RO115261B1

RO115261B1 - Derivati de acid chinolon- si naftiridoncarboxilic si procedeu pentru prepararea acestora

Info

Publication number: RO115261B1
Application number: RO95-01656A
Authority: RO
Inventors: Uwe Petersen; Thomas Schenke; Klaus Dieter Bremm; Rainer Endermann
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1994-10-04
Filing date: 1995-09-22
Publication date: 1999-12-30
Also published as: JPH08225567A; MA23682A1; PE29698A1; NO953931D0; DK0705828T3; PL310747A1; CZ256895A3; DE4435479A1; IL130921A; ZA958296B; KR960014118A; FI954680A0; UA42797C2; EE9500069A; FI954680A7; BG62965B1; FI954680L; SG38880A1; CU22751A3; YU63595A

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de acid chinolon- și naftiridoncarboxilic care sunt substituiți în poziția 7 cu un radical de amină biciclică dinesaturată și la un procedeu pentru prepararea acestora, compuși care prezintă activitate antibacteriană, mai ales împotriva bacteriilor gram-pozitive și se utilizează în medicamente.

Sunt cunoscuți acizi chinoloncarboxilici care sunt substituiți în poziția 7 cu un radical de amină biciclică mononesaturată (EP 052024; DE 4230804 și 4329600 ?i JP 4253973) Acești compuși se remarcă printr-o activitate antibacteriană ridicată; totuși, au dezavantajul că posedă un potențial genotoxic ridicat, care face ca utilizarea lor ca medicamente să fie imposibilă.

Este cunoscut, printre altele, și un procedeu pentru prepararea unor derivați ai acizilor 1-etil-1,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic și naftiridin-3-carboxilic prin reacția aminelor corespunzătoare cu 2,5-dimetoxitetrahidrofuran, în mediu de acid acetic (RO 88915)

Invenția înlătură dezavantajele arătate mai sus și constă în derivați de acid chinolon- și naftiridoncarboxilic cu formula (I):

T-Q (I) în care Q reprezintă un radical cu formula:

în care R¹ reprezintă alchil având 1 până la 4 atomi de carbon, eventual mono- sau disubstituit cu halogen sau hidroxi, alchenil având 2 până la 4 atomi de carbon, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu 1 sau 2 atomi de fluor, biciclo[1,1,1]pent-1-il, 1,1-dimetilpropargil, 3-oxetanil, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino sau fenil eventual mono- sau disubstituit cu halogen, amino sau hidroxil;

R² reprezintă hidroxi, alcoxi având 1 până la 3 atomi de carbon, eventual substituit cu hidroxil, metoxi, amino sau dimetilamino, benziloxi sau (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi, acetoximetiloxi, pivaloiloximetiloxi, 5-indaniloxi, ftalidiniloxi, 3-acetoxi-2-oxobutiloxi, nitrometil sau dialcoxicarbonilmetil având 1 până la 2 atomi de carbon, în fiecare radical de alchil;

R⁹ reprezintă hidrogen sau alchil având 1 până la 3 atomi de carbon, eventual substituit cu metoxihidroxi sau halogen;

R¹¹ reprezintă hidrogen, CH₃ sau CH₂F,

X¹ reprezintă halogen sau nitro,

X² reprezintă hidrogen, halogen, amino, hidroxi, metoxi, mercapto, metil, halogenmetil sau vinii,

A reprezintă N sau C - R⁷ în care:

R⁷ reprezintă hidrogen, halogen, CF3, 0CH3, 0CHF2, CH3, CN, CH=CI·^ sau C ^CH sau în mod alternativ, împreună cu R¹ poate forma o punte cu structura -^x0-CH2 -CH-CH3, - ^xS-CH2-CH2 -, -^XS-CH2-CH-CH3, -^xCI-^-CI-4 -CH-CHj, atomul marcat prin^x fiind legat la atomul de carbon al lui A și în care R⁸ reprezintă hidrogen, metil sau formil și D reprezintă N sau C - R¹⁰, în care

R¹⁰ reprezintă hidrogen, halogen, CF3, 0CH3, OCHFa sau CH3 sau în mod alternativ, împreună cu R⁹ poate forma o punte cu structura - ^x0-CH2 -, - ^XNH-CH2 -, -^XN(CH3)-CH₂-,

RO 115261 Bl

- ^XN(C2H5)-CH2 - 1^(0-63145)^^2- sau -S^x -CH2 atomul marcat prin ^x fiind legat la atomul de carbon al lui D și

T reprezintă un radical cu formula:

în care B reprezintă (CH₂)_m -NR³ R⁴ sau (CH₂)_m -OR⁵ în care m este O sau 1, R³ reprezintă hidrogen, metil sau alcoxicarbonil având 1 până la 4 atomi de carbon în radicalul alchil,

R⁴ reprezintă hidrogen sau metil și

R⁵ reprezintă hidrogen sau metil și

R⁶ reprezintă hidrogen sau metil și hidrații lor farmaceutic utilizabili și sărurile de adiție cu acizi și de asemenea, sărurile de metale alcaline, alcalino-pământoase, de argint și guanidiniu ale acizilor carboxilici de bază.

Invenția constă, de asemenea, și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală (I) prin aceea că, compușii cu formula generală (II): Y - Q (II) în care Q are semnificațiile definite mai sus și Y reprezintă halogen, de preferință fluor sau clor, reacționează cu compușii cu formula generală (III):

în care B și R⁶ au semnificațiile definite mai sus, într-un diluant ales dintre dimetil- 75 sulfoxid, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirolidona, hexametilfosforamida, sulfolan, acetonitril, apă, alcool ales dintre metanol, etanol, N-propanol sau izopropanol, glicolmonometileter sau piridină sau amestecuri ale acestora, în prezență de acceptori de acizi, de preferință hidroxizi sau carbonați de metale alcaline, amine organice și amidine, la temperaturi într-un interval de 20 până la 200°C, de preferință între 80 80 și 160°C și, dacă este adecvat, grupele de protecție existente sunt eliminate. Invenția prezintă avantajul obținerii unor compuși noi, cu o toleranță bună, o acțiune antibacteriană ridicată, mai ales împotriva bacteriilor pram-pozitive, și cu o micșorare a proprietăților genotoxice.

Compușii preferați cu formula (I) sunt aceia în care Q reprezintă un radical cu 85 formula:

în care R¹ reprezintă alchil având 1 până la 4 atomi de carbon, eventual mono- sau 95 disubstituit cu halogen, alchenil având 2 până la 3 atomi de carbon, cicloalchil având 3 sau 4 atomi de carbon, eventual substituit cu un atom de fluor, biciclo[1,1,1)pent-

1-il, 1,1-dimetilpropargil, 3-oxetanil,metilamino sau fenil eventual mono-sau disubstituit

RO 115261 Bl cu fluor, amino sau hidroxil;

R² reprezintă hidroxil, alcoxi având 1 până la 2 atomi de carbon, benziloxi sau (5-metil-

2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metoxi,

R⁹ reprezintă hidrogen sau alchil având 1 până la 2 atomi de carbon, eventual monopână la trisubstituit cu fluor;

X¹ reprezintă fluor sau clor,

X² reprezintă hidrogen, halogen, amino, metil, trifluormetil sau vinii,

A reprezintă N sau C - R⁷ în care

R⁷ reprezintă hidrogen, halogen, CF3, 0CH3, 0CHF2, Cl-Ț, CN, CH=CH, sau C =CH sau în mod alternativ, împreună cu R¹ poate forma o punte cu structura -^x0-CH2 -CH-CH₃, - ^xS-CH2-CH2 -, -^XCH2-CH₂ -CH-CF^, atomul marcat prin^x fiind legat la atomul de carbon al lui A și în care R⁸ reprezintă hidrogen sau metil și

D reprezintă N sau C - R¹⁰, în care

R¹⁰ reprezintă hidrogen, fluor, clor, CF3, OCH3 sau CH3 sau în mod alternativ, împreună cu R⁹ poate forma o punte cu structura -O-CH2 -, -^XN[CH3)-CH2-, -NjCȚI-lj)CH2 -, - ^xN(o-C3H₅)-CH₂- sau -S^x -CH₂ -, atomul marcat prin ^x fiind legat la atomul de carbon al lui D și

T reprezintă un radical cu formula:

B

în care B reprezintă -NR³ R⁴ sau OH, în care

R³ reprezintă hidrogen sau metil,

R⁴ reprezintă hidrogen sau metil și și R^B reprezintă hidrogen și hidrații lor farmaceutic utilizabili și sărurile de adiție cu acizi și de asemenea, sărurile de metale alcaline, alcalino-pământoase, de argint și guanidiniu ale acizilor carboxilici de bază.

Se preferă, mai ales, compușii cu formula (I) în care:

Q reprezintă un radical cu formula:

în care R¹ reprezintă alchil având 1 până la 4 atomi de carbon, eventual mono- sau disubstituit cu fluor, vinii, ciclopropil, eventual substituit cu un atom de fluor sau fenil eventual mono- sau disubstituit cu fluor;

R² reprezintă hidroxil, alcoxi având 1 până la 2 atomi de carbon sau (5-metil-2-oxo-1,3d i oxol-4-i l)-m etoxi,

R⁹ reprezintă hidrogen sau metil care este eventual mono- până la trisubstituit cu fluor;

X¹ reprezintă fluor,

X² reprezintă hidrogen, fluor, amino, metil sau vinii,

A reprezintă N sau C - R⁷ în care

R⁷ reprezintă hidrogen, fluor, clor, brom, CF₃, 0CH₃, 0CHF₂, CH₃, CN, CH=CH₂ sau

RO 115261 Bl

C =CH sau în mod alternativ, împreună cu R¹ poate forma o punte cu structura -O-CH₂ -CH-CH₃, atomul marcat prin^x fiind legat la atomul de carbon al lui A și în care R⁸ reprezintă hidrogen sau metil și

D reprezintă N sau C - R¹⁰, în care

R¹⁰ reprezintă hidrogen, fluor, clor, CF3 sau 0CH3 sau în mod alternativ, împreună cu R⁹ poate forma o punte cu structura - ^x0-CH2 -, -^XN(CH3)-CH2-, - ^XN(C2H₅)-CH₂ - sau -S^x -CH₂ -, atomul marcat prin ^x fiind legat la atomul de carbon al lui D și

T reprezintă un radical cu formula:

150

155

în care B reprezintă NH₂ și

R⁶ reprezintă hidrogen și hidrații lor farmaceutic utilizabili și sărurile de adiție cu acizi și de asemenea, sărurile de metale alcaline, alcalino-pământoase, de argint și guanidiniu ale acizilor carboxilici de bază.

Așa cum s-a arătat mai sus, compușii cu formula generală (I) se obțin prin reacția compușilor cu formula (II) cu compușii cu formula (III), în prezența unor substanțe care elimină acidul și dacă este adecvat, grupele de protecție existente sunt eliminate.

