SK37394A3 - 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives - Google Patents

Description

V súčasnosti sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca T

Ii

□ v ktorom

R znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok je prípadne substituovaný amínovou skupinou alebo hydroxy-skupinou, alebo znamená dialkylamínovú skupinu, ktorej alkylové zvyšky môžu prípadne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoriť heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 členmi, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo znamená cykloalkylamínovú skupinu s 3 až 6 členmi, alkanoylamínovú skupinu, N-alkyl-N-alkanoylamínovú skupinu alebo aminoalkylfenylamínovú skupinu,

Rx a R-, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, sa nachádzajú v polo3 he 2 resp. 3 a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu substituovanú halogénom alebo alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, hydroxy-skup inou, nitro-skupinou, amínovou skupinou, alkylamínovou skupinou, diaikylamínovou skupinou alebo halogénalkylovou skupinou, alebo sa R_x a R₂ nachádzajú v polohe 2 a znamenajú alkylové skupiny,

R₃ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až ô atómami uhlíka, fluórfenylovú skupinu, difluórfenylovú skupinu, aikyloxy-skupinu alebo alkylaminovú skupinu £ znamená atóm vodíka alebo atóm fluóru, pričom vyššie uvedené alkylové a alkanoylové skupiny majú priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec a obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, ako aj ich soli a prípadne ich stereo izoméry.

majú zvlášť zaujímavú antibakteriálnu účinnosť.

V prípade, že R znamená dialkylamínovú skupinu, ktorej alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa tieto alkylové zvyšky viažu, heterocyklickú skupinu, potom touto heterocyklickou skupinou môže byť najmä pyroli d inylová alebo piperidinylová skupina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v hydratovanej forme a je samozrejmé, že i tieto hydráty patria do rozsahu vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podľa vynálezu získať substitúciou azetidínu všeobecného vzorca II

ΜΗ (II) v ktorom R, R± a R; majú vyššie uvedené významy, na 1,8-benzo/b/naftyridín všeobecného vzorca III

(III) v ktorom R₃ má vyššie uvedený význam, Hal znamená atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu v prípade, že R₄ znamená atóm vodíka, alebo tiež Hal a R₄ súčasne znamenajú atómy fluóru.

Reakcia derivátu azetidínu všeobecného vzorca II sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti prebytku tohoto derivátu, slúžiaceho ako akceptor kyseliny, v obvyklých vhodných organických rozpúšťadlách. Je možné reakciu uskutočniť v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla pri teplote medzi 20 a 150 °C. V prípade, še sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla, potom sa táto reakcia uskutočňuje výhodne v rozpúšťadlách, ako sú pyridín, dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo acetonitril. Túto reakciu možno tiež uskutočniť vo vhodnom prostredí .

Uvedená reakcia sa môže výhodne uskutočniť v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je napríklad dusíkatá organická zásada (najmä trietylamín), uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan sodný) alebo hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín.

Je samozrejmé, še v prípade, kedy všeobecný symbol Rzlúčeniny vzorca III znamená atóm vodíka alebo keď R v z lúčenine všeobecného vzorca II znamená amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná, cykloalkylamínovú skupinu alebo aminoalkylfenylamínovú skupinu, je výhodné predbežne chrániť východiskové látky ochrannými skupinami. Zavedenie týchto ochranných skupín pred reakciou a ich odštiepenie po reakcii sa uskutočňuje známymi metódami.

Uvedená ochrana sa môže uskutočniť použitím ľubovoľnej kompatibilnej ochrannej skupiny, ktorej zavedenie a odštiepenie nepriaznivo neovplyvni zvyšok molekuly takto chránenej látky. Za týmto účelom sa najmä použijú metódy, ktoré popísali T.W. Greene v Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981 j alebo Mc Omie v Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).

Ako príklady ochranných skupín možno uviesť trimetyls ilylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, chlóracetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, terc.butoxykarbonylovú skupinu a tri chlóretoxykarbonylovú skupinu.

Deriváty 1,8-benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca I sa môžu tiež získať podľa vynálezu zo zodpovedajúceho esteru všeobecného vzorca IV

C00 Alk (IV)

D v ktorom Ri, Rz a R·» majú vyššie uvedené významy, R má vyššie uvedený význam alebo znamená chránenú amínovú skupinu, R₃ má vyššie uvedený význam alebo znamená chránenú alkylamínovú skupinu a Alk znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom uhlíkovom reťazci, ľubovoľnou vhodnou metódou na získanie kyseliny z esteru, pri ktorej nedochádza k narušeniu zvyšku molekuly.

Uvedená príprava kyseliny z esteru sa obvykle uskutočňuje zmydelnením v prítomnosti hydroxidu sodného vo vodnom alebo vodno-a1 kal ickom prostredí a pri teplote medzi 20 a 100 °C.

V prípade, kedy sa hydrolyzuje ester všeobecného vzorca IV, v ktorom R znamená alkanoylamí novú skupinu alebo N-alkylN-alkanoylamí novú skupinu alebo v ktorom R.znamená chránenú amínovú skupinu, je samozrejmé, že sa podľa použitých reakčných podmienok získa buď kyselina, v ktorej R znamená alkanoylamíno-skupinu alebo N-alkyl-N-alkanoylamínovú skupinu alebo v ktorej R znamená chránenú amínovú skupinu, alebo kyselina, kde súčasne prebehla hydrolýza amidu, tzn. kyselina, v ktorej R znamená amínovú skupinu. Reakčné podmienky sa preto zvolia podľa požadovaného finálneho produktu. V prípade, že R znamená chránenú amínovú skupinu, je samozrejme výhodné odštiepiť súčasne ochrannú skupinu.

V prípade, že R₃ znamená chránenú alkylamínovú skupinu, potom ochrannou skupinou môže byť ľubovoľná ochranná skupina am í nove j funkcie zlúčiteľná s molekulou chránenej zlúčeniny. Je samozrejme výhodné zvoliť takú ochrannú skupinu, ktorá môže byť súčasne odštiepená pri hydrolýze esteru.

Derivát 1,8-benzo/b/naftvridínu všeobecného vzorca III sa môže získať z príslušného esteru všeobecného vzorca V

v ktorom Rs, R₄, Hal a Alk majú vyššie uvedené významy, pri použití metódy popísanej v patente US 4 990 515 alebo postupom, ktorý je analogický s touto metódou.

Esterový derivát 1,8-benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca V môše byť pripravený pôsobením 3-amino-1,2,4-triazínu (sa účelom získania produktu, v ktorom Rs znamená atóm vodíka) alebo pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca VI

Rs - NHa (VI) v ktorom Rs znamená alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu, karboxyakylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, fluórfenvlovú skupinu, di fluórfenylovú skupinu, alkyloxy-skupinu alebo alkylamínovú skupinu, ktorá je prípadne chránená, na chinolínový derivát všeobecného vzorca VII

P v ktorom R-., Hal· a Alk majú vyššie uvedené významy, a následnou cyklizáciou pôsobením činidla viažúceho kyselinu.

Zvyčajne sa reakcia 3-amino-i,2,4-triazínu alebo produktu všeobecného vzorca VI s produktom všeobecného vzorca VII uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol (etanol, metanol) alebo chlórované rozpúšťadlo (napríklad trichlórmetán) pri teplote medzi 10 a 25 °C.

Uvedená cyklizácia sa uskutočňuje v alkohole s priamym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka pri teplote vymedzenej 20 °C a teplotou varu pod spätným chladičom reakčnej zmesi.

Äko činidlo viažúce kyselinu môže byť použitá dusíkatá zásada (napríklad trietylamín), 1,8-diazabicyk1 o/5.4.0/-7-undecen, alebo prebytok použitého amínu.

Deriváty benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca III a všeobecného vzorca V, v ktorých R₃ znamená karboxyalkylovu skupinu, fluórfenylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu, sú nové zlúčeniny. Je teda samozrejme, že i tieto produkty, ako aj ich soli, ak existujú, patria tiež do rozsahu vynálezu .

Derivát chinolínu všeobecného vzorca VII sa môže získať postupom popísaným v patente US 4 990 515.

Deriváty am inoazet id ínu všeobecného vzorca II pripravené postupmi, ktoré popísali T. Okutani a kol , 22 (7) 1490 (1974), S (1968), D. Nisato a kol

Pharm.Bul1 Comn., 93

Chatterjee a kol. v J.Heterocyclic môžu byť v Chem.

v Chem.

. Chem.,

22, 961 ( 1985), Akira Morimoto a kol., v Chem.Pharm.Bul1. , 21 (1 ), 228(1973 ), A.G. Anderson a kol., J.Org.Chem. , 37,3953 ( 1972 ), V.R. Gaertner v J.Org.Chem. , 2972( 1967 ) , J.N. Wells a kol. v J.Org.Chem.,34,1477(1969), J.Antibiotics, 39(9), 1243

Q ( 1986) a J.Pharm.Soc. , 60(1), 156(1971 ) alebo popísanými v patentoch EP 406 112, EP 314 362, EP 106 489, EP 324 298, JP 74 109 369 /C.A.83-9760(1975)/ a US 4 834 846 alebo metódami, ktoré sú analogické s týmito postupmi.

3-Amino-3-fenylazetidín sa môže získať redukciou príslušného 2-azetidinónu metódou, popísanou v J.Pharm.Sci.,60,5 (1971). 3-Amino-3-fenyl-2-azetidinón sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v J.Am.Chem.Soc., 111, 1073(1989) a potom uvoľnením ochrannej skupiny amínovej funkcie.

1,8-3enzo/b/naftyridínový derivát všeobecného vzorca IV sa môže získať z benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca V substitúciou azetidínového derivátu všeobecného vzorca II.

Výhodne sa pracuje pri podmienkach, ktoré už boli predtým popísané pre získanie produktu všeobecného vzorca II z azetidínu všeobecného vzorca II a 1,8-benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca III. Je samozrejmé, že pri alternatívnej metóde, kedy sa pracuje vo vodnom prostredí, možno priamo získať produkt všeobecného vzorca I bez toho, aby sa v medzistupni izoloval derivát všeobecného vzorca IV.

V prípade, že je žiadúce získať v rámci vynálezu stereoizoméry derivátov benzonaftyridínu všeobecného vzorca I, potom sa uskutoční rozdelenie stereoizomérnych foriem azetidínov všeobecného vzorca II ľubovoľnou známou metódou, ktorá je zlúčiteľná s molekulou zlúčeniny, ktorej diastereoizomérne formy sa delia. Ako príklad takejto separácie možno uviesť 'separáciu, ktorá sa uskutočňuje acyláciou pri použití chirálnej kyseliny alebo reaktívneho derivátu chirálnej kyseliny, separáciou izomérov vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou a následnou deacyláciou uskutočnenou postupom, ktorý popísal P.G. Gaseman a kol. v J.Am.Chem.Soc. ,98 (5 ) , 1275 ( 1976 ). Uvedenú separáciu stereoizomérov možno tiež uskutočniť vysokotla10 kovou kvapalinovou chromatografiou na chirálnej fáze.

Nové produkty podľa vynálezu, rovnako ako ich medziprodukty sa môžu prípadne čistiť obvyklými fyzikálnymi metódami, ako sú kryštalizácia alebo chromatografia.

