CN103694252A - 一种噻吩并吡啶类化合物及其抗血小板聚集活性 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种噻吩并吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，结构如式I所示，其中R1、R2、R3、X、m的定义同说明书，本发明还公开了该噻吩并吡啶类化合物的合成方法和其在抗血小板聚集方面的活性，以及在血栓性疾病上的应用。

Description

一种噻吩并吡啶类化合物及其抗血小板聚集活性
技术领域：
本发明涉及噻吩并吡啶类化合物的抗血小板聚集活性以及在心脑血管疾病的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手！心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”即“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人！我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51％。因此预防和治疗心脑血管疾病药物的开发成为近年来关注和研究的重点。
在心脑血管疾病中，血小板的激活和聚集起了核心作用，因而研究抑制血小板激活与聚集成为研究热点。在正常的血管中，血小板处于静息状态，当血管壁受损暴露血管内皮下的基质，血小板就会通过其表面的膜蛋白GPIb和vWF因子结合而粘附于内皮下的胶原组织，并且通过其表面的胶原受体GP I a/IIa和GPV I直接与胶原结合，从而牢固的粘附于内皮下胶原组织从而发生一系列反应，如花生四烯酸(AA)代谢，产生血栓烷A2(TXA2)和释放细胞内颗粒内容物ADP，最终导致血小板GPIIb/IIIa复合物的构型改变，形成粘附分子受体，其与纤维蛋白原的结合而使血小板之间相互粘附、聚集，在血管破损处形成早期的止血血栓。同时通过血小板的释放产物，可以进一步引起血管收缩，刺激白细胞，损伤内皮细胞，促进血液凝固，导致血栓形成。ADP是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病等的重要手段。
氯吡格雷是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，是一种新型、高效、安全的抗凝血药。它最先由法国的赛诺菲公司公开在专利中，并与1986年研制开发成功。1998年3月首先在美国上市，随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚以及新加坡等多国市场，国内外需求量逐年上升。是目前临床上最常使用的抗血小板药物之一，年销售额达70亿美元。氯吡格雷是不可逆的P2Y12受体阻断剂，具有很强的抗血小板聚集活性，此外，该类药物还可抑制ADP介导的a颗粒的释放，长久有效阻止内皮损伤部位的血栓形成。与其它抗血小板药物相比，具有疗效好、费用低、不良反应小等优点，但也存在不可忽视的缺点，如：起效慢、血小板抑制作用的个体差异大、对血小板的不可逆作用等，而且还存在血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒综合症。因此，在原来的基础上再进行改造，寻找更加安全、有效的该类药物已成为抗血小板药物研究的热点。本研究参照氯吡格雷及其同系列的药物结构，同时考虑ADP受体拮抗剂的构效关系，设计了一系列噻吩并吡啶化合物，并进行了抗血小板聚集性的测定，期望活得效果更佳的新化合物。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种新的噻吩并吡啶类化合物，其抗血小板聚集作用可用于治疗血栓引起的心脑血管疾病，可制成新的抗血栓药物。
本发明的另一个目的在于公开了其药学上可接受的药用盐。
本发明再一个目的在于提供一种新的噻吩并吡啶类化合物及其药用盐的制备方法。
本发明还有一个目的在于公开该噻吩并吡啶类化合物的抗血小板聚集活性和其在由血栓引起的心脑血管疾病的应用。
本发明涉及如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BSA0000100173640000021
m为0-3；
其中X代表N、O或S；
R1代表氢、取代或未取代苯基、-COR4、C1-C8烃基，该烃基可以被以下任意一个或多个基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6卤素取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、腈基、苯基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环(杂原子可以同时或分别为硫、氧、氮)、芳基、被取代的芳基、无取代或单取代或双取代的氨基；
上述R4代表氢、C1-C7的烷烃、C1-C7卤素取代的烷氧基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤素取代的烷氧基、苯基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环(杂原子可以同时或分别为硫、氧、氮)、芳基、被取代的芳基；
R2、R3基团，和上述R1中取代或未取代苯基上的基团可以同时或分别代表氢、卤素、腈基、羟基、羧基、硝基、C1-C8烷烃、被卤素、羟基、硝基、氨基、腈基、单取代氨基、双取代氨基取代的C1-C8烷烃、C1-C8烷氧基、被卤素、羟基、硝基、氨基、腈基、单取代氨基、双取代氨基取代的C1-C8烷氧基、-COOR5、-OCOR6、-NHCOR7、-CONR8R9、-NR10R11、氯甲酰基；
