Az 1 -etil-7-fluor-8-[3-metil-3-(metil-amino)-1 -azetidinil]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,52 g 7,8-difluor-l-etil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,34 g 3 -metil-3 -(metil-amino)-azetidin-dimetánszulfonátot használunk, így 1,18 g l-etil-7-fluor-8-[3-metil-3-(metil-amino)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 338 °C-on elbomlik.

23. Példa

A 8-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-7-fluor-l-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,53 g 7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,22 g 3-amino-3-metil-azetidin-dimetánszulfonátot használunk. így 1,27 g 8-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-7-fluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 346 °C-on elbomlik.

24. példa

Az l-ciklopropil-7-fluor-8-[3-metil-3-(dimetilamino)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,58 g 1-ciklopropil-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo-[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,45 g 3-metil-3-(dimetil-amino)-azetidin-dimetánszulfonátot használunk. így 1,55 g l-ciklopropil-7-fluor-8-[3-metil-3-(dimetil-amino)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 268 °C-on elbomlik.

A 3-metil-3-(dimetil-amino)-azetidint dimetánszulfonát alakjában - amelynek olvadáspontja 148 °C - a 406 112 számú európai szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő.

25. Példa

A 7-fluor-1 -metil-8-[3-metil-3-(dimetil-amino)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagkéntl,45 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,45 g 3-metil-3-(metil-amino)-azetidin-dimetánszulfonátot használunk. így 1,56 g 7-fluor-l-metil-8-[3-metil-3-(dimetil-amino)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 274 °C-on elbomlik.

26. Példa

A 8-(3 -amino-3-metil-1 -azetidinil)-7,9-difluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:

0,68 g nátrium-etilát 7 cm³ etil-alkohollal készített oldatához 1,33 g 3-amino-3-metil-l-azetidin-dimetánszulfonátot adunk. 20 cm³ dimetil-szulfoxid hozzáadása után az oldatot 20 °C körüli hőmérsékleten 10 percig keveijük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,75 g 7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]nafitiridin-3-karbonsavat, és 20 °C körüli hőmérsékleten 72 órán át keveijük.

A szilárd részt nuccsszűrőn leszűijük, kétszer 20 cm³vízzel és kétszer 20 cm³ etil-alkohollal mossuk. 70 cm³dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 0,45 g 8-(3-amino-3-metil-1 -azetidinil)-7,9-difluor-1 -metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 359 °C-on elbomlik.

A 7,8,9-trifluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:

0,88 g 3-(etoxi-karbonil)-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint 10 cm³17,5%-os vizes sósav-oldat és 10 cm³ ecetsav elegyében szuszpendálva keverés közben 3 órán át 100 °C körüli hőmérsékleten tartunk. Miután körülbelül 20 °C-ra lehűlt, a terméket nuccsszűrőn leszűijük, és háromszor 10 cm³ vízzel mossuk. így 0,75 g 7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 352 °C-on elbomlik. Ezt az anyagot a következő műveletekhez további tisztítás nélkül használjuk.

A 3-(etoxi-karbonil)-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a 4970213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon állítjuk elő.

27. Példa

A 8- [3 -(ciklopropil-amino)-3 -metil-1 -azetidinil]-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,45 g 7,8-difluor-l-me10

HU 214 599 Β til-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,5 g 3-(ciklopropil-amino)-3-metil-azetidin-dimetánszulfonátot használunk. így 1,73 g, 0,7% vízzel szolvatált 8-[3-(ciklopropil-amino)-3-metil-l-azetidinil]-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 300 °C-on elbomlik.

A 3-(ciklopropil-amino)-3-metil-azetidin-dimetánszulfonátot a következőképpen állítjuk elő:

14.5 g l-benzhidril-3-(ciklopropil-amino)-3-metil-azetidint 150 cm³ metanolban, 5,6 g, aktív szénen 20%-os koncentrációban megkötött palládium-hidroxid jelenlétében 1 atmoszféra nyomáson, 20 °C körüli hőmérsékleten 1 órán át hidrogénezünk, majd a reakcióelegyhez 10 g metánszulfonsavat adunk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett (20 kPa) nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten száraz maradékig bepároljuk. A maradékot háromszor 150 cm³ dietiléterrel mossuk. A végső maradékot 100 cm³ 2-propanollal felvesszük, nuccsszűrőn leszűrjük, és kétszer 50 cm³ acetonnal mossuk. így 9,1 g 3-(ciklopropil-amino)-3-metil-azetidin-dimetánszulfonátot kapunk színtelen, szilárd anyag alakjában izoláljuk, amelynek olvadáspontja 136 °C.

