NO300327B1 - 1,8-benzonaftyridinderivater og antimikrobielle preparater - Google Patents

1,8-benzonaftyridinderivater og antimikrobielle preparater Download PDF

Info

Publication number
NO300327B1
NO300327B1 NO941035A NO941035A NO300327B1 NO 300327 B1 NO300327 B1 NO 300327B1 NO 941035 A NO941035 A NO 941035A NO 941035 A NO941035 A NO 941035A NO 300327 B1 NO300327 B1 NO 300327B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzo
oxo
dihydro
naphthyridine
methyl
Prior art date
Application number
NO941035A
Other languages
English (en)
Other versions
NO941035D0 (no
NO941035L (no
Inventor
Eric Bacque
Michel Barreau
Jean-Francois Desconclois
Philippe Girard
Michel Kryvenko
Marc Pierre Lavergne
Jean-Marc Paris
Guy Picaut
Original Assignee
Bellon Labor Sa Roger
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bellon Labor Sa Roger filed Critical Bellon Labor Sa Roger
Publication of NO941035D0 publication Critical patent/NO941035D0/no
Publication of NO941035L publication Critical patent/NO941035L/no
Publication of NO300327B1 publication Critical patent/NO300327B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av 1,8-benzo[b]-naftyridin med den generelle formel:
og salter derav, samt preparater inneholdende forbindelsene.
I EP 431 991 er det beskrevet benzonaftyridinderivater med strukturen:
der Ri er H, hydroksy eller alkyl, I?2 er H, alkyl, fluoralkyl, cykloalkyl, alkyloksy eller alkylamino, R3 er fenyl eller eventuelt substituert fenylalkyl og R4 er H eller et fluoratom. Disse produkter kan benyttes som antimikrobielle midler.
Det er nu funnet at produkter med den generelle formel (I) der: R betyr amino, alkylamino, dialkylamino der alkyldelen eventuelt sammen med nitrogenatomer hvortil de bundet danner en pyrrolidinylring, eller betyr cykloalkylamino inneholdende 3 til 6 ledd,
Ri og R2 er like eller forskjellige og respektivt befinner seg i 2- og 3-posisjon og betyr hydrogen eller alkyl, eller Ri og R2 befinner seg i 2-posisjon og betyr alkyl,
R3 betyr alkyl, C3_6-cykloalkyl, alkyloksy eller alkylamino og
R4 betyr hydrogen eller fluor,
der alkylrestene er rette eller forgrenede og inneholder 1 til 4 karbonatomer,
samt deres salter og eventuelt deres stereoisomerer, oppviser en spesielt interessant, antibakteriell virkning.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan foreligge i hydratisert form og disse hydrater ligger også innenfor rammen av oppfinnelsen.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan oppnås ved substituering av et azetidin med den generelle formel: der R, R^ og R2 er som angitt ovenfor, på et 1,8-benzo[b]-naftyridin med den generelle formel:
der R3 er som angitt ovenfor, Hal er et fluor-, klor- eller bromatom, når R4 er hydrogen, eller Hal og R4 samtidig er fluoratomer.
Virkningen av azetidinderivatet med den generelle formel (III) gjennomføres generelt i nærvær av et overskudd av denne forbindelse som syreakseptor i et hensiktsmessig organisk oppløsningsmiddel. Det er mulig å arbeide med eller uten oppløsningsmiddel, ved en temperatur mellom 20 og 150°C. Når man arbeider i nærvær av et oppløsningsmiddel, skjer reaksjonen fortrinnsvis i oppløsningsmidlet som pyridin, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller acetonitril. Det er likeledes mulig å arbeide i vandig medium.
Det kan likeledes være en fordel å arbeide i nærvær av en syreakseptor som for eksempel en organisk nitrogenbase, særlig trietylamin, et alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat eller et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd.
Det skal være klart at når R er amino eller cykloalkylamino, er det foretrukket på forhånd å beskytte utgangsproduktet. Beskyttelsen og fjerningen av den beskyttende rest efter reaksjonen, skjer i henhold til i og for seg kjente metoder.
Beskyttelsen kan gjennomføres ved hjelp av en hvilken som helst gruppe som er forenelig og som under fjerningen ikke endrer resten av molekylet. Særlig kan man arbeide i henhold til de metoder som er beskrevet av T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", en "Wiley-Interscience Publication" (1981) eller av Mc Omie, "Protective Groups in Organic Chemistry", "Plenum Press" (1973).
Som eksempel kan de beskyttende grupper velges blant trimetylsilyl, benzhydryl, tetrahydropyranyl, formyl, acetyl, kloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, etoksykarbonyl, t—butoksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl.
1,8-benzo[b]naftyridinderivatene med den generelle formel (I) kan også oppnås ut fra den tilsvarende ester med den generelle formel:
der Ri, R2°S R4 er som angitt ovenfor, R er som angitt ovenfor eller betyr en beskyttet aminogruppe, R3 er som angitt ovenfor eller betyr en beskyttet alkylaminogruppe og Alk betyr en C^^-alkylrest med rett eller forgrenet kjede, på en hvilken som helst i og for seg kjent måte for å oppnå en syre fra en ester uten å berøre resten av molekylet.
Fremstillingen av syren fra esteren skjer generelt ved forsepning i nærvær av kalium- eller natriumhydroksyd, i vandig eller hydroalkoholisk medium, ved en temperatur mellom 20 og 100°C.
I det tilfellet der man hydrolyserer en ester med den generelle formel (IV) der R er en alkanylamino- eller N-alkyl-N-alkanylaminorest eller der R er en beskyttet aminorest, er det klart at man alt efter de benyttede betingelser oppnår enten syren der R er en alkanylamino-eller N-alkyl-N-alkanylaminorest eller der R er en beskyttet aminogruppe, eller syren der hydrolysen av aminet er gjennomført samtidig, det vil si dithen at R er en aminorest. Arbeidsbetingelsene velges som en funksjon av det ønskede sluttprodukt. Når R er en beskyttet aminogruppe, skal det være klart at det er en fordel samtidig å fjerne den beskyttende rest.
Når R3 betyr en beskyttet alkylaminogruppe, kan den beskyttende gruppe være en hvilken som helst aminobeskyttende gruppe som er forenelig med molekylet. Det er spesielt fordelaktig å velge en beskyttende rest som kan fjernes samtidig med hydrolysen av esteren.
1,8-benzo[b]naftyridinderivatet med den generelle formel (III) kan oppnås fra den tilsvarende ester med den generelle formel:
der R3, R4, Hal og Alk er som angitt ovenfor, ved anvendelse av den metode som er beskrevet i US 4 990 515 eller i analogi med den beskrevne teknikk. Esterderivatet av 1,8-benzo[b]naftyridinet med den generelle formel (V) kan fremstilles ved omsetning av 3-amino-l,2,4-triazin (for å oppnå et produkt der R3 er et hydrogenatom) «—i ~1 ~] -»-» tt«<-3 i TinTTi wlm inn n tt /t\ +■ v» v»rv Jnlr+ w\ s-\j-4 *-\ >-i *>*>*-»v»i-»i»'»y~»~lTi-i -f* j-i *-» - m /-\ ~\ • der R3 er alkyl, fluoralkyl, karboksyalkyl, cykloalkyl, fluorfenyl, difluorfenyl, alkyloksy eller alkylamino som eventuelt er beskyttet, med en kinolinforbindelse med den generelle formel:
der R4 , Hal og Alk er som angitt ovenfor, fulgt av en ringslutning ved omsetning med en syreakseptorforbindelse.
Generelt kan omsetningen av 3-amino-l,2,4-triazin eller et produkt med den generelle formel (VI) gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol som etanol eller metanol, eller et klorert oppløsningsmiddel som triklormetan, ved en temperatur mellom 10 og 25° C.
Ringslutningen skjer i en rett eller forgrenet C1_4~alkohol ved en temperatur mellom 20° C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Syreakseptormidlet kan særlig velges blant nitrogenbaser som trietylamin, 2,8-diaza-7-bicyklo[5.4.0]undecen eller i et overskudd av det benyttede amin.
Benzo[b]naftyridinderivatene med den generelle formel (III) og (V) der R3 er karboksyalkyl, fluorfenyl eller difluorfenyl, er nye produkter.
Kinolinderivatet med den generelle formel (VII) kan fremstilles som beskrevet i US 4 990 515.
Aminoazetidinderivatene med den generelle formel (II) kan fremstilles i henhold til de fremgangsmåter som er beskrevet av T. Okutani et al. i "Chem. Pharm. Bull.", 22 (7 ) 1490
(1974); S. Chatterjee et al. i "Chem. Comm.", 93 (1968); D. Nisato et al. i "J. Heterocyclic. Chem.", 22, 961 (1985 ); Akira Morimoto et al. i "Chem. Pharm. Bull.", 21(1), 228
(1973); A.G. Anderson et al. i "J. Org. Chem.", 37, 3953 (1972 ); V.R. Gaertner i "J. Org. Chem.", 2972 (1967 ), J.N. Wells et al. i "J. Org. Chem.", 34, 1477 (1969), "J. Antibiotics", 39(9), 1243 (1986) og "J. Pharm. Soc", 60(1). 156 (1971 ); EP 406 112; EP 324 362; EP 106 489; EP 324 298: JP 74 109 369 ["CA.", 83-9760 (1975 )]; TIS 4 834 846 eller i analogi med disse metoder.