Dacă se utilizează, de exemplu, ca substanțe inițiale acidul 6,7-difluoro-1ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-chinolincarboxilic și 1 ^.S./a-tetrahidroizoindol3a-ilamina, desfășurarea reacției poate fi prezentată prin ecuația următoare:

160

165

170

175

DABCO = 1,4-Diazobiciclo[2,2,2]octan

Compușii cu formula (II), utilizați drept compuși inițiali, sunt cunoscuți sau pot fi preparați prin metode cunoscute. Ei pot fi utilizați fie sub formă de compuși racemici sau ca fiind puri din punct de vedere enantiomer. In cazul unei lipse de reactivitate, compușii cu formula (II) pot fi utilizați și sub formă de chelați de bor. Se pot da următoarele exemple:

acidul 7-clor-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 1ciclopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6-clor-1-ciclopropil7,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 8-clor-1-ciclopropil-6,7-difluor-

1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 1-ciclopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 5-brom-1-ciclopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic, acidul 5-brom-1-(2,4-difluorfenil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic, acidul 1-ciclopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 7-clor-6fluor-1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 7-clor-6-fluor-1,4-dihidro-1-(2hidroxietil)-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1-(2-fluoretil)-1,4-dihidrcH4-oxo-3chinolincarboxilic, acidul 7-clor-6-fluor-1,4-dihidro-1-metoxi-4-oxo-3-chinolin-carboxilic, acidul 7-clor-1 -ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-1 -metilamino-4-oxo-3-chinolin-carboxilic, acidul 6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-1-fenil-3-chinolincarboxilic, acidul 7-clor-1-ciclopropil-

180

185

190

195

RO 115261 Bl

6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridin-3-carboxilic, esterul etilic al acidului 7-clor-1ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-chinolincarboxilic, esterul etilic al acidului 1-ciclopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 9,10difluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxilic, acidul 8,9-difluor-6,7-dihidro-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]-chinolizin-2-carboxilic, acidul7-clor6-fluor-1 -fenil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic, 7-clor-6-fluor-1-(4-fluorfenil)-

1.4- dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilatul de etil, acidul 6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-1rrietilamino-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 1-amino-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic, acidul 6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-1-dimetilamino-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1 -(4-fluorfenil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 7-clor-6-fluor-1-(4-fluorfenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 7-clor-1ciclopropil-6-fluor-1-(2,4-difluorfenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7,8trifluor-1 -(4-fluorfenil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 1-ciclopropil-6,7difluor-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 7-clor-1-ciclopropil-6-fluor-

1.4- dihidro-5-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic, acidul 7-clor-1-(2,4-difluorfenil]-1,4dihidro-5-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic, acidul 6,7-difluor-1,4-dihidro-1-(3oxetanil)-4-ox/>3-chinolincarboxilic, acidul 6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-1-(3-oxetanil]-4-oxo-

3- chinolincarboxilic, acidul 1-(biciclo[1,1,1]pent-1-il)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic, acidul 7-clor-1-(1,1-dimetilpropargil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-carboxilic, acidul 6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic, acidul 6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-1-fenil-3-chinolincarboxilic, acidul 7-clor-1-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic, acidul 6,7-difluor-

1.4- dihidro-4-oxo-1-vinil-3-chinolincarboxilic, acidul 1-ciclopropil-5,6,7,8-tetrafluor-1,4dihidro-4-oxi>3-chinolincarboxilic, acidul 5-amino-1-ciclopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-

4- oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 1-ciclopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-

3- chinolincarboxilic, acidul 1-ciclopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo3-chinolincarboxilic, 7-clor-1-(2,4-difluorfenil]-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilat de etil, acidul 1-ciclopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-8-vinil-3-chinolincarboxilic, acidul 1-ciclopropil-8-etinil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxcb3-chinolincarboxilic, acidul 9,10dif luor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d, e][ 1,3,4]benzoxadiazin-6-carboxilic, acidul 8-amino-9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3d, e][ 1,3,4]benzoxadiazin-6-carboxilic, acidul 1-ciclopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-8vinil-3-chinolincarboxilic, acidul 1-ciclopropil-8-etinil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic, acidul 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carboxilic, acidul 8-amino-9,1O-difluor-3-metil-7-oxo-2,3dihidro-7H-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carboxilic, acid7,8-difluor-5-oxo-9,1[(N-metilimino)metan]-5H-tiazol[3,2-a]-chinolin-4-carboxilic, acid 7,8-difluor-5-oxo-9,1[(N-etilimino)metan]-5H-tiazol[3,2-a]-chinolin-4-carboxilic, acidul 7,8-difluor-5-oxo-9,1(epoximetan)-5H-tiazol[3,2-a]-chinolin-4-carboxilic, acidul 7,8-difluor-5-oxo-9,1 -(epitiometan)-5H-tiazol[3,2-a]chinolin-4-carboxilic, acidul 7,8-difluor-1-metil-5-oxo-5H-tiazol [3,2-a]-chinolin-4-carboxilic, acidul 8-brom-6,7-difluor-1-(cis-2-fluorciclopropil]-1,4dihidro -4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 8-clor-6,7-difluor-1-[cis-2-fluorciclopropil]-1,4dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1-(cis-2-fluorciclopropil)-1,4-dihidro-

4- oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7,8-trifluor-1-(cis-2-fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo3-chinolincarboxilic, acidul 5,6,7,8-tetrafluor-1-(cis-2-fluorciclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1-(cis-2-fluorciclopropil)-1,4-dihidro-8-meti!-4-oxo3-chinolincarboxilic, acidul 8-etinil-6,7-difluor-1-(cis-2-fluorciclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1-(cis-2-fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-8-trifluormetil-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1 -(cis-2-fluorciclopropil)-8-difiuormetoxiRO 115261 Bl

250

1.4- dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1-(cis-2-fluorciclopropil)-1,4dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1 -(cis-2-fluorciclopropil)-

1.4- dihidro-5-metil-4-oxi>3-chinolincarboxilic, acidul 5-amino-6,7,8-trifluor-1-(cis-2-fluorciclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo3-chinolincarboxilic, acidul 8-brom-6,7-difluor-1-[(1 R.2SJ-2fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxt>3-chinolincarboxilic,acidul8-clor-6,7-difluor-1-[(1R,2S) -2-fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1-[(1 R,2S)-2fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7,8-trifluor-1-[(1R,2S]-2fluorciclopropilJ-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 5,6,7,8-tetrafluor-1[(1 R,2S)-2-fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1[(1 R,2S)-2-fluorciclopropil)-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 8-etinil-

6.7- difluor-1-[(1 R,2S)-2-fluorciclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul

6.7- difluor-1 -[(1 R,2S)-2-fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-8-trifluorometil-3chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorciclopropil]-8-difluormetoxi-1,4dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorciclopropil)-1,4dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-1 -[(1 R,2S)-2-fluorciclopropil)-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 5-amino-6,7,8-trifluor-1[(1 R,2S)-2-fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, acidul 6,7-difluor-4oxo4H-[1,3]tiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxilic, acidul 6,7-difluor-1-metil-4-oxch4H-[1,3] tiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxilic, acidul 6,7-difluor-1-fluormetiM-oxo4H-[1,3] tiazeto [3,2-a]chinolin-3-carboxilic, -B(0-C0-CH₃)₂ -chelat al acidului 1-ciclopropil-6,7-difluor-1,4dihidro-8-metil-4-oxo-3-chinolincarboxilic.

Aminele biciclice cu formula (III) necesare ca substanțe inițiale sunt compuși noi. Acestea pot fi preparate prin metodele arătate în schema 1.

Pornind de la un 2,5-dihidropirolcarboxilat de alchil (1), aducții Diels-Adler (2) sau (3) pot fi sintetizați utilizând diene adecvate. In loc de diene, se pot utiliza sintoni de diene, adecvați, cum ar fi, de exemplu, a/fa-pironă. Din (2) prin adiție de brom în solvenți inerți, urmată de dehidrobrominare cu baze puternice, cum ar fi, de exemplu, terbutoxidul de potasiu, 1,5-diazabiciclo[4,3,O]non-5-ena, 1,8-diazabiciclo[5,4,O]undec-

7-ena sau etildiizopropilamina, se poate sintetiza diena (4), care mai poate fi obținută și prin tratare cu acid din intermediarul (3). Diencarboxilatul de alchil (4) este hidrolizat la acid carboxilic care poate fi degradat la amina (6), de exemplu, prin degradarea lui Hoffmann sau Curtius prin uretan (5) ca intermediar. In plus, uretanul (5) poate fi alchilat în mod selectiv pe atomul de azot al uretanului pentru a da alchiluretanul (7) în care, după scoaterea selectivă a grupului de uretan, se poate introduce eventual o a doua grupă de alchil și poate fi transformat în (8). Prin reduceera esterului acidului diencarboxilic (4) cu hidruri complexe. Compusul hidroximetil (12) poate fi sintetizat prin intermediarul (9). In plus, aminele cu structura (11) pot fi preparate din (9) prin aminele cu structura (10) după activarea grupei hidroxi, de exemplu, prin conversie într-un O-tosilat sau un 0-mezilat urmată de substituire nucleofilică cu amine sau azide, care trebuie apoi să fie reduse. In locul carboxilatului de alchil (1), se poate utiliza, de asemenea, pentru sinteză un 2,5-dihidropirol-3-carbonitril, din care se poate prepara un 3a-aminometil-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol, de exemplu, printr-o secvență similară de reacție (reacția Diels-Alder, reducere).

In schema 1 este prezentată sinteza 1,2,3,7a-tetrahidroizoindolilor 3-a substituiți, în care:

R = alchil C^g, R' = benzii, CO-alchil C^g, CO₂-alchil Ο_ν3, R” = Si(CH₃)₃, R’” = alchil C_1vl

255

260

265

270

275

280

285

290

RO 115261 Bl

(2)

I ar,

2. — 2 HBr

R·

COOR

(9)

P)

eliminarea grupei de protecție (eventual alchilare în continuare) eliminarea grupei de protecție

L TosCI

2. N,/ reducere sau

(a) (6)

RO 115261 Bl

Intermediarii cu structurile (6), (8), (11) și (12) corespund formulei generale (III).

1-Amino-8-azabiciclo[4,3,O]nona-2,4-dienele mai pot fi preparate prin reacția

8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dien-1-carboxamid-8-carboxilatului de metil cu ajutorul unei degradări Hoffmann, de exemplu, cu hipoclorit de sodiu, hipobromit de sodiu sau iodobenzen, pentru a da 1-amino-8-azabiciclo(4,3,O]nona-2,4-dien-8-carboxilatul de metil, și apoi îndepărtarea grupei de protecție de carbamat, prin tratare cu acizi sau baze.

Exemple de amine biciclice dinesaturate cu formula (III) care pot să fie menționate, sunt:

1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-3-a-ilamina,4-metil-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-3-a-ilamina,

5-metil-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-3-a-ilamina,6-metil-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-3-ailamina, 7-metil-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-3-a-ilamina, 3a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a-terț-butoxicarbonilamino-tetrahidro-izoindol, 3a-aminometil-1,2,3,7atetrahidro-izoindol, 3a-metilaminometil-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol, 3a-dimetilaminometil-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol, 3a-hidroxi-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol, 3a-hidroximetil-1,2,3,7 a-tetrahidro-izoindol.

