CZ291616B6 - Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ291616B6
CZ291616B6 CZ19952568A CZ256895A CZ291616B6 CZ 291616 B6 CZ291616 B6 CZ 291616B6 CZ 19952568 A CZ19952568 A CZ 19952568A CZ 256895 A CZ256895 A CZ 256895A CZ 291616 B6 CZ291616 B6 CZ 291616B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
group
oxo
methyl
dihydro
Prior art date
Application number
CZ19952568A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ256895A3 (en
Inventor
Uwe Dr. Petersen
Thomas Dr. Schenke
Klaus Dieter Dr. Bremm
Rainer Dr. Endermann
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ256895A3 publication Critical patent/CZ256895A3/cs
Publication of CZ291616B6 publication Critical patent/CZ291616B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Deriv ty kyseliny chinolonkarboxylov a nafthyridinkarboxylov , kter jsou v poloze 7 substituov ny dvojn sobn nenasycen²m bicyklick²m aminov²m zbytkem, obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy a jejich soli. Jejich pou it pro oÜet°en bakteri ln ch infekc .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridinkarboxylové, které jsou v poloze 7 substituovány dvojnásobně nenasyceným bicyklickým aminovým zbytkem a jejich solí. Dále se týká způsobu výroby těchto látek, antibakteriálních činidel tyto látky obsahující a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Z patentových přihlášek EP 520 240, DE 42 30 804, DE 43 29 600 (Bayer) a JP 4 253 973 (Banyu) jsou již známé chinolonkarboxylové kyseliny, které jsou v poloze 7 substituované bicyklickým jednoduše nenasyceným aminovým zbytkem. Tyto sloučeniny se vyznačují vysokou antibakteriální aktivitou, mají ale tu nevýhodu, že mají vysoký genotoxický potenciál, což znemožňuje jejich použití jako léčiv.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je nalezení sloučenin, které by při vysoké antibakteriální účinnosti měly sníženou genotoxickou účinnost.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
Q značí zbytek vzorce
(D, ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma fluorovými atomy nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu,
R2 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
X1 značí atom halogenu,
-1 CZ 291616 B6
X2 značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu, methylovou skupinu nebo vinylovou skupinu,
A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R7, přičemž
R7 značí vodíkový atom, atom halogenu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 nebo C=CH, a
T značí zbytek vzorce
R6 ve kterém
B značí skupinu (CH2)m-NR3R4, přičemž m značí 0 nebo 1,
R značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a
R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
R6 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem, mají při dobré snášenlivosti vysoký antibakteriální účinek, obzvláště vůči grampozitivním bakteriím.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Q značí zbytek vzorce
ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jedním fluorovým
-2CZ 291616 B6 atomem nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru,
R2 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy,
X1 značí atom fluoru nebo chloru,
X2 značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu, methylovou skupinu nebo vinylovou skupinu,
A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R7, přičemž
R7 značí vodíkový atom, atom halogenu, skupinu CF3, OCH3, OCHF3, CH3, CN, CH=CH2 nebo C=CH, a
T značí zbytek vzorce
B
R6 ve kterém
B značí skupinu -NR3R4, přičemž
R3 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu
R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
R6 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Q značí zbytek vzorce
CQ-R* ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru, vinylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, popřípadě substi
-3CZ 291616 B6 tuovanou jedním fluorovým atomem, nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru,
R2 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy,
X1 značí atom fluoru, f
X značí vodíkový atom, atom fluoru, aminoskupinu, methylovou skupinu nebo vinylovou skupinu,
A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R7, přičemž
R7 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2,
CH3, CN, CH=CH2 nebo C=CH,
T značí zbytek vzorce
B ve kterém
B značí skupinu -NH2 a
R6 značí vodíkový atom, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami; jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Dále bylo zjištěno, že se sloučeniny obecného vzorce I získají tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Π (Π), ve kterém má Q výše uvedený význam a
Y značí odštěpitelnou skupinu, jako je halogen, obzvláště fluor nebo chlor, se sloučeninami obecného vzorce ΙΠ
NH
ve kterém mají B a R6 výše uvedený význam,
-4CZ 291616 B6 popřípadě za přítomnosti akceptorů kyselin a případně přítomné ochranné skupiny se odštěpí.
Když se jako výchozí látky použijí například kyselina 6,7-difluor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamin, tak se může průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
DABCO = l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan
Sloučeniny obecného vzorce Π, použité jako výchozí sloučeniny, jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit. Mohou se popřípadě používat jak jako racemické, tak také jako enantiomemě čisté sloučeniny. Při nedostatečné reaktivitě se mohou sloučeniny obecného vzorce Π použít také jako bor-cheláty. Jako příklady je zde možno uvést:
Kyselinu 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4—oxo-3-chinoIinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6-chlor-l-cyklopropyl-7,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-I,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 5-brom-1 -cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 5-brom-+-(2,4-difluorfenyl)-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-ethyl-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l-ethyI-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l ,4-dihydro-l-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l-fenyl-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylovou, ethylester kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafithyridin-3karboxylové, ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, kyselinu 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,4]benzoxazin-6karboxylovou, kyselinu 8,9-difluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-karboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l-fenyl-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylovou, ethylester kyseliny 7-chlor-6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridm-3karboxylové, kyselinu 6,7,8-trifluor-l ,4—dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-amino-6,7,8-trifluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-l-dimethylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou,
-5CZ 291616 B6 kyselinu 6,7-difluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-8-methyl-4—oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyIovou, kyselinu 6,7,8-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-diliydro-5-methyl-4-oxo-l,8-nafthyridin-3karboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l ,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-l ,8-nafthyridin— 3-karboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l ,4—dihydro-l-(3-oxetanyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-trifluor-l ,4-dihydro-l-(3-oxetanyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 1—(bicyklof 1.1. l]pent-l-yl)-6,7,8-frifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-€hinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-l-( 1, l-dimethylpropargyl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3karboxylovou, kyselina 6,7,8-trifluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-trifluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l-fenyl-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naflhyridin-3-karboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l-vinyl-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7,8^trifluor-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-methoxy—4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, ethylester kyseliny 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naflhyridin3-karboxylové, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-8-ethÍnyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin—6-karboxylovou, kyselinu 8-amino-9,10-difluor-3-methyI-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylovou, kyselinu 7,8-difluor-5-oxo-9, l-[(N-ethy limino)methano]-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4karboxylovou, kyselinu 7,8-difluor-5-oxo-9,l-(N-epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-karboxylovou, kyselinu 7,8-difluor-5-oxo-9,1 -(N-epithiomethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-karboxylovou, kyselinu 7,8-difluor-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-karboxylovou, kyselinu 8-brom-6,7-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-chlor-6,7-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4—dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4~dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-trifluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 5,6,7,8-tetrafluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-8-niethyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-ethinyl-6,7-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-cliinolinkarboxylovou,
-6CZ 291616 B6 kyselinu 6,7-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-8-trifluormethyl-3chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-8-difluormethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l~(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-5-methyM-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 5~amino-6,7,8-trifluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-brom-6,7-difluor-l-[( 1 R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-chlor-6,7-difluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-[( 1 R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-trifluor-l-[(lR,2S)-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chmolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-trifluor-l-[( 1 R,2S)-fluorcyklopropyl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 5,6,7,8-tetrafluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-[( 1 R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-l ,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-ethinyl-6,7-difluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-[( 1 R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-l ,4-dihydro-4-oxo-8-trifluormethyl-3chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-8-difluormethoxy-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-[(lR,2S)-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3chinolinkarboxylovou, kyselinu 5-amino-6,7,8-trifluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-methyl-4-oxo-4H-[l,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-karboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-fluormethyl-4-oxo-4H-[l,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-karboxylovou a B(O-CO-CH3)2-chelát kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3chinolinkarboxylové.
