NO311520B1 - Fenyloksazolidinoner med en C-C-binding til 4-8-leddede heterosykliske ringer, og anvendelse av disse for fremstilling avet medikament - Google Patents

Fenyloksazolidinoner med en C-C-binding til 4-8-leddede heterosykliske ringer, og anvendelse av disse for fremstilling avet medikament Download PDF

Info

Publication number
NO311520B1
NO311520B1 NO19980855A NO980855A NO311520B1 NO 311520 B1 NO311520 B1 NO 311520B1 NO 19980855 A NO19980855 A NO 19980855A NO 980855 A NO980855 A NO 980855A NO 311520 B1 NO311520 B1 NO 311520B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
oxo
oxazolidinyl
acetamide
phenyl
Prior art date
Application number
NO19980855A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980855L (no
NO980855D0 (no
Inventor
Douglas K Hutchinson
Michael D Ennis
Robert L Hoffman
Richard C Thomas
Toni-Jo Poel
Michael Robert Barbachyn
Steven J Brickner
David J Anderson
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21704418&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO311520(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO980855D0 publication Critical patent/NO980855D0/no
Publication of NO980855L publication Critical patent/NO980855L/no
Publication of NO311520B1 publication Critical patent/NO311520B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye og anvendbare N-fenyloksazolidinonforbindelser, og nærmere bestemt N-fenyl-oksazolidinonforbindelser hvori fenyloksazolidinongruppen er kjedet til et utall av mettede, eller delvis mettede, 4-8-leddede heterosykluser inneholdende oksygen, nitrogen og svovel via en karbon-karbonbinding.
Forbindelsene er anvendbare antimikrobielle midler som er effektive overfor et utall humane og veterinærpatogener, innbefattende grampositive, aerobe bakterier slik som fler-resistente stafylokokker og streptokokker, så vel som anaerobe organismer slik som bakteroider og clostridia-arter, og syre-faste organismer slik som Mycobacterium tuberculosis og Mycobacterium avium. Forbindelsene er særlig anvendbare fordi de er effektive overfor de sistnevnte organismer som er kjent for å være ansvarlige for infeksjon i personer med AIDS.
Informasjonsbeskrivelse
En serie av Delalande patentsøknader (Derwent Abstracts 61219Y/35, 67436R-B, 84475A/47) beskriver en mettet nitrogen-heterosyklus kjedet via nitrogenatornet til en fenyloksazoli-dinongruppe.
Fransk patentskrift (FR2500450 Al 820827) beskriver sykloheksenon bundet ved 3-stillingen til et fenyloksazolidinon.
Andre referanser beskriver fullt ut aromatiske heterosykluser bundet til et fenyloksazolidinon, innbefattende europeisk patentpublikasjon 0352 781 A2, US patentskrift 5 130 316, US patentskrift 5 254 577, US patentskrift 4 948 801 og WO 9309103-Al, men i foreliggende oppfinnelse er hetero-syklusen mettet eller delvis mettet.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som er kjennetegnet ved formel I:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: X er
a) NRi,
b) S(0)g eller
c) 0;
Rx er
b) Ci.6-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere av OH, CN eller halogen, c) - (CH2)h-fenyl,
d) -CORx-i,
e) -COORi-2,
f) -CO- (CH2) h~CORi_1, g) -S02-Ci-6-alkyl eller
i) -(CO)i-Het;
R1-1 er
a) H,
b) Ci-6-alkyl; eventuelt substituert med én eller flere OH, CN eller halogen, c) - (CH2) h-f enyl eller d) - (CH2)h-OR1.3;
R1-2 er
b) - (CH2) h-f enyl, Rx-3 er
a) H,
b) Ci-6-alkyl,
c) - (CH2) h-f enyl eller d) -COCCi-s-alkyl) ;
R2 er
a) H,
b) Ci-6-alkyl eller
d) halogen;
R3 og R4 er like eller forskjellige og er
a) H eller
b) halogen;
R5 er
b) Ci-i2-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere halogen;
g er 0, 1 eller 2;
h er 1, 2, 3 eller 4;
i er 0 eller 1;
m er 0, 1, 2, 3, 4 eller 5;
n er 0, 1, 2, 3, 4 eller 5;
forutsatt at m og n tatt sammen er 1, 2, 3, 4 eller 5, og Het er valgt fra 3-isoksazolyl, 4-isoksazolyl, 5-isoksazolyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 3-indazolyl, 1,2,4-tiadiazol-3-yl, 1,2,4-tiadiazol-5-yl, 3-okso-l,2,4-tiadiazol-5-yl, 1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-okso-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl, alle eventuelt substituert med N02 eller Ci-C6-alkyl.
En metode for behandling av mikrobielle infeksjoner i pasienter omfatter administrering til en pasient med behov for det av en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I). Forbindelsen kan administreres oralt, parenteralt eller topisk i et farmasøytisk preparat. Fortrinnsvis administreres forbindelsen i en mengde på fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg kropps-vekt/dag .
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
For oppfinnelsens formål angir uttrykket "Ci-6-alkyl", og uttrykket "Ci-i2-alkyl" enhver rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 eller 1 til 12 karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, isoheksyl, n-heptyl, n-oktyl og lignende.
Uttrykket "halo" angir fluor, klor, brom eller jod.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" angir salter som er anvendbare for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og innbefatter hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, propionat, laktat, mesylat, maleat, malat, succinat, tartrat, sitrat, 2-hydroksyetylsul-fonat, fumarat og lignende. Disse salter kan være i hydratisert form.
I den strukturelle representasjon av formel (I) betyr den stiplede linje i den heterosykliske ring at denne binding kan være enten en enkeltbinding eller dobbeltbinding. I det tilfelle hvor den stiplede linje er en dobbeltbinding, vil R2-gruppen ikke være til stede.
Ri-substituenten på nitrogenatomet kan innføres ved syntesernetoder kjent innen faget fra kommersielt tilgjengelige reagenser.
Den foretrukne Ri-substituent er valgt fra fluoretyl, cyanmetyl, metylsulfonyl, formyl, hydroksyacetyl, acetyl, metoksyacetyl, benzyloksyacetyl, acetoksyacetyl, dikloracetyl, metoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 3-hydroksypropionyl, 3-metoksypropionyl, 4-oksopentanoyl, 2-indolkarbonyl, 5-isoksazolkarbonyl, 5-nitro-2-tiazoyl, 4-okso-2-tiazolinyl og 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl. Den mest foretrukne Rx-substituent er formyl, metoksykarbonyl eller hydroksyacetyl.
Hvor heterosykliske ringer er de mettede derivater, er den foretrukne R2-substituent hydrogen, fluor eller metyl.
De foretrukne R3- og R4-substituenter er uavhengig hydrogen eller fluor.
Den foretrukne R5-substituent er metyl.
De mest foretrukne forbindelser i denne serie fremstilles som de optisk rene enantiomerer med (S)-konfigurasjon i henhold til Cahn-Ingold-Prelog-nomenklaturen ved C5 av oksazolidinonringen. Optisk rent materiale kan fremstilles ved et utall av asymmetriske synteser. Eksempelvis vil behandling av intermediær forbindelse 12 i reaksjonsskjerna B med. en egnet base, etterfulgt av tilsetning av (R)-glysidylbutyrat, gi det tilsvarende oksazolidinon i optisk ren form med den krevde (S)-konfigurasjon ved 5-stillingen av oksazolidinonringen. Selv om (S)-enantiomeren av denne serie av forbindelser er foretrukket da den er farmakologisk aktiv som et antibakterielt middel, er den racemiske modifikasjon også anvendbar på samme måte som den rene (S)-enantiomer, idet forskjellen er at dobbelt så mye racemisk materiale er nødvendig for å fremkalle den samme antibakterielle effekt.
De mest foretrukne forbindelser er
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karbobenzyloksy)-(3-metyl)-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karboksymetyl)-3-(3-metyl)-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(metoksyacetyl)-3-(3-metyl)-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-(3-metyl)azetidinyl] fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(dikloracetyl)-3-(3-metyl)-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(3-metoksypropionyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[ [3-[3-fluor-4-[1-(3-hydroksypropionyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(4-oksopentanoyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[l-acetyl-3-(3-metyl)azetidinyl] fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S) -N- [ [3- [3-fluor-4-,[l- (2-fluoretyl) -3- (3-metyl) - azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(cyanmetyl)-3-(3-metyl)azetidinyl] fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N- [ [3-[3-fluor-4-[1-(5-nitro-2-tiazolyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(metansulfonyl)-3-(3-metyl) - azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(benzyloksyacetyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(hydroksyacetyl)-3-(3-metyl) - azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karbobenzyloksy)-3-azetidinyl] fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karboksymetyl)-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(hydroksyacetyl)-3-pyrroli-dinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-pyrrolidinyl]fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(5S)-3-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazoli-dinyl]-2-fluorfenyl]-1-pyrrolidinkarboksylsyremetylester;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(dihydrotien-3-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l-oksido-3-tien-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[ [3-[3-fluor-4-(4,5-dihydro-l-oksido-3-tien-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l,1-dioksido-3-tienyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[ [3- [3-fluor-4-(4,5-dihydro-l,l-dioksido-3-tienyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksa-zolidinyl] fenyl]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboksylsyrefenyl-metylester ;
(S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5-ok-sazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N- [ [3-[4-[1-[(benzyloksy)acetyl]-4-piperidinyl] fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[ [3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-4-piperidinyl]-fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(benzyloksy)acetyl]-4-piperidinyl] -3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N- [ [3- [4-[1-(hydroksyacetyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(benzyloksy)acetyl]-4-piperidinyl] -3,5-difluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-4-piperidinyl]-3,5-difluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3- [4-[1-(indol-2-karbonyl)-4-piperidinyl]-3- fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(isoksazol-5-karbonyl)-4-piperidinyl] -3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[ [3-[4-[1-(metylsulfonyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-4- [4- [5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksa-zolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyremetylester;
(S)-(-)-N- [ [3- [4-[1-(cyanmetyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(2-fluoretyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(formyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-4- [4- [5- [ [(2,2-dikloracetyl)amino]metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester;
(S)-(-)-2,2-diklor-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-(4-piperidinyl) fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-2,2-diklor-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-4-piperidinyl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-2,2-diklor-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-(hydr-o-ksyacetyl)-4-piperidinyl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S) -(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-4- piperidinyl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid;
(S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S-oksid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2- okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S-oksid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(tetrahydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-okso-2-tiazolinyl)-4-piperidinyl] -3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-okso-2-tiazolinyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazoli-dinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-3- fluorfenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl] - 3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(formyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksa-zolidinyl]-2-fluorfenyl]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboksyl-syremetylester;
(S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-[1-[(acetoksy)acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-ti-(hydroksyacetyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(formyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksa-zolidinyl]fenyl]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboksylsyremetyl-ester;
(S)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-5,6-dihydro-2H-pyridin-3-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-5,6-dihydro-2H-pyridin-3-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-5-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]-acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid;
(5S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)heksahydro-lH-azepin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-3,4-dihydro-2H-pyridin-5-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-3,4-dihydro-2H-pyridin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid,
(S)-(-)-N-[[3-[4-[l-formyl-4-fluor-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid,
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karboksymetyl)-3-(3-metyl)-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-(3-metyl)azetidinyl] fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(hydroksyacetyl)-3-pyrroli-dinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-pyrrolidinyl]fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(5S)-3-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazoli-dinyl] -2-fluorfenyl]-1-pyrrolidinkarboksylsyrernetylester;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(formyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S) -(-)-2,2-diklor-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-(hydr-o-ksyacetyl)-4-piperidinyl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S) -(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)-acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4- [1-(hydroksyacetyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N- [ [3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid;
(S)-(-)-N- [ [3-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S-oksid;
(5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l-oksido-3-tien-yl) fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-N- [ [3- [3-fluor-4-(2,5-dihydro-l,l-dioksido-3-tienyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid;
(S)- (-)-N- [ [3- [4-[1-(4-okso-2-tiazolinyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-acetamid;
(S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid eller
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid.
Reaksjonsskjema A illustrerer metoder for fremstilling av forbindelser av formel (I) som har et heterosyklusholdig nitrogen. Som vist i reaksjonsskjema A, kan nøkkelmellom-produktet 1 anvendes for å fremstille derivater ved reaksjoner kjent innen faget. Eksempelvis gir acylering 2 og 3, den et-terfølgende avbeskyttelse av 2 gir 2<*>, alkylering gir 5 (sub-stituentene innbefatter hydroksy, nitro, halogen, aryl og sulfonyl; struktur 5 omfatter også produkter med en heteroatomisk kjerne), sulfonylering gir 6, og alkoksyacylering gir 4.
En metode for fremstilling av forbindelser av mellomprodukt 1 med et 4-leddet, heterosyklusholdig nitrogen i en sterkt enantiomerisk anriket form er vist i reaksjonsskjema B. Det første trinn innbefatter behandling av struktur 7 med etylcyanacetat i nærvær av en egnet base, slik som natriumhydrid eller kaliumkarbonat, ved en temperatur i området på -10 °C til 100 °C. Den etterfølgende alkylering under anvendelse av alkylhalogenider eller tosylater gir nitrilderivat 8. Nitrilderivat 8 reduseres deretter ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator slik som palladium-på- karbon, W-2 Raney-nikkel eller platina-på-sulfidkarbon, i et egnet løsningsmiddel slik som etylacetat, THF, metanol eller kombina-sjoner derav, for å gi aminoanilin 9, som etter behandling med en egnet base, fortrinnsvis metyl- eller etyl-Grignard, gir laktamet 10. Reduksjon av 10 ved anvendelse av et egnet reduk-sjonsmiddel, slik som LAH eller boran, gir azetidin 11, som omsatt med benzylklorformiat ved en temperatur i området fra
-10 °C til 10 °C, gir de tilsvarende benzylkarbamatderivater 12. Behandling av 12 med n-butyllitium i et egnet løsningsmiddel slik som THF, ved en temperatur i området på -78 °C til -40 °C, etterfulgt av dråpevis tilsetning av kommersielt tilgjengelig (R)-glysidylbutyrat, vil gi det tilsvarende oksazolidinon 13 i enantiomerisk anriket form ved 5-stillingen av oksazolidinonringen. Som vist i reaksjonsskjema B, kan forbindelse 13 omdannes til det tilsvarende alkyl- eller arylsulfonat 14 ved behandling med alkyl- eller arylsulfonylklorid i nærvær av trietylamin eller pyridin (hvori R' er Ci-4-alkyl eller (u) substituert fenyl). Det resulterende sulfonat 14 behandles deretter med et alkalimetallazid slik som natrium- eller kaliumazid, i et aprotisk, dipolart løsningsmiddel slik som DMF eller N-metyl-pyrrolidinon (NMP), med en eventuell katalysator slik som 18-krone-6, ved en temperatur i området på 50 °C til 90 °C for å gi azidderivatene. Azidderivatene kan reduseres til det tilsvarende amin 15 ved hydrogenering i nærvær av en palladium-, platina-eller nikkelkatalysator i et egnet løsningsmiddel slik som etylacetat, THF eller metanol. Alternativt kan amin 15 fremstilles ved behandling av 14 med et egnet løsningsmiddel slik som metanol og/eller THF som er mettet med ammoniakk, og oppvarming av blandingen til 100 °C i et forseglet rør. Reaksjonen forløper over timer, f.eks. 40-70 timer. Amin 15 acyleres deretter med et syreklorid eller anhydrid i nærvær av en base slik som pyridin eller trietylamin ved temperaturer varierende fra -40 °C til 40 °C for å gi N-acyloksazolidinon 16. Sluttelig gir katalytisk hydrogenering av 16 i nærvær av en edelmetall-
katalysator slik som palladium-på-karbon eller palladiumhydroksid-på-karbon, azetidin 17. Azetidin 17 kan anvendes for å fremstille derivatforbindelser vist i reaksjonsskjema A.
En andre metode for fremstilling av forbindelser av mellomprodukt 1 med et 4-leddet, heterosyklusholdig nitrogen hvori R2 er H, i en sterkt enantiomerisk anriket form, er vist i reaksjonsskjema C. Det første trinn innbefatter omsetning av struktur 18 med et beskyttet anilin 19 i nærvær av en egnet base slik som sek.-butyllitium, i et egnet løsningsmiddel slik som THF, ved et temperaturområde på -40 °C til -78 °C for å gi forbindelser 20. Omsetning av 20 med benzylklorformiat ved 0 °C til 25 °C gir forbindelse 21 som omsettes videre ved 25 °C til 100 °C for å gi forbindelse 22. Behandling av 22 med overskudd av trietylsilan og trifluoreddiksyre i et egnet løsningsmiddel slik som metylenklorid ved et temperaturområde på 10 °C til 40 °C gir forbindelse 23. De gjenværende syntesetrinn som fører til struktur 17, er lik prosedyrene vist i reaksjonsskjema B.
Reaksjonsskjema D viser en metode for fremstilling av forbindelser av mellomprodukt 1 som har et 5-leddet, heterosyklusholdig nitrogen. Som vist i reaksjonsskjema D, innbefatter det første trinn kobling av vinyltributyltinn 24 (kommersielt tilgjengelig) og forbindelse 25. Forbindelsen 25 kan fremstilles i henhold til prosedyrene beskrevet i PCT/US92/08267 og PCT/US93/09589. Koblingen finner sted i nærvær av palladiumkata-lysator for å gi forbindelse 26. Reaksjonen utføres ved en høy temperatur i flere timer, f.eks. tilbakeløpskokning i 5-8 timer. Forbindelsen 26 behandles deretter med en løsning av N-benzyl-N-(metoksymetyl)trimetylsilylmetylamin (fremstilt i henhold til litteraturen fra kommersielt tilgjengelig materiale) og trifluoreddiksyre i et egnet løsningsmiddel for å gi 27. Reaksjonen forløper over flere timer, f.eks. 8-17 timer. N-benzylgruppen av 27 fjernes deretter ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en edelmetallkatalysator slik som palladium-på-karbon eller palladiumhydroksid-på-karbon, for å gi 28. Forbindelsen 28 kan anvendes for å fremstille derivatforbindelsene vist i reaksjonsskjema A. Ved å følge en lignende prosedyre og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av forskjellige vinyl-tributylstannylderivater istedenfor struktur 24, kan et utall andre heterosykliske derivater av forbindelse 26 erholdes som illustrert i eksempel 80.
Alternativt er en annen metode for fremstilling av forbindelser av mellomprodukt 1 og som har et 5-leddet, heterosyklusholdig nitrogen, vist i reaksjonsskjema E. Som vist i reaksjonsskjema E, gir nukleofil, aromatisk substitusjon av 7 med dimetylmalonat (kommersielt tilgjengelig) adduktet 29. Reaksjonen forløper i et egnet løsningsmiddel slik som THF, ved en temperatur i området på -100 °C til 60 °C. Forbindelsen 29 alkyleres lett ved en reaksjon kjent innen faget for å gi nitril 30. Katalytisk reduksjon av 30 i nærvær av en palladium-, platina- eller nikkelkatalysator i et egnet løsningsmiddel slik som metanol, omdanner både nitro og nitril til aminer med ledsagende, intramolekylær syklisering for å gi laktamet 31. Laktam 31 dekarboksyleres deretter for å gi 32 som etter reduksjon med et egnet reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid eller boran, i et egnet løsningsmiddel slik som THF eller eter, gir forbindelse 33. De gjenværende syntesetrinn som fører til struktur 34, er lik prosedyrene vist i reaksjonsskjema B.
Ved å følge den generelle prosedyre som er vist i' reaksjonsskjema D for fremstilling av forbindelse 26 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 6-(tributyl-stannyl)-3,4-dihydro-2H-dihydropyran istedenfor struktur 24, fremstilles følgende forbindelse: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid.
En metode for fremstilling av forbindelser av formel (I) som har en 5-leddet heterosyklus inneholdende et svovelatom, oksygenatom, sulfongruppe eller sulfoksidgruppe i sterkt enantiomerisk anriket form hvori R3 eller R4 er halogen, er vist i reaksjonsskjema F. Som vist i reaksjonsskjema F, omsettes struktur 35 (hvori X er 0 eller S) med et beskyttet anilin 19 i nærvær av en egnet base slik som sek.-butyllitium, i et egnet løsningsmiddel, slik som THF, ved et temperaturområde på -40 °C til -78 °C for å gi forbindelser 36. Omsetning av 36 med benzylklorformiat ved 0 °C til 25 °C gir forbindelse 37. Den etterfølgende elimineringsreaksjon kjent innen faget gir regioisomerer 38 og 39 som en blanding. Ved å følge den generelle prosedyre vist i reaksjonsskjema B, erholdes forbindelser 40 og 41 som en blanding. I det tilfelle hvor X er S, kan svovelgruppen oksideres med et egnet oksidasjonsmiddel slik som N-metylmorfolin-N-oksid og osmiumtetroksid i et egnet løs-ningsmiddel, slik som blandinger av vann og aceton, eller med NaI04 i et egnet løsningsmiddel, slik som blandinger av vann og metanol, for å gi de tilsvarende sulfoner og sulfoksider. Når det er ønskelig, kan dobbeltbindingen i den heterosykliske ring reduseres ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator og et egnet løsningsmiddel. I det tilfelle hvor X er 0, SO eller S02, kan enn videre den regioisomere blanding av 40 og 41 separeres ved kromatografi som illustrert i eksempel 68 og 69.
En metode for fremstilling av forbindelser som har en 6-leddet heterosyklus inneholdende et nitrogenatom, svovelatom, oksygenatom, sulfongruppe eller sulfoksidgruppe hvor R3 og R4 er hydrogen, er vist i reaksjonsskjema G. Som vist i reaksjonsskjema G, innbefatter det første trinn kondensasjon av struk-turer 42 og 43 (hvori X er 0, S eller N) for å gi forbindelse 44. I det tilfelle hvor X er et nitrogenatom, skal aminogruppen beskyttes med en egnet beskyttende gruppe slik som karbobenzyloksy (CBz). Den beskyttende gruppe fjernes eventuelt etter syntesen for å gi forbindelser 46 eller 47 (hvori X er NH) som kan anvendes for å fremstille derivatforbindelsene vist i reaksjonsskjema A. Reaksjonen av 42 med 43 finner sted i et egnet løsningsmiddel slik som THF, ved en egnet temperatur slik som -78 °C til -40 °C, i nærvær av en litiumbase slik som n-butyllitium. Den etterfølgende elimineringsreaksjon kjent innen faget, gir forbindelse 45. De gjenværende syntesetrinn som fører til forbindelsen 46, er lik de prosedyrer som er vist i reaksjonsskjema B. Når det er ønskelig, kan dobbeltbindingen i den heterosykliske ring reduseres for å gi 47 ved katalytisk hydrogenering; og når X er et svovelatom, kan svovelgruppen oksideres for å gi de tilsvarende sulfoner og sulfoksider som beskrevet ovenfor for reaksjonsskjema F.
Reaksjonsskjema H viser en metode for fremstilling av forbindelser som har en 6-leddet heterosyklus hvori substitu-entene R3 og/eller R4 er halogen. Som vist i reaksjonsskjema H, omsettes struktur 48 (X er 0, S eller NR, hvori R er en egnet beskyttende gruppe) med et beskyttet anilin 19 i nærvær av en egnet base, slik som sek.-butyllitium i et egnet løsningsmiddel, slik som THF, ved en temperatur i området -40 °C til -78 °C, etterfulgt av tilsetning av sinkklorid og en egnet katalysator, slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium, med ytterligere omsetning ved tilbakeløpstemperaturen for å gi forbindelse 49. I det tilfelle hvor X er nitrogen, kan eventuelt struktur 49 reduseres til de mettede derivater ved dette punkt og videre-føres, eller struktur 49 kan acyleres ved reaksjonen kjent innen faget, for å gi struktur 50. De gjenværende syntesetrinn som fører til forbindelse 51, er lik prosedyrene vist i reaksjonsskjema B. I det tilfelle hvor X er et svovelatom, kan svovelgruppen av struktur 51 oksideres for å gi de tilsvarende sulfoner og sulfoksider som beskrevet ovenfor. Hvor i tillegg X er O, NR eller S02, kan struktur 51 reduseres til mettede derivater ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator og et egnet løsningsmiddel for å gi de mettede derivater 52. I det tilfelle hvor X er et nitrogenatom, beskyttes, som angitt ovenfor, aminogruppen under fremstillingen med en egnet beskyttende gruppe. I dette tilfelle er den foretrukne, beskyttende gruppe 1,1-dimetyletylkarbamat (BOC). Den beskyttende gruppe fjernes etter syntesen, og den resulterende forbindelse kan anvendes for å fremstille derivatforbindelsene vist i reaksjonsskjema A.
Reaksjonsskjema I viser en metode for fremstilling av forbindelser av mellomprodukt 1 som har en delvis mettet 6-leddet heterosyklus inneholdende nitrogen i sterkt enantiomerisk anriket form. Som vist i reaksjonsskjema I, innbefatter det første trinn kobling av struktur 53 og struktur 54 for å gi forbindelser 55 og 56. Triflatgruppen av struktur 53 kan være ved den ene eller andre side av dobbeltbindingen hvori begge lett fremstilles fra de tilsvarende kommersielt tilgjengelige ketoner. Struktur 54 kan fremstilles i henhold til prosedyrene beskrevet i PCT/US92/08267 og PCT/US93/09589. Reaksjonen finner sted over noen få dager, f.eks. 1-5 dager, i nærvær av en egnet katalysator slik som tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) . Den aminobeskyttende gruppe av 55 fjernes ved behandling med jodtrimetylsilan, og den av 56 fjernes ved behandling med enten trifluoreddiksyre eller jodtrimetylsilan for å gi de tilsvarende forbindelser 57 og 58. Forbindelser 57 og 58 kan anvendes for å fremstille derivatforbindelsene vist i reaksjonsskjema A.
Ved å følge den generelle prosedyre som beskrevet ovenfor og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 7- eller 8-leddede ringer istedenfor den 6-leddede ring i struktur 53 kan forbindelser som har en 7- eller 8-leddet heterosyklus inneholdende nitrogen i sterkt anriket form, fremstilles. Deres fremstillinger er illustrert ytterligere i detalj i eksempel 75 til 79.
En andre metode for fremstilling av forbindelser av mellomprodukt 1 som har en delvis mettet 6-leddet heterosyklus inneholdende nitrogen i sterkt enantiomerisk anriket form, er vist i reaksjonsskjema J. Som vist i reaksjonsskjema J, omsettes struktur 59 med et beskyttet anilin 19 for å gi struktur 60. Den etterfølgende acyleringsreaksjon gir struktur 61 som behandles med en egnet syre for å gi en blanding av 62 og 63. Regioisomerene kan separeres ved kromatografi som beskrevet i eksempel 72 og 73 og videreføres. De beskyttende grupper fjernes deretter ved behandling med jodtrimetylsilan for å gi de ønskede forbindelser 64 og 57 som kan anvendes for å fremstille derivatforbindelsene vist i reaksjonsskjema A. Anvendelse av 4-ketoiso-meren av struktur 59 tilveiebringer en alternativ rute til 4-isomeren, struktur 58. Alternativt kan hydroksygruppen av struktur 61 eller dens 4-isomer erstattes med et fluoratom under anvendelse av et egnet middel slik som dietylaminosvoveltrifluorid i et egnet løsningsmiddel slik som metylenklorid. Eli-mineringstrinnet vist for struktur 61, utføres ikke i denne situasjon. Denne erstatningsreaksjon er ytterligere beskrevet i detalj i eksempel 74.
Disse forbindelser er anvendbare for behandling av mikrobielle infeksjoner i mennesker og andre varmblodige dyr, både ved parenteral og oral administrering.
De farmasøytiske preparater kan fremstilles ved kom-binasjon av forbindelsene av formel (I) ifølge oppfinnelsen med en fast eller væskeformig, farmasøytisk akseptabel bærer, og eventuelt med farmasøytisk akseptable adjuvanser og eksipienser under anvendelse av standard og konvensjonelle teknikker. Faste preparatformer innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, pastiller og stikkpiller. En fast bærer kan være minst én substans som også kan virke som et fortynnings-middel, smaksgivende middel, oppløseliggjørende middel, smøre-middel, suspenderingsmiddel, bindemiddel, tablettoppbrytende middel og innkapslende middel. Inerte, faste bærere innbefatter magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulosematerialer, lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Væskeformige preparater innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempelvis kan det tilveiebringes løsninger av forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppløst i vann og vann-propylenglykol og vann-polyetylenglykolsystemer, eventuelt inneholdende egnede konvensjonelle fargestoffer, smaksgivende midler, stabilisatorer og fortykningsmidler.
Fortrinnsvis tilveiebringes det farmasøytiske preparat under anvendelse av konvensjonelle teknikker i enhetsdoserings-form inneholdende effektive eller egnede mengder av den aktive komponent, dvs. forbindelsen av formel (I) ifølge oppfinnelsen.
Mengden av den aktive komponent, dvs. forbindelsen av formel (I) ifølge oppfinnelsen i det farmasøytiske preparat og enhetsdoseringsformen derav, kan variere vidt eller justeres vidt avhengig av den bestemte anvendelse, styrken ctv den bestemte forbindelse, den ønskede konsentrasjon. Generelt vil mengden av aktiv komponent variere mellom 0,5 til 5)0 vekt% av preparatet.
