JP3623448B2 - Taceインヒビター - Google Patents
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Description
発明の背景
本発明は、複素環式ヒドロキサミド誘導体、並びにこのような誘導体を含む医薬組成物、および関節炎、癌および他の疾患の治療におけるこのような誘導体の使用に関する。本発明は、哺乳動物の関節炎の治療であって、強力なまたは特異なMMPまたはレプロリシン(reprolysin)活性を有する阻害剤(好ましくは、ここにおいて、その阻害剤は、MMP−1に優先してTACEまたはアグリカナーゼに、またはMMP−1に優先してTACE、MMP−13および/またはアグリカナーゼに選択的である)の有効量を該哺乳動物に投与することを含む治療にも関する。
【0002】
本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼ、特に、マトリックスメタロプロテイナーゼに属するもの(MMPまたはマトリキシンとも称される)およびメツィンシン(metzincins)のレプロリシン(reprolysin)(アダミルシン(adamylsin)としても知られる)サブファミリー(Rawlings ら,Methods in Enzymology, 248,183−228(1995) および Stocker ら,Protein Science, 4,823−840(1995))の阻害剤である。
【0003】
MMP酵素サブファミリーには、現在、17種類のメンバーが含まれている(MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11、MMP−12、MMP−13、MMP−14、MMP−15、MMP−16、MMP−17、MMP−18、MMP−19、MMP−20)。それらMMPは、細胞外マトリックスタンパク質の代謝回転を調節する場合のそれらの役割に関して最もよく知られており、それらだけで、再生、発生および分化のような正常な生理学的過程において重要な役割を果たしている。更に、MMPは、異常な結合組織代謝回転が起こっている多数の病理学的状況において発現される。例えば、分解性II型コラーゲン(軟骨中の主要コラーゲン)で強力な活性を有する酵素であるMMP−13は、変形性関節症軟骨中で過発現されることが示されている(Mitchell ら,J.Clin.Invest., 97,761(1966))。他のMMP(MMP−2、MMP−3、MMP−8、MMP−9、MMP−12)も、変形性関節症軟骨中で過発現され、これらMMPのいくつかまたは全部の阻害は、変形性関節症または慢性関節リウマチのような関節疾患の典型的な加速性軟骨減少を遅らせるまたは阻止すると考えられる。
【0004】
哺乳動物レプロリシンは、ADAM(A Disintegrin And Metalloproteinase)(Wolfberg ら,J.Cell Biol., 131,275−278(1995))として知られ、メタロプロテイナーゼ様ドメインの他にディスインテグリン(disintegrin)ドメインを含有する。これまでに、23種類の異なったADAMが識別されている。
【0005】
腫瘍壊死因子α変換酵素(TACE)としても知られるADAM−17は、最もよく知られているADAMである。ADAM−17(TACE)は、細胞に結合した腫瘍壊死因子α(カケクチンとしても知られるTNF−α)の切断に関与している。TNF−αは、多くの感染症および自己免疫疾患に関与していることが認められている(W.Friers, FEBS Letters, 285,199(1991))。更に、TNF−αは、敗血症および敗血症性ショックで見られる炎症性反応の主な媒介物質であることが分かっている(Spooner ら,Clinical Immunology and Immunopathology, 62 S11(1992))。二つの形のTNF−α、すなわち、相対分子量26,000(26kD)のII型膜タンパク質および細胞に結合したタンパク質から特異的タンパク質分解によって生じる可溶性17kD型が存在する。可溶性17kD型のTNF−αは、細胞によって放出され、TNF−αの有害な作用に関係している。この型のTNF−αは、合成部位から離れた部位で作用することもできる。したがって、TACEの阻害剤は、可溶性TNF−αの形成を妨げ、その可溶性因子の有害な作用を妨げる(1998年11月3日発行の米国特許第5,830,742号を参照されたい)。
【0006】
本発明の選ばれた化合物は、軟骨アグリカンの分解において重要な酵素であるアグリカナーゼの強力な阻害剤である。アグリカナーゼは、ADAMであるとも考えられる。軟骨マトリックスからのアグリカンの減少は、変形性関節症および慢性関節リウマチのような関節疾患の進行において重要な因子であり、アグリカナーゼの阻害は、これら疾患における軟骨減少を遅らせるまたは阻止すると考えられる。
【0007】
病理学的状況において発現が示されている他のADAMには、ADAM TS−1(Kuno ら,J.Biol.Chem., 272,556−562(1997))、およびADAM10、12および15(Wu ら,Biochem.Biophys.Res.Comm., 235,437−442(1997))が含まれる。ADAMの発現、生理学的基質および疾病関連の情報が増加するにしたがって、このクラスの酵素の阻害の役割の完全な意味が理解されるであろう。
【0008】
本発明の化合物は、関節炎(変形性関節症および慢性関節リウマチを含めた)、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌(結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌、および白血病およびリンパ腫を含めた造血性悪性疾患など)、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症(アテローム硬化性プラーク破裂を含めた)、大動脈瘤(腹大動脈瘤および脳大動脈瘤を含めた)、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害(急性および慢性)、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳のアミロイド血管障害、精神向性または認識力増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症性ショックの治療において有用である。
【0009】
本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼまたはADMAの発現を特徴とするような、MMPおよび/またはADMAの阻害が治療的利点を与える疾患の治療においても有用である。
【0010】
本発明者は、特異なメタロプロテアーゼおよびレプロリシン活性(好ましくは、TACE阻害活性)を有する阻害剤を識別することが可能であることも発見している。好ましい阻害剤の一つの群には、MMP−1に優先してTACEを選択的に阻害するものが含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、MMP−1に優先してTACEおよびマトリックスメタロプロテアーゼ−13(MMP−13)を選択的に阻害する分子が含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、MMP−1に優先してアグリカナーゼおよびマトリックスメタロプロテアーゼ−13(MMP−13)を選択的に阻害する分子が含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、MMP−1に優先してアグリカナーゼおよびTACEを選択的に阻害する分子が含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、MMP−1に優先してアグリカナーゼを選択的に阻害する分子が含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、MMP−1に優先してMMP−13を選択的に阻害する分子が含まれる。好ましい阻害剤のもう一つの群には、MMP−1に優先してアグリカナーゼ、TACEおよびMMP−13を選択的に阻害する分子が含まれる。
【0011】
マトリックスメタロプロテイナーゼおよびレプロリシンの阻害剤は、文献中で周知である。具体的には、1994年7月13日公開の欧州特許公開第606,046号が、若干の複素環式MMP阻害剤に関する。1999年1月19日発行の米国特許第5,861,510号は、MMP阻害剤として有用である環状アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。1998年8月13日公開のPCT公開第WO98/34918号は、MMP阻害剤として有用である若干のジアルキル置換化合物を含めた複素環式ヒドロキサム酸に関する。1996年3月7日および1998年2月26日公開のPCT公開第WO96/27583号および同第WO98/07697号は、アリールスルホニルヒドロキサム酸に関する。1998年1月29日公開のPCT公開第WO98/03516号は、MMP活性を有するホスフィン酸塩に関する。1998年8月6日公開のPCT公開第98/33768号は、N−非置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。1998年3月5日公開のPCT公開第WO98/08825号は、若干のMMP阻害剤に関する。上に挙げられた公報および出願はそれぞれ、本明細書中にそのまま援用される。
【0012】
発明の要旨
本発明は、式
【化2】
(式中、Xは、酸素、硫黄、SO、SO2またはNR7であり;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、−CN、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール(C2−C6)アルケニル、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C6−C10)アリール(C2−C6)アルキニル、(C2−C9)ヘテロアリール(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリールアミノ、(C6−C10)アリールチオ、(C6−C10)アリールオキシ、(C2−C9)ヘテロアリールアミノ、(C2−C9)ヘテロアリールチオ、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(ヒドロキシメチレン)、ピペリジル、(C1−C6)アルキルピペリジル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルチオ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、−CO2H、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−および[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−から成る群より選択され;
ここにおいて、その(C1−C6)アルキル残基は、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、−CN、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリールアミノ、(C6−C10)アリールチオ、(C6−C10)アリールオキシ、(C2−C9)ヘテロアリールアミノ、(C2−C9)ヘテロアリールチオ、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ、ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルチオ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C6−C10)アリールスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニル、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノまたは((C1−C6)アルキル)2アミノより独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;
R7は、水素または(C1−C6)アルキルであって、ヒドロキシ、−CN、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリールチオ、(C6−C10)アリールオキシ、(C2−C9)ヘテロアリールアミノ、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル(ヒドロキシメチレン)、ピペリジル、(C1−C6)アルキルピペリジル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、−CO2H、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−および[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−の1個またはそれ以上で置換されていてよいもの;(C6−C10)アリールスルホニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(R8R9N)−(C=O)であり、但し、R8およびR9は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルを形成し;
Qは、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールまたは(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリールであり、ここにおいて、その(C6−C10)アリール基または(C2−C9)ヘテロアリール基はそれぞれ、ハロ、−CN、(C1−C6)アルキルであって、1個またはそれ以上のフッ素原子(好ましくは、1〜3個のフッ素原子)で置換されていてよいもの、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれ以上のフッ素原子(好ましくは、1〜3個のフッ素原子)で置換されていてよいもの、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−(C1−C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(O=C)−、(C1−C6)アルキル(O=C)−(C1−C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2アミノ(C1−C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−HN(C=O)−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1−C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1−C6)アルキル(C=O)−NH、(C1−C6)アルキル(C=O)−[NH](C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(C=O)−[N(C1−C6)アルキル](C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−(S=O)−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、(C1−C6)アルキル−SO2−[N−(C1−C6)アルキル]−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルHN−SO2−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2N−SO2−(C1−C6)アルキル、CF3SO3−、(C1−C6)アルキル−SO3−、フェニル、フェニル(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキルおよび(C2−C9)ヘテロアリールから成る群より独立して選択される1個またはそれ以上の置換基、好ましくは、環に1〜3個の置換基、最も好ましくは、末端環(すなわち、結合点から最も遠い環)上に1〜3個の置換基で置換されていてよく;
但し、XがSOまたはSO2であり、R3およびR4が、ヘテロ原子を含む置換基である場合、そのヘテロ原子は、環に結合していることはあり得ないという条件付きであり;
但し、R1〜R6の少なくとも一つは、(C1−C6)アルキルでなければならないという条件付きであり;
但し、Xが酸素または硫黄であり、R3〜R6がそれぞれ水素である場合、R1およびR2は、両方がメチルではあり得ないという条件付きである)
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【0013】
本発明の好ましい化合物は、Xが、NR7、硫黄または酸素である化合物である。
【0014】
本発明の他の好ましい化合物は、Qが、置換されていてよい(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールまたは(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリールであり、ここにおいて、上のアリール基またはヘテロアリール基はそれぞれ、1個またはそれ以上の置換基、好ましくは、環に1〜3個の置換基、最も好ましくは、末端環上に1〜3個の置換基で置換されていてよく、それら置換基が、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはペルフルオロ(C1−C3)アルキルより選択される化合物である。
【0015】
本発明の他の好ましい化合物は、Qが、(C6−C10)アリールメトキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリールメトキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリールメトキシ(C6−C10)アリールまたは(C2−C9)ヘテロアリールメトキシ(C2−C9)ヘテロアリールであって、1個またはそれ以上の置換基、好ましくは、環に1〜3個の置換基、最も好ましくは、末端環上に1〜3個の置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、それら置換基が、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはペルフルオロ(C1−C3)アルキルより選択される化合物である。
【0016】
本発明のより好ましい化合物は、Qが、置換されていてよい(C6−C10)アリールメトキシフェニル、(C6−C10)アリールメトキシピリジル、(C6−C10)アリールメトキシフリル、(C6−C10)アリールメトキシピロリル、(C6−C10)アリールメトキシチエニル、(C6−C10)アリールメトキシイソチアゾリル、(C6−C10)アリールメトキシイミダゾリル、(C6−C10)アリールメトキシベンゾイミダゾリル、(C6−C10)アリールメトキシテトラゾリル、(C6−C10)アリールメトキシピラジニル、(C6−C10)アリールメトキシピリミジル、(C6−C10)アリールメトキシキノリル、(C6−C10)アリールメトキシイソキノリル、(C6−C10)アリールメトキシベンゾフリル、(C6−C10)アリールメトキシイソベンゾフリル、(C6−C10)アリールメトキシベンゾチエニル、(C6−C10)アリールメトキシピラゾリル、(C6−C10)アリールメトキシインドリル、(C6−C10)アリールメトキシイソインドリル、(C6−C10)アリールメトキシプリニル、(C6−C10)アリールメトキシカルバゾリル、(C6−C10)アリールメトキシイソオキサゾリル、(C6−C10)アリールメトキシチアゾリル、(C6−C10)アリールメトキシオキサゾリル、(C6−C10)アリールメトキシベンゾチアゾリル、(C6−C10)アリールメトキシベンゾオキサゾリル、
ピリジルメトキシフェニル、フリルメトキシフェニル、ピロリルメトキシフェニル、チエニルメトキシフェニル、イソチアゾリルメトキシフェニル、イミダゾリルメトキシフェニル、ベンズイミダゾリルメトキシフェニル、テトラゾリルメトキシフェニル、ピラジニルメトキシフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、キノリルメトキシフェニル、イソキノリルメトキシフェニル、ベンゾフリルメトキシフェニル、イソベンゾフリルメトキシフェニル、ベンゾチエニルメトキシフェニル、ピラゾリルメトキシフェニル、インドリルメトキシフェニル、イソインドリルメトキシフェニル、プリニルメトキシフェニル、カルバゾリルメトキシフェニル、イソオキサゾリルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェニル、オキサゾリルメトキシフェニル、ベンズチアゾリルメトキシフェニル、ベンゾオキサゾリルメトキシフェニル、
ピリジルメトキシピリジル、ピリジルメトキシフリル、ピリジルメトキシピロリル、ピリジルメトキシチエニル、ピリジルメトキシイソチアゾリル、ピリジルメトキシイミダゾリル、ピリジルメトキシベンズイミダゾリル、ピリジルメトキシテトラゾリル、ピリジルメトキシピラジニル、ピリジルメトキシピリミジル、ピリジルメトキシキノリル、ピリジルメトキシイソキノリル、ピリジルメトキシベンゾフリル、ピリジルメトキシイソベンゾフリル、ピリジルメトキシベンゾチエニル、ピリジルメトキシピラゾリル、ピリジルメトキシインドリル、ピリジルメトキシイソインドリル、ピリジルメトキシプリニル、ピリジルメトキシカルバゾリル、ピリジルメトキシイソオキサゾリル、ピリジルメトキシチアゾリル、ピリジルメトキシオキサゾリル、ピリジルメトキシベンズチアゾリル、ピリジルメトキシベンゾオキサゾリル、
フリルメトキシピリジル、フリルメトキシフリル、フリルメトキシピロリル、フリルメトキシチエニル、フリルメトキシイソチアゾリル、フリルメトキシイミダゾリル、フリルメトキシベンズイミダゾリル、フリルメトキシテトラゾリル、フリルメトキシピラジニル、フリルメトキシピリミジル、フリルメトキシキノリル、フリルメトキシイソキノリル、フリルメトキシベンゾフリル、フリルメトキシイソベンゾフリル、フリルメトキシベンゾチエニル、フリルメトキシピラゾリル、フリルメトキシインドリル、フリルメトキシイソインドリル、フリルメトキシプリニル、フリルメトキシカルバゾリル、フリルメトキシイソオキサゾリル、フリルメトキシチアゾリル、フリルメトキシオキサゾリル、フリルメトキシベンゾチアゾリル、フリルメトキシベンゾオキサゾリル、
