JP2003500485A

JP2003500485A - ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド

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Publication number: JP2003500485A
Application number: JP2000621361A
Authority: JP
Inventors: ライター，ローレンス・アラン
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1999-05-28
Filing date: 2000-05-15
Publication date: 2003-01-07
Anticipated expiration: 2020-05-15
Also published as: MXPA01012265A; TNSN00111A1; WO2000073295A1; SV2001000086A; CA2375524A1; GT200000079A; BR0011539A; DE60006523D1; PA8495901A1; MA26738A1; PT1181286E; DZ3046A1; HN2000000074A; US6197810B1; DE60006523T2; ES2208315T3; EP1181286A1; DK1181286T3; UY26167A1; EP1181286B1

Abstract

(57)【要約】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＱが上記定義どおりの式Ｉの化合物は、関節炎（変形性関節症および慢性関節リウマチを含む）、癌および他の疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、標準的な非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害剤および鎮痛薬での治療と組み合わせて、並びに癌の治療において細胞毒性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテレ、および他のアルカロイド、例えばビンクリスチンと組み合わせて用いうる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明は、３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキサミド誘導体に、そして炎症、癌並びに他の疾患を治療するた
めの医薬組成物および方法に関する。

【０００２】本発明の化合物は亜鉛メタロエンドペプチダーゼ、特に基質（マトリックス）
メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰまたはマトリキシンとも呼ばれる）およびメチン
シンのレプロリシン（アダミルシンとしても知られている）のサブファミリーに
属するものの阻害剤である（Rawlings 等、Methods in Enzymology, 248, 183-2
28(1995) および Stocker 等、Protein Science, 4, 823-840(1995) ）。

【０００３】酵素のＭＭＰサブファミリーには一般に１７の構成員が含まれる（ＭＭＰ−１
、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１
０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５
、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）
。ＭＭＰは細胞外基質蛋白質の切り換えを調節する働きで最もよく知られており
、それ自体は生殖、発生および分化のような正常な生理学的プロセスにおいて重
要な役割を演じる。さらに、ＭＭＰは、異常接続組織切り換えが生じる多くの病
理学的状況において発現される。例えば、タイプＩＩコラーゲンを分解するとき
に強力な活性を有する酵素であるＭＭＰ−１３は、変形性関節症軟骨で過剰発現
することが証明されている（Mitchell 等、 J. Clin. Invest., 97, 761(1996)
）。他のＭＭＰ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−
１２）も変形性関節症軟骨で過剰発現し、これらのＭＭＰのいくらかのまたは全
ての阻害は、変形性関節症または慢性関節リウマチのような関節疾患に典型的な
関節の損失を遅らせたりまたは妨げることが予想される。

【０００４】哺乳動物レプロリシンはＡＤＡＭ（ディスインテグリンおよびメタロプロテイ
ナーゼ）として知られており（Wolfberg, 等、 J. Cell Biol., 131, 275-278(1
995)）、メタロプロテイナーゼ状ドメインの他に、ディスインテグリンドメイン
を含む。これまで、２３の異なるＡＤＡＭが確認されている。

【０００５】腫瘍壊死因子−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）としても知られるＡＤＡＭ−１
７は、最もよく知られているＡＤＡＭである。細胞結合腫瘍壊死因子−アルファ
（ＴＮＦ−α、カケクチンとしても知られる）の開裂はＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣ
Ｅ）による。ＴＮＦ−αは多くの感染症および自己免疫疾患に関係していると認
識されている（W. Friers, FEBS Letters, 285,199(1991)）。さらに、ＴＮＦ−
αは敗血症および敗血症ショックに見られる炎症反応の主要仲介物質であること
が分かっている（Spooner, 等, Clinical Immunology and Immunopathology, 62
S11 (1992)）。ＴＮＦ−αには、２つの形があり、相対分子質量２６，０００
のタイプＩＩ膜蛋白質（２６ｋＤ）および特殊な蛋白分解開裂による細胞結合蛋
白質から生じた可溶性１７ｋＤ形の２つの形がある。ＴＮＦ−αの可溶性１７ｋ
Ｄ形は細胞によって放出され、ＴＮＦ−αの悪影響を伴う。ＴＮＦ−αのこの形
は、合成部位から遠い部位で働くことも可能である。すなわち、ＴＡＣＥの阻害
剤は可溶性ＴＮＦ−αの形成を妨げ、可溶性因子の悪影響を防止する。

【０００６】本発明の選択された化合物は軟骨アグレカンの分解において重要な酵素である
アグレカナーゼの有効な阻害剤である。アグレカナーゼはまたＡＤＡＭであると
考えられている。軟骨基質からのアグレカンの損失は、変形性関節症および慢性
関節リウマチのような関節疾患の進行において重要な因子であり、アグレカナー
ゼの阻害はこれらの疾患において軟骨の損失を遅らせたり妨げたりすることが予
想される。

【０００７】病理学的状況で発現することが分かっている他のＡＤＡＭには、ＡＤＡＭＴ
Ｓ−１（Kuno, 等, J. Biol. Chem., 272, 556-562(1997)）、およびＡＤＡＭ１
０、１２および１５（Wu, 等, Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437-442(1
997) ）。ＡＤＡＭに関する発現、生理学的基質および関連疾患の知識が増すにつれて
、この種の酵素の阻害の役割が非常に重要であることが明らかになるであろう。

【０００８】ＭＭＰおよびＡＤＡＭの様々な組み合わせが、様々な病理学的状況で発現する
ことは認識されている。個々のＡＤＡＭおよび／またはＭＭＰに対する特異的選
択性を有する阻害剤自体は個々の疾患に好ましいものである。例えば、慢性関節
リウマチは、過度のＴＮＦレベルおよび関節基質構成物質の損失によって特徴づ
けられる炎症性関節疾患である。この場合、ＴＡＣＥおよびアグレカナーゼ並び
にＭＭＰ−１３のようなＭＭＰを阻害する化合物が治療に好ましい。これに対し
て、変形性関節症のようなそれほどひどくない炎症性関節疾患では、ＴＡＣＥで
はなく、ＭＭＰ−１３のような基質分解ＭＭＰを阻害する化合物が好ましい。

【０００９】基質メタロプロテイナーゼおよびレプロリシン阻害剤は文献でよく知られてい
る。詳しくは、１９９４年７月１３日公開ヨーロッパ特許公開第６０６，０４６
号は特定の複素環式ＭＭＰ阻害剤に関する。１９９９年１月１９日発行米国特許
第５，８６１，５１０号は、ＭＭＰ阻害剤として有用な環式アリールスルホニル
アミノヒドロキサム酸に関する。１９９８年８月１３日公開ＰＣＴ公開ＷＯ９８
／３４９１８は、ＭＭＰ阻害剤として有用な特定のジアルキル置換化合物を含む
複素環式ヒドロキサム酸に関する。各々１９９６年３月７日および１９９８年２
月２６日公開のＷＯ９６／２７５８３およびＷＯ９８／０７６９７は、アリール
スルホニルヒドロキサム酸に関する。１９９８年１月２９日公開ＷＯ９８／０３
５１６はＭＭＰ活性を有するホスフィネートに関する。１９９８年８月６日公開
ＰＣＴ公開９８／３３７６８はＮ−置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム
酸に関する。１９９８年３月５日公開ＷＯ９８／０８８２５は特定のＭＭＰ阻害
剤に関する。上記参照文献および出願の各々は、その全てを参照することによっ
てここに記載されたものとする。発明の概要本発明は、式

【００１０】

【化２】（式中、点線は任意の二重結合を表し；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆
）アルキルチオ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、
ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リールおよび［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−よりなる群から各々独立して選
択され；ここで、上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂ −Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチ
オ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］
アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールおよび［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロ
アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−の上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部
分の各々は、追加結合を形成することができるいずれかの環炭素原子上で、１つ
の環当たり１つ以上の置換基、最も好ましくは末端環（すなわち、結合部から最
も遠い環）上でフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立して選択される１〜
３個の置換基によって置換されていてもよい；あるいは、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒になってカルボニル基を形成してもよく；あるいは、Ｒ³は、Ｒ⁴と一緒になってカルボニル基を形成してもよく；Ｑは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘ
テロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキ
シ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉ ）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−で
あり；ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロ
アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉ ）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ルまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部分は、追加結合を形成することができる
いずれかの環炭素原子上で、１つの環当たり１つ以上の置換基、好ましくは１つ
の環当たり１〜３個の置換基、最も好ましくは末端環（すなわち、結合部から最
も遠い環）上でフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル（好ましくは、トリフルオロ
メチル）、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ（好ましくは、トリフルオロメ
トキシまたはジフルオロメトキシ）および（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシから独
立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい；ただし、点線が二重結合であるとき、Ｒ¹またはＲ²の１つおよびＲ³またはＲ⁴ の１つは存在せず；ただし、Ｒ¹またはＲ²の一方がヒドロキシであるとき、Ｒ¹またはＲ²の他方は
、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀
）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−とはならず；ただし、Ｒ³またはＲ⁴の一方がヒドロキシであるとき、Ｒ³またはＲ⁴の他方は
、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀
）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−とはならない）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

【００１１】式Ｉの化合物はキラル中心を含んでおり、従って、様々な光学的対掌体の形で
存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、互変異性体、光学的対
掌体、ジアステレオマーおよび立体異性体およびそれらの混合物に関する。１組
の好ましい異性体には、その立体異性体Ｉ′（Ｌ−セリン出発物質から誘導され
る）およびＩ″（Ｄ−セリン出発物質から誘導される）の両方を含む次の異性体
が含まれる：

【００１２】

【化３】ここで用いられる用語「アルキル」には、特に断りがなければ、以下で定義さ
れるような１〜３個の適当な置換基で置換されていてもよい、直線、分枝もしく
は環状部分またはこれらの組み合わせを有する飽和１価炭化水素基が含まれる。

【００１３】ここで用いられる用語「アルコキシ」には、「アルキル」が以下で定義される
ような１〜３個の適当な置換基で置換されていてもよい上記定義どおりのＯ−ア
ルキル基が含まれる。

【００１４】ここで用いられる用語「［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］ア
ミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−」とは式

【００１５】

【化４】の基を指す。

【００１６】ここで用いられる用語「［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−」とは式

【００１７】

【化５】の基を指す。

【００１８】ここで用いられる用語「［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−」とは式

【００１９】

【化６】の基を指す。

【００２０】ここで用いられる用語「［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−」とは式

【００２１】

【化７】の基を指す。

【００２２】ここで用いられる用語「アリール」には、特に断りがなければ、フルオロ、ク
ロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルのような１〜３個の適当な置換基で置換されていてもよい、
１つの水素を除くことによって芳香族炭化水素から誘導される有機基、たとえば
フェニルまたはナフチルが含まれる。

【００２３】ここで用いられる用語「ヘテロアリール」には、特に断りがなければ、フルオ
ロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルのような以下で定義されるような１〜３個の適当な置換基で置換されて
いてもよい、１つの水素を除くことによって芳香族複素環式化合物から誘導され
る有機基、たとえばピリジル、フリル、ピロイル、チエニル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、
キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、
ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサ
ゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリ
ルが含まれる。

