HUT73429A - Quinolone-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Quinolone-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT73429A
HUT73429A HU9502888A HU9502888A HUT73429A HU T73429 A HUT73429 A HU T73429A HU 9502888 A HU9502888 A HU 9502888A HU 9502888 A HU9502888 A HU 9502888A HU T73429 A HUT73429 A HU T73429A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
oxo
hydrogen
acid
dihydro
Prior art date
Application number
HU9502888A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502888D0 (en
Inventor
Klaus-Dieter Bremm
Rainer Endermann
Uwe Petersen
Thomas Schenke
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9502888D0 publication Critical patent/HU9502888D0/hu
Publication of HUT73429A publication Critical patent/HUT73429A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgyát a 7-es helyzetben kétszeresen telítetlen biciklusos amincsoporttal helyettesített új kinolonés naftiridon-karbonsav-származékok, ezek sói, a vegyületek előállítási eljárása és a vegyületeket tartalmazó antibakteriális készítmények képezik.
Az EP 520 240, a DE 42 30 804, a DE 43 29 600 (Bayer), valamint JP 4 253 973 (Banyu) számú szabadalmi bejelentésekből ismertek olyan kinolon-karbonsav-származékok, amelyek a 7-es helyzetben biciklusos egyszeresen telítetlen amincsoporttal helyettesítettek. Ezek a vegyületek erős antibakteriális hatásúak. Hátrányuk azonban, hogy nagy géntoxikus potenciállal rendelkeznek, így gyógyszerként való alkalmazásuk lehetetlen. Találmányunk feladatául tűztük ki ezért olyan vegyületek megtalálását, amelyek erős antibakteriális hatás mellett gyengébb géntoxikai tulajdonságokat mutatnak
824 58-117 4--SZŐ-fa
-2V w fel.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek, gyógyászatilag elfogadható hidrátjaik és savaddiciós sóik, valamint a megfelelő karbonsavak alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidíniumsói jó elviselhetőség mellett erős antibakteriális hatást mutatnak különösen a gram-pozitív baktériumokkal szemben. Az (I) általános képletben Q jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletü csoport, ahol
R1 jelentése adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, biciklo[l,l,l]pent-l-il, 1,1-dimetil-propargil, 3-oxetanil, metoxi, amino, metil-amino, dimetil-amino-csoport, adott esetben halogénatommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése hidroxilcsoport, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, dimetil-amino-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi- vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-oxi-csoport, acetoxi-metil-oxi-, pivaloil-oxi-metil-oxi-, 5-indanil-oxi-, ftalidinil-oxi-, 3-acetoxi-2-oxo-butil-oxi-, nitro-metil- vagy az alkilrészben 1-2 szénatomos dialkoxi-karbonil-meV til-csoport,
R9 jelentése hidrogénatom, adott esetben metoxi-, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R11 jelentése hidrogénatom, CH3 vagy CH2F képletű csoport ,
X1 jelentése halogénatom vagy nitrocsoport,
X2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-, hidroxil-, metoxi-, merkapto-, metil-, halogén-metilvagy vinilcsoport,
A jelentése N vagy C-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, cn, CH=CH2 vagy C=CH képletű csoport, vagy R^-gyel együtt -*o-ch2-ch-ch3, -*s-ch2-ch2-, -*s-ch2-ch-ch3, -*CH2-CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-R8 általános képletű hidat alkot, ahol a *-gal jelzett atomok az A szubsztituens szénatomjához kapcsolódnak és ahol
R8 jelentése hidrogénatom, metil- vagy formilcsoport,
D jelentése N vagy C-R10 általános képletű csoport, ahol rIO jelentése hidrogénatom, halogénatom, CF3, OCH3, OCHF2 vagy CH3 képletű csoport vagy R9cel együtt -*O-CH2-, -*NH-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-,
-4-*N(c-C3H5)-CH2- vagy -*S-CH2 képletű hidat alkot, ahol a *-gal jelzett atom a D szubsztituens szénatomjához kapcsolódik és
T jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
B jelentése (CH2)m“NR3R4 vagy (CH2)m-OR5 általános képletű csoport, ahol m értéke 0 vagy 1,
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
Q jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése adott esetben halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben 1 fluoratommal helyettesített 3-4 szénatomos cikloalkilcsoport, biciklofl,1,l]pent-l-il-,
1,1-dimetil-propargil-, 3-oxetanil-, metil-amino-csoport, adott esetben fluoratommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése hidroxil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metoxi-csoport,
-5R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fluoratommal 1-3-szorosan helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport
X1 jelentése fluor- vagy klóratom,
X2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-, metil-, trifluor-metil- vagy vinilcsoport,
A jelentése N vagy C-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 vagy C^CH képletű csoport, vagy R1-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3, —*s—ch2-ch2—, -*CH2-CH2-CH-CH3, vagy -*O-CH2-N-R8 általános képletű hidat alkot, ahol a *-gal jelzett atom az A szubsztituens szénatomjához kapcsolódik és ahol
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilesöpört,
D jelentése N vagy C-R10 általános képletű csoport, ahol rIO jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, CF3, OCH3, vagy CH3 képletű csoport vagy R9cel együtt -*O-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- vagy -*S-CH2- képletű hidat alkot, ahol a *-gal jelzett atom a D szubsztituens szénatomjához kapcsolódik és
T jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
-6B jelentése -NR3R4 általános képletű csoport vagy -OH képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
R6 jelentése hidrogénatom, valamint gyógyászatilag elfogadható hidrátjaik és savaddiciós sóik, valamint a megfelelő karbonsavak alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
Q jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése adott esetben fluoratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vinilcsoport, adott esetben 1 fluoratommal helyettesített ciklopropilcsoport, adott esetben fluoratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése hidroxil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metoxi-csoport,
R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fluoratommal 1-3-szorosan helyettesített metilcsoport,
X1 jelentése fluoratom,
X2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, amino- metilvagy vinilcsoport,
A jelentése N vagy C-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 vagy
-7C=CH képlett! csoport, vagy R^—gyel együtt ~*O-CH2“CH-CH3, vagy -*0-CH2_N-R8 általános képletű csoportot alkot, ahol a *-gal jelzett atom az A szubsztituens szénatomjához kapcsolódik és ahol
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
D jelentése N vagy C-R10 általános képletű csoport, ahol rIO jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy OCH3 képletű csoport vagy R9-cel együtt -*o-ch2-, -*N(CH3)—ch2-, -*N(C2H5)-CH2-, vagy -*S-CH2- képletű hidat alkot, ahol a *gal jelzett atom a D szubsztituens szénatomjához kapcsolódik és
T jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
B jelentése -NH2 képletű csoport és
R6 jelentése hidrogénatom, valamint gyógyászatilag elfogadható hidrátjaik és savaddiciós sóik, valamint a megfelelő karbonsavak alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
Q jelentése a megadott és
Y jelentése lehasadó csoport, így halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol ·* ··♦· ···Λ
-8Β és R6 jelentése a megadott, reagáltatunk adott esetben savakceptor jelenlétében és adott esetben a jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk.
Ha kiindulási vegyületként például 6,7-difluor-l-ciklopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amint alkalmazunk, a reakció az a) reakcióvázlat szerint megy végbe. A reakcióvázlatban DABCO jelentése l,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. Adott esetben racém vagy enantiomer tiszta vegyületekként is alkalmazhatók. Ha a (II) általános képletű vegyületek reakcióképessége nem elég nagy, alkalmazhatók bór-kelátokként is. Példaként megemlítjük a következő vegyületeket:
7-klőr-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 6-klór-l-ciklopropil-7,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 5-bróm-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 5-bróm-l-(2,4-difluor-fenil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
6,7-difluor-l-etil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 7-klór-6-fluor-l-etil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-klór-6-fluor-l,4-dihidro-l-(2-hidroxi-etil) -4-oxo-3-kino1 in-karbonsav, 6,7 -dif luor-1 - (2 -f luor-eti 1) -1,4-dihidro-4 oxo-3-kinolin-karbonsav, 7-kl6r-6-fluor-1,4-dihidro-l-metoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 7-klór-6-fluor-1,4-dihidro-l-(metil-amino) -4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-l-fenil-3-kinolin-karbonsav, 7-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észter, l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter, 9,10-dif luor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l, 2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-karbonsav, 8,9-difluor-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo-lH,5H,benzo[i,j]-kinolizin-2-karbonsav, 7-klór-6-fluor-1-fenil-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naf tiridin-3-karbonsav, 7-klór-6-f luor-1- (4-f luor-f enil) -1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naf tiridin-3-karbonsav-etil-észter, 6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-l- (metil-amino) -4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-amino-6,7,8-trif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7,8-trif luor-1,4-dihidro-l- (dimetil-amino) -4-oxo-3-kinol in-karbonsav,
6,7-difluor-1- (4-f luor-fenil) -1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 7-klór-6-fluor-1-(4-fluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 7-klór-6-fluor-1-(2,4-dif luor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7,8trif luor-1-(4-f luor-f enil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,7-dif luor-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo3-kinolin-karbonsav, 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, 7-kl6r-6-fluor-1—(2,4-dif luor-f enil) -1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l, 8-naf ti-
-10ridin-3-karbonsav, 6,7-difluor-1,4-dihidro-l-(3-oxetanil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-l-(3-oxetanil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 1-(biciklo[l,l,l]pent-1-il) -6,7,8-trif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7- kl6r-l-(l, 1-dimetil-propargil) -6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo—1,8-naftiridin-3-karbonsav, 6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7,8-tri- fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l-fenil-3-kinolin-karbonsav, 7-klór-l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav, 6,7-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-l-vinil-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,7,8-trif luor-1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,7-dif luor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 7-klór-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észter, 1-ciklopropil-6,7-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-8-vinil-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-8-etinil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d, e] [ 1,3,4 ]benzoxadiazin-6-karbonsav,
8- amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav, 7,8-difluor-5-oxo-9,1-[(N-metil-imino)-metano]-5H-tiazolo[3,2-a]-kinolin-4-karbonsav, 7,8-difluor-5-oxo-9,l-[(N-etil-imino)-metano]-5H-tiazolo[3,2-a]kinolin-4-karbonsav, 7,8-difluor-5-oxo-9,1-(epoxi-metano) -5H-tiazolo[3,2-a] -kinolin-4-karbonsav, 7,8-dif luor-5-oxo-9,1- (epitiometano) -5H-tiazolo[ 3,2-a] -kinolin• · ·
-11-4-karbonsav, 7,8-difluor-l-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-aJ-kinolin-4-karbonsav, 8-bróm-6,7-difluor-l-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 8-kl6r-6,7-difluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7,8-trifluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 5,6,7,8-tetrafluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-(cisz—2—fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 8-etinil-6,7-difluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil) -l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil) -8-difluor-metoxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 5-amino-6,7,8-trifluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil )-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 8-bróm-6,7-difluor-1-[(ÍR,2S) -2-fluor-cíklopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 8-klór-6,7-difluor-1-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7,8-trifluor-l-[(1R,2S)-2-fluor-ciklopropil] -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 5,6,7,8-tetrafluor-1-[(lR,2S)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-[(ÍR,2S)-2-fluor-12-ciklopropil]-l,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
8-etinil-6,7-difluor-1-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil] -8- (difluor-metoxi)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 6,7-difluor-1-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 5-amino-6,7,8-trifluor-1-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
6,7-difluor-4-oxo-4H-[1,3]tiazeto[3,2-a]kinolin-3-karbonsav, 6,7-difluor-l-metil-4-oxo-4H-[1,3]tiazeto[3,2-a]kino1in-3-karbonsav, 6,7-difluor-l-fluor-metil-4-oxo-4H-[1,3]tiazeto[3,2-a]kinolin-3-karbonsav, l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-B(0-C0-CH3)2“kelát.