Compușii inițiali puri din punct de vedere enantiomer cu formula (III) pot fi preparați prin următoarele procedee:

1. Aminele biciclie racemice (III) pot fi aduse în reacție cu acizi enantiomer puri, de exemplu, acizi carboxilici sau acizi sulfonici, cum ar fi acidul N-acetil-L-glutamic, Nbenzoil-L-alanină, acid 3-brom-camfor-9-sulfonic, acid camfor-3-carboxilic, acid ciscamforic, acid camfor-1O-sulfonic, acid Ο,Ο’-dibenzoiltartric, acid D- sau L-tartric, acid mandelic, acid alfa-metoxi-fenilacetic, acid 1-fenil-etansulfonic sau a/fa-fenilsuccinic, pentru a da un amestec de săruri diastereomerice, care pot fi apoi separate prin cristalizare fracționată, pentru a da sărurile pure din punct de vedere diastereomer (vezi Newman, Optica! resolution procedures for Chemical Compounds, voi. 1). Aminele pure din punct de vedere enantiomer pot fi eliberate prin tratarea acestor săruri cu hidroxizi de metale alcaline sau de metale alcalino-pământoase.

2. Intr-un mod similar ca mai sus, separarea racemaților intermediarilor de bază (vezi schema 1), care apar în cursul preparării aminelor biciclice racemice, poate fi realizată utilizând acizii puri din punct de vedere enantiomer, menționați mai sus.

3. Atât aminele racemice (III) cât și intermediarii arătați în schema 1 pot fi separați cromatografic, eventual după acilare, cu ajutorul unor materiale de suport chirale (vezi, de exemplu, G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 (1980)).

4. Aminele racemice (III) pot fi, de asemenea, transformate prin legare chimică cu radicali de acili chiralici în amestecuri diastereomere care pot fi separate prin distilare, cristalizare sau cromatografie în derivații de acil puri din punct de vedere diastereomer, din care aminele pure din punct de vedere enantiomer pot fi izolate prin hidroliză. Exemple de reactivi pentru legarea cu radicali chirali de acil sunt: clorură de a/fe-metoxi-a/fa-trifluormetil-fenilacetil, izocianat de metil, izocianat de D- sau L-alfafeniletil, cloroformiat de menții și clorură de camfor-10-sulfonil.

5. In cursul sintezei aminelor biciclice (III), în loc de grupe protective achirale, se mai pot introduce și grupe de protecție chirale. In acest fel, se pot obține amestecuri diastereomere care pot fi separate. De exemplu, la sinteza intermediarului (4) în schema 1, radicalul benzii poate fi înlocuit cu radicalul a/fa-feniletil, cu configurația R sau S sau alcoolul component al esterului (4) printr-un alcool pur din punct de vedere enantiomeric, cum ar fi, de exemplu, mentol sau pantolactona.

Reacția dintre dintre compușii cu formulele (II) și (III), în care compușii cu formula (III) pot fi utilizați, de asemenea, sub formă de săruri ale lor, cum ar fi, de

335

340

345

350

355

360

365

370

375

380

RO 115261 Bl exemplu, clorhidrații, este efectuată, de preferință, într-un diluant cum ar fi dimetilsulfoxidul, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirolidona, hexametilfosforamida, sulfolanul, acetonitrilul, apa, un alcool cum ar fi metanol, etanol, N-propanol sau izopropanol, glicol-monometil-eter sau piridina. Se pot utiliza și amestecuri din acești diluanți.

Acceptorii de acid utilizați pot fi toți acceptorii de acid obișnuiți anorganici și organici. Aceștia includ, de preferință, hidroxizii de metale alcaline, carbonații de metale alcaline, aminele organice și amidinele. Ca fiind deosebit de adecvate, se menționează: trietilamină, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octan (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,O] undec-7-ena (DBU) sau amina (III) în exces.

Temperaturile de reacție pot fi variate în cadrul unui interval relativ larg. In general, reacția este efectuată între circa 20 și 200°C, de preferință, între 80 și 160°C.

Reacția poate fi realizată la presiune normală, dar și la presiune ridicată. In general, reacția este realizată la presiuni între circa 1 și 100 bari, de preferință între 1 și 10 bari.

La efectuarea procedeului, conform invenției, se utilizează 1 până la 15 moli, de preferință, 1 până la 5 moli, din compusul (III) față de 1 mol din compusul (II).

Grupele amino libere pot fi protejate în timpul reacțieie prin grupe de protecție adecvate, cum ar fi, de exemplu, cu radicalul terț-butiloxicarbonil sau cu o grupă de protecție azometină și aceste grupe de protecție sunt eliberate din nou după terminarea reacției.

Compușii cu formula (I), conform invenției, în care R² reprezintă CH₂NO₂ sau dialcoxicarbonilmetil pot fi obținute, de asemenea, prin aducerea în reacție a unui compus cu formula (I) în care R² reprezintă OH, cu un agent de activare, cum ar fi carbonil-diimidazol, într-un solvent cum ar fi tetrahidrofuran, diclormetan sau cloroform și apoi aducerea în reacție cu un compus OH-acidic cum ar fi nitrometan sau malonat de dialchil. Această reacție este realizată, de preferință, într-un solvent cum ar fi tetrahidrofuran, în prezența unei baze (hidrură de sodiu, carbonat de potasiu sau carbonat de sodiu).

Compușii cu formula (I), conform invenției, în care X² = NH2 sunt preparați, de asemenea, prin reacția compușilor cu formula (I), conform invenției, în care X² = F, cu amoniac, în solvenți polari, cum ar fi dimetilsulfoxid, la temepraturi de la 50 la 120°C, la presiune normală sau prin încălzire într-o autoclavă. Compușii conform formulei (I) din invenția de față în care A = C0CH3 se prepară, de asemenea, prin reacția compușilor cu formula (I) în care A = C-F cu metoxizi de metale alcaline, cum ar fi, de exemplu, metoxidul de sodiu, în solvenți, cum ar fi, de exemplu, dimetilformamida, glicol-dimetil-eter, dioxan, tetrahidrofuran, dimetilsulfoxid, hexametilfosforamida sau alcooli, la temperaturi de la 20°C la 15C°C. Când se utilizează solvenți cu punct de fierbere scăzut, reacția poate fi realizată și sub presiune, într-o autoclavă. Reacția poate fi accelerată prin adiție de eteri coroană, cum ar fi, de exemplu, 15-coroană-5sau 18-coroană-6.

Pentru a prepara esterii, conform invenției, acidul carboxilic de bază este adus în reacție, de preferință, cu alcool, în exces, în prezența acizilor puternici, cum ar fi acidul sulfuric, acidul clorhidric anhidru, acidul metansulfonic, acidul p-toluensulfonic sau schimbători de ioni acizi, la temperaturi de la circa 20 la 180°C, de preferință circa 60 la 120°C. Apa de reacție rezultată poate fi, de asemenea, eliminată prin distilare azeotropă cu cloroform, tetraclormetan sau toluen.

Esterii se mai pot prepara, în mod avantajos, prin încălzirea acidului de bază cu dimetilformamidă-dialchilacetal, într-un solvent, cum ar fi dimetilformamida.

RO 115261 Bl

435

Esterii utilizați ca promedicamente, ca de exemplu, esterul (5-metil-2-oxo-1,3dioxol-4-il-metil) se obțin prin reacția unei sări de metal alcalin a acidului carboxilic de bază, care poate fi protejată pe atomul de N cu o grupă de protecție, cu 4-brommetilsau 4-clormetil-5-metil-1,3-dioxol-2-onă, într-un solvent, cum ar fi dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirolidona, dimetilsulfoxid sau tetrametiluree, la temepraturi de la circa O la 1OO°C, de preferință, □ la 5O°C.

Sărurile de adiție cu acid ale compușilor conform invenției se prepară în mod obișnuit, de exemplu, prin dizolvarea acidului în exces de apă și dizolvarea compușilor în această soluție apoasă și precipitarea sării, utilizând un solvent miscibil cu apa cum ar fi metanol, etanol, acetonă sau acetonitril. O cantitate echivalentă de betaină și acid în apă poate fi, de asemenea, liofilizată sau pot fi încălzite în apă sau într-un alcool cum ar fi glicol-monometil-eter și apoi se evaporă la sec, sau sarea precipitată poate fi separată prin filtrare cu aspirație. Sărurile utilizabile farmaceutic se înțeleg ca fiind, de exemplu, sărurile acidului clorhidric, sulfuric, acetic, glicolic, lactic, succinic, citric, tartric, 2-hidroxiglutaric, acidului metansulfonic, acidului p-toluensulfonic, acidului galacturonic, acidului 5-oxotetra-hidrofuran-2-carboxilic, acidului embonic, acidului glutamic sau acidului aspartic.

Sărurile de metale alcaline și alcalino-pământoase ale acizilor carboxilici, conform invenției, se obțin, de exemplu, prin dizolvarea betainei într-o soluție de hidroxid de metal alcalin sau alcalino-pământos în exces, filtrarea pentru separarea de betaina nedizolvată și evaporarea la sec. Sărurile farmaceutic adecvate sunt cele de sodiu, potasiu și calciu. Sărurile de argint corespunzătoare se obțin prin reacția unei sări de metal alcalin sau alcalino-pământos cu o sare de argint adecvată, cum ar fi azotatul de argint.

In afară de compușii activi menționați în exemple, compușii activi enumerați mai jos și compușii activi indicați în tabelele care urmează pot să fie preparați, în mod similar, acești compuși putând să fie prezenți fie ca racemați sau sub formă de compuși puri din punct de vedere enantiomer sau dacă este adecvat și ca amestecuri diastereomere sau sub formă de compuși puri din punct de vedere diastereomeric: acid 8-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-7-fluor-5-oxo-9,1-(epoximetan)-5Htiazol-[3,2-a]chinolin-4-carboxilic, acid 7-fluor-8-(3a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-5-oxo-9,1 -(epoximetan]-5H-tiazol-[3,2-a]chinolin-4-carboxilic, acid 8-(3aaminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-7-fluor-5-oxo-9,1 -(epoximetan)-5H-tiazol[3,2-a]chinolin-4-carboxilic, acid 7-fluor-8-(3a-metilaminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-5-oxo-9,1-(epoximetan)-5H-tiazol-[3,2-a]chinolin-4-carboxilic, acid 8-(3aamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-7-fluor-5-oxo-9,1-[(N-metilimino]metan]-5H-tiazol[3,2-a]chinolin-4-carboxilic, acid 7-fluor- 8-(3a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2il)-5-oxo-9,1-[(N-metilimino)metan]-5H-tiazol-[3,2-a]chinolin-4-carboxilic, acid 8-(3aaminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-7-fluor-5-oxo-9,1 -[(N-metilimino)metan]-5Htiazol-[3,2-a]chinolin-4-carboxilic, acid 7-fluor-8-(3a-aminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-5-oxo-9,1-[(N-metilimino]metan]-5H-tiazol-[3,2-a]chinolin-4-carboxilic, acid 1O-(3a-amino-1, 2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7Hpirido[1,2,3-d,e]-[1,3,4]benzoxadiazin-6-carboxilic, acid 9-fluor-3-metil-1O-(3a-metilamino-1,2,3,7a-tetra-hidroizoindol-2-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carboxilic, acid 10-(3a-aminometil-1,2,3,7a-tetra-hidroizoindol2-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d, e]-[ 1,3,4]benzoxadiazin-6carboxilic, acid 8-amino-10-{3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-9-fluor-3-metil-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d,e]-[1,3,4]benzoxadiazin-6-carboxilic, acid 10-(3adimetilaminometil-1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-9-fluor-3-metil-7 -oxo-2,3-dihidro-7H440