3-amino-3-fenylazetidin kan oppnås ved omsetning av det tilsvarende 2-azetidinon i henhold til den metode som er beskrevet i "J. Pharm. Sei.", .60. 5, (1971 ). 3-amino-3-fenyl-2-azetidinon fremstilles i analogi med den metode som er beskrevet i "J. Am. Chem. Soc. ", 111, 1073 (1989) med efterfølgende frigjøring av den beskyttende rest for aminet.
1,8-benzo[b]naftyridinderivatet med den generelle formel (IV) kan oppnås fra benzo[b]naftyridinet med den generelle formel (V) ved substituering av et azetidinderivat med den generelle formel (II).
Man arbeider fortrinnsvis under de betingelser som er beskrevet tidligere for å oppnå et produkt med den generelle formel (I) fra et azetidin med den generelle formel (II) og et 1,8-benzo[b]naftyridin med den generelle formel (III). Det er klart at i det alternativ der man arbeider i vandig medium, kan man direkte oppnå produktet med den generelle formel (I) uten å isolere mellomproduktderivatet med den generelle formel (IV).
Hvis man ønsker å oppnå stereoisomerene av benzonaftyridin-derivatene med den generelle formel (I), kan man gjennomføre en separering av de stereoisomere former av azetidinene med den generelle formel (II) på en hvilken som helst kjent måte som er kompatibel med molekylet. Som eksempel skjer separeringen ved acylering ved hjelp av en syre eller et reaktivt kiralt syrederivat, separering av isomerene ved HPLC, derefter deacylering i henhold til den metode som er beskrevet av P.G. Gasseman et al. i "J. Am. Chem. Soc", 98 (5), 1275 (1976). Det er likeledes mulig å gjennomføre separeringen av stereoisomerene ved HPLC på kiral fase.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen samt deres syntese-mellomprodukter kan eventuelt renses ved fysikalske metoder som krystallisering eller kromatografi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen samt deres mellomprodukter med den generelle formel (III) og eventuelt deres mellomprodukter med den generelle formel (V) kan omdannes til metallsalter eller syreaddisjonssalter med nitrogenbaser i henhold til i og for seg kjente metoder. Disse salter kan oppnås ved omsetning av en metallbase (for eksempel alkali-eller jordalkalimetallbaser), ammoniakk eller et amin, med et produkt ifølge oppfinnelsen, i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol, en eter eller vann, eller ved utbyttingsreaksjon med et salt av en organisk syre. Det dannede salt precipiterer efter eventuell konsentrering av oppløsningen og separeres ved filtrering, dekantering eller lyofilisering.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også omdannes til addisjonssalter med syrer. Produktene med den generelle formel (I) som oppnås i form av salter, kan settes fri og omdannes til andre syresalter i henhold til vanlige metoder.
Som eksempler på farmasøytisk akseptable salter skal nevnes salter med alkalimetall som natrium, kalium og litium, eller med jordalkalimetaller som magnesium og kalsium, ammonium-salter, salter med nitrogenbaser som etanolamin, dietanol-amin, trimetylamin, trietylamin, metylamin, propylamin, diisopropylamin, N,N-dimetyletanolamin, benzylamin, dicyklo-heksylamin, N-benzylfenetylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, difenylendiamin, benzhydrylamin, kinin, kolin, arginin, lysin, leucin, dibenzylamin, samt syreaddisjonssalter med mineralsyrer, altså hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater eller fosfater, eller med organiske syrer, det vil si succinater, fumarater, maleater, metansulfonater, p—toluensulfonater eller isetionater.
De nye 1,8-benzo[b]naftyridinderivater med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable salter, har spesielt interessante antibakterielle egenskaper. Disse manifesteres ved en bemerkelsesverdig in vivo- og in vitro-aktivitet på gram-positive bakterier og rent generelt på bakterier som er ansvarlige for de fleste infeksjoner i øvre og nedre luftveier. Videre viser de nye 1,8-benzo[b]naftyridinderivater med den generelle formel (I) en antibakteriell virkning som er spesielt interessant på gram-negative bakterier.
In vitro viser forbindelsene med den generelle formel (I) seg aktive ved konsentrasjoner mellom 0,06 og 4 jjg/cm<5> mot Staphylococcus aureus IP 8203 og i en konsentrasjon mellom 0,25 og 20 jjg/cm<5> mot Escherichia coli stamme NIHJ JC2.
In vivo viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg aktive mot eksperimentelle infeksjoner på mus med Staphylococcus aureus IP 8203 ved doser mellom 2 og 200 mg/kg, administrert oralt.
Videre har visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vist seg spesielt interessante mot mycoplasma. Deres minimale inhiberende konsentrasjon ligger mellom 0,03 og 8 jjg/ml.
Til slutt oppviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen ingen toksisitet ved de benyttede doser. De er generelt atoksiske opptil 500 mg/kg, administrert oralt til mus.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
8 - ( 3- amino- l- azetidinvl)- 7- fluor- l- metyl- 4- okso- l. 4- dihydro-1, 8- benzofblnaftyridin- 3- karboksylsyre: En suspensjon av 1,16 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 1,38 g 3—aminoazetidin i 15 cm<5> dimetylsulfoksyd oppvarmes, under omrøring, til en temperatur nær 95°C i 6 timer. Efter avkjøling til ca. 20°C setter man 100 cm<5> vann til reaksjonsblandingen. Det uoppløselige materialet helles av, vaskes med 3 x 20 cm<5> vann og tas opp i 100 cm<5> vann hvorefter det tilsettes 4 cm<5> IN metansulfonsyre. Efter fjerning av noe uoppløselig materiale ved filtrering over diatomejord og tilsetning av 4 cm<5> IN vandig NaOH, konsentreres den oppnådde suspensjon ved 20 kPa og en temperatur nær 60°C til et volum rundt 80 cm5 . Det uoppløselige materialet helles av, vaskes med 100 cm<5> vann, 100 cm<5> metanol og omkrystalliseres fra 150 cm<3> dimetylformamid. Man oppnår 0,7 g 8-(3-aminoazetidinyl)-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 358°C.
7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naf tyridin-3-karboksylsyre kan fremstilles som beskrevet i US 4 990 515.
3-aminoazetidin fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet Dino Nisato et al. i "J. Het. Chem.", 22, 961, (1985 ).
EKSEMPEL 2
8 - ( 3- dimetyIaminoazetidinyl)- 7- fIuor- l- metyl- 4- okso- l, 4-dihydro- 1. 8- benzofblnaftyridin- 3- karboksylsyre: En suspensjon av 1,9 g 8-(3-dimetylaminoazetidinyl)-3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin i 20 cm<5> etanol og 19 cm<5> 0,5N vandig KaOH oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 80 °C i 5 timer. Efter avkjøling til ca. 5°C settes reaksjonsblandingen til 9,5 cm<5> av en IN vandig metansulfonsyreoppløsning. Det uoppløselige materialet helles av, vaskes med 2 x 10 cm<5 >vann, 3 x 25 cm<5> etanol og omkrystalliseres fra 125 cm<5 >dimetylformamid. Man oppnår 1,4 g 8-(3-dimetylaminoazeti-dinyl)-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]- naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 312°C.
8-(3-dimetylaminoazetidinyl)-3-etoksykarbonyl-7-fluor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin fremstilles på følgende måte:
En suspensjon av 2 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin, 1,2 g 3-dimetylaminoazetidin-dihydroklorid og 1,5 g natriumkarbonat i 30 cm<5> dimetylsulfoksyd oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 95°C i 5 timer. Efter avkjøling til ca. 20°C settes reaksjonsblandingen til 60 cm<5> vann. Det uoppløselige materialet helles av og vaskes med 3 x 20 cm<5> vann. Man oppnår 2 g 8-(3-dimetylaminoazetidinyl)-3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form et gult faststoff som smelter ved 224°C og som benyttes uten ytterligere rensing for de efterfølgende trinn. 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin, 1,2 g 3-dimetylaminoazetidin-dihydroklorid kan fremstilles som beskrevet i US 4 970 213. EKSEMPEL 3 8 - ( 3- aminoazetidinyl)- 1- etyl- 7- fluor- 4- okso- l, 4- dihydro- l,8-benzofblnaftyridin- 3- karboksylsyre: Man arbeider under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2, men går ut fra 0,72 g 8-(3-aminoazetidinyl )-3-etoksykarbonyl-1-etyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin. Man oppnår uten omkrystallisering, 0,6 g 8-(3-aminoazetidinyl)-l-etyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-monohydrat i form et gult faststoff som dekomponerer ved 306°C.
8-(3-aminoazetidinyl)-3-etoksykarbonyl-1-etyl-7-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2, men ved å gå ut
fra 1,7 g 3-etoksykarbonyl-l-etyl-7,8-difluor-4-okso-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin og 1,62 g 3-aminoazetidin-dimetansulfonat. Råproduktet tas opp i 100 cm<5> dimetylformamid og omrøres i 10 minutter ved ca. 150°C. Efter avkjøling til rundt 20° C fjerner man et uoppløselig stoff ved filtrering. Filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 20 kPa og ca. 60° C. Resten omkrystalliseres fra 50 cm<5> etanol. Man oppnår 0,72 g 8-(3-aminoazetidinyl)-3-etoksykarbonyl-l-etyl-7- fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form et gult faststoff som smelter ved 255-256°C.
