NO854982L - Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten.

Info

Publication number
NO854982L
NO854982L NO854982A NO854982A NO854982L NO 854982 L NO854982 L NO 854982L NO 854982 A NO854982 A NO 854982A NO 854982 A NO854982 A NO 854982A NO 854982 L NO854982 L NO 854982L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compound
carbon atoms
phenyl
optically active
Prior art date
Application number
NO854982A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Louis Fabre
Daniel Farge
James Claude
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO854982L publication Critical patent/NO854982L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo[3,2-a] -pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasøytiske preparater inneholdende disse, samt mellomprodukter for gjennomføring av fremgangsmåten.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å fremstille optiske isomerer av derivater av 2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on med den generelle formel
I
der R betyr en fenyl- eller bensylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer (eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer), en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, og Rj betyr et hydrogenatom, eller der R og R\er forskjellige og hver betyr en fenyl- eller benzylgruppe, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller betyr en alkylgruppe, samt salter derav med farmasøytiske akseptable syrer. De ovenfor angitte alkylgrupper og de som vil angis i det følgende har rette eller forgrenede kjeder.
Syntese av forbindelsene med den generelle formel I i racemisk form, med unntak av de forbindelser der R betyr en benzylgruppe, eventuelt substituert på ovenfor angitte måte, beskrives i EP-PS 0045251, men oppdeling av disse forbindelser i optisk aktive produkter er ikke beskrevet. Forsøk er gjennomført for å tilveiebringe en deling av forbindelsene i optiske isomerer ved hjelp av tradisjonelle kjente metoder (f.eks. dannelse av salter med optisk aktive syrer, slik som kamfersulfonsyre eller dibenxoylvinsyre) er ikke lykket. Det er kun etter grundige undersøkelser man har kunnet finne en indirekte fremgangsmåte for fremstilling av de optiske aktive formene av forbindelsene med den generelle formel I hvorved man utnytter et reaksjonsskjema som omfatter flere trinn.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av de optiske izomerer i forbindelsene med den generelle formel I omfatter således følgende trinn.
(a) Forbindelser med den generelle formel I i racemisk form åpnes for dannelse av en racemisk mellomproduktsyre (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel
II
der R og R^har den ovenfor angitte betydning.
Åpningen skjer ved hydrolyse av forbindelsene med den generelle formel I i racemisk form, fortrinnsvis i alkalisk medium, f. eks. under anvendelse av en vannløsning av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved en temperatur mellom 20"C og blandingens tilbakeløpstemperatur.
(b) Forbindelsene med den generelle formel II i racemisk form omsettes med en optisk aktiv organisk base under dannelse av en forbindelse (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel
III
der Am betyr en optisk aktiv aminogruppe og R og R\har den ovenfor angitte betydning, hvilken forbindelse foreligger i form av en blanding av de to diastereoisomere former.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som et aromatisk hydrokarbon (benzen eller toluen) i nærvær av 2-hydroksypyridin ved en temperatur mellom 70"C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Det under reaksjonen dannede vann fjernes ved azeotropt destillasjon, f.eks. ved hjelp av en Dean-Stark-separator.
Som eksempel på optisk aktiv base som tilsvarer gruppen Am i formel III kan nevnes 2-aminobutan, amfetamin, a-metylbensylamin, cx-(2-naftyl)-etylamin, l-(4-nitrofenyl)etylamin, 1,2-difenyletylamin, 2-fenyl-l-p-tolyletylamin, l-fenyl-2-p-tolyletylamin, oc-fenchylaminog endo-bornylamin. Man anvender fortrinnsvis et primært amin men det skal være klart at for
å gjennomføre oppfinnelsens fremgangsmåte kan anvende ethvert optisk atkivt amin, primært eller sekundært, som kan foranledige dannelse av en forbindelse med den generelle formel III.
(c) Man separerer blandingene av de to diastereoisomere former
av forbindelsen med den generelle formel III.
Separeringen skjer vanligvis ved kromatografi eller ved krystallisering av forbindelsene i form av acetat, hvorved man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel slik som etylacetat. (d) hver og en av de diastereoisomere former av forbindelsen med den generelle formel III hydrolyseres og ringsluttes separat under dannelse av den optiske aktive forbindelse med den generelle formel I.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved oppvarming i varmholdig surt medium, f.eks. i oppvarming i konsentrert saltsyre ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. I det sistnevnte tilfelle isoleres forbindelsen med den generelle formel I i form av hydroklorid.
Som det fremgår av beskrivelsen av de sukssessive syntesetrinn er forbindelsene med den generelle formel II absolutt nødvendige for å gjennomføre oppfinnelsens fremgangsmåte, og de gir sammen med fremgangsmåten uttrykk for nok en oppfinnelseside. Av denne grunn utgjør forbindelsene en integrert del av oppfinnelsen.
