JP2000515166A - 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤

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JP2000515166A JP10511711A JP51171198A JP2000515166A JP 2000515166 A JP2000515166 A JP 2000515166A JP 10511711 A JP10511711 A JP 10511711A JP 51171198 A JP51171198 A JP 51171198A JP 2000515166 A JP2000515166 A JP 2000515166A
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heteroaryl
heteroalkyl
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デ，ビィスワナス．
ネイチャス，マイケル，ジョージ．
ピクル，スタニスロウ．
アルムステッド，ニール，グレゴリー．
マシューズ，ランドール，ストライカー．
タイウォ，イエツンデ，オラビシ．
チォン，メンヤン．
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Procter and Gamble Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、メタロプロテアーゼ類の阻害剤として有用な、請求の範囲に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその光学異性体、ジアステレオマー、または鏡像異性体、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生物加水分解性のアミド、エステル、またはイミドを提供する。また、医薬組成物および前記化合物またはそれを含有する医薬組成物を用いて、メタロプロテアーゼ活性に特徴的な疾患、障害および状態を治療する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤 技術分野 本発明は、好ましくないメタロプロテアーゼ活性による疾患、障害および状態 を治療するのに有用な、化合物類に関する。 発明の背景 多くの構造的に関連するメタロプロテアーゼ（ＭＰｓ）は、構造タンパク質の 崩壊をもたらす。これらのメタロプロテアーゼ類は、細胞内基質に作用すること が多いので、組織崩壊および再構築に関与する。このようなタンパク質は、メタ ロプロテアーゼ類またはＭＰｓと呼ばれる。ＭＰｓにはいくつかの異なる系統が あり、配列相同性によって分類される。いくつかの既知のＭＰｓの系統、ならび にその例が当技術分野で明らかにされている。 これらのＭＰには、基質−メタロプロテアーゼ類（ＭＭＰｓ）、亜鉛メタロプ ロテアーゼ類、多くの膜結合プロテアーゼ類、ＴＮＦ変換酵素類、アンジオテン シン−変換酵素類（ＡＣＥｓ）、ＡＤＡＭｓ（Wolfsberg他、J．Cell．Bio.、13 1巻、２７５〜７８ページ、１９９５年１０月、参照）を含むジスインテグリン （disintegrin）類、およびエンケファリナーゼ類が含まれる。ＭＰｓの例には 、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゲラチナーゼ類、ヒト 喀痰コラゲナーゼ、アグレカナーゼ（aggrecanase）およびゲラチナーゼ、およ びヒトストロメリシン（stromelysin）が含まれる。コラゲナーゼ、ストロメリ シン、アグレカナーゼおよび関連する酵素類は、多くの疾患の総体症状に介在す る点で、重要と考えられている。 可能性のあるＭＰ阻害剤の治療適応が、文献中で論じられてきた。例えば、米 国特許５，５０６，２４２（Ciba Geigy Corp.）、米国特許５，４０３，９５２ （Merck & Co.）、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／０６０７４（British Bio Tech Lt d）、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／００２１４（Ciba Geigy）、ＷＯ９５／３５２７５ （BritishBio Tech Ltd）、ＷＯ９５／３５２７６（British Bio Tech Ltd）、 ＷＯ９５／ ３３７３１（Hoffman-LaRoche）、ＷＯ９５／３３７０９（Hoffman-LaRoche）、 ＷＯ９５／３２９４４（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／２６９８９（Merc k）、ＷＯ９５／２９８９２（DuPont Merck）、ＷＯ９５／２４９２１（Inst.Op thalmology）、ＷＯ９５／２３７９０（SmithKline Beecham）、ＷＯ９５／２２ ９６６（Sanofi Winthrop）、ＷＯ９５／１９９６５（Glycomed）、ＷＯ９５／ １９９５６（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／１９９５７（British Bio Te chLtd）、ＷＯ９５／１９９６１（British Bio Tech Ltd）ＷＯ９５／１３２８ ９（Chirosclence Ltd.）、ＷＯ９５／１２６０３（Syntex）、ＷＯ９５／０９ ６３３（Florida State Univ.）、ＷＯ９５／０９６２０（Florida State Univ. ）、ＷＯ９５／０４０３３（Celltech）、ＷＯ９４／２５４３４（Celltech）、 ＷＯ９４／２５４３５（Celltech）、ＷＯ９３／１４１１２（Merck）、ＷＯ９ ４／００１９（Glaxo）、ＷＯ９３／２１９４２（British Bio TechLtd）、ＷＯ ９２／２２５２３(Res.Corp.Tech.Inc.)、ＷＯ９４／１０９９０（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９３／０９０９０（Yamanouchi）、および英国特許ＧＢ２２８ ２５９８（Merck）およびＧＢ２２６８９３４（British Bio Tech Ltd）、欧州 特許出願公開ＥＰ９５／６８４２４０（Hoffman LaRoche）、ＥＰ５７４７５８ （HoffmanLaRoche）、ＥＰ５７５８４４（Hoffman LaRoche）、日本国特開平０ ８−０５３４０３（藤沢薬品工業（株））、日本国特開平０７−３０４７７０（ 鐘紡（株））、およびBird他、J．Med Chem、３７巻、１５８〜６９ページ、１ ９９４年、を参照。可能性のあるＭＰ阻害剤類治療用途の例には、慢性関節リウ マチ（Mullins、D.E.、他、Biochim．Biophys．Acta、６９５巻、１１７〜２１ ４ページ、１９８３年）、骨関節症（Henderson、B．、他、Drugs of the Futur e、１５巻、４９５〜５０８ページ、１９９０年）、腫瘍細胞の転移（同上、Bro adhurst、M.J.、他、欧州特許出願２７６，４３６（１９８７年公開）、Reich、 R.、他、Cancer Res.、４８巻、３３０７〜３３１２ページ、１９８８年）、お よび様々な組織潰瘍化または潰瘍性状態が含まれる。例えば、潰瘍性状態は、ア ルカリ火傷または緑膿菌、アカンスアメーバ、単純ヘルペスおよびワクシニアウ イルス類による感染の結果として、角膜にもたらされる。 好ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状熊の他の例には、歯周疾 患、表皮水庖症、熱、炎症および強膜炎（DeCicco他、ＷＯ９５／２９８９２、 １９９５年１１月９日公開）が含まれる。 前記メタロプロテアーゼ類が、多くの疾患状態に関与することを考えて、これ らの酵素に対する阻害剤を調製する試みがなされてきた。多くのこのような阻害 剤が文献中に開示されている。その例には、１９９３年２月２日発行のGalardy の米国特許第５，１８３，９００号、１９９１年２月２６日発行のHanda他の米 国特許第４，９９６，３５８号、１９８８年９月１３日発行のWolanin他の米国 特許第４，７７１，０３８号、１９８８年３月１０日発行のDickens他の米国特 許第４，７４３，５８７号、１９９３年１２月２９日公開のBroadhurst他の欧州 特許公開第５７５，８４４号、１９９３年５月１３日公開のIsomura他の国際特 許公開第ＷＯ９３／０９０９０号、１９９２年１０月１５日公開のMarkwell他の 国際特許公開９２／１７４６０、および１９９２年８月１２日公開のBeckett他 の欧州特許公開第４９８，６６５号が含まれる。 メタロプロテアーゼ阻害剤類は、すくなくともその一部は、構造タンパク質の 崩壊による疾患の治療に有用である。種々の阻害剤が調製されてきたが、このよ うな疾患の治療に有用である、強力な基質メタロプロテアーゼ阻害剤が引き続き 求められている。出願人らは、本発明の化合物類が、驚くべきことに、強力なメ タロプロテアーゼ阻害剤であることを見出した。 発明の目的 したがって、本発明の一目的は、好ましくないＭＰ活性を特徴とする状態およ び疾患の治療に有用な化合物類を提供することである。 本発明の一目的は、強力なメタロプロテアーゼ阻害剤類を提供することである 。 本発明の別の目的は、このような阻害剤類を含む医薬組成物類を提供すること である。 本発明の一目的は、メタロプロテアーゼ関連の病気の治療方法を提供すること である。 発明の概要 本発明は、メタロプロテアーゼの阻害剤として有用であり、これらの酵素類の 過剰な活性を特徴とする状態を治療するのに有用な化合物類を提供する。具体的 に本発明は、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物に関するもので、 上式で、 Ｒ1は、Ｈであり、 Ｒ2は、水素、アルキル、またはアシルであり、 Ａｒは、ＣＯＲ3またはＳＯ2Ｒ4であり、 Ｒ3は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、ア リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ4は、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、または ヘテロアリールであり、 Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立 に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ6、 ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択されるか、または任意選択でＷと共に 環を形成することができ、 Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ7は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキ ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、 Ｗは、水素または１つまたは複数の低級アルキル基であるか、または２つの隣 接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリ ーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、 Ｙは、独立に１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ10、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4 、アルコキシ、アミノであり、ここで、アミノは式ＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11お よびＲ12は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール 、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択され、 Ｒ10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、 Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基で あり、 ｎは、１〜３である。 この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、また はその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生物加水分解性のアミド、エステル 、またはイミドが含まれる。 これらの化合物類は、すくなくとも一種の咄乳類メタロプロテアーゼを阻害す る能力を有している。したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物 類を含有する医薬組成物、および前記化合物またはそれを含有する医薬組成物を 用いて好ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患の治療方法に関す る。 特に好ましくない場所（例えば、器官またはあるタイプの細胞）で活性のある メタロプロテアーゼ類は、抗体またはその断片、または受容体リガンドなどその 場所のマーカに特異的な標的リガンドに、本発明化合物類を結合（conjugate） させることによって標的とすることができる。結合法は、当技術分野で知られて いる。 本発明は、これらの化合物類のユニークな特性を利点とする他の種々のプロセ スにも関する。したがって、他の態様で、本発明は、固体支持体に結合させた式 （Ｉ）の化合物類にも関する。これらの結合体は、所望のメタロプロテアーゼを 精製するためのアフィニティー試薬として使用することができる。 別の態様では、本発明は、標識と結合した式（Ｉ）の化合物類を対象とする。 本発明化合物類は、少なくとも一種のメタロプロテアーゼと結合するので、この 標識は、比較的高濃度のメタロプロテアーゼ、好ましくは生体内（in vivo）ま たは生体外（in vitro）細胞培養の基質メタロプロテアーゼの存在を検出するた めに用いることができる。 さらに、これら化合物類を免疫化プロトコールに使用することにより、本発明 化合物類と特異的に免疫反応性のある抗体の調製を可能にする担体に、式（Ｉ） の化合物類を結合させることもできる。通常の結合方法は当技術分野で知られて いる。したがって、これらの抗体は、治療および阻害剤の用量モニタリングのい ずれにも有用である。 発明の詳細な説明 本発明の化合物類は、哺乳類のメタロプロテアーゼ、好ましくは基質プロテア ーゼの阻害剤である。化合物類は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容 可能な塩、または生物加水分解性のそのアミド、エステル、またはイミドが好ま しい。 本開示を通して、当技術分野の状況を十分に説明するために刊行物および特許 を参照する。本明細書中に引用するすべての参考文献を、参照のために援用する 。用語の定義と語法 以下に、本明細書中で使用する用語の定義を列挙する。 「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを除くことに よって形成される基（すなわちＲ−Ｃ（＝Ｏ）−）を表す。好ましいアシル基に は、（例えば）アセチル、ホルミル、およびプロピオニルが含まれる。 「アシルオキシ」は、アシル置換基を有するオキシ基である（すなわち、−Ｏ −アシル）。例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル。 「アルコキシアシル」は、アルコキシ置換基（すなわち、−Ｏ−Ｒ）を有する アシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）である。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル。こ の基はエステルと呼ぶこともできる。 「アシルアミノ」は、アシル置換基を有するアミノ基である（すなわち、−Ｎ −アシル）。例えば、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル。 「アルケニル」は、指示された場合を除き、２〜１５の炭素原子、好ましくは ２〜１０の炭素原子、より好ましくは２〜８の炭素原子を有する非置換または置 換された炭化水素鎖基である。アルケニル置換基は、少なくとも１つのオレフィ ン性二重結合を有する（例えば、ビニル、アリルおよびブテニルを含む）。 「アルキニル」は、指示された場合を除き、２〜１５の炭素原子、好ましくは ２〜１０の炭素原子、より好ましくは２〜８の炭素原子を有する非置換または置 換された炭化水素鎖基である。鎖は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有 する。 「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素基であって、炭化水素鎖は アルキルまたはアルケニル（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル ）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポ キシおよびアリルオキシが含まれる。 「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換された、非置換または置換さ れたアルキル基（すなわち、−アルキル−Ｏ−アルキル）である。ここで、アル キルは１〜６の炭素原子であるのが好ましく（より好ましくは、１〜３の炭素原 子）、アルコキシは１〜６の炭素原子であるのが好ましい（より好ましくは、１ 〜３の炭素原子）。 「アルキル」は、指示された場合を除き、１〜１５の炭素原子、好ましくは１ 〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜４の炭素原子を有する非置換または置換 された飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基には、（例えば）置換また は非置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルが含まれる 。 本明細書中で呼ぶ、「スピロ環」または「スピロ環式」は、ある炭素を別の環 と共用する環式基を意味する。このような環式基の性質は、炭素環式または複素 環式でよい。複素環式スピロ環の骨格に含まれる好ましいヘテロ原子には、酸素 、窒素およびイオウが含まれる。スピロ環は、非置換または置換されていてもよ い。好ましい置換基には、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ア リールアルキル、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、縮合 環（例 えば、ベンゾチオール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンズイミダ ゾール類、ピリジルチオールなどであって、これらも置換されていてもよい）な どが含まれる。さらに、複素環のヘテロ原子は、原子価が許すなら、置換されて いてもよい。好ましいスピロ環式環の大きさには、３〜７員環が含まれる。 アルキレンは、基というよりむしろ二価基のアルキル、アルケニル、アルキニ ルを意味する。同様に、「ヘテロアルキレン」は、鎖中にヘテロ原子を有する（ 二価基の）アルキレンと定義される。 「アルキルアミノ」は、１つ（二級アミン）または２つ（三級アミン）のアル キル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アルキル）である。例えば、メ チルアミノ（−ＮＨＣＨ3）、ジメチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ3）2）、メチルエチ ルアミノ（−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）。 「アミノアシル」は、アミノ置換基を有するアシル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ ）−Ｎ）である。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2。アミノアシル基のアミノ基は 、非置換（すなわち、一級アミン）であるか、または１つの（二級アミン）また は２つの（三級アミン）アルキル基で置換されていてもよい。 「アリール」は、芳香族性の炭素環式基である。好ましいアリール基には、（ 例えば）フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよび フルオレニルが含まれる。これらの基は置換されていても、非置換であってもよ い。 「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基である。好まし いアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルプロピ ルが含まれる。これらの基は、置換されていても、非置換であってもよい。 「アリールアルキルアミノ」は、アリールアルキル基で置換されたアミノ基（ 例えば、−ＮＨ−ベンジル）である。これらの基は、置換されていても、非置換 であってもよい。 「アリールアミノ」は、アリール基で置換されたアミノ基（すなわち、−ＮＨ −アリール）である。これらの基は、置換されていても、非置換であってもよい 。 「アリールオキシ」は、アリール基で置換された酸素基（すなわち、−Ｏ−ア リール）である。これらの基は、置換されていても、非置換であってもよい。 「炭素環式環」は、非置換または置換された、飽和、不飽和または芳香族性の 炭化水素環基である。炭素環式環は、単環式であるか、または縮合、架橋または スピロ多環式環系である。単環式炭素環式環は、通常４〜９原子を含むが、４〜 ７原子が好ましい。多環式炭素環式環は、７〜１７原子を含むが、７〜１２原子 が好ましい。好ましい多環式系は、５員環、６員環または７員環に縮合した４員 環、５員環、６員環または７員環を含む。 「炭素環−アルキル」は、炭素環式環で置換された、非置換または置換された アルキル基である。特記しない限り、炭素環式環は、アリールまたはシクロアル キルが好ましく、アリールがより好ましい。好ましい炭素環−アルキル基には、 ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。 「炭素環−ヘテロアルキル」は、炭素環式環で置換された、非置換または置換 されたヘテロアルキル基である。特記しない限り、炭素環式環は、アリールまた はシクロアルキルが好ましく、アリールがより好ましい。ヘテロアルキルは、２ −オキサ−プロピル、２−オキサ−エチル、２−チア−プロピル、または２−チ ア−エチルが好ましい。 「カルボキシアルキル」は、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）基で置換された 、非置換または置換されたアルキル基である。