3-etoksykarbonyl-l-etyl-7 ,8-difluor-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles som beskrevet i US 4 970 213.
EKSEMPEL 4
8- ( 3- dimetylamino- l- azetidinyl )- l- etyl- 7- fluor- 4- okso- l , 4-dihydro- l , 8- benzofblnaftyridin- 3- karboksylsyre:
Man arbeider under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 2 g 8-(3-dimetylamino-l-azetidinyl)-3-etoksykarbonyl-l-etyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin. Man oppnår 1,68 g 8-(3-dimetylamino-l-azetidinyl )-1-etyl-7-f luor-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b] - naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 278°C. 8 -(3-dimetylamino-l-azetidinyl ) -3-etoksykarbonyl-l-etyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2, men ved å gå ut fra 1,7 g 3-etoksykarbonyl-l-etyl-7,8-dif luor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1,3 g 3—dimetylaminoazetidin-dihydroklorid. Efter omsetningen blir reaksjonsblandingen, avkjølt til ca. 20°C, helt i 50 cm<5> vann og ekstrahert med 3 x 100 cm<5> diklormetan. De forenede, organiske ekstrakter vaskes med 3 x 150 cm<5> vann og tørkes over magnesiumsulfat. Efter konsentrering til tørr tilstand ved 20 kPa og ca. 40°C tas resten opp med 50 cm<5> etyleter, filtreres og vaskes med 2 x 50 cm<5> av det samme oppløsnings-middel. Man oppnår 2 g 8-(3-dimetylamino-l-azetidinyl)-3-etoksykarbonyl-l-etyl-7-fluor-4-okso-l, 4-dihydro-l, 8-benzo[b]naftyridin i form av et gult faststoff som smelter ved 232°C og som benyttes uten ytterligere rensing for de efterfølgende trinn.
EKSEMPEL 5
8-( 3- amino- l- azetidinvl )- l- cykloprorjyl- 7- fluor- 4- okso- l , 4-dihydro- l , 8- benzofblnaftyridin- 3- karboksylsyre:
Man arbeider under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2, men går ut fra 1 g 8-(3-amino-l-azetidinyl )-l-cyklopropyl-3-etoksykarbony1-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b] - naftyridin. Man oppnår 0,56 g 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naf tyridin-3-karboksylsyre-hemihydrat i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 298-303°C. 8 -(3-amino-l-azetidinyl )-l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin fremstilles under de samme betingelser som i eksempel 2, men ved å gå ut fra 1,7 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1,88 g 3-aminoazetidin-dimetansulfonat. Efter en omkrystallisering fra 50 cm<5> etanol oppnås 1,05 g 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-4-okso-l, 4-dihydro-l ,8-benzo [b] - naftyridin i form av et gult faststoff som smelter ved 178-180°C. 1 - cykl opropyl - 3 -e t ok syk ar b ony 1 - 7 ,8-di fluor-4-oks o-l , 4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles som beskrevet i US 4 970 213. EKSEMPEL 6 1- cvklopropyl- 8-( 3- dimetylamino- l- azetidinyl)- 7- fluor- 4- okso-1. 4- dihydro- l, 8- benzofblnaftyridin- 3- karboksylsyre: Man arbeider under de samme betingelser som beskrevet i eksempel 4, men går ut fra 1,27 g l-cyklopropyl-8-(3-dimetylamino-l-azetidinyl )-3-etoksykarbonyl-7-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin. Man oppnår 0,8 1-cyklopropyl-8-( 3-dimetylamino-l-azetidinyl )-7-f luor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som smelter ved 264°C.
l-cyklopropyl-8-(3-dimetylamino-l-azetidinyl)-3-etoksykarbonyl-7-f luor-4-okso-l , 4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 4, men man går ut fra 1,4 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1,04 g 3-dimetylaminoazetidin-dihydroklorid. Efter konsentrering av de forenede, organiske ekstrakter til tørr tilstand omkrystalliseres den oppnådde faste rest fra 40 cm<5> etanol. Man oppnår 1,2 l-cyklopropyl-8-(3-dimetylamino-l-azetidinyl)-3-etoksykarbonyl-7-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin i form av et gult faststoff med smeltepunkt 225°C.
EKSEMPEL 7
8 -( 3- amino- l- azet idinyl )- l- cyklopropyl- 7 , 9- di f luor- 4- okso-1. 4- dihydro- l, 8- benzorb] naftyridin- 3- karboksylsyre: Man arbeider under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2, men går ut fra 0,8 g 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7 , 9-dif luor-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo [b]naf tyridin. Man oppnår uten omkrystallisering 0,6 g 8 - ( 3-amino-l-azet idinyl )-l-cyklopropyl-7 , 9-difluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-monohydrat i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 308-312°C.
8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,9-difluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles under betingelsene i eksempel 2, men ved å gå ut
fra 1,3 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1,32 g 3-aminoazetidin-dimetansulfonat. Efter omkrystallisering fra 50 cm<5 >etanol oppnås 0,8 g 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7, 9-di f luor-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo [b] - naftyridin i form av et gult faststoff som smelter ved 236-238°C.
1-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles som beskrevet i US 4 970 213.
EKSEMPEL 8
8-( 3- dietvlamino- l- azetidinvl )- 7- f luor- 1- metyl- 4- okso- 1, 4-dihydro- 1, 8- benzo fblnaftyridin- 3- karboksylsyre fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2, men ved å gå ut fra 1,75 g 8-(3-dietylamino-l-azetidinyl)-3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin. Man oppnår 1,4 av 8-(3-dietylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-1 -metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 297°C.
8 -(3-dietylamino-l-azetidinyl )-3-etoksykarbonyl-7-fluor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2, men ved å gå ut fra 2 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1,4 g 3-dietylaminoazetidin-dihydroklorid. Efter omkrystallisering av råproduktet fra 500 cm<J> metanol oppnås 2,07 g 8-(3-dietylamino-1-azetidinyl )- 3-etoksykarbonyl- 7-f luor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult faststoff som smelter ved 260°C. 3-dietylaminoazetidin fremstilles i form av dihydroklorid med smeltepunkt 175'C ifølge den metode som er beskrevet i JP-søknad 74 109 369. EKSEMPEL 9 8 - ( 3- etylamino- l- azetidinyl)- 7- fIuor- l- metyl- 4- okso- l, 4-dihvdro- 1, 8- benzo fblnaftyridin- 3- karboksylsyre: Man arbeider under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2, men går ut fra 0,51 g 3-etoksykarbonyl-8-(3-etylamino-l-azetidinyl )-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin. Man oppnår 0,4 g 8-(3-etylamino-l-azetidinyl )-7-f luor-1-metyl-4-okso-1, 4-dihydro-l, 8-benzo [b]naf ty r i din-3-karboksylsyre-monohydrat i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 270°C. 3 -etoksykarbonyl-8-(3-etylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin . fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2, men ut fra 2 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin og 1,3 g 3-etylaminoazetidin-dihydroklorid. Efter tilsetning av 300 cm<5> vann ekstraheres den oppnådde suspensjon med 3 x 100 cm<5> diklormetan. De forenede, organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 20 kPa og en temperatur nær 40°C. Det oppnådde produkt renses ved kromatografi over silikagel (0,063-0,200 mm) i suspensjon i diklormetan med 1% metanol. Det ønskede produkt elueres med 500 cm<5> diklormetan med 5% metanol. Man oppnår 0,51 g 3-etoksykarbonyl-8-(3-etyl ami no-1-az et idinyl ) - 7-f luor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 215°C og som benyttes uten ytterligere rensing i de efterfølgende trinn. 3-etylaminoazetidin-dihydroklorid kan fremstilles i analogi med den metode som er beskrevet av Dino Nisato et al. i "J. Het. Chem.", 22, 961 (1985). 