I terapeutisk bruk for behandling eller bekjempelse av bakterielle infeksjoner i varmblodige dyr administreres forbindelsene eller de farmasøytiske preparater derav oralt og/eller parenteralt i en dose for å oppnå og opprettholde en konsentrasjon, dvs. en mengde eller et blodnivå av den aktive komponent i det dyr som gjennomgår behandling som vil være antibakterielt effektiv. Generelt vil en slik antibakterielt effektiv mengde eller dose av aktiv komponent være i området på ca. 0,1 til ca. 100, fortrinnsvis ca. 3,0 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt/dag. Det skal forstås at dosene kan variere avhengig av pasientens krav, strengheten av den bakterieinfeksjon som behandles og den bestemte forbindelse som anvendes. Det skal også forstås at den administrerte begynne1sesdose kan forøkes utover det øvre nivå for hurtig å oppnå det ønskede blodnivå, eller begynnelsesdosen kan være mindre enn den optimale, og den daglige dose kan økes progressivt under behandlingsforløpet avhengig av den bestemte situasjon. Om ønsket, kan den daglige dose også oppdeles i multiple doser for administrering, f.eks. 2-4 ganger pr. dag.
Forbindelsene av formel (I) ifølge oppfinnelsen administreres parenteralt, dvs. ved injeksjon, f.eks. ved intra-venøs injeksjon eller ved andre parenterale administrerings-ruter. Farmasøytiske preparater for parenteral administrering vil generelt inneholde en farmasøytisk akseptabel mengde av forbindelsen av formel (I) eller et løselig salt (syreaddi-sjonssalt eller basesalt) oppløst i en farmasøytisk akseptabel, væskeformig bærer, slik som f.eks. vann for injeksjon og en buffer for å tilveiebringe en egnet, bufret, isotonisk løsning, f.eks. med en pH på 3,5-6. Egnede buffermidler innbefatter f.eks. trinatriumortofosfat, natriumbikarbonat, natriumsitrat, N-metylglukamin, L(+)-lysin og L(+)-arginin for å nevne noén få representative buffermidler. Forbindelsen ifølge formel (I) vil generelt bli oppløst i bæreren i en mengde tilstrekkelig til å tilveiebringe en farmasøytisk akseptabel injiserbar konsentrasjon i området på ca. 1 mg/ml til ca. 400 mg/ml løsning. Det resulterende væskeformige, farmasøytiske preparat administreres for å oppnå den ovenfor nevnte antibakterielt effektive dose-mengde. Forbindelsene av formel (I) ifølge oppfinnelsen administreres fordelaktig oralt i fast og væskeformig doseringsform.
Antimikrobiell aktivitet ble testet in vivo under anvendelse av den murine utprøvningsprosedyre. Grupper av hunnmus (6 mus på 18-2 0 g hver) ble injisert intraperitonealt med bakterier som ble tint like før bruk og suspendert i hjerne-hjerteinfusjon med 4% ølgjær { Staphylococcus aureus) eller i hjerne-hjerteinfusjon (streptokokkarter). Antibiotisk behandling ved seks dosenivåer pr. legemiddel ble administrert 1 time og 5 timer etter infeksjon ved enten oral intubasjon eller subkutane ruter. Overlevelse ble observert daglig i 6 dager. ED50-verdier basert på dødelighetsforhold, ble beregnet under anvendelse av probitanalyse. De angjeldende forbindelser ble sammenlignet mot de velkjente antimikrobielle midler vancomycin og U-100592 som kontroller. Se "Upjohn Oxazolidinone Anti-bacterial Agent", plakater presentert ved 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Dataene er vist i tabell 1 og tabell 2.
For ytterligere å illustrere arten av oppfinnelsen og måten for utøvelse av denne er de etterfølgende forsøkseks-empler angitt.
Eksempel 1
( S)- N- r f3- f3- fluor- 4- f 1-( karbobenzvloksv)-( 3- metyl)-3-azetidinyllfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinvl1metvl1acetamid Trinn 1; Etyl- l- cvan- 1-( 4- nitro- 2- fluorfenyl) propionat
En flammetørket 1-liters 3-halset rundkolbe utstyrt med en magnetrørestav og tilsetningstrakt, ble fylt med 6,40 g natriumhydrid (0,160 mol, 60% oljedispersjon) etterfulgt av vasking med 3 x 40 ml pentan og tørking under romvakuum. Hydridet ble suspendert i 100 ml tetrahydrofuran, avkjølt til 0 "C og behandlet med en løsning av etylcyanacetat (8,6 ml, 0,080 mol) i 150 ml THF i løpet av 15 minutter med gassutvikling. Den resulterende melkeaktige løsning av enolat ble om-rørt i 5 minutter og ble deretter behandlet med en løsning av 3,4-difluornitrobenzen (I) (8,8 ml, 0,080 mol) i 150 ml THF med en umiddelbar orange farging. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C i 18 timer. Den nå røde suspensjon ble avkjølt til romtemperatur og ble suksessivt behandlet med 100 g jodmetan (0,72 mol), 33 g kaliumkarbonat (0,24 mol) og 100 ml aceton. Den synlig uforandrede løs-ning ble oppvarmet til 60 °C i ytterligere 16 timer. Den nå brune suspensjon ble avkjølt til romtemperatur, ble filtrert gjennom en pute av "Celite", og filtratet ble konsentrert i vakuum. Det resulterende residuum ble fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert to ganger med 500 ml etylacetat. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 300 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 21,39 g av en brun olje. Dette urene materiale ble renset ved LC på 850 g (230-400) silikagel og ble eluert med 20% etylacetat/heksan under dannelse av 18,14 g (100%) av tit-tel forbindelsen som en gul olje som krystalliserte spontant, smp. 56,0-57,0 °C; Rf 0,34 (20% etylacetat/heksan); IR (bar) 1752, 1534, 1423, 1355, 1248, 1239, 1213, 1099, 811, 741 cm'<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8,16 (m, 1H, aromatisk), 8,03 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=10,4 Hz, aromatisk), 7,80 (dd, 1H, J=7,6 Hz, J=8,6 Hz, aromatisk), 4,33 (m, 2H, 0-CH2), 2,04 (s, 3H, CH3), 1,28 (t, 3H, J=7,2 Hz, 0-CH2-CH3). HRMS beregnet for O^H^O^ + Hx: 267,0781. Funnet: 267,0799.
Trinn 2: Etyl- 1- aminomety1- l-( 4- amino- 2- fluorfenyl) propionat
En løsning av etyl-l-cyan-l-(4-nitro-2-fluorfenyl)-propionat (17,9 g, 67,3 mmol) i 500 ml absolutt etanol ble behandlet med Raney-nikkel (30,9 g av en 50% oppslemming i vann) og ble underkastet hydrogenering i en Parr-apparatur i 17 timer (1,75-2,1 kg/cm<2> H2, romtemperatur). Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom "Celite" (gjentatte EtOH-vaskinger) og konsentrert i vakuum (varmepistol, høyvakuum) under dannelse av tittelforbindelsen som en gyllen sirup (15,6 g, 97%). Dette materiale kunne renses ved kromatografi på silikagel under anvendelse av 15% metanol/etylacetat, men ble typisk brakt til det neste trinn uten ytterligere rensing: R£ 0,32 (15% MeOH/EtOAc); <X>H NMR (CDC13) 6 7,00 (t, J=8,5, 1H, aromatisk), 6,45 (dd, J=8,2, 2,3, 1H, aromatisk), 6,36 (dd, J=13,l, 2,4, aromatisk), 4,18 (q, J=7,0, 3H, -CH2CH3), 3,76 (br s, 2H, NH2), 3,06 (dd, J=18,2, 13,8, 2H, CH2N), 1,52 (s, 3H, CCH3), 1,21 (t, J=7,l, 2H, -CH2CH3); IR (væske) 1722, 1634, 1513, 1445, 1305, 1283, 1243, 1172, 1132, 845 cm"<1>; HRMS: beregnet (C12H17F1N202) 240,1274; funnet 240,1293.
Trinn 3: 3- metvl- 3-( 4- amino- 2- fluorfenyl) azetidinon
En løsning av etyl-l-aminometyl-l-(4-amino-2-fluorfenyl )propionat (2,1 g, 8,7 mmol) i 50 ml THF ble langsomt tilsatt via sprøyte til en kald (0 °C) løsning av metylmagnes-iumbromid (15 ml av en 3 M løsning i eter, 45 mmol, fortynnet med 100 ml THF). Når tilsetningen var fullført, ble sprøyten skyllet med ytterligere 2 x 12 ml THF. Kjølebadet ble fjernet, og den beige løsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer ved hvilket tidspunkt den ble helt over i ca. 500 ml vandig, mettet ammoniumklorid, og de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum. Den resulterende, vandige fase ble ekstrahert tre ganger med t-butylmetyleter, og de kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med vann, én gang med saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 1,4 g av en gul sirup. Ekstraksjon av den vandige fase med etylacetat ga ytterligere 190 mg urent produkt. De således erholdte, urene produkter ble kombinert og kromatografert på silikagel under anvendelse av 50% etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen (1,0 g, 60%) som et blekt gult, fast materiale, smp. 125-127 °C; Rf 0,21 (50% EtOAc/heksan);
<X>H NMR (CDC13) 6 7,46 (t, J=8,3, 1H, aromatisk), 6,43-6,35 (m, 2H, aromatisk), 5,77 (br s, 1H, NH), 3,75 (br s, 2H, NH2), 3,54 (dd, J=5,5, 2,4, 1H, CH2), 3,45 (d, J=5,5, 1H, CH2), 1,64 (s, 3H, CH3); IR (pulver) 3439, 3342, 3236, 1738, 1635, 1516, 1441, 1210, 1146, 631 cm-<1>; anal. beregn, for C10H11F1N2O2; C 61,84,
H 5,71, N 14,43. Funnet: C 62,13, H 5,81, N 14,36.
Trinn 4: 3-( 4- amino- 2- fluorfenyl)- 3- metvlazetidin
En flammetørket 2-liters 3-halset rundkolbe utstyrt
med mekanisk rører, tilbakeløpskjøler og tilsetningstrakt, ble fylt med 300 ml tetrahydrofuran og 350 ml 1 M litiumaluminiumhydrid (0,35 mol) etterfulgt av avkjøling til 0 °C. Denne løs-ning ble behandlet med en løsning av 9,85 g 3-metyl-3-(4-amino-2-fluorfenyl)-2-azetidinon (0,051 mol) i 210 ml THF med gassutvikling og gulfarging. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning med hurtig dannelse av en hvit utfelling. Etter 20 timer ble den synlig uforandrede reaksjonsblanding avkjølt til romtemperatur, og reaksjonen ble stanset ved suksessiv tilsetning av 13 ml vann, 12 ml 5 M natriumhydroksid og 47 ml vann. Den resulterende tykke, gelatinøse suspensjon ble fortynnet med 1 1 etylacetat, filtrert gjennom en pute av "Celite", konsentrert og høyvakuumtørket under dannelse av 9,82 g av tittelforbindelsen
som en lys orange sirup. <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 6,78 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromatisk), 6,37 (m, 2H, aromatisk), 4,06 (d, 2H, J=8,2 Hz, N-CH2as), 3,81 (bs, 3H, NHs), 3,58 (d, 2H, J=8,2 Hz, N-CH2bs), 1,65 (s, 3H, CH3).
Trinn 5: N- karbobenzyloksy- 3-( N- karbobenzvloksy- 3- fluoranilin-4- yl)- 3- metylazetidin
En 500 ml rundkolbe utstyrt med en magnetrørestav og tilsetningstrakt, ble fylt med 85 ml vann, 38,4 g natriumbikarbonat (0,46 mol) og en løsning av 9,82 g 3-(4-amino-2-fluorfenyl)-3-metylazetidin (0,051 mol teoretisk) i 165 ml aceton. Den resulterende orange suspensjon ble avkjølt til 0 "C og behandlet med 43 ml benzylklorformiat (0,30 mol) med gassutvikling og hvor reaksjonsblandingen gikk over i en lysegul farge. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 65 timer. TLC indikerte ufullsten-dig forbruk av aminoanilinutgangsmaterialet, og ytterligere 12,8 g natriumbikarbonat (0,15 mol) og 14 ml benzylklorformiat (0,10 mol) ble tilsatt med ytterligere gassutvikling. Etter to timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 350 ml mettet natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger med 300 ml etylacetat. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 200 ml vann, én gang med 200 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 29,86 g av en lysegul olje. Dette urene materiale ble renset ved LC på 850 g (230-400) silikagel og eluert med 25% etylacetat/heksan under dannelse av 11,67 g (51%) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast materiale. Rf 0,18 (25% etylacetat/heksan); IR (bar) 1735, 1707, 1693, 1600, 1534, 1455, 1424, 1414, 1221,
1081 cm"<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,35 (m, 11H, aromatisk), 6,96 (m, 3H, aromatisk & NH), 5,19 (s, 2H, Ph-CH2), 5,09 (s, 2H, Ph-CH2), 4,30 (d, 2H, J=8,2 Hz, N-CH2as), 4,00 (d, 2H,
8,4 Hz, N-CH2bs), 1,59 (s, 3H, CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 160,4 (d, JCF=245 Hz), 156,6, 153,0, 138,1 (d, JCF=11 Hz), 136,5, 135,7, 128,6, 128,4, 128,2, 127,9, 127,8, 127,5, 127,0, 126,9, 113,9, 106,6 (d, JCF=27 Hz), 67,1, 66,6, 60,8, 60,2, 36,1, 28,2; anal. beregn, for C^H^NjO^: C 69,63, H 5,62,
N 6,25. Funnet: C 69,37, H 5,69, N 5,87.
Trinn 6: ( R)-(-)- N- karbobenzvloksv- 3- metvl- 3- r 2- fluor- 4- T 5-hvdroksymetyl- 2- okso- 3- oksazolidinyllfenyl1azetidin
En 500 ml rundkolbe inneholdende 11,48 g N-karbobenzyloksy-3-(N-karbobenzyloksy-3-fluoranilin-4-yl-3-metylazeti-din (25,6 mmol), ble utstyrt med en magnetrørestav, ble fylt med 100 ml tetrahydrofuran (friskt destillert) og avkjølt til -78 °C. Denne lysegule, homogene løsning ble behandlet med 16,6 ml n-butyllitium (26,6 mmol) med en svak mørkning i farge. Karbamationet ble omrørt i 30 minutter ved denne redus-erte temperatur etterfulgt av behandling med 3,8 ml R-glysidylbutyrat (26,6 mmol) uten noen observerbar forandring. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 16 timer. Den nå orange, blakke løsning ble fortynnet med 200 ml mettet ammoniumklorid og ekstrahert to ganger med 250 ml etylacetat. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 200 ml mettet natriumbikarbonat, én gang med 300 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 15,72 g av tittelforbindelsen som en orange olje. Dette urene materiale ble renset ved LC på 530 g (230-400) silikagel og eluert med 80% etylacetat/heksan under dannelse av 6,79 g (64%) av et lysegult, amorft, fast materiale. Rf 0,28 (80% etylacetat/heksan); [a]D -35 ° (c 0,8967, metanol); IR (bar) 1754, 1708, 1516, 1454, 1429, 1415, 1358, 1228, 1194, 1076 cm"<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,44 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=13,0 Hz, aromatisk), 7,33 (m, 5H, aromatisk), 7,19 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,03 (t, 1H, J=8,7 Hz, aromatisk), 5,09 (s, 2H, Ph-CH2), 4,73 (m, 1H, metin), 4,30 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ph-C-CH2as), 3,97 (m, 5H, Ph-C-CH2b<s,> Ph-N-CH2s, H0-CH2a), <3,>73 (m, 1H, H0-CH2b), 2,80 (t, 1H, J=6,3 Hz, HO), 1,60 (s, 3H, CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 160,2 (d, JCF=246 Hz), 156,5, 154,2, 138,0 (d,
JCF=11 Hz), 136,3, 128,2, 128,1, 127,8, 127,7, 126,9 (d,
<J>CF=7 Hz), 113,1 (d, JCF<=>3 Hz), 106,2 (JCF=27 Hz), 72,6, 66,5, 62,4, 60,1, 46,0, 35,9, 28,0; smeltesolvat =3,8% etylacetat; anal. beregn, for C^H^NjOsF! pluss 3,8% etylacetat: C 63,41,
H 5,73, N 6,50. Funnet: C 63,15, H 5,52, N 6,58. HRMS beregn, for CjaHaaNaOgFi: 415,1169. Funnet: 415,1674.
Trinn 7: ( R)-(-)- N- karbobenzvloksy- 3- metyl- 3- T2- fluor- 4- T5-hvdroksvmetyl- 2- okso- 3- oksazolidinyl1fenyl1azetidin-metonsulfuridester
En 500 ml rundkolbe inneholdende 6,55 g (R)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-metyl-3-[2-fluor-4-[5-hydroksymety1-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]azetidin (15,3 mmol) ble utstyrt med en magnetrørestav, ble fylt med 150 ml diklormetan og avkjølt til 0 °C. Denne lysegule, homogene løsning ble behandlet suksessivt med 3,2 ml trietylamin (23,0 mmol) og 1,4 ml metansulfonylklorid (18,4 mmol) uten noen observerbar forandring. Kjøle-badet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 1 time. Den visuelt uforandrede løsning ble fortynnet med 100 ml 0,5 N saltsyre, ble ristet, lagene ble separert, og det sure lag ble ekstrahert én gang med 100 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 75 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 7,68 g (100%) av tittelforbindelsen som et lysegult, amorft, fast materiale. Rf 0,40 (80% etylacetat/heksan); IR (pulver) 1758, 1703, 1516, 1418, 1358, 1337, 1230, 1176, 1075, 965 cm'<1>; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,44 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=12,8 Hz, aromatisk), 7,33 (m, 5H, aromatisk), 7,17 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,06 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromatisk), 5,10 (s, 2H, Ph-CH2), 4,92 (m, 1H, metin), 4,50 (dd, 1H, J=3,6 Hz, J=ll,7 Hz, Ms0-CH2a), 4,42 (dd, 1H, J=4,l Hz, J=ll,7 Hz, Ms0-CH2b), 4,31 (d, 2H, J=8,l Hz, Ph-C-CH2as), 4,13 (t, 1H, J=9,2 Hz, Ph-N-CH2a), 4,00 (d, 1H,
J=8,5 Hz, Ph-C-CH2bs), 3,94 (dd, 1H, J=6,2 Hz, J=9,2 Hz, Ph-N-CH2b), 3,10 (s, 3H, S-CH3), 1,62 (s, 3H, C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 160,3 (d, JCF=247 Hz), 156,5, 153,3, 137,6 (d,
JCF=11 Hz), 136,4, 129,0, 128,8, 128,3, 127,9, 127,8, 127,3, 127,2 (d, JCF=6 Hz, 113,3 (d, JCF=3 Hz), 106,5 (d, JCF=28 Hz), 69,4, 67,8, 66,6, 60,4, 46,2, 37,7, 36,1, 28,1; anal. beregn, for C^HsN^F^: C 56,09, H 5,12, N 5,69. Funnet: C 55,76,
H 5,17, N 5,61.
Trinn 8: ( R)-( -)- N- karbobenzvloksy- 3- metvl- 3- r2-- f luor- 4- T5-aminometvl- 2- okso- 3- oksazolidinvn fenvllazetidin To ovnstørkede 100 ml forseglbare rør utstyrt med magnetstaver, ble likt fylt med en løsning av 7,50 g (R)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-metyl-3-[2-fluor-4-[5-hydroksymety1-2-ok-so-3-oksazolidinyl]fenyl]azetidinmetonsulfuridester (15,2 mmol) i 75 ml metanol og 75 ml tetrahydrofuran (friskt destillert). Disse lysegule, homogene løsninger ble mettet med gassformig ammoniakk i løpet av 10 minutter og ble praktisk talt fargeløse, ble forseglet med teflonskrukorker og oppvarmet til 100 °C i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble kombinert og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen som et urent, gult skum.
Trinn 9 : ( S)- N- r T3- T3- fluor- 4- T1-( karbobenzvloksv)-( 3- metvl)-3- azetidinvllfenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1 - acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: (R)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-metyl-3-[2-fluor-4-[5-aminometyl-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]azetidin ble fortynnet med 220 ml diklormetan, ble avkjølt til 0 °C og suksessivt behandlet med 3,7 ml pyridin (46 mmol) og 1,8 ml eddiksyreanhydrid (19 mmol) uten noen observerbar forandring. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 16 timer. Den visuelt uforandrede løsning ble konsentrert til et gult skum, ble fortynnet på nytt med 50 ml diklormetan og filtrert for å fjerne det gjenværende, uløselige bunnfall. Filtratet ble renset ved LC på 340 g (230-400) silikagel og ble eluert med 2,5% metanol/etylacetat under dannelse av 5,85 g (84%)
(S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karbobenzyloksy)-(3-metyl)-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid som et far-geløst, glassaktig materiale. Rf 0,24 (2,5% metanol/etylacetat); [a]D -19 <0> (c 0,9971, metanol); IR (pulver) 1754, 1706, 1676, 1516, 1430, 1415, 1357, 1227, 1194, 1075 cm'<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,42 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=12,9 Hz, aromatisk), 7,33 (m, 5H, aromatisk), 7,13 (dd, 1H, J=2,2 Hz,
J=8,5 Hz, aromatisk), 7,04 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromatisk), 6,56 (bt, 1H, J=6,2 Hz, NH), 5,10 (s, 2H, Ph-CH2), 4,79 (m, 1H, metin), 4,30 (d, 2H, J=8,2 Hz, Ph-C-CH2as), 4,01 (m, 3H, Ph-C-CH2bs, Ph-N-CH2a), 3,78 (dd, 1H, J=6,7 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,64 (m, 2H, NH-CH2s), 2,02 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,60 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 171,2, 160,3 (d, JCF=246 Hz),
156,6, 154,2, 137,9 (d, JCF=11 Hz), 136,5, 128,9 (d, JCF=14 Hz,
128,4, 127,9, 127,2 (d, JCF=7 Hz, 113,2 (d, JCF=2 Hz), 106,4 (d, JCF=28 Hz), 72,0, 66,6, 60,7, 60,3, 47,3, 41,7, 36,1, 28,1," 22,9, anal. beregn, for ^ H^ N^ F^. C 63,29, H 5,75, N 9,23. Funnet: C 62,98, H 5,96, N 8,98.
Eksempel 2
( S)- N- r T3- T3- fluor- 4- r3- metvl- 3- azetidinvl1fenyl1- 2- okso- 5-oksazolidinvllmetyn acetamid
En 500 ml Parr-kolbe ble fylt med en løsning av
5,83 g (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[l-(karbobenzyloksy)-(3-metyl)-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (12,8 mmol) i 100 ml metanol og 1,17 g 10% palladium-på-karbon. Den sorte suspensjon ble anbrakt under 2,8 kg/cm<2> hydrogen med risting i 4 timer, og hvor trykket forble konstant ved 1,9 kg/cm<2>. Parr-kolben ble fjernet fra hydrogenatoren, reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av "Celitt" og ble konsentrert under dannelse av 4,05 g (99%) av et offhvitt, amorft, fast materiale. En 1,00 g porsjon av dette materiale ble renset ved LC på 100 g (230-400) silikagel og eluert med 2:17:83 NH40H/metanol/diklormetan under dannelse av 776 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, glassaktig materiale. Rf 0,26 (2:17:83 NH4OH/metanol/diklormetan); [a]D -23 °C (c 0,9015, metanol); IR (pulver) 1752, 1662, 1630, 1554, 1515, 1483, 1435, 1412, 1227, 1194 cm'<1>; lK NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,37 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=12,8 Hz, aromatisk), 7,12 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 6,99 (t, 1H,
J=8,6 Hz, aromatisk), 6,33 (bt, 1H, J=6 Hz, 0=C-NH), 4,78 (m, 1H, metin), 4,04 (m, 3H, Ph-C-CH2a<s>, Ph-N-CH2a), 3,78 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,66 (m, 2H, NH-CH2s), 3,56 (d, 2H, J=7,8 Hz, Ph-C-CH2bs), 2,40 (bs, 1H, NH), 2,02 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,67 (S, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 171,2, 160,0 (d, JCF=246 Hz), 154,2, 137,3 (d, JCF=<1>1 Hz), 130,8 (d, <J>CF=15 Hz), 126,9 (d, JCF=7 Hz), 113,2, 106,3 (d, JCF=27 Hz), 71,9, 58,0, 47,3, 41,7, 40,5, 27,3, 22,9; K.F. vann = 0,89%, anal. beregn, for C^^^ O^ med 0,89% vann: C 59,27, H 6,32,
N 12,96. Funnet: C 59,07, H 6,45, N 12,89. HRMS beregn, for ci6H2oH3°3+ Hi: 322,1567. Funnet: 322,1569.
Eksempel 3
( S)- N- T r3- r3- fluor- 4- ri-( karboksvmetvl)- 3-( 3- metvlAzetidin-yl] fenyll- 2- okso- S- oksazolidinyllmetyl] acetamid
En ovnstørket 25 ml rundkolbe utstyrt med magnetrøre-stav, ble fylt med 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,75 mmol), 8 ml diklormetan og ble avkjølt til 0 °C. Den fargeløse, men svakt blakke løsning ble behandlet med 0,16 ml trietylamin (1,1 mmol) og 70 <y>l metylklorformiat (0,90 mmol) hvorved reaksjonsblandingen ble klar. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2 timer. Den visuelt uforandrede løsning ble fortynnet med 30 ml diklormetan, ble vasket én gang med 20 ml vann, én gang med 15 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 267 mg av et hvitt skum. Dette urene materiale ble renset ved LC på 18 g (230-400) silikagel og eluert med 5% metanol/diklormetan under dannelse av 219 mg (77%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum. Rf 0,30 (5% metanol/diklormetan); [a]D -21 ° (c 1,0194, metanol); IR (pulver) 1755, 1706, 1676, 1631, 1517, 1394, 1227, 1208, 1195, 1076 cm'<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,43 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=12,9 Hz, aromatisk), 7,14 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,05 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatisk), 6,35 (bt, 1H,
J=6 Hz, NH), 4,80 (m, 1H, metin), 4,28 (d, 2H, J=8,2 Hz, C02-N-CH2as), 4,04 (t, 1H, J=9,0 Hz, Ph-N-CH2a), 3,97 (d, 2H,
J=8,4 Hz, C02-N-CH2bs), 3,77 (dd, 1H, J=6,7 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,68 (m, 5H, NH-CH2s, 0CH3), 2,03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,61 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 170,9, 160,2 (d, JCF=246 Hz), 157,1, 154,0, 137,8 (d, JCF=11 Hz, 128,5 (d,
<J>CF=15 Hz), 127,0 (d, JCF<=>7 Hz), 113,1 (d, JCF=3 Hz), 106,3 (d, JCF=27 Hz), 71,8, 60,4, 52,1, 47,2, 41,7, 35,9, 28,0, 22,9; K.F. vann = 1,19%, anal. beregn, for C^H^OgFi pluss 1,19% vann: C 56,31, H 5,91, N 10,94. Funnet: C 56,27, H 5,93,
N 10,93.
Eksempel 4
(S)-N- r r3- T3- fluor- 4- r1-( metoksvacetyl)- 3-( 3- metyl) azetidinyl] fenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinvllmetyl] acetamid
En ovnstørket 25 ml rundkolbe utstyrt med magnetrøre-stav, ble fylt med 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,75 mmol), 8 ml diklormetan og avkjølt til 0 °C. Den farge-løse, men svakt opake løsning ble behandlet med 0,16 ml trietylamin (1,1 mmol) og 85 ul metoksyacetylklorid (0,90 mmol) med en røkaktig/uklar utvikling. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2 timer. Den nå klare, fargeløse løsning ble fortynnet med 25 ml diklormetan, vasket én gang med 15 ml vann, én gang med 15 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 294 mg av et hvitt skum. Dette urene materiale ble renset ved LC på 27 g (230-400) silikagel og ble eluert med 7% metanol/diklormetan under dannelse av 240 mg (81%) av tittelforbindelsen som et hvitt, amorft, fast materiale. Rf 0,23 (7% metanol/diklormetan); [a]D -20 ° (c 0,9736, metanol); IR (pulver) 1754, 1662, 1654, 1632, 1517, 1437, 1412, 1226, 1194, 1122 cm"<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,45 (dd, 1H,
J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromatisk), 7,15 (dd, 1H, j-2,1 Hz,
J=8,5 Hz, aromatisk), 7,07 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromatisk), 6,47 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,80 (m, 1H, metin), 4,51 (d, 1H,
J=9,0 Hz, Ph-C-CH2a), 4,35 (d, 1H, J=9,7 Hz, Ph-C-CH2b), 4,25 (d, 1H, J=9,2 Hz, Ph-C-CH2a), 4,05 (m, 4H, 0=C-CH2s, Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3,66 (m, 1H, Ph-N-CH2b), <3,>66 (m, 2H, NH-CH2s), 2,03 (S, 3H, 0=C-CH3), 1,63 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR. (75 MHz, CDC13) 171,2, 169,7, 160,4 (d, JCF=246 Hz), 154,2, 138,2 (d, <J>CF=11 Hz), 128,4 (d, JCF<=>14 Hz), 127,3 (d, JCF=6 Hz), 113,4, 106,6 (d, JCF=28 Hz), 72,1, 71,5, 62,4, 59,5, 59,2, 47,5, 41,9, 36,9, 28,3, 23,1; K.F. vann = 2,03%, anal. beregn, for C^H^NaOgFi pluss 2,03% vann: C 56,83, H 6,25, N 10,47. Funnet: C 56,99, H 6,34, N 10,49. HRMS beregn, for C19H24N305F1: 394,1778. Funnet: 394,1784.