Az 1 -benzhidril-3 -(ciklopropil-amino)-3-metil-azetidint a következőképpen állítjuk elő:

16.6 g l-benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-3-metil-azetidint és 28,84 g ciklopropil-amint 250 cm³ metanolban szuszpendálva 96 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett (20 kPa) nyomáson, 30 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk; a vizes fázist háromszor 25 cm³ metilén-dikloriddal mossuk, 12 cm³ 3 5%-os vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá, majd háromszor 50 cm³ etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat kétszer 50 cm³ vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett (20 kPa) nyomáson, 25 °C körüli hőmérsékleten száraz maradékig bepároljuk. így

14,6 g l-benzhidril-3-(ciklopropil-amino)-3-metil-azetidint kapunk olaj szerű anyag alakjában, amelyet a következő műveletekben további tisztítás nélkül használunk.

Az 1 -benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-3-metilazetidint a 406 112 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között állítjuk elő.

28. Példa

A 8-[3-(etil-amino)-3-metil-l-azetidinil]-7-fluor-l-metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,45 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,24 g 3-(etil-amino)-3-metil-azetidin-dimetánszulfonátot használunk. így 1,66 g 8-[3-(etil-amino)-3-metil-1 -azetidinil]-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga; szilárd anyag alakjában, amely 312 °C-on elbomlik.

A 3 -(etil-amino)-3 -metil-azetidin-dimetánszulfonátot a 27. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 14 g l-benzhidril-3-(etil-amino)-3-metil-azetidint használunk, így 9,7 g 3-(etil-amino)-3-metil-azetidin-dimetánszulfonátot kapunk színtelen, szilárd anyag alakjában izoláljuk, amelynek olvadáspontja 140 °C.

Az l-benzhidril-3-(etil-amino)-3-metil-azetidint a

27. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 16,6 g l-benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-3-metil-azetidint és 45 g etil-amint használunk, így 14 g l-benzhidril-3-(etil-amino)-3-metil-azetidint kapunk sárga olaj alakjában, amelyet a következő műveletekben további tisztítás nélkül használunk.

29. Példa

A 7-fluor-8-[3-(metil-amino)-1 -azetidinil]-1 -metoxi-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként

2,6 g 3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-8-[3-(metil-amino)-l-azetidinil]-1 -metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]-naftiridint használunk, így 1,7 g 7-fluor-8-[3-(metil-amino)-1 -azetidinil]-1 -metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 255-260 °C-on elbomlik.

A 3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-8-[3-(metil-amino)-1 -azetidinil]-1 -metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állítjuk elő:

2,36 g nátrium-etilát 20 cm³ etil-alkohollal készített oldatához 2,8 g 3-(metil-amino)-azetidin-diklórhidrátot adunk. Az oldatot 20 °C körüli hőmérsékleten 15 percig keveijük, az ásványi sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett (20 kPa) nyomáson, 30 °C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A maradékot 40 cm³dimetil-szulfoxidban oldjuk, 2,7 g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-1 -metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet másfél órán át 60 °C-on melegítjük. így 2,7 g 3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-1 -metoxi-8-[3-(metil-amino)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 234 °C.

A 3-(metil-amino)-azetidin-diklórhidrátot a 9. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként

32,2 g l-benzhidril-3-(metil-amino)-azetidint használunk, így 19,1 g 3-(metil-amino)-azetidin-diklórhidrátot kapunk színtelen, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 138-140 °C.

Az l-benzhidril-3-(metil-amino)-3-metil-azetidint a 9. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 250 cm³ metanolban 50 g l-benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-azetidint és 48,9 g metil-amint használunk, így 27 g l-benzhidril-3-(metil-amino)-azetidint kapunk színtelen, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 75 °C.

30. Példa

Az 1 -ciklopropil-7-fluor-8-[3-(metil-amino)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat all. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,5 g l-ciklopropil-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]-naftiridin-3-karbonsavat és 1,13 g 3-(metil-amino)-azetidin-diklórhidrátot hasz11

HU 214 599 Β nálunk. A reakcióelegyet 1 órán át 40 °C-os hőmérsékleten keverjük, így 1 g l-ciklopropil-7-fluor-8-[3-(metil-amino)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo-[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 262 °C-on elbomlik.

31. Példa

A 7,9-difluor-1 -metil-8-[3-(metil-amino)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 30. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,5 g 7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és

1,2 g 3-(metil-amino)-azetidin-diklórhidrátot használunk. így 1,54 g 7,9-difluor-l-metil-8-[3-metil-amino)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 302 °C-on elbomlik.

32. Példa

A 8-(3-amino-3-etil-1 -azetidinil)-7-fluor-1 -metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,66 g 7,8-difluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 3,1 g 3-amino-3-etil-azetidin-dimetánszulfonátot használunk: így 1,46 g 8-(3-amino-3-etil-l-azetidinil)-7-fluor-l-metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naft iridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 294 °C-on elbomlik.