445

450

455

460

465

470

475

480

RO 115261 Bl pirido[1,2,3-d,e]-[1 ,3,4]benzoxadiazin-6-carboxilic, acid 9-fluor-3-metil-10-(3a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d.e][1,3,4]benzoxadiazin-6-carboxilic,acid 1O-(3a-aminometil-1 ,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2il)-9-f luor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-d, e]-[ 1,3,4]benzoxadiazin-6carboxilic, acid 8-amino-1O-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-9-fluor-3-metil-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d,e]-[1,4]benzoxazin-6-carboxilic, acid 1O-(3a-amino-5metil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3d,e]-[ 1,4]benzoxazin-6-carboxilic, acid 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-6fluor-4-oxo-4H-[1,3]tiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxilic, acid 7-(3a-amino-1,2,3,7atetrahidroizoindol-2-il)-6-fluor-1-metil-4-oxcH4H-[1,3]tiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxilic, acid 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-6-fluor-1 -fluormetil-4-oxo-4H[1,3]tiazeto[3,2-a]chinolin-3-carboxilic, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-1ciclopropil-6-fluor-3-nitroacetil-4-oxo-1,4-dihidrochinolină, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-6-fluor-8-metoxi-3-nitroacetil-4-oxo-1,4-dihidrochinolină, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-1-ciclopropil-6,8-difluor-3-nitroacetil-4-oxo1,4-dihidrochinolină, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-8-clor-6fluor-3-nitroacetil-4-oxo-1,4-dihidrochinolină, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2il)-1-ciclopropil-3-(dietoxicarbonil)acetil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrochinolină, 7-(3a-amino1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-3-(dietoxicarbonil)acetil-6-fluor-8-metoxi-4oxo-1,4-dihidrochinolină, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-1-ciclopropil-3(dietoxicarbonil)acetil-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidrochinolină, 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-8-clor-1-ciclopropil-3-(dietoxicarbonil)acetil-6-fluor-4-oxo-1,4dihidrochinolină.

Tabelul 1

COOR²

T*	Α	X²	R²
τ'	C-H	Η	Η
τ'	C-F	Η	Η
τ'	C-CI	Η	Η
τ'	c-ch₃	Η	Η
τ'	c-och₃	Η	Η
τ'	Ν	Η	Η
τ'	C-F	F	Η
τ'	C-F	νη₂	Η
τ'	C-F	Η	C₂H₅

RO 115261 Bl

Tabelul 1 (continuare]

525

T*	A	X²	R²
T¹	C-CI	H	C_aH₅
T¹	C-OCH	H	H
T¹	c-ch=ch₂	H	H
T¹	c-ochf₂	H	H
T¹	c-cf₃	H	H
T	c-ch₃	F	H
T	c-cf₃	nh₂	H
T	c-och₃	H	C_aH₅

*)

3a-aminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

530

535 τ'

T

Tabelul 2

540

COOR²

545

T*	A	X²	R¹	R²
T¹	C-H	H	C(CH₃)₃	H
T	N	H	C(CH₃)₃	H
T'	N	H	C(CH₃]₃	H
T	N	ch₃	C(CH₃)₃	H
T	C-F	H	C(CH₃)₃	H
T¹	C-H	H	fluoro-terț-butil	H
T	C-H	H	fluoro-terț-butil	C_aH₅
T¹	N	H	fluoro-terț-butil	H
T	N	H	fluoro-terț-butil	H
T	C-0CH₃	H	fluoro-terț-butil	H
T¹	C-H	H	2,4-difluorofenil	H
T	C-H	H	2,4-difluorofenil	H
T¹	C-F	H	2,4-difluorofenil	H

RO 115261 Bl

Tabelul 2 [continuare)

T*	A	X²	R¹	R²
T	C-F	H	2,4-difluorofenil	H
τ'	N	H	2,4-difluorofenil	H
T	N	H	2,4-difluorofenil	H
T	N	H	2,4-difluorofenil	C₂H₅

*)

T¹

T

3a-aminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

Tabelul 3

C00R²

T*	A	X²	R¹	R²
Τ'	C-H	H	biciclo[1,1,1]pent-1-il	H
T	C-H	H	biciclo[1,1,1]pent-1-il	H
τ'	N	H	biciclo[1,1, Ί Jpent-Ί -il	H
T	N	ch₃	biciclo[1,1, 1 ]pent-1-il	H
τ'	C-F	H	biciclo[1,1,1]pent-1-il	H
T	C-F	H	biciclo[1,1,1 ]pent-1 -il	H
T	C-0CH₃	H	biciclo[1,1,1 jpent-Ί -il	H
T	c-och₃	H	biciclo[1,1,1]pent-1-il	H
T¹	C-H	H	3-oxetanil	H
T	C-H	H	3-oxetanil	H
T¹	N	H	3-oxetanil	H
T	N	H	3-oxetanil	H
T¹	C-F	H	3-oxetanil	H
T	C-F	H	3-oxetanil	H
T¹	C-OCH₃	H	3-oxetanil	H
T	c-och₃	H	3-oxetanil	H
T	C-H	H	4-fluorofenil	C₂H₅

*) T¹ = 3a-aminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

T = 3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

RO 115261 Bl

Tabelul 4

X² 0
^fAY^oor!	605

λ	610

T*	A	X²	R²
T^,H	C-H	H	H
T'V	C-H	H	H
τ'	C-F	H	H
T'V	C-F	H	H
τ'	C-CI	H	H
T'V	C-CI	H	H
T,	c-och₃	H	H
T'V	C-0CH3	H	H
Ț'	c-chf₂	H	H
T'V	c-chf₂	H	H
τ'	c-cf₃	H	H
y'V	c-cf₃	H	H
T'	c-ch₃	H	H
> I-	c-ch₃	H	H
T.	c-ch=ch₂	H	H
T'V	c-ch=ch₂	H	H
T'	C-C=CH	H	H
T'V	C-C=CH	H	H

630

*] T¹¹¹ = 3a-metilamirio-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

T^IV = 3a-dimetilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

Tabelul 5

635

COOR²

640

RO 115261 Bl

645

650

655

660

Tabelul 5

T*	A	X²	R²
T¹	C-F	nh₂	H
T^IV	C-F	NHg	H
T¹'¹	C-F	F	H
T'V	C-F	F	H
T¹	N	H	H
T'V	N	H	H
T¹	C-0CH₃	H	C₂H₅
T'V	c-och₃	H	c₂h₅
Τ'	c-och₃	H	(5-metil-2-oxo-1,3-d ioxol-4-il)-m etil
T'V	c-och₃	H	(5-m eti I-2 -oxo-1,3-d i oxol-4-i l)-meti I
τ'	c-och₃	H	(5-m etil-2 -oxo-1,3-d i oxo l-4-i l)-meti I
T	c-och₃	H	[5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil
Τ'	N	ch₃	H
T'V	N	ch₃	H
T¹	C-H	ch₃	H
T	C-H	ch₃	H
T,	C-H	ch₃	H
T'V	C-H	ch₃	H

	*)	T T	-	3a-aminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il 3a-amino-1₁2,3,7a-tetrahidrQizo'ndol-2-il
665		Ț.	=	3a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il
		T^v	=	3a-dimetilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

Tabelul 6

670	X² 0

675

T*	A	X²	R²
τ'	C-H	H	H
T	C-F	H	H

680

RO 115261 Bl

Tabelul 6 (continuare)

685

T*	Α	X²	R²
τ'	C-CI	H	H
τ'	c-ch₃	H	H
τ'	c-och₃	H	H
τ'	Ν	H	H
τ'	C-F	F	H
τ'	C-F	nh₂	H
τ'	C-F	H	C₂H₅
τ'	C-CI	H	c₂h₅
τ	C-H	H	H
τ	C-F	H	H
τ	C-CI	H	C₂H₅
τ	c-ch₃	H	H
τ	c-och₃	H	H
τ	N	H	H
τ	C-F	F	H

*) T¹ = 3a-aminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

T = 3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

690

695

700

Tabelul 7

X² o

705

710

T*	A	X²	R²
T¹	C-H	H	H
T'	C-F	H	H
T'	C-CI	H	H
Ti	c-ch₃	H	H
Γ	c-och₃	H	H
T	N	H	H

715

RO 115261 Bl

Tabelul 7 (continuare)

T*	A	X²	R²
τ'	C-F	H	H
τ'	C-F	F	H
τ'	C-F	nh₂	H
τ'	C-CI	H	C₂H₅
T'V	C-H	H	c₂h₅
T'V	C-F	H	H
T'V	C-CI	H	H
T'V	c-ch₃	H	H
T'V	c-och₃	H	H
Ț'V	N	H	H
T'V	C-F	F	H

*] T = 3a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

T^IV = 3a-dimetilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

Tabelul 8

A/

T*	A	X²	R²
T^v	C-H	H	H
T^v	C-F	H	H
T^v	C-CI	H	H
T^v	c-ch₃	H	H
T^v	c-och₃	H	H
T^v	N	H	H
T^v	C-F	F	H
T^v	C-F	nh₂	H
T^v	C-F	H	C₂H₅

RO 115261 Bl

Tabelul 8 (continuare]

760

Γ	A	X²	R²
T^v	C-CI	H	C₂H₅
T^VI	C-H	H	H
r	C-F	H	H
r	C-CI	H	H
T^VI	c-ch₃	H	H
T^VI	coch₃	H	H
T^VI	N	H	H
T^VI	C-F	F	H

765

770

*) T^v = 3a-metilaminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

T^VI = 3a-etilaminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il

Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a intermediarilor și a compușilor conform invenției.

A. 8-Benzil-8-azabiciclo[4,3,O]non-3-en-1-carboxilat de etil (2-benzil-1,2,3,4,7a-hexahidroizoindol-3a-carboxilat de etil)

Se dizolvă 231 g (1 mol) de 1-benzil-2,5-dihidropirol-3-carboxilat de etil și 10 g de 4-terț-butilcatechol în 1500 ml de toluen, se injectează azot la 20 bari și se insuflă apoi 1,3-butadienă în cantitate de 350 g în autoclavă. Amestecul este încălzit la 120°C timp de 3 zile și răcit, presiunea este destinsă și soluția se concentrează și se distilă.

Cantitatea obținută: 264,9 g (87,6% față de teoretic)

Punct de fierbere: 127...140°C / 0,1 mbar Produsul are o puritate de 94% determinată prin cromatografie în gaz.

B. 8-metil-8-azabiciclo[4,3,O]non-3-en-1,8-dicarboxilat de 1-etil (2-metil-1,2,3,4,7,7a-hexahidroizoindol-2,3a-dicarboxilat de 3a-etil]

Se dizolvă 16,4 g (57,5 mmoli) de 8-benzil-8-azabiciclo[4,3,O]non-3-en-1carboxilat de etil în 130 ml de cloroform absolut, se adaugă 7,5 g de Na₂CO₃ și apoi se adaugă, prin picurare, 12 g (0,12 moli] de cloroformiat de metil. Amestecul este încălzit sub reflux peste noapte, sărurile se filtrează cu aspirație, filtratul se concentrează și reziduul se distilează.

Cantitatea obținută: 14,4 g (90% față de teoretic] Punct de fierbere: 122...126°C / 0,2 mbar

Produsul are o puritate de 91% determinată prin cromatografie în gaz.