A (III) általános képletű biciklusos amin kiindulási vegyületek újak. A vegyületek a b) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A reakcióvázlat olyan 3a-helyettesített 1,2,3,7a-tetrahidroizoindolok előállítását mutatja be, ahol R jelentése C^_3 alkilcsoport, R’ jelentése benzil-, CO-Cj_3 alkil-, CO2~Ci_3 alkil-csoport, R jelentésre Si (013)3, co“ CH3 és R''' jelentése Cj_4 alkilcsoport. Az (1) általános képletű 2,5-dihidropirrol-karbonsav-alkil-észterekből megfelelő diénekkel a (2), ill. (3) általános képletű DielsAlder-adduktumokat állíthatjuk elő. Diének helyett megfelelő dién-szintonok, így például α-piron is alkalmazható. A (2) álta13lános képletű vegyületekből brómnak inért oldószerben történő addicionálásával, majd ezt követően erős bázissal például kálium-terc-butiláttal, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-énnel, l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-énnel vagy etil-diizopropil-aminnal végzett dehidrobrómozással a (4) általános képletű diének képezhetők, amelyeket előállíthatunk a (3) általános képletű közbenső terméknek savas kezelésével is. A (4) általános képletű dién-karbonsav-alkil-észtereket a karbonsavakká hidrolizáljuk, amelyek például Hoffmann- vagy Curtius-lebontással az (5) általános képletű uretán közbenső terméken keresztül a (6) általános képletű aminokká bonthatók le. Az (5) általános képletű uretán az uretánrész nitrogénatomján a (7) általános képletű alkil-uretánná szelektív alkilezhető és ebbe a vegyületbe az uretáncsoport szelektív lehasítása után adott esetben egy második alkilcsoport vihető be, így állíthatók elő a (8) általános képletű vegyületek. A (4) általános képletű dién-karbonsav-észtereknek komplex hidridekkel történő redukálása után a (9) általános képletű közbenső terméken keresztül állítható elő a (12) általános képletű hidroxi-metil-vegyület. A (9) általános képletű vegyületek a hidroxilcsoport aktiválása után például O-tozHáttá vagy 0-meziláttá alakíthatók, majd ezt követően aminokkal vagy azidokkal és redukálással lefolytatott nukleofil szubsztitúciós reakcióval a (10) általános képletű aminokból állíthatók elő a (11) általános képletű aminok. Az (1) általános képletű karbonsav-alkil-észterek helyett analóg 2,5-dihidropirrol3-karbonitril is alkalmazható a szintézisben, amelyből pél dául hasonló reakciósorozattal (Diels-Alder-reakció, redukálás) állítható elő a 3a-(amino-metil)-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol.
A (6), (8), (11) és (12) általános képletű közbenső termékek megfelelnek a (III) általános képletű vegyületeknek.
Az l-amino-8-azabiciklo[4.3.0]-nona-2,4-dién úgy is előállítható, hogy a 8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l-karboxamid-8-karbonsav-metil-észtert Hoffmann-lebontással, például nátrium-hipoklorittál, nátrium-hipobromittal vagy jódozo-benzollal az l-amino-8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-8-karbonsav-metil-észterré alakítjuk, majd a karbamát-védőcsoportot savas vagy bázisos kezeléssel lehasítjuk.
A (III) általános képletű kétszeresen telítetlen biciklusos aminok példáiként megemlítjük a következőket: 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amin, 4-metil-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amin, 5-metil-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amin, 6-metil-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amin, 7-metil-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amin, 3a-(metil-amino)-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a-(dimetil-amino)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a-(terc-butoxi-karbonil)-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a-amino-metil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a- (metil-amino-metil) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a- (dimetil-amino-metil) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a-hidroxi-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a-(hidroxi-metil) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol.
Az enantiomer tiszta (III) általános képletű kiindulási
-15vegyíiletek a következő eljárások szerint állíthatók elő.
1. Racém (III) általános képletű biciklusos aminok enantiomer tiszta savakkal, például karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, így N-acetil-L-glutaminsawal, N-benzoil-L-alaninnal, 3-bróm-kámfor-9-szulfonsawal, kámfor-3-karbosawal, cisz-kámforsawal, kámfor-10-szulfonsawal, 0,0·-dibenzoil-borkősawal, D- vagy L-borkősawal, mandulasavval, α-metoxi-f enil-ecetsawal, 1-fenil-etán-szulfonsawal, α-fenil-borostyánkősawal a diasztereomer sók elegyévé alakíthatók, amelyeket frakcionált kristályosítással választhatunk a diasztereomer-tiszta sókká (például P. Newman, Optical Resolution Procedures fór Chemical Compounds, 1 kötet) . A sóknak alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal történő kezelésével az enantiomer tiszta aminokat kapjuk.
2. Az 1. pont alatt leírtakhoz hasonló módon választhatók szét a racém biciklusos aminok előállításánál alkalmazott bázikus közbenső termékek (b) reakcióvázlat] a felsorolt enantiomer tiszta savakkal.
3. A (III) általános képletű racém aminok és a b) reakcióvázlatban szereplő közbenső termékek adott esetben acilezés után királis hordozóanyagon választhatók szét kromatográfiás úton [például G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 (1980)].
4. A (III) általános képletű racém aminok királis acilcsoportokkal történő, kémiai úton lefolytatott kapcsolás után a diasztereomer elegyekké alakíthatók, amelyek desztillálással, kristályosítással vagy kromatográfiás úton választhatók szét a diasztereomer-tiszta acilszármazékokká, amelyekből elszappanosítással izolálhatók az enantiomer-tiszta aminok. A királis acilcsoportokkal végzett kapcsoláshoz alkalmas reagensek például a következők: α-metoxi-ot-(trifluor-metil)-fenil-acetil-klorid, menti1-izocianát, D- vagy L-a-fenil-etil-izocianát, klór-hangyasav-mentil-észter, kámfor-10szulfonsav-klorid.
5. A (III) általános képletű biciklusos aminok szintézise során akirális védőcsoportok helyett királis védőcsoportokat is bevihetünk. így elválasztható diasztereomer elegyeket kapunk. A b) reakcióvázlat (4) általános képletű közbenső termékének a szintézise során például a benzilcsoport helyett R- vagy S-konfigurációjú e-fenil-etil-csoportot alkalmazhatunk, ill. a (4) általános képletű észter alkohol komponense helyett enantiomer-tiszta alkoholt, így például mentolt vagy pántol akt ont használhatunk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját, ahol a (III) általános képletű vegyületet sója, így például hidrokloridja formájában is alkalmazhatjuk, előnyösen hígítószerben, így dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, hexametil-foszforsav-triamidban, szulfolánban, acetonitrilben, vízben, alkoholban, így metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban, glikol-monometil-éterben vagy piridinben folytathatjuk le. Alkalmazhatjuk a felsorolt hígítószerek elegyét is.
Savmegkötőszerként a szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszereket használhatjuk. Ilyenek előnyösen alkálifém-hidroxidok, az alkálifém-karbonátok, a szerves aminok és
-17amidinek. Különösen alkalmasak a következők: trietil-amin,
1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán (DABCO), 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én (DBÜ) vagy a (III) általános képletű amin feleslege.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Általában mintegy 20-200 °C, előnyösen 80-160 ’C hőmérsékleten dolgozunk.
Az átalakítást lefolytathatjuk normál nyomáson vagy megemelt nyomáson. Általában mintegy 1-100 bar, előnyösen ΙΙΟ bar nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-15 mól, előnyösen 1-5 mól (III) általános képletű vegyületet használunk.
Az átalakítás során a szabad aminocsoportokat megfelelő amino-védőcsoportokkal, így például terc-butoxi-karbonil-csoporttal vagy azometin-csoporttal védhetjük, és a reakció befejezése után ezeket ismét lehasíthatjuk.
Az olyan (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyeknek képletében R2 jelentése CH2NO2 képletű csoport vagy dialkoxi-karbonil-metil-csoport, úgy is előállíthatók, hogy az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet aktiválószerrel, így karbonil-diimidazollal kezeljük oldószerben, így tetrahidrofuránban, diklórmetánban vagy kloroformban, majd a kapott vegyületet CH-savas vegyülettel, így nitro-metánnal vagy malonsav-dialkil-észterrel reagáltatjuk. Az átalakítást előnyösen oldószerben, így tetrahidrofuránban folytatjuk le bá-
zis (nátrium-hidrid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát) jelenlétében.