A 3-amino-3-etil-azetidin-dimetánszulfonátot a 15. példában a 3-amino-3-propil-azetidin-dimetánszulfonát előállítására leírt módszerrel állítjuk elő: 6 g 3-amino-l-benzhidril-3-etil-azetidin hidrogénezésével 5,7 g 3-amino-3-etil-azetidin-dimetánszulfonátot kapunk színtelen, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 184 °C.

A 3-amino-l-benzhidril-3-etil-azetidint 24,6 g 1-benzhidril-3-etil-3-(metánszulfonil-oxi)-azetidinből állítjuk elő, amelyet 174 cm³ 15%-os, etil-alkoholos ammónia-oldatban oldottunk. így 13,6 g terméket kapunk sárga olaj alakjában, amelyet a későbbi lépésekben további tisztítás nélkül használhatunk.

Az 1 -benzhidril-3-etil-3-(metánszulfonil-oxi)-azetidint 35,5 g l-benzhidril-3-hidroxi-3-etil-azetidinből kiindulva állítjuk elő, így 24,6 g terméket kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 68 °C.

Az l-benzhidril-3-hidroxi-3-etil-azetidint 44 g 1benzhidril-3-oxo-azetidinból és 80 cm³, 399 g/liter koncentrációjú dietil-éteres etil-magnézium-bromid-oldatból kiindulva állítjuk elő, így 35,5 g terméket kapunk sárga olaj alakjában.

33. Példa

A 8-(3-amino-3-etil-l-azetidinil)-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,8 g 7,8-difluor-l-ciklopropil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat és 2,94 g 3-amino-3-etil-azetidindimetánszulfonátot használunk. Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után a kapott terméket 20 cm³etil-alkoholban szuszpendáljuk, és 3,4 cm³ 9,6 tömeg%-os etil-alkoholos metánszulfonsav-oldatot adunk hozzá. A szuszpenziót 5 percig 80 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 20 °C-ra hűtjük, nuccsszűrőn leszűqük, és háromszor 10 cm³ etil-alkohollal mossuk, így 0,55 g 8-(3-amino-3-etil-l-azetidinil)-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 248 °C-on elbomlik.

34. Példa

A 7-fluor- l-metil-8-[3-( 1 -pirrolidinil)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,2 g 3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-l-metil-8-[3-(l -pirrolidinil)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint használunk. így 0,7 g 7-fluor-1 -metil-8- [3 -(1 -pirrolidinil)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd, 302 °C-on elbomló anyag alakjában.

A 3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-l-metil-8-[3-(l -pirrolidinil)- 1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,6 g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint és 1,5 g 3-(l-pirrolidinil)-azetidint használunk. A reakcióelegyet 24 órán át 95 °C körüli hőmérsékleten keverjük, így 1,3 g 3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-l-metil-8-[3-(l -pirrolidinil)-1 -azetidinil]-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 246 °C.

A 3-(l-pirrolidinil)-azetidint 195 °C-on olvadó diklórhidrátsója alakjában állítjuk elő a 74 109 369 számú japán szabadalmi leírás szerinti módon.

35. Példa

A 8-[3-(ciklopropil-amino)-1 -azetidinil]-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 2. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,3 g 8-[3-(ciklopropil-amino)-l-azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint használunk, így 0,8 g 8-[3-(ciklopropil-amino)-l-azetidinil]-7-fluor-l-metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely 272 °C-on elbomlik.

A 8-[3-(ciklopropil-amino)-1 -azetidinil]-3-(etoxi-karbonil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint a 15. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 1,45 g 3-(etoxi-karbonil)-7,8-difluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint és 1,7 g 3-(ciklopropil-amino)-azetidinhidrokloridot használunk, így 1,35 g 8-[3-(ciklopropil-amino)-1 -azetidinil]-3 -(etoxi-karbonil)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amely először 221 °C-on, azután 245 °C-on olvad.

A 3-(ciklopropil-amino) azetidin-hidrokloridot a 9. példa szerinti módon állítjuk elő, csak kiindulási anyag12

HU 214 599 Β ként 5,4 g l-benzhidril-3-(ciklopropil-amino)-azetidin-diklórhidrátot használunk, így 2,25 g 3-(ciklopropil-amino)-azetidin-hidrokloridot kapunk színtelen, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 140 °C.

Az 1 -benzhidril-3-(ciklopropil-amino)-azetidin-hidrokloridot a 9. példában az l-benzhidril-3-(etil-amino)-azetidin-dihidrokloridot előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 15 g 1-benzhidril-3-(metánszulfonil-oxi)-azetidint és 8,2 g, ciklopropil-amint használunk, így 5,4 g l-benzhidril-3-(ciklopropil-amino)-azetidin-dihidrokloridot kapunk színtelen, szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 182 °C.