【００２４】「適した置換基」とは、化学的におよび薬学的に許容される官能基、すなわち
、本発明の化合物の阻害活性を無効にしない部分を意味する。そのような適した
置換基は本技術分野における当業者によって日常的に選択されうる。適した置換
基の例は、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、
ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリ
ールもしくはヘテロアリール基、アリールオキシもしくはヘテロアリールオキシ
基、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基、アルアルコキシもしくはヘテロア
ルアルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ
基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキ
ルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基
、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基
等であるが、これらに限定されない。

【００２５】式Ｉの好ましい化合物には、Ｑが置換されていてもよい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
オキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘ
テロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール
（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉
）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−である化合物が含まれる
。

【００２６】式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｑが置換されていてもよい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールである化合物が含まれる。

【００２７】式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、
ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール−、または［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である化合物が含まれる。

【００２８】特に関心のある式Ｉの化合物のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである化合物が含まれる。

【００２９】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または
（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである化合物が含まれる。

【００３０】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ルである化合物が含まれる。

【００３１】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、ヒドロ
キシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、ま
たは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−である化合物が含まれる。

【００３２】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である化合物が含まれる。特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆
）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチ
オ−である化合物が含まれる。

【００３３】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−である化合物が含まれる。

【００３４】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ−または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−
である化合物が含まれる。

【００３５】特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘ
テロアリール−、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、または［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である化合物
が含まれる。

【００３６】特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−である化合物が含まれる。

【００３７】特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂ −Ｃ₉）ヘテロアリール−である化合物が含まれる。

【００３８】特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−
である化合物が含まれる。

【００３９】特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ³またはＲ⁴が、ヒドロキシ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、または
（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−で
ある化合物が含まれる。

【００４０】特に関心のある式Ｉの別の好ましい化合物には、Ｒ³またはＲ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である化合物が含まれる。特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆
）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチ
オ−である化合物が含まれる。

【００４１】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−である化合物が含まれる。

【００４２】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ−または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−
である化合物が含まれる。

【００４３】式Ｉの具体的な好ましい化合物には次のラセミ化合物並びにＲおよびＳ両異性
体が含まれる：３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テト
ラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラ
ヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。

【００４４】式Ｉの他の化合物には次のラセミ化合物並びにＲおよびＳ両異性体が含まれる
：３−［４−（フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−ピリジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒ
ドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロフェニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラ
ヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロフェニルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（フェニルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒド
ロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロフェニルエトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−
メチル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−
フェニル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メ
トキシ−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−エ
トキシ−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−（
２−メトキシエトキシ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド；３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−フ
ェニルメトキシエトキシ−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド；３−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−６−エチルチオ−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
；３−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−６−プロピル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−６−（３−フェニルプロピル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；３−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−６−（２−ヒドロキシエチル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−６−（２−メトキシエチル）−テトラヒドロピラン−３−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−６−（２−フェニルメトキシエチル）−テトラヒドロピラン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−６−フェニル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシ
アミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−６−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−６−（３−ピリジル）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピル）−テトラヒドロピラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−６−（３−（２−フェニルエトキシ）プロピル）−テトラヒドロ
ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−６−ヒドロキシ−６−メチル−テトラヒドロピラン−３−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−６−ヒドロキシ−６−フェニル−テトラヒドロピラン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−６−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロピ
ラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−６−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）−テトラヒドロ
ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５，５−ジメチル−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−ヒドロキシ−５−メチル−テトラヒドロピラン−３−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド；３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；お
よび３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。

【００４５】本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩にも関する。本発
明の上記塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非
毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、
酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒド
ロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成するものである。

【００４６】本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩にも関する。酸性である式Ｉのこれらの化合
物の薬学的に許容される塩基塩を製造する試薬として用いうる化学塩基は、その
ような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩に
は、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカ
リ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウム
または水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、お
よび低級アルカノールアンモニウムのような薬理学的に許容される陽イオンから
誘導されるもの、並びに薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩が含まれる
が、これらに限定されない。

【００４７】本発明にはまた、式Ｉで挙げたものと同一であるが、１つ以上の原子が自然界
に通常見られる原子質量または原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有
する原子に入れ代えられている同位体標識した化合物も含まれる。本発明の化合
物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄
、フッ素および炭素の同位体、例えば各々、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ
、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆおよび³⁶Ｃｌである。上記の同位体および他の
原子の他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグラック、並びに
それらの化合物のおよびそれらのプロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明
の範囲に入る。本発明の特定の同位体標識した化合物、例えば、³Ｈおよび¹⁴Ｃ
のような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または基質組織分
布分析に有用である。トリチウム化した、すなわち、³Ｈ、および炭素−１４、
すなわち、¹⁴Ｃ同位体は、製造および検出性が容易であるため特に好ましい。さ
らに、重水素、すなわち、²Ｈのようなより重い同位体で置き換えると、代謝安
定性がより高まることにより特定の治療利点、例えば生体内半減期の上昇または
必要投与量の減少が得られ、従って、ある状況では好ましいことになる。本発明
の式Ｉの同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームにお
よび／または実施例および製造に記載の手順を実施することにより、そして非同
位体標識試薬を入手が容易な同位体標識試薬に置き換えることにより一般に製造
しうる。

【００４８】本発明はまた、人を含めた哺乳動物における関節炎（変形性関節症および慢性
関節リウマチを含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群
、ぜん息、慢性閉塞肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレル
ギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌、乳癌、肺癌および前
立腺癌を含めた固形腫瘍癌、並びに白血病およびリンパ腫を含めた造血悪性疾患
）、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラ
ントの緩み、アテローム性動脈硬化症（じゅく状硬化斑破壊を含む）、大動脈瘤
（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、
大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾
患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシ
ー、痛み、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピック（nootropic）または認識
増大、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性
、異常な創傷癒合、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜の傷跡
、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症ショックよりなる群から選択される状態
の治療用医薬組成物であって、そのような治療に有効な量の式Ｉの化合物および
薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

【００４９】本発明はまた、人を含めた哺乳動物におけるメタロプロテイナーゼ活性（好ま
しくはＭＭＰ−１３）によって特徴づけられる疾患および哺乳動物レプロリシン
活性（好ましくはＴＡＣＥまたはアグレカナーゼ活性、最も好ましくはＴＡＣＥ
活性）によって特徴づけられる他の疾患の治療用医薬組成物であって、そのよう
な治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的
に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

【００５０】本発明はまた、人を含めた哺乳動物における（ａ）基質分解にかかわる基質メ
タロプロテイナーゼまたは他のメタロプロテイナーゼ、あるいは（ｂ）哺乳動物
レプロリシン活性（例えばアグレカナーゼまたはＡＤＡＭＴＳ−１、１０、１
２、１５および１７、最も好ましくはＡＤＡＭ−１７）の阻害用治療用医薬組成
物であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬
組成物に関する。

【００５１】本発明はまた、人を含めた哺乳動物における関節炎（変形性関節症および慢性
関節リウマチを含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群
、ぜん息、慢性閉塞肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレル
ギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌、乳癌、肺癌および前
立腺癌を含めた固形腫瘍癌、並びに白血病およびリンパ腫を含めた造血悪性疾患
）、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラ
ントの緩み、アテローム性動脈硬化症（じゅく状硬化斑破壊を含む）、大動脈瘤
（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、
大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾
患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシ
ー、痛み、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピック（nootropic）または認識
増大、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性
、異常な創傷癒合、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜の傷跡
、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症ショックよりなる群から選択される状態
の治療方法であって、そのような状態の治療に有効な量の請求項１の化合物また
はその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

【００５２】本発明はまた、人を含めた哺乳動物における基質メタロプロテイナーゼ活性（
好ましくはＭＭＰ−１３活性）によって特徴づけられる疾患および哺乳動物レプ
ロリシン活性（好ましくはＴＡＣＥまたはアグレカナーゼ活性、最も好ましくは
ＴＡＣＥ活性）によって特徴づけられる他の疾患の治療方法であって、そのよう
な状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺
乳動物に投与することを含む方法に関する。

【００５３】ここで用いる用語「治療すること」とは、そのような用語が適用される疾患ま
たは状態、あるいはそのような疾患または状態の１種以上の症状の進行を逆転、
軽減、抑制または予防することを指す。ここで用いる用語「治療」とは、すぐ上
で定義された「治療すること」の行為を指す。

【００５４】本発明はまた、人を含めた哺乳動物における（ａ）基質分解にかかわる基質メ
タロプロテイナーゼまたは他の、あるいは（ｂ）哺乳動物レプロリシン活性（例
えばアグレカナーゼまたはＡＤＡＭＴＳ−１、１０、１２、１５および１７、
好ましくはＡＤＡＭ−１７）の阻害方法であって、有効量の式Ｉの化合物または
その薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

【００５５】本発明はまた、様々なメタロプロテイナーゼ活性を有する阻害剤に関する。詳
しくは、例えば、本発明は、ＭＭＰ−１よりも優先して基質メタロプロテイナー
ゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害する式Ｉの化合物の好ましい群に関す
る。本発明はまた、そのような選択的ＭＭＰ−１３阻害剤についての治療方法お
よび医薬組成物に関する。

【００５６】本発明者等が確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群は、ＭＭＰ
−１よりも優先してＴＡＣＥを選択的に阻害するものである。本発明者等が確認
することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群には、ＭＭＰ−１よりも優先し
てアグレカナーゼを選択的に阻害するこれらの分子が含まれる。本発明者等が確
認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群は、ＭＭＰ−１よりも優先し
てＴＡＣＥおよび基質メタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に
阻害するこれらの分子である。本発明者等が確認することができた式Ｉの好まし
い阻害剤の別の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してアグレカナーゼおよび基質メタ
ロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害するこれらの分子であ
る。本発明者等が確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群は、ＭＭ
Ｐ−１よりも優先してアグレカナーゼおよびＴＡＣＥを選択的に阻害するこれら
の分子である。本発明者等が確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の
群は、ＭＭＰ−１よりも優先してアグレカナーゼおよび基質メタロプロテイナー
ゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害するこれらの分子である。

【００５７】本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する
。本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することを含む、基質メタロ
プロテイナーゼの阻害または哺乳動物レプロリシンの阻害によって治療または予
防することができる疾患の治療または予防方法を包含する。遊離アミノ、アミド
、ヒドロキシ、ヒドロキサム酸、スルホンアミドまたはカルホキシル基を有する
式Ｉの化合物はプロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、ペプ
チド結合により式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共
有結合される、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４つ）の
アミノ酸残基のポリペプチド鎖を含む化合物が含まれる。アミノ酸残基には３文
字の記号で一般に示される２０種の天然由来のアミノ酸が含まれ、また４−ヒド
ロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒス
チジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステ
イン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラ
ッグにはまた、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖により式Ｉの上記置換基に共有
結合されるカーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルを含む
化合物が含まれる。