Bicyklické aminy obecného vzorce ΙΠ, potřebné jako výchozí sloučeniny, jsou nové. Mohou se vyrobit podle dále uvedeného schéma 1. Když se vychází z alkylesteru kyseliny 2,5-dihydropyrrolkarboxylové (1), mohou se pomocí vhodných dienů syntetizovat Diels-Adlerovy addukty (2), popřípadě (3). Namísto dienů se mohou použít také vhodné diensynthony, jako je například α-pyrin. Ze sloučeniny (2) se dá addicí bromu v inertních rozpouštědlech a následující debromací pomocí silných bází, jako je například terc-butylát draselný, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5en, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en nebo ethyl-diizopropylamin, vytvořit dien (4), který se může získat také zpracováním meziproduktu (3) kyselinou. Alkylester dienkarboxylové kyseliny (4) se hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu, která se například může odbourat Hoffinannovým nebo Curtisovým odbouráváním přes urethan (5), jako meziprodukt na amin (6). Dále se dá urethan (5) selektivně alkylovat na urethanovém dusíku na alkylurethan (7), do kterého se dá
-7CZ 291616 B6 zavést po selektivním odštěpení urethanové skupiny popřípadě další alkylová skupina a potom se převést na sloučeninu (8). Redukcí esteru dienkarboxylové kyseliny (4) komplexními hydridy se může přes mezistupeň (9) získat hydroxymethylová sloučenina (12). Dále se může ze sloučeniny (9) získat hydroxymethylová sloučenina (12). Dále je možno ze sloučeniny (9) po aktivaci hydroxylové skupiny, například převedením na O-tosylát nebo O-mesylát a následující substituční reakcí s aminy nebo azidy, které se potom musí redukovat, přes aminy (10) vyrobit aminy struktury (11). Namísto alkylesteru karboxylové kyseliny (1) je možno pro syntézu použít také analogický 2,5-dihydropyrrol-3-karbonitriI, ze kterého se může například podobnou sekvencí reakcí (Diels-Adlerova reakce, redukce) vyrobit 3a-aminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol.
Meziprodukty struktur (6), (8), (11) a (12) odpovídají obecnému vzorce ΙΠ.
l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien se může také vyrobit tak, že se methylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l-karboxamid-8-karboxylové nechá pomocí Hofmannova odbourávání, například pomocí chlornanu sodného, bromnanu sodného nebo jodosobenzenu, zreagovat na methylester kyseliny l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-8-karboxylové a potom se karbamátová ochranná skupina odštěpí zpracováním s kyselinami nebo bázemi.
V následujícím schéma 1 značí
R alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R' benzylovou skupinu, COR nebo COOR,
R Si(CH3)3 nebo CO-CH3 a
R' alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
-8CZ 291616 B6
Schéma 1
Syntéza 3a-substituovaných l,2,3,7a-tetrahydroizoindolů
P)
odštěpení ochr. skupin (popř. alkylacé) odštěpení ochr. skupin l TcsQ
2. N,-/redukce nebo NHR^R^
«·
I
I H t»)
-9CZ 291616 B6
Jako příklady dvojnásobně nenasycených bicyklických aminů obecného vzorce ΙΠ je možno uvést:
1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamin, 4—methyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamin, 5methyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamin, 6-methyl-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylamin, 7-methyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamin, 3a-methylamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol, 3a-dimethylamino-l ,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-terc-butoxykarbonylaminol,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-aminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-methylaminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-dimethylaminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-hydroxy-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol a 3a-hydroxymethyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol.
Enantiomemě čisté výchozí sloučeniny obecného vzorce ΙΠ se mohou vyrobit následujícím způsobem:
1. Racemické bicyklické aminy ΙΠ se mohu nechat reagovat s enantiomemě čistými kyselinami, například karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina Nacetyl-L-glutamová, N-benzoyl-L-alanin, kyselina 3-brom-camfer-9-sulfonová, kyselina camfer-3-karboxylová, kyselina cis-camferová, kyselina camfer-10-sulfonová, kyselina 0,0'dibenzoyl-vinná, kyselina D-vinná, kyselina L-vinná, kyselina mandlová, kyselina a-methoxyfenyloctová, kyselina 1-fenyl-ethansulfonová a kyselina α-fenyl-jantarová, na směs diastereomemích solí, které se dají rozdělit frakcionovanou kiystalizací na diastereomemě čisté soli (viz P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, díl 1). Zpracováním těchto solí hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin se dají uvolnit enantiomemě čisté aminy.
2. Podobným způsobem, jako je popsáno v odstavci 1, se dá provést štěpení racemátu bazických mezistupňů (viz schéma 1), které se vyskytují při výrobě racemických bicyklických aminů, pomocí výše uvedených enantiomemě Čistých kyselin.
3. Jak racemické aminy ΠΙ, tak také ve schéma 1 uvedené mezistupně se mohou po případné acylaci chromatograficky rozdělovat na chirálních nosných materiálech (viz například G. Blaschke, Angew. Chem. 92,14 /1980/).
4. Racemické aminy ΙΠ se mohou také po chemické vazbě s chirálními acylovými zbytky převést na směsi diastereomerů, které se dají dělit destilací, kiystalizací nebo chromatografií na diastereomemě čisté acylderiváty, ze kterých se dají zmýdelněním izolovat enantiomemě čisté aminy. Jako příklady reagencií pro vazbu s chirálními acylovými zbytky je možno uvést a— methoxy-a-trifluormethyl-pentylacetylchlorid,menthyl-izokyanát,D-<x-fenyl-ethyl-izokyanát, L-a-fenyl-ethyl-izokyanát, menthylester kyseliny chlormravenčí a chlorid kyseliny camfer-10sulfonové.
5. V průběhu syntézy bicyklických aminů ΙΠ je možno namísto achirálních ochranných skupin zavést také skupiny chirální. Tímto způsobem se dospěje ke směsím diastereomerů, které se dají rozdělit. Například se může při synteze mezistupně (4) ve schémat 1 benzylový zbytek nahradit R- nebo S-konfígurovaným α-fenylovým zbytkem, popřípadě alkoholová komponenta esteru (4) enantiomemě čistým alkoholem, jako je například menthol nebo pentolakton.
Reakce sloučeniny Π se sloučeninou ΙΠ, při které se sloučeniny ΠΙ mohou použít také ve formě svých solí, jako jsou například hydrochloridy, se výhodně provádí ve zřeďovacím činidle, jako je dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda, alkohol, například methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol nebo izopropylalkohol, a dále glykolmonomethylether nebo pyridin. Stejně tak je možno použít směsi těchto zřeďovacích činidel.
-10CZ 291616 B6
Jako látky vázajících kyseliny je možno použít všechny obvyklé anorganické i organické akceptoiy kyselin. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny. Jako obzvláště vhodné je možno jednotlivě jmenovat triethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin ΙΠ.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí asi 20 až 200 °C, výhodně 80 až 160 °C.
Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, je však ale také možno pracovat za tlaku zvýšeného. Všeobecně se pracuje při tlaku v rozmezí 0,1 až 10,0 MPa, výhodně 0,1 až 1,0 MPa.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se na jeden mol sloučeniny Π používá 1 až 15 mol, výhodně 1 až 5 mol, sloučeniny ΠΙ.
Volné aminoskupiny se mohou během reakce chránit vhodnými ochrannými skupinami, jako je například terc-butoxykarbonylový zbytek nebo azomethinová ochranná skupina a po ukončení reakce se tato ochranná skupina opět odštěpí.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterých R2 značí skupinu CH2NO2 nebo dialkoxykarbonylomethylovou skupinu, se mohou také získat tak, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí R2 hydroxylovou skupinu, nechá reagovat s aktivačním činidlem, jako je karbonyldiimidazol, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo chloroform a potom s CH-kyselou sloučeninou, jako je nitromethan nebo dialkylester kyseliny malonové. Tato reakce se výhodně provádí v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, uhličitan draselný a uhličitan sodný.
Výroba sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterém značí X2 aminoskupinu, se provádí reakcí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X2 atom fluoru, s amoniakem v polárních rozpouštědlech, jako je dimethylsulfoxid, při teplotě v rozmezí 50 až 120 °C za normálního tlaku nebo za zahřívání v autoklávu. Výroba sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterém značí A skupinu C-OCH3, se provádí také reakcí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A značí skupinu C-F, s methyláty alkalických kovů, jako je například methylát sodný, v rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid, glykoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo alkoholy, při teplotě v rozmezí 20 až 150 °C. Reakce se může při použití nízkovroucích rozpouštědel provádět také v autoklávu za tlaku. Přídavkem korunkových etherů, jako je například 15-crown-5 nebo 18-crown-6, se dá průběh reakce urychlit.
Pro výrobu esterů podle předloženého vynálezu se nechá reagovat odpovídající karboxylová kyselina výhodně v přebytečném alkoholu za přítomnosti silných kyselin, jako je například kyselina sírová, bezvodý chlorovodík, kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová, nebo kyselých iontoměničů, při teplotě v rozmezí asi 20 až 180 °C, výhodně asi 60 až 120 °C. Vznikající reakční voda se může také odstraňovat azeotropickou destilací s chloroformem, tetrachlormethanem nebo toluenem.
