JP3784645B2 - ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド - Google Patents

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Description

【０００１】
発明の背景
本発明は、３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキサミド誘導体に、そして炎症、癌並びに他の疾患を治療するための医薬組成物および方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は亜鉛メタロエンドペプチダーゼ、特に基質（マトリックス）メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰまたはマトリキシンとも呼ばれる）およびメチンシンのレプロリシン（アダミルシンとしても知られている）のサブファミリーに属するものの阻害剤である（Rawlings 等、Methods in Enzymology, 248, 183-228(1995) および Stocker 等、Protein Science, 4, 823-840(1995) ）。
【０００３】
酵素のＭＭＰサブファミリーには一般に１７の構成員が含まれる（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）。ＭＭＰは細胞外基質蛋白質の切り換えを調節する働きで最もよく知られており、それ自体は生殖、発生および分化のような正常な生理学的プロセスにおいて重要な役割を演じる。さらに、ＭＭＰは、異常接続組織切り換えが生じる多くの病理学的状況において発現される。例えば、タイプＩＩコラーゲンを分解するときに強力な活性を有する酵素であるＭＭＰ−１３は、変形性関節症軟骨で過剰発現することが証明されている（Mitchell 等、 J. Clin. Invest., 97, 761(1996)）。他のＭＭＰ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も変形性関節症軟骨で過剰発現し、これらのＭＭＰのいくらかのまたは全ての阻害は、変形性関節症または慢性関節リウマチのような関節疾患に典型的な関節の損失を遅らせたりまたは妨げることが予想される。
【０００４】
哺乳動物レプロリシンはＡＤＡＭ（ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ）として知られており（Wolfberg, 等、 J. Cell Biol., 131, 275-278(1995)）、メタロプロテイナーゼ状ドメインの他に、ディスインテグリンドメインを含む。これまで、２３の異なるＡＤＡＭが確認されている。
【０００５】
腫瘍壊死因子−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）としても知られるＡＤＡＭ−１７は、最もよく知られているＡＤＡＭである。細胞結合腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α、カケクチンとしても知られる）の開裂はＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣＥ）による。ＴＮＦ−αは多くの感染症および自己免疫疾患に関係していると認識されている（W. Friers, FEBS Letters, 285,199(1991)）。さらに、ＴＮＦ−αは敗血症および敗血症ショックに見られる炎症反応の主要仲介物質であることが分かっている（Spooner, 等, Clinical Immunology and Immunopathology, 62 S11 (1992)）。ＴＮＦ−αには、２つの形があり、相対分子質量２６，０００のタイプＩＩ膜蛋白質（２６ｋＤ）および特殊な蛋白分解開裂による細胞結合蛋白質から生じた可溶性１７ｋＤ形の２つの形がある。ＴＮＦ−αの可溶性１７ｋＤ形は細胞によって放出され、ＴＮＦ−αの悪影響を伴う。ＴＮＦ−αのこの形は、合成部位から遠い部位で働くことも可能である。すなわち、ＴＡＣＥの阻害剤は可溶性ＴＮＦ−αの形成を妨げ、可溶性因子の悪影響を防止する。
【０００６】
本発明の選択された化合物は軟骨アグレカンの分解において重要な酵素であるアグレカナーゼの有効な阻害剤である。アグレカナーゼはまたＡＤＡＭであると考えられている。軟骨基質からのアグレカンの損失は、変形性関節症および慢性関節リウマチのような関節疾患の進行において重要な因子であり、アグレカナーゼの阻害はこれらの疾患において軟骨の損失を遅らせたり妨げたりすることが予想される。
【０００７】
病理学的状況で発現することが分かっている他のＡＤＡＭには、ＡＤＡＭ ＴＳ−１（Kuno, 等, J. Biol. Chem., 272, 556-562(1997)）、およびＡＤＡＭ１０、１２および１５（Wu, 等, Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437-442(1997)）。ＡＤＡＭに関する発現、生理学的基質および関連疾患の知識が増すにつれて、この種の酵素の阻害の役割が非常に重要であることが明らかになるであろう。
【０００８】
ＭＭＰおよびＡＤＡＭの様々な組み合わせが、様々な病理学的状況で発現することは認識されている。個々のＡＤＡＭおよび／またはＭＭＰに対する特異的選択性を有する阻害剤自体は個々の疾患に好ましいものである。例えば、慢性関節リウマチは、過度のＴＮＦレベルおよび関節基質構成物質の損失によって特徴づけられる炎症性関節疾患である。この場合、ＴＡＣＥおよびアグレカナーゼ並びにＭＭＰ−１３のようなＭＭＰを阻害する化合物が治療に好ましい。これに対して、変形性関節症のようなそれほどひどくない炎症性関節疾患では、ＴＡＣＥではなく、ＭＭＰ−１３のような基質分解ＭＭＰを阻害する化合物が好ましい。
【０００９】
基質メタロプロテイナーゼおよびレプロリシン阻害剤は文献でよく知られている。詳しくは、１９９４年７月１３日公開ヨーロッパ特許公開第６０６，０４６号は特定の複素環式ＭＭＰ阻害剤に関する。１９９９年１月１９日発行米国特許第５，８６１，５１０号は、ＭＭＰ阻害剤として有用な環式アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。１９９８年８月１３日公開ＰＣＴ公開ＷＯ９８／３４９１８は、ＭＭＰ阻害剤として有用な特定のジアルキル置換化合物を含む複素環式ヒドロキサム酸に関する。各々１９９６年３月７日および１９９８年２月２６日公開のＷＯ９６／２７５８３およびＷＯ９８／０７６９７は、アリールスルホニルヒドロキサム酸に関する。１９９８年１月２９日公開ＷＯ９８／０３５１６はＭＭＰ活性を有するホスフィネートに関する。１９９８年８月６日公開ＰＣＴ公開９８／３３７６８はＮ−置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。１９９８年３月５日公開ＷＯ９８／０８８２５は特定のＭＭＰ阻害剤に関する。上記参照文献および出願の各々は、その全てを参照することによってここに記載されたものとする。
発明の概要
本発明は、式
【００１０】
【化２】
Figure 0003784645
（式中、
点線は任意の二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、［（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、［（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、［（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールおよび［（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−よりなる群から各々独立して選択され；ここで、上記（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、［（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、［（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、［（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールおよび［（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の上記（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール部分の各々は、追加結合を形成することができるいずれかの環炭素原子上で、１つの環当たり１つ以上の置換基、最も好ましくは末端環（すなわち、結合部から最も遠い環）上でフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい；
あるいは、Ｒ1は、Ｒ2と一緒になってカルボニル基を形成してもよく；
あるいは、Ｒ3は、Ｒ4と一緒になってカルボニル基を形成してもよく；
Ｑは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−であり；
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−の各（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール部分は、追加結合を形成することができるいずれかの環炭素原子上で、１つの環当たり１つ以上の置換基、好ましくは１つの環当たり１〜３個の置換基、最も好ましくは末端環（すなわち、結合部から最も遠い環）上でフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（好ましくは、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ）および（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい；
ただし、点線が二重結合であるとき、Ｒ1またはＲ2の１つおよびＲ3またはＲ4の１つは存在せず；
ただし、Ｒ1またはＲ2の一方がヒドロキシであるとき、Ｒ1またはＲ2の他方は、ヒドロキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−とはならず；
ただし、Ｒ3またはＲ4の一方がヒドロキシであるとき、Ｒ3またはＲ4の他方は、ヒドロキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−とはならない）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物はキラル中心を含んでおり、従って、様々な光学的対掌体の形で存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、互変異性体、光学的対掌体、ジアステレオマーおよび立体異性体およびそれらの混合物に関する。１組の好ましい異性体には、その立体異性体Ｉ′（Ｌ−セリン出発物質から誘導される）およびＩ″（Ｄ−セリン出発物質から誘導される）の両方を含む次の異性体が含まれる：
【００１２】
【化３】
Figure 0003784645
ここで用いられる用語「アルキル」には、特に断りがなければ、以下で定義されるような１〜３個の適当な置換基で置換されていてもよい、直線、分枝もしくは環状部分またはこれらの組み合わせを有する飽和１価炭化水素基が含まれる。
【００１３】
ここで用いられる用語「アルコキシ」には、「アルキル」が以下で定義されるような１〜３個の適当な置換基で置換されていてもよい上記定義どおりのＯ−アルキル基が含まれる。
【００１４】
ここで用いられる用語「［（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−」とは式
【００１５】
【化４】
Figure 0003784645
の基を指す。
【００１６】
ここで用いられる用語「［（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−」とは式
【００１７】
【化５】
Figure 0003784645
の基を指す。
【００１８】
ここで用いられる用語「［（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−」とは式
【００１９】
【化６】
Figure 0003784645
の基を指す。
【００２０】
ここで用いられる用語「［（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−」とは式
【００２１】
【化７】
Figure 0003784645
の基を指す。
【００２２】
ここで用いられる用語「アリール」には、特に断りがなければ、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような１〜３個の適当な置換基で置換されていてもよい、１つの水素を除くことによって芳香族炭化水素から誘導される有機基、たとえばフェニルまたはナフチルが含まれる。
【００２３】
ここで用いられる用語「ヘテロアリール」には、特に断りがなければ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのような以下で定義されるような１〜３個の適当な置換基で置換されていてもよい、１つの水素を除くことによって芳香族複素環式化合物から誘導される有機基、たとえばピリジル、フリル、ピロイル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルが含まれる。
【００２４】
「適した置換基」とは、化学的におよび薬学的に許容される官能基、すなわち、本発明の化合物の阻害活性を無効にしない部分を意味する。そのような適した置換基は本技術分野における当業者によって日常的に選択されうる。適した置換基の例は、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールもしくはヘテロアリール基、アリールオキシもしくはヘテロアリールオキシ基、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基、アルアルコキシもしくはヘテロアルアルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等であるが、これらに限定されない。
【００２５】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｑが置換されていてもよい（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−である化合物が含まれる。
【００２６】