例えば、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ Ｈ。 「シクロアルキル」は、飽和炭素環式環基である。好ましいシクロアルキル基 には、（例えば）シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが含まれ る。 「シクロヘテロアルキル」は、飽和の複素環式環である。好ましいシクロヘテ ロアルキル基には、（例えば）モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリ ルおよびヒダントイニルが含まれる。 「縮合環」はそれぞれの環が２つの環原子を共有するように一緒になって重な り合った環である。ある環は、１つまたは複数の他の環と縮合していてもよい。 縮合環は、ヘテロアリール、アリールおよび複素環基などを企図する。 「複素環−アルキル」は、複素環式環で置換されたアルキル基である。複素環 式環は、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルが好ましく、ヘテロアリー ルがより好ましい。好ましい複素環アルキルには、好ましくはヘテロアリールが 結合したＣ1〜Ｃ4アルキルが含まれる。例えば、ピリジルアルキルなどがより好 ましい。 「複素環−ヘテロアルキル」は、複素環式環で置換された、非置換または置換 されたヘテロアルキル基である。複素環式環は、アリールまたはシクロヘテロア ルキルが好ましく、アリールがより好ましい。 「ヘテロ原子」は、窒素、イオウまたは酸素原子である。１つ以上のヘテロ原 子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。 「ヘテロアルケニル」は、炭素原子および１つまたは２つのヘテロ原子を含む 、３〜８員の非置換または置換された不飽和鎖基である。鎖は、少なくとも１つ の炭素−炭素二重結合を有する。 「ヘテロアルキル」は、炭素原子および１つまたは２つのヘテロ原子を含む、 ２〜８員の非置換または置換された飽和鎖基である。 「複素環式環」は、環が炭素原子および１つまたは複数のヘテロ原子で構成さ れる、非置換または置換された、飽和、不飽和または芳香族性の環基である。複 素環式環は、単環式であるか、または縮合、架橋またはスピロ多環式環系である 。単環式複素環式環は、３〜９原子を含み、４〜７原子が好ましい。多環式環は 、７〜１７原子を含み、７〜１３原子が好ましい。 「ヘテロアリール」は、芳香族性の複素環式環であり、単環式または多環式基 である。好ましいヘテロアリール基には、（例えば）チエニル、フリル、ピロリ ル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、およびテ トラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリルその他が含まれる。 これらの基は、置換されていても、非置換でもよい。 「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、クロロ、ブロモ、フルオロま たはヨード原子基である。ブロモ、クロロおよびフルオロが好ましいハライドで ある。 また、本明細書に示すように、「低級」炭化水素基（例えば、「低級」アルキ ル）とは１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子で構成される炭化水素鎖である。 「薬剤学的に許容可能な塩」は、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基 で形成される陽イオン性塩、またはいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形 成される陰イオン性塩である。１９８７年９月１１日に公開されたJohnston他の ＰＣＴ出願８７／０５２９７（本明細書中に参考として援用する）に記載されて いるように、これらの多くの塩が当技術分野で知られている。好ましい陽イオン 性塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムなど）、およびアルカリ 土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウムなど）および有機塩が含まれる。好 ましい陰イオン性塩には、ハロゲン化物（塩化物塩など）が含まれる。 「生物加水分解性のアミド」は、化合物の阻害活性を妨害しない、または生体 内で哺乳類対象によって容易に変換され、活性な阻害剤が得られる、本発明化合 物のアミド類である。 「生物加水分解性のヒドロキシイミド」は、前記化合物のメタロプロテアーゼ 阻害活性を妨害しない、または生体内で哺乳類対象によって容易に変換され、活 性な式（Ｉ）の化合物が得られる式（Ｉ）化合物のイミドである。このようなヒ ドロキシイミド類には、式（Ｉ）化合物の生物活性を妨害しないものが含まれる 。 「生物加水分解性のエステル」は、前記化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性 を妨害しない、または動物によって容易に変換され、活性な式（Ｉ）の化合物が 得られる式（Ｉ）化合物のエステルを意味する。 「溶媒和化合物」は、溶質（例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤）および溶媒 （例えば、水）の組合せによって形成された複合体である。J．Honig他、The Va nNostrand Chemist's Dictionary、６５０ページ、１９５３年、を参照のこと。 本発明で使用する薬剤学的に許容可能な溶媒には、メタロプロテアーゼ阻害剤の 生物活性を妨害しない溶媒が含まれる（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド、および当業者に知られた、または容易に決められる他 の溶媒）。 本明細書中で言及する、「光学異性体」、「立体異性体」、「ジアステレオマ ー」は、標準的な技術分野で認識されている意味を有する（Hawley's Condensed Chemical Dictionary、１１版を参照）。 式（Ｉ）化合物類の特定の保護された形および他の誘導体類の例示は、制限し ているという意図はない。その他の有用な保護基、塩形成などの適用は、当業者 の能力の範囲内にある。 前に定義し、また本明細書中で使用しているように、置換基はそれ自体、置換 されていてもよい。この置換は、１つまたは複数の置換基でもよい。このような 置換基には、C．HanschおよびA．Leo、Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology、１９７９年、に列挙された置換基が含ま れ、それらを本明細書中に参考として援用する。好ましい置換基には、（例えば ）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、 アミノアルキル（例えば、アミノメチルなど）、シアノ、ハロ、カルボキシ、ア ルコキシアシル（例えば、カルボエトキシなど）、チオール、アリール、シクロ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モ ルホリニル、ピロリジニルなど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、ア リールオキシ、アリールアルキルおよびその組合せが含まれる。 本明細書中で使用するように、「哺乳類メタロプロテアーゼ」は、哺乳類で見 出され、適当な分析条件のもとでコラーゲン、ゼラチン、またはプロテオグリカ ンの崩壊を触媒する能力のある金属含有酵素を意味する。適切な分析条件は、例 えば、米国特許第４，７４３，５８７号中に見出され、Cawston他、Anal．Bioch em.、99巻、３４０〜３４５ページ、１９７９年、の手順が参照事項となってい る。合成基質の使用は、Weingarten、H.、他、Biochem．Biophy．Res．Comm．、 １３９巻、１１８４〜１１８７ページ、１９８４年、によって述べられている。 勿論、これらの構造タンパク質の崩壊を分析するどの標準的方法も、使用するこ とができる。本明細書中に示すメタロプロテアーゼ酵素類は、すべてが亜鉛含有 プロテアーゼ類であり、例えばヒトストロメリシン、または皮膚線維芽細胞コラ ーゲナーゼと構造が同じである。勿論、メタロプロテアーゼ活性を阻害する候補 化合物の能力は、前述の分析法で試験できる。単離されたメタロプロテアーゼ酵 素類は、本発明化合物の阻害活性を確認するために使用することが可能であり、 または組織崩壊能力のある、ある範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用すること もできる。化合物類 本発明化合物は、本発明の概要に記述する。本発明の好ましい化合物は、Ｚが 、好ましくは母体となる環構造に隣接するヘテロ原子を有するヘテロスピロアル キレンであり、４〜５員のヘテロスピロアルキレンがより好ましい。好ましいヘ テ ロ原子は、二価のものである。 本発明は、メタロプロテアーセ類、好ましくは基質メタロプロテアーゼ類の阻 害剤として有用であり、これらの酵素類の過剰な活性を特徴とする状態を治療す るのに有効な化合物類を提供する。具体的に本発明は、式（Ｉ）で表される構造 を有する化合物に関するもので、 上式で、 Ｒ1は、Ｈであり、 Ｒ2は、水素、アルキル、またはアシルであり、 Ａｒは、ＣＯＲ3またはＳＯ2Ｒ4であり、 Ｒ3は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、ア リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ4は、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、または ヘテロアリールであり、 Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立 に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ6、 ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択されるか、または任意選択でＷと共に 環を形成することができ、 Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ7は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキ ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、 Ｗは、水素または１つまたは複数の低級アルキル基であるか、または２つの隣 接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリ ーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、 Ｙは、独立に１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ10、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4 、アルコキシ、アミノであり、ここで、アミノは式ＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11お よびＲ12は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール 、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択され、 Ｒ10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、 Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基で あり、 ｎは、１〜３である。 この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、また はその薬剤学的に許容可能な塩、または生物加水分解性のそのエステル、アミド 、またはイミドが含まれる。化合物の調製 式（Ｉ）のヒドロキサム酸化合物類は、種々の手順を用いて調製できる。一般 的なスキームは下記の通りである。Ｙ基の調製 Ｙの操作については、Ｙの調製を複素環式環調製の前、後、または同時のいず れかに行うことを当業者は選択できることを理解されたい。明瞭にするため、Ｗ 基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つを越える、ＹおよびＺが式（Ｉ）の 化合物に存在してもよい。Ｙが環窒素に隣接していない化合物の場合、化合物を 製造する好ましい方法は、下記の通りである。 スキームＩ Ｒが誘導可能な基であるか、または操作あるいは置換できる場合、これらの化 合物は既知か、もしくは既知の方法で調製する。（Ａ）を、類似のスルタムエス テルに変換し、Ｒを操作して、このステップ、または続くステップの間に（Ｂ） を得る。ＹおよびＺを追加、または変形し、続く適切な反応によりＲ1を得る。 例えば、このステップは、塩基性条件下でのヒドロキシルアミンによる処理を含 み、式Ｉ（Ｃ）の化合物を得ることができる。 複素環式環の調製および取り扱いについては、了解されているように、Ｙの調 製を複素環式環調製の前、後、または同時のいずれかに行うことを当業者は選択 できる。明瞭にするため、Ｗ基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つまたは 複数のＷ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。Ｘが窒素である 化合物の場合について、Ｒ5の好ましい取扱い方法を示す。以下のスキームにお いて、Ｌは任意の許容される脱離基であり、Ｂは前記の保護基であって、Ｂｏｃ は、当技術分野で保護基と知られている好ましい一例である。当業者が認めるよ うに、保護基の選択は、有機化学に従事する当業者の技術範囲に含まれる。した がって、Ｂｏｃの選択を要求するものではないが、好ましい選択である。 スキームＩＩ 複素環式環にイオウを含む化合物について、好ましい環形成の方法を示す。複 素環式環の調製および取り扱いについては、了解されているように、Ｙの調製を 複素環式環調製の前、後、または同時のいずれかに行うことを当業者は選択でき る。明瞭にするため、Ｗ基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つまたは複数 のＷ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。 スキームＩＩＩ Ｘとしてイオウを有する、本発明を行うための別の許容される戦略には、下記 のスキームが含まれる。この方法は、スルタムエステル（sultamester）の形成 と、続いての二官能基との反応を想定している。下記スキームに記載のＯＨは、 一級ヒドロキシルが好ましい。閉環には標準的方法を使用する。前述のように、 分子の官能化および合成が進む。 スキームＩＶ Ｘがイオウの場合、環の形成後、さらに複素環式環の合成を行うことができる 。例えば、示すように、既知の方法を用いた環イオウ原子の酸化により、対応す るスルホキシド類およびスルホン類を得ることができる。 スキームＶ 複素環式環に酸素を含む化合物について、好ましい環形成の方法を示す。二官 能性基、例えば、ハロヒドロキシ分子種を、以下に示すように、アジリジンと反 応させる。ハロ基は、閉環反応に有用な脱離基として働く。環形成後は、前述の ようにして本発明の合成が続く。 スキームＶＩ Ｚ基の調製 Ｙの調製に応用できるスキームは、前述のように、Ｚの調製にも有用であるこ とは当業者には理解できよう。他の好ましい方法を読者に提供する。 Ｚがケタールまたはチオケタールの場合、本発明化合物は、環にカルボニルを 有する化合物から調製できる。これらの化合物は既知の方法で調製され、これら の化合物の多くは、既知であるか市販品である。したがって、当業者が認めるよ うに、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アルコキシ、オキソ、または他のいずれの 基も、カルボニル化合物とすることができる。ケタール、Ｒ1またはスルタムエ ステルを取り扱う順序は、変更できる。 本発明のスピロ化合物を製造する好ましい方法は、チオケタールまたはケター ルなどの当該技術分野で知られている「保護基」技術を用い、カルボニル化合物 を経由するものである。ケタール類、アセタール類などは、当技術分野で知られ ている方法により、カルボニル化合物から調製する。このようなカルボニル化合 物は、環状ヒドロキシアルキレンアミン類からケトンへの酸化を経由し製造でき 、またはラクタム類からは２−アミノスピロ官能基が得られる。 前記スキームの指針を用い、種々の化合物を、同様の方法で生成できる。 前記スキームで、Ｒ’がアルコキシまたはアルキルチオの場合、対応するヒド ロキシまたはチオール化合物は、標準的な脱アルキル化法を用い、最終化合物か ら誘導される（Bhatt他、「エーテルの開裂（Cleavage of Ethers）」、Synthes is、２４９〜２８１ページ、１９８３年）。 これらのステップを改変し、所望の生成物の収率を上げることができる。当業 者が認めるように、反応剤、溶媒、および温度の賢明な選択は、合成を成功する ために重要な構成要素である。最適条件などの決定は所定の通りであるが、前記 スキームの指針を用い、種々の化合物の製造が同様の方法で生成できることは理 解されるであろう。 本発明化合物の調製で使用される出発材料は、既知であるか、既知の方法で調 製するか、あるいは出発材料として市販されている。 有機化学に関わる当業者が、これ以上の指示がなくても有機化合物の標準的な 取扱いを容易に行うことができることは、明らかである。すなわち、このような 取扱いを行うのは、完全に当業者の範囲と実践の範囲内である。これらの操作に は、カルボニル化合物類の対応するアルコール類への還元、ヒドロキシル基など の酸化、アシル化、求電子的および求核的芳香環の置換、エーテル化、エステル 化およびケン化などが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの 操作の例は、March、「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」（Wiley ）、CareyおよびSundberg、「上級有機化学（Advanced 0rganic Chemistry）」 （２巻）およびKeeting、「複素環化学（Heterocyclic Chemistry）」（全１７ 巻）などの標準的な教科書中に述べられている。 当業者は容易に認めるであろうが、ある反応は、分子内の他の官能基がマスク され、または保護されている場合に行うのが最も良く、それによって好ましくな い副反応を避け、および／または反応の収率を向上させることができる。当業者 は、保護基を利用してこのような収率の増加を達成したり、または好ましくない 反応を避けることが多い。これらの反応は文献中に見出され、完全に当業者の領 域の範囲内のことでもある。これら操作の多くの例を、例えば、T.Greene、「有 機合成における保護基（Protecting Group in Organic Synthesis）」に見出す ことができる。もちろん、出発材料として使用する反応性の側鎖を持つアミノ酸 は、保護し、好ましくない副反応を予防するのが好ましい。 本発明化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することがある。したがっ て、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む一種の光学異性体を、例えば、キ ラルな出発材料、触媒または溶媒によって選択的に調製することも可能であり、 あるいは、複数のジアステレオマーおよび鏡像異性体を同時に含む（ラセミ混合 物）、両方の立体異性体または光学異性体を調製してもよい。本発明化合物は、 ラセミ混合物として存在することもあるので、キラルな塩類、キラルクロマトグ ラフィなどの既知の方法を用い、ジアステレオマーおよび鏡像異性体、または立 体異性体を含む光学異性体の混合物を分離することができる。 さらに、ジアステレオマー、および鏡像異性体、または立体異性体を含む一方 の光学異性体が、他方よりも好ましい特性を有することがあることも知られてい る。したがって、本発明を開示し、および範囲を請求する場合、１つのラセミ混 合物を開示する場合、実質的に他方を含まないジアステレオマーおよび鏡像異性 体、または立体異性体を含む、いずれの両方の光学異性体も同様に開示され、範 囲請求されることは、明らかに予想されることである。使用方法 人体中で見つかるメタロプロテアーゼ類（ＭＰｓ）は、一部には細胞外タンパ ク質および糖タンパク質を含む細胞外基質を分壊することによって働く。これら のタンパク質および糖タンパク質は、生体において、組織の大きさ、形、構造お よび安定性を維持するのに重要な役割を演じている。メタロプロテアーゼ類の阻 害剤は、少なくとも一部は、このようなタンパク質の崩壊による疾患の治療に有 効である。ＭＰｓが組織の再構築に密接に関与することも知られている。この活 性の結果として、ＭＰｓは、以下の； ・ 組織の分壊；関節炎、多発性硬化症などの変性疾患を含む；体内組織の転移 または移動性、 ・ 組織の再構築、線維症の疾患、瘢痕化、良性の過形成、 などを含む、多くの障害において活性を示していると言われてきた。 本発明化合物は、この種類のプロテアーゼ類による好ましくない活性または上 昇した活性を特徴とする障害、疾患および／または望ましくない状態を治療する 。例えば、前記化合物類は、 ・ 構造タンパク質（すなわち、組織安定性および組織構造を維持するタンパク 質）を分壊する、 ・ サイトカインのアップレギュレーション、および／またはサイトカイン合成 （processing）および／または炎症、組織分解およびその他の疾患に関係するも のを含めて、細胞間／細胞内信号伝達を妨害する［Mohier KM、他、Nature、３ ７０巻、２１８〜２２０ページ、１９９４年、Gearing AJH、他、，Nature、３ ７０巻、５５５〜５５７ページ、１９９４年、McGeehan GM、他、Nature、３７ ０巻、５５８〜５６１ページ、１９９４年］、および／または ・ 例えば、精子成熟、卵子受精のプロセスなどの、治療される対象には好まし くないプロセスを促進する、 プロテアーゼ類を阻害するために使用することができる。 本明細書中で使用するように、「ＭＰ関連障害」または「ＭＰ関連疾患」とい うのは、疾患または障害の生物学的兆候において、障害をもたらす生物学的カス ケード反応において、または障害の症状として、好ましくないＭＰ活性または上 昇したＭＰ活性が関与する障害、または疾患である。ＭＰの「関与」には、以下 が含まれる。 ・ 活性の上昇が、遺伝的であれ、感染、自己免疫、外傷、生物機械的（blomec hanical）な理由、生活スタイル（例えば、肥満）またはその他の原因によるも のであっても、障害または生物学的兆候の「原因」としての、好ましくないＭＰ 活性または上昇したＭＰ活性、 ・ 疾患または障害の観察可能な兆候の部分としてのＭＰ。