Výroba esterů se daří také výhodně zahříváním odpovídající kyseliny s dimethylformamiddialkylacetalem v rozpouštědle, jako je dimethylformamid.
Jako prodrug použité estery, jako je například (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl)-ester, se získají reakcí alkalické soli odpovídající karboxylové kyseliny, která může být popřípadě na dusíkovém atomu chráněna ochrannou skupinou, se 4-brommethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2onem nebo 4-chlormethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2-onem v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí asi 0 až 100 °C, výhodně 0 až 50 °C.
-11 CZ 291616 B6
Výroba adičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami se provádí obvyklými způsoby, například rozpuštěním v přebytečné vodné kyselině a vysrážením soli pomocí s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je methylalkohol, ethylalkohol, aceton nebo acetonitril. Může se také ve vodě rozpustit ekvivalentní množství betainu a kyseliny a roztok lyofílizovat nebo ve vodě nebo v alkoholu, jako je glykolmonomethylether, zahřát a potom odpařit až do sucha nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky přijatelné soli je možno například uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou 2-hydroxyglutarovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukuronovou, kyselinou 5-oxotetrahydrofuran-2-karboxylovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutaminovou nebo kyselinou asparagovou.
Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin se získají například rozpuštěním betainu v přebytečném odpovídajícím hydroxidu, filtrací od nerozpuštěného betainu a odpařením do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné a vápenaté. Reakcí soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy s vhodnou stříbrnou solí, jako je dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.
Kromě v příkladech uvedených účinných látek je možno vyrobit také účinné látky uvedené dále a v následujících tabulkách 1 až 8, které se mohou vyskytovat jak ve formě racemátů, tak jako enantiomemě čisté sloučeniny, nebo popřípadě také jako směsi diastereomerů nebo jako diastereomemě čisté sloučeniny:
Kyselina 8-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluor-5-oxo-9,l-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-8-(3a-methylamino)-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,l-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-karboxylová, kyselina 8-(3a-aminomethyl-l, 2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluor-5-oxo-9,l-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-karboxylová, kyselina 7-fluor-7-(3a-methylaminomethyl-l ,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,1(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chmolin-4-karboxylová, kyselina 8-(3a-amino-l ,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluor-5-oxo-9, l-[(N-methylimino)methano]-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4—karboxylová, kyselina 7-fluor-8-(3 a-methylamino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,1-[(Nmethyl-imino)methano]-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-karboxylová, kyselina 8-(3a-aminomethyl-l ,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluor-5-oxo-9,1-[(Nmethyl-imino)methano]-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-karboxylová, kyselina 7-fluor-8-(3a-methyl-aminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,l[(N-methyl-imino)methano]-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin—4-karboxylová, kyselina 10-(3a-amino-l ,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 9-fluor-3-methyl-10-(3a-methylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-oxo-
2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10—(3 a-aminomethyl-1,2,3,7ar-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-
2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 8-amino-l 0-(3a-amino-l ,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluor-3-methyl-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10-(3 a-dimeťhylaminomethyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluor-3-methyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 9-fluor-3-methyl-10-(3a-methylamino-l, 2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-oxo-
2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazin-6-karboxylová,
- 12CZ 291616 B6 kyselina 10-(3a-aminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-
2.3- dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,4]benzoxazin-6-karboxylová, kyselina 8-amino-10—(3 a-amino-1,2,3,7 a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluor-3-methyl-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,4]benzoxazin-6-karboxylová, kyselina 10-(3a-amino-5-methyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluor-3-niethyl-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [1,4]benzoxazin-6-karboxylová, kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-6-fluor-4-oxo-4H-[l,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-karboxylová, kyselina 7-(3 a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-6-fluor-l-methyl-4-oxo-4H-[ 1,3]thiazeto [3,2-a] chinolin-3-karboxy lová, kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-6-fluor-l-fluormethyl-4-oxo-4H[1,3 ]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-karboxylová,
7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-3-nitroacetyl-4-oxo-
1.4- dihydrochinolin,
7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-3-nitroacetyl-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin,
7-(3a-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-3-nitroacetyl-4-oxo-
1.4- dihydrochinolin,
7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-8-chlor-6-fluor-3-nitroacetyl-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin,
7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-3-(diethoxykarbonyl)acetyl-
6- fluor-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin,
7- (3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-3-(diethoxykarbonyl)acetyl-
6- fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin,
7- (3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-3-(diethoxykarbonyl)acetyl-
6,8-difluor-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin a
7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-8-chlor-l-cyklopropyl-3-(diethoxykarbonyl)acetyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin.
-13CZ 291616 B6
Tabulka 1
T’ A X2 R2
T1 C-H H H
T1 C-F H H
T* C-Cl H H
T1 c-ch3 H H
Tl C-OCH3 H H
T1 N H H
T1 C-F F H
T1 C-F nh2 H
T1 C-F H c2h5
T1 C-Cl H c2h5
T1 C-C=CH H H
T1 c-ch=ch2 H H
T1 c-ochf2 H H
T1 c-cf3 H H
c-ch3 F H
rpll c-cf3 nh2 H
rpll c-och3 H c2h5
*>T1 - 3a-Aminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
Tn = 3a-Amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
-14CZ 291616 B6
Tabulka 2
T’ A X2 R* R2
T1 C-H H C(CH3)3 H
N H C(CH3)3 H
T1 N H C(CH3)3 H
ψΐι N ch3 C(CH3)3 H
T1 C-F H C(CH3)3 H
pil C-H H Fluor-tert.-butyl H
T1 C-H H Fluor-tert.-butyl C2H5
'pil N H Fluor-tert.-butyl H
T1 N H Fluor-tert.-butyl H
'pil C-OCH3 H Fluor-tert.-butyl H
T1 C-H H 2,4-Difluorphenyl H
1-pU C-H H 2,4-Difluorphenyl H
T1 C-F H 2,4-Difluorphenyl H
'pil C-F H 2,4-Difluorphenyl H
T1 N H 2,4—Difluorphenyl H
ju N H 2,4-Difluorphenyl H
Tu N H 2,4-Difluorphenyl C2H5
T1 = 3a-Aminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
Tn = 3a-Amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
-15CZ 291616 B6
Tabulka 3
Τ’ A X2 R1 R2
Τ1 C-H H Bicyclo[ 1.1.1 ]pent-l-yl H
'pil C-H H Bicyclof 1.1.1 ]pent-l-yl H
τ1 N H Bicyclo[ 1.1.1 ]pent-l-yl H
pil N CH3 Bicyclof 1.1.1 Jpent-1—y 1 H
τ1 C-F H Bicyclofl. 1. l]pent-l-yl H
pil C-F H Bicyclofl. 1. l]pent-l-yl H
Τ1 c-och3 H Bicyclofl. 1. l]pent-l-yl H
pil c-och3 H Bicyclof 1.1.1 ]pent-l-yl H
Τ1 C-H H 3-Oxetanyl H
ρϋ C-H H 3-Oxetanyl H
Τ1 N H 3-Oxetanyl H
pil N H 3-Oxetanyl H
Τ1 C-F H 3-Oxetanyl H
pU C-F H 3-Oxetanyl H
Τ1 C-OCH3 H 3-Oxetanyl H
pil c-och3 H 3-Oxetanyl H
pil C-H H 4-Fluorphenyl c2h5
Φ) T1 = 3a-Aminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
Τπ = 3a-Amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindoI-2-yl