【００５８】本技術分野における当業者にとって、本発明の化合物が様々な疾患の治療に有
用であることは明らかであろう。本技術分野における当業者にとって、本発明の
化合物を特定の疾患の治療に用いるとき、本発明の化合物をそれらの疾患に用い
られる既存の各種治療薬と組み合わせうることも明らかであろう。

【００５９】慢性関節リウマチの治療の場合、本発明の化合物はＴＮＦ−α阻害剤のような
薬剤、例えば、抗ＴＮＦモノクロナール抗体およびＴＮＦレセプター免疫グロブ
リン分子（例えばEnbrel（登録商標））、ＣＯＸ−２阻害剤、低用量メトトレキ
セート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィ
ンまたは非経口もしくは経口金と組み合わせてもよい。

【００６０】本発明の化合物はまた、変形性関節症を治療するための既存の治療薬と組み合
わせて用いることもできる。組み合わせて用いるのに適した薬剤には、標準的な
非ステロイド抗炎症薬（以後、ＮＳＡＩＤ）、例えばピロキシカム、ジクロフェ
ナック、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフ
ェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム
酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブ
タゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキ
シブおよびロフェコキシブ、鎮痛薬および関節内治療薬、例えばコルチコステロ
イドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビシックがある。

【００６１】本発明の化合物はまた、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオテンシ
ンまたは細胞毒性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチ
ナム、エトポシド、タキソール、タキソテレおよびアルカロイド、例えばビンク
リスチン、および代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートと組み合わせて、並びに
ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせたスタチンと組み合わせて用いうる。

【００６２】本発明の化合物はまた、心臓血管薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂
質低下薬、例えばスタチン、フィブレート、β−遮断薬、Ace阻害剤、アンギオ
テンシン−２レセプターアンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて
用いうる。

【００６３】本発明の化合物はまた、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬（例えばセルトラリン）、
抗パーキンソン薬（例えばデプレニル、Ｌ−ド−パ、レクイップ、ミラペックス
、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレジンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば
タスマー、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト
、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニストおよびニューロン酸化窒素シンター
ゼ阻害剤）、並びに抗アルツハイマー薬、例えばアリセプト、タクリン、ＣＯＸ
−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組み合わせて用いう
る。

【００６４】本発明の化合物はまた、骨粗しょう症薬、例えばドロロキシフェンまたはフォ
ソマックスおよび免疫抑制薬、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組み合
わせて用いうる。発明の詳細な説明次の反応スキームは本発明の化合物の製造について説明するものである。特に
断りがなければ、反応スキームおよび以下の記述中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴および
Ｑは上で定義したとおりである。

【００６５】

【化８】

【００６６】

【化９】スキーム１は、Ｒ¹またはＲ²が水素である式Ｉ′の化合物の製造を示す。式Ｉ
′の化合物は式ＸＩ′のＬ−セリン誘導光学的対掌体から製造される。本技術分
野における当業者にとって、スキーム１が式Ｉ（すなわち、Ｉ′およびＩ″）の
光学的対掌体の各々の製造並びに両光学的対掌体のラセミ混合物の製造を一般に
示すことは明らかであろう。生成物の立体化学は出発物質の選択によって制限さ
れる。すなわち、式ＸＩ′のＬ−セリン誘導出発物質は式Ｉ′の生成物を生成し
、式ＸＩ″のＤ−セリン誘導出発物質は式Ｉ″の生成物を生成する。

【００６７】スキーム１では、式Ｉ′の化合物は式ＩＩ″のカルボン酸から、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのような極性溶媒中、活性化剤、例えば１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールで処理し、次いで、約１５分〜約１時間、好ましくは約３０分間後、約０
〜約５０℃、好ましくはほぼ室温で、反応混合物にヒドロキシルアミンを加える
ことによって製造しうる。ヒドロキシルアミンは塩の形、例えばヒドロキシルア
ミン塩酸塩から、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、その場で発生させ
るのが好ましい。

【００６８】あるいは、式Ｉ′の化合物は式ＩＩ″の化合物から、ヒドロキシル基がｔ−ブ
チル、ベンジル、アリルまたは２−トリメチルシリルエチルエーテルとして保護
されているヒドロキシルアミンの保護誘導体またはその塩の形と反応させること
によって製造することができる。ヒドロキシル保護基の除去は、ベンジル保護基
の場合は水素添加分解（５％パラジウム担持硫酸バリウムが好ましい触媒である
）によって、あるいはｔ−ブチル保護基の場合はトリフルオロ酢酸のような強酸
での処理によって行なわれる。アリル保護基は、ビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（ＩＩ）クロリド触媒の存在下でのトリブチルスズ水素化物および
酢酸での処理によって除去しうる。２−トリメチルシリルエチルエーテルは、ト
リフルオロ酢酸のような強酸との反応によって、または三フッ化硼素エーテル錯
化合物のようなフッ化物源との反応によって除去しうる。

【００６９】ＩＩ″とヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンの塩、ヒドロキシルアミン
の保護誘導体またはヒドロキシルアミンの保護誘導体の塩との反応はまた、（ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートおよび塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、不
活性溶媒、例えば塩化メチレン中でも行ないうる。反応混合物を約０〜約５０℃
、好ましくは室温で、約１時間〜約３日間、好ましくは約１日、撹拌する。

【００７０】式ＩＩ″の化合物を式Ｉ′の化合物へ変換する別の手順は、塩化メチレンを溶
媒として用い、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミ
ノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミンの存在
下、式ＩＩ″の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させるこ
とである。式Ｉ′の化合物を得るためのＯ−ベンジル保護基のその後の除去は、
触媒として５％パラジウム担持硫酸バリウムを用いる、３気圧の水素下、室温で
の水素添加分解によって行なわれる。反応時間は約１時間〜約２日間で変えうる
（８時間が好ましい）。

【００７１】式ＩＩ″の化合物を式Ｉ′の化合物へ変換する好ましい手順は、触媒量のＤＭ
Ｆの存在下、１６時間、式ＩＩ″の化合物を塩化オキサリルと反応させることで
ある。得られた酸塩化物は、０℃から室温でピリジン中、ヒドロキシルアミン塩
酸塩をクロロトリメチル−シランと反応させることによって形成されたＮ，Ｏ−
ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンと、０℃で反応させる。生成物は、約
０〜約２２℃（すなわち、室温）で約２〜約５時間反応させ、次いで全てのトリ
メチルシリル残基を除く酸性水性仕上げ処理を行なった後に得られる。

【００７２】ある場合には、式Ｉ′の合物を、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンの
塩、ヒドロキシルアミンの保護誘導体またはヒドロキシルアミンの保護誘導体の
塩と式ＩＩＩ′の活性化エステルとの反応によって得るのが好ましい。反応は不
活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中、ほぼ室温から約８０℃、
好ましくは６０℃の温度で、約１時間〜約２日間行なう。ヒドロキシルアミンの
保護誘導体またはヒドロキシルアミンの保護誘導体の塩を用いるならば、保護基
の除去を上記のように行なう。式ＩＩＩ′の活性化エステル誘導体は、式ＩＩ′
の化合物を（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）
−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび塩基、例えばトリエチルアミ
ンで、塩化メチレンのような不活性溶媒中で処理することによって得られる。反
応混合物は約０〜約５０℃、好ましくは室温で、約１時間〜約３日間、好ましく
は約１日撹拌する。

【００７３】式ＩＩ′の中間体化合物は式ＩＶ´の化合物の酸化によって製造される。反応
は湿ったアセトニトリルまたはアセトンのような溶媒中、触媒量の三酸化クロム
およびコオキシダント、例えば過ヨウ素酸と、または過剰のジョーンズ試薬と、
好ましくは触媒量の三酸化クロムおよびコオキシダントとしての過ヨウ素酸とで
行なう。反応は約０〜約８０℃、好ましくは約０℃で行なう。反応混合物は通常
、約１０分間〜約１日、好ましくは約２時間撹拌する。

【００７４】式ＩＶ´の化合物は、Ｐが式Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷Ｓｉ−（Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は各々（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキルである）のシリル保護基である式Ｖ´の化合物の脱シリル化に
よって製造される。反応はＴＨＦ、アセトニトリルまたは塩化メチレンのような
溶媒中、過剰のフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン
中のフッ化水素、三フッ化硼素エーテル錯化合物またはフッ化セシウム、好まし
くはＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムとで、あるいは湿ったＴＨＦも
しくは湿ったメタノールのような溶媒中、過剰のプロトン性の酸、例えば希塩酸
、酢酸またはトルエンスルホン酸、好ましくは希塩酸とで行なう。反応混合物は
約０〜約８０℃、好ましくは約２０℃（室温）で、約１０分間〜約２日間、好ま
しくは約１時間撹拌する。

【００７５】式Ｖ´の化合物は、式ＩＶ´の化合物をスルホニル化試薬、例えばトリフリッ
クアンヒドリド、メシルアンヒドリド、塩化メシルまたは塩化トシル、好ましく
はトリフリックアンヒドリドで、塩基、例えば２，６−ルチジン、ピリジン、ト
リエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは２，６−ルチ
ジンの存在下、不活性溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリルまたは塩化メチレン
、好ましくは塩化メチレン中、約０〜約８０℃、好ましくは約０℃で、約１０分
間〜約２日間、好ましくは約２時間処理することによって製造される。

【００７６】式ＶＩ´の化合物は、式ＶＩＩ´の化合物を硼酸水素塩化（hydroborating）
試薬、例えばジボランまたは９−ビシクロボラノナン（９−ＢＢＮ）、好ましく
は９−ビシクロボラノナンで、不活性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル、好ま
しくはＴＨＦ中、約０〜約８０℃、好ましくは約２０℃（室温）で、約１０分間
〜約１日、好ましくは約３時間、硼酸水素塩化することによって製造される。反
応混合物は過硼酸ナトリウムおよび水または希塩酸および塩基、例えば水酸化ナ
トリウム、好ましくは過硼酸ナトリウムおよび水を用いて酸化仕上げ処理される
。

【００７７】式ＶＩＩ´の化合物は、式ＶＩＩＩ´の化合物を水素化物試薬、例えば水素化
リチウムアルミニウム、硼水素化リチウムトリエチルまたは硼水素化リチウム、
好ましくは硼水素化リチウムトリエチルで、不活性溶媒、例えばＴＨＦまたはエ
ーテル、好ましくはＴＨＦ中、約−７０℃〜約８０℃、好ましくは約−６０℃か
ら室温で、約１０分間〜約１日、好ましくは約１時間、還元することによって製
造される。

【００７８】式ＶＩＩＩ´の化合物は、式ＩＸ´の化合物を式Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷Ｓｉ−Ｌのシリル
化試薬、例えばｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド、トリイソプロピルトリフレートまたはｔ−ブチルジフェニルシリ
ルトリフレート、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートで、塩基、
例えば２，６−ルチジン、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエ
チルアミン、好ましくは２，６−ルチジンの存在下、溶媒、例えばＴＨＦ、アセ
トニトリルまたは塩化メチレン、好ましくはＴＨＦ中、約−２０℃〜約８０℃、
好ましくは約−１０℃〜約２０℃（室温）で、約１０分間〜約１日、好ましくは
約２時間、シリル化することによって製造される。

