BR112013004165B1

BR112013004165B1 - Composição para o tratamento ou profilaxia da trombose ou embolia

Info

Publication number: BR112013004165B1
Application number: BR112013004165-0A
Authority: BR
Inventors: Ashok Kumar; Nellithanath Thankachen Byju
Original assignee: Ipca Laboratories Limited
Priority date: 2010-08-26
Filing date: 2011-08-25
Publication date: 2021-07-20
Also published as: MX349974B; MX2013002191A; AU2011294757A1; RU2013113222A; EP2613783A1; WO2012025942A1; KR20130101517A; US20150307513A1; CA2808520C; EP2613783A4; AU2011294757B2; CN103068383A; US9321785B2; NZ606903A; JP2013536220A; RU2611662C2; US20120053157A1; BR112013004165A2; EP2613783B1; US20140018331A1

Abstract

métodos para o tratamento ou profilaxia da trombose ou embolia, a presente invenção fornece um método de melhora das desvantagens da droga anti-plaquetária denominada clopidogrel; o método da presente invenção compreende a administração de um (s)-oxo-clopidogrel ou seu derivado da fórmula iia em sua forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável para alívio dos sintomas de trombose ou embolia ao inibir a agregação da plaqueta no sangue; a composição para uso nos referidos métodos compreendendo um (s)-oxo-clopidogrel ou seu derivado da fórmula iia ou um sal farmaceuticamente aceitável dele também são fornecidos.

Description

[001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Indiano N° 2388/MUM/2010, depositado em 26 de agosto de 2010, que é incorporado no presente por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção se relaciona ao tratamento ou profilaxia da trombose ou embolia. A presente invenção melhora as desvantagens das drogas antiplaquetárias, como clopidogrel, pela utilização de um (S)-oxo-clopidogrel ou seu derivado, em sua forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável para alívio dos sintomas de trombose e/ou embolia ao inibir a agregação da plaqueta no sangue.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] Condições resultantes dos eventos trombóticos ou tromboembólicos são as principais causas da doença e óbito em adultos na civilização ocidental. A trombose intravascular e a embolia são manifestações clínicas comuns de muitas doenças. A ativação não regulada do sistema hemostático possui o potencial para causar trombose e embolia, o que pode reduzir o fluxo sanguíneo em órgãos críticos como o cérebro e o miocárdio. Determinados grupos de pacientes foram identificados, os quais são particularmente propensos à trombose e embolia. Eles incluem pacientes (1) imobilizados após a cirurgia, (2) com insuficiência cardíaca congestiva crônica, (3) com doença vascular aterosclerótica, (4) com malignidade ou (5) que estejam grávidas. A maioria das pessoas "com propensão à trombose" não possuem nenhum distúrbio hemostático identificável, embora haja determinados grupos de pessoas que possuem condições "hipercoaguláveis" ou "pré-trombóticas" herdadas ou adquiridas, predispondo-as à trombose recorrente (Princípios de Medicina Interna de Harrison, 12th ed. McGraw Hill).

[004] A hemóstase primária eficaz requer três eventos críticos: adesão da plaqueta, liberação do grânulo e agregação da plaqueta. Dentro de alguns segundos de lesão, as plaquetas se aderem às fibrilas de colágeno no subendotélio vascular. Esta interação é facilitada pelo fator de von Willebrands, uma glicoproteína adesiva que permite que as plaquetas permaneçam acopladas à parede do vaso apesar das forças elevadas de cisalhamento geradas dentro do lúmen vascular. O fator de von Willebrand cumpre com sua tarefa formando um link entre os locais do receptor de plaqueta e as fibrilas subendoteliais de colágeno.

[005] Conforme um tampão hemostático primário esteja sendo formado, as proteínas de coagulação do plasma são ativadas para iniciar a hemóstase secundária. Há pouca diferença entre os tampões hemostáticos, que são uma resposta fisiológica à lesão e ao trombo patológico. A trombose é geralmente descrita como coagulação, que ocorreu no local errado ou no tempo errado. Os tampões hemostáticos ou trombos que se formam nas veias onde o fluxo do sangue é lento são ricamente dotados com fibrina e hemácias e contêm relativamente poucas plaquetas. Esses trombos geralmente se formam nas veias das pernas e podem se romper e embolizar para a circulação pulmonar. De forma contrária, os coágulos que se formam nas artérias sob condições de fluxo elevado são predominantemente compostos por plaquetas e possuem pouca fibrina. Esses trombos arteriais podem rapidamente se deslocar da parede arterial e embolizar para locais distantes para causar isquemia temporária ou permanente. Isto é particularmente comum na circulação cerebral e retinal e pode levar a uma disfunção neurológica passageira (ataques isquêmicos passageiros), incluindo cegueira monocular temporária (amaurose fugaz) ou AVE. Além disso, há um aumento na incidência de que a maioria dos infartos do miocárdio é devido aos trombos que se formam dentro das artérias coronárias ateroscleróticas. (A discussão precedente é tomada principalmente pelos Princípios da Medicina Interna de Harrison, 12th ed., McGraw Hill.)

[006] Os nucleotídeos extracelulares e seus receptores de plaquetas são importantes componentes do sistema cardiovascular e são envolvidos em funções como ativação da plaqueta e o controle do tônus vascular. Adenosina difosfato (ADP) e Adenosina Trifosfato (ATP), estão desempenhando papéis cruciais no processo fisiológico da hemóstase e no desenvolvimento e extensão da trombose arterial (2). Por si próprio, ADP é um agonista fraco de agregação da plaqueta que induz somente respostas reversíveis, em comparação aos agonistas fortes, como trombina ou colágeno. No entanto, devido a sua presença em grandes quantidades nos grânulos densos da plaqueta e sua liberação sobre a ativação nos locais da lesão vascular, ADP é um importante assim denominado agonista secundário que amplifica a maioria das respostas da plaqueta e contribui com a estabilização do trombo. Os receptores para nucleotídeos extracelulares pertencem à família P2, que consiste em duas classes de receptores de membrana: canais de cátion controlados por ligante P2X (P2X1-7) e receptores acoplados à Glicoproteína P2Y (P2Y1,2,4,6,11,12,13,14). Cada um desses receptores possui uma função específica durante a ativação da plaqueta e agregação, que naturalmente possui implicações para seu envolvimento na trombose.

[007] Visto que ADP e ATP desempenham um papel crucial na ativação da plaqueta, seus receptores são alvos potenciais para drogas antitrombóticas. O canal de cátion controlado por ATP P2X1 e os dois receptores ADP acoplados por proteína G, P2Y1 e P2Y12, contribuem seletivamente para a agregação da plaqueta e formação de um trombo. Graças a seu papel central no crescimento e estabilização de um trombo, o receptor P2Y12 é um alvo estabelecido das drogas antitrombóticas principalmente na classe tienopiridina de compostos como ticlopidina, clopidogrel, prasugrel etc...

