ES2242402T3 - Inhibidores de tace. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es oxígeno, azufre, SO, SO2 o NR7; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, -CN, alquilo (C1- C6), alquenilo (C2-C6), aril(C6-C10)alquenilo(C2-C6), heteroaril(C2-C9)alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), aril(C6-C10)alquinilo(C2-C6), heteroaril(C2- C9)alquinilo(C2-C6), alquilamino(C1-C6), alquiltio(C1- C6), alcoxilo(C1-C6), perfluoroalquilo(C1-C6), arilo(C6- C10), heteroarilo(C2-C9), arilamino(C6-C10), ariltio(C6- C10), ariloxilo(C6-C10), heteroarilamino(C2-C9), heteroariltio(C2-C9), heteroariloxilo(C2-C9), cicloalquilo(C3-C6), alquil(C1-C6)(hidroximetileno), piperidilo, alquil(C1-C6) piperidilo, acilamino(C1-C6), aciltio(C1-C6), aciloxilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-(C=O), - CO2H, alquil(C1-C6)-NH-(C=O)- y [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O); en las que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre alquiltio(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), trifluorometilo, halo, -CN, arilo(C6-C10), heteroarilo(C2-C9), arilamino(C6- C10), ariltio(C6-C10), ariloxilo(C6-C10), heteroarilamino(C2-C9), heteroariltio(C2-C9), heteroariloxilo(C2-C9), aril(C6-C10)arilo(C6-C10), cicloalquilo(C3-C6), hidroxilo, piperazinilo, aril(C6- C10) alcoxilo(C1-C6), heteroaril(C2-C9)alcoxilo(C1-C6), acilamino(C1-C6), aciltio(C1-C6), aciloxilo(C1-C6), alquilsulfinilo(C1-C6), arilsulfinilo(C6-C10), alquilsulfonilo(C1-C6), arilsulfonilo(C6-C10), amino, alquilamino(C1-C6) o (alquil(C1-C6))2amino; con la condición de que cuando X es SO o SO2, y R3 y R4 son sustituyentes que comprenden un heteroátomo, el heteroátomo no puede estar unido al anillo; y con la condición de que al menos uno de R1-R6 debe ser alquilo(C1-C6); y con la condición de que cuando X es oxígeno o azufre y R3-R6 son cada uno hidrógeno, entonces R1 y R2 no pueden ser ambos metilo.
Description
Inhibidores de tace.
La presente invención se refiere a derivados de
hidroxamida heterocíclicos, y a composiciones farmacéuticas que
comprenden tales derivados y al uso de tales derivados para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis,
cáncer y otras enfermedades.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de metaloendopeptidasas de cinc, especialmente aquellas
que pertenecen a las subfamilias, metaloproteinasas de matriz
(también denominadas MMP o matrixinas) y reprolisinas (también
conocidas como adamilsinas) de las metcincinas (Rawlings y col.,
Methods in Enzymology, 248, 183-228 (1995) y
Stocker y col., Protein Science, 4, 823-840
(1995)).
La subfamilia de enzimas MMP contiene actualmente
17 miembros (MMP-1, MMP-2,
MMP-3, MMP-7, MMP-8,
MMP-9, MMP-10,
MMP-11, MMP-12,
MMP-13, MMP-14,
MMP-15, MMP-16,
MMP-17, MMP-18,
MMP-19, MMP-20). Las MMP son muy
conocidas por su papel en la regulación de la renovación de las
proteínas de matriz extracelular y como tal desempeñan papeles
importantes en procesos fisiológicos normales tales como la
reproducción, el desarrollo y la diferenciación. Además, las MMP se
expresan en muchas situaciones patológicas en las que se produce una
renovación anormal del tejido conectivo. Por ejemplo, la
MMP-13, una enzima con una potente actividad en la
degradación del colágeno de tipo II (el colágeno principal en el
cartílago), se ha demostrado que se sobreexpresa en el cartílago
artrósico (Mitchell y col., J. Clin. Invest., 97, 761
(1996)). Otras MMP (MMP-2, MMP-3,
MMP-8, MMP-9,
MMP-12) también se sobreexpresan en el cartílago
artrósico y la inhibición de algunas o todas estas MMP se espera que
disminuya o bloquee la pérdida acelerada de cartílago típica de
enfermedades de las articulaciones tales como artrosis o artritis
reumatoide.
Las reprolisinas de mamíferos son conocidas como
ADAM (desintegrina A y metaloproteinasa) (Wolfberg y col., J.
Cell Biol., 131, 275-278 (1995)) y contienen un
dominio desintegrina además de un dominio similar a
metaloproteinasa. Hasta la fecha se han identificado veintitrés ADAM
distintas.
La ADAM-17, también conocida como
enzima conversora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE), es la
ADAM mejor conocida. La ADAM-17 (TACE) es
responsable de la escisión del factor de necrosis tumoral alfa unido
a la célula (TNF-\alpha, también conocido como
caquectina). El TNF-\alpha es reconocido por estar
implicado en muchas enfermedades autoinmunitarias e infecciosas (W.
Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)). Además, se ha
demostrado que el TNF-\alpha es el mediador
principal de la respuesta inflamatoria observada en la sepsis y en
el choque séptico (Spooner y col., Clinical Immunology and
Immunopathology, 62 S11 (1992)). Hay dos formas de
TNF-\alpha, una proteína de membrana tipo II de
masa molecular relativa 26.000 (26 kDa) y una forma soluble de 17
kDa generada a partir de la proteína unida a la célula por escisión
proteolítica específica. La forma soluble de 17 kDa del
TNF-\alpha es liberada por la célula y está
asociada a los efectos deletéreos del TNF-\alpha.
Esta forma del TNF-\alpha también es capaz de
actuar en sitios distantes del sitio de síntesis. Así, los
inhibidores de la TACE previenen la formación de
TNF-\alpha soluble y previenen los efectos
deletéreos del factor soluble (véase patente de Estados Unidos
5.830.742 expedida el 13 noviembre de 1998).
Los compuestos seleccionados de la invención son
potentes inhibidores de la agrecanasa, una enzima importante en la
degradación del agrecano del cartílago. También se cree que la
agrecanasa es una ADAM. La pérdida de agrecano de matriz del
cartílago es un factor importante en la progresión de enfermedades
de las articulaciones tales como artrosis y artritis reumatoide y se
espera que la inhibición de la agrecanasa disminuya o bloquee la
pérdida de cartílago en estas enfermedades.
Otras ADAM que han presentado expresión en
situaciones patológicas incluyen ADAM TS-1 (Kuno y
col., J. Biol. Chem., 272, 556-562 (1997)) y
las ADAM 10, 12 y 15 (Wu y col., Biochem. Biophys. Res.
Comm., 235, 437-442, (1997)). A medida que
aumenten los conocimientos de la expresión, de los sustratos
fisiológicos y de la asociación a la enfermedad de las ADAM, se
apreciará la importancia completa del papel de la inhibición de esta
clase de enzimas.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de la artritis (incluyendo artrosis y artritis
reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de
Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer,
toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad por contacto alérgico, cáncer (tales como tumores
cancerosos sólidos incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama,
cáncer de pulmón y cáncer de próstata y afecciones hematopoyéticas
incluyendo leucemias y linfomas), ulceración tisular, restenosis,
enfermedad periodontal, epidermolisis bulosa, osteoporosis,
distensión de implantes articulares artificiales, ateroesclerosis
(incluyendo rotura de la placa ateroesclerótica), aneurisma aórtico
(incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico
cerebral), insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo
cráneoencefálico, lesión de la espina dorsal, trastornos
neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunitarios,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña,
depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide
cerebral, mejora cognitiva o nootrópica, esclerosis lateral
amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de
córnea, degeneración macular, curación anormal de heridas,
quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral,
metástasis tumoral, cicatrización córnea, escleritis, SIDA, sepsis o
choque séptico.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales la
inhibición de las MMP y/o ADAM proporcionará un beneficio
terapéutico, tales como aquellas caracterizadas por la expresión de
ADAM o metaloproteinasas de matriz.
Los presentes inventores también han descubierto
que es posible identificar inhibidores con actividad reprolisina y
metaloproteasa diferencial (preferentemente actividad inhibidora de
la TACE). Un grupo de inhibidores preferidos incluye aquellos que
inhiben selectivamente la TACE de manera preferencial sobre la
MMP-1. Otro grupo de inhibidores preferidos incluye
aquellas moléculas que inhiben selectivamente la TACE y la
metaloproteasa-13 de matriz (MMP-13)
de manera preferencial sobre la MMP-1. Otro grupo de
inhibidores preferidos incluye aquellas moléculas que inhiben
selectivamente la agrecanasa y la metaloproteasa-13
de matriz (MMP-13) de manera preferencial sobre la
MMP-1. Otro grupo de inhibidores preferidos incluye
aquellas moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa y la
TACE de manera preferencial sobre la MMP-1. Otro
grupo de inhibidores preferidos incluye aquellas moléculas que
inhiben selectivamente la MMP-13 de manera
preferencial sobre la MMP-1. Otro grupo de
inhibidores preferidos incluye aquellas moléculas que inhiben
selectivamente la agrecanasa, la TACE y la MMP-13 de
manera preferencial sobre la MMP-1.
Los inhibidores de la reprolisina y de las
metaloproteinasas de matriz son muy conocidos en la bibliografía.
Específicamente, la publicación de patente europea 606.046,
publicada el 13 de julio de 1994, se refiere a ciertos inhibidores
de las MMP heterocíclicos. La patente de Estados Unidos 5.861.510,
expedida el 19 de enero de 1999, se refiere a ácidos
arilsulfonilamino hidroxámicos cíclicos que son útiles como
inhibidores de las MMP. La publicación PCT 98/34918, publicada el 13
de agosto de 1998, se refiere a ácidos hidroxámicos heterocíclicos
que incluyen ciertos compuestos dialquilsustituidos que son útiles
como inhibidores de las MMP. Las publicaciones PCT WO 96/27583 y WO
98/07697, publicadas el 7 de marzo de 1996 y el 26 de febrero de
1998, respectivamente, se refieren a ácidos
arilsulfonilhidroxámicos. La publicación PCT WO 98/03516, publicada
el 29 de enero de 1998 se refiere a fosfinatos con actividad MMP. La
publicación PCT 98/33768, publicada el 6 de agosto de 1998, se
refiere a ácidos arilsulfonilamino hidroxámicos no sustituidos en N.
La publicación PCT WO 98/08825, publicada el 5 de marzo de 1998, se
refiere a ciertos inhibidores de las MMP.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
X es oxígeno, azufre, SO, SO_{2} o
NR^{7};
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno,
hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})alquinilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alquinilo(C_{2}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
arilamino(C_{6}-C_{10}),
ariltio(C_{6}-C_{10}),
ariloxilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilamino(C_{2}-C_{9}),
heteroariltio(C_{2}-C_{9}),
heteroariloxilo(C_{2}-C_{9}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})(hidroximetileno),
piperidilo, alquil(C_{1}-C_{6})
piperidilo, acilamino(C_{1}-C_{6}),
aciltio(C_{1}-C_{6}),
aciloxilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-(C=O), -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-
y
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O);
en las que dicho resto alquilo
(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido por
uno o dos grupos seleccionados independientemente entre
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
halo, -CN, arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
arilamino(C_{6}-C_{10}),
ariltio(C_{6}-C_{10}),
ariloxilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilamino(C_{2}-C_{9}),
heteroariltio(C_{2}-C_{9}),
heteroariloxilo(C_{2}-C_{9}),
aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), hidroxilo,
piperazinilo, aril(C_{6}-C_{10})
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
acilamino(C_{1}-C_{6}),
aciltio(C_{1}-C_{6}),
aciloxilo(C_{1}-C_{6}),
alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}),
arilsulfinilo(C_{6}-C_{10}),
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}),
arilsulfonilo(C_{6}-C_{10}), amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}) o
(alquil(C_{1}-C_{6}))_{2}amino;
R^{7} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por uno o
más de, hidroxilo, -CN,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{10}),
ariltio(C_{6}-C_{10}),
ariloxilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilamino(C_{2}-C_{9}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})(hidroximetileno),
piperidilo, alquil(C_{1}-C_{6})
piperidilo, acilamino(C_{1}-C_{6}),
aciloxilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-(C=O), -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-
y
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O);
arilsulfonilo(C_{6}-C_{10}),
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-(C=O),
alquil(C_{1}-C_{6})(C=O)-,
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O),
(R^{8}R^{9}N)-(C=O) en la que R^{8} y R^{9} junto con el
nitrógeno al cual están unidos para formar un azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolilo;
Q es
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
en las que cada uno de dichos grupos
arilo(C_{6}-C_{10}) o
heteroarilo(C_{2}-C_{9}) puede estar
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes,
preferentemente de uno a tres sustituyentes por anillo, lo más
preferentemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal
(es decir, el anillo más alejado del punto de unión) seleccionados
independientemente del grupo constituido por halo, -CN, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o
más átomos de flúor (preferentemente de uno a tres átomos de flúor),
hidroxilo, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con uno o más átomos de flúor (preferentemente de uno a tres átomos
de flúor),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-
alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
H(C=O)-,
H(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
NO_{2}, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6})-
alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H_{2}N-(C=O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
H(O=C)-NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[NH]-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N-alquil(C_{1}-C_{6})]-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-S-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(S=O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]-,
H_{2}N-SO_{2}-,
H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
CF_{3}SO_{3}-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-,
fenilo, fenilalquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}) y
heteroarilo(C_{2}-C_{9});
con la condición de que cuando X es SO o
SO_{2}, y R^{3} y R^{4} son sustituyentes que comprenden un
heteroátomo, el heteroátomo no puede estar unido al anillo
y con la condición de que al menos uno de
R^{1}-R^{6} debe ser
alquilo(C_{1}-C_{6});
y con la condición de que cuando X es oxígeno o
azufre y R^{3}-R^{6} son cada uno hidrógeno,
entonces R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos metilo.
Compuestos preferidos de la presente invención
son aquellos en los que X es NR^{7}, azufre u oxígeno.