式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｑが置換されていてもよい（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリールである化合物が含まれる。
【００２７】
式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｒ1またはＲ2が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、［（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、［（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、［（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、または［（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である化合物が含まれる。
【００２８】
特に関心のある式Ｉの化合物のサブクラスには、Ｒ1またはＲ2が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールである化合物が含まれる。
【００２９】
特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ1またはＲ2が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールである化合物が含まれる。
【００３０】
特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ1またはＲ2が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールである化合物が含まれる。
【００３１】
特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ1またはＲ2が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である化合物が含まれる。
【００３２】
特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ1またはＲ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である化合物が含まれる。
特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ1またはＲ2が、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−である化合物が含まれる。
【００３３】
特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ1またはＲ2が、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−である化合物が含まれる。
【００３４】
特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ1またはＲ2が、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−である化合物が含まれる。
【００３５】
特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ3またはＲ4が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、［（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、［（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、［（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、または［（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である化合物が含まれる。
【００３６】
特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ3またはＲ4が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−である化合物が含まれる。
【００３７】
特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ3またはＲ4が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−である化合物が含まれる。
【００３８】
特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ3またはＲ4が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−である化合物が含まれる。
【００３９】
特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ3またはＲ4が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である化合物が含まれる。
【００４０】
特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ3またはＲ4が（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である化合物が含まれる。
特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ3またはＲ4が、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−である化合物が含まれる。
【００４１】
特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ3またはＲ4が、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−である化合物が含まれる。
【００４２】
特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ3またはＲ4が、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−である化合物が含まれる。
【００４３】
式Ｉの具体的な好ましい化合物には次のラセミ化合物並びにＲおよびＳ両異性体が含まれる：
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび
３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００４４】
式Ｉの他の化合物には次のラセミ化合物並びにＲおよびＳ両異性体が含まれる：
３−［４−（フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−ピリジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−フルオロフェニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−フルオロフェニルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（フェニルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−フルオロフェニルエトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−メチル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−フェニル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メトキシ−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−エトキシ−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−（２−メトキシエトキシ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−フェニルメトキシエトキシ−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−エチルチオ−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−プロピル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−（３−フェニルプロピル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−（２−ヒドロキシエチル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−（２−メトキシエチル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−（２−フェニルメトキシエチル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−フェニル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−（３−ピリジル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−（３−（２−フェニルエトキシ）プロピル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−ヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−ヒドロキシ−６−フェニル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，５−ジメチル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−ヒドロキシ−５−メチル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００４５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩にも関する。本発明の上記塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成するものである。
【００４６】
本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩にも関する。酸性である式Ｉのこれらの化合物の薬学的に許容される塩基塩を製造する試薬として用いうる化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムのような薬理学的に許容される陽イオンから誘導されるもの、並びに薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明にはまた、式Ｉで挙げたものと同一であるが、１つ以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有する原子に入れ代えられている同位体標識した化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および炭素の同位体、例えば各々、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌである。上記の同位体および他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグラック、並びにそれらの化合物のおよびそれらのプロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲に入る。本発明の特定の同位体標識した化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または基質組織分布分析に有用である。トリチウム化した、すなわち、3Ｈ、および炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体は、製造および検出性が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Ｈのようなより重い同位体で置き換えると、代謝安定性がより高まることにより特定の治療利点、例えば生体内半減期の上昇または必要投与量の減少が得られ、従って、ある状況では好ましいことになる。本発明の式Ｉの同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームにおよび／または実施例および製造に記載の手順を実施することにより、そして非同位体標識試薬を入手が容易な同位体標識試薬に置き換えることにより一般に製造しうる。
【００４８】
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における関節炎（変形性関節症および慢性関節リウマチを含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、ぜん息、慢性閉塞肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた固形腫瘍癌、並びに白血病およびリンパ腫を含めた造血悪性疾患）、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症（じゅく状硬化斑破壊を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピック（nootropic）または認識増大、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常な創傷癒合、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜の傷跡、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症ショックよりなる群から選択される状態の治療用医薬組成物であって、そのような治療に有効な量の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００４９】