[008] O suporte principal da terapia antiplaqueta para pacientes com síndromes coronárias agudas (ACS), incluindo os que se submetem à intervenção coronária percutânea precoce (PCI) e implantação de stents é a administração de uma combinação de Aspirina e clopidogrel. A aspirina inibe a produção de tomboxano da plaqueta A2 e ativação da plaqueta e reduz o risco de eventos isquêmicos recorrentes em pacientes com risco elevado de eventos vasculares em 22% (redução do risco absoluto (ARR) de aproximadamente 2%) à custa de um aumento nas probabilidades de eventos de sangramento maiores de aproximadamente 60% (Aumento do risco absoluto (ARI) de aproximadamente 0,5%. Clopidogrel inibe a ativação da plaqueta induzida por ADP ao bloquear o receptor da plaqueta P2Y12, que, em combinação com a terapia de Aspirina em pacientes com ACS, reduza o risco de eventos isquêmicos recorrentes por mais 20% (ARR de aproximadamente 2,1%), no qual os eventos de sangramento maior não são aumentados de forma estatística da monoterapia com aspirina.

[009] Clopidogrel (Fórmula I), quimicamente denominado como “’ (+)-(S)-metil 2-(2- clorofenil)-2-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato”, é atualmente considerado como sendo o padrão de ouro na inibição da agregação da plaqueta no sangue. Clopidogrel é comercializado como seu sulfato de hidrogênio, hidrocloreto e sais de sulfonato de benzeno. Ele é amplamente utilizado para controlar os eventos isquêmicos e outros distúrbios cardiovasculares de forma eficaz pelos últimos 12 anos ou mais.

Fórmula I: Clopidogrel

[010] No entanto, clopidogrel possui diversas limitações em potencial. Em primeiro lugar, o início da ação é atrasado e um intervalo de tempo entre a administração e a atividade terapêutica é observado. Um nível terapeuticamente significativo de 50% de inibição de agregação da plaqueta induzida por ADP, conforme medido pela agregometria da transmissão de luz (LTA) (5μM ADP ex-vivo) não é atingido até 4-6 horas após a administração de uma dose de carga de 300 mg de clopidogrel ou até 2 horas dobrando a dose para 600 mg. Em segundo lugar, há um efeito máximo de dose, pois triplicar a dosagem da dose regular de 300 mg para 900 mg que produz somente 60% de inibição de agregação de plaqueta induzida por ADP (em 5 μM ADP) e menos de 50% de inibição de agregação de plaqueta (induzida por 20 μM de ADP (ex vivo)). Em terceiro lugar, quase todos os estudos clínicos envolvendo clopidogrel revelam que os níveis terapêuticos da inibição da plaqueta não são atingidos na maioria dos pacientes por causa da grande variabilidade interindividual em resposta ao tratamento com clopidogrel. Esta população de paciente é denominada como ‘não respondentes’ ou ‘respondentes fracos’ ao clopidogrel. Os não respondentes compõem aproximadamente 14% da população étnica chinesa e 3-4% entre os caucasianos. No geral, os respondentes fracos são próximos a 23% da população total de paciente e variação da atividade inibitória é relatada em aproximadamente 45% da população total de paciente. O metabolismo ultrarrápido de clopidogrel foi relatado em pacientes que possuem um fenótipo específico de isoforma CYP (aproximadamente 4%-18% dos pacientes) que leva a episódios de sangramento mais graves, com maior agregação de plaqueta. Considerando esses fatos e os dados dos estudos clínicos, a FDA requer que uma advertência ressaltada seja incluída no rótulo de clopidogrel, destacando a ineficácia do clopidogrel em determinadas classes de pacientes e sugerindo a triagem dos pacientes para genotipagem, para identificar os respondentes fracos ao clopidogrel antes do tratamento.

[011] Foi descoberto que as variações na atividade inibitória do clopidogrel se originam da diferença na atividade das enzimas hepáticas que metabolizam o clopidogrel. Na ingestão do clopidogrel, ele passa por uma série de reações metabólicas para produzir metabólitos. Essas reações são mediadas por CYP 450, bem como pela ação do carboxil esterase hepático humano (hCE). A via metabólica do clopidogrel é descrita abaixo. O uso de metabólitos específicos como agentes terapêuticos para a administração em pacientes no lugar do clopidogrel não foi sugerido anteriormente. Esquema 1: Via metabólica do clopidogrel

[012] Como uma alternativa ao clopidogrel, prasugrel também pode ser utilizado. No entanto, o tratamento de pacientes com prasugrel os tornou suscetíveis a episódios de sangramento, que podem ser potencialmente fatais, restringindo seu pedido em pacientes que possuem peso corpóreo inferior a 60 kg de peso corpóreo e superior a 75 anos de idade. Prasugrel também foi descoberto por aumentar a doença hepática / toxicidade em pacientes que estão em risco de cirrose e, dessa forma, a farmacovigilância é sugerida pela FDA. No que tange esses efeitos colaterais graves, clopidogrel é comparativamente mais seguro, resultando geralmente em menor sangramento e toxicidade hepática. Além disso, a incidência de óbitos cardiovasculares é grandemente reduzida após o tratamento com clopidogrel em comparação ao prasugrel e, dessa forma, aprimoramentos na eficácia de clopidogrel provavelmente reduzem o risco de trombose e/ou embolia nos grupos de paciente muito melhor que outras drogas estruturalmente modificadas.

[013] Devido aos efeitos colaterais sérios, incluindo o risco de sangramento, associado ao uso de prasugrel, recomenda-se que prasugrel seja utilizado somente para atingir um impulso inicial de maior inibição da agregação de plaqueta. Clopidogrel é então utilizado para a subsequente inibição da plaqueta, após o uso inicial de prasugrel.

[014] Portanto, há uma necessidade de melhorar os efeitos colaterais de clopidogrel ou prasugrel. Os compostos que exibem um maior início de ação, menor variabilidade interindividual, melhor status dos metabolizadores, efeito máximo de dose aprimorada e eficácia aprimorada pelo aumento da capacidade inibitória sobre a agregação de plaqueta induzida por ADP são desejados.

RESUMO DA INVENÇÃO

[015] Os presentes inventores descobriram que o uso de clopidogrel apresenta limitações substanciais clinicamente significativas na inibição da agregação de plaqueta de forma segura e rápida de forma consistente, embora seja considerado como sendo o padrão de ouro entre o medicamento antiplaquetário disponível hoje em dia. A invenção, portanto, tem como objetivo fornecer métodos aprimorados para o tratamento / profilaxia da trombose e embolia, bem como composições para uso nos referidos métodos, o que melhora pelo menos uma das desvantagens clínicas do clopidogrel discutidas acima.

[016] Em conformidade com um primeiro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento e/ou profilaxia da trombose e/ou embolias em um paciente em necessidade do referido tratamento, enquanto evita e/ou alivia os efeitos colaterais associados com o metabólito do ácido de clopidogrel da Fórmula IV, compreendendo a administração de uma quantia de (S)-oxo-clopidogrel ou seus derivados ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma configuração isolada de (S)-oxo- clopidogrel da Fórmula II ou seus derivados ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado.