Otros compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos en los que Q es
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10})
o
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9})
opcionalmente sustituido, en las que cada uno de los grupos arilo o
heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido por uno
o más sustituyentes, preferentemente de uno a tres sustituyentes por
anillo, lo más preferentemente de uno a tres sustituyentes sobre el
anillo terminal, en los que dichos sustituyentes se seleccionan
entre halo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
Otros compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos en los que Q es
aril(C_{6}-C_{10})metoxiarilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})metoxiheteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})metoxiarilo(C_{6}-C_{10})
o
heteroaril(C_{2}-C_{9})metoxiheteroarilo(C_{2}-C_{9})
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes,
preferentemente de uno a tres sustituyentes por anillo, lo más
preferentemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo
terminal, en los que dichos sustituyentes se seleccionan entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
Compuestos más preferidos de la invención son
aquellos en los que Q es
aril(C_{6}-C_{10})metoxifenilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipiridilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxifurilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipiroilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxitienilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiisotiazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiimidazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxibencimidazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxitetrazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipirazinilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipirimidilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiquinolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiisoquinolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxibenzofurilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiisobenzofurilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxibenzotienilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipirazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiindolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiisoindolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipurinilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxicarbazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiisoxazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxitiazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxioxazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxibenzotiazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxibenzoxazolilo,
piridilmetoxifenilo, furilmetoxifenilo,
piroilmetoxifenilo, tienilmetoxifenilo, isotiazolilmetoxifenilo,
imidazolilmetoxifenilo, bencimidazolilmetoxifenilo,
tetrazolilmetoxifenilo, pirazinilmetoxifenilo,
pirimidilmetoxifenilo, quinolilmetoxifenilo,
isoquinolilmetoxifenilo, benzofurilmetoxifenilo,
isobenzofurilmetoxifenilo, benzotienilmetoxifenilo,
pirazolilmetoxifenilo, indolilmetoxifenilo, isoindolilmetoxifenilo,
purinilmetoxifenilo, carbazolilmetoxifenilo, isoxazolilmetoxifenilo,
tiazolilmetoxifenilo, oxazolilmetoxifenilo,
benzotiazolilmetoxifenilo, benzoxazolilmetoxifenilo,
piridilmetoxipiridilo, piridilmetoxifurilo,
piridilmetoxipiroilo, piridilmetoxitienilo,
piridilmetoxiisotiazotilo, piridilmetoxiimidazolilo,
piridilmetoxibencimidazolilo, piridilmetoxitetrazolilo,
piridilmetoxipirazinilo, piridilmetoxipirimidilo,
piridilmetoxiquinolilo, piridilmetoxiisoquinolilo,
piridilmetoxibenzofurilo, piridilmetoxiisobenzofurilo,
piridilmetoxibenzotienilo, piridilmetoxipirazolilo,
piridilmetoxiindolilo, piridilmetoxiisoindolilo,
piridilmetoxipurinilo, piridilmetoxicarbazolilo,
piridilmetoxiisoxazolilo, piridilmetoxitiazolilo,
piridilmetoxioxazolilo, piridilmetoxibenzotiazolilo,
piridilmetoxibenzoxazolilo,
furilmetoxipiridilo, furilmetoxifurilo,
furilmetoxipiroilo, furilmetoxitienilo, furilmetoxiisotiazotilo,
furilmetoxiimidazolilo, furilmetoxibencimidazolilo,
furilmetoxitetrazolilo, furilmetoxipirazinilo,
furilmetoxipirimidilo, furilmetoxiquinolilo,
furilmetoxiisoquinolilo, furilmetoxibenzofurilo,
furilmetoxiisobenzofurilo, furilmetoxibenzotienilo,
furilmetoxipirazolilo, furilmetoxiindolilo, furilmetoxiisoindolilo,
furilmetoxipurinilo, furilmetoxicarbazolilo, furilmetoxiisoxazolilo,
furilmetoxitiazolilo, furilmetoxioxazolilo,
furilmetoxibenzotiazolilo, furilmetoxibenzoxazolilo,
pirroilmetoxipiridilo, pirroilmetoxifurilo,
pirroilmetoxipiroilo, pirroilmetoxitienilo,
pirroilmetoxiisotiazolilo, pir-
roilmetoxiimidazolilo, pirroilmetoxibencimidazolilo, pirroilmetoxitetrazolilo, pirroilmetoxipirazinilo, pirroilmetoxipirimidilo, pirroilmetoxiquinolilo, pirroilmetoxiisoquinotilo, pirroilmetoxibenzofurilo, pirroilmetoxiisobenzofurilo,
pirroilmetoxibenzotienilo, pirroilmetoxipirazolilo, pirroilmetoxiindolilo, pirroilmetoxiisoindolilo, pirroilmetoxipurinilo, pirroilmetoxicarbazolilo, pirroilmetoxiisoxazolilo, pirroilmetoxitiazolilo, pirroilmetoxioxazolilo, pirroilmetoxibenzotiazolilo, pirroilmetoxibenzoxazolilo,
roilmetoxiimidazolilo, pirroilmetoxibencimidazolilo, pirroilmetoxitetrazolilo, pirroilmetoxipirazinilo, pirroilmetoxipirimidilo, pirroilmetoxiquinolilo, pirroilmetoxiisoquinotilo, pirroilmetoxibenzofurilo, pirroilmetoxiisobenzofurilo,
pirroilmetoxibenzotienilo, pirroilmetoxipirazolilo, pirroilmetoxiindolilo, pirroilmetoxiisoindolilo, pirroilmetoxipurinilo, pirroilmetoxicarbazolilo, pirroilmetoxiisoxazolilo, pirroilmetoxitiazolilo, pirroilmetoxioxazolilo, pirroilmetoxibenzotiazolilo, pirroilmetoxibenzoxazolilo,
tienilmetoxipiridilo, tienilmetoxifurilo,
tienilmetoxipiroilo, tienilmetoxitienilo, tienilmetoxiisotiazolilo,
tienilmetoxiimidazolilo, tienilmetoxibencimidazolilo,
tienilmetoxitetrazolilo, tienilmetoxipirazinilo,
tienilmetoxipirimidilo,
tienilmetoxiquinolilo, tienilmetoxiisoquinolilo, tienilmetoxibenzofurilo, tienilmetoxiisobenzofurilo, tienilmetoxibenzotienilo, tienilmetoxipirazolilo, tienilmetoxiindolilo, tienilmetoxiisoindolilo, tienilmetoxipurinilo, tienilmetoxicarbazolilo, tienilmetoxiisoxazolilo, tienilmetoxitiazolilo, tienilmetoxioxazolilo, tienilmetoxibenzotiazolilo, tienilmetoxibenzoxazolilo,
tienilmetoxiquinolilo, tienilmetoxiisoquinolilo, tienilmetoxibenzofurilo, tienilmetoxiisobenzofurilo, tienilmetoxibenzotienilo, tienilmetoxipirazolilo, tienilmetoxiindolilo, tienilmetoxiisoindolilo, tienilmetoxipurinilo, tienilmetoxicarbazolilo, tienilmetoxiisoxazolilo, tienilmetoxitiazolilo, tienilmetoxioxazolilo, tienilmetoxibenzotiazolilo, tienilmetoxibenzoxazolilo,
pirazinilmetoxipiridilo, pirarinilmetoxifurilo,
pirazinilmetoxipiroilo, pirazinilmetoxitienilo,
pirazinilmetoxiisotiazolilo, pirazinilmetoxiimidazolilo,
pirazinilmetoxibencimidazolilo, pirazinilmetoxitetrazolilo,
pirazinilmetoxipirazinilo, pirazinilmetoxipirimidilo,
pirazinilmetoxiquinolilo, pirazinilmetoxiisoquinolilo,
pirazinilmetoxibenzofurilo, pirazinilmetoxiisobenzofurilo,
pirazinilmetoxibenzotienilo, pirazinilmetoxipirazolilo,
pirazinilmetoxiindolilo, pirazinilmetoxiisoindolilo,
pirazinilmetoxipurinilo, pirazinilmetoxicarbazolilo,
pirazinilmetoxiisoxazolilo, pirazinilmetoxitiazolilo,
pirazinilmetoxioxazolilo, pirazinilmetoxibenzotiazolilo,
pirazinilmetoxibenzoxazolilo,
pirimidilmetoxipiridilo, pirimidilmetoxifurilo,
pirimidilmetoxipiroilo, pirimidilmetoxitienilo,
pirimidilmetoxiisotiazolilo, pirimidilmetoxiimidazolilo,
pirimidilmetoxibencimidazolilo, pirimidilmetoxitetrazolilo,
pirimidilmetoxipirazinilo, pirimidilmetoxipirimidilo,
pirimidilmetoxiquinolilo, pirimidilmetoxiisoquinolilo,
pirimidilmetoxibenzofurilo, pirimidilmetoxiisobenzofurilo,
pirimidilmetoxibenzotienilo, pirimidilmetoxipirazolilo,
pirimidilmetoxiindolilo, pirimidilmetoxiisoindolilo,
pirimidilmetoxipurinilo, pirimidilmetoxicarbazolilo,
pirimidilmetoxiisoxazolilo, pirimidilmetoxitiazolilo,
pirimidilmetoxioxazolilo, pirimidilmetoxibenzotiazolilo,
pirimidilmetoxibenzoxazolilo,
tiazolilmetoxipiridilo, tiazolilmetoxifurilo,
tiazolilmetoxipiroilo, tiazolilmetoxitienilo,
tiazolilmetoxiisotiazolilo, tiazolilmetoxiimidazolilo,
tiarolilmetoxibencimidazolilo, tiazolilmetoxitetrazolilo,
tiazolilmetoxipirazinilo, tiazolilmetoxipirimidilo,
tiazolilmetoxiquinolilo, tiazolilmetoxiisoquinolilo,
tiazolilmetoxibenzofurilo, tiazolilmetoxiisobenzofurilo,
tiazolilmetoxibenzotienilo, tiazolilmetoxipirazolilo,
tiazolilmetoxiindolilo, tiazolilmetoxiisoindolilo,
tiazolilmetoxipurinilo, tiazolilmetoxicarbazolilo,
tiazolilmetoxiisoxazolilo, tiazolilmetoxitiazolilo,
tiazolilmetoxioxazolilo, tiazolilmetoxibenzotiazolilo,
tiazolilmetoxibenzoxazolilo, y
oxazolilmetoxipiridilo, oxazolilmetoxifurilo,
oxazolilmetoxipiroilo, oxazolilmetoxitienilo,
oxazolilmetoxiisotiazolilo, oxazolilmetoxiimidazolilo,
oxazolilmetoxibencimidazolilo, oxazolilmetoxitetrazolilo,
oxazolilmetoxipirazinilo, oxazolilmetoxipirimidilo,
oxazolilmetoxiquinolilo, oxazolilmetoxiisoquinolilo,
oxazolilmetoxibenzofurilo, oxazolilmetoxiisobenzofurilo,
oxazolilmetoxibenzotienilo, oxazolilmetoxipirazolilo,
oxazolilmetoxiindolilo, oxazolilmetoxiisoindolilo,
oxazolilmetoxipurinilo, oxazolilmetoxicarbazolilo,
oxazolilmetoxiisoxazolilo, oxazolilmetoxitiazolilo,
oxazolilmetoxioxazolilo, oxazolilmetoxibenzotiazolilo,
oxazolilmetoxibenzoxazolilo opcionalmente sustituidos.
Compuestos más preferidos de la invención son
aquellos en los que Q es
aril(C_{6}-C_{10})metoxifenilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipiridilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxifurilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipiroilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxitienilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiisotiazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiimidazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxibencimidazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxitetrazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipirazinilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipirimidilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiquinolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiisoquinolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxibenzofurilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiisobenzofurilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxibenzotienilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipirazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiindolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiisoindolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxipurinilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxicarbazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxiisoxazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxitiazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxioxazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxibenzotiazolilo,
aril(C_{6}-C_{10})metoxibenzoxazolilo,
piridilmetoxifenilo, furilmetoxifenilo,
piroilmetoxifenilo, tienilmetoxifenilo, isotiazolilmetoxifenilo,
imidazolilmetoxifenilo, bencimidazolilmetoxifenilo,
tetrazolilmetoxifenilo, pirazinilmetoxifenilo,
pirimidilmetoxifenilo, quinolilmetoxifenilo,
isoquinolilmetoxifenilo, benzofurilmetoxifenilo,
isobenzofurilmetoxifenilo, benzotienilmetoxifenilo,
pirazolilmetoxifenilo, indolilmetoxifenilo, isoindolilmetoxifenilo,
purinilmetoxifenilo, carbazolilmetoxifenilo, isoxazolilmetoxifenilo,
tiazolilmetoxifenilo, oxazolilmetoxifenilo,
benzotiazolilmetoxifenilo, y benzoxazolilmetoxifenilo opcionalmente
sustituidos.
Los compuestos más preferidos de la invención son
aquellos en los que Q es
aril(C_{6}-C_{10})metoxifenilo,
piridilmetoxifenilo, tienilmetoxifenilo, pirazinilmetoxifenilo,
pirimidilmetoxifenilo, piridazinilmetoxifenilo,
tiazolilmetoxifenilo, oxazolilmetoxifenilo opcionalmente
sustituidos.
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que Q es
aril(C_{6}-C_{10})metoxiarilo(C_{6}-C_{10})
opcionalmente sustituidos por uno o más, preferentemente de uno a
tres sustituyentes por anillo, lo más preferentemente de uno a tres
sustituyentes sobre el anillo terminal, en los que dichos
sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que Q es
aril(C_{6}-C_{10})metoxiheteroarilo(C_{2}-C_{9})
opcionalmente sustituidos por uno o más, preferentemente de uno a
tres sustituyentes por anillo, lo más preferentemente de uno a tres
sustituyentes sobre el anillo terminal, en los que dichos
sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que Q es
heteroaril(C_{2}-C_{9})metoxiarilo(C_{6})
opcionalmente sustituidos por uno o más, preferentemente de uno a
tres sustituyentes por anillo, lo más preferentemente de uno a tres
sustituyentes sobre el anillo terminal, en los que dichos
sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que Q es
heteroaril(C_{2}-C_{9})metoxiheteroarilo(C_{2}-C_{9})
opcionalmente sustituidos por uno o más, preferentemente de uno a
tres sustituyentes por anillo, lo más preferentemente de uno a tres
sustituyentes sobre el anillo terminal, en los que dichos
sustituyentes se seleccionan independientemente entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que R^{4} es hidrógeno.
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que R^{2} o R^{3} es
hidrógeno.
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que al menos uno de
R^{1}-R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{6}), preferentemente en
los que al menos uno de R^{1}-R^{3} es metilo,
más preferentemente en los que R^{1} y R^{4} son cada uno
metilo.
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que R^{1} y R^{2} son
alquilo(C_{1}-C_{6}), y R^{3} o R^{6}
es alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que R^{1} y R^{2} son cada uno
metilo, y R^{3} o R^{6} es
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que al menos uno de
R^{1}-R^{3} es metilo.
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que R^{1} es metilo y R^{2} es
hidrógeno.
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que R^{1} es hidrógeno y R^{3} es
metilo.
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que X es nitrógeno y R^{7} es
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que X es nitrógeno y R^{7} es
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}).
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que X es nitrógeno y R^{7} es
arilsulfonilo(C_{1}-C_{6}).
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que X es nitrógeno y R^{7} es
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O) o
alquil(C_{1}-C_{6})NH-(C=O).
Otros compuestos más preferidos de la presente
invención son aquellos en los que X es nitrógeno y R^{7} es
alquil(C_{1}-C_{6})(C=O)-.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención se seleccionan del grupo constituido por:
Hidroxiamida del ácido
(2S,3R)-4-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-tiomorfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metiltiomorfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
4-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2-metil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R,6S)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,2,6-trimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-6-etil-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2R,3R,6S)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2R,3R,6R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R,6S)-2,2,6-trimetil-4-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R)-2,6,6-trimetil-4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R,6S)-2,2,6-trimetil-4-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(3-metoxi-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetilmorfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(furan-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(2-fluoro-3-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetilmorfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6,6-trimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-6,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R)-6,6-dimetil-4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil)-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R)-6,6-dimetil-4-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-(4-ciclohexilmetoxi-bencenosulfonil)-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R,6S)-4-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,2,6-trimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-6-metoximetil-2-metil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(3-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-6-[(etil-metil-amino)-metil)-2-metil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R)-4-[4-(3-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-6-metoxi-2-metil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-6-hidroximetil-2-metil-morfolin-3-carboxílico.
Otros compuestos de la invención incluyen:
Hidroxiamida del ácido
4-[4-(3-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-tiamorfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(3-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-tiomorfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-1-oxo-tiomorfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil-2-metil-1,1-dioxido-tiomorfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-1-oxo-tiomorfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-1,1-dioxido-tiomorfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(3-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-1-oxo-tiomorfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(3-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-1,1-dioxido-tiomorfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(3-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-1,1-dioxido-tiomorfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(3-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-1-oxo-tiomorfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-metil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-metil-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-metil-1-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-metil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil)-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-metil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3,4-dimetil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3,4-dimetil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3,4-dimetil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3,4-dimetil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3,4-dimetil-1-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3,4-dimetil-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-metanosulfonil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-metanosulfonil-1-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-metanosulfonil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(2,5-dimetil-benciloxi-1-bencenosulfonil]-4-metanosulfonil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-metanosulfonil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-metanosulfonil-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-1-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-1-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil)-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-metil-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-3-metil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-1-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfoni]-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-3-metil-1-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-3-metil-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-metanosulfonil-3-metil-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-metanosulfonil-3-metil-1-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-metanosulfonil-3-metilpiperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-metanosulfonil-3-metilpiperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-metanosulfonil-3-metil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3,4-dimetil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-acetil-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3,5-dimetil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3,3-dimetil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-metanosulfonil-3,3-dimetil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperazin-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
1-[4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-metil-piperazin-2-carboxílico,
éster metílico del ácido
4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxicarbamoil-2-metil-piperazin-1-carboxílico,
1-dimetilamida
3-hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-piperazin-1,3-dicarboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(2-etil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,2,6-trimetil-morfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(2-etil-benciloxi}-bencenosulfonil]-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2,2-dimetil-morfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(2-etil-benciloxi)-bencenosulfonil]-6-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-morfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(2-etil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,5-dimetil-morfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-(4-Benciloxi-bencenosulfonil)-2,5,6-trimetil-morfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2,2,5,6-tetrametil-morfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroximetil-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2-metil-6-metilcarbamoilmetil-morfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2-isopropil-6-metilmorfolin-3-carboxílico,
y
hidroxiamida del ácido
4-(5-benciloxi-piridin-2-sulfonil)-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico.
El término "alquilo", como se usa en el
presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye
radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos
lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones.
El término "alcoxilo", como se usa en el
presente documento, incluye grupos O-alquilo en las
que "alquilo" se ha definido anteriormente.
El término "arilo", como se usa en el
presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un
radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por
eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo,
opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes adecuados tales
como flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), ariloxilo
(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxilo,
difluorometoxilo y alquilo (C_{1}-C_{6}).
El término "heteroarilo", como se usa en el
presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un
radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático
por eliminación de un hidrógeno, tal como piridilo, furilo, piroilo,
tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo,
pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo,
purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazalilo, oxazolilo,
benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos por 1 a 3
sustituyentes adecuados tales como flúor, cloro, trifluorometilo,
alcoxilo (C_{1}-C_{6}), ariloxilo
(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxilo,
difluorometoxilo y alquilo (C_{1}-C_{6}).
El término "acilo", como se usa en el
presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un
radical de fórmula general RCO en la que R es alquilo, alcoxilo (tal
como metiloxi carbonilo), arilo, arilalquilo o arilalquiloxilo y los
términos "alquilo" o "arilo" son como se han definido
anteriormente.
El término "aciloxilo", como se usa en el
presente documento, incluye grupos O-acilo en los
que "acilo" se ha definido anteriormente.
"Un sustituyente adecuado" está previsto que
signifique un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable,
es decir, un resto que no anule la actividad inhibidora de los
compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados se pueden
seleccionar de manera rutinaria por aquellos expertos en la materia.
Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero
no están limitados a, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos oxo,
grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxilo, grupos arilo o
heteroarilo, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxilo o
heteroaralcoxilo, grupos carboxilo, grupos amino, grupos alquil- y
dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos alquilcarbonilo, grupos
alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos
dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos
ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo y grupos arilsulfonilo y
similares.
El término "D- o
L-aminoácido", como se usa en el presente
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye glicina,
alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, asparragina,
glutamina, triptófano, prolina, serina, treonina, tirosina,
hidroxiprolina, cisteína, cistina, metionina, ácido aspártico, ácido
glutámico, lisina, arginina o histidina.
Las posiciones sobre el anillo de fórmula I, como
se usan en el presente documento, están definidas como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula I puede tener centros
quirales y por tanto existir en diferentes formas enantioméricas.
Esta invención se refiere a todos los isómeros, diasteroisómeros,
atropisómeros, estereoisómeros y tautómeros ópticos de los
compuestos de fórmula I y sus mezclas.
Una molécula pequeña como se usa en el presente
documento no se refiere a moléculas de ADN, ARN, polipéptidos y
anticuerpos monoclonales con un peso molecular inferior a 1000 AMV.
Las moléculas pequeñas preferidas poseen un grupo ácido hidroxámico
(-(C=O)(NH)OH), un grupo heterocíclico, un grupo sulfonamida,
y/o un grupo
arilo.
arilo.
Un "agente" como se usa en el presente
documento (por ejemplo, agente que inhibe selectivamente el
TNF-\alpha) se refiere a cualquier molécula
química o farmacéutica que posea la actividad inhibidora
reivindicada, tal como ADN, ARN, oligonucleótidos antisentido o
sentido, anticuerpos monoclonales o policlonales o moléculas
pequeñas.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las
sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los
compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención son
aquellos que forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir,
sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales
como sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato,
sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato,
citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato,
fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato
[es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de
adición básica de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar
como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente
aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son ácidos en la
naturaleza son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con
tales compuestos. Tales sales básicas no tóxicas incluyen, pero no
están limitadas a aquellas derivadas de tales cationes
farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales
alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio) y cationes de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de
adición de aminas solubles en agua tales como
N-metilglucamina-(meglumina) y los alcanolamonio
inferiores y otras sales básicas de aminas orgánicas
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos enumerados en
la Fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se
sustituye por un átomo que tiene un número másico o una masa atómica
diferente del número másico o masa atómica encontrado normalmente en
la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los
compuestos de la invención incluyen isótopos del hidrógeno, carbono,
nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H,
^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{16}O, ^{17}O, ^{31}P,
^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los
compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos
profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u
otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta
invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados
isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan
isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en
los experimentos de distribución tisular del sustrato y/o fármaco.
Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H y de carbono 14, es decir,
^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de
preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más
pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar
ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una estabilidad
metabólica superior, por ejemplo el incremento de la semivida in
vivo o los requerimientos de dosificación reducidos y, por
tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos
de Fórmula I de esta invención marcados isotópicamente y sus
profármacos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los
procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y
Preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo marcado
isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no
marcado
isotópicamente.
isotópicamente.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de una dolencia
seleccionada del grupo constituido por artritis (incluyendo artrosis
y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino,
enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia
respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos,
caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto
alérgico, cáncer (tales como tumores cancerosos sólidos incluyendo
cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de
próstata y afecciones hematopoyéticas incluyendo leucemias y
linfomas), ulceración tisular, restenosis, enfermedad periodontal,
epidermolisis bulosa, osteoporosis, distensión de implantes
articulares artificiales, ateroesclerosis (incluyendo rotura de la
placa ateroesclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma
aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia
cardiaca congestiva, infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo cráneoencefálico,
lesión de la espina dorsal, trastornos neurodegenerativos (agudos y
crónicos), trastornos autoinmunitarios, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica,
dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora cognitiva o nootrópica,
esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis
ocular, lesión de córnea, degeneración macular, curación anormal de
heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento
tumoral, metástasis tumoral, cicatrización córnea, escleritis, SIDA,
sepsis o choque séptico en un mamífero, incluyendo un humano, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en tales tratamientos y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una dolencia seleccionada del grupo constituido por artritis
(incluyendo artrosis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria
del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de
insuficiencia respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por
trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad por contacto alérgico, cáncer (tales como tumores
cancerosos sólidos incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama,
cáncer de pulmón y cáncer de próstata y afecciones hematopoyéticas
incluyendo leucemias y linfomas), ulceración tisular, restenosis,
enfermedad periodontal, epidermolisis bulosa, osteoporosis,
distensión de implantes articulares artificiales, ateroesclerosis
(incluyendo rotura de la placa ateroesclerótica), aneurisma aórtico
(incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico
cerebral), insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo
cráneoencefálico, lesión de la espina dorsal, trastornos
neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunitarios,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña,
depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide
cerebral, mejora cognitiva o nootrópica, esclerosis lateral
amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de
córnea, degeneración macular, curación anormal de heridas,
quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral,
metástasis tumoral, cicatrización córnea, escleritis, SIDA, sepsis o
choque séptico.
El término "tratar", como se usa en el
presente documento, se refiere a la reversión, alivio, inhibición
del progreso o prevención del trastorno o dolencia al cual se aplica
tal término, o de uno o más síntomas de tal trastorno o dolencia. El
término "tratamiento", como se usa en el presente documento, se
refiere al acto de tratar, según como se ha definido "tratar"
inmediatamente antes.
Los compuestos de fórmula I que tienen grupos
amino, amido, hidroxilo o carboxílicos libres se pueden convertir en
profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un
residuo de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (por
ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoácido que están unidos
covalentemente a través de enlaces peptídicos a los grupos amino,
amido, hidroxilo o ácido carboxílico libres de los compuestos de
fórmula I. Los residuos aminoácido incluyen los 20 aminoácidos de
origen natural designados frecuentemente mediante símbolos de tres
letras y también incluyen, 4-hidroxiprolina,
hidroxilisina, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y
metioninsulfona. Los profármacos también incluyen compuestos
carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos que están unidos
covalentemente a los sustituyentes de fórmula I anteriores a través
del carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco.
Alguien con conocimientos ordinarios en la
materia apreciará que los compuestos de la invención son útiles en
el tratamiento de un conjunto diverso de enfermedades. Alguien con
conocimientos ordinarios en la materia también apreciará que cuando
los compuestos de la invención se usan en el tratamiento de una
enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden
combinar con diversos agentes terapéuticos existentes usados para
esa enfer-
medad.
medad.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide,
los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales
como inhibidores del TNF-\alpha tales como
anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de
inmunoglobulinas para el receptor del TNF (tales como Enbrel®),
inhibidores de la COX-2, bajas dosis de metotrexato,
lefunimida, hidroxicloroquina, D-penicilamina,
auranofina u oro parenteral u oral.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de la artrosis. Los agentes adecuados a usar en
combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos
convencionales (en lo sucesivo NSAID) tales como piroxicam,
diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno,
fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido
mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como
fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de la
COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib, analgésicos
y terapias intraarticulares tales como corticoesteroides y ácidos
hialurónicos tales como hialgan y sinvisc.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar en combinación con agentes
anti-cancerígenos tales como endostatinas y
angiostatinas o fármacos citotóxicos tales como adriamicina,
daunomicina, cis-platino, etopósido, paclitaxel, taxotere y
alcaloides, tales como vincristina, y antimetabolitos tales como
metotrexato.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar en combinación con agentes cardiovasculares tales
como bloqueantes de los canales de calcio, agentes para la
disminución de lípidos tales como estatinas, fibratos,
beta-bloqueantes, inhibidores de la ECA,
antagonistas del receptor de la angiotensina-2 e
inhibidores de la agregación de plaquetas.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar en combinación con agentes del SNC tales como
antidepresivos (tal como la sertralina), fármacos
anti-Parkinsonianos (tales como deprenil,
L-dopa, requip, miratex, inhibidores del MAOB tales
como selegina y rasagilina, inhibidores comP tales como Tasmar,
inhibidores de la A-2, inhibidores de la recaptación
de dopamina, antagonistas de la NMDA, agonistas de la nicotina,
agonistas de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa
neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como
donepezil, tacrina, inhibidores de la COX-2,
propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar en combinación con agentes para la osteoporosis tales
como roloxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores
tales como FK-506 y rapamicina.
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que
se indique otra cosa, Q, X y R^{1}-R^{9} en los
Esquemas de reacción y en la descripción que siguen están definidos
como anteriormente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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Esquema 1
(continuación)
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Esquema
2
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Esquema
3
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Esquema
4
El Esquema 1 se refiere a la preparación de
compuestos de fórmula I. En referencia al Esquema 1, los compuestos
de fórmula I se preparan a partir de compuestos de fórmula II
mediante la activación del resto ácido carboxílico en los compuestos
de fórmula II seguido por tratamiento del ácido activado con una
hidroxilamina o un equivalente de la hidroxilamina protegido que a
continuación se desprotege para formar el ácido hidroxámico. La
activación del grupo carbonilo de fórmula II se consigue mediante la
acción de un agente activante adecuado tal como
dialquilcarbodiimidas, sales de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dialquilamino)-fosfonio
o cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida. Preferentemente el agente activante es
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dialquilamino)-fosfonio.
Generalmente, la hidroxilamina o el equivalente de la hidroxilamina
protegido se generan in situ a partir de una sal, tal como
clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de una base amina tal
como trietilamina o diisopropiletilamina. Las hidroxilaminas
protegidas adecuadas incluyen
O-terc-butilhidroxilamina, O-alilhidroxilamina,
O-terc-butildimetilsililhidroxilamina,
O-trimetilsililetilhidroxilamina,
O-bencilhidroxilamina o
N,O-bis-trimetilsililhidroxilamina. La
eliminación del grupo protector se lleva a cabo por hidrogenolisis
en el caso en el que se usa O-bencilhidroxilamina (el
catalizador preferido es paladio sobre sulfato de bario al 5%) o por
tratamiento con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético en
la situación en la que se usa
O-terc-butildimetilsililhidroxilamina u
O-trimetilsililetilhidroxilamina. Cuando se emplea
O-alilhidroxilamina, el grupo alilo se elimina bien por
tratamiento con formato de amonio en presencia de una cantidad
catalítica de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) en
acetonitrilo acuoso a 60ºC o por tratamiento con piperidina en
presencia de una cantidad catalítica de cloruro de alilpaladio
dimérico y difenilfosfinoetano en tetrahidrofurano a 23ºC. En el
caso en el que se usa
N,O-bis-trimetilsililhidroxilamina
(preferentemente generada in situ a partir de cloruro de
trimetilsililo y clorhidrato de hidroxilamina en piridina a 0ºC),
los grupos protectores sililo se eliminan por tratamiento con ácido
acuoso diluido tal como ácido clorhídrico 1 N. Los disolventes
adecuados para las susodichas activación y reacción con
hidroxilamina incluyen cloruro de metileno,
N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, preferentemente
cloruro de metileno. Las susodichas activación y reacciones con
hidroxilamina se llevan a cabo a temperaturas entre 0ºC
aproximadamente y 60ºC aproximadamente (se prefiere 23ºC) durante
periodos de tiempo entre 1 hora aproximadamente y 20 horas
aproximadamente (se prefiere 4 horas).
Los compuestos de fórmula II se preparan a partir
de compuestos de fórmula III por eliminación del grupo protector P
para formar un ácido carboxílico. En el caso en el que el grupo
protector P es terc-butilo, esta conversión se consigue
mediante la acción de un ácido fuerte adecuado tal como ácido
clorhídrico o ácido trifluoroacético (se prefiere ácido
trifluoroacético). Preferentemente esta reacción se realiza en un
disolvente tal como acetato de etilo, 1,4-dioxano o
cloruro de metileno (se prefiere cloruro de metileno). En los casos
en los que el grupo protector P es metilo o etilo, esta conversión
se consigue por saponificación con una fuente adecuada de hidróxido
tal como hidróxido de litio o de sodio (se prefiere hidróxido de
litio). Preferentemente la saponificación se realiza con agitación,
en una mezcla disolvente acuosa tal como
tetrahidrofurano-metanol-agua o
1,4-dioxano-metanol-agua
a una temperatura entre 0ºC aproximadamente y cercana al punto de
ebullición del sistema disolvente (se prefiere 60ºC). En los casos
en los que el grupo protector P es trialquilsililo, el grupo sililo
se puede eliminar por tratamiento con ácido acuoso diluido tal como
ácido clorhídrico diluido, en metanol acuoso o calentando en metanol
a reflujo. En los casos en los que el grupo protector P es bencilo,
la conversión se consigue por hidrogenolisis del grupo bencilo. La
hidrogenolisis se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como
etanol, metanol o acetato de etilo en atmósfera de hidrógeno, en
presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón al 10%.
Generalmente, las reacciones que implican la eliminación del grupo
protector P se realizan durante periodos de tiempo entre 30 minutos
aproximadamente y 8 horas aproximadamente, preferentemente 4 horas
aproximadamente. A menos que se mencione otra cosa, las susodichas
reacciones se realizan a una temperatura entre 0ºC aproximadamente y
25ºC aproximadamente, preferentemente 23ºC aproximadamente.
Alternativamente los compuestos de fórmula III se
pueden convertir directamente a compuestos de fórmula I mediante la
acción de la hidroxilamina. Preferentemente, el grupo protector P es
metilo. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol o
2-propanol, preferentemente metanol. Para esta
reacción el procedimiento preferido para la generación de
hidroxilamina es mediante el tratamiento de clorhidrato de
hidroxilamina con hidróxido de potasio. La reacción se realiza a una
temperatura entre 0ºC aproximadamente y 23ºC aproximadamente (se
prefiere 0ºC) durante un periodo de tiempo entre 10 minutos
aproximadamente y 4 horas aproximadamente (se prefiere 2 horas).
Los compuestos de fórmula III, es decir,
tiomorfolinas, morfolinas o piperazinas, se preparan a partir de
compuestos de fórmula IV, en la que Y es halo o hidroxilo por
procedimientos de ciclación del anillo intramolecular específicos a
la naturaleza del grupo Y. En los casos en los que Y es cloro o
bromo el anillo se puede formar espontáneamente o por tratamiento
con una base adecuada tal como diisopropiletilamina o un carbonato
alcalinotérreo. Preferentemente este cierre se realiza en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, benceno, cloroformo o
N,N-dimetilformamida (se prefiere tetrahidrofurano). La
reacción preferentemente se agita a una temperatura entre
temperatura ambiente aproximadamente (22ºC) y el punto de ebullición
del disolvente usado durante un periodo de tiempo entre 30 minutos
aproximadamente y 24 horas aproximadamente (se prefiere 12 horas).
En los casos en los que Y es hidroxilo, el grupo hidroxilo se activa
preferentemente mediante la acción de un complejo generado por la
mezcla de una trialquilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo
(se prefieren trifenilfosfina y azodicarboxilato de dimetilo) en un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. La secuencia
preferida implica la adición de compuestos de fórmula III al
complejo preformado de trialquilfosfina y un azodicarboxilato de
dialquilo. La reacción se agita a una temperatura entre 0ºC
aproximadamente y 25ºC aproximadamente, preferentemente a 0ºC
aproximadamente durante un periodo de tiempo entre 10 minutos
aproximadamente y 4 horas aproximadamente, seguido de un periodo de
16 horas aproximadamente a 23ºC.
Los compuestos de fórmula IV se preparan mediante
la reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de
fórmula
en la que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} e Y son como se han definido anteriormente, y X es
oxígeno, azufre o NR^{7}, en la que R^{7} se ha descrito
anteriormente. Preferentemente la reacción se realiza en un
disolvente adecuado tal como cloroformo, cloruro de metileno,
tetrahidrofurano o benceno (se prefiere cloruro de metileno), en
presencia de un catalizador tal como un ácido de Lewis, tal como
cloruro de cinc, cloruro de magnesio, eterato de trifluoruro de boro
(se prefiere eterato de trifluoruro de boro). La reacción se agita a
una temperatura entre 0ºC aproximadamente y el punto de ebullición
del disolvente usado, preferentemente a temperatura ambiente
(22-23ºC), durante un periodo de tiempo entre 1 hora
aproximadamente y 4 días aproximadamente, preferentemente 2 días
aproximadamente.
Los compuestos de fórmula VI que contienen un
anillo aziridina se preparan a partir de compuestos de fórmula VII
mediante la activación del grupo hidroxilo, para formar un grupo
saliente, seguido de ciclación intramolecular. Preferentemente está
activación se consigue mediante la conversión del alcohol al éster
sulfonato correspondiente (se prefiere mesilo), o mediante la acción
de un complejo generado por la mezcla de una trialquilfosfina y un
azodicarboxilato de dialquilo (se prefieren trifenilfosfina y
azodicarboxilato de dimetilo) en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano. En el caso del sulfonato anterior, el anillo
aziridina preferentemente se forma por tratamiento posterior con una
base tal como diisopropiletilamina o terc-butóxido de
potasio. En este último caso, la secuencia preferida implica la
adición de compuestos de fórmula VII al complejo preformado de
trialquilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo. La reacción se
agita a una temperatura entre 0ºC aproximadamente y 25ºC
aproximadamente, preferentemente a 0ºC durante un periodo de tiempo
entre 10 minutos aproximadamente y 4 horas aproximadamente, seguido
de un periodo de 16 horas aproximadamente a 23ºC.