4 g l-benzhydryl-3-etylaminoazetidin-dihydroklorid i 50 cm<5 >metanol hydrogeneres ved atmosfærisk trykk og en temperatur nær 20° C i 1 time i nærvær av 800 mg 20 #-ig palladiumhydroksyd-på-kull. Efter fjerning av katalysatoren ved filtrering, konsentrering til tørr tilstand ved 20 kPa og rundt 40° C, tas resten opp i 30 cm<5> etyleter, helles av, vaskes med 3 x 20 cm<5> av det samme oppløsningsmiddel. Man oppnår 2,05 g 3-etylaminoazetidin-dihydroklorid i form av et farveløst faststoff med smeltepunkt 200°C og som, uten ytterligere rensing, benyttes i de efterfølgende trinn. l-benzhydryl-3-etylaminoazetidin-dihydroklorid fremstilles på følgende måte: En blanding av 55 g l-benzhydryl-3-metansulfonyloksyazetidin og 70 g etylamin i 400 cm<5> metanol oppvarmes i 16 timer til rundt 60°C. Reaksjonsblandingen konsentreres derefter til tørr tilstand ved 20 kPa og ca. 40°C og resten tas opp i 200 cm<5> etyleter. Den organiske fase, vasket med 90 cm<5> 2N vandig NaOH og med 3 x 30 cm<J> vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og ca. 40°C, hvorefter man til den oppnådde tørkede masse setter 22,6 cm<3 >12N saltsyre, konsentrerer til tørr tilstand på ny under de samme betingelser, men ved ca. 70° C. Resten tas opp med 100 cm<5> etylacetat og 200 cm<5> aceton og helles av. Man oppnår 41,4 g l-benzhydryl-3-etylaminoazetidin-dihydroklorid i form av et farveløst faststoff med smeltepunkt 180"C som benyttes som sådan uten ytterligere rensing for de efterfølgende trinn. l-benzhydryl-3-metansulfonyloksyazetidin fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av A.G. Anderson et al. i "J. Org. Chem.", 17, 3953 (1972). EKSEMPEL 10 8-( 3- amino- l- azetidinyl)- 7- fluor- 1- metylamino- 4- okso- 1, 4-dihydro- l , 8- benzorb" lnaftyridin- 3- karboksylsyre: En suspensjon av 1,8 g 8-(3-acetylamino-l-azetidinyl)-3-etoksykarbonyl - 7-f luor-N-f ormyl -1 -N-metyl amino-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin i 40 cm<5> IN vandig kaliumhydroksyd oppvarmes under omrøring til en temperatur nær
100°C i 24 timer. Efter avkjøling til ca. 70°C fjernes et lett uoppløselig materiale ved filtrering. Ved denne samme temperatur tilsetter man 40 cm<5> IN metansulfonsyre, heller av det dannede precipitat og vasker med 3 x 20 cm<5> vann ved ca. 70° C. Efter omkrystallisering fra 100 cm<5> dimetylformamid oppnås 1,05 g 8-(3-amino-l-azetidinyl)-7-fluor-l-metylamino-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 315-318°C. 8 - ( 3-acetylamino-l-azet idinyl )-3-etoksykarbonyl-7-f luor-N-formyl-l-N-metylamino-4-okso-l , 4-dihydro-l ,8-benzo [b] - naftyridin kan fremstilles på følgende måte: Ved ca. 30° C setter man til en blanding av 1,13 g 3-acetylaminoazetidin-hydroklorid og 0,85 g natriumkarbonat i 40 cm<5 >dimetylsulfoksyd, 1,8 g 7,8-difluor-3-etoksykarbonyl-N-formyl-l-N-metylamino-4-okso-l , 4-dihydro-l ,8-benzo[b]-naf tyridin og oppvarmer til ca. 80° C i 2 timer. Efter avkjøling til ca. 20° C helles reaksjonsblandingen i 100 cm<5 >vann ved ca. 5°C. Precipitatet helles av og vaskes med 3 x 50 cm<3> vann. Man oppnår 2,05 g 8-(3-acetylamino-l-azetidinyl)-3-etoksykarbonyl - 7-f luor-N-f ormyl -1-N-metyl amino-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 305°C. 7,8-di fluor -3-etoksykarbonyl-N-formyl-1-N-metylamino-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 7,4 g etyl-2-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-akrylat i 30 cm<3> diklormetan setter man under omrøring, i løpet av 10 minutter og ved ca. 20° C, en oppløsning av 1,63 g N-formyl-N-metylhydrazin i 30 cm<3> diklormetan. Efter 16 timer ved en temperatur nær 20°C konsentreres reaksjonsblandingen ved 20 kPa og ca. 40°C. Den tørre ekstrakt tas opp med 100 cm<3> etanol og 3 cm<3> 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]-7-undecen, DBU, og oppvarmes til ca. 75°C i 30
minutter. Efter avkjøling til ca. 20° C helles produktet av, vaskes med 2 x 50 cm<5> etanol og 2 x 30 cm<3> etyleter. Man oppnår 3,9 g 7,8-difluor-3-etoksykarbonyl-N-formyl-l-N-metylamino-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult faststoff som smelter ved 259-260° C og som benyttes uten ytterligere rensing for de efterfølgende trinn.
etyl-2-(2-klor-6,7-difluor-3-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-akrylat fremstilles som beskrevet i US 4 970 213.
3-acetylaminoazetidin-hydroklorid fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av Dino Nisato et al. i "J. Heterocyclic Chem.", 22, 961 (1985).
EKSEMPEL 11
8-( 3- trans- amino- 2- metvl- 1- azetidinyl)- 7- fluor- 1- me ty 1- 4-okso- 1, 4- dihydro- l, 8- benzofblnaftyridin- 3- karboksylsyre:
En oppløsning av 18 g 3-trans-amino-2-metylazetidin-dimetansulfonat og 12,7 g trietylamin i 150 cm<5> dimetylsulfoksyd oppvarmes under omrøring til ca. 70° C i 20 minutter. Ved denne temperatur tilsettes, i små mengder og i løpet av 10 minutter, 14,5 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og det hele oppvarmes til ca. 90°C i 2 timer. Efter avkjøling til ca. 20°C helles reaksjonsblandingen i 400 cm<3> vann ved denne temperatur. Det uoppløselige materialet helles av, vaskes med 2 x 100 cm<3 >vann, 2 x 100 cm<3> etanol og omkrystalliseres fra 300 cm<3 >dimetylformamid. Man oppnår 13,9 g 8-(3-trans-amino-2-metyl-1-azetidinyl)-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l , 8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 265-267°C. 3-trans-amino-2-metylazetidin fremstilles i form av dimetansulfonat med smeltepunkt 170-175°C i henhold til den syntese som er beskrevet i EP 406 112. EKSEMPEL 12 8-( 3- cis- amino- 2- metyl- l- azetidinyl)- 7- fluor- l- metyl- 4-okso- 1, 4- dihydro- l , 8- benzo f olnaf tyridin- 3- karboksylsyre : Man arbeider på samme måte som i eksempel 11, men går ut fra 1,45 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre og 2,1 g 3-cis-amino-2-metyl-azetidin-dimetansulfonat. Man oppnår 1,32 g 8-(3-cis-amino-2- metyl-l-azetidinyl )-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo [b]naf tyr idin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 312-315°C. 3- cis-amino-2-metylazetidin fremstilles i form av dimetansulfonat med smeltepunkt 160-170°C i henhold til den metode som er beskrevet i EP 406 112. EKSEMPEL 13 8-( 3- trans- amino- 2- metyl- l- azetidinyl)- l- cyklopropyl- 7- fluor-4- okso- l, 4- dihydro- l, 8- benzofblnaftyridin- 3- karboksylsyre: En suspensjon av 1,4 g 8-(3-trans-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-1-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naf tyridin i 15 cm<5> vann og 6,8 cm<5> IN vandig kaliumhydroksyd oppvarmes til ca. 95 "C i 3 timer. Efter avkjøling ved ca. 60°C fjernes et meget lett uoppløse-lig materiale ved filtrering. Ved den samme temperatur tilsetter man 6,8 cm<5> IN metansulfonsyre. Det dannede uoppløselige materialet helles av ved ca. 20°C, vaskes med 3 x 50 cm<5> vann og 2 x 25 cm<5> etanol. Efter omkrystallisering fra 30 cm<5> dimetylformamid oppnås 1,03 g 8-(3-trans-amino-2-metyl-l-azetidinyl )-l-cyklopropyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 268-270°C. 8-(3-trans-amino-2-metyl-l-azetidinyl )-l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-f luor-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]-naftyridin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 3-trans-amino-2-metylazetidin i 20 cm<5 >dimetylsulfoksyd og 1,52 g trietylamin setter man ved 60°C og 1 løpet av 10 minutter, i små andeler, 1,7 g l-cyklopropyl-3-etoksykar"bonyl-7 , 8-dif luor-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b] - naftyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes til en temperatur nær 80°C og holdes, under omrøring, ved denne temperatur i ca. 4 timer. Efter avkjøling til ca. 20°C helles reaksjonsblandingen i 100 cm<5> vann og ekstraheres med 2 x 100 cm<5 >diklormetan. De forenede, organiske ekstrakter vaskes med 2 x 50 cm<5> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 20 kPa og ca. 40°C. Tørrstoffet kromatograferes over 125 g silikagel (0,04-0,063 mm) i suspensjon i en blanding av 20$ etanol i diklormetan. Det ønskede produkt elueres med 300 cm<5> av den samme blanding. Man oppnår 1,6 g 8-(3-trans-amino-2-metyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult faststoff som smelter ved 170°C. EKSEMPEL 14 8-( 3- amino- l- azetidinyl)- 7- fluor- 4- okso- 1- tert- butyl- l , 4-dihydro- l , 8- benzofblnaftyridin- 3- karboksylsyre: En suspensjon av 2,2 g 8-(3-trifluoracetamido-l-azetidinyl)-3-etoksykarbonyl-7-fluor-4-okso-l-tert-butyl-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin i 17 cm<5> IN vandig NaOH oppvarmes til ca. 95° C i 7 timer. Ved denne temperatur tilsettes 17 cm<5> IN metansulfonsyre, man heller av ved ca. 90°C, vasker med 2 x 30 cm<5> vann, 2 x 30 cm<5> etanol og omkrystalliserer fra 50 cm<3> dimetylformamid. Man oppnår 1,4 g 8-(3-amino-l-azetidinyl )-7-fluor-4-okso-l-tert-butyl-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 333-335°C.