Az olyan (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyeknek képletében X2 = NH2 képletű csoport, előállíthatók az olyan (I) általános képletű vegyületekből, ahol X2 = F ammóniával poláros oldószerben, így dimetil-szulfoxidban 50-120 °C hőmérsékleten normál nyomáson vagy autoklávban történő melegítéssel. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol A = C-OCH3 képletű csoport, előállíthatók az olyan (I) általános képletű vegyületeknek alkálifém-metilátokkal, így például nátrium-metiláttal történő kezelésével, ahol A = C-F képletű csoport, oldószerben, így például dimetil-formamidban, glikol-dimetil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy alkoholban 20-150 °C hőmérsékleten. Az átalakítást alacsony forráspontú oldószerben is lefolytathatjuk autoklávban nyomás alatt. Korona-éterek, így például 15-korona-5 vagy 18-korona-6 adagolásával a reakció meggyorsítható.
A találmány szerinti észterek előállítására a karbonsavat előnyösen feleslegben alkalmazott alkohollal reagáltatjuk erős sav, így kénsav, vízmentes hidrogén-klorid, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy savas ioncserélő jelenlétében mintegy 20-180 °C, előnyösen mintegy 60-120 eC hőmérsékleten. A reakcióban keletkező vizet kloroformmal, széntetrakloriddal vagy toluollal végzett azeotróp desztillálással távolíthatjuk el.
Az észtereket előnyösen a megfelelő savnak dimetil-19-formamid-dialkil-acetállal oldószerben, így dimetil-fórmamidban történő melegítésével is előállíthatjuk.
A prodrug alakként alkalmazott észtereket, így például az (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metil)-észtert a megfelelő, adott esetben a nitrogénatomon védőcsoporttal védett karbonsav alkálifém-sójának 4-(bróm-metil)- vagy 4-(klór-metil)-5-metil-1,3-dioxol-2-onnal oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrametil-karbamidban történő átalakításával állíthatjuk elő mintegy 0-100 eC, előnyösen 0-50 °C hőmérsékleten.
A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit ismert módon, például feleslegben alkalmazott vizes savban történő feloldással, a sónak vízzel elegyedő oldószerrel, így metanollal, etanollal, acetonnal vagy acetonitrillel történő kicsapásával állítjuk elő. Feloldhatunk ekvivalens mennyiségű betaint és savat is vízben és a kapott oldatot liofilizálhatjuk vagy vízben vagy alkoholban, így glikol-monometil-éterben melegíthetjük, majd ezt követően az elegyet szárazra pároljuk és a kiváló sót leszivatjuk. Gyógyászatilag elfogadható sókként például a következő savak sóit alkalmazhatjuk: sósav, kénsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, 2-hidroxi-glutársav, metánszulfonsav, 4-toluolszulfonsav, galakturonsav, glükuronsav, 5-oxo-tetrahidrofurán-2-karbonsav, embonsav, glutaminsav és as zparaginsav.
A találmány szerinti karbonsavak alkálifém- és alkáliföldfémsóit a betainnak feleslegben alkalmazott mennyiségű
alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidban történő feloldásával állítjuk elő, majd az oldhatatlan betaint kiszűrjük és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Gyógyászatilag elfogadható sók a nátrium-, kálium- és kalciumsók. Az alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóknak megfelelő ezüstsóval, így például ezüst-nitráttal történő reagáltatásával a megfelelő ezüstsókat kapjuk.
A példákban bemutatott vegyületeken kívül a következőkben felsorolt és az ezt követő táblázatokban bemutatott hatóanyagok állíthatók elő racemátokként vagy enantiomer-tiszta vegyületekként vagy pedig adott esetben diasztereomer elegyekként vagy diasztereomer-tiszta vegyületekként. Az említett vegyületek a következők: 8-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -7-fluor-5-oxo-9,1-(epoxi-metano) -5H-tiazolo[3,2-a]kinolin-4-karbonsav, 7-fluor-8-[3a-(metil-amino) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il] -5-oxo-9,1- (epoxi-metano) -5H-tiazolo [ 3,2-a ] kinolin-4-karbonsav, 8- [ 3a- (amino-metil) -1,2,3, 7a-tetrahidroizoindol-2-il] -7-f luor-5-oxo-9,1- (epoxi-metano) -5H-tiazolo[3,2-a]kinolin-4-karbonsav, 7-f luor-8-[3a- (metil-amino-metil) -1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il] -5-OXO-9,1-(epoxi-metano) -5H-tiazolo[3,2-a]kinolin-4-karbonsav, 8-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -7-f luor-5-oxo-9, l-[ (N-metil-imino) -metano]-5H-tiazolo[3,2-a]kinolin-4-karbonsav, 7-fluor-8-[3a-(metil-amino) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-5-ΟΧΟ-9,1-[ (N-metil-imino) -metano]-5H-tiazolo[3,2-a]kinolin-4-karbonsav, 8-[3a-(amino-metil)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-7-fluor-5-OXO-9,1-[ (N-metil-imino) -metano] -5H-tiazolo[3,2-a]kinő«« ··« « ·· · »’ Ο» · · · «
-21lin-4-karbonsav, 7-fluor-8-[3a-(metil-amino-metil)-1,2,3,7atetrahidroizoindol-2-il]-5-OXO-9,1-[ (metil-imino) -metano]5H-tiazolo[3,2-a]kinolin-4-karbonsav, 10-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridő[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav, 9-fluor-3-metil-10-[3a-(metil-amino)-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il]-7-OXO-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav, 10- [ 3a- (amino-metil) -1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav, 8-amino-10-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-9-fluor-3-metil—7—oxo—2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav, 10-[3a-(dimetil-amino-metil)-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsav, 9-fluor-3-metil-10-[3a-(metil-amino)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridő[1,2,3-d,e][1,4]benzoxaz in-6-karbonsav, 10-[3a-(amino-metil)-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridőiig,3-d,e] [1,4]benzoxazin-6-karbonsav, 8-amino-10-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -9-f luor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e][1,4]benzoxazin-6-karbonsav, 10-(3a-amino-5-metil-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -9-f luor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-d,e]- [1,4]benzoxazin-6-karbonsav, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il) -6-f luor-4-oxo-4H- [1,3] tiazeto [ 3,2-a]kino1in-3-karbonsav, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-
-22-il)-6-fluor-l-metil-4-oxo-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]kinolin-3-karbonsav, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-6-fluor-l-fluor-metil-4-oxo-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]kinolin-3-karbonsav, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2—il)-l-ciklopropil-6-fluor-3-(nitro-acetil-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -1-ciklopropil-6-fluor-8-metoxi-3-nitro-acetil-4-oxo-l,4-dihidrokinolin, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -1-ciklopropil-6,8-dif luor-3-nitro-acetil-4-oxo-l, 4-dihidro-kinolin, 7-(3a-amino—1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-ciklopropil-8-kl6r-6-fluor-3-nitro-acetil-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-ciklopropil-3-[ (dietoxi-karbonil)-acetil]-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidrokinolin, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-l-ciklopropil-3-[ (dietoxi-karbonil) acetil]-6-fluor-8-metoxi—4—oxo—1,4-dihidrokinolin, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-3-[(dietoxi-karbonil)acetil]-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-8-klór-l-ciklopropil-3-[(dietoxi-karbonil)-acetil]-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidrokinolin.
-231. táblázat (la) általános képletű vegyületek
T* A X2 R2
T1 C-H H H
T1 C-F H H
T1 C-Cl H H
T1 C-CHq H H
T1 C-OCHq H H
T1 N H H
T1 C-F F H
T1 C-F NH? H
T1 C-F H C7H<
T1 C-Cl H C7H.
T1 C-C=CH H H
T1 c-ch=ch7 H H
T1 C-OCHF? H H
T1 c-cf7 H H
Tn C-CHq F H
Tn C-CF7 NH? H
Tn c-och7 H C7H<
*) T1 = 3a-(amino-metil)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
T11 = 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
-242. táblázat (lb) általános képletű vegyületek
T* A X2 R1 r2 !
Tl C-H H C(CH,), H |
Tn N H C(CH,), H
T1 N H C(CH,), H
Tn N CH3 C(CH,), H
Tn C-F H C(CH,), H
T1 C-H H fluor-terc-butil H
. Tn C-H H fluor-terc-butil Ο)Η<;
T1 N H fluor-terc-butil H
Tn N H fluor-terc-butil H
tii C-OCH; H fluor-terc-butil H
T1 C-H H 2,4-difluor-fenil H
TII C-H H 2,4-difluor-fenil H
T1 C-F H 2,4-difluor-fenil H
Tn C-F H 2,4-difluor-fenil H
T1 N H 2,4-difluor-fenil H
Tn N H 2,4-difluor-fenil H
tii N H 2,4-difluor-fenil C?HS
*) T1 = 3a-(amino-metil)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport = 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
3. táblázat (lb) általános képletű vegyületek
T* A X2 R1 r2 !