上述R5-R11为C1-C8的烃基，可以被以下任意一个或多个基团取代：卤素、羟基、硝基、氨基、腈基、单取代氨基、双取代氨基；
本发明所述的该化合物的药理上可接受的盐是指无机酸盐和有机酸盐，其中无机酸盐有硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐；有机酸盐有乙酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙酮酸盐；
本发明具有结构式I的化合物及其药学上可接受的盐，较佳的化合物为X＝N，m＝2，R1为C1-C6的直链或支链的烃基，R2＝H，R3＝H；
本发明具有结构式I的化合物及其药学上可接受的盐，较佳的药用盐为草酸盐；
本发明具有结构式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中部分化合物为：
Figure BSA0000100173640000031
I1：(R)-5-[1-苄基-2-(4-甲基哌嗪基)]乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐
I2：(R)-5-[1-苄基-2-(4-乙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐
I3：(R)-5-[1-苄基-2-(4-正丙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐
I4：(R)-5-[1-苄基-2-(4-正丁基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐
I5：(R)-5-[1-苄基-2-(4-烯丙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐
I6：(R)-5-[1-苄基-2-(4-正己基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐
I7：(R)-5-[1-苄基-2-(4-环戊基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐
I8：(R)-5-[1-苄基-2-(4-异丙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐
同时化合物I的制备方法如下：
以L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，用氨水将其游离出来后与2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯反应生成中间体2((R)-2-[2-(噻吩-2-基)乙氨基]苯丙酸甲酯)，在多聚甲醛、无水甲酸的条件下发生环合反应得到中间体3((R)-2-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶)-5-基]苯丙酸甲酯)，用四氢铝锂将中间体3的酯基还原成醇羟基后与氯化亚砜发生卤代反应，然后直接与N-取代哌嗪反应，或先与无水哌嗪反应，再与卤代烃作用得到终产物的游离碱，最后与草酸成盐即得终产物。
合成路线如下：
Figure BSA0000100173640000041
通过药理实验，可得到该氯吡格雷衍生物的抗血小板聚集的活性：
实验材料：
药品及试剂：本发明合成的化合物(I1-I8)；阳性对照药硫酸氢氯吡格雷(福建广生堂药业股份有限公司)；0.5％CMC-Na的生理盐水溶液；
动物：雄性大鼠，南京医科大学实验动物中心所提供；
仪器：Thermo Scientific Heraeus Multifuge X3R离心机(北京金业德祥科技有限公司)，LG-PABER-I四通道血小板聚集凝血因子测试仪(北京中勤世帝科学仪器有限公司)；
实验方法：
选取健康雄性SD大鼠，体重200g-250g，随机分组，包括空白溶剂对照组、硫酸氢氯吡格雷阳性对照组以及I1-I8实验组，共10组，每组3只。硫酸氢氯吡格雷以及候选化合物用0.5％CMC-Na生理盐水配制，剂量为3mg/ml，临用前配制。实验前大鼠禁食24小时，实验当天大鼠称重，按30mg/kg灌胃给药，正常组给予2ml的0.5％CMC-Na生理盐水。给药2小时后，大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(2％，40mg/kg)麻醉，自颈总动脉取血，每只至少获得6ml收集于预先含1ml的3.8％枸橼酸钠溶液的抗凝管中，颠倒抗凝管8次以使血液与枸橼酸钠溶液充分混合。
收集所有血样后，制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，具体过程如下：全血于1800rpm离心10分钟，小心分离上层液体，获得PRP，剩余血浆于3000rpm离心10分钟，分离上层液体，获得PPP。分离的PPP和PRP室温保存，在2小时内进行抗血小板聚集测试。
所获PRP采用LG-PABER-I四通道血小板聚集凝血因子测试仪(北京中勤世帝科学仪器有限公司)，按公司提供操作流程测定ADP(终浓度1.08um)诱导的血小板最大聚集百分率。
药理活性数据如下：
组别 血小板最大聚集率(％) 血小板聚集抑制率(％)
溶剂 53.1±4.6
硫酸氢氯吡格雷 31.8±7.3 40.0
I1 39.4±5.6 44.6
I2 40.2±8.1 24.3
I3 46.7±1.7 11.9
I4 45.9±6.7 13.5
I5 31.9±5.1 39.8
I6 30.4±5.4 42.7
I7 38.6±7.3 27.3
I8 35.1±8.1 33.8