3-etoksykarbonyl-7-fluor-8-(3-trifluoracetamido-l-azetidinyl )-4-okso-1-tert-butyl-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2, men ved å gå ut fra 1,8 g 3-etoksykarbonyl-7,8-
difluor-4-okso-l-tert-butyl-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin, 1,5 g 3-trifluoracetamidoazetidin-hydroklorid og 0,79 g natriumkarbonat. Man oppnår 2,25 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-8-(3-trifluoracetamido-l-azetidinyl)-4-okso-l-tert-butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult faststoff med smeltepunkt 328-330°C.
3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-4-okso-1-tert-butyl-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 10, men ved å gå ut fra 4 g etyl-2-(2-klor-6,7-difluor-2-kinolinkarbonyl)-3-dimetylamino-akrylat og 0,87 g tert-butylamin. Man oppnår 2,7 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-4-okso-1-tert-butyl-l,4-dihydro-l,8-benzo [b]-naftyridin i form av et gult faststoff som smelter ved 206°C
og som benyttes uten ytterligere rensing i de efterfølgende trinn.
3-trifluoracetamidoazetidin-hydroklorid fremstilles som beskrevet i EP 406 112.
EKSEMPEL 15
8-( 3- amino- 3- propyl- l- azetidinyl)- 7- fluor- 1- metyl- 4- okso- 1. 4-dihydro- 1, 8- benzofblnaftyridin- 3- karboksylsyre: Til en oppløsning a 1,22 g natriumetylat i 18 cm<5> etanol settes 2,3 g 3-amino-3-propylazetidin-dimetansulfonat. Efter tilsetning av 30 cm<5> dimetylsulfoksyd omrøres oppløsningen i 10 minutter ved ca. 20°C. Ved denne temperatur tilsetter man 1,45 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre og oppvarmer, under omrøring, til ca. 90°C i 5 timer. Efter avkjøling til ca. 20°C helles produktet av, vaskes med 4 x 20 cm<5> vann og 2 x 10 cm<5 >etanol. Efter omkrystallisering fra 30 cm<J> dimetylformamid oppnås 1,52 g 8-(3-amino-3-propyl-l-azetidinyl)-7-fluor-1-metyl -4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksyl-
syre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 304-305°C.
3-amino-3-propylazetidin i form av dimetansulfonat fremstilles under de betingelser som ligger nær de som er beskrevet av D. Nisato et al. i "J. Heterocyclic", 22, 961 (1985 ).
Ved hydrogenering av 7,3 g 3-amino-l-benzhydryl-3-propyl-azetidin under et trykk på 1 atmosfære og i nærvær av 5 g metansulfonsyre i 75 cm<5> metanol og 1,5 g 20 %—ig palladiumhydroksyd-på-kull oppnås 6,5 g 3-amino-3-propylazetidin-dimetansulfonat. Produktet tas opp i etanol og isoleres i form av et farveløst faststoff med smeltepunkt 200°C.
3-amino-l-benzhydryl-3-propylazetidin fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 100 cm<5> av en ammoniakkoppløsning i etanol (fremstilt fra 15 g ammoniakk i 100 cm<5> etanol ved 5°C) setter man ved 5°C 7,5 g l-benzhydryl-3-metansulfonyl-oksy-3-propylazetidin, hvorefter man lar temperaturen stige til ca. 20'C og omrører i 16 timer ved denne temperatur. Efter konsentrering til tørr tilstand ved 20 kPa og ca. 40°C tas resten opp med 25 cm<5> vann og 2,22 g metansulfonsyre. Den vandige fase vaskes med 2 x 25 cm<5> etyleter og det tilsettes 10 cm<3> 40 %- ig vandig NaOH, hvorefter man ekstraherer med 3 x 50 cm<5> diklormetan. De forenede, organiske ekstrakter vaskes med 10 cm<5> vann, mettet med natriumklorid, og tørkes så over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under de tidligere angitte betingelser. Man oppnår 5,2 g 3—amino-l-benzhydryl-3-propylazetidin i form et oljeaktig produkt som benyttes uten ytterligere rensing for de efterfølgende trinn. l-benzhydryl-3-metansulfonyloksy-3-propylazetidin fremstilles i henhold til de betingelser som er beskrevet for 1—benzhydryl-3-metansulfonyloksy-3-metylazetidin, i EP 406 112, men ved å gå ut fra 2,8 g l-benzhydryl-3-hydroksy-3-propylazetidin. Man oppnår 2,4 g l-benzhydryl-3-metan-sulfonyloksy-3-propylazetidin i form av et farveløst faststoff som smelter ved 70°C. l-benzhydryl-3-hydroksy-3-propylazetidin kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av propylmagnesiumjodid i etyleter, fremstilt under de vanlige betingelser fra 10,75 g jodpropan og 1,55 g magnesium i 75 cm<5> etyleter, settes, i løpet av 20 minutter og ved en temperatur mellom 0 og 5°C, en oppløsning av 7,5 g l-benzhydryl-3-oksoazetidin i oppløsning i 50 cm<5 >etyleter. Man lar temperaturen stige til ca. 20°C og omrører i 2 timer ved denne temperatur. Efter avkjøling til ca. 0°C tilsettes suksessivt, mens man opprettholder temperaturen, 50 cm<5> vann og 50 cm<5> av en 10 %- ig vandig ammoniumkloridoppløs-ning. Den vandige fase ekstraheres med 3 x 50 cm<5> etyleter. De forenede, organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 20 kPa og ca. 30°C. Den tørre ekstrakt kromatograferes over 100 cm<5> silikagel (0,04-0,063 mm) i suspensjon i 2056 etylacetat i cykloheksan. Det ønskede produkt elueres med 130 cm<5> av det samme oppløsnings-middel. Man oppnår 8 g l-benzhydryl-3-hydroksy-3-propyl-azetidin i form av en blek gul olje som benyttes som sådan uten ytterligere rensing i de efterfølgende trinn. l-benzhydryl-3-oksoazetidin fremstilles under de betingelser som er beskrevet av A. Morimoto et al. i "Chem. Pharm. Bull.", 21(1), 228-231 (1973). EKSEMPEL 16 8 - ( 3- am i no- 3- metyl- 1- azet idinyl )- 7- f luor- 1- metyl- 4- okso- 1, 4-dihydro- 1, 8- benzofblnaftyridin- 3- karboksylsyre: Til en oppløsning av 1,02 g natriumetylat i 30 cm<5> etanol setter man ved ca. 5°C 2,09 g 3-amino-3-metylazetidin-dimetansulfonat. Man lar temperaturen stige til ca. 20°C og omrører i 15 minutter ved denne temperatur. Efter fjerning av mineralsaltene ved filtrering, konsentreres filtratet til tørr tilstand ved 20 kPa og ca. 30° C. Resten bringes i oppløsning i 20 cm<5> dimetylsulfoksyd og settes, ved en temperatur nær 20°C, til 1,45 g 7,8-difluor-l-etyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre. Den oppnådde suspensjon omrøres i 16 timer ved denne temperatur og oppvarmes så i 1 time til ca. 60° C. Efter avkjøling til ca. 20° C helles det uoppløselige av og vaskes med 30 cm<5 >etanol. Det isolerte produkt omkrystalliseres fra 90 cm<5 >dimetylformamid, helles av og vaskes med 20 cm<5> etanol ved ca. 75°C. Man oppnår 1,2 g 8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-7- fluor-1 -mety1-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 345°C.
3-amino-3-metylazetidin i form av dimetansulfonat med smeltepunkt 204-206°C fremstilles under de betingelser som er beskrevet i EP 406 112.
EKSEMPEL 17
8- ( 3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-l-ety 1-7-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,52 g 7,8-difluor-l-etyl-4-okso-l,4-dihydro-l ,8-benzo [b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,22 g 3-amino-3-metyl-azetidin-dimetansulfonat idet man arbeider i 72 timer ved ca. 20° C og derefter i IVi time ved en temperatur nær 90° C. Det uoppløselige fra reaksjonsblandingen helles av ved ca. 20°C, vaskes med 2 x 20 cm<5> vann, omkrystalliseres fra 70 cm<5 >dimetylf ormamid og vaskes med 40 cm<5> etanol ved ca. 75° C. Man oppnår 1,45 g 8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl )-l-etyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 334°C.
EKSEMPEL 18
8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-7-f luor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre kan fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel
16, men ved å gå ut fra 1,58 g l-cyklopropyl-7,8-dif luor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,22 g 3-amino-3-metylazetidin-dimetansulfonat. Man oppnår 1,7 g 8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-7-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 298°C.
l-cyklopropyl-7 ,8-difluor-4-okso-l, 4-dihydro-l ,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de følgende betingelser: En suspensjon av 8,05 g l-cyklopropyl-3-etoksykarbonyl-7,8-dif luor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i en blanding av 80 cm<5> saltsyre i 17,5 #-ig vandig oppløsning og 80 cm<J> eddiksyre oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 2 timer. Efter avkjøling til ca. 20°C helles produktet av og vaskes med 3 x 100 cm<5> vann. Man oppnår 6,25 g l-cyklopropyl-7,8-difluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre i form av et blekt gult faststoff som dekomponerer ved 283°C og som benyttes som sådant uten ytterligere rensing for de efterfølgende trinn.