T1 C-H H biciklo[1,1,1]pent-1-il H
tii C-H H biciklo[1,1,1]pent-1-il H
T1 N H biciklo[1,1,1]pent-1-il H
tii N CH^ bicikló[1,1,1]pent-1-il H
T1 C-F H biciklo[1,1,1]pent-1-il H
Tn C-F H biciklo[1,1,1]pent-1-il H
TI C-OCH^ H bi ciki o[1,1,1 ]pent-1-il H
Tn C-OCH^ H biciklod,1,1]pent-1-il H
T1 C-H H 3-oxetanil H
Tn C-H H 3-oxetanil H
T1 N H 3-oxetanil Η I
Tn N H 3-oxetanil H
T1 C-F H 3-oxetanil H
tii C-F H 3-oxetanil H
T1 C-OCH^ H 3-oxetanil H
Tn C-OCH^ H 3-oxetanil Η I
tii C-H H 4-fluor-fenil C?HS I
*) = 3a-(amino-metil)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
T11 = 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
4. táblázat (la) általános képletü vegyületek
* T A X2 R2
Tm C-H H H
Tiv C-H H H 1
tiii C-F H H 1
Tiv C-F H H
Tm C-Cl H H
Tiv C-Cl H H
Tm C-OCH3 H H
Tiv C-OCH3 H H
Tm C-CHF-, H H
Tiv c-chf7 H H
Tm C-CF- H H
Tiv C-CF- H H
Tni C-CH- H H
Tiv C-CH- H H
tiii C-CH=CH? H H
Tiv C-CH=CH? H H
Tm C-C=CH H H
Tiv C-CsCH H H
*) T111 = 3a-(metil-amino)-1,2, 3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
TIV = 3a-(dimetil-amino)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
5. táblázat (la) általános képletű vegyületek
* T A X2 R2
tiii C-F NH? H
Tiv C-F NH? H
Tm C-F F H
Tiv C-F F H
tiii N H H
Tiv N H Η I
tiii C-OCH-, H C?HS
Tiv c-och3 H C?HS
Tm C-OCH^ H (5-meti1-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil
Tiv C-OCH; H (S-metil-2-oxo-1f3-dioxol-4-il)-metil
T1 C-OCH3 H (5-meti1-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil
Tn C-OCH; H (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil
TII1 N ch7 H
Tiv N ch? H
T1 C-H CH? H
Tn C-H ch3 H
Tm C-H CH? H
Tiv C-H CH? H
*) T1 = 3a-(amino-metil)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
T11 = 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
T111 = 3a-(metil-amino)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
TIV = 3a-(dimetil-amino)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
6. táblázat (la') általános képletű vegyületek
T* A X2 R2 1
T1 C-H H H 1
T1 C-F H H 1
T1 C-Cl H H 1
T1 C-CH3 H H 1
T1 C-OCH3 H H 1
T1 N H H |
114 C-F F H
T1 C-F NH? H
T1 C-F H C?HS
T1 C-Cl H C?HS
T11 C-H H H 1
Tn C-F H H
TH C-Cl H C?HS
Tn C-CH3 H H
tii C-OCH^ H H I
Tn N H H I
Tn C-F F H |
*) T1 = 3a-(amino-metil)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
T11 = 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport — 29 —
7. táblázat (la') általános képletű vegyületek
♦ T A X2 R2
Tm C-H H H
Tm C-F H H
Tm C-Cl H H
Tm C-CHg H H
Tm C-OCHq H H
tiíi N H H
Tm C-F F H
Tin C-F NH? H
Tm C-F H C?HS
T11I C-Cl H C?HS
Tiv C-H H H
Tiv C-F H H
Tiv C-Cl H H
Tiv C-CHg H H
TÍV C-OCHq H H
TIV N H H
Tiv C-F F H
*) φΙΙΙ = 3a-(metil-amino)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
TIV = 3a-(dinétil-amino)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
8. táblázat (la') általános képletű vegyületek
T* A X2 R2 |
TV C-H H H
TV C-F H H
TV C-Cl H H
TV c-ch7 H H
TV c-och7 H H
TV N H H
TV C-F F H
TV C-F NH? H
TV C-F H C?HS
Tv C-Cl H C9Hs
Tvi C-H H H
Tvi C-F H H
Tvi C-Cl H H
Tvi c-ch3 H H
Tvi C-OCH^ H H
Tvi N H H
Tvi C-F F H
*) Tv = 3a-(metil-amino-metil)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
TVI = 3a-(etil-amino-metil)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il-csoport
-31A találmány szerinti vegyületek erős antibiotikus hatásúak, alacsony toxicitás mellett széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek a gram-pozitiv és gram-negatív csírákkal szemben, mindenekelőtt a különböző antibiotikumokkal, így például penicillinekkel, cefalosporinokkal, anino-glükozidokkal, szulfonamidokkal, tetraciklinekkel, valamint a kereskedelmi forgalomban lévő kinolonokkal szemben rezisztens csírákkal szemben. A találmány szerinti vegyületek a technika állása szerint ismert vegyületekhez képest sokkal kisebb mértékben lépnek reakcióba az emlősök DNS-ével.
Ezeknek az értékes tulajdonságoknak a révén a vegyületek alkalmazhatók kemoterápiás hatóanyagként a gyógyászatban, valammint az állatgyógyászatban. A vegyületek alkalmasak szervetlen vagy szerves anyagoknak, így például polimereknek, kenőanyagoknak, színezékeknek, szálasanyagoknak, bőröknek, papíroknak és fáknak, valamint élelmiszereknek és víznek a konzerválására.
A találmány szerinti vegyületek a mikroorganizmusok széles spektrumával szemben hatásosak. Segítségükkel leküzdhetők a gram-negatív és gram-pozitív baktériumok, valamint a baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusok, valamint az ezek által a kórokozók által okozott megbetegedések meggátolhatók, a beteg állapota javítható és/vagy a beteg meggyógyítható.
A találmány szerinti vegyületek erős hatásúak nyugvó csírákon. Nyugvó baktériumok esetén, azaz olyan baktériumoknál, amelyeknél a növekedés nem mutatható ki, a vegyületek
-32erős baktericid hatásúak. Ez az erős hatás nem csak az alkalmazásra kerülő mennyiségben, hanem a csírák elpusztításának sebességében jelentkezik. Ilyen eredmények tapasztalhatók a gram-pozitív és gram-negatív baktériumoknál, különösen a Staphylococcus aureus, a Pseudomonas aeruginosa, az Enterococcus faecalis és az Escherichia coli esetén.
A találmány szerinti vegyületek különösen hatásosak a tipikus és atipikus mikobaktériumok, valamint a Heliobacter pylori, továbbá a baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusok, így például a mikoplazmák és a Rickettsia fertőzés esetén. A vegyületek így tehát jól alkalmazhatók a humán és állatgyógyászatban az ilyen kórokozók által kiváltott helyi és szisztemikus fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára.
A vegyületek alkalmasak továbbá a protozoák és férgek által okozott megbetegedések kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek különböző gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók. Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, a drazsék, a kapszulák, a pirulák, a granulátumok, a kúpok, az oldatok, a szuszpenziók és emulziók, a paszták, a kenőcsök, a gélek, a krémek, az oldatok, a porok és a spray-k.
A találmány szerinti vegyületek B-laktám-származékokkal, így például cefalosporinokkal vagy peném-származékokkal kovalens kötésen keresztül ún. Dual-Action származékokat képezhetnek.
A következő 9. és 10. táblázatban megadjuk az antibakteriális hatásosság mértékeként a minimális gátlókoncentrációt és az ID5Q-értéket, amely az emlősök DNS-ének a talál-33mány szerinti vegyületekkel, ill. a technika állása szerint ismert referenciavegyülettel (EP 520 240) szembeni kölcsönhatására utal. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek erős antibakteriális hatásosság mellett lényegesen kevésbé lépnek reakcióba az elmősök DNS-ével.
A minimális gátlókoncentrációt (MHK) izoszenziteszt agaron (oxoid) sorozathígításos módszerrel határoztuk meg. Minden vizsgálati anyagból egy sorozat agarlemezt készítettünk, amely mindig kétszeresen csökkenő koncentrációban tartalmazta a hatóanyagot. Az agarlemezeket Multipoint-inokulátorral (Denley) oltottuk be. A beoltáshoz a kórokozók egy éjszakás kultúráját használtuk, amelyet úgy hígítottunk, hogy minden beoltási pont mintegy 104 kolóniaképző részecskét tartalmazzon. A beoltott agarlemezeket 37 ’C hőmérsékleten tenyésztettük és a csírák növekedését mintegy 20 óra elteltével olvastuk le. Az MHK-érték ^g/ml) azt a legalacsonyabb hatóanyagkoncentrációt mutatja, amelynél szabad szemmel növekedés nem volt megfigyelhető.
Az IÖ5Q-érték egy anyagnak azt a koncentrációját jelenti, amelynél kínai hörcsög (CHO-KI) petefészek-nyomáspontjából származó sejtekben a DNS-szintézis 50 %-kal gátolt. Ezt az értéket a megfelelő anyagok csökkenő hígításainak megadott időn át történő inkubálása után határoztuk meg. A CHO-KI-sejtekben végbemenő DNS-szintézist fluor-fotometriás módszerrel határoztuk meg a kontrolihoz viszonyítva.
• «
9. táblázat
A találmány szerinti hatóanyagok MHK-értékei ^g/ml) és
ID5Q-értékei
Faj Törzs A példa száma
2 3 4 8 9
E. coli Neumann <0,015 £0,015 <0,015 <0,015 <0,015
Staph. aureus 133 0,06 <0,015 <0,015 0,03 0,06
Staph. aureus ICB 25701 2 0,25 0,5 0,5 8
Ps. aeruginosa Walter 1 0,5 0,5 0,5 1
Bac. fragilis ES 25 1 0,125 2 0,5 4
ID50 (pg/ml) 32 32 >64 16 32
10. táblázat
A technika állása szerint ismert vegyületek MHK-értékei (gg/ml) és ID5~értékei
Faj Törzs Az EP 520 240 példái
35 1. refe- | rencíavegy.' 2. referenciavegy. 36 3. referencia vegy.
E. coli Neumann 0,015 0,015 0,015
Staph. aureus 133 0,015 0,015 0,015
Staph. aureus ICB 25701 0,06 0,015 0,015
Ps. aeruginosa Walter 0,5 1 0,5
Bac. fragilis ES 25 0,5 0,25 0,125
| ID50 (pg/ml) 0,015 0,1 0,1
1. referencia vegyület: 7-(4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-
-hexahidroizoindol-2-il)-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
2. referencia vegyület: 7-(4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-
-hexahidroizoindol-2-il)-1-ciklo-propil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav,
3. referencia vegyület: 7-(4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-
-hexahidroizoindol-2-il)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav.