A találmány további tárgyát képezik olyan humánés állatgyógyászati gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak tisztán (szabad vegyület vagy só alakjában) vagy egy vagy több kompatibilis és gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy adalékanyaggal együtt. E készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, parenterálisan vagy rektálisan.

Az orális beadásra alkalmazott szilárd készítmények lehetnek tabletták, pirulák, kocsonyaszerű pirulák, porok vagy szemcsés anyagok. Ezek a készítmények a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazhatják egy vagy több inért hígítószerrel vagy adalékanyaggal, például szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel elkeverve. A készítmények a hígítószereken kívül más anyagokat, például csúsztatószert - mint magnéziumszterát - is tartalmazhatnak.

Az orális beadásra alkalmazott folyékony készítmények lehetnek inért hígítószereket - mint víz vagy paraffinolaj - tartalmazó, gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok vagy elixírek. A készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak más anyagokat - például lágyító-, édesítő- vagy ízesítőszereket - is.

A parenterális beadásra szánt készítmények lehetnek steril, vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy hordozóanyagként használhatunk propilénglikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat - mint olívaolaj - vagy injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot. A készítmények adalékanyagokat, például lágyító, emulgeáló, diszpergáló vagy izotonizáló szereket is tartalmazhatnak. A sterilizálást többféle módon végezhetjük, például baktériumszűrővel, sterilizáló szereknek a készítménybe történő bedolgozásával, besugárzással vagy hővel. Előállíthatjuk ezeket szilárd steril készítmények alakjában is, amelyeket a felhasználás pillanatában oldunk fel steril vízben vagy bármely más injektálható, steril közegben.

A rektális beadásra szánt készítmények végbélkúpok vagy végbélkapszulák, amelyek a hatóanyag mellett tartalmazhatnak kötőanyagokat, például kakaó vajat vagy viaszt.

A találmány szerinti készítmények a humán- és állatgyógyászatban különösen jól használhatók bakteriális fertőzések kezelésére.

A gyógyszer adagolását általában az orvos szabja meg, mert ő tudja a legjobban meghatározni a dózist az életkor, a testtömeg, a fertőzés mértéke és a kezelendő eset egyéb jellemzőinek függvényében. Egy felnőtt paciensnél az orális vagy parenterális dózis általában naponta kétszer 0,2-1 g hatóanyag.

Egy készítmény összetételét mutatja az alábbi példa: 8-(3 -amino-3-azetidinil)-1 -ciklopropil-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav 250 mg keményítő 50 mg laktóz 35 mg talkum 5 mg

Az I általános képletű vegyületek a mezőgazdaságban is felhasználhatók növények antibakteriális kezelésére.

Az I általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá szerves vagy szervetlen anyagok tartósítására és fertőtlenítésére is, így például a színezékek; zsírok, papír, selyem; faanyagok; polimerek gyártásában, a textil- és élelmiszeriparban valamint a vízkezelésben. Mindazon készítmények, amelyek egy I általános képletű vegyületet tisztán vagy kompatibilis hígítószerekkel vagy adalékanyagokkal keverve tartalmaznak, beletartoznak a találmány körébe.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridinszármazékok - a képletben R jelentése amino-, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-, alkilamino- vagy dialkil-aminocsoport, amelynek alkilcsoportjai a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6tagú telített gyűrűt alkothatnak;

Rí és R₂ jelentése azonos vagy különböző, és 2- és 3helyzetű hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy Rj és R₂ egyaránt 2-helyzetű két alkilcsoport;

R₃ jelentése alkil-, alkoxi-, alkil-amino- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és

R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, és a fenti meghatározásokban az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak -, sztereoizomerjeik, hidrátjaik, fémsóik, nitrogéntartalmú bázisokkal, illetve savakkal képzett addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű azetidin-származékot - a képletben R, R] és R₂ a fenti jelentésűek - egy (ΠΙ) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékkal - a képletben R₃ és R₄ jelentése a fenti, és ha R, hidrogénatom, akkor Hal fluor-, klór vagy brómatom, ha R₄ fluoratom, akkor Hal fluoratom - reagáltatunk, vagy

b) egy (IV) általános képletű észtert - a képletben R_bR₂, r₃ és R₄ a fenti jelentésű, R a fenti jelentésű, de az aminocsoport védett lehet, és Alk egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport - savvá átalakítunk, és adott esetben a jelenlévő aminovédőcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet a tárgyi körben maghatározott sójává és/vagy hidrátjává átalakítjuk.

HU 214 599 Β
2. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletü 1,8benzo[b]naftiridin-származékot - a képletben R, R_bR₂, R₃ és R₄ az 1. igénypontban meghatározott sztereoizomerjét, hidrátját, fémsóját vagy nitrogéntartalmú bázissal vagy savval képzett addiciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt gyógyszer5 készítménnyé feldolgozzuk.