Los compuestos de fórmula VII, en la que P es
metilo, etilo, terc-butilo, trialquilsililo o bencilo (se
prefieren metilo y terc-butilo), se preparan haciendo
reaccionar un aminoácido protegido de fórmula IX, en la que P es
metilo, etilo, terc-butilo, trialquilsililo o bencilo (se
prefieren metilo y terc-butilo), con un cloruro de sulfonilo
de fórmula
VIIIQ ---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}--- CI
en presencia de una base en un
disolvente de reacción inerte. Los disolventes adecuados incluyen
cloruro de metileno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida,
o una mezcla de 1,4-dioxano y agua, o una mezcla de
acetato de etilo y agua. Las bases adecuadas incluyen trietilamina,
diisopropiletilamina o un hidróxido o carbonato alcalinotérreo. Se
prefiere uso de cloruro de metileno como disolvente y
diisopropiletilamina como base. La reacción se agita a una
temperatura entre 0ºC aproximadamente y 25ºC aproximadamente,
preferentemente a 0ºC, durante un periodo de tiempo entre 10 minutos
aproximadamente y 1 día aproximadamente, preferentemente 12 horas
aproximadamente.
Los compuestos de fórmula IX son aminoácidos
protegidos y están disponibles comercialmente o se pueden preparar
de formas muy conocidas por alguien con conocimientos ordinarios en
la técnica mediante procedimientos que incluyen, pero no están
limitados a aquellos descritos en Preparación 2, por Williams en
"Synthesis of Optically Active \alpha-Amino
Acids" Baldwin, J. E., Ed., Pergamon Press, Oxford, 1989, o por
Coppola y Schuster en "Asymmetric Synthesis. Construction of
Chiral Molecules Using Amino Acids", John Wiley & Son; Nueva
York, 1987, y las referencias allí citadas.
Los compuestos de fórmula VIII están disponibles
comercialmente o se pueden preparar según los procedimientos de la
Preparación 2. Los compuestos de fórmula V están disponibles
comercialmente o se pueden preparar por procedimientos muy conocidos
por aquellos con conocimientos ordinarios en la materia. Los
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula V
incluyen los procedimientos descritos por Einhorn en "An Easy and
Efficient Epoxide Opening to give Halohydrins using Tin(II)
Halides" J. Chem. Soc. Chem. Comm.,
1368-1369 (1986), por Cambie en "Reactions of
Alkenes with Electrophilic Iodine in Tetramethylene
Sulphone-Chloroform" J. Chem. Soc. Perkin
Trans I, 226-230 (1986) y por Ciacco en
"Dilithium Tetrachlorocuprate. A Reagent for Regioselective
Cleavage of Epoxides to Chlorohydrins" Tetrahedron Lett.,
27, 3697-3700 (1986). Se entiende por alguien
experto en la materia que modificaciones químicas adicionales de los
productos generados mediante los procedimientos descritos en las
referencias anteriores pueden conducir a análogos adicionales de
fórmula V.
El Esquema 2 se refiere a la preparación de
compuestos de fórmula X. Los compuestos de fórmula X son compuestos
de fórmula III, en el Esquema 1, en la que P es metilo. Los
compuestos de fórmula III se pueden convertir a compuestos de
fórmula I según los procedimientos del Esquema 1. En referencia al
Esquema 2, los compuestos de fórmula X se preparan a partir de
compuestos de fórmula XI mediante una reacción de ciclación. Alguien
con conocimientos ordinarios en la materia apreciará que R^{3} en
la fórmula XI puede ser cualquiera de los dos R^{3} o R^{4},
como resultado de lo cual, R^{3} y R^{4} en la fórmula X se
representan sin estereoquímica. Preferentemente, esta reacción de
ciclación se realiza mediante la activación o escisión oxidativa de
la olefina. Se entiende por alguien con conocimientos ordinarios en
la materia que la naturaleza de la activación de la olefina o de la
escisión de la olefina, determinará la naturaleza de uno de
cualquiera de los dos R^{3} o R^{4}. Alguien con conocimientos
ordinarios en la materia también apreciará que en algunos casos el
grupo X de la fórmula XI necesitará protección temporal antes de la
activación de la olefina o la escisión oxidativa de la olefina
mediante un grupo protector. Los procedimientos de activación de la
olefina incluyen el tratamiento de compuestos de fórmula VIII con
agentes electrófilos tales como ácidos fuertes, sales de mercurio,
paladio (II), yodo, perácidos. Uno de tales procedimientos implica
el tratamiento de compuestos de fórmula IX con una sal de mercurio
(II). El complejo intermedio organomercurial resultante se puede
tratar con una variedad de reactivos para dar los compuestos de
fórmula X. Las sales de mercurio adecuadas incluyen acetato de
mercurio (II) y trifluoroacetato de mercurio (II) (se prefiere
trifluoroacetato de mercurio (II)). Preferentemente la susodicha
reacción se realiza en presencia de una base tal como carbonato de
potasio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una
temperatura de -10ºC aproximadamente a 30ºC aproximadamente,
preferentemente de 0ºC a 25ºC aproximadamente durante un periodo de
30 minutos aproximadamente a 2 horas aproximadamente,
preferentemente 1 hora aproximadamente. Los reactivos adecuados para
la transformación del complejo intermedio organomercurial a
compuestos de fórmula X incluyen, pero no están limitados a,
amalgama de sodio, borohidruro sódico, borohidruro sódico en
presencia de trietilborano, borohidruro sódico en presencia de
oxígeno y yodo. El uso de borohidruro sódico con trietilborano es el
procedimiento preferido para sustituir el mercurio por un átomo de
hidrógeno. El uso de borohidruro sódico en presencia de oxígeno es
el procedimiento preferido para sustituir el mercurio por un grupo
hidroxilo. El uso de yodo es el procedimiento preferido para
sustituir el mercurio por yodo. Alguien con conocimientos ordinarios
en la materia apreciará que los compuestos de fórmula X derivados de
la sustitución del átomo de mercurio se pueden funcionalizar
adicionalmente para dar compuestos adicionales de fórmula X. Las
reacciones del complejo organomercurial se realizan en un disolvente
tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno (se prefiere
tetrahidrofurano) a una temperatura de -10ºC aproximadamente a 20ºC
aproximadamente, durante un periodo de 30 minutos aproximadamente a
2 horas aproximadamente, preferentemente 1 hora aproximadamente.
Alternativamente, la olefina se puede escindir oxidativamente por
procedimientos que incluyen el tratamiento de los compuestos de
fórmula XI con ozono, tetróxido de rutenio o tetróxido de osmio y
metaperyodato de sodio para dar los compuestos de fórmula X. El
procedimiento preferido de escisión de la olefina implica el uso de
tetróxido de osmio y metaperyodato de sodio. Preferentemente la
escisión de la olefina se realiza en una mezcla disolvente tal como
tetracloruro de carbono y agua, una mezcla de dioxano y agua, y
tetrahidrofurano y agua, durante un periodo de tiempo de 1 hora
aproximadamente a 24 horas aproximadamente, se prefiere 12
horas.
Los compuestos de fórmula XI se preparan a partir
de compuestos de fórmula XII por reacción con especies alílicas
adecuadas tales como un haluro alílico, un éster sulfonato alílico o
un acetato alílico. Alguien con conocimientos ordinarios en la
materia entenderá que tales especies alílicas están disponibles
comercialmente o se preparan fácilmente a partir de fuentes
comerciales. Preferentemente la reacción de alilación se realiza en
presencia de una base o catalizador adecuado. Las bases adecuadas
incluyen trialquilaminas tales como diisopropiletilamina, carbonatos
alcalinotérreos, e hidruro de sodio. Los catalizadores adecuados
incluyen paladio (0), níquel (0), wolframio (0) o sales de molibdeno
en presencia de ligandos tales como trialquilfosfinas,
ciclooctadieno, dibencilidenacetona, monóxido de carbono y
acetilacetonato. Preferentemente, las reacciones de alilación se
realizan en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida,
tetrahidrofurano o cloruro de metileno. Alguien con conocimientos
ordinarios en la materia también apreciará que en algunos casos el
grupo X de la fórmula XII necesitará la protección temporal mediante
un grupo protector antes de la alilación. La reacción de compuestos
de fórmula XII con yoduro de alilo en presencia de carbonato de
cesio, en N,N-dimetilformamida durante un periodo de tiempo
de 1 hora aproximadamente a 24 horas (se prefiere 2,5 horas) a una
temperatura de 0ºC aproximadamente a 60ºC aproximadamente (se
prefiere 23ºC) es el procedimiento preferido para la reacción de
alilación.
El compuesto de fórmula XII se prepara a partir
de un compuesto de fórmula XIII mediante la formación del éster
metílico correspondiente seguido de la reacción con un cloruro de
arilsulfonilo de fórmula QSO_{2}Cl (en la que Q es como se ha
definido anteriormente). El éster metílico se puede formar por
tratamiento de compuestos de fórmula XIII con un ácido fuerte tal
como ácido toluensulfónico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en
metanol. Se prefiere uso de ácido clorhídrico gaseoso anhidro o
ácido clorhídrico generado mediante la adición de cloruro de tionilo
a metanol. La susodicha reacción se realiza a una temperatura de 0ºC
aproximadamente al punto de ebullición del metanol aproximadamente
durante un periodo de 1 hora aproximadamente a 24 horas
aproximadamente (se prefiere 14 horas). Preferentemente la reacción
del cloruro de arilsulfonilo de fórmula QSO_{2}Cl con el éster
metílico se lleva a cabo en un disolvente tal como cloruro de
metileno, dioxano y agua, N,N-dimetilformamida o
tetrahidrofurano (se prefiere cloruro de metileno), en presencia de
una base tal como diisopropiletilamina o carbonato de potasio (se
prefiere diisopropiletilamina), durante un periodo de 2 horas
aproximadamente a 2 días aproximadamente (se prefiere 14 horas), a
temperaturas en el intervalo de 0ºC aproximadamente a 60ºC
aproximadamente (se prefiere 23ºC).
Los compuestos de fórmula XIII están disponibles
comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos muy
conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en la materia
tales como los procedimientos descritos en la Preparación 1 y por
Goodman en "An Enantiomeric Synthesis of
allo-Threonine and
\beta-Hydroxyvalines" J. Org. Chem., 61
2582-2583 (1996) y las referencias allí citadas. Los
compuestos de fórmula QSO_{2}Cl se pueden preparar según los
procedimientos descritos en la publicación PCT WO 98/07697,
publicada el 26 de febrero de 1998, y la publicación PCT WO 98/33768
publicada el 6 de agosto de 1998.
El Esquema 3 se refiere a un procedimiento de
introducción de diferentes grupos Q en compuestos de fórmula XIV.
Los compuestos de fórmula XIV y XVI son los compuestos de fórmula
III en el Esquema 1, en la que P es metilo. Los compuestos de
fórmula XIV se pueden convertir a compuestos de fórmula I según los
procedimientos del Esquema 1. En referencia al Esquema 3, los
compuestos de fórmula XIV se pueden preparar mediante el tratamiento
de un compuesto de fórmula XV con un haluro de
aril(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6})
o un haluro de
heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituidos (preferentemente un bromuro o cloruro) en
presencia de una base tal como carbonato de cesio en un disolvente
polar tal como N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se
agita a una temperatura de 0ºC aproximadamente a 60ºC
aproximadamente, preferentemente a 40ºC aproximadamente durante un
periodo de 30 minutos aproximadamente a 4 horas aproximadamente,
preferentemente 1 hora aproximadamente.
El compuesto de fórmula XV se puede preparar a
partir de un compuesto de fórmula XVI mediante un agente de
escisión. Los agentes de escisión adecuados incluyen yoduro de
trimetilsililo, tricloruro de boro y tribromuro de boro (se prefiere
tribromuro de boro). Preferentemente la reacción de escisión se
realiza en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno a una
temperatura de -78ºC aproximadamente a 23ºC durante un período de
tiempo de 1 hora aproximadamente a 8 horas aproximadamente.
Alternativamente, la escisión se puede realizar por hidrogenolisis
cuando X en la fórmula XV no es azufre. Preferentemente la
hidrogenolisis se lleva a cabo en presencia de un catalizador
adecuado tal como paladio sobre carbón al 10%, en un disolvente
adecuado tal como metanol, etanol o acetato de etilo (se prefiere
metanol), en atmósfera de hidrógeno gaseoso (se prefiere 241,32
kPa), a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo de 4
horas aproximadamente a 24 horas aproximadamente (se prefiere 12
horas).
El compuesto de fórmula XVI es un compuesto de
fórmula III del Esquema 1, en la que P es metilo y Q termina en un
grupo bencílico. Los haluros de
aril(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6})
o haluros de
heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituidos (preferentemente bromuro o cloruro) están
disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante
procedimientos muy conocidos por aquellos con conocimientos
ordinarios en la materia.
El Esquema 4 se refiere a la preparación de
compuestos de fórmula I, en la que X es SO o SO_{2}, a partir de
otros compuestos de fórmula I, en la que X es S. En referencia al
Esquema 4, los compuestos de fórmula IB, en la que X es azufre se
convierten a sulfóxidos (n = 1) o sulfonas (n = 2) de fórmula IA por
oxidación selectiva del átomo de azufre. Preferentemente esta
oxidación se realiza con un agente oxidante suave tal como
"Oxone"™ (peroximonosulfato de potasio, Aldrich Chemical Co.),
peryodato de sodio o perborato de sodio tetrahidratado (se prefiere
Oxone). Preferentemente, la reacción de oxidación se realiza en un
disolvente o mezcla disolvente adecuado, tal como
metanol-agua, acetona-agua,
tetrahidrofurano-metanol-agua o
1,4-dioxano-metanol-agua
(se prefiere metanol-agua). La reacción se agita a
una temperatura entre 0ºC aproximadamente y 25ºC aproximadamente,
preferentemente a 22ºC durante un período de tiempo entre 5 minutos
aproximadamente y 4 horas aproximadamente, preferentemente durante
30 minutos aproximadamente.
Los compuestos de fórmula IB se preparan según
los procedimientos del Esquema 1.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus
sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo también
denominados como los compuestos de la presente invención) para
inhibir las metaloproteinasas o la reprolisina de mamíferos y,
consecuentemente, demostrar su eficacia para el tratamiento de
enfermedades caracterizadas por las metaloproteinasas o la
producción del factor de necrosis tumoral se demuestra mediante las
siguientes pruebas experimentales in vitro.
La capacidad de los compuestos o sus sales
farmacéuticamente aceptables para inhibir la producción/liberación
celular del TNF y, consecuentemente, demostrar su eficacia para el
tratamiento de enfermedades que implican la desregulación del TNF se
demuestra mediante el siguiente experimento in vitro:
Un fragmento de ADN que codifica la secuencia
señal, el prodominio y el dominio catalítico de la TACE (aminoácidos
1-473), se amplificó mediante reacción en cadena de
la polimerasa usando una librería de ADNc de pulmón humano como
molde. El fragmento amplificado se clonó en el vector pFastBac. La
secuencia de ADN del injerto se confirmó para ambas cadenas. Se
transfectó un bácmido preparado usando el pFastBac en E. coli
DH10Bac en células de insecto SF9. Las partículas víricas se
amplificaron a las etapas P1, P2, P3. El virus P3 se infectó en
ambas células de insecto Sf9 y High Five y se cultivó a 27ºC durante
48 horas. El medio se recogió y se usó para los experimentos y la
purificación posterior.
Se preparó un modelo del sustrato de
TNF-\alpha peptídico
(LY-leucina-alanina-glutamina-alanina-valina-arginina-serina-serina-lisina-(CMTR)-arginina
(LY = amarillo lucifer; CMTR = 5-carboxitetrametil
Rodamina)) y la concentración se estimó por absorbancia a 560 nm
(E_{560}, 60.000 M-1CM-1) según el
procedimiento de Geoghegan, KF, "Improved method for converting an
unmodified peptide to an energy-transfer substrate
for a proteinase" Bioconjugate Chem., 7,
385-391 (1995). Este péptido abarca el sitio de
escisión sobre el pro-TNF que se escinde in
vivo mediante la TACE.
La reacción, llevada a cabo en una placa de 96
pocillos (Dynatech), consistía en 70 \mul de disolución tampón
(Hepes-HCI 25 mM, pH = 7,5, más ZnCl_{2} 20
\muM), 10 \mul de sustrato fluorescente inactivado 100 \muM,
10 \mul de una disolución del compuesto de prueba en DMSO (5%), y
una cantidad de la enzima TACE que provocará una escisión del 50% en
60 minutos - en un volumen total de 100 \mul. La especificidad de
la escisión enzimática en el enlace amida entre la alanina y la
valina se verificó por HPLC y espectrometría de masas. Las
velocidades de escisión iniciales se controlaron midiendo la
velocidad del incremento de la fluorescencia a 530 nm (excitación a
409 nm) durante 30 minutos. El experimento se controló como sigue:
1) para la fluorescencia de fondo del sustrato; 2) para la
fluorescencia del sustrato completamente escindido; 3) para la
inactivación o aumento de la fluorescencia en disoluciones que
contienen el compuesto de prueba.