-16CZ 291616 B6
Tabulka 4
COOR2
Τ’ A X2 R2
plil C-H H H
'plV C-H H H
íplil C-F H H
yiv--------------------- C-F H H
'plil C-Cl H H
ylV--------------------- C-Cl H H
»jdll C-OCH3 H H
γίν--------------------- c-och3 H H
c-chf2 H H
jív c-chf2 H H
ipiLL c-cf3 H H
jív c-cf3 H H
-pili cxh3 H H
piv c-ch3 H H
<pill c-ch=ch2 H H
jív---------------: c-ch=ch2 H H
pdll C-C=CH H H
yiv C-C=CH H H
T1 = 3a-Aminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
Tn = 3a-Amino-l,2,3,7a-tetrahydroizouidol-2-yl
- 17CZ 291616 B6
Tabulka 5
T’ A X2 R2
plil C-F nh2 H
plV C-F nh2 H
-jlll C-F F H
yiv C-F F H
plil N H H
plV N H H
plil c-och3 H C2H5
ylV c-oc.h3 H c2h5
'plil c-och3 H (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl)-methyl
plV c-och3 H (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl)-methyl
T1 c-och3 H (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4—yl)-methyl
pil c-och3 H (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl)-methyl
plil N ch3 H
plV N ch3 H
T1 C-H ch3 H
pU C-H ch3 H
pili C-H ch3 H
plV C-H ch3 H
*) τ1 = 3a-Aminomethyl-l ,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
Tn =3a-Amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
Tin - 3a-Methylamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
TIV = 3a-Dimethylamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
-18CZ 291616 B6
Tabulka 6
Τ' A X2 R2
T* C-H H H
T1 C-F H H
T1 C-Cl H H
T1 c-ch3 H H
T1 c-och3 H H
T1 N H H
T1 C-F F H
T1 C-F nh2 H
T1 C-F Η C2H5
T1 C-Cl Η c2h5
Tu C-H H H
'pil C-F H H
«pil C-Cl H c2h5
«pil . c-ch3 H H
*pU c-och3 H H
*pll N H H
«pil C-F F H
T1 = 3a-Aminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydroizomdol-2-yl
Tn = 3a-Amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
-19CZ 291616 B6
Tabulka 7
T’ A X2 R2
--plil C-H H H
'jMU C-F H H
ylú C-Cl H H
rpilÍ c-ch3 H H
jlll c-och3 H H
N H H
C-F F H
C-F NH2 H
'jMll C-F H c2h5
rjdll C-Cl H C2Hs
ylV C-H H H
jív C-F H H
»jdV C-Cl H H
jív c-ch3 H H
<-plV c-och3 H H
»plV N H H
<p!V C-F F H
*) ι™ = 3a-Methylamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
T™ = 3a-Dimethylamino-l,2,3,7a-tetrahydroizomdol-2-yl
-20CZ 291616 B6
Tabulka 8
T* A X2 R2
Tv C-H Η H
Tv C-F H H
Tv C-Cl H H
Tv c-ch3 H H
Tv c-och3 H H
Tv N H H
Tv C-F F H
TV C-F nh2 H
Tv C-F H C2HS
Tv C-Cl H c2h5
^VI C-H H H
jVl C-F H H
jví C-Cl H H
'-pVl c-ch3 H H
qpVl c-och3 H H
rpVl N H H
yVI------------------- C-F F H
·) yv _ 3a_Methylaminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
TVI = 3a-Ethylaminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum vůči grampozitivním a gramnegativním zárodkům, především ale vůči takovým, které jsou resistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy a tetracykliny, jakož i vůči komerčním chinolonům. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují obzvláště tím, že ve srovnání se sloučeninami podle stavu techniky vykazují menší interakce s DNA savců.
Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v humánní, jakož i veterinární medicíně. Dále se mohou použít jako látky pro konservaci anorganických a organických materiálů, například polymerů, mazadel, barviv, vláken, kůže, papíru,dřeva, potravin a vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti velmi širokému spektru mikroorganismů. Jejich pomocí je možno potírat gramnegativní a grampozitivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i těmito původci vyvolaná onemocnění potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem na klidové zárodky. Úklidových bakterií, tedy bakterií, které nevykazují žádný pozorovatelný růst, působí uvedené sloučeniny silně baktericidně. Toto se týká nejen použitého množství, ale také rychlosti usmrcování. Takovéto výsledky mohly být pozorovány u grampozitivních a gramnegativních bakterií, obzvláště u Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis aEscherichia coli.
-21 CZ 291616 B6
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu proti typickým a netypickým mykobakteriím a Heliobacter pylori, jakož i proti a bakteriím podobným mikroorganismům, jako jsou například mykoplazmy a rickertsie. Uvedené sloučeniny jsou tedy obzvláště vhodné v humánní a veterinární medicíně pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí, které jsou těmito původci vyvolávány.
Předmětné sloučeniny jsou dále obzvláště vhodné pro potírání protozoonos a helminthos.
Nové účinné látky podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích, jako jsou například výhodně tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, supositoria, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, pasty, krémy, želé, masti, vody, pudry nebo spreje.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou také spojovat s β-laktamovými deriváty, 15 například cefalosporiny nebo penemeny přes kovalentní vazby na takzvané dual-action-deriváty.
V následujících tabulkách 9 a 10 jsou uvedeny minimální inhibiční koncentrace jako míra antibakteriálního účinku a hodnoty ID5o jako míra pro interakci substance s DNA savců jak pro sloučeniny podle předloženého vynálezu, tak pro referenční sloučeniny podle stavu techniky 20 (EP 520 240). Tato data dokládají, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají při vysoké antibakteriální účinnosti podstatně menší interakce s DNA savců.
Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se stanovuje postupem řadového zředění na Iso-Sensitest agaru (oxoid). Pro každou zkoušenou látku se zhotoví řada agarových ploten, které obsahují vždy 25 dvakrát sníženou koncentraci účinné látky. Agarové plotny se zaočkují multibodovým inokulátorem (Denley). Pro zaočkování se použijí přes noc kultivované kultury původců, které byly předem tak naředěny, aby každý očkovací bod obsahoval asi 104 kolonie tvořících částic. Zaočkované agarové plotny se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se vyhodnotí po asi 20 hodinách. Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIK)(pg/ml) představuje minimální 30 koncentraci účinné látky, při které není prostým okem patrný žádný růst.
Pod označením IDS0 se rozumí koncentrace látky, při které je potlačena syntéza DNA v buňkách ovárií čínských křečků (CHO-KI) o 50 %. Tato hodnota se stanovuje po inkubaci odpovídajících látek v klesajících stupních zředění po definované časové období. K tomu se zjišťuje pomocí 35 fluorfotometrické metody syntéza DNA v buňkách CHO-KI ve srovnání s kontrolou.
Tabulka 9: Hodnoty MIK (pg/ml) a ID50 účinných látek podle předloženého vynálezu
Kmen příklad
2 3 4 8 9
E. coli Neumann <0,015 <O,015 <0,015 <0,015 <O,015
Staph. aureus 133 0,06 <0,015 <0,015 0,03 0,06
Staph. aureus ICB 25701 2 0,25 0,5 0,5 8
Ps. aeruginosa Walter 1 0,5 0,5 0,5 1
Bac. fřagilis ES 25 1 0,125 2 0,5 4
ID50 (pg/ml) 32 32 >64 16 32
-22CZ 291616 B6
Tabulka 10: Hodnoty MIK (pg/ml) a LD5o účinných látek podle stavu techniky
Kmen příkl. zEP520 240
35 Ref. 1 Ref. 2 36 Ref. 3
E. coli Neumann 0,015 0,015 0,015
Staph aureus 133 0,015 0,015 0,015
Staph. aureus ICB 25701 0,06 0,015 0,015
Ps. aeruginosa Walter 0,5 1 0,5
Bac. fragilis ES 25 0,5 0,25 0,125
ID5o (pg/ml) 0,015 0,1 0,1
Ref. 1: kyselina 7-(4-amino-7-methyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
Ref. 2: kyselina 7-(4-amino-7-methyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoíndol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
Ref. 3: kyselina 7-(4-amino-7-methyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-yl)-8-chlor-lcyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
Příklady provedení vynálezu
Výroba meziproduktů
Příklad Z 1
A. Ethylester kyseliny 8-benzyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-l-karboxylové (ethylester kyseliny 2-benzyl-l ,2,3,4,7,7a-hexahydro-izoindol-3a-karboxylové)
Rozpustí se 231 g (1 mol) ethylesteru kyseliny l-benzyl-2,5-dihydropyrrol-3-karboxylové a 10 g 4-terc-butylpyrokatechinu v 1500 ml toluenu, v autoklávu se zvýší tlak pomocí dusíku na 2,0 MPa a potom se do autoklávu vtlačí 350 g 1,3-butadienu. Zahřívá se po dobu 3 dnů na teplotu 120 °C a potom se reakční směs ochladí a dekomprimuje, roztok se zahustí a destiluje.
Výtěžek: 264,9 g (87,6 % teorie)
Teplota varu: 127 - 140 °C / 10 Pa.
Produkt je podle plynově chromatografického stanovení 94%.