A közbenső termékek előállítása
Ζ 1 példa
A. 8-Benzil-8-azabiciklo[4,3,0]non-3-én-l-karbonsav-etil-észter (2-Benzyl-l,2,3,4,7,7a-hexahidroizoindol-3a-karbonsav-etil-észter
231 g (1 mól) l-benzil-2,5-dihidropirrol-3-karbonsav-etil-észtert és 10 g 4-terc-butil-pirokatechint 1500 ml toluolban oldunk, az autoklávban beállítunk 20 bar nitrogénnyomást és benyomunk 350 g 1,3-butadiént. A reakcióelegyet 3 napig 120 °C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük, feszültségmentesítjük és a kapott oldatot bepároljuk és desztilláljuk. Kitermelés: 264,9 g (87%)
Forráspont: 127-140 ®C/0,l mbar
-36A kapott termék gázkromatográfiás úton meghatározott tisztasága 94 %.
B. 8-Azabiciklo[4,3,0]non-3-én-l,8-dikarbonsav-l-etil-észter-8-metil-észter (1,2,3,4,7,7a-hexahidroizoindol-
-2,3a-dikarbonsav-3a-etil-észter-2-metil-észter)
16,4 g (57,5 mmól) 94 %-os 8-benzil-8-azabiciklo- [4,3,0]non-3-én-l-karbonsav-etil-észtert 130 ml abszolút kloroformban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 7,5 g Na2CO3~t, majd becsepegtetünk 12 g (0,12 mól) klór-hangyasav-metil-észtert. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A kiváló sót leszivatjuk, a szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot desztilláljuk. Kitermelés: 14,4 g (90 %)
Forráspont: 122-126 °C/0,2 mbar
A termék gázkromatográfiásán meghatározott tisztasága 91 %.
C. 8-Azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l,8-dikarbonsav-l-etil-észter-8-metil-észter (1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-
-2,3a-dikarbonsav-3a-etil-észter-2-metil-észter) g (0,17 mól) 94 %-os 8-azabiciklo[4,3,0]non-3-én-1,8-dikarbonsav-l-etil-észter-8-metil-észterhez 200 ml abszolút kloroformban vízfürdővel történő hűtés közben hozzácsepegtetünk 30 g (0,187 mól) brómot és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 1 1 abszolút toluolban és 61 g (0,4 mól) l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7·· *· f· · ·»· ·«» *»·* ·· ·
-37-ént adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, a kiváló kristályokról a folyadékot dekantáljuk, a kristályos anyagot vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, bepároljuk és desztilláljuk.
Kitermelés: 22,3 g (50 %)
Forráspont: 125-135 °C/0,15 mbar
A termék gázkromatográfiás meghatározás alapján 95,5 % tisztaságú.
D. 8-Azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l,8-dikarbonsav-8-metil-észter (1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2,3a-dikarbonsav-2-metil-észter)
1. 22 g (83,6 mmól) 95,5 %-os 8-azabiciklo[4,3,OJnona-2,4-dién-l, 8-dikarbonsav-l-etil-észter-8-metil-észtert 3,7 g (92,5 mmól) NaOH-val 60 ml metanolban forralunk egy éjszakán át visszafolyatás közben. A kapott oldatot bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 40 ml vízben és egyszer terc-butil-metil-éterrel extraháljuk. A vizes oldatot 8 ml tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és többször metilénkloriddal extraháljuk. MgSO4 felett történő szárítás után a reakcióelegyet bepároljuk.
Kitermelés: 20,9 g olaj.
2. 170 g (0,61 mól, gázkromatográfiás tisztasága 90 %)
8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l,8-dikarbonsav-l-etil-észter-8-metil-észterhez 300 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 32 g (0,76 mól) LiOH’^O-t 300 ml vízben és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékle-
38ten keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a vizes oldatot egyszer terc-butil-metil-éterrel extraháljuk, tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk, többször CH2C12~vel extraháljuk. A szerves oldatokat MgS(>4 felett szárítjuk, bepároljuk és a kristályosodó terméket toluolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 115 g (84,5 %) Olvadáspont: 107-110 °C.
Ε. 1-(Metoxi-karbonil-amino)-8-azabiciklo[4,3,0]nona-dién-8-karbonsav-metil-észter [3a-(metoxi-karbonil-amino)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-karbonsav-metil-észter]
20,9 g nyers 8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l,8-dikarbonsav-8-metil-észtert 9,6 g (92 mmól) trietil-aminnal, 26 g (107 mmól) difenil-foszforil-aziddal és 5 g metanollal 300 ml abszolút toluolban egy éjszakán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott oldatot vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket tovább feldolgozzuk.
Kitermelés: 20 g.
F. l,2,3,7a-Tetrahidroizoindol-3a-il-amin (l-amino-8-
-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién) g nyers l-(metoxi-karbonil-amino)-8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-8-karbonsav-metil-észtert 75 g (0,235 mól) Ba(OH)2’8H2O-val 250 ml vízben egy éjszakán át visszafolyatás közben forralunk. A BaC03~at leszivatjuk, a szűrletet bepároljuk és a visszamaradó sót háromszor 1,4-dioxánnal felfőzzük. A dioxános oldatokat bepároljuk és a visszamara—39 — dó anyagot desztilláljuk.
Kitermelés: 5 g (43,9 % a D lépésre vonatkoztatva), Forráspont: 65 °C/0,2 mbar.
G. (IS, 6S) -8-Azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l,8-dikarbonsav-8-metil-észter [ (3aS,7aS)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2,3a-dikarbonsav-2-metil-észter ]
1. eljárás az enantiomerek elválasztására
100 g (0,448 mól) 8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l,8-dikarbonsav-8-metil-észtert feloldunk 750 ml diizopropil-éternek és 750 ml tetrahidrofuránnak az elegyében, és az oldathoz hozzáadunk 27 g (0,223 mól) R-(+)-1-fenil-etil-amint. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, a kapott kristályokat leszivatjuk, hideg tetrahidrofuránnal mossuk és levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 57 g só, [a]D = +156° (c = 1,2 metanol)
A kristályokat 600 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 41 g (53,4 %) [aJö = +197° (c = 1,1 metanol).
2. eljárás az enantiomerek elválasztására
199 g (0,892 mól) 8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l,8-dikarbonsav-8-metil-észtért 800 ml diizopropil-éternek és 600 ml tetrahidrofuránnak az elegyében oldunk és az oldathoz hozzáadunk 54 g (0,446 mól) S-(-)-1-fenil-etil-amint. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A
-40kiváló kristályokat leszivatjuk és az izolált sót 1 1 izopropanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 65,5 g (42,6 %) [a]D = -205,4® (c = 0,97 metanol).
Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük 1 1 terc-butil-metil-éterben. A kapott oldatot 30 g tömény kénsavnak és 200 ml jeges víznek az elegyével extraháljuk és a vizes fázist terc-butil-metil-éterrel re-extraháljuk. Az egyesített terc-butil-metil-éteres oldatokat MgSO4 felett szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 170,4 g.
A feldúsított (+)-8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l,8-dikarbonsav-8-metil-észtert 800 ml diizopropil-éternek és 600 ml tetrahidrofuránnak az elegyében oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 55 g R-(+)-1-fenil-etil-amint. A kapott sót leszivatjuk, tetrahidrofurán/diizopropil-éter elegyével mossuk és levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 141 g (91,8 %), [a]o - +161,1° (c = 1,928 metanol).
A sót diizopropanol/diizopropil-éter (4:1) elegyéből kétszer átkristályosítjuk.
Kitermelés: 112,5 g, [α)υ = 215,7° (c = 1,1, metanol).
A sav felszabadítása g (49,3 mmól) előzőek szerint kapott kristályos anyagot 100 ml jeges vízben szuszpendálunk és a szuszpenziót 3 ml tömény kénsav-oldattal megsavanyítjuk. A reakcióelegyet
-41ezután háromszor 100 ml terc-butil-metil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk és bepároljuk. Nyers kitermelés: 13,2 g,
Oldaváspont: 79-81® (diizopropil-éterből), [a]D = +254® (c = 0,85, ΟΗ2Ο12).
H. (IS,6R) -1- (Metoxi-karbonil-amino) -8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-8-karbonsav-metil-észter [ (3aS,7aR) -3a-(metoxi-karbonil-amino) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-karbonsav-metil-észter]
Az E lépésnél leírtakkal analóg módon 13 g nyers (IS,6S) -8-azabiciklo [4,3,0] nona-2,4-dién-l, 8-dikarbonsav-8-metil-észtert 5 g (50 mmól) trietil-aminnal, 3,2 g metanollal, 13,7 g (55 mmól) difenil-foszforil-aziddal 160 ml abszolút toluolban reagáltatunk és megfelelő módon feldolgozunk.
Nyers kitermelés: 11,2 g.
I. (3aS, 7aR) -1,2,3,7a-Tetrahidroizoindol-3a-il-amin [ (IS, 6R) -l-amino-8-azabiciklo[4,3,0] nona-2,4-dién]
Az F lépésnél leírtak szerint 11 g nyers (1S,6R)-1- (metoxi-karbonil-amino) -8-azabiciklo [4,3,0] nona-2,4-dién-8—karbonsav-metil-észtert 42 g Ba(OH)2*8H2O-val 150 ml vízben elszappanosítunk és megfelelő módon feldolgozunk. Kitermelés: 3 g (44,6 % a G lépésre számítva)
Forráspont: 70 ®C/0,l mbar, [α)ο = +235,9® (c = 1,14 matanol).
J. (ÍR,6R)-8-Azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l,8-dikarbonsav-8-metil-észter [(3aR,7aR)-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2,3a-dikarbonsav-2-metil-észter]
A G lépésnek (1. eljárás) megfelelően S-(-)-fenil-etilaminnal végzünk racemáthasítást és így kapjuk az (lR,6R)-8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l,8-dikarbonsav-8-metil-észtert, [ot]D = -233,6° (c = 0,6, CH2C12) .