Produkty podľa vynálezu, ich medziprodukty všeobecného vzorca III a prípadne ich medziprodukty všeobecného vzorca V sa môžu previesť na soli kovov alebo na adičné soli s dusíkatými zásadami známymi metódami. Tieto soli sa môžu získať pôsobením zásad odvodených od kovov (napríklad od alkalických kovov alebo kovov.alkal ických zemín), amoniaku alebo amínu na zlúčeninu podľa vynálezu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, éter alebo voda, alebo výmennou reakciou so soľou organickej kyseliny. Vytvorená soľ, ktorá sa po prípadnom zahustení jej roztoku vylúči, sa oddeií filtráciou, dekantáciou alebo lyofilizáciou.

Nové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť prevedené na adičné soli s kyselinami. Produkty všeobecného vzorca I, získané vo forme týchto solí, môžu byť uvoľnené a prevedené na soli iných kyselín obvyklými postupmi.

Ako príklady farmaceutický prijateľných solí možno uviesť soli s alkalickými kovmi (sodík, draslík, lítium) alebo soli s kovmi alkalických zemín (horčík, vápnik), amónnu soľ, soli dusíkatých zásad (etanolamín, dietanolamín, trimetylamín, trieť y lamín, metylamín, propylamín, diizopropylamín, N,N-dimetyletanolamín, benzylamín, dicyklohexylamín, N-benzylfenetylamín, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, difenyléndiamín, benzhydrylamín, chinín, cholín, arginín, lyzín, leucín, dibenzylamí n), ako aj adičné soli s minerálnymi kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) alebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, maleáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty a izetionáty).

XI

Nové deriváty 1, 8-benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca I podľa vynáleču a ich farmaceutický prijateľné soli majú zvlášť zaujímavé antibakteriálne vlastnosti. Majú pozoruhodnú účinnosť in vitro a in vivo na gram-pozitívne chroroboplodné zárodky a celkove na zárodky zodpovedné za väčšinu infekcií horných a dolných dýchacích ciest. Okrem toho majú nové deriváty 1,8-benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca I zvlášť zaujímavú antibakteriálnu účinnosť na gram-negatívne zárodky.

Bolo preukázané, že produkty všeobecného vzorca I sú účinne in vitro voči mikroorganizmu Staphylococcus aureus IP 8203 v koncentrácii medzi 0,06 a 4 μς/cm³ a voči kmeňu NIHJ JC2 Escherichia coli v koncentrácii medzi 0,25 a 20 pg/cm ³ .

In vitro bolo preukázané, že produkty všeobecného vzorca I sú účinné proti experimentálnym infekciám myší mikroorganizmom Staphylococcus aureus IP 8203 pri perorálnych dávkach medzi 2 a 200 mg/kg.

Okrem toho bolo preukázané, že niektoré produkty podľa vynálezu sú zvlášť zaujímavé na úrovni mykoplazmy. Ich minimálna inhibičná koncentrácia je 0,03 až 8 pg/ml.

Napokon bolo zistené, že produkty podľa vynálezu nemajú pri farmakologicky použiteľných dávkach žiadnu toxicitu. Obvykle sú atoxické pri perorálnej dávke u myší 500 mg/kg.

V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho uskutočnenia, ktoré však majú iba iiustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kyselina 8-(3-anjino-l-azetidinyl)-7-fluór-l-metyl-4-oxo-l ,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylová

Suspenzia 1,16 g kyseliny 7,3-di fluór-l-mety1-4-oxo-l,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylovej a 1,38 g 3-aminoazetidínu v 15 cm³ dimetylsulfoxidu sa pri miešaní zahrieva δ hodín na teplotu 96 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 100 cm³ vody. Nerozpustený podiel sa odstredí, trikrát premyje 20 cm³ a vyberie 100 cm³ vody, potom sa k získanej zmesi pridajú 4 cm³ IN kyseliny metánsulfónovej. Po oddelení ľahkého nerozpusteného podielu filtráciou cez rozsievkovú zeminu a po pridaní 4 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného sa získaná suspenzia zahustí pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote blízkej 60 °C na objem asi 80 cm³. Nerozpustený podiel sa odstredí, premyje 100 cm³ vody, 100 cm³ etanolu a rekryštalizuje zo 150 cm³ dimetylformamidu. Získa sa 0,7 g kyseliny 3-(3-amino-l-azetidiny1)-7-fluór-l-metyl-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyri d íη-3-karboxylove j vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 358 °C,

Kyselina 7,8-d i fluór-1-mety1-4-oxo-1,4-d i hydro-1,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylová sa pripraví postupom popísaným v patente US 4 990 515.

3-Aminoazetidín sa pripraví postupom, ktorý popísal Dino Nasato a kol. v J.Het.Chem. ,22,961 , ( 1985 ).

Príklad 2

Kyselina 8-(3-dimetylamino-l-azetidinyl)-7-fluór-l-metyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová

Suspenzia 1,9 g 3-(3-d i mety1am i no-1-azet i d iny1)-3~etoxy13 karbony1-7-fluór-1-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyr i dínu v 20 cm³ etanolu a 19 cm³ 0,5N vodného roztoku hydroxidu draselného sa pri miešaní zahrieva 5 hodín na teplotu blízku 80 °C. Po ochladení na teplotu asi 5 °C sa k reakčnej zmesi pridá 9,5 cm³ IN vodného roztoku kyseliny metánsulfónovej. Nerozpustený podiel sa odstredí, dvakrát premyje 10 cm³ vody, trikrát premyje 25 cm³ etanolu a rekŕyštalizuje zo 125 cm³ dimetylŕormamidu. Získa sa 1,4 g kyseliny 8-(3-di metylamino-1-azetidinyl)-7-fluór-1-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 312 C.

8-(3-Di metylamino-l-azet i diny1)-3-etoxykarbony1-7-fluorl-metyl-4-oxo-l , 4-dihydro-l, 8-benzo/b/naf tyr.idín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

Suspenzia 2 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór~l-metyl-4-oxo1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu, 1,2 g 3-dimetylaminoazetidín-dihydrochloridu a 1,5 g uhličitanu sodného v 30 cm³ dimetylsulfoxid u sa zahrieva pri miešaní 5 hodín na teplotu blízku 95 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 60 cm³ vody. Nerozpustený podiel sa odstredí a premyje 3-krát 20 cm³ vody. Získajú sa 2 g 8-(3-dimetylamino-l-azetidinyl) - 3-etoxykarbonyl-7-f luór-1-mety J.-4-oxo-l,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného žltého produktu s teplotou topenia 224 °C, ktorý sa bez čistenia použije v ďalších reakčných stupňoch.

3-Stoxykarbonyl-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8 -benzo/b/naftyridín sa môže pripraviť postupom popísaným v patente US 4 970 213.

Príklad 3

Kyselina 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-etyl-7-fluór-4-oxo-l,4-di14 hydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxy 1ová

Pracuje sa pri reakčných podmienkach popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 0,72 g 3-(3-amino-l-azetidinyl)-3-etoxykarbonyl-l-etyl-7-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d ínu. Bez rekryštalizáci e sa získa 0,6 g kyseliny 8-(3-amino-1-azetidinyl)-l-etyl-7-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyri d íη-3-karboxylove j vo forme monohydrátu, ako pevný žltý produkt, ktorý sa rozkladá pri teplote 306 °C.

8-(3-Ami no-1-azet idinyl)-3-etoxykarbonyl-l-etyl-7-fluór-4 oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 1,7 g 3-etoxykarbonyl-l-etyl-7,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyridínu a 1,62 g 3-aminoazetidíndimetánsulfonátu. Surový produkt sa vyberie 100 cm³ dimetylformamidu a mieša 10 minút pri teplote asi 150 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa nerozpustený podiel oddelí filtráciou. Fiitrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 60 ^OC. Zvyšok sa rekryštali žuje z 50 cm³ etanolu. Získa sa 0,72 g 8-(3-amino-l-azetidinyl)-3-etoxykarbonyl-l-ety1-7-fluór-4-οχο-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyri d ínu vo forme pevného žltého produktu s teplotou topenia pri 255 až 256 °C.

3-Etoxykarbony1-1-ety1-7,8-difluôr-4-oxo-l,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridín sa pripraví postupom popísaným v patente US 4 970 213.

Príklad 4

Kyselina 8-(3-d imetylam ino-l-azet id iny1)-1-ety1-7-fluór-4-οχο1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid ín-3-karboxylová

Pracuje sa pri reakčných podmienkach popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 2 g 8-(3-di mety1 am ino-1-azeti 15 d iny1)-3-etoxykarbonyl-l-ety1-7-fluór-4-oxo-l,4-d ihydro-1,8benzo/b/naftyridínu . Získa sa 1,68 g kyseliny 8-(3-di metylamino-l-azetidinyl)-l-etyl-7-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/ -naftyrídín-3-karboxylovej vo forme pevného šitého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 278 °C.

- (3-dimetyiamino-l-azetidinyl)-3-etoxykarbonyl-l-etyl-7fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín sa pripraví pri reakčných podmienkach popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 1,7 g 3-etoxykarbonyl-l-etyl-7,8-difluór-4-oxo-l,4dihydro-l , 8-benzo/b/naftyridínu a 1,3 g 3-dimetylaminoazetidín-dihydrochioridu . Po reakcii sa reakčná zmes ochladí na teplotu asi 20 °C a potom naleje do 50 cm³ vody, potom sa zmes 3-krát extrahuje 100 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické extrakty sa trikrát premyjú 150 cm³ vody a vysušia nad síranom hoŕečnatým. Po zahustení do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 40 °C sa zvyšok vyberie 50 cm³ dietyléteru, prefiltruje a premyje dvakrát 50 cm³ toho istého rozpúšťadla. Získajú sa 2 g 8-(3-dimetylamino-l-azetidinyl)-3-etoxykarbony1-1-ety1-7-fluór-4-oxo-1,4-di hydro-1,8-benzo/b/naftyrid ínu vo forme pevného žltého produktu s teplotou topenia pri 232 °C, ktorý sa bez čistenia použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 5

Kyselina 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl--7-fluór-4-oxo1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid íη-3-karboxylová

Postupuje sa pri použití reakčných podmienok popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 1 g 8-(3-amino-l-azet idiny1)-1-cvklopropyl-3-etoxykarbony1-7-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridínu. Získa sa 0,56 g kyseliny S—(3— amino-l-azetidinyl') -1-cyklopropy 1-7-f 1 uór-4-oxo-l ,4-dihydro-l , -3-benzo/b/naftyri d íη-3-karboxylove j vo forme semihydrátu, ako

D pevný šitý produkt, ktorý sa rozkladá pri teplote 298 až 303 °C .

8-(3-Amino-l-azet idiny1)-1-cyklopropy1-3-etoxykarbony1-7fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín sa pripraví pri reakčných podmienkach popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 1,7 g 1-cyklopropy1-3-etoxykarbony1-7,8-d i f1uór-4oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu a 1,88 g 3-aminoazetidín-dimetánsulfonátu. Po jedinej rekryštalizácii z 50 cm³ etanolu sa získa 8-(3-amino-l-azetidiny1)-1-cyklopropy1-3-etoxykarbonyl-7-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín vo forme pevného šitého produktu s teplotou topenia 178 až 180 °C .

1-cyklopropy1-3-etoxykarbonyl-7,S-d i f1uór-4-oxo-l,4-dihyd ro-1,8-benzo/b/naftyridín sa môže pripraviť postupom popísaným v patente US 4 970 213.