B. l-ethylester-8-methylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3,0]non-en-l,8-dikarboxylové (3 a-ethylester-2-methylester kyseliny 1,2,3,4,7,7a-hexáhydro-izoindol-2,3a-dikarboxylové
16,4 g (57,5 mmol) 94% ethylesteru kyseliny 8-benzyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-l-karboxylové se rozpustí ve 130 ml absolutního chloroformu, přidá se 7,5 g uhličitanu sodného a potom se přikape 12 g (0,12 mol) methylesteru kyseliny chlormravenčí. Reakční směs se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem, soli se odsají, filtrát se zahustí a získaný zbytek se destiluje.
Výtěžek: 14,4 g (90 % teorie)
-23CZ 291616 B6 teplota varu: 122 - 126 °C / 20 Pa.
Produkt je podle plynově chromatografíckého stanovení 91%.
C. l-ethylester-8-methylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l ,8-dikarboxylové (3 a-ethylester-2-methylester kyseliny 1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3 a-dikarboxylové
Ke 46 g (0,17 mol) 94% l-ethylesteru-8-methylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en1,8-dikarboxylové ve 200 ml absolutního chloroformu se za chlazení vodní lázní přikape 30 g (0,187 mol) bromu a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Potom se zahustí, vyjme se do 1000 ml absolutního toluenu a smísí se s 61 g (0,4 mol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Dále se reakční směs zahřívá po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se oddekantují vysrážené krystaly, roztok se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a destiluje.
Výtěžek: 22,3 g (50 % teorie) teplota varu: 125 - 135 °C /15 Pa.
Produkt je podle plynově chromatografíckého stanovení 95,5%.
D. 8-methylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l,8-dikarboxylové (2-methylester kyseliny l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylové
1. 22 g (83,6 mmol) 95% l-ethylester-8-methylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4— dien-l,8-dikarboxylové se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem se 3,7 g (92,5 mmol) hydroxidu sodného v 60 ml methylalkoholu. Roztok se potom zahustí, vyjme se do 40 ml vody a extrahuje se jednou terc-butylmethyletherem. Vodná fáze se okyselí 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a několikrát se extrahuje methylenchloridem. Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se zahustí.
Výtěžek: 20,9 mg (olejovitá kapalina).
2. Ke 170 g (0,61 mol, podle stanovení plynovou chromatografií) l-ethylester-8-methylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l,8-dikarboxylové ve 300 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přikape 32 g (0,76 mol) hydrátu hydroxidu lithného ve 300 ml vody a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se oddestiluje tetrahydrofuranem, vodný roztok se jednou extrahuje terc-butylmethyletherem, potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a několikrát se extrahuje dichlormethanem. Organické roztoky se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a krystalizující produkt se překrystaluje z toluenu.
Výtěžek: 115 g (84,5 % teorie)
t.t.: 107-110°C.
E. Methylester kyseliny l-methoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-8karboxylové (methylester kyseliny 3a-methoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-karboxylové)
20,9 g surového methylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l,8-dikarboxylové se zahřívá přes noc kvaru pod zpětným chladičem s 9,6 g (92 mmol) triethylaminu, 26 g (107 mmol) difenylfosforylazidu a 5 g methylalkoholu ve 300 ml absolutního toluenu. Roztok se potom promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Produkt se dále zpracovává jako surový.
-24CZ 291616 B6
Výtěžek; 20 g.
F. l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamin (l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien g surového methylesteru kyseliny l-methoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4dien-8-karboxylové se 75 g (0,235 mol) oktahydrátu hydroxidu bamatého se ve 250 ml vody zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Potom se odsaje uhličitan bamatý, filtrát se zahustí a zbytky solí se třikrát vyvaří s 1,4-dioxanem. Dioxanové roztoky se zahustí a získaný zbytek se destiluje.
Výtěžek: 5 g (43,9 % teorie, vztaženo na stupeň D), teplota varu: 65 °C / 20 Pa.
G. 8-methylester kyseliny (lS,6S)-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l,8-dikarboxylové (2-methylester kyseliny (3aS, 7aS)-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylové
Dělení enantiomerů: metoda 1
100 g (0,448 mol) 8-methylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l,8-dikarboxylové se rozpustí ve směsi 750 ml diizopropyletheru a 750 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá 27 g (0,223 mol) R-(+)-l-fenylethylaminu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, krystaly se odsají, promyjí se studeným tetrahydrofuranem a vysuší se na vzduchu.
Výtěžek: 57 g soli, [ot]D = + 156° (c = 1,2, methylalkohol).
Krystaly se překrystalizují ze 600 ml izopropylalkoholu.
Výtěžek: 41 g (53,4 % teorie) [oc]D = + 197° (c = 1,1, methylalkohol).
Dělení enantiomerů : metoda 2
199 g (0,892 mol) 8-methylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l,8-dikarboxylové se rozpustí ve směsi 800 ml diizopropyletheru a 600 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá 54 g (0,446 mol) S-(-)-l-fenylethylaminu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, krystaly se odsají a izolovaná sůl se překrystalizuje z 11 izopropylalkoholu.
Výtěžek: 65,5 g (42,6 % teorie) [<x]d = - 205,4° (c = 0,97, methylalkohol).
Spojené matečné roztoky se zahustí a získaný zbytek se vyjme do 1 1 terc-butyl-methyletheru. Roztok se extrahuje směsí 30 g koncentrované kyseliny sírové a 200 ml ledové vody a vodná fáze se potom reextrahuje terc-butyl-methyletherem. Spojené terc-butyl-methyletherové roztoky se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se.
Výtěžek: 170,4 g.
Tento obohacený methylester kyseliny (+)-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l,8-dikarboxylové se rozpustí ve směsi 800 ml diizopropyletheru a 600 ml tetrahydrofuranu a přidá se 55 g R
-25CZ 291616 B6 (+)-l-fenylethylaminu. Sůl se odsaje, promyje se směsí tetrahydrofuranu a diizopropyletheru a na vzduchu se usuší.
Výtěžek: 141 g (91,8 % teorie) [a]D = +161,l°(c= 1,928, methylalkohol).
Krystaly se překrystalizují dvakrát ze směsi izopropylalkoholu (4 : 1).
Výtěžek: 112,5 g, [a]D = + 215,7° (c = 1,1, methylalkohol).
Uvolnění kyseliny:
g (49,3 mmol) těchto krystalů se suspenduje ve 100 ml ledové vody a okyselí se 3 ml koncentrované kyseliny sírové. Potom se extrahuje třikrát vždy 100 ml terc-butylmethyletheru, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí.
Výtěžek: 13,2 g,
t.t.: 79 - 81 °C (z diizopropyletheru), [a]D = + 254° (c = 0,85, dichlormethan).
H. Methylester kyseliny (1S, 6R)-l-methoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4dien-8-karboxylové (methylester kyseliny (3aS, 7aR)-3a-methoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-karboxylové)
Analogicky jako ve stupni E se nechá reagovat 13 g surového 8-methylesteru kyseliny (1S, 6S)-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l,8-dikarboxylové s 5 g (50 mmol) triethylaminu, 3,2 g methylalkoholu a 13,7 g (55 mmol) difenylfosforylazidu ve 160 ml absolutního toluenu a odpovídajícím způsobem se zpracuje.
Surový výtěžek: 11,2 g.
I. (3aS, 7aR)-l,2,3,7ar-tetrahydroizoindol-3a-ylamin ((1S, 6R)-l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien)
Analogicky jako ve stupni F se zmýdelní 11 g surového methylesteru kyseliny (1S, 6R)-1methoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-8-karboxylové pomocí 42 g oktahydrátu hydroxidu bamatého ve 150 ml vody a odpovídajícím způsobem se zpracuje.
Výtěžek: 3 g (44,6 % teorie, vztaženo na stupeň G), teplota varu: 70 °C / 10 Pa, [a]D = + 235,9° (c = 1,14, methylalkohol).
J. 8-methylester kyseliny (IR, 6R)-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l,8-dikarboxylové (2-methylester kyseliny (3aR, 7aR)-l,2,3,7a-tetrahydroizonidol-2,3a-dikarboxylové
Analogicky jako ve stupni G (metoda 1) se provede štěpení racemátu pomocí S-(-)-fenylethylaminu a získá se 8-methylester kyseliny (IR, 6R)-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l,8dikarboxylové.
-26CZ 291616 B6 [cc]d = - 233,6° (c = 0,6, dichlormethan).
K. Methylester kyseliny (IR, 6S)-l-methoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4dien-8-karboxylové (methylester kyseliny (3aR, 7aS)-3a-methoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-karboxylové
Produkt ze stupně J se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno ve stupni H a získá se methylester kyseliny (IR, 6S)-l-methoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-8karboxylové, který se jako surový produkt nechá dále reagovat.