C. 8-metil-8-azabiciclo[4,3,0]non-2,4-dien-1,8-dicarboxilat de 1-etil (2-metil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2,3a-dicarboxilat de 1 -etil)

Se adaugă 30 g (0,187 moli) de brom prin picurare, în timpul răcirii, utilizând o baie de apă, la 46 g (0,17 moli) 8-metil-8-azabiciclo[4,3,O]non-3-en-1,8-dicarboxilat de 1-etil în 200 ml de cloroform absolut și amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h. Acesta se concentrează, reziduul este preluat în 1 I de toluen absolut și se adaugă 61 g (0,4 moli) de 1,8-diazabiciclo[5,4,O]undec-7-enă. Amestecul este încălzit sub reflux timp de 3 h, se decantează de cristalele depuse după răcire, iar soluția se spală cu apă, se usucă peste sulfat de magneziu, se concentrează și se

775

780

785

790

795

800

RO 115261 Bl

805

810

815

820

825

830

835

840

845

850 distilează.

Cantitatea obținută: 223 g (50% față de teoretic) Punct de fierbere: 125... 135°C / 0,15 mbar Produsul are o puritate de 95,5% determinată prin cromatografie în gaz.

D. 8-metil ester al acidului 8-azabiciclo[4,3,O]non-2,4-dien-1,8-dicarboxilic [2metilester al acidului 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2,3a-dicarboxilic]

1. Se încălzesc 22g (83,6 mmoli) de ester de 8-metil-8-azabiciclo[4,3,O]non-2,4dien-1,8-dicarboxilat de 1-etil, de puritate 95,5%, sub reflux, peste noapte, cu 3,7 g (92,5 mmoli) de NaOH, în 60 ml de metanol. Soluția se concentrează, reziduul este preluat în 40 ml apă și soluția este extrasă o dată cu terț-butilmetileter. Soluția apoasă este acidulată cu 8 ml de acid clorhidric concentrat și este extrasă de câteva ori cu clorură de metilen. După uscare peste sulfat de magneziu, se concentrează . Cantitatea obținută : 20,9 g ca ulei

2. Se adaugă prin picurare 32 g (0,76 moli) de Li0H.H₂0 în 300 ml apă, la temperatura camerei, la 170 g (0,61 moli), puritate 90% prin gaz - cromatografie) de 8-metil-8-azabiciclo[4,3,0]non-2,4-dien-1,8-dicarboxilat de 1-etil în 300 ml de tetrahidrofuran și amestecul este agitat peste noapte, la temperatura camerei. Tetrahidrofuranul se distilează, soluția apoasă se extrage o dată cu terț-butilmetileter, apoi este acidulată cu acid clorhidric concentrat și este extrasă de câteva ori cu CH₂CI₂ . Soluțiile organice se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează, iar produsul ce cristalizează este recristalizat din toluen.

Cantitatea obținută: 115 g (84,5% față de teoretic)

Punct de fierbere: 107...110°C

E. 1 -Metoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]non-2,4-dien-8-carboxilat de metil [3ametoxicarbonilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-carboxilat de metil]

Se încălzesc sub reflux, peste noapte, 20,9 g de ester 8-metil al acidului 8azabiciclo[4,3,O]non-2,4-dien-1,8-dicarboxilic brut cu 9,6 g (92 mmoli) de trietilamină, 26 g (107 mmoli) de azidă de difenilfosforil și 5 g de metanol în 300 ml de toluen absolut. Soluția se spală cu apă, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează. Produsul este prelucrat apoi sub formă brută.

Cantitatea obținută: 20 g

F. 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-ilamină [ 1 -amino-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4dienă]

Se încălzesc 20 g de 1-metoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]non-2,4-dien-8carboxilat de metil brut cu 75 g (0,235 moli) de Ba(0H)₂.8H₂0 în 250 ml de apă, peste noapte, sub reflux. Se filtrează prin aspirație BaC0₃, filtratul se concentrează și reziduurile de sare se fierb de 3 ori cu 1,4-dioxan. Soluțiile de dioxan se concentrează și reziduul este distilat.

Cantitatea obținută: 5 g (43,9 % față de teoretic, pe baza treptei D)

Punct de fierbere: 65°C/0,2 mbari

G. Esterul 8-metil al acidului [1S,6S)-8-azabiciclo[4,3,O]nona-2,4-dien-1,8-dicarboxilic [ester 2-metil al acidului [3aS, 7aS]-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2,3a-dicarboxilic) Metodă de rezolvare 1: Se dizolvă 100 g (0,448 moli) de ester 8-metil al acidului 8azabiciclo[4,3,O]nona-2,4-dien-1,8-dicarboxilic într-un amestec de 750 ml de eter diizopropilic și 750 ml de tetrahidrofuran și 27 g (0,223 moli) de R-(+)-1-feniletilamină se adaugă la acest amestec. Amestecul obținut este agitat peste noapte la temperatura camerei și cristalele sunt filtrate cu aspirație, spălate cu tetrahidrofuran rece și uscate în aer.

Cantitatea obținută: 57 g de sare,

RO 115261 Bl [cc]_D = + 156° (c = 1,2, metanol), cristalele sunt recristalizate din 6OO ml de izopropanol.

Cantitatea obținută: 41 g (53,4% față de teoretic) [a]_D = + 197° (c = 1,1, metanol).

Metoda de rezolvare 2: Se dizolvă 199 g (0,892 moli) de ester 8-metil al acidului 8azabiciclo[4,3,O]nona-2,4-dien-1,8-dicarboxilic într-un amestec de 800 ml de eter diizopropilic și 600 ml de tetrahidrofuran și 54 g (0,446 moli] de S-(-)-1-feniletilamină se adaugă la această soluție. Amestecul obținut este agitat peste noapte la temperatura camerei. Cristalele sunt filtrate cu aspirație și sarea izolată este recristalizată sin 1 I de izopropanol.

Cantitatea obținută: 65,5 g (42,6 % față de teoretic) [a]_D = - 205,4° (c = 0,97, metanol).

Apele mume reunite se concentrează și reziduul se dizolvă în 1 Ide eter metilterț-butilic. Soluția se extrage cu un amestec de 30 g de acid sulfuric concentrat și 200 ml de apă cu gheață, iar stratul apos este reextras cu eter metil-terț-butilic. Soluțiile reunite de eter metil-terț-butilic sunt uscate peste sulfat de magneziu și concentrate.

Cantitatea obținută: 170,4 g

Esterul 8-metil al acidului (+)-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dien-1,8-dicarboxilic îmbogățit enantiomeric se dizolvă într-un amestec de 800 ml de eter diizopropilic și 600 ml de tetrahidrofuran și se adaugă 55 g de R-(+)-1-feniletilamină. Sarea este filtrată cu aspirație, spălată cu tetrahidrofuran/eter diizopropilic și uscată în aer. Cantitatea obținută: 141 g (91,8 % față de teoretic] [tx]_D = + 161,1° (c = 0,928, metanol].

Sarea este recristalizată de două ori din izopropanol/eter diizopropilic (4:1) Cantitatea obținută: 112,5 g [a]_D = + 215,7° (c = 1,1, metanol).

Eliberarea de acid: 17 g (49,3 mmoli din aceste cristale se suspendă în 100 ml de apă cu gheață și amestecul este acidulat cu 3 ml de acid sulfuric concentrat. Apoi se extrage de 3 ori utilizând 100 ml de eter metil-terț-butilic de fiecare dată și fazele organice se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează.

Cantitatea de substanță brută obținută: 13,2 g

Punct topire: 79...81°C (din eter diizopropilic] [oc]_D = + 254° (c = 0,85, CH₂CI₂ ].

H. (1S,6R)-1-metoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,O]nona-2,4-dien-8-carboxilat de metil (3aS, 7aR]-3a-metoxicarbonilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-carboxilat de metil]

In mod analog cu treapta E, 13 g de ester 8-metil al acidului (1S,6S]-8azabiciclo-[4,3,0]nona-2,4-dien-1,8-dicarboxilic se aduc în reacție cu 5 g (50 mmoli] de trietilamină, 3,2 g de metanol și 13,7 g (55 mmoli) azidă de difenilfosforil în 160 ml de toluen absolut și se prelucrează în mod corespunzător.

Cantitatea de substanță brută obținută: 11,2 g

I. (3aS, 7aR)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-aminâ ([1 S,6R]-1-amino-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dienă]

In mod analog cu treapta F, 11 g de (1S,6R)-1-metoxicarbonilamino-8azabiciclo[4,3,O]nona-2,4-dien-8-carboxilat de metil brut se hidrolizează în 150 ml de apă, utilizând 42 g de Ba(0H)₂ -8H₂0 și se prelucrează în mod corespunzător. Cantitatea obținută: 3 g (44,6% față de teoretic bazat pe treapta G]

Punct de fierbere: 70°C/ 0,1 mbari

855

860

865

870

875

880

885

890

895

RO 115261 Bl [<x]_D = + 235,9° (c = 1,14, metanol).

J. Esterul 8-metil al acidului [1R,6R]-8-azabiciclo[4,3,O]nona-2,4-dien-1,8dicarboxilic (esterul 2-metilal acidului (3aR,7aR]-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2,3adicarboxilic)

In mod analog cu treapta G (metoda 1), dizolvarea racematului este realizată utilizând S-(-)-feniletilamină și se obține esterul 8-metil al acidului (1R,6R)-8-azabiciclo[4,3,O]nona-2,4-dien-1,8-dicarboxilic, [a]_D = - 233,6° (c = 0,6, CH₂CI₂ ).

K. [1R,6S]-1 -metoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,O]nona-2,4-dien-8-carboxilat de metil ((3aR, 7aS)-3a-metoxicarbonilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-carboxilat de metil]

Produsul din treapta J este adus în reacție în mod analog cu treapta H și se obține (1 R,6S)-1-metoxicarbonilamino-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dien-8-carboxilat de metil, care este apoi lăsat să reacționeze ca produs brut.

L. (3aR, 7aR]-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-ilamină ((1R,6S}-1 -amino-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dienă]

Produsul obținut în treapta K este lăsat să reacționeze în mod analog cu condițiile de reacție din treapta F, [a]_D = - 224° (c = 0,8, metanol).

M. 8-azabiciclo[4,3, CJ]nona-2,4-dien- 1-carboxamid-8-carboxilat de metil [1,2,3,7atetra-hidroizoindol-3a-carboxamid-2-carboxilat de metil]

Se introduc mai întâi 4,5 g (20 mmoli) de ester 8-metil al acidului 8-azabiciclo[4,3,O]nona-2,4-dien-1,8-dicarboxilic în 20 ml de CH₂CI₂ absolut și se adaugă 2,2 g (22 mmoli) de trietilamină. Amestecul este răcit la -20°C, se adaugă prin picurare 2,6 g (25 mmoli) de cloroformiat de etil și se agită la -20°C, timp de 1 h. Apoi se adaugă prin picurare, la această temperatură 20 ml soluție de apoasă de amoniac, de concentrație 25% și amestecul este lăsat să ajungă la temperatura camerei și este agitat încă 1 h. Apoi se extrage de câteva ori cu CH₂CI₂ și extractele sunt uscate peste sulfat de magneziu și se concentrează. Produsul cristalizează.

Cantitatea obținută: 4,4 g (99% față de teoretic) Punct topire: 117...120°C (din toluen).