K. (ÍR,6S)-1-(Metoxi-karbonil-amino)-8-azabiciklo[4,3,0]nona-2 ,4-dién-8-karbonsav-metil-észter [(3aR,7aS)-3a-(metoxi-karbonil-amino) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-karbonsav-meti1-észter
A J lépés szerinti terméket a H lépésnél leírtak szerint reagáltatjuk és így kapjuk az (ÍR,6S)-1-(metoxi-karbonil-amino) -8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-8-karbonsav-metil-észtert, amelyet nyerstermékként tovább reagáltatunk.
L. (3aR,7aS)-1,2,3,7a-Tetrahidroizoindol-3a-il-amin [(ÍR,6S)-l-amino-8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién]
A K lépés szerint kapott terméket az F lépésnél leírtak szerint reagáltatjuk, [a][>: -224“ (c = 0,8, metanol).
M. 8-Azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l-karboxamid-8-karbonsav-metil-észter (1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-karboxamid-2-karbonsav-metil-észter)
4,5 g (20 mmól) 8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l,8-dikarbonsav-8-metil-észtert 20 ml abszolút CH2Cl2-ben 2,2 g (22 mmól) trietil-aminnal elegyítünk. A reakcióelegyet lehűtjük -20 ’C hőmérsékletre, hozzácsepegtetünk 2,6 g (25 mmól) klór-hangyasav-etil-észtert és a reakcióelegyet egy órán át keverjük -20 °C hőmérsékleten. Ezután ezen a hőmérsékleten becsepegtetünk 20 ml 25 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot, hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni és még egy órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet többször CH2C12~vel extraháljuk, MgSO4 felett szárítjuk és bepároljuk. A termék kristályosodik. Kitermelés: 4,4 g (99 %) Olvadáspont: 117-120 eC (toluolból).
N. l-Amino-8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-8-karbonsav-metil-észter (3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-karbonsav-metil-észter
4,3 g (19,4 mmól) 8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién-l-karboxamid-8-karbonsav-metil-észtert 7,9 g (20,2 mmól) I-hidroxi-I-tozil-oxi-jód-benzollal 100 ml abszolút acetonitrilben 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott oldatot bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 100 ml CHCl3-ban, 15 %-os vizes KOH-oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, bepároljuk és finom vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 1,5 g (40 %) Forráspont: 122-125 °C/0,07 mbar.
O. l,2,3,7a-Tetrahidroizoindol-3a-il-amin (l-amino-8-azabiciklo[4,3,0]nona-2,4-dién)
Az F lépésnél leírtak szerint 1,4 g (7,2 mmól) 1-amino
-44-8-azabiciklo [4,3,0] nona-2,4-dién-8-karbonsav-metil-észtert 4 g Ba(OH)2*8H2O-val 20 ml vízben elszappanosítunk és megfelelő módon feldolgozunk.
Kitermelés: 0,6 g (61 %), Forráspont: 65 °C/0,l mbar.
A hatóanyagok előállítása
1. példa (21) képletű vegyület
265 mg (1 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 4 ml acetonitrilnek és 2 ml dimetil-formamidnak az elegyében 170 mg (1,5 mmól) 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánnal és 150 mg (1,1 mmól) 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-aminnal 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kiváló csapadékot leszivatjuk, 30 ml vízzel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 288 mg (75,6 %) 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il) -l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinőni1-karbonsav,
Olvadáspont: 272-274 ’C (bomlás közben).
2. példa (22) képletű vegyület
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítunk elő 1-ciklopropil-6,7,8-trif lor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 85 %-os kitermeléssel 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetra
-45hidro-izoindol-2-il) -l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinő 1 in-karbonsavat, olvadáspont: 232-233 °C (bomlás közben).
3. példa (23) képletű vegyület
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítunk elő 8-klór-l-ciklopropil-6,7-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 58 %-os kitermeléssel 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -8-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat, olvadáspont: 179-182 °C, bomlás közben).
4. példa (24) képletű vegyület
295 mg (1 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 4 ml acetonitrilnek és 2 ml dimetil-formamidnak az elegyében 330 mg (2,4 mmól) 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-aminnal 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot elkeverjük 40 ml vízzel, a lassan kiváló csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 60 ’C hőmérsékleten finom vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 175 mg (43 %) 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont: 195-196 °C (bomlás közben).
5. példa (25) képletű vegyület
289 mg (1 mmól) l-ciklopropil-8-etinil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 4 ml acetonitrilnek és 2 ml dimetil-formamidnak az elegyében 170 mg (1,5 mmól) 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánnal és 150 mg (1,1 mmól) 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-aminnal 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot elkeverjük vízzel (pH = 8), pH-értékét híg sósav-oldattal 7-re állítjuk be, a kiváló csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 382 mg (94 %) 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-8-etinil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont: 176-177 °C (bomlás közben).
6. példa (26) képletű vegyület
Az 5. példában leírtak szerint l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal állítjuk elő a 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-l-ciklopropil-8-(difluor-metoxi)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 66 %-os kitermeléssel.
Olvadáspont; 215-217 ’C (bomlás közben).
7. példa (27) képletű vegyület
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő (S)-9,10-difluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-d, ejti, 4] benzoxazin-6-karbonsawal 45 %-os kitermeléssel a 10-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-9-fluor-2,3-dihidro-3(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-d,e][l,4]benzoxaz in-6-karbonsavat.
Olvadáspont: 242-243 °C (bomlás közben).
8. példa (28) képletű vegyület
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítunk elő racém 6,7,8-trifluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 66 %-os kitermeléssel 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-6,8-difluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
Olvadáspont: 210-211 °C (bomlás közben).
9. példa (29) képletű vegyület
283 mg (1 mmól) 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 6 ml acetonitrilben 25 °C hőmérsékleten 270 mg (2 mmól) l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-aminnal elegyítünk és a reakcióelegyet 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót jégfürdőn lehűtjük, a kiváló csapadékot leszivatjuk, acetonitril
-48lel mossuk és vízzel elkeverjük, és 80 °C hőmérsékleten 0,1 mbar nyomáson szárítjuk.
Kitermelés: 262 mg (67 %) 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, olvadáspont: 239-240 °C (bomlás közben).
10. példa (30) képletű vegyület
Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav felhasználásával és a kapott reakcióelegyből a 7-(3a-amino-l, 2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -8-bróm-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kovasavgélen végzett kromatográfiás kezeléssel (futtatószer: diklór-metán/metanol/17 %-os ammónium-hidroxid-oldat = 30:8:1) izoláljuk.
Olvadáspont: 200-201 °C (bomlás közben).
11. példa (31A) és (31B) képletű vegyületek
A. 358 mg (1 mmól) 7-klór-l-(2,4-dif luor-fenil)-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észtert 6 ml acetonitrilben 202 mg (1,5 mmól) 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-aminnal elegyítünk és az elegyet 2 órán át 30 ®C hőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot leszivatjuk, acetonitrillel mossuk, 90 °C hőmérsékleten 0,1 • · · « · « mbar nyomáson szárítjuk (nyers kitermelés 255 mg) és 15 g kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer: diklór-metán/metanol/17 %-os ammónium-hidroxid-oldat 30:8:1). Kitermelés: 86 mg (18 %) 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il) -6-f luor-1- (2,4-dif luor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észter, olvadáspont: 202-207 °C (bomlás közben).
B. 80 mg A lépés szerinti terméket 1 ml ecetsavnak és
0,75 ml féltömény sósav-oldatnak az elegyében 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot kevés vízzel elkeverjük, a kiváló csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 100 ’C hőmérsékleten finom vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 37 mg (45 %) 7-(3a-amino-l, 2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il) -6-f luor-1- (2,4-dif luor-f enil) -1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid, olvadáspont: 208-210 °C (bomlás közben).
12. példa (32) képletű vegyület
A 4. példában leírtak szerint l-(2,4-difluor-fenil)-6,7-dif luor-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsavval 89 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -1-(2,4-dif luor-fenil) -6-f luor-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
Olvadáspont: 157-159 °C (bomlás közben).
13. példa (33) képletű vegyület
Az 1. példában leírtak szerint dolgozunk 6,7-difluor-l-(fluor-terc-butil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter felhasználásával és a kapott reakcióelegyből a
7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-6-fluor-1-(fluor-terc-butil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kovasavgélen vézett kromatográfiás kezeléssel (diklör-metán/metanol « 95:5) izoláljuk.
Olvadáspont: 219-220 °C (bomlás közben).
14. példa (34) képletű vegyület
A 4. példában leírtak szerint dolgozunk és 6,7-difluor-1-(fluor-terc-butil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavval 78 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-6-fluor-1-(fluor-terc-butil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat. Olvadáspont: 229-231 °C (bomlás közben).
15. példa (35) képletű vegyület
Az 1. példában leírtak szerint dolgozunk és állítjuk elő l-etil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 63 %-os kitermeléssel a 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-ki-51nolin-karbonsavat.
Olvadáspont: 229 ’C (bomlás közben).
16. példa (36) képletű vegyület
Az 1. példában leírtak szerint dolgozunk és állítjuk elő 5-bróm-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 71 %-os kitermeléssel a 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-5-bróm-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat. Olvadáspont: 278-280 ’C (bomlás közben).
17. példa (37) képletű vegyület
Az 1. példában leírtak szerint dolgozunk és állítjuk elő l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 70 %-os kitermeléssel a 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat. Olvadáspont: 244-245 ’C (bomlás közben).
18. példa (38) képletű vegyület mg (0,12 mmól) 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavnak 5 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatába 14 óra alatt 110-120 °C hőmérsékleten ammóniagázt vezetünk be. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a vissza * 9
-52maradó anyagot elkeverjük 8 ml etanollal. Az oldhatatlan csapadékot leszivatjuk, etanollal mossuk, 60 °C hőmérsékleten finom vákuumban szárítjuk (27 mg nyers termék) és kromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél, futtatószer: diklór-metán/metanol = 95:5).
