PT95474A - Processo para a preparacao de derivados de 2-hidroxi-tiofeno e furano condensados com um ciclo azotado,, uteis em terapeutica - Google Patents

Description

ii Ί -h

ϋίτΓ! S r~ i πυρηr vsí s to rs Tsre tiofeno e furano condensados :om uma aauna sdos de 2-hidroK.i heterocic1ica de criMuuci.i

Qs n rU DOS K. ?m que é escolhido ds entre o U, .. fsmlu e beriii' £3 ’ lo? :ol hido R é escolhido ds entre H e os grupos CHR.-.H em que R._t os entre H? os grupos alquilo em C, a C»5 os qrupos -COOR*» sendo W ϊΖ>ΐζ:.Γ'i~'< 1 Ι’ΐΊ ζΑ r?*· 4 entre H, um grupo alquilo em C.. a C« s Der? ϊ 3. i o os qruoos “CONRctRí. i, sendo Kc e Rb independente-mente um do ban z i 1 o ou escolhidos de entre H, os aruoos alouilo em C« R.— e R». formam com o azoto ao qual estSo ligados um heterocic Io saturado em 0^;··0Ώ? noeeadamente piperidinoy pirrolidinil-1 i

alquilo em a CÂ e fenilo substituídos ou nSo substituídos ípresenta to ou U = itíernucos ou diferentes

J vaiar da l ou assim como os N~óKido iS destes derivados , os sais d Shí,'í.í ϊ£γ=Ξ· te1 dos seus óM .1 .dOS COsTí 05 ác i cS o s f a r m a c ® u t. .1. c amente acsit veis, s OS aίί\ώπ i DS quaternári .os s formados com ha1oqenetos sul fatos de alquilas .-4 S? £5¾Ιγ.ΕΈ -SSlinâS a U». t.+t 5 , o grupo

Os grupos feniios podem ser substituídos pelos átomos de halo-génio, os grupos alquilo ou alcoKi em C.5 trifluoramstilo ou o oruoo nitra,, 0 invento refere-se tampem aos processos de preparagáo destes compostos e ás composições farmacêuticas aue compreendem

. toílipOS

Us compostos os xórmuia i em que h:_. representa um grupo alquilo em C._ a C,, são particularmente preferidos e, em particu Á u lar, aqueles para os quais substituído ou nlío = e Fr' é um grupo fenilo

Ds um fiKído geral as compostos, ds acorda com a inventa,, podem ser preparasses por acilação em 0 dos compostos de fórmula II 0

N-R \ (CH,

V

II sm que Z5 m, n, t@m o mesmo significado que na fórmula I e representa um grupo protactor da função amina de tal modo que a iiqacâc W-R seja estável na presença de uma base forte s R sela U *’ o sliminável em meia ácida, cama por eKemplo ds grupos tritilo ou terciobutiioxicarhcmila, senda a acilaçãc seguida pala eliminação do grupo R pela acesa da um ácido anidro, de modo a obter um composto ds fórmula lil Ο

2 π\ β-Η Ζ ^X(CH2’n

III aléíu disso rse.Qir sobre o w Ql * S.firío R Φ Cl Í *^·£:Γ*££Π’ζ.*.££ Η 0 \~\ - f 0 7 —30 CQHipOH- CQ uri TofÍRlíltã .1 x 1 LÁΠ1 C-LíUiÇ/OH- tu 5 r2 1 Δ

R'-CH-Y eni que Y representa um halogénio ou um grupo H.?S0^.5 sendo R/ scoinxao de entre um grupo alquila em Ui a ϋΛ s um grupo tamio,,

A acilaçSo poda ser nomeatíamante afectuada por aeclo de um haloqeneio de ácida, de um cloroformiato, de um anidrido du de um carbonato conveniente sabre o ersolato ds fórmula IV

IV em que M representa um catilo alcalino, que é obtido por scçlo de uma base forte, tal como buiil-liiio, um terciobutilato alcalino ou Uffl hídreto alcalino, sobre o composto de fórmula II s a rsaeçio é efacluatia num solvente inerte, tal como um éter, por exempla o ietra-nidrofurano, um hidrocarboneto alifático, por exemplo o he xano ou o pentano, au suas misturas, a uma temperatura compreendida entre cerca de -S°C e 3Θ°0 e de preferencia sob uma atmosfera inerte»

No caso em ous o grupo RQ é um grupo protector, a sua sliminaçSo ê realisada por aeçSo à temperatura ambiente do ácido trifluoroacâtico puro ou num solvente tal como o dicloromstana, αυ. por acçla do ácido acético a quente ou ainda pela acçSo de um ácido halogsnídricos, sm soluçSo num solvente orgânica5 tal como HC1 3N em CH-XOOC„H,-.

õ D A alquilaçSo do ssoto do composto de fórmula III é efectuada nas condições habituais por acçlo de um halogensto ou de um sulfonsto conveniente de fórmula YCHRrjR' em presença de uma base tal como MaHCO^. ou KHCO-,,, num solvente apróticc polar, como ·-> ' o tetra~hidrofuran.es ou a dimet.ilformamida, de preíerlncia sob atmosfera inerte e a uma temperatura compreendida entre 2®°C e 90 °C.

Nos casos em que Hn representa H ou um grupo alquilo em C1 a ZAf pode igualmente sfsctuar-55 a acilação de um composto de fórmula II em que Rn representa entlo ~CHR„R ;i sendo R tal como foi definido anieriormercte para se obter directamente uns composto de fórmula I»

Quando R., representa CrL^ a acilaçao do composto de fórmula II pode também ser efectuada pela acção do acetato de isopropenilo H.~.C = C-GCOCH-, CHP, fc

Sm excesso, sobre o composto de fórmula II es presença de um catalisador ácido, evsntualmsnte num solvente tal como um éter como o tstra-hidrofurano ou um hidrocarboneta como o bsnzsno ou o éter de petróleos os catalisadores ácidos são nomeadaments os ) ácidos bsnzenessulfónico ou para-to1uenessu1 f ón i c o | a reacçSEo é sfsciuada de preferencia á temperatura tíe refluxo do solvente. □s v4~4xidas dos compostos ds fórmula I são preparados - pela seção de um psroKiácido orgânico sobre a amina de fórmula ! nas condições habituais. Pode-se nameadamente efectuar a oxidação pela acçlo de pelo menos um equivalente molar dos perácidos comerciais s ácido peracético, ácido perbenzaico ou ácido 3-cloro serbenzoicoç sobra a amina de fórmula I em solução num solvente inerte, tal como diclorometano ou clorofórmio» a uma temperatura compreendida entre -5°C e 3Θ°0ρ pode assim obter-se perácidos preparados a*temporâneamente aplicando métodos conhecidos.

Os M-éxidos são pouco estáveis sendo isolados ds ' preferinoia sob a forma tíe um dos seus sais de adição ds ácido, nomeadamente um ácido haioqenídrico, HC1 ou HBr, e para esse fim, introduz-se no meio da oxidação no fins da raacç-lo, um ácido antes dθ precipitar o sal por adição, no meio, de um solvente no qual não seja solúvel, tal como o éter etílico.

Os sais ds amónio quaternário são preparados de um modo clássico por acçlo de um haloqeneto ou sulfato de alquilo sobre a amina de fórmula I em solução*

Emfim os sais das amenas dos compostos de fórmula I são obtidos pela acçao de pelo menos um equivalente do ácido farma-ctuticamente aceitável sobre &. amina de fórmula I em soluçlos e isolados de um modo clássico por preparação ou eliminação das solventes*

Alguns dos compostos de fórmula II sao conhecidas| os outros acidem ser preoaratíos aplicando métodos já descritos para compostos análogos*

Assim o composto de fórmula II em que 2=5» m ~ ls n = 2 e R_ = CÍCdis.)^. é descrito na Patente FR-A-2 S76 9®1| compostos cara os quais Z S, m = 1, n = 2 e R = CHJR são descritos era O *£ FR-A-2 5Θ8 45? enquanto que comoostos em que Z = S3 m = 1, n ~ 2 e R = R -CH-CQQR slo descritos em FR-A-2 576 νθί* o

Os compostos para os quais 2 =S5m = 2, n -1 são preparadas aplicando os mesmos métodos*

Compostos de fórmula II para os quais Z = 05 m = 2, n -1 e Rq - COOCH2C/H5 são descritos em Chem* Pharm» Buli* 3β<3) ρ* \

p=* j-Pí-ILQÍO dO SSU ifsSPOCÍQ OS prepSrsÇdG poda j í«*f|*£íÍÁ*” aplicado para preparar, por exemplo* os compostos em que R. ΓΜ f w )_ η \ -"-6'1Z-3h COO(tC4 *9 r! »* M e fórmula T V j. 1 cíili CfUS Z - 0 5 m = X *; E í o!» DO t um grupo ρ r Df E'C l o r podem ser preparad· do ácido yl XDKiiiCOr, apliçando um méto rance descrito por J„ Schreiher et Co 11 , ein Bull« Soe,, Chiai ^ -·. .i p« ά ^ w —de acordo c om o s s o li o m a r síâcci οπ & 1 n u. s SSOU.S {;

Os compostos de fórmula 1.1 em que Z = S?m=ÍJn=:Íe R_ representa CH^R ou um grupo protector podem ser preparados a KJ £. partir do aldeido ienoico aplicando o esquema reaccional que se seques

