MXPA01003247A - Acidos hidroxamicos sustituidos geminalmente. - Google Patents

Acidos hidroxamicos sustituidos geminalmente.

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Abstract

Un compuesto de formula (ver formula) en la que R1-R13, X, Z y Q son como se han definido anteriormente, util en el tratamiento de la artritis, cancer y otras enfermedades que implican la produccion/liberacion mal reguladas de reprolisinas, como agrecanasa, y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas de la matriz. Ademas, los compuestos de la presente invencion se pueden usar en terapia combinada con farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) estandar, inhibidores de la COX-2 y analgesicos, y combinados con farmacos citotoxicos como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido, taxol, taxotero y otros alcaloides, como vincristina, en el tratamiento del cancer.

Description

ÁCIDOS HIDROXAMICOS SUSTITUIDOS GEMINALMENTE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5 La presente invención se refiere a ácidos hidroxámicos cíclicos disustituidos geminalmente y derivados de los mismos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados y al uso de dichos derivados en el tratamiento de la artritis, cáncer y otras enfermedades. La presente invención se refiere también a tratar la artritis en un mamífero, tratamiento que fP 10 comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un inhibidor con actividad potente o diferencial de MMP o de reprolisina (siendo preferiblemente el citado inhibidor selectivo para la agrecanasa con respecto a MMP-1 o MMP- 13 y/o agrecanasa con respecto a MMP-1 ). Los compuestos de la presente invención son inhibidores de 15 metaloendopeptidasas de zinc, especialmente de las que pertenecen a las subfamilias de las metzincinas metaloproteinasas de la matriz (denominadas f también MMP o matrixinas) y reprolisinas (denominadas también adamlisinas) [Rawlings et al., Methods in Enzymology, 248, 183-228 (1995) y Stocker et al., Protein Science, 4, 823-840 (1995)]. 20 La subfamilia de enzimas MMP contiene actualmente diecisiete miembros (MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MM-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 y MMP-20). Las MMP son muy bien conocidas por su papel en regular el recambio de proteínas de la matriz extracelular y, como tales, desempeñan papeles importantes en procesos fisiológicos normales, como reproducción, desarrollo y diferenciación. Además, las MMP se expresan en muchas situaciones patológicas en las que ocurre recambio de tejido conectivo anormal. Por ejemplo, 5 se ha demostrado que la MMP-13, una enzima con potente actividad para degradar colágeno de tipo II (el colágeno principal en los cartílagos) se sobreex- presa en cartílagos osteoartríticos [Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)]. También se sobreexpresan otras MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 y MMP-12) en cartílagos osteoartríticos y se supone que la Inhibición de algunas o • 10 todas estas MMP disminuirá o bloqueará la pérdida acelerada de cartílago típica de enfermedades de las articulaciones, como la osteoartritis o la artritis reumatoide. Las reprolisinas de los mamíferos se conocen como ADAM (una desintegrina y metaloproteinasa) [Wolfberg et al., J. Cell. Biol., 131 , 275-278 15 (1995)] y contienen un dominio de desintegrina además de un dominio de tipo metaloproteinasa. Hasta la fecha se han identificado veintitrés ADAM distintas.
• La ADAM-17, conocida también como enzima conversora del factor de necrosis tumoral (TACE), es la ADAM más conocida. La ADAM-17 (TACE) es responsable de la escisión del factor de necrosis tumoral (TNF- , 2 o conocido también como caquectina) unido a células. Está admitido que el TNF- está implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes [W. Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)]. Además, se ha indicado que el TNF- es el mediador principal de la respuesta inflamatoria observada en sepsis y en shock -*.,&.* t j. bt?a séptico [Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62 S11 (1992)]. Hay dos formas de TNF- : una proteína de membrana de tipo II de masa molecular relativa 26.000 (26 kDa) y una forma soluble de 17 kDa generada de la proteína unida a células por escisión proteolítica específica. La forma soluble de 5 17 kDa del TNF-a es liberada por la célula y se asocia con los efectos perjudiciales del TNF-a. Esta forma del TNF-a también puede actuar en sitios distantes del sitio de síntesis. Por lo tanto, los inhibidores de la TACE evitan la formación de TNF-a soluble y evitan los efectos perjudiciales del factor soluble (véase la patente de los Estados Unidos 5.830.742 concedida el 3 de noviembre • 10 de 1998). Los compuestos seleccionados de la invención son inhibidores potentes de la agrecanasa, una enzima importante en la degradación de agrecano de los cartílagos. También se cree que la agrecanasa es una ADAM. La pérdida de agrecano en la matriz de los cartílagos es un factor importante en 15 el progreso de enfermedades de las articulaciones, como la osteoartritis y la artritis reumatoide, y se supone que la inhibición de la agrecanasa disminuye o • bloquea la pérdida de cartílago en estas enfermedades. Otras ADAM que han mostrado expresión en situaciones patológicas incluyen la ADAM TS-1 [Kuno et al., J. Biol. Chem., 272, 556-562 20 (1997)] y las ADAM 10, 12 y 15 [Wu et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437-442 (1997)]. Como conocimiento de la expresión, se apreciará que la asociación de sustratos fisiológicos y enfermedades con las ADAM incrementan la importancia máxima del papel de inhibición de esta clase de enzimas.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición de MMP y/o de ADAM proporciona beneficio terapéutico, como las caracterizadas por expresión de metaloproteinasas de la matriz o de ADAM El presente inventor ha descubierto también que es posible identificar inhibidores con actividad diferencial de metaloproteasa y reprosilina (preferiblemente actividad inhibidora de MMP-13 o de agrecanasa). Un grupo de inhibidores preferidos incluyen moléculas que inhiben selectivamente agrecapasa y metaloproteasa 13 de la matriz (MMP-13) preferencíalmente sobre MMP-1. Otro grupo de inhibidores preferidos incluyen moléculas que inhiben selectivamente agrecanasa preferencialmente sobre MMP-1. Otro grupo de inhibidores preferidos incluye moléculas que inhiben selectivamente MMP-13 preferepcialmente sobre MMP-1. En la bibliografía son bien conocidos inhibidores de metaloproteinasas de la matriz y de reprolisinas Específicamente, la publicación de patente europea 606.046, publicada el 13 de julio de 1994, se refiere a ciertos inhibidores heterocíclicos de MMP. Las publicaciones PCT WO 98/08825 y WO 98/08815, publicadas ambas el 5 de marzo de 1998, se refieren a ciertos inhibidores de MMP del tipo de ácidos hidroxámicos cíclicos. La patente de los Estados Unidos 5.861.510, concedida el 19 de enero de 1999, se refiere a ácidos arilsulfonilaminohidroxámicos cíclicos que son útiles como inhibidores de MMP. La publicación PCT WO 98/34918, publicada el 13 de agosto de 1998, se refiere a ácidos hidroxámicos cíclicos, incluidos ciertos compuestos Í... ? .- .. ? -»«t ^«" - - - • • * - - - - J ' *Ja> *- - " - . **— ^"- t -— - dialquilsustituidos, que son útiles como inhibidores de MMP. Las publicaciones PCT WO 96/27583 y WO 98/07697, publicadas el 7 de marzo de 1996 y el 26 de febrero de 1998 respectivamente, se refieren a ácidos arilsulfonilhidroxámicos. La publicación PCT WP 98/03516, publicada el 29 de enero de 1998, se refiere 5 a fosfinatos con actividad de MMP. La publicación PCT 98/33768, publicada el 6 de agosto de 1998, se refiere a ácidos arilsulfonilhidroxámicos no sustituidos en N. La publicación de patente europea EP 935.963, publicada el 18 de agosto de 1999, e¡e refiere al uso de inhibidores selectivos de la MMP-13 para el tratamiento de la osteoartritis. Las publicaciones de patentes europeas 949.245, • 10 949.246 y 952.148, publicadas el 13 de octubre de 1999, 13 de octubre de 1999 y 27 de octubre de 1999 respectivamente, se refieren a métodos para preparar ácidos hidroxámicos. La solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/148464, titulada "Inhibidores selectivos de la agrecanasa en el tratamiento de la osteoartritis", presentada el 12 de agosto de 1999, se refiere a inhibidores de 15 MMP, agrecanasa y TACE y a métodos adicionales de preparar ácidos hidroxámicos. Las publicaciones PCT WO 00/09485 y WO 00/09492, publicadas f ambas el 24 de febrero de 2000, se refieren a ácidos hidroxámicos heterocíclicos. La publicación PCT WO 99/05291 , publicada el 4 de febrero de 1999, se refiere a agrecanasa. Todas las publicaciones y solicitudes antes 20 mencionadas se incorporan en su totalidad en la presente Memoria como referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula o a sales farmacéuticamente aceptables del mismo, fórmula en la que: X es oxígeno, azufre, >SO, >S02 o >NR3; Z es -OR11, -NR12R13 o alquilo C^Ce sustituido opcionalmente por uno a tres sustituyentes (preferiblemente cero, uno o dos sustituyentes, lo más preferiblemente cero o un sustituyente) seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, -CN, alquilo alquenilo C2-C6, (aril C6- C10)(alquenilo C2-C6), (heteroaril C1-C9)(alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C6), (aril C6- C10)(alquinilo C2-C6), (heteroaril C C9)(alquin¡lo C2-C6), amino, (alquil C C6)amipo, (alquil C,-C6)2-amino, mercapto, (alquil C^C^tío, alcoxi C,-C6, perfluoroalquilo C C6, perfluoroalcoxi C C6, arilo C6-C10, heteroarilo C,-C9, heterocíclico C3-C9, cicloalquilo C3-C9, (aril C6-C10)amino, (aril C6-C10)tío, (aril C6- C10)oxi, (heteroaril C1-C9)amino, (heteroaril C C9)tío, (heteroaril C,-C9)ox¡, (heterocíclico C3-C9)amino, (heterocíclico C3-C9)-S-, (heterocíclico C3-C9)-0-, (cicloalquil C3-C9)amino, (cicloalquil C3-C9)-S-, (cicloalquil C3-C9)-0-, (alquil C,- C6)-(C=0)-, (alquil C C6)-(C=0)-NH-, (alquil CrC6)-(C=0)-S-, (alquil CrC6)- (C=0)-0-, (alcoxi CrC6)-(C=0)-, -COOH, H2N-(C=0)-, (alquil C^C^-NH-^O)- y (alquil CrC6)2-N-(C=0)-; 5 cada uno de R1, R2, R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, -CN, alquilo alquenilo C2-C6, (aril C6- C10)(alquenilo C2-C6), (heteroaril C C9)(alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C6, (aril C6- C10)(alquinilo C2-C6), (heteroaril C2-C6), perfluoroalquilo C C6, arilo C6-C10, heteroarilo C,-Cg, cicloalquilo C3-C6, heterocíclico C3-C9, (alquil C,- • 10 C6)-(C=0)-, (alcoxi CrC6)-(C=0)-, -COOH, H2N-CO-, (alquil C C6)-NH-(C=0)- y (alquil CrC6)2-N-(C=0)-; estando cada uno de los citados grupos alquilo C,-C6 de R\ R2, R5 y R6 sustituido opcional e independientemente por uno a tres grupos (preferiblemente uno o dos grupos, más preferiblemente un grupo) 15 seleccionados de halo, trifluorometilo, hidroxi, amino, -CN, (alquil C^C^tío, alcoxi C,-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C.,-Cg, cicloalquilo C3-C6, heterocíclico C3-C9, (aril C6-C10)amino, (aril C6-C10)tío, (aril C6-C6)oxi, (heteroaril C,-Cg)am¡no, (heteroaril C C9)tio, (heteroaril C C9)oxi, (heterocíclico C3-C9)amino, (heterocícllco C3-C9)- S-, (heterocíclico C3-C9)-0-, (cicloalquil C3-C9)amino, (cicloalquil C3-C9)-S-, 20 (cicloalquil C3-C9)-0-, (aril Ce-C10)(alcox¡ C,-C2), (heteroaril C,-C6)(alcoxi -C2), (alquil (alquil C1-C6)eulfinilo, (aril C6-C10)sulfinilo, (alquil C1-C6)sulfonilo, (aril C6-C10)sulfonilo, (alquil o (alquil C1-C6)2-amino; l^ - *»-•*- - - • - - - ^ • • - - -»»- - * ^. . t ^.ttf^n R3 es hidrógeno; alquilo C,-C6 sustituido opcionalmente por uno o más de -CN, perfluoroalquilo C,-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C3-C6, (alquil C,-C6)- (C=0)-, (alcoxi C -C6)-( =0)-, -COOH, (alquil CrC6)-NH-(C=0)- y (alquil C C6)2- N-(C=0)-; (aril C6-C10)sulfonilo; (alquil C,-C6)sulfon¡lo; (alquil CrC6)-NH-(C=0)-; 5 (alquil C^C^-N-ÍCO)- o (R10R9N)-(C=O)- en el que R9 y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo; (más preferiblemente R3 es hidrógeno o alquilo C,-C3); R4 es hidrógeno o alquilo C,-C4; • 10 cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, -CN, alquilo C,-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, amino, (alquil C C6)amino, (alquil C C^-amino, (alquil C C6)tío, alcoxi C C6, perfluoroalquilo cicloalquilo C3-C6, arilo C6- C10, heterocíclico C3-C9, heteroarilo C C9, (aril C6-C10)amino, (aril C6-C10)tío, (aril 15 C6-C10)oxi, (heteroaril C,-C9)amino, (heteroaril C,-Cg)tío, (heteroaril (heterocíclico C3-Cg)amino, (heterocíclico C3-C9)-S-, (heterocíclico C3-C9)-0-, (cicloalquil C3-C9)amino, (cicloalquil C3-C9)-S-, (cicloalquil C3-C9)-0-, (aril C6- C10)(alquenilo C2-C6), (heteroaril C C9)(alquenllo C2-C6), (aril C6-C10)(alquinilo C2- C6), (heteroaril CrC9)(alquinilo C2-C6), (alquil C C6)-(C=0)-, (alquil C C6)-(C=0)- 20 NH-, (alquil - COOH, H2N-(C=0)-, (alquil CrC6)-NH-(C=0)- y (alquil C^C^-N-^O)-; estando cada uno de los citados grupos alquilo C C6 de R7 y R8 sustituido opcional e independientemente por uno a tres sustituyentes m ttÜÉtfiriHWál 4 ,J... .» ,. . ... (preferiblemente uno a dos sustituyentes, más preferiblemente un sustituyente) seleccionados independientemente de halo, hidroxi, -CN, alcoxi (alquil C,- C6)tío, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, heterocíclico C3-C9, heteroarilo 0,-Cg, (aril C6-C10)amino, (aril C6-C10)tío, (aril C6-C10)oxi, (heteroaril C,- 5 C9)amino, (heteroaril C C9)tío, (heteroaril C CgJoxi, (heterocíclico C3-C9)amino, (heterocíclico C3-C9)-S-, (heterocíclico C3-C9)-0-, (cicloalquil C3-C9)amino, (cicloalquil C3-C9)-S-, (cicloalquil C3-C9)-0-, (aril C6-C10)(alcoxi C.,-C2), (heteroaril C,-Cß?alcox¡ CrC2), (alquil CrC6)-(C=0)-NH-, (alquil C Ce)-(C=0)-S-, (alquil Cr C6)-(C=0)-0-, (alquil C CgJsulfinilo, (aril C6-C10)sulfinilo, (alquil CrCgJsulfonilo, • 10 (aril C6-C10)sulfonilo, amino, (alquil C1-C6)amino y (alquil o R1 y R2, R5 y R6 o R7 y R8 juntos forman un grupo carbonilo o un anillo cicloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos, en el que los citados heteroátomos se pueden seleccionar del grupo fDrmado por -S-, -O-, >NH o >N(alquilo C C6); y los citados sustituyentes 15 opcionales (esto es, 1-3 sustituyentes por anillo) se pueden seleccionar de alquilo C C4, fluoro, cloro, hldroxi, alcoxi C,-C4 y -NR14R15; • o R5 y R7, R5 y R8, R6 y R7 o R6 y R8 juntos forman un anillo cicloalquilo C4-C6 sustituido opcionalmente y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroáitomos, en el que los citados heteroátomos se pueden seleccionar del 20 grupo formado por -S-, -O-, >NH o >N(alquilo C,-C6); y los citados sustituyentes opcionales (esto es, 1-3 sustltuyentes) se pueden seleccionar de alquilo C C4, fluoro, cloro, hidroxi, alcoxi C,-C4 y -NR14R15; R11 es hidrógeno, alquilo C,-C6, alquenilo C2-C6, (aril C6- Ut.íiftiAÉ » «a», m i n in v - , » í ? at?????? ^^?m^M?^^^ßl^^t^mMlltllít^^l^¿m C10)(alquenilo C2-C6), (heteroaril C2-C9)(alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C6, (aril C6-C10)(alquinilo C2-C6), (heteroaril C2-C6), perfluoroalqullo C C6, arilo C6-C10, heteroarilo C C9, cicloalquilo C3-C6, heterocíclico C3-C9, (alquil C,-C6)-(C=0)-, (alcoxi CrC6)-(C=0)-, (alquil C1-C6)-NH-(C=0)- o (alquil CrC6)2-N-(C=0)-; R12 es hidrógeno, alquilo C,-C6, alquenilo C2-C6, (aril C6-C10)(alquenilo C2-C6), (heteroaril C2-C9)(alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C6, (aril C6-C10)(alquinilo C2-C6), (heteroaril C2-C6), perfluoroalquilo C C6, arilo C6-C10, heteroarilo cicloalquilo C3-C6, heterocíclico C3-C9, (alquil G,-C6)-(C=0)-, (alcoxi C1-C6)-(C=0)-, H2N-(C=0)-, (alquil C C6)-NH-CO- o (alquil Cr C6)2-N-(C=0)-; R13 es hidrógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, (aril C6-C10)(alquenilo C2-C6), (heteroaril C2-C9)(alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C6, (aril C6-C10)(alquinilo C2-C6), (heteroaril C2-C6), perfluoroalquilo 0,-Cg, arilo C6-C10, heteroarilo C,-C9, cicloalqullo C3-C6 o heterocíclico C3-C9; Fl14 es hidrógeno, alquilo C,-C6, alquenilo C2-C6, (aril C6-C10)(alquenilo C2-C6), (heteroaril C2-C6), alquinilo C2-C6, (aril C6-C10)(alquinilo C2-C6), (heteroaril C CgXalquinilo C2-C6), perfluoroalquilo arilo C6-C10, heteroarilo C C9, cicloalqullo C3-C6, heterocíclico C3-C9, (alquil C1-C6)-(C=0)-, (alcoxi o (alquil CrC6)2-N- (C=0)-; R15 es hidrógeno, alquilo 0,-Cg, aiquenilo C2-C6, (aril C6-C10)(alquenilo C2-C6), (heteroaril C2-C9)(alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C6, (aril C6- ^j C10)(alquinilo C2-C6), (heteroaril C,-C9)(alquinilo C2-C6), perfluoroalquilo C C6, arilo C6-C10, heteroarilo C C9, cicloalquilo C3-C6 o heterocíclico C3-C9; Q es alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo heterocíclico C3-C9, (aril C6-C10)(alq (heteroaril C C9)(alqu¡lo C C6), (heterocíclico C3- 5 C9)(alquilo C6-C10)(arilo C6-C10), (aril C6-C10)(heteroarilo CrC9), (aril C6-C10)(heterocíclico C3-C9), (heteroaril C6-C10), (heteroaril C Cg)(heteroarllo (heteroaril C Cg)(heterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3- Cg)(arllo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)(heteroarilo (heterocíclico C3- Cg)(heterocíclico C3-C9), (ariloxi C6-C10)(alquilo C C6), (ariloxi C6-C10)(arilo C6- • 10 C10), (ariloxi C6-C10)(heteroarilo C C9), (ariloxi C6-C10)(heterocíclico C3-C9), (heteroariloxi C1-C9)(alquilo C,-Cg), (heteroariloxi C C9)(arilo C6-C10), (heteroariloxi ( 1-C9)(heteroarilo C,-C8), (heteroariloxi C,-Cg)(heterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)-0-(alquilo C,-C6), (heterocíclico C3-C9)-0-(arilo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)-0-(heteroarilo (heterocíclico C3-C9)-0-(heterocíclico 15 C3-C9), (aril C6-C10)(alquil C6-C10), (aril C6-C10)(alquil C1-C6)(heteroarilo CrC9), (aril C6-C10)(alquil C1-C6)(heterocíclico C3-C9), (aril C6-C10)(alcoxi G,- • C6)(arllo C6-C10), (aril C6-C10)(alcoxi C,-Cg), (aril C6-C10)(alcoxi C1-C6)(heterocícllco C3-C9), (ariloxi C6-C10)(alquil C,-Cg)(arilo C6-C10), (ariloxl C6- C10)(alquil C,-C8), (ariloxi C6-C10)(alquil C3- 20 C9), (hete C CgXarilo C6-C10), (heteroaril CrC9Xalqu¡l C C6)(heteroarilo C C9), (heteroaril C C9)(alquil C1-C6)(heterocíclico C3-C9), (heteroaril C ,-Cg)(alcoxi C1-C6)(arilo C6-C10), (heteroaril C1-C9)(alcoxi C1-C6)(heteroarilo C C9), (heteroaril C,-C9)(alcoxi C1-C6)(heterocíclico C3-C9), (heteroariloxi G,- j^^j^.