Príklad 6

Kyselina l-cyklopropyl-8-(3-dimetylamino-l-azetidiny1)-7-fluór

4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová

Postupuje sa pri použití reakčných podmienok popísaných v príklade 4, pričom sa však vychádza z 1,27 g l-cyklopropyl-8(3-dimetylamino-l-azetidinyl)-3-etoxykarbony1-7-f1uór-4-oxo-l,

4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu. Získa sa 0,8 g kyseliny 1cyklopropyl-8-(3-dimetylamino-l-azetidinyl)-7-fluór-4-oxo-l,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej vo forme pevného šitého produktu s teplotou topenia pri 284 .

1-Cyklopropy1-8-(3-dimetylamino-l-azet id iny1)-3-etoxykarbony 1-7-f luór-4-oxo-l , 4-d ihvdro-1 , 8-benzo/b/naf tyr id í n sa pripraví pri reakčných podmienkach popísaných v príklade 4, pričom sa však vychádza z 1,4 g 1-cyklopropy1-3-etoxykarbony117

7,8-di f1uór-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridínu a 1,04 g 3-di metylaminoazeti d ín-dihydrochloridu. Po zahustení zlúčených organických extraktov do sucha sa získaný pevný zvyšok rekryštalizuje zo 40 cm³ etanolu. Získa sa 1,2 g l-cyklopropyl-8-(3dimetylamino-l-azetidinyl)-3-etoxykarbonyl-7-fluór-4-oxo-l,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného žltého produktu s teplotou topenia pri 225 °C.

Príklad 7

Kyselina 8-(3-amino-l-azetidiny1)-1-cyklopropy1-7.9-d i fluór-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridí n-3-karboxylová

Postupuje sa pri použití reakčných podmienok popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza s Ό,3 g 8-(3-amino-l-azet i d inyl)-1-cyklopropy1-3-etoxykarbony1-7,9-d i f1uór-4-oxo-l,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridínu. Bez rekryštalizáci e sa získa 0,6 g kyseliny 3-(3-amino-l-azetidiny1)-i-cyklopropy1-7,9-difluór-4-oxo-l,4-d i hydro-1,8-benzo/b/naftyrid í n-3-karboxylové j vo forme monohydrátu ako pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 308 až 312 °C.

8-(3-Amino-l-azetidinyl)-1-cyklopropy1-3-etoxykaŕbony1-7, 9-di fluór-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 1,3 g l-cyklopropyl-3-etoxykarbonyl-7,8,9-trifluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu a 1,32 g 3-aminoazetidíndimetánsulfonátu. Po rekryšta 1 izáci i z 50 cm³ etanolu sa získa 0,8 g 8-(3-am i no-1-azeti d iny1)-1-cyk1opropyi-3-etoxykarbonyl-7,9-difluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d ínu vo forme pevného žltého produktu s teplotou topenia pri 236 až 238 °C.

1-Cyklopropy1-3-etoxykarbony1-7,8,9-tri fluór-4-oxo-l,4-d i hydro-1,8-benzo/b/naftyridí n sa pripraví postupom popísaným v patente US 4 970 213.

Príklad 8

Kyselina 8-(3-dietylamino-l-azetidinyl)-7-fluór-l-metyl4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benso/b/naftyridín-3-karboxylová sa pripraví pri reakčných podmienkach popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 1,75 g 8-(3-dietylamino-l-azetidinyl)3-etoxykarbony1-7-fluór-1-mety1-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/ -naftyridínu. Získa sa 1,4 g kyseliny 8-(3-dietylamí no-1-azetidinyl)-7-fluór-I-metyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karbcxyiovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 297 °C.

8r ( 3-Diety-iam-ino-l-azetidinyl )-3-etoxykarbony1-7-fluór-1mety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,3-benzo/b/naftyridín sa pripraví pri reakčných podmienkach popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 2 g 3-etoxykarbonvl-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridínu a 1,4 g 3-d i ety .Lami noazet i d í ndihydrochloridu. Po rekryštalizáci i surového produktu z 500 cm³ metanolu sa získa 2,07 g 8-(3-dietylamino-l-azetidiny1)-3etoxykarbony 1-7-fluór-1-metyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného žltého produktu s teplotou topenia pri 260 °c.

2-Dietylaminoazetidín sa pripraví vo forme dihydrochloridu s teplotou topenia pri 175 °C postupom, ktorý je popísaný v japonskom patente 74 109 369.

Príklad 9

Kyselina 8-(3-etylamino-l-azetidiny1)-3-etoxykarbony1-7-fluórl-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridí n .-3-karboxylová

Postupuje sa pri použití reakčných podmienok popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 0,51 g 3-etoxykarbonyl-8-(3-etylamino-l-azetidinyl)-7-fluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridínu. Získa sa 0,4 g kyseliny 8-(3etylami no-l-azetid inyl)-7-fluór-l-mety1-4-oxo-l,4-d ihydro-1,8benzo/b/naftyridíη-3-karboxylove j vo forme monohydrátu ako pevného šitého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 270 °C.

3-Etoxykarbonyl-8-(3-etylamino-l-azet i d inyl)-7-fluór-l-me tyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín sa pripraví pri reakčných podmienkach uvedených v príklade 2, pričom sa však vychádza z 2 g 2-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,4dihydro-i,8-benzo/b/naftyridínu a 1,3 g 3-ety .Lami noazet i d í ndihydrochloridu. Po pridaní 300 cm³ vody k reakčnej zmesi sa získaná suspenzia trikrát extrahuje 100 cm³ d ichlórmetánu. Zlúčené.organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (20 k?a) pri teplote blízkej 40 °C. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle (0,063 až 0,200 mm) v suspenzii dichlórmetánu obsahujúcom 1 % metanolu. Požadovaný produkt sa eluuje 500 cm³ dichlórmetánu s 5 % obsahom metanolu. Získa sa 0,51 g 3-etoxykarbonyl-8-(3-ety1-1-azetidiny1)-7-f1uór-l-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 215 °C a bez čistenia sa požije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

3-Etylaminoazetidín-dihydrochlorid sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s metódou, ktorú popísal Dino Nisato a kol. v J.Het.Chem. , 22,961 (1985 ):

g l-benzhydryl-3-etylaminoazetidínu sa hydrogenuje v 50 cm³ metanolu pri atmosférickom tlaku a pri teplote blízkej 20 °C jednu hodinu v prítomnosti 800 mg 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí. Po odstránení hydrogenačného katalyzátora filtráciou sa filtrát zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 40 °C sa zvyšok vyberie 30 cm³ dietyléteru, odstredí, premyje trikrát 20 cm³ toho istého rozpúšťadla. Získa, sa 2,05 g 3-etylaminoazetidín-dihydrochloridu vo forme pevného bezfarebného produktu s teplotou topenia pri 200 °C, ktorý sa použije bez čistenia v nasledujúcich reakčných stupňoch.

l-Benzhydryl-3-etylaminoazetidín sa pripraví nasledujúcim spôsobom .

Zmes 55 g 1-benzhydry1-3-metánsulfonyloxyazetidínu a 70 g etylamínu v 400 cm³ metanolu sa zahrieva 16 hodín na teplotu asi 60 °C. Reakčná zmes sa potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 40 °C a zvyšok sa vyberie 200 cm³ dietyléteru. Organická fáza premytá 90 cm³ 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát 30 cm³ vody sa vysuší nad síranom sodným a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 40 °C a k získanému suchému extraktu sa pridá

22,6 cm³ 12N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa znovu zahustí do sucha pri predchádzajúcich podmienkach, avšak pri teplote asi 70 °C. Zvyšok sa vyberie 100 cm³ etylacetátu a 200 cm³ acetónu a odstredí. Získa sa 41,4 g l-benzhydryl-3-etylaminoazet i d í n-d ihydrochloridu vo forme pevného bezfarebného produktu s teplotou topenia pri 180 °C, ktorý sa bez čistenia použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

1-Benzhydry1-3-metánsulfonyloxyazet idín sa priprav í postupom, ktorý popísal A.G.Anderson a kol. v J.Org.Chem. , 37 , 3953(1972) .

Príklad 10

Kyselina 8-(3-amino-l-azetidinvl)-7-fluór-1-metylámiηο-4-οχο1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri diη-3-karboxylová

Suspenzia 1,8 g 8-(3-acetylami no-1-azet i d iny1)-3-etoxykarbonyl-7-fluór-N-formyl-N-metylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridínu v 40 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu dra21 selného sa zahrieva pri miešaní na teplotu blízku 100 °C 24 hodín. Po ochladení na teplotu asi 70 °C sa ľahký nerozpustený podiel odstráni filtráciou. Pri tejto teplote sa k filtrátu pridá 40 cm³ IN kyseliny metánsulfónovej, vylúčená zrazenina sa odstredí a premyje trikrát 20 cm³ vody teplej asi 70 °C. Po rekryšta1 izáci i zo 100 cm³ dimetylformamidu sa získa 1,05 g kyseliny 8-(3-amino-l-azet idiny1)-7-fluór-l-metylamino-1,4~dihydro-1,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 315 až 318 °C.

8-(3-Acetylamino-l-azetidinyl)-3-etoxykarbonyl-7-fluór-Nformyl-l-N-metylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín sa získa nasledujúcim spôsobom.

K zmesi (asi 30 °C) 1,13 g 3-acetylazeti d ín-hydroch1or i du a 0,85 g uhličitanu sodného v 40 cm³ dimetylsulfoxidu sa pridá 1,8 g 7,8-diŕluór-3-etoxykarbonyl-N-formyl-l-N-metylaniino-4oxo-i,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu a zmes sa zahrieva 2 hodiny na teplotu asi 80 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa reakčná zmes naleje do 100 cm³ vody teplej asi 5 °C. Zrazenina sa odstredí a trikát premyje 50 cm³ vody. Získa sa 2,05 g 8-(3-acetylamino-l-azetidinyl)-3-etoxykarbonyl-7-fluór-N-formy 1-1-N-me tylám ino -4-oxo-l ,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid ínu vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 305 °C.

7,8-Difluór-3-etoxykarbony1-N-formy1-1-N-metylamino-4-oxo

1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 7,4 g ety1-2-(2-chlór-ô,7-di fluór-3-chinolínkarbonyl)-3-di metylaminoakrylátu v 30 cm³ dichlórmetánu sa pri miešaní pridá v priebehu 10 minút a pri teplote asi 20 °C roztok 1,53 g N-formy1-N-metylhydrazínu v 30 cm³ dichlórmetánu. Po 15 hodinách pri teplote blízkej 20 °C sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 40 °C. Vysušený extrakt sa vyberie 100 cm³ etanolu a 3 cm³ 1,8-diazabicyklo/5.4.0/-7-undecénu (DBU) a zmes sa zahrieva 30 minút na teplotu asi 75 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa produkt odstredí, dvakrát premyje 50 cm³ etanolu a potom ešte dvakrát 30 cm³ dietyléteru. Získa sa 3,9 g 7,8-difluór-3-etoxykarbony1-N-formy1-N-metylamino-4-oxo-l,4-d i hydro-1,8-benzo/b/naftyri d ínu vo forme pevného žltého produktu s teplotou topenia pri 259 až 260 °C, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalších reakčných stupňoch.

Ety1-2-(2-chlór-ó,7-d i fluór-3-chinolí n) - 3-d i metylaminoakrylát sa pripraví postupom popísaným v patente US 4 970 213.

3-Acetylaminoazetidín-hydrochlorid sa pripraví postupom, ktorý popísal Dino Nisato a kol. v J.Heterocyc 1 i c Chem. 22, 96i (1985).