结论：化合物I1和I6抗血小板聚集效果优于硫酸氢氯吡格雷，但无统计学差异，化合物I5抗血小板聚集效果与硫酸氢氯吡格雷无差异，其它化合物抗血小板聚集效果显著低于硫酸氢氯吡格雷，但是仍显著高于溶剂组。可见化合物I1和I6有继续开发的潜力，为开发抗血小板聚集药物提供了新的途径。
具体实施方案如下：
实施例1：
(R)-5-[1-苄基-2-(4-甲基哌嗪基)]乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐(I1)
在25ml的茄形瓶中加入(0.6g，0.0021mol)中间体5((R)-5-(1-苄基氯乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶)、5ml乙腈、0.43ml三乙胺、0.03g KI和(1.15ml，0.0105mol)N-甲基哌嗪，搅拌，回流反应11小时。将溶剂旋除后加入10ml乙酸乙酯、5ml水，搅拌10分钟，静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机层，用水洗，无水MgSO4干燥，过滤，旋干得0.64g黄色油状物粗品，过柱得浅黄色油状物纯品0.41g。收率57.1％。IR(KBr，cm1)v：3061，3024，2934，2838，2874，1602，1494，1455，1374，1283，1165，1083，1050，1012，747，698；1H NMR(300MHz CDCl3)δ：2.26(3H，s，-NCH 3)，2.28-2.98(16H，m，-PhCH 2NCH 2CH 2-saifen-，-CH 2N(CH 2)4NCH3)，3.16-3.18(1H，m，-(CH2)2CH-N-)，3.73-3.92(2H，m，-N-CH2-saifen-)，6.73-6.74(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S)，7.11-7.12(1H，d，J＝6.0，-CH＝CH-S-)，7.20-7.28(5H，m，ArH)；ESI-MS m/z：356.2[M+H]+。
取0.3g游离碱在异丙醇条件下加草酸成盐，得浅黄色固体(I1)0.44g，收率97.8％，熔点：166-168C。
实施例2：
(R)-5-[1-苄基-2-(4-乙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐(I2)
参照I1的合成方法合成I2的游离碱0.38g。收率55.6％。IR(KBr，cm-1)v：3061，3024，2927，2808，2360，1602，1452，1379，1275，1165，1013，749，698；1HNMR(300MHzCDCl3)δ：1.05-1.09(3H，t，-NCH2CH 3)，2.26-3.00(18H，m，-PhCH 2NCH 2CH 2-saifen-，-CH 2N(CH 2)4NCH 2CH3)，3.17-3.19(1H，m，-(CH2)2CH-N-)，3.73-3.92(2H，m，-N-CH2-saifen-)，6.73-6.75(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S)，7.06-7.08(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S-)，7.11-7.29(5H，m，ArH)；ESI-MS m/z：370.3[M+H]+。
取0.2g游离碱在异丙醇条件下加草酸成盐，得浅黄色固体(I2)0.29g，收率98.3％，熔点：168-169℃。
实施例3：
(R)-5-[1-苄基-2-(4-正丙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐(I3)
在25ml的茄形瓶中加入(0.54g，0.0016mol)中间体6((R)-5-(1-苄基哌嗪乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶)、5ml乙腈、0.03g KI、0.33ml三乙胺和(0.29ml，0.032mol)溴代正丙烷，搅拌，回流12小时。抽滤，滤液旋干后、加10ml二氯甲烷溶解，饱和NaCl洗，水洗，无水NaSO4干燥，过滤，旋干得褐色油状物的粗品0.33g，过柱纯化得淡黄色油状物0.25g。收率40.6％。IR(KBr，cm-1)v：3060，3021，2929，1739，1601，1456，1384，1275，1261，1073，749，700；1H NMR(300MHz CDCl3)δ：0.86-0.93(3H，t，-N(CH2)2CH 3)，1.45-1.55(2H，m，-NCH2CH 2CH3)，2.26-2.98(18H，m，-PhCH 2NCH 2CH 2-saifen-，-CH 2N(CH 2)4NCH 2CH3)，3.17-3.19(1H，m，-(CH2)2CH-N-)，3.75-3.93(2H，m，-N-CH2-saifen-)，6.74-6.76(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S)，7.07-7.09(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S-)，7.19-7.29(5H，m，ArH)；ESI-MS m/z：384.3[M+H]+。
取0.2g游离碱在异丙醇条件下加草酸成盐，得白色固体(I3)0.28g，收率97.2％。熔点：171-172℃。
实施例4：
(R)-5-[1-苄基-2-(N-正丁基哌嗪)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐(I4)