IM. 1-amino-8-azabiciclo[4,3,0]nona-2,4-dien-8-carboxilat de metil [3-amino1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-carboxilat de metil]

Se încălzesc 4,3 g (19,4 mmoli) de 8-azabiciclo[4,3,O)nona-2,4-dien-1carboxamid-8-carboxilat de metil cu 7,9 g (20,2 mmoli) de l-hidroxi-l-tosiloxiiodbenzen în 100 ml de acetonitril, timp de 3 h, sub reflux. Soluția se concentrează, reziduul este preluat în 100 ml de CHCI₃, soluția este spălată cu o soluție de KOH de concentrație 15%, este uscată peste sulfat de magneziu și se concentrează, iar reziduul se distilează în vid înaintat.

Cantitatea obținută: 1,5 g (40% față de teoretic)

Punct fierbere: 122...125°C/0,07 mbari

O. 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-1l-amin[ 1-amino-8-azabiciclo[4,3,O]nona-2,4dienă]

In mod analog cu treapta F, se hidrolizează 1,4 g (7,2 mmoli) de 1-amino-8azabiciclo[4,3,O]nona-2,4-dien-8-carboxilat de metil utilizând 4 g de Ba(OH)₂ -8H₂0în 20 ml apă și se prelucrează în mod corespunzător.

Cantitatea obținută: 0,6 g (61% față de teoretic)

Punct fierbere: 65°C/0,1 mbari

Prepararea compușilor conform invenției

RO 115261 Bl

Exemplul 1.

COOH

950

Se încălzesc sub reflux 265 mg (1 mmoli) de acid 1-ciclopropiI-6,7-difluor-1,4dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, timp de 1 h, într-un amestec de 4 ml de acetonitril și 2 ml de dimetilformamidă cu 170 mg (1,5 mmoli) de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octan și 150 mg (1,1 mmoli] de 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-il-amină. Precipitatul care se depune se separă prin filtrare cu aspirație, se spală cu 30 ml de apă și se usucă. Cantitatea obținută: 288 mg (75,6% față de teoretic) de acid 7-(3a-amino-1,2,3,7atetrahidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic. Punct topire: 272...274°C (cu descompunere).

Exemplul 2.

955

960

COOH

965

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 1, utilizând acid 1-ciclopropil6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-(3a-amino1,2,3,7a-tetra-hidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic, cu punctul de topire: 232... 233°C (cu descompunere], cu un randament de 85%.

Exemplul 3.

970

975

980

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 1, utilizând acid 8-clor-1ciclopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic se obține acid 7-(3a-amino1,2,3,7a-tetra-hidroizoindol-2-il)-8-clor-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic, cu punct de topire: 179...182°C (cu descompunere, cu randament de 58%).

Exemplul 4.

985

990 h₂n %

995

RO 115261 Bl

1000

1005

Se încălzesc sub reflux 295 mg (1 mmol) de acid 1-ciclopropil-6,7-difluor-1,4dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-chinolincarboxilic, timp de 1 h cu 330 mg (2,4 mmoli) de 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-ilamină într-un amestec de 4 ml acetonitril și 2 ml de dimetil-formamidă. Amestecul se concentrează, reziduul se agită cu 40 ml de apă, iar precipitatul care se depune încet, se separă prin filtrare cu aspirație, se spală cu apă și se usucă la 60°C, în vid înaintat.

Cantitatea obținută: 175 mg (43% față de teoretic) de acid 7-(3a-amino-1,2,3,7atetrahidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo3-chinolincarboxilic, punct topire: 195...196°C (cu descompunere).

Exemplul 5.

1010

1015

Se încălzesc sub reflux 289 mg (1 mmol) de acid 1-ciclopropil-8-etinil-6,7difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, timp de 1 h cu 170 mg (1,5 mmol) de 1,4-diazaciclo-[2,2,2]octan și 150 mg (1,1 mmoli) de 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3ailamină într-un amestec de 4 ml de acetonitril și 2 ml de dimetilformamidă. Amestecul

1020 se concentrează, reziduul este agitat cu apă, la pH = 8 și acesta se corectează la 7, cu soluție diluată de acid clorhidric, iar precipitatul care se depune este separat prin filtrare cu aspirație, spălat cu apă și uscat.

Cantitatea obținută: 382 mg (94% față de teoretic) de acid 7-(3a-amino-1,2,3,7atetrahidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-8-etinil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, punct topire: 176... 177°C (cu descompunere)

Exemplul 6.

1025

1030

1035

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 5, utilizând acidul 1-ciclopropil-8difluormetoxi-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-(3aamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-1-ciclopropil-8-difluormetoxi-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-chinolincarboxilic, cu punct de topire: 215...217°C (cu descompunere), randamentul fiind de 66%.

Exemplul 7.

N

1040

RO 115261 Bl

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 1, utilizând acidul (S)-9,1O-difluor- 1045 2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxazin-6-carboxilic, se obține acidul 10-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-9-fluor-2,3-dihidro-3(S)-metil-7-oxo7H-pirido[1,2,3-d,e][1,4)-benzoxazin-6-carboxilic, cu punct de topire: 242,..243°C (cu descompunere), cu un randament de 45%,

Exemplul 8 1050

1055

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 1, utilizând acidul 6,7,8-trifluor-1(cis-2-fluorciclopropilamino)-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, racemic, se obține acidul 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-6-fluor-1-(c/'s-2-fluorciclopropilamin)- 1060 1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, cu punct de topire: 210...211°C (cu descompunere), cu un randament de 66%.

Exemplul 9.

1065

1070

Se tratează 283 mg (1 mmoli) de acid 7-clor-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic cu 270 mg (2 mmoli) de 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3ailaminăîn 6 ml de acetonitril, la 25°C și amestecul este agitat la 50°C, timp de 1 h. Supensia se răcește pe o baie cu gheață, iar precipitatul este separat prin filtrare cu 1075 aspirație, spălat cu acetonitril și agitat cu apă și uscat la 80°C /0,1 mbari.

Cantitatea obținută : 262 mg (67% față de teoretic) de acid 7-(3a-amino-1,2,3,7atetrahidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic, punct topire: 239...240°C (cu descompunere).

Exemplul 10. 1080

COOH

1085

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 1, utilizând acid 8-brom-1ciclopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, se obține un amestec de reacție din care a fost izolat acidul 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-8-brom- 1090

1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, prin cromatografie pe gel de silice (eluent: diclormetan/metanol 17% amoniac = 30 : 8 : 1);

punct topire: 200...201°C ( cu descompunere).

RO 115261 Bl

Exemplul 11.

(B)

A. Se tratează 358 mg (1 mmol] de 7-clor-1-(2,4-difluorfenil]-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilat de etil cu 202 mg (1,5 mmoli) de 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-ilamină în 6 ml de acetonitril și amestecul se agită la 30°C, timp de 3 h. Precipitatul este separat prin filtrare cu aspirație, este spălat cu acetonitril, uscat la 90°C /0,1 mbari (randament brut: 255 mg) și purificat prin cromatografie peste 15 g de gel de silice (eluent: diclormetan/metanol/amoniac 17% = 30:8:1). Cantitatea obținută: 86 mg (18% față de teoretic) de 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-6-fluor-1 -(2,4-difluorfenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilatde etil, punct topire: 2O2...2O7°C (cu descompunere).

B. Se încălzesc sub reflux 80 g de produs preparat în treapta A, timp de 2 h, întrun amestec de 1 ml de acid acetic și 0,75 ml de acid clorhidric semiconcnetrat. Amestecul se concentrează, reziduul se agită cu puțină apă și precipitatul se separă prin filtrare cu aspirație, se spală cu apă și se usucă la 100°C, sub vid înaintat. Cantitatea obținută, 37 mg (45% față de teoretic) de clorhidrat de acid 7-(3a-amino1,2,3,7a-tetrahidro-izoindol-2-il)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-carboxilic,

Punct topire: 2O8...21O°C (cu descompunere).

Exemplul 12.

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 4, utilizând acidul 1-(2,4difluorfenil)-6,7-difluor-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-(2,4-difluorfenil]-6-fluor-1,4-dihidro-5-metil4-oxo-3-chinolincarboxilic, cu un randament de 89%;

punct de topire: 157...159°C (cu descompunere).

Exemplul 13.

RO 115261 Bl

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 1, utilizând acidul etil-6,7-difluor1 -(fluor-terț-butil)-l ,4-dihidro-4-oxo3-chinolincarboxilic, se obține un amestec de reacție din care se izolează acidul etil-7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-6-fluor-1- 1145 (fluor-terț-butilJ-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, prin cromatografie pe gel de silice (diclormetan/metanol = 95 : 5).

Punct de topire: 219...22O°C (cu descompunere).

Exemplul *14.

1150

1155

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 4, utilizând acidul 6,7-difluor-1(fluor-terț-butil)-l ,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-(3a-amino1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-6-f luor-1 -(f luor-terț-butil)-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic, cu punct de topire : 229 - 231 °C (cu descompunere), cu un 1160 randament de 78%.

Exemplul *15.

1165

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 4, utilizând acidul 1-etil-6,7difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-(3a-amino-1,2,3,7atetrahidroizoindol-2-il)-1-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, cu punct de

1170 topire: 229°C (cu descompunere), cu un randament de 63%.

Exemplul *16.

COOH

1175

1180

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 1, utilizând acidul 5-brom-1ciclopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-(3aamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-5-brom-1 -ciclopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo3-chinolincarboxilic, cu punct de topire: 278...280°C (cu descompunere), cu un randament de 71 %. 1185

Exemplul 17.

COOH

1190

RO 115261 Bl

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 1, utilizând acidul 1-ciclopropil5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-(3a-amino1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic, cu punct de topire: 244...245°C (cu descompunere), cu un randament de 70%.

Exemplul 18.

COOH

Un curent de amoniac este trecut într-o soluție de 50 mg (0,12 mmoli) de acid 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-4oxo-3-chinolincarboxilic în 5 ml de dimetilsulfoxid, la 110°C până la 12Q°C, timp de 14 h. Amestecul se evaporă și reziduul este agitat cu 8 ml de etanol. Precipitatul nedizolvat se separă prin filtrare cu aspirație, se spală cu etanol, se usucă la 60°Cîn vid înaintat (27 mg de produs brut) și se purifică prin cromatografie (gel de silice, eluent: diclormetan/metanol = 95 : 5).

Cantitatea obținută: 18 mg de acid 5-amino-7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2il)-1-ciclopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic;

punct topire: 194... 195°C (cu descompunere).

Exemplul 19.

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 5, utilizând acid 1-terț-butil-6,7difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-(3a-amino-1,2,3,7atetrahidroizoindol-2-il)-1 -terț-butil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, cu punctul de topire: 228...230°C (cu descompunere), cu un randament de 69%.

Exemplul 20.

COOH

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 4, utilizând acid 1-ciclopropil6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-5-vinil-3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-(3a-amino1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-5-vinil-3chinolincarboxilic, cu un randament de 69%.

punctul de topire: 227...228°C (cu descompunere).

RO 115261 Bl

Exemplul 21.

		0	1245
	^COOH /^F
w (i	Π 'NT 'S
		[I	T
			F		1250
In condiții corespunzătoare	celor	din	exemplul 5,	utilizând acid 1-(2,4-

difluorfenil]-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-[3aamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-(2,4-difluorfenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic, cu punctul de topire: 253...254°C [cu descompunere), cu un randament de 77%. 1255

Exemplul 22.