Eksempel 5
( S)- N- r f3- r3- fluor- 4- fl-( formvl)- 3-( 3- metvl) azetidinyl] fenvl]-2- okso- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
En ovnstørket 25 ml rundkolbe utstyrt med en magnet-rørestav, ble fylt med 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,75 mmol), 8 ml diklormetan og avkjølt til 0 °C. Den farge-løse, men ubetydelig blakke løsning ble behandlet med 0,16 ml trietylamin (1,1 mmol) og 73 ul etylformiat (0,90 mmol) uten noen observerbar forandring. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 16 timer. TLC-analyse av den nå klare løsning indikerte ufull-stendig forbruk av (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid. Reaksjonsblandingen ble behandlet med ytterligere 0,14 ml etylformiat (1,8 mmol) og 8,0 ml 1 N natriumhydroksid under kraftig omrør-ing i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert to ganger med 25 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 20 ml vann, én gang med 20 ml saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 253 mg av et hvitt skum. Dette urene materiale ble renset ved LC på 18 g (230-400) silikagel og ble eluert med 6% metanol/diklormetan under dannelse av 145 mg (55%) av tittelforbindelsen som et hvitt, amorft, fast materiale. Rf 0,25 (7% metanol/diklormetan); [a]D -20 ° (c 0,9949, metanol); IR (pulver) 1754, 1666, 1631, 1548, 1516, 1478, 1433, 1414, 1227, 1195 cm-<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8,06 (s, 1H, CHO), 7,47 (dd, 1H, J=2,0 Hz, J=13,0 Hz, aromatisk), 7,16 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,07 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatisk), 6,33 (bt, 1H, 3=6 Hz, NH), 4,80 (m, 1H, metin), 4,42 (d, 1H, J=8,2 Hz, Ph-C-CH2a), 4,30 (d, 1H, J=9,9 Hz, Ph-C-CH2b), 4,15 (d, 1H, J=8,3 Hz, Ph-C-CH2a), 4,05 (m, 2H, Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,67 (m, 2H, NH-CH2s), 2,03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,64 (s, 3H, Ph-C-CH3); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 171,1, 162,3, 160,3 (d, JCF=246 Hz), 154,1, 138,2 (d, JCF=11 Hz), 127,9 (d,
<J>CF=14 Hz), 127,1 (d, JCF<=>6 Hz), 113,3, 106,4 (d, JCF=27 Hz), 71,9, 59,6, 58,2, 47,3, 41,7, 37,6, 28,0, 23,0; HRMS beregn, for O^H^O^: 349,1438. Funnet: 349,1444.
Eksempel 6
(S)-N-f r 3- r3- fluor- 4- r 1-( dikloracetvl)- 3- ( 3- metyl) azetidinyl]-fenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinvl] metyl] acetamid
En ovnstørket 25 ml rundkolbe utstyrt med magnetrøre-stav, ble fylt med 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid
(0,75 mmol), 8 ml diklormetan og ble avkjølt til 0 °C. Den fargeløse, men ubetydelig blakke løsning ble behandlet med 0,16 ml trietylamin (1,1 mmol) og 87 ul dikloracetylklorid (0,90 mmol) med en røkaktig/blakk utvikling. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 3 timer. Den nå klare, fargeløse løsning ble fortynnet med 15 ml vann og ekstrahert to ganger med 25 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 15 ml saltvann, ble tørket over MgSO,,, filtrert og konsentrert under dannelse av 353 mg av et brunt skum. Dette urene materiale ble renset ved LC på 25 g (230-400) silikagel og eluert med 5% metanol/diklormetan under dannelse av 243 mg (75%) av tittelforbindelsen som et offhvitt, amorft, fast materiale. Rf 0,26 (5% metanol/diklormetan); [a]r, -18 °
(c 0,9862, metanol); IR (pulver) 1752, 1666, 1631, 1545, 1517, 1440, 1412, 1288, 1227, 1193 cm-<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,48 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromatisk), 7,18 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,08 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatisk), 6,52 (bt, 1H, J=6,l Hz, NH), 4,81 (m, 1H, metin), 4,70 (d, 1H, J=8,9 Hz, Ph-C-C<H>2a), 4,48 (d, 1H, J=9,l Hz, Ph-C-C<H>2b), 4,41 (d, 1H, J=10,l Hz, Ph-C-CH2a), 4,13 (d, 1H, J=10,0 Hz, Ph-C-C<H>2b), 4,06 (t, 1H, J= 9,0 Hz, Ph-N-CH2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,7 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,67 (m, 2H, NH-CH2s), 2,03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,67 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 171,3, 163,1, 160,3 (d, JCF=246 Hz), 154,2, 138,4 (d,
<J>CF=11 Hz), 127,6 (d, J=15 Hz), 127,1 (d, JCF=6 Hz), 113,4, 106,6 (d, JCF=27 Hz), 72,1, 64,6, 63,1, 60,3, 47,4, 41,8, 36,9, 28,2, 23,0; K.F. vann = 1,3%. Anal. Beregn, for C18H20N304F1C12 pluss 1,3% vann: C 49,36, H 4,75, N 9,60. Funnet: C 48,97,
H 4,80, N 9,53. HRMS beregn, for C18H20N304F1C12: 432,0893. Funnet: 432,0900.
Eksempel 7
( S)- N- r T3- T3- fluor- 4-[ 1-( 3- metoksvpropionvl)- 3-( 3- metvl)-azetidinyl1fenyl1- 2- okso- 5- oksazolidlnvl1metyl1acetamid
En ovnstørket 10 ml rundkolbe utstyrt med magnetrøre-stav, ble fylt med 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,75 mmol), 4 ml diklormetan, 81 ul 3-metoksypropionsyre
(0,83 mmol), 0,13 ml destillert dietylcyanfosfonat (0,83 mmol) og ble avkjølt til 0 °C. Den fargeløse løsning ble behandlet med 0,11 ml trietylamin (0,78 mmol) og antok en lyserød farge. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 66 timer. Den nå rødbrune løsning ble fortynnet med 20 ml diklormetan og ble vasket én gang med 15 ml vann, én gang med 15 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 297 mg av et rødt skum. Dette urene materiale ble renset ved LC på 18 g (230-400) silikagel og eluert med 7% metanol/diklormetan under dannelse av 216 mg av et offhvitt, amorft, fast materiale. <1>H NMR indikerte at dette materiale var forurenset med 10% (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid som ble fjernet ved katalytisk hydrogenolyse med 22 mg 10% palladium-på-karbon i 30 ml tetrahydrofuran inneholdende 10 dråper konsentrert saltsyre. Det resulterende, urene materiale ble rekromatografert på 13 g
(230-400) silikagel og eluert med 7% metanol/diklormetan under dannelse av 135 mg (44% totalt utbytte) av tittelforbindelsen som et offhvitt, amorft, fast materiale. Rf 0,23 (7% metanol/- diklormetan); [a]D -19 ° (c 0,8324, metanol); IR (pulver) 1755, 1644, 1630, 1548, 1516, 1440, 1410, 1226, 1192, 1115 cm'<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,45 (dd, 1H, J=2,0 Hz, J=12,9 Hz, aromatisk), 7,15 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,07 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromatisk), 6,29 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,80 (m, 1H, metin), 4,42 (d, 1H, J=8,0 Hz, Ph-C-CH2a), 4,30 (d, 1H, J=9,6 Hz, Ph-C-CH2b), 4,15 (d, 1H, J=8,2 Hz, Ph-C-CH2a), 4,04 (m, 2H, Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,7 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,67 (m, 4H, NH-CH2s, 0-CH2s), 3,34 (s, 3H, 0CH3), 2,36 (kvrt. 2H, J=6,2 Hz, 0-(CH2)-CH2s), 2,03 (s, 3H, 0=C-CH3); 1,61 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 171,5, 171,1, 162,5 (d, JCF=246 Hz), 154,2, 138,1 (d, JCF=11 Hz), 128,5 (d, <J>CF=15 Hz), 127,3 (d, JCF<=>6 Hz), 113,4, 106,5 (d, JCF=28 Hz), 72,0, 68,4, 61,6, 58,9, 47,5, 41,9, 35,6, 32,2, 28,6, 23,1; HRMS beregn, for 0^26^0^: 407,1856. Funnet: 407,1855.
Eksempel 8
( S)- N- f r3- r3- fluor- 4- ri-( 3- hvdroksvproplonvl)- 3-( 3- metvl)-" azetidinyl! fenyll- 2- okso- 5- oksazolidinvllmetyllacetamid
En 10 ml gjenvinningskolbe utstyrt med magnetrører, ble fylt med 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,75 mmol) og 1,5 ml vann og ble deretter avkjølt til 0 °C. Den fargeløse, men svakt blakke løsning ble behandlet med 52 pl Ø-propiolak-ton (0,75 mmol) uten noen observerbar forandring. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Den visuelt uforandrede reaksjonsblanding ble fortynnet med 10 ml saltvann og ekstrahert to ganger med 20 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 232 g av et offhvitt skum. Dette urene materiale ble renset ved LC på 17 g (230-400) silikagel og eluert med 7% metanol/diklormetan under dannelse av 178 g (60%) av tittelforbindelsen som et hvitt, amorft, fast materiale. Rf 0,30 (10% metanol/diklormetan); [a]D -19 ° (c 0,9248, metanol); IR (pulver) 3288, 1754, 1630, 1554, 1517, 1436, 1412, 1289, 1227, 1193 cm-<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,46 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromatisk), 7,14 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,07 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatisk), 6,55 (bt, 1H,
J=6 Hz, NH), 4,81 (m, 1H, metin), 4,41 (d, 1H, J=8,3 Hz, Ph-C-CH2a), 4,32 (d, 1H, J=9,6 Hz, Ph-C-CH2b), 4,12 (d, 1H, J=8,4 Hz, Ph-C-CH2a), 4,05 (m, 2H, Ph-C-CH2b, Ph-N-C<H>2a), 3,88 (bs, 2H, H0-CH2s), 3,80 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,67 (m,
2H, NH-CH2s), 3,46 (bs, 1H, HO), 2,37 (kvrt. 2H, J=5,6 Hz, H0-(CH2)-CH2s), 2,03 (s, 3H, 0=C-CH3); 1,63 (s, 3H, Ph-C-CH3);
<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 172,8, 171,2, 160,3 (d, JCF=246 Hz), 154,1, 138,1 (d, JCF=<1>1 Hz), 128,0 (d, JCF=14 Hz), 127,1 (d, JCF=6 Hz), 113,3, 106,5 (d, JCF=27 Hz), 72,0, 61,4, 58,8, 58,3, 47,3, 41,8, 35,7, 32,9, 28,2, 23,0; HRMS beregn, for ci9H24N3°5Fi: 394,1778. Funnet: 394,1788.
Eksempel 9
( S)- N- r T3- f 3- fluor- 4-[ 1-( 4- oksopentanovl)- 3-( 3- metyl) azetidinyl] fenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinvl] metyl] acetamid
En ovnstørket 10 ml rundkolbe utstyrt med magnetrøre-stav, ble fylt med 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,75 mmol), 4 ml diklormetan, 100 ul levulinsyre (0,98 mmol), 216 mg EDC-HC1 (1,13 mmol), 18 mg dimetylaminopyridin (0,15 mmol) og ble avkjølt til 0 °C. Den fargeløse løsning ble behandlet med 0,31 ml trietylamin (2,25 mmol) og antok en blek, gul farge. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 16 timer. Den visuelt uforandrede løsning ble fortynnet med 20 ml vann og ble ekstrahert to ganger med 25 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 20 ml mettet natriumbikarbonat, 15 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 332 mg av en lysegul sirup. Dette urene materiale ble renset ved LC på 20 g (230-400) silikagel og eluert med 5% metanol/diklormetan under dannelse av 256 mg av et offhvitt, amorft, fast materiale.
<*>H NMR indikerte at dette materiale var forurenset med 8% (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid ble fjernet ved katalytisk hydrogenolyse med 26 mg 10% palladium-på-karbon i 30 ml tetrahydrofuran inneholdende 10 dråper konsentrert saltsyre. Det resulterende urene materiale ble rekromatografert på 15 g (230-400) silikagel og ble eluert med 5% metanol/diklormetan under dannelse av 116 mg (37% totalt utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, amorft, fast materiale. Rf 0,16 (5% metanol/diklormetan); [a]D -19 ° (c 0,9205, metanol); IR (pulver) 1754, 1716, 1631, 1548, 1517, 1440, 1411, 1227, 1193, 1166 cm"<1>; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,46 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromatisk), 7,15 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,07 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromatisk), 6,32 (bt, 1H,
J=6 Hz, NH), 4,80 (m, 1H, metin), 4,46 (d, 1H, J=8,l Hz, Ph-C-CH2a), 4,27 (d, 1H, J=9,4 Hz, Ph-C-CH2b), 4,19 (d, 1H, J=8,3 Hz, Ph-C-C<H>2a), 4,01 (m, 2H, Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,68 (m, 2H, NH-CH2s), 2,80 (t, 2H, J=6,5 Hz, CH3CO-CH2s), 2,35 (m, 2H, N-C0-CH2), 2,19 (s, 3H, (CH2)-C0-CH3), 2,03 (s, 3H, NC0-CH3), 1,63 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 207,3, 172,0, 170,9, 160,5 (d,
<J>CF=246 Hz), 153,9, 137,8 (d, JCF=11 Hz), 128,2 (d, JCF<=>14 Hz), 127,0 (d, JCF=6 Hz), 113,1, 106,2 (d, JCF=28 Hz), 71,7, 61,3, 58,6, 47,1, 41,6, 37,6, 35,5, 29,7, 28,0, 24,6, 22,8; K.F. vann = 1,67%. Anal. beregn, for C^H^N^F! pluss .1,67% vann: C 59,13, H 6,33, N 9,85. Funnet: C 59,04, H 6,38, N 9,80. HRMS beregn, for C21H26N305F1: 419,1856. Funnet: 419,1854. Eksempel 10 ( S)- N- T r3- r3- fluor- 4- ri- acetvl- 3-( 3- metvl) azetidinvllfenvll- 2-okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid En ovnstørket 25 ml rundkolbe utstyrt med magnetrøre-stav, ble fylt med 75 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,23 mmol), 5 ml diklormetan og ble avkjølt til 0 °C. Den fargeløse, men svakt blakke løsning ble behandlet med 49 ul trietylamin (0,35 mmol) og 20 ul acetylklorid (0,28 mmol) og antok en lysegul farge. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 3 timer. Den nå klare løsning ble fortynnet med 10 ml vann og ble ekstrahert to ganger med 20 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 15 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 96 mg av et offhvitt skum. Dette urene materiale ble kombinert med 28900-RLH-017 og renset ved LC på 10 g (230-400) silikagel og eluert med 7% metanol/diklormetan under dannelse av 143 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, amorft, fast materiale. Rf 0,24 (7% metanol/diklormetan); [a]D -21 <0> (c 0,9238, metanol); IR (pulver) 1754, 1646, 1631, 1552, 1517, 1435, 1413, 1288, 1227, 1193 cm-<1>; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,46 (dd, 1H,
J=2,l Hz, J=13,l Hz, aromatisk), 7,14 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,6 Hz, aromatisk), 7,07 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromatisk), 6,40 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,80 (m, 1H, metin), 4,39 (d, 1H,
J=7,9 Hz, Ph-C-CH2a), 4,30 (d, 1H, J=9,5 Hz, Ph-C-CH2b), 4,11 (d, 1H, J=8,2 Hz, Ph-C-CH2b), 4,02 (m, 2H, Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,66 (m, 2H, NH-CH2s), 2,03 (S, 3H, HNCO-CH3), 1,90 (s, 3H, NC0-CH3), 1,62 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 171,0, 170,8, 160,3 (d, <J>CF=246 Hz), 154,0, 138,0 (d, JCF=11 Hz), 128,2 (d, JCF<=>14 Hz), 127,1 (d, JCF=6 Hz), 113,2, 106,3 (d, JCF=27 Hz), 71,8, 61,7, 58,7, 47,3, 41,7, 35,2, 28,1, 22,9, 18,6; K.F. vann = 1,83%. Anal. beregn, for C^K^O^ pluss 1,83% vann: C 58,41, H 6,20, N 11,35. Funnet: C 58,43, H 6,45, N 11,27. HRMS beregn, for C18H22N304F1: 363,1594. Funnet: 363,1585.
Eksempel 11
( S)- N- r f 3- r 3- fluor- 4- f 1-( 2- fluoretvl) - 3- ( 3- metyl) azetidinvll-fenyl1 - 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
En ovnstørket 10 ml gjenvinningskolbe utstyrt med magnetrørestav og tilbakeløpskjøler, ble fylt med 262 mg 2-fluor-l-tosyletanol (1,2 mmol), 321 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl] fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl] - acetamid (1,0 mmol), 7,0 ml acetonitril og 415 mg pulverformet kaliumkarbonat (3,0 mmol). Den resulterende, hvite suspensjon ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer. Den visuelt uforandrede reaksjonsblanding ble avkjølt til romtemperatur, flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum, det resulterende residuum ble fortynnet med 20 ml vann og ekstrahert to ganger med 20 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 20 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 394 mg av en lyse-brun sirup. Dette urene materiale ble renset ved LC på 19 g (230-400) silikagel og ble eluert med 7% metanol/diklormetan under dannelse av 260 mg (71%) av tittelforbindelsen som et lyst ferskenfarget, amorft, fast materiale. Rf 0,30 (7% metanol/diklormetan); [a]D -21 ° (c 0,95445, metanol); IR (pulver) 1753, 1660, 1630, 1550, 1515, 1481, 1435, 1411, 1225,
1195 cm"<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,36 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=12,7 Hz, aromatisk), 7,11 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 6,98 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatisk), 6,32 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,79 (m, 1H, metin), 4,47 (d, 2H, J=4,8 Hz, JHF=47,4 Hz, F-CH2), 4,04 (t, 1H, J=9,0 Hz, Ph-N-CH2a), 3,77 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,2 Hz, Ph-N-CH2b), 3,66 (m, 4H, HN-CH2s, N-CH2as), 3,34 (d, 2H, J=7,2 Hz, N-CH2bs), 2,75 (dt, 2H, J=4,9 Hz, <J>HF=28,2 Hz, F-CH2-CH2), 2,03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,64 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 170,8, 159,9 (d, JCF<=2>45 Hz), 153,9, 137,0 (d, JCF=11 Hz), 131,1 (d, JCF=16 Hz), 127,0 (d, <J>CF=7 Hz), 113,2 (d, JCF<=>3 Hz), 106,2 (d, JCF<=>28 Hz), 82,6 (d, JCF=166 Hz), 71,7, 66,0, 58,5 (d, JCF=19 Hz), 47,2, 41,6, 36,8, 27,1, 22,8; K.F. vann = 1,05%, anal. beregn, for C18H3N303F2 pluss 1,66% vann: C 57,87, H 6,39, N 11,25. Funnet:
C 57,67, H 6,43, N 11,18. HRMS beregn, for C18H3N303F2: 368,1786. Funnet 368,1789. Eksempel 12 ( S)- N- r f 3- r3- fluor- 4- r1-( cvanmetvl)-3-( 3- metvl) azetidinyl1 fenyl 1 - 2- okso- 5- oksazolidinvllmetvllacetamid En ovnstørket 10 ml gjenvinningskolbe utstyrt med magnetrørestav og tilbakeløpskjøler, ble fylt med 321 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksa-zol idinyl] metyl] acetamid (1,0 mmol), 7,0 ml acetonitril, 76 ul kloracetonitril (1,2 mmol) og 415 mg pulverformet kaliumkarbonat (3,0 mmol). Den resulterende, hvite suspensjon ble oppvarmet til tilbakeløpskokning og mørknet raskt til en brun farge. TLC etter 20 minutter indikerte praktisk talt fullsten-dig forbruk av (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl] metyl] acetamid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den visuelt uforandrede reaksjonsblanding ble avkjølt til romtemperatur, flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum, det resulterende residuum ble fortynnet med 20 ml vann og ekstrahert to ganger med 20 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 20 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 340 mg av et gult skum. Dette urene materiale ble renset ved LC på 24 g (230-400) silikagel og ble eluert med 5% metanol/diklormetan under dannelse av 271 mg (75%) av tittelforbindelsen som et hvitt, amorft, fast materiale. Rf 0,30 (5% metanol/diklormetan); [a]D -22 <0> (c 0,9252, metanol); IR (pulver) 1752, 1661, 1631, 1546, 1516, 1480, 1434, 1412, 1227, 1195 cm"<1>; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,39 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=12,8 Hz, aromatisk), 7,13 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 6,99 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatisk), 6,30 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,79 (m, 1H, metin), 4,03 (t, 1H, J=9,0 Hz, Ph-N-CH2a), 3,77 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,66 (m, 2H, HN-CH2s), 3,55 (s, 4H, N-CH2s), 3,49 (s,
2H, NC-CH2), 2,02 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,64 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13); 171,1, 159,9 (d, JCF=246 Hz), 154,1, 137,4 (d, <J>CF<=>11 Hz), 129,7 (d, JCF<=>15 Hz), 126,9 (d, JCF=<7> Hz), 114,8, 113,3, 106,2 (d, JCF=28 Hz), 71,8, 63,3, 47,2, 43,9, 41,6, 36,5, 26,9, 22,8; K.F. vann = 1,42%; anal. beregn, for
cieH2iN4°3Fi Pluss 1,42% vann: C 59,14, H 5,95, N 15,33. Funnet: C 58,96, H 5,88, N 15,33. HRMS beregn, for C18H21N403F1: 360,1598. Funnet: 360,1610.
Eksempel 13
( S)- N- r r 3- r 3- fluor- 4- f 1-( 5- nitro- 2- tiazolvl) - 3- ( 3- metvl) azetidinyl! fenyll- 2- okso- 5- oksazolidinvllmetvllacetamid
En ovnstørket 10 ml rundkolbe utstyrt med magnetrøre-stav, ble fylt med 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,75 mmol), 4 ml dimetylsulfoksid og 188 mg 2-brom-5-nitro-tiazol. Denne gylne, homogene løsning ble behandlet med 207 mg pulverformet kaliumkarbonat (1,5 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den nå mørkebrune suspensjon ble fortynnet med 40 ml diklormetan og vasket med 3 x 15 ml vann, én gang med 15 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 280 mg av et orange skum. Dette urene materiale ble renset ved LC på 18 g (230-400) silikagel og ble eluert med 5% metanol/diklormetan under dannelse av 191 mg
(56%) av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale. Dette materiale ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan under dannelse av 88 mg av et gult, fast materiale, smp. 182-185 °C (dek.); Rf 0,29 (5% metanol/diklormetan); [a]D -20 ° (c 0,4062, DMSO); IR (pulver) 1747, 1771, 1572, 1517, 1498, 1475, 1439, 1282, 1228, 1199 cm"<1>; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,50 (dd, 1H, J=2,l Hz, J=13,l Hz, aromatisk), 7,20 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,12 (t, 1H, J=8,5 Hz, aromatisk), 4,79 (m, 1H, metin), 4,51 (d, 2H, J=8,9, Ph-C-CH2s), 4,24 (d, 2H, J=9,4 Hz, Ph-C-CH2s), 4,07 (t, 1H, J=9,0 Hz, Ph-N-CH2a), 3,79 (dd, 1H, J=7,0 Hz, J=9,5 Hz, Ph-N-CH2b), 3,62 (m, 2H, NH-CH2s), 2,01 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,75 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13); 201,0 171,9, 171,8, 160,1 (d, JCF=247 Hz), 154,6,
145,5, 138,4 (d, JCF=11 Hz), 127,1, 126,9 (d, JCF<=6> Hz), 113,5, 106,5 (d, JCF=27 Hz), 72,2, 64,0, 47,4, 41,7, 38,1, 28,0, 22,4; K.F. vann = 0,59%. Anal. beregn, for C^H^NsOgFiS! pluss 0,59% vann: C 50,48, H 4,53, N 15,49. Funnet: C 50,26, H 4,69,
N 15,29.
Eksempel 14
( S)- N- r r3- T3- fluor- 4- T1-( metansulfonyl)- 3-( 3- metyl) azetidin-yllfenyl!- 2- okso- 5- oksazolidinvnmetyllacetamid
En ovnstørket 15 ml rundkolbe utstyrt med magnetrøre-stav, ble fylt med 241 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,75 mmol), 8 ml diklormetan og avkjølt til 0 °C. Den farge-løse, men svakt blakke løsning ble behandlet 0,16 ml trietylamin (1,1 mmol) og 70 yl metansulfonylklorid (0,90 mmol) uten noen synlig forandring. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 3 timer. Den nå klare løsning ble konsentrert til en fargeløs sirup. Dette urene materiale ble renset ved LC 18 g (230-400) silikagel og ble eluert med 5% metanol/etylacetat under dannelse av 234 mg (78%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum. Rf 0,30 (5% metanol/etylacetat); [a]D -9 <0> (c 0,9701, metanol); IR (pulver) 1753, 1664, 1631, 1517, 1436, 1412, 1333, 1228, 1194, 1151 cm"<1>; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,44 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=13,0 Hz, aromatisk), 7,16 (m, 1H, aromatisk), 7,00 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatisk), 6,30 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,80 (m, 1H, metin), 4,24 (d, 2H, J=7,4 Hz, Ms-N-CH2as), 4,05 (t, 1H,
J=9,0 Hz, Ph-N-CH2a), 3,88 (d, 2H, J=7,6 Hz, Ms-N-CH2bs), 3,79 (m, 1H, Ph-N-CH2b), 3,66 (m, 2H, NH-CH2s), 2,87 (s, 3H, S-CH3), 2,03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,68 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 171,2, 160,2 (d, JCF=246 Hz), 154,2, 138,3 (d,
<J>CF=11 Hz), 128,2 (d, JCF<=>15 Hz), 126,9 (d, JCF=6 Hz), 113,5 (d, <J>CF=3 Hz), 106,5 (d, JCF<=>28 Hz), 72,0, 60,8, 47,4r 41,8, 36,2,
35,0, 27,4, 23,1; smeltesolvat = 0,3% etylacetat; K.F. vann = 1,05%; anal. beregn, for C^H^^OgF^ pluss 0,3% etylacetat og 1,05% vann: C 50,59, H 5,62, N 10,38. Funnet: C 50,50, H 5,81, N 10,29. HRMS beregn, for C^H^NaOsF^: 400,1342. Funnet: 400,1352.
Eksempel 15
( S)- N- r f3- r3- fluor- 4- f1-( benzvloksvacetvl)- 3-( 3- metyl) azetidinyl! fenyl!- 2- okso- 5- oksazolidinyl! metyl] acetamid
En ovnstørket 25 ml rundkolbe utstyrt med magnet-rørestav, ble fylt med 313 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid
(0,97 mmol), 10 ml diklormetan og ble avkjølt til 0 °C. Den fargeløse, men svakt blakke løsning ble behandlet med 0,27 ml trietylamin (2,0 mmol) og 0,23 ml benzyloksyacetylklorid (1,5 mmol) og hvor reaksjonsblandingen ble klar og antok en blek gul farge. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 16 timer. Den visuelt uforandrede løsning ble fortynnet med 15 ml mettet natriumbikarbonat og ekstrahert to ganger med 20 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 15 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 521 av et lysegult skum. Dette urene materiale ble renset ved LC på 27 g (230-400) silikagel og eluert med 10% metanol/etylacetat under dannelse av 370 g (81%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum. Rf 0,29 (10% metanol/- etylacetat); [a]D -17 <0> (c 0,9516, metanol); IR (pulver) 1754, 1654, 1631, 1548, 1516, 1438, 1411, 1226, 1193, 1122 cnf<1>;
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,45 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=13,0 Hz, aromatisk), 7,33 (m, 5H, aromatisk), 7,15 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,04 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatisk), 6,42 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,79 (m, 1H, metin), 4,57 (s, 2H, Ph-CH2), 4,50 (d, 1H, J=9,0 Hz, Ph-C-CH2a), 4,33 (d, 1H, J=9,7 Hz, Ph-C-CH2b), 4,23 (d, 1H, J=9,2 Hz, Ph-C-CH2b), 4,04 (m, 4H, Ph-C-C<H>2a, 0-CH2, Ph-N-CH2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,0 Hz, Ph-N-CH2b), 3,66 (m, 2H, NH-CH2), 2,02 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,61 (s, 3H, Ph-C-CH3); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 171,1, 169,6, 160,3 (d, JCF=246 Hz), 154,1, 138,1 (d, JCF=11 Hz), 137,0, 128,4, 128,2, 128,0, 127,9, 127,2 (d, JCF=6 Hz), 113,3, 106,5 (d, JCF=26 Hz), 73,3, 71,9, 69,0, 62,4, 59,4, 47,4, 41,8, 36,7, 28,2, 23,0; HRMS beregn, for C^H^OgFi: 470,2091. Funnet: 470,2101.