EKSEMPEL 19
8-( 3-amino-2,2-dimetyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-(RS)-3-karboksylsyre fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,45 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,33 g 3-amino-2,2-dimetylazetidin-dimetansulfonat. Reaksj onsblandingen oppvarmes under omrøring i 5 timer til ca. 100°C. Man oppnår 0,6 g 8-(3-amino-2,2-dimetyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-(RS )-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 285°C.
3-amino-2,2-dimetylazetidin-dimetansulfonat kan fremstilles i form av et hvitt faststoff med smeltepunkt 125-130°C fra
3—amino-2,2-dimetylazetidin ved tilpasning av den metode som er beskrevet av Akira Morimoto i "Chem. Pharm. Bull.", 21(1), 228 (1973).
EKSEMPEL 20
7-fluor-1-mety1-8-(3-metyl-3-metylamino-l-azetidinyl)-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under samme betingelser som i eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,45 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,34 g 3-metyl-3-metylaminoazetidin-dimetansulfonat. Reaksj onsblandingen oppvarmes i VA time til ca. 90"C. Man oppnår 1,12 g 7-fluor-l-metyl -8- ( 3-metyl-3-metylamino-l-azetidinyl )-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved ca. 336°C.
3- metyl-3-metylaminoazetidin i form av dimetansulfonat med smeltepunkt 135°C fremstilles under de betingelser som er beskrevet i EP 406 112.
EKSEMPEL 21
1-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-metyl-3-metylamino-l-azetidinyl)-4- okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyr idin-3-karboksylsyre fremstilles under de samme betingelser som i eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,58 g 7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,34 g 3-metyl-3-metylaminoazetidin-dimetansulfonat. Man oppnår 1,57 g 1-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-metyl-3-metylamino-l-azetidinyl)-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 330°C.
EKSEMPEL 22
1-etyl- 7-fluor-8-(3-metyl-3-metylamino-l-azetidinyl )-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de samme betingelser som i eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,52 g 7,8-difluor-l-etyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,34 3-metyl-3-
metylaminoazetidin-dimetansulfonat. Man oppnår 1,18 g 1—etyl - 7-fluor-8-(3-metyl-3-metylamino-l-azetidinyl)-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 338°C.
EKSEMPEL 23
8- ( 3-amino-3-metyl-1-azet idinyl ) -7-f luor-1-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de samme betingelser som i eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,52 g 7,8-difluor-l-metoksy-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,22 g 3-amino-3-metylazetidin-dimetansulfonat. Man oppnår 1,27 g 8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl )-7-fluor-l-metoksy-4-okso-l ,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 346°C.
7 ,8-difluor-l-metoksy-4-okso-l , 4-dihydro-l ,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de betingelser som er beskrevet i "US 4 970 213. EKSEMPEL 24 1 -cyklopropyl-7-fluor-8-(3-metyl-3-dimetylamino-l-azetidinyl )-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de samme betingelser som i eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,58 g l-cyklopropyl-7,8-difluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,45 g 3-metyl-3-dimetylaminoazetidin-dimetansulfonat. Man oppnår 1,55 g l-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-metyl-3-dimetylamino-l-azetidinyl )-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]nafty-r idin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 268°C. 3-metyl-3-dimetylaminoazetidin i form av dimetansulfonat med smeltepunkt 148°C fremstilles under de betingelser som er beskrevet i EP 406 112. EKSEMPEL 25 7- fluor-l-metyl-8-( 3-me ty 1-3-di me tyl amino-l-azet idinyl )-4-okso-1 , 4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyr idin-3-karboksyl syre fremstilles under de samme betingelser som i eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,45 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,45 g 3—metyl-3-dimetylaminoazetidin-dimetansulfonat. Man oppnår 1,56 g 7-fluor-l-metyl-8-(3-metyl-3-dimetylamino-l-azetidinyl)-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 274°C. EKSEMPEL 26 8- (3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-7,9-difluor-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de følgende betingelser: Til en oppløsning av 0,68 g natriumetylat i 7 cm<5> etanol settes 1,33 g 3-amino-3-metylazetidin-dimetansulfonat. Efter tilsetning av 20 cm<5> dimetylsulfoksyd omrøres oppløsningen i 10 minutter ved ca. 20°C. Ved denne temperatur tilsettes 0,75 g 7,8,9-trifluor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre og det hele omrøres i 72 timer ved ca. 20°C.
Uoppløselig materiale helles av, vaskes med 2 x 20 cm? vann og 2 x 20 cm<5> etanol. Efter omkrystallisering fra 70 cm<5 >dimetylformamid oppnås 0,45 g 8-(3-amino-3-metyl-l-azetidinyl)-7,9-difluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 359°C.
7,8, 9-trifluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 0,88 g 3-etoksykarbonyl-7,8,9-trifluor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i en blanding av 10 cm<5> saltsyre i 17,5 #-ig vandig oppløsning og 10 cm<5>
eddiksyre oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100° C i 3 timer. Efter avkjøling til rundt 20° C helles produktet av og vaskes med 3 x 10 cm<3> vann. Man oppnår 0,75 g 7,8, 9-trifluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et blekgult faststoff som dekomponerer ved 352°C og som benyttes uten ytterligere rensing for de efterfølgende trinn.
3- etoksykarbonyl-7 , 8 , 9-trif luor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles under de betingelser som er beskrevet i US 4 970 213.
EKSEMPEL 27
8-( 3-cyklopropylamino-3-metyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-metyl-4- okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyr idin-3-karboksylsyre fremstilles under de samme betingelser som i eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,45 g 7,8-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo [b]naf tyr idin-3-karboksylsyre og 2,5 g 3-cyklopropyl-amino-3-metylazetidin-dimetansulfonat. Man oppnår 1,73 g 8—( 3-cyklopropylamino-3-metyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre som er solvatisert med 0,7$ vann, i form av et fast, gult stoff som dekomponerer ved 300°C.
3-cyklopropylamino-3-metylazetidin-dimetansulfonat kan fremstilles på følgende måte: 14,5 g l-benzhydryl-3-cyklopropylamino-3-metylazetidin i 150 cm<5> metanol hydrogeneres under atmosfærisk trykk ved en temperatur nær 20° C i 1 time i nærvær av 5,6 g 20 %-ig palladiumhydroksyd-på-karbon. Blandingen settes til 10 g metansulfonsyre. Efter fjerning av katalysatoren ved filtrering, og konsentrering til tørr tilstand ved 20 kPa og ca. 40°C, vaskes resten med 3 x 150 cm<5> etyleter. Den endelige rest tas opp i 100 cm<5> 2-propanol, helles av og vaskes med 2 x 50 cm<5> aceton. Man oppnår 9,1 g 3-cyklopropyl-
amino-3-metylazetidin-dimetansulfonat i form av et farveløst faststoff med smeltepunkt 136°C. l-benzhydryl-3-cyklopropylamino-3-metylazetidin fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 16,6 g l-benzhydryl-3-metansulfonyloksy-3-metylazetidin og 28,84 g cyklopropylamin i 250 cm<3> etanol omrøres i 96 timer ved ca. 20°C. Reaksjonsblandingen konsentreres ved 20 kPa og ca. 30°C. Tørrstoffet tas opp med 50 cm<5> vann og 8,8 g metansulfonsyre, den vandige fase vaskes med 3 x 25 cm<3> diklormetan og det tilsettes 12 cm<3> 35 #-ig vandig NaOH og det hele ekstraheres med 3 x 50 cm<3> etylacetat. De forenede, organiske faser vaskes med 2 x 50 cm<3 >vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 20 kPa og ca. 25° C. Man oppnår 14,6 g 1-benzhydryl-3-cyklopropylamino-3-metylazetidin i form av en gul olje som benyttes uten ytterligere rensing for de efter-følgende trinn. l-benzhydryl-3-metansulfonyloksy-3-metylazetidin fremstilles i henhold til de betingelser som er beskrevet i EP 406 112.
EKSEMPEL 28
8-(3-etylamino-3-metyl-l-azetidinyl)-7-fluor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de samme betingelser som i eksempel 15, men ved å gå ut. fra 1,45 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,24 g 3-etylamino-3-metylazetidin-dimetansulfonat. Man oppnår 1,66 g 8—(3—etyl-amino-3-metyl-l-azetidinyl )- 7-fluor-1 -metyl- 4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 312°C.