【００７９】式ＩＸ´の化合物は、式Ｘ´の化合物をスルホン酸（ＱＳＯ₂ＯＨ）、例えば
塩化スルホニル（ＱＳＯ₂Ｃｌ）の反応性官能誘導体と塩基の存在下で反応させ
ることによって製造される。適した塩基には、水酸化ナトリウム、トリエチルア
ミンまたはジイソプロピルエチルアミンが含まれ、トリエチルアミンが好ましい
。適した溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、水またはアセトニトリルが含まれ、ＤＭＦが好ましい
。反応混合物は、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわち、
室温）で、約１０分間〜約２日間、好ましくは約１日撹拌する。

【００８０】式Ｘおよび式ＸＩの化合物は、Seebach 等, Helvetica Chemica Acta, 70, 11
94-1216 (1987)に記載の方法によって製造される。スキーム２は式Ｉ´の化合物の別の製造を示すものである。式Ｉ´の化合物は
式ＸＶＩＩ″のＤ−セリン誘導光学的対掌体から製造される。本技術分野におけ
る当業者であれば、スキーム２が式Ｉ（すなわち、Ｉ′およびＩ″）の光学的対
掌体の各々の製造、並びに両光学的対掌体のラセミ混合物の製造を示すことは明
らかであろう。生成物の立体化学は出発物質の選択によって限定される。すなわ
ち、式ＸＶＩＩ″のＤ−セリン誘導出発物質は式Ｉ′の生成物を生成し、式ＸＶ
ＩＩ″のＬ−セリン誘導出発物質は式Ｉ″の生成物を生成する。

【００８１】スキーム２を参照すると、式Ｉ′の化合物は式ＸＩＩ´の化合物から、スキー
ム１における式ＩＩ′の化合物の式Ｉ′の化合物への変換の場合の方法と類似の
方法によって製造することができる。

【００８２】式ＸＩＩ´の化合物は、式ＸＩＩＩ´の化合物から、水性エタノールのような
溶媒の存在下、過剰の金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチ
ウムで、約２０℃〜約１００℃（すなわち、室温〜溶媒の還流温度）、好ましく
は約８０℃（室温）で鹸化することによって製造することができる。反応混合物
は通常、室温で約３０分間〜約１週間、好ましくは約１６時間撹拌する。

【００８３】Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つがヒドロキシである式ＸＩＩＩ´の化合物は、
式ＸＩＶ″の化合物を、メタノールのような溶媒中またはメタノール／塩化メチ
レン混合物中、好ましくはメタノール中、−７０℃〜０℃、好ましくは約−７０
℃で、約５分間〜約１時間、好ましくは約１０分間、オゾン分解することによっ
て製造される。反応混合物は、還元体、例えばジメチルスルフィドまたはトリフ
ェニルホスフィン、好ましくはジメチルスルフィドで急冷することによって仕上
げ処理される。

【００８４】Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つが水素である式ＸＩＩＩ´の化合物は、ルイス
またはプロトン性酸、例えば三フッ化硼素エーテル錯化合物、トリフルオロ酢酸
またはアンバーリスト（登録商標）イオン交換樹脂、好ましくはアンバーリスト
（登録商標）イオン交換樹脂の存在下、塩化メチレンのような不活性溶媒中、０
〜４０℃、好ましくは約２０℃（室温）で、約１０分〜約１日、好ましくは約２
時間、トリエチルシランのような水素化物供与体で処理することによる、Ｒ¹ま
たはＲ²の少なくとも１つがヒドロキシである式ＸＩＩＩ´の化合物の還元によ
って製造される。

【００８５】Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つがヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂
アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀
）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−または（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−以外である式ＸＩＩＩ´
の化合物は、式ＸＩＩＩ´の環状ヘミアセタール含有中間体（すなわち、Ｒ¹ま
たはＲ²の１つがヒドロキシであるものか、またはそのメチルもしくはエチル誘
導体）と、アリルトリメチルシランおよびトリメチルシリルトリフレートとの反
応によって製造される。次に、アリル基を本技術分野において公知の方法によっ
て変性して、上記定義どおりのＲ¹またはＲ²基を含む化合物を得る。例えば、ア
リル基をＰｄ触媒上で水素添加すると、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで
ある化合物を得ることができる。あるいは、アリル基をジボランまたは９−ビシ
クロボラノナンで硼酸水素塩化し、そして酸化仕上げ処理すると、Ｒ¹またはＲ² がヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである化合物を得ることができる。アリル基
はヨードベンゼンのようなヨウ化もしくは臭化（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールと、「ヘ
ック反応」として知られる条件下で反応させ、次いで水素添加すると、Ｒ¹また
はＲ²が（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである化合物を得ることが
できる。上記の方法で生成されたヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル化合物は、ア
ルキルもしくはアリールアルキルヨウ化物、臭化物またはトリフレートでアルキ
ル化すると、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまた
は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである
化合物を得ることができる。これらの反応の実施方法は、本技術分野における当
業者によく知られており、「Advanced Organic Chemistry」, Jerry March（第
４版, John Wiley & Sons, Inc. 1992)のような参考文献に見ることができる。

【００８６】Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つが（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−である式ＸＩＩＩ´の化合物は、式ＸＩ
ＩＩ´の環状ヘミアセタール含有中間体（またはそのメチルもしくはエチル誘導
体）を、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−である式Ｒ¹ＨまたはＲ²Ｈの化合物と、酸、例え
ばトルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸の存在下、溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエン中、約１時間〜約３日間、約０〜約５
０℃、好ましくは約２０℃で約１日、反応させることによって製造される。

【００８７】式ＸＩＶ″、ＸＶ″およびＸＶＩ″の化合物は、スキーム１による式ＩＸ′の
化合物の式ＸＩ′の化合物への変換の場合の方法と類似の方法によって製造する
ことができる。

【００８８】異性体化合物Ｉ´は、Ｌ−セリン（スキーム１）またはＤ−セリン（スキーム
２）からではなく、Ｄ−セリン（スキーム１）またはＬ−セリン（スキーム２）
から誘導される化合物ＸＩ′またはＸＶＩＩ″の異性体で出発する以外は、スキ
ーム１および２における上記の方法と同じ方法によって製造される。あるいは、
中間体ＶＩＩ（すなわち、各々ＶＩＩ′またはＶＩＩ″）の立体化学構造は、ス
キーム３に示すように化合物ＸＶＩＩＩ（すなわち、各々ＸＶＩＩＩ′またはＸ
ＶＩＩＩ″）の中間状態を通って化合物ＶＩＩ′を化合物ＶＩＩ″に変えること
によって、反対の立体化学構造（すなわち、各々Ｉ″またはＩ′）を有する式Ｉ
の化合物を製造するために逆にすることができる。

【００８９】

【化１０】式ＸＶＩＩＩ′の化合物は、スキーム１におけるＶＩＩＩ′の製造と同じ方法
を用いて、式ＶＩＩ′の化合物のシリル化によって製造される。−ＳｉＲ⁵Ｒ⁶Ｒ ⁷ および−ＳｉＲ⁸Ｒ９Ｒ¹⁰基を適当に選択することにより、式ＸＶＩＩＩ′の化
合物は式ＶＩＩ″の化合物へ、溶媒、例えばメタノールまたはＴＨＦ、好ましく
はメタノール中、約０〜約８０℃、好ましくは約２０℃（室温）で、約１０分間
〜約２日間、好ましくは約２時間、プロトン性の酸、例えば希塩酸、酢酸または
トルエンスルホン酸、好ましくは希塩酸で処理することによって変換することが
できる。−ＳｉＲ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷および−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰基の適した選択は、例えば、
−ＳｉＲ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷につては−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃および−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰については
−Ｓｉ（イソプロピル）₃、−Ｓｉ（ｔ−ブチル）（ＣＨ₃）₂または−Ｓｉ（ｔ
−ブチル）（フェニル）₂、あるいは−ＳｉＲ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷につては−Ｓｉ（ｔ−ブチ
ル）（ＣＨ₃）₂および−ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰については−Ｓｉ（イソプロピル）₃ま
たは−Ｓｉ（ｔ−ブチル）（フェニル）₂である。

【００９０】式ＶＩＩ″の化合物は式Ｉ″の化合物へ、スキーム１の式ＶＩＩ′のＩ′への
変換の場合に用いられるのと同じ手順によって変換される。ラセミ化合物Ｉはラセミ２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−ペンテン酸
メチル酸から製造され、これはスキーム１でのＸ′のＩ′への変換に用いられる
のと同じ手順で、本技術分野で公知の方法によって製造することができる。

【００９１】塩基性である式Ｉの化合物は、各種無機および有機酸と広範囲の様々な塩を形
成することができる。そのような塩は動物への投与のためには薬学的に許容され
なければならないが、実際には、式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容さ
れない塩として初めに単離し、次に、これをアルカリ性試薬での処理によって遊
離塩基に戻し、そしてその後、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換す
るのがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質
的に当量の選択された鉱酸または有機酸で、水性溶媒媒質中または適当な有機溶
媒、例えばメタノールまたはエタノール中で処理することにより容易に製造され
る。溶媒を注意深く蒸発させると、望ましい固体塩が得られる。

【００９２】本発明の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、
非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩
もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸、酒
石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩
、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，
１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成する
ものである。

【００９３】また酸性である式Ｉのこれらの化合物は、各種薬理学的に許容される陽イオン
と塩基塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩である。これらの塩はいず
れも一般的な技術によって製造される。本発明の薬学的に許容される塩基塩を製
造する試薬として用いられる化学塩基は、式Ｉのここに記載の酸性化合物と非毒
性塩基塩を形成するものである。これらの非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容される陽イオン
から誘導されるものが含まれる。これらの塩は、相当する酸性化合物を所望の薬
理学的に許容される陽イオンを含有する水溶液で処理し、そして得られた溶液を
、好ましくは減圧下で、蒸発乾燥することによって容易に製造することができる
。

【００９４】あるいは、これらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカ
リ金属アルコキシドを一緒に混合し、そして得られた溶液を前記と同様に蒸発乾
燥することによって製造しうる。いずれの場合でも、反応の完了および最高生成
物収量を確実にするために、化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。生物学的分析式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩（以後、本発明の化合物と
呼ぶ）がメタロプロテイナーゼまたは哺乳動物レプロリシンを阻害し、そして、
その結果、メタロプロテイナーゼまたは哺乳動物レプロリシン活性（例えば、腫
瘍壊死因子の生成）によって特徴づけられる疾患の治療に対する有効性を示す能
力を、次の試験管内分析試験によって示す。ＭＭＰ分析ここで用いるコラーゲナーゼ−３（基質メタロプロテイナーゼ−１３）選択的
阻害剤とは、下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光分析からのＩＣ₅₀結果で定義
したとき、コラーゲナーゼ−３酵素活性をコラーゲナーゼ−１酵素活性よりも少
なくとも１００倍の選択性で阻害し、そして１００ｎＭ未満の効力を示す化合物
を指す。コラーゲナーゼ−３選択的阻害剤は、下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１
蛍光分析により本発明の阻害剤をスクリーニングすること、並びに１００以上の
ＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１阻害ＩＣ₅₀比および１００ｎＭ未満の効力を有するこ
れらの薬剤を選択することによって確認することができる。