1260

1265

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 5, utilizând acid 1-(2,4difluorfenil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-5-vinil-3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-1-(2,4-difluorfenil)-6,8-difluor-1,4-dihidro-4 oxo-5-vinil-3-chinolincarboxilic, cu punctul de topire: 215...216°C (cu descompunere], cu un randament de 96%. 1270

Exemplul 23.

1275

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 1, utilizând acid 6,7-difluor-1-(c/s-

2- fluorciclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, racemic, se obține acidul 7-(3aamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-6-fluor-1-(c/s-2-fluorciclopropil)-1,4-dihidro-4-oxo- 1280

3- chinolincarboxilic, cu punctul de topire: 238...239°C (cu descompunere), cu un randament de 55%.

CI

1285

RO 115261 Bl

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 1, utilizând acid 8-clor-6,7-difluor1-(cis-2-fluorciclopropil)-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, racemic, se obține acidul 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il)-8-clor-6-fluor-1-(cis-2-fluorciclopropil)-1,4dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, cu punctul de topire: 196...198°C (cu descompunere), (după purificare cromatografică cu diclormetan/metanol 95 : 5, pe gel de silice, cu un randament de 52%.

Exemplul 25.

Se încălzesc 410 mg (1 mmoli) de acid 1-ciclopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8metil-4-oxo-3-chinolincarboxilic în B(0-C0-CH₃)chelat, la 6O...7O°C, timp de 15 h cu 224 mg (2 mmoli] de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octan și 272 mg (2 mmoli) de 1,2,3,7atetrahidroizoindol-3a-ilamină, sub azot, în 8 ml de acetonitril. Amestecul este concentrat în vid și se adaugă la reziduu un amestec de 4 ml de acetonă și 0,5 ml de acid clorhidric concentrat, iar amestecul este tratat într-o baie cu ultrasunete, timp de 30 min. Acesta se concentrează, reziduul este preluat în apă, la pH 3, acidul 1-ciclopropil6,7-difluor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-chinolincarboxilic precipitat, în cantitate de 90 mg, se separă prin filtrare cu aspirație și apa mumă se corectează la un pH de 7,5, utilizând o soluție 55 de bicarbonat de sodiu. Amestecul este extras cu diclormetan, uscat cu sulfat de sodiu și este concentrat.

Cantitatea obținută: 61 mg (15% față de teoretic) de acid 7-(3a-amino-1,2,3,7atetrahidroizoindol-2-il)-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-chinolincarboxilic, cu punctul de topire: 2O1...2O3°C (cu descompunere).

Exemplul 26.

Se încălzesc 317 mg (1 mmol) de acid 8-clor-6,7-difluor-1-[(1 R,2S)-2fluorciclopropil]-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, sub reflux, timp de 1 h, cu 187 mg (1,67 mmoli) de 1,4-diaza-biciclo[2,2,2]octan și 165 mg (1,2 mmoli) de (3aS,7aR)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-ilamină, într-un amestec de 4 ml de acetonitril și 2 ml de dimetilformamidă. Soluția se lasă peste noapte într-un răcitor. Precipitatul care se depune se separă prin filtrare cu aspirație, se spală cu 30 ml apă și se usucă.

Cantitatea obținută: 290 mg (67% față de teoretic) de acid 7-[(3aS,7aR)3a-amino1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-8-clor-1-[(1 R,2S)-2-fluorciclopropil]-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-chinolincarboxilic, punct topire: 2O6...2O7°C (cu descompunere).

[a]_D : +2,5° (c = 0,5, CHCI₃) rezultate variabile ținând seama de soluția optică; structură confirmată prin analiză cu raze X.

RO 115261 Bl

Se dizolvă 217 mg (0,5 mmoli) de acid 7-[(3aS,7aR)3a-amino-1,2,3,7atetrahidroizoindol-2-il]-8-clor-1-[(1 R,2S)-2-fluorciclopropil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3- 1340 chinolincarboxilic într-un amestec de 5 ml de apă și 0,5 ml soluție de acid clorhidric 1N. Soluția se liofilizează. Se izolează clorhidratul de acid 7-[(3aS,7aR)3a-amino1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-8-clor-1-[(1 R,2S)-2-fluorciclopropil)-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-chinolincarboxilic în mod cantitativ.

In condiții similare se prepară mezilatul și tosilatul corespunzători. 1345

Exemplul 27.

1350

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 26, utilizând acid 8-clor-6,7 difluor-1-[(1S,2R]-2-fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, se obține 1355 acidul7-[(3aS,7aR)3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-8-clor-6-fluor-1-[(1S,2R)-2fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic cu punct topire: 17O...174°C (cu descompunere9, cu un randament de 71%;

[a]_D : +215° (c = 0,5, CHCI₃).

Exemplul 28. 1360

1365

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 26, utilizând acid 8-clor-1-ciclopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-[(3aS,7aR)3aamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-8-clor-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic cu punct topire: 169...170°C (cu descompunere], cu un randament de 86%;

[a]_D : +116° (c = 0,4, CHCI₃).

Exemplul 29.

1370

1375

1380

Se încălzesc 317 mg (1 mmol] de acid 8-clor-6,7-difluor-1-[(1 R,2S)-2fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo3-chinolincarboxilic, sub reflux, timp de 1 h, cu 187 mg (1,67 mmoli) de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octan și 165 mg (1,2 mmoli) de (3aR,7aS)-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-ilamină, într-un amestec de 4 ml de aceto- 1385 nitril și 2 ml de dimetilformamidă. Soluția se lasă peste noapte într-un răcitor. Precipitatul ce se depune se filtrează sub vid, se spală cu 20 ml apă și se usucă.

RO 115261 Bl

1390

Cantitatea obținută: 235 mg (54% față de teoretic) de acid 7-[(3aR,7aS)3a-amino1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-8-clor-1-{[1 R,2S)-2-fluorciclopropil]-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-chinolincarboxilic, punct topire: 182...183°C (cu descompunere).

[a]_D : -245° (c = 0,5, CHCI₃)

Exemplul 30.

1395

1400

1405

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 29, utilizând acid 8-clor-6,7difluor-1 -[(1 R,2S)-2-fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic, se obține acidul7-[(3aR,7aS]3a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-8-clor-6-fluor-1-[(1S,2R)-2fluorciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic cu punct topire: 195...197°C (cu descompunere), cu un randament de 71%;

[ct]_D : -6,4° (c = 0,5, CHCI₃), rezultate variabile în funcție de soluția optică.

Exemplul 31.

1410

1415

1420

1425

1430

In condiții corespunzătoare celor din exemplul 29, utilizând acid 8-clor-6,7difluor-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-ox£>3-chinolincarboxilic, se obține acidul 7-[(3aR,7aS] a-amino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2-il]-8-clor-6-fluor-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic cu punct topire: 169...170°C (cu descompunere), cu un randament de 90%; [a]_D : -119° (c = 0,4, CHCI₃).

Compușii conform invenției prezintă activitate antibiotică puternică și, în combinație cu o toxicitate redusă, prezintă un spectru antibacterian larg, împotriva bacteriilor gram-pozitive și gram-negative, mai ales, de asemenea, împotriva acelora care sunt rezistente față de diferite antibiotice, cum ar fi de exemplu, penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele, sulfonamidele, tetraciclinele, precum și chinolinele dispoonibile comercial. Compușii, conform invenției, se remarcă mai ales prin aceea că, în comparație cu compușii cunoscuți, au interacțiuni mai puține cu ADN mamifer.

Aceste proprietăți fac posibilă utilizarea lor ca niște compuși chemoterapeutici activi în medicina umană și în medicina veterinară. In plus, ei pot fi folosiți ca substanțe pentru prezervarea de materiale anorganice și organice, de exemplu, polimeri, lubrifianți, coloranți, fibre, piele, hârtie și lemn, de alimente și apă.

Compușii conform invenției sunt activi împotriva unui spectru foarte larg de microorganisme. Bacteriile gram-negative și grampozitive și organismele asemănătoare cu bacteriile pot fi controlate utilizând acești compuși și bolile provocate de acești patogeni pot fi prevenite, ameliorate și/sau vindecate.

Compușii conform invenției se remarcă printr-o activitate mărită asupra microorganismelor în stare latentă. In cazul bacteriilor în stare latentă, adică bacteriile care nu prezintă o dezvoltare detectabilă, compușii au o activitate bactericidă puternică.

1435

RO 115261 Bl

Acest lucru nu se referă numai la cantitatea care trebuie utilizată, ci și la rata de distrugere. Astfel de rezultate pot fi observate cu bacteriile gram-pozitive și gramnegative, mai ales cu Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis și Escherichia coli. 1440

Compușii, conform invenției, sunt deosebit de activi împotriva micobacteriilor tipice și atipice și Heliobacter pylori și, de asemenea, împotriva microorganismelor asemănătoare cu bacteriile, cum ar fi, de exemplu, mycoplasma și rickettsia. De aceea ei sunt adecvați în medicina umană și veterinară pentru profilaxia și chemoterapia infecțiilor locale și sistemice care sunt provocate de acești patogeni. 1445 Compușii conform invenției mai sunt adecvați pentru controlul protozoarelor și viermilor intestinali.

Compușii conform invenție, pot fi utilizați în diferite preparate farmaceutice. Preparatele farmaceutice care sunt preferate și pot fi menționate sunt tablete, tablete acoperite, capsule, pilule, granule, supozitoare, soluții, suspensii și emulsii, paste, 1450 unguente, geluri, creme, loțiuni, pulberi și spray-uri.

Compușii conform invenției mai pot fi legați de derivați de beta-lactamă, cum ar fi, de exemplu, cefalosporine sau penemi, prin legături covalente, obținându-se așa numiții derivați cu acțiune dublă.

In tabelele 9 și 10 care urmează, sunt prezentate concentrațiile minime de 1455 inhibiție ca o măsură a activității antibacteriene și valorile ID₅₀ ca o măsură a interacțiunii cu ADN mamifer a unei substanțe, atât pentru compușii, conform invenției, cât și pentru compuși de referință cunoscuți (EP 520240). Aceste date confirmă că, în combinație cu o activitate antibacteriană ridicată, compușii conform invenției au interacțiuni în mod semnificativ mai puține cu ADN mamifer. 1460

Concentrațiile minime de inhibiție (MIC) au fost determinate printr-o metodă de diluție în serie pe Iso-Sensitest AGAr (Oxoid). S-au preparat pentru fiecare substanță de testare, un număr de plăci de agar, care, cu o diluție dublă în fiecare caz, au conținut concentrații descresătoare de compus activ. Plăcile de agar au fost inoculate folosind un inoculatorîn multe puncte (Denley). Pentru inoculare, s-au folosit culturi 1465 peste noapte, de patogeni, care au fost diluate în prealabil, astfel încât fiecare punct de inoculare să conțină circa 10⁴ particule care formează colonii. Plăcile de agar inoculate au fost incubate la 37°C și creșterea microorganismelor a fost citită după circa 20 h. Valoarea MIC (pg/ml) indică concentrația minimă de compus activ, la care nu s-a putut detecta nici o creștere vizibilă. 1470

ID₅₀ înseamnă concentrația unei substanțe la care sinteza ADN în celule din ovare de hârciog chinezesc /CHO-KI) este inhibată cu 50%. Această valoare este determinată la intervale definite de timp, în trepte de diluție descrescătoare, după incubația unor substanțe adecvate. Pentru a realiza aceasta, sinteza ADN în celule CHO-KI este determinată prin comparație cu controale prin metode fluorfotometrice. 1475 In tabelul care urmează sunt date valori MIC (pg/ml) și valori ID₅₀ ale compușilor activi, conform invenției.