[017] Nas configurações preferidas deste aspecto da presente invenção, o método atinge um efeito terapêutico superior ou equivalente ao observado após a administração de uma dose substancialmente maior de clopidogrel.

[018] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento e/ou profilaxia da trombose e/ou embolias em um paciente em necessidade do referido tratamento enquanto evita e/ou alivia os efeitos colaterais associados ao metabólito do ácido de clopidogrel da Fórmula IV compreendendo a administração de uma quantia do (S)-oxo-metabólito de clopidogrel ou seus derivados ou um sal farmaceuticamente aceitável.

[019] Nas configurações preferidas deste aspecto da presente invenção, o método resulta na formação in vivo do metabólito ativo de clopidogrel em uma concentração superior ou equivalente à observada após a administração de uma dose substancialmente maior de clopidogrel.

[020] De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido um método aprimorado para o fornecimento do metabólito de clopidogrel ativo in vivo para o tratamento e/ou profilaxia da trombose e/ou embolias em um humano em necessidade do referido tratamento enquanto evita ou alivia os efeitos colaterais associados ao metabólito inativo do ácido de clopidogrel da Fórmula IV, caracterizado pelo fato que o aprimoramento consiste essencialmente na administração de uma quantia de (S)-oxo-metabólito de clopidogrel ou seus derivados ou um sal farmaceuticamente aceitável.

[021] Em todos os aspectos da presente invenção, o início da ação terapêutica é pelo menos 50% mais rápido que o observado após a administração de uma dose substancialmente maior de clopidogrel.

[022] Além disso, em todos os aspectos da presente invenção, diversas quantias do oxo-metabólito de clopidogrel ou seu derivado da Fórmula IIA podem ser administradas. Por exemplo, a quantia administrada pode ser de 20 a 60 mg e a dose substancialmente maior de clopidogrel pode ser de 300 mg. De forma alternativa, a quantia de oxo-metabólito ou seu derivado da Fórmula IIA pode ser de 35 a 80 mg e a dose substancialmente maior de clopidogrel pode ser de 600 mg. Em configurações alternativas, a quantia de oxo-metabólito ou seu derivado da Fórmula IIA pode ser de 50 a 100 mg e a dose substancialmente maior de clopidogrel pode ser de 900 mg. Ainda em outras configurações, a quantia de oxo-metabólito ou seu derivado da Fórmula IIA pode ser de 5 a 15 mg e a dose substancialmente maior de clopidogrel pode ser de 75 mg. De forma alternativa, a quantia de oxo-metabólito ou seu derivado da Fórmula IIA pode ser de 6 a 20 mg e a dose substancialmente maior de clopidogrel pode ser de 150 mg.

[023] Como uma terapia alternativa envolvendo a administração de uma série de doses repetidas em um paciente, uma dose maior de carga pode ser seguida por uma ou mais doses de manutenção. Por exemplo, uma dose de carga de 30-60 mg de oxo- clopidogrel ou seu derivado da Fórmula IIA pode ser administrada a um paciente resultando em mais de 50% de inibição da agregação de plaqueta no sangue humano induzido por ADP. Em determinadas configurações da presente invenção, isto, ou uma dose de carga alternativa, pode ser seguido por uma dose de manutenção de 6-25 mg de oxo-clopidogrel ou seu derivado da Fórmula IIA é administrada a um paciente, resultando em mais de 50% de inibição de agregação de plaqueta no sangue humano induzida por ADP. As doses discutidas no presente são para um paciente de 60 kg de peso corpóreo médio. Deve-se compreender que a dose pode ser ajustada com relação ao peso corpóreo do paciente, condição de saúde / condição do paciente, gravidade da doença, perfil metabólico dos compostos da presente invenção. A pessoa com habilidade na técnica possui a capacidade e expertise de ajustar a dose conforme o necessário.

[024] De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para minimizar a variabilidade da reatividade da plaqueta interindividual e carga metabólica no tratamento e/ou profilaxia da trombose e/ou embolias observadas após a administração de uma dose de clopidogrel, o referido método compreendendo a administração de uma quantia eficaz de (S)-oxo-clopidogrel metabólito ou seus derivados ou um sal farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade do mesmo.

[025] A variabilidade interindividual pode ser devida às isoformas CYP450 e suas manifestações polimórficas, por exemplo, no alelo CYP2C19*2 ou no alelo CYP2C19*17. De forma adicional ou de forma alternativa, a variabilidade interindividual pode ser devida aos transportes do efluxo de glicoproteína P. Como tal, em uma configuração, o (S)-oxo-clopidogrel é administrado em uma pessoa que possua um polimorfismo CYP450 que pode causar resistência ao clopidogrel. Preferivelmente, o polimorfismo CYP450 é CYP2C19*2, *1, *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10 e/ou *17; mais preferivelmente CYP2C19*2 e/ou *17; e mais preferivelmente CYP2C19*2.

[026] De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, foi fornecido um método para o tratamento ou profilaxia da trombose ou embolias compreendendo a administração de (S)-oxo-clopidogrel metabólito ou seus derivados ou um sal farmaceuticamente aceitável e um inibidor da bomba de próton.

[027] Em todos os aspectos da presente invenção, os métodos discutidos no presente podem compreender adicionalmente a etapa de administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Eles podem incluir, por exemplo, agentes antiplaqueta selecionados da aspirina, cilostazol e dipiridamol. Esses agentes adicionais podem ser administrados simultaneamente, seqüencialmente do subseqüentemente ao princípio ativo principal.

[028] De acordo com um sexto aspecto da presente invenção, foram fornecidas composições para uso nos métodos descritos no presente. Para evitar qualquer dúvida, onde a referência é feita à administração de uma quantia do princípio ativo, isto pode ser compreendido dentro da composição deste aspecto da invenção.

[029] De acordo com um sétimo aspecto da presente invenção, foi fornecida uma composição fixa da dose de (S)-oxo-clopidogrel ou seu derivado da Fórmula IIA caracterizado pelo fato que a referida composição compreende uma dose de 5-35 mg de oxo-clopidogrel ou seu derivado da Fórmula IIA.

[030] Em um aspecto preferido da presente invenção, a composição fixa da dose compreende uma dose de oxo-clopidogrel ou seu derivado da Fórmula IIA de 5-15 mg. A composição fixa da dose pode, de forma adicional ou de forma alternativa, ainda compreender um ou mais agentes antiplaqueta selecionados da aspirina, cilostazol e dipiridamol.

[031] As vantagens da presente invenção são realizadas por meio do uso de compostos da Fórmula II ou Fórmula IIA, bem como sais ou tautômeros deles

Fórmula II Fórmula IIA onde R é um hidrogênio ou um grupo hidrolisável, acil ou grupo de alquila substituído por silil. O termo “acil” se refere a um grupo funcional possuindo a fórmula geral R1- CO-, onde R1 pode ser um aril, alquila (cadeia reta ou cadeia ramificada), alquenil ou alquinil. O grupo de acil preferido é acetila.