ピロリルメトキシピリジル、ピロリルメトキシフリル、ピロリルメトキシピロリル、ピロリルメトキシチエニル、ピロリルメトキシイソチアゾリル、ピロリルメトキシイミダゾリル、ピロリルメトキシベンズイミダゾリル、ピロリルメトキシテトラゾリル、ピロリルメトキシピラジニル、ピロリルメトキシピリミジル、ピロリルメトキシキノリル、ピロリルメトキシイソキノリル、ピロリルメトキシベンゾフリル、ピロリルメトキシイソベンゾフリル、ピロリルメトキシベンゾチエニル、ピロリルメトキシピラゾリル、ピロリルメトキシインドリル、ピロリルメトキシイソインドリル、ピロリルメトキシプリニル、ピロリルメトキシカルバゾリル、ピロリルメトキシイソオキサゾリル、ピロリルメトキシチアゾリル、ピロリルメトキシオキサゾリル、ピロリルメトキシベンズチアゾリル、ピロリルメトキシベンゾオキサゾリル、
チエニルメトキシピリジル、チエニルメトキシフリル、チエニルメトキシピロリル、チエニルメトキシチエニル、チエニルメトキシイソチアゾリル、チエニルメトキシイミダゾリル、チエニルメトキシベンズイミダゾリル、チエニルメトキシテトラゾリル、チエニルメトキシピラジニル、チエニルメトキシピリミジル、チエニルメトキシキノリル、チエニルメトキシイソキノリル、チエニルメトキシベンゾフリル、チエニルメトキシイソベンゾフリル、チエニルメトキシベンゾチエニル、チエニルメトキシピラゾリル、チエニルメトキシインドリル、チエニルメトキシイソインドリル、チエニルメトキシプリニル、チエニルメトキシカルバゾリル、チエニルメトキシイソオキサゾリル、チエニルメトキシチアゾリル、チエニルメトキシオキサゾリル、チエニルメトキシベンズチアゾリル、チエニルメトキシベンゾオキサゾリル、
ピラジニルメトキシピリジル、ピラジニルメトキシフリル、ピラジニルメトキシピロリル、ピラジニルメトキシチエニル、ピラジニルメトキシイソチアゾリル、ピラジニルメトキシイミダゾリル、ピラジニルメトキシベンズイミダゾリル、ピラジニルメトキシテトラゾリル、ピラジニルメトキシピラジニル、ピラジニルメトキシピリミジル、ピラジニルメトキシキノリル、ピラジニルメトキシイソキノリル、ピラジニルメトキシベンゾフリル、ピラジニルメトキシイソベンゾフリル、ピラジニルメトキシベンゾチエニル、ピラジニルメトキシピラゾリル、ピラジニルメトキシインドリル、ピラジニルメトキシイソインドリル、ピラジニルメトキシプリニル、ピラジニルメトキシカルバゾリル、ピラジニルメトキシイソオキサゾリル、ピラジニルメトキシチアゾリル、ピラジニルメトキシオキサゾリル、ピラジニルメトキシベンズチアゾリル、ピラジニルメトキシベンゾオキサゾリル、
ピリミジルメトキシピリジル、ピリミジルメトキシフリル、ピリミジルメトキシピロリル、ピリミジルメトキシチエニル、ピリミジルメトキシイソチアゾリル、ピリミジルメトキシイミダゾリル、ピリミジルメトキシベンズイミダゾリル、ピリミジルメトキシテトラゾリル、ピリミジルメトキシピラジニル、ピリミジルメトキシピリミジル、ピリミジルメトキシキノリル、ピリミジルメトキシイソキノリル、ピリミジルメトキシベンゾフリル、ピリミジルメトキシイソベンゾフリル、ピリミジルメトキシベンゾチエニル、ピリミジルメトキシピラゾリル、ピリミジルメトキシインドリル、ピリミジルメトキシイソインドリル、ピリミジルメトキシプリニル、ピリミジルメトキシカルバゾリル、ピリミジルメトキシイソオキサゾリル、ピリミジルメトキシチアゾリル、ピリミジルメトキシオキサゾリル、ピリミジルメトキシベンズチアゾリル、ピリミジルメトキシベンゾオキサゾリル、
チアゾリルメトキシピリジル、チアゾリルメトキシフリル、チアゾリルメトキシピロリル、チアゾリルメトキシチエニル、チアゾリルメトキシイソチアゾリル、チアゾリルメトキシイミダゾリル、チアゾリルメトキシベンズイミダゾリル、チアゾリルメトキシテトラゾリル、チアゾリルメトキシピラジニル、チアゾリルメトキシピリミジル、チアゾリルメトキシキノリル、チアゾリルメトキシイソキノリル、チアゾリルメトキシベンゾフリル、チアゾリルメトキシイソベンゾフリル、チアゾリルメトキシベンゾチエニル、チアゾリルメトキシピラゾリル、チアゾリルメトキシインドリル、チアゾリルメトキシイソインドリル、チアゾリルメトキシプリニル、チアゾリルメトキシカルバゾリル、チアゾリルメトキシイソオキサゾリル、チアゾリルメトキシチアゾリル、チアゾリルメトキシオキサゾリル、チアゾリルメトキシベンズチアゾリル、チアゾリルメトキシベンゾオキサゾリル、および
オキサゾリルメトキシピリジル、オキサゾリルメトキシフリル、オキサゾリルメトキシピロリル、オキサゾリルメトキシチエニル、オキサゾリルメトキシイソチアゾリル、オキサゾリルメトキシイミダゾリル、オキサゾリルメトキシベンズイミダゾリル、オキサゾリルメトキシテトラゾリル、オキサゾリルメトキシピラジニル、オキサゾリルメトキシピリミジル、オキサゾリルメトキシキノリル、オキサゾリルメトキシイソキノリル、オキサゾリルメトキシベンゾフリル、オキサゾリルメトキシイソベンゾフリル、オキサゾリルメトキシベンゾチエニル、オキサゾリルメトキシピラゾリル、オキサゾリルメトキシインドリル、オキサゾリルメトキシイソインドリル、オキサゾリルメトキシプリニル、オキサゾリルメトキシカルバゾリル、オキサゾリルメトキシイソオキサゾリル、オキサゾリルメトキシチアゾリル、オキサゾリルメトキシオキサゾリル、オキサゾリルメトキシベンズチアゾリル、オキサゾリルメトキシベンゾオキサゾリルである化合物である。
【0017】
本発明のより好ましい化合物は、Qが、置換されていてよい(C6−C10)アリールメトキシフェニル、(C6−C10)アリールメトキシピリジル、(C6−C10)アリールメトキシフリル、(C6−C10)アリールメトキシピロリル、(C6−C10)アリールメトキシチエニル、(C6−C10)アリールメトキシイソチアゾリル、(C6−C10)アリールメトキシイミダゾリル、(C6−C10)アリールメトキシベンズイミダゾリル、(C6−C10)アリールメトキシテトラゾリル、(C6−C10)アリールメトキシピラジニル、(C6−C10)アリールメトキシピリミジル、(C6−C10)アリールメトキシキノリル、(C6−C10)アリールメトキシイソキノリル、(C6−C10)アリールメトキシベンゾフリル、(C6−C10)アリールメトキシイソベンゾフリル、(C6−C10)アリールメトキシベンゾチエニル、(C6−C10)アリールメトキシピラゾリル、(C6−C10)アリールメトキシインドリル、(C6−C10)アリールメトキシイソインドリル、(C6−C10)アリールメトキシプリニル、(C6−C10)アリールメトキシカルバゾリル、(C6−C10)アリールメトキシイソオキサゾリル、(C6−C10)アリールメトキシチアゾリル、(C6−C10)アリールメトキシオキサゾリル、(C6−C10)アリールメトキシベンズチアゾリル、(C6−C10)アリールメトキシベンゾオキサゾリル、
ピリジルメトキシフェニル、フリルメトキシフェニル、ピロリルメトキシフェニル、チエニルメトキシフェニル、イソチアゾリルメトキシフェニル、イミダゾリルメトキシフェニル、ベンズイミダゾリルメトキシフェニル、テトラゾリルメトキシフェニル、ピラジニルメトキシフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、キノリルメトキシフェニル、イソキノリルメトキシフェニル、ベンゾフリルメトキシフェニル、イソベンゾフリルメトキシフェニル、ベンゾチエニルメトキシフェニル、ピラゾリルメトキシフェニル、インドリルメトキシフェニル、イソインドリルメトキシフェニル、プリニルメトキシフェニル、カルバゾリルメトキシフェニル、イソオキサゾリルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェニル、オキサゾリルメトキシフェニル、ベンズチアゾリルメトキシフェニルおよびベンゾオキサゾリルメトキシフェニルである化合物である。
【0018】
本発明の最も好ましい化合物は、Qが、置換されていてよい(C6−C10)アリールメトキシフェニル、ピリジルメトキシフェニル、チエニルメトキシフェニル、ピラジニルメトキシフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、ピリダジニルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェニル、オキサゾリルメトキシフェニルである化合物である。
【0019】
本発明の他のより好ましい化合物は、Qが、(C6−C10)アリールメトキシ(C6)アリールであって、1個またはそれ以上、好ましくは、環に1〜3個の置換基、最も好ましくは、末端環上に1〜3個の置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、それら置換基が、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはペルフルオロ(C1−C3)アルキルより独立して選択される化合物である。
【0020】
本発明の他のより好ましい化合物は、Qが、(C6−C10)アリールメトキシ(C2−C9)ヘテロアリールであって、1個またはそれ以上、好ましくは、環に1〜3個の置換基、最も好ましくは、末端環上に1〜3個の置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、それら置換基が、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはペルフルオロ(C1−C3)アルキルより独立して選択される化合物である。
【0021】
本発明の他のより好ましい化合物は、Qが、(C2−C9)ヘテロアリールメトキシ(C6)アリールであって、1個またはそれ以上、好ましくは、環に1〜3個の置換基、最も好ましくは、末端環上に1〜3個の置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、それら置換基が、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはペルフルオロ(C1−C3)アルキルより独立して選択される化合物である。
【0022】
本発明の他のより好ましい化合物は、Qが、(C2−C9)ヘテロアリールメトキシ(C2−C9)ヘテロアリールであって、1個またはそれ以上、好ましくは、環に1〜3個の置換基、最も好ましくは、末端環上に1〜3個の置換基で置換されていてよいものであり、ここにおいて、それら置換基が、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたはペルフルオロ(C1−C3)アルキルより独立して選択される化合物である。
【0023】
本発明の他のより好ましい化合物は、R4が水素である化合物である。
本発明の他のより好ましい化合物は、R2またはR3が水素である化合物である。
【0024】
本発明の他のより好ましい化合物は、R2またはR3の少なくとも一つが水素以外である化合物である。
【0025】
本発明の他のより好ましい化合物は、R1〜R3の少なくとも一つが(C1−C6)アルキルである、好ましくは、R1〜R3の少なくとも一つがメチルである、より好ましくは、R1およびR4がそれぞれメチルである化合物である。
【0026】
本発明の他のより好ましい化合物は、R1およびR2が(C1−C6)アルキルであり、R3またはR6が(C1−C6)アルキルである化合物である。
【0027】
本発明の他のより好ましい化合物は、R1およびR2がそれぞれメチルであり、R3またはR6が(C1−C6)アルキルである化合物である。
【0028】
本発明の他のより好ましい化合物は、R1〜R3の少なくとも一つがメチルである化合物である。
【0029】
本発明の他のより好ましい化合物は、R1がメチルであり、R2が水素である化合物である。
【0030】
本発明の他のより好ましい化合物は、R1が水素であり、R3がメチルである化合物である。
【0031】
本発明の他のより好ましい化合物は、Xが窒素であり、R7が(C1−C6)アルキルである化合物である。
【0032】
本発明の他のより好ましい化合物は、Xが窒素であり、R7が(C1−C6)アルキルスルホニルである化合物である。
【0033】
本発明の他のより好ましい化合物は、Xが窒素であり、R7が(C6−C10)アリールスルホニルである化合物である。
【0034】
本発明の他のより好ましい化合物は、Xが窒素であり、R7が[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)または(C1−C6)アルキルNH−(C=O)である化合物である。
【0035】
本発明の他のより好ましい化合物は、Xが窒素であり、R7が(C1−C6)アルキル(C=O)である化合物である。
【0036】
本発明の最も好ましい化合物は、
(2S,3S)−4−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R,6S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2,6−トリメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−6−エチル−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R,6S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R,6R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R,6S)−2,2,6−トリメチル−4−[4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R)−2,6,6−トリメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R,6S)−2,2,6−トリメチル−4−[4−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−[4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−[4−(5−フルオロ−2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−[4−(フラン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−[4−(2−フルオロ−3−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6,6−トリメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−6,6−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R)−6,6−ジメチル−4−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−(4−シクロヘキシルメトキシベンゼンスルホニル)−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(3R,6S)−4−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2,6−トリメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−メトキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−[(エチルメチルアミノ)−メチル]−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R)−4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−メトキシ−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−ヒドロキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
から成る群より選択される。
【0037】
本発明の他の化合物には、
4−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−1−オキソチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−1,1−ジオキシドチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−1−オキソチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−1,1−ジオキシドチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−1−オキソチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−1,1−ジオキシドチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−1,1−ジオキシドチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチル−1−オキソチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−メチル−1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−メチル−1−[4−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−メチル−1−[4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(5−フルオロ−2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−メチル−1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−メチル−1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3,4−ジメチル−1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3,4−ジメチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(5−フルオロ−2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3,4−ジメチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3,4−ジメチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3,4−ジメチル−1−[4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3,4−ジメチル−1−[4−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−メタンスルホニル−1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−メタンスルホニル−1−[4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−メタンスルホニルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−メタンスルホニルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(5−フルオロ−2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−メタンスルホニルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−メタンスルホニル−1−[4−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−1−[4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−1−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−1−[4−(5−フルオロ−2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−1−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−1−[4−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−メチル−1−[4−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−3−メチル−1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−1−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−1−[4−(5−フルオロ−2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−1−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−3−メチル−1−[4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−3−メチル−1−[4−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−メタンスルホニル−3−メチル−1−[4−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−メタンスルホニル−3−メチル−1−[4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−メタンスルホニル−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(5−フルオロ−2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−メタンスルホニル−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−メタンスルホニル−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−メタンスルホニル−3−メチル−1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3,4−ジメチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−アセチル−1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−4−メタンスルホニル−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3,5−ジメチル−1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3,3−ジメチル−1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−メタンスルホニル−3,3−ジメチル−1−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