De nye isomerer med den generelle formel I og de nye mellomprodukter med den generelle formel II kan renses i henhold til vanlige og kjente metoder, spesielt ved krystallisering, kromatografi eller føring gjennom en ionebytter, eventuelt fulgt av lyofilisering.
De nye forbindelser med de generelle formler I og II kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med syrer, og de nye forbindelser med den generelle formel II kan dessuten omdannes til metallsalter eller til addisjonssalter med nitrogenholdige baser ifølge kjente metoder for gjennomføring av den slags omdanning uten at resten av molekylet påvirkes.
De optiske isomerer av forbindelsene med den generelle formel I samt deres salter oppviser på samme måte som de racemater som beskrives i EP-PS 0045251, interessante farmakologiske egenskaper som gjør forbindelsene anvendelige for grunnleggende behandling av reumatiske sykdommer.
Ved forsøk med rotter har forbindelsene vist seg å være spesielt aktive i orale doser på mellom 10 og 100 mg/kg mot ødem i labbene fremkalt ved en omvendt Arthus-reaksjon (ødemet fremkalles ved at man i poten injiserer 50 ug antiovalbuminserum fra kanin og deretter umiddelbart injiserer ovalbuminet intravenøst; metode i henhold til D.K. Gemmel et al., "Agents et Actions", 9, 107 (1979).
Ved forsøk med rotter er forbindelsene også aktive i orale doser på mellom 5 og 100 mg/kg pr. døgn i 7 døgn mot ødem i bena fremkalt ved at Bordetella pertussis (Hemophilus pertussis) er injisert i potene hos rotter som er sensibilisert mot dette antigen; metode ifølge P.A.Diepp et al., Agnets et Actions, 6_, 618 (1976).
Forbindelsene med formel I oppviser dessuten en lav giftighet. Ved oral administrering til mus er den akutte giftighet (uttrykt ved verdien LD5Q) vanligvis mellom 300 og 900 mg/kg eller over 900 mg/kg oralt.
Forbindelsene med den generelle formel II er nye mellomprodukter som er nødvendige for gjennomføring aav fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Disse forbindelser samt deres salter oppviser dessuten selv farmakologiske egenskaper som er analoge med egenskapene til forbindelsene med den generelle formel I. Ved forsøk med rotter har de således vist seg å være aktive i orale doser på ca. 100 mg/kg mot ødem i benene fremkalt ved en omvendt Arthus-reaksjon [ødemet fremkalles ved at man i poten injiserer 50 ug antiovalbuminserum fra kanin og deretter umiddelbart injiserer ovalbuminet intravenøst; metode i henhold til D.K. Gemmel et al., "Agents et Actions", 9, 107 (1979)).
Forbindelsene med den generelle formel II oppviser dessuten lav giftighet. Ved oraloraladministrering til mus er den akutte giftighet uttrykt som LD5Q-verdien, vanligvis mellom 300 og 900 mg/kg eller høyere enn 900 mg/kg oralt.
For medisinsk anvendelse kan de nye forbindelser med den generelle formel I anvendes enten som sådanne eller i form av farmasøytiske godtagbare salter, dvs. salter som er ugiftig i de anvendte doser.
Som eksempel på farmasøytiske godtagbare salter skal nevnes addisjonssalter med uorganiske syrer slik som hydroklorider, sulfater, nitrater og fosfater, addisjonssalter med organiske salter som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, malonater, metansulfonater, isetionater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater og metylen-bis-p<->oksinafto-ater, samt substitusjonsderivater av disse forbindelser.
Av spesiell interesse er de optiske isomerer av forbindelsene med den generelle formel I og fremgangsmåten for fremstilling av disse samt mellomproduktene med den generelle formel II der R betyr en metyl-gruppe eller en benzylgruppe som er substituert med et halogenatom, og R} betyr et hydrogenatom.
Spesielt interessante er isomerene av følgende forbindelser: 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
og tilsvarende mellomprodukter, dvs.:
3-(A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre;
3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-4-(4-klorfenyl)smørsyra.
Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende ikke-begrensende eksempler. Referanseeksemplene 1-9 viser hvordan man kan fremstille de for gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen nødvendige mellomprodukter med den generelle formel II.
Eksempel 1.