すなわち、疾患また は障害が、ＭＰ活性の増加という点で、または臨床的立場から測定が可能であり 、好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性が疾患を表す。ＭＰが疾患また は 障害の「顕著な特徴」である必要はない。 ・ 好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性が、疾患または障害をもたら すか、または関わりあう、生化学的または細胞のカスケード反応の一部である。 この点においてＭＰ活性の阻害はカスケード反応を妨げ、疾患を制御する。 有利なことには、多くのＭＰは体全体に均等には分布していない。したがって 、種々の組織に現れるＭＰの分布は、それらの組織に特異的なことが多い。例え ば、関節の組織の崩壊に関連するメタロプロテアーゼ類の分布は、他の組織に見 出されるメタロプロテアーゼ類の分布とは同じでない。したがって、活性または 有効性に関しては必須ではないが、ある疾患は、体の患部組織または領域で見出 される特異的ＭＰに作用する化合物で治療するのが好ましい。例えば、関節（例 えば、軟骨細胞）に見出されるＭＰに高度の親和性および阻害を示す化合物は、 特異性の劣る他の化合物に比べ、そこで見出された疾患の治療には好ましいであ ろう。 さらに、ある種の阻害剤は、他の阻害剤に比較してある種の組織に対する生物 学的利用性が高く、前述の選択性を有する阻害剤の賢明な選択は、障害、疾患ま たは好ましくない状態の特異的な治療を提供する。例えば、本発明化合物の中枢 神経系への移行能力は様々である。したがって、化合物を選択し、中枢神経系外 で特異的に見出されたＭＰが介在する効果を生み出すことができる。 あるＭＰのＭＰ阻害剤としての特異性の測定は、当業者には知られていること である。適切な分析条件は、文献中に見出すことができる。特異的な分析法は、 ストロメルシンおよびコラゲナーゼの場合に知られている。例えば、米国特許第 ４，７４３，５８７号は、Cawston、他、Anal Biochem、９９巻、３４０〜３４ ５ページ、１９７９年、の手順を参考文献としている。分析法における合成基質 の使用は、Weingarten，H．他、Biochem Biophy Res Comm、１３９巻、１１８４ 〜１１８７ページ、１９８４年、によって述べられている。勿論、ＭＰによる構 造タンパク質の崩壊を分析するいかなる標準的方法も使用することができる。本 発明化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能力は、文献中に見出される分析法、 またはその変形形態で試験できるのはいうまでもない。単離されたメタロプロテ アーゼ酵素類は、本発明化合物の阻害活性を確認するために使用することが可能 であり、または組織崩壊能力のある、ある範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用 する こともできる。 本発明化合物のＭＰ阻害効果の結果として、本発明化合物は、それらのメタロ プロテアーゼ活性による下記の障害の治療にも有用である。 本発明化合物は、予防または急性の治療にも有用である。化合物は、医学また は薬理学の分野の当業者が望む、いかなる方法でも投与される。好ましい投与経 路は、治療する疾患の状態、および選ばれる剤形に左右されることは、当業者に は明らかである。全身投与の好ましい経路には、経口または非経口による投与が 含まれる。 しかし、多くの疾患において、ＭＰ阻害剤を患部に直接投与する利点を、当業 者は容易に認めるであろう。例えば、外科的外傷（例えば、血管形成術）による 患部、瘢痕化または火傷（例えば、皮膚の局所）の患部のような、疾患または状 態の部位に、直接ＭＰ阻害剤を投与するのが都合よいこともある。 骨の再構築がＭＰに関連していることから、本発明化合物は、人工器官のゆる みを予防するのにも有用である。当技術分野で知られているように、時間の経過 にしたがい、人工器官がゆるんで、痛みを覚え、さらに骨の損傷を招き、交換が 必要となる。このような人工器官の交換の必要性には、関節交換（例えば、臀部 、膝および肩交換）、義歯、ブリッジ、および上顎骨および／または下顎骨に固 定された人工器官を含む歯科補綴などが含まれる。 ＭＰは、心血管系の再構築（例えば、うっ血性心不全）にも機能する。予想さ れる長期の不全率よりも血管形成が高いという理由の１つは、ＭＰ活性が好まし いものではないか、または血管基底膜の「損傷」として体が認識することに反応 してＭＰ活性が上昇することにあると示唆されてきた。したがって、拡張型心筋 症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、プラーク破裂、再灌流損傷、虚 血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術再発狭窄症および大動脈瘤などの適応症にお けるＭＰ活性の調節は、他の治療が長期にわたり成功するのを強化し、またはそ れ自体が治療となると考えられる。 皮膚保護において、ＭＰは皮膚の再構築または皮膚の「代謝回転」に関連する 。その結果、ＭＰの調節は、しわの回復、紫外線による皮膚の損傷の調節および 予防および回復を含むがこれらに限定されない、皮膚状態の治療に改善をもたら す。 このような治療が予防的治療、または生理学的な兆候前の治療を含むことは明ら かである。例えば、ＭＰは紫外線損傷を予防するための暴露前治療および／また は暴露後の損傷を予防しまたは最小限に抑えるための暴露中または暴露後の治療 として適用できる。さらに、メタロプロテアーゼ活性を含む異常な代謝回転が原 因の、表皮水庖症、乾せん、強皮症およびアトピー性皮膚炎などの異常な組織に 関連する皮膚障害および皮膚疾患にも、ＭＰが関連する。本発明化合物は、瘢痕 化を含む皮膚への「正常」な損傷の結果または例えば火傷の後の、組織の「収縮 」を治療するのにも有用である。ＭＰ阻害は、皮膚の瘢痕化からの予防を含む外 科的方法、および、四肢の再付着および難治性の手術（レーザーまたは切開によ る）への適用を含む正常組織の成長促進に有用である。 さらに、ＭＰは、その他の組織、例えば耳硬化症および／または骨粗鬆症にお ける骨、または、肝硬変および線維性肺疾患などの特定の器官の不規則な再構築 に関わる障害にも関連している。多発性硬化症などの疾患と同様、ＭＰは、血液 脳関門および／または神経組織のミエリン鞘の不規則な再構築にも関与している と思われる。したがって、ＭＰ活性の調節は、このような疾患を治療、予防、お よび制御する戦略として用いることができる。 ＭＰは、サイトメガロウイルス、［ＣＭＶ］網膜炎、ＨＩＶ、およびそれに由 来する症候群、ＡＩＤＳを含む多くの感染症にも関与していると考えられている 。 血管線維腫および血管腫などにおけるように、周囲組織が崩壊して新しい血管 ができる場合の、余分な血管新生にも関与していると考えられる。 ＭＰは細胞外基質を崩壊させるので、これらの酵素類の阻害剤は、産児制限剤 として、例えば、排卵の予防に、卵子の細胞外環境への精子の移行の予防、受精 した卵予の着床、および精子の成熟の予防などに使用することができると考えら れる。 さらに、ＭＰは、早期分娩および未熟分娩の予防または阻止にも有用であると 考えられる。 ＭＰは、炎症性応答、およびサイトカイン類の合成に関係するので、前記化合 物は、炎症が優勢な、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、憩室 炎、喘息または関連肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライター症候群など の疾患に用い、抗炎症剤としても有用である。 自己免疫が障害の原因である場合、免疫応答がＭＰ活性およびサイトカイン活 性を誘発することが多い。このような自己免疫疾患の治療において、ＭＰの調節 は有用な治療戦略である。したがって、エリテマトーデス、強直性脊椎炎、およ び自己免疫性角膜炎を含む疾患の治療に、ＭＰ阻害剤は有用である。自己免疫療 法の副作用で、ＭＰが介在する他の状態が悪化することもしばしばあるが、この 場合ＭＰ阻害剤療法は、例えば、自己免疫療法誘発線維症にも有効である。 さらに、その他の線維症疾患類は、肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症 、急性呼吸障害症候群（特に急性相反応）を含むこのタイプの療法に加える。 ＭＰが、外因性の試剤による、組織の好ましくない崩壊に関わっている場合、 それらの崩壊はＭＰ阻害剤によって治療することができる。例えば、ガラガラヘ ビに咬まれた時の解毒薬として、抗水泡剤（antivessicant）として、アレルギ ー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効である。さらに、駆虫薬（例えば 、マラリアで）、および抗感染薬として有用である。例えば、ヘルペス類による 感染症、「風邪」（例えば、ライノウイルス感染）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感染 およびＡＩＤＳを含むウイルス性感染症の治療または予防に有用であると考えら れる。 ＭＰ阻害剤は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジスト ロフィー、糖尿病に伴う、または糖尿病から生ずる合併症、特に組織の生存能力 の喪失を含む合併症、凝集、移植片対宿主病、白血病、悪液質、食欲不振、タン パク尿、および、おそらく毛髪成長の調整の治療にも有効と考えられる。 いくつかの疾患、状態または障害に関して、ＭＰ阻害は、好ましい治療法と思 われる。このような疾患、状態または障害には、関節炎（骨関節症および慢性関 節リウマチを含む）、癌（特に、腫瘍の成長および転移の予防または阻止）、眼 の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠損、黄斑変性、および翼状片）、および 歯肉疾患（特に、歯周疾患、および歯肉炎）が含まれる。 関節炎（骨関節症および慢性関節リウマチを含む）の治療に好ましい化合物は 、メタロプロテアーゼ類およびジスインテグリンメタロプロテアーゼ類に対して 選択的な化合物類であるが、それらに限定されるものではない。 癌（特に、腫瘍の成長および転移の予防または阻止）の治療に好ましい化合物 は、ゲラチナーゼ類、またはＩＶ型コラゲナーゼ類を優先的に阻害する化合物で あるが、それらに限定されるものではない。 眼の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠損、黄斑変性、および翼状片）の治 療に好ましい化合物は、メタロプロテアーゼ類を広く阻害する化合物であるが、 それらに限定されるものではない。これらの化合物は局所投与が好ましく、点眼 液またはゲルが、より好ましい。 歯肉疾患（特に、歯周疾患、および歯肉炎）の治療に好ましい化合物は、コラ ゲナーゼ類を優先的に阻害する化合物であるが、それらに限定されるものではな い。組成物： 本発明組成物は、 （ａ）安全で有効量の式（Ｉ）の化合物、および （ｂ）薬剤学的に許容可能な担体、を含む。 前述のように、過剰または好ましくないメタロプロテアーゼ活性が介在する無 数の疾患が知られている。これらの疾患には、腫瘍転移、骨関節症、慢性関節リ ウマチ、皮膚炎症、潰瘍、特に角膜の潰瘍、感染に対する反応、歯周症などが含 まれる。したがって、本発明化合物は、この好ましくない活性が関与する状態に 関しての治療に有用である。 したがって、発明化合物は、これらの状態の治療または予防に使用される場合 、医薬組成物に製剤化することができる。「レミントンの薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences)」、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、最新版 、に述べられている方法など、標準的な薬剤製剤化の技術が使用される。 式（Ｉ）化合物の「安全で有効な量」とは、本発明の方法で使用した場合に、 妥当な利益／危険比に比例し、過度の有害な副作用（毒性、刺激性、またはアレ ルギー反応など）もなく、哺乳類の対象において、メタロプロテアーゼ類を、１ つまたは複数の活性部位で阻害するのに有効な量のことである。具体的な「安全 で有効な量」は、治療される特定の状態、患者の肉体的な状態、治療の期間、併 用療法の性質（もしあれば）、用いられる具体的な剤形、使用される担体、式（ Ｉ）化合物の溶解度、および組成物に望ましい用法などの要因によって変わるこ とは明らかであろう。 本発明化合物に加えて、本発明組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含有す る。本明細書中の「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、哺乳類への投与 に適した１つまたは複数の、適合する固体または液体の増量剤希釈剤、またはカ プセル充填材料を意味する。本明細書中の「適合する」という用語は、組成物の 成分が、通常の使用状況のもとで組成物の薬剤としての有効性を本質的に減ずる ような相互作用もなく、本発明化合物と、また互いに混合することのできること を意味する。薬剤学的に許容可能な担体は、十分に高純度で十分に低毒性であり 、組成物を動物、好ましくは治療される哺乳類への投与に適したものにするもの でなくてはならないことは、いうまでもない。 薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として役立つ物質の例には、ラクト ース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびバレイシ ョデンプンなどのデンプン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチル セルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、トラガ ント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウ ムなどの固体潤滑剤、硫酸カルシウム、落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油 、とうもろこし油およびテオブロマ（theobroma）油などの植物油類、プロピレ ングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレン グリコールなどのポリオール類、アルギン酸、ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤、ラウ リル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、着色剤、調味剤、錠剤化剤、安定剤、酸化防 止剤、保存剤、発熱物質を含まない水、等張食塩水、およびリン酸塩緩衝溶液な どがある。 本発明化合物と共に使用する薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的には 化合物の投与方法によって決められる。 本発明化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液 適合性懸濁剤を含む、ｐＨが約７．４に調整された滅菌した生理食塩水である。 具体的には、全身投与の場合の薬剤学的に許容可能な担体には、糖類、デンプ ン類、セルロースおよびその誘導体類、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウ ム、植物油類、合成油類、ポリオール類、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化 剤類、等張食塩水および発熱物質を含まない水が含まれる。非経口投与に好まし い担体には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノー ルおよびごま油が含まれる。非経口投与用の組成物中の薬剤学的に許容可能な担 体は、組成物全体の少なくとも約９０重量パーセント含まれるのが好ましい。 本発明組成物は、単位剤形で与えるのが好ましい。本明細書中で使用するよう に、「単位剤形」とは、医療の実施に関する基準に従って、動物、好ましくは哺 乳類の対象に単回投与で、投与するのに適している量の式（Ｉ）化合物を含有す る本発明組成物のことである。これらの組成物は、式（Ｉ）化合物約５ｍｇ（ミ リグラム）から約１０００ｍｇを含有するのが好ましく、約１０ｍｇから約５０ ０ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇから約３００ｍｇがより好ましい。 本発明組成物は、種々の形態、（例えば）経口、直腸内、局所、鼻内、眼内ま たは非経口投与に適した形態をとることができる。所望の特定の投与経路によっ て、当技術分野でよく知られた様々な薬剤学的に許容可能な担体を用いることが できる。これらの担体には、固体または液体の増量剤、希釈剤、ヒドロトロープ 、界面活性剤、およびカプセル充填剤が含まれる。任意の薬剤として活性な材料 を含むこともできるが、式（Ｉ）化合物の阻害活性を本質的に妨害してはならな い。式（Ｉ）化合物と共に用いられる担体の量は、式（Ｉ）化合物の単位投与量 当たり、投与する材料が実際的量であるのに十分な量である。本発明方法に有用 な剤形とするための技術および組成物は、下記の参考文献に記述されており、そ のすべてを、本明細書中に参考として援用する。「Modern Pharmaceutics」、９ 章および１０章(Banker & Rhodes、編者、１９７９年)、Lieberman他、「Pharma ceutical Dosage Forms:Tablets」（１９８１年）、およびAnsel、「Introducti on to Pharmaceutical Dosage Forms」、第２版（１９７６年）。 本発明化合物に加えて、本発明組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含有す る。本明細書中の「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、動物、好ましく は哺乳類への投与に適した１つまたは複数の、適合する固体または液体の増量剤 希釈剤、またはカプセル充填材料を意味する。本明細書中の「適合する」という 用語は、組成物の成分が、通常の使用状況のもとで組成物の薬剤としての有効性 を本質的に減ずるような相互作用もなく、本発明化合物と、また互いに混合する ことのできることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体は、十分に高純度で十 分に低毒性であり、組成物を動物、好ましくは治療される哺乳類への投与に適し たものにするものでなくてはならないことは、いうまでもない。 薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として役立つ物質の例には、ラクト ース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびバレイシ ョデンプンなどのデンプン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチル セルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、トラガ ント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウ ムなどの固体潤滑剤、硫酸カルシウム、落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油 、とうもろこし油およびテオブロマ油などの植物油類、プロピレングリコール、 グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど のポリオール類、アルギン酸、ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤、ラウリル硫酸ナトリ ウムなどの湿潤剤、着色剤、調味剤、錠剤化剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、 発熱物質を含まない水、等張食塩水、およびリン酸塩緩衝溶液などがある。 本発明化合物と共に使用する薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的には 化合物の投与方法によって決められる。 本発明化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液 と共存できる懸濁剤を含む、ｐＨが約７．４に調整された滅菌した生理食塩水で ある。 錠剤、カプセル、顆粒および原末などの固体形を含む、様々な経口用の剤形を 使用することができる。これらの経口用の剤形は、安全で有効な量、通常は少な くとも約５％、好ましくは約２５％から約５０％の式（Ｉ）化合物を含む。錠剤 は、錠剤粉薬、腸溶、糖衣、フィルムコート、または多重成型により圧縮され、 適当な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、調味剤、流動誘発剤、および 融解剤を含有することができる。液状の経口用剤形には、水溶液、乳濁液、懸濁 液、非発泡性の顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液、および発泡性 の顆粒から再構成される発泡性調製物が含まれ、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、 懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および着香料を含有する。 経口投与用の単位剤形の調製に有用な薬剤学的に許容可能な担体は、当技術分 野ではよく知られている。通常、錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マ ンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤、デンプン、ゼラ チンおよびスクロースなどの結合剤、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメ ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクな どの潤滑剤などの従来の薬剤として適合する補佐剤を含む。粉末混合物の流動特 性を改善するために、二酸化ケイ素などの滑沢剤（glidant）を使用することが できる。ＦＤ＆Ｃ染料類などの着色剤を、外観のために使用することができる。 アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実風味など の甘味料および着香料は、チュアブル剤には有用な補佐剤である。カプセルは、 通常上記記載の１つ以上の固体賦形剤を含む。坦体成分の選択は、味、コスト、 および保存安定性などの本発明の目的には差し迫った問題ではないような副次的 理由によって決まり、当業者ならば容易に選択できる。 経口組成物もまた、液体溶液、乳濁液、懸濁液などを含む。このような組成物 を調製するのに適した薬剤学的に許容可能な坦体は、当技術分野ではよく知られ ている。