JPH03130289A - 窒素含有環縮合チオフェンおよびフラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 窒素含有環と縮合した２−ヒドロキシ−チオフェンおよ
び−フランの誘導体およびその製法および用途に関する
。

［発明の構成］ 本発明は、式 ％式％） ［式中、Ｒは基Ｒ３及びＯＲ１（式中、Ｒ３はＣ，ない
しＲ６アルキル、フェニル及びベンジルから選択される
）から選択され ＲはＨ及び基ＣＨｒｔ　ｔ　Ｒ’　（式中、Ｒ，はＨ，
Ｃ。

−Ｃ，のフルキル、−ｃｏｏＲ，’ｉ（ｎ、はＨ，Ｃ。

−０４のアルキルまたはベンジルである）及び−ＣＯＮ
ＲＳＲ，（Ｒ，及びＲ６は、互いに独立してＨ，Ｃ１な
いしＣ４アルキル及びベンジルから選択されるか、ある
いはＲｓ及びＲ，は、それらが結合する窒素と共に飽和
Ｃ，−ＣＳ異項環、特にピペリジノ、ｌ−ピロリジニル
、モルホリノ及びＩ−ピペラジニルを形成する）から選
択され、ＲはＨ％ＣＩ−０４アルキル又は置換又は非置
換のフェニルであり： ＺはＳ又は０を示し、−及びｎは、同−又は異なって、
１又は２である１を有する式■の異頃環アミンと縮合し
た２−ヒドロキシチオフェン及び−フランの誘導体、お
よびこれら化合物のＮ−酸化物、医薬的に許容され得る
酸と、アミノ基およびそれらの酸化物の塩、及びＣ，−
Ｃ，アルキルの塩化物並びに硫酸エステルとアミノ基か
ら影成される４級アンモニウム誘導体に関する。

フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ，ないしＣ４アルキル
あるいはアルコキシ、トリフロロメチル基又はニトロで
置換されうる。

本発明は、又、これら化合物の製造法及びこれら化合物
を含む医薬組成物に関する。

式１の化合物で、式中ＲがＣ，ないしＣ４アルキルのも
のが好ましく、より好ましくはＺがＳ。

Ｒｔｈ４ＨでＲ゛が置換又は置換されないフェニルの場
合である。

本発明の式１の化合物は、式■の化合物の０−アシル化
により製造しうる。

／（ｃｔｔｔ）■＼ ［式中、Ｚ、−及びｎは式■におけると同意義を有し、
ｎｏはＮ−Ｒｏ結合は強塩基の存在下、安定であるよう
にアミノ基を保護する基を表し、Ｒｏは酸媒体中で除去
可能で、例えば、トリチル又は４級ブチルオキシカルボ
ニル基である。

アシル化は、無水酸との反応による基Ｒｏの除去により
行なわれ、式■の化合物が得られろ。

／（ＣＨｌｌ）−＼ Ｒ’−ＣＨ−Ｙ　　　　　　［式中、Ｙはハロ又はＲ，
ＳＱ３（Ｒ，はＣ，ないしＣ４アルキル及びフェニル基
から選ばれる）である。１を有する化合物と反応させる
。

アシル化は、特に、適当な酸ハライド、酸無水物、クロ
ロホルメー−ト又はカーボナートと弐■のエノラートと
の反応により行なわれる。

／（ＣＨｔ）ｗｒ＼ （式中、Ｍはアルカリ金属カチオンを示す）式■の化合
物は、強塩基、例えばブチルリチウム、アルカリ金属４
級ブチラード又はアルカリ金属水素化物と式■の化合物
との反応により得られる。

反応は不活性溶媒、例えばエーテル（例、テトラヒドロ
フラン）、脂肪族炭化水素（例、ヘキサン又はヘプタン
）又はその混合物中、約−５℃から約３０℃で、好まし
くは不活性雰囲気中で行う。

ＷＲｏが保護基の場合、その除去は、トリフロロ酢酸と
、それ自体又は溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で
反応させることにより、又は温酢酸との反応により、又
は別に有機溶媒中水素化ハロゲン酸との反応、例えばＣ
Ｈｔ　ＣＯＯＣｔ　Ｈｓ中３　Ｎ　ＨＣ（ｌと反応によ
り行う。

式■の化合物の窒素のアルキル化は、通ｔｍ条件下、適
当なハロゲＲｏ物又はスルホン酸塩Ｙ−ＣＨＲｔＲ”と
、塩基、例えばＮａＨＣＯｓ又はＫＨＣＯ，の存在下、
極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は
ジメチルホルムアミド中、好ましくは不活性雰囲気中で
約２０℃から約９０℃の温度で行う。

Ｒ，がＨ又はＣＩないしＣ４アルキルの場合、式■［式
中、ＲＯＲｏＣＨＲ，Ｒ”（Ｒ”は上記の定義と同一）
である］の化合物のアシル化を実施して式１の化合物を
直接得ることも可能である。

Ｒ１／Ｉ’ＣＨ３の場合、式「の化合物のアシル化は、
又、過剰の酢酸イソプロペニルＩ１．Ｃ＝Ｃ二ＯＣＯＣ
Ｈ，と■ Ｈ３ 式■の化合物とを、酸触媒の存在下、要すれば溶媒、例
えばエーテル（例、テトラヒドロフラン）又は炭化水素
（例、ベンゼン又は石油エーテル）中で反応させること
により行ない“うる。反応は、好ましくは溶媒の還流温
度で行う。一 式■の化合物のＮ−酸化物（アミン酸化物）は、通常の
条件下、有機過酸と式■のアミンとの反応により実施さ
れる。酸化は、特に、少なくとも１モル当量の市販の過
酸過酢酸、過安息香酸又は３−クロ口過安息香酸と式■
のアミンとを、不活性溶媒、例えばジクロロメタン又は
クロロホルム中−、−５℃から３０℃の温度で反応させ
ることにより行なうことができる。過酸は、使用直前に
既知の方法により製造したものを使用することができる
。

Ｎ−酸化物はそう安定ではなく、それらは酸、特にハロ
ゲン化水素酸、ＨＣσ又はＨＢｒとの付加塩の一つの形
で分離することが好ましく、この目的に、酸を反応の終
わりに酸化媒体中に導入し、次いで形成した塩を、不溶
性の溶媒、例えばエチルエーテルを加えて沈澱させる。

４級アンモニウム塩は、通常の手段により、溶媒中、ハ
ロゲン化アルキル又は硫酸アルキルと式１のアミンとの
反応により製造される。

最後に、式１の化合物のアミン塩は、溶媒中、少なくと
も１モル当量の薬理学的に許容されうる塩と式１のアミ
ンとの反応により得られ、沈澱又は溶媒の除去による常
法で採取する。

式■の化合物のいくつかは既知で、他の化合物は類似の
化合物について既に記載された方法を適用することによ
り製造しうる。

即ち、式■の化合物のうち、Ｚ＝Ｓ、　ｔｍ＝　１　．
　ｎ＝２でＲｏ＝　Ｃ（ＣｓＨｓ）３のものは、特許Ｐ
Ｒ−Ａ−２，ｓ７ｅ、９ｏｔｔｇ記載され、Ｚ＝Ｓ、ｍ
＝ｌ。

ｎ＝２でＲｏ　＝　ＣＨｔ　Ｒ”のものはＦ’Ｒ−Ａ−
２，５０８，４５９に記載され、Ｚ＝Ｓ、ｍ＝１．ｎ＝
２でＲｏ＝Ｒ’−ＣＨ−ＣＯＯＲのらのはＰＲ−Ａ−２
゜５７６．９０１に記載される。