【００９５】ここで用いられる非選択的コラーゲナーゼ阻害剤とは、下記のＭＭＰ−１３／
ＭＭＰ−１蛍光分析からのＩＣ₅₀結果で定義したとき、コラーゲナーゼ−３酵素
活性をコラーゲナーゼ−１酵素活性よりも１００倍未満の選択性で阻害する、あ
るいは１００ｎＭ以上の効力を示す化合物を指す。

【００９６】コラーゲナーゼ阻害剤がコラーゲナーゼ活性を阻害する能力は本技術分野にお
いて周知である。次の分析を用いて基質メタロプロテイナーゼ阻害剤を確認しう
る。ヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害ヒト組換え型コラーゲナーゼをトリプシンで活性化する。トリップシンの量は
各ロットのコラーゲナーゼ−１を最も効果的にするものであるが、一般的な反応
では次の比率で用いる：１００μｇのコラーゲナーゼ当たり５μｇのトリプシン
。トリプシンおよびコラーゲナーゼを室温で１０分間インキュベートし、そして
５倍過剰（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を加える。

【００９７】阻害剤のストック溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中でつくり、次の
スキームで希釈する：１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ次に、各濃度の２５マイクロリットルを３つ組で、９６穴マイクロフルーオール
プレートの適切な穴に加える。酵素および基質を加えた後、阻害剤の最終濃度は
１：４希釈となる。プラス対照（酵素あり、阻害剤なし）を穴Ｄ７−Ｄ１２に供
給し、マイナス対照（酵素なし、阻害剤なし）を穴Ｄ１−Ｄ６に供給する。

【００９８】コラーゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、そして２５μｌをマイクロ
フルーオールプレートの適切な穴に加える。分析でのコラーゲナーゼの最終濃度
は６０ｎｇ／ｍｌである。

【００９９】基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−
Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂）はジメチルスルホキシド中の５ｍＭストックとして
つくり、分析緩衝液中２０μＭに希釈する。分析は、マイクロフルーオールプレ
ートの１つの穴当たり５０μｌの基質を加えて１０μＭの最終濃度にすることに
よって開始する。

【０１００】蛍光の読み取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）は時間０で、その後、２
０分間隔で行なう。分析は室温にて、３時間の一般的な分析時間で行なう。次に、蛍光対時間をブランクおよびコラーゲナーゼ含有試料（３組の測定から
のデータを平均する）の両方についてプロットする。良好な信号（ブランクの少
なくとも５倍）を示す時点および曲線の直線部分上の時点（通常は約１２０分）
を選んでＩＣ₅₀を決定する。０時間を各濃度における各化合物のブランクとして
用い、これらの値を１２０分データから減じる。データは、阻害剤濃度対％対照
（（阻害剤蛍光／コラーゲナーゼ単独の蛍光）×１００）としてプロットする。
ＩＣ₅₀は、対照の５０％である信号を示す阻害剤の濃度から測定される。

【０１０１】ＩＣ₅₀が０．０３μＭ未満であると記録されたら、これらの阻害剤を０．３μ
Ｍ、０．０３μＭおよび０．００３μＭの濃度で分析する。ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害ヒト組換え型７２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡ）を、１６
〜１８時間、４℃の１ｍＭｐ−アミノフェニル−酢酸第二水銀（新たに製造し
た０．２ＮＮａＯＨ中の１００ｍＭストックから）で、穏やかに揺らしながら
、活性化する。

【０１０２】阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を次のスキームで分析緩
衝液（５０ｍＭＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａ
Ｃｌ₂、２０μＭＺｎＣｌ₂および０．０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏ
ｌ．））中で順次希釈する：１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ必要に応じてこれと同じスキームでさらに希釈を行なう。各化合物に対し最低４
種類の阻害剤濃度を各分析で分析する。２５μｌの各濃度をブラック９６穴Ｕ底
マイクロフルーオールプレートの３つ組穴に加える。最終分析体積は１００μＬ
であるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果となる（すなわち、
３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害
剤なし）およびプラス酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３組づつつくる。

【０１０３】活性化酵素を分析緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１つの穴当たり２５
μＬをマイクロプレートの適切な穴に加える。分析の最終酵素濃度は２５ｎｇ／
ｍＬ（０．３４ｎＭ）である。

【０１０４】基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−
ＮＨ₂）のジメチルスルホキシドストック溶液５ｍＭを分析緩衝液中で２０μＭ
に希釈する。５０μＬの希釈基質を加えて１０μＭ基質の最終分析濃度にするこ
とによって、分析を開始する。時間０で蛍光読み取り（３２０ｎＭ励起、３９０
ｎｍ発光）を直ちに行ない、その後の読み取りは、９０単位で増加するPerSepti
ve Biosystem CytoFluor Multi-Well Plate Readerで、室温にて、１５分毎に行
なう。

【０１０５】酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の
直線部分上の初期の時点がＩＣ₅₀決定のために選択される。各希釈での各化合物
の０時点をその後の時点から減じ、そしてデータを酵素対照の百分率として表す
（（阻害剤蛍光／プラス酵素対照の蛍光）×１００）。データは阻害剤濃度対酵
素対照百分率としてプロットする。ＩＣ₅₀は、プラス酵素対照の５０％である信
号を示す阻害剤の濃度として定義される。ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害ヒト組換え型ストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシン−１）を、２０
〜２２時間、３７℃の２ｍＭｐ−アミノフェニル−酢酸第二水銀（新たに製造
した０．２ＮＮａＯＨ中の１００ｍＭストックから）で活性化する。

【０１０６】阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を次のスキームで分析緩
衝液（５０ｍＭＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＣ
ａＣｌ₂および０．０５％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中で順次希
釈する：１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ必要に応じてこれと同じスキームでさらに希釈を行なう。各化合物に対し最低４
種類の阻害剤濃度を各分析で分析する。２５μｌの各濃度をブラック９６穴Ｕ底
マイクロフルーオールプレートの３組づつの穴に加える。最終分析体積は１００
μＬであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果となる（すなわ
ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、
阻害剤なし）およびプラス酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３組づつつくる
。

【０１０７】活性化酵素を分析緩衝液中で２００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１つの穴当たり２５
μＬをマイクロプレートの適切な穴に加える。分析の最終酵素濃度は５０ｎｇ／
ｍＬ（０．８７５ｎＭ）である。

【０１０８】基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−
Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ₂）のジメチルスルホキシドストック
溶液１０ｍＭを分析緩衝液中で６μＭに希釈する。５０μＬの希釈基質を加えて
３μＭ基質の最終分析濃度にすることによって、分析を開始する。時間０で蛍光
読み取り（３２０ｎＭ励起、３９０ｎｍ発光）を直ちに行ない、その後の読み取
りは、９０単位で増加するPerSeptive Biosystem CytoFluor Multi-Well Plate
Readerで、室温にて、１５分毎に行なう。

【０１０９】酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の
直線部分上の初期の時点がＩＣ₅₀決定のために選択される。各希釈での各化合物
の０時点をその後の時点から減じ、そしてデータを酵素対照の百分率として表す
（（阻害剤蛍光／プラス酵素対照の蛍光）×１００）。データは阻害剤濃度対酵
素対照百分率としてプロットする。ＩＣ₅₀は、プラス酵素対照の５０％である信
号を示す阻害剤の濃度として定義される。ヒト９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の阻害９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）活性の阻害を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭ
Ｐ−１）の阻害について上記したのと類似の条件下で、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂基質（１０μＭ）を用いて
分析する。

【０１１０】ヒト組換え型９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢ）を２時間
、３７℃の１ｍＭｐ−アミノフェニル−酢酸第二水銀（新たに製造した０．２
ＮＮａＯＨ中の１００ｍＭストックから）で活性化する。

【０１１１】阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を次のスキームで分析緩
衝液（５０ｍＭＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａ
Ｃｌ₂、２０μＭＺｎＣｌ₂および０．０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏ
ｌ．））中で順次希釈する：１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ必要に応じてこれと同じスキームでさらに希釈を行なう。各化合物に対し最低
４種類の阻害剤濃度を各分析で分析する。２５μＬの各濃度をブラック９６穴Ｕ
底マイクロフルーオールプレートの３組づつの穴に加える。最終分析体積は１０
０μＬであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果となる（すな
わち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし
、阻害剤なし）およびプラス酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３組づつつく
る。

【０１１２】活性化酵素を分析緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１つの穴当たり２５
μＬをマイクロプレートの適切な穴に加える。分析における最終酵素濃度は２５
ｎｇ／ｍＬ（０．２７ｎＭ）である。

【０１１３】基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−
ＮＨ₂）のジメチルスルホキシドストック溶液５ｍＭを分析緩衝液中で２０μＭ
に希釈する。５０μＬの希釈基質を加えて１０μＭ基質の最終分析濃度にするこ
とによって、分析を開始する。時間０で蛍光読み取り（３２０ｎＭ励起、３９０
ｎｍ発光）を直ちに行ない、その後の読み取りは、９０単位で増加するPerSepti
ve Biosystem CytoFluor Multi-Well Plate Readerで、室温にて、１５分毎に行
なう。

【０１１４】酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の
直線部分上の初期の時点がＩＣ₅₀決定のために選択される。各希釈での各化合物
の０時点をその後の時点から減じ、そしてデータを酵素対照の百分率として表す
（（阻害剤蛍光／プラス酵素対照の蛍光）×１００）。データは阻害剤濃度対酵
素対照百分率としてプロットする。ＩＣ₅₀は、プラス酵素対照の５０％である信
号を示す阻害剤の濃度として定義される。ＭＭＰ−１３の阻害ヒト組換え型ＭＭＰ−１３を２ｍＭＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル−酢酸第
二水銀）で１．５時間、３７℃にて活性化し、分析緩衝液（５０ｍＭＴＲＩＳ
、ｐＨ７．５、２００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ₂、２０μＭＺｎＣ
ｌ₂および０．０２％ＢＲＩＪ）中で４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。２５μｌの
希釈酵素を９６穴マイクロフルーオールプレートの１つの穴当たりに加える。酵
素は、阻害剤および基質を加えることによって分析において１：４の比率で希釈
され、分析における最終濃度は１００ｍｇ／ｍｌとなる。

【０１１５】阻害剤のストック溶液１０ｍＭをジメチルスルホキシド中でつくり、ヒトコラ
ーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合の阻害剤希釈スキームどおりに分析緩衝
液で希釈する：各濃度の２５μｌを３組づつ、マイクロフルーオールプレートに
加える。分析における最終濃度は、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ、および０．
０３μＭである。

【０１１６】基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−
Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂）はヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合
のように製造し、５０μｌを各穴に加えて１０μＭの最終分析濃度にする。蛍光
読み取り（３６０ｎＭ励起、４５０ｎｍ発光）は時間０でおよび１５分毎に１時
間行なう。