Príklad 11

Kyselina 8-(3-trans-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-7-fluór-l-metyl-4-oxo-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová

Roztok 18 g 3-trans-amiηο-2-metylazeti d ín-dimetánsulfonátu a 12,7 g trietylamínu v 150 cm³ dimetylsulfoxidu sa zahrieva pri miešaní 20 minút na teplotu asi 70 °C. Pri tejto teplote sa pridá po malých častiach a v priebehu 10 minút

14,5 g kyseliny 7,8-di fluór-l-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyri d íη-3-karboxylove j a zmes sa zahrieva 2 hodiny na teplotu asi 90 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa reakčná zmes naleje do 400 cm³ vody (pri tejto teplote). Nerozpustený podiel sa odstredí, dvakrát premyje 100 cm³ vody a potom ešte dvakrát 100 cm³ etanolu, potom sa rekryštalizuje z 300 cm³ dimetylformamidu. Získa sa 13,9 g kyseliny 8-(3-transamino-2-metyl-l-azetidinyl)-7-fluór-l-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 265 až 267 °C.

3-Trans-amino-2-metylazetidín sa pripraví vo forme dimetánsulfonátu s teplotou topenia pri 170 až 175 °C syntézou popísanou v európskej patentovej prihláške 406 112.

Pri klad 12

Kyselina 8-(3-cis-amino-2-metyi-l-azetidinyl)-7-fluór-l-metyl4-oxo-d i hydro-1,8-benzo/b/naftyr idí n-3-karboxylová

Postupuje sa pri použití reakčných podmienok popísaných v príklade 11, pričom sa však vychádza z 1,45 g kyseliny 7,8difiuór-1-mety1-4-oxo-l,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyrid í n-3-kar boxylovej a 2,1 g 3-cis-amino-2-metylazeti d ín-dimetánsulfonátu. Získa sa 1,32 g kyseliny 8-(3-cis-amiηο-2-mety1-1-azet i d i nyi)-7-£luór-l-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyrid í n3-karboxylove j vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 312 až 315 °C.

3-cis-Amiηο-2-raetyiazeti d í n sa pripraví vo forme dimetánsulfonátu s teplotou topenia pri 160 až 170 °C syntézou popísanou v európskej patentovej prihláške EP 406 112.

Príklad 13

Kyselina 8-(3-trans-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl7-fIuór—1-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3karboxylová

Suspenzia 1,4 g 8-(3-trans-amino-2-metyl-T-azetidinyl)l-cyklopropyl-3-etoxykarbonyl-7-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridínu v 1 cm³ vody a 6,8 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu draselného sa zahrieva 3 hodiny na teplotu asi 95 °C. Po ochladení na teplotu asi 60 °C sa ľahký nerozpustený podiel odstráni filtráciou pri rovnakej teplote. Potom sa k filtrátu pridá 6,8 cm³ IN kyseliny metánsulfónovej. Vylúčená zrazenina sa odstredí pri teplote 20 °C a premyje trikrát 50 cm³ vody a dvakrát 25 cm³ etanolu. Po rekryšta1 izáci i z 30 cm³ dimetylformamidu sa získa 1,03 g kyseliny 8-(3-trans-ami no-2-metyi-l-azetidinyl) -1-cyklopropy1-7-fluór-4-oxo-l,4-d i hyd ro-1,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylove j vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 268 až 270 °C.

- (3-trans-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-etoxykarbony1-7-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyrid í n sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 3-trans-amino-2-metyl-azetidín-dimetánsulfonátu v 20.cm³ dimetylsulfoxidu a 1,52 g trietylamínu sa pri teplote asi 60 v priebehu 10 minút a po malých dávkach pridá 1,7 g i-cyklopropy1-3-etoxykarbony1-7,8-d i fluór-4-οχο-1,4-d ihydro-1, -3-benzo/b/naftyridínu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu blízku 80 °C , potom sa pri tejto teplote a pri miešaní udržuje asi 4 hodiny. Po ochladení na asi 20 °C sa reakčná zmes naleje do 100 cm³ vody a dvakrát extrahuje 100 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické extrakty sa premyjú dvakrát 50 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 40 °C. Suchý extrakt sa potom chromatografu je na 125 g silikagélu (0,04-0,063 mm) v suspenzii v zmesi dichlórmetánu obsahujúceho 20 % etanolu. Požadovaný produkt sa eluuje 300 cm³ rovnakej zmesi. Získa sa 1,6 g 8-(3-trans-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-etoxy-7-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného žltého produktu s teplotou topenia pri 170 °C.

Príklad 14

Kyselina S-(3-amino-l-azetidinyl)-7-fluór-4-οχο -1 -1erc.butyl25

1,4-benzo/b/naftyri dí η-3-karboxylová

Suspenzia 2,2 g 8-(3-tri f 1uóracetami do-1-azet i d iny1)-3-etoxykarbony 1-7-fluór-4-oxo-l-terc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d ínu v 17 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu draselného sa zahrieva 7 hodín na teplotu asi 95 °C. Pri rovnakej teplote sa pridá 17 cm³ IN kyseliny metánsulfónovej a pevný podiel sa odstredí pri teplote asi 90 °C, premyje dvakrát 30 cm³ vody a dvakrát 30 cm³ etanolu, potom sa rekryštalizuje z 50 cm³ dimetylformamidu. Získa sa 1,4 g kyseliny 8-(3-amino-l-azet i d inyl)-7-fluór-4-oxo-l-terc.butyl-1,4-d ihydro-1,8-benzo/b/ -naftyridín-3-karboxylovej vo forme pevného žitého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 333 až 335 °C.

3-Etoxykarbony1-7-fluór-3-(3-tri fluóracetami do-l-azeti dinyl)-4-oxo-i-terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridí n sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 1,8 3-etoxykarbonyl-7,8-di fluór-4-oxo-l-terc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu a 1,5 g 3-fluóracetamidoazetidín-hydrochloridu a 0,79 g uhličitanu sodného. Získa sa 2,25 g 3-etoxykarbonyl-7-ŕluór-8-(triŕluóracetamido-l-azetidinyl)-4-oxo-l-terc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného žltého produktu s teplotou topenia pri 328 až 330 ~C .

3-Etoxykarbony1-7,8-di fluór-4-oxo-l-terc.butyl-1,4-d ihydro-1 ,8-benzo/b/naftyridín sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 10, pričom sa však vychádza zo 4 g etyl-2-(2chlór-6,7-di fluór-3-chinolínkarbonyl)-3-dimetylaminoakrylátu a 0,87 g terc.butylamínu. Získa sa 2,7 g 3-etoxykarbony1-7,8-difluór-4-oxo-l-terc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného žltého produktu s teplotou topenia pri 206 °C, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalších reakčných stupňoch.

3-tri f 1uóracetamidoazeti d ín-hydrochlori d sa pripraví postupom popísaným v európskej patentovej prihláške E? 406 112.

Príklad 15

Kyselina 8-(3-amino-3-propyl-i-azetidinyl)-7-fluór-l-metyl-4oxo-1,4-dihydro-l, 8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová

K roztoku 1,22 g etoxidu sodného v 18 cm³ etanolu sa pridá 2,3 g 3-amino-3-propy1-azeti d ín-dimetánsulfonátu. Po pridaní 30 cm³ dimetylsulfoxidu sa roztok mieša 10 minút pri teplote asi 20 °C. Pri tejto teplote sa pridá 1,45 g kyseliny 7,8d i fluór-1-mety1-4-oxo-l,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyr id í n-3-kar boxylovej, potom sa získaná zmes zahrieva pri miešaní 5 hodín na teplotu asi 90 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa produkt odstredí, premyje 4-krát 20 cm³ vody a dvakrát 10 cm³ etanolu. Po rekrvštalizáci i z 30 cm³ dimetylformamidu sa získa 1,52 g kyseliny 8-(3-amino-3-propyl-l-azetidinyl)-7-fluór-1mety1-4-oxo-l,4-d ihydro-1,3-benzo/b/naftyr id ín-3-karboxylovéj vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 304 až 305 °C.

3-Amino-3-propylazetidín sa pripraví vo forme dimetánsulfonátu pri použití reakčných podmienok analogických s podmienkami, ktoré popísal D. Nisato a kol. v J.Heterocyc1 i c,22 , 961( 1985) .

Hydrogenáciou 7,3 g 3-amino-l-benzhydryl-3-propylazetidínu pri tlaku 0,1 PlPa v prítomnosti 5 g kyseliny metánsu 1 f ónovej v 75 cm³ metanolu a 1,5 g 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí sa získa 6,5 g 3-amino-3-propylazeti d ín-dimetánsulfonátu. Produkt sa vyberie etanolom a izoluje vo forme pevného bezfarebného produktu s teplotou topenia pri 200 °C.

3-Amino-l-benzhydryl-3-propylazetidín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 100 cm³ roztoku amoniaku v etanole s teplotou 0 °C (ktorý sa pripraví z 15 g amoniaku a 100 cm³ etanolu teplého 5 °C) sa pridá 7,5 g 1-benzhydry1-3-metánsulfonyloxy-3-propvlazetidínu, potom sa teplota nechá vystúpiť na asi 20 °C a zmes sa potom mieša pri tejto teplote 16 hodín. Po zahustení do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 40 °C sa zvyšok vyberie 25 cm³ vody a 2,22 g kyseliny metánsultónovej. Vodná fáza sa dvakrát premyje d ietyléterom, potom sa k nej pridá 10 cm³ 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje trikrát 50 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické extrakty sa premyjú 10 cm³ nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri predchádzajúcich podmienkach. Získa sa 5,2 g 3-amino-lbenzhydryl-3-propylazetidínu vo forme olejovitého produktu, ktorý sa použije bes čistenia v ďalších reakčných stupňoch.

l-Benzhydryl-3-metánsulfonyloxy-3-propylazetidín sa pripraví pri použití reakčných podmienok popísaných pre 1-benzhydryl-3-metánsulfonyloxy-3-metylazetidín v európskej patentovej prihláške EP 406 112, pričom sa však vychádza z 2,8 g 1benzhydryl-3-hydroxy-3-propylazetidínu. Získa sa 2,4 g l-benzhydry1-3-metánsulfonyloxy-3-propylazeti d í nu vo forme pevného bezfarebného produktu s teplotou topenia pri 70 °C.

1-Benzhydryl-3-hydroxy-3-propylazetidín sa pripraví pri použití nasledujúcich reakčných podmienok.

K roztoku propylmagnéziumjodidu v dietylétere, pripravenom pri obvyklých podmienkach z 10,75 g jódpropánu a 1,55 g horčíka v 75 cm³ dietyléteru, sa pridá v priebehu 20 minút a pri teplote medzi 0 a 5 °C roztok 7,5 g l-benzhydryl-3-oxaazetidínu v roztoku 50 cm³ dietyléteru. Teplota sa potom nechá vystúpiť na asi 20 °C a zmes sa mieša pri tejto teplote 2 hodiny. Po ochladení na teplotu asi 0 °C sa pri udržovaní tejto teploty postupne pridá 50 cm³ vody a 50 cm³ 10 % vodného roztoku chloridu amónneho. Vodná fáza sa extrahuje trikrát 50 cm³ dietyléteru. Zlúčené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, zahustia do sucha pri zničenom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 30 °C. Suchý extrakt sa potom chromatografuje na 100 g silikagélu (0,04-0,063 mm) v suspenzii v zmesi cyklohexánu obsahujúceho 20 % etylacetátu. Požadovaný produkt sa eluuje 130 cm³ rovnakej zmesi rozpúšťadiel. Získa sa 8 g 1-benzhydry1-3-hydroxy-3-propylaset idínu vo forme svetložltého oleja, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalších reakčných stupňoch.

l-Benzhydryl-3-oxoazetidín sa pripraví pri podmienkach, ktoré popísal A.Morimoto a kol. v Chem.Pharra.Bul1.21(1) 2 2S231 ( 1973) .