シロップ、エキリシル、乳濁液および懸濁液の場合、一般的な坦体成分 には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ ール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁液の場合、一般 的な懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ る。代表的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれる。代表 的な保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液 状組成物は、前述の甘味料、着香料および着色剤などの１つまたは複数の成分を 含むこともできる。 本発明化合物が、所望の局所適用の近傍である胃腸管内で、または所望の作用 を延長するため、様々な時間に放出されるように、これらの組成物を従来の方法 により一般にはｐＨ依存性または時間依存性剤皮でコーティングしてもよい。こ の剤形には通常、１つまたは複数のセルロースアセテートフタレート、ポリビニ ルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エ チルセルロース、オイドラギット(Eudragit)コーティング、油脂類およびセラッ クが含まれるが、それらに限定されるものではない。 本発明組成物は、任意選択で、他の活性薬剤を含むことができる。 本発明化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下、バッ カル、および鼻用の剤形が含まれる。これらの組成物は通常、スクロース、ソル ビトールおよびマンニトールなどの１つまたは複数の可溶性賦形剤物質、および アラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキ シプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。前述の滑沢剤、潤滑剤、甘味 料、着色料、酸化防止剤および着香料を含むこともできる。 本発明組成物は、対象に対し、例えば、対象の表皮または上皮組織に組成物を 直接塗布するか、あるいは薄く塗る、または「パッチ」による経皮的な方法で、 局所投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション、クリ ーム、溶液、ゲルおよび固体が含まれる。これらの局所用組成物は、安全で有効 な量、通常少なくとも約０．１％の式（Ｉ）化合物を含むのが好ましいが、約１ ％から約５％がより好ましい。局所投与用の適当な坦体が連続的なフィルムとし て皮膚上に残り、発汗または水に浸すことによって除去されてしまうのを防ぐこ とが好ましい。一般的に、坦体は有機性性質であり、その中に式（Ｉ）化合物を 分散または溶かすことができる。坦体類には、薬剤学的に許容可能な軟化薬、乳 化剤、増粘剤、溶媒などが含まれてもよい。投与方法： 本発明は、動物、好ましくは哺乳類の対象において、安全および有効な量の式 （Ｉ）化合物を前記対象に投与することにより、過剰または好ましくないメタロ プロテアーゼ活性による疾患を治療または予防する方法も提供する。本明細書中 で使用するように、「過剰または好ましくないメタロプロテアーゼ活性による疾 患」とは、タンパク質の分解を特徴とする各疾患である。本発明方法は、（例え ば）骨関節症、歯周症、角膜潰瘍、腫瘍による侵襲、および慢性関節リウマチな どの疾患の治療に有用である。 本発明の式（Ｉ）化合物および組成物類は、局所投与または全身投与が可能で ある。全身適用には、式（Ｉ）化合物を体の組織中に導入する各方法が含まれ、 例えば、関節内（特に、慢性関節リウマチの治療において）、くも膜下、硬膜外 、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、経直腸、および経口による投与 がある。本発明の式（Ｉ）化合物は経口で投与するのが好ましい。 投与される阻害剤の具体的用量、ならびに治療期間、および、治療が局所ある いは全身的であるかについては、互いに依存する事柄である。用いる具体的な式 （Ｉ）化合物、治療の適応、メタロプロテアーゼが阻害される部位で最小阻害濃 度に達する式（Ｉ）化合物の能力、対象の個人的属性（体重など）、治療計画の 遵守、および治療による副作用の存在および重症度などの要因により、投与計画 および治療計画が決まる。 通常、ヒト成人（約７０キログラムの体重）の場合、全身投与では１日当たり 約５ｍｇから約３０００ｍｇの式（Ｉ）化合物が投与されるが、約５ｍｇから約 １０００ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇから１００ｍｇがさらに好ましい。了 解されているように、これらの用量範囲は、例として示したに過ぎず、毎日の投 与は前述の要素によって調整できる。 慢性関節リウマチの治療に好ましい投与方法は、経口または非経口で関節内注 射によるものである。当技術分野で知られ、また実行されているように、非経口 投与の場合には、すべての製剤は滅菌されていなければならない。哺乳類、特に ヒトの場合、（体重が約７０キログラムとして）個々の用量は、約１０ｍｇから 約１０００ｍｇが好ましい。 全身投与の好ましい方法は、経口である。個々の用量は約１０ｍｇから約１０ ００ｍｇであり、約１０ｍｇから約３００ｍｇが好ましい。 式（Ｉ）化合物を全身に送達するため、あるいは対象を局所的に治療するため に、局所投与を用いることができる。局所投与される式（Ｉ）化合物の量は、皮 膚感受性、治療を受ける組織のタイプおよび場所、投与される組成物および坦体 （もしあれば）、投与される特定の式（Ｉ）化合物、ならびに治療される特定の 障害および全身効果（局所とは区別して）が望まれる範囲などの要素によって決 まる。 本発明阻害剤は、標的リガンドを用いることにより、メタロプロテアーゼが蓄 積する特定の場所を標的とすることができる。例えば、腫瘍に含まれるメタロプ ロテアーゼに阻害剤を集めるためには、一般に免疫毒素の調製で知られているよ うに、阻害剤を、腫瘍マーカに免疫反応性を有する、抗体またはその断片と結合 させる。標的リガンドは、腫瘍に存在する受容体に適したリガンドであってもよ い。意図する標的組織のマーカと特異的に反応するどのような標的リガンドも使 用できる。本発明化合物と標的リガンドとの結合方法は、よく知られており、後 述する坦体と結合させる方法と同様である。結合物は、前述のようにして製剤化 し、投与する。 局所的症状には、局所投与が好ましい。例えば、潰瘍化した角膜の治療には、 患部の眼に対する直接の適用には、目薬またはエアロゾルの製剤が用いられる。 角膜治療の場合、本発明化合物をゲル、点眼剤または軟膏として製剤化し、コラ ーゲンまたは親水性ポリマー保護材（shield）中に導入することができる。材料 類は、コンタクトレンズまたは貯蔵器として、または結膜下製剤として挿入する ことができる。皮膚炎症の治療の場合、化合物は、ゲル、ペースト、軟膏または 軟膏剤として、部分的かつ局所的に塗布される。したがって、治療方法を状態の 性質に反映させ、選ばれたいかなる経路にも適した製剤が当技術分野では入手で きる。 上記すべてにおいて、本発明化合物は、単独で、または混合物として投与する ことができ、組成物はさらに、適応に応じて、付加的な薬物、または賦形剤を適 宜含むことができる。 哺乳類のメタロプロテアーゼ類に関して見られるよりは程度が低いが、本発明 化合物は細菌のメタロプロテアーゼ類も阻害する。阻害剤の立体化学に余り依存 しない細菌メタロプロテアーゼがある一方、哺乳類のプロテアーゼを不活性化す る能力では、ジアステレオマー間に本質的な差異が認められる。したがって、こ のパターンの活性は、哺乳類と細菌の酵素を区別するために用いることができる 。抗体の調製および用途： 本発明化合物を免疫化プロトコルに利用し、本発明化合物に免疫特異的な抗血 清を得ることができる。本発明化合物は比較的小さいため、通常使用されている キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）または血清アルブミン坦体などの 抗原的に中性の坦体と結合するのが有利である。カルボキシル基を有する本発明 化合物の場合、坦体との結合は当技術分野で一般に知られている方法により行う ことができる。例えば、カルボキシル残基を還元してアルデヒドとし、タンパク 質を主成分とする坦体の側鎖アミノ基との反応で坦体と結合させ、任意選択で、 形成したイミノ結合を還元する。カルボキシル残基は、ジシクロヘキシルカルボ ジイミドまたは他のカルボジイミド脱水剤などの縮合剤を用い、側鎖アミノ基と 反応させることができる。 リンカー化合物も、結合させるために用いられ、ホモ２官能基およびヘテロ２ 官能基リンカーがいずれも、Pierce Chemical Company、Rockford、III．から 入手できる。得られる免疫産生性複合体は、マウス、ウサギなどの適当な哺乳類 対象に注射される。適切な実施手順には、血清中の抗体産生を促す計画に従って 、アジュバント類の存在下、免疫原を繰り返し注射することを含む。免疫血清の 力価は、本発明化合物を抗原として用い、当技術分野では現在標準的である、イ ムノアッセイ手順を用いて容易に測定することができる。 得られた抗血清は、直接使用することも可能であり、または、末梢血リンパ球 または免疫した動物の脾臓を取り、抗体産生細胞を不死化（immortalize）し、 続いて標準的なイムノアッセイ技術を用いて適当な抗体産生体を同定することに より、単クローン性抗体類を得ることができる。 多クローン性または単クローン性調製物は、本発明化合物が関わる治療または 予防法をモニタする場合に有用である。血液、漿液、尿、または唾液に由来する 調製物などの適当な試料について、本発明の抗体調製に用いる標準的なイムノア ッセイ技術を使用し、治療実施計画の様々な時間に、投与された阻害剤の存在を 試験することができる。 本発明化合物は、標準的な結合方法を用い、例えば、テクネチウム９９または Ｉ−１３１といったシンチグラフィ用同位体などの標識と結合させることができ る。標識化合物は対象に投与され、生体内において、過剰量の１つ以上のメタロ プロテアーゼの場所を決定する。したがって、阻害剤のメタロプロテアーゼとの 選択的結合能力は、これらの酵素の分布を生体内原位置（in situ）でマップす るために利用される。この技術は、組織学的方法においても用いられ、標識され た本発明化合物は、競合的イムノアッセイに使用することができる。 下記の非限定的な実施例は、本発明の化合物、組成物および方法を例示するも のである。 実施例 化合物は、1Ｈおよび13ＣＮＭＲ、元素分析、質量スペクトルおよび／または ＩＲスペクトルを適宜用いて、分析する。 通常、不活性溶媒は、乾燥した形で使用するのが好ましい。例えば、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）は、ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留し、ジイソ プロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留し、他のすべての溶媒は適切な等級 のものを購入する。クロマトグラフィは、シリカゲル、（７０〜２３０メッシュ 、Aldrich）または（２３０〜４００メッシュ、Merck）で適宜行う。薄層クロマ トグラフィ分析（ＴＬＣ）は、ガラスに固定したシリカゲルプレート（２００〜 ３００メッシュ、Baker）で行い、ＵＶまたはＥｔＯＨ中５％リンモリブデン酸 で視覚化する。 実施例１ Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニ ル］チアゼピン−３（Ｓ）−カルボキシアミドの調製 １ａ．メチル Ｎ−［（４−メトキシフエニル）スルホニル］−Ｓ−（２−ヒド ロキシプロピル）−Ｄ−ペニシラミン：２Ｎ−ＮａＯＨ（１３５ｍＬ，０．２７ ｍｏｌ、１．３５当量）中のＤ−ペニシラミン（２９．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を 、アルゴン雰囲気中、０℃で撹拌する。２−ブロモプロパノール（３６．１ｇ、 ０．２６ｍｏｌ、１．３当量）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を、０℃でゆっ くりと滴下する。得られる溶液を室温で一昼夜撹拌し、次いで、混合物を１ＮＨ ＣｌでｐＨ約６の酸性とする。溶媒を減圧留去すると、粘稠な油が残る。次いで 、ペニシラミン付加物を、ジオキサン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に 溶かし、室温で撹拌する。次いで、トリエチルアミン（５８．６ｇ、０．５８ｍ ｏｌ、３当量）を反応混合物に加え、続いて４−メトキシフェニルスルホニルク ロリド（４０．０ｇ、０．１９３ｍｏ１）を加える。得られる均一溶液を、室温 で１８時間撹拌し、次いで、１ＮＨＣｌでｐＨ約２の酸性とする。溶液を水に注 加し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮 すると、油になる。得られる油をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、十分な量の ジエチルエーテル中のジアゾメタンを加えると、黄色の溶液が生成する。混合物 を減圧濃縮すると、無色の油が残る。得られるメチルエステルを、溶離液として １／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルのクロマトグラフィで精製を行 う。所望の生成物が、透明の、無色の油として得られる。 １ｂ．４Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−チ アゼピン−３−カルボン酸メチル：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の前記メチルエステ ル１ａ（３０．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、トリフェニ ルホスフィン（２４．１ｇ、９１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）と、続いてアゾジ カルボン酸ジエチル（１４．７ｇ、８４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。 得られる溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、次いで、粘稠な黄色の油 を塩化メチレンで希釈し、シリカゲル（６０ｇ）を加える。溶媒を留去すると、 白色の粉末が得られる。この粉末をクロマトグラフィカラムにのせ、８／２ ヘ キサン／ＥｔＯＡｃで溶離する。所望の生成物が、無色の油として得られる。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）：３７４（Ｍ+＋Ｈ）、３９１（Ｍ+＋ＮＨ4）。 １ｃ．４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−チア ゼピン−３−カルボン酸：ピリジン（４００ｍＬ）中の前記メチルエステル１ｂ （２６．７ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、室温で撹拌する。ヨ ウ化リチウム（１１５ｇ、８５８ｍｍｏｌ、１２当量）を加え、得られる溶液を ３時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶液を１ＮＨＣｌ で酸性とする。混合物を塩化メチレンで抽出し、次いで、有機抽出物を乾燥（Ｎ ａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、油となる。この油を、溶離液として１／１ヘキ サン／ＥｔＯＡｃを用い、カラムクロマトグラフィで精製すると、所望の生成物 が淡黄色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０（Ｍ+＋Ｈ）、３７７（ Ｍ+＋ＮＨ4）。 １ｄ．Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２ −ジメチル−チアゼピン−３−カルボキシアミド：ジクロロメタン（２００ｍＬ ）中の前記カルボン酸１ｃ（１４．９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、 次いで、塩化オキサリル（１０．８ｇ、８５．２ｍｍｏｌ，２．０５当量）およ びＤＭＦ（３．０４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を室温で３ ０分間撹拌する。別のフラスコで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中 のヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．６ｇ、１６６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で 撹拌する。トリエチルアミン（２５．３ｇ、２４９．６ｍｍｏｌ、６当量）を加 え、得られる溶液を０℃で１５分間撹拌する。次に、酸クロリド溶液を、０℃で ヒドロキシルアミン溶液に加え、得られる混合物を室温で一昼夜撹拌する。次に 、反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性とし、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有 機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、固体となる。この固体をＣ Ｈ3ＣＮで再結晶すると、白色粉末が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ+＋ ＮＨ4）、３７５（Ｍ+＋Ｈ）。実施例２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニ ル］−２，２−ジメチル−チアゼピン−３−カルボキシアミドの調製２ａ．Ｎ−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−［（４−メトキシフェニル）ス ルホニル］−２，２−ジメチル−チアゼピン−３−カルボキシアミド：前記ヒド ロキサム酸１ｄ（４．７ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を、氷浴中０℃でクロロホル ム（５０ｍＬ）に溶かす。３２％過酢酸溶液（７．９ｍＬ、３７．６５ｍｍｏｌ 、 ３．０当量酢酸中）を加え、次いで、混合物を室温で撹拌する。３時間後、 さらに３当量の３２％過酢酸を加え、得られる溶液を一昼夜撹拌する。反応の終 了後、過酢酸を減圧留去する。白色固体をアセトニトリルで再結晶すると、白色 の粉末が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例３ ３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−４Ｎ−［（４−メ トキシフェニル）スルホニル］−チアゼピン−３−カルボキシアミドの調製 ３ａ．３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−４Ｎ−［（ ４−メトキシフェニル）スルホニル］−チアゼピン−３−カルボキシアミド：ジ クロロメタン（２５ｍＬ）中の前記カルボン酸１ｃ（１．１０ｇ、３．０６ｍｍ ｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、塩化オキサリル（０．８０ｇ、６．２７ｍｍｏ ｌ、２．０５当量）およびＤＭＦ（０．２２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加える。 得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。別のフラスコで、ＴＨＦ（８ｍＬ）お よび水（２ｍＬ）中のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０２ｇ、１２ ．２４ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で撹拌する。トリエチルアミン（１．８５ｇ、 １８．４ｍｍｏｌ、６当量）を加え、得られる溶液を０℃で１５分間撹拌する。 次に、酸クロリド溶液を、０℃でヒドロキシルアミン溶液に加え、得られる混合 物を室温で一昼夜撹拌する。次に、反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性とし、ジクロ ロメタンで抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、固 体となる。この固体を、逆相（Ｃ18）ＨＰＬＣクロマトグラフィで精製すると、 白色の粉末が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル ］チアゼピン−３（Ｓ）−カルボキシアミドの調製 ４ａ．メチル Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｓ−（２−ヒドロ キシプロピル）−Ｄ−ペニシラミン：２Ｎ−ＮａＯＨ（８８ｍＬ、１７４．２ｍ ｍｏｌ、１．３５当量）中のＤ−ペニシラミン（２０．９ｇ、１３４．０ｍｍｏ ｌ）を、アルゴン雰囲気中、０℃で撹拌する。２−ブロモプロパノール（２６． ０ｇ、１８７．７ｍｍｏｌ、１．３当量）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を、 ０℃でゆっくりと滴下する。得られる溶液を室温で一昼夜撹拌し、次いで、混合 物を１ＮＨＣｌでｐＨ約６の酸性とする。溶媒を減圧留去すると、粘稠な油が残 る。次いで、ペニシラミン付加物を、ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１５ ０ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌する。次いで、トリエチルアミン（４０．６ｇ、 ４０２ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に加え、続いて４−ブロモフェニルスル ホニルクロリド（４１．１ｇ、１６０．８ｍｍｏｌ）を加える。得られる均一溶 液を、室温で１８時間撹拌し、次いで、１ＮＨＣｌでｐＨ約２の酸性とする。溶 液を水に注加し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、減圧濃縮すると、油となる。得られる油をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、 十分量のジエチルエーテル中のジアゾメタンを加えると、黄色の溶液が生成する 。混合物を減圧濃縮すると、無色の油が残る。得られるメチルエステルを、溶離 液として４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンを用い、シリカゲルのクロマトグラ フィで精製を行う。所望の生成物が、透明の、無色の油として得られる。