94 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'S) med opptisk dreining [cx]=-150,5°(c = 0,5; kloroform) oppløses i 190 cm^ av en ION vannoppløsning av hydrogenklorid, hvoretter oppløsningen kokes under tilbakeløp i 2 timer og 25 minutter. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 55 "C. Den oppnådde rest på 111,4 g overføres til fast form ved tilsetning av 150 cm^ etanol. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 40 cm^ etanol og to ganger med tilsammen 50 cm^ dietyleter og tørkes så under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Herved oppnås 17,75 g av et produkt som oppløses i 860 cra^ kokende etanol. Etter avkjøling i 48 timer ved en temperatur nær 4°C separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes en gang med 50 cm^ etanol og en gang med 50 cm^ dietyleter og tørkes under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20 °C. Herved oppnås 11 g venstredreiende hydroklorid av 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, som sublimerer fra og med 220 °C og har den optiske rotasjon: [cx]2J3 = -142°C +-2,6°(c = 0,51; vann).
Acetatet av N-(l'-fenyletyl)-3- [(A2-tiazolin-2-yl)amino] -butyramid (3R eller S, l'S) kan fremstilles på følgende måte.
En blanding av 71,2 cm^ (S)-cx-metylbensylamin og 53,3 g 2-hydroksypyridin oppløst i 850 cm^ toluen oppvarmes til 70 °C hvoretter 105,6 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 5 timer hvorved det under reaksjonen dannede vann fjernes ved azeotrop destillasjon ved hjelp av en Dean-Stark-apparatur. Etter avkjøling separerer man ved dekantering den dannede tykke olje. Toluenfasen konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60°C. Resten på 131,8 g kromatograferes på en kolonne med diameter 7,4 cm inneholdende 1400 g silisiumdioksyd (0,06-0,2 mm). Man eluerer med blandinger av etylacetat og etanol og samler fraksjoner med volum 1000 cm^ som følger: Fraksjonene 1-4 (rent etylacetat); fraksjonene 5 og 6 (etylacetat:etanol i volumforholdet 99:1); fraksjonene 7 og 8 (etylacetat:etanol i volumforholdet 98:2);
fraksjonene 9 og 10 (etylacetat:etanol i volumforholdet 96:4); fraksjonene 11-37 (etylacetat:etanol i volumforholdet 95:5).
Fraksjonene 1-13 fjernes og fraksjonene 14-37 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 100,8 g urent produkt som oppløses i 200 cm^ kokende acetonitril inneholdende 1 g avfargingskull. Etter filtrering i varme avkjøles filtratet til 4°C i 3 timer. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 200 cm^ dietyleter og tørkes under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20 °C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 51,2 g av et produkt som smelter ved 116 °C. 32 g av det således fremstilte produkt oppløses i 160 cm3 etylacetat. Til oppløsningen settes 6,3 cm^ eddiksyre. Krystallisering skjer i 48 timer ved en temperatur nær 20 "C, hvoretter de dannede krystaller separeres ved filtrering og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 11,9 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'S), som smelter ved 96°C og som har den optiske dreining: [oc]2J) = 150,5°C
+ 2,7°(c = 0,5; kloroform).
3-(A2-tiaxolin-2-ylamino) smørsyre kan fremstilles på den måte som beskrives i referanseeksempel 1.
Eksempel 2.
22 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3- [ (A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l.R) med en optisk dreining [cx]]20 = +154°(c = 0,5; kloroform) løses i 45 cm<3>av en 10N vannoppløsning av hydrogenklorid, hvoretter oppløsningen kokes under tilbakeløp i 105 minutter. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 55 °C. Den oppnådde rest stivner etter tilsetning av 60 cm^ etanol. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 20 cm^ etanol og 40 cm^ dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 2 g produkt som sammen med 3,2 g produkt fremstilt på samme måte oppløses i 250 cm^ kokende etanol. Etter avkjøling av oppløsningen ved en temperatur nær 4°C i 24 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering, hvoretter det vaskes med 10 cm^ etanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og deretter med 20 cm^ dietyleter samt tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller.
Herved oppnås 3,5 g høyredreiende hydroklorid av 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, som sublimerer fra og med 220 °C og har den optiske dreining: [a]2,0 = 139,7°(c = 0,5; vann).
Acetatet .av N-(l'-fenyletyl)-3- [ (A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'R) kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av en blanding av 54,5 cm^ (R)-oc-metylbensylamin og 40,8 g 2-hydroksypyridin i 550 cm^ toluen oppvarmes til 70 °C hvoretter 80,7 g (A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 3 timer hvorved det under reaksjonsdannede vann fjernes ved azeotrop destillasjon ved hjelp av en Dean-Stark-apparatur. Etter avkjøling separeres et uoppløselig fast stoff ved filtrering og dette vaskes to ganger med tilsammen 80 cm^ toluen og kastes deretter. Filtratene forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 °C. Den oppnådde rest på 168,5 g kromatograferes på en kolonne med diameter 8,4 cm inneholdende 1700 g silisiumdioksyd (0,06-0,2 mm). Man eluerer med blandinger av etylacetat og etanol og samler fraktsjoner med volum 1000 cm^ i henhold til følgende: fraksjoner 1-6 (rent etylacetat); fraksjoner 7-10 (blanding av etylacetat og etanol i volumforholdet 98:2); fraksjoner 11-14 (blanding av etylacetat og etanol i volumforholdet 95:5); fraksjoner 90:10); fraksjoner 18-21 (blanding av etylacetat og etanol i volumforholdet 95:15).