Príklad 15 .

Kyselina 8-(3-amiηο-3-mety1-1-azetidiny1)-7-fluór-l-metyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová

K roztoku 1,02 g etoxidu sodného v 30 cm³ etanolu s teplotou asi 5 °C sa pridá 2,09 g 3-amino-3-metylazeti d ín-dimeťánsu1 fonátu. Teplota sa potom nechá vystúpiť na asi 20 °C a zmes sa pri tejto teplote mieša 15 minút. Po oddelení minerálnych solí filtráciou sa filtrát zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 30 °C. Zvyšok sa prevedie do roztoku v 20 cm³ dimetylsulfoxidu a k získanému roztoku sa pri teplote blízkej 20 °C pridá 1,45 g kyseliny 7,8-difluór-letyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridí n-3-karboxy1ove j. Získaná suspenzia sa mieša 16 hodín na teplotu asi 60 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa nerozpustený podiel odstredí a premyje 30 cm³ etanolu. Izolovaný produkt sa rekryštalizuje v 90 cm³ dimetylformamidu, odstredí a premyje 20 cm³ etanolu s teplotou asi 75 °C. Získa sa 1,2 g kyseliny S-(3-amino3-metylazetidinyl)-7-fluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo /b/naftyri d íη-3-karboxylove j vo forme pevného žltého produktu.

ktorý sa rozkladá pri teplote 345 °C.

3-Amino-3-metylazetidín sa pripraví vo forme dimetánsulfonátu s teplotou topenia pri 204-206 °C pri použití reakčných podmienok popísaných v európskej patentovej prihláške EF 406 112 .

Príklad 17

Kyselina 8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-l-etyI-7-fluór-4oxo-1,4-dihydro-l, 8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,52 g kyseliny 7,8-di f1uór-l-ety1-4-oxo-l,4-dihydro-1 , 8-benzo/b/naf tyridín-3-karboxylove j a 2,22 g 3-amino-3metylazetidín-dime.tánsulfonátu, ktorý sa zahrieva 72 hodín pri teplote blízkej 90 °C. Nerozpustený podiel reakčnej zmesi sa odstredí pri teplote asi 20 °C, dvakrát premyje 20 cm³ vody, rekryštalizuje zo 70 cm³ dimetylformamidu, premyje 40 cm³ etanolu s teplotou asi 75 °C. Získa sa 1,45 g kyseliny 8-(3amino-3-metyl-l-azetidinyl)-l-etyl-7-fluór-4-oxo-l.4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej . vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 334 °C.

Príklad 18

Kyselina 8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl7-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej sa pripraví pri reakčných podmienkach popísaných v príklade 16, pričom sa však vychádza z 1,58 g kyseliny 1-cyklopropy1 -7,8-di fluór-4-oxo-l . 4-dihvdro-l,8-benzo/b/naftyri d í n-3-karboxylovej a 2,22 g 3-ami no-3-mety1ezetid ín-di mety 1sulfonátu. Získa sa 1,7 g kyseliny 8-(3-ami no-3-mety1-1-azeti d inyi)-Ιο’/ klopropyl-7-f1uór-4-ρχο-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa roz30 kladá pri teplote 298 °C.

Kyselina l-cyklopropyl-7,8-d i fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l, 8benzo/b/naftyridín-3-karboxylová sa pripraví pri použití nasledujúcich reakčných podmienok.

Suspenzia 8,05 g l-cyklopropyl-3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-4-οχο-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyri d ínu v zmesi tvorenej cr kyseliny chlorovodíkovej (vodný 17,5 roztok) a 80 dve hodiny na 20 °C sa proZíska sa 5,. j cm³ kyseliny octovej sa pri miešaní zahrieva teplotu blízku 100 °C. .Po ochladení na teplotu dukt odstredí a trikrát premyje 100 cm³ vody.

g kyseliny l-cyklopropyl-7,S-difluór-4-oxc-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridín-karboxylovej vo forme pevného svetložltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 2S3 °C a ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalších reakčných stupňoch.

Príklad 19

Kyselina (RS)-8-(3-amino-2,2-dimetyl-l-azetidinyl)-7fluór-1-metyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylovej sa pripraví pri reakčných podmienkach popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,45 cr kyseliny 7,8difluór-l-metyl-4-oxo-l , 4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid í n-3-kar boxylovej a 2,33 g 3-amino-2,2-dimetylazetidín-dimetánsulfonátu. Reakčná zmes sa pri miešaní zahrieva 5 hodín na teplotu asi 100 °C. Získa sa 0,6 g kyseliny (RS)-8-(3-amino-2,2-dimetyl-l-azeti d inyl)-7-fluór-1-metyl-4-οκο-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d íη-3-karboxylove j vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 285 °C.

3-Amino-2,2,dimetylazetidín-dimetánsulfonát sa pripraví vo forme pevného bieleho produktu s teplotou topenia pri 125 až 130 °C z 3-amino-2,2-dimetylazetidínu pri použití modifikovanej formy metódy, ktorú popísal Akira Morimoto v Chem.

Pharm .Bu11.,21(1),228(1973).

Príklad 20

Kyselina 7-fluór-l-metyl-8-(3-metyl-3-metylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,45 g kyseliny 7,8-difluór-i-metyl-4-oxo1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylovej a 2,34 g 3metyl-3-metylaminoazetidín-dimetánsulfonátu. Reakčná zmes sa zahrieva jednu hodinu a 30 minút na teplotu asi 90 °C. Získa sa 1,12 g kyseliny 7-fluór-l-metýl-8-(3-metyl-3-metylamino-lazetidinyl)-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3 -karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 335 °C. - 3-Mety1-3-metylaminoazetidín sa pripraví vo forme dimetánsulfonátu (teplota topenia: 135 °C) pri podmienkach popísaných v európskej patentovej prihláške EP 406 112.

Príklad 21

Kyselina 1-cyklopropyl-7-fluór-8-(3-metyl-3-metylamino-lazeti diny1)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid í η-3-karboxylová sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,58 g kyseliny 7,8-difluór-l-cyklopropy 1-4-oxo-l , 4-d i hydro-1 , 8-benzo/b/naf tyr idí η-3-karboxy love j a 2,34 g 3-mety1-3-metylaminoazeti d ín-dimetánsu1 fonátu. Získa sa 1,57 g kyseliny 1-cyklopropyl-7-f1uór-8-(3-mety1-3-metylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3karboxyiovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 330 °C.

Príklad 22

Kyselina l-etyl-7-fluór-8-(3-metyl-3-metylamino-l-azetidiny1)-4-oxo-l,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,52 g kyseliny 7,8-di fluór-1-ety1-4-oxo-1, -4-dihydro-i,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej a 2,34 g 3metyl-3-metylaminoazetidín-dimetánsulfonátu. Získa sa 1,18 g kyseliny i-ety1-7-fluór-8-(3-metyl-3-metylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylove j vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 338 °C .

Príklad 23

Kyselina 8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-7-fluór-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,53 g kyseliny 7,8-difluór-l-metoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylove j a 2,22 g 3-amino3-metylazetidín-dimetánsulfonátu. Získa sa kyselina 8-(3-amino-3-metyi-l-azetidinyl)-7-fluór-l-metoxy-4-oxo-l,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 346 °C.

Kyselina 7,8-d i fluór-l-metoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylová sa pripraví pri podmienkach popísaných v patente US 4 970 213.

Príklad 24

Kyselina 1-cyklopropy1-7-fluór-8-(3-metyl-3-dimetylamino1-azetidinyi)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d í n-3-karbo xylová sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,58 g kyseliny l-cyklopropyl-7,8difluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej a 2,45 g 3-metyl-3-dimetylaminoazetidín-dimetánsulfonátu. Získa sa 1,55 g kyseliny l-cyklopropyl-7-fluór-8-(3-metyl-3dimetylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej vo forme pevnéhé žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 268 °C.

3-Mety1-3-dimetylaminoazetidín sa získa vo forme dimetánsulfonátu s teplotou topenia pri 148 °C pri podmienkach popísaných v európskej patentovej prihláške EP 406 112.

Príklad 25

Kyselina 7-fluór-l-metyl-8-(3-metyl-3-dimetylamino^l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza u 1,45 g kyseliny 7,8-difluór-l-metyl4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyri d íη-3-karboxylove j a 2,45 g 3-metyl-3-dimetylaminoazetidín-dimetánsulfonátu. Získa sa 1,56 g kyseliny 7-fluór-l-metyl-8-(3-metyl-3-dimetylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 274 °C.

Príklad 26

Kyselina 8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-7,9-di fluór-1metyl-4-oxo-l,4-di hydro-1,8-benzo/b/naftyri d ín-3-karboxylová sa pripraví pri nasledujúcich podmienkach.

K roztoku 0,68 g etoxidu sodného v 7 cm³ etanolu sa pridá 1,33 g 3-amino-3-metylazetidín-dimetánsulfonátu. Po pridaní 20 cm³ dimetylsulfoxidu sa roztok mieša 10 minút pri teplote asi 20 °C. Pri tejto teplote sa potom pridá 0,75 g kyseliny 7,8,9tri fluór-l-mety1-4-oxo-l, 4-d ihydro-1,8-benzo/b/-naftyrid í n-3karboxylovej a zmes sa mieša 72 hodín pri teplote asi 20 °C. Nerozpustený podiel sa odstredí, premyje dvakrát 20 cm³ vody a dvakrát 20 cm³ etanolu. Po rekryštalizácii zo 70 cm³ dimetylformamidu sa získa 0,45 g kyseliny 8-(3-amino-3-metyl-2-azetidinyl)-7,9-d i f 1uór-l-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 359 °C.

Kyselina 7,8,9-tr i fluór-l-mety1-4-oxo-i,4-dihydro-l, 8benzo/b/-naftyridíη-3-karboxylová sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

Suspenzia 0,83 g 3-etoxykarbonyl-7,3,9-trifiuór-l-metyl4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu v zmesi 10 cm³ 17,5 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 10 cm³ kyseliny octovej sa pri miešaní zahrieva 3 hodiny na teplotu blízku 100 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa produkt odstredí a premyje trikrát 10 cm³ vody. Získa sa 0,75 g kyseliny 7,8,9trifluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/-naftyridín-3karboxylovej vo forme pevného svetložltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 352 °C a ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalších reakčných stupňoch.

3-Etoxykarbonyl-7,8,9-trifluór-metyl-4-oxo-l,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyri d í n sa pripraví pri podmienkach popísaných v patente US 4 970 213.

Príklad 27

Kyselina 3-(3-cyklopropylamiηο-3-mety1-1-azetid iny1)-7fluór-l-mety1-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d í n-3-karboxylová sa pripraví pri reakčných podmienkach popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,45 g kyseliny 7,8-difluór-1-mety1-4-oxo-l ,4-dihydro-l,8-henzo/b/naftyridín-3-karboxylovej a 2,5 g 3-cyklopropylamino-3-metylazetidín-dimetánsulfonátu. Získa sa 1,73 g kyseliny 8-(3-cyklopropylamino-3metyl-l-azetidinyl)-7-fluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naf tyridín-3-karboxylove j solvatovanej 0,7 % vody vo forme pevného žitého produktu', ktorý sa rozkladá pri teplote 300 °C .