ＭＳ（ ＥＳＩ）：４４０、４４２（Ｍ+＋Ｈ）、４５７、４５９（Ｍ+＋ＮＨ4）。 ４ｂ．４Ｎ−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−チア ゼピン−３−カルボン酸メチル：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の前記メチルエステル ４ａ（３１．０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、トリフェニル ホスフィン（２２．２ｇ、８４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）と、続いてアゾジカ ルボン酸ジエチル（１３．５ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。得 られる溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、次いで、粘稠な黄色の油を 塩化メチレンで希釈し、シリカゲル（６０ｇ）を加える。溶媒を留去すると、白 色の粉末が得られる（シリカゲルに化合物が吸着）。この粉末をクロマトグラフ ィカラムにのせ、９／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する。所望の生成物が、 無色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２、４２４（Ｍ+＋Ｈ）、４３ ９、４４１（Ｍ+＋ＮＨ4）。 ４ｃ．４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−チアゼ ピン−３−カルボン酸：ピリジン（３５０ｍＬ）中の前記メチルエステル４ｂ（ ２４．８ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、室温で撹拌する。ヨウ 化リチウム（１０７ｇ、７０６ｍｍｏｌ、１２当量）を加え、得られる溶液を３ 時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶液を１ＮＨＣｌで 酸性とする。混合物を塩化メチレンで抽出し、次いで、有機抽出物を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）して減圧濃縮すると、油となる。この油を、溶離液として１／１ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃを用い、カラムクロマトグラフィで精製すると、所望の生成物が 淡黄色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８、４１０（Ｍ+＋Ｈ）、４ ２５、４２７（Ｍ+＋ＮＨ4）。 ４ｄ．Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−２，２− ジメチル−チアゼピン−３−カルボキシアミド：ジクロロメタン（２００ｍＬ） 中の前記カルボン酸４ｃ（１４．６５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、 次いで、塩化オキサリル（９．４ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、２．０５当量）および ＤＭＦ（２．６３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を室温で３０ 分間撹拌する。別のフラスコで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．０ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ、４当量）を０℃ で撹拌する。トリエチルアミン（２１．８ｇ、２１６ｍｍｏｌ、６当量）を加え 、得られる溶液を０℃で１５分間撹拌する。次に、酸クロリド溶液を、０℃でヒ ドロキシルアミン溶液に加え、得られる混合物を室温で一昼夜撹拌する。次に、 反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性とし、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機 抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、固体となる。この固体をアセ トニトリルで再結晶すると、白色粉末が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３、４ ２５（Ｍ+＋Ｈ）。実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル ］−２，２−ジメチル−チアゼピン−３−カルボキシアミドの調製 ５ａ．Ｎ−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−［（４−ブロモフェニル）スル ホニル］−２，２−ジメチル−チアゼピン−３−カルボキシアミド：ヒドロキサ ム酸（４．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５０ｍＬ）に加える。懸 濁液を０℃まで冷却し、続いて、過酢酸（３２％Ａｌｄｒｉｃｈ溶液）（６．４ ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加える。過酢酸を加えると溶液は透明 になる。次いで、得られる溶液を室温まで温める。一昼夜撹拌後、過酢酸を減圧 留去し、残った固体をアセトニトリルで再結晶する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５、 ４５７（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメ チル−チアゼピン−３−カルボキシアミドの調製 ６ａ．メチル Ｎ−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−Ｓ−（２−ヒド ロキシプロピル）−Ｄ−ペニシラミン：２Ｎ−ＮａＯＨ（１８ｍＬ、１．３５当 量）中のＤ−ペニシラミン（２．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気 中、０℃で撹拌する。２−ブロモプロパノール（３．２４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ 、１．４当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、０℃でゆっくりと滴下する。 得られる溶液を室温で一昼夜撹拌し、次いで、混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ約６の 酸性とする。溶媒を減圧留去すると、粘稠な油が残る。次いで、ペニシラミン付 加物を、ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌す る。次いで、トリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ、３当量）と、 続いて４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニルクロリド（５．０ｇ、２０．１ｍｍ ｏｌ）を反応混合物に加える。得られる均一溶液を、室温で１８時間撹拌し、次 いで、１ＮＨＣｌでｐＨ約２の酸性とする。溶液を水に注加し、塩化メチレンで 抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮すると、油となる。得 られる油をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、十分量のジエチルエーテル中のジ アゾメタンを加えると、黄色の溶液が生成する。混合物を減圧濃縮すると、無色 の油が残る。得られるメチルエステルを、溶離液として３／２ヘキサン／ＥｔＯ Ａｃを用い、シリカゲルのクロマトグラフィで精製を行う。所望の生成物が、透 明の、無色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ+＋Ｈ）、４５１ （Ｍ+＋ＮＨ4）。 ６ｂ．４Ｎ−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−チ アゼピン−３−カルボン酸メチル：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の前記メチルエステル ６ａ（３．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、トリフェニルホス フィン（２．３９ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）と、続いてアゾジカルボ ン酸ジエチル（１．４５ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。得ら れる溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、次いで、粘稠な黄色の油を塩 化メチレンで希釈し、シリカゲル（１０ｇ）を加える。溶媒を留去すると、白色 の粉末が得られる。この粉末をクロマトグラフィカラムにのせ、９／１ヘキサン ／ＥｔＯＡｃで溶離する。所望の生成物が、無色の油として得られる。ＭＳ （ＥＳＩ）：４１６（Ｍ+＋Ｈ）、４３３（Ｍ+＋ＮＨ4）。 ６ｃ．４−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−チア ゼピン−３−カルボン酸：ピリジン（５０ｍＬ）中の前記メチルエステル６ｂ（ ２．１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、室温で撹拌する。ヨウ化 リチウム（８．１３ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、１２当量）を加え、得られる溶液を ３時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶液を１ＮＨＣｌ で酸性とする。混合物を塩化メチレンで抽出し、次いで、有機抽出物を乾燥（Ｎ ａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、油となる。この油は、４０％Ａ（９５％水、５ ％アセトニトリル、０．１％ギ酸）および６０％Ｂ（２０％水、８０％アセトニ トリル）の溶媒系を用いたＨＰＬＣ分析で、９５．５％の純度を示した。生成物 は、無色の油で、これ以上の精製を必要としなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２ （Ｍ+＋Ｈ）、４１９（Ｍ+＋ＮＨ4）。 ６ｄ．Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−２，２ −ジメチル−チアゼピン−３−カルボキシアミド：ジクロロメタン（２０ｍＬ） 中の前記カルボン酸６ｃ（１．６５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次 いで、塩化オキサリル（１．０８ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２．０５当量）およびＤ ＭＦ（０．３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を室温で３０分間 撹拌する。別のフラスコで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のヒドロ キシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で撹拌す る。トリエチルアミン（２．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、６当量）を加え、得られ る溶液を０℃で１５分間撹拌する。次に、酸クロリド溶液を、０℃でヒドロキシ ルアミン溶液に加え、得られる混合物を室温で一昼夜撹拌する。次に、反応混合 物を１ＮＨＣｌで酸性とし、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を 乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、固体となる。この固体をＣＨ3ＣＮ／ Ｈ2Ｏで再結晶すると、白色粉末が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７（Ｍ+＋Ｈ ）、４３４（Ｍ+＋ＮＨ4）。実施例７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，２−ジメチル−［４−（４−ブトキシ フェニル）スルホニル］−チアゼピン−３−カルボキシアミドの調製 ７ａ．Ｎ−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，２−ジメチル−４−［４−（４ −ブトキシフェニル）スルホニル］−チアゼピン−３−カルボキシアミド：前記 ヒドロキサム酸（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ） に溶かすと、懸濁液が生成する。次に、過酢酸（０．８５５ｇ、３．６ｍｍｏｌ 、３．０当量）を加え、得られる透明な溶液を一昼夜撹拌する。溶媒を減圧留去 すると、白色の固体が残る。アセトニトリルで再結晶して精製を行うと、白色の 粉末が生成する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９（Ｍ+＋Ｈ）、４６６（Ｍ+＋ＮＨ4） 。 実施例８ Ｎ−ヒドロキシ−４−［（２−メチル−４−ブロモフェニル）スルホニル］−２ ，２−ジメチル−チアゼピン−３−カルボキシアミドの調製 ８ａ．メチル−Ｎ−［（２−メチル−４−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｓ− （２−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−ペニシラミン：２Ｎ−ＮａＯＨ（１８ｍＬ、 １．３５当量）中のＤ−ペニシラミン（３．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、アル ゴン雰囲気中、０℃で撹拌する。２−ブロモプロパノール（３．９１ｇ、２８． １ｍｍｏｌ、１．４当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、０℃でゆっくりと 滴下する。得られる溶液を室温で一昼夜撹拌し、次いで、混合物を１ＮＨＣｌで ｐＨ約６の酸性とする。溶媒を減圧留去すると、粘稠な油が残る。次いで、ペニ シラミン付加物を、ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かし、室 温で撹拌する。次いで、トリエチルアミン（８．３ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、３ 当量）と、続いて２−メチル−４−ブロモフェニルスルホニルクロリド（６．５ ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。得られる均一溶液を、室温で１ ８時間撹拌し、次いで、１ＮＨＣｌでｐＨ約２の酸性とする。溶液を水に注加し 、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮する と、油となる。得られる油をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、十分量のジエチ ルエーテル中のジアゾメタンを加えると、黄色の溶液が生成する。混合物を減圧 濃縮すると、無色の油が残る。得られるメチルエステルを、溶離液として１／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルのクロマトグラフィで精製を行う。所 望の生成物が、透明の、無色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６、４ ５８（Ｍ+＋Ｈ）、４７３、４７５（Ｍ+＋ＮＨ4）。 ８ｂ．４Ｎ−［（２−メチル−４−ブロモフェニル）スルホニル］−２，２−ジ メチル−チアゼピン−３−カルボン酸メチル：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の前記メチ ルエステル８ａ（４．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、トリフ ェニルホスフィン（２．９５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）と、続いてア ゾジカルボン酸ジエチル（１．６３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加 える。得られる溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、次いで、粘稠な黄 色の油を塩化メチレンで希釈し、シリカゲル（１０ｇ）を加える。溶媒を留去す ると、白色の粉末が得られる。この粉末をクロマトグラフィカラムにのせ、９／ １ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する。所望の生成物が、無色の油として得ら れる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６、４３８（Ｍ+＋Ｈ）、４５３、４５５（Ｍ+＋Ｎ Ｈ4）。 ８ｃ．４−［（２−メチル−４−ブロモフェニル）スルホニル］−２，２−ジメ チル−チアゼピン−３−カルボン酸：ピリジン（７５ｍＬ）中の前記メチルエス テル８ｂ（２．４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、室温で撹拌す る。ヨウ化リチウム（８．６９ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１２当量）を加え、得ら れる溶液を３時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶液を １ＮＨＣｌで酸性とする。混合物を塩化メチレンで抽出し、次いで、有機抽出物 を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、油となる。この油は、４０％Ａ（９ ５％水、５％アセトニトリル、０．１％ギ酸）および６０％Ｂ（２０％水、８０ ％アセトニトリル）の溶媒系を用いたＨＰＬＣ分析で、９７％の純度を示し、生 成物の保持時間は９．５８であった。生成物は、無色の油で、これ以上の精製を 必要としなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２、４２４（Ｍ+＋Ｈ）、４３９、４ ４１（Ｍ+＋ＮＨ4） ８ｄ．Ｎ−ヒドロキシ−４−［（２−メチル−４−ブロモフェニル）スルホニル ］−２，２−ジメチル−チアゼピン−３−カルボキシアミド：ジクロロメタン（ ２０ｍＬ）中の前記カルボン酸８ｃ（１．６５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温で撹 拌し、次いで、塩化オキサリル（１．０１ｇ、７．９ｍｍｏｌ、２．０５当量） およびＤＭＦ（０．２８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を室温で ３０分間撹拌する。別のフラスコで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中 のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で 撹拌する。トリエチルアミン（２．４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、６当量）を加え、 得られる溶液を０℃で１５分間撹拌する。次に、酸クロリド溶液を、０℃でヒド ロキシルアミン溶液に加え、得られる混合物を室温で一昼夜撹拌する。次に、反 応混合物を１ＮＨＣｌで酸性とし、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機抽 出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、固体となる。この固体をＣＨ 3 ＣＮ／Ｈ2Ｏで再結晶すると、白色の粉末が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７ 、 ４３９（Ｍ+＋Ｈ）、４５４、４５６（Ｍ+＋ＮＨ4）。 実施例９ Ｎ−ヒドロキシ−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４− ［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チアゼピン−３（Ｓ）−カルボキシ アミドの調製 ９ａ．メチル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｓ−［（２，２ −ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−Ｄ−ペニシラミン： ２Ｎ−ＮａＯＨ（４１．７ｍＬ、８３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）中のＤ−ペニ シラミン（９．５６ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、０℃で撹拌 する。（Ｓ）−４−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ ン（１５．０ｇ、７６．９ｍｍｏｌ、１．２当量、参考文献：Kawakami他、J．O rg．Chem.、４７巻、３５８１ページ、１９８２）のエタノール（３０ｍＬ）溶 液を、 ０℃でゆっくりと滴下する。得られる溶液を室温で一昼夜撹拌し、次いで、混合 物を１ＮＨＣｌでｐＨ約６の酸性とする。溶媒を減圧留去すると、粘稠な油が残 る。次いで、ペニシラミン付加物を、ジオキサン（７５ｍＬ）および水（７５ｍ Ｌ）に溶かし、室温で撹拌する。次いで、トリエチルアミン（１９．５ｇ、１９ ２．３ｍｍｏｌ、３当量）と、続いて４−メトキシフェニルスルホニルクロリド （１５．９ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。得られる均一溶液を 、室温で１８時間撹拌し、次いで、１ＮＨＣｌでｐＨ約２の酸性とする。溶液を 水に注加し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減 圧濃縮すると、油となる。得られる油をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、十分 量のジエチルエーテル中のジアゾメタンを加えると、黄色の溶液が生成する。混 合物を減圧濃縮すると、無色の油が残る。得られるメチルエステルを、溶離液と して８／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルのクロマトグラフィで精製 を行う。