Los datos se analizaron como sigue. Las
velocidades de los compuestos no probados que contienen las
reacciones "control" se promediaron para establecer el valor
100%. La velocidad de reacción en presencia del compuesto de prueba
se comparó con aquella en ausencia del compuesto, y se tabuló como
"porcentaje de compuesto no probado que contiene el control".
Los resultados se representaron como "% del control" frente a
log de la concentración del compuesto y se determinó la mitad del
punto máximo o valor CI_{50}. El CI_{50} para el experimento
anterior es una medida de la inhibición de la actividad proteolítica
del TNF-\alpha de la TACE. El bloqueo de la unión
del TNF-\alpha a la TACE como se usa en el
presente documento es como se describe en la patente de Estados
Unidos 5.830.742, expedida el 3 de noviembre de 1998.
Los compuestos preferidos de la invención son al
menos 100 veces menos potentes contra la
r-MMP-1 que en el experimento de la
TACE anterior. La Tabla A informa de la actividad de compuestos
representativos de la invención para la inhibición de la TACE,
MMP-1 y MMP-13.
Se aislaron células mononucleares humanas a
partir de sangre humana anti-coagulada usando una
técnica de separación con Ficoll-hypaque en un solo
paso. (2) Las células mononucleares se lavaron tres veces en
disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes
divalentes y se resuspendieron a una densidad de 2 x 10^{6}/ml en
HBSS que contenía BSA al 1%. Se determinaron las cuentas
diferenciales usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 que indicó
que los monocitos abarcaban entre el 17 y el 24% de las células
totales en estas preparaciones.
Se alicuotó 180 ml de la suspensión celular en
placas de 96 pocillos de fondo plano (Costar). Las adiciones de los
compuestos y el LPS (concentración final de 100 ng/ml) dio un
volumen final de 200 \mul. Todas las condiciones se realizaron por
triplicado. Después de cuatro horas de incubación a 37ºC en un
incubador de CO_{2}, se retiraron las placas y se centrifugaron
(10 minutos a 250 x g aproximadamente) y se descartó el sobrenadante
y se probó para el TNF-\alpha usando el kit de
ELISA de R&D.
Los inhibidores selectivos de la
colagenasa-3 (metaloproteinasa-13 de
matriz) como se usan en el presente documento se refiere a agentes
que presentan una selectividad de al menos 100 veces para la
inhibición de la actividad de la enzima colagenasa-3
sobre la actividad de la enzima colagenasa-1 y una
potencia inferior a 100 nM según se ha definido mediante los
resultados del CI_{50} del experimento de fluorescencia de la
MMP-13/MMP-1 descrito a
continuación. Los inhibidores selectivos de la
colagenasa-3 se pueden identificar controlando los
inhibidores de la presente invención mediante los experimentos de
fluorescencia de la MMP-13/MMP-1
descritos a continuación y seleccionando aquellos agentes con unas
relaciones del CI_{50} de inhibición de la
MMP-13/MMP-1 de 100 o superior y una
potencia inferior a 100 nM.
Los inhibidores no selectivos de la colagenasa
como se usa en el presente documento se refiere a agentes que
presentan una selectividad inferior a 100 veces para la inhibición
de la actividad de la enzima colagenasa-3 sobre la
actividad de la enzima colagenasa-1 o una potencia
superior a 100 nM como se ha definido mediante los resultados del
CI_{50} de los experimentos de fluorescencia de la
MMP-13/MMP-1 descrito a
continuación.
La capacidad de los inhibidores de la colagenasa
para inhibir la actividad colagenasa es muy conocida en la materia.
Los siguientes experimentos se pueden usar para identificar
inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
Se activó colagenasa recombinante humana con
tripsina usando la siguiente relación: 10 \mug de tripsina por 100
\mug de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incubaron a
temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se añadió
inhibidor de tripsina de soja en un exceso de cinco veces (50
\mug/10 \mug de tripsina).
Se prepararon disoluciones madre de inhibidores
10 mM en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyeron usando el
siguiente Esquema:
10 mM
\rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2
\muM \rightarrow 0,12
\muM
A continuación se añadieron por triplicado 25 ml
de cada concentración a los pocillos adecuados de una placa
microfluor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor será
de una dilución 1:4 después de la adición de la enzima y el
sustrato. Los controles positivos (enzima, sin inhibidor) se colocan
en los pocillos D1-D6 y los blancos (sin enzima, sin
inhibidor) se colocan en los pocillos D7-D12.
La colagenasa se diluyó hasta 400 ng/ml y a
continuación se añadió 25 \mul a los pocillos adecuados de la
placa microfluor. La concentración final de colagenasa en el
experimento es de 100 ng/ml.
El sustrato
(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2})
se preparó como una disolución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y a
continuación se diluyó en el tampón de prueba hasta 20 \muM. El
experimento se inició mediante la adición de 50 \mul de sustrato
por pocillo de la placa microfluor para dar una concentración final
de 10 \muM.
Las lecturas de fluorescencia (excitación a 360
nm, emisión a 460 nm) se tomaron a tiempo 0 y a intervalos de 20
minutos. El experimento se realizó a temperatura ambiente con un
tiempo de experimentación típico de 3 horas.
A continuación se representó la fluorescencia
frente a tiempo tanto para el blanco como para la colagenasa que
contiene las muestras (se promediaron los datos de las
determinaciones por triplicado). Se eligió un punto de tiempo que
proporciona una buena señal (el blanco) y que no está en la parte
lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos) para
determinar los valores de CI_{50}. El tiempo 0 se usa como blanco
para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan
de los datos a los 120 minutos. Los datos se representaron como
concentración de inhibidor vs % del control (fluorescencia del
inhibidor dividida por la fluorescencia de la colagenasa sola x
100). Los CI_{50} se determinaron a partir de la concentración de
inhibidor que da una señal que es el 50% del control.
Si se informa de que los CI_{50} son < 0,03
\muM, entonces los inhibidores se prueban a concentraciones de 0,3
\muM, 0,03 \muM, 0,03 \muM y 0,003 \muM.
La inhibición de la actividad de gelatinasa se
probó usando el sustrato
Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-Hys-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}
(10 \muM) bajo las mismas condiciones que la inhibición de la
colagenasa humana (MMP-1).
La gelatinasa de 72 kDa se activó con APMA 1 mM
(acetato p-aminofenilmercúrico) durante 15 horas a
4ºC y se diluyó para dar una concentración final en el experimento
de 100 mg/ml. Los inhibidores se diluyeron como para la inhibición
de la colagenasa humana (MMP-1) para dar
concentraciones finales en el experimento de 30 \muM, 3 \muM,
0,3 \muM y 0,03 \muM. Cada concentración se hizo por
triplicado.
Las lecturas de fluorescencia (excitación a 360
nm, emisión a 460 nm) se tomaron a tiempo 0 y a intervalos de 20
minutos durante 4 horas.
Los CI_{50} se determinaron como para la
inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Si se
informa de que los CI_{50} son inferiores a 0,03 \muM, entonces
los inhibidores se prueban a concentraciones finales de 0,3 \muM,
0,03 \muM, 0,003 \muM y 0,003 \muM.
La inhibición de la actividad estromelisina se
basa en un experimento espectrofotométrico modificado descrito por
Weingarten y Feder (Weingarten, H. y Feder, J., Spectrophotometric
Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147,
437-440 (1985)). La hidrólisis del sustrato
tio-peptólido
[AC-Pro-Leu-Gly-SCH[CH_{2}CH(CH_{3})_{2}]CO-Leu-Gly-OC_{2}H_{5}]
da un fragmento mercaptano que se puede controlar en presencia del
reactivo de Ellman.
La prostromelisina recombinante humana se activó
con tripsina usando una relación de 1 \mul de una disolución madre
de tripsina 10 mg/ml por 26 mg de estromelisina. La tripsina y la
estromelisina se incuban a 37ºC durante 15 minutos seguido de 10
\mul de inhibidor de tripsina de soja 10 mg/ml durante 10 minutos
a 37ºC para inactivar la actividad de la tripsina.
Los experimentos se realizaron en un volumen
total de 250 ml de tampón de prueba (cloruro sódico 200 mM, MES 50
mM y cloruro de calcio 10 mM, pH = 6,0) en placas de microtitulación
de 96 pocillos. La estromelisina activada se diluyó en tampón de
prueba hasta 25 \mug/ml. El reactivo de Ellman
(3-carboxi-4-nitrofenildisulfuro)
se preparó como una disolución madre 1 M en dimetilformamida y se
diluyó hasta 5 mM en tampón de prueba con 50 ml por pocillo dando
una concentración final de 1 mM.
Las disoluciones madre de inhibidores 10 mM se
prepararon en dimetilsulfóxido y se diluyeron seriadamente en tampón
de prueba de manera que la adición de 50 \mul a los pocillos
apropiados dio concentraciones finales de 3 \muM, 0,3 \muM,
0,003 \muM y 0,0003 \muM. Todas las condiciones se completaron
por triplicado.
Una disolución madre 300 mM del sustrato
peptídico en dimetilsulfóxido se diluyó hasta 15 mM en tampón de
prueba y el experimento se inició mediante la adición de 50 \mul a
cada pocillo para dar una concentración final de sustrato 3 mM. Los
blancos consisten en el sustrato peptídico y el reactivo de Ellman
sin la enzima. La formación del producto se controló a 405 nm con un
lector de placas Molecular Devices UVmax.
Los valores CI_{50} se determinaron de la misma
manera que para la colagenasa.
La MMP-13 recombinante humana se
activó con APMA 2 mM (acetato p-aminofenilmercúrico)
durante 1,5 horas, a 37ºC y se diluyó hasta 400 mg/ml en tampón de
prueba (Tris 50 mM, pH = 7,5, cloruro sódico 200 mM, cloruro de
calcio 5 mM, cloruro de cinc 20 \muM, Brij al 0,02%). Se añadió 25
microlitros de enzima diluida por pocillo de una placa microfluor de
96 pocillos. A continuación la enzima se diluyó en una relación 1:4
en el experimento mediante la adición de inhibidor y sustrato para
dar una concentración final en el experimento de 100 mg/ml.
Las disoluciones madre de inhibidores 10 mM se
prepararon en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyeron
seriadamente en tampón de prueba como para el esquema de dilución
del inhibidor para la inhibición de la colagenasa humana
(MMP-1): se añadió 25 microlitros de cada
concentración por triplicado en la placa microfluor. Las
concentraciones finales en el experimento son de 30 \muM, 3
\muM, 0,3 \muM y 0,03 \muM.
El sustrato
(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2})
se preparó como para la inhibición de la colagenasa humana
(MMP-1) y se añadió 50 ml a cada pocillo para dar
una concentración final en el experimento de 10 \muM. Las lecturas
de fluorescencia (excitación a 360 nm, emisión a 460 nm) se tomaron
a tiempo 0 y cada 5 minutos durante 1 hora.
Los controles positivos consisten en enzima y
sustrato sin inhibidor y los blancos consisten solamente en
sustrato.
Los CI_{50} se determinaron como para la
inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Si se
informa de que los CI_{50} son inferiores a 0,03 \muM, entonces
los inhibidores se prueban a concentraciones finales de 0,3 \muM,
0,03 \muM, 0,003 \muM y 0,0003 \muM.
Se radiomarcó colágeno de rata tipo I con
anhídrido acético ^{14}C (T.E. Cawston y A. J. Barrett, Anal.
Biochem., 99, 340-345 (1979)) y se usó para
preparar placas de 96 pocillos que contienen películas de colágeno
radiomarcadas (Barbara Johnson-Wint, Anal.
Biochem., 104, 175-181 (1980)). Cuando se añade
al pocillo una disolución que contiene colagenasa, la enzima escinde
el colágeno insoluble que se desenrolla y así se solubiliza. La
actividad colagenasa es directamente proporcional a la cantidad de
colágeno solubilizado, determinado por la proporción de
radiactividad liberada en el sobrenadante como se mide en un
contador de centelleo convencional. Los inhibidores de la colagenasa
son, por tanto, compuestos que reducen las cuentas radiactivas
liberadas con respecto a los controles sin inhibidor presente. Una
forma de realización específica de este experimento se describe en
detalle a continuación.
Para determinar la selectividad de los compuestos
para la MMP-13 frente a la MMP-1
usando colágeno como sustrato, se usó el siguiente procedimiento. Se
activó proMMP-1 o proMMP-13
recombinante humana según los procedimientos apuntados
anteriormente. La MMP-1 o MMP-13
activada se diluyó hasta 0,6 \mug/ml con tampón (Tris 50 mM, pH =
7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 10 mM, ZnCl_{2} 1 \mum,
Brij-35 al 0,05%, azida sódica al 0,02%).
Se prepararon disoluciones madre de los
compuestos de prueba (10 mM) en dimetilsulfóxido. Se hicieron
diluciones de los compuestos de prueba en el tampón Tris, anterior,
a 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 y 20.000 nM.
Se pipetearon 100 \mul de la dilución apropiada
del fármaco y 100 \mul de la enzima diluida en los pocillos de una
placa de 96 pocillos que contiene películas de colágeno marcadas con
^{14}C-colágeno. La concentración final de enzima
es 0,3 \mug/ml mientras que la concentración final del fármaco es
0,1, 1,0, 10, 100, 1000 nM. Cada concentración del fármaco y del
control se analizó por triplicado. Los controles también se
analizaron por triplicado para las condiciones en las cuales no está
presente la enzima y para la enzima en ausencia de cualquier
compuesto.
Las placas se incubaron a 37ºC durante un periodo
de tiempo de manera que el 30-50% del colágeno
aproximadamente disponible se solubilizó - determinado contando los
pocillos control adicionales a distintos puntos de tiempo. En la
mayoría de los casos se requiere 9 horas de incubación
aproximadamente. Cuando el experimento hubo progresado
suficientemente, se retiró el sobrenadante de cada pocillo y se
contó en un contador de centelleo. Las cuentas de fondo
(determinadas por las cuentas en el pocillo sin enzima) se restaron
de cada muestra y se calculó el % de liberación en relación a los
pocillos sólo con enzima y sin inhibidor. Se promediaron los valores
por triplicado de cada pocillo y los datos se representaron como
porcentaje de liberación frente a la concentración de fármaco. Los
CI_{50} se determinaron a partir del punto en el cual se obtiene
el 50% de inhibición de la liberación de colágeno radiomarcado.
Para determinar la identidad de las colagenasas
activas en el medio condicionado de cartílago, los experimentos se
llevaron a cabo usando colágeno como sustrato, medio condicionado de
cartílago que contiene actividad colagenasas e inhibidores de
selectividad variable. El medio condicionado de cartílago se recogió
durante el tiempo en el cual se produjo la degradación del colágeno
y así es representativo de las colagenasas responsables de la
ruptura del colágeno. Los experimentos se llevaron a cabo como se
apunta anteriormente excepto que en lugar de usar
MMP-1 o MMP-13 recombinante, la
fuente de la enzima fue medio condicionado de cartílago.
Este experimento usa explantes de cartílago nasal
bovino que se usa normalmente para probar la eficacia de diversos
compuestos para inhibir la degradación del proteoglicano inducida
por IL-1 o la degradación del colágeno inducida por
IL-1. El cartílago nasal bovino es un tejido que es
muy similar al cartílago articular, es decir, condrocitos rodeados
por una matriz que principalmente es colágeno tipo II y agrecano. El
tejido se usa debido a: (1) es muy similar al cartílago articular,
(2) está disponible fácilmente, (3) es relativamente homogéneo y (4)
se degrada con una cinética predecible después de la estimulación
con IL-1.
Se han usado dos variaciones de este experimento
con los compuestos de prueba. Ambas variaciones dan datos similares.
Las dos variaciones se describen a continuación:
Variación
1
Se colocó tres tapones de cartílago nasal bovino
(2 mm de diámetro x 1,5 mm de longitud aproximadamente) en cada
pocillo de una placa de cultivo de tejidos de 24 pocillos. A
continuación se añadió a cada pocillo un ml de medio sin suero. Los
compuestos se prepararon como disoluciones madre 10 mM en DMSO y a
continuación se diluyeron apropiadamente en medio sin suero hasta
concentraciones finales, por ejemplo, de 50, 500 y 5000 nM. Cada
concentración se probó por triplicado.
Se añadió IL-1\alpha
recombinante humana (5 ng/ml) (IL-1) por triplicado
a los pocillos control y a cada pocillo que contenía el fármaco. Los
pocillos control también se pusieron por triplicado en los que no se
añadió ni fármaco ni IL-1. El medio se retiró y se
añadió medio fresco que contenía IL-1 y las
concentraciones apropiadas del fármaco los días 6, 12, 18 y 24 o
cada 3-4 días si fuese necesario. El medio retirado
en cada punto del tiempo se almacenó a -20ºC para un análisis
posterior. Cuando el cartílago en los pocillos de
IL-1 sola se hubo reabsorbido casi completamente
(día 21 aproximadamente), se detuvo el experimento. El medio, se
retiró y se almacenó. Se combinaron las alícuotas (100 \mul) de
cada pocillo para cada punto del tiempo, se digirieron con papaina y
a continuación se analizaron para su contenido en hidroxiprolina. La
hidroxiprolina de fondo (promedio de pocillos sin
IL-1 y sin fármaco) se restó de cada punto de los
datos y se calculó el promedio para cada triplicado. A continuación
los datos se expresaron como porcentaje del valor promedio de la
IL-1 sola y se representaron. A partir de esta
gráfica se determinó el CI_{50}.