Eksempel 16
(S)-N-f r 3- f3- fluor- 4- r1-( hvdroksvacetvl)- 3-( 3- metvl) azetidinyl 1 fenvll- 2- okso- 5- oksazolidinylImetvllacetamid
En 250 ml Parr-kolbe ble fylt med en løsning av
310 mg (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[l-(benzyloksyacetyl)-3-(3-metyl )-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,66 mmol) i 30 ml metanol og 31 mg 10% palladium-på-karbon. Den sorte suspensjon ble anbrakt under 2,8 kg/cm<2> hydrogen med risting i 16 timer og hvor trykket forble konstant. Reaksjonen
ble overvåket ved TLC-analyse med flere ytterligere ekvival-enter 10% palladium-på-karbon (300 mg totalmengde) og forlen-get tid (5 dager) for fullt ut å forbruke (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(benzyloksyacetyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av "Celite" og konsentrert under dannelse av 221 mg (88%) av tittelforbindelsen som et offhvitt, amorft, fast materiale. Rf 0,21 (15% metanol/etylacetat); [a]D -20 <0>
(c 0,9432, metanol); IR (pulver) 1754, 1655, 1632, 1552, 1517, 1481, 1435, 1412, 1227, 1192 cm'<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,47 (d, 1H, J=2,l Hz, J=13,0 Hz, aromatisk), 7,15 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, aromatisk), 7,07 (t, 1H, J=8,6 Hz, aromatisk), 6,37 (bt, 1H, J=6 Hz, NH), 4,80 (m, 1H, metin), 4,38 (m, 2H, Ph-C-CH2a6b), 4,01 (m, 5H, Ph-C-CH2afib, H0-CH2, Ph-N-CH2a), 3,79 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=9,l Hz, Ph-N-CH2b), 3,68 (m, 2H, HN-CH2s), 2,03 (s, 3H, 0=C-CH3), 1,65 (s, 3H, Ph-C-CH) 171,3, 170,9, 160,1 (d, JCF=246 Hz), 153,9, 138,1 (d, Jcp-ll Hz), 127,6 (d, JCF=14 Hz), 126,9 (d, JCF=6 Hz), 113,1, 106,3 (d, JCF=<2>8 Hz), 71,8, 60,1, 59,3, 58,5, 47,1, 41,6, 37,0, 28,0, 22,8; HRMS beregn, for C18H22N305F1: 379,1543. Funnet: 379,1542.
Eksempel 17
( S)-(-)- N- r r2- okso- 3- r4-( 4- piperidinyl) fenyl]- 5- oksazolidin-yl ] metyl] acetamid
Trinn 1: 4- hydroksy- 4- T4-\\( fenylmetoksy) karbonyl] amino] fenyl] - 1- piperidinkarboksylsyrefenylmetylester
Til en løsning av 5,00 g N-(karbobenzyloksy)-4-brom-anilin i 80 ml tørt tetrahydrofuran ved -78 °C under N2 ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (21,4 ml, 1,6 M i heksan) i løpet av 5 minutter. Den resulterende gule løsning ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter og ble deretter behandlet med en løs-ning av 3,99 g N-(karbobenzyloksy)-4-piperidon i 17 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer under hvilket tidspunkt reaksjonstemperaturen fikk stige til 0 °C, og reaksjonen ble stanset med 30 ml mettet, vandig ammoniumklorid. Blandingen ble deretter fortynnet med 100 ml vann, lagene ble separert, den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter, og den kombinerte, organiske fase ble vasket med 50 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 350 g) og ble eluert med etylacetat/heksan (25/75), og de fraksjoner som hadde en Rf = 0,38 ved TLC (etylacetat/heksan, 50/50), ble samlet og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 156-158 °C.
Trinn 2: 3. 6- dihvdro- 4- T4- TT( fenylmetoksv) karbonyl1aminolfen-yl1 - 1( 2H)- pyridinkarboksylsyrefenylmetylester
En løsning av 4-hydroksy-4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl] amino]fenyl]-1-piperidinkarboksylsyrefenylmetylester (eksempel 17, trinn 1, 2,50 g) i tørt metylenklorid under N2 ble behandlet med 0,84 ml trifluoreddiksyre, ble omrørt ved omgivende temperatur i 3 timer, ble fortynnet med 25 ml mettet, vandig kaliumkarbonat for å nøytralisere overskuddet av trifluoreddiksyre, og lagene ble separert. Den organiske fase ble vasket med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh,
300 g) og eluert med en gradient av etylacetat/heksan (20/80-50/50). Samling av fraksjoner med en Rf = 0,69 ved TLC (etylacetat/heksan, 50/50) og fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga tittelforbindelsen, smp. 146-148 °C.
Trinn 3; ( R)-(-)- 3, 6- dihydro- 4- T4- T 5-( hydroksymetvl)- 2- okso- 3-oksazolidinyl] fenyl]- 1( 2H)- pyridinkarboksylsyrefenyl-metylester
En løsning av 3,6-dihydro-4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl] amino] fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetylester (eksempel 17, trinn 2, 0,500 g) i 5,7 ml tørt tetrahydrofuran ved -78 °C under N2 ble behandlet med n-butyllitium (0,73 ml, 1,6 M i heksan) dråpevis i løpet av 5 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 45 minutter og ble deretter behandlet dråpevis med (R)-(-)-glysidylbutyrat. Den resulterende løsning fikk oppvarmes til omgivende temperatur i løpet av ca. 45 minutter og ble omrørt i ytterligere 20 timer, hvoretter reaksjonen ble stanset med 10 ml mettet, vandig ammoniumklorid, ble fortynnet med 20 ml vann og ekstrahert med 2 x 15 ml etylacetat. Den kombinerte, organiske fase ble vasket med 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (230-
400 mesh, 40 g) og ble eluert med metanol/metylenklorid (1/99). Samling og konsentrering av fraksjonene med en Rf = 0,37 ved TLC (metanol/kloroform, 5/95) ga tittelforbindelsen, smp. 131,5-133,5 °C.
Trinn 4: ( R)-(-)- 3. 6- dihydro- 4- T4- r5-[ I" ( metylsulfonyl) oksv1-metyl!- 2- okso- 3- oksazolidinyn fenyll - 1( 2H)- pyridin-karboksylsyref enylmetylester
En løsning av (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydroksy-metyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksyl-syref enylmetylester (eksempel 17, trinn 3, 970 mg) og 0,50 ml trietylamin i 9,5 ml tørt metylenklorid ved 0 °C under N2 ble dråpevis behandlet med 0,20 ml metansulfonylklorid. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 1 time, ble fortynnet med 40 ml metylenklorid, ble vasket med 10 ml vann, 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 166-168 °C.
Trinn 5: ( S)-(-)- 4- r4- r 5- 1" ( acetylamino) metyl]- 2- okso- 3- oksa-zolidinyl! fenyl!- 3. 6- dihydro- l ( 2H)- pyridinkarboksyl-syref enylmetylester
En blanding av (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-[ [(metylsulfonyl )oksy]metyl] -2-okso-3-oksazolidinyl] fenyl] -1( 2H)-pyri-dinkarboksylsyrefenylmetylester (eksempel 17, trinn 4, 935 mg) og 4 ml konsentrert, vandig ammoniumhydroksid i 4 ml isopro-panol og 4 ml tetrahydrofuran ble anbrakt i et forseglet rør og ble nedsenket i et oljebad opprettholdt ved 95 °C i 18 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med 40 ml metylenklorid, ble vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 5-aminometyl-2-oksazolidinonmellomprodukt (Rf = 0,34 ved TLC, metanol/kloroform, 10/90). En løsning av 783 mg av dette mellomprodukt og 1,55 ml pyridin i 19 ml tørt metylenklorid ved 0 °C under N2 ble behandlet med 0,90 ml eddiksyreanhydrid, og den resulterende løsning ble oppvarmet til omgivende temperatur under om-røring i 1,5 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med 20 ml metylenklorid, ble vasket med 10 ml vann, 2 x 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 75 g) og eluert med en gradient av metanol/metylenklorid (1/99-2/98). Samling og konsentrering av fraksjonene med en Rf = 0,26 ved TLC (metanol/- kloroform, 5/95) ga tittelforbindelsen, smp. 166-169 °C.
Trinn 6: ( S)-(-)- N- T r2- okso- 3- T4-( 4- piperidinyl) fenyl]- 5- ok-sazolidinyl 1metyl1acetamid
En blanding av (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarbok-sylsyref enylmetylester (eksempel 17, trinn 5, 625 mg) og 300 mg 10% palladium-på-karbon i 100 ml metanol ble ristet på en Parr-apparatur under en hydrogenatmosfære på 2,8 kg/cm2 i 1 time og ved 1,4 kg/cm<2> i 16 timer, katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 169-171 °C.
Eksempel 18
( S)-(-)- N- r T3- r4- n- r( benzvloksv) acetyl]- 4- piperidinvl] fenyl1 - 2- okso- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
En blanding av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl )fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 17, 300 mg) og 0,20 ml trietylamin i 19 ml tørt metylenklorid ved 0 °C under N2 ble behandlet med 0,18 ml benzyloksyacetylklorid, og den resulterende løsning ble omrørt ved 0 °C i 1 time og ved omgivende temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 2 x 10 ml vann, 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 45 g) og ble eluert med en gradient av metanol/- metylenklorid (1/99-2/98). Samling og konsentrering av fraksjonene med en Rf = 0,28 ved TLC (metanol/kloroform, 5/95) ga tittelforbindelsen, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,45, 7,35, 7,18, 6,26, 4,75, 4,63, 4,22, 4,04, 3,78, 3,70, 3,60, 3,09, 2,70, 2,02, 1,85, 1,60 6.
Eksempel 19
( S) - ( - )- N- r f 3- T4- r 1-( hvdroksvacetvl)- 4- piperidinvllfenvll- 2-okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
En blanding av (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(benzyloksy)-acetyl]-4-piperidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]-acetamid (eksempel 18, 207 mg) og 100 mg 10% palladium-på-karbon i 9 ml metanol ble ristet på en Parr-apparatur under en hydrogenatmosfære på 2,8 kg/cm<2> i 20 timer, katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 20 g) og ble eluert med en gradient av metanol/metylenklorid (5/95-10/90). Samling og konsentrering av fraksjonene med en Rf = 0,26 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) og omkrystallisering fra metylenklorid/dietyleter ga tittelforbindelsen, smp. 155-157 °C.
Eksempel 20
( S)-(-)- N- r f 2- okso- 3- r4-( 4- piperidinvl)- 3- fluorfenyl]- 5- oksa-zolidinvl] metyl] acetamid
Trinn 1: l-( 3- f luorf enyl)- 2, 2, 5, 5- tetrametyl- a-- aza- 2, 5- di-silasyklopentan
En løsning av 22,9 ml friskt destillert diisopropyl-amin i 175 ml tørt tetrahydrofuran ved -78 °C under N2 ble behandlet dråpevis med n-butyllitium (1,6 M i heksan, 109 ml) i løpet av 15 minutter, og den resulterende blanding ble om-rørt ved -78 °C i 45 minutter og ble deretter tilsatt i løpet av 10 minutter via sprøyte til en løsning av 8,00 ml 3-fluoranilin i 166 ml tørt tetrahydrofuran ved -78 °C under N2. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved -78 °C i 50 minutter og ble deretter behandlet med en løsning av 18,3 g 1,1,4,4-tetrametyl-l,4-diklordisiletylen i 85 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen fikk langsomt oppvarmes til omgivende temperatur i løpet av 4 timer under omrøring og ble deretter vasket med 2 x 200 ml vann og 100 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,12, 6,65, 6,58, 0,86, 0,24 6.
Trinn 2: 3. 6- dihydro- 4- r T( trifluormetyl) sulfonyl1oksvl- 1( 2H)-pyridinkarboksylsyre- 1. 1- dimetyletylester
En løsning av 8,70 ml friskt destillert diisopropyl-amin i 133 ml tørt tetrahydrofuran ved -78 °C under N2 ble behandlet dråpevis med n-butyllitium (1,6 M i heksan, 41,5 ml) i løpet av 10 minutter, og den resulterende blanding ble om-rørt ved -78 °C i 1 time og ble deretter behandlet med en løs-ning av 12,0 g l-(l,l-dimetyletoksykarbonyl)-4-piperidon i 120 ml tørt tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 10 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 40 minutter og ble deretter behandlet med en løsning av 22,0 g N-fenyltri-fluormetansulfonimid i 62 ml tørt tetrahydrofuran i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 10 minutter og ved 0 °C i 4 timer, og reaksjonen ble deretter stanset med 200 ml vann. Lagene ble separert, den vandige fase ble ekstrahert med 100 ml dietyleter, og den kombinerte, organiske fase ble vasket med 50 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13, 400 MHz) 5,77, 4,05, 3,64, 2,45, 1,48 6.
Trinn 3: 3. 6- dihydro- 4- r4- amino- 2- fluorfenyl]- 1( 2H)- pyridin-karboksylsyre- 1, 1- dimetvletylester
En løsning av l-(3-fluorfenyl)-2,2,5,5-tetrametyl-l-aza-2,5-disilasyklopentan (eksempel 20, trinn 1, 19,1 g) i 150 ml tørt tetrahydrofuran ved -78 °C under N2 ble dråpevis behandlet med sek.-butyllitium (1,3 M i sykloheksan, 60,3 ml) i løpet av 10 minutter, og den resulterende blanding ble om-rørt ved -78 °C i 2,25 timer. En løsning av sinkklorid (0,5 M i tetrahydrofuran, 150 ml) ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter, og blandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur i løpet av 1 time under omrøring. En løsning av 3,6-dihydro-4-[[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy]-1(2H)-pyridin-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 20, trinn 2, 20,8 g) i 63 ml tørt tetrahydrofuran og 1,45 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) ble tilsatt, og blandingen ble avgasset, ble oppvarmet til tilbakeløpskokning, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 minutter, avkjølt til omgivende temperatur og omrørt i 12 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med 150 ml vann, lagene ble separert, den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter, og den kombinerte, organiske fase ble vasket med 100 ml vann og 100 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble deretter oppløst i 630 ml metanol og behandlet med 17,3 g vannfritt kaliumkarbonat, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 40 minutter, ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med 2 x 150 ml dietyleter. Den kombinerte, organiske fase ble vasket med 50 ml vann og 50 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 1 kg) og eluert med en gradient av etylacetat/heksan (15/85-50/50). Samling og konsentrering av fraksjoner med en Rf = 0,17 ved TLC (etylacetat/heksan, 25/75) ga tittelforbindelsen, smp. 123-125 °C.
Trinn 4: 4-[ 4- T[( fenylmetoksv) karbonyl] amino- 2- fluorfenyl1- 1-piperidinkarboksylsyre- 1, 1- dimetyletvlester
En blanding av 3,6-dihydro-4-[4-amino-2-fluorfenyl]-1 ( 2H)-pyridinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 20, trinn 3, 11,44 g) og 4 g 10% palladium-på-karbon i 400 ml metanol i fire Parr-kolber ble ristet på en Parr-apparatur under en hydrogenatmosfære på 2,8 kg/cm<2> i 2 timer, katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 4-[4-amino-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyl-etylestermellomproduktet. En blanding av 11,17 g av dette mellomprodukt og 6,57 g natriumbikarbonat i 390 ml tørt tetrahydrofuran ble behandlet med 5,86 ml benzylklorformiat, og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivende temperatur i 15 timer og vasket med 200 ml vann. Den vandige fase ble ekstrahert med 150 ml metylenklorid, og den kombinerte, organiske fase ble vasket med 50 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 800 g) og ble eluert med en gradient av etylacetat/heksan (15/85-25/75). Samling og konsentrering av fraksjoner med en Rf = 0,38 ved TLC (etylacetat/heksan, 25/75) ga tittelforbindelsen, smp. 96-98 °C.
Trinn 5: (R)-(-)-4- T4- r5-( hvdroksvmetvl)- 2- okso- 3- oksazolidin-yl]- 2- fluorfenyl]- 1- piperidinkarboksylsyre- 1,1-dimetyletylester
En løsning av 4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 20, trinn 4, 0,500 g) i 5,7 ml tørt tetrahydrofuran ved -78 °C under N2 ble dråpevis behandlet med n-butyllitium (0,73 ml, 1,6 M i heksan) i løpet av 5 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 45 minutter og ble deretter dråpevis behandlet med (R)-(-)-glysidylbutyrat. Den resulterende løsning fikk oppvarmes til omgivende temperatur i løpet av ca. 45 minutter og ble omrørt i ytterligere 20 timer, hvoretter reaksjonen ble stanset med 10 ml mettet, vandig ammoniumklorid, blandingen ble fortynnet med 20 ml vann og ekstrahert med 2 x 15 ml etylacetat. Den kombinerte, organiske fase ble vasket med 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 40 g) og ble eluert med metanol/metylenklorid
(1/99). Samling og konsentrering av disse fraksjoner med en Rf = 0,37 ved TLC (metanol/kloroform, 5/95) ga tittelforbindelsen, smp. 120-122 °C.
Trinn 6: ( RW - )- 4- T4- T5- T I" ( me tvi sul f onyl ) oksv] metyl ] - 2- okso-3- oksazolidinvl]- 2- fluorfenyl]- 1- piperidinkarboksyl-syre- 1 . 1- dimetyletylester
En løsning av (R)-(-)-4-[4-[5-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (eksempel 20, trinn 5, 970 mg) og 0,50 ml trietylamin i 9,5 ml tørt metylenklorid ved 0 °C under N2 ble dråpevis behandlet med 0,20 ml metansulfonylklorid. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 1 time, ble fortynnet med 40 ml metylenklorid, vasket med 10 ml vann, 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 163-165 °C.
Trinn 7; ( R) - ( - )-4-T4-[ 5-( azidometvl)- 2- okso- 3- oksazolidinyl1-2- fluorfenyl]- 1- piperidinkarboksylsvre- 1. 1- dimetyl-etvlester
En blanding av (R)-(-)-4-[4-[5-[[(metylsulfonyl)-oksy]metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidin-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 20, trinn 6, 13,83 g) og 7,62 g natriumazid i 117 ml tørt dimetylformamid under N2 ble omrørt ved 60 °C i 5 timer og ved omgivende temperatur i 16 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med 200 ml etylacetat, ble vasket med 8 x 100 ml vann og 100 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 109-110 °C.
Trinn 8: ( S)-(-)- 4- r4-[ 5-( aminometyl)- 2- okso- 3- oksazolidinyl]-2- fluorfenyl]- 1- piperidinkarboksylsyre- 1, 1- dimetyl-etvlester
En løsning av (R)-(-)-4-[4-[5-(azidometyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (eksempel 20, trinn 7, 12,05 g) i 96 ml tørt tetrahydrofuran under N2 ble behandlet med 8,29 g trifenylfosfin i løpet av 5 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter behandlet med 3,1 ml vann, ble oppvarmet til 40 °C, om-rørt ved 40 °C i 5 timer og ved omgivende temperatur i 12 timer og ble deretter konsentrert under redusert trykk under dannelse av en viskøs olje som ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 500 g) og ble eluert med en gradient av metanol/metylenklorid (2,5/97,5-15/85). Samling og konsentrering av disse fraksjoner med en Rf = 0,26 ved TLC (metanol/- kloroform, 10/90) ga tittelforbindelsen, smp. 136-137 °C.
Trinn 9; ( S)-(-)- 4- T4- T5- T( acetylamino) metvl]- 2- okso- 3- oksa-zolidinyl]- 2- fluorfenyl]- 1- piperidinkarboksylsyre-1, 1- dimetyletylester
En løsning av (S)-(-)-4-[4-[5-(aminometyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 20, trinn 8, 9,45 g) i 96 ml tørt metylenklorid under N2 ble behandlet med 5,82 ml pyridin og 3,40 ml eddiksyreanhydrid, og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivende temperatur i 4 timer, ble fortynnet med 25 ml metylenklorid, vasket med 25 ml vann, 25 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 25 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som deretter ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 350 g) og ble eluert med en gradient av metanol/kloroform (2,5/97,5-7,5/92,5). Samling og konsentrering av disse fraksjoner med en Rf = 0,51 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) ga tittelforbindelsen, smp.144-146 °C.
Trinn 10: ( S)-(-)- N- T T2- okso- 3-[ 4-( 4- piperidinyl)- 3- fluorfenyl ]- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
En løsning av (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-fenylmetylester (eksempel 20, trinn 9, 10,44 g) i 100 ml tørt metylenklorid ved 0 °C under N2 ble behandlet med 24,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 "C i 1,75 time, ble konsentrert under redusert trykk, ble fortynnet med 100 ml vann, avkjølt i et isbad, justert til pH 11 med mettet, vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med metanol/metylenklorid (5/95, 6 x 100 ml). Den kombinerte, organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 163-164 °C.
Eksempel 21
( S)-(-)- N- f f 3- r4- f 1- f( benzvloksv) acetyl]- 4- piperidinvl1-3-fluorfenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinvl] metyl] acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 18 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksa-zolidinyl ] metyl] acetamid (eksempel 20) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]-acetamid og rense det urene produkt ved triturering med kloroform/dietyleter og filtrering, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 147-149 °C.
Eksempel 22
( S) - ( - )- N- f T3- T4- f 1-( hydroksyacetyl)- 4- piperidinyl1- 3- fluorfenyl 1 - 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
En blanding av (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-[(benzyloksy)-acetyl]-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid (eksempel 21, 5,00 g) og 2,8 g 20% palladiumhydroksid-på-karbon i 500 ml metanol ble omrørt under en hydrogenatmosfære (ballong) i 4 timer, katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, ble triturert med metylenklorid/- dietyleter og filtrert under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 182-183 °C.
Eksempel 23
( S)-(-)- N- f T3- f 4- r1-( indol- 2- karbonvl)- 4- piperidinvl1- 3- fluorfenyl 1- 2- okso- 5- oksazolidinvl1metyl1acetamid
En løsning av 79 mg indol-2-karboksylsyre og 80 mg 1,1'-karbonyldiimidazol i 2,0 ml tørt tetrahydrofuran ble om-rørt ved omgivende temperatur i 1 time, og en løsning av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksazoli-dinyl] me tyl] acetamid (eksempel 20, 150 mg) i 6,0 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved omgivende temperatur i 19 timer, ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med 20 ml metylenklorid, vasket med 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat, 10 ml vann og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 10 g) og eluert med metanol/metylenklorid (7,5/92,5). Samling og konsentrering av disse fraksjoner med en Rf = 0,67 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) og omkrystallisering fra kloroform/dietyleter ga tittelforbindelsen, smp. 223-225 °C.
Eksempel 24
( S)-(-)- N- C r3- T4- Tl-( isoksazol- 5- karbonvl)- 4- piperidinyl1- 3-fluorfenyl1- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
En løsning av 79 mg isoksazol-5-karboksylsyre og
80 mg 1,1'-karbonyldiimidazol i 2,0 ml tørt tetrahydrofuran ble omrørt ved omgivende temperatur i 1 time, og en løsning av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksa-zolidinyl ] metyl] acetamid (eksempel 20, 150 mg) i 6,0 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved omgivende temperatur i 19 timer, ble konsentrert under redusert trykk, ble fortynnet med 20 ml metylenklorid, vasket med 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat, 10 ml vann og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 10 g) og eluert med metanol/metylenklorid (7,5/92,5). Samling og konsentrering av disse fraksjoner med en Rf = 0,67 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) og omkrystallisering fra kloroform/dietyleter ga tittelforbindelsen, smp. 290-292 °C.
Eksempel 25
( S)-(-)- N- f f 3- r4- r 1-( metylsulfonvl)- 4- piperidinvll- 3- fluorfenyl] - 2- okso- 5- oksazolidinyllmetyl] acetamid
En løsning av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl )-3-f luorfenyl] -5-oksazolidinyl]metyl] acetamid (eksempel 20, 125 mg) og 60 ul pyridin i 1,9 ml tørt metylenklorid ved 0 °C ble behandlet med 32 ul metansulfonylklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 1 time og ved omgivende temperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 30 ml metylenklorid, ble vasket med 10 ml vann og 10 ml saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra metylenklorid/dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 240-242 °C.
Eksempel 26
( S)- ( -)- 4- r 4- f 5- f( acetylamino) metyl1- 2- okso- 3- oksazolidinyn - 2- fluorfenyl]- 1- piperidinkarboksvlsyremetylester
En blanding av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 20, 150 mg) og 75 mg natriumbikarbonat i 6 ml tørt tetrahydrofuran ved 0 °C under N2 ble behandlet med 38 ul metylklorformiat, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 20 ml etylacetat, ble vasket med 10 ml vann og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra metylenklorid/dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 165-166 °C.
Eksempel 27
(SW-)-N-r r3-T4-ri-( cvanmetvl) - 4- piper idinyl ] - 3 - f luorf enyl ] - 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
En blanding av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl )-3-f luorfenyl] -5-oksazolidinyl]metyl] acetamid (eksempel 20, 150 mg), 31 ul kloracetonitril og 124 mg vannfritt kaliumkarbonat i 4 ml tørr acetonitril under N2 ble omrørt ved omgivende temperatur i 20 timer, ble fortynnet med 20 ml metylenklorid, vasket med 10 ml vann og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra metylenklorid/dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 165-167 °C.
Eksempel 28
( S)-(-)- N- r T3- r4- r 1-( 2- fluoretvl)- 4- piperidinyl1- 3- fluorfenyl 1 - 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 27 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 2-fluoretyl-4-toluensulfonsyreester istedenfor kloracetonitril og rensing av det urene produkt ved kromatografi på silikagel (70-230 mesh, 30 g) og eluering med metanol/metylenklorid, ble forbindelsen erholdt, smp. 155-157 °C.
Eksempel 29
( S)-(-)- N- f r3- r4- r 1-( formvl)- 4- piperidinvll- 3- fluorfenvll- 2-okso- 5- oksazolidinyl1metvl1acetamid
En blanding av (S)-(-)-3-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl ) -3-f luorfenyl] -5-oksazolidinyl] metyl] acetamid (eksempel 20, 150 mg), 171 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og 34 pl maursyre i 6 ml tørt tetrahydrofuran ble omrørt ved omgivende temperatur i 1 time, ble fortynnet med 10 ml metylenklorid, vasket med 10 ml vann og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra metylenklorid/dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 186-187 °C.
Eksempel 30
( S)-(-)- 4- T4- T 5- f T( 2. 2- dikloracetvl) aminolmetvl1- 2- okso- 3- ok-sazolidinvll- 2- fluorfenyl!- 1- piperidinkarboksylsvre- 1. 1- di-metvlet<y>lester
En løsning av (S)-(-)-4-[4-[5-(aminometyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (eksempel 20, trinn 8, 400 mg) i 4,1 ml tørt metylklorid ved 0 °C under N2 ble behandlet med 0,21 ml trietylamin og 0,11 ml dikloracetylklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 3 timer, ble fortynnet med
10 ml metylenklorid, vasket med 10 ml vann, 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som deretter ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 50 g) og ble eluert med metanol/-
kloroform (5/95). Samling og konsentrering av disse fraksjoner med en Rf = 0,53 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90), triturering med metylenklorid/dietyleter og filtrering ga tittelforbindelsen, smp.168-170 °C.
Eksempel 31
( S)-(-)- 2. 2- diklor- N-[[ 2- okso- 3-[ 3- fluor- 4- ( 4- piperidinvl) fenyl ]- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 20, trinn 10), og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-dikloracetyl)amino]-metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkar-boksylsyre-l, 1-dimetyletylester (eksempel 39) istedenfor (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyrefenylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,37, 7,22, 7,10, 5,99, 5,29, 4,83, 4,07, 3,78, 3,71, 3,30, 2,98, 2,83, 2,09, 1,81 6.
Eksempel 32
( S)-(-)- 2. 2- diklor- N- T F2- okso- 3- T3- fluor- 4- r 1- f( acetoksy)-acetyl 1 - 4- piperidinyl 1 f enyll - 5- oksazolidlnvllmetyll acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 18 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)- ( -)-2,2-diklor-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-(4-piperidinyl)fenyl]-5-oksazolidinyl] metyl] acetamid (eksempel 31) istedenfor (S)-(-)-3-N-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5-acetamidometyl-2-oksazolidinon og acetoksyacetylklorid istedenfor benzyloksyacetylklorid, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,42, 7,15, 6,24, 4,77, 4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, 2,20, 2,02, 1,88, 1,68 6.