所望の生成物が、透明の、無色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）： ４４８（Ｍ+＋Ｈ）、４６５（Ｍ+＋ＮＨ4）。 ９ｂ．メチル−２（Ｓ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｓ− （２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｄ−ペニシラミン：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中 の前記アセトニド９ａ（１１．１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを加える。得られる混合物を、すべての出発物質が消費されるまで、室温 で一昼夜撹拌する。反応混合物を濃縮してＴＨＦを留去し、次いで、水層を塩化 メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、油 となる。これ以上の精製は行わない。生成物（１０．０ｇ、９９％）が、無色の 油として得られる。 ９ｃ．メチル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｓ−（２（Ｓ） −ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−Ｄ−ペニシラミン ：塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の前記ジオール９ｂ（１０．０ｇ、２４．５ｍ ｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いでトリエチルアミン（２．７３ｇ、２７ｍｍｏｌ 、１．１当量）およびジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．０４ 当量）を加える。塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３．７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ ）を加え、得られる混合物を室温で一昼夜撹拌する。反応混合物を希炭酸水素ナ トリウム溶液に注加し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）して減圧濃縮すると、油となる。この油を、溶離液として７／３ヘキサン ／ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルのクロマトグラフィで精製を行う。生成物が、 透明の、無色の油として得られる。 ９ｄ．メチル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｓ−（２（Ｓ） −メトキシメトキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−Ｄ−ペニシ ラミン：ヨウ化ナトリウム（１２．０ｇ、８０ｍｍｏｌ、４当量）を、ジメトキ シエタン（１２０ｍＬ）中、室温で撹拌し、次いで、クロロメチルメチルエーテ ル（８．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ、５．１当量）を加える。褐色の懸濁液が生成し 、触ると熱くなった。得られる混合物を１０分間撹拌し、ジメトキシエタン（３ ０ｍＬ）中の前記アルコール９ｃ（１０．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジイソプ ロピルエチルアミン（１４．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ、５．５当量）を加える。混 合物を室温で１時間撹拌し、次いで、４時間加熱還流する。反応混合物を、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液に注加し、次いで、塩化メチレンで抽出する。有機抽出 物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、油となる。この油を、溶離液とし て８／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルのクロマトグラフィで精製す る。生成物が、黄色の油として得られる。 ９ｅ．メチル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｓ−（２（Ｓ） −メトキシメトキシ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｄ−ペニシラミン：ＴＨＦ（ ２５ｍＬ）中の前記シリルエーテル９ｄ（３．１６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を０ ℃に冷却し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭＴＨＦ中、１ ４ｍＬ、２．５当量）を加える。得られる混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温 まで温める。反応混合物を、さらに３時間撹拌する。反応混合物を、飽和炭酸水 素ナトリウム溶液に注加し、次いで、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾 燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次いで、減圧濃縮すると、油となる。この油を、 溶離液として１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルのクロマトグラフ ィで精製する。生成物が、透明の、無色の油として得られる。 ９ｆ．６（Ｓ）−メトキシメチル−４Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニ ル］−２，２−ジメチル−チアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチル：ＴＨＦ（ １５ｍＬ）中の前記メチルエステル９ｅ（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を室温で 撹拌し、次いで、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１ ．２当量）と、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．８２ｇ、４．７３ｍｍｏ ｌ、１．１当量）を加える。得られる溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を留去 し、次いで、粘稠な黄色の油を塩化メチレンで希釈し、シリカゲル（２０ｇ）を 加える。溶媒を留去すると、白色の粉末が残る。この粉末をクロマトグラフィカ ラムにのせ、８／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する。所望の生成物が、無色の 油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ+＋Ｈ）、４５１（Ｍ+＋ＮＨ4 ）。 ９ｇ．６−メトキシメチル−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２ ，２−ジメチル−チアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸：ピリジン（４０ｍＬ）中 の前記メチルエステル９ｆ（２．２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気 中、室温で撹拌する。ヨウ化リチウム（８．１５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、１２当 量）を加え、得られる溶液を３時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し 、次いで、溶液を１ＮＨＣｌで酸性とする。混合物を塩化メチレンで抽出し、次 いで、有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、油となる。この油 を、溶離液として１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、カラムクロマトグラフィ で精製すると、所望の生成物が、淡黄色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）： ４２０（Ｍ+＋Ｈ）、４３７（Ｍ+＋ＮＨ4）、４４２（Ｍ+＋Ｎａ）。 ９ｈ．Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−４−［（４−メトキシフェニル） スルホニル］−２，２−ジメチル−チアゼピン−３−カルボキシアミド：アセト ニトリル（１５ｍＬ）中の前記カルボン酸９ｇ（２．３５ｇ、５．６ｍｍｏｌ） を室温で撹拌し、次いで、塩化オキサリル（１．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、 ２．０５当量）およびＤＭＦ（０．４１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加える。得られ る溶液を室温で３０分間撹拌する。別のフラスコで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および 水（２ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、 ４当量）を０℃で撹拌する。トリエチルアミン（３．４０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ 、６当量）を加え、得られる溶液を０℃で１５分間撹拌する。次に、酸クロリド 溶液を、０℃でヒドロキシルアミン溶液に加え、得られる混合物を室温で一昼夜 撹拌する。次に、反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性とし、ジクロロメタンで抽出す る。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、固体となる。この固 体を、溶離液として６０／４０水／アセトニトリルを用い、逆相ＨＰＬＣで精製 すると、白色の粉末が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１０ Ｎ−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−６−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフ ェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−チアゼピン−３−カルボキシアミド の調製 １０ａ．Ｎ−ヒドロキシ−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−６−ヒドロキシ−４−［（４−メ トキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−チアゼピン−３−カルボキ シアミド：前記ヒドロキサム酸９ｈ（１．３０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、クロ ロホルム（５０ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で撹拌する。過酢酸の３２％溶液 （３．０３ｍＬ、１１．９７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、得られる混合物を 室温で撹拌する。溶媒および残存する過酢酸を減圧留去すると、所望の生成物が 白色の固体として残る。この固体を、アセトニトリルで再結晶すると、白色の結 晶性固体として生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ+）。実施例１１ ３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（４−メトキシフェニル ）スルホニル］オクタヒドロ−１，４−チアゾニン−３−カルボキシアミドの調 製 １１ａ．メチル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｓ−（２−ヒ ドロキシペンチル）−Ｄ−ペニシラミン：２Ｎ−ＮａＯＨ（２１．８ｍＬ、４３ ．６ｍｍｏｌ、１．３当量）中のＤ−ペニシラミン（５．０ｇ、３３．５ｍｍｏ ｌ）を、アルゴン雰囲気中、０℃で撹拌する。１−クロロペンタノール（４．９ ２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を、０℃ でゆっくりと滴下する。得られる溶液を室温で一昼夜撹拌し、次いで混合物を１ ＮＨＣｌでｐＨ約６の酸性とする。溶媒を減圧留去すると、粘稠な油が残る。次 いで、ペニシラミン付加物を、ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ ）に溶かし、室温で撹拌する。次いで、トリエチルアミン（１０．２ｇ、１００ ｍｍｏｌ、３当量）と、続いて４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（７． ６２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物に加える。得られる均一 溶液を、室温で１８時間撹拌し、次いで、１ＮＨＣｌでｐＨ約２の酸性とする。 溶液を水に注加し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4） し、減圧濃縮すると、油となる。得られる油をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し 、十分な量のジエチルエーテル中のジアゾメタンを加えると、黄色の溶液が生成 する。 混合物を減圧濃縮すると、無色の油が残る。得られるメチルエステルを、溶離液 として６／４ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルのクロマトグラフィで精 製を行う。所望の生成物が、透明の、無色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ） ：４２０（Ｍ+＋Ｈ）、４３７（Ｍ+＋ＮＨ4）。 １１ｂ．３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（４−メトキシ フェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１，４−チアゾニン−３−カルボン酸メ チル：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前記メチルエステル１１ａ（２．１ｇ、５．０ｍ ｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、トリフェニルホスフィン（１．５８ｇ、６． ０ｍｍｏｌ、１．２当量）と、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．９６ｇ、 ５．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。得られる溶液を室温で１８時間撹拌 する。溶媒を留去し、次いで、粘稠な黄色の油を塩化メチレンで希釈し、シリカ ゲル（１５ｇ）を加える。溶媒を留去すると、白色の粉末が残る。この粉末をク ロマトグラフィカラムにのせ、８／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する。所望の 生成物が、無色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２（Ｍ+＋Ｈ）、４ １９（Ｍ+＋ＮＨ4）。 １１ｃ．３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（４−メトキシ フェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１，４−チアゾニン−３−カルボン酸： ピリジン（１０ｍＬ）中の前記メチルエステル１１ｂ（０．４４ｇ、１．１０ｍ ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、室温で撹拌する。ヨウ化リチウム（１．７６ｇ 、１３．１ｍｍｏｌ、１２当量）を加え、得られる溶液を５時間加熱還流する。 反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶液を１ＮＨＣｌで酸性とする。混合物 を塩化メチレンで抽出し、次いで、有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃 縮すると、油となる。この油を、溶離液として１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用 い、カラムクロマトグラフィで精製すると、所望の生成物が淡黄色の油として得 られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（Ｍ+＋Ｈ）、４０５（Ｍ+＋ＮＨ4）。 １１ｄ．３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（４−メトキシ フェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１，４−チアゾニン−３−カルボキシア ミド：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の前記カルボン酸１１ｃ（３９２ｍｇ、１ ．０１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、塩化オキサリル（０．２６３ｇ、２ ．０７ｍｍｏｌ、２．０５当量）およびＤＭＦ（７３．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏ ｌ）を加える。得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。別のフラスコで、ＴＨ Ｆ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３ｇ 、４７．５ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で撹拌する。トリエチルアミン（６１５ｍ ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、６当量）を加え、得られる溶液を０℃で１５分間撹拌す る。次に、酸クロリド溶液を、０℃でヒドロキシルアミン溶液に加え、得られる 混合物を室温で一昼夜撹拌する。次に、反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性とし、ジ クロロメタンで抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると 、固体となる。この固体をＣＨ3ＣＮで再結晶すると、白色粉末が得られる。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）：３７８（Ｍ+＋ＮＨ4）、３６１（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１２ Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ −チアゼピン−３−カルボキシアミドの調製１２ａ．４（Ｓ）−２−tert−ブチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸 メチル（１）：石油エーテル（１５０ｍＬ）中のＤ−システインメチルエステル 塩酸塩（１２．９ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびトリメチルアセトアルデヒド（ ７．１２ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いでトリエチルアミン（８ ．３７ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。得られる均一溶液を１ ６時間還流しながら撹拌し、Dean-Starkトラップにより水を除去した。反応混合 物を室温まで冷却し、次いで、ろ過した。残渣をジエチルエーテルで洗浄した。 得られるろ液を濃縮すると、淡黄色の油として所望の生成物１４．８７ｇ（９７ ％）が残った。 １２ｂ．２Ｓ、４Ｓ−２−tert−ブチル−１，３−チアゾリジン−３−ホルミル −４−カルボン酸メチル（２）：ギ酸（１１０ｍＬ）中の前記チアゾリジン（１ ４．８ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（５．４５ｇ、８ ０ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で撹拌し、次いで、無水酢酸（２２．３ｇ、２ １８ｍｍｏｌ、３当量）を４５分間かけて滴下した。次いで、得られる溶液を、 室温まで温め、一昼夜撹拌する。混合物を減圧濃縮すると、黄色の油が残った。 この油を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で注意深く中和し、次いで、ジエチルエ ーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）して減圧濃縮すると、油となった。この油（１３．２ｇ、７９％）は、 放置すると結晶化した。 １２ｃ．２Ｓ、４Ｓ−２−tert−ブチル−１，３−チアゾリジン−３−ホルミル −４−メチル−４−カルボン酸メチル（３）：冷やした（−７８℃）ジイソプロ ピルアミン（５．９ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１８０ｍＬ ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、２５．８ｍＬ、４１．２ｍｍｏ ｌ、１．０６当量）を滴下した。得られる溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。 次に、ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ ）−ピリミドン、２７ｍＬ）を加え、このとき青色の溶液を−７８℃で１時間撹 拌した。反応混合物を−９０℃まで冷却し、次いで、前記チアゾリジン（９．０ ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。混合物 を−９０℃でさらに０．７５時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（６．６３ｇ、 ４６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を５分間かけて加えた。