Kitermelés: 18 mg 5-amino-7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont: 194-195 °C (bomlás közben).
19. példa (39) képletű vegyület
Az 5. példában szerint állítjuk elő l-terc-butil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 69 %-os kitermeléssel a 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-l-terc-butil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
Olvadáspont: 228-230 °C (bomlás közben).
20. példa (40) képletű vegyület
A 4. példában leírtak szerint állítjuk elő 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-5-vinil-3-kinolin-karbonsawal 75 %-os kitermeléssel a 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-5-vinil-3-kinolin-karbonsavat.
Olvadáspont: 227-228 °C (bomlás közben).
• · - ' wwww »·· ... ,,· '„· .,
21. példa (41) képletű vegyület
A 4. példában leírtak szerint állítjuk elő l-(2,4-difluor-fenil)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 77 %-os kitermeléssel a 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
Olvadáspont: 253-254 °C (bomlás közben).
22. példa (42) képletű vegyület
A 4. példában leírtak szerint állítjuk elő l-(2,4-difluor-fenil)-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-5-vinil-3-kinolin-karbonsavval 96 %-os kitermeléssel a 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-(2,4-difluor-fenil)-
6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-5-vinil-3-kinolin-karbonsavat. Olvadáspont: 215-216 eC (bomlás közben).
23. példa (43) képletű vegyület
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő racém 6,7-difluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 55 %-os kitermeléssel a 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-6-fluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat. Olvadáspont: 238-239 °C (bomlás közben).
*«· •X * *’·* ··** • . ·. ·” ··* ·.,· ,. ·
24. példa (44) képletű vegyület
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő racém 8-klór-6,7-dif luor-1-(cisz-2-f luor-ciklopropil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 52 %-os kitermeléssel a 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -8-kl6r-6-f luor-1- (cisz-2-f luor-ciklopropil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
Olvadáspont: 196-198 °C (bomlás közben) (diklór-metán/metanol 95:5 arányú elegyével kovasavgélen végzett kromatográfiás tisztítás után).
25. példa (45) képletű vegyület
410 mg (1 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-B(0-C0-CH3) 2~kelátot 8 ml acetonitrilben nitrogénlégkörben 224 mg (2 mmól) 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánnal és 272 mg (2 mmól) 1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-3a-il-aminnal 15 órán át 60-70 °C hőmérsékleten melegítünk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot 4 ml acetonnak és 0,5 ml tömény sósav-oldatnak az elegyével elegyítjük és 30 percig ultrahanggal kezeljük. Az így kapott reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben (pH = 3), a kiváló l-ciklopropil-6,7-dif luor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kino1 in-karbonsavat (90 mg) leszivatjuk és az anyalúg pH-értékét 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk,
-55— nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 61 mg (15 %) 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinol in-karbonsav, olvadáspont: 201-203 °C (bomlás közben).
26. példa (46) képletű vegyület
317 mg (1 mmól) 8-klór-6,7-difluor-1-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 4 ml acetonitrilnek és 2 ml dimetil-formamidnak az elegyében 187 mg (1,67 mmól) l,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánnal és 165 mg (1,2 mmól) (3aS,7aR)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-aminnal 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott oldatot egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kiváló csapadékot leszivatjuk, 30 ml vízzel mossuk és szárítjuk.
Kitemelés: 290 mg (67 %) 7-([3aS,7aR]3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-8-klór-l-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil] -6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kino1in-karbonsav, olvadáspont: 206-207 °C (bomlás közben) [α]θ: +2,5° (c = 0,5, CHCI3), különböző eredményeket kaptunk a forgatási értékek mérésénél; a szerkezetet röntgenszerkezeti analízissel tisztáztuk.
217 mg (0,5 mmól) 7-[(3aS,7aR)-3-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il] -8-klór-l-[ (ÍR, 2S) -2-f luor-ciklopropil]
-56-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 5 ml víznek és 0,5 ml In sósav-oldatnak az elegyében oldunk, és a kapott oldatot liofilizáljuk. A 7-[(3aS,7aR)-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il]-8-klór-l-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil] -6-f luor-1, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidrokloridot kvantitatív kitermeléssel izoláljuk.
Hasonló körülmények között állítjuk elő a mezilát- és tozilátszármazékot is.
27. példa (47) képletü vegyület
A 26. példában leírtak szerint állítjuk elő 8-klór-6,7-difluor-1-[(IS,2R)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 71 %-os kitermeléssel a 7-([3aS,7aR]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-8-klór-6-fluor-1-[(IS,2R)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
Olvadáspont: 170-174 °C (bomlás közben).
[a]D : +215° (c = 0,5, CHC13).
28. példa (48) képletü vegyület
A 26. példában leírtak szerint állítjuk elő 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 86 %-os kitermeléssel a 7-([3aS,7aR]-3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-8-klór-l-ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
Olvadáspont: 169-170 °C (bomlás közben), [a]D: +116° (c = 0,4, CHC13).
29. példa (49) képletű vegyület
317 mg (1 mmól) 8-klór-6,7-difluor-1-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 4 ml acetonitrilnek és 2 ml dimetil-formamidnak az elegyében 187 mg (1,67 mmól) l,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánnal és 165 mg (1,2 mmól) (3aR,7aS)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-aminnal 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott oldatot egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kiváló csapadékot leszivatjuk, 30 ml vízzel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 235 mg (54 %) 7-([3aR,7aS]3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-8-klór-l-[(ÍR,2S)-2-fluor-ciklopropil]-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont: 182-183 °C (bomlás közben), [a]D: -245° (c = 0,5, CHC13).
30. példa (50) képletű vegyület)
A 29. példában leírtak szerint állítjuk elő 8-klór-6,7-difluor-1-[(IS,2R)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 71 %-os kitermeléssel a 7-([3aR,7aS]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-8-klór-6-fluor-1-[(IS,2R)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
-58Olvadáspont: 195-197 °C (bomlás közben), [űJq: -6,4° (c = 0,5, CHCI3), a forgatási érték mérésénél ingadozó eredmények.
31. példa (51) képletü vegyület
A 29. példában leírtak szerint állítjuk elő 8-klór-6,7-difluor-l-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal 90 %-os kitermeléssel a 7-([3aR,7aS]-3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il) -8-klór-6-f luor-l-ciklopropil-1, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
Olvadáspont: 169-170 °C (bomlás közben), [a]D: -119° (c = 0,4, CHCI3).

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    Q jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése adott esetben halogénatómmal vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, biciklofl,1,l]pent-l-il, 1,1-dimetil-propargil, 3-oxetanil, metoxi, amino, metil-amino, dimetil-amino-csoport, adott esetben halogénatommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése hidroxilcsoport, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, dimetil-amino-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi- vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-oxi-csoport, acetoxi-metil-oxi-, pivaloil-oxi-metil-oxi-, 5-indanil-oxi-, ftalidinil-oxi-, 3-acetoxi-2-oxo-butil-oxi-, nitro-metil- vagy az alkilrészben 1-2 szénatomos dialkoxi-karbonil-metil-csoport,
    R9 jelentése hidrogénatom, adott esetben metoxi-, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyette-60sített 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R11 jelentése hidrogénatom, CH3 vagy CH2F képletű csoport,
    X1 jelentése halogénatom vagy nitrocsoport,
    X2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-, hidroxil-, metoxi-, merkapto-, metil-, halogén-metilvagy vinilcsoport,
    A jelentése N vagy C-R7 általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 vagy C=CH képletű csoport, vagy R^—gyel együtt -*o-ch2-ch-ch3, -*s-ch2—ch2-, -*s-ch2-ch-ch3, -*CH2-CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-R8 általános képletű hidat alkot, ahol a *-gal jelzett atomok az A szubsztituens szénatomjához kapcsolódnak és ahol
    R8 jelentése hidrogénatom, metil- vagy formilcsoport,
    D jelentése N vagy C-R10 általános képletű csoport, ahol r10 jelentése hidrogénatom, halogénatom, CF3,
    OCH3, OCHF2 vagy CH3 képletű csoport vagy R9cel együtt -*O-CH2-, -*NH-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-,
    -*N(C-C3H5)-CH2- vagy -*S-CH2 képletű hidat alkot, ahol a *-gal jelzett atom a D szubsztituens szénatomjához kapcsolódik és
    -61T jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
    B jelentése (CH2)m-NR3R4 vagy (CH2)m~OR5 általános képletű csoport, ahol m értéke 0 vagy 1,
    R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint a megfelelő karbonsavak alkálifém- alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    Q jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése adott esetben halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben 1 fluoratommal helyettesített 3-4 szénatomos cikloalkilcsoport, biciklofl,1,l]pent-l-il-,
    1,1-dimetil-propargil-, 3-oxetanil-, metil-amino-csoport, adott esetben fluoratommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése hidroxil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-62-metoxi-csoport,
    R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fluoratommal 1-3-szorosan helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoport
    X1 jelentése fluor- vagy klóratom,
    X2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-, metil-, trifluor-metil- vagy vinilcsoport,
    A jelentése N vagy C-R7 általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 vagy C=CH képletű csoport, vagy RÍ-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3, —*S—CH2—CH2—, -*CH2-CH2-CH-CH3, vagy -*O-CH2-N-R8 általános képletű hidat alkot, ahol a *-gal jelzett atom az A szubsztituens szénatomjához kapcsolódik és ahol
    R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    D jelentése N vagy C-R10 általános képletű csoport, ahol rIO jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, CF3, OCH3, vagy CH3 képletű csoport vagy R9cel együtt -*O-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)—CH2 —, —*N(C-C3H5)—CH2- vagy -*S-CH2- képletű hidat alkot, ahol a *-gal jelzett atom a D szubsztituens szénatomjához kapcsolódik és
    -63T jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
    B jelentése -NR3R4 általános képletű csoport vagy
    -OH képletű csoport, ahol
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metilesöpört,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
    R6 jelentése hidrogénatom, valamint gyógyászatilag elfogadható hidrátjaik és savaddiciós sóik, valamint a megfelelő karbonsavak alkálifém- alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
    Q jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése adott esetben fluoratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vinilcsoport, adott esetben 1 fluoratommal helyettesített ciklopropilesöpört, adott esetben fluoratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése hidroxil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metoxi-csoport,
    R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fluoratommal 1-3-szorosan helyettesített metilcsoport,
    X1 jelentése fluoratom,
    X2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, amino- metilvagy vinilcsoport,
    A jelentése N vagy C-R7 általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy bróm-64atom, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 vagy C=CH képletű csoport, vagy Ri-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3, vagy -*O-CH2-N-R8 általános képletű csoportot alkot, ahol a *-gal jelzett atom az A szubsztituens szénatomjához kapcsolódik és ahol
    R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    D jelentése N vagy C-R10 általános képletű csoport, ahol r10 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy OCH3 képletű csoport vagy R9-cel együtt -*O-CH2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, vagy -*S-CH2- képletű hidat alkot, ahol a *gal jelzett atom a D szubsztituens szénatomjához kapcsolódik és
    T jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
    B jelentése -NH2 képletű csoport és
    R6 jelentése hidrogénatom, valamint gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddiciós sói, valamint a megfelelő karbonsavak alkálifém- alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti diasztereomer-tiszta és enantiomer-tiszta vegyületek.