Eksempel 33
( S)- ( -)- 2. 2- diklor- N-[[ 2- okso- 3- T3- fluor- 4- r1- T( hydroksyacetyl )- 4- piperidinyl1fenyl1- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
En blanding av (S)-(-)-2,2-diklor-N-[[2-okso-3-[3-f luor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-4-piperidinyl]fenyl]-5-oksazol-idinyl] metyl] acetamid (eksempel 32, 110 mg) og 60 mg vannfritt kaliumkarbonat i 8,8 ml metanol ble omrørt under N2 ved omgivende temperatur i 1 time og ble deretter konsentrert under redusert trykk og ble kromatografert på silikagel (70-
230 mesh, 10 g) og ble eluert med metanol/kloroform (10/90). Samling og konsentrering av disse fraksjoner med en Rf = 0,41 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90), rensing på nytt ved radialkromatografi (2 000 u silikagelplate) og eluering med metanol/metylenklorid, og triturering med kloroform/dietyleter ga tittelforbindelsen, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,46, 7,39, 7,15, 5,99, 4,84, 4,74, 4,22, 4,09, 3,77, 3,61, 3,10, 2,79, 1,89, 1,65 6.
Eksempel 34
( S )- ( -)- N- f f 2- okso- 3- r3- fluor- 4- r 1- r( acetoksy) acetvl1- 4-piperidinyl] fenyl]- 5- oksazolidinvllmetyl] acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 18 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av
(S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksa-zolidinyl ]metyl]acetamid (eksempel 20) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]-acetamid og acetoksyacetylklorid istedenfor benzyloksyacetylklorid, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,42, 7,15, 6,24, 4,77, 4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, 2,20, 2,02, 1,88, 1,68 6.
Eksempel 35
( S)-(-)- N- r r2- okso- 3- f 4-( 4- piperidinvl)- 3. 5- difluorfenyl1-5-oksazolidinyl] metyl] acetamid
Trinn 1; 1-( 3, 5- difluorfenyl)- 2. 2, 5. 5- tetrametyl- l- aza- 2, 5-d i s i1asyklopentan
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 1 i eksempel 20 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 3,5-difluoranilin istedenfor 3-fluoranilin, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz) 6,38, 6,31, 0,87, 0,17 6.
Trinn 2; 3. 6- dihydro- 4- r4- amino- 2. 6- difluorfenyl]- 1( 2H)- pyri-dinkarboksylsyre- 1. 1- dimetyletylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 3 i eksempel 20 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av l-(3,5-difluorfenyl)-2,2,5,5-tetrametyl-l-aza-2,5-disilasyklopentan (eksempel 35, trinn 1) istedenfor l-(3-fluorfenyl)-2,2,5,5-tetrametyl-l-aza-2,5-disilasyklopentan, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 134-135 °C.
Trinn 3: 4- T4- T T( fenylmetoksv) karbonyl] amino- 2. 6- difluorfen-yl] - 1- piperidinkarboksylsvre- l . 1- dimetyletylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 4 i eksempel 20 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 3,6-dihydro-4-[4-amino-2,6-difluorfenyl]-l(2H)-pyridinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 35, trinn 2) istedenfor 3,6-dihydro-4-[4-amino-2-fluorfenyl]-1(2H)-pyri-dinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester og ved rensing av det urene produkt ved triturering med etylacetat/heksan og filtrering, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 153-155 °C.
Trinn 4: ( R)-(-)- 4- T4- T 5-( hydroksymetvl)- 2- okso- 3- oksazolidin-vl] - 2. 6- difluorfenyl!- 1- piperidinkarboksylsyre- 1,1-dimetvletvlester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 3 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino-2,6-difluor-fenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 35, trinn 3) istedenfor 3,6-dihydro-4-[4-[[(fenylmetoksyj-karbonyljamino] fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetyl-ester, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz), 7,11, 4,75, 4,22, 3,96, 3,75, 3,06, 2,76, 2,50, 1,98, 1,65, 1,48 6.
Trinn 5: (R) - ( - )-4- f4- T 5- [" I" ( metyl sul f onyl ) oksy] metyl] -2-okso-3- oksazolidinyl]- 2. 6- difluorfenyl]- 1- piperidinkarbok-sylsvre- 1, 1- dimetvletvlester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 4 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-(-)-4-[4-[5-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazoli-dinyl]-2,6-difluorfenyl]-1-piperidinkarboksy1syre-1,1-dimety1-etylester (eksempel 35, trinn 4) istedenfor (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 125-126 °C.
Trinn 6: ( R)-(-)- 4- T 4- T 5-( azidometyl)- 2- okso- 3- oksazolidinyl]-2. 6- difluorfenyl]- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1- dimetyletylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 7 i eksempel 20 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-(-)-4-[4-[5-[[(metylsulfonyl)oksy]metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2,6-difluorfenyl]-1-piperidinkarboksyl-syre-l, 1-dimetyletylester (eksempel 35, trinn 5) istedenfor (R)-(-)-4-[4-[5-[[(metylsulfonyl)oksy]metyl]-2-okso-3-oksa-zolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 125-127 °C.
Trinn 7; ( S)-(-)- 4- T4- r5-[( acetylamino) metvl1-2-okso-3-oksa-zolidinyl 1 -2 ,6-difluorfenyll- 1- piperidinkarboksyl-syre- 1, 1- dimetyletylester
En blanding av (R)-(-)-4-[4-[5-(azidometyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2,6-difluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (eksempel 35, trinn 6, 1,51 g) og 367 mg 10% palladium-på-karbon i 35 ml metanol ble omrørt under en hydrogenatmosfære (ballong) i 18 timer, katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 5-aminometyl-2-oksa-zolidinonmellomprodukt (Rf = 0,10 ved TLC, metanol/kloroform, 5/95). En løsning av 1,28 g av dette mellomprodukt og 2,51 ml pyridin i 31 ml tørt metylenklorid ved 0 °C under N2 ble behandlet med 1,47 ml eddiksyreanhydrid, og den resulterende løsning fikk oppvarmes til omgivende temperatur under omrøring i løpet av 1,5 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med 15 ml metylenklorid, ble vasket med 10 ml vann, 2 x 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 150 g) og ble eluert med en gradient av metanol/metylenklorid (1/99-4/96). Samling og konsentrering av disse fraksjoner med en Rf = 0,31 ved TLC (metanol/kloroform, 5/95), triturering med dietyleter og filtrering ga tittelforbindelsen, NMR (CDC13, 400 MHz), 7,06, 6,56, 4,78, 4,22, 4,00, 3,74, 3,65, 3,05, 2,75, 2,02, 1,96, 1,64, 1,47 6.
Trinn 8; ( S W - )- N-[ r2- okso- 3- T4-( 4- piperidinvl)- 3, 5- difluor-fenyl ]- 5- oksazolldinvl] metyl] acetamid En blanding av (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2,6-difluorfenyl]-1-piperidinkarboks-ylsyre-l , 1-dimetyletylester (eksempel 35, trinn 7, 847 mg) og 12 ml trifluoreddiksyre opprettholdt ved 0 °C under N2, ble omrørt i 2 timer og ble deretter konsentrert under redusert trykk for å fjerne overskudd av trifluoreddiksyre. Residuet ble fortynnet med 70 ml mettet, vandig kaliumkarbonat og 50 ml metylenklorid, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 50 ml metylenklorid, og den kombinerte, organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble konsentrert under redusert trykk, triturert med dietyleter og omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,08, 6,10, 4,78, 4,00, 3,74, 3,64, 3,19, 3,07, 2,72, 2,03, 1,99, 1,68 6.
Eksempel 36
( S)-(-)- N- r T3- f 4- f 1- f( benzvloksv) acetvl1- 4- piperidinyl1-3.5-difluorfenyl1- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 18 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av
(S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3,5-difluorfenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 35) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]-acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 169-171 °C.
Eksempel 37
( S)-(-)- N- r r3- r4- ri-( hvdroksvacetvl)- 4- piperidinvl1- 3. 5- di-fluorfenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl] acetamid
En blanding av (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(benzyloksy)-acetyl]-4-piperidinyl]-3,5-difluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidin-yl]metyl]acetamid (eksempel 36, 207 mg) og 100 mg 10% palladium-på-karbon i 9 ml metanol ble ristet på en Parr-apparatur under en hydrogenatmosfære på 2,8 kg/cm<2> i 20 timer, katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 20 g) og ble eluert med en gradient av metanol/- metylenklorid (5/95-10/90). Samling og konsentrering av disse fraksjoner med en Rf = 0,26 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) og omkrystallisering fra metylenklorid/dietyletesr ga tittelforbindelsen, NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,07, 6,80, 4,78, 4,69, 4,18, 3,99, 3,74, 3,63, 3,60, 3,16, 3,06, 2,90, 2,72, 2,00, 1,97, 1,75 6.
Eksempel 38
( S)-(-)- N- r r2- okso- 3- r4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pyridin- 4- vl)- 3- fluor-fenyll - 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
Trinn 1; ( S)-(-)- 4- r 4- T 5- 1" ( acetylamino) metyl1- 2- okso- 3- oksa-zolidinvll- 2- fluorfenyll- 3, 6- dihvdro- l( 2H)- pyridin-karboksvlsyre- 1. 1- dimetyletylester
En blanding av (S)-(-)-N-[[3-[4-trimetylstannyl-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (690 mg), 3,6-dihydro-4-[[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy]-1(2H)-pyridin-karboksylsyre-1 , 1-dimetyletylester (trinn 2 i eksempel 20,
500 mg), 14 mg tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) og 37 mg trifenylarsin i 7,5 ml N-metyl-2-pyrrolidinon ble avgasset, ble omrørt under N2 ved omgivende temperatur i 4,5 dager, ble fortynnet med etylacetat, vasket med 3 x 40 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 120 g) og ble eluert med en gradient av metanol/metylenklorid (1/99-2/98), og de fraksjoner som hadde en Rf = 0,27 ved TLC (metanol/kloroform, 2 x 5/95), ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, <X>H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,39, 7,22, 7,13, 7,01, 5,92, 4,82, 4,06, 3,80, 3,67, 3,61, 2,47, 2,03, 1,49 6.
Trinn 2: ( S)-(-)- N- r T2- okso- 3- T4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pyridin- 4-yl)- 3- fluorfenyl]- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
En løsning av (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridin-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 38, trinn 1, 1,00 g) i 9,2 ml tørt metylenklorid ved 0 °C under N2 ble behandlet med 2,3 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 3 timer og ble langsomt tilsatt til 30 ml mettet, vandig kaliumkarbonat for å nøytralisere overskudd av trifluoreddiksyre. Den resulterende oppslemming ble filtrert, og bunnfallet ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 60 g) og ble eluert med ammoniumhydroksid/metanol/metylenklorid (0,25/19,75/80). De fraksjoner som hadde en R£ = 0,08 ved TLC (metanol/kloroform, 20/80), ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, <X>H NMR (Me0H-d4, 400 MHz) 7,47, 7,33,
7,25, 6,02, 4,80, 4,15, 3,83, 3,58, 3,47, 3,04, 2,46, 1,98 6.
Eksempel 39
( S)- ( -)- N- r r2- okso- 3- r 3- fluor- 4- T1- T( acetoksy) acetyl1- 3,6-dihvdro- 2H- pyridln- 4- yl 1 fenyl 1 - 5- oksazolidinyl 1 metyl 1 acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 18 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-oksazolidinyl] metyl] acetamid (eksempel 38) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5-oksazolidin-yl] me tyl] acetamid og acetoksyacetylklorid istedenfor benzyloksyacetylklorid, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 188-
191 °C.
Eksempel 40
( S)- (-)- N- f f 3- f 4- r 1-( hydroksyacetyl)- 3. 6- dihydro- 2H- pyridin- 4-yl] - 3- fluorfenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinvl] metyl] acetamid
En blanding av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oksa-zolidinyl] metyl] acetamid (eksempel 39, 475 mg) og 303 mg vannfritt kaliumkarbonat i 44 ml metanol ble omrørt under N2 ved omgivende temperatur i 1,5 timer og ble deretter justert til pH 7 med vandig saltsyre (1 M) og ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (230-
400 mesh, 40 g) og ble eluert med en gradient av metanol/- kloroform (5/95-10/90), og de fraksjoner som hadde en Rf = 0,21 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90), ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende skum ble deretter triturert med metylenklorid/dietyleter, og bunnfallet ble filtrert under dannelse av tittelforbindelsen, anal. beregn, for C19H22N305F: C 58,31, H 5,67, N 10,74. Funnet: C 58,15, H 5,64, N 10,72.
Eksempel 41
( 5S)- N- f T3- T3- fluor- 4- n-( fenvlmetvl)- 3- pyrrolidinvllfenvll- 2-okso- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
Trinn 1: ( S)-(-)- N- T T3- T4- etenvl- 3- fluorfenyl]- 2- okso- 5- oksa-zolidinvl1metyl] acetamid
En blanding av 5,45 g (S)-(-)-N-[[3-[4-jod-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid, 5,48 g vinyltributyltinn og 303 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid i 72 ml 1,4-dioksan under N2 ble avgasset, oppvarmet til tilbake-løpstemperaturen og kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer og ble deretter avkjølt til omgivende temperatur og omrørt i 12 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med 40 ml etylacetat og 50 ml vann, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat, og den kombinerte, organiske fase ble vasket med 40 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og triturert med dietyleter. Det resulterende bunnfall ble filtrert under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 165-166 °C.
Trinn 2: ( 5S)- N- T r3- r3- fluor- 4- ri-( fenvlmetvl)- 3- pyrrolidinvl] fenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinvl1metyl] acetamid
En løsning av (S)-(-)-N-[[3-[4-vinyl-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 41, trinn 1, 3,50 g) og 0,23 ml trifluoreddiksyre i tørt metylenklorid under N2 ble behandlet med en løsning av 6,10 g N-benzyl-N-(metoksymety1)trimetylsilylmetylamin i 50 ml tørt metylenklorid dråpevis i løpet av 4,5 timer, og den resulterende løs-ning ble omrørt ved omgivende temperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 30 ml mettet, vandig natriumbikarbonat, 30 ml vann og 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et residuum som ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 350 g) og ble eluert med en gradient av metanol/metylenklorid (1/99-10/90). Samling og konsentrering av disse fraksjoner med en Rf = 0,19 ved TLC (metanol/- kloroform, 10/90) og triturering med metanol/dietyleter ga tittelforbindelsen, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,35, 7,25, 7,13, 6,08, 4,78, 4,03, 3,76, 3,69, 3,62, 2,97, 2,78, 2,56, 2,33, 2,02, 1,85 6.
Eksempel 42
( 5S)- N- T T3- T3- fluor- 4-( 3- pvrrolidinvl) fenyl]- 2- okso- 5- oksa-zolidinyl] metyl] acetamid
En blanding av (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[l-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid
(eksempel 41, 1,09 g) og 545 mg 20% palladiumhydroksid-på-karbon i 30 ml metanol ble ristet på Parr-apparatur under en hydrogenatmosfære på 2,8 kg/cm<2> i 1,5 time og ved 0,7 kg/cm<2> i 18 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13,
400 MHz) 7,39, 7,24, 7,11, 6,35, 4,78, 4,04, 3,77, 3,67, 3,44, 3,37, 3,18, 3,11, 2,88, 2,21, 2,02, 1,86 6.
Eksempel 43
( 5S)- N- r T3- r3- fluor- 4- Tl- r( benzvloksy) acetyl1- 3- pyrrolidinvl1fenyl1- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 18 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-pyrrolidinyl)fenyl]-2-okso-5-oksa-zolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 42) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]-acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, HRMS beregn, for C25H2BN305F: 470,2091. Funnet: 470,2106.
Eksempel 44
( 5S)- N- r T3- T3- fluor- 4- T1-( hydroksyacetyl)- 3- pvrrolidinvl] fenyl ]- 2- okso- 5- oksazolidinvl] metyl1acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 22 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av ( 5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-[(benz<y>loksy)acet<y>l]-3-pyrrolidinyl]-fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 43) istedenfor (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(benzyloksy)acetyl]-4-piperidinyl] -3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, FAB-HRMS beregn, for C18H22N305F + H: 380,1622. Funnet: 380,1625.
Eksempel 45
(5S)-N- r T3- T3- fluor- 4- Tl-( formvl)- 3- pyrrolidinvl] fenvl]- 2- ok-so- 5- oksazolidinvl ] metyl] acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 29 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av
(5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-pyrrolidinyl)fenyl]-2-okso-5-oksa-zolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 44) istedenfor (S)-(-)-N-
[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, HRMS beregn, for C17H20FN3O4: 349,1438. Funnet: 349,1444.
Eksempel 46
( 5S)- 3- T4- r 5- r( acetylamino) metvl]- 2- okso- 3- oksazolidinvl]- 2-fluorfenyl]- 1- pyrrolidinkarboksylsvremetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 26 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3-pyrrolidinyl)fenyl]-2-okso-5-oksa-zolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 44) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, HRMS beregn, for C18H22FN305: 379,1543. Funnet: 379,1546.
Eksempel 47
( S)-(-)- N- r f 3- f 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pvran- 4- vl)- 3- fluorfenvl]- 2-okso- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
Trinn 1: 3, 6- dihydro- 2H- pyran- 4- vl- trifluormetansulfonsvre-ester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 2 i eksempel 20 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av tetrahydropyran-4-on istedenfor l-(1,1-dimetyl-etoksykarbonyl)-4-piperidon, ble tittelforbindelsen erholdt, <X>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5,82, 4,27, 3,90, 2,47 6.
Trinn 2: 3- fluor- 4-( 3, 6- dihvdro- 2H- pvran- 4- vl) benzenamin
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 3 i eksempel 20 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl-trifluormetansulfonsyre-ester (eksempel 47, trinn 1) istedenfor 3,6-dihydro-4-[[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy]-1(2H)-pyridinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 86-88 °C.
Trinn 3: 3- fluor- 4-( 3, 6- dlhydro- 2H- pvran- 4- vl) benzenamin-karboksylsvrefenylmetylester
En blanding av 3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-benzenamin (eksempel 47, trinn 2, 2,28 g) og 1,98 g natriumbikarbonat i 59 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 1,85 ml benzylklorformiat, og den resulterende oppslemning ble omrørt ved omgivende temperatur i 6 timer. Blandingen ble deretter vasket med 50 ml vann, den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml metylenklorid, og den kombinerte, organiske fase ble vasket med 25 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble deretter kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 80 g) og eluert med etylacetat/heksan (15/85), og de fraksjoner som hadde en Rf = 0,45 ved TLC (etylacetat/heksan, 25/75), ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 75-76 °C.
Trinn 4: ( R)-(- )- 3- r3- fluor- 4-( 3. 6- dihydro- 2H- pyran- 4- yl) fenyl 1 - 5- hydroksymetyl- 2- oksazolidinon
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 3 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)benzenamin-karboksylsyrefenylmetylester (eksempel 47, trinn 3) istedenfor 3,6-dihydro-4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 127-130 °C.
Trinn 5: ( R)-(-)- T3- fluor- 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pyran- 4- yl) fenyl]-5- r r( metylsulfonyl) oksy] metyl]- 2- oksazolidinon
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 4 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-(-)-3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl )-fenyl]-5-hydroksymetyl-2-oksazolidinon (eksempel 47, trinn 4) istedenfor (R)-( - )-3, 6-dihydro-4- [4- [5-(hydroksymetyl )-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetyl-ester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 166-169 °C (dekomp.).
Trinn 6: ( S) - ( - ) - N- T T 3- T 4- ( 3. 6- dihvdro- 2H- pyran- 4- vl) - 3- f luor-fenyl ]- 2- okso- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 5 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-(-)-3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-fenyl] -5- [ [ (metylsulfonyl)oksy]metyl] -2-oksazolidinon (eksempel 47, trinn 5), ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 148-151 °C.
Eksempel 48
( S)-(-)- N- f T3- T4- ftetrahvdro- 2H- pyran- 4- vn- 3- fluorfenvl1- 2-okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
En blanding av (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 47, 1,00 g) og 637 mg 10% palladium-på-karbon i 60 ml metanol ble ristet på en Parr-apparatur under en hydrogenatmosfære ved 2,8 kg/cm<2> i 3 timer, katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 191-192 °C.
Eksempel 49
( S) - ( - )- N- r T3- r4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopyran- 4- vl)- 3- fluorfenyl]-2- okso- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
Trinn 1: 3. 6- dihydro- 2H- tiopyran- 4- yl- trifluormetansulfonsvre-ester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 2 i eksempel 20 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av tetrahydrotiopyran-4-on istedenfor l-(1,1-dimetyl-etoksykarbonyl)-4-piperidon, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz) 6,01, 3,30, 2,86, 2,62 6.
Trinn 2: 3- fluor- 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopyran- 4- vl) benzenamin
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 3 i eksempel 20 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl-trifluormetansulfon-syreester (eksempel 49, trinn 1) istedenfor 3,6-dihydro-4-[[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy]-1(2H)-pyridinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDCI3, 400 MHz) 6,98, 6,40, 6,35, 5,94, 3,73, 3,31, 2,84, 2,62 6.
Trinn 3: 3- f luor- 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopyran- 4- vl ) benzenamin-karboksvlsvrefenylmetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 3 i eksempel 47 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)benzenamin (eksempel 49, trinn 2) istedenfor 3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)benzenamin, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 99-101 °C.
Trinn 4: ( R)-(-)- 3- T3- fluor- 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl)-fenyl1- 5- hvdroksymetyl- 2- oksazolidinon
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 3 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)benzen-aminkarboksylsyrefenylmetylester (eksempel 49, trinn 3) istedenfor 3,6-dihydro-4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 119-122 °C.
Trinn 5: ( R)-(-)-3-T3-fluor-4-( 3, 6- dihvdro- 2H- tiopyran- 4- vl)-fenyl]- 5- T I" ( me tyl sul f onyl) oksy] metyl]- 2- oksazolidinon
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 4 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-(-)-3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-hydroksymetyl-2-oksazolidinon (eksempel 49, trinn 4) istedenfor (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenyl-metylester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp.. 138-141 °C.
Trinn 6: ( S)-(-)- N- r\ 3-\ 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl)- 3-fluorfenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinyl] metvl] acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 5 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-(-)-3-[3-fluor-4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-[[(metylsulfonyl)oksy]metyl]-2-oksazolidinon (eksempel 49, trinn 5) istedenfor (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-[[ (metylsulfonyl)oksy]metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 187-189 °C.
Eksempel 50
( S)-(-)- N- r f 3- r4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl)- 3- fluorfenyl1-2- okso- 5- oksazolidinyl1metyllacetamid- S, S- dioksid
En løsning av (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 49, 300 mg) i vann/aceton (25%, 17 ml) ble behandlet med 301 mg N-metylmorfolin-N-oksid etterfulgt av osmiumtetroksid (2,5 vekt% i t-butanol, 0,54 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Blandingen ble deretter tilsatt 10 ml mettet, vandig natriumbisulfitt og ble ekstrahert med 2 x 20 ml metylenklorid. Den kombinerte, organiske fase ble vasket med 10 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som deretter ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 30 g) og ble eluert med en gradient av metanol/metylenklorid (3/97-5/95). Samling av fraksjoner med en Rf = 0,49 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) og triturering med metylenklorid/dietyleter ga tittelforbindelsen, smp. 181-182 °C.
Eksempel 51
( S)-(-)- N- f r3- T3- fluor- 4-( tetrahvdro- 2H- tiopvran- 4- vl) fenyl]-2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid- S. S- dioksid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 48 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid (eksempel 50) istedenfor (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid og omkrystallisering av produktet fra metylenklorid/dietyleter, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 199-200 °C.
Eksempel 52
( S)-(-)- N- r f 3- r4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pyran- 4- vl) fenyl]- 2- okso- 5-oksazolidinvl] metyl] acetamid
Trinn 1: 4- T 4-( hydroksv) tetrahydro- 2H- pyran- 4- yl] benzenamin-karboksylsyrefenylmetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 1 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av tetrahydropyran-4-on istedenfor N-(karbobenzyloksy)-4-piperidon, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 143-145 °C.
Trinn 2: 4- ( 3. 6- dihvdro- 2H- pyran- 4- yl ) benzenaminkarboksylsyre-fenylmetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 2 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 4-[4-(hydroksy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]benzen-aminkarboksylsyrefenylmetylester (eksempel 52, trinn 1) istedenfor 4-hydroksy-4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-fenyl]-1-piperidinkarboksylsyrefenylmetylester og omkrystallisering av det urene produkt fra etylacetat/heksan, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 145-148 °C.
Trinn 3: ( R)-(-)- 3- T 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pyran- 4- vl) fenyl]-5-hvdroksymetyl- 2- oksazolidinon
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 3 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-ylJbenzenaminkarboksyl-syrefenylmetylester (eksempel 52, trinn 2) istedenfor 3,6-dihydro-4- [4- [ [ ( f enylmetoksy) karbonyl] amino] fenyl] -1( 2H)-pyri-dinkarboksylsyrefenylmetylester og triturering av det urene produkt med etylacetat/heksan (50/50), ble tittelforbindelsen erholdt, anal. beregn, for C15H17N04: C 65,44, H 6,22, N 5,09. Funnet: C 65,05, H 6,04, N 4,91.
Trinn 4: ( R)-(-)- 3- T4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pyran- 4- vl) fenyl]-5-T r( metvlsulfonyl) oksvmetvl]- 2- oksazolidinon
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 4 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-(-)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]-5-hydroksymetyl-2-oksazolidinon (eksempel 52, trinn 3) istedenfor (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydroksymetyl)-2-okso-3-ok-sazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 182-184 °C.
Trinn 5: ( S) - ( - )- N- T T3- f4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pvran- 4- vl) fenyl]- 2-okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 5 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-(- )-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]-5-[[(metylsulfonyl)oksy]metyl]-2-oksazolidinon (eksempel 52, trinn 4) istedenfor (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-[[(metylsulfonyl)oksy]metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyri-dinkarboksylsyref enylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz), 7,45, 7,36, 6,63, 6,09, 4,77, 4,31, 4,05, 3,92, 3,80, 3,65, 2,48, 2,01 6.
Eksempel 53
(S)-(-)-N- r T3- T4- rtetrahvdro- 2H- pvran- 4- yl] fenyl]- 2- okso- 5-oksazolidinyl] metyl] acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 48 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av
(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 52) istedenfor (S)-(-)-N-[ [3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 185-187 °C.
Eksempel 54
( S)-(-)- N- r f 3- f 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl) fenyl]- 2- okso-5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
Trinn 1: 4- r 4- ( hvdroksv) tetrahvdro- 2H- tiopyran- 4- yl ] benzen-aminkarboksylsvrefenylmetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 1 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av tetrahydrotiopyran-4-on istedenfor N-(karbobenzyloksy )-4-piperidon og omkrystallisering av produktet fra etylacetat/heksan, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 152-
154 °C.
Trinn 2: 4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl) benzenaminkarboksvl-syrefenylmetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 2 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 4-[4-(hydroksy)tetrahydrotiopyran-4-yl]benzenamin-karboksylsyrefenylmetylester (eksempel 54, trinn 1) istedenfor 4-hydroksy-4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]fenyl]-1-piperidinkarboksylsyrefenylmetylester og triturering av det urene produkt med dietyleter eller omkrystallisering fra etylacetat/heksan, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 150-
152 °C.
Trinn 3: ( R)-(- )- 3- T4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl) fenyll- 5-hydroksvmetvl- 2- oksazolidinon
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 3 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)benzenaminkarboks-ylsyrefenylmetylester (eksempel 54, trinn 2) istedenfor 3,6-dihydro-4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]fenyl]-1(2H)-pyri-dinkarboksylsyrefenylmetylester og triturering av det urene produkt med metanol/metylenklorid, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 182-184 °C (dekomp.).
Trinn 4: ( R)-(- )- 3- T4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopyran- 4- vl) fenyl]- 5-T r( metylsulfonyl) oksy] metyl]- 2- oksazolidinon
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 4 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner,, men ved anvendelse av (R)-(-)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-hydroksymetyl-2-oksazolidinon (eksempel 54, trinn 3) istedenfor (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetyl-ester og triturering av den urene produkt med metylenklorid/- dietyleter (25/75), ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 171-174 °C (dekomp.).
Trinn 5: ( S)-(-)- N- T T3- T4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl) fenyl ] - 2- okso- 5 - oksazol idinyl ] metyl] acetamid Ved å følge den generelle prosedyre ifølge trinn 5 i eksempel 17 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-(-)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-5-[[(metylsulfonyl)oksy]metyl]-2-oksazolidinon (eksempel 54, trinn 4) istedenfor (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-[[(metylsulfonyl)oksy]metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridin-karboksylsyrefenylmetylester og acetonitril istedenfor isopro-panol, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 169-173 °C (dekomp . ).
Eksempel 55
( S) - ( - )- N- r T3- T4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl) fenvll- 2- okso-5- oksazolidinyl1metyl1acetamid- S. S- dioksid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 50 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 54) istedenfor (S)-( -)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid og triturering av produktet med etylacetat/metylenklorid, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 185-187 °C.
Eksempel 56
( S)-(-)- N- f T3- T4- f 1-( formyl)- 3. 6- dihvdro- 2H- pyridin- 4- yl]- 3-fluorfenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 29 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-oksazolidinyl] metyl] acetamid (eksempel 38) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksa-zolidinyl ] metyl] acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 148-151 °C.