1−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−メチルピペラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシカルバモイル−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、
4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−ジメチルアミド3−ヒドロキシアミド、
4−[4−(2−エチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2,6−トリメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(2−エチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(2−エチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−(2−エチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,5−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−2,5,6−トリメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−2,2,5,6−テトラメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−5−ヒドロキシメチル−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−2−メチル−6−メチルカルバモイルメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−2−イソプロピル−6−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
4−(5−ベンジルオキシピリジン−2−スルホニル)−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
が含まれる。
【0038】
本明細書中で用いられる“アルキル”という用語は、特に断らない限り、直鎖、分岐状または環状の部分またはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基を含む。
【0039】
本明細書中で用いられる“アルコキシ”という用語は、“アルキル”が上に定義されるO−アルキル基を含む。
【0040】
本明細書中で用いられる“アリール”という用語は、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび(C1−C6)アルキルなどの1〜3個の適当な置換基によって置換されていてよいフェニルまたはナフチルのような、芳香族炭化水素から1個の水素の除去によって誘導される有機基を含む。
【0041】
本明細書中で用いられる“ヘテロアリール”という用語は、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび(C1−C6)アルキルなどの1〜3個の適当な置換基によって置換されていてよいピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルのような、芳香族複素環式化合物から1個の水素の除去によって誘導される有機基を含む。
【0042】
本明細書中で用いられる“アシル”という用語は、特に断らない限り、一般式RCOを有する基を含み、ここにおいて、Rは、アルキル、アルコキシ(メチルオキシカルボニルなど)、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシであり、“アルキル”または“アリール”は、上に定義の通りである。
【0043】
本明細書中で用いられる“アシルオキシ”という用語は、“アシル”が上に定義されるO−アシル基を含む。
【0044】
“適当な置換基”とは、化学的に且つ薬学的に許容しうる官能基、すなわち、本発明の化合物の阻害活性を無効にしない残基を意味するものである。このような適当な置換基は、当業者が常套法によって選択してよい。適当な置換基の代表的な例には、アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アルアルキルまたはヘテロアルアルキル基、アルアルコキシまたはヘテロアルアルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【0045】
本明細書中で用いられる“D−またはL−アミノ酸”という用語は、特に断らない限り、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプロリン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニンまたはヒスチジンを含む。
【0046】
*本明細書中で用いられる式Iの環上の位置は、次のように定義される。
【化3】
式Iの化合物は、キラル中心を有することがあり、したがって、異なった鏡像異性体で存在しうる。本発明は、式Iの化合物の光学異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、立体異性体および互変異性体、およびそれらの混合物全てに関する。
【0047】
本明細書中で用いられる小分子とは、1000AMV未満の分子量を有する非DNA、非RNA、非ポリペプチドおよび非単クローン性抗体の分子を意味する。好ましい小分子には、ヒドロキサム酸基(−(C=O)(NH)OH)、複素環式基、スルホンアミド基および/またはアリール基が含まれる。
【0048】
本明細書中で用いられる“物質”(例えば、TNF−αを選択的に阻害する物質)とは、DNA、RNA、アンチセンス若しくはセンスオリゴヌクレオチド、単クローン性若しくは多クローン性抗体または小分子のような、請求の範囲に記載の阻害活性を有する任意の化学的または薬学的分子を意味する。
【0049】
本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩にも関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモエート[すなわち、1,1’−メチレンビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩のような、薬理学的に許容しうる陰イオンを含有する塩を形成するものである。
【0050】
本発明は、式Iの塩基付加塩にも関する。実際上酸性である式Iの化合物の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試薬として用いることができる化学塩基は、このような化合物と一緒に無毒性塩基塩を形成するものである。このような無毒性塩基塩には、アルカリ金属陽イオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属陽イオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)のような薬学的に許容しうる陽イオンから誘導されるもの、N−メチルグルカミン−(メグルミン)のようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および薬学的に許容しうる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【0051】
本発明は、同位体標識された化合物も包含するが、それらは、1個またはそれ以上の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数とは異なった原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Iに挙げられる化合物と一致する。本発明の化合物中に包含されうる同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素それぞれの同位体が含まれる。上述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、およびそれら化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明の若干の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14Cのような放射性同位体が包含されている化合物は、薬物および/または基質の組織分布検定において有用である。トリチウム化された、すなわち3Hおよび炭素−14、すなわち14C同位体は、それらの製造の容易さおよび検出可能性について特に好適である。更に、重水素、すなわち、2Hのようなより重い同位体を用いた置換は、より大きい代謝安定性によって生じる若干の治療的利点、例えば、増加した in vivo 半減期または減少した投薬要件を与えることができ、したがって、ある場合には好適でありうる。本発明の式Iの同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、概して、下記のスキームおよび/または実施例および製造例に開示される手順を行うことにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって製造することができる。
【0052】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の関節炎(変形性関節症および慢性関節リウマチを含めた)、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌(結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌、および白血病およびリンパ腫を含めた造血性悪性疾患など)、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症(アテローム硬化性プラーク破裂を含めた)、大動脈瘤(腹大動脈瘤および脳大動脈瘤を含めた)、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害(急性および慢性)、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳のアミロイド血管障害、精神向性または認識力増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症性ショックから成る群より選択される状態の治療のための医薬組成物であって、このような治療において有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物にも関する。
【0053】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるメタロプロテイナーゼ活性(好ましくは、MMP−13)を特徴とする疾患、および哺乳動物レプロリシン活性(好ましくは、TACEまたはアグリカナーゼ活性、最も好ましくは、TACE活性)を特徴とする他の疾患の治療のための医薬組成物であって、このような治療において有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物にも関する。
【0054】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における(a)マトリックスメタロプロテイナーゼまたはマトリックス分解に関与する他のメタロプロテイナーゼ、または(b)哺乳動物レプロリシン(アグリカナーゼまたはADAM TS−1、10、12、15および17、最も好ましくは、ADAM−17など)の阻害のための医薬組成物であって、有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物にも関する。
【0055】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の関節炎(変形性関節症および慢性関節リウマチを含めた)、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌(結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌、および白血病およびリンパ腫を含めた造血性悪性疾患など)、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症(アテローム硬化性プラーク破裂を含めた)、大動脈瘤(腹大動脈瘤および脳大動脈瘤を含めた)、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害(急性および慢性)、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳のアミロイド血管障害、精神向性または認識力増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症性ショックから成る群より選択される状態を治療する方法であって、このような状態を治療する場合に有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩をその哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【0056】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ活性(好ましくは、MMP−13活性)を特徴とする疾患、および哺乳動物レプロリシン活性(好ましくは、TACEまたはアグリカナーゼ活性、最も好ましくは、TACE活性)を特徴とする他の疾患の治療であって、このような状態を治療する場合に有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩をその哺乳動物に投与することを含む上記治療にも関する。
【0057】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における(a)マトリックスメタロプロテイナーゼまたはマトリックス分解に関与する他のメタロプロテイナーゼ、または(b)哺乳動物レプロリシン(アグリカナーゼまたはADAM TS−1、10、12、15および17、好ましくは、ADAM−17など)の阻害方法であって、有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩をその哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【0058】
本発明は、哺乳動物において細胞膜からのTNF−αの切断を阻害する方法であって、TACEのTNF−αタンパク質分解活性を阻害する有効量の式Iの化合物をこのような哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【0059】
本発明は、細胞膜からのTNF−α切断を阻害する方法であって、式Iの化合物を用いてTACEへのTNF−αの結合を阻止することを含む上記方法にも関する。
【0060】
本発明は、TNF−αの調節されていない細胞生産/放出を特徴とする疾患を有する哺乳動物を治療する方法であって、TACEのTNF−αタンパク質分解活性を有効に阻害する量の式Iの化合物を含む組成物をその哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【0061】
本発明は、哺乳動物においてMMP−1を阻害することなく細胞膜からのTNF−αの切断を阻害する方法であって、MMP−1を阻害することなくTACEのTNF−αタンパク質分解活性を阻害する有効量の物質、好ましくは、小分子、より好ましくは、ヒドロキサム酸、最も好ましくは、式Iの化合物をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのMMP−1阻害はTACEの阻害IC50より少なくとも100倍(最も好ましくは、少なくとも500倍)高い上記方法にも関する。
【0062】
本発明は、細胞膜からのTNF−α切断を阻害する方法であって、MMP−1を阻害することなくTACEへのTNF−αの結合を阻止することを含む上記方法にも関する。
【0063】
本発明は、可溶性TNF−αの過剰生産を特徴とする疾患を有する哺乳動物を治療する方法であって、MMP−1を阻害することなく、膜結合TNF−α上のTACEのタンパク質分解活性を有効に阻害する量の小分子を含む組成物をその哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのMMP−1阻害はTACEの阻害IC50より少なくとも100倍(最も好ましくは、少なくとも500倍)高い上記方法にも関する。
【0064】
本発明は、哺乳動物において細胞膜からのTNF−αの切断を阻害し且つMMP−1に優先してMMP−13を選択的に阻害する方法であって、TACEのTNF−αタンパク質分解活性を阻害し且つMMP−1に優先してMMP−13を選択的に阻害する有効量のヒドロキサム酸化合物をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのTACEおよびMMP−13の阻害IC50は、その阻害IC50より少なくとも10倍(最も好ましくは、少なくとも100倍、最も好ましくは、少なくとも500倍)高い上記方法にも関する。
【0065】
本発明は、可溶性TNF−αの過剰生産を特徴とする疾患を有する哺乳動物を治療する方法であって、MMP−1を阻害することなく、膜結合TNF−α上のTACEのタンパク質分解活性を有効に阻害する量のヒドロキサム酸を含む組成物をその哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【0066】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、MMP−1に優先してTACEのTNF−αタンパク質分解活性を選択的に阻害する有効量の物質をこのような哺乳動物に投与することを含む上記方法にも関する。
【0067】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、TACEのTNF−αタンパク質分解活性を阻害し且つMMP−1に優先してMMP−13を選択的に阻害する有効量の物質をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのTACEおよびMMP−13の阻害IC50は、MMP−1阻害IC50より少なくとも10倍(好ましくは、100倍)低い上記方法にも関する。
【0068】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のヒドロキサム酸化合物をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのヒドロキサム酸化合物は、MMP−1に優先してTACEのTNF−αタンパク質分解活性を選択的に阻害する上記方法にも関する。
【0069】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のヒドロキサム酸化合物をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのヒドロキサム酸化合物は、TACEのTNF−αタンパク質分解活性を阻害し且つMMP−1に優先してMMP−13を選択的に阻害し、ここにおいて、好ましくは、そのTACEおよびMMP−13の阻害IC50は、MMP−1阻害IC50より少なくとも10倍(好ましくは、100倍)低い上記方法にも関する。
【0070】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のアグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、MMP−1に優先してアグリカナーゼを選択的に阻害する上記方法にも関する。
【0071】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のアグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、MMP−1と同様に、アグリカナーゼを少なくとも10倍選択的に阻害する上記方法にも関する。
【0072】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のアグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、MMP−1に優先してアグリカナーゼおよびMMP−13を選択的に阻害する上記方法にも関する。
【0073】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のアグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、MMP−1と同様に、アグリカナーゼおよびMMP−13を少なくとも10倍選択的に阻害する上記方法にも関する。
【0074】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のヒドロキサム酸アグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、MMP−1に優先してアグリカナーゼおよびMMP−13を選択的に阻害する上記方法にも関する。
【0075】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、有効量のヒドロキサム酸アグリカナーゼインヒビターをこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、そのアグリカナーゼインヒビターは、MMP−1と同様に、アグリカナーゼおよびMMP−13を少なくとも10倍選択的に阻害する上記方法にも関する。
【0076】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、TACEのタンパク質分解活性を阻害し且つMMP−1に優先してアグリカナーゼを阻害する有効量の物質、好ましくは、ヒドロキサム酸をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのTACEおよびアグリカナーゼの阻害IC50は、MMP−1阻害IC50より少なくとも10倍低い上記方法にも関する。