Fraksjonene 1-13 fjernes og fraksjonene 14-21 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 116,2 g av et urent produkt som oppløses i 150 cm^ kokende etylacetat. Etter avkjøling til 4°C i 16 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de opptas en gang i 80 cm^ etylacetat og en gang i 60 cm<3>isopropyleter og så tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa)) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 35 g produkt med et smeltepunkt på 119° C. Dette produkt oppløses i 175 cm^ etylacetat. Etter tilsetning av 685 cm^ eddiksyre oppvarmes blandingen til en temperatur nær 70 °C hvoretter det avkjøles til en temperatur nær 20 °C. En lett, uoppløselig rest filtreres av og vaskes med 20 cra^ etylacetat. Filtratene forenes og krystalliseringen initieres. Etter 48 timer ved en temperatur nær 20 °C separeres de dannede krystaller ved dekantering hvoretter de vaskes en gang med 15 cm<3>etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 200 C. Herved oppnås 8 g produkt med smeltepunkt 93 °C. Dette produkt oppløses i 25 cm^ kokende etylacetat. Etter avkjøling til en temperatur nær 4°C i 48 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes med 10 cm^ etylacetat og 15 cm^ isopro pyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm HJg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 7,4 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (^R eller S, l'R) som smelter ved95°C og har følgende optisk dreining: [oc]g0 = +154°+-2,7°(c = 0,5; kloroform).
3- (A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre kan fremstilles på den måte som er beskrevet i referanseeksempel 1.
Eksempel 3.. -
60 mg N-(l'-fenyletyl)-4-(4-klorfenyl)-3-[(2S-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'R) med oipptisk dreining [a]2J) = +37°(c = 0,5; kloroform) oppløses i 5 cm^ av en 10N vannoppløsning av hydrogenklorid, hvoretter oppløsningen kokes under tilbakeløp i 90 minutter. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 55 °C. Den oppnådde rest stivner etter tilsetning av 5 cm^ dietyleter. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 2 cm^ dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 10 mg produkt som oppløses i 0,1 cm^ kokende eter. Etter avkjøling av oppløsningen ved en temperatur nær 4°C i 24 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering, hvoretter de vaskes med 0,1 cm^ etanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og deretter med 0,5 cm^ dietyleter som tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 1,6 mg høyredreiende hydroklorid av 7-(4klorbensyl)-2,3,6,7-tetrahydrotia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, som sublimerer fra og med 166°C og som har den optiske dreining: [cx]2p = +77,4°+-10,0°(c = 0,062; vann).
N-(l'-fenyletyl)-4-(4-klorfenyl)-3- [(A2-tiazolin-2-yl)amino] -butyramid (3R eller S, l'R) kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av en blanding av 1,03 cm^ (R)-a-metylbensylamin og 0,78
g 2-hydroksypyridin i 10 cm^ toluen oppvarmes til 70 °C hvoretter 2,4 g 4- (4-klorfenyl)-3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 3 timer hvoretter det under reaksjonen dannede vann fjernes ved aceotrop destillasjon ved hjelp av
en Dean-Stark-apparatur. Etter avkjøling separeres et uoppløselig faststoff ved filtrering og dette vaskes to ganger med tilsammen 5 cm^ toluen og kastes så. Filtratene forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 "C. Den oppnådde rest på 4 g kromatograferes på en kolonne med diameter 4 cm inneholdende 150 g silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm). Man eluerer med en blanding etylacetat: metanol i volumforholdet 90:10 under et trykk på 0,5 bar (51 kPa) og man samler fraksjoner med volum 50 cm^.
Fraksjonene 1-5 fjernes og fraksjonene 6 og 7 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 0,3 g urent produkt som oppløses i 1,1 cm^ kokende etylacetat. Etter avkjøling til 4°C i 30 minutter separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes en gang med 0,1 cm^ etylacetat og en gang med 2 cm^ icopropyleter samt tørkes under redussert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 0,08 g N-(l'-fenyletyl)-4-(4-klorfenyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'R) som smelter ved 148°C og har følgende optiske dreining: [oc]20 = + 37,0°+-2,4°(c = 0,5; kloroform).
4-(4-klorfenyl)-3-(A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre kan fremstilles som angitt i referanseeksempel 9.
Referanseeksempel 1.