Eksempel 57
( S)-(-)- 4- r4- T5- r( acetylamino) metvl]- 2- okso- 3- oksazolidinvl]-2- fluorfenyl]- 3. 6- dihydro- l( 2H)- pvridinkarboksvlsyremetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 26 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av
(S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-3-fluorfenyl] -5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 38) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksa-zolidinyl ]metyl]acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,35, 7,18, 7,10, 6,85, 5,89, 4,78, 4,08,
4,02, 3,78, 3,71, 3,64, 2,45, 2,00 6.
Eksempel 58
( S)-(-)- N- r r2- okso- 3- r4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pvridin- 4- vl) fenvl]- 5-oksazolidinyl1metyl1acetamid
Trinn 1: ( S)-(- ) - 4- T4- T 5- T( acetylamino) metyl 1 -2-okso-3-oksa-zolidinyl 1 fenyl]-3, 6- dihydro- l( 2H)- pvridinkarboksyl-svre- 1. 1- dimetvletylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 38 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidin-yl] metyl] acetamid istedenfor (S)-(-)-N-[[3-[4-(trimetyl-stannyl ) -3- f luorfenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,45, 7,35, 6,55, 6,00, 4,77, 4,05, 3,80, 3,63, 2,49, 2,01, 1,48 6.
Trinn 2: ( S)-(-)- N- r T2- okso- 3- r4-( 3. 6- dihvdro- 2H- pyridin- 4-yl) fenyl]- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
En løsning av (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-3,6-dihydro-l (2H)-pyridinkarbok-sylsyre-1 ,1-dimetyletylester (eksempel 58, trinn 1, 0,92 g) i tørt metylenklorid (8,8 ml) ved 0 °C under N2 ble behandlet med 2,2 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 4 timer og ble langsomt tilsatt til 30 ml mettet, vandig kaliumkarbonat ved 0 °C for å nøytralisere overskudd av trifluoreddiksyre. Blandingen ble deretter fortynnet med 50 ml vann og 50 ml saltvann, ble ekstrahert med metanol/metylenklorid (3 x 150 ml, 25/75), og den kombinerte, organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 164-166 °C (dekomp.).
Eksempel 59
( S)-(-)- N- r r2- okso- 3- r4- n- r( acetoksy) acetvi]- 3. 6- dihvdro- 2H-pyridin- 4- yl] fenyl]- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 18 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 58) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]-acetamid og acetoksyacetylklorid istedenfor benzyloksyacetylklorid, ble tittelforbindelsen erholdt, HRMS beregn, for C21H25N306: 415,1743. Funnet: 415,1752.
Eksempel 60
( S)-(-)- N- r r3- f 4- f1-( hvdroksvacetvl)- 3, 6- dihvdro- 2H- pyridin- 4-vll fenyl] - 2- okso- 5- oksazolidinyl" Imetyll acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 40 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-[1-[(acetoksy)acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 59) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[l-[(acetoksy)-acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, HRMS (FAB) beregn, for C19H23N305 + H: 374,1716. Funnet: 374,1713.
Eksempel 61
( S) -(- )- N- f f 3- T4- r1-( formvl)- 3. 6- dihvdro- 2H- pyrldin- 4- yl] fenyl] - 2- okso- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 29 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 58) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksazolidin-yl ] metyl ] acetamid , ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 149-152 °C.
Eksempel 62
( S)-(-)- 4- r 4- r 5- r( acetylamino) mety1]- 2- okso- 3- oksazolidinyl]-fenvl]- 3. 6- dihvdro- l( 2H)- pyridinkarboksvlsvremetvlester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 26 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 58) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksazolidin-yl] metyl] acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 142-145 °C.
Eksempel 63
( S)-(-)- N- r T3- T4-( 3. 6- dlhvdro- 2H- tlopvran- 4- vl)- 3- fluorfenyll-2- okso- 5- oksazolidinvllmetvnacetamid- S- oksid
En løsning av 192 mg natriumperjodat i vann ved 0 °C ble behandlet med en oppslemming av (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid (eksempel 49, 300 mg) i 10 ml metanol, og den resulterende blanding fikk langsomt oppvarmes til omgivende temperatur i løpet av tilnærmet 1 time og ble omrørt over natten. Blandingen ble deretter konsentrert for å fjerne metan-olen, ble fortynnet med 20 ml vann og ekstrahert med 3 x 30 ml metanol/kloroform, 5/95. Den kombinerte, organiske fase ble vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som deretter ble kromatografert på silikagel (30 g, 70-230 mesh) og ble eluert med metanol/metylenklorid (5/95). De fraksjoner som hadde en Rf = 0,39 ved TLC (metanol/- kloroform, 10/90), ble oppsamlet og konsentrert, og residuet ble omkrystallisert fra metylenklorid/dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 150-151 °C.
Eksempel 64
( S)-(-)- N- r r3- r4-( 3. 6- dihvdro- 2H- tiopvran- 4- vl) fenyll- 2- okso-5- oksazolidinyl] metyl] acetamid- S- oksid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 63 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 54) istedenfor (S)-( -)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 158-162 °C (dekomp.).
Eksempel 65
( S)-( -)- N- r r3- r4-( tetrahvdro- 2H- tiopyran- 4- vl) fenyl]- 2- okso- 5-oksazolidinyl] metyl] acetamid- S. S- dioksid
En blanding av (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid (eksempel 55, 75 mg) og 44 mg 10% palladium-på-karbon i 20 ml tetrahydrofuran ble omrørt under en hydrogenatmosfære
(ballong) i 1 time, katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite", filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra metylenklorid/dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 190-192 °C (dekomp.).
Eksempel 66
3-( 4- amino- 2- fluorfenyl) pyrrolidin
Trinn 1: 2-( 2- fluor- 4- nitrofenvl) dimetylmalonat
En flammetørket 500 ml rundkolbe utstyrt med en røre-stav og tilsetningstrakt, ble fylt med natriumhydrid (4,0 g, 0,10 mol). Denne oljedispersjon ble vasket tre ganger med 30 ml pentan, ble tørket under romvakuum, fortynnet med 50 ml friskt destillert tetrahydrofuran og avkjølt til 0 °C. Den grå suspensjon ble dråpevis behandlet med en 100 ml THF-løsning av dimetylmalonat (5,7 ml, 50 mmol) med rikelig gassutvikling. Den resulterende tykke suspensjon ble behandlet med en 100 ml THF-løsning av 3,4-difluornitrobenzen, antok hurtig en gyllen farge og ble oppvarmet til 50 °C i 16 timer. Ved dette tidspunkt ble den dype vinrøde, homogene løsning avkjølt til romtemperatur, ble tilsatt 300 ml 1 M saltsyre, og flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum. Det resulterende, vandige, sure residuum ble ekstrahert tre ganger med 200 ml etylacetat hvor de kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 200 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 13,58 g av et brunt, fast materiale. Dette materiale ble triturert med en blanding av etylacetat/heksan/diklormetan under dannelse av 7,60 g av tittelforbindelsen som et lysegult, fast materiale. Filtratet ble konsentrert og renset ved Prep 500 HPLC på en enkelt silikagelpatron og ble eluert med 25% etylacetat/heksan under dannelse av ytterligere 3,95 g av tittelforbindelsen. Totalt utbytte 10,60 g (78%), smp. 108-109 °C; Rf 0,38 (25% etylacetat/- heksan); IR (pulver) 1744, 1736, 1532, 1438, 1357, 1345, 1273, 1243, 1232, 812 cm"<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8,09 (dt, 1H, J=2,2 & J=7,8 Hz, aromatisk), 7,99 (ddd, 1H, J=2,3 & 9,4 Hz, aromatisk), 7,74 (dd, 1H, J=7,l & J=8,6 Hz, aromatisk), 5,08 (s, 1H, metin), 3,81 (s, 6H, metyl); anal. beregn, for CnHioNi06Fi: C 48,74, H 3,72, N 5,17. Funnet: C 48,74, H 3,84,
N 5,14.
Trinn 2: 2-( 2- f luor- 4- nitrof enyl )- 2-( cyanmetvl ) dimetylmalonat
En ovnstørket 100 ml rundkolbe utstyrt med en røre-stav og tilbakeløpskjøler, ble fylt med 2-(2-fluor-4-nitrofen-yl )dimetylmalonat (eksempel 66, trinn 1, 3,25 g, 12,0 mmol) og 60 ml aceton. Denne gule, homogene løsning ble behandlet med en enkel porsjon av pulverformet kaliumkarbonat (4,98 g, 36 mmol) og antok umiddelbart en rød farge. Denne suspensjon ble tilsatt til bromacetonitril (1,3 ml, 18 mmol) og ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer. Ved dette tidspunkt ble den nå brune suspensjon avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 100 ml 1 M saltsyre og ekstrahert to ganger med 150 ml etylacetat. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 100 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 4,10 g av et urent, brunt skum. Dette materiale ble renset ved Prep 500 HPLC på en enkelt silikagelpatron og ble eluert med 30% etylacetat/heksan under dannelse av 3,60 g av et offhvitt, fast materiale. Dette materiale ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan under dannelse av 3,14 g (84%) av tittelforbindelsen som hvite nåler, smp. 137-138 °C; Rf 0,26 (30% etylacetat/heksan); IR (pulver) 1749, 1730, 1527, 1355, 1290, 1276, 1262, 1234, 812, 739 cm'<1>;
<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8,12 (ddd, 1H, JHF=0,8, J=2,2, J=8,6 Hz, aromatisk), 8,01 (dd, 1H, J=2,3 & 10,8 Hz, aromatisk), 7,48 (dd, 1H, J=7,5 & J=8,7 Hz, aromatisk), 3,92 (s, 6H, metyl), 3,34 (s, 2H, metin); <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 166,, 5, 159,5 (<J>CF=253 Hz), 148,7, 130,2 (JCF=3 Hz), 129,9 (JCF----13 Hz), 119,4 (JCF=3 Hz), 11,9 (JCF=28 Hz), 58,0, 54,1, 24,2; anal. beregn, for O^H^O^: C 50,33, H 3,57, N 9,03. Funnet: C 50,23,
H 3,73, N 9,06.
Trinn 3: 2-( 4- amino- 2- f luorf enyl )- 2- karbometoksypyrrolidinon
En 500 ml Parr-kolbe ble fylt med en løsning av 2-(2-fluor-4-nitrofenyl)-2-(cyanmetyl)dimetylmalonat (eksempel 66, trinn 2, 1,236 g, 4,0 mmol) i 100 ml metanol og 1,17 g 10% palladium-på-karbon. Den sorte suspensjon ble anbrakt under 2,8 kg/cm<2> hydrogen og under risting i 64 timer. Parr-kolben ble fjernet fra hydrogenatoren, reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av "Celitt" og konsentrert under dannelse av 1,02 g av et hvitt skum. Dette materiale ble renset ved LC på 70 g (230-400) silikagel og ble eluert med etylacetat under dannelse av 824 mg (82%) av forbindelsen som et hvitt, amorft, fast materiale. Rf 0,20 (75% etylacetat/heksan); IR (pulver) 3359, 3233, 1738, 1695, 1694, 1634, 1515, 1254, 1276, 1128 cm"1;XH NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,15 (t, 1H,
J=9,0 Hz, aromatisk), 6,58 (bs, 1H, 0=C-NH), 6,41 (m, 2H, aromatisk), 3,80 (bs, 2H, NH2), 3,77 (s, 3H, CH3), 3,49 (m, 1H, N-CH2a), 3,25 (m, 2H, C-CH2s), 2,28 (m, 1H, N-CH2b); <13>C NMR
(75 MHz, CDC13) 173,6, 170,9, 161,4 (JCF=245 Hz), 147,7
(<J>CF=11 Hz), 128,9 (JCF=5 Hz), 115,7 (JCF=<1>4 Hz), 110,2, 102,5, (JCF=25 Hz), 56,9, 53,2, 39,4, 34,3; K.F. vann = 0,87%; anal. beregn, for C12H13N203F1 med 0,87% vann: C 56,64, H 5,25,
N 11,01. Funnet: C 56,78, H 5,34, N 11,01. HRMS beregn, for Ci2Hi3N2°3Fi: 252,0910. Funnet: 252,0902.
Trinn 4: 2-( 4- amino- 2- fluorfenyl)- 2- karbometoksypvrrolidinon
En 100 ml gjenvinningskolbe inneholdende 2-(4-amino-2-fluorfenyl)-2-karbometoksypyrrolidinon (eksempel 66, trinn 3, 930 mg, 3,7 mmol) ble fylt med 26 ml DMSO og natriumcyanid (542 mg, 11,1 mmol). Denne rosafargede suspensjon ble oppvarmet til 150 °C i 30 minutter og ble rød/brun i farge med noe gassutvikling. Ved dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, DMSO ble fjernet under redusert trykk (ca. 60 °C, 0,1 mmHg), og det resulterende residuum ble fortynnet med 30 ml saltvann og ekstrahert tre ganger med 30 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 15 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av 521 mg av en rød/- brun olje. TLC indikerte gjenværende produkt i saltvanns-lagene, og disse ble kombinert og ekstrahert tre ganger med 30 ml etylacetat. Disse kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket én gang med 15 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av ytterligere 230 mg av en rød/brun olje. Disse urene ekstrakter ble renset ved LC på 49 g (230-400) silikagel og ble eluert med 5% metanol/etylacetat under dannelse av 628 mg (88%) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast materiale, smp. 157-160 °C; Rf 0,24
(etylacetat); IR (pulver) 3465, 3363, 1680, 1630, 1614, 1515, 1447, 1285, 830, 828 cm-<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,73 (bs, 1H, 0=C-NH), 6,85 (t, 1H, J=8,4 Hz, aromatisk), 6,31 (m, 2H, aromatisk), 5,28 (bs, 2H, NH2), 3,48 (t, 1H, J=9,4 Hz, Ph-CH), 3,24 (m, 2H, C-CH2s), 2,35 (m, 1H, N-CH2a), 1,95 (m, 1H, N-CH2b); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 178,8, 161,9 (JCF=244 Hz), 147,5 (JCF=11 Hz), 130,<4> (JCF=6 Hz), 115,7 (JCF=15 Hz), 111,1
(JCF=2 Hz), 102,3 (JCF=25 Hz), 41,5, 40,5, 30,1; HRMS beregn, for CioHnNjjO^ + H: 195,0134. Funnet: 195,0937.
Trinn 5: 3-( 4- amino- 2- fluorfenyl) pvrrolidin
En 100 ml rundkolbe utstyrt med rørestav og tilbake-løpskjøler ble fylt med 2-(4-amino-2-fluorfenyl)-2-karbometoksypyrrolidinon (eksempel 66, trinn 4, 430 mg, 2,2 mmol) og 22 ml friskt destillert THF etterfulgt av avkjøling til 0 °C. Denne lysegule, homogene løsning ble behandlet med en 1 M løs-ning av litiumaluminiumhydrid (11 ml, 11 mmol) og antok øye-blikkelig en blakk, lys rosafarge med rikelig gassutvikling. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning med dannelse av et gelatinøst bunnfall. Etter 20 timer ble den nå grønn/gule, tykke suspensjon suksessivt tilsatt 0,42 ml vann, 0,38 ml 5 N natriumhydroksid og 1,5 ml vann. Den resulterende tykke, gelatinøse suspensjon ble fortynnet med etylacetat, filtrert gjennom en pute av "Celite" og konsentrert under dannelse av 392 mg av en gul olje. Dette materiale ble renset ved LC på 25 g (230-400) silikagel og eluert med 2:17:81 mettet NH40H:metanol:diklormetan under dannelse av 295 mg (74%) av tittelforbindelsen som en lysegul olje. Dette materiale ble oppløst i en blanding av metanol/etylacetat og behandlet med gassformig HC1 uten noen observerbar forandring. Denne løsning ble konsentrert under dannelse av et ferskenfarget skum som mislyktes i å omkrystallisere fra mange forskjellige løsnings-middelkombinas joner. Rf 0,20 (2:17:81 mettet NH40H: metanol '.diklormetan); IR (pulver) 3139, 3042, 3016, 2766, 2562, 1514, 1485, 1444, 1266, 1108 cm"<1>; <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 6,99 (t, 1H, J=8,2 Hz, aromatisk), 6,39 (m, 2H, aromatisk), 3,70 (bs, 2H, Ph-NH2s), 3,27 (m, 2H, metin, N-CH2a-CH), 3,11 (m, 2H, N-CH2s-CH2), 2,80 (dd, 1H, J=6,2 & 8,9 Hz, N-CH2b-CH), 2,30 (bs, 1H, NH), 2,14 (m, 1H, N-CH2-CH2a), 1,81 (m, 1H, N-CH2-CH2b) ;
<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 161,4 (JCF=243 Hz), 146,0 (JCF<=>11 Hz), 128,<4> (JCF=7 Hz), 119,9 (<J>CF<=>152 Hz), 110,5 (JCF=2 Hz), 102,1 (JCF=26 Hz), 53,6, 47,0, 38,1, 32,9; anal. beregn, for cioHi3N2Fi: c 47/45, H 5,93, N 11,07. Funnet: C 47,10, H 6,10,
N 10,74. HRMS beregn, for O^H^N^: 180,1063. Funnet: 180,1060.
Eksempel 67
( S)-(-)- N- r T3- T3- fluor- 4-( dihvdrotien- 3- vl) fenyl1-2-okso-5-oksazolidinyl1metyl1acetamid
Trinn 1: 3- fluor- 4- T 3-( hydroksy) tetrahydrotiofen- 3- vl1benzen-aminkarboksylsyrefenylmetylester
En løsning av l-(3-fluorfenyl)-2, 2, 5, 5-tetrametyl-1-aza-2,5-disilasyklopentan (eksempel 20, trinn 1, 1,00 g) i 16 ml tørt tetrahydrofuran ved -78 °C under N2 ble behandlet med sek.-butyllitium (1,3 M i sykloheksan, 3,30 ml) dråpevis i løpet av 2 minutter, og den resulterende blanding ble behandlet ved -78 °C i 2 timer. Blandingen ble deretter behandlet med en løsning av 423 mg tetrahydrotiofen-3-on i
4,1 ml tørt tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 2 minutter og ble omrørt ved -78 °C, idet kjølebadet fikk avta over en 4 timers periode. Blandingen ble deretter tilsatt 25 ml mettet, vandig ammoniumklorid, ble fortynnet med 25 ml vann, lagene ble separert, og den kombinerte, organiske fase ble vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 16 ml metanol og behandlet med 1,09 g vannfritt kaliumkarbonat, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter, ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med 20 ml vann og ekstrahert med 2 x 20 ml dietyleter. Den kombinerte, organiske fase ble vasket med 10 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av urent 3-fluor-4-[3-(hydroksy ) tetrahydrotiof en-3-yl]benzenaminmellomprodukt (Rf = 0,37 ved TLC, etylacetat/heksan (50/50)). En løsning av dette mellomprodukt i 16 ml tetrahydrofuran og 8 ml vann ble behandlet med 662 mg natriumbikarbonat og 0,56 ml benzylklorformiat, og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivende temperatur i 4 timer, ble fortynnet med 8 ml vann, lagene ble separert, og den organiske fase ble vasket med 10 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 150 g) og ble eluert med etylacetat/heksan (25/75), og fraksjonene med en Rf = 0,19 ved TLC (etylacetat/heksan, 25/75) ble samlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 134-135 °C.
Trinn 2: 3- fluor- 4-( dihvdrotien- 3- yl) benzenaminkarboksylsvre-fenylmetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 17, trinn 2, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 3-fluor-4-[3-(hydroksy)tetrahydrotiofen-3-yl]-benzenaminkarboksylsyrefenylmetylester (eksempel 67, trinn 1) istedenfor 4-hydroksy-4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-fenyl]-1-piperidinkarboksylsyrefenylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt som en blanding av 2,5- og 4,5-dihydroregio-isomerer. NMR (CDC13, 400 MHz) 7,40, 7,21, 7,14, 7,02, 6,73, 6,69, 6,31, 5,21, 4,10, 3,94, 3,33 og 3,15 6.
Trinn 3; ( R)- 3-[ 3- fluor- 4-( dihydrotien- 3- yl) fenyl]-5-hydrok-symety1- 2- oksazolidinon
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 17, trinn 3, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 3-fluor-4-(dihydrotien-3-yl)benzenaminkarboksyl-syref enylmetylester (eksempel 67, trinn 2, blanding av 2,5- og 4,5-dihydroregioisomerene) istedenfor 3,6-dihydro-4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksyl-syref enylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt som en blanding av 2,5- og 4,5-dihydroregioisomerene. HRMS beregn, for C14Hl4N1F103S1: 295,0678. Funnet 295,0676.
Trinn 4: ( R)- 3- F 3- fluor- 4-( dihvdrotien- 3- yl) fenyl1- 5- T T( metvl-sulfonvl) oksy] metyl]- 2- oksazolidinon Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 17, trinn 4, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-3-[3-fluor-4-(dihydrotien-3-yl)fenyl]-5-hydroksymetyl-2-oksazolidinon (eksempel 67, trinn 3, blanding av 2,5- og 4,5-dihydroregioisomerene) istedenfor (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydroksymetyl)2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1( 2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt som en blanding av 2,5- og 4,5-dihydroregioisomerene. HRMS beregn, for C^H^N^OgSj: 373,0454. Funnet: 373,0440.
Trinn 5: ( S)- N- T T3- T3- fluor- 4-( dihvdrotien- 3- vl) fenvl]- 2- okso-5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 17, trinn 5, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-3-[3-fluor-4-(dihydrotien-3-yl)fenyl]-5-[ r_(metylsulfonyl)oksy]metyl] -2-oksazolidinon (eksempel 67, trinn 4, blanding av 2,5- og 4,5-dihydroregioisomerene) istedenfor (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-[[(metylsulfonyl)-ok-sy] metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridin-karboksylsyrefenylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt som en blanding av 2,5- og 4,5-dihydroregioisomerene. Anal. beregn, for CigH^F^OaSi: C 57,13, H 5,09, N 8,33. Funnet: C 56,89, H 5,18, N 8,24.
Eksempel 68
( 5S)- N- T r3- r3- fluor- 4-( 2, 5- dihvdro- l- oksido- 3- tienvl) fenyl]- 2-okso- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid (68a) og ( 5S)- N- I" T3- T3-f luor- 4-( 4, 5- dihydro- l- oksido- 3- tienyl) fenyl]- 2- okso- 5- oksa-zolidinyl ] metyl] acetamid (68b)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 63 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(dihydrotien-3-yl)fenyl]-2-okso-5-oksa-zolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 67, trinn 5, blanding av 2,5- og 4,5-dihydroregioisomerene) istedenfor (S)-(-)-N-[[3-[4-( 3, 6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-ok-sazolidinyl]metyl]acetamid og separering av regioisomerene ved kromatografi på silikagel (230-400 mesh, metanol/metylenklorid (4/96) elueringsmiddel), ble tittelforbindelsene erholdt, smp. (68a) 208-210 °C (dekomp.); NMR (68b) (CDC13,
400 MHz), 7,55, 7,46, 7,27, 7,13, 6,11, 4,82, 4,07, 3,82 - 3,62, 3,43, 3,23, 3,10 og 2,03 6.
Eksempel 69
( S)- N- T r3- r3- fluor- 4-( 2. 5- dihvdro- l. l- dioksido- 3- txenvl) fenyl 1 - 2- okso- 5- oksazolidinyl1metvl1acetamid (69a) og ( S)- N- T T3-T3- fluor- 4-( 4. 5- dihvdro- l. l- dioksido- 3- tlenvl) fenvll- 2- okso- 5-oksazolidinvl1met<y>l1acetamid (69b)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 50 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(dihydrotien-3-yl)fenyl]-2-okso-5-oksa-zolidinyl] metyl] acetamid (eksempel 67, trinn 5, blanding av 2,5- og 4,5-dihydroregioisomerene) istedenfor (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksa-zol idinyl] me tyl] acetamid og separering av regioisomerene ved HPLC ("Chiralpak AD", 10% isopropanol/metanol (0,05% dietyl-amin), 0,5 ml/min), ble tittelforbindelsene erholdt, smp.
(69a) 183-185 °C (dekomp.); (69b) 238-239 °C (dekomp.).
Eksempel 70
( S)- N- T r2- okso- 3- r3- fluor- 4- ri- r( acetoksy) acetyl]- 5. 6- dihvdro-2H- pyridin- 3- yl] fenvll- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid Trinn 1: 5. 6- dihydro- 3-[ T( trifluormetyl) sulfonyl] oksvl- 1( 2H) -
pvridinkarboksylsyre- 1. 1- dimetyletylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 20, trinn 2, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av l-(1,1-dimetyletoksykarbonyl)-3-piperidon istedenfor l-(1,1-dimetyletoksykarbonyl)-4-piperidon og isolering av den ønskede regioisomer ved kromatografi på silikagel (70-230 mesh, etylacetat/heksan (10/90) elueringsmiddel), ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz), 5,92, 4,04, 3,49, 2,30 og 1,47 6.
Trinn 2: ( S)- 3- T4- T 5- T( acetylamino) metvl1- 2- okso- 3- oksazoli-dinyll- 2- fluorfenyl1- 5. 6- dihydro- l( 2H)- pyridin- 1- karboksvlsyre- 1. 1- dimetvletvlester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 38, trinn 1, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 5,6-dihydro-3-[[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy]-1(2H)-pyridinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 70, trinn 1) istedenfor 3,6-dihydro-4-[[(trifluormetyl)sulfonyl]-oksy]-l(2H)-pyridinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,41, 7,25, 7,17, 6,06, 4,79, 4,19, 4,06, 3,78, 3,75 - 3,59, 3,57, 2,32, 2,03 og 1,49 6.
Trinn 3: (S)-N- r r2- okso- 3- f3- fluor- 4- Tl- T( acetoksy) acetvll-5. 6- dihydro- 2H- pyridin- 3- yllfenyll- 5- oksazolidinyl1 -
metyl1acetamid
En løsning av (S)-3-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-ok-so-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-5,6-dihydro-l(2H)-pyridin-karboksylsyre-1, 1-dimetyletylester (eksempel 70, trinn 2,
158 mg) i tørr acetonitril under N2 ble behandlet dråpevis med 62 ul jodtrimetylsilan, og den resulterende løsning ble omrørt ved omgivende temperatur i 50 minutter under hvilket tidsrom ytterligere 25 ul jodtrimetylsilan ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 59 ul metanol, ble omrørt i 5 minutter og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det avbeskyttede mellomprodukt. En blanding av dette mellomprodukt og 0,122 ml trietylamin i 3,6 ml tørt metylenklorid ved 0 °C under N2 ble behandlet med 47 ul acetoksyacetylklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 2 timer og ved omgivende temperatur i 2 timer og ble deretter fortynnet med 20 ml metylenklorid, ble vasket med 10 ml vann, 10 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 15 g) og ble eluert med metanol/metylenklorid (5/95), og fraksjonene med en Rf = 0,5 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) ble samlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, HRMS beregn, for C^H^F^ <+> H^. 434,1727. Funnet: 434,1741.
Eksempel 71
( S)- N- r f3- f4- rl-( hvdroksvacetvl)- 5. 6- dihvdro- 2H- pyridin- 3- vll-3- fluorfenyl1- 2- okso- 5- oksazolidinvl1metyl1acetamid
En blanding av (S)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy )acetyl] -5,6-dihydro-2H-pyridin-3-yl]fenyl]-5-oksazolidin-yl] metyl]acetamid (eksempel 70, trinn 3, 105 mg) og 67 mg vannfritt kaliumkarbonat i 4,8 ml metanol ble omrørt under N2 ved omgivende temperatur i 2 timer og ble deretter nøytral-isert med 1 M saltsyre, ble fortynnet med 10 ml vann og 40 ml metylenklorid, og lagene ble separert. Den organiske fase ble vasket med 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som deretter ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 15 g) og ble eluert med metanol/metylenklorid (5/95). Samling og konsentrering av fraksjoner med en Rf = 0,30 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) ga tittelforbindelsen, smp. 188-190 °C.
Eksempel 72
( S)- N- T r2- okso- 3- r3- fluor- 4- ri- r( acetoksy) acetyll- 3. 4- dihydro-2H- pyridin- 5- yn fenvll- 5- oksazolidinylImetyllacetamid Trinn 1: 3- hydroksy- 3- T4-\[( fenylmetoksy) karbonyl! amino1- 2-fluorfenyl!- 1- piperidinkarboksylsyrefenylmetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 67, trinn 1, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av N-(karbobenzyloksy)-3-piperidon istedenfor tetra-hydrotiof en-3 -on, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 137-139 °C.
Trinn 2: 3, 4- dihydro- 5- T4- r T( fenylmetoksy) karbonyl! amino1- 2-fluorfenyl!- 1( 2H)- pyridinkarboksylsyrefenylmetylester Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 17, trinn 2, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 3-hydroksy-3-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyrefenylmetylester (eksempel 72, trinn 1) istedenfor 4-hydroksy-4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl] amino] fenyl]-1-piperidinkarboksylsyrefenylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 138-139 °C.