[032] O composto da Fórmula II é um metabólito do clopidogrel. Apesar da estrutura deste metabólito e sua posição na via metabólica do clopidogrel sendo conhecida por quase 20 anos, seu uso como um agente ativo para o tratamento da trombose e/ou embolias ainda não foi sugerido. Por exemplo, um método de preparo do referido composto como um intermediário para a produção de uma eficácia supostamente analógica do clopidogrel (ao invés de um princípio ativo em seu próprio direito) é revelado no Exemplo 3 de WO2011/095049. Os inventores identificaram que o composto da Fórmula II (bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros e derivados da Fórmula IIA) podem ser administrados com vantagem diretamente aos pacientes no lugar de clopidogrel e que isto melhora algumas, se não todas, desvantagens associadas ao uso do clopidogrel.

[033] Isto é parcialmente porque o metabólito identificado como Fórmula IV na via fornecida acima foi descoberto como sendo inativo. Ao administrar o composto da Fórmula II a um paciente, o metabólito inativo não é produzido in vivo. Além disso, uma etapa menos mediada por CYP é necessária para converter o composto da Fórmula II (conforme oposto ao clopidogrel) para o metabólito ativo. Dessa forma, a influência da capacidade que o paciente possui em metabolizar sobre a eficácia é reduzida.

[034] Conforme mencionado acima, o uso de metabólitos de clopidogrel como agentes ativos em seu próprio direito, especialmente Fórmula II, não foi previamente tido ou sugerido para a melhora das desvantagens do clopidogrel, e, dessa forma, as vantagens de assim o fazer, que são discutidas no presente, não podem ter sido reconhecidas.

[035] A invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia da trombose e/ou embolia, onde o método compreende a administração de uma dose predeterminada de um (S)-isômero isolado do composto de tiolactona da Fórmula II ou seu tautômero ou um de seus derivados em sua forma livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de forma que resulte na formação in vivo do metabólito ativo do clopidogrel em uma concentração equivalente ou superior à atingida por meio da administração de uma dose substancialmente maior de clopidogrel. Em uma configuração preferida, a presente invenção possibilita uma redução substancial na dose do princípio ativo necessário para atingir uma concentração terapêutica do metabólito ativo do clopidogrel em comparação à administração de doses terapêuticas convencionais do clopidogrel. Dessa forma, a tolerabilidade da dose e eficácia são aprimoradas de forma significativa.

[036] Em outro aspecto, a presente invenção pode fornecer concentrações maiores do metabólito ativo de clopidogrel na circulação sistêmica brevemente após a administração em comparação à administração do clopidogrel. Isto não somente aprimora o início da ação terapêutica ao atingir mais de 50% de inibição da agregação de plaqueta induzida por ADP e variabilidade interindividual, mas também elimina os efeitos colaterais associados ao metabólito do ácido inativo (Fórmula IV) e reduz a carga metabólica no fígado.

[037] Em aspectos da presente invenção, um ou mais compostos ativos adicionais podem ser administrados, incluindo agentes antiplaqueta como aspirina, cilostazol e semelhantes. Os agentes antiplaqueta podem operar por um mecanismo similar ou diferente ao metabólito ativo de clopidogrel para atingir níveis desejados da atividade antiplaqueta. O segundo ou subsequente agente antiplaqueta pode ser administrado separadamente, sequencialmente ou simultaneamente com o (S)-isômero do composto de tiolactona da Fórmula II (também denominado como (S)-oxo-clopidogrel) ou seu tautômero ou um derivado do mesmo em sua forma livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[038] Em aspectos da presente invenção, uma variação de dose de 20-100 mg do composto da Fórmula II ou seus tautômeros ou seu derivado da Fórmula IIA pode ser administrada como uma dose de carga inicial, e, se necessário, uma dose de manutenção de 5-35 mg pode subsequentemente ser administrada, pois a concentração sistemática do metabólito ativo é superior à quantia obtida pela administração de uma dose de carga de 300-900 mg e uma dose de manutenção de 75 -150 mg do clopidogrel. Mais preferivelmente, a dose de carga da presente invenção está entre 40-75 mg e a dose de manutenção está entre 6-25 mg. Ainda outras doses menores podem ser administradas, caso a inibição desejada seja equivalente ou levemente inferior à fornecida por clopidogrel. As doses discutidas no presente são para um paciente de 60 kg de peso corpóreo médio. Deve-se compreender que a dose pode ser ajustada com relação ao peso corpóreo do paciente, condição de saúde / condição do paciente, gravidade da doença, perfil metabólico dos compostos da presente invenção. A pessoa com habilidade na técnica possui a capacidade e expertise de ajustar a dose conforme o necessário.

[039] O derivado da Fórmula IIA pode ser feito do tautômero do composto da Fórmula II, que é preferivelmente um derivado de éster (alquila, aril ou silil). Mais preferivelmente, o derivado é tiolactona acilado da Fórmula VI. Em aspectos da presente invenção, foram fornecidas composições para uso nos métodos discutidos no presente. Por exemplo, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de dose fixa compreendendo 5 mg a 35 mg do composto da Fórmula II ou seus tautômeros ou seu derivado da Fórmula IIA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A combinação fixa da dose da presente invenção pode ser administrada juntamente com um ou mais compostos ativos, incluindo agentes antiplaqueta como aspirina, cilostazol, PPIs (inibidor da bomba de prótons, como omeprazol) etc. que podem operar por um mecanismo similar ou outros que não sejam o clopidogrel metabólito ativo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONFIGURAÇÕES PREFERIDAS

[040] A menos que especificado de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente possuem o mesmo significado que comumente compreendido por uma pessoa com habilidade na técnica, para o qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos no presente podem ser utilizados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são descritos. Para descrever a invenção, determinados termos são definidos no presente especificamente conforme segue.

[041] A menos que declarado ao contrário, quaisquer das palavras "incluindo", "inclui", "compreendendo" e "compreende" significa "incluindo sem limitação" e não devem ser interpretadas por limitar qualquer declaração geral que se segue para os itens específicos ou similares ou questões imediatamente após isso. As configurações da invenção não são mutuamente exclusivas, mas podem ser implementadas em diversas combinações. As configurações descritas da invenção e os exemplos revelados são fornecidos para fins de ilustração, ao invés de limitação da invenção conforme estabelecido nas reivindicações anexadas.

[042] Foi descoberto de forma surpreendente que é possível obter uma inibição maior da agregação de plaqueta induzida por ADP com início mais rápido, que irá melhorar uma ou mais das desvantagens do clopidogrel. A presente invenção atende à longa necessidade sentida no tratamento da trombose e embolia e condições associadas da doença. Os diversos aspectos da invenção são descritos em detalhes com as configurações / condições específicas daqui em diante.