450 g 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on oppløses i 1600 cm^ propan-2-ol ved oppvarming til 50 "C. Etter fulllstendig oppløsning tilsettes 265 cra^ av en 30%-ig vannoppløsning av natriumhydroksyd hvoretter den resulterende reaksjonsblandingen kokes under redusert trykk i 10 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40 °C. Den oppnådde rest tas opp i 500 cm^ propan-2-ol hvoretter blandingen konsentreres på nytt. Denne prosedyre gjentas to ganger hvoretter den resulterende rest oppløses i 900 cm^ kokende propan-2-ol. Etter avkjøling ved en temperatur nær 20°C i 18 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes tre ganger med tilsammen 900 cm^ propan-2-ol og tørkes under redusert trykk (1 mm Hg; 1,35 kPa) ved en
temperatur nær 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 467 g natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 204 "C. 172 g av det således framstilte natriumsalt oppløses i 820 cm^ destillert vann og den oppnådde oppløsning føres gjennom en kolonne inneholdende 1700 cm^ av ionebytteren "DOWEX 50X-2" (50-100 mesh; U.S. Standard ASTM E 11-61) i syreform. De nøytrale produkter elueres med i tur og orden 1500 cm^ destillert vann, 500 cm^ metanol og 1500 cm^ destillert vann. Det ønskede produkt elueres deretter med 5500 cm^ av en vannoppløsning inneholdende 2,5 % pyridin. Etter lyofilisering av den således oppnådde oppløsning oppnår man 149,3 g av et hvitt fast stoff som oppløses i 250 cm^ kokende 95 %-ig etanol. Etter avkjøling ved en temperatur nær 40"C i 18 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes en gang med 20 cm^ iskold etanol og tre ganger med tilsammen 750 cm^ icopropyleter samt tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 120,5 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 125 °C.
7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles på den måte som beskrives i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 2.
Ved å arbeide på samme måte som i referanseeksempel 1 men ved å gå ut fra 66 g 7-etyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,3-a]pyrimidin-2-on oppnår man 37 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)valeriansyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 120°c.
7-etyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles på den måte som er beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 3.
Man arbeider på samme måte som i referanseeksempel 1 men går ut fra 7,9 g 7-isopropyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on. Etter lyofilisering oppnås 7,6 g hvitt faststoff som forenes med 2,1 g produkt fremstilt på samme måte ved et tidligere forsøk. Disse 9,7 g produkt renses ved kromatografi på en tørr kolonne ifølge den metode som er beskrevet av B. Loev og M.M. Goodman, "Progr. Separ. Purif.", 1970, 3^73-95. Kromatografien gjennomføres på 100 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm), og etylacetat anvendes som oppløsningsmiddel. Det ønskede produkt utvinnes ved ekstrahering ved hjelp av 100 cm^ vann, hvoretter produk-tet lyofiliseres. Herved oppnås 7,8 g av et hvitt fast stoff som felles ut igjen etter fullstendig oppløsning i 50 cm^ metanol ved 20 "C. De dannnede krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 50 cm^ dietyleter og tørkes under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 7,05 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-4-metylpentan-syre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 228 "C.
7-isopropyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 4.
8.3 g 7-n-propyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on oppløses i 42 cm<3>av en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Den oppnådde oppløsning holdes 1 time ved en temperatur nær 20 "C og lyofiliseres deretter. Den oppnådde gule lakk overføres i fast form med 40 cm^ aceton. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes en gang med 10 cm^ aceton og en gang med 40 cm^ dietyleter og tørkes så under et redusert trykk på (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20 °C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 9,3 g natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)heksansyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt av 218 °C.
7-n-propyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 5.
6.4 g 7-isobutyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a] pyrimidin-5-on suspenderes i 30 cm^ destillert vann. Deretter tilsettes 30 cm^ IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Etter oppløsning fjernes den gjenværende uklarhet ved filtrering. Filtratet lyofiliseres så. Herved oppnås 7,9 g urent produkt i form av en hvit marenglignende masse som krystalliseres ved opptak i 30 cm^ aceton. Etter avkjøling til en temperatur nær 5°C separeres de
dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes tre ganger med tilsammen 60 cm^ dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20'C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås ^,3 g natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-5-metylheksansyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 228 °C.
7-isobutyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskreet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 6.
Man arbeider på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 5 men går ut fra 7,15 g 7-cykloheksyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 30 cm^ IN vannoppløsning av natriumhydroksyd og 25 cm^ destillert vann. Herved oppnås 8,3 natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-3-cykloheksylpropionsyre i form av hvite krystaller med et sm.eltepunkt på 272 °C.
7-cykloheksyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on som fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 7.