C9)(alquil C1-C6)(arilo C6-C10), (heteroariloxi C C9)(alquil C CgXheteroarilo C,-C9), (heteroariloxi C^Xalquil C CgXheterocíclico C3-C9), (heterocícllco C3-C9)(alquil C^ß arílo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)(alquil C1-C6)(heteroarilo CrC9), (heterocíclico C3-C9)(alquil C CgXheterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)(alcoxi 5 C1-C6)(arilo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)(alcoxi C,-Cg), (heterocíclico C3-C9)(alcox¡ CrCgXheterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)-0- (alquil C,-C6)(arilo C6-C10), (heterocíclico C3-C8)-0-(alquil C1-C6)(heteroarllo Cr C9), (heterocíclico C3-C9)-0-(alquil C3-C9), (aril C6-C10)(aril C6- C10)(alquilo (aril C6-C10)-NH-(alquilo C C6), (aril C6-C10)-NH-(arilo C6-C10), • 10 (aril C6-C10)-NH-(heteroarilo CrCg), (aril C3-C9)-NH-(heterocíclico C3-C9), (heteroaril (heteroaril C C9)-NH-(arilo Cß-C10), (heteroaril C,-C9)-NH-(heteroarilo 0,-Cg), (heteroaril C1-C9)-NH-(heterocíclico C3- C9), (heterocíclico C3-C9)-NH-(alqullo C C6), (heterocíclico C3-C9)-NH-(arilo C6- C10), (heterocíclico C3-C9)-NH-(heteroarilo C C9), (heterocíclico C3-C9)-NH- 15 (heterocíclico C3-C9), (aril C6-C10)(alquil C3-C9), (aril C6-C10)(alquil CrCg)-NH-(heteroar¡lo CrC9), (aril C6-C10)(alquil CrC6)-NH-(heterocíclico C3-C9), • (aril C6-C10)-NH-(alquil C CgXarilo C6-C10), (aril C6-C10)-NH-(alquil C C6)(heteroarilo C1-C9), (aril C6-C10)-NH-(alqull C CgXheterocíclico C3-C9), (heteroaril CrC9)(alquil C6-C10), (heteroaril C1-C9)(alquil C C6)- 20 NH-(heteroarilo C,-Cg), (heteroaril C Cg)(alquil C3-C9), (heteroaril CrC9)-NH-(alquil CrCgXarilo C6-C10), (heteroaril C1-C9)-NH-(alquil G,- C6)(heteroarilo C,-C6), (heteroaril C,-Cg)-NH-(alquil C3-C9), (heterocíclico C3-C9)(alquil C Cg)-NH-(arilo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)(alquil CrC6)-NH-(heteroarilo C C9), (heterocíclico C3-C9)(alquil CrC6)-NH- (heterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)-NH-(alquil CrCgXarilo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)-NH-(alquil Ct-CgXheteroarilo C^C^), (heterocíclico C3-C9)- NH-(alquil C CgXheterocíclico C3-C9), (aril C6-C10)(alquil C1-C6)-NH-(alqullo C 5 C6) o (aril C3-C10)(alcox¡ C1-C6)(alquilo C C6), en los que cada uno de los citados grupos arilo C6-C10, heteroarilo C C9 o heterocíclico C3-C9 (cada vez que estén presentes) puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente uno a tres sustituyentes en el anillo terminal, seleccionados independientemente del • 10 grupo formado por halo, -CN, alquilo C,-C6 sustituido opcionalmente con uno o más alomos de flúor, hidroxi, hidroxialquilo alcoxi C,-C6 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, (alcoxi HO- C(=0)-, (alquil C^-O-C^O)-, HO-(C=0)-(alquilo C C6). (alquil CrC6)-0- (C=0)-alquilo C Cg, (alquil C 15 C6), H(0=C)-, H(0=C)-(alqu¡lo CrCg), (alquil (alquilo N02, amino, (alquil C Cg)amino, (alquil C1-C6)2-amino, • aminoalquilo C,-Cg, (alquil C CgJamlnoalquilo C C6, (alquil C1-C6)2-aminoalqullo CrC6, H2N-(C=0)-, (alquil H2N(C=0)-(alquilo CrC6), (alquil CrC6), (alquil 20 N-(C=0)-(alqu¡lo CrC6), H(0=C)-NH-, (alquil (alquil C C6)(C=0)-NH-(alquilo CrC6), (alquil C C6)](alquilo (alquil CrC6)-S-, (alquil (alquil C C6]-, H2N-S02-, H2N-S02-(alquilo (alquil C?-C6)-S02-[N-(alquil G-C6]-, H2N-SO2-, H2N-S02-(alquilo G-Ce), (alquil G-C6)- NH-S02-(alquilo G-C6), (alquil C?-C6)2-N-S02-(alquilo G-C6), CF3SO2-, (alquil G- Ce)-S?2-, fenilo, fenilalquilo G-Ce, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C1-C9 y heteroarilo C1-C9. El término "D- o L-aminoácido", tal como se usa en la presente Memoria, incluye, salvo que se indique lo contrario, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, asparagina, glutamina, triptófano, prolina, serina, treonina, tirosina, hidroxiprolina, cisteína, cistina, metionina, ácido aspártioD, ácido glutámico, lisina, arginina e histidina. • 10 Las posiciones en el anillo de fórmula I, tal como se usan en la presente Memoria, se definen como sigue: 1 15 • El compuesto de fórmula l puede tener centros quirales y existir, por lo tanto, en diferentes formas enantiómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, diastereo¬ 20 isómeros, atropisómeros, estereoisómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos. La estereoquímica preferida es la siguiente: £ tt¿áau. ,j. i .» i ..- t . - ... » - ....... r 5 La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, de compuestos de fórmula 1. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados son los que forman sales de adición (de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacológica- 10 mente aceptables, como las sales hídrocloruro, hídrobromuro, hídroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1 ,1'-metilenobís(2-hídroxí-3-naftoato)]. 15 La invención se refiere también a sales de adición de base de compuestos de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 1 que tienen carácter ácido, son las que forman sales de adición de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de 20 adición de base no tóxicas incluyen, pero sin carácter limitativo, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables, como cationes de metal alcalino (por ejemplo, potasio y sodio), cationes de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio y magnesio) y amonio, o sales de adición de amina solubles en agua, como N- aMMMüiai . . ., ^ ., ... . .. AHÍ». metilglucamina (meglumina), sales de (alcanol ¡nferior)amonlo y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la fórmula I pero con la 5 diferencia de que uno o más átomos han sido sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en la Naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, • 10 14C, 15N, 180, 170, 3 P, 32P, 35P, 1dF y 36CI, respectivamente. Dentro del alcance de esta invención están compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos y de los citados profármacos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la 15 presenie invención, por ejemplo, aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos, como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de • fármacos y/o tejidos sustrato. Se prefieren particularmente isótopos tritiados, esto es de aH, y de carbono 14, esto es, de 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como deuterio, 20 esto ee;, 2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida/n vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, se pueden preferir en ciertas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones que se detallan más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente y fácilmente disponible. Tal como se usa en la presente Memoria, el término "alquilo" así como los restos alquilo de otros grupos citados (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, tere-butilo) y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobulilo); sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se define más adelante, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi C C6, ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C C6. La frase "cada uno de los citados alquilo", tal como se usa en la presente Memoria, se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes dentro de un grupo, como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo C,-C4, lo más preferiblemente metilo. Tal como se usa en la presente Memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono- o bi-cíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopen-tenilo, ciciohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanllo, biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente 1-2 dobles enlaces y sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes adecuados, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi C C6, ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo ,*..*. ..,. i ...1 ..€..¡?,.¡ • . *. ?,i... . ... ...... ... ...- . ....._,i,.... .. ..,., .., .... .j .. ...^..1 .«..«^ más preferiblemente fluoro, cloro, metilo, etilo y metoxi. Tal como se usa en la presente Memoria, el término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo, o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Tal como se usa en la presente Memoria, el término "mercapto" se 5 refiere al grupo -SH. Tal como se usa en la presente Memoria, el término "alquilo halosue.tituido" se refiere a un radical alquilo descrito como anteriormente sustituido con uno o más halógenos, incluidos, pero sin carácter limitativo, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2- • 10 tricloroetilo, etc., sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se define más adelante, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C,-C6. Tal como se usa en la presente Memoria, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de 15 carbono, incluidos, pero sin carácter limitativo, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, etc., sustituidos • opcioneilmente por 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se define más adelante, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C,-Cg. 2 o Tal como se usa en la presente Memoria, el término "alquinilo C2- C6" significa radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen un triple enlace, incluidos, pero sin carácter limitativo, etinilo, propinilo, butlnilo, etc., sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se jhj**MM*^","M** ' - Jl ?.Í. kt*.., «¿j „, j . ^ ,-_, „ . ?i i i„» define más adelante, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi 0,-Cg, ariloxi C6- C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo Tal como se usa en la presente Memoria, el término "alcoxiiminilo" • se refiere a un grupo de fórmula -C=N-0-R, en el que R es alquilo o arilo 5 sustituidos opcionalmente con un sustituyente adecuado. Ejemplos de dichos grupos son metoxiiminilo y fenoxiiminilo. Tal como se usa en la presente Memoria, el término "carbonilo" (usado en frases como alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto >C=0 a un segundo resto, como un grupo alquilo o amino (esto es, un • 10 grupo amido). Alcoxicarbonilamino [esto es, alcox¡-(C=0)-NH-] se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo también se define equivalentemente en la presente Memoria como (C=0). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamido. Tal como se usa en la presente Memoria, el término "(alquil C,- 15 Cg)(ar¡lo C6-C10)-N-(C=O)-" se refiere a un grupo amido disustituido de fórmula Tal como se usa en la presente Memoria, el término "arilo" significa 20 radicales aromáticos como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, etc., sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se define más adelante, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi C,-Cg, ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo CrCg, más preferiblemente fluoro, cloro, ^•*j»*s¿^ gjl^_^M)l¡ t . ( ^ ^¡¡¡^^ ._. * ,,» . , t... , . ... _, .. __, ^^^^^ metilo, etilo y metoxi. Tal como se usa en la presente Memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático usualmente con un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo. Además del citado heteroátomo, el grupo 5 aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de nitrógeno en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3- oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-tríazolilo), • ?o oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4- tiadiazolilo), tetrazol, quinolilo, ¡soquinolilo, benzotienllo, benzofurilo, indolilo, etc; sustituidos opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se define más adelante, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi C C6, ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C.,-C6, más preferiblemente fluoro, cloro, 15 metilo, etilo y metoxi. Los grupos heteroarilo particularmente preferidos ¡ncluyen piridilo, pirimldilo, pirazinilo, quinolilo, ¡soquinolilo, tienilo y tiazolilo (estos • heteroarilos son los más preferidos de los heteroarilos Q, más preferiblemente el resto heteroarilo Q terminal, lo más preferiblemente pirldin-3-ilo, pirldin-4-ilo, quinolin-3-llo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, 20 isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, pirazinllo y pirimldin-5-ilo, sustituidos opcionalmente). Tal como se usa en la presente Memoria, el término "heterocícllco" se refiere a un grupo cíclico que contiene 3-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, S o NR'. Ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, 5 piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1 ,3-oxazolldin-3-¡lo, isotiazolldino, 1 ,3-tlazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-¡lo, 1 ,3-pirazolidin-1-¡lo, tiomorfolino, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-¡lo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahi- drotiadiazino, morfolino, 1 ,2-tetrahidrod¡azin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1 ,4- oxazin-2-ilo, 1 ,2,5-oxatiaz¡n-4-ilo, etc.; sustituidos opcionalmente por 1 a 3 ío sustituyentes adecuados tal como se define más adelante, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi ariloxi C6-C10, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C Cg, más preferiblemente fluoro, cloro, metilo, etilo y metoxi. Tal como se usa en la presente Memoria, el término "sustituyente adecuado" significa un grupo funcional aceptable química y farmacéuticamente, 15 esto es, un resto que no anula la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados de modo rutinario por los expertos en la materia. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin carácter limitativo, grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos hidroxi, grupos 20 oxo, grupos mercapto, grupos alquiltío, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxl, grupos -COOH, grupos amino, grupos alquil- y dialquil-amino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo, etc. Una realización de la presente invención incluye el denominado grupo tetrahidropiránico de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es -O-. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo tetrahidrotiopiránico de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es -S-. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo de óxido de tetrahidrotiopirano de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >S=0. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo de tetrahidrot¡opiran-1 ,1-dióxido de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >S02. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo piperidínico de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >NR3. Una realización de la presente invención incluye el denominado grupo hidroxitetrahidropiránico de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es -O-, Z es -OR11 y R11 es hidrógeno. Otra realización de la presenie invención incluye el denominado grupo hidroxltetrahidrotlopiránico de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es -S-, Z es -OR11 y R 1 es hidrógeno. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo de óxido de hidroxitetrahidrotiopirano de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >S=0, Z es -OR11 y R11 es hidrógeno. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo de hidroxitetrahidrotiopiran-1 ,1 -dióxido de compuestos de fórmula I que l-i , -i ,¿y.t — son compuestos en los que X es >S02, Z es -OR11 y R11 es hidrógeno. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo hidroxipiperl- dínico ele compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >NR3, Z • es -OR' 1 y R11 es hidrógeno. 5 Una realización de la presente invención incluye el denominado grupo de éter de tetrahidropirano de compuestos de fórmula I que son compuesstos en los que X es -O-, Z es -OR11 y R11 es distinto de hidrógeno. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo de éter de tetrahidrotiopirano de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X 10 es -S-, Z es -OR11 y R11 es distinto de hidrógeno. Otra realización de la presente invención incluye el grupo denominado de éter de óxido de tetrahidrotiopirano de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >S=0, Z es -OR11 y R1 es. distinto de hidrógeno. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo de éter de tetrahidrotiopiran-1 ,1 -dióxido de compuestos de 15 fórmula I que son compuestos en los que X es >S02, Z es -OR11 y R 1 es distinto de hidrógeno. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo de éter de piperidina de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >NR3, Z es -OR11 y R11 es distinto de hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye el denominado 2 o grupo aminotetrahidropiránico de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es -O- y Z es -NR 2R13. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo aminotetrahidrotiopiránico de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es -S- y Z es -NR12R13. Otra reaÜZa- .teia ,» .^ l b» t .*.