【０１１７】プラス対照は酵素および基質からなり、阻害剤はなく、ブランクは基質のみか
らなる。ＩＣ₅₀は、ヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合のように測定する
。ＩＣ₅₀が０．０３μＭ未満であれば、阻害剤は０．３μＭ、０．０３μＭ、０
．００３μＭおよび０．０００３μＭの最終濃度で分析する。コラーゲンフィルムＭＭＰ−１３分析ラットタイプＩコラーゲンを¹⁴Ｃ無水酢酸（T. E. Cawston およびA. J. Barr
ett, Anal. Biochem., 99, 340-345(1979)）で放射標識し、放射標識したコラー
ゲンフィルムを含む９６穴プレートの調製に用いる（Barbara Johnson-Wint, An
al. Biochem., 104, 175-181(1980)）。コラーゲナーゼを含有する溶液を穴に加
えたとき、酵素は不溶性コラーゲンを開裂し、これはほどけ、そしてすなわち可
溶化する。コラーゲナーゼ活性は可溶化コラーゲンの量に直接比例し、標準シン
チレーションカウンターで測定したときの、上澄みに放出された放射能の割合に
よって測定される。従って、コラーゲナーゼ阻害剤は、阻害剤が存在しない対照
に対して、放出される放射能のカウントを減じる化合物である。この分析の１つ
の具体的な態様を以下に詳しく記す。

【０１１８】基質としてコラーゲンを用い、ＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１に対する化合物の選
択性を測定するために、次の手順を用いる。組換え型ヒトｐｒｏＭＭＰ−１３ま
たはｐｒｏＭＭＰ−１を上記の手順に従って活性化する。活性化されたＭＭＰ−
１３またはＭＭＰ−１は緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ
ＮａＣｌ、１０ｍＭＣａＣｌ₂、１ｕＭＺｎＣｌ₂、０．０５％Ｂｒｉｊ−
３５、０．０２％アジ化ナトリウム）で０．６ｕｇ／ｍｌに希釈する。

【０１１９】ジメチルスルホキシド中の試験化合物（１０ｍＭ）のストック溶液をつくる。
試験化合物はＴｒｉｓ緩衝液中で０．２、２．０、２０、２００、２０００およ
び２００００ｎＭに希釈する。

【０１２０】１００μｌの適切な薬剤希釈および１００μｌの希釈酵素を、¹⁴Ｃ−コラーゲ
ンで標識しＴたコラーゲンフィルムを含む９６穴プレートの穴にピペットで入れ
る。最終酵素濃度は０．３μｇ／ｍｌであり、最終薬剤濃度は０．１、１．０、
１０、１００、１０００ｎＭである。各薬剤濃度および対照を３組づつ分析する
。酵素が存在しない条件の場合のおよび化合物が存在しない酵素の場合の３組づ
つの対照も分析する。

【０１２１】プレートは、利用可能なコラーゲンの約３０〜５０％が可溶化される時間（様
々な時点での追加対照穴をカウントすることによって測定される）、３７℃でイ
ンキュベートする。たいていの場合、約９時間のインキュベートが必要である。
分析を十分に進めたら、各穴から上澄みを取りだし、シンチレーションカウンタ
ーでカウントする。バックグラウンドカウント（酵素のない穴のカウントにより
測定される）を各試料から減じ、酵素のみを含み、阻害剤を含まない穴に関して
放出率（％）を計算する。各時点の３組の値を平均し、データを放出率（％）対
薬剤濃度としてグラフにする。ＩＣ₅₀は、放射標識したコラーゲンの放出の５０
％阻害が得られる時点から計算する。

【０１２２】軟骨状態にした媒質中の活性コラーゲナーゼの特徴を測定するために、基質と
してのコラーゲン、コラーゲナーゼ活性のある軟骨状態にした媒質、および様々
な選択性を有する阻害剤を用いて分析を行なった。コラーゲン分解が生じている
とき、すなわちコラーゲナーゼが確実にコラーゲン分解を行なっているときの軟
骨状態媒質を集める。組換え型ＭＭＰ−１３または組換え型ＭＭＰ−１を用いる
代わりに軟骨状態媒質が酵素源である以外は、分析は上記のとおりに行なった。
ウシの鼻の軟骨からのＩＬ−１誘導軟骨コラーゲン分解この分析では、各種化合物がＩＬ−１誘導プロテオグリカン分解またはＩＬ−
１誘導コラーゲン分解のいずれかを阻害する効果試験に一般に用いられるウシの
鼻軟骨外植片を使用する。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨に非常に似た組織、すなわち
、主にタイプＩＩコラーゲンおよびアグレカンである基質によって囲まれた軟骨
細胞である。これは、（１）関節軟骨に非常に類似しており、（２）入手が容易
であり、（３）比較的均質であり、そして（４）ＩＬ−１刺激の後、予想可能な
動力学で分解するので、この組織を用いる。

【０１２３】化合物の分析に、この分析の２つの変形法を用いた。いずれの変形法でも類似
のデータが得られる。２つの変形法を以下に記す：変形法１ウシ鼻軟骨の３つのプラグ（直径約２ｍｍ×長さ１．５ｍｍ）を、２４穴組織
培養プレートの各穴に置く。次に、血清を含まない媒質１ｍｌを各穴に加える。
化合物はＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として準備し、そして血清を含まな
い媒質中で最終濃度、例えば５０、５００および５０００ｎＭに適切に希釈する
。各濃度は３組づつ分析する。

【０１２４】ヒト組換え型ＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍＬ）（ＩＬ−１）を3組の対照穴および
薬剤を含有する各穴に加える。3組の対照穴はまた、薬剤もＩＬ−１も加えられ
ていないように設定する。媒質を取り出し、ＩＬ−１を含みかつ適切な薬剤濃度
である新たな媒質を６、１２、１８および２４日、または、必要ならば、３〜４
日毎に加える。各時点で取り出した媒質を、その後の分析のために、−２０℃で
貯蔵する。ＩＬ−１のみの穴の中の軟骨がほぼ完全に再吸収されたとき（約２１
日）、実験を終える。媒質を取り出し、貯蔵する。各時点での各穴からのアリコ
ート（１００μｌ）をプールし、パパインで消化し、そしてヒドロキシプロリン
含有率について分析する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１も薬
剤も含まない穴の平均）を各データポイントから減じ、各3組の平均を計算する
。次に、データを、ＩＬ−１単独平均値の百分率として表し、プロットする。Ｉ
Ｃ₅₀はこのプロットから決定する。

【０１２５】変形法２実験の設定は、１２日までは変形法１と同じである。12日に、各穴からの状態
調節した媒質を取り出し、冷凍する。次に、０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含有
するリン酸塩緩衝化食塩水（ＰＢＳ）１ｍｌを各穴に加え、インキュベーション
をさらに４８時間、３７℃で続ける。トリプシン中でのインキュベーションの４
８時間後、ＰＢＳ溶液を取り出す。ＰＢＳ／トリプシン溶液および先の２つの時
点（６日および１２日）のアリコート（５０μｌ）をプールし、加水分解し、ヒ
ドロキシプロリン含有量を測定する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（Ｉ
Ｌ−１も薬剤も含まない穴の平均）を各データポイントから減じ、各3組の平均
を計算する。次に、データを、ＩＬ−１単独平均値の百分率として表し、プロッ
トする。ＩＣ₅₀はこのプロットから決定する。この変形法では、実験の経過時間
がかなり短縮される。ＩＬ−１刺激の１２日後にトリプシンを４８時間加えると
、コラーゲナーゼ活性によって損なわれたタイプＩＩコラーゲンは放出されるが
、軟骨基質からは依然として放出されないようだ。ＩＬ−１刺激がないと、トリ
プシン処理は軟骨外植片におけるコラーゲン分解の低いバックグラウンドレベル
をもたらすのみである。ＴＮＦ生成の阻害本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩がＴＮＦの生成を阻害し、そし
て、その結果、ＴＮＦの生成に関係する疾患の治療に対する有効性を示す能力は
、次の試験管内分析によって示される：ヒト単球分析１段階Ficoll-hypaque分離技術を用いて、ヒト単核細胞を抗凝血ヒト血液から
単離した。（２）単核細胞を、２価陽イオン含有ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ
）中で３回洗浄し、１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ中に２×１０⁶／ｍｌの密度で再懸
濁した。Abbott Cell Dyn 3500分析器を使用して測定した示差カウントは、単球
がこれらの試料中の全細胞の１７〜２５％であることを示した。

【０１２６】１８０μlの細胞懸濁液を平底９６穴プレート（Costar)に分け入れた。化合物
およびＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）を加えて、２００μlの最終体積に
した。全ての条件を３組づつ行った。給湿ＣＯ₂インキュベーターの中で３７℃
にて４時間インキュベートした後、プレートを取り出し、遠心分離し（約２５０
×ｇで１０分）、上澄みを取り出し、Ｒ＆D ＥＬＩＳＡキットを使用してＴＮ
Ｆａについて分析した。アグレカナーゼ分析主要ブタ軟骨細胞を関節軟骨から、一連のトリプシンおよびコラーゲナーゼ消
化、その後の一晩のコラーゲナーゼ消化によって単離し、２×１０⁵細胞／穴に
て、タイプＩコラーゲン被覆プレート中５μＣｉ／ｍｌ³⁵Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍ
ｍｏｌ）硫黄を含む４８穴プレートに平板培養した。細胞には、５％ＣＯ₂の雰
囲気下、３７℃で、プロテオグリカン基質に標識が組み込まれる（約１週間）。

【０１２７】分析開始前夜、軟骨細胞単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄し、そ
して新しいＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートする。翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最終洗浄液は
インキュベーター中のプレート上にそのまま置き、一方で希釈する。

【０１２８】媒質および希釈物は下記の表に記載のようにつくることができる。対照媒質：ＤＭＥＭのみ（対照媒質）ＩＬ−１媒質：ＤＭＥＭ＋ＩＬ−１（５ｎｇ／ｍｌ）薬剤希釈物：全ての化合物ストックをＤＭＳＯ中１０ｍＭでつくる。

【０１２９】９６穴プレートにおいてＤＭＥＭ中の各化合物の１００ｕＭストックをつく
る。冷凍庫に一晩貯蔵する。翌日、ＩＬ−１含有ＤＭＥＭ中での５ｕＭ、５００ｎＭおよび５０ｎＭへの
一連の希釈を行なう。

【０１３０】最終洗浄液を穴から吸引し、上記希釈物からの５０ｕｌの化合物を、４８穴
プレートの適切な穴中の４５０ｕｌのＩＬ−１媒質へ加える。最終化合物濃度は５００ｎＭ、５０ｎＭおよび５ｎＭである。全試料を、対
照およびＩＬ−１のみの試料と共に、各プレートにおいて３組づつそろえる。プレートを標識し、プレートの２４穴のみを用いる。プレートの１つにおいて
、いくつかのカラムはＩＬ−１（薬剤なし）および対照（ＩＬ−１なし、薬剤な
し）と指定する。これらの対照カラムは定期的にカウントして、３５Ｓ−プロテ
オグリカン放出を調べる。対照およびＩＬ−１媒質を穴に加え（４５０ｕｌ）、
次に化合物（５０ｕｌ）を加えて、分析を開始する。プレートは５％ＣＯ₂の雰
囲気で３７℃にてインキュベートする。