Ｚ＝Ｓ、＠＝２．及びｎ＝１の化合物は、同様の方法を
適用することにより製造される。

式■の化合物中、Ｚ＝０．ｍ＝２．ｎ＝ｌでＲＯ”　Ｃ
ＯＯＣＨｔ、Ｃｓ　Ｈｓのものは、ケミカル・ファーマ
シウティカル・ブレタン（Ｃｈｅ■、　Ｐｈｑｒ＋ｏ、
　ＢｕｌＬ　）第３０巻（３）１０８４−８７頁（１９
Ｂ２）に記載され、その製造法の一般原理は、例えばＲ
ｏ＝　Ｃ（ＣＩＩＨ５）３、ＣＯＯ（ｔ−Ｃ，Ｈ，）又
はＣＨｔＲ”の化合物の製造に用いることができる。

式■の化合物中Ｚ＝０．ａ＝１．ｎ＝２でＲｏがＣＨ，
Ｒ又は保護基のものは、Ｊ、シユライバー等によりプレ
チン・ドーグ・ソシエテ・キミク・フランス（Ｂｕ１１
．　Ｓｏｃ、　Ｃｈｍｉｃ−Ｆｒａｎｃｅ）（１９６３
）６２５−６２９頁に記載される方法を適用して、以下
の反応式に従って、グリオキシル酸のアミノアルキル化
により製造しうる。

Ｒｅ−Ｎ　　　、）Ｏ＋ＨＮ　　　Ｏ＋ＯＨＣ−ＣＯＯ
Ｈ７、＝Ｓ、　ｖａ＝　ｌ　、　ｎ＝　１及びＲｏがＣ
Ｈ，Ｒ’または保護基である式■の化合物は、以下の反
応式に従って製造しうる。

ＺＱ、　　ｌ）Ｃ，■。Ｌｉ ４）ＣＩＩｓＯＨ／Ｈ” Ｒｏｈ’　Ｒ’　　ＣＨＲｔを示し、Ｚ＝Ｓ、＊＝ｌ。

ｎ＝２であり、ＲｏがＺェニル基である式■の化合物は
Ｒ−ＣＨ血小板凝集阻止ＧＯＯＲ抗血栓剤である。Ｒ，
がＣＯＯＲ，又は〜ＣＯＮＲ，Ｒ，を示す化合物は、特
許ＰＲ−Ａ−２，５７６，９０１に記載され、一方Ｒｔ
がＨを示す化合物は特許ＰＲ−Ａ−２，４９５，１５６
に記載されている。

本発明の化合物は、それらに関する限り、結合組織、最
も特異的にエラスチンの、はとんどの成分を加水分解し
うる蛋白分解酵素である、膵臓及び白血球エラスターゼ
の阻止因子である。

ある種の疾病の病理発生に白血球エラスターゼが関与し
ていること、従ってその阻止因子が有用であることが強
調されて来た。特にメディシナル・ケミストリイ（Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２０巻２３
７−２４６頁（１９８５）の年報に発表された寸評を引
用する。

即ち、エラスｉ−ゼ阻止因子を投与して肺塞栓症並びに
膵ノウ胞性繊維症での肺組織の破壊を押えることが知ら
れている。

又、年齢に伴う血管の変死が、アテロームプラクを促進
する血管壁の崩解をもたらし、血管壁中のエラスターゼ
の合成の増加と一部関係していることも判っている。エ
ラスターゼ阻止因子の投与は、従って、アテローム性動
脈硬化症の防止及び処置に有効である。

最後に、弾力繊維分解活性を有するプロテアーゼと変性
リューマチ性疾病並びにいくつかの炎症状態におけるそ
れらプロテアーゼの天然阻止因子との不均衡が最近指摘
された。即ち、これら酵素の生物学的均衡を確立するこ
とにより、エラスターゼ阻止因子の投与は、これら疾病
の処置に有効である。

さらに、膵臓エラスターゼの阻止因子の投与が、急性膵
炎の処置に有効であることが知られている。

さらに、本発明のいくつかの化合物、特に式１の化合物
でＺ＝Ｓ、ａ＋＝１．ｎ＝２及びＲ，＝Ｈ又はＧＯＯＲ
，、加えてＲ，＝Ｃ，−Ｃ４のアルキル、Ｒ’＝アリー
ルのものは、抗血栓活性を有し、時には血小板凝集阻止
活性をも伴う。

本発明の化合物の薬理学的活性の見地から、これら化合
物を含有する組成物は、特に−市塞栓症、膵ノウ胞性繊
維症、アテローム性動脈硬化症及び炎症関節状態に、さ
らにエラスターゼとその天然阻止因子との病理的不均衡
がある全ての状態に有効である。

従って、式１の化合物、そのＮ酸化物、それらの薬理学
的に許容されうる無機又は有機の酸又はその４級アンモ
ニウム誘導体の少なくとも一つ含み、有効な賦形剤又は
ビヒクルと組合せた医薬組成物は、本発明の他の要旨で
ある。これら組成物は、通常のルートにより、特に経口
により、例えば錠剤、硬ゼラチンカプセル、顆粒らしく
は溶液で、又は注射により投与されうる。医薬投与量形
態は、本分野の当業者によ（知られた方法によって、適
合性を有する通常の賦形剤で調製しうる。

１日投与量は、主として、経口投与で活性成分がＩＯと
２５０ｚ９の間でありうる。

以下に、本発明の化合物、それらの製造方法を薬理学的
評価の結果とともに示す。

元素分析及び赤外及びＮＭＲ（内部標早テトラメチルシ
ラン）スペクトルは、分離された生成物の構造と一致す
る。

実施例１ Ｚ＝Ｓ；　ｍ＝ｌ　；　ｎ＝２；　Ｒ＊＝ＨＲ＠＝２−
ＣＩＣ，Ｈ，；　Ｒ，＝ＣＨ３の式１の化合物（参照番
号二ＰＣＲ３９２７） ａ）　　５〜（２−クロロベンジル）−５，６，７，７
ｍ−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［３，２−ｃｌピリジ
ン−２−オン（式■：　Ｚ＝Ｓ；　ｍ＝ｌ；　ｎ＝２；
　Ｒ−ＣＨ，（２−ＣＩＣ，Ｈ，）） ヘキサン（０，１４７モル）中ブチルリチウムの１２％
溶液７９ｃｍ３を、３２０　ｃｍ３のテトラヒドロ　　
フラン中３２．６９（０，１２３モル）の５−（２−ク
ロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ；６
［３，２−Ｃ］ピリジンの−２０℃に冷却した溶液に滴
加する。添加が完了すると、リチウム誘導体が沈澱し、
温度が０℃に戻す。次いで１５ｃＩ’のへキサメチルリ
ン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）を加える。沈澱は深赤色と
なる。

温度を−４０℃とし、４０ｃｘ”の無水テトラヒドロフ
ラン中トリブチルホウ酸（３９４ｃｘ″＝０．１４７モ
ル）の溶液を半時間に滴加する。沈澱が消えて反応媒体
は明黄色となる。温度を−４０℃で半時間保ち、次いで
１０℃に上げてこの温度で２時間保つ。３３ｃｍ”（０
，２９１モル）の３０％過酸化水素を滴加し、その間、
媒体温度を３０℃以下に保つ。大量の沈澱が添加の間に
形成する。室温にて撹拌を１時間行う。反応媒体を水中
に空け、生成物を３Ｘ２００ｃｍ’のエチルエーテルで
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、４０℃以
下の温度で真空濃縮する。残ｉ溶液をシリカカラム（溶
出液：　シクロヘキサン／酢酸エチル、６＝４）クロマ
トグラフィにかけて残っているＨＭＰＴを除去する。