参照I3的合成方法合成I4的游离碱0.33g。收率41.6％。IR(KBr，cm-1)v：3061，3025，2928，2807，1738，1650，1602，1495，1455，1376，1311，1275，1162，1013，738，698；1H NMR(300MHz CDCl3)δ：0.89-0.94(3H，t，-N(CH2)3CH 3)，1.27-1.35(-N(CH2)2CH 2CH3)，1.41-1.49(NCH2CH 2CH2CH3)，2.25-2.97(18H，m，-PhCH 2NCH 2CH 2-saifen-，-CH 2N(CH 2)4NCH 2 CH3)，3.18(1H，m，-(CH2)2CH-N-)，3.74-3.92(2H，m，-N-CH2-saifen-)，6.73-6.75(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S)，7.06-7.08(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S-)，7.18-7.29(5H，m，ArH)；ESI-MS m/z：398.2[M+H]+。
取0.2g游离碱在异丙醇条件下加草酸成盐，得白色固体0.28g(I4)，收率96.6％，熔点：176-178℃。
实施例5：
(R)-5-[1-苄基-2-(N-烯丙基哌嗪)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐(I5)
参照I3的合成方法合成I5的游离碱0.2g。收率40.3％。IR(KBr，cm-1)v：3062，3005，2932，2807，1643，1602，1495，1455，1380，1332，1275，1159，1012，920，770，740，699；1H NMR(300MHzCDCl3)δ：2.28-3.02(18H，m，-PhCH 2NCH 2CH 2-saifen-，-CH 2N(CH 2)4NCH 2CH3)，3.19(1H，m，-(CH2)2CH-N-)，3.73-3.92(2H，m，-N-CH2-saifen-)，5.13-5.21(2H，m，-CH＝CH 2)，5.85-5.87(1H，m，-CH＝CH2)，6.73-6.75(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S)，7.06-7.08(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S-)，7.11-7.29(5H，m，ArH)；ESI-MS m/z：382.2[M+H]+。
取0.1g游离碱在异丙醇条件下加草酸成盐，得白色固体(I5)0.14g，收率96.6％。熔点：190-191℃。
实施例6：
(R)-5-[1-苄基-2-(N-正己基哌嗪)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐(I6)
参照I3的合成方法合成I6的游离碱，得黄色油状物0.37g。收率66.9％。IR(KBr，cm-1)v：3025，2925，2854，1601，1487，1459，1384，1261，1072，1022，801，749，698；1H NMR(300MHz CDCl3)δ：0.86-0.89(3H，t，-CH2CH 3)，1.22-1.35(8H，m，-N-CH2(CH 2)4CH3)，2.23-2.99(18H，m，-PhCH 2NCH 2CH 2-saifen-，-CH 2N(CH 2)4NCH 2CH3)，3.19(1H，m，-(CH2)2CH-N-)，3.74-3.91(2H，m，-N-CH2-saifen-)，6.73-6.75(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S)，7.06-7.08(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S-)，7.11-7.28(5H，m，ArH)；ESI-MS m/z：426.3[M+H]+。
取0.2g游离碱在异丙醇条件下加草酸成盐，得白色固体(I6)0.28g，收率99.6％，熔点：198-200℃。
实施例7：
(R)-5-[1-苄基-2-(N-环戊基哌嗪)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐(I7)
参照I3的合成方法合成I7的游离碱。得黄色油状物0.21g。收率39.4％。IR(KBr，cm-1)v：3005，2955，2805，1602，1455，1379，1275，1260，1012，747，700；1H NMR(300MHz CDCl3)δ：1.27-1.84(8H，m，-CH(CH 2)4)，2.36-2.97(17H，m，-PhCH 2NCH 2CH 2-saifen-，-CH 2N(CH 2)4NCH(CH2)4)，3.19(1H，m，-(CH2)2CH-N-)，3.73-3.92(2H，m，-N-CH2-saifen-)，6.73-6.75(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S)，7.06-7.08(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S-)，7.11-7.28(5H，m，ArH)；ESI-MS m/z：410.2[M+H]+。
取0.1g游离碱在异丙醇条件下加草酸成盐，得白色固体(I7)0.14g，收率98.0％，熔点：195-196℃。
实施例8：