【０１３１】媒質試料の液体シンチレーションカウンティング（ＬＳＣ）により分析して、
４０〜５０％放出で（ＩＬ−１媒質からのＣＰＭが対照媒質の４〜５倍になると
き）、分析を終える（９〜１２時間）。媒質を全ての穴から取り出し、シンチレ
ーション管に置く。シンチレートを加え、放射能カウントを得る（ＬＳＣ）。細
胞層を可溶化するために、５００ｕｌのパパイン消化緩衝液（０．２ＭＴｒｉ
ｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＤＴＴ、および１ｍｇ／ｍｌパパ
イン）を各穴に加える。消化液を含むプレートを６０℃で一晩インキュベートす
る。翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレーション管に置く。次に、
シンチレートを加え、試料をカウントする（ＬＳＣ）。

【０１３２】各穴に存在する合計からの放出カウント率（％）を判定する。対照バックグラ
ウンドを各穴から減じて、３組を平均する。化合物阻害率（％）は、０％阻害（
１００％の全カウント）としてのＩＬ−１試料に基づく。

【０１３３】試験した本発明の化合物は全て、上記分析の少なくとも１つにおいて、ＩＣ₅₀ が１００μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である。特定の好ましい群の化合
物は各種ＭＭＰまたはＡＤＡＭに対して特異的な選択性を有する。好ましい化合
物の１つの群はＭＭＰ−１以上にＭＭＰ−１３に対して選択的活性を有する。化
合物の別の好ましい群はＭＭＰ−１以上のＭＭＰ−１３に対する選択性の他に、
アグレカナーゼ活性を有する。

【０１３４】基質メタロプロテイナーゼ（好ましくはＭＭＰ−１３の阻害、最も好ましくは
ＭＭＰ−１以上のＭＭＰ−１３選択的阻害）または哺乳動物レプロリシンの阻害
のために、人を含めた哺乳動物へ投与するには、経口、非経口（例えば、静脈内
、筋肉内または皮下）、口、肛門および局所投与を含めた様々な一般的ルートが
用いられる。一般に（好ましくは経口）、本発明の化合物（以後、活性化合物と
も呼ぶ）は約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ治療される患者の体重／日、好ましくは約
０．３〜５ｍｇ／ｋｇ治療される患者の体重／日の用量で投与される。好ましく
は、活性化合物は経口または非経口投与される。しかしながら、治療される患者
の状態により、投与量のある程度の変更は必要である。いずれの場合においても
、投与に責任のある人が個々の患者に対して適切な投与量を決定する。本発明の
化合物は持続放出製剤の形で投与してもよい。

【０１３５】本発明の化合物は広範囲の様々な投与形で投与することができ、一般に、本発
明の治療に効果的な化合物は、そのような形で、約５．０〜約７０重量％の濃度
レベルで存在する。

【０１３６】経口投与の場合、各種賦形剤、例えば微結晶質セルロース、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤を、崩
壊剤、例えば澱粉（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカ澱粉
）、アルギン酸および特定の複合シリケート、並びに粒状化結合剤、例えばポリ
ビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチンおよびアカシアと共に用いうる。さ
らに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクが錠剤化にはしばしば非常に有用である。同様なタイプの固体配合物も
ゼラチンカプセル中の充填剤として用いうる；これに関連する好ましい物質には
、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水
性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に望ましいとき、活性成分を、各
種甘味またはフレーバー剤、着色剤もしくは染料、および望ましいならば、乳化
および／または懸濁化剤、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレング
リコール、グリシンおよびそれらの各種組み合わせと組み合わせてもよい。動物
の場合、それらは動物飼料または飲料水に５〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５
〜５００ｐｐｍの濃度で含有させると好都合である。

【０１３７】非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）の場合、活性成分の殺
菌注射溶液が通常製造される。本発明の治療化合物のゴマもしくはピーナッツ油
中または水性プロピレングリコール中の溶液を用いてもよい。水溶液は、必要な
らば、好ましくは８より上のｐＨに、適当に調整および緩衝化すべきであり、液
体希釈剤はまず等張性にする。これらの水溶液は静脈内注射に適している。油性
溶液は関節内、筋肉内および皮下注射に適している。これらの全ての溶液の殺菌
条件下での製造は、本技術分野における当業者に周知の標準的な製薬技術によっ
て容易に行なわれる。動物の場合、化合物は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好
ましくは約０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで、１回でまたは３回まで
分けて、筋肉内または皮下投与してもよい。

【０１３８】本発明の活性化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドのよう
な一般的な座薬基剤を含有する、座薬または停留浣腸のような直腸用配合物の形
に配合してもよい。

【０１３９】鼻内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者によって
圧搾またはポンプ押し出しされるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の
形で、あるいは適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガ
スを用いる加圧容器もしくは噴霧器からのエーロゾルスプレーの形として一般に
放出される。加圧エーロゾルの場合、投与単位は、計量された量を放出するバル
ブを備えることによって決定されうる。加圧容器または噴霧器には活性化合物の
溶液または懸濁液を入れてもよい。吸入器または吹き付け器中に用いるカプセル
およびカートリッジ（例えばゼラチンでできた）は、本発明の化合物の粉末混合
物、およびラクトースまたは澱粉のような適当な粉末基剤を含有させて配合しう
る。動物の場合、化合物は約０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで、１回
でまたは３回まで分けて、鼻内投与しうる。

【０１４０】式Ｉの化合物はまた、本技術分野における当業者に周知の方法により持続放出
用に配合することができる。そのような配合物の例は、米国特許第３，５３８，
２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，
７４２号および第３，４９２，３９７号（これらは全てを参照することによって
ここに記載されたものとする）に見出すことができる。

【０１４１】次の実施例で本発明の化合物の製造を説明する。融点は未補正である。ＮＭＲ
データはｐｐｍ（δ）で示し、試料溶媒（特に断りがなければ、ジューテリオジ
メチルスルホキシド）からのジューテリウムロックシグナルを示す。、市販の試
薬はそれ以上の精製をすることなく用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを指す
。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドを指す。クロマトグラフィーは３２
〜６３ｍｍシリカゲルを使用して行なうカラムクロマトグラフィーを指し、窒素
圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行なった。室温または周囲温度は
２０〜２５℃を指す。非水性反応の全ては、都合上および収率を最高にするため
に、窒素雰囲気下で行なった。減圧での濃縮は、回転蒸発器を使用したことを意
味する。実施例１（Ｒ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］− テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１４２】

【化１１】（Ｓ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］− ２−ヒドロキシメチル−ペント−４−エノイック酸メチルエステル（Ｓ）２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−ペント−４−エノイック酸メチル
エステル（４．１５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍ
Ｌ）中の４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド（８
．０３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（４．０１ｇ、３１
．０ｍｍｏｌ）で、室温にて１８時間処理した。次に、反応混合物を酢酸エチル
（１００ｍＬ）と０．５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した水性
層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２×）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、濾過し、真空中で濃
縮して７．７５ｇの油状物を得た。これをクロマトグラフィーにかけて、４．３
７ｇ（４１％）の標題化合物をオレンジ色の油状物として得た。

【０１４３】

【数１】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺＋１：４１０ｍｕ（Ｓ）２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−［４−（４ −フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ペント−４−エノイック酸メチルエステル塩化メチレン中の（Ｓ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンス
ルホニルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペント−４−エノイック酸メチルエ
ステル（６３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．４４５
ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（ＴＢＤＭ
ＳＯＴｆ）（０．４６０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で−１６℃にて処理した。−１
０℃で３０分、そして室温で１時間後、混合物を−１０℃に冷却しなおし、さら
に２，６−ルチジン（０．２５０ｍＬ）およびＴＢＤＭＳＯＴｆ（０．２５０ｍ
Ｌ）を加えた。ゆっくり室温にした後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）お
よび水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を０．３Ｍ硫酸カリウム（ＫＨＳＯ₄）
、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮して１．０３ｇの黄色油状物を得た。これをクロマトグラ
フィーにかけて、５２３ｍｇ（６５％）の標題化合物を無色の油状物として得た
。

【０１４４】

【数２】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺＋１：５２２ｍｕ（Ｒ）Ｎ−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル］−４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホンアミドＴＨＦ中の（Ｓ）２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２
−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ペント−
４−エノイック酸メチルエステル（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、−６０
℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム溶液（１．４３ｍＬ、１．４３ｍｍｏ
ｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で、反応温度を−５０℃より下に保ちならが処理した。
混合物をゆっくり室温に温めた。次に、反応混合物を水（５５μＬ）、１５％Ｎ
ａＯＨ溶液（５５Ｌ）および水（１６５μＬ）で急冷した。反応混合物をセライ
ト（登録商標）に通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾
液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。分離した有機
層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して３２７ｍｇの黄色油状物を
得た。これをクロマトグラフィーにかけて、２６２ｍｇ（５６％）の標題化合物
を無色の油状物として得た。

【０１４５】

【数３】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：４９４ｍｕ（Ｒ）Ｎ−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキ−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホンアミドＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）Ｎ−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニ
ルオキシメチル）−１−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル］−４−（４−フ
ルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏ
ｌ）を、９−ビシクロボラノナン（９−ＢＢＮ）（３．５４ｍＬ、３．５ｍｍｏ
ｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）で室温にて３時間処理した。反応混合物を水で急冷し、
過硼酸ナトリウム４水和物（８０８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。激しく
１時間撹拌した後、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮
し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。分離
した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮して４７６ｍｇの不透明な油状物を得た。これをクロ
マトグラフィーにかけて、１７８ｍｇ（６９％）の無色の油状物を得た。これは
放置すると結晶化した。

【０１４６】

【数４】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：５１２ｍｕ（Ｒ）Ｎ−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）Ｎ−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−４
−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド（５３０ｍｇ、１．０
３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２６６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、トリ
フリックアンヒドリド（０．２１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した
。０℃で２時間後、反応混合物をゆっくり室温に温めた。反応混合物を塩化メチ
レン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、０．５
Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および水で洗浄した。有機層を硫酸二ナトリウム（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して５６２ｍｇの粘性油状物を得た。こ
れをクロマトグラフィーにかけて、３４５ｍｇ（６７％）の標題化合物を油状物
として得た。

【０１４７】

【数５】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：４９４ｍｕ（Ｓ）４−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｒ）Ｎ−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラ
ヒドロ−ピラン−３−イル］−４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスル
ホンアミド（３３０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のフッ化テトラブチ
ルアンモニウム溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で１時
間処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を塩化メチレン（２５ｍＬ）
に取った。この溶液を水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ
）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して２１１
ｍｇ（８３％）の標題化合物を無色油状物として得た。