本発明はまた、人を含めた哺乳動物におけるメタロプロテイナーゼ活性（好ましくはＭＭＰ−１３）によって特徴づけられる疾患および哺乳動物レプロリシン活性（好ましくはＴＡＣＥまたはアグレカナーゼ活性、最も好ましくはＴＡＣＥ活性）によって特徴づけられる他の疾患の治療用医薬組成物であって、そのような治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における（ａ）基質分解にかかわる基質メタロプロテイナーゼまたは他のメタロプロテイナーゼ、あるいは（ｂ）哺乳動物レプロリシン活性（例えばアグレカナーゼまたはＡＤＡＭ ＴＳ−１、１０、１２、１５および１７、最も好ましくはＡＤＡＭ−１７）の阻害用治療用医薬組成物であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００５１】
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における関節炎（変形性関節症および慢性関節リウマチを含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、ぜん息、慢性閉塞肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた固形腫瘍癌、並びに白血病およびリンパ腫を含めた造血悪性疾患）、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症（じゅく状硬化斑破壊を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピック（nootropic）または認識増大、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常な創傷癒合、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜の傷跡、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症ショックよりなる群から選択される状態の治療方法であって、そのような状態の治療に有効な量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００５２】
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における基質メタロプロテイナーゼ活性（好ましくはＭＭＰ−１３活性）によって特徴づけられる疾患および哺乳動物レプロリシン活性（好ましくはＴＡＣＥまたはアグレカナーゼ活性、最も好ましくはＴＡＣＥ活性）によって特徴づけられる他の疾患の治療方法であって、そのような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００５３】
ここで用いる用語「治療すること」とは、そのような用語が適用される疾患または状態、あるいはそのような疾患または状態の１種以上の症状の進行を逆転、軽減、抑制または予防することを指す。ここで用いる用語「治療」とは、すぐ上で定義された「治療すること」の行為を指す。
【００５４】
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における（ａ）基質分解にかかわる基質メタロプロテイナーゼまたは他の、あるいは（ｂ）哺乳動物レプロリシン活性（例えばアグレカナーゼまたはＡＤＡＭ ＴＳ−１、１０、１２、１５および１７、好ましくはＡＤＡＭ−１７）の阻害方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００５５】
本発明はまた、様々なメタロプロテイナーゼ活性を有する阻害剤に関する。詳しくは、例えば、本発明は、ＭＭＰ−１よりも優先して基質メタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害する式Ｉの化合物の好ましい群に関する。本発明はまた、そのような選択的ＭＭＰ−１３阻害剤についての治療方法および医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明者等が確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してＴＡＣＥを選択的に阻害するものである。本発明者等が確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群には、ＭＭＰ−１よりも優先してアグレカナーゼを選択的に阻害するこれらの分子が含まれる。本発明者等が確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してＴＡＣＥおよび基質メタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害するこれらの分子である。本発明者等が確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してアグレカナーゼおよび基質メタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害するこれらの分子である。本発明者等が確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してアグレカナーゼおよびＴＡＣＥを選択的に阻害するこれらの分子である。本発明者等が確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してアグレカナーゼおよび基質メタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害するこれらの分子である。
【００５７】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することを含む、基質メタロプロテイナーゼの阻害または哺乳動物レプロリシンの阻害によって治療または予防することができる疾患の治療または予防方法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、ヒドロキサム酸、スルホンアミドまたはカルホキシル基を有する式Ｉの化合物はプロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、ペプチド結合により式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合される、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を含む化合物が含まれる。アミノ酸残基には３文字の記号で一般に示される２０種の天然由来のアミノ酸が含まれ、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグにはまた、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖により式Ｉの上記置換基に共有結合されるカーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルを含む化合物が含まれる。
【００５８】
本技術分野における当業者にとって、本発明の化合物が様々な疾患の治療に有用であることは明らかであろう。本技術分野における当業者にとって、本発明の化合物を特定の疾患の治療に用いるとき、本発明の化合物をそれらの疾患に用いられる既存の各種治療薬と組み合わせうることも明らかであろう。
【００５９】
慢性関節リウマチの治療の場合、本発明の化合物はＴＮＦ−α阻害剤のような薬剤、例えば、抗ＴＮＦモノクロナール抗体およびＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子（例えばEnbrel（登録商標））、ＣＯＸ−２阻害剤、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金と組み合わせてもよい。
【００６０】
本発明の化合物はまた、変形性関節症を治療するための既存の治療薬と組み合わせて用いることもできる。組み合わせて用いるのに適した薬剤には、標準的な非ステロイド抗炎症薬（以後、ＮＳＡＩＤ）、例えばピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛薬および関節内治療薬、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビシックがある。
【００６１】
本発明の化合物はまた、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオテンシンまたは細胞毒性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテレおよびアルカロイド、例えばビンクリスチン、および代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートと組み合わせて、並びにＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせたスタチンと組み合わせて用いうる。
【００６２】
本発明の化合物はまた、心臓血管薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬、例えばスタチン、フィブレート、β−遮断薬、Ace阻害剤、アンギオテンシン−２レセプターアンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いうる。
【００６３】
本発明の化合物はまた、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン薬（例えばデプレニル、Ｌ−ド−パ、レクイップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレジンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマー、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニストおよびニューロン酸化窒素シンターゼ阻害剤）、並びに抗アルツハイマー薬、例えばアリセプト、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組み合わせて用いうる。
【００６４】
本発明の化合物はまた、骨粗しょう症薬、例えばドロロキシフェンまたはフォソマックスおよび免疫抑制薬、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組み合わせて用いうる。
発明の詳細な説明
次の反応スキームは本発明の化合物の製造について説明するものである。特に断りがなければ、反応スキームおよび以下の記述中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＱは上で定義したとおりである。
【００６５】
【化８】
Figure 0003784645
【００６６】
【化９】
Figure 0003784645
スキーム１は、Ｒ1またはＲ2が水素である式Ｉ′の化合物の製造を示す。式Ｉ′の化合物は式ＸＩ′のＬ−セリン誘導光学的対掌体から製造される。本技術分野における当業者にとって、スキーム１が式Ｉ（すなわち、Ｉ′およびＩ″）の光学的対掌体の各々の製造並びに両光学的対掌体のラセミ混合物の製造を一般に示すことは明らかであろう。生成物の立体化学は出発物質の選択によって制限される。すなわち、式ＸＩ′のＬ−セリン誘導出発物質は式Ｉ′の生成物を生成し、式ＸＩ″のＤ−セリン誘導出発物質は式Ｉ″の生成物を生成する。
【００６７】
スキーム１では、式Ｉ′の化合物は式ＩＩ″のカルボン酸から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、活性化剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理し、次いで、約１５分〜約１時間、好ましくは約３０分間後、約０〜約５０℃、好ましくはほぼ室温で、反応混合物にヒドロキシルアミンを加えることによって製造しうる。ヒドロキシルアミンは塩の形、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩から、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、その場で発生させるのが好ましい。
【００６８】
あるいは、式Ｉ′の化合物は式ＩＩ″の化合物から、ヒドロキシル基がｔ−ブチル、ベンジル、アリルまたは２−トリメチルシリルエチルエーテルとして保護されているヒドロキシルアミンの保護誘導体またはその塩の形と反応させることによって製造することができる。ヒドロキシル保護基の除去は、ベンジル保護基の場合は水素添加分解（５％パラジウム担持硫酸バリウムが好ましい触媒である）によって、あるいはｔ−ブチル保護基の場合はトリフルオロ酢酸のような強酸での処理によって行なわれる。アリル保護基は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド触媒の存在下でのトリブチルスズ水素化物および酢酸での処理によって除去しうる。２−トリメチルシリルエチルエーテルは、トリフルオロ酢酸のような強酸との反応によって、または三フッ化硼素エーテル錯化合物のようなフッ化物源との反応によって除去しうる。
【００６９】
ＩＩ″とヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンの塩、ヒドロキシルアミンの保護誘導体またはヒドロキシルアミンの保護誘導体の塩との反応はまた、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中でも行ないうる。反応混合物を約０〜約５０℃、好ましくは室温で、約１時間〜約３日間、好ましくは約１日、撹拌する。
【００７０】
式ＩＩ″の化合物を式Ｉ′の化合物へ変換する別の手順は、塩化メチレンを溶媒として用い、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミンの存在下、式ＩＩ″の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることである。式Ｉ′の化合物を得るためのＯ−ベンジル保護基のその後の除去は、触媒として５％パラジウム担持硫酸バリウムを用いる、３気圧の水素下、室温での水素添加分解によって行なわれる。反応時間は約１時間〜約２日間で変えうる（８時間が好ましい）。
【００７１】
式ＩＩ″の化合物を式Ｉ′の化合物へ変換する好ましい手順は、触媒量のＤＭＦの存在下、１６時間、式ＩＩ″の化合物を塩化オキサリルと反応させることである。得られた酸塩化物は、０℃から室温でピリジン中、ヒドロキシルアミン塩酸塩をクロロトリメチル−シランと反応させることによって形成されたＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンと、０℃で反応させる。生成物は、約０〜約２２℃（すなわち、室温）で約２〜約５時間反応させ、次いで全てのトリメチルシリル残基を除く酸性水性仕上げ処理を行なった後に得られる。
【００７２】