【0077】
本発明は、哺乳動物の関節炎を治療する方法であって、MMP−1に優先してTACE、MMP−13およびアグリカナーゼを阻害する有効量の物質、好ましくは、ヒドロキサム酸、最も好ましくは、式Iの化合物をこのような哺乳動物に投与することを含み、ここにおいて、好ましくは、そのTACE、MMP−13およびアグリカナーゼの阻害IC50は、MMP−1阻害IC50より少なくとも10倍低い上記方法にも関する。
【0078】
本明細書中で用いられる“治療すること”という用語は、このような用語が用いられている疾患または状態、またはこのような疾患または状態の1種類またはそれ以上の症状を逆転させること、軽減させること、その進行を阻止すること、または予防することを意味する。本明細書中で用いられる“治療”という用語は、“治療すること”上にが定義されているように、治療する行為を意味する。
【0079】
本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害または哺乳動物レプロリシンの阻害によって治療するまたは予防することができる疾患を治療するまたは予防する方法であって、式Iの化合物のプロドラッグを投与することを含む上記方法も包含する。フリーのアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する式Iの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、またはペプチドによって共有結合している2個またはそれ以上(例えば、2個、3個または4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Iの化合物のフリーのアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に結合している化合物が含まれる。それらアミノ酸残基には、三文字記号によって一般的に示される20種類の天然に存在するアミノ酸が含まれるし、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン(demosine)、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖によって式Iの上の置換基に共有結合している化合物も含まれる。
【0080】
当業者は、本発明の化合物が、多種多様な疾患を治療する場合に有用であることを理解するであろう。当業者は、特定の疾患の治療において本発明の化合物を用いる場合、その疾患に用いられる種々の既存の治療薬と本発明の化合物を組み合わせることができるということも理解するであろう。
【0081】
慢性関節リウマチの治療に関して、本発明の化合物は、抗TNF単クローン性抗体およびTNF受容体免疫グロブリン分子(Enbrel(登録商標))のようなTNF−α阻害剤、COX−2阻害剤低用量メトトレキセート、レフニミド(lefunimide)、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口若しくは経口金のような物質と組み合わせることができる。
【0082】
本発明の化合物は、変形性関節症の治療のための既存の治療薬と組み合わせて用いることもできる。組合せで用いるのに適当な物質には、ピロキシカム、ジクロフェナクのような標準的な非ステロイド性抗炎症薬(以下、NSAID);ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸;メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン(apazone)のようなフェナメート(fenamates);フェニルブタゾンのようなピラゾロン;アスピリンのようなサリチル酸塩;セレコキシブ(celecoxib)およびロフェコキシブ(rofecoxib)のようなCOX−2阻害剤;鎮痛薬;およびコルチコステロイドのような関節内治療薬およびヒアルガン(hyalgan)およびシンビスク(synvisc)のようなヒアルウロン酸が含まれる。
【0083】
本発明の化合物は、エンドスタチン(endostatin)およびアンギオスタチン(angiostatin)のような抗癌剤;またはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン(cis−platinum)、エトポシド、タクソール、タクソテレ(taxotere)、およびビンクリスチンなどのアルカロイドのような細胞傷害性薬;およびメトトレキセートのような代謝拮抗薬と組み合わせて用いることもできる。
【0084】
本発明の化合物は、カルシウムチャンネル遮断薬のような心臓血管作用薬、スタチンのような脂質低下薬、フィブラート(fibrates)、β遮断薬、Ace阻害剤、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【0085】
本発明の化合物は、抗うつ薬(セルトラリンなど)のようなCNS作用薬、抗パーキンソン症候群薬(デプレニール、L−ドパ、レキプ(requip)、ミラテクス(miratex)、セレジン(selegine)およびラサジリン(rasagiline)のようなMAOB阻害剤、Tasmar のようなcomP阻害剤、A−2阻害剤、ドパミン再吸収阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト、および神経細胞性硝酸合成酵素の阻害剤)、およびドネペジル(donepezil)、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリン(propentofylline)またはメトリフォネート(metryfonate)のような抗アルツハイマー病薬と組み合わせて用いることもできる。
【0086】
本発明の化合物は、ロロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)またはホソマクス(fosomax)のような骨粗鬆症薬、およびFK−506およびラパマイシン(rapamycin)のような免疫抑制薬と組み合わせて用いることもできる。
【0087】
発明の詳細な記述
次の反応スキームは、本発明の化合物の製造を詳しく説明する。特に断らない限り、次の反応スキームおよび考察中のQ、XおよびR1〜R9は、上に定義の通りである。
【0088】
スキーム1
【化4】
【化5】
【0089】
スキーム2
【化6】
【0090】
スキーム3
【化7】
【0091】
スキーム4
【化8】
【0092】
スキーム1は、式Iの化合物の製造に関する。スキーム1に関して、式Iの化合物は、式IIの化合物から、式IIの化合物中のカルボン酸残基の活性化後、ヒドロキシルアミン、または保護されたヒドロキシルアミン同等物であって、引き続き脱保護されてヒドロキサム酸を形成するものを用いてその活性酸を処理することによって製造される。式IIのカルボキシル基の活性化は、ジアルキルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシル)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム塩、または触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドの存在下の塩化オキサリルのような適当な活性化剤の作用によって行われる。好ましくは、その活性化剤は、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムである。概して、ヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミン同等物は、ヒドロキシルアミン塩酸塩のような塩の形から、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の存在下において現場で生じる。適当な保護されたヒドロキシルアミンには、O−tert−ブチルヒドロキシルアミン、O−アリルヒドロキシルアミン、O−tert−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン、O−トリメチルシリルエチルヒドロキシルアミン、O−ベンジルヒドロキシルアミンまたはN,O−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンが含まれる。保護基の除去は、O−ベンジルヒドロキシルアミンを用いる場合、水素化分解によって(硫酸バリウム上5%パラジウムが好適な触媒である)、またはO−tert−ブチルヒドロキシルアミンまたはO−トリメチルシリルエチルヒドロキシルアミンを用いる場合、トリフルオロ酢酸のような強酸を用いた処理によって行われる。O−アリルヒドロキシルアミンを用いる場合、そのアリル基は、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下でギ酸アンモニウムを用いた水性アセトニトリル中において60℃での処理によってかまたは、触媒量の塩化アリルパラジウム二量体およびジフェニルホスフィノエタンの存在下でピペリジンを用いたテトラヒドロフラン中において23℃での処理によって除去される。N,O−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンを用いる場合(好ましくは、トリメチルシリルクロリドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩からピリジン中において0℃の現場で生じる)、そのシリル保護基は、1N塩酸のような希水性酸を用いた処理によって除去される。上記活性化およびヒドロキシルアミン反応に適した溶媒には、塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン、好ましくは、塩化メチレンが含まれる。上記活性化およびヒドロキシルアミン反応は、約0℃〜約60℃の温度(23℃が好適である)で約1時間〜約20時間(4時間が好適である)行われる。
【0093】
式IIの化合物は、式IIIの化合物から、保護基Pを除去してカルボン酸を形成することによって製造される。その保護基Pが tert−ブチルである場合、この変換は、塩酸またはトリフルオロ酢酸のような適当に強い酸(トリフルオロ酢酸が好適である)の作用によって行われる。好ましくは、この反応は、酢酸エチル、1,4−ジオキサンまたは塩化メチレンのような溶媒(塩化メチレンが好適である)中で行われる。保護基Pがメチルまたはエチルである場合、この変換は、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのような適当な水酸化物源(水酸化リチウムが好適である)を用いたけん化によって行われる。好ましくは、そのけん化は、テトラヒドロフラン−メタノール−水または1,4−ジオキサン−メタノール−水のような水性溶媒混合物中において約0℃〜溶媒系の沸点に近い温度(60℃が好適である)で撹拌しながら行われる。保護基Pがトリアルキルシリルである場合、そのシリル基は、希塩酸のような希水性酸を水性メタノール中で用いた処理によって、またはメタノール中で還流しながら加熱することによって除去することができる。保護基Pがベンジルである場合、その変換は、ベンジル基の水素化分解によって行われる。その水素化分解は、水素雰囲気下においてエタノール、メタノールまたは酢酸エチルのような適当な溶媒中、炭素上10%パラジウムのような触媒の存在下で行われる。概して、保護基Pの除去を行う反応は、約30分間〜約8時間、好ましくは、約4時間行われる。特に断らない限り、上記反応は、約0℃〜約25℃、好ましくは、約23℃の温度で行われる。
【0094】
或いは、式IIIの化合物は、ヒドロキシルアミンの作用によって直接的に式Iの化合物に変換することができる。好ましくは、保護基Pはメチルである。適当な溶媒には、メタノール、エタノールまたは2−プロパノール、好ましくは、メタノールが含まれる。この反応に関して、ヒドロキシルアミンを生じるのに好ましい方法は、水酸化カリウムを用いたヒドロキシルアミン塩酸塩の処理による。その反応は、約0℃〜約23℃の温度(0℃が好適である)で約10分間〜約4時間(2時間が好適である)行われる。
【0095】
式IIIの化合物、すなわち、チオモルホリン、モルホリンまたはピペラジンは、Yがハロまたはヒドロキシである式IVの化合物から、基Yの性質に特異な分子内環化法によって製造される。Yがクロロまたはブロモである場合、その環は、自然に、またはジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基またはアルカリ土類金属炭酸塩を用いた処理によって形成することができる。好ましくは、この閉環は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルムまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒(テトラヒドロフランが好適である)中で行われる。その反応は、好ましくは、ほぼ周囲温度(22℃)〜用いられる溶媒の沸点の温度で約30分間〜約24時間(12時間が好適である)撹拌される。Yがヒドロキシである場合、そのヒドロキシル基は、好ましくは、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中のトリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの混合物(トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジメチルが好適である)によって生じる錯体の作用によって活性化される。好ましい配列順序は、トリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの予め形成される錯体に式IIIの化合物を加えることを行う。その反応は、約0℃〜約25℃、好ましくは、約0℃の温度で約10分間〜約4時間、次に23℃で約16時間撹拌される。
【0096】
式IVの化合物は、式VIの化合物と式
【化9】
(式中、R3、R4、R5、R6およびYは、上に定義の通りであり、Xは、酸素、硫黄またはNR7であり、ここにおいて、R7は上に定義の通りである)
を有する化合物との反応によって製造される。好ましくは、その反応は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはベンゼンのような適当な溶媒(塩化メチレンが好適である)中において、塩化亜鉛、塩化マグネシウムまたは三フッ化ホウ素エーテル錯化合物のようなルイス酸などの触媒(三フッ化ホウ素エーテル錯化合物が好適である)の存在下で行われる。その反応は、約0℃〜用いられる溶媒の沸点の温度、好ましくは、周囲温度(22〜23℃)で約1時間〜約4時間、好ましくは、約2日間撹拌される。
【0097】
アジリジン環を含有する式VIの化合物は、式VIIの化合物から、ヒドロキシル基を活性化して脱離基を形成した後、分子内環化を行うことによって製造される。好ましくは、この活性化は、アルコールの該当するスルホン酸エステル(メシルが好適である)への変換によって、またはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中のトリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの混合物(トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジメチルが好適である)によって生じる錯体の作用によって行われる。前者のスルホネートの場合、そのアジリジン環は、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基を用いた引き続きの処理によって形成される。後者の場合、好ましい配列順序は、トリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの予め形成される錯体に式VIIの化合物を加えることを行う。その反応は、約0℃〜約25℃、好ましくは、約0℃の温度で約10分間〜約4時間、次に23℃で約16時間撹拌される。
【0098】
Pがメチル、エチル、tert−ブチル、トリアルキルシリルまたはベンジルである(メチルおよび tert−ブチルが好適である)式VIIの化合物は、Pがメチル、エチル、tert−ブチル、トリアルキルシリルまたはベンジルである(メチルおよび tert−ブチルが好適である)式IXの保護されたアミノ酸と、式
【化10】
を有するスルホニルクロリドとを、反応不活性溶媒中において塩基の存在下で反応させることによって製造される。適当な溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、または1,4−ジオキサンおよび水の混合物、または酢酸エチルおよび水の混合物が含まれる。適当な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはアルカリ土類炭酸塩または水酸化物が含まれる。溶媒としての塩化メチレンおよび塩基としてのジイソプロピルエチルアミンの使用が好適である。その反応は、約0℃〜約25℃、好ましくは、約0℃の温度で約10分間〜約1日間、好ましくは、約12時間撹拌される。
【0099】
式IXの化合物は、保護されたアミノ酸であり、商業的に入手可能であるし、または当業者に周知のように、製造例2に、Williams によって“Synthesis of Optically Active α−Amino Acids”,Baldwin,J.E. 監修,Pergamon Press,オックスフォード,1989 に、または Coppola および Schuster によって“Asymmetric Synthesis. Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids”,John Wiley & Sons; ニューヨーク,1987、およびそこに引用された文献に記載の方法が含まれるがそれらに制限されるわけではない方法によって製造することができる。
【0100】
式VIIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、または製造例2の方法にしたがって製造することができる。式Vの化合物は、商業的に入手可能であるし、または当業者に周知の方法によって製造することができる。式Vの化合物の製造方法には、Einhorn によって“An Easy and Efficient Epoxide Opening to give Halohydrins using Tin(II) Halides”J.Chem.Soc.Chem.Comm. 1368−1369(1986) に、Cambie によって“Reactions of Alkenes with Electrophilic Iodine in Tetramethylene Sulphone−Chloroform”J.Chem.Soc.Perkin Trans I 226−230(1986)、および Ciacco によって“Dilithium Tetrachlorocuprate. A Reagent for Regioselective Cleavage of Epoxides to Chlorohydrins”Tetrahedron Lett. 27 3697−3700(1986) に記載の手順が含まれる。上の参考文献に記載の方法によって生じる生成物の追加の化学修飾が、式Vの更に別の類似体をもたらしうるということは、当業者に理解される。
【0101】
スキーム2は、式Xの化合物の製造に関する。式Xの化合物は、スキーム1中のPがメチルである式IIIの化合物である。式Xの化合物は、スキーム1の方法によって式Iの化合物に変換することができる。スキーム2に関して、式Xの化合物は、式XIの化合物から環化反応によって製造される。当業者は、式XI中のR3がR3かまたはR4であることができ、その結果として、式X中のR3およびR4が立体化学を用いることなく示されていることを理解するであろう。好ましくは、この環化反応は、オレフィンの活性化または酸化的開裂によって行われる。オレフィン活性化またはオレフィン開裂の性質は、R3かまたはR4の一方の性質を決定するであろうということは、当業者によって理解される。当業者は、ある場合には、式XIの基Xが、オレフィン活性化またはオレフィンの酸化的開裂の前に、保護基による一時的保護を必要とするということも理解するであろう。オレフィン活性化方法には、強酸、第二水銀塩、パラジウム(II)、ヨウ素、過酸などの求電子性物質を用いた式XIの化合物の処理が含まれる。一つのこのような方法は、水銀(II)塩を用いた式XIの化合物の処理を行う。得られた中間体有機水銀錯体は、種々の試薬を用いて処理されて、式Xの化合物を生じることができる。適当な水銀塩には、酢酸水銀(II)およびトリフルオロ酢酸水銀(II)が含まれる(トリフルオロ酢酸水銀(II)が好適である)。好ましくは、上記反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中において約−10℃〜約30℃、好ましくは、0℃〜約25℃の温度で約30分間〜約2時間、好ましくは、約1時間行われる。中間体有機水銀錯体を式Xの化合物に変換するのに適した試薬には、ナトリウムアマルガム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルボランの存在下の水素化ホウ素ナトリウム、酸素の存在下の水素化ホウ素ナトリウム、およびヨウ素が含まれるが、これらに制限されるわけではない。水素化ホウ素ナトリウムのトリエチルボランと一緒の使用は、水銀を水素原子で置き換える好ましい方法である。酸素の存在下の水素化ホウ素ナトリウムの使用は、水銀をヒドロキシル基で置き換える好ましい方法である。ヨウ素の使用は、水銀をヨウ化物で置き換える好ましい方法である。当業者は、水銀原子の置換によって誘導される式Xの化合物を更に機能付加させて、式Xの追加の化合物を生じることができるということを理解するであろう。有機水銀錯体の反応は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような溶媒(テトラヒドロフランが好適である)中において約−10℃〜約20℃の温度で約30分間〜約2時間、好ましくは、約1時間行われる。或いは、オレフィンを、オゾン、四酸化ルテニウム、または四酸化オスミウムおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いた式XIの化合物の処理を含む方法によって酸化的に開裂させて、式Xの化合物を生じることができる。オレフィン開裂の好ましい方法は、四酸化オスミウムおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウムの使用を伴う。好ましくは、オレフィン開裂は、四塩化炭素および水、ジオキサンおよび水の混合物、およびテトラヒドロフランおよび水のような溶媒混合物中で約1時間〜約24時間行われ、12時間が好適である。
【0102】