São conhecidos compostos de fórmula II em qus R representa R ”-CH-R„5 Z = Ssái=í5n=2sR representa o grupo fsibilo,, qus sSío inibidores da agregação das plaquetas sanguíneas e agentes antitrombóticosn os compostos em qus R.-s rearsssnta CQOR^ ou -COMR^R^,, sSo reivindicados na Patente FR~A-~2 576 9Θ1 = X ·4 X ·4 reorssanta h, sâo rsivinaica- enquanto que os compostos em que dos nb. Patente FR—íA—2 4? 5 156«

Os

ufíipOSSOc:- do i.· iVíi';;‘CD apresenta® UtRâ SCtXs^Xd-Su-S inibidors das ©lastsses Qsncreâbica e XeucocAtÃris, podendo U.i i £ ti· itíci — ·—' u! Url iJ i t* ·£<«. ΟC? íi ϋ ϊ J> '«.‘iíί* inr fíAr d ds c offi pon en t ss dos tecidos conjuntivos e e® narticuisr a elastina„

Pt x m ρ 12 c B.U.S. Ώ d- L.Í2?í ÍI! 1 ll ?!"^Í ‘3 j .| P» «% em con- r e Ξ· τ d x r e -¾ .1 c 5 ci o í· -.-H i— P9Gusn o a r t iαo q lis foi pi Cnemxstr*y vd! = n P. 23' í 1 eucuciiarxs £ ;s ^-stwCssr! xs de o interesse dos seus inibido— .όπιο rsísrSTiCia noraesdsfíísnte o

Uci

Asaj.u'::: © 'uaDxdD qu/c.1 a SGininxstrao-F.c} de iniDidur elastasa fss d-ifriinuir a destruicSc puii.nionar e na τibross Quisticsa oo isc xoo pu i (iionar no ersTxs-eína lo q ue a S modif iuau QSS do s 9 randes !St B. V B íi\ em part e 11 gada ;S ao -a urasnto >ua par e de X © v ando a d !eq rada c lo d o >CU I ar © T avore CSPsO o a To rmaç So das •ac siU e um i nibi dor da ei â&tâS0 hox tamos® aemonstraao que a SiiisiiH uti. j. u-s pr«veiiç-do s trscsííseH fcu uã atsrasuíerase

Por fim verificou-se recsntemente um desequilíbrio entre ss profcases tendo uma actividade elastolítica e os seus inibidores nas perturbações reumatismais degenerativas e am certos processos inflamatórios» Assim a administração de um inibidor da elastase? ao restabelecer o equilíbrio biológico destes enzimas será útil no tratamento destas doenças»

Por outro lado. é sabido que a administração ds um inibidor da elastase pancreática é útil no tratamento das pancreatites agudas.

Por outro lado5 certos compostos do invento? e nomeada-mente as compostas de fórmula I em que Z — 3? m — 1, n = 2 e R,., -

.cL H ou COOR~ com R_ = alquilo em C..-C_ e R = arilo apresentam 4 4 i 4 ainda uma actividade antitrombóiica? associada por vezes a uma actividade antiagregante das plaquetas.

Dadas as actividades farmacológicas dos compostos de acordo com o invento? as composições fsrnsacêuticas que os incluem serão nomeadamente úteis no tratamento do enfisems pulmonar? da aterosclerose? da muscoviscidose? dos estados inflamatórias articulares e em todos os casos em que existe um desequilíbrio patológica entre as elastases e os seus inibidores naturais.

As composIçSes farmac@ut.icas compreendendo pela menos um composto ds fórmula 1 ? seu N-óxido, seus sais de um ácido mineral ou orgânico farmacfutieamsnie aceitável ou seus amónios quatsrnários ? associados aos excipientes ou veículos usuais constituem conssqusntements um outro objectivo do invento» Estas composiçoes podem ser administradas de acordo com as vias habituais, nomsadamente por via oral» por exemplo sob s forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou soIueSes, ou por via parenté-rica;; as formas farmacSuticas serio preparadas por métodos bem conhecidos do especialista, com os excipientes usuais compatíveis» As doses adíísinistrávsis podem situar-ss nomeadaments entre 1Θ e 25© mg de principio activo por via oral por dia» A seguir slo descritos exemplos de compostos do inventa e seus processos de preparação sendo indicados resultados do seu estudo farmacológico»

As análises centesimais e os espectros infra—vermelhos e EMIM ípaclrlo interno tatrametilsilano) confirmaram a estrutura dos produtos isolados» BBgLO-Jj

Composto de fórmula I ss que Z = ag m = 1 % π = 2? — H? R = 2 -CiC H p Ri = CHT (referencia s PCR 3927>. a) 5--<2-clQi-obsns.il >~5,è57 ?7a-tstra~hidro~4H-tieoo--- C3?2-c3piridin-2-ona < fórmula II a Z =8? m - 1 p N = 2s R -CH,,(2—C1C,H.). Λ ò :í·

Numa solução arrefecida até -2®°C de 32s6 q (®?Í23 mole) ds 5~<2-cloroben2Íl f-4355Ó5 7-tetra-hidro“tienoL3s2-c3piri···· 3 - dins em 32v? cm de tetra-hidroturana introdue~se;! gota a gotaP /9 7 cm" ds uma soluçio de butil-litio a 12% em hsxano (0,= 14/ mole},. No final da adição o derivado litiado precipita-se s deixa-se a T. temperatura voltar a Acrescentam-se entSa 15 cm" de hexame- tllfosfctriamida CHpIPT>,= § o precipitada torna-se vermelho escuro» fi temperatura é baixada para ~4Θ°0 e acrescenta-se* gota a gota, durante meia hora5 uma soluçio de borato de tríbu-tilo (39^8 cm'“! s 0=174 mole) em 4© cm'-' de tetra—hidrofurano anidro» 0 precipitado desaparece e o meio da reac?;:ão adquire a côr amarelo claro» A temperatura é mantida a -4€?°C durante meia hora sendo depois elevada para; 1®0C e mantida a esta temperatura. 13

a tefitperaturs ao sssio .mie-prscipitada abundante no decurso da durante 2 horas, Acrescentam—se? de água OKiaenada a 3€?% mantendo— fui" m«l—iaSS lAlti adição, A agitação é mantida durante 1 hora à temperatura ambien-sulfsto de sódio e concentra®—se sob vácuo a. luus tetuoeratu.ra interior a =, & iS=:=r U liquido residuai e cromatogr

Ui i dl Í.JI W de sílica íeluentes ciclDhe?;ano—acetato de stilo 6/4) para slOUâi«

Rpos evaporação* trata-se por maio oe um equivalente molar de ácido oxalico em aceto-n-· amarelo claro formados, ti. i traiir-ss os cristais ror meio de recnstalicaçSo em stanol, obt?ní-ss cris tais de ovaisco cie cór beqe»

HenciiistS! ίΐο í 1/2Ã

Base s F s 73’-' — /4 5 ,;vC;C (etanol) RHW (CDCl^,) s 7,1--7=-0 .ί«5 4H) !; £= =;v ís,= íH) s 452—4*7 1oí? IHVi 2H> s

r u*** 1 ""-obsnsii >-d,6,7, /a-tetra-hidrc 4H·** 118RGL3 η 2-c 3 DIΓi.ti2i Io u

Dissolvem-se 8,85 y ίθ,0316 mala) de 5-<2‘-clorcbenEil 5-5,6,7s7a-tetra--hidrc-4H-i.ienoE3s2“e3piritíin~2-ona em 12Θ ml de acetato de isapropsnilo com 7,8 g nessa1 fónicos o meio é mantido \ R - i. X íHQX fcf / OS1 âCidO p— Ό31 Lie**" 3. 9@°C durante 6 horas, sob aqitacao* Após arrefecimento até 2Θ°ϋ, introdusam-se 2 volumes de àqua no mexo s alau. 1 xnxsa—'~.e por aclxca*—* oe uma '^οχορβΐο aom-í^s

MaHCiU 'xtrair α produto requerido com

Apôs ei.i*Tixnai-cáE™ do solvente, óie*»* dis^t_ílvxdo ern é filtrado sobr jrxqem, com tíaL de 1 CSf COm p, ! r. ÕV r. H RHN s (óftHHc, CíjCI. 4I-í)x 3,51 Cs, 2H)j 3,80 ís, 2H) un, f 27 (s, í H) i; /, 07—7,67 (m, 1H > =, EXEMPLO 2 ; m ~ 1 % M = SR 26766)» L- Oui u G 3t» (j díS t οΡίΒϋ-1 3 X Síii

H 2-C1C;H,s R, = (CH_.)^.C C referf=ncia t***I *·? I ...Ί . '*«

;pSo ‘no 651 u p r tr a 'Vr xntr. QÇJ Γ* 1 mt W ' reto de pivaloi tac o* D clursn te i hor X n trodu zem~-se em acetato de dD O cr Srffí Sts?€jU.1.0-S iHwIO coOU aQ X Ceu-SD ClLiP-iSii temperatura ambiente„ ou seja a cerca de 2€?°C„ âqua s sínrai-ss o proouto TX.nai.