L. (3aR, 7aS)-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylamin ((IR, 6S)-l-amino-8-azabicyklo- [4.3.0]nona-2,4-dien)
Produkt, získaný ve stupni K, se nechá reagovat analogicky, jako je uvedeno ve stupni F.
[a]D = - 224° (c = 0,8, methylalkohol).
M. Methylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l-karboxamid-8-karboxylové (methylester kyseliny 1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-karboxamid-2-karboxylové
Předloží se 4,5 g (20 mmol) 8-methylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l,8dien-l,8-dikarboxylové ve 20 ml absolutního dichlormethanu a přidá se 2,2 g (22 mmol) triethylaminu. Reakční směs se ochladí na teplotu -20 °C, přikape se 2,6 g (25 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí a míchá se při této teplotě po dobu jedné hodiny. Potom se při této teplotě přikape 20 ml 25% vodného roztoku amoniaku, reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se míchá ještě po dobu jedné hodiny. Potom se extrahuje několikrát dichlormethanem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Produkt vykrystalizuje.
Výtěžek: 4,4 g (99 % teorie),
t.t.: 117 - 120 °C (z toluenu).
N. Methylester kyseliny l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4—dien-8-karboxylové (methylester kyseliny 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-karboxylové)
4,3 g (19,4 mmol) methylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-l-karboxamid-8karboxylové se zahřívá se 7,9 g (20,2 mmol) 1-hydroxy-l-tosyl-oxyjodbenzenu ve 100 ml absolutního acetonitrilu po dobu 3 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Získaný roztok se potom zahustí, vyjme se do 100 ml trichlormethanu, promyje se 15% roztokem hydroxidu draselného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a za vysokého vakua se destiluje.
Výtěžek: 1,5 g (40 % teorie) teplota varu: 122 - 125 °C / 7 Pa.
O. l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylamin(l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien)
Analogicky jako ve stupni F se zmýdelní 1,4 g (7,2 mmol) methylesteru kyseliny l-amino-8azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dien-8-karboxylové pomocí 4 g oktahydrátu hydroxidu bamatého ve 20 ml vody a zpracuje se odpovídajícím způsobem.
Výtěžek: 0,6 g (61 % teorie), teplota varu: 65 °C / 10 Pa.
-27CZ 291616 B6
Výroba účinných látek
Přiklad 1
COOH
265 mg (1 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se ve směsi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimethylformamidu zahřívá se 170 mg (1,5 mmol) 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 150 mg (1,1 mmol) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylaminu po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se 30 ml vody a vysuší se.
Výtěžek: 288 mg (75,6 % teorie) kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-3-oxo-3 -chinolinkarboxylové,
t.t.: 272 - 274 °C (rozklad).
Příklad 2
O
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 1 se získá s kyselinou l-cyklopropyl-6,7,8trifluor-l,4-dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylovou v 85% výtěžku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 232-233 °C (rozklad).
-28CZ 291616 B6
Příklad 3
,COOH
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 1 se získá s kyselinou 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 85% výtěžku kyselina 7-(3aamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 179 - 182 °C (rozklad).
Příklad 4
O
COOH
295 mg (1 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimethylformamidu se 330 mg (2,4 mmol) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylaminu po dobu jedné hodiny kvaru pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se rozmíchá se 40 ml vody, pomalu vypadávající sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se při teplotě 60 °C usuší.
Výtěžek: 175 mg (43 % teorie) kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,
t.t.: 195 - 196 °C (rozklad).
-29CZ 291616 B6
Příklad 5
O
r H
289 mg (1 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-8-ethinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimethylformamidu se 170 mg (1,5 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 150 mg (1,1 mmol) 1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3aylaminu po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se rozmíchá s vodou (pH = 8), okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 7, načež se vypadlá sraženina promyje vodou a vysuší se.
Výtěžek: 382 mg (94 % teorie) kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-lcyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,
t.t.: 176 - 177 °C (rozklad).
Příklad 6
COOH
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 5, se získá s kyselinou l-cyklopropyl-6,7difluor-l,4-dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylovou v 66% výtěžku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 215-217 °C (rozklad).
-30CZ 291616 B6
Příklad 7
O
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 1, se získá s kyselinou (S)-9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,4]benzoxazin-6-karboxylovou v 66% výtěžku kyselina 10-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [ 1,4]benzoxazin-6-karboxylová.
T.t.: 242 - 243 °C (rozklad).
Příklad 8
COOH
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 1, se získá s kyselinou 6,7,8-trifluor-l-(cis2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 66% výtěžku kyselina 7(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6,8-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 210-211 °C (rozklad).
Příklad 9
COOH
283 mg (1 mmol) kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové se v 6 ml acetonitrilu při teplotě 25 °C smísí se 270 mg (2 mmol) 1,2,3,7atetrahydroizoindol-3a-ylaminu a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C. Potom se suspenze ochladí v ledové lázni, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se acetonitrilem, rozmíchá se s vodou a suší se při teplotě 80 °C / 10 Pa.
-31 CZ 291616 B6
Výtěžek: 262 mg (67 % teorie) kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylové,
t.t.: 239-240 °C (rozklad).
Přiklad 10
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 1, se získá s kyselinou 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou reakční směs, ze které se pomocí chromatografie na silikagelu (pohyblivá fáze : dichlormethan/methylalkohol/17% amoniak = 30 : 8 : 1) izoluje kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-brom-lcyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 200-201 °C (rozklad).
Příklad 11
A. 358 mg (1 mmol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové se v 6 ml acetonitrilu smísí se 202 mg (1,5 mmol) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylaminu a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 30 °C. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se acetonitrilem, vysuší se při 90 °C / 10 Pa (surový výtěžek: 255 mg) a čistí se chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze : dichlormethan/methylalkohol/17% amoniak = 30:8:1).
Výtěžek: 86 mg (18 % teorie) ethylesteru kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2yl)-6-fluor-l-(2,4—difluorfenyl)-! ,4-dihydro—4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylové,
t.t.:202-207 °C (rozklad).
B. 80 mg produktu ze stupně A se po dobu dvou hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve směsi 1 ml kyseliny octové a 0,75 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční
-32CZ 291616 B6 směs se potom zahustí, získaný zbytek se rozmíchá s malým množstvím vody, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 100 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek: 37 mg (45 % teorie) hydrochloridu kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol2-yl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l ,4-dihydro-4—oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové.
T.t.: 208-210 °C (rozklad).
Příklad 12
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 4, se získá s kyselinou l-(2,4-difluorfenyl)-
6,7-difluor-l,4-dihydro-5-methyI-4—oxo-3-chinolinkarboxylovou v 89% výtěžku kyselina Ί(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-5methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 157-159 °C (rozklad).
Příklad 13
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 1, se získá s ethylesterem kyseliny 6,7difluor-l-(fluor-terc-butyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové reakční směs, ze které se izoluje chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5) ethylester kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6-fluor-l-(fluor-terc.-butyl}-l,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
T.t.: 219-220 °C (rozklad).
-33CZ 291616 B6
Příklad 14
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 4, se získá s kyselinou 6,7-difluor-l-(fluorterc-butyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 78% výtěžku kyselina 7-(3a-aminol,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6-fluor-l-(fluor-terc-butyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylová.
T.t.: 229-231 °C (rozklad).
Příklad 15
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 1, se získá s kyselinou l-ethyl-6,7-difluorl,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 63% výtěžku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7atetrahydroizoindol-2-yl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro—4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 229 °C (rozklad).
Příklad 16
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 1, se získá s kyselinou 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 71% výtěžku kyselina 7(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-5-brom-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 278 - 280 °C (rozklad).
-34CZ 291616 B6
Příklad 17
F
O
COOH
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 1, se získá s kyselinou l-cyklopropyl-5,6,-
7,8-tetrafluor-l,4~dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 70% výtěžku kyselina 7-(3aamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylová.
T.t.: 244 - 245 °C (rozklad).
Příklad 18
NH, O
COOH
Do roztoku 50 mg (0,12 mmol) kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-lcyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové v 5 ml dimethylsulfoxidu se po dobu 14 hodin při teplotě v rozmezí 110 až 120 °C zavádí proud amoniaku. Reakění směs se potom odpaří a získaný zbytek se rozmíchá s 8 ml ethylalkoholu. Nerozpustná sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem, při teplotě 60 °C se za vysokého vakua usuší (27 mg surového produktu) a chromatograficky se čistí na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol = 95 : 5).