式XIの化合物は、式XIIの化合物から、アリルハライド、アリルスルホン酸エステルまたはアリルアセテートのような適当なアリル種との反応によって製造される。当業者は、このようなアリル種が商業的に入手可能であるしまたは市販元から容易に製造されることを理解するであろう。好ましくは、アリル化反応は、適当な塩基または触媒の存在下で行われる。適当な塩基には、ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン、アルカリ土類炭酸塩、および水素化ナトリウムが含まれる。適当な触媒には、トリアルキルホスフィン、シクロオクタジエン、ジベンジリデン、アセトン、一酸化炭素およびアセチルアセトネートのようなリガンドの存在下のパラジウム(0)、ニッケル(0)、タングステン(0)またはモリブデン塩が含まれる。好ましくは、それらアリル化反応は、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような溶媒中で行われる。当業者は、ある場合には、式XIIの基Xが、アリル化の前に保護基による一時的保護を必要とすることをも理解するであろう。式XIIの化合物とヨウ化アリルとの、炭酸セシウムの存在下、N,N−ジメチルホルムアミド中において約0℃〜約60℃の温度(23℃が好適である)で約1時間〜24時間(2.5時間が好適である)の反応は、アリル化反応に好ましい方法である。
【0103】
式XIIの化合物は、式XIIIの化合物から、該当するメチルエステルの形成後、式QSO2Cl(式中、Qは上に定義の通りである)を有するアリールスルホニルクロリドとの反応によって製造される。そのメチルエステルは、トルエンスルホン酸、塩酸、またはメタノール中の硫酸などの強酸を用いた式XIIIの化合物の処理によって形成されうる。塩化チオニルのメタノールへの添加によって生じる無水塩酸ガスまたは塩酸の使用が好適である。上記反応は、約0℃〜メタノールのほぼ沸点の温度で約1時間〜約24時間(14時間が好適である)行われる。好ましくは、式QSO2Clのアリールスルホニルクロリドとメチルエステルとの反応は、塩化メチレン、ジオキサンおよび水、N,N−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランのような溶媒(塩化メチレンが好適である)中、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基(ジイソプロピルエチルアミンが好適である)の存在下において約0℃〜約60℃の温度(23℃が好適である)で約2時間〜約2日間(14時間が好適である)行われる。
【0104】
式XIIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、または製造例1に、および Goodman により“An Enantiomeric Synthesis of allo−Threonine and β−Hydroxyvalines.”J.Org.Chem. 61 2582−2583(1996) およびそこに引用された参考文献に記載の方法のような当業者に周知の方法によって製造することができる。式QSO2Clの化合物は、1998年2月26日公開のPCT公開WO98/07697号および1998年8月6日公開のPCT公開WO98/33768号に記載の方法によって製造することができる。
【0105】
スキーム3は、式XIVの化合物中に別の基Qを導入する方法に関する。式XIVおよびXVIの化合物は、スキーム1中のPがメチルである式IIIの化合物である。式XIVの化合物は、スキーム1の方法によって式Iの化合物に変換することができる。スキーム3に関して、式XIVの化合物は、炭酸セシウムのような塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中において、置換されていてよい(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルハライドまたは(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルハライド(好ましくは、臭化物または塩化物)を用いた式XVの化合物の処理によって製造される。その反応混合物は、約0℃〜約60℃、好ましくは、約40℃の温度で約30分間〜約4時間、好ましくは、約1時間行われる。
【0106】
式XVの化合物は、式XVIの化合物から開裂剤によって製造することができる。適当な開裂剤には、ヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素および三臭化ホウ素が含まれる(三臭化ホウ素が好適である)。好ましくは、その開裂反応は、塩化メチレンのような適当な溶媒中において約−78℃〜約23℃の温度で約1時間〜約8時間行われる。或いは、開列は、式XV中のXが硫黄でない場合、水素化分解によって行うことができる。好ましくは、その水素化分解は、炭素上10%パラジウムのような適当な触媒の存在下のメタノール、エタノールまたは酢酸エチルのような適当な溶媒(メタノールが好適である)中、水素ガス(35psiが好適である)の雰囲気下において周囲温度で約4時間〜約24時間(12時間が好適である)行われる。
【0107】
式XVIの化合物は、スキーム1中の、Pがメチルであり且つQがベンジル基の末端である式IIIの化合物である。置換されていてよい(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルハライドまたは(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルハライド(好ましくは、臭化物または塩化物)は、商業的に入手可能であるしまたは当業者に周知の方法によって製造することができる。
【0108】
スキーム4は、XがSOまたはSO2である式Iの化合物の、XがSである他の式I化合物からの製造に関する。スキーム4に関して、Xが硫黄である式IBの化合物は、その硫黄原子の選択的酸化によって式IAのスルホキシド(n=1)またはスルホン(n=2)に変換される。好ましくは、この酸化は、“Oxone”TM(ペルオキシ一硫酸カリウム,Aldrich Chemical Co.)、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ホウ酸ナトリウム四水和物のような穏やかな酸化剤(Oxone が好適である)を用いて行われる。好ましくは、その酸化反応は、メタノール−水、アセトン−水、テトラヒドロフラン−メタノール−水または1,4−ジオキサン−メタノール−水のような適当な溶媒または溶媒混合物(メタノール−水が好適である)中で行われる。その反応は、約0℃〜約25℃、好ましくは、22℃の温度で約5分間〜約4時間、好ましくは、約30分間撹拌される。
【0109】
式IBの化合物は、スキーム1の方法にしたがって製造される。
メタロプロテイナーゼまたは哺乳動物レプロリシンを阻害し、その結果として、メタロプロテイナーゼまたは腫瘍壊死因子の生産を特徴とする疾患を治療する有効性を示す式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩(以下、本発明の化合物とも称される)の能力は、次の in vitro 検定試験によって示される。
【0110】
生物学的検定
可溶性TNF生産の阻害
TNFの細胞生産/放出を阻害し、その結果として、TNFの調節障害を伴う疾患を治療する有効性を示す化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の能力を、次の in vitro 検定によって示す。
【0111】
組換え体TNFα変換酵素活性の評価方法
組換え体TACEの製造:
TACEのシグナル配列、プロドメインおよび触媒ドメインをコードするDNAフラグメント(アミノ酸1−473)を、ポリメラーゼ連鎖反応によってヒト肺cDNAライブラリーを鋳型として用いて増幅させた。増幅したフラグメントを、pFastBacベクター中にクローン化した。インサートのDNA配列の両鎖について確認した。大腸菌(E.coli)DH10Bac中でpFastBacを用いて製造されるbacmidを、SF9昆虫細胞中にトランスフェクションさせた。それらウイルス粒子を、P1、P2、P3段階まで増幅させた。P3ウイルスを、Sf9および High Five 昆虫細胞双方に感染させ、27℃で48時間成長させた。その培地を集め、検定におよび更に精製するのに用いた。
【0112】
蛍光消光基質の製造:
モデルペプチドTNF−α基質(LY−ロイシンアラニングルタミンアラニンバリン−アルギニンセリン−セリンリシン(CMTR)−アルギニン(LY=ルシフェルイエロー;CMTR=5−カルボキシテトラメチルローダミン))を製造し、その濃度を、Geoghegan,KF,“Improved method for converting an unmodified peptide to an energy−transfer substrate for a proteinase.”Bioconjugate Chem. 7,385−391(1995) の方法にしたがって、560nmでの吸光度によって推定した(E560,60,000M−1CM−1)。このペプチドは、TACEによって in vivo で切断されるプロTNF上の切断部位を包含する。
【0113】
酵素反応
96ウェルプレート(Dynatech)中で行われた反応は、70μlの緩衝液(25mMヘペス−HCl,pH7.5+20uM ZnCl2)、10μlの100μM蛍光消光基質、10μlの試験化合物DMSO(5%)溶液、および60分以内に50%切断を引き起こす量のr−TACE酵素を100μlの全量中に含んでいた。アラニンとバリンとの間のアミド結合での酵素切断の特異性は、HPLCおよび質量分析法によって示された。初期切断速度は、530nmでの蛍光の増加(490nmでの励起)速度を30分間にわたって測定することによって監視した。実験は、次のように、(1)基質のバックグラウンド蛍光について;(2)完全に切断された基質の蛍光について;(3)試験化合物含有溶液からの蛍光消光または増加について制御された。
【0114】
データを次のように分析した。非試験化合物含有“対照”反応からの速度を平均して、100%値を決定した。試験化合物の存在下の反応速度を、化合物の不存在下の速度と比較し、“非試験化合物含有対照パーセント”として表に示した。それら結果を“対照%”対化合物濃度の対数としてプロットし、半極大点またはIC50値を決定した。上の検定のIC50は、TACEのTNF−αタンパク質分解活性の阻害の尺度である。本明細書中で用いられるTNF−αのTACEへの結合の阻害物質は、1998年11月3日発行の米国特許第5,830,742号に記載されている。
【0115】
本発明の好ましい化合物は、上のTACE検定の場合よりも、r−MMP−1に対する強さが少なくとも100倍少ない。表Aには、TACE、MMP−1およびMMP−13阻害に関する本発明の代表的な化合物の活性が報告されている。
【0116】
表A
【表1】
【0117】
単球検定
ヒト単核細胞を、抗凝固ヒト血液から一段フィコールハイパック分離法を用いて単離した。(2)それら単核細胞を、二価の陽イオンを含むハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中で3回洗浄し、1%BSAを含有するHBSS中に2x106/mlの密度で再懸濁させた。Abbott Cell Dyn 3500分析機を用いて測定された示差計数は、単球がこれら標品中の全細胞の17〜24%であることを示した。
【0118】
180mの細胞懸濁液を、平底96ウェルプレート(Costar)中に分別した。化合物およびLPS(100ng/ml最終濃度)の添加により、200μlの最終容量にした。全ての条件を三重反復試験で行った。給湿CO2インキュベーター中において37℃で4時間インキュベーション後、プレートを取り出し、遠心分離し(約250xgで10分間)、上澄みを取り出し、R&D ELISAキットを用いてTNF−αについて検定した。
【0119】
MMP検定
本明細書中で用いられるコラゲナーゼ−3(マトリックスメタロプロテイナーゼ−13)選択的阻害剤とは、コラゲナーゼ−3酵素活性の阻害に関してコラゲナーゼ−1酵素活性より少なくとも100倍選択性、および下記のMMP−13/MMP−1蛍光検定からのIC50結果によって規定される100nM未満の力価を示す物質を意味する。コラゲナーゼ−3選択的阻害剤は、本発明の阻害剤を下記のMMP−13/MMP−1蛍光検定によってスクリーニングし、そして100またはそれ以上のMMP−13/MMP−1阻害IC50比および100nM未満の力価を有する物質を選択することによって識別することができる。
【0120】
本明細書中で用いられる非選択的コラゲナーゼ阻害剤とは、コラゲナーゼ−3酵素活性の阻害に関してコラゲナーゼ−1酵素活性にまさる100倍選択性より小さい選択性、または下記のMMP−13/MMP−1蛍光検定からのIC50結果によって規定される100nMより大きい力価を示す物質を意味する。
【0121】
コラゲナーゼ活性を阻害するコラゲナーゼ阻害剤の能力は、当該技術分野において周知である。次の検定を用いて、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を識別することができる。
【0122】
ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害
ヒト組換え体コラゲナーゼを、トリプシンを用い、次の比率、すなわち、100μgのコラゲナーゼに10μgトリプシンを用いて活性化させる。そのトリプシンおよびコラゲナーゼを室温で10分間インキュベート後、5倍過剰(50μg/10μgトリプシン)のダイズトリプシンインヒビターを加える。
【0123】
10mMの阻害剤原液をジメチルスルホキシド中で調製後、次のスキームを用いて希釈する。
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
【0124】
次に、それぞれ25マイクロリットルの濃度を、96ウェル微量蛍光プレートの適当なウェルに三重反復で加える。最終阻害剤濃度は、酵素および基質の添加後に1:4希釈であろう。正対照(酵素、阻害剤不含)は、D1〜D6のウェル中に配置し、そしてブランク(酵素不含、阻害剤不含)はD7〜D12のウェル中に配置する。
【0125】
コラゲナーゼを400ng/mlまで希釈後、25μlを微量蛍光プレートの適当なウェルに加える。検定中の最終コラゲナーゼ濃度は100ng/mlである。
【0126】
基質(DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)を、ジメチルスルホキシド中の5mM原液として調製後、検定用緩衝液中で20mMまで希釈する。検定は、10μMの最終濃度を生じる微量蛍光プレートのウェル当たり50μlの基質の添加によって開始される。
【0127】
蛍光読み(360nM励起,460nM発光)は、0時およびその後20分間隔で得た。検定は、室温において3時間の典型的な検定時間で行われる。
【0128】
次に、蛍光対時間を、ブランクおよびコラーゲン含有試料双方についてプロットする(三重反復試験測定値からのデータを平均する)。充分なシグナルを与える時点(ブランク)および曲線上の直線部分の時点(通常は、120分付近)を選択して、IC50値を決定する。各試験化合物のそれぞれの濃度でのブランクとして0時を用い、これら値を120分データから差し引く。データを阻害剤濃度対対照%としてプロットする(コラゲナーゼ単独の蛍光で割った阻害剤蛍光x100)。IC50は、対照の50%であるシグナルを生じる阻害剤の濃度から決定される。
【0129】
IC50が<0.03μMであると報告される場合、それら阻害剤は、0.3μM、0.03μM、0.03μMおよび0.003μMの濃度で検定される。
【0130】
ゼラチナーゼ(MMP−2)の阻害
ゼラチナーゼ活性の阻害は、基質DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2(10μM)を用いて、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様の条件下で検定する。
【0131】
72kDゼラチナーゼを、1mM APMA(p−アミノフェニル酢酸第二水銀)を用いて4℃で15分間活性化させ、希釈して、100mg/mlの検定中最終濃度にする。阻害剤は、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害の場合と同様に希釈して、30μM、3μM、0.3μMおよび0.03μMの検定中最終濃度にする。それぞれの濃度を三重反復試験する。
【0132】
蛍光読み(360nM励起,460nM発光)は、0時およびその後20分間隔で4時間得る。
【0133】
IC50は、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害の通りに決定される。IC50が0.03μM未満であると報告される場合、それら阻害剤は、0.3μM、0.03μM、0.003μMおよび0.003μMの最終濃度で検定される。
【0134】
ストロメライシン活性(MMP−3)の阻害
ストロメライシン活性の阻害は、Weingarten および Feder(Weingarten,H. および Feder,J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal.Biochem. 147,437−440(1985))によって記載の修飾分光光度検定に基づく。チオペプトライド基質[Ac−Pro−Leu−Gly−SCH[CH2CH(CH3)2]CO−Leu−Gly−OC2H5]の加水分解は、Ellman’s 試薬の存在下で監視することができるメルカプタンフラグメントを生じる。
【0135】
ヒト組換え体プロストロメライシンを、26mgのストロメライシンにつき1μlの10mg/mlトリプシン原液の比率を用いるトリプシンを用いて活性化させる。そのトリプシンおよびストロメライシンを37℃で15分間インキュベート後、10μlの10μg/mlダイズトリプシンインヒビターを加えて37℃で15分間インキュベートしてトリプシン活性を急冷する。
【0136】
検定は、96ウェルマイクロリットルプレート中の全容量250mlの検定用緩衝液(200mM塩化ナトリウム,50mM MESおよび10mM塩化カルシウム,pH6.0)中で行われる。活性ストロメライシンを検定用緩衝液中で25μg/mlまで希釈する。Ellman’s 試薬(3−カルボキシ−4−ニトロフェニルジスルフィド)を、ジメチルホルムアミド中の1M原液として調製し、50ml/ウェルをもちいる検定用緩衝液中で5mMまで希釈して1mM最終濃度を生じる。
【0137】
10mM阻害剤原液をジメチルスルホキシド中で調製し、適当なウェルへの50μLの添加によって3μM、0.3μM、0.003μMおよび0.0003μMの最終濃度を生じるように検定用緩衝液中で連続希釈する。条件は全て、三重反復で行われる。
【0138】
ペプチド基質の300mMジメチルスルホキシド原液を、検定用緩衝液中で15mMまで希釈し、そして3mMの最終基質濃度を与える50μlの各ウェルへの添加によって検定を開始する。ブランクは、酵素不含のペプチド基質および Ellman’s 試薬から成る。生成物形成は、Molecular Devices UVmax プレートリーダーを用いて405nmで監視された。
IC50値は、コラゲナーゼの場合と同様に決定された。
【0139】
MMP−13の阻害
ヒト組換え体MMP−13を、2mM APMA(p−アミノフェニル酢酸第二水銀)を用いて37℃で1.5時間活性化させ、検定用緩衝液(50mMトリス,pH7.5,200mM塩化ナトリウム,5mM塩化カルシウム,20μM塩化亜鉛,0.02%ブリジ)中で400mg/mlまで希釈する。96ウェル微量蛍光プレートのウェル毎に25マイクロリットルの希釈された酵素を加える。次に、阻害剤および基質の添加により、検定において酵素を1:4比率で希釈して、100mg/mlの検定中最終濃度を生じる。
【0140】
10mMの阻害剤原液をジメチルスルホキシド中で調製後、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害に関する阻害剤希釈スキームの通りに検定用緩衝液中で希釈する。それぞれ25マイクロリットルの濃度を、微量蛍光プレートに三重反復で加える。検定中最終濃度は、30μM、3μM、0.3μMおよび0.03μMである。
【0141】
基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2)を、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害の場合のように調製し、50mlを各ウェルに加えて、10μMの最終検定濃度を生じる。蛍光読み(360nM励起;460nM発光)は、0時および5分毎に1時間得る。
【0142】
正対照は、阻害剤不含の酵素および基質から成り、ブランクは基質だけから成る。
【0143】
IC50は、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害の通りに決定される。IC50が0.03μM未満であると報告される場合、阻害剤は、0.3μM、0.03μM、0.003μMおよび0.0003μMの最終濃度で検定される。
【0144】
コラーゲン薄膜MMP−13検定
ラットI型コラーゲンを、14C無水酢酸を用いて放射性標識し(T.E.Cawston および A.J.Barrett, Anal.Biochem., 99,340−345(1979))、そして放射性標識されたコラーゲン薄膜が入っている96ウェルプレートを調製するのに用いる(Barbara Johnson−Wint, Anal.Biochem., 104,175−181(1980))。コラゲナーゼ含有溶液をウェルに加えると、その酵素は、巻き戻し、それによって可溶化する不溶性コラーゲンを切断する。コラゲナーゼ活性は、標準的なシンチレーション計数計で測定したところ、上澄み中に放出される放射能の比率によって測定される可溶化したコラーゲンの量に正比例する。コラゲナーゼインヒビターは、したがって、阻害剤が不存在の対照に関して、放出される放射能計数を減少させる化合物である。この検定の一つの具体的な実施態様を下に詳細に記載する。
【0145】
コラーゲンを基質として用いてMMP−13対MMP−1に関する化合物の選択性を確認するためには、次の手順を用いる。組換え体ヒトプロMMP−13またはプロMMP−1を、上に概説された手順にしたがって活性化させる。活性MMP−13またはMMP−1を、緩衝液(50mMトリス,pH7.5,150mM NaCl,10mM CaCl2,1μM ZnCl2,0.02%ブリジ35,0.02%アジ化ナトリウム)を用いて0.6ug/mlまで希釈する。
【0146】
ジメチルスルホキシド中の試験化合物(10mM)原液を調製する。上のトリス緩衝液中での試験化合物の希釈は、0.2nM、2.0nM、20nM、200nM、2000nMおよび20000nMまで行われる。
【0147】