6,7 g 7- (l-propenyl)-2,3,6,7-tetrahydrotiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on suspenderes i 34 cm^ av en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Etter omrøring i 24 timer separeres den uoppløselige rest ved filtrering. Filtratet lyofiliseres. Herved oppnås 8,1 g urent produkt som suspenderes
i 2 timer i 60 cm^ kloroform. Det faste stoff separeres deretter ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm^ kloroform og rives i 50 cm^ aceton. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 25 cm^ aceton og tørkes under redusert trykk (1 mm Hg; 0,135 kPa) ved en temperatur nær 20 "C. Herved oppnås 3,35 g natriumsalt av 3-(a2-tiazolin-2-ylamino)-4-heksensyre (blanding av formene Z og E) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 180°C.
7- (1 -propenyl) -2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 8.
9,28 g 7-fenyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on suspenderes i 40 cm^ av en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Etter oppløsning fjernes den gjenværende uklarhet ved filtrering. Filtratet lyofiliseres deretter. Herved oppnås 11,15 urent produkt som blandes med 2,7 g produkt fremstilt npå samme måte. Produktblandingen gnis i 2 timer i 70 cm^ aceton. De dannende krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 40 cm^ aceton og to ganger med tilsammen 50 cra^ dietyleter og tørkes så under redusert trykk (1 mm Hg; 0,135 kPa) ved en temperatur nær 20 °C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. De herved oppnådde krystaller holdes i friluft til vekten er konstant. Herved oppnås 13,15 g monohydrat av natriumsaltet av 3-(A2-tiazolin-2-yl-amino)-3-fenylpropionsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt av 251 "C.
7-fenyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on kan fremstilles på den måte som er beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 9.
Man arbeider på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1 men går ut fra 2,35 g 7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on og 0,84 cm^ av en 30%-ig vannoppløsning av natriumhydroksyd. Herved oppnås 0,22 g 4-(4-klorfenyl)-3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 102 'C.
7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 0,9 g 4-(4-klorfenyl)-3-klorbutyrylklorid i 2 cm^ toluen og en oppløsning av 1,13 g 2-amino-2-tiazolin i 10 cm3 vannfri dioksan settes samtidig dråpe for dråpe og i løpet av 5 minutter til 2 cm^ toluen som på forhånd er oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 45 minutter. Etter avkjøling til ca.
20 °C separeres de dannede krystaller ved filtrering og fjernes. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60°C. Resten på 1,5 g kromatograferes på en kolonne med diameter 1,1 cm inneholdende 15 g nøytral aluminiumoksyd (0,12-15 mm). Man eluerer med en blanding av kloroform og cykloheksan i volumforholdet 80:20 og samler fraksjoner med volum 5 cm^. De fire første fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 °C. Herved oppnås 0,4 g produkt som kromatograferes på ny på en kolonne med diameter 1,1 cm inneholdende 4
g nøytral aluminiumdioksyd (0,12-0,15 mm). Man eluerer med en blanding av like volumdeler kloroform og cykloheksan og samler fraksjoner med volum 3 cnA De to første fraksjoner fjernes. De følgende syv fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 "C. Herved oppnås 0,17 g produkt som kromatograferes en tredje gang på en kolonne med diameter 1,1 cm inneholdende 6 g nøytralt aluminiumoksyd (0,12-0,15 mm). Man eluerer med en blanding av like volumdeler kloroform og cykloheksan og samler fraksjoner med volum 3 cnA Herved oppnås 0,1 g gul lakk som oppløses i 1 cm^ etanol. Til oppløsningen settes 0,08 cm^ av en 4.66N oppløsning av gassformig hydrogenklorid i eter hvoretter den resulterende oppløsning avkjøles ved en temperatur nær 4°C il time og 1 cm^ eter tilsettes. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes en gang med 1 cm^ av en blanding av like volumdeler etanol og dietyleter og en gang med 1 cm^ av en blanding av etanol og dieter i volumforholdet 20:80 samt tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Til slutt oppnås 0,072 g hydroklorid av 7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on i form av hvite krystaller med smeltepunkt 197"C.
4-(4-klorfenyl)-3-klorbutyrylklorid kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 0,8 g 4-(4-klorfenyl)-3-hydroksysmørsyre i 8 cm^ kloroform og 0,25 cm^ dimetylformamid settes dråpevis i løpet av 2 minutter til 0,54 cm^ tionylklorid. Den resulterende blanding oppvarmes sukssessivt til tilbakeløpstemperatur inntil gassutviklingen opphører. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter ved destillasjon av kloroform-en og overskuddet av tionylklorid under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Resten tas opp i 10 cm^ toluen og den resulterende blanding konsentreres under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 0,9 g 4-(4-klorfenyl)-3-klorbutyrylklorid i form av en kastanjebrun olje.