etilop o óleo isolado após lavagem com água da fase orgânica e evaporação do solvente é cromaioqrafado sobre uma coluna da sílica* fazendo-se a eluiç-lo com uma mistura de tolueno/acetato os etilo i‘"// I-v/ v) a O clorxorato do produto Txnax * xsolado com um rendimento de 57%, tem um p„fB s: LafftLíSii! posisival prepai· ar o enulato da pxridona censo se seques introduzem—se lentamente a 5°C, 5 q (¢,6179 mole) deste composto em solução em 5@ ml ds tairs-hidrofurano em 20 ml deste mesmo solvente contendo 2*11 g (ΘsΘ188 mole) de terciobutilato de pc.·IvX-si.or. Hpos aiguns níinuxos de acjxtaçao* juncam se .-x·χ cssl (00íSõ mole) de cloreto de pivaloilo» Após 2 horas de agitação ã ^..írfHípfcrjracura arrx muxxncrodusem s*si no mexo 2 volumes* de squ.a, e em seguida 2 vdíuíbes de se stiiOs Hpos* aqxcaedo, a T-ase com □rgsuica é decantada e em ssguxda separada, lavada losi ayu.e..-;

pura seca5 sendo o solvente eliminada e isala-se α produto final tal corno anteriormente» EXEMPLOS 5 a 12;

Preparam-ss5 aplicando um dos métodos descritos no aj-iemplo 2 preparando α cloreto de ácido R..C0C1S sendo R,, tal corno foi definido antsriormente5 os compostos de fórmula I tendo Z :== 35 m = 1ρ n ~ 2* cujas características são as que se sequems I II II tl H II il ΰΐ

Ex.|| SR II R^ HR^ II R1 || F . || rendijiento{| || || || || ||(ch1orh-'idrato)|| em sal || —li .. IL...... , _IL 11— ..... — —.11 .... ... , . IL_||

II 3 ||PCR4094||CH3(CH2)2 II H II Z-C1C6H4 II 181 °C II 65 % II II 4 || 26772||(CH3)2CH II η II Z-CICgH. II 189°C II 60 % II II 5 II 2685111 (CH3):CH(CH2)|| H || 2-CICqH, || 190°C II 45 % II II 6 II 26769)1 (CH3)2CH IIHII 4-cic6h4 II 220°C II 48 % II II ^ II 26768H(CH3)3C II Η II 4-ClC6H4 II 248°C il 61 % II II 8 11 267õ7||CH^(CH2)2 II Η II 4-C1C6H4 II 225°C II 65 % II II 9 II 26829|| (CH3)2CH II H » c6h5 II 220°C II 30 % II »10 II 26827||(CH3)3C 11 h II ^5^5 II 234°C II 40 % II 1111 II 27261||(CH3)3C II H !I4-°ch3c6h4 || 255°C II 85 % II 1112 II 26915||C6Hs II Η 11 2-ClC,H. II 202°C(oxal )!l 49 % II 11 II II ............IL II

Os dsslocamsn tos q ui micos para os orcrtSss dos conto dos ssm'pi Ds 3 & iu s-So dados s seguirs Εχ. (sal) ........- .......- -.....- - 1 RMN 1H - S(ppm) : j 3 (HC1) (80 MHz,DMS0d6) : l,05(t,3H) ; 1,44-2,01(m,2H) ; 3,04-3,95((11,411) ; 4,30(s,2H) ; 4,70(s,2H) ; 6,73(s,1H) ; 7,43-7,84(m,3H) ; 8,06-8,34(m,lH) 4 (HC1) (80 MHz,DMS0d6) : l,29(d,6H) ; 3,04(h,lH) ; 3,15-3,68(m,4H) ; 4,28(s,2H) ; 4,69(s,2H) ; 6,72(s,lH) ; 7,51-7,65(m,3H) ; 8,14-8,24(m,1H) 5 (HC1) (250 MHz,DMS0d6) : 0,94(d,6H) ; 2,07(m,lH) ; 2,49(d,2H) ; 3,03-3,66(m,4H)' ; 4,18(s,2H) ; 4,59(s,2H) ; 6,61(s,lH) ; 7,46-7,60(m,3H) ; 8,06-8,34(m,lH) 6 (HC1) (80 MHz,DMS0d6) : l,31(d,6H) ; 2,97(h,1H) ; 3,16-3,82(m,4H) ; 4,19(s,2H) ; 4,57(s,2H) ; 7,64(d,2H) ; 7,82(d,2H) 7 (HC1) (80 MHz,DMS0d6) : 1,36(s,9H) ; 2,97-3,67(m,4H) ; 4,17(s,2H) ; 4,57(s,2H) ; 6,69(s,lH) ; 7,73(d,2H) ; 7,84(d,2H) 8 (HC1) (80 MHz,0MS0d6) : l,03(t,3H) ; 1,72(m,2H) ; 2,66(t,2H) ; 4,13(s,2H) ; 4,54(s,2H) ; 6,68(s,1H) ; 7,64(d,2H) ; 7,84(d,2H) 9 (HC1) (250 MHz.DMSOdõ) : l,19(d,6H) ; 2,85(h,lH) ; 3,04-3,12(m,2H) ; 3,51-3,66(m,2H) ; 4,07(s,2H) ; 4,41-4,47(ni,2H) ; 6,60(s,lH) ; 7,46-7,48(m,3H) ; 7,64-7,66(πι,2H) 10 (HC1) (250 MHz,DMS0d6) : l,26(s,9H) ; 3,03-3,66(m,4H) ; 4,09(s,2H) ; 4,45(s,2H) ; 6,61(s,1H) ; 7,47-7,49{m,3H) ; 7,62-7,64(m,2H) 11 (HC1) (250 MHz,DMS0d6) : l,27(s,9H) ; 2,96-3,19(m,2H) ; 3,52-3,74(m,2H) ; 3,81(s,3H) ; 4,03(s,2H) ; 4,38(s,2H) ; 6,61(s,lH) ; 7,06(d,2H) ; 7,58(d,2H) 12 (amine) (80 MHz,DMS0d6) 2,74-3,21(m,4H) ; 3,75(s,2H) ; 4,05(s,2H) ; 6,77(s,lH) ; 7,33-7,93(m,7H) ; 8,06-8,34(m,2H)

õ.pi. ICtíiídj D meuOtio dèiCntuf ΠΟ SKBmplo I s-ais s t Ο Γ3Π! £5 rs p-3 rs d ss transf armadas s?m

u~^rr i; .& C ! JL * ·!· : i >í! í< xsnc CH^s L-Ofis005to de fórmula Ο,Η... R. = CCCB-,>-r Λη, "'{ · | v, /·,

·8ιΐι QUB (referencia s SR 2731V) ciridin-2“ons (composto tis fórmula S. J. hidro--4H--tisno C3 5 2-c S« m = is N = 2

CH (CB-,) C, B,-) O Õ O

I r(H( “mV: t LUiíiíi ^uIúucíD dS: !'<? g <© JΘ5Ξ ::uj i a) ds; ui uridrato de hid rcí—4H— tieno C 3 ? 2—c .1 c?i rií rlin--Z-ona em 100 ml ds β fJ scr3Bcε?π t:sní“"se 1 ’c# j 4c= y (®s104 mole) de bica; rbo- O íS ÍI / K O^í G \ 2 mo1e) tis· iode to de sódio s em

seguida 9,8 g (@ ,©03 mole) de 1—t íromoetilbenseno» 0 fHfc?. ’.L O 0 I V -5. Cl O v. WV w ·—il~vi cá! 't UL **? X? jTiXnutOS K s?Hí seguida ê vertido Bffi òí-íW .ml de áoua» 0 produto final é extraído Sii: acetato de etil Q a Rendi «sento b) Prepara-se éster de fórmula I por intermédio do

Li í ,á. V cuiLi KJ litiado da tíenapiridinona, aplicando o fivodo operatório u cioridrato, mistura ae estereoisómeros, descrito no exemplo 2, tem pf, a i 33 °C= Ή HMSy (250 MHsn DHSCdóls VH> ϊ l,/4 •t ti j 3H) § 2 f SZ- "2 3 90 (m, 1H> 5 O α-tr^..tr -f # ç -· %J ·-« 3 i. w i }Ώ *· izl j5 i H) * ô ? 2-o*~*;:« ;14’P ( m ? 2H> jj ts gç}.~ 4 „ $5 {m 5 1H); 4,05 -4*20 imn ll· i) | i| SJ 40** “4«55 ím5 1H > ? 4s57— —4,7Θ (m ? 1H) j &v- 55 (d, iHJ 5 7«45 < s S e £—2 ^ 8 *7 h TB (ms 2H)?