100μlの適当な薬物希釈液および100μlの希釈酵素を、14C−コラーゲンを用いて標識されたコラーゲン薄膜が入った96ウェルプレートのウェル中にピペットで入れる。最終酵素濃度は0.3μg/mlであるが、最終薬物濃度は、0.1nM、1.0nM、10nM、100nM、1000nMである。それぞれの薬物濃度および対照を三重反復試験で分析する。三重反復試験対照は、酵素が不存在の条件についても、化合物が全く不存在の酵素についても行われる。
【0148】
それらプレートを、37℃で、追加の対照ウェルをいろいろな時点で計数することによって決定される、利用可能なコラーゲンの約30〜50%が可溶化されるような一定の時間インキュベートする。大部分の場合、約9時間のインキュベーションが必要である。検定が充分に進行した時点で、各ウェルから上澄みを取り出し、シンチレーション計数計で計数する。バックグラウンド計数(酵素不含のウェル中の計数によって決定される)をそれぞれの試料から差し引き、酵素だけを含み且つ阻害剤不含のウェルに関して放出%を計算する。各点の三重反復試験値を平均し、データを放出%対薬物濃度としてグラフで示す。IC50は、放射性標識されたコラーゲンの放出の50%阻害が得られる点から決定される。
【0149】
軟骨ならし培地中の活性コラゲナーゼの同一性を確認するために、基質としてのコラーゲン、コラゲナーゼ活性を含有する軟骨ならし培地、および様々な選択性を有する阻害剤を用いて検定を行った。軟骨ならし培地は、コラーゲン分解が起こっている時間中に集められたので、コラーゲン分解の原因となるコラゲナーゼを代表するものである。検定は、組換え体MMP−13または組換え体MMP−1を用いる代わりに軟骨ならし培地が酵素源であったことを除いて、上に概説されたように行われた。
【0150】
ウシ鼻軟骨のIL−1に誘導される軟骨コラーゲン分解
この検定には、IL−1に誘導されるプロテオグリカン分解かまたはIL−1に誘導されるコラーゲン分解を阻害するいろいろな化合物の効力を試験するのに一般的に用いられるウシ鼻軟骨外植片を用いる。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨に極めて似ている組織、すなわち、主にII型コラーゲンおよびアグリカンであるマトリックスによって囲まれた軟骨細胞である。その組織は、(1)関節軟骨に極めて似ている、(2)容易に入手可能である、(3)比較的均一である、そして(4)IL−1刺激後に、予測可能な速度論で分解することから用いられる。
【0151】
この検定の二つの変法を用いて、化合物を検定している。どちらの変法も、同様のデータを与える。それら二つの変法を下に記載する。
【0152】
変法1
ウシ鼻軟骨の3個のプラグ(約2mm直径x1.5mm長さ)を、24ウェル組織培養プレートの各ウェル中に入れる。次に、1mlの血清不含培地を各ウェルに加える。化合物は、DMSO中の10mM原液として調製後、血清不含培地中で適当に、例えば、50nM、500nMおよび5000nMの最終濃度まで希釈される。それぞれの濃度を三重反復試験で検定する。
【0153】
ヒト組換え体IL−1α(5ng/mL)(IL−1)を、三重反復試験対照ウェルおよび薬物が入っているそれぞれのウェルに加える。薬物もIL−1も加えられていない三重反復試験対照ウェルも用意する。培地を取り出し、そしてIL−1および適当な薬物濃度を含有する新しい培地を、6日目、12日目、18日目および24日目または必要ならば3〜4日毎に加える。それぞれの時点で取り出された培地は、後の分析のために−20℃で貯蔵される。IL−1単独ウェル中の軟骨がほぼ完全に再吸収された時点で(約21日目)、実験を終了する。培地を取り出し、貯蔵する。各ウェルからのそれぞれの時点でのアリコート(100ul)をプールし、パパインを用いて消化した後、ヒドロキシプロリン含量について分析する。バックグラウンドヒドロキシプロリン(IL−1不含且つ薬物不含のウェルの平均)をそれぞれのデータ点から差し引き、三重反復試験それぞれの平均を計算する。次に、データをIL−1単独平均値のパーセントとして表し、プロットする。IC50は、このプロットから決定される。
【0154】
変法2
実験の組立は、12日目までは上の変法1に概説されたのと同様である。12日目に、各ウェルからならし培地を取り出し、凍結させる。次に、0.5μg/mlトリプシンを含有する1mlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)を各ウェルに加え、インキュベーションを37℃で更に48時間続ける。トリプシン中で48時間インキュベーション後、そのPBS溶液を取り出す。PBS/トリプシン溶液および前の二つの時点(6日目および12日目)のアリコート(50μl)をプールし、加水分解し、ヒドロキシプロリン含量を測定する。バックグラウンドヒドロキシプロリン(IL−1不含且つ薬物不含のウェルの平均)をそれぞれのデータ点から差し引き、三重反復試験それぞれの平均を計算する。次に、データをIL−1単独平均値のパーセントとして表し、プロットする。IC50はこのプロットから決定される。この変法の場合、実験の時間経過はかなり短縮される。IL−1刺激から12日後の48時間のトリプシン添加は、コラゲナーゼ活性によって損なわれているが、まだ軟骨マトリックスから放出されていないII型コラーゲンを全て放出させると考えられる。IL−1刺激の不存在下では、トリプシン処理は、軟骨外植片中において低いバックグラウンドレベルのコラーゲン分解しか生じない。
【0155】
ヒト92kDゼラチナーゼ(MMP−9)の阻害
92kDゼラチナーゼ(MMP−9)活性の阻害を、基質Mca−Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2(10μM)を用いて、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害について上に記載されたのと同様の条件下で検定する。
【0156】
ヒト組換え体92kDゼラチナーゼ(MMP−9,ゼラチナーゼB)を、1mM p−アミノフェニル酢酸第二水銀(0.2N NaOH中の新たに調製される100mM原液から)を用いて37℃で2時間活性化させる。
【0157】
阻害剤の10mMジメチルスルホキシド原液を、検定用緩衝液(50mMトリス,pH7.5,200mM NaCl,5mM CaCl2,20μM ZnCl2,0.02%ブリジ35(体積/体積))中で次のスキームを用いて連続希釈する。
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
【0158】
必要に応じて、この同じスキームにしたがって更に希釈を行う。それぞれの化合物について最少量の4種類の阻害剤濃度をそれぞれの検定で実施する。次に、それぞれ25μLの濃度を、黒色96ウェルU底微量蛍光プレートの三重反復試験ウェルに加える。最終検定容量は100μLであるので、最終阻害剤濃度は、更に1:4希釈の結果である(すなわち、30μM→3μM→0.3μM→0.03μM等)。ブランク(酵素不含、阻害剤不含)および正の酵素対照(酵素含有、阻害剤不含)も、三重反復試験で調製される。
【0159】
活性酵素を検定用緩衝液中で100ng/mLまで希釈し、25μl/ウェルをマイクロプレートの適当なウェルに加える。検定中の最終酵素濃度は25ng/mL(0.27nM)である。
【0160】
基質(Mca−Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2)の5mMジメチルスルホキシド原液を、検定用緩衝液中で20μMまで希釈する。検定は、10μMの最終検定基質濃度を生じる50μLの希釈された基質の添加によって開始される。0時蛍光読み(320励起;390発光)を直ちに得、引き続きの読みは、90単位で増加する PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi−Well Plate Reader を用いて室温で15分毎に得る。
【0161】
酵素およびブランクの蛍光の平均値を、時間に対してプロットする。この曲線上の直線部分にある初期時点を、IC50測定用に選択する。各化合物のそれぞれの希釈での0時点を後の時点から差し引いた後、そのデータを酵素対照のパーセントとして表す(正の酵素対照の蛍光で割った阻害剤蛍光x100)。データを、阻害剤濃度対酵素対照パーセントとしてプロットする。IC50は、正の酵素対照の50%であるシグナルを与える阻害剤の濃度として規定される。
【0162】
アグリカナーゼ検定
関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞を、逐次的なトリプシンおよびコラゲナーゼ消化後、コラゲナーゼ消化を一晩行うことによって単離し、I型コラーゲンをコーティングされたプレート中に5μCi/ml35S(1000Ci/mmol)硫黄を含む48ウェルプレート中に細胞2x105個でプレーティングする。細胞のプロテオグリカンマトリックス中に、5%CO2の雰囲気下において37℃で標識を包含させる(約1週間)。
【0163】
検定を開始する前夜に、軟骨細胞単層をDMEM/1%PSF/G中で2回洗浄後、新しいDMEM/1%FBS中で一晩インキュベートさせる。
【0164】
翌朝、軟骨細胞をDMEM/1%PSF/G中で1回洗浄する。最後の洗液は、インキュベーター中において希釈させながらプレート上に載せておく。
【0165】
培地および希釈は、下の表に記載のように行うことができる。
【0166】
【表2】
【0167】
プレートに標識を付け、プレートの内側の24ウェルだけを用いる。プレートの一つの数列に、IL−1(薬物不含)および対照(IL−1不含,薬物不含)と表示する。これら対照列を定期的に計数して、35S−プロテオグリカン放出を監視する。対照およびIL−1の培地をウェルに加え(450ul)、次に、検定を開始するように化合物(50ul)を加える。プレートを、5%CO2雰囲気を用いて37℃でインキュベートする。
【0168】
培地試料の液体シンチレーション計数(LSC)によって評価される40〜50%放出において(IL−1培地からのCPMが対照培地の4〜5倍となった時点で)、検定を終了する(9〜12時間)。全てのウェルから培地を取り出し、シンチレーション管に入れる。シンチレーターを加え、放射能計数を得る(LSC)。細胞層を可溶化させるために、500ulのパパイン消化用緩衝液(0.2Mトリス,pH7.0,5mM EDTA,5mM DTTおよび1mg/mlパパイン)を各ウェルに加える。消化用溶液を含むプレートを60℃で一晩インキュベートする。翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレーション管に入れる。次に、シンチレーターを加え、試料を計数する(LSC)。
【0169】
各ウェル中に存在する全量から放出される計数パーセントを決定する。各ウェルから差し引かれる対照バックグラウンドを用いて、三重反復試験の平均を行う。化合物阻害パーセントは、0%阻害としてのIL−1試料に基づく(全計数100%)。
【0170】
試験された本発明の化合物は、上記の検定の少なくとも一つにおいて、1μM未満、好ましくは、50nM未満のIC50を有した。本発明の化合物は、1種類またはそれ以上のレプロリシンまたはMMPに関して示差的活性も有する(すなわち、選択的である)。本明細書中で用いられる選択性とは、上のプロトコールの二つまたはそれ以上からのIC50阻害結果の比率を意味する。選択的である本発明の化合物は、少なくとも10の比率を有する。所望の力価または選択性を有する本発明の化合物は、上記のプロトコールにしたがって化合物(好ましくは、小分子、より好ましくは、ヒドロキサム酸、最も好ましくは、式Iの化合物)を検定し、そしてそのIC50および選択性比率を決定することによって識別することができる。
【0171】
本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物(より好ましくは、式Iの化合物)の一つの群には、MMP−1よりもTACEに対して選択的活性を有するもの、好ましくは、MMP−1よりもTACEに少なくとも40倍、より好ましくは、少なくとも100倍選択的なもの、より好ましくは、50nM未満、最も好ましくは、10nM未満のTACE IC50を有するものが含まれる。本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物(より好ましくは、式Iの化合物)のもう一つの群には、TACEおよびMMP−13に強力な活性(好ましくは、100nM、より好ましくは、50nM、最も好ましくは、10nM未満のIC50)を有する阻害剤が含まれ、好ましくは、ここにおいて、そのMMP−13およびTACE阻害活性は、MMP−1に優先してMMP−13およびTACEに選択的な活性であり、好ましくは、このような化合物は、上記のTACEまたはMMP−13検定の少なくとも一つに記載のように、TACEおよびMMP−13の阻害(IC50)に関して効力が等しく、より好ましくは、それら化合物は、MMP−1よりもTACEおよびMMP−13に関して少なくとも100倍の選択性を有する。本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物(より好ましくは、式Iの化合物)のもう一つの群には、TACEおよびアグリカナーゼに強力な活性(好ましくは、500nM、より好ましくは、100nM、最も好ましくは、50nM未満のIC50)を有する阻害剤が含まれ、好ましくは、ここにおいて、そのTACEおよびアグリカナーゼ阻害活性は、MMP−1に優先してTACEおよびアグリカナーゼに選択的な活性であり、より好ましくは、その選択性は、MMP−1よりもTACEおよびアグリカナーゼに関して10倍、最も好ましくは、40倍高い。
【0172】
本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物(より好ましくは、式Iの化合物)のもう一つの群には、MMP−1よりもMMP−13に少なくとも10倍、好ましくは、40倍高い選択性を有するMMP−13に関して、MMP−1よりもMMP−13に対して選択的な活性(好ましくは、500nM、より好ましくは、100nM、最も好ましくは、50nM未満のIC50)を有する阻害剤が含まれる。
【0173】
本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物(より好ましくは、式Iの化合物)のもう一つの群には、MMP−13およびアグリカナーゼに関して強力な阻害活性(好ましくは、500nM、より好ましくは、100nM、最も好ましくは、50nM未満のIC50)を有する阻害剤が含まれ、好ましくは、ここにおいて、そのMMP−13およびアグリカナーゼ阻害活性は、MMP−1よりもMMP−13およびアグリカナーゼに選択的な活性であり、好ましくは、その選択性は、MMP−1よりもMMP−13およびアグリカナーゼに少なくとも10倍、好ましくは、40倍高い。
【0174】
本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物(より好ましくは、式Iの化合物)のもう一つの群には、アグリカナーゼに関して強力な活性(好ましくは、500nM、より好ましくは、100nM、最も好ましくは、50nM未満のIC50)を有するものが含まれ、好ましくは、ここにおいて、そのアグリカナーゼ阻害活性は、MMP−1よりもアグリカナーゼに選択的な、好ましくは、MMP−1よりもアグリカナーゼに10倍、より好ましくは、40倍選択的な活性である。
【0175】
本発明の方法によって識別することができる好ましい化合物(より好ましくは、式Iの化合物)のもう一つの群には、アグリカナーゼ、MMP−13およびTACEに対して強力な活性(好ましくは、500nM、より好ましくは、100nM、最も好ましくは、50nM未満のIC50)を有する阻害剤が含まれ、好ましくは、ここにおいて、そのアグリカナーゼ、MMP−13およびTACE阻害活性は、MMP−1よりもアグリカナーゼ、MMP−13およびTACEに選択的な、好ましくは、MMP−1よりもアグリカナーゼ、MMP−13およびTACEに10倍選択的な活性である。
【0176】
マトリックスメタロプロテイナーゼまたは哺乳動物レプロリシンの阻害(好ましくは、TACEの阻害)のためのヒトを含めた哺乳動物への投与には、経口、非経口および局所を含めた種々の慣用的な経路を用いることができる。概して、活性化合物は、1日に約0.1〜25mg/kg(治療される対象の体重)、好ましくは、約0.3〜5mg/kgの用量で経口または非経口投与されるであろう。しかしながら、治療される対象の状態によって、若干の用量変更が必然的にあるであろう。いずれにせよ、投与に責任を負う者が、個々の対象に適した用量を決定するであろう。
【0177】
本発明の化合物は、広範囲の異なった剤形で投与することができ、概して、本発明の治療的に有効な化合物は、このような剤形中に約5.0重量%〜約70重量%の濃度レベルで存在する。
【0178】
経口投与には、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン)、アルギン酸および若干の錯ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもでき、これに関して好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤および/またはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料と、そして所望ならば、乳化剤および/または懸濁化剤も一緒に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらのいろいろな類似の組合せのような希釈剤を一緒にして組み合わせることができる。
【0179】
非経口投与用(筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用)には、通常は、活性成分の滅菌注射用液剤を製造する。ゴマ油若しくはラッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール中の本発明の治療的化合物の溶液を用いてよい。水性液剤は、必要ならば、好ましくは8より大のpHで適当に調整または緩衝化されるべきであり、液体希釈剤を最初に等張にさせるべきである。これら水性液剤は、静脈内注射用に適している。油状液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。無菌条件下でのこれら液剤全ての製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。
【0180】
次の実施例は、本発明の化合物の製造を詳しく説明する。融点は補正されていない。NMRデータは、ppm(δ)で報告され、試料溶媒(特に断らない限り、ジューテリオジメチルスルホキシド)からのジューテリウムロックシグナルを参照させている。THFとはテトラヒドロフランである。DMFとはN,N−ジメチルホルムアミドである。クロマトグラフィーは、32〜63mmシリカゲルを用いて行われ且つ窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で行われるカラムクロマトグラフィーである。室温または周囲温度とは20〜25℃である。非水性反応は全て、便宜上、窒素雰囲気下でおよび収量を最大にするように行われた。減圧での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。
【0181】
【実施例】
実施例1
(2S,3S)−4−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
【化11】
(a)塩酸ガスを、150mLのメタノール中のD−トレオニン(25g,21mmol)の撹拌冷(20℃)懸濁液中に15分間通気させた。得られた混合物を、窒素雰囲気下において還流しながら24時間加熱した。その混合物を周囲温度(23℃)にし、透明な油状物になるまで濃縮して、(2R,3S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩を与え、それを精製することなく次の工程で用いた。
【0182】
(b)95mLの塩化メチレン中の(2R,3S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミン(16.5mL,94.3mmol)の撹拌冷(0℃)溶液に、5mLの塩化メチレン中の4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド(15g,47.2mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を0℃で7.5時間撹拌後、冷蔵庫中(4℃)に更に17時間置いた。その混合物を水に加え、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水性炭酸ナトリウム、希塩酸水溶液、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濾液の濃縮後、粗製固体をジエチルエーテル中に懸濁させ、16時間撹拌した。濾過および乾燥により、(2R,3S)−2−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステルを淡桃色固体として与えた。
【0183】
(c)18mLのテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン(2.1g,7.9mmol)の撹拌冷(0℃)溶液に、1.2mL(7.6mmol)のアゾジカルボン酸ジメチルを滴加した。20分後、18mLのテトラヒドロフラン中の(2R,3S)−2−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル(3g,7.2mmol)の溶液を滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度(23℃)で48時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(65:35ヘキサン/酢酸エチルを用いた溶離)によって精製して、(2R,3R)−1−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチルアジリジン−2−カルボン酸メチルエステルを淡桃色油状物として与えた。
【0184】
(d)2.6mLの塩化メチレン中の(2R,3R)−1−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−メチルアジリジン−2−カルボン酸メチルエステル(421mg,1.1mmol)および2−メルカプトエタノール(3.7mL,52.9mmol)の撹拌溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物(触媒用)を窒素雰囲気下において周囲温度(23℃)で加えた。42.5時間後、その反応物質をリン酸緩衝液(pH7)に加え、その混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濾液の濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5:3酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶離)によって精製して、(2S,3S)−2−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)−酪酸メチルエステルを白色固体として与えた。