3-Cyklopropylamino-3-metylazetidín-dimetánsuIŕonát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

14,5 g l-benzhydryl-3-cyklopropyIamino-3-metylazetidínu v 150 cm³ metanolu sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku a pri teplote blízkej ' 20 jednu hodinu ‘v prítomnosti 5,6 g 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí. K reakčnej zmesi sa pridá 10 g kyseliny metánsulfónovej. Po odstránení hydrogenačného katalyzátora filstráciou a zahustení filtrátu do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 40 °C sa zvyšok premyje trikrát 150 cm³ dietyléteru. Získaný zvyšok sa vyberie 100 cm³

2-propanolu, pevný podiel sa odstredí a premyje dvakrát 50 cm³ acetónu. Získa sa 9,1 g 3-cyklopropylamino-3-metylazetidín-dimetánsulfonátu vo forme pevného bezfarebného produktu s teplotou topenia pri 136 °C.

l-5enzhydryl-3-cyklopropylamino-3-metylazetidín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

Suspenz ia tylazetiaínu a

16,6 g l-benzhydryl-3-metánsulfonyloxy-3-me28,84 g cyklopropylamínu v 250 cm³ etanolu sa mieša 96 hodín pri teplote asi 20 °C. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 30 °C. Suchý extrakt sa vyberie 50 cm³ vody a 8,8 g kyseliny metánsulfónovej. Vodná fáza sa trikrát premyje 25 cm³ dichlórmetánu, potom sa k nej pridá 12 cm³ 35 % vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa dvakrát premyje 50 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým, zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 25 °C. Získa sa 14,6 g 1-benzhydry1-3-cyklopropylamino-3-metyiazetidínu vo forme žltého oleja, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalších reakčných stupňoch.

l-Benzhydryl-3-metánsulfonyloxy-3-metylazetidín sa pripraví pri podmienkach popísaných v patentovej prihláške EP 406 112 .

Príklad 28

Kyselina 8-(3-etylamino-3-metyl-l-azetidinyi)-7-fluór-lmetyl-4-oxo-1,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová .sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,45 kyseliny 7,8-di fluór-l-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylovej a 2,24 g 3etylamino-3-metyl-azetidín-dimetánsulfonátu. Získa sa 1,66 g kyseliny 8-(3-etylamino-3-metyl-l-azetidinyl)-7-fluór-l-metyl-4-οχο-ΐ,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 312 °C.

3-Etylamino-3-metylazet id ín-dimetánsuifonát sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 27, pričom sa však vychádza zo 14 g l-benzhydryl-3-etylamino-3-metylazetidínu. Získa sa 9,7 g 3-etylamino-3-metylazetidín-dimetánsulfonátu vo forme pevného bezfarebného produktu s teplotou topenia pri 140 ^OC .

l-Benzhydryl-3-etylamino-3-metylazetidín sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 27, pričom sa však vychádza zo 16,6 g l-benzhydryl-3-metánsulfonyloxy-3-metylazetidínu a 45 g etylamínu. Získa sa 14 g 1-benzhydryl-3-etylamino-3-metylazetidínu vo forme šitého oleja, ktorý sa použije bez ďal37 šieho čistenia v ďalších reakčných stupňoch.

Príklad 29

Kyselina 7-fluór-8-(3-metylamino-l-azetidinyl)-l-metoxy4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 2, pričom sa však použije 2,6 g 3-etoxykarbonyl-7-fluór-l-metoxy-8-(3-mety.lamino-l-azetidiny1)-4-oxo-l ,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d ínu. Získa sa 1,7 g kyseliny 7-fluór-8-(3-metylamino-l-azeti d iny1)1-met oxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej vo forme pevného žitého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 255 až 260 °C.

3-Etoxykarbonyl-7-fluór-l-metoxy-8-(3-metylamino-l-azetidiny1)-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyri d í n sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 2,35 g etoxidu sodného v 20 cm³ etanolu sa pridá 2,8 g 3-metylaminoazetidín-dihydrochloridu. Po 15 minútach miešania pri teplote blízkej 20 °C a odstránení minerálnych solí filtráciou sa filtrát zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 30 C. Zvyšok sa rozpustí v 40 cm³ dimetylsulfoxidu a k získanému roztoku sa pridá 2,7 g 3-etoxyk. arbonyl-7,8-dif1 u ór-l-metoxy-4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8-benzo /b /naftyridínu. Reakčná zmes sa zahrieva jednu hodinu a 30 minút na teplotu asi 60 °C. Získa sa 2,7 g 3-etoxykarbonyl-7-fluór8 -(3-metylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-l, 8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného šitého produktu s teplotou topenia pri 234 °C.

3-Metylaminoazetidín-dihydrochlorid sa pripraví pri podmienkach popísaných v príklade 9, pričom sa však vychádza z 32,2 g l-benzhydryl-3-metylaminoazetidínu. Získa sa 19,1 g 3metylaminoazetidín-dihydrochloridu vo forme pevného bezfarebného produktu s teplotou topenia 138 aš 140 °C.

l-Benzhydryl-3-metylaminoazetidín sa pripraví použitím reakčných podmienok popísaných v príklade 9, pričom sa však vychádza z 50 g l-benzhydryl-3-metánsulfonyloxyazet id ínu a 48,9 g metyiamínu v 250 cm³ metanolu. Získa sa 27 g 1-benzhydryl-3-metylaminoazetidínu vo forme pevného bezfarebného produktu s teplotou topenia pri 75 °C.

Príklad 30

Kyselina l-cyklopropyl-7-fluór-8-(3-metylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová sa pripraví podľa podmienok popísaných v príklade 11, pričom sa však vychádza z 1,5 g kyseliny l-cyklopropyl-7,S-difluór-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej a 1,13 g 3-metylaminoazeti d ín-dihydrochloridu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 40 °C. Získa sa 1 g kyseliny 1-cyklopropyl7-fluór-8-(3-metylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4--dihydro-l,3benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 262 °C.

Príklad 31

Kyselina 7,9-difluór-l-metyl-8-(3-metylamino-l-azetidiny1)-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová sa pripraví podľa reakčných podmienok popísaných v príklade 30, pričom sa však vychádza z 1,5 g kyseliny 7,8,9-tri fluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej a 1,2 g 3-metylaminoazetidín-dihydrochloridu. Získa sa 1,54 g kyseliny 7,9-di ŕluór-l-mety1-8-(3-metylamino-l-azetidiny1)-4oxo-i,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 302 °C.

Príklad 32

Kyselina 8-(3-amino-3-etyl-l-azetidinyl)-7-fluór-l-metyl4-oxo-l,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová sa pripraví podľa reakčných podmienok popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,66 g kyseliny 7,8-difluór-l-metyl4-oxo-l,4-dihydro-l , 8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej a 3,1 g 3-amino-3-etylazetidín-dimetánsulfonátu. Získa sa 1,46 g kyseliny 8-(3-amino-3-etyl-l-azetidinyl)-7-fluór-l-metyl-4-oxo1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 294 °C.

3-Am ino-3-etylazetid í n-dimetánsulfonát sa pripraví podľa reakčných podmienok popísaných v príklade 15 pre 3-amino-3propyiazeti d í n. Hydrogenáciou 6 g 3-amino-I-benzhydryl-3-etylazetidínu sa získa 5,7 g 3-amiηο-3-etylazeti d ín-dimeíánsulfonátu vo forme pevného bezfarebného produktu s teplotou topenia 184 °C.

Z 24,6 g 1-benzhydry1-3-ety1-3-metánsulfonyloxyazeti d ínu v roztoku v 174 cm³ 15 % roztoku amoniaku v etanole sa získa

13.6 g 3-ami no-1-benzhydry1-3-etylazeti d ínu. Izolovaný produkt sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalších reakčných stupňoch.

Z 35,5 g 1-benzhydryl-3-hydroxy-3-etylazetidínu sa získa

24.6 g l-benzhydryl-3-etyl-3-metánsulfonyloxyazetidínu vo forme pevného šitého produktu s teplotou topenia pri 63 °C.

Zo 44 g l-benzhydryl-3-oxoazetidínu a 80 cm³ roztoku etylmagnéziumbromidu v dietylétere s koncentráciou 399 g/1 sa získa 35,5 g l-benzhydryl-3-hydroxy-3-etylazetidínu vo forme žltého oleja.

Príklad 33

Metánsulfonát kyseliny 8-(3-amino-3-etyl-l-azetidinyl)-lcyklopropy1-7-fluór-4-οχo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridí n40

3-karboxylove j sa pripraví podľa reakčných podmienok uvedených v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,8 g kyseliny 7,8di fluór-l-cykiopropy1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d ín 3-karboxylove j a 2,94 g 3-amiηο-3-etylazeti d ín-dimetánsulfonátu. Po rekryštalizáci i z dimetylformamidu sa získaný produkt suspenduje v 20 cm³ etanolu, potom sa k získanej suspenzii pridá 3,4 cm³ 9,6 % roztoku kyseliny metánsulfónovej v etanole. Suspenzia sa mieša 5 minút pri teplote asi 80 °C, ochladí na teplotu blízku 20 °C, odstredí a trikrát premyje 10 cm³ etanolu. Získa sa 0,55 g metánsulfonátu kyseliny 8-(3-amino3-etyl-l-azetidinyl)-l-cvklopropy1-7-fluór-4-oxo-1,4-dihydro1,3-benzo/b/naftyri d í n-3-karboxylove j vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 243 °C.

Príklad 34

Kyselina 7-f1uór-1-mety1-8-/3-(1-pyrolid iny1-i-azetidinyl-l/-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid í n-3-karboxylová sa pripraví podľa podmienok popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 1,2 g 3-etoxykarbony1-7-fluór-1-mety1-8-/3-(i pyroi idiny1-i-azetidlnyl /-4-oxo-1,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyridínu. Získa sa 0,7 g kyseliny 7-fluór-l-metyl-8-/3-(1-pyrolidinyl)-l-azetidinyl /-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 302 °C .

3-Etoxykarbony1-7-fluór-1-mety1-8-/3-(l-pyrolidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín sa pripraví podľa podmienok popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 1,6 g 3-etoxykarbony1-7,8-di flúór-1-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naf tyr idínu a 1,5 g 3-(1-pyrolidinyl)azeti d ín-dihydrochloridu. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 95 °C. Získa sa 1,3 g 3-etoxykarbonyl-7-fluór-l-metyl-3-/3-(l-pyrolidinyl)-l-azeti diny1/-4-OXO-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného žltého produktu s teplotou topenia 246 °C.

3-(1-Pyro1 i d iny1)azeti d í n sa pripraví vc forme dihydrochloridu s teplotou topenia pri 195 °C podlá reakčných podmienok popísaných v japonskej patentovej prihláške 74 109 369. Príklad 35

Kyselina 8-/3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-7-fluór-lmety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylová sa pripraví podlá podmienok popísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 1,3 g 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl)-3-etoxykarbony1-7-fluór-l-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naf tyridínu. Získa sa 0,8 g kyseliny 8-(3-cyklopropylamino-1-azet i d inyl)-7-fluór-1-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridí η-3-karboxylove j vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 272 °C.

8- ( 3-cyklopropylami-no-l-azeti'dinyl) -3-etoxykarbony 1-7-f lu ór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín sa pripraví podľa podmienok popísaných v príklade 15, pričom sa však vychádza z 1,45 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l, -4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu a 1,7 g 3-cyklopropylazetidínu. Získa sa 1,35 g 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl)-3etoxykarbonyl-7-fluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného šitého produktu s teplotou topenia pri 245 °C.