3-etylamino-3-metylazetidin-dimetansulfonat fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 27, men ved å gå ut fra 14 g l-benzhydryl-3-etylamino-3-metylazetidin. Man
oppnår 9,7 g 3-etylamino-3-metylazetidin-dimetansulfonat i form av et farveløst faststoff med smeltepunkt 140°C. l-benzhydryl-3-etylamino-3-metylazetidin fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 27, men ved å gå ut fra 16,6 g l-benzhydryl-3-metansulfonyloksy-3-metylazetidin og 45 g etylamin. Man oppnår 14 g l-benzhydryl-3-etylamino-3-metylazetidin i form av en gul olje som benyttes som sådan uten ytterligere rensing i de efterfølgende trinn. EKSEMPEL 29 7-f luor-8-( 3-metylamino-l-azetidinyl )-l-metoksy-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de samme betingelser som beskrevet i eksempel 2, men ved å gå ut fra 2,6 g 3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metoksy-8-(3-metylamino-l-azetidinyl)-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin. Man oppnår 1,7 g 7-fluor-8-(3-metylamino-l-azetidinyl )-l-metoksy-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 255-260°C. 3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metoksy-8-(3-metylamino-l-azetidinyl )-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles under de følgende betingelser: Til en oppløsning av 2,36 g natriumetylat i 20 cm<5> etanol settes 2,8 g 3-metylaminoazetidin-dihydroklorid. Efter 15 minutters omrøring ved en temperatur nær 20°C og fjerning av mineralsaltene ved filtrering, blir filtratet konsentrert til tørr tilstand ved 20 kPa og rundt 30°C. Resten bringes i oppløsning i 40 cm<5> dimetylsulfoksyd og til oppløsningen settes 2,7 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes i VA time til ca. 60°C. Man oppnår 2,7 g 3—etoksy-karbony 1 - 7-f luor-l-metoksy-8-(3-metylamino-l-azetidinyl )-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult faststoff som smelter ved 234°C. 3-metylaminoazetidin-dihydroklorid kan fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 9, men ved å gå ut fra 32,2 g 1-benzhydryl-3-metylaminoazetidin. Man oppnår 19,1 g 3-metylaminoazetidin-dihydroklorid i form av et farveløst faststoff som smelter ved 138-140'C. l-benzhydryl-3-metylaminoazetidin kan fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 9, men ved å gå ut fra 50 g l-benzhydryl-3-metansulfonyloksyazetidin og 48,9 g metylamin i 250 cm<5> metanol. Man oppnår 27 g l-benzhydryl-3-metylaminoazetidin i form av et farveløst faststoff som smelter ved 75°C.
EKSEMPEL 30
1-cyklopropyl-7-fluor-8 -(3-metylamino-l-azetidinyl )-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 11, men ved å gå ut fra 1,5 g l-cyklopropyl-7,8-difluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 1,13 g 3-metylaminoazetidin-dihydroklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 40° C. Man oppnår 1 g l-cyklopropyl-7-fluor-8-( 3-metylamino-l-azetidinyl)-4-okso-l, 4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 262°C.
EKSEMPEL 31
7,9-difluor-1-mety1-8-(3-metylamino-l-azetidinyl)-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 30, men ved å gå ut fra 1,5 g 7,8,9-trifluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 1,2 g 3-metylaminoazetidin-dihydroklorid. Man oppnår 1,54 g 7,9-difluor-1-metyl-8-( 3-metylamino-l-azetidinyl )-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 302°C.
EKSEMPEL 32
8-( 3-amino-3-etyl-1-azetidinyl )-7-fluor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de samme betingelser som i eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,66 g 7,8-difluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 3,1 g 3-amino-3-etylazetidin-dimetansulfonat. Man oppnår 1,46 g 8-(3-amino-3-etyl-l-azetidinyl )-7-f luor-l-metyl-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 294°C.
3-amino-3-etylazetidin-dimetansulfonat kan fremstilles i henhold til de betingelser som er beskrevet i eksempel 15 for 3-amino-3-propylazetidin; 5,7 g 3-amino-2-etylazetidin-dimetansulfonat oppnås i form av et farveløst faststoff med smeltepunkt 184°C ved hydrogenering av 6 g 3-amino-l-benzhydryl-3-etylazetidin.
13,6 g 3-amino-l-benzhydryl-3-etylazetidin oppnås i form av en gul olje fra 24,6 g l-benzhydryl-3-etyl-3-metansulfonyl-oksyazetidin i oppløsning i 174 cm<5> av en 15 %- ig ammoniakk-oppløsning i etanol. Det isolerte produkt benyttes uten ytterligere rensing for de efterfølgende trinn.
24,6 g l-benzhydryl-3-etyl-3-metansulfonyloksyazetidin oppnås i form av et gult faststoff med smeltepunkt 68° C f ra. 35,5 g l-benzhydryl-3-hydroksy-3-etylazetidin.
35,5 g l-benzhydryl-3-hydroksy-3-etylazetidin oppnås i form av en gul olje fra 44 g l-benzhydryl-3-okso-azetidin og 80 cm<5> etylmagnesiumbromid i en konsentrasjon av 399 g/l i eter.
EKSEMPEL 33
8-(3-amino-3-etyl-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre-metan-sulfonat fremstilles under de samme betingelser som i eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,8 7,8-dif luor-l-cyklo-
propyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre og 2,94 g 3-amino-3-etylazetidin-dimetansulfonat. Efter omkrystallisering fra dimetylformamid blir det oppnådde produkt bragt i suspensjon i 20 cm<5> etanol og satt til 3,4 cm<5> av en oppløsning av 9,6 g metansulf onsyre i etanol. Suspensjonen omrøres i 5 minutter ved 80°C, avkjøles til en temperatur nær 20° C, helles av og vaskes med 3 x 10 cm<5 >etanol. Man oppnår 0,55 g 8-(3-amino-3-etyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-7-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naf tyridin-3-karboksylsyre-metansulfonat i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 248°C.
EKSEMPEL 34
7-f luor-1-metyl-8- [3 - (1-pyr r ol idinyl)-1-azetidinyl]-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under de samme betingelser som beskrevet i eksempel 2, men ved å gå ut fra 1,2 g 3-etoksykarbonyl-7-f luor-1-metyl-8-[[3-(l-pyrrolidinyl)-l-azetidinyl]-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin. Man oppnår 0,7 g 7-fluor-l-metyl -8- [3- ( 1 -pyr r ol i dinyl )-1-azetidinyl]-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 302°C.
3- etoksykarbonyl-7-f luor-l-metyl-8 - [ [ 3-(1-pyr r ol i dinyl )-l-azetidinyl]-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles under de samme betingelser som i eksempel 2, men ved å gå ut fra 1,6 g 3-etoksykarbonyl-7,8-dif luor-l-metyl-4- okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1,5 g 3-(l-pyrrolidinyl)azetidin-dihydroklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved rundt 95°C. Man oppnår 1,3 g 3-etoksykarbonyl -7 -fluor -1 -metyl -8- [ [3-(l-pyrrolidinyl )-l-azetidinyl]-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult faststoff som smelter ved 246°C.
3-(1-pyrrolidinyl)azetidin fremstilles i form av dihydroklorid med smeltepunkt 195°C under de betingelser som er beskrevet i JP 74 109 369.
EKSEMPEL 35
8 - ( 3-cyklopropyl amino-l-azet i dinyl )-7-fluor-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin-3-karboksylsyre fremstilles under betingelsene fra eksempel 2, men ved å gå ut fra 1,3 g 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl)-3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l ,8-benzo[b]-naftyridin. Man oppnår 0,8 g 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]-naftyridin-3-karboksylsyre i form av et gult faststoff som dekomponerer ved 272"C. 8- ( 3-cyk1 opropyl amino-l-azetidinyl)-3-etoksykarbonyl-7-fluor-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin kan fremstilles under betingelsene fra eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,45 g 3-etoksykarbonyl-7,8-difluor-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin og 1,7 g 3-cyklopropylaminoazetidin-dihydroklorid. Man oppnår 1,35 g 8-(3-cyklo-propy lam i no-1-azet idinyl )-3-etoksykarbonyl-7-f luor-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-l,8-benzo[b]naftyridin i form av et gult faststoff som smelter ved 221°C og derefter ved 245°C. 3-cyklopropylaminoazetidin-dihydroklorid kan fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 9 for fremstilling av 3-etylaminoazetidin-dihydroklorid, men ved å gå ut fra 5,4 g l-benzhydryl-3-cyklopropylaminoazetidin-dihydroklorid. Man oppnår 2,25 g 3-cyklopropylaminoazetidin-dihydroklorid i form av et farveløst faststoff som smelter ved 194°C. l-benzhydryl-3-cyklopropylaminoazetidin-dihydroklorid fremstilles under de betingelser som er beskrevet i eksempel 9 for l-benzhydryl-3-etylaminoazetidin-dihydroklorid, men ved å gå ut fra 15 g l-benzhydryl-3-metansulfonyloksyazetidin og 8,2 g cyklopropylamin. Man oppnår 5,4 g l-benzhydryl-3-cyklopropylaminoazetidin-dihydroklorid i form av et farveløst faststoff med smeltepunkt 182"C.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater som kan benyttes i human- eller veterinærmedisin og som som aktiv bestanddel inneholder minst en forbindelse med den generelle formel (I) i ren tilstand (i fri form eller i form av salt), eller i forbindelse med et eller flere forenelige og farmasøytisk akseptable fortynnings- og hjelpemidler. Disse preparater kan benyttes oralt, parenteralt eller rektalt.
Som faste preparater for oral administrering kan man nevne
tabletter, gel, piller, pulvere eller granulat. I disse preparater kan den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandes med et eller flere inerte fortynnings- eller hjelpemidler som sakkarose, laktose eller stivelse. Preparatene kan også omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel smøremidler som magnesiumstearat.