Trinn 3: ( R)- 3. 4- dihvdro- 5- T4- T5-( hvdroksvmetvl)- 2- okso- 3- ok-sazolidinyll- 2- fluorfenyll- 1( 2H)- pyridinkarboksyl-syref enylmetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 17, trinn 3, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 3,4-dihydro-5-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]amino]-2-fluorfenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetylester (eksempel 72, trinn 2) istedenfor 3,6-dihydro-4-[4-[[(fenylmetoksy )karbonyl]amino]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksy1syrefeny1-metylester, ble tittelforbindelsen erholdt, HRMS beregn, for C23H23N2Fi°5: 426,1591. Funnet: 426,1594.
Trinn 4: ( R) - 3. 4- dihvdro- 5- r 4- \ 5- \ \ ( metyl sul f onyl ) oksyl metvl 1 -
2- okso- 3- oksazolidinvl1- 2- fluorfenyll- 1( 2H)- pyridin-karboksylsyref enylmetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 17, trinn 4, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-3,4-dihydro-5-[4-[5-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl] -2-f luorf enyl] -1( 2H) -pyridinkarboksylsyref enylmetylester (eksempel 72, trinn 3) istedenfor (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenylmetylester, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,39, 7,27, 7,18, 5,23, 4,93, 4,47, 4,15, 3,95, 3,71, 3,11, 2,44 og 1,97 6.
Trinn 5: ( S)-(- ) - 5- T4-[ 5- T( acetylamino) metyl]-2-okso-3-oksa-zol Idinyl 1 - 2- fluorfenyl]- 3. 4- dihydro- l( 2H)- pyridin-karboksylsyref enylmetylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 17, trinn 5, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (R)-3,4-dihydro-5-[4-[5-[[(metylsulfonyl)oksy]-metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl)-2-fluorfenyl]-1(2H)-pyridinkar-boksylsyref enylmetylester (eksempel 72, trinn 4) istedenfor (R)-(-)-3,6-dihydro-4-[4-[5-[[(metylsulfonyl)oksy]metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]-1(2H)-pyridinkarboksylsyrefenyl-metylester, ble tittelforbindelsen erholdt, HRMS beregn, for C25H26FiN3°5: 467,1856. Funnet: 467,1862.
Trinn 6: ( S) - N- r T 2- okso- 3- T 3- f luor- 4- 1" 1- 1" ( acetoksy) acetyl 1 -
3, 4- dihvdro- 2H- pyridin- 5- vllfenyl]- 5- oksazolidinyll-metyl1acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel
70, trinn 3, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-5-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-ok-sazolidinyl] -2-f luorfenyl] -3,4-dihydro-l( 2H)-pyridinkarboksyl-syref enylmetylester (eksempel 72, trinn 5) istedenfor (S)-(-)-5-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl ]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboksylsyre-1,1-dimetyletyl-
ester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 146-148 °C.
Eksempel 73
( S)- (-)- N- f r3- f 4- r1-( hydroksyacetyl)- 3. 4- dihvdro- 2H- pyridin- 5-vl 1 - 3- fluorfenyl1- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metvl1acetamid
En blanding av (S)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[l-[(acetoksy )acetyl]-3,4-dihydro-2H-pyridin-5-yl]fenyl]-5-oksazolidin-yl] metyl] acetamid (eksempel 72, trinn 6, 238 mg) og 151 mg vannfritt kaliumkarbonat i 27 ml metanol ble omrørt under N2 ved omgivende temperatur i 2 timer og ble deretter nøytralis-ert med 1 N saltsyre og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble deretter fortynnet med 100 ml metylenklorid og 50 ml saltvann, og det resulterende, uløselige produkt ble fjernet ved filtrering og tørket under redusert trykk. Lagene i filtratet ble separert, og den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av ytterligere mengder av tittelforbindelsen, smp. 171-173 °C.
Eksempel 74
( S)-(-)- N- r r3- f4- rl- formvl- 4- fluor- 4- piperidinyll- 3- fluorfen-yll - 2- okso- 5- oksazolidinvllmetyllacetamid
Trinn 1; 4- hvdroksy- 4- r2- fluor- 4-[ r( fenylmetoksy) karbonyl1-amino] fenvll- 1- piperidinkarboksylsyrefenylmetylester
En løsning av l-(3-fluorfenyl)-2,2,5,5-tetrametyl-l-aza-2,5-disilasyklopentan (eksempel 20, trinn 1, 1,00 g) i 9,8 ml tørt tetrahydrofuran ved -78 °C under N2 ble behandlet med sek.-butyllitium (1,3 M i sykloheksan, 3,64 ml) dråpevis i løpet av 3 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 2 timer. Blandingen ble deretter behandlet med en løsning av 919 mg N-(karbobenzyloksy)-4-piperidon i 3,9 ml tørt tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 2 minutter og ble omrørt ved -78 °C i 2 timer. Blandingen ble deretter oppvarmet til -20 °C i løpet av 1 time og ble tilsatt 5 ml mettet, vandig ammoniumklorid, ble fortynnet med 20 ml vann, lagene ble separert, den vandige fase ble ekstrahert med 20 ml dietyleter, og den organiske fase ble vasket med 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 15 ml metanol og behandlet med vannfritt kaliumkarbonat (544 mg, 3,94 mmol), og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 30 minutter, ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med 30 ml dietyleter, vasket med 20 ml vann og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene 4-(hydroksy)piperidinyl-benzenaminmellomprodukt (Rf = 0,25 ved TLC, etylacetat/heksan (50/50)). En blanding av dette mellomprodukt og 1,00 ml N,N-dimetylanilin i 20 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -20 °C og behandlet med 0,59 ml benzylklorformiat, og den resulterende blanding ble omrørt ved -20 °C i 1 time. Blandingen ble deretter fortynnet med 5 ml mettet, vandig kaliumkarbonat, 25 ml vann og 25 ml dietyleter, lagene ble separert, og den organiske fase ble vasket med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 150 g) og ble eluert med en gradient av etylacetat/- heksan (25/75-50/50), og fraksjonene med en Rf = 0,47 ved TLC (etylacetat/heksan, 50/50) ble samlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (400 MHz, CDC13) 7,35, 7,00, 6,92, 5,20, 5,16, 4,10, 3,32, 2,15 og 1,79 6 og anal. beregn, for C27H27FN205: C 67,77, H 5,69, N 5,85. Funnet: C 67,44, H 5,83, N 5,65.
Trinn 2: 4- fluor- 4- T4- T\( fenylmetoksy) karbonyl! amino1- 2- fluorfenyl 1- 1- piperidinkarboksvlsvrefenylmetylester Til en løsning av dietylaminosvoveltrifluorid (DAST, 0,65 ml) i 49 ml tørt metylenklorid ved -78 °C under N2 ble tilsatt en løsning av 4-hydroksy-4-[4-[[(fenylmetoksykarbon-yl] amino] -2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyrefenylmetyl-ester (eksempel 74, trinn 1, 2,25 g) i 47 ml tørt metylenklorid i løpet av 2 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 1 time og ved omgivende temperatur i 30 minutter og ble deretter justert til pH 8 med 50 ml vandig natriumbikarbonat, ble fortynnet med 50 ml vann, og lagene ble separert. Den organiske fase ble vasket med 25 ml vann og 25 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 150 g) og ble eluert med metanol/metylenklorid (0,5/99,5). Fraksjoner med en Rf = 0,27 ved TLC (etylacetat/heksan, 25/75) ble samlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen (forurenset med ca. 15% av elimineringsbiproduktet). En analytisk prøve ble fremstilt ved radialkromatografi (100 u silikagelrotor, etylacetat/- heksan (20/80) elueringsmiddel), smp. 116-118 °C.
Trinn 3: ( R)- 4- fluor- 4- r 4- r 5-( hydroksymety1)- 2- okso- 3- oksazol-idinyl1- 2- fluorfenyl]- 1- piperidinkarboksylsyrefenyl-met<y>lester
En løsning av 4-fluor-4-[4-[[(fenylmetoksy)karbonyl]-amino]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyrefenylmetylester (eksempel 74, trinn 2, 2,03 g, forurenset med elimineringsbiproduktet) i 21 ml tørt tetrahydrofuran ved -78 °C under N2 ble behandlet med n-butyllitium (2,80 ml, 1,6 M i heksan) dråpevis i løpet av 5 minutter. Den resulterende, blanding ble omrørt ved -78 °C i 1,25 time og ble deretter dråpevis behandlet med 0,63 ml (R)-(-)-glysidylbutyrat. Den resulterende løsning ble omrørt ved -78 °C i 1 time, ble oppvarmet til omgivende temperatur og omrørt i ytterligere 20 timer, hvorpå reaksjonen ble stanset med 10 ml mettet, vandig ammoniumklorid, blandingen ble fortynnet med 10 ml vann, og lagene ble separert. Den organiske fase ble vasket med 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 250 g) og eluert med metanol/metylenklorid (3/97). Samling og konsentrering av fraksjonene med en Rf = 0,51 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) og rensing på nytt ved silikagelkromatografi (230-400 mesh, 100 g, metanol/metylenklorid (4/96) elueringsmiddel) ga tittelforbindelsen (forurenset med elimineringsbiproduktet fra utgangsmaterialet). En analytisk prøve ble fremstilt ved radialkromatografi (2 000 u silikagelrotor, etylacetat/heksan (60/40) elueringsmiddel), NMR (400 MHz, CDC13) 7,45, 7,34, 7,18, 5,16, 4,74, 4,17, 3,97, 3,72, 3,22, 2,25 og 1,90 6 og HRMS beregn, for C23H24F2N205 : 446,16 53. Funnet: 446,1660.
Trinn 4; ( R)- 4- fluor- 4- r4- T 5- [" I" ( metylsulfonyl) oksy1metvl1- 2-okso- 3- oksazolidinyll- 2- fluorfenyll- 1- piperidinkar-boksylsyref enylmetylester
En løsning av (R)-4-fluor-[4-[5-(hydroksymetyl)-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-fenylmetylester (eksempel 74, trinn 3, 0,17 g) og 0,080 ml trietylamin i 2 ml tørt metylenklorid ved 0 °C under N2 ble dråpevis behandlet med 0,031 ml metansulfonylklorid. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 12 timer og ved omgivende temperatur ved 1,5 time, ble fortynnet med 10 ml metylenklorid, vasket med 5 ml vann, 5 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 5 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, HRMS beregn, for C24H26F2N207S+H1: 525,1507. Funnet: 525,1522.
Trinn 5: ( S)- N-[ T2- okso- 3- T4-( 4- fluor- 4- piperidinvl)- 3- fluorfenyl 1- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
En blanding av (R)-4-fluor-4-[4-[5-[[(metylsulfonyl )-oksy]metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidin-karboksylsyrefenylmetylester (eksempel 74, trinn 4, 0,190 g) og 2 ml konsentrert, vandig ammoniumhydroksid i 1 ml isopro-panol og 2 ml acetonitril ble anbrakt i et forseglet rør og ble nedsenket i et oljebad opprettholdt ved 95 °C i 18 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med 20 ml metylenklorid, ble vasket med 10 ml vann og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene 5-aminometyl-2-<p>ksazolidinonmellompro-dukt (Rf = 0,13 ved TLC, metanol/kloroform, 5/95). En løsning av dette mellomprodukt og 0,088 ml pyridin i 3,6 ml tørt metylenklorid under N2 ble behandlet med 0,051 ml eddiksyreanhydrid, og den resulterende løsning ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med 10 ml metylenklorid, ble vasket med 5 ml vann, 5 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 5 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene acetamidmellomprodukt som etter kombinering med ca. 1,5 g urent produkt fra tidligere reak-sjonsopparbeidelser, ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 150 g) og ble eluert med en gradient av metanol/metylenklorid (1/99-2/98). Samling og konsentrering av fraksjoner med en Rf = 0,18 ved TLC (metanol/kloroform, 5/95) ga 0,80 g (ca. 70% fra mesylatet) av produktet (forurenset med eliminer-ingsbiprodukt) som et amorft, hvitt, fast materiale som ble anvendt uten ytterligere rensing. En blanding av 0,75 g av dette mellomprodukt og 200 mg 20% palladiumhydroksid-på-karbon i 30 ml metanol ble ristet på en Parr-apparatur under en hydrogenatmosfære på 2,8 kg/cm<2> i 1 time, katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celitt", og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 45 g) og ble eluert med en gradient av trietylamin/metanol/metylenklorid (1/9/90-1/4/95), og de fraksjoner som hadde en Rf = 0,19 ved TLC (trietylamin/metanol/kloroform, 1/9/90), ble samlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 163-165 °C.
Trinn 6: (S )-(- )-N-[ f3- T4- ri- formyl- 4- fluor- 4- piperidinyl]- 3-f luorf enyll - 2- okso- 5- oksazolidinvl" l metyl! acetamid
En blanding av (S)-3-N-[[2-okso-3-[4-(4-fluor-4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 74, trinn 5, 205 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (145 mg) og 28 pl maursyre i
11,6 ml tørt tetrahydrofuran ble fortynnet med vann for å opp-løse alle reaktantene og ble omrørt ved omgivende temperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 30 ml metylenklorid, ble vasket med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 40 g) og ble eluert med en gradient av metanol /metylenklorid (3/97-5/95). Fraksjoner med en Rf = 0,40 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) ble samlet og konsentrert, og residuet ble omkrystallisert fra kloroform/dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 180-181 °C (dekomp.).
Eksempel 75
( S)- N- r r2-okso-3- T3- fluor- 4-[!-[( acetoksy) acetvll- 2. 3. 4. 7-tetrahydro- lH- azepln- 5- yllfenvll- 5- oksazolidinyllmetyllacet-amid
Trinn 1: 2. 3. 4. 7- tetrahydro- 5- T T( trifluormetyl) sulfonyl! oksyl-lH- azepin- l- karboksylsyre- 1. 1- dimetyletylester ( a) og 2, 3. 6. 7- tetrahydro- 4- T T( trifluormetyl) sulfonyl! okso1 - lH- azepin- l- karboksylsvre- 1. l- dimetvletylester ( b)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 20, trinn 2, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av l-(1,1-dimetyletoksykarbonyl)-l,2,3,5,6,7-heksa-hydroazepin-4-on istedenfor 1-(1,1-dimetyletoksykarbonyl) -4-piperidon og isolering av regioisomerene ved kromatografi på silikagel (230-400 mesh, etylacetat/heksan (5/95) elueringsmiddel), ble tittelforbindelsene erholdt, (a) NMR (CDC13,
400 MHz) 5,87, 3,95, 3,55, 2,57, 1,95 og 1,46 6 og (b) NMR (CDC13, 400 MHz) 5,90, 3,54, 2,69, 2,35 og 1,47 6.
Trinn 2: ( S)- 5- T4- r5- T( acetylamino) metyl1- 2- okso- 3- oksazoli-dinyll - 2- f luorf enyll - 2. 3, 4, 7- tetrahydro- lH- azepinkar-boksylsvre- 1, 1- dimetyletylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 38, trinn 1, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 2,3,4,7-tetrahydro-5-[[(trifluormetyl)sulfonyl]-oksy]-1(1H)-azepinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 75, trinn 1(A)) istedenfor 3,6-dihydro-4-[[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy]-1(2H)-pyridinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz) 7,31, 7,12 - 6,95, 5,84, 4,76, 4,00, 3,98, 3,76, 3,61, 3,58, 2,51, 1,97, 1,85 og 1,42 6.
Trinn 3: ( S)- N- T T 2-okso-3- r 3- fluor- 4-[!-[( acetoksy) acetyl1 -
2, 3, 4. 7- tetrahydro- lH- azepin- 5- yll fenvll- 5- oksazoli-dinyl 1metyl1acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 70, trinn 3, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-5-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazol-idinyl]-2-f luorfenyl]-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-l-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 75, trinn 2) istedenfor
(S)-(-)-3-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-5,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester, ble tittelforbindelsen erholdt, HRMS beregn, for C22a26F1N306: 448,1884. Funnet: 448,1888.
Eksempel 76
( S) - (-)- N- r f 3- r4- r 1-( hydroksyacetyl)- 2. 3. 4, 7- tetrahvdro- 1H-azepin- 5- vl1- 3- fluorfenyl1- 2- okso- 5- oksazolidiny11metyl1acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 71 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-5-y1]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 75, trinn 3) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[l-[(acetoksy)acetyl]-5,6-dihydro-2H-pyridin-3-yl]-fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz, blanding av rotamerer) 7,41, 7,09 - 7,18, 6,07, 6,00, 5,87, 4,78, 4,25, 4,21, 4,05, 3,92, 3,87, 3,78, 3,67, 3,51, 2,63, 2,03 og 1,97 6 og HRMS beregn, for C2oH24FiN305 : 40 5,1700. Funnet: 405,1694.
Eksempel 77
( S) - ( - )- N- r f 2-okso-3- f 3- fluor- 4- r 1- f( acetoksy) acetyl1- 2. 3, 6. 7-tetrahvdro- lH- azepin- 4- vllfenvll- 5- oksazolidinyllmetyllacet-amid
Trinn 1: ( S)- 4-[ 4-[ 5- f( acetylamino) metyl1- 2- okso- 3- oksazoli-dinvll- 2- fluorfenyll- 2. 3, 6. 7- tetrahvdro- lH- azepin- l-karboksylsyre- 1, 1- dimetyletylester
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 38, trinn 1, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 2,3,6,7-tetrahydro-4-[[(trifluormetyl)sulfonyl]-oksy]-1(1H)-azepinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 75, trinn 1(B)) istedenfor 3,6-dihydro-4-[[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy]-1(2H)-pyridinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 164-165 °C.
Trinn 2: ( S)-(-)- N- T T 2- okso- 3- r3- fluor- 4- r 1 - T ( acetoksy)-acetyl]- 2. 3. 6, 7- tetrahydro- lH- azepin- 4- vnfenyll- 5-oksazolidinyl1metyl1acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 70, trinn 3, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazol-idinyl]-2-fluorfenyl]-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-l-karboksylsyre-1,1-dimetyletylester (eksempel 77, trinn 1) istedenfor (S)-(-)-3-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-5,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz, blanding av rotamerer) 7,39, 7,15, 6,22, 5,90, 4,79, 4,04, 3,80 - 3,50, 2,70, 2,50, 2,19 og 2,02 6 og anal. beregn, for C^H^F^Og: C 59,05, H 5,86, N 9,39. Funnet: C 58,70,
H 5,80, N 9,43.
Eksempel 78
( S)-(-)- N- r r3- r4- r 1-( hydroksyacetyl)- 2. 3. 6. 7- tetrahvdro- lH-azepin- 4- yll- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinyllmetyl1acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 71 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 77, trinn 2) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[l-[(acetoksy)acetyl]-5,6-dihydro-2H-pyridin-3-yl]-fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13, 400 MHz, blanding av rotamerer) 7,41, 7,13, 6,08, 5,90, 4,78, 4,22, 4,04, 3,85 - 3,59, 3,51 - 3,41, 2,70, 2,52 og 2,02 6 og anal. beregn, for C^H^F^Og: C 59,25, H 5,97, N 10,36. Funnet: C 58,91, H 6,04, N 10,19.
Eksempel 79
( 5S)-(-)- N- r r3- f 4- r1-( hvdroksvacetvl) heksahvdro- lH- azepin- 4-vll- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinynmetyl1acetamid ( som en blanding av diastereomerer)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 48 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 76, trinn 3) istedenfor (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid og rensing av produktet ved kromatografi på silikagel (70-230 mesh, metanol/metylenklorid (7,5/92,5) elueringsmiddel), ble tittelforbindelsen erholdt, HRMS beregn, for C^H^FiNaOg + Hx: 408,1935. Funnet: 408,1928.
Eksempel 80
( S)- N- f r3- f3- fluor- 4-( 3. 4- dihvdro- 2H- pyran- 6- vl) fenvll- 2- okso-5- oksazolidinyl1metyl1acetamid
Trinn 1: 6-( tributylstannyl)- 3, 4- dihydro- 2H- dihydropyran
En løsning av 3,4-dihydro-2H-dihydropyran (2,000 g, 23,8 mmol) og N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (0,50 ml,
3,09 mmol) under en nitrogenatmosfære ble avkjølt til 0 "C og behandlet med n-butyllitium (19,30 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 30,94 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet til omgivende temperatur over natten. Den resulterende blanding ble avkjølt til -78 °C, 20 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt og deretter tributyltinnklorid (6,40 ml, 23,8 mmol). Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time og ble deretter oppvarmet til omgivende temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml dietyleter, overført til en skilletrakt og vasket med 5% vandig ammoniumhydroksid og saltvann. Det organiske lag ble deretter tørket, filtrert og konsentrert under dannelse av et urent produkt. Destillasjon av residuet under redusert trykk ga 1,80 g (47%) av tittelforbindelsen med en renhet på 55%.
Trinn 2: ( S)- N- f T3- T3- fluor- 4-( 3. 4- dihydro- 2H- pvran- 6- yl) fenyl 1- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyl1acetamid En løsning av (S)-N-[[3-[3-fluor-4-jodfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (0,200 g, 0,53 mmol) i 5 ml 1-metyl-2-pyrrolidinon under en nitrogenatmosfære ble behandlet med Pd2dba3 (0,018 g, 0,02 mmol) og tri(2-furyl)fosfin (0,009 g, 0,04 mmol). Etter omrøring i 10 minutter ved omgivende temperatur ble blandingen behandlet med 6-(tributyl-stannyl ) -3, 4-dihydro-2H-dihydropyran (0,538 g,, 55% renhet, 0,80 mmol). Atmosfæren ble evakuert og fylt med nitrogen tre ganger, og blandingen ble deretter oppvarmet til 90 °C i 24 timer. Ved dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til omgivende temperatur og helt over i etylacetat. Et bunnfall ble observert og fjernet ved filtrering av blandingen gjennom "Celite". Filtratet ble overført til en skilletrakt og vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert over silikagel og eluert med heksan, 20% aceton/heksan og sluttelig 5% metanol/diklormetan. Egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,196 g av et materiale inneholdende en liten mengde l-metyl-2-pyrrolidinon. Omkrystallisering ga 0,128 g (68%) av tittelforbindelsen, smp. 161-163 °C; MS(EI): m/z 334.
Eksempel 81
( S)- N- f r3- r3- fluor- 4- Tl-( karbobenzyloksy)- 3- azetidinvllfenvll-2- okso- 5- oksazolidinyl1metvl1acetamid
Trinn 1; 3-( 4- amino- 2- fluorfenyl)- 3- hydroksy- l-( 1. 1- difenyl-metyl) azetidin
Sek.-butyllitium (22,5 ml av en 1,3 M løsning i sykloheksan, 29,5 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løs-ning av l-(3-fluorfenyl)-2,2,5,5-tetrametyl-l-aza-2,5-disila-syklopentan (eksempel 20, trinn 1) (6,0 g, 23,7 mmol) ved -78 °C under nitrogen i 75 ml tørt THF. Etter 2 timer ble en løsning av l-(1,1-difenylmetyl)azetidin-3-on (5,6 g,
23,6 mmol) i 60 ml tørt THF dråpevis tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved -78 °C i 2 timer, hvorpå kjølebadet ble fjernet. Etter at blandingen antok romtemperatur, ble en løsning av 75 ml mettet ammoniumklorid tilsatt, etterfulgt av 200 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 500 ml eter, vasket med 100 ml salt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble oppløst i 150 ml metanol, og vannfritt kaliumkarbonat (6,0 g, 43,5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten. Suspensjonen ble filtrert, og filtratet ble fordampet. Residuet ble fordelt mellom 500 ml eter og 200 ml vann. Vannet ble ekstrahert med ytterligere 200 ml eter, og de kombinerte eterekstrakter ble vasket med 100 ml saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av et orange skum. Kromatografi over sili-
kagel (150 g, 40-60 pm) og eluering med 25-50% etylacetat-heksan ga tittelforbindelsen som et blekgult skum. <:L>H NMR 6 (CDC13): 2,62, 3,53, 3,78, 4,41, 6,36, 6,41, 7,03, 7,14-7,30, 7,39-7,47.
Trinn 2: 3-( N- karbobenzvloksv- 3- fluoranilin- 4- yl)- 3- hydroksy-1-( 1, 1- difenylmetvl) azetidin
Til en løsning av 3-(4-amino-2-fluorfenyl)-3-hydroksy-l-(1,1-difenylmetyl)azetidin (eksempel 81, trinn 1, 5,10 g, 14,7 mmol) i 75 ml aceton ble tilsatt en løsning av natriumbikarbonat (2,52 g, 30,0 mmol) i 40 ml vann under dannelse av en kremaktig suspensjon. Benzylklorformiat (2,57 g, 15,1 mmol) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt over natten. Suspensjonen ble filtrert, og acetonet ble fordampet. Residuet ble fordelt mellom 200 ml etylacetat og 50 ml vann. Det organiske lag ble vasket med 50 ml saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av et ravfarget skum. Kromatografi over silikagel (150 g, 40-60 uM) og eluering med 1-2% metanol-metylenklorid ga tittelforbindelsen som et kremaktig skum. HRMS: målt 483,2087, teoretisk 483,2084.
Trinn 3: N- karbobenzyloksy- 3-( N- karbobenzyloksy- 3- fluoranilin-4- yl)- 3- hvdroksvazetidin
Benzylklorformiat (3,8 ml, 26,6 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-(N-karbobenzyloksy-3-fluoranilin-4-yl)-3-hydroksy-l-(1,1-difenylmetyl)azetidin (eksempel 81, trinn 2, 1,60 g, 3,32 mmol) i 30 ml benzen og ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Benzen ble fordampet og residuet kromatografert over silikagel (150 g, 40-60 pm) og eluert med 20-60% etylacetat-heksan. Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt skum. <X>H NMR 6 (CDC13): 3,32, 4,19, 4,42, 5,08, 5,17, 6,98, 7,11, 7,19, 7,24 - 7,43.
Trinn 4: N- karbobenzyloksy- 3-( N- karbobenzyloksy- 3- fluoranilin-4- yl) azetidin
30 ml trietylsilan og 12 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til en løsning av N-karbobenzyloksy-3-(N-karbobenzyloksy-3-fluoranilin-4-yl)-3-hydroksyazetidin (eksempel 81, trinn 3, 4,3 g, 9,55 mmol) i 40 ml metylenklorid og ble omrørt i 2 dager. Fjerning av løsningsmidlene ved 45 °C/0,75 mm ga en ravfarget olje. Kromatografi over silikagel (150 g, 40-60 um) og eluering med 1-3% metanol-kloroform ga tittelforbindelsen som et fast materiale, smp. 95 °.
Trinn 5: ( R)-(-)- N- karbobenzyloksy- 3- T2- fluor- 4- r 5- hvdroksv-metvl- 2- okso- 3- oksazolidinvl1fenyllazetidin
n-butyllitium (5,25 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 8,40 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av N-karbobenzyloksy-3-(N-karbobenzyloksy-3-fluoranilin-4-yl )azetidin (eksempel 81, trinn 4, 3,63 g, 8,36 mmol) ved -78 ° under nitrogen i 30 ml tørt THF og ble deretter omrørt i 2 timer. En løsning av R-glysidylbutyrat (1,21 g, 8,40 mmol) i 3,0 ml tørt THF ble tilsatt, og kjølebadet ble fjernet etter 15 minutter. Etter 18 timer ble løsningsmidlet fjernet, og residuet ble fordelt mellom 150 ml etylacetat og 50 ml mettet ammonium-kloridløsning. Det organiske lag ble vasket med 50 ml vann og 50 ml saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av en ravfarget olje. Kromatografi over silikagel (150 g, 40-60 um) og eluering med 2-5% metanol-kloroform ga tittelforbindelsen som et klebrig skum. FAB-HRMS: teoretisk 401,1513 (M+l); målt 401,1521.
Trinn 6: ( R)-(-)- N- karbobenzyloksy- 3-[ 2- fluor- 4-[ 5 -\\( 3- nitro-fenylsulfonyl) oksy" l metyl]- 2- okso- 3- oksazolidinyll-fenyllazetidin
3-nitrobenzensulfonylklorid (1,70 g, 7,67 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av (R)-(-)-N-karbobenzyloksy-3- [2-f luor-4-[5-hydroksymetyl-2-okso-3-oksazolidinyl] fenyl] -
azetidin (eksempel 81, trinn 5, 2,79 g, 6,97 mmol) og trietylamin (1,41 g, 14,0 mmol) i 40 ml metylenklorid. Etter 16 timer ble 50 ml vann og 100 ml metylenklorid tilsatt. Det organiske lag ble vasket med 50 ml saltvann, ble tørket over magnesium-sulf at, filtrert og fordampet. Residuet ble kromatografert over silikagel (150 g, 40-60 um) og ble eluert med 25-100% etylacetat-heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et klebrig skum. FAB-HRMS: teoretisk 586,1290 (M+l); målt 586,1295.