蒸発・乾燥後、残渣をアセトン中１モル当量の修酸で処
理し、杉成した明黄色結晶を濾取する。

エタノールから再結晶してベージュ色の修酸塩の結晶か
ら得られる。

収率　５２％、融点１７０℃ 塩基　融点７３°−７４，５℃（エタノール）ＮＭＲ（
ＣＤＣＩｓ）ニア、１　７．６（ｌＩ、４Ｈ）；６．　
　−２（ｓ、ｌＨ）：　４．２−４．７（ａ＋、ＩＨ）
：　３．９（ｓ、２Ｈ）；　　１．５−４．２（ｍ、６
Ｈ）。

ｂ）　　５−（２−りｏｏベンジル）−５，６，７，７
ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［３，２−ＣＩピリド
−２−イル・アセテート。

８．８５９Ｃ０，０３１６モル）５−（２−クロロベン
ジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒトｏ−４Ｈ−チェ
ノ［３，２−Ｃｌピリジンー２−オンを７．８ＶＣ０，
０４１１モル）のＰ・トルエンスルホン酸を含（１２０
ｚ１２の酢酸イソプロペニルに溶解し、媒体を９０℃で
６時間攪拌する。約２０℃に冷却後、２容量の水を媒体
中に加え、ｐＨを、飽和水ＮａＨＣ０３溶液を加えるこ
とにより塩基性とし、所望の生成物を酢酸エチルで抽出
する。溶媒を留去後、ＣＨ，ＣＩ、に溶かした油をシリ
カで濾過し、融点６８℃のエステルを６８％の収率で得
る。

ＨＮＭＲ：（６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：２．２０（ｓ
、２Ｈ）：２．６３−２．９５（ｓ、４１−１）；３．
５１（ｓ。

２８）：３．　８Ｇ（ｓ、２Ｈ）：６．　２７（ｓ、２
　夏（）；　７　。

０？−７，６７（ａ、ＩＨ） 実施例２ Ｚ＝Ｓ；　　ｍ＝Ｉ；　　ｎ＝２；　　Ｒｔ＝Ｈ；　　
Ｒ’＝２−ＣｌｃｓＨａ：　Ｒ，＝（ＣＨ３）、Ｃ（参
照番号：Ｓ１１２６ヘキサン中にブチルリチウムの１６
Ｍ溶液１０．７履＃（０，０１７モル）を０℃で４５ｉ
ｔ１２のテトラヒドロフラン中４．５５９（０，０１６
２モル）の５＝（２−クロロベンジル）−５，６，７，
７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［３，２−Ｃｌピリ
ジンー２−オンの溶液に滴加する。

そのままθ℃で１５分間攪拌後、２．０４ｚσ（０゜０
璽６６モル）のピバロイルクロリドを滴加し、次いで媒
体を１時間３０分、室温即ち約２０℃で攪拌する。次い
で２容量の水を加えて最終生成物　を酢酸エチルで抽出
し、有機相を水で洗浄後、蒸発留去して分離される。油
をシリカカラムでトルエン／酢酸エチル混合物（９：　
　ｌ　　ｖ／ｖ）で溶出するクロマトグラフィーにかけ
る。最終生成物の塩酸塩が収率５７％で分離され、融点
は２１４℃である。

以下のようにチエノビリドンエノラートを製造すること
も可能である。５０ｚｄのテトラヒドロフラン中５９（
０，０１７９モル）のチェノピリジン−オンの溶液を、
５℃でゆっくりと、２．ｌＩｙ（０−。

０１８８モル）のカリウム４級ブチラードを含む２０畦
の同一溶媒中に加える。数分間攪拌後、２゜３ｍＮ（０
，０１８８モル）のピバロイルクロリドを加える。２時
間室温で攪拌後、２容量の水、次いで２容量の酢酸エチ
ルを媒体に加える。攪拌後、有機相を分離し、沈澱が生
じた後、水で洗い、乾燥し、溶媒を留去して純粋な最終
生成物を上記と同様に分離する。

実施例３−１２ Ｚ＝Ｓ；　ｓ＋＝ｌ；　ｎ＝２で、その特性が以下の通
りの化合物を、実施例２に記載の方法の一つにより、酸
クロリドＲ，ＣＯＣｌ（Ｒ，は上記定義の通り）を用い
て製造した。

実施例３−１２の化合物のＮＭＲ化学シフトは、以下に
記載される。

７．４７−７．４９（＋ｓ、３Ｈ）ニア、６２−７．６
４（＋ｗ、２１υ中間体チェノピリジン−オンは、実施
例１　．Ｊｌ）に記載した方法により製造し、それらの
塩の形で分離した。

５−（４−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テト
ラヒドロ−４Ｈ−チェノ；４．２−ＣＩピリジン−２−
オン、マレ；４酸塩は１５８℃で溶融する。

５−ベンジ；６５．６，７．７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ
−チェノ［３，２−Ｃ］ピリジン−２−オン、マレイン
酸塩は１３２℃で溶融解する。

５−（２−メトキシベンジル）−５，６，７，７ａ−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チェノ［３，２−ＣＦピリジン−２
−オン、麹酸塩は璽２５℃で溶解する。

実施例１３ 弐ｌ（式中、Ｚ　＝　Ｓ　；ｓ＝　１　；ｎ＝　２　；
Ｒｚ＝　ＣＨｓ；Ｒ”＝ＣｓＨｓ：Ｒ１＝Ｃ（Ｃ１３）
ｓ）を有する化合物（参照番号：ＳＲ２７３１９） ａ）５−（１−フェニルエチル）−５，ロー、？、７ａ
−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［３，２−ｃｌピリジン
−２−オン（式りを有する化合物（式中、Ｚ＝Ｓ；−＝
　ｌ　：ｎ＝　２　：Ｒ，＝　Ｃ）Ｉ（ＣＨ，）Ｃ，Ｈ
ｓ））炭酸水素カリウム１　Ｏ，４３ｇ（０，０菫４モ
ル）およびヨウ化ナトリウム７．８２ｇ（０，０５２モ
ル）および（ｌ−ブロモエチル）ベンゼン９．８９（０
，０５３モル）をジメチルホルムアミド１００ａ中５゜
６．７．７ａ−テトラヒトＯ−４Ｈ−チェノ［３，２−
ｃｌピリジン−２−オン・塩酸塩１０９（０−０５２モ
ル）に添加した。媒体を９０分間６０℃に保ち、ついで
水６００中に注いだ。最終生成物を酢酸エチルで抽出し
た。

収率：６６％ ｂ）式！を有するエステルを実施例２に記載の方法によ
り、チェノピリジン−オンのリチウム誘導体を経て合成
した。塩酸塩である、立体異性体の混合物の融点は１３
３℃である。

”ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：ｌ−２５
（ｄ、９　Ｈ）：　１．７４−１．８０（ｓ、３　Ｈ）
；２．８２−２．９５（ｓ＋、ＩＨ）；２．９５−３．
１０（ｓ、ＩＨ）；３．２５−３．４５（ｍ、２Ｈ）；
３．９０−４．０５（ｍ。

１　　Ｈ）：４．０　５−４．２　０（園、ＩＨ）；４
．４０−４゜５５（ｓ、　ｌ　Ｈ）；４．５７−４．７
０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）；６．５５（ｄ、ｌＨ）ニア、４５
（ｓ、３Ｈ）ニア、６６−７．７５（＋ｎ、２Ｈ）：１
１．８Ｇ−１２−００（ｄ、ｌＨ）。