ExEHPct

Preparam-se5 apli· canou d rTiotío operatório d í&si_ri'tp liD exeme; 1 o 13,, os cosnpostos de fórmula I em que Σ = Sn m = in n = 2? R = Hp R, = -CCCH-,)-,. s Bu = H ou R^ = C H-Uru, cujas caracterís- i. -j -X oU ticas sao as que se sequems

pirid-2-ilos o sal de ácido OKálico deste composto obtido ser <áCv_âu ura o»f dS i iTsOl SCliiS O O -SCldo uKâllCO DOi- 1 uiQ léoLl i fi díi cUiilfSã ‘‘H RMN C250 LHs, DMBQd6)s 1=27 (s« 9H) * 4*0® Cs, 3H) s yM í í 3 3ò ( t g

yH J yH) ? 6, ò?â ; s 1H) 0 οκ-alato da tienopiridin—2-ona de partida tem o.f i if £T O**"'

J. " —* S b) εκ = <b í.tíR 2/618/s t-Butirata de 5-pr<3pil-5,ó;,7,7a-tefcra“hidro”tienaC352"-c3-pirid-2—ilo s 0 cloridrato deste composto tem p=f= a 19®°0» *14 RMN «2C •® HHs 3 DMSDdò! > 8 @ 3 95 (13 3H) i 1 ,, 30 (s 3 9H 13/2-1587 (m 3 ΞΗ)s 3s05~3517 <m, 5H) π 3360-3 = 70 ím, 1H)| 45®: -4,, Θ5 C m ? 1H) p 4 s 3=Θ / fi 1 {-! ’ί n A s-vw ·· t-; 5 « ! : ; ij -». ww I* • ·"· p ΪΗ)% 11,35 ís, 1H), í 6

EXEMPLO j- i

Compus to de f òrffsíi I em que £ = S§ ra =

R ~L· K L-rl- :ia

3 ) :-c3p irid· iplo Pn 2 a i pi ri d in—: sutil — 1 í t. b) H M_ V _ i 1 ο ϊ Di «f . 55 U£ i. I fo tr if lu :.id& em pi íter eti 1 butirato de 5—tritil~o=,6„/,/a—tetra-hidro—tieno--· -txr ds a-tritil~Q?65/57a-tetra-hidro-4H-tienoC3?2-!na CF = 2Í0°C preparada coíhq em FR-h-2 576 901) de butxl-lítiQ s ds cloreto ds pivaloxlo» o/ n-sjuaratc ae 4==0,= 0 ;·, /-tetra-'hidro-”tienoL3,2~c3· ?1 vem-se i,, 3 q ds derivado obtido de acordo com a) J · · MM ·»Μ M» _ »m« MM MM M MM M· M« MM MM Mtf «« *7 «M· < l 3 Ud »| Z.JS *-.ci sá tJ uJ ím-S íj 3. UI j ácido triflurcfacéticoii após 3Θ minutos de agitaçSo, a mistura é 3 menos 3 equxvalent.es de uma solução 5,8H ds Hui 35 os cristais formados são isolados» sndimsnto ds /41» o cloridrato oeste composto qus tem s.f : i Λ L.· =.- *Η RMW (2o0 MHs, DMSOtíò) s i?27 Cs» 9H) ?- 2=3/2-25 96 Cm, λ ii« Γ; ; r. 4»00 <.5 v|-{) g /3,sq], (s, iH) =

17 EXEHFi

fi ç H w R1 " <CH i fSTersnCiS. C37\ e«i que £ — ώ p ;Ts -;=- 76861).

SM S r\ 0 cloridrato de isobutirato de 4555ò57“t£tra"-hidrD"-tie~ ní3L352“e3pirid“2"-ilo? obtido aplicando o modo operatório descrito no exemplo 16 substituindo o cloreto de oivaloila i H 1 -!C .· isobutirilo, tem EXEMPLO 18 tõrmu 1 írfíB que £ m

SM R, L; » I I « 1 i 5

L í UH_ \ r 'SilClâ ijri 3t36 /-3 tix/noi tal xntp**· , ò ç 7/a—he- a h i d r 0--3H-· f u ra C .5 „ 2 - 1 r jxriazrí- -i uiiici 5Uii.;i,au j.c35-íg g \ϊ)μ/7 ísiuíèí as acido Ç-iiOXi." lico mononidratario em 4Θ cm° de etanol a 95% arrefecido até θ°0, acrescentam-se gota a gota ól,16 g íBOie/ marta i. mo .úsxHi-i s-sf voltar a temperatura ambiente e juistauii—se rauxuasnente

Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente e juntam-se lêê ml ds água? filtra-se o precipitado formado s este ê lavado com áqua e em seguida com isooropanol=

Após secagem,, recolhem-ss 31,,8 g de cristais brancos de F = 173°C írendimento o 41%)« v. jí.—t. a.uruuai! í 2.ÍD- a-nidroKi- -nidro— C i.Dv lOrStuii 4H-furo C 3,2™c1pi r i< h uma soiucao de zi q \ΐί«»48 male/ de proauto ootido no passo ai nterior? juntam-se 5€< c(B- QS ácido i-lD? *Ld í* XlD em solução aquosa : 3N e mantém—ss a fu x s cu r a à sua temperatura de refIuko durante uma hora 5 aparece no meio um J*J i U X pitado» Ar CA *$“ CPi e-se até à temce ratara ambiente e isola—se D Qr*€3C ioitadoji e è sntao j.avada cui água; Tria e em seouxcis com etsnol sendo em seyuids secos recolhem—se 12 g de cristais brancos com paf„ coífs decompo- >0*0 (rendimento 7 a- te t r a- h i d ro-4H- f uroE3»2· d™ κz—cí orobení pna

idirv-v “Ο Π<3. Sffi 0*6 g (0 ti Θ158 ob agi taçlo á juntam — 100 ' Άί\Α\~Θ. β.ίΊΠ03.ΒΠ*““ So ds biesrbo- 1 icog -3 "F 5^.0 ___" JZ _ i_ _ rotA J. t Θ. uO A íê g (05%3õ16 mole) de cioridrato 7a-hidroKÍ-5sòs7»7a-tetra-“hIdrD”4H-furoL3s2'-c!

“T j.--bó cín de socís 'vPyiíMj junta se τraccionaQâíTien' mole) de horohidreio ds sádias dsixs-ss a meie temperatura ambiente durante 3 horas» Em saqu; as'J ds ácido clorídrico I2M. tsP a pH do meio é levado para cerca ae 8 pela adiçSo ds biesrbo nato de sódio em dó* e;<ti ae soaio e evaporada ate a secura»

Kfii-O 1 hS“ .i S O D Γ O D £ 1 Í C D t uiYi-s resina incolor uus ss concrstisa em êtsf

Kecoiiiesi-se /3d g de cristais orancDSj t - /4UL irendi-nien to * '?©"»)» d) t-butirato de 5-í2~cloro bencil) tetra-hidra-4,5,-6? 7 furoCS52-c3 piritíinci é preparado a partir do produto obtida

SXSfBDlO no passo anterior» aplicando o modo operatório cloreto de oivaloilo» 0 cioridrato t.erciobu.tilato de potássio tem a 1 b&°C„

EXEMPLO 19

Composto de fórmula I COOCH-, % R — _f" *? “"· 5..= j. t“t W ã w - í * - ζ CJ -tf * X — j“O Urf í~r Este composto e obtid· acçSo de a icetatcj de isoor openi1o viabidro-ti .snoL^f :C”C' Jparid -5-113- apl içando o modo operatór io desc Aminaε AH RMN ( 25Θ HHs (m,, 2H) p 2,85-2,89 (m, 2H) 5 3,i ·' η wJ '·— / 5 68 Ϊ. ffi 1 Η ) n em pus L — fe 5 m — l s n 5 (referencia SR 2657:1),= d com um rendimento de peia 2-7 .,41 (m, 3H) 0 cloridrato tem o D,f 0 produto de partida é preparado com um rendimento de τacentío rsaQir 58% aplicando o método descrito no sKSfnolo 13 a)

11,65 q de a--c loro < 2--c 1 orofeni 1) acetato de metilo em vez de

J EXEKPLU Ξ®

c-OmpL/StO de TC-rflrLi 1 e I 0:··; 0L1S 1. O íi Hl "“*· 15 ' '— -X 5 -X cOLlwH7 j R — 2”i; 1 C, H ..j 5 K, — C í. Chu ) ( ΓSTSΓS?nC1.-3 tírt PòSOr ) í 3 Q (0.0047 mo1e) ds c ί o ridi r"s5 l-í €ÍSS —4 „ 5;í 6P 7 tianoCo;i2-c3 X-pirid i lo obtido de di metil f orr fi&mi da c otn & 9 94 9 < €··,, O094 í 0 , ('•Ί. £t 7 mole) í jja 2“brr>mD ( /-c 1 oro fenil> -bu ti rato de tetr acetato de meti!o = 0 meio è mantido sob agitação a é©*C durante 2 horas, sendo em seguida vertido para uma mistura de 2 volumes de água s 2 volumes de acetato de etilos a fase orgânica e decantada, seosradat 0 ólao oue fica após eliminação do solvente è cromatografado sobre unja coluna de sílica fazendo-se a eluiçSo com uma mistura de tolueno/acetato de etilo í Ψ /1 >, 0 cloridrato do produto final, isolado com um rendimento de 66%, tem um p.f. a i i/). ·. --·ί

?. fí'i 11- w / » C 2o0MHc ,i DnBOdè) JJ f TU ' M /? 1 P? 4 '·. S 3 on / y τ 3 i. jL “t>l 1 —/ s,, OH } 1J / 93-7^95

Zs _ !”i4· í O tj O l Ui jiH ) [| 1H)ρ ò s 66 (s 3 EXEMPLO 21 l ΐ, n m CDGCH-,.ç E = 2··-010,Η„5 R,j = l;H£CR-,.)_ £referência Bh! 26886)

Preparado por acclo de cloreto de isobutirilo sobre C-Uii^p^r^to . cS/( 2òBwi.) 3 com urft renoi.;·;ϊθπto ue dpi Xi-ando o modu

operatório desc ri ts tem um p.f, a i i 1 °C rKempío u cioridralo deete cuiriuo^tc

EXEMPLO 22

Lompt e Tormuia esn que :í! ΟΝ

R

2-C1C, Η,, 5 R„ Ο *ρ X CH_. C r0Tsr‘è’í*iCÍ.s SH 2é>Vl3) »