【0185】
(e)1.0mLのテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン(116mg,0.44mmol)の撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジメチル(56μL,420μmol)を滴加した。30分後、1.0mLのテトラヒドロフラン中の(2S,3S)−2−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3−(2−ヒドロキシエチルスルホニル)−酪酸メチルエステル(192mg,0.40mmol)の溶液を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下において周囲温度(23℃)で48時間撹拌した。その反応物質を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(75:25ヘキサン/酢酸エチルを用いた溶離)によって精製して、(2S,3S)−4−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸メチルエステルを白色泡状物として与えた。
【0186】
(f)(2S,3S)−4−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(113mg,0.25mmol)、水酸化リチウム一水和物(41mg,0.99mmol)、1,4−ジオキサン(6mL)、メタノール(3mL)および水(7mL)の撹拌溶液を、窒素雰囲気下において60℃まで5時間加熱した。その反応混合物を希塩酸水溶液に加えた。その水性層を分離し、そして更に、1N水性塩化水素を用いて2.5のpHまで酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、(2S,3S)−4−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸を与え、それを精製することなく次の工程で用いた。
【0187】
(g)900μLの塩化メチレン中の(2S,3S)−4−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸(96mg,0.22mmol)およびジメチルホルムアミド(0.3μL,4μmol)の撹拌懸濁液に、0℃で、塩化オキサリル(21μL,240μmol)を窒素雰囲気下で撹拌しながら滴加した。その間に、クロロトリメチルシラン(83μL,650μmol)を、130μLのピリジン中のヒドロキシルアミン塩酸塩(19.6mg,0.28mmol)の撹拌冷(0℃)溶液に滴加した。双方の反応混合物を周囲温度(23℃)まで加温した。20時間後、双方の反応混合物を0℃まで冷却し、そして酸塩化物の溶液を、ビス−(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミンの撹拌懸濁液にカニューレによって加えた。得られた混合物を、0℃で2時間および23℃で2時間撹拌した後、10μLの1N水性塩化水素を加え、その反応を更に4時間撹拌した。その反応混合物を水に加え、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶離)によって精製して、(2S,3S)−4−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミドを淡黄色固体として与えた。
質量スペクトル:m/z459(M+H)。
【0188】
実施例2
(2S,3S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
【化12】
(2S,3S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルチオモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミドを、(2R,3S)−2−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステルから出発して、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを工程cおよびeで用いることを除いて同様に製造した。
質量スペクトル:m/z441(M+H)。
【0189】
実施例3
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
工程1:非環式スルホンアミドの製造。
(2R,3S)−2−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
塩化チオニル(26mL)を、室温のメタノールに滴加した。その溶液を0℃まで冷却し、D−トレオニン(14.0g,118mmol)を3回に分けて30分間にわたって加えた。0℃で1時間撹拌後、その反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を高真空で48時間にわたって除去した。得られたガラス状白色固体を、酢酸エチル(170mL)および水(80mL)中に0℃で溶解させた。炭酸カリウム(22.8g,165mmol)および4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド(46.9g,118mmol)を逐次的に加えた。得られた混合物を、0℃で30分間、次に室温で20時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を加えた。有機相を分離し、水(3x20mL)およびブライン(20mL)を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、標題化合物(42.8g,91.3%)を生じた。
【0190】
工程2:非環式スルホンアミドのアリル化。
(2R,3S)−2−{アリル−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−アミノ}−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
(2R,3S)−2−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル(20g,50.3mmol)を、ジメチルホルムアミド(100mL)中に溶解させた。ヨウ化アリル(16.8g,100mmol)および炭酸セシウム(17g,52.3mmol)を逐次的に加えた。その溶液を室温で2.5時間撹拌した。ジエチルエーテル(800mL)を加え、沈澱を形成させた。液相を取り出し、水(5x20mL)およびブライン(2x20mL)を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。得られた油状物を、シリカゲル上においてヘキサン中の酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物(17g,77%)を生じた。
【0191】
工程3:環化。
(2S,3R,6S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
(2R,3S)−2−{アリル−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−アミノ}−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル(12.5g,28.6mmol)を、テトラヒドロフラン(286mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(4.7g,34.3mmol)およびトリフルオロ酢酸水銀(II)(14.6g,34.3mmol)を室温で逐次的に加えた。その混合物を室温で75分間撹拌後、ドライアイスジエチルエーテル浴上で冷却した。ヘキサン中のトリエチルボラン(1M,30mL,30mmol)を加えた。5分後、水素化ホウ素ナトリウム(1.1g,33.4mmol)を加えた。その反応を冷却浴上で1時間撹拌後、室温まで加温した。水(100mL)を加え、その混合物を酢酸エチル(4x200mL)を用いて抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(25mL)を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、標題化合物(12.0g,96%)を生じた。
【0192】
工程4:脱ベンジル化。
(2S,3R,6S)−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
(2S,3R,6S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(2.0g,27.4mmol)を、メタノール(75mL)中に溶解させ、炭素上パラジウム(1.5g)を加えた。この混合物を水素下(35psi)で一晩振とうさせた。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物(9.0g,99%)を与えた。
【0193】
工程5:ベンジル化。
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−モルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
(2S,3R,6S)−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(0.66g,2.0mmol)を、ジメチルホルムアミド(4mL)中に溶解させた。2−メチルベンジルブロミド(0.407g,2.2mmol)および炭酸セシウム(1.3g,4mmol)をその反応混合物に加えた。その反応混合物を室温で5時間撹拌し、40℃で1時間加熱した。ジエチルエーテル(75mL)および酢酸エチル(25mL)を加え、沈澱を形成させた。液相を取り出し、塩酸水溶液(1N,4x10mL)およびブライン(1x10mL)を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。得られた油状物を、シリカゲル上においてヘキサン中の酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物(0.42g,48%)を生じた。
【0194】
工程6:ヒドロキサム酸塩形成。
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−モルホリン−3−カルボン酸アリルオキシアミド
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−モルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(0.42g,0.97mmol)を、水(5mL)、テトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(5mL)中の水酸化リチウム一水和物(420mg,10mmol)と混合した。その溶液を室温で3時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)、塩酸水溶液(1N,25mL)および過剰の塩化ナトリウムを加えた。その水性相を酢酸エチル(3x25mL)を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン(1x10mL)を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その粗製酸を、ジクロロメタン(10mL)中のアリルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.44g,4mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(0.03g,0.2mmol)と混合した。ジイソプロピルエチルアミン(1.23mL,7mmol)を加えた。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.575g,3.0mmol)を加え、その反応を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル(100mL)を加え、その溶液を塩酸水溶液(1N,4x10mL)およびブライン(10mL)を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。その粗製物質を、シリカゲル上においてヘキサン中の酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物(0.23g,50%)を生じた。
【0195】
工程7:ヒドロキサム酸脱保護。
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(2−メチルベンジル オキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−モルホリン−3−カルボン酸アリルオキシアミド(0.23g,0.48mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中に溶解させた。塩化アリルパラジウム二量体(0.012g,0.033mmol)、ビス1,2−(ジフェニルホスフィノ)エタン(0.041g,0.1mmol)およびピペリジン(50mL,0.5mmol)を、室温で逐次的に加えた。アミンの添加で、淡黄色から鮮黄色に変色した。その反応を2時間撹拌したが、その間に、反応は徐々に橙色に変色した。テトラヒドロフランを真空中で除去した。その固体を塩酸水溶液(1N,10mL)および酢酸エチル(100mL)中に溶解させた。その混合物を空気に開放して30分間撹拌し、相を分離した。有機層を、塩酸水溶液(1N,2x10mL)およびブライン(10mL)を用いて抽出後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗製物質を、酢酸エチル、ヘキサンおよび酢酸の混合物を用いたクロマトグラフィーによって分離した。ジエチルエーテル中に溶解させ、その溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した場合、標題化合物(0.108g,50%)が固体として単離された。
【0196】
実施例4
4−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
2−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
標題化合物を、4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルクロリドを4−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリドに置き換えたことを除き、実施例3の工程1の(2R,3S)−2−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステルと同様に製造した。
【0197】
1−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−3−メチルアジリジン−2−カルボン酸メチルエステル
2−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル(7g,18.5mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)中に溶解させ、トリフェニルホスフィンを加えた(7.27g,27.2mmol)。アゾジカルボン酸ジエチル(4.29mL,27.7mmol)を5分間にわたって滴加した。その反応を12時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。その有機層を、ブラインを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗製物質をシリカゲル上においてヘキサン中20%酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物(4.2g,63%)を生じた。
【0198】
2−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)−3−(2−ブロモエトキシ)−酪酸メチルエステル
1−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−3−メチルアジリジン−2−カルボン酸メチルエステル(4g,11.08mmol)を、ブロモエタノール(10mL)および三フッ化ホウ素エーテル錯化合物(1.85mL)と室温で混合した。その反応を12時間撹拌し、揮発分を真空中で除去した。その残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル上においてヘキサン中20%酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物(4g,84%)を与えた。
【0199】
4−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
2−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)−3−(2−ブロモエトキシ)−酪酸メチルエステル(4.0g,11.1mmol)をジメチルホルムアミド(40mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(4.0g,28.9mmol)と一緒に室温で2時間撹拌した。その反応を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。この物質を、実施例3の場合と同様の方法でヒドロキサム酸に変換した。
【0200】
実施例5
(2S,3R,6S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程4および5を省いたことを除いて、実施例3と同様に製造した。
【0201】
実施例6
(3R,6S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2,6−トリメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程1のD−トレオニンを(2R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチル酪酸に置き換え、工程4および5を省いたことを除いて、実施例3と同様に製造した。
【0202】
実施例7
(2S,3R,6S)−6−エチル−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程2のヨウ化アリルを適当な量の臭化クロチルに置き換え、工程4および5を省いたことを除いて、実施例3と同様に製造した。
【0203】
実施例8
(2R,3R,6S)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼ ンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび(2R,3R,6R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程1のD−トレオニンをD−allo−トレオニンに置き換え、工程4および5を省いたことを除いて、実施例3と同様に製造した。異性体の混合物を得、工程3のシリカゲルクロマトグラフィーによって分離し、合成によって別々に保持された。
【0204】
実施例9〜12
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
(2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程5において適当な量の必要な塩化ピリジルを用いたことを除いて、実施例3と同様に製造した。更に、ヒドロキサム酸を酸から次のように直接的に形成させた。
【0205】
(2S,3R,6S)2,6−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸(0.487g,1.2mmol)を、ジクロロメタン(10mL)およびジメチルホルムアミド(0.1mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。塩化オキサリル(0.27mL)を徐々に加え、その反応を0℃で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗製固体を最少量のテトラヒドロフラン中に懸濁させた。この懸濁液を、テトラヒドロフラン(2mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%,0.08mL)の溶液に0℃で徐々に加えた。0℃で1時間撹拌後、その反応を酢酸エチルと水とに分配した。水性相のpHを、重炭酸ナトリウムの添加によって8に調整した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン中のメタノール(5%)および酢酸(2%)を用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を白色固体として与えた。
【0206】
実施例13
(3R,6S)−2,2,6−トリメチル−4−[4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程1において(2R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチル酪酸を用い、工程5において適当な量の4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニルクロリドを用いたことを除いて、実施例3と同様に製造した。
【0207】
実施例14
(2S,3R)−2,6,6−トリメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
ヒドロキサム酸を、実施例9と同様にエステルから製造した。そのエステルは、工程2においてヨウ化アリルの代わりに適当な量の1−ブロモ−2−メチルプロペンを用い、工程5において4−クロロメチルピリジンを用いたことを除いて、実施例3と同様に得られた。標題化合物は、ジエチルエーテルからの沈澱によってその塩酸塩として単離した。