Variación
2
La disposición experimental es la misma que la
apuntada anteriormente en la Variación 1, hasta el día 12. El día
12, el medio condicionado de cada pocillo se retiró y se congeló. A
continuación se añadió a cada pocillo un ml de tampón fosfato salino
(PBS) que contiene 0,5 \mug/ml de tripsina y se prosiguió con la
incubación durante 48 horas más a 37ºC. Después de incubar 48 horas
en tripsina, se retiró la disolución de PBS. Se combinaron las
alícuotas (50 \mul) de la disolución de PBS/tripsina y de los dos
puntos de tiempo previos (días 6 y 12), se hidrolizaron y se
determinó su contenido en hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo
(promedio de pocillos sin IL-1 y sin fármaco) se
restó de cada punto de los datos y se calculó el promedio para cada
triplicado. A continuación los datos se expresaron como porcentaje
del valor promedio de la IL-1 sola y se
representaron. A partir de esta gráfica se determinó el CI_{50}.
En esta variación, el curso de la duración del experimento se acorta
considerablemente. La adición de tripsina durante 48 horas después
de los 12 días de la estimulación con IL-1
probablemente libera cualquier colágeno de tipo II que haya sido
dañado por la actividad colagenasa pero aún no liberado de matriz
del cartílago. En ausencia de estimulación con IL-1,
el tratamiento con tripsina sólo produce niveles de fondo de
degradación del colágeno bajos en los explantes del cartílago.
Se probó la inhibición de la actividad de la
gelatinasa de 92 kDa (MMP-9) usando el sustrato
Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}
(10 \muM) en condiciones similares a las descritas anteriormente
para la inhibición de la colagenasa humana
(MMP-1).
La gelatinasa de 92 kDa recombinante humana
(MMP-9, gelatinasa B) se activó durante 2 horas con
acetato p-aminofenilmercúrico 1 mM (de una disolución madre
100 mM en NaOH 0,2 N preparado de novo) a 37ºC.
Las disoluciones madre de inhibidores 10 mM en
dimetilsulfóxido se diluyeron seriadamente en tampón de prueba (Tris
50 mM, pH = 7,5, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl_{2} 20 \mum,
Brij-35 al 0,02%, (vol/vol)) usando el esquema
siguiente:
10 mM
\rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2
\muM \rightarrow 0,12
\muM
Se hicieron diluciones adicionales según lo
necesario siguiendo este mismo esquema. Se realizaron un mínimo de 4
concentraciones de inhibidor para cada compuesto en cada
experimento. A continuación se añadió 25 \mul de cada
concentración a los pocillos duplicados de una placa microfluor
negra de fondo en U de 96 pocillos. Como en el experimento final el
volumen es de 100 \mul, las concentraciones de inhibidor finales
son el resultado de una dilución adicional 1:4 (es decir, 30 \muM
\rightarrow 3 \muM \rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03
\muM, etc.). También se preparó por triplicado un blanco (sin
enzima, sin inhibidor) y el control positivo de la enzima (con
enzima, sin inhibidor).
La enzima activada se diluyó hasta 100 ng/ml en
tampón de prueba y se añadió 25 \mul por pocillo a los pocillos
apropiados de la microplaca. La concentración final de enzima en el
experimento es 25 ng/ml (0,27 nM).
Una disolución madre 5 mM de sustrato
(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2})
en dimetilsulfóxido se diluyó en tampón de prueba hasta 20 \muM.
El experimento se inició mediante la adición de 50 \muM del
sustrato diluido dando una concentración final en el experimento de
10 \muM de sustrato. Se tomó inmediatamente una lectura de
fluorescencia a tiempo 0 (excitación a 320; emisión a 390) y las
lecturas posteriores se tomaron cada 15 minutos a temperatura
ambiente con un PerSeptive Biosystems CytoFluor
Multi-Well Plate Reader con la ganancia a 90
unidades.
El valor promedio de la fluorescencia de la
enzima y del blanco se representó frente al tiempo. Se escogió un
punto de tiempo temprano sobre la parte lineal de esta curva para
las determinaciones del CI_{50}. El punto de tiempo 0 para cada
compuesto a cada dilución se restó del último punto de tiempo y a
continuación los datos se expresaron como porcentaje del control de
la enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por la fluorescencia
del control positivo de la enzima x 100). Los datos se representaron
como concentración del inhibidor frente al porcentaje del control de
la enzima. El CI_{50} se ha definido como la concentración de
inhibidor que da una señal que es el 50% del control positivo de la
enzima.
Se aislaron condrocitos porcinos primarios del
cartílago articular por digestión secuencial con tripsina y
colagenasa seguida de digestión con colagenasa durante la noche y se
pusieron a 2 x 10^{5} células por pocillo en placas de 48 pocillos
con 5 \muCi/ml de azufre ^{35}S (1000 Ci/mmol) en placas
cubiertas de colágeno tipo I. Se dejó que las células incorporasen
el marcador en su matriz de proteoglicano (una semana
aproximadamente) a 37ºC, en atmósfera de CO_{2} al 5%.
La noche previa al inicio del experimento, las
monocapas de condrocitos se lavaron dos veces en DMEM/PSF/G al 1% y
a continuación se dejaron incubando en DMEM/FBS al 1% fresco durante
la noche.
La mañana siguiente los condrocitos se lavaron
una vez en DMEM/PSF/G al 1%. El lavado final se dejó asentar las
placas en el incubador mientras se hacían las diluciones.
El medio y las diluciones se pueden preparar como
se describe en la Tabla a continuación.
Medio de control | DMEM solo (medio de control) |
Medio con IL-1 | DMEM + IL-1 (5 ng/ml) |
Diluciones del fármaco | Hacer disoluciones madre 10 mM de todos los compuestos en DMSO |
\begin{minipage}[t]{110mm}Hacer una disolución madre 100 \muM de cada compuesto en DMEM en una placa de 96 pocillos. Almacenar en el congelador durante la noche.\end{minipage} | |
\begin{minipage}[t]{110mm}Al día siguiente realizar diluciones seriadas en DMEM con IL-1 a 5 \muM, 500 nM y 50 nM.\end{minipage} | |
\begin{minipage}[t]{110mm}Aspirar el lavado final de los pocillos y añadir 50 \muM de compuesto de las diluciones anteriores a 450 \muM de medio con IL-1 en los pocillos apropiados de las placas de 48 pocillos.\end{minipage} | |
\begin{minipage}[t]{110mm}Concentraciones del compuesto final igual a 500 nM, 50 nM y 5 nM. Todas las muestras se completaron por triplicado con el Control y la IL-1 sola en cada placa.\end{minipage} |
Las placas se marcaron y sólo se usaron los 24
pocillos interiores de la placa. Sobre una de las placas, varias
columnas se designaron como IL-1 (sin fármaco) y
Control (sin IL-1, sin fármaco). Estas columnas
control se contaron periódicamente para controlar la liberación de
^{35}S-proteoglicano. Se añadió medio de control y
medio con IL-1 a los pocillos (450 \muM) seguido
del compuesto (50 \muM) para iniciar así el experimento. Las
placas se incubaron a 37ºC, con atmósfera de CO_{2} al 5%.
A una liberación del 40-50%
(cuando el CPM del medio con IL-1 es
4-5 veces el medio de control) de las muestras de
medio como se calcula por recuento por centelleo de líquidos (LSC),
se detuvo el experimento (9-12 horas). El medio se
retiró de todos los pocillos y se colocó en tubos de centelleo. Se
añadió reactivo de centelleo y se obtuvieron las cuentas radiactivas
(LSC). Para solubilizar las capas de células, se añadió 500 \mul
de tampón de digestión de papaina (Tris 0,2 M, pH = 7,0, EDTA 5 mM,
DTT 5 mM y papaina 1 mg/ml) a cada pocillo. Las placas con la
disolución de digestión se incubaron a 60ºC durante la noche. Al día
siguiente se retiró la capa de células de las placas y se colocaron
en tubos de centelleo. A continuación se añadió el reactivo de
centelleo y las muestras se contaron
(LSC).
(LSC).
Se determinó el porcentaje de cuentas liberadas
de las totales presentes en cada pocillo. Se hicieron los promedios
de los triplicados restando el fondo del control de cada pocillo. El
porcentaje de inhibición del compuesto se basa en las muestras de
IL-1 como inhibición al 0% (100% de las cuentas
totales).
Los compuestos de la presente invención que se
probaron tenían un CI_{50} inferior a 1 \muM, preferentemente
inferior a 50 nm en al menos uno de los experimentos descritos
anteriormente. Los compuestos de la presente invención también
poseen actividad diferencial (es decir son selectivos) para uno o
más de reprolisina o MMP. La selectividad como se usa en el presente
documento se refiere a la relación del CI_{50} inhibidora que
resulta de dos o más de los protocolos anteriores. Los compuestos de
la invención que son selectivos poseen una relación de al menos 10.
Los compuestos de la invención que poseen la potencia o la
selectividad deseada se pueden identificar probando un compuesto de
fórmula I según los protocolos descritos anteriormente y
determinando la relación de la selectividad y el CI_{50}.
Un grupo de compuestos preferidos de fórmula I
que se pueden identificar mediante los procedimientos de la presente
invención incluyen aquellos que poseen actividad selectiva frente a
la TACE sobre la MMP-1, preferentemente de al menos
40 veces, más preferentemente de al menos 100 veces, más selectiva
para la TACE sobre la MMP-1, más preferentemente con
un CI_{50} para la TACE inferior a 50 nM, lo más preferentemente
inferior a 10 nM. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I
que se pueden identificar mediante los procedimientos de la presente
invención incluye aquellos inhibidores que poseen actividad potente
para la TACE y la MMP-13 (preferentemente un
CI_{50} inferior a 100 nM, más preferentemente 50 nM, lo más
preferentemente 10 nM), preferentemente en la que dicha actividad
inhibidora de la TACE y la MMP-13 es un actividad
preferencialmente selectiva para la TACE y la MMP-13
sobre la MMP-1, preferentemente tales compuestos son
equipotentes para la inhibición para la TACE y la
MMP-13 (CI_{50}) como se ha descrito en al menos
uno de los experimentos para la TACE o la MMP-13
descritos anteriormente, más preferentemente en el que dichos
compuestos poseen una selectividad de al menos 100 veces para la
TACE y la MMP-13 sobre la MMP-1.
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I que se puede
identificar mediante los procedimientos de la presente invención
incluye aquellos inhibidores que poseen una actividad potente
(preferentemente un CI_{50} inferior a 500 nM, más preferentemente
a 100 nM, lo más preferentemente a 50 nM) para la TACE y la
agrecanasa, en la que dicha actividad inhibidora para la TACE y la
agrecanasa es una actividad preferencialmente selectiva para la TACE
y la agrecanasa sobre la MMP-1, más preferentemente
en la que dicha selectividad es 10 veces, lo más preferentemente 40
veces, superior para la TACE y la agrecanasa sobre la
MMP-1.
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I
que se puede identificar mediante los procedimientos de la presente
invención incluye aquellos inhibidores que poseen una actividad
selectiva frente a la MMP-13 sobre la
MMP-1, (preferentemente un CI_{50} inferior a 500
nM, más preferentemente a 100 nM, lo más preferentemente a 50 nM)
para la MMP-13 con una selectividad de al menos 10
veces, preferentemente 40 veces, superior para la
MMP-13 sobre la MMP-1.
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I
que se puede identificar mediante los procedimientos de la presente
invención incluye aquellos inhibidores que poseen una actividad
inhibidora potente (preferentemente un CI_{50} inferior a 500 nM,
más preferentemente a 100 nM, lo más preferentemente a 50 nM) para
la MMP-13 y la agrecanasa, preferentemente en la que
dicha actividad inhibidora para la MMP-13 y la
agrecanasa es una actividad selectiva para la MMP-13
y la agrecanasa sobre la MMP-1, preferentemente en
la que dicha selectividad es al menos 10 veces, preferentemente 40
veces, superior para la MMP-13 y la agrecanasa sobre
la MMP-1.
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I
que se puede identificar mediante los procedimientos de la presente
invención incluye aquellos que poseen una actividad potente para la
agrecanasa (preferentemente un CI_{50} inferior a 500 nM, más
preferentemente a 100 nM, lo más preferentemente a 50 nM),
preferentemente en la que dicha actividad inhibidora para la
agrecanasa es una actividad selectiva para la agrecanasa sobre la
MMP-1, preferentemente 10 veces, más preferentemente
40 veces, más selectiva para la agrecanasa sobre la
MMP-1.
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I
que se puede identificar mediante los procedimientos de la presente
invención incluye aquellos inhibidores que poseen una actividad
potente contra la agrecanasa, la MMP-13 y la TACE
(preferentemente un CI_{50} inferior a 500 nM, más preferentemente
a 100 nM, lo más preferentemente a 50 nM) preferentemente en la que
dicha actividad inhibidora para la agrecanasa, la
MMP-13 y la TACE es una actividad selectiva para la
agrecanasa, la MMP-13 y la TACE sobre la
MMP-1, preferentemente 10 veces más selectiva para
la agrecanasa, la MMP-13 y la TACE sobre la
MMP-1.
Para la administración a mamíferos, incluyendo
humanos, para la inhibición de las metaloproteinasas de matriz o la
reprolisina de mamíferos (preferentemente de inhibición de la TACE),
se pueden usar una variedad de vías convencionales incluyendo oral,
parenteral y tópicamente. En general, el compuesto activo se
administrará oral o parenteralmente a dosificaciones entre 0,1 a 25
mg/kg aproximadamente de peso corporal del sujeto a ser tratado por
día, preferentemente entre 0,3 y 5 mg/kg aproximadamente. No
obstante, necesariamente se producirán algunas variaciones en las
dosificaciones dependiendo de la dolencia del sujeto tratado. La
persona responsable de la administración determinará, en cualquier
caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en una amplia variedad de formas de dosificación
diferentes, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de
esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a
niveles de concentración que abarcan entre el 5,0% aproximadamente y
el 70% en peso aproximadamente.
Para la administración por vía oral, se pueden
emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como
celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato de calcio,
fosfato de dicalcio y glicina junto con diversos disgregantes tales
como fécula (y preferentemente fécula de maíz, patata o tapioca),
ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes
de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Adicionalmente, a menudo son muy útiles agentes lubricantes
tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para
propósitos de formación de comprimidos. También se pueden emplear
como cargas composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de
gelatina; con respecto a esto los materiales preferidos también
incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de
elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o
elixires para la administración por vía oral, el principio activo se
puede combinar con diversos agentes aromatizantes o edulcorantes,
colorantes o tintes, y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o
de suspensión así como, junto con diluyentes tales como agua,
etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones
similares.
Para la administración por vía parenteral (uso
intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenoso)
normalmente se prepara una disolución inyectable estéril del
principio activo. Se pueden emplear disoluciones de un compuesto
terapéutico de la presente invención en cualquiera de los dos aceite
de cacahuete o sésamo o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones
acuosas se deberían ajustar y tamponar convenientemente,
preferentemente a un pH superior a 8, si fuese necesario y el
diluyente líquido volverse primero isotónico. Las disoluciones
acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. La
preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se
consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas habituales muy
conocidas por aquellos expertos en la materia.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión
están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por
millón (\delta) y en referencia a la señal fija del deuterio del
disolvente de muestra (dimetilsulfóxido deuterado a menos que se
especifique otra cosa). Los reactivos comerciales se utilizan sin
purificación adicional. El THF se refiere a tetrahidrofurano. El DMF
se refiere a N,N-dimetilformamida. La cromatografía se
refiere a cromatografía en columna realizada usando un gel de sílice
de 32-63 mm y llevada a cabo en condiciones de
presión de nitrógeno (cromatografía súbita). Temperatura ambiente se
refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas
se llevan a cabo en atmósfera de nitrógeno por comodidad y para
maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida
significa que se usa un evaporador rotatorio.
(a) Se burbujeó ácido clorhídrico gaseoso a
través de una suspensión agitada y fría (20ºC) de
D-treonina (25 g, 21 mmol) en 150 ml de metanol
durante 15 minutos. La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se llevó a
temperatura ambiente (23ºC) y se concentró hasta un aceite claro
para dar el clorhidrato del éster metílico del ácido
(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-butírico,
que se usó en la etapa siguiente sin purificación.
(b) A una disolución agitada y fría (0ºC) del
clorhidrato del éster metílico del ácido
(2R,3S)-2-amino-3-hidroxi-butírico
y diisopropiletilamina (16,5 ml, 94,3 mmol) en 95 ml de cloruro de
metileno se añadió cloruro de
4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonilo
(15 g, 47,2 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 7,5 horas a 0ºC, a
continuación se puso en un frigorífico (4ºC) durante 17 horas más.