[043] Em conformidade com um aspecto, a invenção fornece métodos para o tratamento e/ou profilaxia da trombose e/ou embolia, bem como composições para uso nos referidos métodos, caracterizado pelo fato que o método compreende a administração de um (S)-isômero isolado do composto de tiolactona da Fórmula II (também denominado no presente como (S)-oxo-clopidogrel ou (S)-oxo metabólito de clopidogrel ou (S)-tiolactona) ou um de seus derivados em sua forma livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Isto resulta na formação in vivo do metabólito ativo do clopidogrel em uma concentração superior ou equivalente à concentração do metabólito ativo obtido pela administração do clopidogrel, caracterizado pelo fato que a dose da referida tiolactona ou derivado é substancialmente inferior à dose correspondente do clopidogrel. Preferivelmente, a dose de tiolactona (oxo-clopidogrel) ou seu derivado é menor por duas vezes, mais preferivelmente diminuída em aproximadamente 3 vezes, ainda preferivelmente diminuída em aproximadamente 5 vezes e ainda preferivelmente diminuída em aproximadamente 10 vezes ou mais. Por exemplo, uma dose do princípio ativo primário da presente invenção de 20 a 40 mg, 35 a 80 mg ou 50 a 100 mg irão fornecer um efeito terapêutico aprimorado ou uma concentração in vivo maior do metabólito ativo do clopidogrel que o observado após uma dose de 300 mg, 600 mg ou 900 mg de clopidogrel, respectivamente. De forma similar, uma dose do princípio ativo primário da presente invenção de 5 a 15 mg ou 6 a 30 mg irá fornecer um efeito terapêutico aprimorado ou uma concentração in vivo maior do metabólito ativo do clopidogrel que o observado após uma dose de 75 mg ou 150 mg de clopidogrel, respectivamente. De acordo com a presente invenção, a atividade do metabólito ativo obtida é superior ou equivalente ao clopidogrel em uma dose substancialmente menor que a administração do clopidogrel.

[044] Deve-se compreender que o composto de tiolactona da Fórmula II existe na forma tautomeroica da Fórmula IIA e os tautômeros podem ser empregados nos métodos e composições da presente invenção. Derivados do composto de tiolactona incluem, entre outros, ésteres ou éteres de silil, caracterizado pelo fato que o grupo de hidroxila do composto da Fórmula IIA é derivado. O grupo derivado é preferivelmente hidrolisável in vivo por esterases após a administração. Os grupos preferidos de éster são alquila (cadeia reta ou cadeia ramificada) ou ésteres de aril, mais preferivelmente um acetila ou ésteres n-butil / t- butil são expressos na Fórmula IIA.

[045] A presente invenção permite a dose do princípio ativo necessário para atingir um efeito terapêutico para ser reduzido em comparação com a administração do clopidogrel. Os compostos da Fórmula II ou IIA podem ser administrados como seus sais de adição ácida / de base e visto que o peso das alterações acompanhantes do ácido / base de um a outro, a dose pode ser calculada com base na tiolactona livre ou seu derivado. As doses discutidas no presente são para um paciente de 60 kg de peso corpóreo médio. Deve-se compreender que a dose pode ser ajustada com relação ao peso corpóreo do paciente, condição da saúde / condição do paciente, gravidade da doença, perfil metabólico dos compostos da presente invenção. A pessoa com habilidade na técnica possui a capacidade e expertise de ajustar a dose conforme o necessário.

[046] A seleção inventiva dos compostos da Fórmula II ou IIA contribui de forma significativa para os aprimoramentos no tratamento da antiplaqueta em comparação ao uso do clopidogrel e aprimora sua eficácia terapêutica em aproximadamente 5-15 vezes, bem como redução da toxicidade associada / efeitos colaterais ou carga metabólica associada ao tratamento com clopidogrel.

[047] A presente invenção pode fornecer uma concentração terapeuticamente eficaz do metabólito ativo de clopidogrel em um curto tempo após a administração, o que não apenas aprimora o início da ação, mas também atinge uma inibição superior a 50% de agregação de plaqueta induzida por ADP. O início da ação pode ser (conforme medido por 50% da inibição da agregação de plaqueta induzida por ADP) atingido em menos de 1 hora, mais preferivelmente em 30 minutos, em comparação a 4-6 horas para clopidogrel. Independente da dose dos compostos da Fórmula II ou IIA, a agregação máxima da plaqueta pode ser atingida em menos de 1 hora após a administração oral. Esta invenção, dessa forma, melhora o efeito máximo da dose observado com doses maiores de clopidogrel e fornece uma saída metabólica significativamente maior e carga metabólica reduzida no fígado. Além disso, como o clopidogrel é um substrato da P-Glicoproteína (Pgp), sua absorção é influenciada por inibidores ou indutores de Pgp, que são prováveis de alterar os efeitos clínicos do clopidogrel. Este efeito também deve ser reduzido a um grau maior pela administração das composições da presente invenção. De forma adicional, a invenção pode permitir o uso do inibidor da bomba de prótons em combinação com clopidogrel. Acredita-se que isto é por causa do papel do CYP2C19 (que desempenha uma parte significativa no metabolismo do clopidogrel) é reduzido substancialmente com o uso das composições e métodos da presente invenção, PPIs sendo inibidores do CYP2C19.

[048] De acordo com aspectos da presente invenção, uma dose de carga inicial de entre 20-100 mg do composto da Fórmula II ou seu derivado (Fórmula IIA) ou um de seus sais pode ser administrado em um indivíduo humano em necessidade de tratamento ou profilaxia de embolia vascular ou trombose e, se necessário, uma dose de manutenção de 5-40 mg pode ser administrada de forma que a concentração do metabólito ativo de clopidogrel no plasma humano seja superior à observada com uma dose de carga de 300-900 mg e dose de manutenção de 75-150 mg de clopidogrel são administrados. Preferivelmente, uma dose de 40- 60 mg do composto de tiolactona da Fórmula II/IIA irá atingir uma inibição superior a 50% da agregação de plaqueta induzida por ADP dentro de uma hora e uma dose de manutenção de aproximadamente 6-25 mg é suficiente para manter a inibição da plaqueta em ou acima do nível desejado durante o período de manutenção. No entanto, deve-se observar que os ajustes de dose podem ser feitos com base no peso corpóreo dos pacientes, que não deve ser considerado por limitar a invenção.

[049] Com exceção do aumento da concentração do metabólito ativo e obtenção de uma maior atividade inibitória da plaqueta, as composições e métodos da presente invenção são tidos por reduzir a toxicidade e/ou efeitos colaterais associados observados devido à formação do ácido de clopidogrel (Fórmula IV) após a administração de clopidogrel. A dose letal de clopidogrel é de aproximadamente 5000 mg por kg em ratos e 90% de clopidogrel é convertido para o ácido de clopidogrel in vivo. Dessa forma, parece que aproximadamente 90% da toxicidade do clopidogrel podem ser relacionados ao metabólito do ácido de clopidogrel (Fórmula IV). Dado que essas composições e métodos da presente invenção possibilitam de forma vantajosa que a quantia do princípio ativo administrada em pacientes seja reduzida, ao passo que também elimina a formação do metabólito do ácido de clopidogrel após a administração, a toxicidade associada ou efeitos colaterais adversos serão reduzidos por pelo menos 9-10 vezes, em comparação ao uso terapêutico atual do clopidogrel.