* a-a¿rf ción de la presente invención incluye el denominado grupo de óxido de aminot€itrahidrotiopirano de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >S=0 y Z es -NR12R13. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo de aminotetrahidrotiopiran-1,1 -dióxido de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >S02 y Z es - NR12R13. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo aminopiperidínico de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >NR3 y Z es -NR12R13. Una realización de la presente invención incluye el denominado grupo alquiltetrahidropiránico de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es -O- y Z es alquilo C C6. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo alquiltetrahidrotiopiránico de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es -S- y Z es alquilo C C6. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo de óxido de alquiltelrahidrotiopirano de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >S=0 y Z es alquilo C,-Cg. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo de éter de alquiltetrahidrotiopiran-1 ,1 -dióxido de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >S02 y Z es alquilo C,-Cg. Otra realización de la presente invención incluye el denominado grupo alquilpiperidínico de compuestos de fórmula I que son compuestos en los que X es >NR3 y Z es alquilo C C6. Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que X es >NR3, más preferiblemente en los que R3 es hidrógeno. aa ... ¡. ....i Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que X es -O-. Los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que Z es -OR11, más preferiblemente en los que R11 es 5 hidrógeno, alquilo alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perfluoroalquilo C,-Cg, arilo C6-C10, heteroarilo C,-C9, cicloalquilo C3-C6, heterocíclico C3-C9, (alquil G,- C6)-(C=0)-, (alcoxi C1-C6)-(C=0)- o (alquil C1-C6)-NH-(C=0)-, más preferiblemente hidrógeno, alquilo C,-C6 o alquenllo C2-C4, lo más preferiblemente en los que R11 es hidrógeno. • 10 Otros compuestos preferidos de la presente Invención son aquellos en los que Z es -NR12R13, más preferiblemente en los que R12 es hidrógeno, alquilo C,-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C,-Cg, cicloalqullo C3-C6, heterocíclico C3-C9, (alquil C1-C6)-(C=0)-, (alcoxi C1-C6)-(C=0)- , H2N-(C=0)-, (alquil más preferi- 15 blemente en los que R12 es hidrógeno, alquilo alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6 o arilo C6-C10, más preferiblemente en los que R12 es hidrógeno, alquilo C C6 • o alquenilo C2-C6, y en los que R13 es hidrógeno, alquilo C,-Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C C9, cicloalquilo C3-C6 o heterocíclico C3-C9, más preferiblemente en los que R13 es hidrógeno, alquilo alquenilo 20 C2-C6, alquinilo C2-C6 o arilo C6-C10; más preferiblemente en los que R13 es hidrógeno, alquilo C,-C6 o alquenllo C2-C6; lo más preferiblemente en los que R13 es hidrógeno. Los compuestos más preferidos de fórmula I en la que Z es - NR12R1: son aquellos en los que R12 y R13 son hidrógeno. - ?l?rhÉMÍÍÍiM«'?liBia I I n i ^- t-fc-»..^ • • -*~~~ -—- - - - - - -- - - i. .. ?.?. á Los compuestos preferidos en los que Z es alquilo C,-C6 sustituido opcionalmente son aquellos en los que los sustituyentes son halo, hidroxi, alquilo G-Cg, amino, (alquil G-C amino, (alquil C,-Cg)2-amino, alcoxi C C6, arilo C6-C10 • o heteroarilo C C9; más preferiblemente en los que el citado grupo alquilo C C6 5 de Z está mono- o dl-sustltuido (excepto con halo), lo más preferiblemente en los que el citado sustituyente se selecciona de hidroxi, alquilo C,-C4, amino, (alquil C1-C2)amino, (alquil C^G^-amino, alcoxi G,-C3 y fenilo. Los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que X es -O- y Z es -OR11. 10 Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que X es -O- y Z es -NR12R13. Otra realización de la invención (denominada de alquil-Q o aril-Q) incluye compuestos de fórmula I en la que Q es alquilo C,-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C,-C9, heterocíclico C3-C9, (aril C6-C10)(alquilo C,-C6), (heteroaril C 15 C9)(alquilo G-Cg), (heterocíclico C3-C9)(alquilo C C6), (aril Cg-C10)(arilo C6-C10), (aril Cg-C10)(heteroar¡lo G-Cg), (aril C6-C10)(heterocícl¡co C3-C9), (heteroaril C Cg)(arilo C6-C10), (heteroaril C1-C9)(heteroarilo C C9), (heteroaril C Cg)(heterocíclico C3-C8), (heterocíclico C3-C9)(arilo C6-C10), (heteroaril Cr C9)(heterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)(heterocíclico C3-C9) o (aril C6- 20 C10)(alquiio CrC6). Otra realización de la invención (denominada de aril éteres) incluye compuestos de fórmula I en la que Q es (ariloxi C6-C10)(alquilo 0,-Cg), (ariloxl C6- C10)(arilo C6-C10), (ariloxi Cg-C10)(heteroar¡lo C Cg), (ariloxi C6-C10)(heterocíclico C3-C9), (heteroariloxi C,-Cg)(alqu¡lo G-Cg), (heteroariloxl G-CgXarilo C6-C10), (heteroariloxi C,-C9?heteroar¡lo G-G,), (heteroariloxi G-CgXheterocícllco C3-C9). (heterocíclico C3-C9)-0-(alquilo C,-C6), (heterocíclico C3-Cg)-0-(arilo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)-0-(heteroarilo C C9) o (heterocíclico C3-C9)-0-(heterocícI¡co 5 C3-C9). Otra realización de la invención (denominada de aril alquil éteres) incluye compuestos de fórmula I en la que Q es (aril C6-C10)(alcoxi C1-C6)(arilo C6-C10). (aril C6-C10)(alcoxi C1-Cg)(heteroarilo C,-C9), (aril C6-C10)(alcoxi C Cg)(heterocíclico C3-C9), (heteroaril C,-C9)(alcox¡ C1-C6)(arilo C6-C10), (heteroaril • 10 G,-C9)(alcoxi G-CgXheteroarilo C,-C9), (heteroaril C1-C9)(alcox¡ C Cg)(heterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)(alcoxi C,-C6)(arilo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)(alcox¡ G-CgXheteroarilo C,-C9) o (heterocícllco C3-C9)(alcoxi C1-C6)(heterocíclico C3-C9). Otra realización de la invención (denominada éteres inversos) incluye compuestos de fórmula I en la que Q es (ariloxl C,-Cg)(alqu¡l G,- 15 Cg)(arilo C6-C10), (ariloxi C6-C10)(alquil G-CgXheteroarilo C,-Cg), (ariloxi C C6)(alqu¡l G-CgXheterocíclico C3-C9), (heteroariloxi G-C9)(alquil C C6)(arilo C6- • C10), (heteroariloxi C1-C6)(heteroarilo C,-Cg), (heteroariloxi C,- C9)(alquil C,-C6)(heterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)-0-(alqu¡l C1-C6)(arilo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)-0-(alquil C1-C6)(heteroarilo C C9) o (heterocíclico 2 o C3-C9)-0-(alquil G-CgXheterocíclico C3-C9). Otra realización de la invención (denominada de cadena-arilos) incluye compuestos de fórmula I en la que Q es (aril C6-C10)(alquil G-CgXarilo C6- C10), (aril Cg-C10)(alquil G-CgXheteroarilo G-C9), (aril C6-C10)(alquil C Cg)(heterocícl¡co C3-C9), (heteroaril C C9)(alqu¡l C6-C10), (heteroaril C1-C9)(alquil C1-C6)(heteroarilo G-G.), (heteroaril C.-C9)(alquil Cr C6)(heterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)(alquil C CgXarilo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)(alquil C1-C6)(heteroarilo CrC9) o (heterocíclico C3-C9)(alquil Otra realización de la invención (denominada de aminoarilos) incluye compuestos de fórmula I en la que Q es (aril C6-C10)-NH-(alqu¡lo C,-Cg), (aril C6-C10)-NH-(arilo C6-C10), (aril C6-C10)-NH-(heteroarilo CrCg), (aril C6-C10)-NH-(heterocíclico C3-C9), (heteroaril CrC9)-NH-(alquilo G-Cg), (heteroaril G-C9)-NH-(arilo C6-C10), (heteroaril CrG.)-NH-(heteroarilo G-C9), (heteroaril CrC9)-NH-(heterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)-NH-(alquilo C,-Cg), (heterocíclico C3-C9)-NH-(arilo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)-NH-(heteroar¡lo C C9), (heterocíclico C3-C9)-NH-(heterocíclico C3-C9), (aril C6-C10)(alqu¡l C1-C6)-NH-(ar¡lo C6-C10), (aril Cg-GoXalquil G-GJ-NH-íheteroarilo CrC9), (aril C6-C10)(alqu¡l C C6)-NH-(heterocíclico C3-C9), (aril C6-C10)-NH-(alquil G-CgXarilo C6-C10), (aril C6-C10)-NH-(alquil CrC6)(heteroarilo C1-C9), (aril C6-C9)-NH-(alqull C C6)(heterocícl¡co C3-C9), (heteroaril CrC9)(alquil C C6)-NH-(arilo C6-C10), (heteroaril G-C9)(alquil G-Cg)-NH-(heteroarilo CrC9), (heteroaril CrC9)(alquil G-C6)-NH-(heterocíclico C3-C9), (heteroaril C C9)-NH-(alquil C C6)(heteroarilo C C9), (heteroaril G-Cg)-NH-(alquil CrCg)(heterocíclico C3-C9), (heterocícllco C3-C9)(alquil C6-C10), (heterocíclico C3-C9)(alquil G-Cg)-NH-(heteroar¡lo CrC9), (heterocíclico C3-C9)(alquil G-C6)-NH-(hetero cíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)-NH-(alquil C1-C6)(arilo C6-C10), (heterocíclico C3-C9)-NH-(alquíl G-CgXheteroarilo G-C9), (heterocíclico C3-C9)- NH-(alquil C3-C9), (aril C6-C10)(alquil G-C6)-NH-(alqu¡lo C C6), o (aril C6-C10)(alcoxi G-CgXalquilo C,-C6). Los expertos en la materia • apreciarán que cada una de las realizaciones de Q antes mencionadas se puede 5 combinar con cualquiera de las realizaciones antes mencionadas (por ejemplo, tetrahióropiranos, tetrahidrotiopiranos, hidroxitetrahidrotiopiranos, éteres de tetrahidropirano, etc.). Los compuestos preferidos de la invención en los que Q contiene dos o más anillos colgantes son aquellos compuestos en los que cada uno de los • 10 anillos está conectado en orientación para, más preferiblemente en los que el anillo conectado al núcleo (esto es, el anillo que contiene "X") mediante el grupo S02- ee.tá sustituido en orientación para. Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que Q es (aril C6-C10)(alcox¡ G-CgXarilo C6-C10), (aril C6-C10)(alcoxi C 15 Cg)(heteroar¡lo G-C9), (heteroaril C1-C9)(alcox¡ C6-C10) o (heteroaril C.-C9)(alcoxi C1-C6)(heteroarilo G-C9), sustituidos opcionalmente por uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente uno a tres sustituyentes en el anillo terminal, en los que el citado sustituyente se selecciona de halo, alquilo G-C6, alcoxi C,-C6 o perfluoroalquilo C,-C3. 2 o Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los cue Q es piperidinilo, piperazinilo, pirrolldino, morfolinilo, tiomorfolinilo, (aril C6-C10)piperidinilo, (heteroaril G-C9)piper¡din¡lo, (ariloxi C6-C10)p¡per¡dinilo, (heteoariloxi C,-C9)piperid¡nilo, (aril C6-C10)(alcox¡ C1-C6)piperidinilo, (heteroaril ^aa^aA ^ ^» C1-C9)(alcoxi G-Cgjpiperidinilo, (aril C6-C10)piperazin¡lo o (heteroaril -C9)piperazin¡lo, sustituidos opcionalmente por uno o más, preferiblemente uno a tres sus;tituyentes por anillo, lo más preferiblemente uno a tres sustituyentes en el anillo terminal, en los que el citado sustituyente se selecciona de halo, alquilo C,-C6, alcoxi C C6 o perfluoroalquilo C C3. Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que Q es (aril C6-C10)metoxi(arilo C6-C10), (aril C6-C10)metoxi(heteroarilo C2-C9), (heteroaril C2-G.)metoxi(arilo C6-C10) o (heteroaril C2-Cg)metoxi(heteroarilo C2-C9), sustituidos opcionalmente por uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente uno a tres sustituyentes en el anillo terminal, en los que el citado sustituyente se selecciona de halo, alquilo C C6, alccxi C Cg o perfluoroalquilo C,-C3. Compuestos más preferidos de la invención son aquellos en los que Q es (aril C6-C10)metoxifenllo, (aril C6-C10)metoxipirid¡lo, (aril C6-C10)me1oxifurilo, (aril C6-C10)metoxipirrolilo, (aril C6-C10)metoxltienilo, (aril C6-C10)metoxisotiazolilo, (aril C6-C10)metoximidazolilo, (aril C6-C10)metoxipirazin¡lo, (aril Cg-C10)metox¡p¡r¡midilo, (aril C6-C10)metoxiquinolilo, (aril C6-C10)metoxipirazolilo, (aril C6-C10)metoxisoxazolilo, (aril C6-C10)metoxit¡azolilo, (aril C6-C10)metoxioxazolilo, piridilmetoxifenilo, furilmetoxifenilo, pirrolilmetoxifenilo, tienilmetoxifenilo, isotiazolilmetoxifenilo, imidazolilmetoxifenilo, bencimi-dazolilmetoxifenilo, tetrazolilmetoxifenilo, pirazinilmetoxifenilo, pirimldilmetoxifenilo, quinolilmetoxifenilo, isoquinolilmetoxifenilo, benzofurilmetoxifenilo, isobenzofurilmetoxifenilo, benzotlenilmetoxifenilo, ajiai. pirazolllmetoxifenilo, indolilmetoxifenilo, isoindolilmetoxifenilo, purinilmetoxifenilo, carbazolilmetoxifenilo, isoxazolilmetoxifenilo, tiazolilmetoxifenilo, oxazolilmetoxifenilo, benzotiazolilmetoxifenilo, benzoxazolilmetoxifenilo, piridilmetoxipiridilo, piridilmetoxifurilo, piridilmetoxipirrolilo, piridilmetoxitienilo, 5 piridilmetoxisotiazolilo, piridilmetoxümidazolilo, piridilmetoxipirazinllo, piridilmetoxipirimidilo, piridilmetoxiquinolilo, piridilmetoxipirazolilo, piridilmstoxisoxazolilo, piridilmetoxitiazolilo, piridilmetoxioxazolilo, furilmetoxipiridilo, furilmetoxifurilo, furilmetoxipirrolilo, furllmetoxitienilo, furilmetoxisotiazolilo, furilmetoximidazolilo, fúrilmetoxipirazinilo, furilmetoxipirimi-0 dilo, furilmetoxiquinolilo, furilmetoxipirazolilo, furilmetoxisoxazolilo, furllmeto- xitiazolilo, furilmetoxloxazolilo, pirrolilmetoxipiridilo, pirrolilmetoxifurilo, pirrolilmetoxipirrolilo, pirrolilmetoxitienilo, pirrolilmetoxisotiazolilo, pirrolilmeto- xiimidazolilo, pirrolilmetoxipirazlnilo, pirrolilmetoxipirimidilo, pirrolilmetoxiquinolilo, pirrolilmetoxipirazolilo, pirrolilmetoxiisoxazolllo, pirroiilmetoxitiazolilo, 5 pirrolilmetoxioxazolilo, tienilmetoxipiridilo, tienilmetoxlfurilo, tienilmetoxipirrolilo, tienllmetoxitienilo, tienilmetoxisotiazolilo, tienilmetoximidazolilo, tienilmetoxi- pirazinilo, tienümetoxipirimidilo, tienilmetoxiquinolilo, tienilmetoxisoxazolilo, tienilmeitoxitiazolilo, tlenilmetoxioxazolilo, pirazinilmetoxipiridilo, plrazinil- metoxifurilo, pirazinilmetoxipirrolllo, plrazinilmetoxitlenilo, pirazinllme-o toxisotiazolilo, pirazinilmetoximidazolilo, pirazinilmetoxipirazlnilo, pirazinilmetoxipirimidilo, pirazinilmetoxlquinolilo, pirazinilmetoxisoxazolilo, pirazinilmetoxitiazolilo, pirazinilmetoxioxazolilo, pirimldilmetoxipiridilo, pirimidilmetoxifurilo, pirimidilmetoxipirroiilo, pirimidilmetoxitienilo, pirimi- t.« . á -i k art . - ****-***- — -» * * *-' dilmetcxisotiazolilo, pirimidilmetoximidazolílo, pirimidilmetoxipirazinilo, pirimi- dilmetcxipirimidilo, pirimidilmetoxiquinolilo, pirimidilmetoxisoxazolilo, pirimidilmetoxitiazolilo, pirimidilmetoxixazolilo, tiazolilmetoxipiridilo, tiazolilmeto- xifurilo, tiazolilometoxipirrolilo, tiazolilmetoxitienilo, tiazolilmetoxisotiazolilo, 5 tiazolilmetoximidazolilo, tiazolilmetoxipirazinilo, tiazolllmetoxipirimidilo, tiazolilmetoxiquinolilo, tiazolilmetoxisoxazolilo, tiazolllmetoxitiazolilo tiazolilmetoxioxazolilo, oxazolilmetoxipiridllo, oxazolilmetoxifurilo, oxazolilmetoxipirrolilo, oxazolilmetoxitienilo, oxazolilmetoxitiazolilo, oxazolilme- toximldazolilo, oxazolilmetoxipirazinilo, oxazolilmetoxipirimidilo, lo oxazolilmetoxiquinolilo, oxazolilmetoxisoxazolilo, oxazolilmetoxltiazolilo u oxazolilmetoxioxazolilo, sustituidos opcionalmente. Compuestos más preferidos de la invención son aquellos en los que Cl es (aril C6-C10)metoxifenilo, (aril C6-C10)metox¡p¡rid¡lo, (aril C6- C10)me1oxifurilo, (aril C6-C10)metox¡pirrolilo, (aril Cg-Cgjmetoxitienilo, (aril C6- 15 C10)me1oxisotiazolilo, (aril C6-C10)metoximidazolilo, (aril C6-C10)metoxip¡raz¡nilo, (aril Cg-C10)metox¡p¡rimid¡lo, (aril C6-C10)metox¡quinolilo, (aril C6- C10)me1oxisoxazolilo, (aril Cg-C10)metox¡tiazolilo, (aril Cg-C10)metoxioxazol¡lo, piridilmetoxifenilo, furilmetoxifenilo, pirrolilmetoxifenilo, tienilmetoxifenilo, isotiazolilmetoxifenilo, imidazolilmetoxifenilo, bencimidazolilmetoxifenilo, 20 tetrazolilmetoxifenilo, pirazinilmetoxifenilo, pirimidilmetoxifenilo, qulnolilmetoxlfeni- lo, isoquinolilmetoxifenilo, benzofuril metoxifenilo, ¡sobenzofurilmetoxifenilo, benzotienilmetoxifenilo, pirazolilmetoxifenilo, indolilmetoxifenilo, isoindolilmetoxifenilo, purinilmetoxifenilo, carbazolllmetoxifenilo, isoxazolilmetoxifenilo, j?g| i* ¡t ... . »«^. . .. .. . . n.a>...-, . .. ... . . . -üt - . -^. -«A.é »tt.«. tiazolilmetoxifenilo, oxazolilmetoxifenilo, benzotiazolilmetoxifenilo o benzoxa- zolilmetoxifenilo, sustituidos opcionalmente. Compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que Q es (aril C6-C10)metoxifenilo, piridilmetoxifenilo, furilmetoxifenilo, pirrolilmetoxifenilo, tienilmetoxifenilo, isotiazolilmetoxifenilo, imidazolilmetoxifenilo, bencimidazolílmetoxifenilo, tetrazolilmetoxifenilo, pirazinilmetoxifenilo, pirimidilmetoxifenilo, quinolilmetoxifenilo, isoquinolilmetoxifenilo, benzofurilmetoxifenilo, ¡sobenzofurilmetoxifenilo, benzotienilmetoxifenilo, pirazolilmetoxifenilo, indolilmetoxifenilo, isoindolilmetoxifenilo, purinilmetoxifenilo, carbazolilmetoxifenilo, isoxazolilmetoxifenilo, tiazolilmetoxifenilo, oxazolilmetoxifenilo, benzotiazolilmetoxifenilo o benzoxazolilmetoxifenllo, sustituidos opcionalmente. Compuestos más preferidos de la invención son aquellos en los que O es 4-[(aril C6-C10)metox¡]fenilo, 4-(pirid¡lmetoxi)fenilo, 4- (tienilmetoxi)fenilo, 4-(pirazinilmetoxi)fenilo, 4-(pirimidilmetoxl)fen¡lo, 4- (piridazinilmetoxi)fenilo, 4-(tiazolilmetoxi)fenilo o 4-(oxazolilmetoxi)fenilo, sustituidos opcionalmente. Los compuestos más preferidos de la presente Invención son aquellos en los que Q es 4-[(arll C6-C10)metoxi]fenilo sustituido opcionalmente por uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente uno a tres sustituyentes en el anillo terminal, en los que los citados sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alquilo C Cg, alcoxi C o perfluoroalquilo C C3.
Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que Q es 4-[(aril C6-C10)metoxi](heteroarilo C2-C9) sustituido opcionalmente por uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente uno a tres sustituyentes en el anillo terminal, en los que 5 los citados sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alquilo C C6, alcoxi C C6 o perfluoroalquilo C,-C3. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que Q es 4-[(heteroaril C2-C9)metoxl]fenilo sustituido opcionalmente por uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, • 10 lo más preferiblemente uno a tres sustituyentes en el anillo terminal, en los que los citados sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alquilo C,- C6, alcoxi -Cg o perfluoroalquilo C,-C3. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que Q es 4-[(heteroaril C2-C9)metoxi](heteroarllo C2-C9) sustituido 15 opcionalmente por uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente uno a tres sustituyentes en el anillo terminal, en los que • los citados sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alquilo C C6, alccxi C,-C6 o perfluoroalquilo C,-C3. Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos 20 en los que cada uno de R\ R2, R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C Cg, alquenilo C2-C6, alqulnilo C2-C6, perfluoroalquilo G-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C,-C9, cicloalquilo C3-C6, heterocíclico C3-C9, (alquil C1-C6)(C=0)-, (alcoxi C1-C6)(C=0)-, -COOH, H2N- (C=0)-, (alquil C^ -NH-^O)- y (alquil CrC6)2-N-(C=0)-, en los que cada uno de los citados grupos alquilo C C6 está sustituido opcional e independientemente por uno a tres grupos seleccionados de halo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alcoxi C,-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C,-C9, clcloalquilo C3-C6, 5 heterocíclico C3-C9, (alquil C C6)-(C=0)-NH-, (alquil CrC6MC=0)-0-, (alquil C C6)amir?o o (alquil G-C6)2-am¡no; más preferiblemente en los que cada uno de R1, R2, R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C,-C6, alquenilo C2-C6, perfluoroalquilo G-Cg, (alquil C C6)(C=0)-, (alcoxi C C6)(C=0)-, (alquil C1-C6)-NH-(C=0)- y (alquil CrC6)2-N- • 10 (C=0)-, en los que cada uno de los citados grupos alquilo G-C6 está sustituido opcional e independientemente por uno a tres grupos seleccionados de halo, trifluorometilo, hidroxl, amino, alcoxi C C6, arilo C6-C10, heteroarilo C,-C9, cicloalquilo C3-C6, heterocíclico C3-C9, (alquil C1-C6)-(C=0)-NH-, (alquil C,-C6)- (C=0)-0-, (alquil C1-C6)amino o (alquil G-Cg)2-amino; más preferiblemente en los 15 que cada uno de R1, R2, R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo G-C6 y alquenilo C2-C6, en los que los citados • grupos alquilo C C6 están sustituidos opcional e independientemente por uno a tres grupos (más preferiblemente uno a dos grupos) seleccionados de halo, hidroxi, amino, alcoxi G-C6 o arilo C6-C10; lo más preferiblemente en los que cada 20 uno de R\ R2, R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno o alquilo C C4. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente del BUMBGÍ G ....t ,., Í ?Í.Í .. . r *j* . . .~. ?. . - - . . ...... » »* í . grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo G-Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, amino, (alquil C1-C6)amino, (alquil alcoxi G-C6, perfluoroalquilo C Cg, perfluoroalcoxi G-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10> heterocíclico C3-C6, heteroarilo CrC9, (alquil CrC6)(C=0)-, (alquil CrC6)(C=0)-5 NH-, (alquil G-Cg)(C=0)-0-, (alcoxi -COOH, H2N-(C=0)-, (alquil G-C6)-NH-(C=0)- y (alquil C1-C6)2-N-(C=0)-; más preferiblemente en los que cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C,-Cg, alquenilo C2-C6, amino, (alquil G,- C6)amir?o, (alquil alcoxi G-C6, perfluoroalquilo G-C6 y 0 perfluoroalcoxi C C6; lo más preferiblemente en los que cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo G-C4, amlno, alcoxi G-C4, trifluorometilo y trifiuorometoxi. Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que por lo menos uno de R1 y R2, R5 y R6 o R7 y R8 forman juntos un grupo 5 carbonita o un anillo clcloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente; más preferiblemente en los que uno de R1 y R2, R5 y R6 o R7 y R8 forman juntos un grupo carbonilo. Otros compuestos de la presente invención son aquellos en los que R5 y R7, R5 y R8, R6 y R7 o R6 y R8 forman juntos un anillo cicloalquilo C4-C6 o sustituido opcionalmente, preferiblemente condensado en posición cis. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que R1 o R2 son hidrógeno. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son tf*^^^^ aquellos en los que por lo menos uno de R1 y R2 es distinto de hidrógeno. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que por lo menos uno de R1-R6 es alquilo G-C6, más • preferiblemente metilo o etilo. 5 Otros compuestos de la presente Invención son aquellos en los que por lo menos uno de R1-R6 es distinto de hidrógeno o de alquilo G-C6. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que por lo menos uno de R1-R2 es alquilo G-C6, preferiblemente metilo o etilo. • 10 Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que R es hidrógeno o alquilo C,-C6, preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que R2 es hidrógeno o alquilo 0,-Cg, preferiblemente hidrógeno, 15 metilo o etilo. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que R3 es hidrógeno o alquilo C C6, preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son 20 aquellos en los que R5 es hidrógeno o alquilo C,-Cg, preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que R6 es hidrógeno o alquilo G-C6, preferiblemente hidrógeno, ->-~-¿1jílUlltitAMá *ß?u, , ?. _! _> ! ___. t aaáMfaí . .^? i . metilo o etilo. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que R7 es hidrógeno o alquilo C C6, preferiblemente hidrógeno, • metilo o etilo. 5 Otros compuestos más preferidos de la presente Invención son aquellos en los que R8 es alquilo G-C6, preferiblemente metilo o etilo. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que R4 es hidrógeno. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son • 10 aquellos en los que cada uno de R1 y R2 es alquilo C C6, preferiblemente metilo o etilo. Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que cada uno de R5 y R6 es alquilo G-C6, preferiblemente metilo o etilo. 15 Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que cada uno de R7 y R8 es alquilo G-C6, preferiblemente metilo • o etilo. Los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que cada uno de R1-R8 es hidrógeno o cada uno de R1 y R2 es 2 o metilo o etilo. Los compuestos específicos más preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo formado por: hidroxlamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)- bencenosulfonil]-3-h¡droxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-clorobenclloxi)bencenosulfonil]-3- hldroxitstrahidropiran-3-carboxílico, • hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- 5 hidroxit3trah¡dropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-[4-(3-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxitetrahidroplran-3-carboxílico, • 10 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metilbenciloxi)benceno- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico e hidroxiamlda del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo- nil]-3-hidroxitetrah¡dropiran-3-carboxílico. Otros compuestos piránlcos específicos de la invención son: 15 hidroxiamida del ácido 4-(2'-cloroblfenil-4-sulfonil)-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, • hidroxiamida del ácido 4-(3'-clorobifenil-4-sulfon¡l)-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)-3- 2 o hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4'-metiibifenil-4-sulfonll)te- trahidropiran-3-carboxílico, hidroxlamida del ácido 3-hidroxi-4-(3'-metilbifenil-4-sulfonil)tetrah¡- dropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(2'-metilbifenil-4-sulfonil)tetrahi- dropiran-3-carboxílíco, hidroxiamida del ácido 4-(2'-fluorobifenil-4-sulfonil)-3-hidroxitetrahi- 5 dropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-(3'-fluorobifenil-4-sulfonil)-3-hidroxitetrahi- dropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-(4'-fluorobifenil-4-sulfon¡l)-3-hidroxitetrah¡- dropiran-3-carboxílico, ^ 10 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-pirid¡n-4-¡lbencenosulfonil)te- trahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-piridin-3-ilbencenosulfonil)te- trahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-p¡ridin-2-ilbencenosulfonil)te- 15 trahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxl-4-(4'-metoxibifen¡l-4-sulfonil)te- ^^ trahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 3-hidroxi-4-(3'-metox¡b¡fenil-4-sulfonil)te- trahidropiran-3-carboxílico, 20 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(2'-metoxibifenil-4-sulfonil)te- trahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-(bifenil-4-sulfonil)-3-hidroxitetrahidrop¡ran- 3-carboxílico, ' iiimli liiaJTÜlillmlW hidroxiamida del ácido 3-hidrox¡-4-(4-fenilpiperidin-1-sulfonil)tetrah¡- dropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorofenil)p¡peridin-1-sulfon¡l]-3- hidroxiletrahidropiran-3-carboxílico, 5 hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-clorofenil)piperidin-1-sulfon¡l]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorofenil)piperidin-1-sulfon¡l]-3- hldroxltetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-h¡drox¡-4-(4-o-tolilpiperidin-1-sulfonil)te- • 10 trahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-h¡drox¡-4-(4-m-tolilpiper¡d¡n-1-sulfon¡l)te- trahidropiran-3-carboxílíco, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-p-tol¡lpiperidin-1-sulfon¡l)te- trahidropiran-3-carboxílico, 15 hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-fluorofenil)piperidin-1-sulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, • hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-fluorofenil)p¡peridin-1-sulfonil]-3- hidroxitetrahldropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-sulfonil]-3- 2 o hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxl-4-[4-(2-metox¡fenil)piperidin-1- sulfonil)tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidrox¡-4-[4-(4-metoxlfenil)piperidin-1- sulfonil)tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(3-metoxifen¡l)piperidin-1- sulfonil)tetrahidropiran-3-carboxílico, • hldroxiamida del ácido S-hidroxW-ß'^'.S'.?'-tetrahidro-ZH- 5 [2,4']bipiridinil-1 '-sulfonil)tetrahidropiran-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido S-hidroxi^-^'^'.S'.e'-tetrahidro^?- [3,4']bipiridinil-1 '-sulfonil)tetrah¡dropiran-3-carboxílico, . hidroxiamida del ácido S-hidroxi^-P'^'.S'.e'-tetrahidro^?- [4,4']bipir¡din¡l-1'-sulfonil)tetrahidropiran-3-carboxíl¡co, • 10 hidroxiamida del ácido 4-(2',6'-dimetil-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H- [4,4']b¡pirid¡nil-1-sulfon¡l)-3-hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[-4-(2,6-dimetllpiridin-4-il)bencenosulfonil]- 3-h¡droxitetrahidrop¡ran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-fenoxibencenosulfonll)tetrahi- 15 dropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorofenoxl)bencenosulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-clorofenoxi)bencenosulfonll]-3- hldroxltetrahidropiran-3-carboxílico, 20 hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxíllco, hidroxiamida del ácido 3-hldroxi-4-(4-o-toliloxibencenosulfon¡l)te- trahldrcpiran-3-carboxílico, m á áhmíái.* ** . ». „ *^... 4 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-m-toliloxibencenosulfonil)te- trahldropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-p-tolilox¡bencenosulfon¡l)te- trahidropiran-3-carboxílico, 5 hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-3-o hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metoxifenoxi)benceno- sulfonil)tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(3-metox¡fenoxi)benceno- sulfonil)tetrahidropiran-3-carboxílico, 5 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(4-metoxifenoxi)benceno- sulfonil)tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-2-ilox¡)- bencenosulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-3-iloxi)benceno-o sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-4-ilox¡)benceno- sulfonll]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)benceno- iA sulfonil]-3-hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-¡loxi)piperidin-1- sulfonil]-3-hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, ^^ hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-4-iloxi)piperidin-1- 5 sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-3-¡loxi)piperidin-1- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, • lo hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorofenoxi)piperidin-1-sulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-clorofenoxi)piperidin-1-sulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorofenoxi)piperldin-1-sulfonil]-3- 15 hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-fluorofenoxi)piperidin-1-sulfonil]-3- • hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-fluorofenoxi)piperidin-1-sulfon¡l]-3- hidroxiletrahidropiran-3-carboxílico, 20 hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-sulfonil]-3- hidroxi1:etrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-o-tol¡loxipiperidin-1-sulfonil)te- trahldropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-m-toliloxipiperidin-1- sulfonil)tetrahidropiran-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 3-h¡droxi-4-(4-p-toliloxipiperid¡n-1-sulfon¡l)te- trahidropiran-3-carboxíllco, 5 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metoxifenoxi)piperidin-1- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(3-metoxifenoxi)piperidin-1- sulfonil|tetrahidropiran-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(4-metox¡fenoxi)p¡peridin-1-o sulfonil |tetrahidropiran-3-carboxíllco, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-fenoxipiperidin-1-sulfonil)te- trahidropiran-3-carboxílico, hldroxiamida del ácido 4-(4-benciloxipiperidin-1-sulfonil)-3- hidroxiletrahidropiran-3-carboxílico, 5 hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorobenciloxi)piperidin-1-sulfonil]-3- hidroxiletrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-clorobenciloxi)piperidin-1-sulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-[4-(4-clorobenciloxi)piperidin-1-sulfonil]-3-o hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-fluorobenciloxi)piperidin-1-sulfonil]-3- hidroxicetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-fluorobenciloxi)piperidin-1-sulfonil]-3- ^^••^^E— M>— ^— ^«^^B>aká_^>^y^^l^^^MÍ^^^^^^^ hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenc¡loxi)piper¡d¡n-1-sulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, • hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metilbenc¡lox¡)piperidin-1- 5 sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(3-metilbenciloxi)piperidin-1- sulfonil]tetrahidrop¡ran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(4-met¡lbenciloxi)piperidin-1- sulfon¡l]tetrah¡dropiran-3-carboxílico, • 10 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metoxibenciloxi)piperidin-1- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(3-metoxibenciloxi)piper¡din-1- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(4-metoxibenciloxi)piper¡d¡n-1- 15 sulfonil tetrahidroplran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)piperidin-1- • sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidrox¡-4-[4-(pirid¡n-3-ilmetox¡)p¡peridin-1- sulfonll]tetrahidropiran-3-carboxílico, 20 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(pir¡din-4-ilmetox¡)p¡peridin-1- sulfonll|tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxlamida del ácido 4-[4-(2,6-dimet¡lpir¡din-4-ilmetoxl)piperidin-1- sulfonil|-3-hidroxitetrahidrop¡ran-3-carboxílico, . i. : , ; _Afeaa_ aa«a hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,6-d¡metilpiridin-4-ilmetoxi)benceno- sulfonil]-3-hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxl-4-[4-(piridin-4-ilmetox¡)benceno- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, 5 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-3-¡lmetoxi)benceno- sulfon¡l]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)benceno- sulfon¡l]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-(4-(benciloxibencenosulfonil)-3-h¡droxite- • 10 trahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-clorobenciloxl)bencenosulfonil]-3- hidroxitetrahldropiran-3-carboxílico, 15 hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, • hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-fluorobenciloxi)bencenosulfonll]-3- hidroxiletrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- 2 o hidroxitetrahldropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxil:etrah¡dropiran-3-carboxíiico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metilbenciloxi)benceno- a * s i sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(3-metilbencilox¡)benceno- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidrox¡-4-[4-(4-metilbenc¡lox¡)benceno- 5 sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metoxibenciloxi)benceno- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(3-metoxibenciloxi)benceno- sulfon¡l]tetrahidropiran-3-carboxíl¡co e 0 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(4-metoxibenciloxi)benceno- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico. Otros compuestos piperidínicos específicos de la invención son: hidroxiamida del ácido 4-(2'-clorobifenil-4-sulfon¡l)-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, 5 hidroxiamida del ácido 4-(3'-clorobifenil-4-sulfonil)-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)-3- hidroxipiperidin-3-carboxíl¡co hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4'-metilbifenil-4- o sulfonil )p¡peridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-h¡droxi-4-(3'-metilb¡fenil-4-sulfo- nil)piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(2'-metilbifenil-4-sulfo- nil)pipe?ridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-(2'-fluorobifenil-4-sulfonil)-3-hidroxipipe-ridin-3- arboxílico, hidroxiamida del ácido 4-(3'-fluorobifenil-4-sulfonil)-3-hidroxipipe-ridin-3-<;arboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 4-(4'-fluorob¡fen¡l-4-sulfonil)-3-hidroxip¡pe-ridin-3-oarboxílico, hldroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-piridin-4-¡lbenceno-sulfon¡l}piperidln-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-p¡ridin-3-ilbenceno-sulfonil)p¡peridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-piridin-2-ilbenceno-sulfon¡l)piperid¡n-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxl-4-(4,-metoxib¡fen¡l-4-sulfo-nil)plperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(3'-metox¡b¡fen¡l-4-sulfo-nil)piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(2'-metoxibifenil-4-sulfo-nil)piperidin-3-carboxíllco, hidroxiamida del ácido 4-(bifenil-4-sulfon¡l)-3-hidroxip¡peridin-3-carboxíllco, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-fenilpiperidin-1-sulfonil)piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorofenil)piperidin-1-sulfonil]-3-hidroxi?iperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-clorofenil)piperidin-1-sulfonil]-3-hidroxi?iperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorofen¡l)piper¡din-1-sulfonil]-3-hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-o-tol¡lpiperidin-1-sulfonll)pi-peridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-m-tolilpiperidin-1-sulfonil)p¡-peridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-p-tol¡lpiperidin-1-sulfon¡l)pi-peridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-fluorofeniI)piperid¡n-1-sulfon¡l]-3-hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-fIuorofenil)piperidin-1-sulfonil]-3-hldroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorofen¡l)piperidin-1-sulfonil]-3-hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 3-hidrox¡-4-[4-(2-metoxifen¡l)piperidin-1-sulfoni piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidrox¡-4-[4-(4-metoxifenil)piperid¡n-1-sulfonil]piperidin-3-carboxílico, hidroxlamida del ácido 3-h¡droxi-4-[4-(3-metoxifenil)piperidin-1- -Lfc. ^^^ sulfon¡l]piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[2,4']b¡piridin¡l-1-sulfon¡l)piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido S-hidroxM-ÍS'^'.d'.?'