Ests composto é preparado com um rendimento de 4õ:4 i.-f í ’ sslis sí psratório U tv'3U í'~ X i <a~ ΐ 2~o κ o· .«-v tãisndu rsaqir, de aLcrdo luui o exemplo i, acetato de isopropenilo sobre η— £ώ·--<2“Οκο··-2,4 ,ο~6,7 ladina, obtida aplicando o método descrito no exemplo 11., da pa ...i i te F V '~J / .3 VM j_ _ no écer etiixco cem um ρ... t 0 cloridrato oreoarado i i w

MH DMSOdò) rt_i.*,1 -ã. 4

Cm 1ΘΗ 1H) 'h:

Cm, 4H)a iKgHPLO......23

Composto do fórmula I em que Z = S§ m = 2q η = 1 § ” * H;i R = 2—C1C,B„ s R, = CH<CH_>_ (referfncia SR 26862). a 4 · i -ò 2 ã) ò ~ i 2-c 1 orofasnzi 1) -5 , 6 , 7 ;i 7a~tetra-nidro~4H-tienoL2 , 3-c 3 p i r ic! i n -2 -on a s ft uma solução arrefecida até ®°C de 74 g (0,280 mole) de ó-TZ-clorabensil >-4,5,6.,7-tetra-hidro-tisnoII3,2-c3piridina g como em u. Heterocyclic Chsin», Í39 ló47 ClR/ò), em /4® cm-" de caira-hxdrofuranos atíicionam-se gota a gota 2i@,4 cm" <@,337 mole) de uma soiuçSo de buti 1--11 tio 1,6 M em hexan-o. No final da adiçSo, deixa—se voltar à temperatura ambiente e agita-se durante

15 minutos» 0 meio da reacção à em seguida arrefecido até -20 °C — __ juntando-se gota a gota 90,8 cm~ <0,33/ mole) de tributi1borato, em í@® cúR de tetra-hidrofurano* Suando se termina a introdução, agita—se durante 1 hora a 1@°C» Baixa-se em seguida a temperatura até -4@°C a juntam-se, gota a gota, 79 cm'"’ <@=j7@@ mole) de égua oxigenada a 3@%* No decurso da adição forma-se um precipitado intenso* Deixa-se voltar o meio da reacção até à temperatura ambiente;; após agitaçao durante uma noite, o maio torna—se nomogèneo* Introduzem-se sntSo 2 volumes de água a extrai—se α produto final em dicloromatano^ A fase orgânica á lavada com água

SfôCâa A evapor 3C-.CÍQ tío solvente dá origem a um r dUO QU e é purificado por fi . 1 T- Γ* 5. Ç skQ sobre uma cam ada de «V Mt· *1« *M ί ^ 1 ) V*· A uiçao com diclormetan o) » 0 cloridra ita do produto τ inai tem um •jC a 5? 1 1 }/) ·>· Π (rendimento a 7 /· ; j r **!_! Oívlfcf ίΟΛ táU-* *- « *"> o"í_/1 OO ·' —, £.lj \ « λ etí. ?! I »t »«*·» \ w -V i U iá. r, irf! t^JUUÍU í k .£» ts ·„= H tt t íil r. wl J / £ “7 t$ \Jw 2H ) p Q o 0 / ;i 3-3 í IH ? 1H ) p ~S5IS (m? IH) = {£.4 ( ||í 3H -J Π " b5 A @°C5 juntam-ss, gota a gotas 12,7 ml (Θ?Θ2Θ mole) ú& uma soluçlo is6n do bufeiI-iitio em henanog numa solução de 5,15 g (€*?®Í9 mole) de 6—(2—clorobensiI)—5-7-6:i7?7a—tetra—hidro—4H~ fcienaC2s3“c1piridin-2-ona em 5®· ml de tetra—hidrofurano=, Após 15 minutos de agitação sempre a ®°C 5 introduzem-se, gota a gota =.; 2*1 ífíj. - 0 r,020 íboibí de cloreto tíe isooutiπíD, Qsixsnoo-ss sír seguida o meio sob -agitação durante i hora á temperatura ambiente» introouϊθίΓι-sE snfc-ão 2 vclumes ds agua e eKtrax se o proouto finai em acetato de etilop o óleo isolado após lavagem com água d-a fase orgânica e evaporação do solvente é cromat-ografado sobre uma coluna de silica* fatendo-se a eluicão com uma mistura de tolue— : >_ã 1.0 UB fc: stilo (9/1- v/v)= 0 cloridrato do produto final tem p.f. a 111°C= Rendimento 40%,

"Η Km (200 MHz, m \r~·\ ~ tu/uUu/ « X C d« 6H í ) » hd r. 30*~*!c! H **?y 1.H) q 2,90- 3,15 (m, 1H) , 3,45— 3,7@ (m, 3H)p 4 3 -35 í s, 2H} i 4 51 ~! .* Jt W li imí ai. \ 1; -í. H í‘ π / :t ft ~ i— ·—- C ιπ, 3H) % 8,05 1—- t! À 1«.· Cro„ 411 \ 1 ri .·? a \ íff η EXEHPLli 24

UomposxD ae toriula I es; que l - bp m ~ 2j π = 1 s K„ Hí R = 2--CIC . HR, = C (CH_) _ (referencia SR 26ΒΘΒ) 6 4' 1 ύ !< A 0°C, juntsfl!~se, qota a qota í.Ul;tó Í3U i UÇ-atJ (0.,0118 mole) de é—í2-clorobenaiI >~-0,6,737s—tetra~hidro-4H—tieno— £2,3~cJpzridxn~2-ona em 35 ml ds tetra—hidroftirano» Apòs lo minutos de agitação sempre a 0°C? introduzem-se, gota a. qota., 1,48 mi <0,012® mole) de cloreto de pivaloilo, deitando-se em seguida o meio sob aqitaçao durante uma noite à temperatura ambiente» 1n produzem—:se então 2 vo1umes de âgua e extrai—ss o produto final em acetato de etiiop o óleo isolado após lavagem com agua da Tase organica. s evaporaçao do solvente ê cromatoors— fado sobre uma coluna de sílica, fazendo-se a sluicao com uma mistura ds tolueno/acetato ds stilo <9/l-v/v). 0 cloridrata do produto final preparado em éter etílico, ê isolado com um rendi—

•J

EXEMPLO 25

N—éxide? do composto de fórmula I. em que £ = Sp m = Ip n H; R = 2-010,. H,,s E, = CR, ícloridratos referfncla SR 2ÓÓ21) benzi1 5 -4,5?6?7—tetra—hidro-tienoC3s2-c.loirid—2—ilo obtido do acordo com ο exemplo 1 em 3© ml de clorofórmio & introduzem-se na soluçSo, mantida a ©°C3 fraccionadamente, 6=,3 g <©,©31 mole) de

S;_ i uD iilS'CS c 1 oroII ‘S * :I.·-..3 J- :— i~i£í /rt « icSo chsqa ao fim. deixa-se o meio soo agitaçao se introduzir à temperatura ambiente durante _'ei o «ienes ©,= ©4 uu nl p rffa Hf! 'forma de uma solucSo 2ÍJ em éter etílico» 0 orecioitado "formado, constituído por cloridrato do M—óxido,, ê isolado por filtração» F — 11 '2 -*C — Rendimento 79% =

·*

Os W~ó>;idas dos compostos de tórmu las que ss Bfcr'C( LlfefOi foram oroosrados sol içando α modo oo-sratório do eKsmpl o 25 -¾¾ smxnss necsODCjlc 1 xcss de Tormuis 1 ootxclas orocessos descritos nos esísiaolos antsriorss» de acordo Π o 3 OS

ll II II II ΙΓ..... HEx.il SR II Ζ II m II η ti 11 1! 11 11 II . II ..... II____II ιι 1Γ" II R2 II JI_ H " II R· II _|Ι ll....... ιι ιι il || I F ||rendi mente! || ||(chlorhidrato)l|era sal || JI_II_II__ll II II II II-II- 11 II " ιι-ΙΓ ιι- II ||26 1126832 || S || 1 || 2 II Η II 2-cic6h4 I|C3h7 || 128°C 11 86 % 1127 1126833 || S || 1 || 2 II Η II 2-cic6h4 101((:¾ || 140°C || 67 % 1123 J26831 || S || 1 || 2 II Η II 2-cic6h4 l|C(CH3) 3 II 158°C II 87 % ||29 126725 || S || 1 || 2 1C00CH II 2-C1C6H ||CH3 II 100°C II 62 % II 1130 H26914 11 S 11 1 D 2 llCONvlll 2-ClC6H4 ||ch3 11 144°C 11 63 % ||31 H26986 || S || 1 || 2 II Η II C6H5 - I|c(ch3)3 |i 175°C 11 82 % II H32 H27354 j| S || 1 || 2 ||CH3 51 C6H5 «c(ch3)3 li 105°C 11 71 % p3 ||26977 || S || 1 || 2 II Η II 4-cic5h4 I|c(ch3)3 || 160°C || 83 % II 1134 H27262 || S || 1 || 2 II Η 114-och3c6h4 ||c(ch3)3 |1 165°C 11 81 % 1135 1127165 || S || 1 )| 2 II Η II «3 l|C(CH3) 3 11 186°C 11 98 % 1(36 H27325 || S || 1 || 2 II Η 1! C3H7 ||C(CH3)3 II 116°C || 79 % 1|37 H26916 || S || 1 || 2 II Η II 2-cic6h4 1IC6H5 II 170°C i| 88 % II H38 (126998 |] S H 2 \\ 1 II Η II 2-cic6h, I|C(CH3)3 1! 118°C 11 48 % II39 1126993 || 0 || 1 || 2 II η II 2-cic6h4 110(0¾ 11 160°C 11 90 % II II 11 II II 1! II II II II II