Výtěžek: 18 mg kyseliny 5-amino-7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,
t.t.: 194 - 195 °C (rozklad).
-35CZ 291616 B6
Příklad 19
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 5, se získá s kyselinou l-terc-butyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 69% výtěžku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-terc-butyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 228-230 °C (rozklad).
Příklad 20
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 4, se získá s kyselinou l-cyklopropyl-6,7,8trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolinkarboxylovou v 75% výtěžku kyselina 7-(3aamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihyadro-4-oxo-5vinyl-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 227-228 °C (rozklad).
Příklad 21
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 4, se získá s kyselinou l-(2,4-difluorfenyl)6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 77% výtěžku kyselina 7-(3a-aminol,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-(2,4-difluorfenyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 253-254 °C (rozklad).
-36CZ 291616 B6
Příklad 22
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 4, se získá s kyselinou l-(2,4-difluorfenyl)-
6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolinkarboxylovou v 96% výtěžku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro4-oxo-5-vinyl-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 215-216 °C (rozklad).
Příklad 23
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 1, se získá sracemickou kyselinou 6,7difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4—dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylovou v 55% výtěžku kyselina 7-(3a-amino-l ,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6-fluor-l-(cis-2-fluorpropyl)1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 238-239 °C (rozklad).
Příklad 24
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 1, se získá s racemickou kyselinou 8-chlor6,7-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 55%
-37CZ 291616 B6 výtěžku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlor-6-fluor-l-(cis-2fluorpropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 196 - 198 °C (rozklad) (po chromatografickém čištění na silikagelu s dichlormethan/methylalkoholem 95 :5).
Příklad 25
410 mg (1 mmol) B(O-CO-CH3)2-chelátu kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8methyl—4-oxo-3-chinolinkarboxylové se v 8 ml acetonitrilu pod dusíkovou atmosférou zahřívá se 224 mg (2 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 272 mg (2 mmol) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylaminu po dobu 15 hodin na teplotu 60 až 70 °C. Směs se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se smísí se směsí 4 ml acetonu a 0,5 ml koncentrovaný kyseliny chlorovodíkové, načež se zpracuje po dobu 30 minut v ultrazvukové lázni. Potom se zahustí, získaný zbytek se vyjme do vody (pH3), vysrážená kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (90 mg) se odsaje a matečný roztok se pomocí 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 7,5. Tento se extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se.
Výtěžek: 61 mg (15 % teorie) kyseliny 7-(3ar-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,
t.t.: 201-203 °C (rozklad).
Příklad 26
317 mg (1 mmol) kyseliny 8-chlor-6,7-difluor-l-[(lR, 2S)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylové se ve směsi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimethylformamidu zahřívá se 187 mg (1,67 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 165 mg (1,2 mmol) (3aS, 7aR)-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3-a-ylaminu po dobu jedné hodiny kvaru pod zpětným chladičem. Získaný roztok se nechá stát přes noc v chladničce. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se 30 ml vody a usuší se.
-38CZ 291616 B6
Výtěžek: 290 mg (67 % teorie) kyseliny 7-([3aS, 7aR]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol2-yl)-8-chlor-l-[(lR, 2S)-2-fluorcyklopropyl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové,
t.t.: 206 - 207 °C (rozklad), [a]D = + 2,5° (c = 0,5, trichlormethan), různé výsledky při měření hodnoty otáčení; objasnění struktury pomocí rentgenové strukturní analýzy.
217 mg (0,5 mmol) kyseliny 7-([3aS, 7aR]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8chlor-l-[(lR, 2S)-2-fluorcyklopropyl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí ve směsi 5 ml vody a 0,5 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové a tento roztok se lyofílizuje. V kvantitativním výtěžku se izoluje hydrochlorid uvedené kyseliny.
Za podobných podmínek se vyrobí také mesylát a tosylát.
Příklad 27
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 26, se získá s kyselinou 8-chIor-6,7-diÍluor-1-[(1S, 2R)-2-fluorcykIopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolmkarboxylovou v 71% výtěžku kyselina 7-([3aS, 7aR]-3a—amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlor-6-fluor1—[(1S, 2R)-2-fluorpropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolmkarboxylová.
T.t.: 196 - 198 °C (rozklad), [a]D = + 215° (c = 0,5, trichlormethan).
Příklad 28
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 26, se získá s kyselinou 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 86% výtěžku kyselina 7([3aS, 7aR]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlor-6-fluor-l-cyklopropyl-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 169-170 °C (rozklad), [a]o = + 116° (c = 0,4, trichlormethan).
-39CZ 291616 B6
Příklad 29
317 mg (1 mmol) kyseliny 8-chlor-6,7-difluor-l-[(lR, 2S)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro4—oxo-3-chinolinkarboxylové se ve směsi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimethylformamidu zahřívá se 187 mg (1,67 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 165 mg (1,2 mmol) (3aR, 7aS)-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylaminu po dobu jedné hodiny kvaru pod zpětným chladičem. Získaný roztok se nechá stát přes noc ve chladničce, načež se vytvořená sraženina odsaje, promyje se 30 ml vody a usuší se.
Výtěžek: 235 mg (54 % teorie) kyseliny 7-([3aR, 7aS]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol2-yl)-8-chlor-l-[(lR, 2S)-2-fluorcyklopropyl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové,
t.t.: 182 - 183 °C (rozklad) [a]D = - 245° (c = 0,5, trichlormethan).
Příklad 30
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 29, se získá s kyselinou 8-chlor-6,7-difluor-l-[(lS, 2R)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 71% výtěžku kyselina 7-([3aR,7aS]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yI)-8-chlor-6-fluor1 —[( 1S, 2R)-2-fluorcyklopropyl)-l ,4—dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 195 - 197 °C (rozklad), [a]D = - 6,4° (c = 0,5, trichlormethan).
-40CZ 291616 B6
Příklad 31
COOH
Za stejných podmínek, jaké jsou uvedené v příkladě 29, se získá s kyselinou 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 90% výtěžku kyselina 7([3aR,7aS]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlor-6-fluor-l-cyklopropyl-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
T.t.: 169 - 170 °C (rozklad), [a]D = - 119° (c = 0,4, trichlormethan).

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I
    T-Q ve kterém
    Q značí zbytek vzorce (I), ve kterém
    R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma fluorovými atomy nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu,
    R2 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
    X1 značí atom halogenu,
    X2 značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu, methylovou skupinu nebo vinylovou skupinu,
    -41 CZ 291616 B6
    A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R7, přičemž
    R7 značí vodíkový atom, atom halogenu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 nebo C=CH,
    T značí zbytek vzorce ve kterém
    B značí skupinu (CH2)m-NR3R4, přičemž m značí 0 nebol,
    R3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části a
    R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
    R6 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  2. 2. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Q značí zbytek vzorce
    CO-R2 ve kterém
    R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jedním fluoro
    -42CZ 291616 B6 vým atomem nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru,
    R2 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy,
    X1 značí atom fluoru nebo chloru,
    X2 značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu, methylovou skupinu nebo vinylovou skupinu,
    A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R7, přičemž
    R7 značí vodíkový atom, atom halogenu, skupinu CF3 ,OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 nebo C=CH, a
    T značí zbytek vzorce
    S
    R6 ve kterém
    B značí skupinu -NR3R4, přičemž
    R3 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu
    R4 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
    R6 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  3. 3. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Q značí zbytek vzorce
    -43CZ 291616 B6 ve kterém
    R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru, vinylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním fluorovým atomem, nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem fluoru,
    R2 značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy,
    X1 značí atom fluoru,
    X2 značí vodíkový atom, atom fluoru, aminoskupinu, methylovou skupinu nebo vinylovou skupinu,
    A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R7, přičemž
    R7 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2,
    CH3, CN, CH=CH2 nebo OCH,
    T značí zbytek vzorce ve kterém
    B značí skupinu -NH2 a
    R5 6 značí vodíkový atom, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  4. 4. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 3 v diastereomemě čisté a enantiomemě čisté formě.
  5. 5. Způsob výroby derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Π (Π), ve kterém má Q výše uvedený význam a
    Y značí odštěpitelnou skupinu, jako je halogen, obzvláště fluor nebo chlor, se sloučeninami obecného vzorce ΙΠ
    -44CZ 291616 B6 (lil), ve kterém mají B a R6 výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti akceptorů kyselin a případně přítomné ochranné skupiny se odštěpí.