RO 115261 Bl

Tabelul 9

Valori MIC [pg/ml] și valori ID_SO ale compușilor activi, conform invenției

Specia	Tipul	Exemplul
2	3	5	8	9
E. coli	Neumann	< 0,015	< 0,015	< 0,015	< 0,015	< 0,015
Staph.aureus	133	0,06	< 0,015	< 0,015	0,03	0,06
Staph. aureus	ICB257O1	2	0,25	0,5	0,5	8
Ps. aeruginos a	Walter	1	0,5	0,5	0,5	1
Bac. fragilis	ES 25	1	0,125	2	0,5	4
ID₅₀ (pg/ml)		32	32	>64	16	32

Tabelul 10

Valori MIC [pg/ml] și valori ID_S0 ale compușilor activi din stadiul tehnicii

Specia	Tipul	Exemple din EP 520240
35 Ref. 1	Ref. 2	36 Ref. 3
E. coli	Neumann	0,015	0,015	0,015
Staph. aureus	133	0,015	0,015	0,015
Staph. aureus	ICB 25701	0,06	0,015	0,015
Ps. aeruginosa	Walter	0,5	1	0,5
Bac. fragilis	ES 25	0,5	0,25	0,125
ID₅₀ (pg/ml)		0,015	0,1	0,1

Ref. 1: Acid 7-(4-amino-7-metil-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroindol-2-il]-1-cicloprOpil-6,8difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic

Ref. 2: Acid 7-(4-amino-7-metil-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroindol-2-il)-1-ciclopropil-6-fluoro1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-chinolincarboxilic

Ref. 3: Acid 7-(4-amino-7-metil-1,3,3a, 4,7,7 a-hexahidroindol-2-il)-8-cloro-1 -ciclopropil-6fluoro-1,4-dihidro-4-oxi>3-chinolincarboxilic

Claims

Revendicări

1- il, 1,1-dimetilpropargil, 3-oxetanil,metilamino sau fenil eventual mono- sau disubstituit cu fluor, amino sau hidroxi;

1. Derivați de acid chinolon- și naftiridoncarboxilic cu formula generală I:

T - 0 (I) caracterizați prin aceea că Q reprezintă un radical cu formula:

RO 115261 Bl

1515

N

CO—R²

I

N

N ς

CO-R² sau

CO-R²

1520 în care R¹ reprezintă alchil având 1 până la 4 atomi de carbon, eventual mono- sau disubstituit cu halogen sau hidroxil, alchenil având 2 până la 4 atomi de carbon, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu 1 sau 2 atomi de fluor, biciclo[1,1,1 ]pent-1-il, 1,1-dimetilpropargil, 3-oxetanil, metoxi, amino, metil- 1525 amino, dimetilamino sau fenil eventual mono- sau disubstituit cu halogen, amino sau hidroxi;

R² reprezintă hidroxi, alcoxi având 1 până la 3 atomi de carbon, eventual substituit cu hidroxi, metoxi, amino sau dimetilamino, benziloxi sau (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilJmetiloxi, acetoximetiloxi, pivaloiloximetiloxi, 5-indaniloxi, ftalidiniloxi, 3-acetoxi-2-oxo- 1530 butiloxi, nitrometil sau dialcoxicarbonilmetil având 1 până la 2 atomi de carbon, în fiecare radical de alchil;

R^a reprezintă hidrogen sau alchil având 1 până la 3 atomi de carbon, eventual substituit cu metoxi, hidroxi sau halogen;

R¹¹ reprezintă hidrogen, CH₃ sau CH₂F, 1535

X¹ reprezintă halogen sau nitro,

A reprezintă N sau C - R⁷ în care:

R⁷ reprezintă hidrogen, halogen, CF3, 0CH3, 0CHF2, CH3, CN, CF^CHg sau C =CH sau 1540 în mod alternativ, împreună cu R¹ poate forma o punte cu structura -O-CH2 -CH-CH₃, - ^xS-CH2-CH2 -, - ^xS-CH2-CH-CH3, -^xCF-^-CI-^ -CH-CHj, atomul marcat prin^x fiind legat la atomul de carbon al lui A și în care R⁸ reprezintă hidrogen, metil sau formil și D reprezintă N sau C - R¹⁰, în care:

R¹⁰ reprezintă hidrogen, halogen, CF3, 0CH3, 0CHF2 sau CH3 sau în mod alternativ, 1545 împreună cu R⁹ poate forma o punte cu structura - ^x0-CH2 -, -^XNH-CH2 -, -NiCHgJ-CHg, - ^xN(C2H₅)-CH₂ -, - ^xN(c-C3H5)-CH2- sau -S^x -CH2 -, atomul marcat prin ^x fiind legat la atomul de carbon al lui D și

T reprezintă un radical cu formula:

1550

B

1555 în care B reprezintă (CH₂)_m -NR³ R⁴ sau (CH_a)_m -OR⁵ în care m este O sau 1,

R³ reprezintă hidrogen, metil sau alcoxicarbonil având 1 până la 4 atomi de carbon în radicalul alchil,

R⁴ reprezintă hidrogen sau metil și

R⁵ reprezintă hidrogen sau metil și

1560

RO 115261 Bl

2- oxo-1,3-dioxol-4-il]-metoxi,

X¹ reprezintă fluor sau clor,

X² reprezintă hidrogen, halogen, amino, metil, trifluormetil sau vinii,

A reprezintă N sau C - R⁷ în care

R⁷ reprezintă hidrogen, halogen, CF3, 0CH3, OCHF2, CH3, CN, CFHCHg sau C =CH sau în mod alternativ, împreună cu R¹ poate forma o punte cu structura -O-CH2 -CH-CH₃, - *S-CH₂-CH₂ -, -^xCH₂-CH₂ -CH-CHj, atomul marcat prin^x fiind legat la atomul de carbon al lui A și în care R⁹ reprezintă hidrogen sau metil și

D reprezintă N sau C - R¹⁰, în care

R¹⁰ reprezintă hidrogen, fluor, clor, CF3, 0CH3 sau CH3 sau în mod alternativ, împreună cu R⁹ poate forma o punte cu structura - ^x0-CH2 -, -^XN(CH3)-CH2-, -^x N[C^ l-^ ]CH2 -, - ^xN(c-C3H5)-CH2- sau -S^x -CH2 -, atomul marcat prin ^x fiind legat la atomul de carbon al lui D și

T reprezintă un radical cu formula:

în care B reprezintă -NR³ R⁴ sau OH, în care

R³ reprezintă hidrogen sau metil,

R⁴ reprezintă hidrogen sau metil și și R⁶ reprezintă hidrogen și hidrații lor farmaceutic utilizabili și sărurile de adiție cu acizi și de asemenea, sărurile de metale alcaline, alcalino-pământoase, de argint și guanidiniu ale acizilor carboxilici de bază.

2. Derivați conform revendicării 1 caracterizați prin aceea că Q reprezintă un radical cu formula:

X² 0 x’ JL ^Ă^-CO-R² I li I I] ' A 're R¹

sau în care R¹ reprezintă alchil având 1 până la 4 atomi de carbon, eventual mono- sau disubstituit cu halogen, alchenil având 2 până la 3 atomi de carbon, cicloalchil având 3 sau 4 atomi de carbon, eventual substituit cu un atom de fluor, biciclo[1,1,1]pent-

3. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că Q reprezintă un radical cu formula:

RO 115261 Bl în care R¹ reprezintă alchil având 1 până la 4 atomi de carbon, eventual mono- sau disubstituit cu fluor, vinii, ciclopropil, eventual substituit cu un atom de fluor sau fenil eventual mono- sau disubstituit cu fluor;

R² reprezintă hidroxi, alcoxi având 1 până la 2 atomi de carbon sau (5-metil-2-oxo-1,3- 1615 dioxol-4-il)-metoxi,

X¹ reprezintă fluor,

X² reprezintă hidrogen, fluor, amino, metil sau vinii, 1620

A reprezintă N sau C - R⁷ în care

R⁷ reprezintă hidrogen, fluor, clor, brom, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 sau C =CH sau în mod alternativ, împreună cu R¹ poate forma o punte cu structura -O-CH2 -CH-CH₃, atomul marcat prin^x fiind legat la atomul de carbon al lui A și în care R^a reprezintă hidrogen sau metil și 1625

D reprezintă N sau C - R¹⁰, în care

R¹⁰ reprezintă hidrogen, fluor, clor, CF3 sau 0CH3 sau în mod alternativ, împreună cu R⁹ poate forma o punte cu structura - O-CH2 -, -^XN(CH3)-CH2-, - ^XN(C2H₅)-CH₂ - sau -S^x -CH₂ -, atomul marcat prin ^x fiind legat la atomul de carbon al lui D și

T reprezintă un radical cu formula: 1630

B

1635 în care B reprezintă NH₂ și

R⁶ reprezintă hidrogen și hidrații lor farmaceutic utilizabili și sărurile de adiție cu acizi și, de asemenea, sărurile de metale alcaline, alcalino-pământoase, de argint și guanidiniu, ale acizilor carboxilici de bază.

4. Procedeu pentru prepararea derivaților de acid chinolon- și 1640 naftiridoncarboxilic, cu formula generală (I), definiți în revendicările 1 ...3, caracterizat prin aceea că, compușii cu formula generală (II):

Y-Q (II) în care Q are semnificațiile definite mai sus și Y reprezintă halogen, de preferință fluor sau clor, reacționează cu compușii cu formula generală (III):

1645

B («)

1650 în care B și R⁶ au semnificațiile definite mai sus, într-un diluant ales dintre dimetilsulfoxid, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirolidona, hexametilfosforamida, sulfolan, acetonitril, apă, alcool ales dintre metanol, etanol, N-propanol sau izopropanol, glicolmonometileter sau piridină sau amestecuri ale acestora, în prezență de acceptori de acizi, de preferință hidroxizi sau carbonați de metale alcaline, amine organice și 1655 amidine, la temperaturi într-un interval de 20 până la 200°C, de preferință între 80 și 160°C, și dacă este adecvat, grupele de protecție existente sunt eliminate.

5. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că se supun reacției, compuși racemici, diastereomer puri și enantiomer puri, din grupul constând din: 1,2,3,4,7,7a-hexahidroizoindol-2,3a-dicarboxilat de 3a.etil 2-metil, esterul etilic 1660

RO 115261 Bl

1665

1670 al acidului 2-benzil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-carboxilic, 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-2,3a-dicarboxilatul de 3a-etil 2-metil, esterul 2-metil al acidului 1,2,3,7atetrahidroizoindol-2,3a-dicarboxilic,3a-metoxicarbonilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol2-carboxilat de metil, 1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-ilamină, 4-metil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-ilamină, 5-metil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-ilamină, 6-metil-1,2,3,7 a-tetrahidroizoindol-3a-ilamină, 7-metil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol-3a-ilamină, 3a-metilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol,3a-dimetilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol,3a-terțbutoxicarbonilamino-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a-aminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a-metilaminometil-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a-dimetilaminometil-1,2,3,7 a-tetrahidroizoindol, 3a-hidroxi-1,2,3,7a-tetrahidroizoindol, 3a-hidroximetil-1,2,3,7atetrahidroizoindol.