|Ι ιι II Μ II II II " ----- Jt .......-II......II

idrt;-’3í~í praautoí

Ex. δ(ρρπι) : 26 (250 MHz,CDC13) : l,00(t,3H) ; l,74(q,3H) ; 2,52(t,2H) ; 3,02-3,12(m,2H) ; 3,38-3,51(m, 1H) ; 3,93-4,04(m,lH) ; 4,48-4,59(m,2H) ; 4,79(d,lH) ; 5,31(d,1H) ; 5,42(d,lH) ; 6,34(s,lH) ; 7,39-7,50 (m,3H) ; 8,18-8,21(m,lH). 27 (250 MHz,CDC13) : l,29(d,6H) ; 2,79(h,lH) ; 3,05-3,14(m,lH) ; 3,43-3,49(m,1H) ; 3,91-4,02 (m,lH) ; 4,51-4,57(m,2H) ; 4,81(d,lH) ; 5,32(d,lH); 5,43(d,lH) ; 6,36(s,lH) ; 7,42-7,51(m,3H) : 8,21-8,24(m,1H). 28 (250 MHz,CDC13) : l,30(s,9H) ; 3,03-3,10(m, 1H) ; 3,39-3,51(01,1H) ; 3,99-4,01 (m, 1H) ; 4,48-4,61 (m,2H) ; 4,81(d,lH) ; 5,32(d,lH) ; 5,42(d,lH) ; 6,35(s,1H) ; 7,39-7,50(m,3H) : 8,17-8,21(m,1H). 29 (80 MHz,CDC13) : 2,35(s,3H) ; 2,79-3,31(m,2H) ; 3,95(s,3H) ; 4,20-5,55(m,4H) ; 6,55(s,lH) ; 6,98(s,lH) ; 7,54-7,87(m,3H) ; 8,29-8,56(m, 1H). 30 (80 MHz,DMS0d6) : 1,55-1,93(m,4H) ; 2,26(s,3H) ; 3,48-5,32(m,10H) ; 6,33 et 6,39(2s,lH) ; 6,55 et 6,60(2s,lH) ; 7,25-7,96(m,4H). 31 (80 MHz,DMS0d6) : l,37(s,9H) ; 3,14-3,36(m,2H) ; 4,07-4,26(m,2H) ; 4,51(d,lH) ; 4,98(d,lH) ; 5,18(s,2H) ; 6,74(s,1H) ; 7,59-7,87(m,5H). 32 (250 MHz,DMS0d6) : l,25(s,9H) ; 1,80-1,90(m,3H) ; 3,00-3,15(m,1H) ; 3,15-3,35(m,2H) ; 4,20-4,40(m,lH) 4,55-4,80(m,1H) ; 4,85-4,95(d,lH) ; 5,15-5,4 (m,lH) ; 6,55(d,lH) ; 7,40-7,70(m,4H) ; 7,85(s,lH). 33 (250 MHz,CDC13) ; 1,32(s,9H) ; 3,00(m,lH) ; 3,31 (m,lH) ; 4,06-4,39(m,4H) ; 4,51(d,lH) ; 4,86(d,lH); 5,18(d,lH) ; 5,29(d,lH) ; 6,30(s,lH) ; 7,35(d,2H) ; 7,67(d,2H).

34 (250 MHz,DMS0) l,24(s,9H) ; 3,10(m,2H) ; 3,78/s,3H) ; 4,03(m,2H) ; 4,41(d(lH) ; 4,87(s,lH) ; 5,08(s,2H) ; 6,64(s,lH) ; 7,07(d,2H) ; 7,62(d,2H). 35 (250 MHz,DMS0) : l,27(s,9H) ; 3,ll(m,lH) ; 3,33(tn, 1H) ; 3,66(s,3H) ; 3,99(m,lH) ; 4,12(m,lH) ; 4,82(s,2H) ; 6,63(s,lH). 35 (250 MHz.DMSOdõ) : 0,95(t,3H) ; l,25(s,9H) ; 1(80-2(95(m,2H) ; 3,00-3,30(m,2H) ; 3,75-3,85 (m,2H) ; 3,85-3,97(m,lH) ; 4,10-4,20(m, 1H) ; 4,75(s,2H) ; 6,60(s,lH). 37 (250 MHz.DMSOdô) : 3,12-3,32(ra,2H) ; 4,05-4,40 (m,2H) ; 4,77(d,lH) ; 5,05(d,lH) ; 5,30(s,2H) ; 6,87(s,1H) ; 7,50-8,35(m,9H). 38 (80 MHz,0MS0d6) : l,35(s,9H) ; 3,30-3,50(111,29) ; 4,10-4,35(m,2H) ; 5,00(s,lH) ; 5,10(s,lH) ; 5,35(s,2H) ; 6,80(s,lH) ; 7,60-7,75(m,3H) ; 8,00-8,10(m,1H) ; 13,00(s,lH). 39 (80 MHz,0MS0d6) : l,35(s,9H) ; 3,05-3,30(m,2H) ; 4,20-4,40(111,2H) ; 4,80(s,lH) ; 5,00(s,lH) ; 5,35(s,2H) ; 6,10(s,lH) ; 7,60-7,80(m,3H) ; 8,10-8,25(m,lH).

EXEMPLO 4-0 H s L-Qmp’OS-'CO t3B fòrsTíUia i em QUS £ ·— S5 sii -U.IL,, Η,? H :¾ 4· ‘ L Π T. Γ" Ο ϋ U. Z 0 iTí *:r· -ir 5 y *C c( ci y í (0,©63 mole) ds o- C2~elDrobsn£il )

: £ L· J. d w{?\ o!» L/L. : 1? n ^ '2 ? Io m 1 de uma uçaa de 1,78 g \TBr~ hxd ro-4H-tie~- ursxta = Após 15 L· / íR1 C 0 -006vS mole> as ciorotormaco ds

J Lin t e*~Se? v* . CS ΪΓ. i 1D = d S 1 rsn Q D £S SiU SSQliíds O fflSÍO lurante várias horas, sob agítacSo, á temperatura ambiente* Após adiçso ds Ά volumes da agua, sxtrai-se o produto íinaí com c i c i or otTíScano a tss-ss a sua ρ li r x f i c a p ao, apcrs avaporaçao do solvente, por crosiaiagrafis sobre uma coluna da sílica fazendo-sa a eluiçs.o com urna misturas ds tolueno/acstaiQ ds stilD (9/1 — v/v) .·. Ohtem-se assim 1,4 g do produto pesquisado sob a forma de um óleo amarelo* ϋ oKalato, sal forniãoo por uma; molécula ds hciqq gks.íicd e por uma molécula de amina de fórmula I preoarads:· em etanol, tem p.f. a 202°C*

EXEMPLO 41

Composto da fórmula I sm que Z = tíg m == ín n = 2ií H| R = 2-010,9,,5 39.,)^09-09--0 (referencia SR 26896)

Preparado com um rendimento de 49% aplicando o modo operatória do e&emplo 4@s este que tem paf« a 16B *:‘C„ composcu da. oriaeiH a. um uxalsto 1

Amina j-í/¾ fórmu 1 .¾ *[ £ H RMN (250 HH £ ? DtlSUdô) u 0,92 6H) 5 i. 5 96 Cm= ! H ) 2 j. 79- 2 5 tí2 \ m, 2H ) ?; ci *7. 4. j í' «’ *7* I t fú = / p 5.. A 2 2H) 5 3,95 (β, 2H ) j 4,03 (d, 2H)§ 6 3 55 ( f- _ íf!) * *7 "i4~-*7 RO n ? w-í· : 5*t7 (m? / q tò" / r. o '-y \ fíl ti i. i“l ) „ tXh.il! LO 42

ú iii

Cumposto de fórmula i em que H. = (ϋΗ_,>^ϋυ íreferencia tíR 26&8?)

Ili L W; O S S :: ,.:1 iíli. i-íiua Cj 1 Lí Ç O aCIJwSa Ο iM ríUr! 1IM numa soluçSo as 5 g (0?β158 mole) de 5~(2™clorDhensiI )--5,637373-'*’"^*'‘'~hidrD~4H-iisnGC3?2-cJpiridin-~2-onâ em 5Φ ml da dio;<ano, sm 3 a fase orgSr pós eliminaçSo ssauida 5,17 q (Θ,0237 mole) de carbonato de diterciobutilo, Após algumas noras de agitaçao á temperatura ambiente* juntam-se 2 volumes ds água e '2 volumes de acetato de st:i lavada e seca e d óleo isoladc solvente* é purificado por cromatoqrafia sobre uma: coluna tíe si. j. .*1. ca ta sendo se a eiuxçao com uma /nisture. de to lueno/acetato da etilo (9/í-v/v)=

Obtem-se assii n 45ó g do produto pesquisado sob a de um óleo amarela5 o oxalatc, que cristaliza na acetona tem p«f

Cv X U/U w π ftmina us "formula ís ΑΗ ΚΗίΊ \8í;J hHi* G D 01...) % 4H)5 3,53 ís, 2H> 5 3,31 ís, 2K)s 6,32 \m5(ro, 4H) í'5, .L Π 1 , \

EXnMFLO 45

Composto de fórmula I em que 2 = 83 15) = is n = 2; K2 = H? R = 2--CIC,H„ρ R. = C, H-CH^O I referencia SR 26888) = Ô H‘ L d vi i.