(R)5-[1-苄基-2-(N-异丙基哌嗪)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐(I8)
参照I3的合成方法合成I7的游离碱。得黄色油状物0.19g。收率38.5％。IR(KBr，cm-1)v：3061，2926，2809，1738，1602，1454，1382，1275，1128，1014，750，698；1H NMR(300MHz CDCl3)δ：1.03-1.06(6H，d，J＝9Hz)，2.35-2.99(17H，m，-PhCH 2NCH 2CH 2-saifen-，-CH 2N(CH 2)4NCH(CH3)2)，3.17-3.19(1H，m，-(CH2)2CH-N-)，3.74-3.91(2H，m，-N-CH2-saifen-)，6.73-6.75(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S)，7.06-7.08(1H，d，J＝6.0Hz，-CH＝CH-S-)，7.18-7.28(5H，m，ArH)；ESI-MS m/z：384.2[M+H]+。
取0.1g游离碱在异丙醇条件下加草酸成盐，得白色固体(I8)0.14g，收率95.2％，熔点：171-172℃。

Claims (9)

1.一种如通式I所示的噻吩并吡啶类化合物及其药学上可接受的盐： 
Figure FSA0000100173630000011
m为0-3； 
其中X代表N、O或S； 
R1代表氢、取代或未取代苯基、-COR4、C1-C8烃基，该烃基可以被以下任意一个或多个基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6卤素取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、腈基、苯基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环(杂原子可以同时或分别为硫、氧、氮)、芳基、被取代的芳基、无取代或单取代或双取代的氨基； 
上述R4代表氢、C1-C7的烷烃、C1-C7卤素取代的烷氧基、C1-C7烷氧基、C1-C7卤素取代的烷氧基、苯基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环(杂原子可以同时或分别为硫、氧、氮)、芳基、被取代的芳基； 
R2、R3基团，和上述R1中取代或未取代苯基上的基团可以同时或分别代表氢、卤素、腈基、羟基、羧基、硝基、C1-C8烷烃、被卤素、羟基、硝基、氨基、腈基、单取代氨基、双取代氨基取代的C1-C8烷烃、C1-C8烷氧基、被卤素、羟基、硝基、氨基、腈基、单取代氨基、双取代氨基取代的C1-C8烷氧基、-COOR5、-OCOR6、-NHCOR7、-CONR8R9、-NR10R11、氯甲酰基； 
上述R5-R11为C1-C8的烃基，可以被以下任意一个或多个基团取代：卤素、羟基、硝基、氨基、腈基、单取代氨基、双取代氨基。 
2.如权利要求1所述的化合物，其中X为N。 
3.如权利要求1所述的化合物，其中m为2。 
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-C6的直链或支链的烃基。 
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3均为氢。 
6.如权利要求1所述的化合物，本发明所述的该化合物的药学上可接受的盐是指无机酸盐和有机酸盐，其中无机酸盐有硫酸氢盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐；有机酸盐有乙酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙酮酸盐。 
7.如权利要求1和6所述的化合物，其药学上可接受的盐为草酸盐。 
8.如权利要求1所述的化合物，其中式I代表的化合物所示如下： 
(1)(R)-5-[1-苄基-2-(4-甲基哌嗪基)]乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐 
(2)(R)-5-[1-苄基-2-(4-乙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐 
(3)(R)-5-[1-苄基-2-(4--E丙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐 
(4)(R)-5-[1-苄基-2-(4--正丁基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐 
(5)(R)-5-[1-苄基-2-(4--烯丙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐 
(6)(R)-5-[1-苄基-2-(4--正己基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐 
(7)(R)-5-[1-苄基-2-(4-环戊基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐 
(8)(R)-5-[1-苄基-2-(4-异丙基哌嗪基)]乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]并吡啶草酸盐。 
9.如权利要求1所述的化合物，其在抗血小板聚集方面的作用以及在心绞痛、心肌梗死、冠状动脉粥样硬化等心血管疾病方面的应用。 
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