  6. 6. Racemické, diastereomemě čisté a enantiomemě čisté sloučeniny podle nároku 1, vybrané ze skupiny, zahrnující
    3a-ethylester-2-methylester kyseliny l,2,3,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylové, ethylester kyseliny 2-benzyl-l ,2,3,4,7,7a-hexahydro-izoindol-3a-karboxylové,
    3 a-ethylester-2-methylester kyseliny 1,2,3,7 a-tetrahydroizoindol-2,3 a-dikarboxylové,
    2-methylester kyseliny l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylové, methylester kyseliny 3a-methoxykarbonylamino-l ,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-karboxylové,
    1,2,3,7a-tetrahydro-ízoindol-3a-ylamin,
    4- methyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamin,
    5- methyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamin,
    6- methyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamin,
  7. 7- methyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamin,
    3 a-methylamino-1,2,3,7 a-tetrahydro-izoindol,
    3a-dimethylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol,
    3a-terc.-butoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol,
    3a-aminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol,
    3a-methylaminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-dimethylaminomethyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-hydroxy-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol a 3a-hydroxymethyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol.
    7. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 4 pro použití pro ošetření nemocí.
  8. 8. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 4 pro použití pro ošetření bakteriálních infekcí.
  9. 9. Použití derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až
    4 pro výrobu léčiv.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 4.
  11. 11. Antibakteriální farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 4.
CZ19952568A 1994-10-04 1995-10-03 Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití CZ291616B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4435479A DE4435479A1 (de) 1994-10-04 1994-10-04 Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ256895A3 CZ256895A3 (en) 1996-04-17
CZ291616B6 true CZ291616B6 (cs) 2003-04-16

Family

ID=6529941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952568A CZ291616B6 (cs) 1994-10-04 1995-10-03 Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5679689A (cs)
EP (1) EP0705828B1 (cs)
JP (1) JP3794737B2 (cs)
KR (1) KR100371883B1 (cs)
CN (1) CN1063747C (cs)
AT (1) ATE187171T1 (cs)
AU (1) AU697608B2 (cs)
BG (1) BG62965B1 (cs)
CA (1) CA2159547A1 (cs)
CO (1) CO4480031A1 (cs)
CU (1) CU22751A3 (cs)
CZ (1) CZ291616B6 (cs)
DE (2) DE4435479A1 (cs)
DK (1) DK0705828T3 (cs)
DZ (1) DZ1933A1 (cs)
EE (1) EE03443B1 (cs)
ES (1) ES2140599T3 (cs)
FI (1) FI954680A (cs)
GR (1) GR3032659T3 (cs)
HR (1) HRP950469B1 (cs)
HU (1) HUT73429A (cs)
IL (2) IL115492A (cs)
MA (1) MA23682A1 (cs)
MY (1) MY113196A (cs)
NO (1) NO307514B1 (cs)
NZ (1) NZ280129A (cs)
PE (1) PE29698A1 (cs)
PL (1) PL182812B1 (cs)
PT (1) PT705828E (cs)
RO (1) RO115261B1 (cs)
RU (1) RU2145604C1 (cs)
SG (1) SG38880A1 (cs)
SI (1) SI0705828T1 (cs)
SK (1) SK280877B6 (cs)
SV (1) SV1995000063A (cs)
TN (1) TNSN95099A1 (cs)
TW (1) TW364908B (cs)
UA (1) UA42797C2 (cs)
YU (1) YU63595A (cs)
ZA (1) ZA958296B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
US8163769B2 (en) * 2002-03-12 2012-04-24 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
MXPA05009688A (es) * 2003-03-12 2005-12-05 Abbott Lab Derivados de naftiridina como agentes antibacterianos.
MY162052A (en) 2007-01-05 2017-05-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Fused substitute aminopyrrolidine derivative
JOP20220131A1 (ar) * 2019-11-28 2023-01-30 Bayer Ag مركبات أمينو كينولون تحمل بدائل تستخدم كمثبطات لـ dgkalpha من أجل تنشيط المناعة
KR102151969B1 (ko) * 2019-12-11 2020-09-04 주식회사 지투비 투과도 가변창의 제조방법 및 그에 의해 제조된 투과도 가변창

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0262875A (ja) * 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
CA2030217A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Jun Imose Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines
JPH03181478A (ja) * 1989-12-08 1991-08-07 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPH04253973A (ja) 1990-04-20 1992-09-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
CA2076982A1 (en) * 1990-12-27 1992-06-28 Akira Okura Pyridonecarboxylic acid derivatives
DE4120646A1 (de) 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4329600A1 (de) 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
US5990106A (en) * 1994-02-04 1999-11-23 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
PL182812B1 (pl) 2002-03-29
ATE187171T1 (de) 1999-12-15
HUT73429A (en) 1996-07-29
BG100041A (bg) 1996-05-31
UA42797C2 (uk) 2001-11-15
CZ256895A3 (en) 1996-04-17
BG62965B1 (bg) 2000-12-29
CU22751A3 (es) 2002-02-28
ES2140599T3 (es) 2000-03-01
NO953931D0 (no) 1995-10-03
CO4480031A1 (es) 1997-07-09
EP0705828B1 (de) 1999-12-01
NO953931L (no) 1996-04-09
RU2145604C1 (ru) 2000-02-20
DE4435479A1 (de) 1996-04-11
IL130921A (en) 2001-10-31
KR100371883B1 (ko) 2003-03-29
TNSN95099A1 (fr) 1996-02-06
SK280877B6 (sk) 2000-08-14
US5679689A (en) 1997-10-21
YU63595A (sh) 1998-08-14
SV1995000063A (es) 1996-07-24
HU9502888D0 (en) 1995-11-28
DZ1933A1 (fr) 2002-02-17
EP0705828A1 (de) 1996-04-10
DK0705828T3 (da) 2000-05-15
KR960014118A (ko) 1996-05-22
CN1126211A (zh) 1996-07-10
DE59507324D1 (de) 2000-01-05
HRP950469A2 (en) 1997-08-31
PT705828E (pt) 2000-04-28
RO115261B1 (ro) 1999-12-30
ZA958296B (en) 1996-05-07
JPH08225567A (ja) 1996-09-03
CA2159547A1 (en) 1996-04-05
FI954680A0 (fi) 1995-10-02
PE29698A1 (es) 1998-08-27
NO307514B1 (no) 2000-04-17
EE9500069A (et) 1996-04-15
FI954680A (fi) 1996-04-05
AU697608B2 (en) 1998-10-15
PL310747A1 (en) 1996-04-15
GR3032659T3 (en) 2000-06-30
IL115492A0 (en) 1996-01-19
JP3794737B2 (ja) 2006-07-12
EE03443B1 (et) 2001-06-15
MA23682A1 (fr) 1996-07-01
HRP950469B1 (en) 2000-12-31
MY113196A (en) 2001-12-31
NZ280129A (en) 1996-06-25
IL115492A (en) 1999-12-22
AU3291995A (en) 1996-04-18
SK123895A3 (en) 1996-06-05
SI0705828T1 (en) 2000-02-29
CN1063747C (zh) 2001-03-28
SG38880A1 (en) 1997-04-17
TW364908B (en) 1999-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2240984T4 (es) Derivados de los ácidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos y -naftiridoncarboxílicos, procedimientos para su preparación, así como derivados de pirrolidina mono-y bicíclicos sustituidos como productos intermedios para su preparación y agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen.
JPH05213947A (ja) ７−アザイソインドリニル−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
JPH05271229A (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
CZ288493B6 (en) Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised
IL102261A (en) History of 7-Isoindolinyl-Quinolenic and Naphthyridonecarboxylic Acids, Preparation and Preparation of Pharmaceuticals Containing Them
NZ250681A (en) 7-hexahydroisoindol-2-yl and 7-(ox)azabicyclo substituted-4-oxo-quinolin-3-carboxylic acid and -naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions and feedstuffs and feed premixes
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
JPH04282384A (ja) ７−（２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクチル）−３−キノロン及びナフチリドンカルボン酸誘導体
CZ291616B6 (cs) Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
US5753669A (en) Quinolone--and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
US5703094A (en) Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JPH06192262A (ja) ７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）キノロンカルボン酸および７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ナフチリドンカルボン酸誘導体
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031003