3-Cyklopropylaminoazetidín-dihydrochlorid sa pripraví podľa podmienok popísaných v príklade 9 pre 3-etylaminoazetidíndihydrochlorid, pričom sa však vychádza z 5,4 g 1-benzhydry13-cyklopropylaminoazetidín-dihydrochloridu. Získa sa 2,25 g 3cyklopropylaminoazetidín-dihydrochloridu vo forme pevného bezfarebného produktu s teplotou topenia pri 140 °C.

1-Senzhydry1-3-cyklopropylaminoazetidí n-dihydrochlorid sa pripraví podľa podmienok popísaných v príklade 9 pre 1-benzhydryl-3-etylaminoazetidín-dihydrochlorid, pričom sa však vychádza z 15 g l-benzhydryl-3-metánsulfonyloxyazetidínu a 8,2 g cyklopropylamínu. Získa sa 5,4 g l-benzhydryl-3-cyklopropylami noazet idi n-d ihydrochlor idu vo forme pevného bezfarebného produktu s teplotou topenia pri 132 °C.

Príklad 36

Použitím postupov popísaných v predchádzajúcich príkladoch uskutočnenia sa pripravia nasledujúce produkty:

kyselina 7-f iuór-l-mety1-8-(3-metylamino-l-azet id i ny1)-4-oxo1,4-dihydro-l,8-benzo /b /naftyridίη-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoetyl')amino-l-azetidinyl')-7-fluór-l-metyl -4-oxo-i,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d í n-3-karboxy1ová, kysel i.na 7-fIuór-3-/3-(2-hydroxyetyl.)amino-l-azetióinyl)-l-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 7-fluór-l-metyl-4-oxo-8-/3-(i-piperazinyl)-l-azetidinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoetyl)fenyl/amino-l-azetidinyl/-7-fluór-1-metyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxy1 o v á , kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-i-azetidinyi)-7-fluór-l-metyl-4oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimetylamino-l-azetidinyl}-7-fluór-l-mety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 1-etyl-7-fluór-8-(3-metylamino-l-azetidiny1)-4-oxo1.4- dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-(3-etylamino-1-azetidiny1)-I-ety1-7-f1uór-4-οχο1.4- dihydro-l,8-benzo/b/naftyr idi n-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-am i noety1)amino-l-azet id i ny1/-1-ety1-7-fluór4-oxo-1,4-dihydro-l , 8-benzo/b/naf tyrid í n-3-karboxylová, kyselina 1-ety1-7-fluór-8-/3-(2-hydroxyety1) amino-l-azeti d i nyl /-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyr id í n-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl-l-etyl-7-fluór-4oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 1-ety1-7-fluór-4-οχο-8-/3-(1-piperaz iny1-1-azetid inyl /-1,4-dihydro-l, 8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoety1)feny1/amino-1-azet id inyl/-1-ety i 7-fluór-4-oxo-l,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyridí n-3-karboxylová kyselina 8 - ( 3-amino-3-f enyl-l-azetidinyl /-1-ety-l-7-f luór-4-οχο i , 4-dihydro-l., 8 -benzo /b /naf tyr idín-3- karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimetylamino-l-azetidinyl/-1-ety1-7-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropy1-8-(3-etylamino-l-azet idinyl/-7-fluór-4oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoetyl)amino-l-azetidinyl/-1-cyklopropy17-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,3-benzo/b/naftyri d ín-3-karboxylová , kyselina 1-cyklopropy1-7-fluór-8-/3-(2-hydroxyety1)amino-l-azetidinyl/-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová.

kyselina 1-cyklopropy1-8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl)-7fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid í n-3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-7-fluór-4-oxo-S-/3-(l-piperazinyl-l-a44 zetidinyl/-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-ami noetyl)fény1/amino-l-azet id iny1/-1-cyklopropy 1-7-f luór-4-oxo-l ,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl/-l-cyklopropyl-7-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimetylamino-l-azetidiny1/-1-cyklopropy1 -7-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridí n-3-karboxylová , kyselina 7-fluór-l-metylamino-8-(3-metylamino-l-azetidinyl/4-oxo-l,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-(3-etylamino-l-azetidinyl/-7-fluór-l~metylamino-4oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridi n-3-karboxylová, kyselina 8-/3 - ( 2- aminoetyl') amino-l-azet id i nyl /-7-f luór-1 - mety 1amino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová , kyselina 7-fluór-8-/3-(2-hydroxyetyl)amino-l-azetidinyl/-1-metylamino-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová , kyselina 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl/-7-fluór-l-metylam ino-4-oxo-l,4-di hydro-l,8-benzo/b/naftyri d ín-3-karboxylová, kyselina 7-fluór-l-metylamino-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl)-l-azet i d iny1/-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyr i d í n-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoetyl)fenyl/amino-l-azetidinyl/-7-fluór-l-metylamiηο-4-οχo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-kar boxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl/-7-fluór-l-metylamiηο-4-οκο-1,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyr id íη-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl/-7-f1uór-1-metylamino -4-oxo-i ,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyr i d í n-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amiηο-2-dimetylamino-1-azeti d inyl/-7-fluór-1-mety 1amino-4-oxo-1,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyri d ín-3-karboxylová , kyselina 7-f1uór-1-(2-fluórety1)-3-metylamino-1-azet id iny 1)-4oxo-1,4-dihydro-l, 8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová , kyselina 8-(3-etylamino-l-azetidinyl)-7-fluór-l-(2-fluóretyl)4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoetyl)amino-l-azet id inyl/-7-fluór-1-(2fluórety1-4-oxo-1,4-dihydro-l, 8-benzo/b/naftyri d í n-3-karboxylová, kyselina 7-fluór-l-(2-fluóretyl)-8-/3-(2-hydroxyetyl)amino-lazetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridí n-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropy1amino-1-azetidinyl)-7-f1uór-1-(2-fluórety 1)-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyr i d íη-3-karboxylová , kyselina 7-fluór-1-(2-fluórety1)-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl)-1azetidiny1/-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoetyl)fenyl/amino-l-azetidinyi/-7-fluór-l-(2-fluóretyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3karboxy1ová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl/-7-fluór-l-(2-fluór4ô etyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-metyl-l-azet i d iny1)-7-fluór-1- ( 2-fluóretyl)-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyr idín-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimetylamino-l-azetidinyl)-7-fluór-l(2-fluóretyl)-4-oxo-l, 4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyrid íη-3-karboxylová, kyselina 7-fluór-3-(3-metylamino-l-azetidinyl/-4-oxo-l-terc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-(3-etylamino-l-azetidinyl)-7-fluór-4-oxo-l-terc.butyi-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kysel i'na 8- /3- ( 2-am i noetyl) am i no -1 -azet i d i n'y 1 /- 7-f i uóŕ-4-οχοterc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kysel ina 7-fluór-8- /3-(2-hydroxyety1)amino-l-azetid iny 1 /-4-oxo 1-terc.butyl-1,4-d i hydro-1,8-benzo/b/naftyr i dín-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl/-7-fluór-4-oxo-lterc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridxη-3-karboxylová, kyselina 7-ŕluór-4-oxo-8- /3 - (1-piperaz i nv 1) - l--azet id iny 1 /-1terc.huty1-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoetyl)fenyl/amino-l-azetidinyl/-7-fluór-4-oxy-l-terc.butyl-l,4-dihydro-l,S-benzo/b/naftyridín-3-kar boxylová, kyselina 8-(3-amino-3-feny1-1-azet i d i ny1/-7-f 1uór-4-oxo-lterc.butyl-1,4-dihydro-l,8-henzo/b/naftyr i d í n-3-karboxylová, kyselina 3-ť 3-am i no-3-metyi-1-azeti d i ny 1/-7-fluór-4-oxo-lterc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d í n-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimetylamino-l-azetidinyl)-7-fluór-4-οχο 1-terc.butyl-1,4-d i hydro-1,8-benzo/b/naftyrid íη-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluór-8-(3-etylamino-l-azetidinyl)-l-metyl-4oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoetyl)amino-l-azetidinyl/-7_/9-difluór-lmety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 7,9-di fluór-8-/3-(2-hydroxyetyl)amino-1-azet id inyl/l-metyl-4-οxo-1 ,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl/-7,9-difluór-l-metyl-4-οxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina ' 7,S-d i f iuór-1-mety1-4-oxo-8-/3-(1-piperazi ny1)-1-azetidinyl/-!,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoetyl)fenyl/amino-l-azetidinyl/-7,9di f 1uór-l-metyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d íη-3-kar boxylová , kyselina 8-(3-am i no-3-fény1-1-azet i d inyl/-7,9-difluór-1-metyl4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylová, kyselina 8-(3-am ino-2-d imetylamino-l-azet id inyl/-7,9-d i fluór1-mety1-4-oxo-l, 4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová , kyselina 7,9-d i fIuór-l-etyl-8-(3-metylamino-l-azet id iny1)-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-(3-etylamino-l-azetidinyl)-7,9-difluór-l-ety1-4oxo-l ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyrid í n-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoetyl)amino-l-azetidinyl)-7,9-difluór48

1-ety1-4-oxo-l,4-d i hydro-1,8-benzo/b/naftyrid íη-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluór-l-etyl-8-/3-(2-hydroxyetyl)amino-l-azetidinyl/-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid í n-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cykiopropylamino-l-azetidinyl)-7,9-difluór-l-ety1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid í n-3-karboxylová, kyselina 7,9-di fluór-l-etyl-4-oxo-8-/3-(1-piperaziny1)-l-azetidiny1/-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridí n-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoetyl)ŕenyl/amino-l-azetidinyl/-7,9difluór-1-etyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová , kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl)-7,9-diŕiuór-l-etyl4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová , kyselina 8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-7,9-difiuór-l-etyl4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2“dimetylamino-i-azetidinyl)-7,9-difluór1-ety1-4-oxo-l,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyrid ín-3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-7,9-difluór-8-(3-metylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyi-8-('3-etylamino-l-azetidinyl)-7,9-difluór-4-oxo-1,4-dihydro-1 , 8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoety1)ami no-l-azet i di nyl/-1-cyklopropy17,8-d i fluór-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyr id í n-3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-7,9,8-/3-(2-hydroxyetyl)amino-l-azetid í n)-4-oxo-l,4-d i hydro-1 , 3-benzo/b/naftyri d í n-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropy1-8-(3-cyklopropylami no-l-azet i di ny1)-7,S-difluór-4-ο xo-l,4-dihyd ro-1,8-benzo /b /n aftyridín-3- karboxylová , kyselina l-cyklopropyl-7,9-difluór-4-oxo-8-/3-(l-piperasinyl)l-azetidín/-l, 4-d ihydro-1 , 8-benzo/b/naf tyr i d í n-3-karboxy lová ..

kyselina 8-/3-/4-(2-aminoetyl)£enyl/amino-l-azetidinyl/-l-cyklopropyl-7,9-difluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín3- karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-7,9difiuór-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylová, kyselina 3-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-7,9d i f i uór-4-pxo-l,4-di hydro-1,8-benzo/b/naftyridí η-3-karboxyloV ä .

kyselina 8-(3-amino-2-dimetylam ino-l-azet id iny1)-1-cyklopropy17,8-di f iuór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxy1 o v á , kyselina 7,9-d i fluór-l-metylamino-8-(3-mety1amino-1-azetid iny1)

4- oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 3 - (3-etylam ino-1-azet i d inyl)-7,9-di fluór-l-metylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoety1)amino-l-azetidinyl)-7,9-difluór-lmetylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxyi o v á , kyselina 7,9-d i f 1 uór-8-/3- ( 2-hyd r oxy etyl) amino-1-azetidiny.l) l-metylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karbox y i o v á , kyselina 8-(3-cyklopropylamino-Í-azetidinyl)-7,9-difluór-ltnet y lamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyr i dín-3-karboxylová , kyselina 7,9-d i fluór-l-metylamino-4-oxo-8-/3-(I-p i peraz i ny11-azetidinyl/-!,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová , kyselina 8-/3-/4-(2-aminoetyl)ŕenyl/amino-l-azetidinyl/-7,9difluór-l-metylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín 3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl)-7,9-diŕluór-l-metylami no-4-oxo-l,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyridiη-3-karboxylo v á , kyselina 8-(3-amino-3-metyi-l-azet idi ny 1)-7,9-di f iuór-1-metyi ami no-4-oxo-1,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyri d í n-3-karboxylová, kyselina 8-(3-ami ηο-2-d imetylam ino-1-azet id i nyl)-7,9-d i fluór-1-metylamino-4-oxo-l ,4-dihydro-i,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová , kyselina 7,9-d i fluór-1-(2-fluóretyl)-8-(3-metylamino-l-azet i d i ny1)-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová kyselina 7,9-difluór-8-(3-etylamino-l-azetidinyl)-l-(2-fluóre tyl)-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridiη-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-am i noetyl)amino-l-azetid inyl)-7,9-di fluór-1 (2-fluóretyl)-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyri d ín-S-karboxy lová , kyselina 7,9-difluór-l-(2-fluóretyl)-8-/3-(2-hydroxyetyl)amino-l-azetidinyl/-4-oxo-l,4-dihydrô-l,8-benzo/b/naftyridín-3karboxy1ová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-l-azet idiny1)-7,9-difluór-1(2-fluóretyl)-4-oxo-l ,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová , kyselina 7,9-difluór-l-(2-fluóretyl)-4-oxo-S-/3-(piperazinyl)1-azetidinyl)-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová , kyselina 8-/3-/4-(2-am inoetyl)f ény1/-i-azet idinyl/-7,9-d ifluór-1-(2-f 1 uórety 1 )-4-oxo-l,4-dihydro-i,8-benzo/b/naftyridín-3karboxvlová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl)-7,9-difiuór-l-(2fluóretyl)-4-0xo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová , kyselina 8-(3-am ino-3-mety1-1-azetidiny1)-7,9-d i fluór-1-(2fluórety 1)-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridí n-3-karboxylová , kyselina 8-(3-amino-2-d imetylamino-l-azetidiny1)-7,9-di fluórl-(2-fluóretyl)-4-oxo-l ,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová , kyselina 7-fluór-8-(3-metylam ino-l-azet id iny1)-4-oxo-l-terc.buty1-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid ín-3-karboxylová, kyselina 8-(3-etylam ino-l-azet i d iny1)-7-fluór-4-oxo-l-terc.buty1-1,4-dihydrc-1,8-benzo/b/naftyridín-2-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-am i noetyl)am i no-i-azet i d iny1/-7,9-di fluór-4oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová, kyselina 7,9-d i fluór-8-/3-(2-hydroxyetyi)amino-i-azetidiny1)4-oxo-l-terc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxy 1 ová, i· kyselina 8-(3-cyklopropylamino-l-azetiďinyl)-7,9-difluór-4-oxo-l-terc.buty1-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridíη-3-karboxylová , kyselina 7 , 9-d i f1uór-4-oxo-8-/3- (l-piperazinyl)-l-azetidinyl/1-terc-buty1-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid ín-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(aminoetyl)fenyl/amino-l-azetidinyl/-7,8-difluór-4-oxo-l-terc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl)-7,9-difluór-4-oxoterc.buty1-1,4-d ihydro-1,8-benzo/b/naftyrid í n-3-karboxylová, kyselina 3- ( 3-am in o,- 3 - m e t y 1 - l-azetidinyi)-7,9-.dif.luór-4-oxo1-terc.buty1-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridí n-3-karboxylová, kyselina 3-(3-amino-2-dimetylamino-l-azetidinyl)-7,9-difluór4-oxo-1-terc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid í n-3-karboxy lová ,

Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícii použiteľných v humánnom alebo veterinárnom lekárstve, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú účinnú látku, tvorenú aspoň jednou zlúčeninou všeobecného vzorca I v čistom stave (vo voľnej forme alebo vo forme soli) alebo vo forme kombinácie s jedným alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo v kombinácii s jednou alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými prísadami. Tieto kompozície môžu byť podané perorálne, parenterálne alebo rektálne .

Ako pevné kompozície pre perorálne podanie sa môžu použiť tablety, želatínové tobolky, pilulky, prášky alebo granuly. V týchto kompozíciách môže byť účinná látka podľa vynálezu zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami alebo s jednou alebo niekoľkými inertnými prísadami, ako je sacharó53 za, laktóza alebo škrob. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať iné látky ako riedidlá, napríklad mazivo, ako je napríklad stearát horečnatý.

Ako kvapalné kompozície pre perorálne podanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, ako napríklad parafínový olej. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať aj iné látky ako riedidlá, napríklad zmáčadlá, sladidlá alebo aromatizačné látky.

Kompozíciami pre parenterálne použitie môžu byť vodné alebo nevodné sterilné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť propylénglykol, polyetylenglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovatei’né organické estery,- napríklad etyloleát. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať prísady, najmä zmáčadlá, emulgačné činidlá, dispergačné činidlá alebo izotonizačné činidlá. Sterilizácia môže byť uskutočnená rôznymi spôsobmi, napríklad použitím bakteriologických filtrov, pridaním steri 1 izačných činidiel ku kompozícii, ožiarením alebo zahriatím. Tieto kompozície môžu byť tiež pripravené vo forme sterilných pevných kompozícií, ktoré sa až v okamihu zamýšľaného použitia rozpustia v sterilnej vode alebo v ľubovoľnom inom sterilnom injikovateľnom prostred í .

Kompozície pre rektálne podanie majú formu čípkov alebo rektálnych kapslí, ktoré môžu okrem účinnej látky obsahovať pomocné látky, ako je kakaové maslo alebo čipkový vosk.

V humánnom alebo veterinárnom lekárstve sú kompozície podľa vynálezu zvlášť užitočné na liečenie infekcií bakteriálneho pôvodu.

Obvykle to bude ošetrujúci lekár, ktorý stanoví najvhodnejšie dávkovanie účinnej látky podľa vynálezu, a to v závis54 losti od veku, telesnej hmotnosti, miery infekcie a ostatných znakov liečeneho pacienta. Obvykle tieto dávky sú 0,2 až 1 g účinnej látky podanej dospelému pacientovi parenterálne alebo perorálne dvakrát denne.

Nasledujúci príklad kompozíciu podľa vynálezu.

ustruje neobmedzujúcim spôsobom

Príklad

Obvyklými technikami sa pripravia tablety, ktoré obsahujú 250 mg účinnej látky a majú nasledujúce zloženie:

kyselina 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl7-fluór-l-metyl-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-benzo/b/-

naftyridín-3-karboxylová		2 5 0 m g
škrob		5 0 mg
laktóza		3 5 mg
mastenec		15 mg

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež zaujímavé v oblasti agrochémie pre antibakteriálne ošetrenie plodín alebo rastlín. Je samozrejmé, že tieto kompozície pre agrochemické aplikácie obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I patria tiež do rozsahu vynálezu.

Inak sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež použiť ako konzervačné činidlá alebo dezinfekčné činidlá organických a^ebo minerálnych látok, a to najmä v oblasti farbív, tukov, pajiera, dreva a polymérov alebo tiež v textilnom priemysle, v potravinárskom priemysle alebo v odbore úpravy vôd. Je samozrejmé, že aj tieto kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I v čistom stave alebo vo forme kombinácie s kompatibilnými riedidlami alebo prísadami patria do rozsahu vynálezu.

Claims (5)

1. Nový derivát 1,8-benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca I v ktorom

R znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok je prípadne substituovaný aminovovu skupinou alebo hydroxyskupinou, alebo znamená dialkylamínovú skupinu, ktorej alkylové zvyšky môžu prípadne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoriť heterocykli okú skupinu s 5 alebo o členmi, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo znamená cykloalkylamínovú skupinu obsahujúcu 3 až δ členov, alkanoylamínovú skupinu, N-alkyl-N-alkanoylamínovú skupinu alebo aminoalkylfenylamínovú skupinu,

Ri a R’, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, sa nachádzajú v polohe 2 resp. 3 a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu substituovanú halogénom alebo alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, hydroxy-skupi 5 6 nou, nitro-skupinou, amínovou skupinou, alkylamínovou skupinou, dialkylaraínovovu skupinou alebo halogénalkylovou skupinou, alebo sa R_x a. R_z nachádzajú v polohe 2 a znamenajú alkylové skupiny,

Ra znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fluórfenylovú skupinu, difluórfenylovú skupinu, d i fluórfenylovu skupinu, alkyloxy-skupinu alebo alkylamínovú skupinu

R-ι znamená atóm vodíka alebo atóm fluóru, pričom vyššie uvedené alkylové a alkanoylove skupiny majú priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec a obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, vo forme jeho stereoizomérov alebo ich zmesí, ako aj vo forme jeho solí, jeho adičných solí s dusíkatými zásadami, jeho adičných solí s kyselinami a jeho hydrátov.

2. Spôsob prípravy derivátu 1,8-benzo/b/naftyridínu podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa derivát azetidínu všeobecného vzorca v ktorom R, Ri a R2 majú významy definované v nároku 1, uvedie do reakcie s 1,8-benzo/b/naftyridínom všeobecného vzorca íl

OOŕí v ktorom R 3 a R.* majú významy uvedené v nároku 1 a Hal znamená atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu v prípade, že Rm, znamená atóm vodíka, alebo Hal a R«* znamenajú súčasne atómy fluóru , potom sa získaný produkt prípadne prevedie na soľ.

3. Spôsob prípravy derivátu 1,8-benzo/b/naftyridínu podľa nároku 1, vyznačený ho vzorca t ý m , že sa ester všeobecné-

C00 Alk majú významy def inované v nároku 1, R má aamená chránenú amínovú nároku 1 alebo znamená k znamená priamu alebo

4 atómami uhlíka, prevedie e kyseliny z esteru na došlo k narušeniu zvyšku ochranná skupina alkylapripraví soľ získaného v ktorom Ri, R; a R význam definovaný v nároku 1 alebo z skupinu, R3 má význam definovaný v chránenú a1kylamínovú skupinu a Al rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až ľubovoľnou známou metódou na získaní zodpovedajúcu kyselinu bez toho, aby molekuly, potom sa prípadne odstráni mínovej skupiny alebo/a sa prípadne benzo/b/naftyridínového derivátu.

Derivát benzo/b/naftyri d ínu všeobecného vzorca

Cľ Q O v ktorých R₄ a Hal majú významy definované v nároku 2, Alk má význam definovaný v nároku 3 a Rs znamená karboxyalkylovú skupinu, fluórfenylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu, ako aj jeho soli kovov alebo adičné soli s dusíkatými zásadami, pokiaľ tieto soli existujú.

*

5. Kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje aspoň jeden derivát podľa nároku 1 v čistom stave alebo v kombinácii s jedným alebo niekoľkými kompatibilnými riedidlami alebo s jednou alebo niekoľkými kompatibilnými prísadami.