[050] Os compostos empregados nas composições e métodos de acordo com a presente invenção são preferivelmente presentes na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente sais ácidos. Exemplos dos referidos sais de adição ácida incluem sais com ácidos minerais, especialmente ácidos hidrohálicos (como ácido hidrofluórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico ou ácido hidroclórico), ácido nítrico, ácido carbônico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; sais com ácidos alquilsulfônicos menores, como ácido metanesulfônicos, ácido trifluorometanesulfônico ou ácido etanesulfônico; sais com ácidos arilsulfônicos, como ácido benzenesulfônico ou ácido p-toluenesulfônico; e sais com ácidos carboxílicos orgânicos, como ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maléico, ácido málico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido glucônico ou ácido cítrico. Sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser empregados na fabricação dos compostos empregados nos métodos e composições de acordo com a invenção. Os sais preferidos incluem hidrocloreto, sulfato de hidrogênio e sais de maleato.

[051] Os métodos e composições da presente invenção podem ainda empregar um ou mais compostos ativos, incluindo agentes antiplaqueta, como aspirina, cilostazol, dipiridamol e semelhantes, que podem operar por um mecanismo similar ou diferente ao metabólito ativo do clopidogrel para atingir os níveis desejados da atividade antiplaqueta. O segundo ou subseqüente agente antiplaqueta pode ser administrado separadamente, simultaneamente ou subseqüentemente com o composto da Fórmula II ou seu tautômero ou um derivado do mesmo em sua forma livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção engloba as referidas modificações do mesmo para atingir o objetivo desejado da inibição da agregação de plaqueta.

[052] Em outros aspectos, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de dose fixa do composto da Fórmula II ou seus tautômeros ou seu derivado da Fórmula IIA ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato que a dose da referida tiolactona é selecionada da variação de 5 mg a 35 mg e a composição compreende de forma opcional os excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição fixa da dose da presente invenção pode compreender ou ser administrada juntamente com um ou mais compostos ativos, incluindo agentes antiplaqueta, como aspirina, cilostazol ou semelhantes, que podem operar por um mecanismo similar ou diferente ao metabólito ativo do clopidogrel.

[053] As composições farmacêuticas de dose fixa da invenção são preferivelmente administradas oralmente de forma diária como uma liberação imediata ou liberação modificada da forma de dosagem.

[054] A forma de dosagem pode ser formulada como uma única dose unitária, como duas doses unitárias separadas e/ou em qualquer uma das muitas variações conhecidas na técnica, que incluem, entre outros, comprimidos, pílulas, cápsulas rígidas, cápsulas moles, sachês farmacêuticos e pós para reconstituição.

[055] As formulações da invenção podem ainda conter polímeros permeáveis insolúveis em água, definido no presente como "polímeros de liberação modificada", para ajustar seu perfil de liberação. Esses polímeros podem também ser revestidos em formulações, como comprimidos, microgrânulos, cápsulas ou pílulas ou serem misturados em conjunto com outros ingredientes de qualquer uma das formulações listadas acima.

[056] Em uma configuração, as composições farmacêuticas da presente invenção são fornecidas na forma de comprimidos preparados pela mistura dos agentes ativos com excipientes. Os excipientes típicos incluem diluentes, enchedores, ligantes, lubrificantes, desintegrantes, deslizantes, colorantes, pigmentos, agentes de mascaramento de sabor, polímeros de liberação modificada, adoçantes, plastificantes e quaisquer substâncias auxiliares aceitáveis, como aprimoradores de absorção, aprimoradores de penetração, surfactantes, co-surfactantes e óleos especializados. Exemplos dos excipientes incluem fosfatos de cálcio, como fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio dibásico anidro, fosfato de cálcio tribásico, etc.; celulose microcristalina, celulose em pó; amido, amido pré-gelatinizado; glicolato de amido de sódio; dextratos; manitol, sorbitol; povidona; etil celulose; lactose; caolina; ácido silícico; lubrificantes, como estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleo mineral, glicerina, sulfato de lauril sódico, polietilenogiycol; e/ou talco. Glicolato de amido de sódio, talco e estearato de magnésio lubrificante podem ser utilizados para preparar composições da presente invenção, para ajudar na fabricação do comprimido. Uma pré-mistura do composto da Fórmula II/IIA pode ser obtida pela mistura do referido composto com ingredientes e posteriormente comprimir diretamente a mistura em comprimidos ou encher a referida mistura nas cápsulas, opcionalmente juntamente com outros princípios adequados para obter a forma de dosagem final. Uma dose unitária da forma livre de um composto da Fórmula II/IIA pode ser obtida como uma pré-mistura granular por processar adequadamente esse composto com ingredientes aceitáveis, como polímeros, que podem ser diretamente comprimidos ou formulados com excipientes adicionais.

[057] As composições e métodos da presente invenção podem ser empregados na prevenção e/ou tratamento dos estados patológicos, como distúrbios do sistema cardiovascular e cerebrovascular, como distúrbios tromboembólicos associados à aterosclerose ou com diabetes, como angina instável, ataque cerebral, angioplastia seguida por restenose, endarterectomia ou encaixe das próteses endovasculares metálicas, com trombólise seguida por retrombose, com infarto, com demência de origem isquêmica, com doenças arteriais periféricas, com hemodiálises, com fibrilações auriculares ou durante o uso de próteses vasculares ou desvios ortocoronários ou em relação à angina estável ou instável.

[058] Os compostos da Fórmula II ou seus sais ácidos podem ser obtidos por qualquer método revelado na Patente Norte-Americana N° 4.740.510 e 5.190.938, que são incorporadas no presente por referência, para seus diversos éster derivados.

[059] Sem outra descrição, acredita-se que uma pessoa com habilidade na técnica possa, utilizando a descrição precedente e os seguintes exemplos ilustrativos, fazer e utilizar os compostos da presente invenção e praticar os métodos reivindicados. Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar a presente invenção. Deve-se compreender que a invenção não deve ser limitada às condições específicas ou detalhes descritos nesses exemplos.

[060] Exemplo 1: (±)-Composto de tiolactona da Fórmula II

[061] 10,43 g de bicarbonato de potássio, 7,852 g de iodeto de sódio e 11 gm de metil-2-bromo-2-(clorfenil acetato foram adicionados a uma solução de 10 gm de 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridina-2-ona hidrocloreto em 100 ml de dimetilformamida. O meio é aquecido a 60 °C por 2 horas e depois despejado em 600 ml de água. O produto é extraído utilizando acetato de etila.