4-(4-klorfenyl)-3-hydroksysmørsyre kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av D.I. Barron et al., J. Med. Chem., 11, 1139-44 (1968).
Foreliggende oppfinnelse angår også legemidler bestående minst en forbindelse med den generelle formel I i form av ren optisk isomer som sådan eller i form av et preparat hvor forbindelsen er kombinert med en hvilk en som helst annen farmasøytisk forenelig forbindelse, som kan være inert eller fysiologisk virksomt. Medikamentet ifølge oppfinnelsen kan anvendes oralt, parenteralt eller rektalt.
Som faste sammensetninger for oral administrering kan man anvende
tabletter, piller, pulvere (spesielt i gelatinkapsler eller oblatkapsler) eller granulat. I disse preparater er den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen blandet med ett eller flere inerte fortynningsmidler slik som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller silisiumdioksyd. Disse sammensetninger kan også inneholde andre stoffer enn fortynningsmidlene, f.eks. ett eller flere smøremidler slik som magnesiumstearat eller talkum eller farve-stoffer, et belegg (drage'er) eller en glasur.
Som flytende preparater for oral administrering kan man anvende farmasøytisk godtagbare oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper eller eleksirer inneholdende inerte fortynningsmidler slik som vann, etanol, glyserol, vegetabilske oljer eller parafinolje. Disse preparater kan også inneholde andre stoffer enn fortynningsmidler, f.eks. fuktemidler, søtningsmidler, fortykningsmidler, aromatiseringsmidler eller stabiliseringsmidler.
Sterile preparater for parenteral administrering kan fortrinnsvis bestå av vannholdige eller ikke vannholdige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller vehikel kan man anvende vann, propylenglykol, en polyetylenglykol, vegetabilske oljer, særlig olivenolje, injiserbare estere, f.eks. etyloleat, eller andre egnede organiske oppløs-ningsmidler. Disse preparater kan også inneholde adjuventier, særlig fuktemidler, isotoneringsmidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler og stabiliseringsmidler. Steriliseringen kan skje på flere måter, f.eks. ved aseptisk filtrering gjennom iblanding av steriliseringsmidler i sammenset-ningen, ved bestråling eller ved oppvarming. Man kan også fremstille sterile, faste sammensetninger som som ved anvendelses tidspunktet kan oppløses i et injiserbart sterilt medium.
Preparater for rektal administrering utgjøres av suppositorier eller rektale kapsler som foruten den aktive forbindelse inneholder et drøyemiddel, slik som kakaosmør, halvsyntetiske glyserider eller polyety-lenglykoler.
Innen humanterapien er forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt anvendelige for grunnleggende behandling av reumatiske sykdommer og allergiske tilstander. Dosene beror på den ønskede virkning og behand-lingens varighet. Doseringen er vanligvis mellom 50 og 1000 mgpr. døgn ved oral administrering til et voksent individ, hvorved døgndosen kan gis på en gang eller deles i flere deldoser. Legen bestemmer vanligvis den dose han anser mere hensiktsmessig med henblikk på pasientens alder og kroppsvekt og andre faktorer av betydning.
Nedenfor angis ikkebegrensende eksempler på preparater ifølge oppfinnelsen.
Eksempel A.
Tabletter inneholdende 50 mg aktiv forbindelse fremstilt ifølge kjent teknikk. Tablettene har følgende sammensetning:
Eksempel B.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo[3,2-a]pyrimidiner med den generelle formel I der R betyr en fenyl- eller bensylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer (eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer), en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, og R\ betyr et hydrogenatom, eller der R og R\ er forskjellige og hver betyr en fenyl- eller benzylgruppe, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller betyr en alkylgruppe, hvorved alkylgruppene har rette eller forgrenede kjeder, karakterisert ved at følgende trinn gjennomføres: (a) En forbindelse med den generelle formel I i racemisk form åpnes for dannelse av en racemisk mellomproduktsyre (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel II der R og R^ har den ovenfor angitte betydning; (b) forbindelsen med den generelle formel II i racemisk form omsettes med en optisk aktiv organisk base under dannelse av en forbindelse (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel III der Am betyr en optisk aktiv aminogruppe og R og Rj har den ovenfor angitte betydning, hvilken forbindelse foreligger i form av en blanding av de to diastereoisomere former; (c) blandingen av de to diastereo former av forbindelsen med. den generelle formel III separeres; (d) hver og en av de diastereoisomere former av forbindelsen med den generelle formel III hydrolyseres og ringsluttes separat under dannelse av den optisk aktive forbindelse med den generelle formel I, hvoretter det oppnådde produkt isoleres og eventuelt omdannes til et salt med en farmasøytisk akseptabel syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at åpningen av den racemiske forbindelse med den generelle formel I under dannelse av den racemiske forbindelse med den generelle formel II skjer ved alkalisk hydrolyse.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det optisk aktive amin som tilsvarer gruppen Am i den generelle formel III er et primært amin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at det optisk aktive amin som tilsvarer gruppen Am i den generelle formel III er 2-aminobutan, amfetamin, oc-metylbensylamin, oc-(2-naftyl)etylamin, l-(4-nitrofenyl)etylamin, 1,2-difenyletylamin, 2-fenyl-l-p-tolyletylamin, l-fenyl-2-p-tolyletylamin, oc-fenchylamin eller endo-bornylamin.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 3 og 4, karakterisert ved at det optisk aktive amin som tilsvarer gruppen Am i den generelle formel III er cx-metylbensylamin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de to diastereoisomere former av forbindelsene med den generelle formel III separeres i form av acetat.