Som flytende preparater for oral administrering kan man benytte farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynningsstoffer som vann eller paraffinolje. Preparatene kan også omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel fuktemidler eller lukt- og smaksstoffer.
Preparater for parenteral administrering kan være sterile, eventuelt vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte propylenglycol, en polyetylenglycol, vegetabilske oljer og særlig olivenolje, samt injiserbare organiske estere som etyloleat. Preparatene kan også inneholde hjelpestoffer, særlig fukte-, emulgerings-, dispergerings- eller isotoni-serende midler. Steriliseringen kan skje på flere måter, for eksempel ved hjelp av et bakteriologisk filter, ved inn-arbeiding av steriliseringsmidler, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan likeledes fremstilles i form av sterile, faste preparater som oppløses på bruksøyeblikket i sterilt vann eller et hvilket som helst annet sterilt, injiserbart medium.
Preparater for rektal administrering er suppositorier eller rektalkapsler som, i tillegg til den aktive bestanddel, kan inneholde drøyemidler som kakaosmør eller suppositorievoks.
På det human- eller veterinærterapeutiske området kan preparatene ifølge oppfinnelsen særlig benyttes ved behandling av infeksjoner av bakteriell opprinnelse.
Rent generelt bestemmer legen posologien som han bedømmer ut fra faktorer som alder, vekt, infeksjonsgrad og andre behandlingsfaktorer. Generelt ligger dosene mellom 0,2 og 1 g aktiv bestanddel, 2 ganger pr. dag, oralt eller parenteralt, for en voksen person.
Det følgende eksempel som skal illustrere oppfinnelsen, viser et preparat ifølge oppfinnelsen:
EKSEMPEL
Man fremstiller i henhold til vanlige teknikker pressede doser med 250 mg aktiv bestanddel i henhold til følgende sammensetning:
Forbindelsene med den generelle formel (I) er likeledes interessante i agrokjemien for antibakteriell behandling av planter og vegetabiler. Det skal være klart at preparater for agrokjemisk anvendelse også ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
Videre kan forbindelsene med den generelle formel (I) benyttes som konserverings- eller desinfiseringsmidler for organiske eller mineralske materialer. Særlig farvestoff-, fettstoff-, papir-, tre- og polymerindustrien eller også i tekstilindustrien, næringsmiddel- og vannbehandlings-industrien vil preparatene kunne finne anvendelse. Det er likeledes klart at preparater med en forbindelse med den generelle formel (I) i ren form eller i forbindelse med fortynnings- eller hjelpestoffer av kompatibel type, går innenfor oppfinnelsens ramme.

Claims (2)

1. Nye derivater av 1,8-benzo[b]naftyridin, karakterisert ved den generelle formel (I): der R betyr amino, alkylamino, dialkylamino der alkyldelen eventuelt sammen med nitrogenatomer hvortil de bundet danner en pyrrolidinylring, eller betyr cykloalkylamino inneholdende 3 til 6 ledd, Ri og R2 er like eller forskjellige og respektivt befinner seg i 2- og 3-posisjon og betyr hydrogen eller alkyl, eller R^ og R2 befinner seg i 2-posisjon og betyr alkyl, R3 betyr alkyl, C3_&-cykloalkyl, alkyloksy eller alkylamino og R4 betyr hydrogen eller fluoratom, der alkylrestene er rette eller forgrenede og inneholder 1 til 4 karbonatomer, i form av stereoisomerer eller deres blandinger samt i form av metallsalter, addisjonssalter med nitrogenbaser, addisjonssalter med syrer og hydratisert form.
2. Preparater karakterisert ved at de inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1 i ren tilstand eller i forbindelse med et eller flere forenelige fortynnings- eller hjelpestoffer.
NO941035A 1991-10-01 1994-03-22 1,8-benzonaftyridinderivater og antimikrobielle preparater NO300327B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9112058A FR2681865B1 (fr) 1991-10-01 1991-10-01 Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent.
PCT/FR1992/000901 WO1993007144A1 (fr) 1991-10-01 1992-09-29 Derives de benzonaphtyridine-1,8 et compositions antimicrobiennes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO941035D0 NO941035D0 (no) 1994-03-22
NO941035L NO941035L (no) 1994-03-22
NO300327B1 true NO300327B1 (no) 1997-05-12

Family

ID=9417466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO941035A NO300327B1 (no) 1991-10-01 1994-03-22 1,8-benzonaftyridinderivater og antimikrobielle preparater

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0536035A1 (no)
JP (1) JPH07501047A (no)
AT (1) ATE166054T1 (no)
AU (1) AU665787B2 (no)
CA (1) CA2119755A1 (no)
CZ (1) CZ282257B6 (no)
DE (1) DE69225490D1 (no)
FI (1) FI941517A (no)
FR (1) FR2681865B1 (no)
GE (1) GEP19981300B (no)
HU (1) HU214599B (no)
IL (1) IL103271A (no)
MX (1) MX9205539A (no)
NO (1) NO300327B1 (no)
NZ (1) NZ244518A (no)
PL (1) PL170866B1 (no)
RU (1) RU2105006C1 (no)
SK (1) SK37394A3 (no)
TW (1) TW263510B (no)
WO (1) WO1993007144A1 (no)
YU (1) YU48244B (no)
ZA (1) ZA927455B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2682384B1 (fr) * 1991-10-10 1995-04-07 Bellon Laboratoires Procede de preparation de benzo (b) naphtyridines.
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
DE69915688T2 (de) 1998-12-21 2005-02-10 Aventis Pharma S.A. Benzonaphtyridin-1,8 derivate
FR2787452B1 (fr) * 1998-12-21 2004-10-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000063168A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6355631B1 (en) * 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
TWI520963B (zh) 2014-12-24 2016-02-11 國立清華大學 １，９－二氮萉衍生物及其製法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
RO108347B1 (ro) * 1989-10-30 1994-04-28 Bellon Labor Sa Roger DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA

Also Published As

Publication number Publication date
YU88192A (sh) 1995-10-03
EP0606382B1 (fr) 1998-05-13
FI941517A0 (fi) 1994-03-31
FR2681865A1 (fr) 1993-04-02
JPH07501047A (ja) 1995-02-02
IL103271A0 (en) 1993-02-21
PL170866B1 (pl) 1997-01-31
IL103271A (en) 1996-03-31
TW263510B (no) 1995-11-21
DE69225490D1 (de) 1998-06-18
WO1993007144A1 (fr) 1993-04-15
SK37394A3 (en) 1994-12-07
HUT72463A (en) 1996-04-29
NO941035D0 (no) 1994-03-22
YU48244B (sh) 1997-08-22
NZ244518A (en) 1994-04-27
FI941517A (fi) 1994-05-02
AU2786092A (en) 1993-05-03
ZA927455B (en) 1993-04-07
ATE166054T1 (de) 1998-05-15
EP0606382A1 (fr) 1994-07-20
HU9400941D0 (en) 1994-06-28
CZ282257B6 (cs) 1997-06-11
CZ75294A3 (en) 1994-07-13
HU214599B (hu) 1998-04-28
CA2119755A1 (fr) 1993-04-15
EP0536035A1 (fr) 1993-04-07
MX9205539A (es) 1993-04-01
RU2105006C1 (ru) 1998-02-20
GEP19981300B (en) 1998-05-01
NO941035L (no) 1994-03-22
FR2681865B1 (fr) 1993-11-19
AU665787B2 (en) 1996-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160276B (da) 7-(3-aminosubstitueret-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater, salte eller hydrater deraf
NO311520B1 (no) Fenyloksazolidinoner med en C-C-binding til 4-8-leddede heterosykliske ringer, og anvendelse av disse for fremstilling avet medikament
NO161370B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater.
CZ289076B6 (cs) Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové
EP0208210A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
HUT66376A (en) Quinolone-carboxylic acids
GB2190376A (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
PL177155B1 (pl) Pochodne 7-izoindolinylo-chinolonu i-naftyrydonu i sposób ich wytwarzania
CA2048511A1 (en) Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same
NO300327B1 (no) 1,8-benzonaftyridinderivater og antimikrobielle preparater
RU2042677C1 (ru) Производные 1,8-бензо (b)нафтиридина или их соли с металлами, азотными основаниями или кислотами, или их гидраты, обладающие антибактериальной активностью
CA2011939A1 (en) 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-naphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
AU619203B2 (en) Isoxazole-beta-carboline derivatives
Wentland et al. Synthesis and bacterial DNA gyrase inhibitory properties of a spirocyclopropylquinolone derivative
IE872444L (en) Pyrido-benzoxadiazine derivatives
US5556861A (en) 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
CZ529790A3 (en) DERIVATIVES OF 1,8-BENZO/b/NAPHTHYRIDINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND ANTIBACTERIAL COMPOSITION IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED
NZ240784A (en) Individual stereoisomers of certain quinolone and naphthyridone derivatives; preparation and antibacterial medicaments
IE882233L (en) Naphthyridine antianaerobic compounds
US6566362B2 (en) Benzo[f]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
JP2865761B2 (ja) ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類およびそれらの調製
CZ291616B6 (cs) Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
KR100237142B1 (ko) 벤조[b] 나프티리딘 제조방법
JPH02247178A (ja) ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物
KR100245982B1 (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체