【0208】
実施例15
2,2,6−トリメチル−4−[4−(2−メチルピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、実施例3の工程1においてD−トレオニンを適当な量の(2R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチル酪酸に置き換えることによって誘導される中間体からである以外は実施例12と同様に製造した。
【0209】
実施例16〜21
(2S,3R,6S)−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−[4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−[4−(5−フルオロ−2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−4−[4−(フラン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
(2S,3R,6S)−4−[4−(2−フルオロ−3−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程5において必要量の適当に置換された臭化アリールまたは塩化アリールを用いたことを除いて、実施例3と同様に製造した。
【0210】
実施例22
(2S,3R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6,6−トリメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程2において適当な量の1−ブロモ−2−メチルプロペンに置き換え、工程4および5を省いたことを除いて、実施例3と同様に製造した。
【0211】
実施例23
(3R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程1においてD−トレオニンを適当な量のD−セリンに置き換え、工程2において適当な量の1−ブロモ−2−メチルプロペンに置き換え、工程4および5を省いたことを除いて、実施例3と同様に製造した。
【0212】
実施例24
(3R)−6,6−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、実施例3の工程1においてD−トレオニンを適当な量のD−セリンに置き換えることによって誘導される中間体からである以外は、実施例9と同様に製造した。
【0213】
実施例25
(3R)−6,6−ジメチル−4−[4−(2−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、工程1においてD−トレオニンを適当な量のD−セリンに置き換え、工程5において適当な量の2−メチルベンジルブロミドを用いたことを除いて、実施例3と同様に製造した。
【0214】
実施例26
(2S,3R,6S)−4−(4−シクロヘキシルメトキシベンゼンスルホニル)−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、実施例3の工程5において適当な量の(ブロモメチル)シクロヘキサンを用いたことを除き、実施例3と同様に製造した。
【0215】
実施例27
(3R,6S)−4−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,2,6−トリメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、実施例3の工程1においてD−トレオニンを適当な量の(2R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチル酪酸に置き換え、工程5において2,5−ジメチルベンジルブロミドを用いたことを除いて、実施例3と同様に製造した。
【0216】
実施例28
(2S,3R,6R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−メトキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
(2S,3R,6R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−ヨードメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
(2R,3S)−2−{アリル−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−アミノ}−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル(1.14g,2.6mmol)を、テトラヒドロフラン(28mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(0.47g,3.4mmol)およびトリフルオロ酢酸水銀(II)(1.46g,3.4mmol)を室温で逐次的に加えた。その混合物を室温で75分間撹拌後、ヨウ素(1.65g,6.5mmol)を加えた。1時間後、その反応を酢酸エチルと塩酸水溶液(1N)とに分配した。有機層を、水性飽和重亜硫酸ナトリウムを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上においてヘキサン中30%酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物(1.5g,60%)を生じた。
【0217】
(2S,3R,6R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−メトキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
(2S,3R,6R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−ヨードメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(0.365g,0.65mmol)を、メタノール(10mL)および四塩化炭素(10mL)中に溶解させ、一定の塩素ガス流をその溶液中に20秒間通気した。5分間撹拌後、酢酸エチルを加えた。その溶液を、重亜硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを用いて抽出後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上においてヘキサン中30%酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物(0.211g,69%)を生じた。
【0218】
(2S,3R,6R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−メトキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−メトキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例3の工程6および7と同様に、該当するヒドロキサム酸に変換した。
【0219】
実施例29
(2S,3R,6S)−4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−[(エチルメチルアミノ)−メチル]−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
(2S,3R,6R)−4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−ヨードメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
標題化合物を、実施例28の(2S,3R,6R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−ヨードメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステルと同様に製造した。
【0220】
(2S,3R,6S)−4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−[(エチルメチルアミノ)−メチル]−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−ヨードメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(3.8g,6.6mmol)を、ジメチルホルムアミド(10mL)およびエチルメチルアミン(10mL)中に溶解させ、60℃で12時間撹拌した。その反応を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。
【0221】
(2S,3R,6S)−4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−[(エチルメチルアミノ)−メチル]−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
ヒドロキシアミン塩酸塩(1.0g,14.4mmol)を、メタノール(8mL)中に懸濁させた。水酸化カリウム(1.0g,17.8mmol)をメタノール(4mL)中に溶解させ、ヒドロキシルアミン溶液に加えた。その反応を15分間撹拌後、(2S,3R,6S)−4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−[(エチルメチルアミノ)−メチル]−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(1.0g,1.96mmol)を加えた。その反応を室温で1時間撹拌後、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルと塩酸(1N)とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。標題化合物(0.175g,17%)を、シリカゲル上においてヘキサン中80%酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって単離した。
【0222】
実施例30
(2S,3R)−4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−メトキシ−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
2−[[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−(3−メチルブト−2−エニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
標題化合物を、実施例3の工程2によって、2−{アリル−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−アミノ}−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステルと同様に製造した。
【0223】
4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−メトキシ−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
2−[[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−(3−メチルブト−2−エニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル(1.5g,3.11)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.46g,6.8mmol)および四酸化オスミウム(水中4%,数滴)を、ジオキサン(30mL)および水(15mL)中で混合した。一晩撹拌後、その溶液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物およびトルエンスルホン酸(触媒用)をメタノール(100mL)中に溶解させ、還流しながら一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上においてヘキサン中の酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物(0.93g,64%)を生じた。
【0224】
4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−メトキシ−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、実施例29に用いられたのと同様に、4−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−メトキシ−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステルのヒドロキサム酸への直接的変換によって製造した。
【0225】
実施例31
4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−ヒドロキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
2−{[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−オキシラニルメチルアミノ}−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
2−{アリル−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−アミノ}−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル(1.5g,3.43mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中に溶解させた。重炭酸ナトリウム(1.41g,16.7mmol)およびm−クロロペルオキシ安息香酸(0.785g,3.4mmol)を逐次的に加えた。その反応を室温で14.5時間撹拌した。追加分のm−クロロペルオキシ安息香酸(0.4g,1.75mmol)を加えた。4時間撹拌後、ジエチルエーテル(100mL)および酢酸エチル(50mL)を加えた。この溶液を、重亜硫酸ナトリウム(2x10mL)、重炭酸ナトリウム(4x10mL)およびブライン(1x10mL)を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル(biotage 40Mカラム)上においてヘキサン中50%酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物(1.23g,79%)を生じた。
【0226】
4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−ヒドロキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
2−{[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−オキシラニルメチルアミノ}−3−ヒドロキシ酪酸メチルエステル(1.15g,2.54mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。p−トルエンスルホン酸一水和物(0.05g,0.26mmol)を加え、その反応を0℃で2時間撹拌した。過剰の重炭酸ナトリウムを加え、反応を室温まで加温した。固体を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル(biotage 40Mカラム)上においてジクロロメタン中15%酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物のそれぞれのジアステレオマー(各0.5g,87%)を与えた。
【0227】
6−( tert −ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル
イミダゾール(0.4g,5.9mmol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(0.4g,2.65mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に逐次的に加えた。その溶液を5分間撹拌し、その間に沈澱が形成した。その固体を濾過によって除去し、その溶液を、4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−6−ヒドロキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(0.495g,1.09mmol)に加えた。その反応を室温で2時間撹拌後、ジエチルエーテルを用いて希釈した。この溶液を、水酸化ナトリウム(1N)、塩酸(1N)およびブラインを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を真空中で除去した。残留物をシリカゲル(biotage 40Sカラム)上において酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物(0.54g,87%)を生じた。
【0228】
6−( tert −ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸アリルオキシアミド
標題化合物を、実施例3の工程6に記載されたのと同様に、6−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸メチルエステル(0.54g,0.95mmol)から得た。
【0229】
4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−ヒドロキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
ヒドロキサム酸を、実施例3の工程7に記載されたのと同様に、6−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸アリルオキシアミド(0.23g,0.38mmol)から得、更に精製することなく用いた。その粗製ヒドロキサム酸をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(1.0mmol,テトラヒドロフラン中1M)を加え、その反応を0℃で1時間、次に室温で2時間撹拌した。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーターで除去し、残留物を酢酸エチルと塩酸(1N)とに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル(biotage 40Sカラム)上において酢酸エチル中1%酢酸を用いたクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物(0.068g,39%)を生じた。
【0230】
【表3】
Claims (8)
- (2S,3R,6S)−2,6−ジメチル−4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−モルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6S)−[4−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2S,3R,6R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−6−ヒドロキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
並びにそれらの薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される化合物。 - ヒトを含めた哺乳動物においてマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害によって治療することができる状態の治療のための医薬組成物であって、このような治療において有効な量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
- ヒトを含めた哺乳動物において哺乳動物レプロリシンの阻害によって治療することができる状態の治療のための医薬組成物であって、このような治療において有効な量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
- ヒトを含めた哺乳動物の関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳のアミロイド血管障害、精神向性または認識力増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症性ショックの治療のための医薬組成物であって、このような治療または阻害において有効な量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
- ヒトを含めた哺乳動物において腫瘍壊死因子(TNF)の細胞生産/放出の阻害によって治療することができる状態の治療のための医薬組成物であって、このような状態において有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
- 哺乳動物において細胞膜からのTNF−αの切断を阻害するための医薬組成物であって、TACEのTNF−αタンパク質分解活性を阻害する有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
- 細胞膜からのTNF−α切断を阻害するための医薬組成物であって、TACEへのTNF−αの結合を阻止する有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
- TNF−αの調節されていない細胞生産/放出を特徴とする疾患を有する哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、TACEのTNF−αタンパク質分解活性を阻害する有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
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