実施例１４および１５ 式１（式中、Ｚ＝Ｓ；ｓ＋＝ｌ；＋ｓ＝２；Ｒ’−Ｈ；
Ｒ。

＝−ｃ（ｃｏ、）、ｊ；；よびＲオ＝ＨまたはＲｔ　＝
　ＣＩＩ　２Ｃｌ−１，）を有する化合物（その性質を
下記に記載する）を実施例１３記載の方法により合成す
る。

ａ）Ｅｘ、１４（ＳＲ２６９８４）： ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチェノ［３
，２−ｃ］ピリジン−２−イル　Ｌ−ブチラード： 式■のアミンの！分子当りしゅう酸！分子の反応により
得られたこの化合物のしゆう酸塩の融点は１７０℃であ
る。

ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：ｌ。

２７（ｓ、９Ｈ）；４−８０（ｓ、３Ｈ）；２．９７（
ｔ、２Ｈ）；３．３６（ｔ、２Ｈ）；４．０５（ｓ、２
Ｈ）：６．６０（ｓ。

１Ｈ）。

出発物質であるチェノピリジン−クーオンのしゆｄ酸塩
の融点は１４５℃である。

ｂ）Ｅｘ、　ｌ　５（ＳＲ２７３１８）５−プロピル−
４，５，６，７−テトラヒドロチェノ［３，２−ｃｌピ
リジン−２−イル　ｔ−ブチラード：この化合物の塩酸
塩の融点は１９０℃である。

ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳ　Ｏｄａ）：　Ｏ，９
５（Ｌ、３Ｈ）；１．３０（ｓ、９Ｈ）；１．７２−１
．８７（ｓ＋、２Ｈ）；３．０５−３−１７（ａ、５Ｈ
）；３．６０−３．７　０（ｍ、ｌ　　Ｈ）：４．０　
０−４．０　５（ａ＋、Ｉ　　Ｈ）：４．３０（ｄ、　
ｌ　Ｈ）；６．５８（ｓ、　ｌ　Ｈ）；　ｌ　１．３５
（ｓ。

１Ｈ）。

実施例１６ 式■（式中、Ｚ＝Ｓ；ｍ＝ｌ；ｎ＝２：Ｒ＝Ｈ：Ｒｔ＝
−Ｃ（ＣＨＩ）！）を有する化合物（参照番号ＳＲ２６
ａ）５−１リチルー４．−５．６．７−テトラヒドロチ
ェノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル　ｔ−ブチラー
ド： 実施例２記載の方法により、５−トリチル−５゜６．７
．７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［３，２−ｃｌピ
リジン−２−オン（ＦＲ−Ａ二２．５７６゜９０１と同
様に製造、融点２１０℃）、ブチルリチウムおよび塩化
ピバロイルから出発して製造した。

ｂ）４．５，６．７−テトラヒドロチェノ［３，２−ｃ
ｌピリジン−２−イル　ｔ−ブチラード：８）で得られ
た誘導体１−３９を塩化メチレンｌＯｘＱに溶解し；ト
リクロロ酢酸１ｘ（２を滴下しつつ添加した。３０分間
撹拌後、混合物を少なくとも３当量のエチルエーテル中
５．８Ｎ塩酸溶液中に注ぐ：生成した析出物を分離する
。

この化合物の塩酸塩は、融点が２１１℃であり、収率は
７４％である。

”ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｅ）：ｌ−２７
（ｓ、９Ｈ）：２：９２−２．９６（ｍ、２Ｈ）：３．
３３−３．３９（自、２Ｈ）：４．０　５（ｓ、２Ｈ）
；６．６　１（ｓ、ＩＩ−ｌ）。

実施例１７ 式１（式中、Ｚ＝Ｓ；ｎ＋＝１　；ｎ＝２；Ｒ＝Ｈ，Ｒ
，＝（ＣＨ３）、ＣＨ）を有する化合物（参照番号：Ｓ
Ｒ２塩化ピバロイルを塩化イソブチルに置換して実施例
１６に記載の方法により得られた４、５，６゜７−テト
ラヒドロチェノ［３，２−Ｃ］ピリジン−２−イル−イ
ソブチラード・塩酸塩の融点は１８１℃である。

実施例１８ 式１（式中、Ｚ＝ＯＨａ＝ｌ　；ｎ＝２；Ｒ，＝ＨＲ’
＝２−ＣＱＣ＠Ｈ，：Ｒ，＝−Ｃ（ＣＨ３）３）を有す
る化合物（参照番号：ＳＲ２６９３８） ａ）５−（２−クロロベンジル）−３，７ａ−ジモルホ
リノ−３ａ、４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３
Ｈ−フｏ（３，２−ｃ）ピリジン−２−オンモルホリン
３１．１６ＳＦ（０，３５８モル）を０℃に冷却した９
５％エタノール４０ｃｍ”中グリオキシル酸・−水和物
１６．４６９（０，１７９モル）に滴下しつつ添加した
。混合物を放置して室温に戻し、Ｎ−（２−クロロベン
ジル）−４−ピペリジン−オン４０９（０，１７９モル
）を何回かに分けて急いで添加する。局部的に溶解が見
られ、ついで反応媒体中に沈澱物が生成する。

混合物を３時間室温にて撹拌し、水１００ｘｆｆを添加
する生成した沈澱物を濾取し、水ついでイソプロパツー
ルで洗浄する。

乾燥後、白色粉末３１．８９、融点１７３℃を集める（
収率：４１％）。

ｂ）５−（２−クロロベンジル）−７３−ヒドロキシ５
．６，７．７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−７０［３，２−
ｃ］ピリジン−２−オン・塩酸塩：３ＮＨＣ１水溶液５
０ＣＪＩ３を先の工程で得られた生成物２１ｙ（０，０
４８モル）の溶液に添加し、混合物を！時間還流温度に
保っ媒体中に沈澱物が現われる。媒体を室温に冷却し、
沈澱物を分離する：１いで冷水で、その後エタノールで
洗浄し、乾燥する白色粉末１２ｇ（およそ２２０−２３
：４にて分解しつつ融ける）を得る（収率ニア８％）。

：６５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ　
−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−０−ビリジン−
２−オン 水素化ホＫＨＣｏリウ：２．６９（０，０１５８モル）
を０．ＩＮ水性水酸化ナトリウム３５０ｃｍ３中５−（
２−クロロベンジル）−７８−ヒドロキシ−５，６，７
，７ａ−テトラヒトＯ−４８−フｃｙ［３，２−ｃｌピ
リジン−２−オン・塩酸塩１　Ｇｙ（０，０３■６モル
）に滴下しつつ添加する：媒体を室温にて３時間撹拌す
る。ついで１２Ｎ塩酸塩１００ｃｓ３を添加する。室温
にて夏時間放置後、媒体のｐＨを粉末状の炭酸水素ナト
リウムを添加して約８にする：ついで最終生成物をエチ
ルエーテルで抽出する：有機層を水洗し、ついで硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、乾燥蒸発させる。

無色の樹脂状物を得、これをイソプａピルエーテル中で
固形物とする。

白色粉末７．５ｇ、融点７４℃を得る：５率：９０％）
。

ｄ）５−６２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルブチ
ラードは先の工程で得られた生成物から実施例２の方法
により、カリウムｔｅｒｔ−ブチラードおよび塩化ビバ
ライルを用いて製造する。その塩酸塩の融点は１６０℃
である。

ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：１．３５（ｓ
、９Ｈ）：３．００−３．２０（ｍ、２Ｈ）：３−５５
−３−９０（ａ、２Ｈ）；４．１０（ｓ、ｌＨ）：４．
７０（ｓ。

１　　Ｈ）：６．０　５（ｓ、ｌ　　Ｈ）；７．５　０
　−７．８　０（ａ、３Ｈ）：８．Ｉ　Ｏ−８，３０（
ｓ＋、ＩＨ）一実施例１９ 式１（式中、Ｚ　−Ｓ　；＋ｓ＝　ｌ　；ｎ＝　２　；
Ｒｔ＝　Ｃ００ＣＨ，；Ｒ’−２−Ｃ２Ｃ，Ｈ，：Ｒ，
＝ＣＩＩ３）を有する化合物（参照番号：ＳＲ２６５７
１） この化合物は、実施例１に記載の方法を用いて、酢酸イ
ソプロピルをα−（２−オキソ−２，４，５゜６．１．
’Ｉｍ−へキサヒドロチェノ［３，２−ｃｌビリジルー
５）−（２−クロロ−フェニル）酢酸メチルを作用させ
て、収率９８％で得られる。

アミン：　　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ２３）
：２．２３（ｇ、３　夏（）；２．７３−２．７　７（
ｓ、２　Ｈ）：２　。

８５−２．８９（ｓ、２Ｈ）：３．５１（ｄ、　ｌ　Ｈ
）：３．６４（ｄ、３Ｈ）；３．６９（ｓ、ＩＩＩ）：
４．８９（ｓ、ＩＨ）：５．２７（ｓ、ｌＨ）；７．２
２−Ｌ４１（ａ、３Ｈ）；７゜６４−７．６．８（ａ、
ｌＨ）。

塩酸塩の融点は９６℃である。

この出発物質は、実施例１３ａ）に記載された方法によ
って、（１−ブロモメチル）ベンゼンの祝わりにα−ク
ロロ−（２−クロロフェニル）酢酸メチルＩＩ、６５９
を反応させて、収率５８％で製造する：その塩酸塩の融
点は１３０℃である。

実施例２０ 式ｉ（式中、Ｚ＝Ｓ；＊＝１；ｎ＝２；Ｒ，＝ＣＯＯＣ
Ｈ３；ｆｔ’＝２−ＣｔＪＣ，１１，：Ｒ，＝Ｃ（Ｃｌ
ｌｓ）３）を有する化合物（参照番号：ＳＲ２６８５９
）：実施例Ｉ６で得られた４、５，６．７−テトラヒド
ラチェノ［３，２−Ｃ］ピリジン−クーイル　ｔ−ブチ
ラード塩酸塩１　Ｊｇ（０，００４７モル）を、ＫＨＣ
０，０，９４９（０，００９４モル）および２−ブロモ
−（２−クロロフェニル）酢酸メチル１．２ｔｙ（０−
４７モル）を含むジメチルホルムアミド３０ｘＱ中に溶
解する。媒体を６０℃にて２時間撹拌を継続し、ついで
、水２容および酢酸エチル２容の混合物中に注ぐ：有機
層を静置後分離する。溶媒を除去後残った油分をシリカ
カラム上でクロマトグラフにかけ、トルエン／酢酸エチ
ル（９：　ｌ　）の混合物で溶出する。最終生成物の塩
酸塩を収率６６％で分離し、融点は１０３℃である。

”）Ｉ　　ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）：ｌ
−３９（ｓ、９８）：３．０　５（ｓ、２０）；３．４
　３（ｓ＋、２１−Ｉ）：３．８４（ｓ、３Ｈ）：４．
１２（ｓ、２Ｈ）：５．５４（ｓ。

１８）：６．６６（！ｌ、　Ｉ　Ｈ）ニア−７１−７，
７５（ｍ、３Ｈ）；７，９３−７．９５（ｓ、　Ｉ　Ｈ
）。

実施例２１ 式１（＾中、Ｚ＝Ｓ：ｓ＝　ｌ　：ｎ＝２；Ｒ，＝ＣＯ
０ＣＨｓ　：　Ｒ’　＝　２　　ＣＱ　Ｃ：１　Ｈａ　
：　Ｒｔ；２　ＣＨ（ＣＨ３）Ｊを有する化合；３参照
番号：ＳＲ２６８８６）実施例２０に記載の方法により
、化合物；７Ｒ２；７６１）に塩化イソブチリルを作用
させて、収率８０ニア−４８−７この化合物の塩酸塩の
融点は１１１℃である。

”８　　ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄＪ：ｌ。

７７（ｄ、６Ｈ）；２．８３（ｈ、ＩＨ）：２．９９（
ｓ、２Ｈ）；３．４　２（ａ、２１（）；３−７　２（
ｓ、３Ｈ）：４．１　１（８゜２８）：５−５８（ｓ、
ＩＨ）；６．５６（ｓ、ＩＨ）ニア−４８−７，６５（
ｓ、３Ｈ）ニア、９０−７．９４（■、ＩＨ）。

実施例２２ 式１（式中、Ｚ　＝　Ｓ　；ｓ＋＝　ｌ　；ｎ＝　２　
；Ｒｔ＝ＣＯｉ　　トＲ’＝２−ＣＩＣ，Ｈ，：Ｒ，＝
ＣＨ，）を有する化合物（参照番号：ＳＲ２６９１３）
この化合物は、実施例１に記載の方法により、酢酸イソ
プロピルをＮ−［α−（２−オキソ−２゜４．５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロチェノ［３，２−ｃｌピリジン
−２−イル）−（２−クロロフェニル）−アセチル）ピ
ロリジンとともに反応させ、特許ＦＲ−Ａ−２，５７６
，９０１の実施例１１に記載の方法を用いて得る。

エチルエーテル中で製造した塩酸塩の融点は１３５℃で
ある。

”ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ−）：１．７２
−２１４（ｓ、４１−１）：２．４５（ｓ、３Ｈ）；２
−７１−４．７４（ａ、１０Ｈ）：５．９６（ｓ、１０
）：６，７７（ｓ、ＩＨ）；７．４１−８．１７（ａ、
４Ｈ）。

実施例２３ 式■（式中、Ｚ＝Ｓ；ｍ＝２；ｎ＝ｌ；Ｒｔ＝ＨＲ’＝
２−Ｃ２Ｃ，ｉ−ｔ、：Ｒ，＝ＣＨ（Ｃ１２）ｔ）を有
スル化合物（参照番号：ＳＲ２６８６２） ａ）ロー（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−
テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［２，３−ｃｌピリジン−
２−オン： ヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム溶液２ＩＯ。

４ｃｍ’（０，３３７モル）を、テトラヒドロフラン７
４０ｃｍ”中ジャーナル・オン・ヘテロサイクリプ゛　
　り・ケミストリー（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　
　Ｃｈｅｗ、　）第１３巻第１３４７頁（１９７６年）
に記載と同様に製造したロー（２−クロロベンジル）−
４，５，６゜７−テトラヒドロチェノ［２，３−ｃｌピ
リジン７４ｆ（０，２８０モル）の０℃に冷却した溶液
に滴下しつつ添加する。添加終了後、混合物を室温にも
どし、１５分間撹拌する。ついで、−反応媒体を−２０
℃に冷却し、テトラヒドロフラノ１００ｃｍ３中トリチ
ルボラート９０．８ｃｍ３（０，３３７モル）を滴下し
つつ添加する。添加終了後、混合物をｌＯ℃にて１時間
撹拌する。ついで温度を−４０℃に下げ、３０％過酸化
水素７９ｃｍ３（０，７００モル）を滴下しつつ添加す
る。添加中に濃密な沈澱が生成する。反応媒体を室温に
もどす一夜撹拌後、混合物は均一ζミなる。ついで水２
容を添加し、最終生成物をジクロロメタンで抽出する。