-tetrahidro-ZH-[3,4']bipiridinil-1 -sulfonil)piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido S-hidroxW-ÍS'^'.S'.?'-tetrahidro-ZH-[4,4']bipiridinil-1'-sulfonil)piperid¡n-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-(2',6'-dimet¡l-3,4,5,6-tetrahidro-2H-^^bipiridinil-l'-sulfoni -S-hidroxipiperidin-S-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,6-d¡metilp¡rid¡n-4-il)bencenosulfonil]- 3-hidro ip¡peridin-3-carboxíllco, hidroxiamida del ácido 3-hidroxl-4-(4-fenoxibencenosulfo-nil)piperidin-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-[4-(2-clorofenoxi)bencenosulfonil]-3-hldroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-clorofenoxi)bencenosulfonil]-3-hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-3-hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxl-4-(4-o-toliloxibenceno-sulfon¡l)piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-m-toliloxibencenosulfo-nil)piperidin-3-carboxíl¡co, * 8 * * *- ^.^adüátti. '•*- * ¿ » hldroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-p-toliloxibencenosulfo- nil)piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, 5 hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-3- hidroxipiperidin-3-carboxílíco, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metoxifenoxi)ben- ^^ 10 cenosulfon¡l]piperidin-3-carboxíllco, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(3-metoxifenoxi)ben- cenosulfonil]piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(4-metoxifenoxi)ben- cenosulfonil]p¡peridin-3-carboxíl¡co, 15 hidroxiamida del ácido 3-h¡droxi-4-[4-(piridin-2-¡loxi)- bencenosulfonil]piperidin-3-carboxílico, ^ hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(pirld¡n-3-ilox¡)bencenosulfo- nil]piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(pir¡din-4-ilox¡)bencenosulfo- 20 n¡l]pipe?r¡din-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-iloxi)ben- cenosulfonil]-3-h¡drox¡piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,6-dimetilpir¡din-4-iloxi)piperidin-1- sulfonil]-3-hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-4-iloxi)piper¡d¡n-1- sulfoniljpiperidin-3-carboxíllco, ™ hidroxiamida del ácido 3-h¡droxi-4-[4-(piridin-3-iloxi)piperidin-1- 5 sulfonilj|piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(p¡ridin-2-¡loxi)piper¡din-1- sulfon¡l]piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorofenoxi)piperidin-1-sulfonil]-3- hidroxi?iperidin-3-carboxílico, '^^ 10 hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-clorofenoxi)p¡peridin-1-sulfon¡l]-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorofenoxi)piper¡d¡n-1-sulfonil]-3- hidroxip eridin-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-[4-(2-fluorofenoxi)p¡perid¡n-1-sulfon¡l]-3- 15 hidroxi?iperidin-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-[4-(3-fluorofenox¡)piper¡d¡n-1-sulfonil]-3- • hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenox¡)piperid¡n-1-sulfon¡l]-3- hidroxl?iperidin-3-carboxílico, 20 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-o-toliIoxip¡peridin-1-sulfonil)pi- peridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-h¡droxi-4-(4-m-toliloxlpiperid¡n-1-sulfo- nil)piperidin-3-carboxílico, É . iiiiliiiÉIÉili nnriii - - - • — -- aHÜItaaMlMIEn^t^^^MUilßil^dilll^to^lH hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-p-toliloxipiperidin-1-sulfonil)p¡- peridin- 3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metoxifenoxi)piperídin-1- sulfonil|p¡peridin-3-carboxílico, 5 hidroxiamida del ácido 3-h¡droxi-4-[4-(3-metoxifenoxi)p¡peridin-1- sulfonil |piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(4-metoxifenoxi)piperidin-1- sulfonil]p¡peridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-(4-fenoxipiperidin-1-sulfonil)pi-0 peridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-(4-benciloxipiperidin-1-sulfonil)-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorobenclloxi)piperid¡n-1-sulfonil]-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, 5 hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-clorobenciloxi)piperidin-1-sulfon¡l]-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cIorobenciloxi)piperidin-1-sulfon¡l]-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-fluorobenciloxl)p¡peridin-1-sulfonil]-3-o hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-fluorobenc¡loxi)piperidin-1-sulfonil]-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-[4-(4-fluorobenciloxi)piperidin-1-sulfonil]-3- tSá .^ ? i é t .. , . i». > . i, - "- - •- *• hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidrox¡-4-[4-(2-metilbenciloxi)piperidin-1- sulfonil]p¡peridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidrox¡-4-[4-(3-metilbenciloxi)piperidin-1-5 sulfonil]piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(4-metilbenc¡loxi)piper¡din-1- sulfonil]piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metoxibenciloxi)piperid¡n-1- sulfoniljplperidin-3-carboxílico, 0 hidroxiamida del ácido 3-hidrox¡-4-[4-(3-metoxibenciloxi)piper¡d¡n-1- sulfonil]piper¡din-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(4-metoxibenciloxi)piperidin-1- sulfon¡l]p¡perid¡n-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-2-¡lmetoxi)piperid¡n-1-5 sulfonil]p¡peridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(p¡r¡din-3-ilmetoxi)piperidin-1- sulfonil3piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(pir¡din-4-ilmetoxl)piper¡d¡n-1- sulfonil]piperidin-3-carboxílico, o hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetoxi)piperidin-1 - sulfon¡l]-3-hidroxiplper¡din-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,6-d¡metilpirid¡n-4-ilmeto- xi)bencenosulfonil]-3-hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)benceno- sulfonil]piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(piridin-3-ilmetoxi)benceno- sulfon¡l]p¡peridin-3-carboxílico, 5 hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(pirld¡n-2-¡lmetox¡)benceno- sulfonil]piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-(4-benciloxibencenosulfonil)-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- 1 o hidroxi?iperidin-3-carboxílico, hldroxiamida del ácido 4-[4-(3-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxip?iperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxipiperidin-3-carboxílico, 15 hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxi?iperidin-3-carboxílico, • hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-fluorobenciloxi)bencenosulfonll]-3- hidroxiplperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- 2 o hidroxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metilbenciloxi)benceno- sulfonil]piperld¡n-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(3-metilbenciloxi)benceno- 1*0—1 *** * .. .tu. ? ?. L .*.*. * . .^... .. .,.,. .„,. -, „ , . . .. ... .. , .t 1 ,^'^ sulfbnil]piper¡din-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 3-hidroxl-4-[4-(4-metilbenciloxi)benceno- sulfonil|piperidin-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2-metoxibenciloxi)benceno- 5 sulfonil |p¡per¡d¡n-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(3-metoxibenciloxi)benceno- sulfonil |piperidin-3-carboxílico e hidroxlamida del ácido 3-hidroxl-4-[4-(4-metoxibenciloxi)benceno- sulf onil]piperidin-3-carboxílico. • i o Otros compuestos específicos de la invención son: hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo- nil]-3-h?droxi-2,2-dimet¡ltetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxi)benceno- sulfonil|-3-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidropiran-3-carboxílico, 15 hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,4-diclorobenciloxi)bencenosulfonil]- 3-hidro?¡-2,2-dimetiltetrahidropiran-3-carboxílico, • hidroxiamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metilbencilox¡)bencenosulfo- nil]-3-h¡droxi-2,2-dimetiltetrah¡dropiran-3-carboxílico, hldroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenciIoxi)bencenosulfonil]-3- 2 o h¡drox¡-2,2-d¡metiltetrahidrop¡ran-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(4-fluoro-2-metilbencilox¡)- bencenosulfonil]tetrahidropiran-3-carboxíl¡co, hldroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxi)- ?t f?M??8 .»***** . ^ t ? „ ? _ _¿^ . bencenosulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(2,4-diclorobenciloxi)benceno- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxílico, • hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[5-fluoro-(2-metilbenciloxi)bence- 5 nosulfonil]tetrahidropiran-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(4-fluorobenciloxi)benceno- sulfonil]tetrahidropiran-3-carboxíllco, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxí)bencenosulfo- nil]-3-metoxitetrahidropiran-3-carboxíl¡co, • 10 hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxi)benceno- sulfonil]-3-metoxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,4-diclorobenclloxl)bencenosulfon¡l]- 3-metoxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metilbencilox¡)bencenosulfo- 15 nil]-3-metoxitetrahidropiran-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobencilox¡)bencenosulfonil]-3- • metoxitetrahidroplran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo- nil]-3-etoxitetrahidropiran-3-carboxílico, 20 hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxi)benceno- sulfonil]-3-etoxitetrahidropiran-3-carboxíl¡co, hidroxlamida del ácido 4-[4-(2,4-diclorobenclloxi)bencenosulfonil]- 3-etoxit9trahidroplran-3-carboxílico, y J i. I . <t. i » «fc- . j.*, i . -u, ... ¿ . i .-.». . «m. *. . .«_ __,>< • »J «aaM»2ú hidroxiamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metiIbenciloxi)bencenosulfo-nil]-3-e1oxitetrahldropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3-etoxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)-bencenosulfonil]-2,2-dimetiltetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxi)-bencenosulfonil]-2,2-dimetiltetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(2,4-diclorobenc¡lox¡)benceno-sulfonil]-2,2-dimetiltetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(5-fluoro-2-metilbenciloxi)-bencenosulfonil]-2,2-d¡met¡ltetrahldropiran-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(4-fluorobenciloxi)benceno-sulfonil]-2,2-dimetiltetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo-nil]-3-metil-2,2-dimetiltetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxl)benceno-sulfonil]-3-metil-2,2-dlmetiltetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-[4-(2,4-diclorobenciloxi)bencenosulfon¡l]-3-metil-2,2-dimetiltetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo-nil]-3-metil-2,2-dimetiltetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenciloxl)bencenosulfonil]-3- -J J t J * t H?. > . - ""- l met¡l-2,2-dimetiltetrah¡drop¡ran-3-carboxíl¡co, hldroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo- nil]-3-hidroxi-2-oxotetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxi)benceno- 5 sulfon¡l]-3-hidroxi-2-oxotetrahidrop¡ran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,4-diclorobenciloxi)bencenosulfonll]- 3-hidroxi-2-oxotetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metilbencilox¡)bencenosulfo- n¡l]-3-hidrox¡-2-oxotetrahidropiran-3-carboxílico, • 10 hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxi-2-oxotetrahidropiran-3-carboxílico, hldroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo- nil]-3-hidroxi-2,2-dimetilpiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxi)benceno- 15 sulfon¡l]-3-h¡droxi-2,2-d¡metilpiper¡din-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,4-diclorobencilox¡)bencenosulfon¡l]- • 3-hidro)(i-2,2-dimet¡lpiper¡din-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo- n¡l]-3-hidrox¡-2,2-d¡metilpiperidin-3-carboxílico, 20 hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxi-2_2-d¡metilpiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)- bencenosulfonil]piperidin-3-carboxílico, Tí??P ?ß'máí>asjáa ~ ' . .. .* ..> ¡~.é.~* .. . , *. . **.* ...hn-. , i» í - — -*— _-. -.i-- hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxi)- bencer?osulfon¡l]piperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(2,4-diclorobenciloxl)benceno- • sulfonil|piperid¡n-3-carboxílico, 5 hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(5-fluoro-2-metilbencilox¡)- bencenosulfonil]piperidin-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 3-am¡no-4-[4-(4-fluorobenciloxi)benceno- sulfonil]p¡per¡din-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo- • 1 o nil]-3-metoxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxi)benceno- sulfon¡l]-3-metoxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,4-diclorobenciloxi)bencenosulfonil]- 3-metoxipiperidin-3-carboxílico, 15 hidroxiamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo- nil]-3-metox¡piperidin-3-carboxílico, • hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- metoxipiperidln-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenclloxi)bencenosulfo- 2 o nil]-3-etoxipiperidin-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxi)benceno- sulfon¡l]-3-etox¡piperidin-3-carboxíIico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,4-diclorobenciloxi)bencenosulfonll]- ' ''1|-rffTllÉlMI]HBÜ - i . > ^*^ - — ^..^ - • , _ -r. t. ^ __ . - - ^ * > *?*Mti 3-etoxipiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo- nil]-3-e1ox¡piperidin-3-carboxílico, • hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- 5 etoxipiFieridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)- bencenosulfonil]-2,2-dimetilp¡peridin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(4-fluoro-2-clorobencilox¡)- bencenosulfonil]-2,2-dimetilpiperidin-3-carboxílico, ™ 10 hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(2,4-diclorobenciloxi)benceno- sulfon¡l]-2,2-dimetilp¡peridin-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(5-fluoro-2-metilbencilox¡)- bencenosuIfonil]-2,2-d¡metilpiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-amino-4-[4-(4-fluorobenciloxi)benceno- 15 sulfonil]-2,2-dimetilpiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbencilox¡)bencenosulfo- nil]-3-metil-2,2-dimetilpiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-clorobenclloxi)benceno- sulfonil]-3-met¡l-2,2-d¡metilpiperidin-3-carboxílico, 20 hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,4-diclorobenciloxi)bencenosulfonil]- 3-met¡l-2,2-dimetilpiperidln-3-carboxíl¡co, hidroxiamida del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metilbenciloxl)bencenosulfo- nil]-3-metil-2,2-dimetilpiperidin-3-carboxílico, i , ~. *~ ^>... .. ^.a hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- metil-2„2-dimetilpiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo- nil]-3-hidroxi-2-oxopiperidin-3-carboxíl¡co, 5 hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-clorobenciloxi)benceno- sulfonil]-3-hidroxi-2-oxopiperidin-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,4-diclorobenciloxi)bencenosulfonll]- 3-hidro)ci-2-oxopiperidin-3-carboxílico, hidroxiamlda del ácido 4-[4-(5-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfo- • 1 o nil]-3-hidroxi-2-oxopiperid¡n-3-carboxílico e hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxi-2-oxopiperidin-3-carboxílico. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento, en un mamífero, incluido el hombre, de una 15 dolencia seleccionada del grupo formado por artritis (incluida la osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, • enfisema, síndrome del dlstrés respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad de trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica de contacto, 20 cáncer (como cáncer de tumores sólidos, incluidos cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, y enfermedades hematopoyéticas, incluidas leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis ampullosa, osteoporosis, falta de firmeza *-<"* .. > ..- . en injertos de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluida rotura de placas ateroscleróticas), aneurisma aórtico (incluidos aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, traumatismo craneoencefálico, lesión de la médula espinal, 5 trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora nootrópica o del conocimiento, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de la córnea, degeneración macular, cicatrización anormal de • 10 heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis de tumores, cicatrización corneal, escleritis, SIDA, sepsis y shock séptico, composición que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en dichos tratami€intos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 15 La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento, en un mamífero, incluido el hombre, de • enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas (preferiblemente la MMP-13) y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisinas de mamíferos (preferiblemente actividad de agrecanasa y lo más 20 preferiblemente actividad de agrecanasa), composición que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en dichos tratamientos y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, o (b) una • reprolisina de mamífero (como agrecanasa o ADAM TS-1, 10, 12, 15 y 17, lo 5 más preferiblemente agrecanasa), en un mamífero, incluido el hombre, composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un método para tratar • 10 en un mamífero, incluido el hombre, una dolencia seleccionada del grupo formado por artritis (incluida la osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome del distrés respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad de trasplante de órganos, caquexia, reacciones 15 alérgicas, hipersensibilidad alérgica de contacto, cáncer (como cáncer de tumores sólidos, incluidos cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y • cáncer de próstata, y enfermedades hematopoyéticas, incluidas leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epldermolisis ampullosa, osteoporosis, falta de firmeza en injertos de articula- 20 dones artificiales, aterosclerosis (incluida rotura de placas ateroscleróticas), aneurisma aórtico (incluidos aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, traumatismo craneoencefálico , lesión de la médula espinal, trastornos t¿* M¡?