ある場合には、式Ｉ′の合物を、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンの塩、ヒドロキシルアミンの保護誘導体またはヒドロキシルアミンの保護誘導体の塩と式ＩＩＩ′の活性化エステルとの反応によって得るのが好ましい。反応は不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中、ほぼ室温から約８０℃、好ましくは６０℃の温度で、約１時間〜約２日間行なう。ヒドロキシルアミンの保護誘導体またはヒドロキシルアミンの保護誘導体の塩を用いるならば、保護基の除去を上記のように行なう。式ＩＩＩ′の活性化エステル誘導体は、式ＩＩ′の化合物を（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび塩基、例えばトリエチルアミンで、塩化メチレンのような不活性溶媒中で処理することによって得られる。反応混合物は約０〜約５０℃、好ましくは室温で、約１時間〜約３日間、好ましくは約１日撹拌する。
【００７３】
式ＩＩ′の中間体化合物は式ＩＶ´の化合物の酸化によって製造される。反応は湿ったアセトニトリルまたはアセトンのような溶媒中、触媒量の三酸化クロムおよびコオキシダント、例えば過ヨウ素酸と、または過剰のジョーンズ試薬と、好ましくは触媒量の三酸化クロムおよびコオキシダントとしての過ヨウ素酸とで行なう。反応は約０〜約８０℃、好ましくは約０℃で行なう。反応混合物は通常、約１０分間〜約１日、好ましくは約２時間撹拌する。
【００７４】
式ＩＶ´の化合物は、Ｐが式Ｒ5Ｒ6Ｒ7Ｓｉ−（Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は各々（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）のシリル保護基である式Ｖ´の化合物の脱シリル化によって製造される。反応はＴＨＦ、アセトニトリルまたは塩化メチレンのような溶媒中、過剰のフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン中のフッ化水素、三フッ化硼素エーテル錯化合物またはフッ化セシウム、好ましくはＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムとで、あるいは湿ったＴＨＦもしくは湿ったメタノールのような溶媒中、過剰のプロトン性の酸、例えば希塩酸、酢酸またはトルエンスルホン酸、好ましくは希塩酸とで行なう。反応混合物は約０〜約８０℃、好ましくは約２０℃（室温）で、約１０分間〜約２日間、好ましくは約１時間撹拌する。
【００７５】
式Ｖ´の化合物は、式ＩＶ´の化合物をスルホニル化試薬、例えばトリフリックアンヒドリド、メシルアンヒドリド、塩化メシルまたは塩化トシル、好ましくはトリフリックアンヒドリドで、塩基、例えば２，６−ルチジン、ピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは２，６−ルチジンの存在下、不活性溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリルまたは塩化メチレン、好ましくは塩化メチレン中、約０〜約８０℃、好ましくは約０℃で、約１０分間〜約２日間、好ましくは約２時間処理することによって製造される。
【００７６】
式ＶＩ´の化合物は、式ＶＩＩ´の化合物を硼酸水素塩化（hydroborating）試薬、例えばジボランまたは９−ビシクロボラノナン（９−ＢＢＮ）、好ましくは９−ビシクロボラノナンで、不活性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル、好ましくはＴＨＦ中、約０〜約８０℃、好ましくは約２０℃（室温）で、約１０分間〜約１日、好ましくは約３時間、硼酸水素塩化することによって製造される。反応混合物は過硼酸ナトリウムおよび水または希塩酸および塩基、例えば水酸化ナトリウム、好ましくは過硼酸ナトリウムおよび水を用いて酸化仕上げ処理される。
【００７７】
式ＶＩＩ´の化合物は、式ＶＩＩＩ´の化合物を水素化物試薬、例えば水素化リチウムアルミニウム、硼水素化リチウムトリエチルまたは硼水素化リチウム、好ましくは硼水素化リチウムトリエチルで、不活性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル、好ましくはＴＨＦ中、約−７０℃〜約８０℃、好ましくは約−６０℃から室温で、約１０分間〜約１日、好ましくは約１時間、還元することによって製造される。
【００７８】
式ＶＩＩＩ´の化合物は、式ＩＸ´の化合物を式Ｒ5Ｒ6Ｒ7Ｓｉ−Ｌのシリル化試薬、例えばｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルトリフレートまたはｔ−ブチルジフェニルシリルトリフレート、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートで、塩基、例えば２，６−ルチジン、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは２，６−ルチジンの存在下、溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリルまたは塩化メチレン、好ましくはＴＨＦ中、約−２０℃〜約８０℃、好ましくは約−１０℃〜約２０℃（室温）で、約１０分間〜約１日、好ましくは約２時間、シリル化することによって製造される。
【００７９】
式ＩＸ´の化合物は、式Ｘ´の化合物をスルホン酸（ＱＳＯ2ＯＨ）、例えば塩化スルホニル（ＱＳＯ2Ｃｌ）の反応性官能誘導体と塩基の存在下で反応させることによって製造される。適した塩基には、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが含まれ、トリエチルアミンが好ましい。適した溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水またはアセトニトリルが含まれ、ＤＭＦが好ましい。反応混合物は、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち、室温）で、約１０分間〜約２日間、好ましくは約１日撹拌する。
【００８０】
式Ｘおよび式ＸＩの化合物は、Seebach 等, Helvetica Chemica Acta, 70, 1194-1216 (1987)に記載の方法によって製造される。
スキーム２は式Ｉ´の化合物の別の製造を示すものである。式Ｉ´の化合物は式ＸＶＩＩ″のＤ−セリン誘導光学的対掌体から製造される。本技術分野における当業者であれば、スキーム２が式Ｉ（すなわち、Ｉ′およびＩ″）の光学的対掌体の各々の製造、並びに両光学的対掌体のラセミ混合物の製造を示すことは明らかであろう。生成物の立体化学は出発物質の選択によって限定される。すなわち、式ＸＶＩＩ″のＤ−セリン誘導出発物質は式Ｉ′の生成物を生成し、式ＸＶＩＩ″のＬ−セリン誘導出発物質は式Ｉ″の生成物を生成する。
【００８１】
スキーム２を参照すると、式Ｉ′の化合物は式ＸＩＩ´の化合物から、スキーム１における式ＩＩ′の化合物の式Ｉ′の化合物への変換の場合の方法と類似の方法によって製造することができる。
【００８２】
式ＸＩＩ´の化合物は、式ＸＩＩＩ´の化合物から、水性エタノールのような溶媒の存在下、過剰の金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで、約２０℃〜約１００℃（すなわち、室温〜溶媒の還流温度）、好ましくは約８０℃（室温）で鹸化することによって製造することができる。反応混合物は通常、室温で約３０分間〜約１週間、好ましくは約１６時間撹拌する。
【００８３】
Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つがヒドロキシである式ＸＩＩＩ´の化合物は、式ＸＩＶ″の化合物を、メタノールのような溶媒中またはメタノール／塩化メチレン混合物中、好ましくはメタノール中、−７０℃〜０℃、好ましくは約−７０℃で、約５分間〜約１時間、好ましくは約１０分間、オゾン分解することによって製造される。反応混合物は、還元体、例えばジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィン、好ましくはジメチルスルフィドで急冷することによって仕上げ処理される。
【００８４】
Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つが水素である式ＸＩＩＩ´の化合物は、ルイスまたはプロトン性酸、例えば三フッ化硼素エーテル錯化合物、トリフルオロ酢酸またはアンバーリスト（登録商標）イオン交換樹脂、好ましくはアンバーリスト（登録商標）イオン交換樹脂の存在下、塩化メチレンのような不活性溶媒中、０〜４０℃、好ましくは約２０℃（室温）で、約１０分〜約１日、好ましくは約２時間、トリエチルシランのような水素化物供与体で処理することによる、Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つがヒドロキシである式ＸＩＩＩ´の化合物の還元によって製造される。
【００８５】
Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つがヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−以外である式ＸＩＩＩ´の化合物は、式ＸＩＩＩ´の環状ヘミアセタール含有中間体（すなわち、Ｒ1またはＲ2の１つがヒドロキシであるものか、またはそのメチルもしくはエチル誘導体）と、アリルトリメチルシランおよびトリメチルシリルトリフレートとの反応によって製造される。次に、アリル基を本技術分野において公知の方法によって変性して、上記定義どおりのＲ1またはＲ2基を含む化合物を得る。例えば、アリル基をＰｄ触媒上で水素添加すると、Ｒ1またはＲ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである化合物を得ることができる。あるいは、アリル基をジボランまたは９−ビシクロボラノナンで硼酸水素塩化し、そして酸化仕上げ処理すると、Ｒ1またはＲ2がヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである化合物を得ることができる。アリル基はヨードベンゼンのようなヨウ化もしくは臭化（Ｃ6−Ｃ10）アリールと、「ヘック反応」として知られる条件下で反応させ、次いで水素添加すると、Ｒ1またはＲ2が（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである化合物を得ることができる。上記の方法で生成されたヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル化合物は、アルキルもしくはアリールアルキルヨウ化物、臭化物またはトリフレートでアルキル化すると、Ｒ1またはＲ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである化合物を得ることができる。これらの反応の実施方法は、本技術分野における当業者によく知られており、「Advanced Organic Chemistry」, Jerry March（第４版, John Wiley & Sons, Inc. 1992)のような参考文献に見ることができる。
【００８６】
Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−である式ＸＩＩＩ´の化合物は、式ＸＩＩＩ´の環状ヘミアセタール含有中間体（またはそのメチルもしくはエチル誘導体）を、Ｒ1またはＲ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−である式Ｒ1ＨまたはＲ2Ｈの化合物と、酸、例えばトルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸の存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエン中、約１時間〜約３日間、約０〜約５０℃、好ましくは約２０℃で約１日、反応させることによって製造される。
【００８７】
式ＸＩＶ″、ＸＶ″およびＸＶＩ″の化合物は、スキーム１による式ＩＸ′の化合物の式ＸＩ′の化合物への変換の場合の方法と類似の方法によって製造することができる。
【００８８】
異性体化合物Ｉ´は、Ｌ−セリン（スキーム１）またはＤ−セリン（スキーム２）からではなく、Ｄ−セリン（スキーム１）またはＬ−セリン（スキーム２）から誘導される化合物ＸＩ′またはＸＶＩＩ″の異性体で出発する以外は、スキーム１および２における上記の方法と同じ方法によって製造される。あるいは、中間体ＶＩＩ（すなわち、各々ＶＩＩ′またはＶＩＩ″）の立体化学構造は、スキーム３に示すように化合物ＸＶＩＩＩ（すなわち、各々ＸＶＩＩＩ′またはＸＶＩＩＩ″）の中間状態を通って化合物ＶＩＩ′を化合物ＶＩＩ″に変えることによって、反対の立体化学構造（すなわち、各々Ｉ″またはＩ′）を有する式Ｉの化合物を製造するために逆にすることができる。
【００８９】
【化１０】
Figure 0003784645
式ＸＶＩＩＩ′の化合物は、スキーム１におけるＶＩＩＩ′の製造と同じ方法を用いて、式ＶＩＩ′の化合物のシリル化によって製造される。−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7および−ＳｉＲ8Ｒ９Ｒ10基を適当に選択することにより、式ＸＶＩＩＩ′の化合物は式ＶＩＩ″の化合物へ、溶媒、例えばメタノールまたはＴＨＦ、好ましくはメタノール中、約０〜約８０℃、好ましくは約２０℃（室温）で、約１０分間〜約２日間、好ましくは約２時間、プロトン性の酸、例えば希塩酸、酢酸またはトルエンスルホン酸、好ましくは希塩酸で処理することによって変換することができる。−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7および−ＳｉＲ8Ｒ9Ｒ10基の適した選択は、例えば、−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7につては−Ｓｉ（ＣＨ3）3および−ＳｉＲ8Ｒ9Ｒ10については−Ｓｉ（イソプロピル）3、−Ｓｉ（ｔ−ブチル）（ＣＨ3）2または−Ｓｉ（ｔ−ブチル）（フェニル）2、あるいは−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7につては−Ｓｉ（ｔ−ブチル）（ＣＨ3）2および−ＳｉＲ8Ｒ9Ｒ10については−Ｓｉ（イソプロピル）3または−Ｓｉ（ｔ−ブチル）（フェニル）2である。
【００９０】
式ＶＩＩ″の化合物は式Ｉ″の化合物へ、スキーム１の式ＶＩＩ′のＩ′への変換の場合に用いられるのと同じ手順によって変換される。
ラセミ化合物Ｉはラセミ２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−ペンテン酸メチル酸から製造され、これはスキーム１でのＸ′のＩ′への変換に用いられるのと同じ手順で、本技術分野で公知の方法によって製造することができる。
【００９１】