有機層を水洗、乾燥する。溶媒を蒸発させ残渣を得、シ
リカ・ベッド上を濾過（ジクロロメタンで溶出）により
精製する。最終生成物の塩酸塩の融点は１１０℃である
（収率：９３％）。

”ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）：２．９３−
４４　８（ｓ、６Ｈ）：４．５　６（ｓ、２Ｈ）：５．
０　７−５．３３（ｍ、　ｌ　Ｈ）：６，４７（ｓ、　
Ｉ　Ｈ）；７．４４−７．６６（ｓ、３Ｈ）；７．９Ｇ
−８，１８（ｓ、ＩＩ−１）。

ｂ）ヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム溶液１２゜７１
１ｇ（０，２０モル）を、０℃にてテトラヒドロフ　ラ
ン５Ｇ１１２中、ロー（２−クロロベンジル）−５゜６
、’ｌ、’Ｉｍ−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［２，３
−ｃ］ピリジン−２−オン５−１５９（０−０璽９モル
）の溶液に滴下しつつ添加する。１５分間撹拌後、さら
に０℃にて、塩化イソブチル２．１１１２（０，０２０
モル）を滴下しつつ添加し、ついで媒体をＩ−時間室温
にて撹拌する。ついで水２容を添加し、最終生成物を酢
酸エチルで抽出する：有機層を水洗後、油分を分離し、
溶媒を溜去、シリカカラム上クロマトグラフにかけ、ト
ルエン／酢酸エチル（９：　ｌ　ｖ／ｖ）の混合物で溶
出する。最終生成物の融点−よｌｌｌ’ｃである（収率
：４０％）。

ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）：１゜２　０
（ｄ、６　Ｈ）：２−８　０　−２−９　０（ｇｅ、ｌ
　　Ｈ）；２．９０−３．１５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）：３．
４５−３．７０（ｍ、３：３：２４．３５（ｓ、２Ｈ）
：４．：４：３，２Ｈ）：６．６２（ｓ。

１８）：７．４０−７．６５（ＩＩ、３Ｈ）：８：６：
６−８゜１５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）。

実施例２４ 式１（式中、１：７：８；ｍ＝２：ｎ＝１；Ｒ，＝ＨＲ
’＝２　　ＣｅＣｓＨ４：Ｒｓ＝Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）を有
する化合物（参照番号：ＳＲ２６８０メタ −クロロ過安息香酸６ウムの１．６Ｍ溶液７．７４ｚ１
２（０，０１２４モ＆）ヲ、０℃ニア、テトラヒドロフ
ラン３５ｘＱ中６〜（２−クロロベンジル）５゜６．７
．７ａ−テトラヒトＣＩ−４Ｈ−チェノ［２，３−ｃｌ
ピリジン−２−オン３．３ｙ（０，０１１８モル）の溶
液に滴下しつつ添加する。

１５分間撹拌後、さらに０℃にて、塩化ピバロイル１．
４８ｚｌ（０，０１２０モル）を添加し、ついで媒体を
室温にて一夜撹拌する。ついで水２容を添加し、最終生
成物を酢酸エチルで抽出する有機層を水洗後、溶媒を溜
去後分離した油分をシリカカラム上クロマトグラフにか
け、トルエン／酢ａｘｆルｃ９　：　Ｉ　ｖ／ｖ）で溶
出する。エチルエーテル中で生成分離した最終生成物の
塩酸塩の収率は±９％であり、融点は１５℃である。

”ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：Ｉ−２７
（ｓ、９Ｈ）：２．８７−２．９９（ａ、２Ｈ）：３．
３９−３．５７（ｍ、２Ｈ）：４．３３（ｓ、２Ｈ）：
４．５８（ｓ、２　ｔ（）；６．６３（ｓ、　ｆ　Ｈ）
ニア、４３−７．６０（ｍ、３Ｈ）；８．０５−８．０
８（ｓ、　Ｉ　Ｈ）。

実施例２５ 弐［（式中、Ｚ＝Ｓ；−−１；ｎ＝２；Ｒｔ＝ＨＲ’＝
　２　　Ｃ１２Ｃｓ　Ｈ−；　Ｒ１＝　ＣＨｓ）を有す
るＮ−オキシド化合物（塩酸塩参照番号：ＳＲ２６６２
１）実施例１により得られた５−（２−クロロベンジル
）−４，５，６，７−テトラヒドロチェノ［３，２−ｃ
ｌピリジン−２−イル　アセタートｌＯｇ（０゜０３會
モル）をクロロ中ルム３０ｗ（ｌに溶解し−８５％純度
のメタ−クロロ過安息香酸６．３９（０，０３１モル）
を溶液中に滴下しつつ添加し０℃に保つ。添加終了後、
混合物を室温にて２時間撹拌し、エチルエーテル中２Ｎ
溶液の状態で、ＨＣ＆を少なくとも０．０４モル導入す
る。Ｎ−オキシド塩酸塩からなる生成沈澱物を濾過分離
する。融点は１１２℃、収率ニア９％である。

ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ”）：２−．４５
（ｓ、３Ｈ）：３．１０−３．４５（ｍ、２Ｈ）；４．
０２−４．５０（ｓ、２Ｈ）；４４２−５．１１（ｓ、
２Ｈ）；５−３３（ｓ、２Ｈ）：６．７２（ｓ、Ｉ　Ｈ
）ニア、４２−７゜９０（ａ＋、３Ｈ）；７．９５−８
．２　１（ｓ、ＩＨ）。

実施例２ロー３９ 式１を有する下記化合物であるＮ−オキシドは上記実施
例に記載の方法により得られた式■の異項環アミンに実
施例２５の方法を適用して製造した。

これらの生成物の塩酸塩のＨＮＭＲスペクトルをつぎに
示す。

（０１，１１煩）。

ｌ、ａｂ（ｓ、１１１）。

（ｄ、２Ｂ）。

（（ＩＩυ （ｓ、ＩＨ）。

実施例４０ 式■（式中、Ｚ＝Ｓ；ｓ＋＝ｌ；ｎ＝２；Ｒｔ−Ｈ；Ｒ
’＝２−Ｃｉ２ＣａＨａ：Ｒ＋＝ＣｚＨｓＯ）を有する
化合物（参照番号：ＳＲ２６８９３） ヘキサン中ブチルリチウム１．６Ｍ溶液Ｃ１Ｃ５Ｈ４ｌ
をＲ−℃にて、テトラヒドロフラン３０ｘｉ２中５−（
２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チｇノ［３，２−ｃｌピリジン−２−オン１
．７Ｂｙ（０，０６３モル）の溶液中に滴下しつつ添加
する。１５分間撹拌後、さらに０℃にて、９ｏａギ酸工
ｆｋ０．６ｅｒｔ−０，００６９５％ｌ）を添加し、つ
いで媒体を室温にてさらに数時間撹拌を継続する。水２
容を添加後、最終生成物をジクロロメタンで抽出し、溶
媒を−去後、シリカカラム上クロマトグラフにかけ、ト
ルエン／酢酸エチル（９：　ｌ　Ｖ／Ｖ）の混合物にて
溶出し、精製する。