¡m ml&í*^i?t¡>i .í..*^ ? ...j.im.. ^. J. ^^.. _ .. . ...... ... . -. . ¡ . Í . neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, anglopatía amiloide cerebral, mejora nootrópica o del conocimiento, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis 5 ocular, lesión de la córnea, degeneración macular, cicatrización anormal de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis de tumores, cicatrización corneal, escleritis, SIDA, sepsis y shock séptico, método que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de un co puesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del • 10 mismo, que sea eficaz para tratar dicha dolencia. La presente invención se refiere también al tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas de la matriz (preferiblemente actividad de MMP-13) y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisinas de mamíferos (preferiblemente actividad de agrecanasa) 15 en un mamífero, incluido el hombre, tratamiento que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal • farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar dicha dolencia. La presente invención se refiere también a un método para la 20 inhibición de (a) metaloproteinasas de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o ADAM TS-1 , 10, 12, 15 y 17, lo más preferiblemente agrecanasa), en un mamífero, incluido el hombre, método que comprende I ? ? . ,* ,U «at . ¿^.^ administrar al citado mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "tratar", tal como se usa en la presente Memoria, se • refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o evitar el trastorno o dolencia al que 5 se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o dolencia. El término "tratamiento", tal como se usa en la presente Memoria, se refiere al acto de tratar, teniendo "tratar" el significado definido inmediatamente antes. La invención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Esta invención • 10 comprende también métodos de tratar o prevenir trastornos que pueden ser tratados o evitados por la inhibición de metaloproteinasas de la matriz o por la Inhibición de reprolisinas de mamíferos, métodos que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi, ácido hidroxámico o carboxílicos libres se 15 pueden convertir en profármacos. Los profármacos ¡ncluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, • dos, tres o cuatro) restos aminoácidos que están unidos covalentemente mediante enlaces peptídicos se une a grupos amlno, hidroxi o ácido carboxílico libres e compuestos de fórmula I. Los restos aminoácidos ¡ncluyen los 20 20 aminoácidos naturales designados comúnmente por símbolos de tres letras e ¡ncluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, ¡sodemosina, 3- metilhis.tidina, norvalina, ß-alanina, ácido ?-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, omltina y metionina sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y esteres que están unidos covalentemente a los sustituyentes antes mencionados de fórmula I se unen a través del carbono carbonílico a la cadena lateral del profármaco. Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos de la 5 invención son útiles para tratar un serie diversa de enfermedades. Los expertos en la materia apreciarán también que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad. • 10 Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes como inhibidores de la TACE, inhibidores del TNF-, como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de ¡nmunoglobulinas receptoras de TNF (como Enbrel®), inhibidores de la COX-2, metotrexato a dosis bajas, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, 15 auranolina u oro por vía parenteral u oral. Los compuestos de la invención también se pueden usar combinados con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Agentes adecuados para uso en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID en lo sucesivo) estándar, como 20 piroxlcam, diclofenaco, ácidos propiónicos (como naproxeno, flublprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno), fenamatos (como ácido mefenámico), indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas (como fenilbutazona), salicilatos (como aspirina), inhibidores de la COX-2 (como celecoxib, valdecoxib, paracoxib y rofecoxlb), analgésicos y terapias intraarticulares (como corticosteroides) y ácidos hialurónicos (como hialgano y sinvisc). Los compuestos de la presente Invención también se pueden usar • combinados con agentes anticancerosos, como endostatina y angiostatina, o con 5 fármacos citotóxicos, como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotero y alcaloides (como vincristina) y antimetabolitos (como metotre'xato). Los compuestos de la presente Invención también se pueden usar combinados con agentes cardiovasculares, como bloqueadores de los canales • 10 de caldo, agentes que reducen el nivel de lípidos, como estatinas, fibratos, bloqueadores beta, inhibidores de Ace, antagonistas de receptores de angiotensina 2 e inhibidores de la agregación de plaquetas. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar combinados con agentes del sistema nervioso central, como antidepresivos 15 (como sertralina), fármacos antiparkinsonianos (como deprenilo, L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar, inhibidores de A-2, Inhibidores de la resorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos contra la enfermedad 20 de Alzheimer, como donepezil, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar combinados con agentes contra la osteoporosis, como roloxlfeno, droloxifeno o fosamax, y con agentes ínmunosupresores, como FK-506 y rapamicina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN • 5 Los siguientes esquemas de reacciones ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Salvo que se indique lo contrario, en los esquemas de reacciones y en la discusión que sigue R1-R15, X, Z y Q tienen el significado definido anteriormente. • • a ?.? ? .t ¿ * t tas,.. . . _., . , . ..... , .^ , ... * * ,., - * , . i ESQUEMA 1 *-* * ~ "- * --' * «•*• ESQUEMA 2 tab^ÉA^áib J.
ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 XII XII IX **«*«*» ** ,., > «»., ESQUEMA 5 R»- * -" - * - l *« *~* ' . .i- f .. j..*4 ESQUEMA 6 -so2c? XV • Q-SH XIV • *»*****... a .aa.i.aba*...,., „.
ESQUEMA 7 Esquema 7 XXIII ....... * .i - .m^^rt-^^fiA El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I tienen estereoquímica específica alrededor del carbono quiral del ácido hidroxámico y del carbono del sulfonilo. La estereoquímica del producto final de fórmula I viene determinada por la estereoquímica en la etapa de epoxidación o aziridinación del esquema 2. Los expertos en la materia comprenderán que, después de la apertura del epóxido o la aziriclina que da lugar a intermedios subsiguientes se pueden epimerizar para producir mezclas de estereoisómeros que se pueden separar en estereoisómeros individuales, como enantiómeros o diastereómeros, por métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Con referencia al esquema 1 , se prepara el compuesto de fórmula I a partir del ácido carboxílico de fórmula II por tratamiento con un agente activanle, como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente polar, como N,N-dímetilformam¡da, seguido de la adición de hidroxilamina a la mezcla de reacción después de un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. La reacción antes mencionada se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 23°C Preferiblemente la hidroxilamina se genera in situ a partir de una sal, como hidrocloruro de hidroxilamina, en presencia de una base, como trietilamina. Alternativamente, se puede preparar el compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II por reacción con un derivado protegido de » i .. ? l. L . . ? att_ hidroxilamina o de una de sus sales, en el que el grupo hidroxilo está protegido en forma de éter de tere-butilo, bencilo o 2-trimetilsililetilo. La eliminación del grupo protector de hidroxilo se realiza por hidrogenolisis para un grupo protector bencilo (5% de paladio sobre sulfato bárico es el catalizador preferido) o por tratamiento con un ácido fuerte, como ácido trifluoroacético, para un grupo protector tere-butilo. El grupo protector alilo se puede eliminar por tratamiento con trietilamina y ácido fórmico en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) catalítico o con hidruro de tributilestaño y ácido acético en presencia de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) catalítico. El 2-trimetilslliletil éter se puede eliminar por reacción con un ácido fuerte, como ácido trifluoroacético, o por reacción con una fuente de fluoruro, como eterato de trifluoruro de boro. La reacción de un compuesto de fórmula II con hidroxilamlna, una sal de hidroxilamina, un derivado protegido de hidroxilamina o una sal de un derivado protegido de hidroxilamina también se puede realizar en presencia de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilox¡)tris(dimetilamino)fosfon¡o y una base, como tiietilamlna, en un disolvente inerte, como cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a 3 días, preferiblemente durante aproximadamente 1 día. Otro procedimiento para convertir un compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula I es hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina en presencia de hexafluorofosfato de tí i ,t , * t *. + i? .* „ ?,¿3¡**« (benzo1riazol-1-ilox¡)tris(dimetilamino)fosfon¡o y trietilamina, usando cloruro de metileno como disolvente. La eliminación posterior del grupo protector O-bencilo para dar un compuesto de fórmula I se puede realizar por hidrogenolisis bajo • hidrógeno a 3 atmósferas a temperatura ambiente usando 5% de paladio sobre 5 sulfato bárico como catalizador. El disolvente preferido es metanol. El tiempo de la reacción puede variar de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 días (el preferido son 8 horas). Otro procedimiento alternativo para convertir un compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula I es hacer reaccionar el compuesto de ío fórmula II con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida durante 16 horas. El cloruro de ácido resultante se hace reaccionar a 0°C con N,0-bis(tr¡met¡lsilil)hidroxilamina formada haciendo reaccionar hidrocloruro de hidroxilamina con clorotrimetilsilano en pirid ina a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente. El producto de 15 fórmula I se obtiene después de una reacción de unas pocas horas por un tratamiento ácido acuoso que elimina todos los restos trimetilsililo. En algunos casos, se prefiere obtener el compuesto de fórmula I por reacción de hldroxilamina, una sal de hidroxilamina, un derivado protegido de hidroxilamina o una sal de un derivado protegido de hidroxilamina con un 20 equivalente éster activado de fórmula II. La reacción se realiza en un disolvente inerte, como N,N-d¡metilformamida, a una temperatura que varía de aproximadamente 20-23°C (esto es, temperatura ambiente) a aproximadamente 80°C, preferiblemente a aproximadamente 60°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 días. Si se usa un derivado protegido de hidroxilamina o una sal de un derivado protegido de hidroxilamina, la eliminación del grupo protector se realiza como se ha descrito anteriormente. El derivado equivalente éster activado de fórmula II se obtiene por tratamiento del compuesto de fórmula II con hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-lloxi)-tris(dimetilamino)fosfonio y una base, como trietilamina, en un disolvente inerte, como cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, preferiblemente durante aproximadamente 1 día. Se puede preparar un compuesto de fórmula I, en la que Z es -OR11, > NR12R13 o alquilo sustituido opcionalmente (protegidos adecuadamente cuando sea apropiado) y cada uno de R1, R 2 y R13 es hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula lll, en la que Z es -OR11, >NR12R13 o alquilo sustituido opcionalmente (protegidos adecuadamente cuando sea apropiado), cada uno de R1 , R12 y R13 es hidrógeno y P es hidrógeno, por tratamiento con un oxidante adecuado, como reactivo de Jones o con otras condiciones conocidas que emplean una sal clorito de metal alcalino, preferiblemente clorito sódico, en presencia de un catalizador adecuado, como una mezcla del radical libre 2,2,6,6-tetrametll-1-piperidiniloxi (TEMPO) e hipoclorito sódico en una solución acuosa tamponada a pH 7, con un codisolvente polar aprótico apropiado, preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 50°C, durante un tiempo de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas. Se puede preparar un compuesto de fórmula II, en la que Z es - OR11 o -NR1 R13 y R 1 es distinto de hidrógeno o por lo menos uno de R12 y R13 es distinto de hidrógeno, por los métodos del esquema 3. 5 Se puede preparar un compuesto de fórmula lll, en la que Z es - OR11 o -NR12R13 y cada uno de R11, R12 y R13 es hidrógeno, de acuerdo con los métodos del esquema 2. Se pueden preparar los compuestos de fórmula lll, en la que Z es alquilo sustituido opcionalmente, de acuerdo con los métodos del esquema 4. • ío El esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula lll, en la que Z es -OR11 o -NR12R13, cada uno de R11, R12 y R13 es hidrógeno y P es hidrógeno o un grupo protector. Los compuestos de fórmula lll se pueden convertir en compuestos de fórmula I de acuerdo con los métodos del esquema 1. 15 Con referencia al esquema 2, se puede preparar un compuesto de fórmula lll, en la que Z es -OR11 o -NR12R13 y cada uno de R11, R12 y R 3 y P es • hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula lll, en la que Z es -OR11 o >NR12R13, cada uno de R11, R12 y R13 es hidrógeno y P es un grupo protector, por eliminación del grupo protector. En Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic 20 Synthesis" (Wiley Interscience, 2a edición, 1991) (véase el capítulo 2), que se incorpora en la presente Memoria como referencia, se describen detalladamente grupos protectores adecuados, incluidos métodos para su formación y escisión. Cuandc el grupo protector es un silil éter (como terc-butil dimetilsilil éter), la reacción se realiza en un disolvente como tetrahidrofurano, acetonitrilo o cloruro de merileno, con un exceso de una fuente de fluoruro, como fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de hidrógeno en piridina, eterato de trifluoruro de boro o fluoruro de cesio, preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano 5 o en un disolvente como tetrahidrofurano húmedo o metanol húmedo, con un exceso de un ácido prótico, como ácido clorhídrico diluido, ácido acético o ácido toluenosulfónico, preferiblemente ácido clorhídrico diluido. Se agita la mezcla de la reacción a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 80°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C (temperatura ambiente) durante un o período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 días, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. Se puede preparar un compuesto de fórmula lll, en la que Z es - OR11, R 1 es hidrógeno y P es un grupo protector, a partir de un compuesto de fórmula IV, en la que W es -OR11, R11 es hidrógeno, P es un grupo protector y n 5 es cero, por tratamiento con un oxidante adecuado, como un peróxido o un peroxiáddo, preferiblemente ácido peroxiacétlco, en presencia de una sal tampón adecuada, como acetato sódico, en un disolvente polar, como cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente -20 a aproximadamente 50°C, durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas. 0 Se puede preparar un compuesto de fórmula lll, en la que Z es - NR12R?:i, cada uno de R 2 y R13 es hidrógeno y P es un grupo protector, como un silil éter (como terc-butil dimetilsilil éter), a partir de un compuesto de fórmula IV, en la que W es -NHR14, R 4 es alquil-0-(C=0)-, P es un grupo protector y n kanatÜB.^ * ~ , ,.? fa^ . «. .. ,,. es 2, por tratamiento con una base fuerte adecuada, como un alcóxido, preferiblemente hidróxido potásico, en un disolvente aprótico polar, como una mezcla de alcohol-agua, en un intervalo de temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 120°C, durante un período de aproximadamente 12 a 5 aproximadamente 48 horas. Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula lll, en la que Z es -NR12R13, cada uno de R12 y R13 es hidrógeno y P es un grupo protector, como un siiil éter (como terc-butil dimetilsilil éter), a partir de un compuesto de fórmula V, en la que W es -NHR14, R14 es -(S02)-arilo y n es 2, • ío empleando u na reducción con un metal disolvente, usando un metal alcalino apropiado, como metal sodio metálico, en solución etanólica de amoníaco líquido, a una temperatura de aproximadamente -33 a aproximadamente 50°C, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. Se puede preparar un compuesto de fórmula IV, en la que W es - 15 NHR14, R 4 es alquil-0-(C=0)- o -(S02)-arilo, P es un grupo protector, como un silil éter (como terc-butil dimetilsilil éter) y n es 2, a partir de un compuesto de • fórmula IV, en la que W es -NHR14, R14 es alquil-(C=0)- o -(S02)-arilo, P es un grupo protector como un silil éter (como terc-butil dimetilsilil éter) y n es cero, por tratamiento con un oxidante adecuado, como un peróxido o un peroxiácido, 2 o preferiblemente ácido peroxiacético, en presencia de una sal tampón adecuada, como acetato sódico, en un disolvente polar, como cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente -20 a aproximadamente 50°C, durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas. , j-" -• -". . «**»* . ..... .... '*'"— •- '•-*• '' * ' a"j'" Se puede preparar el compuesto de fórmula IV, en la que W es - OR11 o -NHR14, R11 es hidrógeno, R14 es alquil-0-(C=0)- o -(S02)-arilo, P es hidrógeno o un grupo protector, como un silil éter (como terc-butil dimetilsilil éter) y n es cero, a partir de un compuesto de fórmula V, en la que Y es -O- o >NR14, 5 R 4 es alquil-0-(C=0)- o aril(S02)- y P es hidrógeno o un grupo protector, por tratamiento con un compuesto de fórmula QSH en presencia de una base adecuada, como un hidruro de metal alcalino, una amina terciaria o un alcóxido, preferiblemente hidruro de sodio o trietilamina, en un disolvente polar, como acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, metanol o un disolvente tipo éter, 0 preferiblemente tetrahidrofurano, en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 70°C, durante un período de aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas. Opcionalmente dichas reacciones se pueden realizar en presencia de una sal perclorato, como perclorato de litio o magnesio. Otros métodos similares se describen en J. Org. 5 Chem., 2.514-2.525 (1995). Se prepara el compuesto de fórmula V, en la que Y es -O- y P es hidrógeno o un grupo protector, a partir de un compuesto de fórmula VI por epoxidación usando un oxidante adecuado, como un oxidante basado en un perácido o en un peróxido. Los expertos en la materia apreciarán que dichas o oxidaciones pueden ser facilitadas por un catalizador de un metal de transición y que se pueden realizar enantioselectivamente en las condiciones denominadas de Sharpless o Jacobsen. Cualquier enantiómero de V se puede preparar por oxidación en presencia del enantiómero apropiado del ligando quiral. En el caso - t [IBiMliHiiií de la epoxidación de Sharpless este sería (D) o (L) tartrato de diisopropilo. Para la preparación de los compuestos racémicos, los oxidantes adecuados incluyen hidroperóxido de tere-butilo. Los disolventes adecuados incluyen benceno o tolueno en presencia de un catalizador metálico, preferiblemente un catalizador 5 de vanadio, lo más preferiblemente acetoacetonato de vanadilo, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente, durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas. Se prepara el compuesto de fórmula V, en la que Y es >NR14, R 4 • 10 es alquil-0-(C=0)- o -(S02)-alquilo y P es hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula VI por reacción con un reactivo de aziridinación, como alquil-0-(C=0)- NH-0-S02-arilo, ar¡l-S02-NH-CI o alqu¡l-0-(C=0)-N3, en presencia de un catalizador de un metal de transición [como un catalizazador de Cu (II)], o por irradiación fotoquímica. Los disolventes adecuados ¡ncluyen benceno o tolueno. La reacción 15 antes mencionada se puede realizar en un intervalo de temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente • (por ejemplo, 100°C), durante un tiempo suficiente para la conversión total (de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas). Métodos similares se describen en Tetrahedron, 14.105-14.112 (1998). 