[062] Exemplo 2: Metil-(R)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acetato

[063] Em um frasco de 1 L, 120 g (0,643 mole) de (R)-2-ácido cloromandélico, 480 ml de metanol e 4,8 g de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados. A solução é então aquecida para refluir por 2 horas e o metanol em excesso é destilado sob vácuo. O resíduo oleoso foi retirado em 650 ml de clorofórmio e lavado com 240 gm de solução aquosa de 10% de carbonato de potássio e concentrado sob vácuo. 124,4 gm de metil-(R)-2-hidroxi-2-(2-clorofenil)acetato foi obtido na forma de um óleo incolor. Exemplo 3: Metil (R)-2-(4-nitrofenilsuIfoniloxi)-2(2-clorofenil)acetato

[064] 0,72 g (6 mmoles; 0,1 equivalente) de 4-dimetilaminopiridina, 12,0 g (60 mmoles; 1 equivalente) de metil (R)-2-hidroxi-2(2-clorofenil)acetato e 7,8 g (78 mmoles; 1,3 equivalente) de trietilamina e 20 ml de diclorometano foram adicionados a um frasco de reação seca. A solução incolor obtida foi resfriada a 0 °C de pois, operando nesta temperatura, 13,14 g (60 mmoles; 1 equivalente) de 4-cloreto de nitrobenzenesulfonil como uma solução em 30 ml de diclorometano foi adicionado. A mistura da reação foi agitada por 3 horas a 0 °C e 240 ml de 1N de ácido hidroclórico e 240 ml de diclorometano foi adicionado gota a gota, durante a agitação da mistura. Após a decantação, a fase de diclorometano é lavada com ácido hidroclórico diluído e depois com água, antes de ser concentrado sob pressão reduzida. Uma amostra analiticamente pura é obtida após a purificação em uma coluna de sílica. Desta forma, metil (R)-2-(4-nitrofenilsulfoniloxi)-2(2-clorofenil)acetato é obtido: Rendimento: 98%. Pureza óptica: 99%.

[065] Exemplo 4: Metil(S)-2(2-clorofenil)-2-(2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-c]-5- piridin-2-ona)acetato

(S)-tiolactona (Fórmula II)

[066] Em um frasco de reação seco de 50 ml, 5 mmoles de 5,6,7,7a-tetrahidro-4H- tieno[3,2- c]piridin-2-ona como uma solução de 7,5 ml de diclorometano (preparado do sal de hidrocloreto após a neutralização com carbonato de potássio aq.) e 2,85 g de uma solução aquosa de 30% de carbonato de potássio foram misturados. Após a agitação por 10 minutos, 5 mmoles do Metil (R)-2-(4-nitrofenilsulfoniloxi)-2(2- clorofenil)acetato como uma solução em 2,5 ml de diclorometano foi adicionado. O meio de duas fases dessa forma obtido foi aquecido sob refluxo por 1 hora e depois resfriado a 7 °C e decantado. Após o trabalho, (S)-isômero do título Metil(S)-2(2- clorofenil)-2-(2,4,5,6,7,7a-hex-hidrotieno[3,2-c]-5-piridin-2-ona)acetato [(S)-tiolactona da Fórmula II] foi obtido. Pureza óptica (2’S) >98%.

[067] Exemplo 5: Metil(S)-2(2-clorofenil)-2-(2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno [3,2-c]-5- piridin-2-ona)acetato

R-isômero (S)-tiolactona (Fórmula II)

[068] Em um frasco de reação seco de 250 ml, 5,94 gm (31,1 mmoles) de 5,6,7,7a- tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ona hidrocloreto, 39 ml de diclorometano e 29,8 g de uma solução aquosa de 30% de carbonato de potássio foram misturados. Após a agitação por 10 minutos, 10 gm de (25,9 mmoles de Metil (R)-2-(4- nitrofenilsulfoniloxi)-2(2-clorofenil)acetato como uma solução em 13 ml de diclorometano foi adicionado. O meio de duas fases dessa forma obtido foi aquecido sob refluxo por 6 horas. Depois resfriado em aproximadamente 30 °C. Filtrado o R.M. O Filtrado apresentava duas camadas. A camada MDC foi lavada com solução de salmoura. Seco sobre o sulfato de sódio anidro. Após a concentração, Metil(S)-2(2- clorofenil)-2-(2,4,5,6,7,7a-hex-hidrotieno[3,2-c]-5-piridin-2-ona)acetato [(S)-tiolactona da Fórmula II] foi obtido.

[069] Exemplo 6: Acetila éster do composto da Fórmula II

(S)-tiolactona (Fórmula II) (S)-isômero

[070] 83,85 g do (S)-composto de tiolactona da fórmula II obtido acima foi dissolvido em 120 ml d acetato de isopropenil e misturado com 7,8 g de ácido sulfônico p- tolueno. A mistura é aquecida a 90 °C sob agitação por 6 horas. A massa da reação então resfriada a aproximadamente 20 °C e 20 ml de água foi adicionada à mistura. A mistura é então baseada pelo acréscimo de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada do acetato de erila é ainda lavada com água e destilada sob vácuo para remover o acetato de etila. O resíduo obtido foi dissolvido em acetona e gás HCl foi passado para a solução sob resfriamento. O precipitado obtido foi filtrado, recristalizado de acetona para obter sal de hidrocloreto de derivado de acetila. Pureza opcional > 99,5%

[071] Exemplo 7: Acetila éster do composto da Fórmula IIa

(S)-tiolactona (Fórmula II) (S)-isômero

[072] 25 g (74 mmole) do (S)-composto de tiolactona da fórmula II foi retirado em 250 ml de acetonitrila. A mistura foi resfriada. Depois adicionado 9,03 gm (95,1 mmole) de trietilamina sob agitação seguido pelo acréscimo de 9,11 gm (95,1 mmole) de anidreto acético sob resfriamento. Após o acréscimo, a massa da reação foi agitada em temperatura ambiente. Depois destilada a acetonitrila. O resíduo foi dissolvido em etilacetato, lavado com água e concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em isopropanol. Adicionado 1 mole equivalente da solução de isopropanol.HCl. O precipitado obtido foi filtrado para obter sal de hidrocloreto do derivado de acetila.

[073] Exemplo 8: Farmacologia e Toxicologia

[074] Os resultados farmacológicos e toxicológicos que são relatados abaixo demonstram as propriedades das composições da invenção do ponto de vista da toxicidade e da tolerância e do ponto de vista de suas atividades, particularmente inibição da plaqueta e agregação de trombóticos.

A. ESTUDO TOXICOLÓGICO

[075] As composições da invenção demonstram uma tolerância excelente e baixa toxicidade. Além disso, os testes conduzidos sobre toxicidades agudas, crônicas, subcrônicas e atrasadas em diferentes espécies de animais não demonstraram nenhuma reação local ou geral, distúrbio ou anomalia nos exames bioquímicos, macroscópicos ou microscópicos conduzidos durante esses experimentos.

B. ESTUDO FARMACOLÓGICO

[076] A agregação de plaqueta inibindo a atividade e a toxicidade das composições inventivas foram comparadas às do clopidogrel conforme descrito na Patente Francesa N° 82.12599 (Publicação N° 2 530 247), que está incorporada no presente por referência.