塩基性である式Ｉの化合物は、各種無機および有機酸と広範囲の様々な塩を形成することができる。そのような塩は動物への投与のためには薬学的に許容されなければならないが、実際には、式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として初めに単離し、次に、これをアルカリ性試薬での処理によって遊離塩基に戻し、そしてその後、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換するのがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で、水性溶媒媒質中または適当な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で処理することにより容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、望ましい固体塩が得られる。
【００９２】
本発明の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成するものである。
【００９３】
また酸性である式Ｉのこれらの化合物は、各種薬理学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩である。これらの塩はいずれも一般的な技術によって製造される。本発明の薬学的に許容される塩基塩を製造する試薬として用いられる化学塩基は、式Ｉのここに記載の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。これらの非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容される陽イオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、相当する酸性化合物を所望の薬理学的に許容される陽イオンを含有する水溶液で処理し、そして得られた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾燥することによって容易に製造することができる。
【００９４】
あるいは、これらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、そして得られた溶液を前記と同様に蒸発乾燥することによって製造しうる。いずれの場合でも、反応の完了および最高生成物収量を確実にするために、化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。
生物学的分析
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩（以後、本発明の化合物と呼ぶ）がメタロプロテイナーゼまたは哺乳動物レプロリシンを阻害し、そして、その結果、メタロプロテイナーゼまたは哺乳動物レプロリシン活性（例えば、腫瘍壊死因子の生成）によって特徴づけられる疾患の治療に対する有効性を示す能力を、次の試験管内分析試験によって示す。
ＭＭＰ分析
ここで用いるコラーゲナーゼ−３（基質メタロプロテイナーゼ−１３）選択的阻害剤とは、下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光分析からのＩＣ50結果で定義したとき、コラーゲナーゼ−３酵素活性をコラーゲナーゼ−１酵素活性よりも少なくとも１００倍の選択性で阻害し、そして１００ｎＭ未満の効力を示す化合物を指す。コラーゲナーゼ−３選択的阻害剤は、下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光分析により本発明の阻害剤をスクリーニングすること、並びに１００以上のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１阻害ＩＣ50比および１００ｎＭ未満の効力を有するこれらの薬剤を選択することによって確認することができる。
【００９５】
ここで用いられる非選択的コラーゲナーゼ阻害剤とは、下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光分析からのＩＣ50結果で定義したとき、コラーゲナーゼ−３酵素活性をコラーゲナーゼ−１酵素活性よりも１００倍未満の選択性で阻害する、あるいは１００ｎＭ以上の効力を示す化合物を指す。
【００９６】
コラーゲナーゼ阻害剤がコラーゲナーゼ活性を阻害する能力は本技術分野において周知である。次の分析を用いて基質メタロプロテイナーゼ阻害剤を確認しうる。
ヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換え型コラーゲナーゼをトリプシンで活性化する。トリップシンの量は各ロットのコラーゲナーゼ−１を最も効果的にするものであるが、一般的な反応では次の比率で用いる：１００μｇのコラーゲナーゼ当たり５μｇのトリプシン。トリプシンおよびコラーゲナーゼを室温で１０分間インキュベートし、そして５倍過剰（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を加える。
【００９７】
阻害剤のストック溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中でつくり、次のスキームで希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
次に、各濃度の２５マイクロリットルを３つ組で、９６穴マイクロフルーオールプレートの適切な穴に加える。酵素および基質を加えた後、阻害剤の最終濃度は１：４希釈となる。プラス対照（酵素あり、阻害剤なし）を穴Ｄ７−Ｄ１２に供給し、マイナス対照（酵素なし、阻害剤なし）を穴Ｄ１−Ｄ６に供給する。
【００９８】
コラーゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、そして２５μｌをマイクロフルーオールプレートの適切な穴に加える。分析でのコラーゲナーゼの最終濃度は６０ｎｇ／ｍｌである。
【００９９】
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）はジメチルスルホキシド中の５ｍＭストックとしてつくり、分析緩衝液中２０μＭに希釈する。分析は、マイクロフルーオールプレートの１つの穴当たり５０μｌの基質を加えて１０μＭの最終濃度にすることによって開始する。
【０１００】
蛍光の読み取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）は時間０で、その後、２０分間隔で行なう。分析は室温にて、３時間の一般的な分析時間で行なう。
次に、蛍光対時間をブランクおよびコラーゲナーゼ含有試料（３組の測定からのデータを平均する）の両方についてプロットする。良好な信号（ブランクの少なくとも５倍）を示す時点および曲線の直線部分上の時点（通常は約１２０分）を選んでＩＣ50を決定する。０時間を各濃度における各化合物のブランクとして用い、これらの値を１２０分データから減じる。データは、阻害剤濃度対％対照（（阻害剤蛍光／コラーゲナーゼ単独の蛍光）×１００）としてプロットする。ＩＣ50は、対照の５０％である信号を示す阻害剤の濃度から測定される。
【０１０１】
ＩＣ50が０．０３μＭ未満であると記録されたら、これらの阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭおよび０．００３μＭの濃度で分析する。
ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ヒト組換え型７２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡ）を、１６〜１８時間、４℃の１ｍＭ ｐ−アミノフェニル−酢酸第二水銀（新たに製造した０．２Ｎ ＮａＯＨ中の１００ｍＭストックから）で、穏やかに揺らしながら、活性化する。
【０１０２】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を次のスキームで分析緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、２０μＭ ＺｎＣｌ2および０．０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中で順次希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
必要に応じてこれと同じスキームでさらに希釈を行なう。各化合物に対し最低４種類の阻害剤濃度を各分析で分析する。２５μｌの各濃度をブラック９６穴Ｕ底マイクロフルーオールプレートの３つ組穴に加える。最終分析体積は１００μＬであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果となる（すなわち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）およびプラス酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３組づつつくる。
【０１０３】
活性化酵素を分析緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１つの穴当たり２５μＬをマイクロプレートの適切な穴に加える。分析の最終酵素濃度は２５ｎｇ／ｍＬ（０．３４ｎＭ）である。
【０１０４】
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）のジメチルスルホキシドストック溶液５ｍＭを分析緩衝液中で２０μＭに希釈する。５０μＬの希釈基質を加えて１０μＭ基質の最終分析濃度にすることによって、分析を開始する。時間０で蛍光読み取り（３２０ｎＭ励起、３９０ｎｍ発光）を直ちに行ない、その後の読み取りは、９０単位で増加するPerSeptive Biosystem CytoFluor Multi-Well Plate Readerで、室温にて、１５分毎に行なう。
【０１０５】
酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の直線部分上の初期の時点がＩＣ50決定のために選択される。各希釈での各化合物の０時点をその後の時点から減じ、そしてデータを酵素対照の百分率として表す（（阻害剤蛍光／プラス酵素対照の蛍光）×１００）。データは阻害剤濃度対酵素対照百分率としてプロットする。ＩＣ50は、プラス酵素対照の５０％である信号を示す阻害剤の濃度として定義される。
ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害
ヒト組換え型ストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシン−１）を、２０〜２２時間、３７℃の２ｍＭ ｐ−アミノフェニル−酢酸第二水銀（新たに製造した０．２Ｎ ＮａＯＨ中の１００ｍＭストックから）で活性化する。
【０１０６】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を次のスキームで分析緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2および０．０５％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中で順次希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
必要に応じてこれと同じスキームでさらに希釈を行なう。各化合物に対し最低４種類の阻害剤濃度を各分析で分析する。２５μｌの各濃度をブラック９６穴Ｕ底マイクロフルーオールプレートの３組づつの穴に加える。最終分析体積は１００μＬであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果となる（すなわち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）およびプラス酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３組づつつくる。
【０１０７】
活性化酵素を分析緩衝液中で２００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１つの穴当たり２５μＬをマイクロプレートの適切な穴に加える。分析の最終酵素濃度は５０ｎｇ／ｍＬ（０．８７５ｎＭ）である。
【０１０８】
基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2）のジメチルスルホキシドストック溶液１０ｍＭを分析緩衝液中で６μＭに希釈する。５０μＬの希釈基質を加えて３μＭ基質の最終分析濃度にすることによって、分析を開始する。時間０で蛍光読み取り（３２０ｎＭ励起、３９０ｎｍ発光）を直ちに行ない、その後の読み取りは、９０単位で増加するPerSeptive Biosystem CytoFluor Multi-Well Plate Readerで、室温にて、１５分毎に行なう。
【０１０９】
酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の直線部分上の初期の時点がＩＣ50決定のために選択される。各希釈での各化合物の０時点をその後の時点から減じ、そしてデータを酵素対照の百分率として表す（（阻害剤蛍光／プラス酵素対照の蛍光）×１００）。データは阻害剤濃度対酵素対照百分率としてプロットする。ＩＣ50は、プラス酵素対照の５０％である信号を示す阻害剤の濃度として定義される。
ヒト９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の阻害
９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）活性の阻害を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害について上記したのと類似の条件下で、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2基質（１０μＭ）を用いて分析する。
【０１１０】
ヒト組換え型９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢ）を２時間、３７℃の１ｍＭ ｐ−アミノフェニル−酢酸第二水銀（新たに製造した０．２Ｎ ＮａＯＨ中の１００ｍＭストックから）で活性化する。
【０１１１】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を次のスキームで分析緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、２０μＭ ＺｎＣｌ2および０．０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中で順次希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