20 Se puede preparar un compuesto de fórmula V, en la que Y es -O- o >NR14, R 4 es alquil-(C=0)- o aril-(S02)- y P es un grupo protector, como un grupo protector sililo (como terc-butil dimetilsilil éter), a partir de un compuesto de fórmula V, en la que Y es -O- o >NR14, R14 es alquil-(C=0=- o aril-(S02)- y P es UJ,A?tA .**r * "« « hidrógeno, por reacción con un grupo protector activado, como cloruro de terc-butildimetilsililo o cloruro de trimetilsililo, en presencia de una base, como piridina, 2,6-lutidina, ¡midazol o diisopropilamina, preferiblemente trietilamina o imidazol. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dimetilformamida o tolueno. La reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 22°C (esto es, temperatura ambiente) durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. Los compuestos de fórmula VI son bien conocidos en la bibliografía o están disponibles comercialmente. Los compuestos de fórmula VI también se pueden preparar de acuerdo con los métodos del esquema 7. El esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula II, en la que Z es -OR11 o >NR12R13 y R11 es distinto de hidrógeno o por lo menos uno de R12 y R13 es distinto de hidrógeno. Los citados compuestos de fórmula II se pueden convertir en compuestos de fórmula I de acuerdo con los métodos del esquema 1 , para la conversión de compuestos de fórmula II en compuestos de fórmula I. Con referencia al esquema 3, se puede preparar un compuesto de fórmula II, en la que Z es -OR11 o >NR12R13 y R11 es distinto de hidrógeno o por lo menos uno de R12 y R13 es distinto de hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula Vil, en la que Z es -OR11 o >NR12R13 y R1 es distinto de hidrógeno o por lo menos uno de R 2 y R13 es distinto de hidrógeno, por tratamiento con un oxidante adecuado, como reactivo de Jones o en otras condiciones conocidas t »t ..,.. ,t ? _ , .t . empleando una sal clorito de metal alcalino, preferiblemente clorito sódico, en presencia de un catalizador adecuado, como una mezcla del radical libre 2,2,6,6- tetram€itil-1-piperidiniloxi (TEMPO) e hipoclorito sódico en una solución acuosa tamponada a pH 7, con un codisolvente polar aprótico apropiado, preferíble- 5 mente acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 50°C durante un tiempo de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas. Se puede preparar el compuesto de fórmula Vil, en la que Z es - OR11 o >NR12R13 y R11 es distinto de hidrógeno o por lo menos uno de R12 y R12 • ío es distinto de hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula lll, en la que Z es - OR11 o >NR12R13 y R11 es distinto de hidrógeno o por lo menos uno de R12 y R13 es distinto de hidrógeno y P es un grupo protector (como terc-butildimetilsililo), por reacción con un ácido fuerte, como ácido trifluoroacético, o por reacción con una fuente de fluoruro, como eterato de trifluoruro de boro. 15 Se puede preparar el compuesto de fórmula lll, en la que Z es - OR11 o -NR12R13 y R11 es distinto de hidrógeno o por lo menos uno de R12 y R 3 es • distinto de hidrógeno y P es un grupo protector, a partir de compuestos de fórmula lll, del esquema 1 , en la que Z es -OR11 o -NR12R13, cada uno de R11, R12 y R13 es hidrógeno y P es un grupo protector, por reacción con un agente 20 alquilante o acilante. Cuando el reaccionante es un reactivo alquilante, como R11- L, R12-L o R13-L (en los que L es un halógeno, como yodo, bromo o cloro) y Z es - OR11, entonces la reacción se realiza en presencia de una base adecuada, como hidruro de sodio, hidruro de potasio o hexametildisalizida de sodio, en un j^n^^^nm^ ü^^ ^^-^^i^^. disolvente polar, como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas. Cuando el reaccionante es un reactivo alquilante, 5 como R11-L, R12-L o R13-L (en los que L es un halógeno, como yodo, bromo o cloro) y Z es >NR12R13, entonces la presencia de una base es opcional (esto es, el átomo de nitrógeno puede servir como base propia de la molécula). Cuando el agente alquilante es un aldehido o una cetona [como alquil-(C=0)-H o alquil- (C=0)] entonces la condensación se realiza en presencia de un reactivo o reductor, como cianoborohidruro de sodio. Cuando el reaccionante es un reactivo acilante [por ejemplo, alquil-(C=0)-L, en el que L es halo], entonces la reacción se realiza en presencia de una base adecuada, como trietilamina o piridina, en un disolvente polar, como cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 40°C durante un 5 período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas. El esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula lll, en la que Z es alquilo sustituido opcionalmente y P es hidrógeno. Los citados compuestos de fórmula lll se pueden convertir en compuestos de fórmula I de acuerdo con los métodos del esquema 1. o Con referencia al esquema 4, se puede preparar un compuesto de fórmula lll, en la que Z es alquilo sustituido opcionalmente y P es hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula VIII por reacción con una base adecuada en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas ¡ncluyen dialquilamidas de •"* -• - * •* - litio (por ejemplo, diisopropilamída de litio). Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, diglyme o éter. La reacción antes mencionada se puede realizar a una temperatura de aproximadamente -78 a aproximadamente 0°C durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas. 5 Se puede preparar un compuesto de fórmula VIII por epoxidación de un compuesto de fórmula IX usando un oxidante adecuado, como un oxidante basado en un perácido o en un peróxido. Los expertos en la materia apreciarán que dichas oxidaciones pueden ser facilitadas por un catalizador de un metal de transición y que se pueden realizar enantioselectivamente en las condiciones • ío denominadas de Jacobsen. El epóxido se puede formar en forma de racemato tratando el compuesto de fórmula IX con un oxidante adecuado, como ácido metacloroperbenzoico, en un disolvente adecuado, como cloruro de metileno, éter o tolueno, en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C al punto de ebullición del disolvente (100°C) durante un tiempo suficiente para la 15 conversión total. Se puede preparar un compuesto de fórmula IX a partir de un • compuesto de fórmula X por reacción con un compuesto de fórmula 1 R2 Br Xl 20 en la que Z es alquilo sustituido opcionalmente, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio e hldruro de potasio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano fiíiiiÉmMMftr tÜl! « - " •«- fc -* -'-« ' ~ - - - y dimetilformamida. La reacción antes mencionada se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 80°C durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula IX a partir de un compuesto de fórmula XI', en la que el grupo hidroxi del compuesto de fórmula X ha sido convertido en un grupo saliente, como tosilato, de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la materia, por reacción con un compuesto de fórmula en la que Z es alquilo sustituido opcionalmente, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen hidruro de 15 sodio e hidruro de potasio. Los disolventes adecuados ¡ncluyen tetrahidrofurano o dimelilformamida. La reacción antes citada se puede realizar a una tempera¬ • tura de aproximadamente 0 a aproximadamente 80°C durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. Se puede preparar un compuesto de fórmula X a partir de un 20 compuesto de fórmula XII por reacción con un reactivo hidruro, como hidruro de litio y aluminio, trietilborohidruro de litio y o borohidruro de litio, preferiblemente hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte, como tetrahidrofurano o éter, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0 a *ét*b*la*b?*&?£M».... aproximadamente 25°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a la temperatura ambiente, durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 día, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. 5 40°C durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. Se puede preparar un compuesto de fórmula XII, en la que n es cero, a partir de un compuesto de fórmula XIII por reacción con un compuesto de fórmula QSH en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado. o Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción antes mencionada se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente (por ejemplo, 50°C en el caso de tetrahidrofurano) durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 24 horas. Los compuestos de fórmula XIII están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la materia. El esquema 5 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula lll, en la que Q es un radical heterocíclico y el punto de o unión de Q al anillo es mediante un heteroátomo, como N. Con referencia al esquema 5, se prepara un compuesto de fórmula lll a partir de un compuesto de fórmula XVII por reacción con un compuesto de fórmula QH, en la que el H (esto es, hidrógeno) está unido a un átomo de nitrógeno del anillo, en presencia de una base (como plridina o trietilamina) en un disolvente polar, como cloruro de metileno, dimetilformamida o tetrahidrofurano. La temperatura de la reacción antes mencionada es de aproximadamente 0 a aproximadamente 50°C y la reacción se realiza durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas. Se puede preparar el compuesto de fórmula XVII a partir de un compuesto de fórmula XVIII por reacción con un agente clorante. Los agentes clorantes adecuados ¡ncluyen POCI3, PCI5 o SOCI2 o mezclas de trifenilfosfina y hexacloroetano. La reacción antes mencionada se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 100°C durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas. Se prepara el compuesto de fórmula XVIII a partir de un compuesto de fórmula V por reacción con tiosulfato sódico o sulfito sódico en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes y agua, preferiblemente una mezcla de etanol y agua, como etanol:agua 3:1. La reacción se realiza durante un período de aproximadamente 5 a aproximadamente 24 horas a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 100°O Se pueden preparar los compuestos de fórmula V de acuerdo con los métodos del esquema 2. El esquema 6 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula XIV. Con referencia al esquema 6, se preparan los compuestos de fórmula XIV a partir de un compuesto de fórmula XV por reducción del cloruro de sulfonilo usando un agente reductor adecuado, como un metal reductor, preferi- .Í...Í .«.A. i . ""• ' *-' blemente zinc, en un disolvente apropiado, como un disolvente ácido, preferiblemente ácido acético o mezclas de agua y ácido clorhídrico, a una temperatura entre 0 y 80°C durante un período de tiempo suficiente para convertir XV en XIV. Los compuestos de fórmula XV están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la materia. El esquema 7 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula VI, que son intermedios en el esquema 2. Con referencia al esquema 7, se pueden preparar los compuestos de fórmula VI bajo las condiciones denominadas de metátesis de Grubbs, tratando un compuesto de fórmula XX con un catalizador de rutenio, preferiblemente dicloruro de b¡s(triciclohexilfosfina)bencilidinorruten¡o (IV), en un disolvente adecuado, como cloruro de metileno o dicloroetano, a una temperatura de aproximadamente 23 a aproximadamente 60°C durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas. Se pueden preparar los compuestos de fórmula XX por alquilación de compuestos de fórmula XXI, en la que X es O, con un compuesto de fórmula » -A ? . * .i i. «- *a aa*---- XXIIa en la que L es un grupo saliente, como but-3-enil-1 -yoduro, en presencia de una base adecuada, como hidruro de sodio o hidruro de potasio, en un disolvente aprótico polar, como dimetilformamida o tetrahidrofurano. En el caso en el que X es N, ss pueden usar condiciones similares. Alternativamente, el compuesto de fórmula XXI se puede tratar con el compuesto apropiado de fórmula XXI Ib • XXI Ib 15 como 3-butenona, en presencia de un agente reductor adecuado, como clanoborohidruro de sodio, en un disolvente polar, preferiblemente metanol.
• Se pueden preparar los compuestos de fórmula XXI tratando un compuesto de fórmula XXIII con un alquil-litio, como n-butil-litio, en un disolvente tipo éter, preferiblemente tetrahidrofurano o éter, a una temperatura 2 o entre -78 y -50°G Se añade después la cetona sustituida apropiadamente [como R R2(O=0)] o la imina protegida [como R1R2(C=N)-bencilo] y se deja que reaccionen a una temperatura entre aproximadamente -78 y aproximadamente 23°C durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables (denominados en lo sucesivo los compuestos de la presente invención) de inhibir metaloproteinasas o reprolisina de mamíferos y, en consecuencia, de demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por mala regulación de las metaloproteinasas o reprolisina de mamíferos (por ejemplo, la sobreproducción de factor de necrosis tumoral o de agrecanasa, preferiblemente agrecanasa) se demuestra en los siguientes ensayos in vitro.
ENSAYOS BIOLÓGICOS La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmac uticamente aceptables (denominados en lo sucesivo los compuestos de la presente Invención) de inhibir metaloproteinasas o reprolisina de mamíferos y, en consecuencia, de demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por mala regulación de las metaloproteinasas o reprolisina de mamíferos (por ejemplo, la sobreproducción de factor de necrosis tumoral o de agrecanasa, preferiblemente agrecanasa) se demuestra en los siguientes ensayos in vitro.
Ensayos de MMP Tal como se usa en la presente Memoria, inhibidores selectivos de la colagenasa 3 (metaloproteinasa 13 de la matriz) se refiere a agentes que exhiben por lo menos una selectividad 100 veces mayor en la inhibición de la 5 actividad de la enzima colagenasa 3, comparada con la actividad de la enzima colagenasa 1 , y una potencia de menos de 100 nM definida por los resultados de la IC50 en los ensayos de fluorescencia de MMP-13/MMP-1 descritos más adelante. Los inhibidores selectivos de la colagenasa 3 se pueden identificar investigando los inhibidores de la presente invención por los ensayos de 0 fluorescencia de MMP-13/MMP-1 descritos más adelante y seleccionando los agentes con relaciones IC50 de inhibición de MMP-13/MMP-1 de 100 o más y potencia inferior a 100 nM. Tal como se usa en la presente Memoria, inhibidores no selectivos de colagenasas se refiere a agentes que exhiben una selectividad menor de 100 5 veces sn la inhibición de la actividad de la enzima colagenasa 3 y/o de la activideid de la agrecanasa comparada con la actividad de la enzima colagenasa 1 y una potencia mayor de 10 µM, más preferiblemente de 1 µM, lo más preferiblemente de 100 nM, definida por los resultados de la IC50 en el ensayo de fluorescencia de MMP-13 y/o en el ensayo in vitro de agrecanasa descritos más o adelante. La capacidad de los inhibidores de colagenasas de inhibir la actividad de colagenasas es bien conocida en la técnica. Se pueden usar los siguientes ensayos para identificar inhibidores de metaloproteinasas de la matriz. » - afe Inhibición de colagenasa humana (mmp-1 ) Se activa colagenasa recombinante humana con tripsina. La cantidad de tripsina se optimiza para cada lote de colagenasa-1 pero una 5 reacción típica usa la siguiente relación: 5 µg de tripsina por 100 µg de colagenasa. Se incuban la tripsina y la colagenasa a temperatura ambiente durante1 10 minutos y se añade después un exceso de cinco veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja. Se preparan soluciones madre (10 mM) de los Inhibidores en i o dimetile.ulfóxido y se diluyen usando el siguiente esquema: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM ? 1 ,2 µM _> 0,12 µM Se añaden después, por triplicado, veinticinco microlitros de cada concentración a pocilios apropiados de una microplaca de fluorescencia de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor será una dilución 1 :4 después de 15 añadir la enzima y el sustrato. Se preparan controles positivos (con enzima y sin inhibidor) en los pocilios D7-D12 y controles negativos (sin enzima y sin inhibidor) en los pocilios D1-D6. Se diluye colagenasa 1 a 240 ng/ml y se añaden 25 µl a pocilios apropiados de la microplaca de fluorescencia. La concentración final de 2 o colagenasa en el ensayo es 60 ng/ml. Se prepara sustrato [DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala- Lys(NMA)-NH2] en forma de solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y se diluye a 20 µM en tampón de ensayo. El ensayo se inicia añadiendo 50 µl de sustrato tit i i ^i I m - . .. i t a 1 í i ir mM- miI por pocilio de la microplaca de fluorescencia para dar una concentración final de 10 µM. Se hacen lecturas de fluorescencia (excitación 360 nm; emisión 460 nm) en el tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un tiempo típico de ensayo de 3 horas. Se construye una gráfica de fluorescencia frente al tiempo, para las muestras en blanco y las que contienen colagenasa (se hace la media de los datos de las determinaciones triplicadas). Para determinar valores de la IC50 se elige el tiempo que proporciona una buena señal (por lo menos cinco venes mayor que la muestra en blanco) y que está en la parte lineal de la curva (usualmente alrededor de 120 minutos). Se usa el tiempo cero como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de los datos correspondientes a 120 minutos. Se representan gráficamente los datos como concentración de inhibidor frente a % de control (fluorescencia del inhibidor dividido por fluorescencia de colagenasa sola y multiplicado por 100). Se determinan las IC50 a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es 50% de la del control. Si las IC5 son menores de 0,03 µM, se ensayan los inhibidores a concentraciones de 0,3 µM, 0,03 µM y 0,003 µM. " * " ' ' -> " ~A* .