かくして目的生成物１．４ｇを黄色油状で得る。しゅう
酸塩は、しゅう酸Ｉ分子と式１を有するアミン１分子か
らエタノール中生成した塩であり、融点は２０２℃であ
る。

式■のアミン：”ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｅｓ）
：璽　、３７（ｔ、３Ｈ）：２．７９−２．８５（膳、
４Ｈ）；３゜５２（ｓ、２Ｈ）：３．８０（ｓ、２Ｈ）
：４．３１（ｑ、２Ｈ）；６．３３（ｓ、Ｉ　Ｈ）；７
．１８−７．３８（ｍ、３Ｈ）ニア。

５１−７．５５（ｓ＋、　Ｉ　Ｈ）。

実施例４１ 式■（式中、Ｚ＝ＳＨｍ＝ｌ；　ｎ＝２；　Ｒｔ＝Ｈ；
Ｒ＝２　　ＣＩＣｓＨ４：　Ｒ−＝（ＣＨ３）ＩＣＨＣ
Ｈｘ−〇）を有する化合物（参照番号：ＳＲ２６８９６
）実施例４０の方法により、収率４９％で製造したこの
化合物は、融点が１６８℃のしゅう酸塩を生成する。

式１のアミン：　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
ｄ＝）：　０．９２（ｄ、６Ｈ）：　　ｌ　、９６（ｍ
、ｌ　Ｈ）；　　２．７　９−２．８　２（ｓ、２Ｈ）
；　　２．９　７−３．Ｏｌ（ｓ、２Ｈ）：　３．６２
（ｓ、２Ｈ）：　３Ｊ５（ｓ、２Ｈ）：４．０３（ｄ、
２Ｈ）：　６．５５（ｓ＋、ＩＨ）；　７．３４−７．
４９（ｓ、３　Ｈ）：　７．５６−７．６０（ａ、　ｌ
　Ｈ）。

実施例４２ 式１（式中、Ｚ＝Ｓ；　ｍ＝１：　ｎ＝２：　Ｒｔ＝Ｈ
：Ｒ’＝２−ＣＩＣ，Ｈ，：　Ｒ，＝（ＣＨ，）、ＣＯ
）を有する化合物（参照番号：ＳＲ２６８８７）１Ｎ水
性ＮａＯＨ溶液を、ジオキサン５０１１１２中５−（２
−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ
−４Ｈ−チェノ［３，２−Ｃｌピリジン−２−オン５９
（０，０１５８モル）の溶液に、ついでジーｔｅｒｔ−
プチルカーボナート５．１７ｙ（０，０２３７モル）に
添加した。室温にて、２．３時間撹拌後、水２容および
酢酸エチルを添加する静置後、有機層を分離し、溶媒留
去後分離した油状物質をシリカゲル上クロマトグラフに
かけ、トルエン／酢酸エチル（９：　　ｌ　　ｖ／ｖ）
の混合物で溶出し精製する。

目的生成物４．６ｇはこの場合、黄色油状物質の形態で
得られるアセトン中結晶化したしゅう酸塩は１６６℃で
融解する。

式１のアミン：　ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）
：　　　１．５６（ｓ、９Ｈ）：　　２．８３Ｇ＋ｅ、
４Ｈ）：　　３．５３（ｓ、２Ｈ）：　Ｌ、８１　（ｓ
、２１−Ｉ）：　６．３２（ｇ、　ＩＨ）：　７．２２
−７．３４（ｓ、４Ｈ）。

実施例４３ 式１（式中、Ｚ＝Ｓ；　ｇｅ＝ｌ　；　ｎ＝２；　Ｒｔ
＝Ｈ；Ｒ’＝２−ＣＩＣ，Ｈ，；　Ｒ，＝（Ｃ，Ｈ，Ｃ
Ｈ，０）を有する化合物（参照番号：ＳＲ２６８８８）
テトラヒドロン５０ｍ７２中５−（２−クロロベンジル
）−５，６，７，７ａ−テトラヒトＯ−４Ｈ−チェノ［
３，２−ＣＩピリジン−２−オン５ｙ（０，０１７９モ
ル）を５℃にて、テトラヒドロフラン中【ｅｒｔ−ブチ
ルカリウム２．１１９（０，０１８８モル）の溶液２０
ｚσ中に滴下しつつ添加する。！５分間撹拌後、クロロ
ぎ酸ベンジル３．２ｙ（０，０１８８８モル）を媒体中
に添加した。さらに室温にて２時間撹拌後、水２容およ
び酢酸エチル２容を添加した。撹拌後、有機層を分離し
、水洗、Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏａ上にて乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣油分をシリカカラム上クロマトグラフにかけ、
溶出剤として酢酸エチルを用い、油状物質の状態で最終
生成物を９８％の収率で得た。目的生成物のし、シう酸
塩の融点は１７１’ｃである。

式■のアミン：　ＨＮＭＲ（２５０ＭＩ−１ｚ、　ＤＭ
ＳＯ−ｄ、）：　　２４９（ｓ、２Ｈ）：　　２．９５
（烏、２Ｈ）：　３．６Ｇ（ｓ、２Ｈ）：　３．９３（
ｓ、２Ｈ）：　５．２９（ｓ、２Ｈ）：　６．５６（ｓ
、ＩＨ）：　７．３３−７．４９（ｍ。

８Ｈ）：　　７．５５−７．５９（ｓ、ＩＨ）。

実施例４４ 式■（式中、Ｚ＝Ｓ；　ｍ＝２：　ｎ−１：　Ｒｔ＝Ｈ
：Ｒ”＝　２　　ＣＩ　Ｃｓ　Ｈ４：　Ｒｔ　＝　（Ｃ
Ｈｓ　）　ｔ　ＣＨＣＨｔ−ｏ）を有する化合物（参照
番号：ＳＲ２６８０９）この化合物は実施例４０に記載
の方法により製造した。目的生成物のしゅう酸塩ををア
セトン中で結晶化し、その融点は１６８℃である。収率
４８％。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）：　０−９
２（ｄ、６Ｈ）：　　１．９６（ＩＩ、ＩＨ）：　２．
７９〜２゜８２（ｓ＋、２Ｈ）：　　２．９７−３．０
　　冒　（ｓ、２Ｈ）：　　３−６２（ｓ、２Ｈ）：　
３．９５（ｓ、２Ｈ）：　４．０３（ｄ、２−　Ｈ）：
　６．５５（ｓ、　ｌ　Ｈ）：　Ｌ３４−７．４９（ｍ
、３Ｈ）；　７．５Ｇ−７，６０（ｍ、１１−ｆ）。

実施Ｎ４５−４８ 実施例４Ｇ−４４の化合物のＮ−オキシドは対応するア
ミンに実施例２４に記載の方法を用いて製造する。得ら
れた生成物の性質を下記の表に示す。

これらの生成物の塩酸塩のＨＮＭＲスペクトルをつぎに
示す。

実施例４９ 式１（式中、Ｚ＝Ｓ；　ｍｔ−ブチラード８　Ｒ，＝Ｈ
；Ｒ’−２−ＣＩＣ，Ｈ４，Ｒ，＝（ＣＨ３）３Ｃ）を
有する化合物の５−メチルアンモニウムのメチル硫酸塩
（参照番号：ＳＲ２７１６８） ５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチェノ［３，２−ＣＩピリジンジクロロメタン−
ブチラード８．３５９（０，０２２９モル）を、ジメチ
ル硫酸２．８９９（０，０２２９モル）とともにアセト
ン８５ｘ（ｌ中に溶解する：室温にて−，１２時間撹拌
後、減圧下で揮発性生成物を除去し、残渣をシリカルラ
ム上クロマトグラフにかけ、ジクロロメタン／メタノー
ル（９二ｌ　　ｖ／ｖ）の混合物とともに溶出する。メ
チル硫酸塩の融点は６０℃である収率４３％。