[077] A agregação de plaqueta inibindo as atividades e as atividades dos antitrombóticos dos compostos foram estudadas nos ratos por métodos padrão.

1. Medição da agregação de plaqueta com ADP

[078] A atividade sobre a agregação das plaquetas induzida por ADP ou colágeno foi determinada ex-vivo.

[079] Os produtos dissolvidos em etanol (200 mg/ml) e diluídos em água contendo goma arábica (5% wt/v) foram administrados pela via oral em grupos de cinco ratos fêmea da cepa CD-COBS, pesando 250-300 g, em quantias de 10 ml de suspensão por quilograma duas horas antes de as amostras de sangue serem retiradas.

[080] As amostras de sangue foram retiradas de animais anestesiados com éter dietil por punção da aorta abdominal e colocados sobre uma solução aquosa de 3,8% de citrato de sódio (1 vol / 9 volumes de sangue). O plasma rico em plaqueta foi então isolado por centrifugação em 200 g por 10 minutos.

[081] A agregação é induzida pelo acréscimo de 2 μl da solução de agregação a 400 μl do plasma rico em plaqueta. As soluções de agregação utilizadas foram: uma solução aquosa de 500 μM de ADP (concentração final de 2,5 μM).

[082] A agregação das plaquetas foi monitorada conforme descrito por Born (Nature 194, p. 927 (1967)), que é incorporada no presente por referência, utilizando um agregômetro Coultronics® em uma temperatura de 37 °C e agitação de 900 rpm.

[083] Para agregação com ADP, o agregômetro gera uma curva representando uma agregação de plaqueta conforme médio por uma alteração na densidade óptica. A altura desta curva é definida como a altura de agregação. A porcentagem de agregação é a relação entre a altura de agregação medida e a altura correspondente a 100% de agregação x 100. A porcentagem de inibição é determinada pela relação:

[084] Os resultados obtidos para a agregação com ADP são exibidos na Tabela 1 e demonstram essa atividade da molécula. Os controles são sem a droga.

[085] Tabela 1.

2. Atividade antitrombótica

[086] A atividade antitrombótica também foi estudada no teste de trombose venosa sobre um parafuso rosqueado descrito por Kumada T. et al. em Thromb. Res 18 p. 189 (1980).

[087] Ratos fêmea do mesmo tipo que os anteriormente descritos, nos grupos de 10 animais, foram anestesiados com dietil éter e sua veia cava foi isolada após a incisão abdominal.

[088] Um parafuso metálico rosqueado com 21 mm de comprimento consistindo em uma broca de dentista, comercializada por Dyna (França) tamanho n° 30, foi introduzido no lúmen desta veia logo abaixo da bifurcação renal descendente em direção ás veias ilíacas, sem danificar a parede; 19 a 20 mm de comprimento do parafuso rosqueado são implantados e o 1 mm restante se sobressai por meio do estômago fechado para o exterior.

[089] O trombo formado rapidamente e cinco horas depois, sob anestesia pentobarbital, o abdome é reaberto e as ligaduras são colocadas acima e abaixo do parafuso rosqueado que é retirado após a incisão longitudinal da veia e o trombo isolado é pesado.

[090] Os resultados que são apresentados na Tabela 2 mostram que a tiolactona da Fórmula II é superior ao clopidogrel. O controle é sem a droga.

[091] Tabela 2.

*Média dos ± desvio padrão; **Teste de Students

[092] Embora determinadas configurações presentemente preferidas da invenção tenham sido especificamente descritas no presente, será aparente às pessoas com habilidade na técnica para a qual, a invenção pertence que as variações e modificações das diversas configurações exibidas e descritas no presente podem ser feitas sem sair do espírito e escopo da invenção. Da mesma forma, pretende-se que a invenção seja limitada somente ao contexto necessário pelas reivindicações anexadas e regras de leis aplicáveis.

Claims

1) “COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO OU PROFILAXIA DA TROMBOSE OU EMBOLIA”, contendo uma quantia eficaz de S-oxo-clopidogrel ou seus derivados da Fórmula IIA

Fórmula IIA ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato que R ser hidrogênio ou um grupo silila substituído por alquila para uso em um método de alívio da variabilidade da resposta plaquetária interindividual e carga metabólica em humanos no tratamento ou profilaxia de trombose ou embolias observadas após administração de clopidogrel

2) “COMPOSIÇÃO” da reivindicação 1 para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por referido uso ocorrer em conjunto com a administração de um ou mais agente(s) antiplaqueta selecionado(s) do grupo consistindo em aspirina, cilostazol e dipiridamol.

3) “COMPOSIÇÃO” da reivindicação 1 ou 2 para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a variabilidade da resposta plaquetária interindividual ocorrer devido a um polimorfismo CYP450 ou uma falha em metabolizar de forma eficiente o clopidogrel.

4) “COMPOSIÇÃO” da rreivindicação 3 para uso com a reivindicação 3, caracterizado por o polimorfismo CYP450 ser CYP2C19*2 ou CYP2C19*17.

5) “COMPOSIÇÃO” da reivindicação 1 ou 2 para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a variabilidade da resposta plaquetária interindividual ocorrer devido a transportes do afluxo de P-glicoproteína.

6) “COMPOSIÇÃO” de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por o referido uso evitar ou aliviar os efeitos colaterais associados ao metabólito do ácido clopidogrel da Fórmula IV

Fórmula IV

7) “COMPOSIÇÃO” de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por: a. atingir um efeito terapêutico maior ou equivalente ao observado após a administração de uma dose substancialmente maior de clopidogrel; e/ou b. por resultar na formação in vivo do metabólito ativo de clopidogrel em uma concentração maior que ou equivalente à observada após a administração de uma dose substancialmente maior de clopidogrel.

8) “COMPOSIÇÃO” de acorco com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por o início da ação terapêutica é pelo menos 50% mais rápido que o observado após a administração de uma dose substancialmente maior de clopidogrel.

9) “COMPOSIÇÃO” de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado: a. por a quantia de (S)-oxo-metabólito ou seus derivados da Fórmula IIA ser de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg como uma dose de carga. b. por a quantia de (S)-oxo-metabólito ou seus derivados da Fórmula IIA ser de aproximadamente 35 a aproximadamente 70 mg como uma dose de carga; c. por a quantia de (S)-oxo-metabólito ou seu derivado da Fórmula IIA ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg como uma dose de manutenção; e/ou d. a quantia de oxo-metabólito ou seu derivado da Fórmula IIA ser de aproximadamente 6 a aproximadamente 20 mg como uma manutenção.

10) “COMPOSIÇÃO” de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por compreender a administração de um inibidor de próton.

11) “COMPOSIÇÃO” de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado por a etapa de administração compreender uma dose de carga inicial de aproximadamente 20-100 mg do (S)- oxo-clopidogrel ou seu derivado da Fórmula IIA ser administrado à pessoa, seguido por uma dose de manutenção de aproximadamente 5-30 mg.