【０１４８】

【数６】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：３８０ｍｕ（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］ −テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸湿った（水２０μＬ）アセトニトリル（２．６ｍＬ）中の（Ｓ）４−（４−フ
ルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−
３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を、
０℃の過ヨウ素酸および三酸化クロムの溶液（１１４ｍＬの湿った（０．７５容
量％）アセトニトリル中の１１．４ｇの過ヨウ素酸Ｈ₅ＩＯ₆および２３ｍｇのク
ロム酸塩ＣｒＯ₃ ３．０ｍＬ）で処理した。０℃で２時間後、反応混合物をＮ
ａ₂ＨＰＯ₄溶液（水１０ｍＬ中の６００ｍｇ）で急冷した。反応混合物を真空中
で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。この溶液をリン酸二ナトリウム（
Ｎａ₂ＨＰＯ₄）溶液および５０％飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。一緒にし
た水性層は酢酸エチル（２×）で抽出し、一緒にした有機層はＭｇＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮して、１９５ｍｇの標題化合物を白い泡状物として得
た。これをクロマトグラフィーにかけて、１５２ｍｇ（７３％）の標題化合物を
白い泡状物として得た。

【０１４９】

【数７】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：３９４ｍｕ回転［α］_D（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．０）＋３．５°。（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］ −テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドヒドロキシルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を０℃の乾燥ピ
リジン（２００μＬ）中のトリメチルシリルクロリド（１３４μＬ、１．０６ｍ
ｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ
−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カ
ルボン酸（１４０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２．０ｍＬ）
中の塩化オキサリル（３４μＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムア
ミド（１μＬ）で室温にて４時間処理した。両溶液を０℃に冷却し、塩化メチレ
ン溶液をピリジン溶液に加え、０℃で１時間、そして室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を１Ｎ塩酸（１４ｍＬ）で急冷した。１時間後、混合物を酢酸エチル
で抽出し、水で洗浄した。分離した酢酸エチル層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、真空中で濃縮して１１８ｍｇ（８１％）の白い泡状物を得た。

【０１５０】

【数８】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：４０９ｍｕ回転［α］_D（メタノール、ｃ＝０．９８）＋１７．２° ＨＰＬＣ保持時間：４．８分（Waters NovaPack Ｃ₁₈ ３．９ｍｍ×１５ｃｍ
、１．０ｍＬ／分アセトニトリル／水勾配、３０％アセトニトリル〜９０％ア
セトニトリル、Δ２％／分）。

【０１５１】次の実施例では、実施例１と同じ手順および適切なＱＳＯ₂Ｃｌを用いた。実施例２（Ｒ）３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド融点１５４−１５５℃。

【０１５２】

【数９】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：４２５／４２７ｍｕＨＰＬＣ保持時間：９．６分（Waters NovaPack Ｃ₁₈ ３．９ｍｍ×１５ｃｍ
、１．０ｍＬ／分アセトニトリル／水勾配、３０％アセトニトリル〜９０％ア
セトニトリル、Δ２％／分）。製造Ａ４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロリドクロロスルホン酸（２６ｍＬ、０．３９２ｍｏｌ）を氷冷４−（４−フルオロ
フェノキシ）−ベンゼン（３６．９ｇ、０．１９６ｍｏｌ）に機械撹拌しながら
滴加した。添加が完了したら、混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を
氷水に注ぎ入れた。生成物４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニ
ルクロリド（１８．６ｇ、３３％）は濾過により集め、空気中で乾燥した。製造Ｂ４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（１０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）および
水酸化ナトリウム（３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中の溶液を、１
−ヨード−３−メチルブタン（１１．３ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）のイソプロパ
ノール（６０ｍＬ）中の溶液と混合し、得られた混合物を２時間加熱還流した。
イソプロパノールを真空下での蒸発によって除去した。１０．０ｇ（８７％）の
標題化合物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄した。製造Ｃ４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．５ｇ、９．
４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍＬ）および５滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドの混合物を５時間加熱還流した。冷却後、過剰の塩化チオニルを蒸発させ
、残留物を酢酸エチルに取った。溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。有機層を
分離し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸
発させて、２．３４ｇ（９５％）の標題化合物を油状物として得た。製造Ｄ４−（２−クロロペンチルエトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（６．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および水
酸化ナトリウム（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中の溶液を、２−
（ブロモエチル）シクロペンタン（１５．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）のイソプロ
パノール（４０ｍＬ）中の溶液と混合し、得られた混合物を２日間加熱還流した
。イソプロパノールを真空下での蒸発によって除去した。４．７ｇ（５７％）の
標題化合物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄した。製造Ｅ４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド４−（２−シクロペンチルエトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．５
ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１５ｍＬ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドの混合物を６時間加熱還流した。冷却後、過剰の塩化チオニルを
蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取った。溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。
有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を蒸発させて、２．２４ｇ（９０％）の標題化合物を油状物として得た。製造Ｆ４−フルオロビフェニルスルホニルクロリドクロロスルホン酸（８．７ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を４−フルオロビフェニル
（１０．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）に氷浴中で撹拌しながら滴加した。０．５時間氷
冷しながら撹拌を続け、そして反応混合物を氷の上に注いだ。得られた白色沈殿
物を濾過により集め、クロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水およびブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白色固体を得た。望まし
い生成物である４−フルオロビフェニルスルホニルクロリド（４．３ｇ、２７％
）は、４−フルオロビフェニルスルホン酸（不所望な副生成物）から、酢酸エチ
ルからのこの化合物の結晶化、そして残留物質のヘキサンからの結晶化によって
分離した。製造Ｇ４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（５．１３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ
水性水酸化ナトリウム溶液（２３ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロベンジルブロ
ミド（３．３ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液を加
えた。得られた混合物を２日間加熱還流した。冷却し、放置した後、白色固体が
沈殿した。４．９５ｇ（７４％）の沈殿生成物４−（４−フルオロベンジルオキ
シ）ベンゼンスルホン酸ナトリウムは濾過により集め、酢酸エチルおよびジエチ
ルエーテルで洗浄した。製造Ｈ４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（０．５
ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中のスラリーに、五塩化リン
（２７５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７日間加熱還流
した。氷浴中で冷却し、水（１５ｍＬ）で急冷した後、混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−（
４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを白色固体（１３０
ｍｇ、２６％）として得た。製造Ｉ４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリドクロロスルホン酸（９．７ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を４−クロロフェノキ
シベンゼン（１２．６ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）に、室温で撹拌しながら滴加し
た。添加が完了したら、混合物を室温で１時間撹拌し、そして氷水に注ぎ入れた
。固体を濾過により集め、空気中で乾燥し、石油エーテルおよび酢酸エチルから
再結晶して、４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（７．
４３ｇ、３３％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/08 9/08 9/10 9/10 １０３１０３ 17/00 17/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 31/00 31/00 31/04 31/04 31/18 31/18 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C062 AA28 4C086 AA01 AA02 AA03 BA07 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA08 ZA12 ZA16 ZA22 ZA33 ZA36 ZA39 ZA40 ZA45 ZA66 ZA67 ZA89 ZA96 ZA97 ZB08 ZB11 ZB13 ZB26 ZB35 ZC35 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、点線は任意の二重結合を表し；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆
）アルキルチオ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、
ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ ₁₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リールおよび［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−よりなる群から各々独立して選
択され；ここで、上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂ −Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチ
オ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］
アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールおよび［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロ
アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−の上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部
分の各々は、追加結合を形成することができるいずれかの環炭素原子上で、１つ
の環当たり１つ以上の置換基、最も好ましくは末端環上でフルオロ、クロロ、シ
アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてい
てもよい；あるいは、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒になってカルボニル基を形成してもよく；あるいは、Ｒ³は、Ｒ⁴と一緒になってカルボニル基を形成してもよく；Ｑは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘ
テロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキ
シ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉ ）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−で
あり；ここで、上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオ
キシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロ
アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−
、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘ
テロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂
−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部分は、追加結合を形成することがで
きるいずれかの環炭素原子上で、１つの環当たり１つ以上の置換基、好ましくは
１つの環当たり１〜３個の置換基、最も好ましくは末端環上でフルオロ、クロロ
、ブロモ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ ₁ −Ｃ₃）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されてい
てもよい；ただし、点線が二重結合であるとき、Ｒ¹またはＲ²の１つおよびＲ³またはＲ⁴ の１つは存在せず；ただし、Ｒ¹またはＲ²の一方がヒドロキシであるとき、Ｒ¹またはＲ²の他方は
、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀
）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−とはならず；ただし、Ｒ³またはＲ⁴の一方がヒドロキシであるとき、Ｒ³またはＲ⁴の他方は
、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀
）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−とはならない）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】Ｑが、任意に置換された（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール
−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｑが、任意に置換された（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】該（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−基
の（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ環が、環の４位置でモノ置換されていてもよい
、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールまたは［
（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）
アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである
、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項８】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】Ｒ¹またはＲ²が、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ ₉ ）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−である、請求項1に記載の化合物
。
【請求項１２】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−で
ある、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−または（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、ヒドロキシ（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂ −Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、また
は［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、ヒドロキシ（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂ −Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールであ
る、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀
）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである
、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀
）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物
。
【請求項１８】Ｒ³またはＲ⁴が、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である、請求項1に記載の化合物
。
【請求項１９】Ｒ³またはＲ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ ₉ ）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−である、請求項1に記載の化合物
。
【請求項２１】Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−で
ある、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】Ｒ³またはＲ⁴が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−または（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】Ｒ³がヒドロキシであり、Ｒ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであ
る、請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】該化合物が、３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒ
ドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび３−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒド
ロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよびよりなる群のラセミ化合物またはＲもしくはＳ異性体である、請求項1に記載の
化合物。
【請求項２５】人を含めた哺乳動物における関節炎、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、気腫、慢性閉塞肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、ア
レルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮
水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症
、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷
、神経変性疾患、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛
、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピッ
クまたは認識増大、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損
傷、黄斑変性、異常な創傷癒合、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移
、角膜の傷跡、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症ショックよりなる群から選
択される状態の治療用医薬組成物であって、そのような治療に有効な量の請求項
１の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】人を含めた哺乳動物における関節炎、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、気腫、慢性閉塞肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、ア
レルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮
水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症
、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗
塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患、自己免疫疾患、ハン
ティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み
、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピックまたは認識増大、筋萎縮性側策硬化
症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常な創傷癒合、熱傷
、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜の傷跡、強膜炎、エイズ、敗血
症および敗血症ショックよりなる群から選択される状態の治療方法であって、そ
のような状態の治療に有効な量の請求項１の化合物を該哺乳動物に投与すること
を含む方法。
【請求項２７】人を含めた哺乳動物における基質メタロプロテイナーゼの
阻害によって治療することができる状態の治療用医薬組成物であって、そのよう
な治療に有効な量の請求項１の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬
組成物。
【請求項２８】人を含めた哺乳動物における哺乳動物レプロリシンの阻害
によって治療することができる状態の治療用医薬組成物であって、そのような治
療に有効な量の請求項１の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成
物。
【請求項２９】人を含めた哺乳動物における基質メタロプロテイナーゼの
阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１の化合物を投与することを含
む方法。
【請求項３０】人を含めた哺乳動物における哺乳動物レプロリシンの阻害
方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方
法。