本発明による薬理学的実験の結果を下記に示す。

３）エラスターゼ酵素活性のインビトロにおける阻害 エラスターゼの基質特異的加水分解率の変化を通常の技
術により被験化合物の存在下および不存在下で検討した
。実験は豚膵臓エラスターゼおよび化膿性たんから抽出
したヒト好中性エラスターゼを用いて行った：酵素エラ
スターゼは色素産生テトラペプチド、Ｎ−スクシニル−
し−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロピル−Ｌ−口イ
シル−Ｐ−ニトロアニリドであり、Ｓ　ｕｃ　−Ａ　ｌ
ａ　−Ａ　ｌａ　−Ｐ　ｒｏ　−Ｌ　ｅｕｐＮ　Ａと表
し、加水分解により、Ｐ−−ｌ−トロアニリンを遊離し
、媒体中でのその状況は分光光度計で追跡する：α、−
アンチトリプシンを標準阻害剤として使用する。実験は
２５℃にて行い、分光光度測定は４１０ｎｍで行った。

基質の溶液は、ｐＨ８，８に調節したトリス−Ｈｃｔ２
４．２２ｙ／２およびＣａＣ１，７５４ｘ９／（ｌを含
む緩衝溶液２０ｘｌ中にアニリド５　．８　ｍｇを溶解
し−て調整する。

同じ緩衝液中の酵素溶液の濃度は０　．１９／Ｉであり
、同じ緩衝液中の被験化合物の溶液の濃度は０、璽ｚＭ
および０．０１１Ｍであった。

基質溶液２００μｇ、緩衝液７５μｇおよび被験化合物
または対照とする場合は緩衝液２００μｇを試験管中で
混合した。２５℃にて２０分後、試験管を記録用分光光
度計中に入れ、この媒体に酵素溶液２５μｇを添加した
：光学密度４０Ｄにおける変化を３０秒間記録した。

阻害パーセントは対照のＯＤの変化と被験試料のＯＤの
変化の差を対照の変化で除し、１００を掛けたものとし
て定義した。

第■および■表において、５０％阻害パーセントの被験
化合物の最終濃度（ｔｃｓａ）を示す。　　　　　　　
　ｂｎｔ　ラットにおける血小板凝集阻害活性ＰＲ−Ａ
−２，５６７，９０１に具体的に記載した操作によって
、処理動物に見られる血中小板凝集阻害を、ＡＤＰまた
はコラーゲンを添加して検討した。被験化合物は経口投
与した。ＳＲ２６７６６およびＳＲ２６８２７は、１０
０　ｍｇ７ｇ投与量におい耳、各々ＡＤＰに対（て６１
％および４８％、コラーゲンに対し６２％および２１％
の凝集阻害％を示すことから、特に顕著な活性を有する
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は、基Ｒ＿３及びＯＲ＿３（式中、Ｒ＿
   ３はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、フェニル及びベンジルか
   ら選択される）から選択され； Ｒは、Ｈまたは基ＣＨＲ＿２Ｒ’｛式中、Ｒ＿２は、Ｈ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、−ＣＯＯＲ＿４（式中、Ｒ
   ＿４は、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル及びベンジルから
   選択される）及びハロゲン（Ｈａｌ）基、−ＣＯＮＲ＿
   ５Ｒ＿６（Ｒ＿５及びＲ＿６は、互いに独立してＨ、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル及びベンジルから選択されるか、
   あるいはＲ＿５及びＲ＿６は、それらが結合する窒素と
   共に飽和Ｃ＿４−Ｃ＿８異項環を形成する）から選択さ
   れ；Ｒ’は、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル、所望によ
   り、ハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４のアルコキシ、トリフルオロメチルおよびニト
   ロから選択される１個またはそれ以上の置換基により置
   換されているフェニルである｝であり； Ｚは、Ｓ又はＯを示し； ｍ及びｎは、同一又は異なって、１又は２である］を有
   する化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩、式
   I を有する化合物のＮ−オキシドまたは医薬的に許容
   され得る酸のそれらの塩、または式 I の化合物とＣ＿
   １−Ｃ＿４のアルキルのハロゲン化物または硫酸エステ
   ルとの縮合により得られる４級アンモニウム誘導体。 ２、Ｒ＿１がＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである、請求項１
   記載の化合物。 ３、Ｒ’は、所望により、ハロゲン原子、 Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルコキ
   シ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される１
   個またはそれ以上の置換基により置換されているフェニ
   ルであり、Ｒ＿２は、ＣＯＯＲ＿４およびＣＯＮＲ＿５
   Ｒ＿６から選択されるものである、請求項１または２記
   載の化合物。 ４、Ｒ’は、所望により、ハロゲン原子、 Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、
   トリフルオロメチルおよびニトロから選択される１個ま
   たはそれ以上の置換基により置換されているフェニルで
   あり、Ｒ＿２は、ＨおよびＣ＿１−Ｃ＿４のアルキルか
   ら選択されるものである、請求項１または２記載の化合
   物。 ５、ｍは、１であり、ｎは２である、請求項１−４のい
   ずれか１項記載の化合物。 ６、ｍは、２であり、ｎは１である、請求項１−４のい
   ずれか１項記載の化合物。 ７、式 I （式中、ＺはＳであり、ｍは１または２であ
   り、Ｒ＿２はＨであり、Ｒ’は置換または非置換のフェ
   ニルである）を有する化合物、または医薬的に許容され
   得るそれらの塩である、請求項１記載の化合物。 ８、ａ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ、ｍおよびｎは請求項１におけると同様の意
   味を有し、Ｒ＿０は酸性媒体中にて除去し得る保護基で
   ある）を有する化合物のエノラートを、対応するクロロ
   ホーマート、カーボナート、酸ハロゲン化物、酸無水物
   から選択されるＲ＿１ＣＯＯＨの活性化誘導体と反応さ
   せ、式IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は、請求項１におけると同様の意味を有
   する）を有する化合物を得て、 ｂ）ＲがＨ以外のときは、Ｒ＿０基は無水の酸を作用さ
   せて除去し、 ｃ）第２級アミンをＹ−ＣＨＲ＿２Ｒ’（式中、Ｙは、
   Ｃｌ、ＢｒおよびＲ＿７ＳＯ＿３から選択され、Ｒ＿７
   はＣ＿１−Ｃ＿４のアルキルまたはフェニルである）で
   アルキル化することを特徴とする請求項１記載の式 I
   の化合物の製造方法。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ、ｍ、ｎおよびＲ’は式 I におけると同様
   の意味を有する）の化合物のエノラートを、対応する酸
   塩化物、酸無水物、クロロホーマートおよびカーボナー
   トから選択されるＲ＿１ＣＯＯＨの活性化誘導体と反応
   させることを特徴とする、Ｒ＿２がＨおよびＣ＿１−Ｃ
   ＿４のアルキルから選択されるものである、請求項１記
   載の式 I の化合物の製造方法。 １０、請求項８または９のいずれか１項により得られた
   化合物のアミンの官能基を過酸化カルボン酸と反応させ
   て酸化することを特徴とする、請求項１記載の式 I の
   化合物のＮ−オキシドの製造方法。 １１、酸を酸化終了時の反応媒体に添加するものである
   、請求項１記載の式 I の化合物のＮ−オキシドの塩を
   製造する、請求項１０記載の方法。 １２、請求項１−７のいずれか１項記載の化合物の少な
   くとも１種を含む医薬組成物。