Introduzem—se, gota a gota a 5°C, 5Θ ml de uma solução em tetra-hidrofurano, de 5 g í «2,0179 mole) de 5-<2~cloraberszil)~ 55&;,7,7a-tetra—hidro—4H-tienoC3s2“c3 2-piridona em 2Θ ml de uma solução em tetra-hidrofurano* Após 15 minutos de agitação, introduzem-se no meio, sempre a esta temperatura, 3 = 2 g <Θ,;Θ188 mole) de cloroformato de benzila* Após 2 horas de agitação ã temperatura ambiente, acrsscentam-se 2 volumes de água e 2 volumes ds acetato de stilo» Após agitação, a fase orgânica á separada, lavada com água, seca sobre Ma^BO* anidro sendo o solvente eliminado* 0 óleo residual é purificado por cromatoqra-fia sobre coluna de sílica com acetato de atilo como eluente para dar origem, com um rendimento de 98%, ao produto final sob a forma de um óleo* 0 oKalato da produto pesquisado tem p»f» a 17i°C.

Amina de fórmula I s 1H Rm (250 MHz, DMSQdé)s 2,79 (m, 2H> |j 2,95 ííb, 2H>? 3,60 ís, 2H) p 3,93 <s, 2H) s 5,29 Cs, 2H>? 6,56 is, 1H); 7,33-7,49 Cm, 8H>s 7,55-7,59 (m, ÍH). \r. jmoos -Cl L··, I"!

ds* fórmula I

m t> 1H—) _cH”CH_~u \ reterè'm SR 268Θ9 u

E" S t Θ C S ílí p L# s t £ sreparado aplicando o modo oosratóric dwSCritO HO fcíK«ii;pj. ο 4Θη 0 u x a 1 a to d o produto pesquisado r, u r ista- 1i z ad o em ao e tonas tm p« t » a 16S°C * Ei sndimento 487* 1H RMN i '”ίΐ=Γϊΐ?ϊ 5 DMB0d6) s 0 5 92 K d 3 -6H) § i 3 96 ‘ ΓΗ) ? 2 5 79-2 582 (ms 2H > % O O"7—.*?· 5 / / *«? *01 <m5 2H)| 3 g 62 \ s 2H) 5 3 3 95 (5? 2H3 5 4,03 C d , 2H) s 6 ? 55 (s.í 1H ' 3 / / 3 -Η·? : < m * 3H) s '7 ? 56-7 ? éO ífR? |w) 40 EX&IrLGS 45 pOtópa.f acjC3'^í ap 1 xoaní-ji-:

Os N-ókídos dos compostos dos sxeíaplos 4® 0. 44 foram fuGOD OpfirãlafiO CÍ£'SCS'-XtO ΠΟ SXSÍBpIO 2â.S aminas correspondentes* fis características dos produtos obtidos txqurss no quadro que se seques ι

ιι ιι .............il || F ||rendiment|| ||(chlorhidrato)||em Sal || li= 1Γ ......11 II 11 II "Ί1 “11 '— II "11........ 11« ||26894 || S || 1 II 2 1! H II 2-ClC6H4 I|c2h5-0 || 130°C || 94 % 11« 126898 || S || 1 II 2 II H II 2-cic6h, ll(CH^)pCHCHp-Oj| 140°C II 56 % II ||47 H26891 || S || 1 II 2 II H II 2-cic6h„ ||C6H5-CH2-0 II 113°C II 66 % II 1148 H26889 || S || 1 || 2 II H II 2-ClC5H4 ll(CH3)3c-o II 126°C || 20 % II I! II II II M II 1) 11 II _JI------------ =ál

H RMM ~f :- T , .· "Σ f C$ Γ" Í“ t !» pttC L Γ fiíSHr f-«ac: ftí. .- · · *— — Usrísj Í V ?*** ?·; 1 in:’---v·’ ... .. - -«u as que sa segu©m.

Ex. S(ppm) : 45 (250 MHz,CDCl3) : l,38(t,3H) ; 3,00-3,20(m,lH) ; 3,42-3,62(ni,1H) ; 3,98-4,12(m,lH) ; 4,35(q,2H) ; 4,51-4,57(m,2H) ; 4,74(d,lH) ; 5,31(d,lH) ; 5,46(d,lH) ; 6,36(s,lH) ; 7,41-7,50(m,3H) ; 8,19-8,23(111,1H). 46 (250 MHz,CDC13) : 0,97(d,6H) ; 1,99-2,05((11,1H) ; 2,93-3,13(m,lH) ; 3,34-3,51(m,lH) ; 4,02-4,05 (m,3H) ; 4,51-4,61(m,2H) ; 4,74(d,lH) ; 5,31(d,1H); 5,43(d,1H) ; 6,35(s,lH) ; 7,39-7,48(m,3H) : 8,15-8,19(m,lH). 47 (250 MHz,DMS0d6) : 3,07-3,25(m,2H) ; 4,03-4,31 (m,2H) ; 4,66-4,92(m,2H) ; 5,20(s,2H) ; 5,30(s,2H); 6,71(s,lH) ; 7,39-7,66(ni,8H) ; 7,94-7,97(tn,lH). 48 (250 MHz,DMS0d6) : 1,49(s,9H) ; 2,93-3,67(m,2H) ; 3,95-4,42(m,2H) ; 4,57-5,02(m,2H) ; 5,24(s,2H) ; 6,66(s,lH) ; 7,54-7,62(m,3H) ; 8,05-8,25(m,lH).

EXEMPLO 49 em pus l = S ? js = 11 n íref er'ê'r»eia SR 27168)«

;ΐϋ, H„ ξ H r pt-*

Diss-olvBfff-ss 8,= 35 q (ΘΠΘ229 mele) tíe t-butirato de b~(2"C iorooenzxI} ~45 b«6? /isirs'~'h.!dro~txenoC-552—c Jpind—2—ιlo em 8b ml de acetona com 2-,-89 (0,,0229 mole) de sulfato de dimetilo? apos 12 Horas de açiitaçao à temperatura ambiente,, eliminara-se senoo o resicuo croroato·

QroQutos volaceis soo pressão rsouzida, çjrsfado sobre uma colune de sá.ixea tszsndo"se a eiuiçSo coíií uma mistura de dieloroeeta.no/meta.nol (9/í—v/v). 0 metiIsulfato- tem p»f „ -a òauC; rsndiffisnto 43% „ XOOXCISCIOS êãQLí 3. Θ. 3*£cÇ|U. 3. f" r*0'5:-LA s "C51Q wiH·- Q Oto tr f "i tc- -3 2. u Lr- 3 a? , ii r:ioo u, .i. c cjous v v.... -b ti; Γ', n i a π', as propriedade*» dos compostos os acordo com o invento„ -Jí.i

Inibição xn vitro dai i3!_tivxdsde Siiiiiiri-âtici e.i as cases« de acordo com uma técnica clássica, a i»odx ficarão da velocidade da hidrólise de um substrato» conhecido I »

como específico das elastases,, na presença e na ausfncia do produto a estudar,. Os ensaios foram sfsctuados com a elastase osncreàtica de porco e com s elastase leucocitária humanas antraida de escarros purulentoss □ substrato do enzima era um tetrapectido cromonéneo,, a M-succinil-L-alanil-L-alanil-L-propí 1-“L-laucil-p-nitroanilida, indicada Suc-AIa-Ala-Pro-Leuptlft,, a qual por hidrólise liberta ρ-nitroanilina cuja aparição no meia é seguida na sspeetrofatorneiras a í-alfa—antitripsina fai utilizada como inibidor de referência. Os ensaias foram sfsctuados a 25*0,, sendo a medição espectroíolométrica realizada a 410 nm» A solução de substrato foi preparada dissolvendo 5,,8 mg rfs anil ida em 2Θ ml de solução tampão, contendo 24g22 g/1 de Tris-HCl com 754 mq/1 de CaCl^ ajustada para pH 8,8. A solução de enzima,, no mesmo tampão3 era a ®51 g/1,, enquanto que as soluções de produto a testar no mesmo tampão tinham concentrações compreendidas entre Φ31 mH s ®301 °M.