必要に応じてこれと同じスキームでさらに希釈を行なう。各化合物に対し最低４種類の阻害剤濃度を各分析で分析する。２５μＬの各濃度をブラック９６穴Ｕ底マイクロフルーオールプレートの３組づつの穴に加える。最終分析体積は１００μＬであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果となる（すなわち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）およびプラス酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３組づつつくる。
【０１１２】
活性化酵素を分析緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１つの穴当たり２５μＬをマイクロプレートの適切な穴に加える。分析における最終酵素濃度は２５ｎｇ／ｍＬ（０．２７ｎＭ）である。
【０１１３】
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）のジメチルスルホキシドストック溶液５ｍＭを分析緩衝液中で２０μＭに希釈する。５０μＬの希釈基質を加えて１０μＭ基質の最終分析濃度にすることによって、分析を開始する。時間０で蛍光読み取り（３２０ｎＭ励起、３９０ｎｍ発光）を直ちに行ない、その後の読み取りは、９０単位で増加するPerSeptive Biosystem CytoFluor Multi-Well Plate Readerで、室温にて、１５分毎に行なう。
【０１１４】
酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の直線部分上の初期の時点がＩＣ50決定のために選択される。各希釈での各化合物の０時点をその後の時点から減じ、そしてデータを酵素対照の百分率として表す（（阻害剤蛍光／プラス酵素対照の蛍光）×１００）。データは阻害剤濃度対酵素対照百分率としてプロットする。ＩＣ50は、プラス酵素対照の５０％である信号を示す阻害剤の濃度として定義される。
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換え型ＭＭＰ−１３を２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル−酢酸第二水銀）で１．５時間、３７℃にて活性化し、分析緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、２０μＭ ＺｎＣｌ2および０．０２％ＢＲＩＪ）中で４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。２５μｌの希釈酵素を９６穴マイクロフルーオールプレートの１つの穴当たりに加える。酵素は、阻害剤および基質を加えることによって分析において１：４の比率で希釈され、分析における最終濃度は１００ｍｇ／ｍｌとなる。
【０１１５】
阻害剤のストック溶液１０ｍＭをジメチルスルホキシド中でつくり、ヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合の阻害剤希釈スキームどおりに分析緩衝液で希釈する：各濃度の２５μｌを３組づつ、マイクロフルーオールプレートに加える。分析における最終濃度は、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ、および０．０３μＭである。
【０１１６】
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）はヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合のように製造し、５０μｌを各穴に加えて１０μＭの最終分析濃度にする。蛍光読み取り（３６０ｎＭ励起、４５０ｎｍ発光）は時間０でおよび１５分毎に１時間行なう。
【０１１７】
プラス対照は酵素および基質からなり、阻害剤はなく、ブランクは基質のみからなる。
ＩＣ50は、ヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合のように測定する。ＩＣ50が０．０３μＭ未満であれば、阻害剤は０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭおよび０．０００３μＭの最終濃度で分析する。
コラーゲンフィルムＭＭＰ−１３分析
ラットタイプＩコラーゲンを14Ｃ無水酢酸（T. E. Cawston およびA. J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345(1979)）で放射標識し、放射標識したコラーゲンフィルムを含む９６穴プレートの調製に用いる（Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181(1980)）。コラーゲナーゼを含有する溶液を穴に加えたとき、酵素は不溶性コラーゲンを開裂し、これはほどけ、そしてすなわち可溶化する。コラーゲナーゼ活性は可溶化コラーゲンの量に直接比例し、標準シンチレーションカウンターで測定したときの、上澄みに放出された放射能の割合によって測定される。従って、コラーゲナーゼ阻害剤は、阻害剤が存在しない対照に対して、放出される放射能のカウントを減じる化合物である。この分析の１つの具体的な態様を以下に詳しく記す。
【０１１８】
基質としてコラーゲンを用い、ＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１に対する化合物の選択性を測定するために、次の手順を用いる。組換え型ヒトｐｒｏＭＭＰ−１３またはｐｒｏＭＭＰ−１を上記の手順に従って活性化する。活性化されたＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１は緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｕＭ ＺｎＣｌ2、０．０５％Ｂｒｉｊ−３５、０．０２％アジ化ナトリウム）で０．６ｕｇ／ｍｌに希釈する。
【０１１９】
ジメチルスルホキシド中の試験化合物（１０ｍＭ）のストック溶液をつくる。試験化合物はＴｒｉｓ緩衝液中で０．２、２．０、２０、２００、２０００および２００００ｎＭに希釈する。
【０１２０】
１００μｌの適切な薬剤希釈および１００μｌの希釈酵素を、14Ｃ−コラーゲンで標識しＴたコラーゲンフィルムを含む９６穴プレートの穴にピペットで入れる。最終酵素濃度は０．３μｇ／ｍｌであり、最終薬剤濃度は０．１、１．０、１０、１００、１０００ｎＭである。各薬剤濃度および対照を３組づつ分析する。酵素が存在しない条件の場合のおよび化合物が存在しない酵素の場合の３組づつの対照も分析する。
【０１２１】
プレートは、利用可能なコラーゲンの約３０〜５０％が可溶化される時間（様々な時点での追加対照穴をカウントすることによって測定される）、３７℃でインキュベートする。たいていの場合、約９時間のインキュベートが必要である。分析を十分に進めたら、各穴から上澄みを取りだし、シンチレーションカウンターでカウントする。バックグラウンドカウント（酵素のない穴のカウントにより測定される）を各試料から減じ、酵素のみを含み、阻害剤を含まない穴に関して放出率（％）を計算する。各時点の３組の値を平均し、データを放出率（％）対薬剤濃度としてグラフにする。ＩＣ50は、放射標識したコラーゲンの放出の５０％阻害が得られる時点から計算する。
【０１２２】
軟骨状態にした媒質中の活性コラーゲナーゼの特徴を測定するために、基質としてのコラーゲン、コラーゲナーゼ活性のある軟骨状態にした媒質、および様々な選択性を有する阻害剤を用いて分析を行なった。コラーゲン分解が生じているとき、すなわちコラーゲナーゼが確実にコラーゲン分解を行なっているときの軟骨状態媒質を集める。組換え型ＭＭＰ−１３または組換え型ＭＭＰ−１を用いる代わりに軟骨状態媒質が酵素源である以外は、分析は上記のとおりに行なった。
ウシの鼻の軟骨からのＩＬ−１誘導軟骨コラーゲン分解
この分析では、各種化合物がＩＬ−１誘導プロテオグリカン分解またはＩＬ−１誘導コラーゲン分解のいずれかを阻害する効果試験に一般に用いられるウシの鼻軟骨外植片を使用する。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨に非常に似た組織、すなわち、主にタイプＩＩコラーゲンおよびアグレカンである基質によって囲まれた軟骨細胞である。これは、（１）関節軟骨に非常に類似しており、（２）入手が容易であり、（３）比較的均質であり、そして（４）ＩＬ−１刺激の後、予想可能な動力学で分解するので、この組織を用いる。
【０１２３】
化合物の分析に、この分析の２つの変形法を用いた。いずれの変形法でも類似のデータが得られる。２つの変形法を以下に記す：
変形法１
ウシ鼻軟骨の３つのプラグ（直径約２ｍｍ×長さ１．５ｍｍ）を、２４穴組織培養プレートの各穴に置く。次に、血清を含まない媒質１ｍｌを各穴に加える。化合物はＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として準備し、そして血清を含まない媒質中で最終濃度、例えば５０、５００および５０００ｎＭに適切に希釈する。各濃度は３組づつ分析する。
【０１２４】
ヒト組換え型ＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍＬ）（ＩＬ−１）を3組の対照穴および薬剤を含有する各穴に加える。3組の対照穴はまた、薬剤もＩＬ−１も加えられていないように設定する。媒質を取り出し、ＩＬ−１を含みかつ適切な薬剤濃度である新たな媒質を６、１２、１８および２４日、または、必要ならば、３〜４日毎に加える。各時点で取り出した媒質を、その後の分析のために、−２０℃で貯蔵する。ＩＬ−１のみの穴の中の軟骨がほぼ完全に再吸収されたとき（約２１日）、実験を終える。媒質を取り出し、貯蔵する。各時点での各穴からのアリコート（１００μｌ）をプールし、パパインで消化し、そしてヒドロキシプロリン含有率について分析する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１も薬剤も含まない穴の平均）を各データポイントから減じ、各3組の平均を計算する。次に、データを、ＩＬ−１単独平均値の百分率として表し、プロットする。ＩＣ50はこのプロットから決定する。
【０１２５】
変形法２
実験の設定は、１２日までは変形法１と同じである。12日に、各穴からの状態調節した媒質を取り出し、冷凍する。次に、０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含有するリン酸塩緩衝化食塩水（ＰＢＳ）１ｍｌを各穴に加え、インキュベーションをさらに４８時間、３７℃で続ける。トリプシン中でのインキュベーションの４８時間後、ＰＢＳ溶液を取り出す。ＰＢＳ／トリプシン溶液および先の２つの時点（６日および１２日）のアリコート（５０μｌ）をプールし、加水分解し、ヒドロキシプロリン含有量を測定する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１も薬剤も含まない穴の平均）を各データポイントから減じ、各3組の平均を計算する。次に、データを、ＩＬ−１単独平均値の百分率として表し、プロットする。ＩＣ50はこのプロットから決定する。この変形法では、実験の経過時間がかなり短縮される。ＩＬ−１刺激の１２日後にトリプシンを４８時間加えると、コラーゲナーゼ活性によって損なわれたタイプＩＩコラーゲンは放出されるが、軟骨基質からは依然として放出されないようだ。ＩＬ−１刺激がないと、トリプシン処理は軟骨外植片におけるコラーゲン分解の低いバックグラウンドレベルをもたらすのみである。
ＴＮＦ生成の阻害
本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩がＴＮＦの生成を阻害し、そして、その結果、ＴＮＦの生成に関係する疾患の治療に対する有効性を示す能力は、次の試験管内分析によって示される：
ヒト単球分析
１段階Ficoll-hypaque分離技術を用いて、ヒト単核細胞を抗凝血ヒト血液から単離した。（２）単核細胞を、２価陽イオン含有ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄し、１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ中に２×１０6／ｍｌの密度で再懸濁した。Abbott Cell Dyn 3500分析器を使用して測定した示差カウントは、単球がこれらの試料中の全細胞の１７〜２５％であることを示した。
【０１２６】
１８０μlの細胞懸濁液を平底９６穴プレート（Costar)に分け入れた。化合物およびＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）を加えて、２００μlの最終体積にした。全ての条件を３組づつ行った。給湿ＣＯ2インキュベーターの中で３７℃にて４時間インキュベートした後、プレートを取り出し、遠心分離し（約２５０×ｇで１０分）、上澄みを取り出し、Ｒ＆D ＥＬＩＳＡキットを使用してＴＮＦａについて分析した。
アグレカナーゼ分析
主要ブタ軟骨細胞を関節軟骨から、一連のトリプシンおよびコラーゲナーゼ消化、その後の一晩のコラーゲナーゼ消化によって単離し、２×１０5細胞／穴にて、タイプＩコラーゲン被覆プレート中５μＣｉ／ｍｌ35Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）硫黄を含む４８穴プレートに平板培養した。細胞には、５％ＣＯ2の雰囲気下、３７℃で、プロテオグリカン基質に標識が組み込まれる（約１週間）。
【０１２７】
分析開始前夜、軟骨細胞単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄し、そして新しいＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートする。
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最終洗浄液はインキュベーター中のプレート上にそのまま置き、一方で希釈する。
【０１２８】
媒質および希釈物は下記の表に記載のようにつくることができる。
対照媒質： ＤＭＥＭのみ（対照媒質）
ＩＬ−１媒質： ＤＭＥＭ＋ＩＬ−１（５ｎｇ／ｍｌ）
薬剤希釈物：全ての化合物ストックをＤＭＳＯ中１０ｍＭでつくる。
【０１２９】
９６穴プレートにおいてＤＭＥＭ中の各化合物の１００ｕＭストックをつくる。冷凍庫に一晩貯蔵する。
翌日、ＩＬ−１含有ＤＭＥＭ中での５ｕＭ、５００ｎＭおよび５０ｎＭへの一連の希釈を行なう。
【０１３０】
最終洗浄液を穴から吸引し、上記希釈物からの５０ｕｌの化合物を、４８穴プレートの適切な穴中の４５０ｕｌのＩＬ−１媒質へ加える。
最終化合物濃度は５００ｎＭ、５０ｎＭおよび５ｎＭである。全試料を、対照およびＩＬ−１のみの試料と共に、各プレートにおいて３組づつそろえる。