7. Mellomprodukt for gjennomføring av fremgangsamåten ifølge krav 1, karakterisert ved at det har den følgende generelle formel som er i likevekt med sin iminform II der R betyr en fenyl- eller benzylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer (even tuelt substituert med 1-3 halogenatomer), en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, og Rj betyr en hydrogenatom, eller der R og ri forskjellige og hver betyr en fenyl- eller bensylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, hvorved de ovenfor angitte alkylgrupper har rett eller forgrenet kjede.
NO854982A 1984-12-12 1985-12-11 Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten. NO854982L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8418990A FR2574408B1 (fr) 1984-12-12 1984-12-12 Procede de preparation d'isomeres optiques de thiazolo(3,2-a) pyrimidines, les nouveaux isomeres ainsi obtenus, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires pour mettre en oeuvre ce procede

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO854982L true NO854982L (no) 1986-06-13

Family

ID=9310520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854982A NO854982L (no) 1984-12-12 1985-12-11 Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0188150A1 (no)
JP (1) JPS61140587A (no)
AU (1) AU5104785A (no)
DK (1) DK573485A (no)
FR (1) FR2574408B1 (no)
GR (1) GR852959B (no)
NO (1) NO854982L (no)
PL (1) PL256715A1 (no)
ZA (1) ZA859446B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
US6930101B1 (en) 1999-05-17 2005-08-16 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL129375B1 (en) * 1980-07-24 1984-05-31 Rhone Poulenc Ind Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one

Also Published As

Publication number Publication date
FR2574408A1 (fr) 1986-06-13
DK573485A (da) 1986-06-13
AU5104785A (en) 1986-06-19
EP0188150A1 (fr) 1986-07-23
PL256715A1 (en) 1986-12-30
FR2574408B1 (fr) 1987-01-30
ZA859446B (en) 1986-08-27
JPS61140587A (ja) 1986-06-27
DK573485D0 (da) 1985-12-11
GR852959B (no) 1986-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0281459B1 (fr) Enantiomère dextrogyre de l&#39;alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
JP6704535B2 (ja) ラノステロールプロドラッグ化合物、その製造方法及び応用
DE69426376T2 (de) Substituierte Azepino (2,1-a)isochinolin Verbindungen
JPS6056705B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物の製造法
US20130190345A1 (en) Matrinic acid/matrine derivatives and preparation methods and uses thereof
JPS604815B2 (ja) プロリン誘導体
NO159725B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater.
CA2104883A1 (fr) Derives d&#39;acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant
CA1294967C (fr) Derives du 1h, 3h-pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PT95474A (pt) Processo para a preparacao de derivados de 2-hidroxi-tiofeno e furano condensados com um ciclo azotado,, uteis em terapeutica
CA3125900A1 (en) 15-pgdh inhibitor
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
JPH0471073B2 (no)
DE2951200A1 (de) Ketal- und thioketalderivate von mercaptoacylprolinen und -pipecolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von hochdruck
CA1244411A (en) Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and pharmaceutical composition
HU198727B (en) Process for producing 1h, 3h-pyrrolo/1,2-c/thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR20190020339A (ko) Ppar 작용제인 피롤리딘 유도체
FR2539417A1 (fr) Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
NO854982L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten.
SE431643B (sv) Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning
SE461041B (sv) 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat
SK278012B6 (en) Thienopyrane derivatives, method of their production and their use
CN115677507A (zh) 氟比洛芬衍生物及其在药物中的应用
SU1591813A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНОЛОВЫХ ЭФИРОВ АМИДОВ 1, 1-ДИОКСО-6-ХЛОР-4-ОКСИ-2-МЕ&#39;ТИЛ-Ν-(2-ПИРИДИЛ)-2 Н-ТИЕНО[2,3-е]ТИАЗИН-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
JPH07501047A (ja) ベンゾ［１，８］ナフチリジン誘導体および抗菌組成物