反応混合物を−９０℃ で２時間撹拌し、次いで室温まで温めた。溶媒を留去すると油が残り、この油を 食塩水（２００ｍＬ）に注加し、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し た。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次いで、減圧濃縮すると、 油となった。この油を、溶離液として９／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、シリ カゲルのクロマトグラフィで精製を行った。生成物（５．９０ｇ、６２％）が、 透明な無色の油として得られた。 １２ｄ．（Ｓ）−２−メチルシステイン塩酸塩（４）：前記メチルエステル（６ ．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を５ＮＨＣｌ（１１０ｍＬ）に加え、得られる混合 物を３日間加熱還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧 留去すると、黄色の固体３．６２ｇ（８７％）が残った。 １２ｅ．メチル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｓ−（２−ヒ ドロキシエチル）−２−メチル−Ｄ−システイン（５）：２Ｎ−ＮａＯＨ（６５ ｍＬ、０．１３ｍｏｌ、１．３当量）中のＤ−システイン（１４．９ｇ、０．１ ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、０℃で撹拌した。２−ブロモプロパノール（１ ５ｇ、０．１２ｍｏｌ、１．２当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、０℃ でゆっくりと滴下した。得られる溶液を室温で一昼夜撹拌し、次いで混合物を１ ＮＨＣｌでｐＨ約６の酸性とした。溶媒を減圧留去すると、粘稠な油が残った。 次いで、ペニシラミン付加物を、ジオキサン（２００ｍＬ）および水（２００ｍ Ｌ）に溶かし、室温で撹拌した。次いで、トリエチルアミン（２９．８ｇ、０． ２９５ｍｏｌ、３当量）と、続いて４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（ ２２．３ｇ、０．１０８ｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物に加えた。得られる 均一溶液を、室温で１８時間撹拌し、次いで、１ＮＨＣｌでｐＨ約２の酸性とし た。溶液を水に注加し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮すると、油となった。得られた油をメタノール（３０ｍＬ）で 希釈し、十分な量のジエチルエーテル中のジアゾメタンを加えると、黄色の溶液 が生成した。混合物を減圧濃縮すると、無色の油が残った。得られたメチルエス テルを、溶離液として１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲルのクロマ トグラフィで精製を行った。所望の生成物が、透明の、無色の油として得られた 。 １２ｆ．３−メチル−４Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チアゼ ピン−３−カルボン酸メチル（６）：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、前記メチルエ ステル（１０．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、トリフェニ ルホスフィン（９．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．２当量）と、続いてアゾジカ ルボン酸ジエチル（５．４８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得 られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、次いで、粘稠な黄色の油を 塩化メチレンで希釈し、シリカゲル（３０ｇ）を加えた。溶媒を留去する と、白色の粉末が残った。この粉末をクロマトグラフィカラムにのせ、８／２ヘ キサン／ＥｔＯＡｃで溶離した。所望の生成物が、無色の油として得られた。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）：３６０（Ｍ+＋Ｈ）、３７７（Ｍ+＋ＮＨ4）。 １２ｇ．３−メチル−４Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チアゼ ピン−３−カルボン酸：ピリジン（１５０ｍＬ）中の前記メチルエステル（９． ５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、室温で撹拌した。ヨウ化リチ ウム（４２．４ｇ、３１７ｍｍｏｌ、１２当量）を加え、得られる溶液を３時間 加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶液を１ＮＨＣｌで酸性 とした。混合物を塩化メチレンで抽出し、次いで、有機抽出物を乾燥（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）して減圧濃縮すると、油となった。この油を、溶離液として１／１ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃを用い、カラムクロマトグラフィで精製すると、所望の生成物が 淡黄色の油として得られた。 １２ｈ．Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スル ホニル］−チアゼピン−３−カルボキシアミド：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中 の前記カルボン酸（４．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで、塩 化オキサリル（３．０９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、２．０５当量）およびＤＭＦ（ ０．８７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌 した。別のフラスコで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のヒドロキ シルアミン塩酸塩（３．３ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で撹拌した。 トリエチルアミン（７．１６ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、６当量）を加え、得られた 溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、酸クロリド溶液を、０℃でヒドロキシル アミン溶液に加え、得られた混合物を室温で一昼夜撹拌した。次に、反応混合物 を１ＮＨＣｌで酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）して減圧濃縮すると、固体となった。この固体をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで再 結晶すると、白色の粉末が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８（Ｍ+＋ＮＨ4）、 ３６１（Ｍ+＋Ｈ）。実施例１３ Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３，３−ジメチル −ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシアミドの調製１３ａ．７−メチル−３−オキソ−６−オクテン酸メチル：乾燥したフラスコに 、アルゴン中で水素化ナトリウム（１７．４４ｇ、４３６ｍｍｏｌ）を加え、ヘ キサンで数回洗浄し、鉱油を除去した。炭酸ジメチル（３５．６６ｇ、３９６ｍ ｍｏｌ）のエーテル（６０ｍＬ）溶液を加えた。懸濁液を撹拌し、加熱還流した 。次に、６−メチル−５−ヘプテン−２−オン（２５．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ） を水素の発生が始まるまで、滴下した。還流しながら、残りのケトンを数時間か けて、極めてゆっくりと加えた。添加の終了後、溶液をさらに２時間撹拌し、次 いで、室温に一昼夜放置した。混合物を氷浴で冷却し、メタノール（４０ｍＬ） のエーテル（２００ｍＬ）溶液を注意深く加えた。反応混合物を、発泡が完全に おさまるまで氷浴中に１時間置いた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌し た。得られた懸濁液を、氷（３２０ｇ）および濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）に注加した 。溶液をエーテルで数回抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥して減圧濃縮すると、油が生成した。蒸留で精製を行うと、生 成物が７５℃〜９０℃で蒸留された。生成物が、透明な淡黄色の油として得られ た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８５（Ｍ+＋Ｈ）、２０２（Ｍ+＋ＮＨ4）。 １３ｂ．２，２−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチル：前 記メチルエステル１３ａ（１６．３ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ ００ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、続いて塩化第二スズ（３４．５ｇ、１３ ２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。反応をエーテ ル（１０００ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌで数回、および若干の水で洗浄し、有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残渣を、ヘキサン：酢酸 エチル（９５：５）の溶離液を用い、シリカゲルで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： １８５（Ｍ+＋Ｈ）、２０２（Ｍ+＋ＮＨ4）。 １３ｃ．６，６−ジメチル−７−カルボメトキシ−テトラヒドロ−２（３Ｈ）− アゼピノン：前記ケトエステル１３ｂ（７．３ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）をクロロ ホルム（１８０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却する。メタンスルホン酸（３８． １ｇ、３９７ｍｍｏｌ）と、続いてアジ化ナトリウムを加えた。反応混合物を室 温で３０分間撹拌し、次いで、５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、数 分間撹拌し、続いて、反応が塩基性となるまで、水酸化アンモニウムを加えた。 次いで、混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して減圧 濃縮すると、油となった。ＭＳ（ＥＳＩ）：２００（Ｍ+＋Ｈ）。 １３ｄ．２−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ ピン：前記ケトン１３ｃ（３．７５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気 中、室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かす。次に、水素化アルミニウムリチウム （１．５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、２当量）を、反応混合物にゆっくりと加えた。 反応混合物を５時間加熱還流した。反応混合物の発泡が止むまで酢酸エチルをゆ っくりと滴下し、混合物をクエンチした。次いで、水（１．５ｍＬ）を溶液に加 えた。１５％ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）と、続いて水（３．０ｍＬ）を加えた。次 いで、得られた不均一な混合物をろ過し、残った有機層を水で希釈し、エーテル で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。ＭＳ（ＥＳＩ） ：１５８（Ｍ+＋Ｈ）。 １３ｅ．１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシメチル −３，３−ジメチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン：前記アルコール１３ｄ（ ２．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、水およびｐ−ジオキサン１：１混合物（１０ ０ｍＬ）に溶かし、続いて、４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（４．７ ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８６ｍＬ、５６．５ｍｍ ｏｌ）を加えた。反応混合物を一昼夜撹拌した。反応を１ＮＨＣｌでクエンチし 、ｐＨ約２の酸性とした。次いで、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。化合物を、溶離液とし てヘキサン：酢酸エチル（３：２）を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製 した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８（Ｍ+＋Ｈ）、３４５（Ｍ+＋ＮＨ4）。 １３ｆ．１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３，３−ジメチル−ヘ キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸：前記アルコール１３ｅ（０．４ ０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍＬ）に溶かし、緑色とは反対に 、溶液がオレンジ色／褐色を維持するまで、新たに調製した８Ｎ Jones試薬を 加える。次いで、反応混合物を一昼夜撹拌する。イソプロパノールを加え、過剰 のJones試薬をクエンチすると、溶液から緑色の固体が沈殿する。この固体をセ ライトでろ過し、液体を減圧濃縮する。次いで、残渣をクロロホルムに溶かし、 水で数回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。生成物 は、これ以上精製することなく先へ進める。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２（Ｍ+＋Ｈ ）、３５９（Ｍ+＋ＮＨ4）。 １３ｇ．Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３， ３−ジメチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシアミド：ジクロ ロメタン（１０ｍＬ）中の前記カルボン酸１３ｆ（０．３７ｇ、１．０７ｍｍｏ ｌ）を室温で撹拌し、次いで、塩化オキサリル（０．２８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、 ２．０５当量）およびＤＭＦ（０．０８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得ら れた溶液を室温で３０分間撹拌した。別のフラスコで、ＴＨＦ（１０ｍＬ） および水（２ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３ｇ、４．２８ｍｍｏ ｌ、４当量）を０℃で撹拌した。トリエチルアミン（０．６５ｇ、６．４２ｍｍ ｏｌ、６当量）を加え、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、酸クロ リド溶液を、０℃でヒドロキシルアミン溶液に加え、得られた混合物を室温で一 昼夜撹拌した。次に、反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性とし、次いで、ジクロロメ タンで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、固体と なった。この固体をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで再結晶すると、白色の粉末が得られた。 ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１４ Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ヘキサヒドロ −１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシアミドの調製 １４ａ．７−カルボメトキシ−テトラヒドロ−２（３Ｈ）−アゼピノン：２−シ クロヘキサノンカルボン酸エチル（１５．０ｇ，８８．１２ｍｍｏｌ）をクロロ ホルム（２００ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却する。メタンスルホン酸（８４． ７ｇ、８８１．２ｍｍｏｌ）と、続いてアジ化ナトリウムを加えた。反応混合物 を室温で３０分間撹拌し、次いで、５時間加熱還流した。反応混合物に氷を加え 、得られた溶液を数分間撹拌した。反応が塩基性となるまで、水酸化アンモニウ ムを加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して 減圧濃縮すると、油となる。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８６（Ｍ+＋Ｈ）。 １４ｂ．２−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン：前記アミド１ ４ａ（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、室温でＴＨＦ（１ ００ｍＬ）に溶かす。次いで、水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ、５４． ０ｍｍｏｌ、２当量）を、注意深く加えた。反応混合物を５時間加熱還流した。 反応混合物の発泡が止むまで酢酸エチルをゆっくりと滴下し、混合物をクエンチ した。次いで、水（２．０ｍＬ）を溶液に加えた。次に、１５％ＮａＯＨ（２． ０ｍＬ）と、続いて水（５．０ｍＬ）を加えた。得られた不均一な混合物をろ過 し、残った有機層を水で希釈し、エーテルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮する。 １４ｃ．１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシメチル −ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン：前記アルコール１４ｂ（３．０ｇ、２３．５ ｍｍｏｌ）を、水およびｐ−ジオキサン１：１混合物（１００ｍＬ）に溶かし、 続いて、４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（５．８ｇ、２８．２ｍｍｏ ｌ）およびトリエチルアミン（９．８ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応 混合物を一昼夜撹拌した。反応を１ＮＨＣｌでクエンチし、ｐＨ約２の酸性とし た。次いで、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。化合物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチ ル（２：１）を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ） ：３００（Ｍ+＋Ｈ）、３１７（Ｍ+＋ＮＨ4）。 １４ｄ．１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ヘキサヒドロ−１Ｈ− アゼピン−２−カルボン酸：前記アルコール１４ｃ（１．３ｇ、４．３５ｍｍｏ ｌ）を、０℃でアセトン（１００ｍＬ）に溶かし、緑色とは反対に、溶液がオレ ンジ色／褐色を維持するまで、新たに調製した８Ｎ Jones試薬を加える。次い で、得られる混合物を一昼夜撹拌する。イソプロパノールを加え、過剰のJones 試薬をクエンチすると、溶液から緑色の固体が沈殿する。この固体をセライトで ろ過し、液体を減圧濃縮する。次いで、残渣をクロロホルムに溶かし、水で数回 洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。生成物は、これ 以上精製することなく先に進める。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４（Ｍ+＋Ｈ）、３３ １（Ｍ+＋ＮＨ4）。 １４ｅ．Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシアミド：ジクロロメタン（２５ｍＬ ）中の前記カルボン酸１４ｄ（１．１１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し 、次いで、塩化オキサリル（０．９３ｇ、７．２ｍｍｏｌ、２．０５当量）およ びＤＭＦ（０．２６０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で ３０分間撹拌した。別のフラスコで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（８ｍＬ）中 のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９９ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ、４当量）を０ ℃で撹拌した。トリエチルアミン（２．１５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、６当量）を 加え、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、酸クロリド溶液を、０℃ でヒドロキシルアミン溶液に加え、得られた混合物を室温で一昼夜撹拌した。次 に、反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出 物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮すると、固体となった。この固体をＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2Ｏで再結晶すると、白色の粉末が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９ （Ｍ+＋Ｈ）。実施例１５〜１０１ 下記の化合物（Ｗが存在しない場合）は、前述の方法および前に例示した方法 で製造する。 方法： 実施例１５〜５０は、適当な官能基を付けたスルホニルクロリドを用い、実施 例１と同じように調製する。前記実施例を調製するのに用いるスルホニルクロリ ドは、市販品を購入するか、既知の方法により調製する。例えば、実施例１７の 調製に用いた４−フェノキシフェニルスルホニルクロリドは、R．J．Cremlyn他 によるAust．J．Chem.、３２巻、４４５〜５２ページ、１９７９年中の記載にし たがって調製した。 実施例５１〜９０は、対応するスルフィド（実施例１５〜５０に示す）の酸化 により調製する。酸化は、実施例２と類似の方法で進行する。 実施例９１〜１０１は、適当な官能基を付けたスルホニルクロリドを用い、実 施例１３と同じように調製する。 これらの実施例は、本発明を実行することに関して十分な指針を当業者に提供 するが、いかなる点においても、本発明を限定するものではない。組成および使用法の例 本発明化合物類は、病気その他の治療のための組成物の調製に有用である。下 記の組成および方法の例は、本発明を限定するものではないが、当業者が本発明 の化合物類、組成物類および方法を調製、および使用するための指針を提供する 。それぞれの場合、以下に示す実施例化合物の代わりに式Ｉの化合物類を使用し ても、同様の結果が得られる。 例示する使用法は、本発明を限定するものではないが、当業者が本発明の化合 物類、組成物類および方法を使用するための指針を提供する。当業者が認めるよ うに、実施例は指針を提供するものであり、状態および患者によって変更するこ とができる。 実施例Ａ 経口投与用の錠剤組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 量 実施例２ａ １５．ｍｇ ラクトース １２０．ｍｇ トウモロコシデンプン ７０．ｍｇ タルク ４．ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．ｍｇ 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られ る。 慢性関節リウマチに罹患している体重６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）のヒト女性被 験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、２年間一日あたり３錠の用法で 前記被験者に経口投与する。 治療期間終了時に、患者を検査すると、炎症が減少し、随伴する痛みもなく動 きが改善されたことが認められる。 実施例Ｂ 経口投与用のカプセルは、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例１ １５％ ポリエチレングリコール ８５％ 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られ る。 骨関節症に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者を、 本発明の方法で治療する。具体的には、５年間、実施例３の７０ｍｇを含有する カプセルを、前記被験者に毎日投与する。 治療期間終了時に、患者をオルソスコープにより検査すると、関節軟骨の侵食 ／原線維化がこれまで以上に進行していないことが認められる。実施例Ｃ 局所投与用の食塩水を主成分とする組成物は、本発明に従って製造され、下記 成分を含む。 成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例１ ５％ ポリビニルアルコール １５％ 食塩水 ８０％ 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られ る。 重症の角膜剥離の患者が、一日２回、両眼に点眼する。視覚の後遺症もなく、 治癒が促進する。 実施例Ｄ 局所投与用の局所用組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例２ｂの化合物 ０．２０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ｄ−ソルビトール ５．００ グリシン ０．３５ 香料 ０．０７５ 純水 適量 合計＝ １００．００ 式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いても、本質的に同様の結果 が得られる。 化学熱傷に悩む患者に、毎回、包帯を変えながら組成物を塗布する（１日２回 ）。 瘢痕化が著しく減少する。 実施例Ｅ 吸入エアロゾル組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例２ｃの化合物 ５．０ アルコール ３３．０ アスコルビン酸 ０．１ メントール ０．１ サッカリンナトリウム ０．２ 噴霧剤（Ｆ１２、Ｆ１１４） 適量 合計＝ １００．０ 式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いても、本質的に同様の結果 が得られる。 喘息患者が、吸入中にポンプアクチュエータを経由して０．０１ｍＬを口中に 噴霧する。喘息症状が減少する。 実施例Ｆ 局所眼科用組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例１の化合物 ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＥＤＴＡ ０．０５ ヒドロキシエチルセルロース（NATROSOL M(登録商標)) ０．５０ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１０ 塩化ナトリウム（０．９％） 適量 合計＝ １００．０ 式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いても、本質的に同様の結果 が得られる。 角膜潰瘍に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者を、 本発明の方法で治療する。具体的には、２カ月間、実施例５の１０ｍｇを含有す る食塩水溶液を毎日２回、前記被験者の罹患した眼に投与する。実施例Ｇ 非経口投与用の組成物は、下記の成分および坦体を含んで製造される。 成分 量 実施例２ｂ １００ｍｇ／ｍｌ担体 担体 クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量パーセント） レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルバラベン ０．０１１ 上記成分を混合すると、懸濁液となる。転移前（premetastatic）癌のヒト被 験者に、懸濁液約２．０ｍｌを注射によって投与する。注射部位は癌のそばであ る。この用量を、１日２回、約３０日間続ける。３０日後、疾患の症状は沈静化 し、用量を徐々に減らして患者の状態を維持する。 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得ら れる。 実施例Ｈ うがい薬組成物を調製する。 成分 ％ｗ／ｖ 実施例２ｃ ３．００ ＳＤＡ４０アルコール ８．００ 着香料 ０．０８ 乳化剤 ０．０８ フッ化ナトリウム ０．０５ グリセリン １０．００ 甘味料 ０．０２ 安息香酸 ０．０５ 水酸化ナトリウム ０．２０ 着色剤 ０．０４ 水 １００％に調整 歯肉疾患の患者が、うがい薬１ｍｌを１日３回使用し、口内の変性の進行を予 防する。 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得ら れる。 実施例Ｉ トローチ剤の組成物を調製する。 成分 ％ｗ／ｖ 実施例２ａ ０．０１ ソルビトール １７．５０ マンニトール １７．５０ デンプン １３．６０ 甘味料 １．２０ 着香料 １１．７０ 着色料 ０．１０ コーンシロップ １００％に調整 患者は、トローチ剤を用いて、上顎骨中のインプラントのゆるみを予防する。 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られ る。実施例Ｊ チューインガム組成物 成分 ｗ／ｖ％ 実施例１ ０．０３ ソルビトール結晶 ３８．４４ Paloja-Tゴムベース* ２０．００ ソルビトール（７０％水溶液） ２２．００ マンニトール １０．００ グリセリン ７．５６ 着香料 １．００ 患者はガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。 式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得ら れる。 実施例Ｋ 成分 ｗ／ｖ％ ＵＳＰ水 ５４．６５６ メチルパラベン ０．０５ プロピルバラベン ０．０１ キサンタンゴム（Xanthan Gum） ０．１２ グアールゴム（Guar Gum） ０．０９ 炭酸カルシウム １２．３８ 消泡材 １．２７ スクロース １５．０ ソルビトール １１．０ グリセリン ５．０ ベンジルアルコール ０．２ クエン酸 ０．１５ 冷却剤 ０．００８８８ 着香料 ０．０６４５ 着色料 ０．００１４ 実施例Ｋの調製では、まずグリセリン８０ｋｇをベンジルアルコール全部と混 合し、６５℃に加熱、次いで、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサン タンゴム、およびグアールゴムをゆっくり加え、一緒に混合する。これらの成分 をSilverson並列ミキサーで約１２分間混合する。次いで、下記の成分を、下記 の順序でゆっくりと加える。残りのグリセリン、ソルビトール、消泡材Ｃ、炭酸 カルシウム、クエン酸、およびスクロース。別途、着香料および冷却剤を混ぜ、 次いでゆっくりと他の成分に加える。約４０分間混合する。 患者は、組成物を服用し、大腸炎の急激な悪化を予防する。 本明細書中に記載のすべての参考文献を、本明細書中で参考として援用する。 以上本発明の特定の実施形態を述べたが、本発明の精神および範囲から逸脱す ることなく、本発明に様々な変更および修正を加えることができることは、当業 者には明らかであろう。付属する特許請求の範囲において、本発明の範囲に含ま れるすべての修正を包含することを意図する。
【手続補正書】 【提出日】平成１２年６月２６日（２０００．６．２６） 【補正内容】 請求の範囲 １．式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であって、 上式で、 Ｒ1は、Ｈであり、 Ｒ2は、水素、アルキル、またはアシルであり、 Ａｒは、ＣＯＲ3またはＳＯ2Ｒ4であり、 Ｒ3は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、ア リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ4は、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、または ヘテロアリールであり、 Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立 に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ6、 ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択されるか、または任意選択でＷと共に 環を形成することができ、 Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ7は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキ ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ル キルアリールアミノであり、 Ｒ9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、 Ｗは、水素または１つまたは複数の低級アルキル基であるか、または２つの隣 接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリ ーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、 Ｙは、独立に１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ10、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4 、アルコキシ、アミノであり、ここで、アミノは式ＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11お よびＲ12は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール 、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択され、 Ｒ10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、 Ｚは、存在し ないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基であり、 ｎは、１〜３であり、 この式（Ｉ）で表わされる構造を有する化合物またはその光学異性体、ジアス テレオマー、または鏡像異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそ の生物加水分解性のアミド、エステル、またはイミドをも含むことを特徴とする 化合物。 ２．Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立して 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ ＯＲ8、ＣＳＲ9から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．Ａｒが、ＳＯ2Ｒ4であり、Ｒ4が、置換または非置換の、アルキル、ヘテロ アルキル、アリール、またはヘテロアリールであることを特徴とする請求項１ま たは２のいずれか一項に記載の化合物。 ４．Ａｒが、フェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする請求項１ない し３のいずれか一項に記載の化合物。 ５．Ａｒが、置換フェニルであり、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ またはハロであることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化 合物。 ６．Ｚが、複素環式環上で置換されたオキソ基であることを特徴とする請求項１ ないし５のいずれか一項に記載の化合物。 ７．医薬組成物を調製するための、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物の 使用。 ８．安全で有効な量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含むこと を特徴とする哺乳類対象における好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連す る疾患の予防または治療用医薬組成物。 ９．安全で有効な量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含むこと を特徴とする筋骨格の疾患または悪液質の治療用医薬組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 15/00 15/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/16 17/16 19/02 19/02 19/04 19/04 19/08 19/08 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/02 37/02 39/00 39/00 Ｃ０７Ｄ 281/00 Ｃ０７Ｄ 281/00 281/06 281/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ピクル，スタニスロウ. アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 メ イソン プレイスポイント ドライブ 4640 (72)発明者 アルムステッド，ニール，グレゴリー. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド トレイル リッジ コート 6348 (72)発明者 マシューズ，ランドール，ストライカー. アメリカ合衆国 45240 オハイオ州 シ ンシナティー フォレスター ドライブ 1427 (72)発明者 タイウォ，イエツンデ，オラビシ. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エスト チェスター コーチフォード ド ライブ 7398 (72)発明者 チォン，メンヤン. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エスト チェスター ヘーゼルタイン コ ート 5860

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であって、 上式で、 Ｒ1は、Ｈであり、 Ｒ2は、水素、アルキル、またはアシルであり、 Ａｒは、ＣＯＲ3またはＳＯ2Ｒ4であり、 Ｒ3は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、ア リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ4は、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、または ヘテロアリールであり、 Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立 に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ6、 ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択されるか、または任意選択でＷと共に 環を形成することができ、 Ｒ6は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ルキルアリールアミノであり、 Ｒ7は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキ ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、 Ｒ8は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびア ル キルアリールアミノであり、 Ｒ9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、 Ｗは、水素または１つまたは複数の低級アルキル基であるか、または２つの隣 接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリ ーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、 Ｙは、独立に１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ10、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4 、アルコキシ、アミノであり、ここで、アミノは式ＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11お よびＲ12は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール 、ＳＯ2Ｒ6、ＣＯＲ7、ＣＳＲ8、ＰＯ（Ｒ9）2から選択され、 Ｒ10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、 Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基で あり、 ｎは、１〜３であり、 この式（Ｉ）で表わされる構造を有する化合物またはその光学異性体、ジアス テレオマー、または鏡像異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはそ の生物加水分解性のアミド、エステル、またはイミドをも含むことを特徴とする 化合物。 ２．Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は独立して 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ7、Ｃ ＯＲ8、ＣＳＲ9から選択されることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の 化合物。 ３．Ａｒが、ＳＯ2Ｒ4であり、Ｒ4が、置換または非置換の、アルキル、ヘテロ アルキル、アリール、またはヘテロアリールであることを特徴とする前記請求項 のいずれかに記載の化合物。 ４．Ａｒが、フェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする前記請求項の いずれかに記載の化合物。 ５．Ａｒが、置換フェニルであり、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ またはハロであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。 ６．Ｚが、複素環式環上で置換されたオキソ基であることを特徴とする前記請求 項のいずれかに記載の化合物。 ７．医薬組成物を調製するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物の使用 。 ８．を含むことを特徴とする医薬組成物。 ９．哺乳類対象における好ましくないメタロプロテアーゼ活性による疾患の予防 または治療方法であって、安全で有効な量の前記いずれかの請求項に記載の化合 物を、前記対象に投与することを含むことを特徴とする方法。 １０．筋骨格の疾患または悪液質の治療方法であって、安全で有効な量の前記い ずれかの請求項に記載のメタロプロテアーゼ阻害剤を、前記治療を必要とする哺 乳類の動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
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