Trinn 7; ( S)-(-)- N- karbobenzvloksv- 3- T2- fluor- 4-[ 5- azidometyl-2- okso- 3- oksazolidinyl1 fenvl1azetidin
En blanding av natriumazid (1,44 g, 22,1 mmol) og (R)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-[2-fluor-4-[5-[[(3-nitrofenylsul-fonyl)oksy]metyl]-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]azetidin (eksempel 81, trinn 6, 2,60 g, 4,44 mmol) i 30 ml DMF ble omrørt i 16 timer og ble deretter filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet ved 38 °/0,75 mm, og residuet ble ekstrahert med 100 ml etylacetat og vasket med 3 x 50 ml vann og 50 ml saltvann. Etter tørking over magnesium ga filtrering og fordampning en gul olje. Kromatografi over silikagel (150 g, 40-60 um) og eluering med 1-3% metanol-metylenklorid ga tittelforbindelsen som et blekgult skum. FAB-HRMS: teoretisk 426,1577 (M+l); målt 426,1580.
Trinn 8: ( S)-(-)- N- karbobenzvloksv- 3- T2- fluor- 4-\ 5- aminometyl-2- okso- 3- oksazolidinyl1fenyllazetidin Til en omrørt løsning av (S)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-[2-fluor-4-[5-azidometyl-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]azetidin (eksempel 81, trinn 7, 1,63 g, 3,84 mmol) i 20 ml tørt THF ble tilsatt trifenylfosfin (1,11 g, 4,23 mmol). Etter 3 timer ble vann (0,69 ml, 38,4 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i to dager ved hvilket tidspunkt løsningsmidlene ble fordampet. Residuet ble kromatografert over silikagel (150 g, 40-60 um) og ble eluert med 5-10% metanol-kloroform. Tittelforbindelsen ble isolert som en viskøs, fargeløs olje. FAB-HRMS: teoretisk 400,1672 (M+l); målt 400,1676.
Trinn 9: ( S)- N- T T3- T3- fluor- 4-[ l - l karbobenzyloksy)- 3- azetidin-yllfenvll- 2- okso- 5- oksazolidinyl1metyllacetamid 1,0 ml pyridin, 1,0 ml eddiksyreanhydrid og noen få krystaller 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt til en omrørt løsning av (S)-(-)-N-karbobenzyloksy-3-[2-fluor-4-[5-amino-metyl-2-okso-3-oksazolidinyl]fenyl]azetidin (eksempel 81, trinn 8, 1,42 g, 3,56 mmol) i 30 ml metylenklorid og ble deretter omrørt i 1 time. Løsningsmidlene ble fjernet ved 38 °/0,75 mm, og residuet ble kromatografert over silikagel
(50 g, 40-60 um) og ble eluert med 1-2% metanol-kloroform. Tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt skum. FAB-HRMS:
teoretisk 442,1778 (M+l); målt 442,1777.
Eksempel 82
( S)- N- f T3- T3- fluor- 4- r3- azetidinvllfenvll- 2- okso- 5- oksazoli-dinyl1metvl1acetamid
En løsning av (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[l-(karbobenzyloksy )-3-azetidinyl] fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 81, trinn 9, 1,44 g, 3,26 mmol) i 25 ml etylacetat og 50 ml absolutt etanol ble tilsatt til 1,0 g 10% Pd/C og ble hydrogenert ved 2,1 kg/cm<2> i 7 timer. Filtrering og fordampning ga tittelforbindelsen som et hvitt, glassaktig, fast materiale. FAB-HRMS: teoretisk 308,1410 (M+l); målt 308,1408.
Eksempel 83
( S)- N- T r3- r3- fluor- 4- ri-( karboksvmetvl)- 3- azetidinvllfenvl1- 2-okso- 5- oksazolidinyllmetyl! acetamid
Trietylamin (150 ul, 1,08 mmol) og metylklorformiat (65 ul, 0,84 mmol) ble tilsatt til 5 ml av en kloroformsuspen-sjon av (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 82, 153 mg, 0,50 mmol) og ble omrørt over natten. Ytterligere 25 ml kloroform ble tilsatt, og løsningen ble vasket med 15 ml vann og 15 ml saltvann. Tørking over magnesiumsulfat, filtrering og fordampning ga et skum. Kromatografi over silikagel (50 g, 40-60 um) og eluering med 1-3% metanol-kloroform ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale. FAB-HRMS: teoretisk 366,1465 (M+l); målt 366,1468.
Eksempel 84
( S)- N- r T3- T3- fluor- 4- T1-( formvl)- 3- azetidinyllfenyll- 2- okso- 5-oksazolldinvllmetvl] acetamid
N-formylbenzotriazol (115 mg, 0,78 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-azetidinyl] fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl] acetamid (eksempel 82, 153 mg, 0,50 mmol) i 5 ml THF og ble omrørt over natten. Løs-ningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert over silikagel (50 g, 40-60 um) og eluert med 2-5% metanol-kloroform under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
FAB-HRMS: teoretisk 336,1356 (M+l); målt 336,1357.
Eksempel 85
( S)-(-)- N- r T3- r4- f 1-( 4- okso- 2- tiazolinvl)- 4- piperidinyl1-3-fluorfenyl1- 2- okso- 5- oksazolldinvl1metvl1acetamid
En blanding av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl) -3-f luorf enyl] -5-oksazolidinyl] metyl] acetamid (eksempel 20, 310 mg), metyltiocyanatacetat (121 mg, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1972, 45( 5), 1507) og 55 mg iseddik i 5 ml absolutt etanol ble omrørt under tilbakeløpskjøling under N2 i 4 timer og ble deretter avkjølt til omgivende temperatur, ble fortynnet med 45 ml metylenklorid, vasket med 2 x 15 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 45 g) og eluert med metanol/metylenklorid (4/96), og de fraksjoner som hadde en Rf = 0,47 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90), ble samlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 222-224 °C (dekomp.).
Eksempel 86
( S)-(-)- N- r T3- T4- r 1-( 4- okso- 2- tiazolinvl)- 3. 6- dihydro- 2H- pyridin- 5- yll- 3- fluorfenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 85 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-3-fluorfenyl] -5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 38) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl]-5-oksa-zolidinyl] metyl] acetamid, ble tittelforbindelsen erholdt, smp. 209-211 °C (dekomp.).
Eksempel 87
( S)-(-)- N- r r3- T4- fl- r5- metvl- l. 3. 4- tiadiazol- 2- vll- 4- piperidinyl 1 - 3- fluorfenyl]- 2- okso- 5- oksazolidinyl] metyl] acetamid Trinn 1: 2- brom- 5- metyl- l, 3. 4- tiadiazol
Til en løsning av vandig hydrobromsyre (48%, 40 ml) inneholdende en spormengde av kobberpulver ved -10 °C, ble tilsatt en blanding av 2,88 g 2-amino-5-metyl-l,3,4-tiadiazol og 7,76 g natriumnitritt porsjonsvis i løpet av 45 minutter og under kraftig omrøring. Den resulterende blanding ble omrørt ved -10 °C i 1,5 time og ved omgivende temperatur i ytterligere 1,5 time og ble deretter avkjølt i et isbad, ble nøy-tralisert med 50% vandig natriumhydroksid, ble fortynnet med mettet, vandig natriumhydrogensulfitt inntil blandingen ikke lenger ble blå ved kaliumjodid-stivelsestesten og ble filtrert for å fjerne uløselig materiale (skylling med varmt vann). Filtratet ble ekstrahert med 4 x 100 ml metylenklorid, og den kombinerte, organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det urene produkt som deretter ble kromatografert på silikagel (70-230 mesh, 75 g) og ble eluert med etylacetat/heksan (50/50). Samling og konsentrering av fraksjoner med en Rf = 0,78 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) ga tittelforbindelsen, smp. 107-108 °C.
Trinn 2: (SW-)-N-fT3-T4-fl-( 5- metvl- l. 3. 4- tiadiazol- 2- vl)-3. 6- dihvdro- 2H- pyridin- 4- vn- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5-oksazolidinyl1metyl1acetamid
En blanding av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl )-3-fluorfenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 20, 550 mg), 2-brom-5-metyl-l,3,4-tiadiazol (eksempel 87, trinn 1, 323 mg) og kaliumhydrogenfosfat (571 mg) i 16 ml dimetylsulfoksid ble omrørt under N2 ved 100 °C i 2 timer, ble avkjølt til omgivende temperatur, ble fortynnet med 20 ml vann og ekstrahert med 3 x 20 ml metylenklorid. Den kombinerte, organiske fase ble vasket med 20 ml vann og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av det urene produkt som deretter ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 45 g) og ble eluert med en gradient av metanol /metylenklorid (2/98-3/97). Samling og konsentrering av fraksjoner med en Rf = 0,44 ved TLC (metanol/kloroform, 10/90) ga tittelforbindelsen, smp. 193-195 °C.
Eksempel 88
( S)-( -)- N- r T3- T4- r 1-( 5- metvl- l. 3. 4- tiadiazol- 2- vl)- 3. 6- dihydro- 2H- pyridin- 5- vll- 3- fluorfenyll- 2- okso- 5- oksazolidinvll-metyl1acetamid
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 87, trinn 2, og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-3-fluorfenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid (eksempel 38) istedenfor (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)-3-fluorfenyl] -5-oksazolidinyl] metyl] acetamid, ble tittelforbindelsen
erholdt, smp. 229-231 °C (dekomp.).
R2 = -C^OXCH^-OR^ 2 R2 = -C(=OXCH2^0H 2' Rj = -C^OR^, or -C(=0)rHet 3 Rx = -C^OJOR^ 4 Rj = Cj_g alkyl, eventuelt med 5 én eller flere substituenter Rx = -SCtøCH^-aryl 6

Claims (15)

  1. Patentkrav 1. Forbindelse, karakterisert ved formel I:
    eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: X er a) NRX, b) S(0)g eller c) 0;
    Rx er b) C^-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere av OH, CN eller halogen, c) -(CH2)h-fenyl, d) -COR^, e) -COORi.j, f) -CO-fCHA-COR^,<g>) -S02-C1.6-alkyl eller i) -(CO^-Het;
    Ri-i er a) H, b) C^-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere OH, CN eller halogen, c) -(C<H>2)h-fenyl eller d) -(CH^-OR^;
    Ri-2 er b) -(CH2)h-fenyl, R1-3 er a) H, b) C^-alkyl, c) -(CH2)h-fenyl eller d) -CCKCi.g-alkyl);
    R2 er a) H, b) C^.g-alkyl eller d) halogen;
    R3 og R4 er like eller forskjellige og er a) H eller b) halogen;
    R5 er b) C1.12-alkyl, eventuelt substituert med én eller
    flere halogen;
    g er 0, 1 eller 2;
    h er 1, 2, 3 eller 4;
    i er 0 eller 1;
    m er 0, 1, 2, 3, 4 eller 5;
    n er 0, 1, 2, 3, 4 eller 5;
    forutsatt at m og n tatt sammen er 1, 2, 3, 4 eller 5, og Het er valgt fra 3-isoksazolyl, 4-isoksazolyl, 5-isoksa
    zolyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 3-indazolyl, 1,2,4-tiadiazol-3-yl, 1,2,4-tiadiazol-5-yl, 3-okso-l,2,4-tiadiazol-5-yl, 1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-okso-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl, alle eventuelt substituert med N02 eller C^-Ce-alkyl.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atmerlognerO.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atmogn tatt sammen er 2.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atmogn tatt sammen er 3.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 1,
    karakterisert ved atmogn tatt sammen er 4.
  6. 6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,
    karakterisert ved at forbindelsen er en optisk ren enantiomer som har S-konfigurasjon ved C5 av oksazolidinonringen.
  7. 7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,
    karakterisert ved at R2 er H, F eller CH3.
  8. 8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,
    karakterisert ved at R3 og R4 er like eller forskjellige og er H eller F.
  9. 9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,
    karakterisert ved at R, er metyl eller metyl substituert med én eller flere F eller Cl.
  10. 10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav,
    karakterisert ved at Rj er valgt fra fluoretyl, cyanmetyl, metylsulfonyl, formyl, hydroksyacetyl, acetyl, metoksyacetyl, benzyloksyacetyl, acetoksyacetyl, dikloracetyl, metoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 3-hydroksypropionyl, 3-metoksypropionyl, 4-oksopentanoyl, 2-indolkarbonyl, 5-isoksazolkarbonyl, 5-nitro-2-tiazoyl, 4-okso-2-tiazolinyl og 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl.
  11. 11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karbobenzyloksy)-(3-metyl) - 3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[3-metyl-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karboksymetyl)-3-(3-metyl)-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(metoksyacetyl)-3-(3-metyl) - azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-(3-metyl)azetidinyl ]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(dikloracetyl)-3-(3-metyl) - azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(3-metoksypropionyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(3-hydroksypropionyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(4-oksopentanoyl)-3-(3-metyl) azetidinyl] fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl] metyl] acetamid; (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[l-acetyl-3-(3-metyl)azetidinyl ]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(2-fluoretyl)-3-(3-metyl)-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(cyanmetyl)-3-(3-metyl)azetidinyl] fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(5-nitro-2-tiazolyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(metansulfonyl)-3-(3-metyl)-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(benzyloksyacetyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(hydroksyacetyl)-3-(3-metyl) - azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karbobenzyloksy)-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S )-N-[[3-[3-fluor-4-[3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karboksymetyl)-3-azetidinyl ]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(hydroksyacetyl)-3-pyrroli-dinyl ]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-pyrrolidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (5S)-3-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazoli-dinyl]-2-fluorfenyl]-1-pyrrolidinkarboksylsyremetylester;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(dihydrotien-3-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l-oksido-3-tien-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4,5-dihydro-l-oksido-3-tien-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l,l-dioksido-3-tienyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4,5-dihydro-l,l-dioksido-3-tienyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksa-zol idinyl] fenyl]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboksylsyrefenyl-metylester;
    (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-5-ok-sazolidinyl] metyl] acetamid; (S) -(- ) -N-[[3-[4-[l-[(benzyloksy)acetyl]-4-piperidinyl] fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-4-piperidinyl]-fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-[(benzyloksy)acetyl]-4-piperidinyl] -3-f luorfenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S) -(-) -N-[[3-[4-[1-[(benzyloksy)acetyl]-4-piperidinyl] -3, 5-difluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-4-piperidinyl]-3, 5-difluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S) -(- )-N-[[3-[4-[1-(indol-2-karbonyl)-4-piperidinyl ]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(isoksazol-5-karbonyl)-4-piperidinyl] -3-f luorfenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(metylsulfonyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksa-zolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyremetylester;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(cyanmetyl)-4-piperidinyl] -3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S) -(- ) -N- [[3-[4-[1-(2-fluoretyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(formyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-dikloracetyl)amino]metyl] -2-okso-3-oksazolidinyl]-2-fluorfenyl]-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester;
    (S)-(-)-2,2-diklor-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-(4-piperidinyl )fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-2,2-diklor-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy ) acetyl] -4-piperidinyl] fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-2,2-diklor-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-(hydroksyacetyl ) -4-piperidinyl] fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)-acetyl]-4-piperidinyl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl ]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-3-fluorfenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S)-(-)-N- [[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid;
    (S)-(-)-N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S)-(- ) -N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl ] - 2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl ]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl] - 2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S-oksid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl ] - 2 -okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S-oksid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-(tetrahydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-okso-2-tiazolinyl)-4-piperidinyl] -3-f luorfenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-t4-[1-(4-okso-2-tiazolinyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(5-metyl-l, 3,4-tiadiazol-2-yl)-3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazoli-dinyl ]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-y1)-3-fluorfenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)-acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(formyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksa-zol idinyl] -2-fluorfenyl]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboksyl-syremetylester;
    (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[4-[1-[(acetoksy)acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(hydroksyacetyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(formyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-4-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksa-zol idinyl] fenyl]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboksylsyremetyl-ester;
    (S)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-5, 6-dihydro-2H-pyridin-3-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[4-[l-(hydroksyacetyl)-5,6-dihydro-2H-pyridin-3-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-5-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(hydroksyacetyl)-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)-acetyl]-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl]fenyl]-5-oksazoli-dinyl ]metyl]acetamid; (S)-(- ) -N- [[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid;
    (5S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)heksahydro-lH-azepin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)acetyl]-3,4-dihydro-2H-pyridin-5-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-3,4-dihydro-2H-pyridin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid eller
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-formyl-4-fluor-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid.
  12. 12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er: (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(karboksymetyl)-3-(3-metyl)-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[l-(formyl)-3-(3-metyl)azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(hydroksyacetyl)-3-pyrroli-dinyl ]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (5S)-N- [[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-pyrrolidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (5S)-3-[4-[5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-3-oksazoli-dinyl]-2-fluorfenyl]-1-pyrrolidinkarboksylsyremetylester; (S)-(- )-N- [[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[13-[4-[1-(formyl)-4-piperidinyl]-3-fluorfenyl ]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S)-(-)-N-[[3-[4-(3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorfenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-2,2-diklor-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-(hydroksyacetyl)-4-piperidinyl] fenyl]-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[2-okso-3-[3-fluor-4-[1-[(acetoksy)-acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]fenyl]-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid; (S)-(- ) -N- [[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S)-(- )-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid; (S)-(- ) -N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S,S-dioksid; (S)-(- ) -N-[[3-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-tiopyran-4-yl )fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetam.id-S, S-dioksid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl] acetamid-S, S-dioksid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl) f en-yl ] - 2 -okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-dihydro-2H-tiopyran-4-yl)fenyl] -2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid-S-oksid;
    (5S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l-oksido-3-tien-yl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(2,5-dihydro-l,l-dioksido-3-tienyl)fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid;
    (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(hydroksyacetyl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid; (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-okso-2-tiazolinyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]-metyl]acetamid; (S)-(-)-N-[[3-[4-[l-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-3, 6-dihydro-2H-pyridin-5-yl]-3-fluorfenyl]-2-okso-5-oksazoli-dinyl]metyl]acetamid eller (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[1-(formyl)-3-azetidinyl]fenyl]-2-okso-5-oksazolidinyl]metyl]acetamid.
  13. 13. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, for fremstilling av et medikament for behandling av mikrobielle infeksjoner.
  14. 14. Anvendelse ifølge krav 13, hvori medikamentet er til-passet til oral, parenteral eller topisk administrering.
  15. 15. Anvendelse ifølge krav 13, hvori angitte forbindelse administreres i en mengde på fra 0,1 til 100 mg/kg kropps-vekt/dag.
NO19980855A 1995-09-01 1998-02-27 Fenyloksazolidinoner med en C-C-binding til 4-8-leddede heterosykliske ringer, og anvendelse av disse for fremstilling avet medikament NO311520B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US314995P 1995-09-01 1995-09-01
PCT/US1996/012766 WO1997009328A1 (en) 1995-09-01 1996-08-13 Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980855D0 NO980855D0 (no) 1998-02-27
NO980855L NO980855L (no) 1998-04-30
NO311520B1 true NO311520B1 (no) 2001-12-03

Family

ID=21704418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19980855A NO311520B1 (no) 1995-09-01 1998-02-27 Fenyloksazolidinoner med en C-C-binding til 4-8-leddede heterosykliske ringer, og anvendelse av disse for fremstilling avet medikament

Country Status (27)

Country Link
US (7) US5968962A (no)
EP (1) EP0856002B1 (no)
JP (1) JPH11512386A (no)
KR (1) KR100463772B1 (no)
CN (1) CN1072222C (no)
AT (1) ATE207487T1 (no)
AU (1) AU716493B2 (no)
BR (1) BR9610474A (no)
CA (1) CA2228647A1 (no)
CZ (1) CZ49398A3 (no)
DE (1) DE69616366T2 (no)
DK (1) DK0856002T3 (no)
ES (1) ES2165516T3 (no)
FI (1) FI980452A0 (no)
HK (1) HK1014946A1 (no)
HU (1) HUP9901979A3 (no)
MX (1) MX9801578A (no)
NO (1) NO311520B1 (no)
NZ (1) NZ315469A (no)
PL (1) PL186524B1 (no)
PT (1) PT856002E (no)
RU (1) RU2175324C2 (no)
SK (1) SK283487B6 (no)
TW (1) TW419468B (no)
UA (1) UA52620C2 (no)
WO (1) WO1997009328A1 (no)
ZA (1) ZA966935B (no)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100463772B1 (ko) * 1995-09-01 2005-11-09 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 4내지8원헤테로사이클릭환에탄소-탄소결합을갖는페닐옥사졸리디논
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ502253A (en) * 1997-07-11 2001-06-29 Upjohn Co Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone derivatives which are antibacterial agents
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
WO1999037630A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
CN1311787A (zh) 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
SI1149089T1 (en) * 1999-02-01 2003-10-31 Pharmacia & Upjohn Company PROCESS TO PREPARE TETRAHYDROTHIOPYRAN-o-FLUORINATED CARBAMATES
DE60001807T2 (de) * 1999-02-01 2003-11-06 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo VERFAHREN ZU HERSTELLUNG VON o-FLUORIERTEN TETRAHYDROTHIOPYRAN CARBAMATEN
MY120189A (en) 1999-11-04 2005-09-30 Upjohn Co Sultam and sultone derived oxazolidinones
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1221548C (zh) * 1999-12-21 2005-10-05 法玛西雅厄普约翰美国公司 含有砜亚氨基官能团的噁唑烷酮
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
MY127336A (en) * 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20020044A1 (es) 2000-06-16 2002-01-30 Upjohn Co Tiazina oxazolidinona
PT1301207E (pt) 2000-06-30 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Composicoes para o tratamento de infeccoes bacterianas que contem um composto de oxazolidinona, sulbactam e ampicilina
DE60212959T2 (de) * 2001-04-07 2007-02-15 Astrazeneca Ab Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika
GB0108764D0 (en) * 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2440600A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare oxazolidinones
MXPA03009643A (es) 2001-04-20 2004-05-21 Upjohn Co Un metodo para la preparacion de oxazolidinonas.
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
EP1451164A2 (en) * 2001-07-12 2004-09-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Amide derivatives having improved solubility
US7125568B2 (en) 2001-08-23 2006-10-24 Sung Michael T Lipophilic drug compositions
WO2003062231A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial dihydrothiazine and dihydrothiopyran oxazolidinones
TW200302095A (en) * 2002-01-25 2003-08-01 Upjohn Co Oxazolidinone cotherapy
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
RU2354372C2 (ru) * 2002-03-29 2009-05-10 Фармация Энд Апджон Компани Ллс Парентеральное, внутривенное и пероральное введение оксазолидинонов для лечения инфекционных поражений стопы при диабете
WO2003097640A1 (en) * 2002-05-22 2003-11-27 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
TW200404069A (en) * 2002-06-28 2004-03-16 Upjohn Co Difluorothioacetamides of oxazolidinones with a glycoloylpiperazine substituent
TW200403240A (en) * 2002-06-28 2004-03-01 Upjohn Co Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents
US7094900B2 (en) * 2002-08-12 2006-08-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-Aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
EP1565186B1 (en) 2002-11-21 2006-11-02 Pharmacia & Upjohn Company LLC N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinone-5-carboxamide derivates and related compounds as antibacterial agents
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
MXPA05007724A (es) * 2003-02-07 2005-09-30 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos.
JP2006516989A (ja) * 2003-02-07 2006-07-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗菌剤として使用するための二環式環によりｎ−置換されたオキサゾリジノン誘導体
US20040204463A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Harris Christina Renee N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
WO2004099199A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2004113329A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Oxazole derivatives as antibacterial agents
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
US7265140B2 (en) 2003-09-23 2007-09-04 Pfizer Inc Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
KR100854211B1 (ko) * 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
WO2005082892A2 (en) * 2004-02-17 2005-09-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Triazole compounds as antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0514020A (pt) * 2004-08-06 2008-05-27 Pharmacia & Upjohn Co Llc oxindóis oxazolidinonas como agentes antibacterianos
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
CA2823159C (en) 2005-10-04 2014-10-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Polymorphic form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
WO2007114326A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Research Foundation Itsuu Laboratory ヘテロ環を有する新規化合物
US7875958B2 (en) * 2006-09-27 2011-01-25 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Quantum tunneling devices and circuits with lattice-mismatched semiconductor structures
WO2008143649A2 (en) * 2006-12-04 2008-11-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents
US8155011B2 (en) * 2007-01-11 2012-04-10 Foundry Networks, Llc Techniques for using dual memory structures for processing failure detection protocol packets
CL2008001003A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
EP2208729A4 (en) 2007-10-02 2011-04-27 Res Found Itsuu Lab OXAZOLIDINONE DERIVATIVE WITH 7-CHAIN HETEROCYCLE
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
KR20110092309A (ko) 2008-11-20 2011-08-17 파나세아 바이오테크 리미티드 신규 항균제
CA2810478A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 4-{4-[5(s)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}morpholin-3-one
AR093396A1 (es) * 2012-11-09 2015-06-03 Syngenta Participations Ag Derivados de dihidrotiofeno como compuestos insecticidas
EP3914587A4 (en) * 2019-01-18 2022-11-23 Merck Sharp & Dohme LLC OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTS
BR112023023420A2 (pt) 2021-06-16 2024-01-30 Celgene Corp Compostos de azetidinila compreendendo um grupo ácido carboxílico para o tratamento de doenças neurodegenerativas
CN115724823B (zh) * 2021-08-27 2023-11-24 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备二氢噻吩衍生物的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1250538A (no) * 1969-03-18 1971-10-20
FR2356422A1 (fr) * 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2380780A2 (fr) * 1977-02-22 1978-09-15 Delalande Sa Application en therapeutique des hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2, notamment comme antidepresseurs
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS59118721A (ja) * 1982-12-25 1984-07-09 Nippon Zeon Co Ltd カルボキシル化合物の製造方法
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
DE3544601A1 (de) * 1984-12-18 1986-06-19 C.S. Kaseihin Co. Inc., Tokio/Tokyo Verfahren zur herstellung von siliciumhaltigen isocyanatverbindungen
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5130316A (en) * 1988-07-29 1992-07-14 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazlidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DK0610265T3 (da) * 1991-11-01 1997-06-09 Upjohn Co Substituerede aryl- og heteroarylphenyloxazolidioner, som kan anvendes som antibakterielle midler
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5668286A (en) * 1994-03-15 1997-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
KR100463772B1 (ko) * 1995-09-01 2005-11-09 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 4내지8원헤테로사이클릭환에탄소-탄소결합을갖는페닐옥사졸리디논
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002501530A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗菌剤
GB9717807D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60001807T2 (de) * 1999-02-01 2003-11-06 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo VERFAHREN ZU HERSTELLUNG VON o-FLUORIERTEN TETRAHYDROTHIOPYRAN CARBAMATEN
TW200403240A (en) * 2002-06-28 2004-03-01 Upjohn Co Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
US6313307B1 (en) 2001-11-06
US6051716A (en) 2000-04-18
DE69616366T2 (de) 2002-07-04
HUP9901979A2 (hu) 2000-02-28
HK1014946A1 (en) 1999-10-08
FI980452A (fi) 1998-02-27
KR100463772B1 (ko) 2005-11-09
EP0856002B1 (en) 2001-10-24
PT856002E (pt) 2002-04-29
HUP9901979A3 (en) 2000-03-28
PL325152A1 (en) 1998-07-06
US6166056A (en) 2000-12-26
NZ315469A (en) 2000-01-28
NO980855L (no) 1998-04-30
US5968962A (en) 1999-10-19
EP0856002A1 (en) 1998-08-05
ES2165516T3 (es) 2002-03-16
BR9610474A (pt) 1999-03-02
CZ49398A3 (cs) 1998-08-12
ATE207487T1 (de) 2001-11-15
PL186524B1 (pl) 2004-01-30
CA2228647A1 (en) 1997-03-13
US6358942B1 (en) 2002-03-19
CN1197457A (zh) 1998-10-28
US6043266A (en) 2000-03-28
SK19598A3 (en) 1998-11-04
DE69616366D1 (de) 2001-11-29
JPH11512386A (ja) 1999-10-26
SK283487B6 (sk) 2003-08-05
WO1997009328A1 (en) 1997-03-13
ZA966935B (en) 1998-02-16
TW419468B (en) 2001-01-21
CN1072222C (zh) 2001-10-03
KR19990044238A (ko) 1999-06-25
AU6718196A (en) 1997-03-27
US20050054683A1 (en) 2005-03-10
FI980452A0 (fi) 1998-02-27
UA52620C2 (uk) 2003-01-15
AU716493B2 (en) 2000-02-24
NO980855D0 (no) 1998-02-27
RU2175324C2 (ru) 2001-10-27
DK0856002T3 (da) 2002-02-11
MX9801578A (es) 1998-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311520B1 (no) Fenyloksazolidinoner med en C-C-binding til 4-8-leddede heterosykliske ringer, og anvendelse av disse for fremstilling avet medikament
RU2128660C1 (ru) Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиноны или их фармацевтически приемлемые соли и способы лечения микробных инфекций
US6218413B1 (en) Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
US6638955B2 (en) Antibiotic oxazolidinone derivatives
US6090820A (en) Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
US5922707A (en) Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents
US5668286A (en) Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ534521A (en) N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivates and their use as antibacterials
US6605630B1 (en) Antibiotic oxazolidinone derivatives
AU2261701A (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyl oxazolidinones as antibacterials
WO1997031917A1 (en) Substituted phenyloxazolidinones and their use as antibiotics
WO1997031917A9 (en) Substituted phenyloxazolidinones and their use as antibiotics
WO2006056877A2 (en) Diazepine oxazolidinones as antibacterial agents