La mezcla se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con carbonato
sódico acuoso, ácido clorhídrico acuoso diluido, agua, salmuera y se
secaron sobre sulfato sódico. Después de la filtración y la
concentración del filtrado, el sólido en bruto se suspendió en éter
dietílico y se agitó durante 16 horas. La filtración y el secado dio
el éster metílico del ácido
(2R,3S)-2-[4-(3,5-difluro-benciloxi)-bencenosulfonolamino]-3-hidroxi-butírico
como un sólido rosa pálido.
(c) A una disolución agitada y fría (0ºC) de
trifenilfosfina (2,1 g, 7,9 mmol) en 18 ml de tetrahidrofurano se
añadió gota a gota 1,2 ml (7,6 mmol) de azodicarboxilato de
dimetilo. Después de 20 minutos se añadió una disolución de éster
metílico del ácido
(2R,3S)-2-[4-(3,5-difluro-benciloxi)-bencenosulfonolamino]-3-hidroxi-butírico
(3 g, 7,2 mmol) en 18 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante
se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente (23ºC) en atmósfera
de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por
cromatografía en gel de sílice (elución con hexanos/acetato de etilo
65:35) para dar el éster metílico del ácido
(2R,3R)-1-[4-(3,5-difluro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-aziridin-2-carboxílico
como un aceite rosa pálido.
(d) A una disolución agitada del éster metílico
del ácido
(2R,3R)-1-[4-(3,5-difluro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-aziridin-2-carboxílico
(421 mg, 1,1 mmol) y 2-mercaptoetanol (3,7 ml, 52,9
mmol) en 2,6 ml de cloruro de metileno se añadió eterato de
trifluoruro de boro (catalítico) a temperatura ambiente (23ºC) en
atmósfera de nitrógeno. Después de 42,5 horas el material de
reacción se añadió a tampón fosfato (pH = 7) y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos conminados se secaron
sobre sulfato sódico. Después de la filtración y la concentración
del filtrado, el producto en bruto resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice (elución con acetato de etilo/hexanos
5:3) para dar el éster metílico del ácido
(2S,3S)-2-[4-(3,5-difluro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-3-(2-hidroxi-etilsulfonilo)-butírico
como un sólido blanco.
(e) A una disolución agitada de trifenilfosfina
(116 mg, 0,44 mmol) en 1,0 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a
gota azodicarboxilato de dimetilo (56 \mul, 420 \mumol). Después
de 30 minutos se añadió gota a gota una disolución del éster
metílico del ácido
(2S,3S)-2-[4-(3,5-difluro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-3-(2-hidroxi-etilsulfonilo)-butírico
(192 mg, 0,40 mmol) en 1,0 ml de tetrahidrofurano. La mezcla
resultante se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente (23ºC)
en atmósfera de nitrógeno. El material de reacción se concentró y se
purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con
hexanos/acetato de etilo 75:25) para dar el éster metílico del ácido
(2S,3S)-4-[4-(3,5-difluro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-tiomorfolin-3-carboxílico
como una espuma blanca.
(f) Una disolución agitada del éster metílico del
ácido
(2S,3S)-4-[4-(3,5-difluro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-tiomorfolin-3-carboxílico
(113 mg, 0,25 mmol), hidróxido de litio monohidratado (41 mg, 0,99
mmol), 1,4-dioxano (6 ml), metanol (3 ml) y agua (7
ml) se calentó a 60ºC en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La
mezcla de reacción se añadió a ácido clorhídrico acuoso diluido. La
fase acuosa se separó y se acidificó adicionalmente hasta un pH de
2,5 usando cloruro de hidrógeno acuoso 1 N y se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y el filtrado se concentró para dar el
ácido
(2S,3S)-4-[4-(3,5-difluro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-tiomorfolin-3-carboxílico,
que se usó en la etapa posterior sin purificación.
(g) A una suspensión agitada del ácido
(2S,3S)-4-[4-(3,5-difluro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-tiomorfolin-3-carboxílico
(96 mg, 0,22 mmol) y dimetilformamida (0,3 \mul, 4 \mumol) en
900 \mul de cloruro de metileno, a 0ºC, se añadió gota a gota
cloruro de oxalilo (21 \mul, 240 \mumol) mientras se agitaba en
atmósfera de nitrógeno. Mientras tanto, se añadió gota a gota
clorotrimetilsilano (83 \mul, 650 \mumol), a una disolución
agitada y fría (0ºC) de clorhidrato de hidroxilamina (19,6 mg, 0,28
mmol) en 130 \mul de piridina. Ambas mezclas de reacción se
calentaron a temperatura ambiente (23ºC). Después de 20 horas ambas
mezclas de reacción se enfriaron a 0ºC y la disolución del cloruro
de ácido se añadió a la suspensión agitada de la
bis-(trimetilsilil) hidroxilamina mediante una cánula. La
mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0ºC y durante 2 horas a
23ºC antes de que se añadiese 10 \mul de cloruro de hidrógeno
acuoso 1 N y la reacción se agitó durante 4 horas más. La mezcla de
reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron con
sulfato sódico, se filtraron y el filtrado se concentró. El material
en bruto resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice
(elución con acetato de etilo/hexanos 1:1) para dar la hidroxiamida
del ácido
(2S,3S)-4-[4-(3,5-difluro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-tiomorfolin-3-carboxílico
como un sólido amarillo pálido. Espectro de masas: m/z: 459
(M + H).
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La hidroxiamida del ácido
(2S,3S)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-tiomorfolin-3-carboxílico
se preparó de manera similar partiendo del éster metílico del ácido
(2R,3S)-2-[4-(4-fluro-benciloxi)-bencenosulfonolamino]-3-hidroxi-butírico
con la excepción de que se usó azodicarboxilato de diisopropilo en
las etapas c y e. Espectro de masas: m/z: 441 (M + H).
Etapa
1
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (26 ml)
a metanol a temperatura ambiente. La disolución se enfrío a 0ºC y se
añadió D-treonina (14,0 g, 118 mmol) en tres
porciones durante 30 minutos. Después de agitar durante 1 hora a
0ºC, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
El disolvente se retiró a alto vacío durante 48 horas. El sólido
blanco vítreo resultante se disolvió en acetato de etilo (170 ml) y
agua (80 ml) a 0ºC. Se añadió secuencialmente carbonato de potasio
(22,8 g, 165 mmol) y cloruro de
4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilo
(46,9 g, 118 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30
minutos y a continuación a temperatura ambiente durante 20 horas. Se
añadió acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se separó, se
extrajo con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se retiró en vacío para dar el
compuesto del título (42,8 g, 91,3%).
Etapa
2
Se disolvió el éster metílico del ácido
(2R,3S)-2-[4-(4-Fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-3-hidroxi-butírico
(20 g, 50,3 mmol) en dimetilformamida (100 ml). Se añadió
secuencialmente yoduro de alilo (16,8 g, 100 mmol) y carbonato de
cesio (17 g, 52,3 mmol). La disolución se agitó durante 2,5 horas a
temperatura ambiente. Se añadió éter dietílico (800 ml) y se formó
un precipitado. La fase líquida se retiró, se extrajo con agua (5 x
20 ml) y salmuera (2 x 20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio.
El disolvente se retiró en vacío. El aceite resultante se sometió a
cromatografía en gel de sílice (40 \muM) con acetato de etilo en
hexanos para dar el compuesto del título (17 g, 77%).
Etapa
3
Se disolvió el éster metílico del ácido
(2R,3S)-2-{alil-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-amino}-3-hidroxi-butírico
(12,5 g, 28,6 mmol) en tetrahidrofurano (286 ml). Se añadió
secuencialmente carbonato de potasio (4,7 g, 34,3 mmol) y
trifluoroacetato de mercurio (II) (14,6 g, 34,3 mmol) a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante 75 minutos a temperatura
ambiente y a continuación se enfrío en un baño de éter dietílico en
hielo seco. Se añadió trietilborano (1 M, 30 ml, 30 mmol) en
hexanos. Después de 5 minutos, se añadió borohidruro sódico (1,1 g,
33,4 mmol). La reacción se agitó en el baño de enfriamiento durante
1 hora y a continuación se calentó a temperatura ambiente. Se añadió
agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 200
ml). Las porciones orgánicas se combinaron, se extrajeron con
salmuera (25 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se retiró en vacío para dar el compuesto del título (12,0
g, 96%).
Etapa
4
Se disolvió el éster metílico del ácido
(2R,3R,6S)-2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico
(2,0 g, 27,4 mmol) en metanol (75 ml) y se añadió paladio sobre
carbón (1,5 g). La mezcla se agitó en hidrógeno (341,32 kPa) durante
la noche. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se
retiró en vacío para dar el compuesto del título (9,0 g, 99%).
Etapa
5
Se disolvió el éster metílico del ácido
(2R,3R,6S)-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico
(0,66 g, 2,0 mmol) en dimetilformamida (4 ml). Se añadió bromuro de
2-metilbencilo (0,407 g, 2,2 mmol) y carbonato de
cesio (1,3 g, 4 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se calentó a 40ºC
durante 1 hora. Se añadió éter dietílico (75 ml) y acetato de etilo
(25 ml) y se formó un precipitado. La fase líquida se retiró, se
extrajo con ácido clorhídrico acuoso (1 N, 4 x 10 ml) y salmuera (1
x de ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
retiró en vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía en
gel de sílice con acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto
del título (0,42 g, 48%).
Etapa
6
Se combinó el éster metílico del ácido
(2R,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(2-metil-benciloxi)-fenilsulfanil]-morfolin-3-carboxílico
(0,42 g, 0,97 mmol) con hidróxido de litio monohidratado (420 mg, 10
mmol) en agua (5 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (5 ml). La
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
añadió acetato de etilo (100 ml), ácido clorhídrico acuoso (1 N, 25
ml) y cloruro sódico en exceso. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x 25 ml). Las porciones orgánicas combinadas se
extrajeron con salmuera (1 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró en vacío. El ácido en bruto se
combinó con clorhidrato de alilhidroxilamina (0,44 g, 4 mmol) e
hidroxibenzotriazol (0,03 g, 0,2 mmol) en diclorometano (10 ml). Se
añadió diisopropiletilamina (1,23 ml, 7 mmol). Se añadió
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,575 g, 3,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la
disolución se extrajo con ácido clorhídrico acuoso (1 N, 4 x 10 ml)
y salmuera (100 ml). La porción orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró en vacío. El material en bruto se
sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo en
hexanos para dar el compuesto del título (0,23 g, 50%).
Etapa
7
Se disolvió la aliloxi-amida del
ácido
(2R,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(2-metil-benciloxi)-fenilsulfanil]-morfolin-3-carboxílico
(0,23 g, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió
secuencialmente cloruro de alilpaladio dimérico (0,012 g, 0,033
mmol), bis-1,2-(difenilfosfino)etano (0,041, 0,1 mmol)
y piperidina (50 ml, 0,5 mmol) a temperatura ambiente. El color
cambió de pálido a amarillo brillante tras la adición de la amina.
La reacción se agitó durante 2 horas, tiempo durante el cual viró
lentamente a naranja. El tetrahidrofurano se retiró en vacío. Los
sólidos se disolvieron en ácido clorhídrico acuoso (1 N, 10 ml) y
acetato de etilo (100 ml). La mezcla se agitó al aire durante 30
minutos y las fases se separaron. La porción orgánica se extrajo con
ácido clorhídrico acuoso (1 N, 2 x 10 ml) y salmuera (10 ml) y a
continuación se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
retiró en vacío y el material en bruto se sometió a cromatografía
con una mezcla de acetato de etilo, hexano y ácido acético. El
compuesto del título (0,108 g, 50%) se aisló como un sólido cuando
se disolvió en éter dietílico y el disolvente se retiró por
rotoevaporación.
El compuesto del título se preparó de una manera
similar al éster metílico del ácido
(2R,3R)-2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-3-hidroxi-butírico
en la Etapa 1 del Ejemplo 3, excepto que se sustituyó el cloruro de
4-benciloxi-bencenosulfonilo por
cloruro de
4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilo.
Se disolvió el éster metílico del ácido
2-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-3-hidroxi-butírico
(7 g, 18,5 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) y se añadió
trifenilfosfina (7,27 g, 27,2 mmol). Se añadió gota a gota
azodicarboxilato de dietilo (4,29 ml, 27,7 mmol) durante 5 minutos.
La reacción se agitó durante 12 horas y se repartió entre acetato de
etilo y agua. La porción orgánica se extrajo con salmuera y se secó
sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró en vacío y el material
en bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de
etilo en hexanos al 20% para dar el compuesto del título (4,2 g,
63%).
Se combinó el éster metílico del ácido
1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-3-metil-aziridina-2-carboxílico
(4 g, 11,08 mmol) con bromoetanol (10 ml) y eterato de trifluoruro
de boro (1,85 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó
durante 12 horas y la porción volátil se retiró en vacío. El residuo
se repartió entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se
secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró en vacío. El
residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de
etilo en hexano al 20% para dar el compuesto del título (4 g,
84%).
Se disolvió el éster metílico del ácido
2-(4-benciloxi-bencenosulfonilamino)-3-(2-bromo-etoxi)-butírico
(4,0 g, 11,1 mmol) en dimetilformamida (40 ml) y se agitó durante 2
horas a temperatura ambiente con carbonato de potasio (4,0 g, 28,9
mmol). La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La
porción orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato
sódico. El disolvente se retiró en vacío. Este material se convirtió
al ácido hidroxámico en un procedimiento análogo al del Ejemplo
3.
El compuesto del título se preparó de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que se omitieron las etapas 4 y 5.
El compuesto del título se preparó de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que el ácido
(2R)-2-amino-3-hidroxi-3-metil-butílico
se sustituyó por D-treonina en la etapa 1 y se
omitieron las etapas 4 y 5.
El compuesto del título se preparó de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que se sustituyó una cantidad apropiada
de bromuro de crotilo por yoduro de alilo en la etapa 2 y se
omitieron las etapas 4 y 5.
Los compuestos del título se prepararon de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que se sustituyó la
D-alo-treonina por D-treonina en la
etapa 1 y se omitieron las etapas 4 y 5. Se obtuvo una mezcla de
isómeros y se separaron por cromatografía en gel de sílice en la
etapa 3 y la síntesis se llevó a término separadamente.
Ejemplos
9-12
Los compuestos del título se prepararon de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que se uso una cantidad apropiada del
cloruro de piridilo necesario en la etapa 5. También, el ácido
hidroxámico se formó directamente a partir del ácido como sigue:
Se disolvió ácido
(2S,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico
(0,487 g, 1,2 mmol) en diclorometano (10 ml) y dimetilformamida (0,1
ml) y se enfrío a 0ºC. Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (0,27
ml) y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. El disolvente se
retiró en el evaporador rotatorio y el sólido en bruto se suspendió
en el mínimo de tetrahidrofurano. Esta suspensión se añadió
lentamente a una disolución de hidroxilamina acuosa (50%, 0,08 ml)
en tetrahidrofurano (2 ml) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1
hora, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. El pH
de la fase acuosa se ajustó a 8 mediante la adición de bicarbonato
sódico. Las porciones orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y el
disolvente se retiró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía
en gel de sílice con metanol (5%) y ácido acético (2%) en
diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido
blanco.
El compuesto del título se preparó de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que se uso una cantidad apropiada ácido
(2R)-2-amino-3-hidroxi-3-metil-butírico
en la etapa 1 y se usó una cantidad apropiada de cloruro de
4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonilo
en la etapa 5.
El ácido hidroxámico se preparó a partir de un
éster de una manera similar al Ejemplo 9. El éster se obtuvo de una
manera similar al Ejemplo 3 excepto que se usó una cantidad
apropiada de
1-bromo-2-metilpropeno
en lugar de yoduro de alilo en la etapa 2 y se usó
4-clorometil-piridina en la etapa 5.
El compuesto del título se aisló por precipitación a partir de éter
dietílico como su sal del ácido clorhídrico.
El compuesto del título se preparó de manera
similar al Ejemplo 12 excepto a partir de un derivado intermedio por
sustitución de una cantidad apropiada de ácido
(2R)-2-amino-3-hidroxi-3-metil-butírico
por D-treonina en la etapa 1 del Ejemplo 3.
Ejemplos
16-21
Los compuestos del título se prepararon de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que se uso una cantidad necesaria de
cloruro o bromuro de arilo sustituido apropiadamente en la etapa
5.
El compuesto del título se preparó de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que se sustituyó una cantidad apropiada
de
1-bromo-2-metilpropeno
en la etapa 2 y se omitieron las etapas 4 y 5.
El compuesto del título se prepararó de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que se sustituyó una cantidad apropiada
de D-serina por D-treonina en
la etapa 1 y se sustituyó una cantidad apropiada de
1-bromo-2-metilpropeno
en la etapa 2 y se omitieron las etapas 4 y 5.
El compuesto del título se prepararó de manera
similar al Ejemplo 9 excepto a partir de un derivado intermedio por
sustitución de una cantidad apropiada de D-serina
por D-treonina en la etapa 1 del Ejemplo
3.
El compuesto del título se prepararó de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que se sustituyó una cantidad apropiada
de D-serina por D-treonina en
la etapa 1 y se usó una cantidad apropiada de bromuro de
2-metilbencilo en la etapa 5.