プレートを標識し、プレートの２４穴のみを用いる。プレートの１つにおいて、いくつかのカラムはＩＬ−１（薬剤なし）および対照（ＩＬ−１なし、薬剤なし）と指定する。これらの対照カラムは定期的にカウントして、３５Ｓ−プロテオグリカン放出を調べる。対照およびＩＬ−１媒質を穴に加え（４５０ｕｌ）、次に化合物（５０ｕｌ）を加えて、分析を開始する。プレートは５％ＣＯ2の雰囲気で３７℃にてインキュベートする。
【０１３１】
媒質試料の液体シンチレーションカウンティング（ＬＳＣ）により分析して、４０〜５０％放出で（ＩＬ−１媒質からのＣＰＭが対照媒質の４〜５倍になるとき）、分析を終える（９〜１２時間）。媒質を全ての穴から取り出し、シンチレーション管に置く。シンチレートを加え、放射能カウントを得る（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために、５００ｕｌのパパイン消化緩衝液（０．２Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ、および１ｍｇ／ｍｌパパイン）を各穴に加える。消化液を含むプレートを６０℃で一晩インキュベートする。翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレーション管に置く。次に、シンチレートを加え、試料をカウントする（ＬＳＣ）。
【０１３２】
各穴に存在する合計からの放出カウント率（％）を判定する。対照バックグラウンドを各穴から減じて、３組を平均する。化合物阻害率（％）は、０％阻害（１００％の全カウント）としてのＩＬ−１試料に基づく。
【０１３３】
試験した本発明の化合物は全て、上記分析の少なくとも１つにおいて、ＩＣ50が１００μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である。特定の好ましい群の化合物は各種ＭＭＰまたはＡＤＡＭに対して特異的な選択性を有する。好ましい化合物の１つの群はＭＭＰ−１以上にＭＭＰ−１３に対して選択的活性を有する。化合物の別の好ましい群はＭＭＰ−１以上のＭＭＰ−１３に対する選択性の他に、アグレカナーゼ活性を有する。
【０１３４】
基質メタロプロテイナーゼ（好ましくはＭＭＰ−１３の阻害、最も好ましくはＭＭＰ−１以上のＭＭＰ−１３選択的阻害）または哺乳動物レプロリシンの阻害のために、人を含めた哺乳動物へ投与するには、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、口、肛門および局所投与を含めた様々な一般的ルートが用いられる。一般に（好ましくは経口）、本発明の化合物（以後、活性化合物とも呼ぶ）は約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ治療される患者の体重／日、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇ治療される患者の体重／日の用量で投与される。好ましくは、活性化合物は経口または非経口投与される。しかしながら、治療される患者の状態により、投与量のある程度の変更は必要である。いずれの場合においても、投与に責任のある人が個々の患者に対して適切な投与量を決定する。本発明の化合物は持続放出製剤の形で投与してもよい。
【０１３５】
本発明の化合物は広範囲の様々な投与形で投与することができ、一般に、本発明の治療に効果的な化合物は、そのような形で、約５．０〜約７０重量％の濃度レベルで存在する。
【０１３６】
経口投与の場合、各種賦形剤、例えば微結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤を、崩壊剤、例えば澱粉（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカ澱粉）、アルギン酸および特定の複合シリケート、並びに粒状化結合剤、例えばポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチンおよびアカシアと共に用いうる。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤化にはしばしば非常に有用である。同様なタイプの固体配合物もゼラチンカプセル中の充填剤として用いうる；これに関連する好ましい物質には、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に望ましいとき、活性成分を、各種甘味またはフレーバー剤、着色剤もしくは染料、および望ましいならば、乳化および／または懸濁化剤、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリシンおよびそれらの各種組み合わせと組み合わせてもよい。動物の場合、それらは動物飼料または飲料水に５〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５〜５００ｐｐｍの濃度で含有させると好都合である。
【０１３７】
非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）の場合、活性成分の殺菌注射溶液が通常製造される。本発明の治療化合物のゴマもしくはピーナッツ油中または水性プロピレングリコール中の溶液を用いてもよい。水溶液は、必要ならば、好ましくは８より上のｐＨに、適当に調整および緩衝化すべきであり、液体希釈剤はまず等張性にする。これらの水溶液は静脈内注射に適している。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射に適している。これらの全ての溶液の殺菌条件下での製造は、本技術分野における当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に行なわれる。動物の場合、化合物は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで、１回でまたは３回まで分けて、筋肉内または皮下投与してもよい。
【０１３８】
本発明の活性化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような一般的な座薬基剤を含有する、座薬または停留浣腸のような直腸用配合物の形に配合してもよい。
【０１３９】
鼻内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾またはポンプ押し出しされるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形で、あるいは適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる加圧容器もしくは噴霧器からのエーロゾルスプレーの形として一般に放出される。加圧エーロゾルの場合、投与単位は、計量された量を放出するバルブを備えることによって決定されうる。加圧容器または噴霧器には活性化合物の溶液または懸濁液を入れてもよい。吸入器または吹き付け器中に用いるカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンでできた）は、本発明の化合物の粉末混合物、およびラクトースまたは澱粉のような適当な粉末基剤を含有させて配合しうる。動物の場合、化合物は約０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで、１回でまたは３回まで分けて、鼻内投与しうる。
【０１４０】
式Ｉの化合物はまた、本技術分野における当業者に周知の方法により持続放出用に配合することができる。そのような配合物の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号および第３，４９２，３９７号（これらは全てを参照することによってここに記載されたものとする）に見出すことができる。
【０１４１】
次の実施例で本発明の化合物の製造を説明する。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で示し、試料溶媒（特に断りがなければ、ジューテリオジメチルスルホキシド）からのジューテリウムロックシグナルを示す。、市販の試薬はそれ以上の精製をすることなく用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを指す。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドを指す。クロマトグラフィーは３２〜６３ｍｍシリカゲルを使用して行なうカラムクロマトグラフィーを指し、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行なった。室温または周囲温度は２０〜２５℃を指す。非水性反応の全ては、都合上および収率を最高にするために、窒素雰囲気下で行なった。減圧での濃縮は、回転蒸発器を使用したことを意味する。
実施例１
（Ｒ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０１４２】
【化１１】
Figure 0003784645
（Ｓ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペント−４−エノイック酸メチルエステル
（Ｓ）２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−ペント−４−エノイック酸メチルエステル（４．１５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド（８．０３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（４．０１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）で、室温にて１８時間処理した。次に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と０．５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して７．７５ｇの油状物を得た。これをクロマトグラフィーにかけて、４．３７ｇ（４１％）の標題化合物をオレンジ色の油状物として得た。
【０１４３】
【数１】
Figure 0003784645
質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ+＋１：４１０ｍｕ
（Ｓ）２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ペント−４−エノイック酸メチルエステル
塩化メチレン中の（Ｓ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペント−４−エノイック酸メチルエステル（６３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．４４５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（ＴＢＤＭＳＯＴｆ）（０．４６０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で−１６℃にて処理した。−１０℃で３０分、そして室温で１時間後、混合物を−１０℃に冷却しなおし、さらに２，６−ルチジン（０．２５０ｍＬ）およびＴＢＤＭＳＯＴｆ（０．２５０ｍＬ）を加えた。ゆっくり室温にした後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を０．３Ｍ硫酸カリウム（ＫＨＳＯ4）、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して１．０３ｇの黄色油状物を得た。これをクロマトグラフィーにかけて、５２３ｍｇ（６５％）の標題化合物を無色の油状物として得た。
【０１４４】
【数２】
Figure 0003784645
質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ+＋１：５２２ｍｕ
（Ｒ）Ｎ−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル］−４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ中の（Ｓ）２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ペント−４−エノイック酸メチルエステル（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、−６０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム溶液（１．４３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で、反応温度を−５０℃より下に保ちならが処理した。混合物をゆっくり室温に温めた。次に、反応混合物を水（５５μＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（５５Ｌ）および水（１６５μＬ）で急冷した。反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して３２７ｍｇの黄色油状物を得た。これをクロマトグラフィーにかけて、２６２ｍｇ（５６％）の標題化合物を無色の油状物として得た。
【０１４５】
【数３】
Figure 0003784645
質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ+−１：４９４ｍｕ
（Ｒ）Ｎ−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキ−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）Ｎ−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル］−４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を、９−ビシクロボラノナン（９−ＢＢＮ）（３．５４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）で室温にて３時間処理した。反応混合物を水で急冷し、過硼酸ナトリウム４水和物（８０８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。激しく１時間撹拌した後、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して４７６ｍｇの不透明な油状物を得た。これをクロマトグラフィーにかけて、１７８ｍｇ（６９％）の無色の油状物を得た。これは放置すると結晶化した。
【０１４６】
【数４】
Figure 0003784645
質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ+−１：５１２ｍｕ