  5. 5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal j e 1 1 eme zve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol • · * · » · a • · · ««« «« φ Λ
    -65Q jelentése a megadott és
    Y jelentése halogénatom, különösen fluor-vagy klóratom, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol
    B és R6 jelentése a megadott, reagáltatunk adott esetben savakceptor jelenlétében és adott esetben a jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk.
  6. 6. A következő racém, diasztereomer-tiszta és enantiomer-tiszta vegyületek:
    1,2,3,4,7,7a-hexahidroizoindol-2,3a-dikarbonsav-3a-etil-észter-2-metil-észter,
    2-benzil-l,2,3,7,7a-hexahidroizoindol-3a-karbonsav-etil-észter,
    1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2,3a-dikarbonsav-3a-etil-észter-2-metil-észter,
    1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2,3a-dikarbonsav-2-metil-észter,
    3a- (metoxi-karbonil-amino) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-karbonsav-metil-észter,
    1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amin,
    4- metil-l, 2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amin,
    5- metil-l, 2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amin,
    6- metil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amin,
  7. 7- metil-l ,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amin,
    3a- (metil-amino) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol,
    3a- (dimetil-amino) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol,
    3a- (terc-butoxi-karbonil-amino) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol,
    3a- (amino-metil) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol,
    3a- (metil-amino-metil) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol,
    -663a-(dimetil-amino-metil)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol,
    3a-hidroxi-l ,2,3,7a-tetrahidroizoindol,
    3a- (hidroxi-metil) -1,2,3,7a-tetrahidroizoindol.
    7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek betegségek leküzdésére.
  8. 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek bakteriális fertőzések leküzdésére.
  9. 9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
  10. 10. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazzák.
  11. 11. Antibakteriális készítmények, amelyek az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazzák.
HU9502888A 1994-10-04 1995-10-03 Quinolone-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them HUT73429A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4435479A DE4435479A1 (de) 1994-10-04 1994-10-04 Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502888D0 HU9502888D0 (en) 1995-11-28
HUT73429A true HUT73429A (en) 1996-07-29

Family

ID=6529941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502888A HUT73429A (en) 1994-10-04 1995-10-03 Quinolone-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5679689A (hu)
EP (1) EP0705828B1 (hu)
JP (1) JP3794737B2 (hu)
KR (1) KR100371883B1 (hu)
CN (1) CN1063747C (hu)
AT (1) ATE187171T1 (hu)
AU (1) AU697608B2 (hu)
BG (1) BG62965B1 (hu)
CA (1) CA2159547A1 (hu)
CO (1) CO4480031A1 (hu)
CU (1) CU22751A3 (hu)
CZ (1) CZ291616B6 (hu)
DE (2) DE4435479A1 (hu)
DK (1) DK0705828T3 (hu)
DZ (1) DZ1933A1 (hu)
EE (1) EE03443B1 (hu)
ES (1) ES2140599T3 (hu)
FI (1) FI954680A (hu)
GR (1) GR3032659T3 (hu)
HR (1) HRP950469B1 (hu)
HU (1) HUT73429A (hu)
IL (2) IL115492A (hu)
MA (1) MA23682A1 (hu)
MY (1) MY113196A (hu)
NO (1) NO307514B1 (hu)
NZ (1) NZ280129A (hu)
PE (1) PE29698A1 (hu)
PL (1) PL182812B1 (hu)
PT (1) PT705828E (hu)
RO (1) RO115261B1 (hu)
RU (1) RU2145604C1 (hu)
SG (1) SG38880A1 (hu)
SI (1) SI0705828T1 (hu)
SK (1) SK280877B6 (hu)
SV (1) SV1995000063A (hu)
TN (1) TNSN95099A1 (hu)
TW (1) TW364908B (hu)
UA (1) UA42797C2 (hu)
YU (1) YU63595A (hu)
ZA (1) ZA958296B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
US8163769B2 (en) * 2002-03-12 2012-04-24 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
JP2006514964A (ja) * 2003-03-12 2006-05-18 アボット・ラボラトリーズ 抗菌剤としてのナフチリジン誘導体
CA2674369C (en) 2007-01-05 2012-04-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Fused substituted aminopyrrolidine derivative
PE20231098A1 (es) * 2019-11-28 2023-07-18 Bayer Ag Aminoquinolonas sustituidas como inhibidores de dgk alfa para la activacion inmune
KR102151969B1 (ko) * 2019-12-11 2020-09-04 주식회사 지투비 투과도 가변창의 제조방법 및 그에 의해 제조된 투과도 가변창

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0262875A (ja) * 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
CA2030217A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Jun Imose Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines
JPH03181478A (ja) * 1989-12-08 1991-08-07 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPH04253973A (ja) 1990-04-20 1992-09-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
CA2076982A1 (en) * 1990-12-27 1992-06-28 Akira Okura Pyridonecarboxylic acid derivatives
DE4120646A1 (de) 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
DE69526595T2 (de) * 1994-02-04 2002-08-22 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoncarbonsäurederivate substituiert von bicyclischer aminogruppe, deren ester und salze, und bicyclisches amin als zwischenprodukt davon
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2140599T3 (es) 2000-03-01
SG38880A1 (en) 1997-04-17
KR960014118A (ko) 1996-05-22
NO953931L (no) 1996-04-09
RU2145604C1 (ru) 2000-02-20
DE4435479A1 (de) 1996-04-11
HU9502888D0 (en) 1995-11-28
SK123895A3 (en) 1996-06-05
HRP950469A2 (en) 1997-08-31
YU63595A (sh) 1998-08-14
EE9500069A (et) 1996-04-15
SK280877B6 (sk) 2000-08-14
TW364908B (en) 1999-07-21
FI954680A0 (fi) 1995-10-02
CA2159547A1 (en) 1996-04-05
NO307514B1 (no) 2000-04-17
HRP950469B1 (en) 2000-12-31
ZA958296B (en) 1996-05-07
ATE187171T1 (de) 1999-12-15
CN1063747C (zh) 2001-03-28
IL115492A (en) 1999-12-22
JPH08225567A (ja) 1996-09-03
FI954680A (fi) 1996-04-05
GR3032659T3 (en) 2000-06-30
IL115492A0 (en) 1996-01-19
AU3291995A (en) 1996-04-18
DE59507324D1 (de) 2000-01-05
NO953931D0 (no) 1995-10-03
SI0705828T1 (en) 2000-02-29
CZ256895A3 (en) 1996-04-17
MY113196A (en) 2001-12-31
KR100371883B1 (ko) 2003-03-29
BG100041A (bg) 1996-05-31
NZ280129A (en) 1996-06-25
MA23682A1 (fr) 1996-07-01
PT705828E (pt) 2000-04-28
CZ291616B6 (cs) 2003-04-16
CO4480031A1 (es) 1997-07-09
BG62965B1 (bg) 2000-12-29
RO115261B1 (ro) 1999-12-30
CN1126211A (zh) 1996-07-10
UA42797C2 (uk) 2001-11-15
CU22751A3 (es) 2002-02-28
DZ1933A1 (fr) 2002-02-17
EP0705828A1 (de) 1996-04-10
JP3794737B2 (ja) 2006-07-12
AU697608B2 (en) 1998-10-15
SV1995000063A (es) 1996-07-24
EP0705828B1 (de) 1999-12-01
PL310747A1 (en) 1996-04-15
TNSN95099A1 (fr) 1996-02-06
US5679689A (en) 1997-10-21
PE29698A1 (es) 1998-08-27
IL130921A (en) 2001-10-31
EE03443B1 (et) 2001-06-15
DK0705828T3 (da) 2000-05-15
PL182812B1 (pl) 2002-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0529688B1 (en) Azaspiro(n,m)alkanes and diazaspiro(n,m)-alkanes
JPH05213947A (ja) ７−アザイソインドリニル−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
IE81144B1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone-and -naphthyridone-carboxylic acid derivatives processes for their preparation and substituted mono- and bicyclic pyrrolidine derivatives as intermediate products for their preparation and antibacterial agents and feed additives containing them
JPH05271229A (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
JP3199930B2 (ja) ７−イソインドリニル−キノロン誘導体および７−イソインドリニル−ナフチリドン誘導体
SK190192A3 (en) Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives
SK5394A3 (en) Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives
HUT73429A (en) Quinolone-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
HU206702B (en) Process for producing substituted azetidinyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5753669A (en) Quinolone--and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
US5783708A (en) Intermediate compounds for the preparation of new quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JPH06192262A (ja) ７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）キノロンカルボン酸および７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ナフチリドンカルボン酸誘導体