El compuesto del título se prepararó de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que se usó una cantidad apropiada de
(bromometil)ciclohexano en la etapa 5 del Ejemplo
3.
El compuesto del título se preparó de manera
similar al Ejemplo 3 excepto que se sustituyó una cantidad apropiada
de ácido
(2R)-2-amino-3-hidroxi-3-metil-butírico
por D-treonina en la etapa 1 y se usó bromuro
de 2,5-dimetilbencilo en la etapa 5 del Ejemplo
3.
Se disolvió el éster metílico del ácido
(2R,3S)-2-{alil-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-amino}-3-hidroxi-butírico
(1,14 g, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano (28 ml). Se añadió
secuencialmente carbonato de potasio (0,47 g, 3,43 mmol) y
trifluoroacetato de mercurio (II) (1,46 g, 3,43 mmol) a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante 75 minutos a temperatura
ambiente y a continuación se añadió yodo (1,65 g, 6,5 mmol). Después
de 1 hora, la reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido
clorhídrico acuoso (1 N). La porción orgánica se lavó con bisulfito
sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se retiró en vacío y el residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo en hexanos al
30% para dar el compuesto del título (1,5 g,
60%).
60%).
Se disolvió el éster metílico del ácido
(2S,3R,6R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-6-yodometil-2-metil-morfolin-3-carboxílico
(0,365 g, 0,65 mmol) en metanol (10 ml) y tetracloruro de carbono
(10 ml) y se burbujeó una corriente constante de cloro gaseoso a
través de la disolución durante 20 segundos. Después de agitar
durante 5 minutos, se añadió acetato de etilo. La disolución se
extrajo con bisulfito sódico y bicarbonato sódico y a continuación
se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró en vacío
y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato
de etilo en hexanos al 30% para dar el compuesto del título (0,211
g, 69%).
El éster metílico del ácido
(2S,3R,6R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-6-metoximetil-2-metil-morfolin-3-carboxílico
se transformó al ácido oxálico correspondiente de una manera similar
a las etapas 6 y 7 para el Ejemplo 3.
El compuesto del título se preparó de manera
similar al éster metílico del ácido
(2S,3R,6R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-6-yodometil-2-metil-morfolin-3-carboxílico
en el Ejemplo 28.
Se disolvió el éster metílico del ácido
(2S,3R,6R)-4-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenilsulfanil]-6-yodometil-2-metil-morfolin-3-carboxílico
(3,8 g, 6,6 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y etilmetilamina (10
ml) y se agitó durante 12 horas a 60ºC. La reacción se repartió
entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y los disolventes se retiraron en vacío.
Se suspendió clorhidrato de hidroxilamina (1,0 g,
14,4 mol) en metanol (8 ml). Se disolvió hidróxido de potasio (1,0
g, 17,8 mmol) en metanol (4 ml) y se añadió a la disolución de
hidroxilamina. Después de que la reacción se hubo agitado durante 15
minutos, se añadió el éster metílico del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenilsulfanil]-6-[(etil-metil-amino)-metil]-2-metil-morfolin-3-carboxílico
(1,0 g, 1,96 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y a continuación el disolvente se retiró en vacío. El
residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1
N). La porción orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente
se retiró en vacío. El compuesto del título (0,175 g, 17%) se aisló
por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo en
hexanos
al 80%.
al 80%.
El compuesto del título se preparó de manera
similar al éster metílico del ácido
2-{alil-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-amino}-3-hidroxi-butírico
según la etapa 2 del Ejemplo 3.
Se combinó el éster metílico del ácido
2-[[4-(3-cloro-benciloxi)-fenilsulfanil]-(3-metilo-but-2-enil)-amino]-3-hidroxi-butírico
(1,5 g, 3,11 mmol), peryodato potásico (1,46 g, 6,8 mmol) y
tetróxido de osmio (4% en agua, unas pocas gotas) en dioxano (30 ml)
y agua (15 ml). Después de agitar durante la noche, la disolución se
repartió entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se secó
sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró en vacío. El residuo
y ácido toluensulfónico (catalítico) se disolvieron en metanol (100
ml) y se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se retiró
en vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice
con acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título
(0,93 g, 64%).
El compuesto del título se preparó por conversión
del éster metílico del ácido
4-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenilsulfanil]-6-metoxi-2-metil-morfolin-3-carboxílico
directamente al ácido hidroxámico de manera similar a aquella usada
para el Ejemplo 29.
Se disolvió el éster metílico del ácido
2-{alil-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-amino}-3-hidroxi-butírico
(1,5 g, 3,43 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añadió
secuencialmente bicarbonato sódico (1,41 g, 16,7 mmol) y ácido
m-cloroperoxibenzoico (0,785 g, 3,4 mmol). La reacción se
agitó durante 14,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió una
porción adicional de m-cloroperoxibenzoico (0,4 g, 1,75
mmol). Después de agitar durante 4 horas se añadió éter dietílico
(100 ml) y acetato de etilo (50 ml). Esta disolución se extrajo con
bisulfito sódico (2 x 10 ml), bicarbonato sódico (4 x 10 ml) y
salmuera (1 x 10 ml). La porción orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y los disolventes se retiraron en vacío. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice (columna Biotage 40M) con
acetato de etilo en hexanos al 50% para dar el compuesto del título
(1,23 g, 79%).
Se disolvió el éster metílico del ácido
2-{[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-oxiranilmetil-amino}-3-hidroxi-butírico
(1,15 g, 2,54 mmol) en diclorometano (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se
añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado (0,05 g, 0,26
mmol) y la reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió
bicarbonato sódico en exceso y la reacción se calentó hasta
temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y el
disolvente se retiró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía
en gel de sílice (columna Biotage 40M) con acetato de etilo en
diclorometano al 15% para dar los diastereómeros separados del
compuesto del título (0,5 g de cada uno, 87%).
Se añadió secuencialmente imidazol (0,4 g, 5,9
mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (0,4 g, 2,65 mmol) a
diclorometano (10 ml). La disolución se agitó durante 5 minutos,
tiempo durante el cual se formó un precipitado. Los sólidos se
retiraron por filtración y la disolución se añadió al éster metílico
del ácido
4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-6-hidroximetil-2-metil-morfolin-3-carboxílico
(0,495 g, 1,09 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y a continuación se diluyó con éter dietílico. Esta
disolución se extrajo con hidróxido sódico (1 N), ácido clorhídrico
(1 N) y salmuera. La porción orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y la porción orgánica se retiró en vacío. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice (columna Biotage 40S) con
una mezcla de acetato de etilo y hexano para dar el compuesto del
título (0,54 g, 87%).
El compuesto del título (0,230 g, 40%) se obtuvo
a partir del éster metílico del ácido
6-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-2-metil-morfolin-3-carboxílico
(0,54 g, 0,95 mmol) de una manera similar a aquella descrita en la
etapa 6 del Ejemplo 3.
El ácido hidroxámico se obtuvo a partir de la
aliloxi-amida del ácido
6-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-2-metil-morfolin-3-carboxílico
(0,23 g, 0,38 mmol) de una manera similar a aquella descrita en la
etapa 7 del Ejemplo 3 y se usó sin purificación adicional. El ácido
hidroxámico en bruto se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se
enfrío a 0ºC. Se añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (1,0 mmol, 1 M
en tetrahidrofurano) y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y a
continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. El
tetrahidrofurano se retiró en el evaporador rotatorio y el residuo
se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 N). La
porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente
se retiró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de
sílice (columna Biotage 40S) con ácido acético en acetato de etilo
al 1% para dar el compuesto del título (0,068 g, 39%).
Claims (54)
1. Un compuesto de fórmula:
o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
X es oxígeno, azufre, SO, SO_{2} o
NR^{7};
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno,
hidroxilo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})alquenilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})alquinilo(C_{2}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alquinilo(C_{2}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
arilamino(C_{6}-C_{10}),
ariltio(C_{6}-C_{10}),
ariloxilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilamino(C_{2}-C_{9}),
heteroariltio(C_{2}-C_{9}),
heteroariloxilo(C_{2}-C_{9}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})(hidroximetileno),
piperidilo, alquil(C_{1}-C_{6})
piperidilo, acilamino(C_{1}-C_{6}),
aciltio(C_{1}-C_{6}),
aciloxilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-(C=O), -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-
y
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O);
en las que dicho alquilo
(C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido por
uno o dos grupos seleccionados entre
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
halo, -CN, arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
arilamino(C_{6}-C_{10}),
ariltio(C_{6}-C_{10}),
ariloxilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilamino(C_{2}-C_{9}),
heteroariltio(C_{2}-C_{9}),
heteroariloxilo(C_{2}-C_{9}),
aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), hidroxilo,
piperazinilo, aril(C_{6}-C_{10})
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
acilamino(C_{1}-C_{6}),
aciltio(C_{1}-C_{6}),
aciloxilo(C_{1}-C_{6}),
alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}),
arilsulfinilo(C_{6}-C_{10}),
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}),
arilsulfonilo(C_{6}-C_{10}), amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}) o
(alquil(C_{1}-C_{6}))_{2}amino;
R^{7} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por uno o
más de, hidroxilo, -CN,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{10}),
ariltio(C_{6}-C_{10}),
ariloxilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilamino(C_{2}-C_{9}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})(hidroximetileno),
piperidilo, alquil(C_{1}-C_{6})
piperidilo, acilamino(C_{1}-C_{6}),
aciloxilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-(C=O), -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-
y
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O);
arilsulfonilo(C_{6}-C_{10}),
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-(C=O),
alquil(C_{1}-C_{6})(C=O)-,
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O),
(R^{8}R^{9}N)-(C=O) en la que R^{8} y R^{9} junto con el
nitrógeno al cual están unidos para formar un azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolilo;
Q es
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
en las que cada uno de dichos grupos
arilo(C_{6}-C_{10}) o
heteroarilo(C_{2}-C_{9}) puede estar
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes,
preferentemente de uno a tres sustituyentes por anillo, lo más
preferentemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal
(es decir, el anillo más alejado del punto de unión) seleccionado
independientemente del grupo constituido por halo, -CN, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o
más átomos de flúor (preferentemente de uno a tres átomos de flúor),
hidroxilo, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con uno o más átomos de flúor (preferentemente de uno a tres átomos
de flúor),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
H(C=O)-,
H(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
NO_{2}, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6})-
alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H_{2}N-(C=O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
H(O=C)-NH-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[NH]-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N-alquil(C_{1}-C_{6})]-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-S-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(S=O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]-,
H_{2}N-SO_{2}-,
H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
CF_{3}SO_{3}-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-,
fenilo, fenilalquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}) y
heteroarilo(C_{2}-C_{9});
con la condición de que cuando X es SO o
SO_{2}, y R^{3} y R^{4} son sustituyentes que comprenden un
heteroátomo, el heteroátomo no puede estar unido al anillo;
y con la condición de que al menos uno de
R^{1}-R^{6} debe ser
alquilo(C_{1}-C_{6});
y con la condición de que cuando X es oxígeno o
azufre y R^{3}-R^{6} son cada uno hidrógeno,
entonces R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos metilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es NR^{7}, azufre u oxígeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10})
o
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9})
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes,
preferentemente de uno a tres sustituyentes por anillo, lo más
preferentemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo
terminal, en los que dichos sustituyentes se seleccionan entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es
aril(C_{6}-C_{10})metoxiarilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})metoxiheteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})metoxiarilo(C_{6}-C_{10})
o
heteroaril(C_{2}-C_{9})metoxiheteroarilo(C_{2}-C_{9})
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes,
preferentemente de uno a tres sustituyentes por anillo, lo más
preferentemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo
terminal, en los que dichos sustituyentes se seleccionan entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es
aril(C_{6}-C_{10})metoxifenilo,
piridilmetoxifenilo, furilmetoxifenilo, piroilmetoxifenilo,
tienilmetoxifenilo, isotiazolilmetoxifenilo, imidazolilmetoxifenilo,
bencimidazolilmetoxifenilo, tetrazolilmetoxifenilo,
pirazinilmetoxifenilo, piramidilmetoxifenilo, quinolilmetoxifenilo,
isoquinolilmetoxifenilo, benzofurilmetoxifenilo,
isobenzofurilmetoxifenilo, benzotienilmetoxifenilo,
pirazolilmetoxifenilo, indolilmetoxifenilo, isoindolilmetoxifenilo,
purinilmetoxifenilo, carbazolilmetoxifenilo, isoxazolilmetoxifenilo,
tiazolilmetoxifenilo, oxazolilmetoxifenilo,
benzotiazolilmetoxifenilo, benzoxazolilmetoxifenilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es
aril(C_{6}-C_{10})metoxiarilo(C_{6})
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes,
preferentemente de uno a tres sustituyentes por anillo, lo más
preferentemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo
terminal, en el que dichos sustituyentes se seleccionan entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es
aril(C_{6}-C_{10})metoxiheteroarilo(C_{2}-C_{9})
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes,
preferentemente de uno a tres sustituyentes por anillo, lo más
preferentemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo
terminal, en el que dichos sustituyentes se seleccionan entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es
heteroaril(C_{2}-C_{9})metoxiarilo(C_{6})
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes,
preferentemente de uno a tres sustituyentes por anillo, lo más
preferentemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo
terminal, en el que dichos sustituyentes se seleccionan entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es
heteroaril(C_{2}-C_{9})metoxiheteroarilo(C_{2}-C_{9})opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes, preferentemente de uno a
tres sustituyentes por anillo, lo más preferentemente de uno a tres
sustituyentes sobre el anillo terminal, en el que dichos
sustituyentes se seleccionan entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}).
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{4} es hidrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} o R^{3} son hidrógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que al menos uno de R^{2} o R^{3} es distinto de hidrógeno.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que al menos uno de R^{1}-R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
14. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que al menos uno de R^{1}-R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
15. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que al menos uno de R^{1}-R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que al menos uno de R^{1}-R^{3} es metilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que al menos uno de R^{1}-R^{3} es metilo.
18. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que al menos uno de R^{1}-R^{3} es metilo.
19. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
20. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
21. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
22. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
23. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{4} son cada uno metilo.
24. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} y R^{4} son cada uno metilo.
25. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} y R^{4} son cada uno metilo.
26. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} son cada uno alquilo
(C_{1}-C_{6}).
27. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} y R^{2} son cada uno alquilo
(C_{1}-C_{6}).
28. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} y R^{2} son cada uno alquilo
(C_{1}-C_{6}).
29. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} son cada uno metilo.
30. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} y R^{2} son cada uno metilo.
31. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} y R^{2} son cada uno metilo.
32. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es metilo y R^{2} es hidrógeno.
33. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno y R^{3} es metilo.
34. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} y R^{3} son cada uno metilo.
35. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} y R^{4} son cada uno metilo.
36. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{2} y R^{3} son cada uno metilo.
37. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{2} y R^{4} son cada uno metilo.
38. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{3} y R^{4} son cada uno metilo.
39. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es NR^{7}.
40. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que X es NR^{7}.
41. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que X es NR^{7}.
42. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que X es NR^{7}.
43. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que X es NR^{7}.
44. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que X es NR^{7}.
45. Un compuesto según la reivindicación 15, en
el que X es NR^{7}.
46. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es nitrógeno y R^{7} es alquilo
(C_{1}-C_{6}).
47. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es nitrógeno y R^{7} es alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}).
48. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es nitrógeno y R^{7} es arilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}).
49. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es nitrógeno y R^{7} es
[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-
o
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-.
50. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es nitrógeno y R^{7} es
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-.
51. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:
Hidroxiamida del ácido
(2S,3S)-4-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-tiomorfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3S)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metiltiomorfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
4-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2-metil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R,6S)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,2,6-trimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-6-etil-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-metil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2R,3R,6S)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2R,3R,6R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-2,6-dimetil-4-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R,6S)-2,2,6-trimetil-4-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R)-2,6,6-trimetil-4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R,6S)-2,2,6-trimetil-4-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(3-metoxi-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetilmorfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(furan-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(2-fluoro-3-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6-dimetilmorfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,6,6-trimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-6,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R)-6,6-dimetil-4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil)-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R)-6,6-dimetil-4-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-(4-ciclohexilmetoxi-bencenosulfonil)-2,6-dimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(3R,6S)-4-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-2,2,6-trimetil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-6-metoximetil-2-metil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6S)-4-[4-(3-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-6-[(etil-metil-amino)-metil)-2-metil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R)-4-[4-(3-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-6-metoxi-2-metil-morfolin-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
(2S,3R,6R)-4-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-6-hidroximetil-2-metil-morfolin-3-carboxílico.
52. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 51, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
53. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, para uso como
medicamento.
54. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre
artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de
Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer,
toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad por contacto alérgico, cáncer, ulceración tisular,
restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bulosa,
osteoporosis, distensión de implantes articulares artificiales,
ateroesclerosis, aneurisma aórtico, insuficiencia cardiaca
congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular,
isquemia cerebral, traumatismo cráneoencefálico, lesión de la espina
dorsal, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunitarios,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña,
depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide
cerebral, mejora cognitiva o nootrópica, esclerosis lateral
amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de
córnea, degeneración macular, curación anormal de heridas,
quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral,
metástasis tumoral, cicatrización córnea, escleritis, SIDA, sepsis o
choque séptico.
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