（Ｒ）Ｎ−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）Ｎ−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド（５３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２６６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、トリフリックアンヒドリド（０．２１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。０℃で２時間後、反応混合物をゆっくり室温に温めた。反応混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、０．５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および水で洗浄した。有機層を硫酸二ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して５６２ｍｇの粘性油状物を得た。これをクロマトグラフィーにかけて、３４５ｍｇ（６７％）の標題化合物を油状物として得た。
【０１４７】
【数５】
Figure 0003784645
質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ+−１：４９４ｍｕ
（Ｓ）４−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）Ｎ−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド（３３０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で１時間処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を塩化メチレン（２５ｍＬ）に取った。この溶液を水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して２１１ｍｇ（８３％）の標題化合物を無色油状物として得た。
【０１４８】
【数６】
Figure 0003784645
質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ+−１：３８０ｍｕ
（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸
湿った（水２０μＬ）アセトニトリル（２．６ｍＬ）中の（Ｓ）４−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を、０℃の過ヨウ素酸および三酸化クロムの溶液（１１４ｍＬの湿った（０．７５容量％）アセトニトリル中の１１．４ｇの過ヨウ素酸Ｈ5ＩＯ6および２３ｍｇのクロム酸塩ＣｒＯ3 ３．０ｍＬ）で処理した。０℃で２時間後、反応混合物をＮａ2ＨＰＯ4溶液（水１０ｍＬ中の６００ｍｇ）で急冷した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。この溶液をリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）溶液および５０％飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。一緒にした水性層は酢酸エチル（２×）で抽出し、一緒にした有機層はＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１９５ｍｇの標題化合物を白い泡状物として得た。これをクロマトグラフィーにかけて、１５２ｍｇ（７３％）の標題化合物を白い泡状物として得た。
【０１４９】
【数７】
Figure 0003784645
質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ+−１：３９４ｍｕ
回転［α］D（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．０）＋３．５°。
（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を０℃の乾燥ピリジン（２００μＬ）中のトリメチルシリルクロリド（１３４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の塩化オキサリル（３４μＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１μＬ）で室温にて４時間処理した。両溶液を０℃に冷却し、塩化メチレン溶液をピリジン溶液に加え、０℃で１時間、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（１４ｍＬ）で急冷した。１時間後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。分離した酢酸エチル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して１１８ｍｇ（８１％）の白い泡状物を得た。
【０１５０】
【数８】
Figure 0003784645
質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ+−１：４０９ｍｕ
回転［α］D（メタノール、ｃ＝０．９８）＋１７．２°
ＨＰＬＣ保持時間：４．８分（Waters NovaPack Ｃ18 ３．９ｍｍ×１５ｃｍ、１．０ｍＬ／分 アセトニトリル／水勾配、３０％アセトニトリル〜９０％アセトニトリル、Δ２％／分）。
【０１５１】
次の実施例では、実施例１と同じ手順および適切なＱＳＯ2Ｃｌを用いた。
実施例２
（Ｒ）３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
融点１５４−１５５℃。
【０１５２】
【数９】
Figure 0003784645
質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ+−１：４２５／４２７ｍｕ
ＨＰＬＣ保持時間：９．６分（Waters NovaPack Ｃ18 ３．９ｍｍ×１５ｃｍ、１．０ｍＬ／分 アセトニトリル／水勾配、３０％アセトニトリル〜９０％アセトニトリル、Δ２％／分）。
製造Ａ
４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（２６ｍＬ、０．３９２ｍｏｌ）を氷冷４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼン（３６．９ｇ、０．１９６ｍｏｌ）に機械撹拌しながら滴加した。添加が完了したら、混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ入れた。生成物４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド（１８．６ｇ、３３％）は濾過により集め、空気中で乾燥した。
製造Ｂ
４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（１０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中の溶液を、１−ヨード−３−メチルブタン（１１．３ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）中の溶液と混合し、得られた混合物を２時間加熱還流した。イソプロパノールを真空下での蒸発によって除去した。１０．０ｇ（８７％）の標題化合物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄した。
製造Ｃ
４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍＬ）および５滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を５時間加熱還流した。冷却後、過剰の塩化チオニルを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取った。溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させて、２．３４ｇ（９５％）の標題化合物を油状物として得た。
製造Ｄ
４−（２−クロロペンチルエトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（６．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中の溶液を、２−（ブロモエチル）シクロペンタン（１５．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）中の溶液と混合し、得られた混合物を２日間加熱還流した。イソプロパノールを真空下での蒸発によって除去した。４．７ｇ（５７％）の標題化合物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄した。
製造Ｅ
４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
４−（２−シクロペンチルエトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１５ｍＬ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を６時間加熱還流した。冷却後、過剰の塩化チオニルを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取った。溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させて、２．２４ｇ（９０％）の標題化合物を油状物として得た。
製造Ｆ
４−フルオロビフェニルスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（８．７ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を４−フルオロビフェニル（１０．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）に氷浴中で撹拌しながら滴加した。０．５時間氷冷しながら撹拌を続け、そして反応混合物を氷の上に注いだ。得られた白色沈殿物を濾過により集め、クロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白色固体を得た。望ましい生成物である４−フルオロビフェニルスルホニルクロリド（４．３ｇ、２７％）は、４−フルオロビフェニルスルホン酸（不所望な副生成物）から、酢酸エチルからのこの化合物の結晶化、そして残留物質のヘキサンからの結晶化によって分離した。
製造Ｇ
４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（５．１３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（２３ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロベンジルブロミド（３．３ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた混合物を２日間加熱還流した。冷却し、放置した後、白色固体が沈殿した。４．９５ｇ（７４％）の沈殿生成物４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウムは濾過により集め、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。
製造Ｈ
４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中のスラリーに、五塩化リン（２７５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７日間加熱還流した。氷浴中で冷却し、水（１５ｍＬ）で急冷した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを白色固体（１３０ｍｇ、２６％）として得た。
製造Ｉ
４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（９．７ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を４−クロロフェノキシベンゼン（１２．６ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）に、室温で撹拌しながら滴加した。添加が完了したら、混合物を室温で１時間撹拌し、そして氷水に注ぎ入れた。固体を濾過により集め、空気中で乾燥し、石油エーテルおよび酢酸エチルから再結晶して、４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（７．４３ｇ、３３％）を得た。

Claims (3)

  1. 式
    Figure 0003784645
    （式中、
    点線は任意の二重結合を表し；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素であり；
    Ｑは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−であり；
    ここで、各（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は、追加結合を形成することができるいずれかの環炭素原子上で、１つの環当たり、フルオロおよびクロロから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい；
    ただし、点線が二重結合であるとき、Ｒ１またはＲ２の１つおよびＲ３またはＲ４の１つは存在しない）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 該（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−基の（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ環が、環の４位置でモノ置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. 該化合物が、
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび
    ３−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび
    よりなる群のラセミ化合物またはＲもしくはＳ異性体から選択される、請求項1に記載の化合物。
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