Misturaram-se em tubos 2ΘΘ μ! cie solução ds substrato,, 75 ul de solução tampão e 2®ô μΐ de solução do produto a testar,, ou de solução tampão no caso das testemunhas. Após 20 minutos a 25*0,, colocou-se o tubo no espectrofotometro registador e acres-centou-se a este meio 25μ1 de solução de enzima- a variação da densidade óptica £\ foi registada durante 3Θ segundos. A oe rc en ta g @m d a dxΐs?nϊιγε* a variação variaçâa de DO para a amostr multiplicada por 1@®„ inibição le DO para i a testar é cl e -f i n i. cl a a amostra dividida pi

CQiUCI senão tamanha a testsmunh J\ D(Xtestemunhaii DO (ensaio)X 100 DO(testemunha)

Hob quadros I e II são mencionadas as c. on c sn t r a. c; S es r*j h}LixL<*Tcáu.í i inai do proclí ..tio a tostar para as quais a psrcentagaai ~| inibição έ de b@% (CI,-^). yuj-ΐϋκυ

Ln ,.·; I íTiS ncrear: U. SÁ imi U IjiJ Í II ]| Composto ||testaT (SR) II "ΊΓ—--II- || ClgQ ||Com;posto || (μΜ) ||testar (SR) -Jl_II_ 11 CI50 li m π II ||Composto ||testar (SR) l( II ci50 II (μΜ) II =il II II Jl li H-ΙΓ" Hf" II —1Γ' ....... ll ||al-Antitrypsine|| 1,2 || 26842 II 10 II 26986 II 2.2 ||PCR 4094 II 2 || 26861 II 6,4 || 27354 II 10 || 26772 II 5,8 II 26938 II 3,6 11 26977 II 2.5 II || 26769 II 7 II 26886 II 2,9 || 27262 II 1 II || 26767 II 4,8 I 26913 II 32 || 27165 II io II || 26829 II 8 II 26862 II 4 || 27325 II 15 || 26827 II 9 II 26832 II 7 || 26998 II 2,2 II || 27261 II 4,5 II 26833 II 8 || 26993 II 1,7 II || 27319 II 4,5 II 26831 II 8 || 26894 II 24 || 26984 II 3,6 || 26914 II 25 || 27168 II 1.6 II || 27318 11 II 10 II JL II II II II . II II II II =!1 :TiZ'±niS. humana I &U.CGC 1 "ti

Compos to „ testar (SR) II II II II CI50 IjComposto || (μΜ) ||testa.r* (SR) _:i_ii_ II ii II CI50 HComposto II (μΜ) ||testar (SR) _l(_ 11 » CI50 II (μΜ) |I il II II -i| il -II-ΙΓ” II - II 11..... nl ;jal-Antítrypsinej| 1,2 || 27318 il 3 il 27354 II 2,6 II ,ÍPCR 4094 II 3,5 1! 26842 II 3,2 II 26977 II 1.8 II || 26772 3 2,6 || 26861 II 2,6 II 27262 II 2,6 || 26769 11 30 II 26938 II 3,1 || 27165 II 1.2 || 26767 II 3,4 II 26886 II 30 || 27325 11 0,7 II || 26829 II 24 || 26862 II 50 || 26998 II 2,2 || 26827 11 3,4 || 26832 II 5,6 || 26993 II 3,1 || 27261 II 3,2 II 26833 II 3,6 || 26887 II 50 I 27319 II 3,4 II 26831 II 2,5 II 27889 II 50 II 11 26984 II 2,6 || 26986 II 2,3 II II II II- II II Π II II -l| f'

imeacsamente em .us accroo com uma técnica descms FR-ft-2 5ó7 901g estudou-se a inibição da agregação plaquetária em sangue colhido de animais tratadoss quando se lhe acrescenta ADP ou colagenios sendo os produtos a estudar administrados por via oral» Os 3R 267òò e SR 26827 ía'm uma actividade particularments notável 5 visto à dose de I00 fiiçi/kg r. proporcionarem uma percentagem de inibiçlo des respectivamente? 61% e 48%, para ADP e 62% e 21% para o colagénio»

Claims (2)

1. «» ·REIVINDICAC8ES

   lâ. - Preces 'o de compostos de “ariiiuXa s H-kk /* 1 " Z I II 0 í^ui qu& R Λ Ã é- escolhida i de entre os grupos Fw e UR_ a O ·«* !íf* que R-, è *3 esco1h i do de entre os grupos alquilo e?o 1 l i a C ,L t, fenxl o 0 ben s i. *“ lo; R e3COÍ. cx x ct o o e en *c c"*3 H s os grupos CHR :„R em que R^ zijl escolhido da entro ; Hç os Druoos alquilo em Ο* a. .5 ? 33 qruocs —Γ O ‘JK^ j sendo W ^ jíiiíÍJ'· j"; J i"V ide de entre H,, um grupo alqui lo eiu L; ^ a u.·^ e bensilo, cs qruocs —CONRcrR/» sendo R.~ e R, independer* temente um do outro \J £> '* 3 (3 escolhidos de entre H, os grupos alquilo eíu C-r a e benzilo ou Rc; e Rt formam com o a.cot.o ao qual estão 1 lasdus um hetsrociclo r saturado em C4”CS3 R é escolhido de entre H? os grupos alquilo em C* a C* e fsnilo substituídos ou nSo por um ou mais 3 «4. * »* è qru.Dos alquilo em ϋ.: a · i

   entre os átomos do halogénia3 os alcofa em ϋ.? a LP, r.r i t íuoromer.11o e X · i ^ * nifcrop r Z rsprsssnta S ou Og m e ns itíSntico-s ou diferentes,· t?m d valor cie i ou 2- assim coma os ssus sais co® ácidos farmaceuticamente aceitáveis,, os M-éKidos dos compostos com a fórmula I e ssus sais com ácidos írnânos rssu 1 tantes mula I com um haloasnaío ou um í cir ii!ia!_s=U uí. síiiien cU da condensação dos compostos sulfato de alquilo em C1 a Ct * a r ά íz X. e r x z ci « sc ld a) se fassr reaqir sobre o enolato do composto cia fórmula II _/1°¾,£A_. /’· (CH-) 2 n siqnificado sue anteriormente a derivado reacti-os anldridos do em que i» m P n ? t"e’i?i o íBes,;, um grupo protector láfail em meio ácido ácida.·, urí vo ds R! CODH escolhido de entre os cloretos & Rrs O I ' *

   Ldosou o cioroformaio e a carbonato correspondentes de modo II © um composta da Tòrmu. em que Í\ Λ i tem mesmo R-ι —C—0 -* II 0

   txcada que na Tòrmu la I ... b) se eliminar o aruoo R~, u por scç Quando í\ é diferente de H de um nidrido ácido, e C se a x o u jL X *a f~ a ainina secundária p όγ accSo de Y.-CHR_R co® 1 v t. ,.· esc olhido de ent re Ci Br e Η-,άΟ— , sendo R-, um çi π· ρο a I g u. i 1 o em C.: a C» ou um on U DC! f SH i 10 = 2§ „ - Processo de acorde? los a reivindicação X K carsc tepxzado por* s s ρ i'*” ο ρ a r* a r* s m COiTfpQS tOS da fórmula I que R rsDrsssnta uUT* alquilo sfíí C< a U / r. ¢3 « * t « * t

   31= - ProcsssD de acordo com a reivindicação 1 ou 2? caracterizado pelo facto de ss prepararei compostos da fórmula I em que R representa um grupo fsnilo eventuaimants substituído por um substituinte escolhido de entre qs átonaas de halogénio3 os grupos alquilo em a. s alconi em a C^5 triflaorometilo e nitra, s R„ é escolhido se entre COOR. 5 CONR_R, = x 4 o c
2. 41. Processo de acordo com a reivindicação ! ou 2S caracterizado pelo facto de se prepararem compostos da fórmula I em que R representa um grupo fsnilo eventualmente substituído por um substituinte escolhido de entre os átomos de bslogénio» os grupos alquilo em a C=5 sIcokí em C, a C** trifluorometilo e nitro, e R.~; è escolhido de entre H e os grupos alquilo em C* a L'4“ 5ã= - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4= caracterizado pelo facto de se prepararem compostos da fórmula ϊ em que m tem o valor de 1 e n tem o valor de 2= áâ= ~ Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 45 caracterizado pele? facto de se prepararem compostos da fórmula I em que m tem o valor de 2 e n tem o valor de 1= 7â« - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac--terizedo pelo facto de se prepararem compostos da fórmula I em 4 * I

   acordo com a rsivindicaç cie en tre 1 K s os grupos alqu Frocesso de prep&r&eSo de compostos da fórmula Ί p 2 e 4 a 7 επί que K.~, 3 em C* a C,, caracterisado por Í. *? * fa£sr rsaqir sobre o enolato do composto da fórmulas 0

   lCH2*m\ ^-CHB2R' (CH2>n Bsn PUS Z ? ín f n e R os IBS: Sii!OS X Q n i. ficados que na fórmula 1 ;i um derivado i reactivo de R . Γ I ;OQH esc o 1. h i ,do de entre 0¾ c1ore tos s sn: loricos de ácido? o clor Oformato ou o carbonato c orresponden - * facto da função amina ser oxidada oor reacçSo com um ácido Í0ã,. - Proces· so de preparaçáu dus sais de M-éx idos de acordw COfiTi S Γ01VX ndi.Ccí çSo 1 ri caractericado peio facto do sal ser o b i .1 d o por adiclo de um -àC ÍdO s. o fn e i ο η ο τ i m d s οκi d ac 3o« I 1 li: n * ™'f GC cd 3 Ή Li GS ;~i r td p3. i~SÇ -Slj PS CuTjH i^QiíípQSXÇ^ÃO T-Sr*"iTis?. cêutica compreendendo os i o mg π ds usm dos compostos preparados de acordo com uine, d acc- re ~~ V And X L. S tj. C? S 5 í a 10 s c b. r a c t.tí r x ^ cuj o pe i o facto de se associ a r um composto da fórmula T „ o seu N-ÓKidOti os seus sais com um ácido minerai ou orgânico farmacauticamsnts aceitável ou seus amónios Quaternários aos excioientss ou vsícu·" J.os tarmaceuiccamente aceitáveis„ Lisboa, i de Outubro de ίννΘ

   J. PEREIRA DA CRU? Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3« 1200 USBOA