Inhibición de gelatinasa (MMP-2) Se activa gelatinasa recombinante humana de 72 kDa (MMP-2, gelatinasa A) con acetato p-aminofenilmercúrico 1 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0,2N) a 4°C durante 16-18 horas, agitando suavemente. Se diluyen en serie, en tampón de ensayo (TRIS 50 mM (pH 7,5), NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnCI2 20 µM y BRIJ-35 al 0,02% (v/v)], soluciones madre 10 mM de inhibidores los en dimetilsulfóxido, usando el siguiente esquema: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM ? 1 ,2 µM ? 0,12 µM Si fuera necesario, se hacen más diluciones siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se realiza para cada compuesto un mínimo de cuatro concen [raciones de inhibidor. Se añaden después, por triplicado, 25 µl de cada concentración a pocilios de una microplaca negra de fluorescencia con fondo en forma de U, de 96 pocilios. Como el volumen final de ensayo es 100 µl, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución adicional 1 :4 (esto es, 30 µM ? 3 µM -^ 0,3 µM ? 0,03 µM, etc.). También se preparan por triplicado un ensayo en blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima y sin inhibidor). La enzima activada se diluye a 100 ng/ml en tampón de ensayo y se añaden 25 µl por pocilio a pocilios apropiados de la microplaca. La concenirración final de enzima en el ensayo es 25 ng/ml (0,34 nM). Se diluye a 20 µM en tampón de ensayo una solución madre 5 mM ¡HabAtfL? — MatM^b-UtÁM de sustrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) en dimetilsulfóxido. El ensayo se inicia añadiendo 50 µl de sustrato diluido dando una concentración final de ensayo 10 M de sustrato. En el tiempo cero, se lee inmediatamente la fluorescencia (excitación 320 nm; emisión 390 nm) y se hacen lecturas 5 posteriores cada quince minutos a temperatura ambiente con un lector de placa de vanos pocilios PerSeptive Biosystems CytoFluor con el aumento a 90 unidades. Se representa gráficamente el valor medio de fluorescencia de la muestra de enzima y de la muestra en blanco frente al tiempo. Para las • 10 determinaciones de las IC50 se elige un tiempo inicial en la parte lineal de esta curva. El valor correspondiente al tiempo cero para cada compuesto a cada dilución se resta del valor correspondiente al tiempo último y después se expresan los datos como porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividido por fluorescencia del control positivo de enzima y multiplicado 15 por 100). Los datos se representan gráficamente como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de enzima. Se definen las IC50 como la • concentración de inhibidor que da una señal que es 50% de la del control positivo de enzima. 20 Inhibición de la actividad de estromalisina (MMP-3) Se activa estromalisina recombinante humana (MMP-3, estromalisina 1) a 37°C durante 20-22 horas con acetato p-amlnofe- nilmercúrico 2 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0,2N). Se diluyen en serie, en tampón de ensayo [TRIS 50 mM (pH 7,5), NaC1 150 mM, CaCI2 10 mM y BRIJ-35 al 0,05% (v/v)], soluciones madre 10 mM de los inhibidores en dimetilsulfóxido usando el siguiente esquema: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM ? 1.2 µM ? 0,12 µM Si fuera necesario, se hacen más diluciones siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se realiza para cada compuesto un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor. Se añaden después, por triplicado, 25 µl de cada concentración a pocilios de una microplaca negra de fluorescencia con fondo en forma cié U, de 96 pocilios. Como el volumen final de ensayo es 100 µl, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución adicional 1:4 (esto es, 30 µM ? 3 µM _). 0,3 µM _>. 0,03 µM, etc.). También se preparan por triplicado un ensayo en blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima y sin inhibidor). La enzima activada se diluye a 100 ng/ml en tampón de ensayo y se añeiden 25 I por pocilio a pocilios apropiados de la microplaca. La concentración final de enzima en el ensayo es 50 ng/ml (0,875 nM). Se diluye a 20 µM en tampón de ensayo una solución madre 10 mM dei sustrato [Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2] en dimetilsulfóxido. El ensayo se inicia añadiendo 50 µl de sustrato diluido dando una concentración final de ensayo 3 µM de sustrato. En el tiempo cero, se lee inmediatamente la fluorescencia (excitación 320 nm; emisión 390 nm) y se hacen lecturas posteriores cada quince minutos a temperatura ambiente con un lector de placa de varios pocilios PerSeptive Biosystems CytoFluor con el aumento a 90 unidades. Se representa gráficamente el valor medio de fluorescencia de la muestra de enzima y de la muestra en blanco frente al tiempo. Para las determinaciones de las IC50 se elige un tiempo inicial en la parte lineal de esta curva. El valor correspondiente al tiempo cero para cada compuesto a cada dilución se resta del valor correspondiente al tiempo último y después se expresan los datos como porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividido por fluorescencia del control positivo de enzima y multiplicado por 100). Los datos se representan gráficamente como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de enzima. Se definen las IC50 como la concentración de inhibidor que da una señal que es 50% de la del control positivo de enzima.
Inhibición de gelatinasa humana de 92 kDa (MMP-9) Se ensaya la inhibición de la actividad de la gelatinasa de 92 kDa (MMP-9) usando el sustrato Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (10 µM) en condiciones similares a las descritas anteriormente para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Se activa gelatinasa recombinante humana de 92 kDa (MMP-9, gelatinasa B) a 37°C durante 2 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 1 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0,2N). Se diluyen en serie, en tampón de ensayo [TRIS 50 mM (pH 7,5), NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnCI2 20 M y BRIJ-35 al 0,02% (v/v)], soluciones madre 10 mM de los inhibidores en dimetilsulfóxido usando el siguiente esquema: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM ? 1,2 µM ? 0,12 µM 5 Si fuera necesario, se hacen más diluciones siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se realiza para cada compuesto un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor. Se añaden después, por triplicado, 25 µl de cada concentración a pocilios de una microplaca negra de fluorescencia con fondo en forma de U, de 96 pocilios. Como el volumen final de ensayo es 100 µl, las • ?o concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución adicional 1 :4 (esto es, 30 µM ? 3 µM ? 0,3 µM _>. 0,03 µM, etc.). También se preparan por triplicado un ensayo en blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima y sin inhibidor). La enzima activada se diluye a 100 ng/ml en tampón de ensayo y 15 se añaden 25 µl por pocilio a pocilios apropiados de la microplaca. La concentración final de enzima en el ensayo es 25 ng/ml (0,27 nM). • Se diluye a 20 µM en tampón de ensayo una solución madre 5 mM de sustrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) en dimetilsulfóxido. El ensayo se inicia añadiendo 50 µl de sustrato diluido dando una concentración 20 final de ensayo 10 µM de sustrato. En el tiempo cero, se lee inmediatamente la fluorescencia (excitación 320 nm; emisión 390 nm) y se hacen lecturas posteriores cada quince minutos a temperatura ambiente con un lector de placa de varios pocilios PerSeptive Biosystems CytoFluor con el aumento a 90 unidades. Se representa gráficamente el valor medio de fluorescencia de la muestra de enzima y de la muestra en blanco frente al tiempo. Para las determinaciones de las IC50 se elige un tiempo inicial en la parte lineal de esta curva. El valor correspondiente al tiempo cero para cada compuesto a cada dilución se resta del valor correspondiente al tiempo último y después se expresan los datos como porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividido por fluorescencia del control positivo de enzima y multiplicado por 100). Los datos se representan gráficamente como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de enzima. Se definen las IC50 como la concentración de inhibidor que da una señal que es 50% de la del control positivo de enzima.
Inhibición de MMP-13 Se activa MMP-13 recombinante humana a 37°C durante 1 ,5 horas cx>n acetato p-aminofenilmercúrico 2 mM y se diluye a 400 mg/ml en tampón de ensayo [TRIS 50 mM (pH 7,5), cloruro sódico 200 mM, cloruro calcico 5 mM, cloruro de zinc 20 µM y BRIJ al 0,02%)]. Se añaden veinticinco microlitros de enzima diluida por pocilio a una microplaca de fluorescencia de 96 pocilios. Se diluye después la enzima en una relación 1 :4 en el ensayo por adición de inhibidor y sustrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Se preparan soluciones madre 10 mM de los inhibidores en dimetile.ulfóxido y se diluyen después en tampón de ensayo según el esquema r ir I?IIMH Kai^ada de dilución de inhibidor de la colagenasa humana (MMP-1). Se añaden por triplicado veinticinco microlltros de cada concentración a la microplaca de fluorescencia. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 µM, 3 µM, 0,3 µM • y 0,03 µM. 5 Se prepara el sustrato [Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala- Lys(NMA)-NH2] como en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1) y se añaden 50 µl a cada pocilio para dar una concentración final de ensayo de 10 µM. Se hacen lecturas de la fluorescencia (excitación 360 nm; emisión 450 nm) en el tiennpo cero y cada 5 minutos durante 1 hora. • ío Los controles positivos constante de enzima y sustrato sin inhibidor y los ensayos en blanco sólo constante de sustrato. Se determinan las IC50 como en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1). Si las IC50 son inferiores a 0,03 µM, se ensayan los inhibidores a concentraciones finales de 0,3 µM, 0,03 µM, 0,003 µM y 0,0003 µM. 15 Ensayo de MMP-13 con películas de colágeno • Se marca radiactivamente colágeno tipo I de rata con anhídrido acético 1 C [T.E. Cawston y A.J. Narrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)] y se usa para preparar placas de 96 pocilios que contienen películas de colágeno 20 radiomarcado [Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980)]. Cuando se añade al pocilio una solución que contiene colagenasa, la enzima escinde el colágeno insoluble que se desenrolla y, por lo tanto, se solubiliza. La actividad de la colagenasa es directamente proporcional a la cantidad de colágeno solubilizado, determinado por la proporción de radiactividad desprendida en el líquido sobrenadante, medida en un contador estándar de escintilación. Por lo tanto, los inhibidores de la colagenasa son compuestos que reducen los recuentos radiactivos desprendidos con respecto a los controles sin inhibidor. A continuación se describe en detalle una realización específica de este ensayo. Para determinar la selectividad de compuestos hacia MMP-13 frente a MMP-1 usando colágeno como sustrato, se usa el siguiente procedimiento. Se activa proMMP-13 o proMMP-1 recombinante humana de acuerdo con los procedimientos reseñados anteriormente. La MMP-13 o MMP-1 activada se diluye a 0,6 µg/ml con tampón [TRIS 50 mM (pH 7,5), NaCI 150 mM, CaCI2 10 mM, ZnCI2 1 µM, BRIJ-35 al 0,05% y azida de sodio al 0,02%). Se preparan soluciones madre del compuesto de ensayo (10 mM) en dimetilsulfóxido. Se hacen diluciones de los compuestos de ensayo en tampón TRIS a 0,2, 2,0, 20, 200, 2.000 y 20.000 nM. Se pipetean 100 µl de la dilución de fármaco apropiada y 100 µl de enzima diluida en pocilios de una placa de 96 pocilios que contiene películas de colágeno marcadas con colágeno-14G La concentración final de enzima es 0,3 µg/ml mientras que la concentración final de fármaco es 0,1 , 1 ,0, 10, 100 y 1.000 nM. Se analiza por triplicado cada concentración de fármaco y control. Los controles también se ensayan por triplicado en las condiciones en que no hay enzima y en que hay enzima en ausencia de compuesto. Las placas se incuban a 37°C durante un período de tiempo tal que se solubiliza alrededor del 30-50% del colágeno disponible (determinado por recuenlo de pocilios adicionales de control a diversos tiempos). En la mayoría de los casos se requiere alrededor de 9 horas de incubación. Cuando el ensayo ha progresado suficientemente, se separa el líquido sobrenadante de cada pocilio y se recuenta en un contador de escintilación. Los recuentos del fondo (determinados por los recuentos en los pocilios sin enzima) se restan de cada muestra y se calcula el porcentaje de desprendimiento en relación con los pocilios sólo con enzima y sin inhibidor. Se hace la media de los valores por triplicado para cada punto y se representan gráficamente los datos como porcenlaje de desprendimiento frente a la concentración de fármaco. Se determinan las IC50 a partir del punto en que se obtiene el 50% de inhibición de desprendimiento de colágeno radiomarcado. Para determinar la identidad de las colagenasas activas en medio acondicionado de cartílago, se realizan ensayos usando colágeno como sustrato, medio acondicionado de cartílago que tiene actividad de colagenasa e inhibidores de selectividad variable. El medio acondicionado de cartílago se recogió durante el tiempo en que estaba ocurriendo degradación del colágeno y, por lo tanto, es representativo de las colagenasas responsables de la rotura del colágeno. Se realizaron ensayos como se ha reseñado anteriormente excepto que, en lugar de usar MMP-13 recombinante o MMP-1 recombinante, el medio acondicionado de cartílago fue la fuente de enzima. n t aa-.l <a l ».v».«¿.,.. .. ,—.-*...; , .-. . . .. . .. _ . ^ . „ „ , ..—....it.. ... . - ..^.... J.JL J - .
Degradación inducida por IL-1de colágeno de cartílago nasal bovino Este ensayo usa explantes de cartílago nasal bovino que se usan comúnmente para ensayar la eficacia de diversos compuestos para inhibir la degradación de proteoglucano Inducida por IL-1 o la degradación de colágeno Inducida por IL-1. El cartílago nasal bovino es un tejido muy similar al cartílago articular, esto es, condriocitos rodeados por una matriz que es fundamentalmente colágeno de tipo II y agrecano. Se usa este tejido porque: (1) es muy similar al cartílago articular, (2) se puede conseguir fácilmente, (3) es relativamente homogéneo y (4) se degrada con una cinética predecible después de ser estimulado con IL-1. Para ensayar compuestos se han usado dos variantes de este ensayo. Las dos variantes dan datos similares. A continuación se describen las dos variantes.
Variante 1 Se colocan tres muestras de cartílago nasal bovino (de aproximadamente 2 mm de diámetro y 1 ,5 mm de largo) en cada pocilio de una placa de cultivo de tejidos de 24 pocilios. Se añade después a cada pocilio un mililitro de medio exento de suero. Se preparan compuestos en forma de soluciones madre 10 mM en dimetilsulfóxido y se diluyen después apropiadamente en medio exento de suero hasta las concentraciones finales, por ejemplo, 50, 500 y 5.000 nM. Cada concentración se ensaya por triplicado. 'j -*•-* •** L c— — -'-'•-j-' --- Se añade IL-1a recomblnante humana (5 ng/ml) (IL-1) a pocilios de control por triplicado y a cada pocilio que contiene fármaco. También se preparan por triplicado pocilios de control a los que no se añaden fármaco ni IL-1. Se retira el medio y se añaden medio frasco que contiene 11-1 y las concentraciones apropiadas de fármaco los días 6, 12, 18 y 24 o cada 3-4 días si fuera necesario. El medio retirado en cada tiempo se almacena a -20°C para su análisis posterior. Se termina el experimento cuando ha sido reabsorbido casi completamente el cartílago presente en los pocilios con sólo IL-1 (aproximadamente el día 21). Se retira y almacena el medio. Se reúnen partes alícuotas (100 I) de cada pocilio en cada tiempo, se digieren con papaína y se analiza después su contenido de hidroxiprolina. La hidroxiprolina del fondo (media de pocilios sin IL-1 y sin fármaco) se resta de cada dato y se calcula la media de cada triplicado. Los datos se expresan como porcentaje del valor medio con sólo IL-1 y se representan gráficamente. Se determinan las IC50 con esta gráfica.
Variante 2 La marcha experimental es la misma reseñada anteriormente en la variante 1 , hasta el día 12. El día 12, se retira de cada pocilio y se congela el medio acondicionado. Después se añade a cada pocilio un mililitro de solución salina lamponada con fosfato (PBS) que contiene 0,5 µg de tripsina/ml y se continúa la incubación a 37°C durante 48 horas más. Después de incubar en tripsina durante 48 horas, se retira la solución de PBS. Se reúnen partes alícuoteis (50 µ\) de la solución de PBS/tripsina y las de los dos tiempos anteriores (días 6 y 12), se hidrolizan y se determina su contenido de hidroxiprolina. La hidroxiprolina del fondo (media de pocilios sin IL-1 y sin fármaco) se resta de cada dato y se calcula la media de cada triplicado. Los 5 datos se expresan como porcentaje del valor medio con sólo IL-1 y se representan gráficamente. Se determinan las IC50 con esta gráfica. En esta variante, se acorta considerablemente el tiempo del experimento. La incubación con tripsina durante 48 horas después de 12 días de estimulación con IL-1 probablemente desprende colágeno de tipo II que ha sido dañado por actividad • 10 de colagenasas pero que no ha sido desprendido de la matriz del cartílago. En ausencia de estimulación con IL-1 , el tratamiento con tripsina produce sólo niveles bajos del fondo de degradación de colágeno en los explantes de cartílago. 15 Inhibición de la producción de TNF La capacidad de los compuestos, o de las sales farmacéuti- caments aceptables de los mismos, de inhibir la producción de TNF y, en consecuencia, demostrar su eficacia para tratar enfermedades que implican la producción de TNF se muestra en el siguiente ensayo in vitro. 20 Ensayo con monocitos humanos Se aislaron leucocitos mononucleares de sangre humana anticoagulada usando técnica de separación Ficoll-hypaque de una etapa. Los leucocitos mononucleares se lavaron tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se volvieron a suspender a una densidad de 2x106/ml en HBSS que contenía 1% de BSA. Recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 indicaron que, en 5 estas preparaciones, los monocitos representaban del 17 al 24% de las células totales. En placas de 96 pocilios de fondo redondo (Costar) se añadieron partes alícuotas de 180 µl de la suspensión de células. Adiciones de compuestos y de LPS (concentración final 100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 µl. • ?o Todas ¡as condiciones se realizaron por triplicado. Después de incubar a 37°C durante cuatro horas en un incubador humidificado y con C02, las placas se retiraron y se centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250g), se separaron los sobrenadantes y se analizó su contenido de TNF usando el estuche ELISA R&D. 15 Ensayo de agrecanasa Se aislaron condriocitos primarios de cartílago articular de cerdo por digestión secuencial con tripsina y colagenasa, seguido de digestión con colagenasa durante una noche y se colocaron a 2x105 por pocilio en placas de 20 48 pocilios con azufre 35S de 5 µCi/ml (1.000 Ci/mmol) en placas recubiertas de colágeno. Se dejó que las células se marcaran en su matriz de proteoglucano (aproximadamente 1 semana) a 37°C, bajo una atmósfera de 5% de C02. La noche antes de iniciar el ensayo, se lavaron monocapas de condriocitos dos veces en DMEM/1% de PSF/G y después se incubaron durante una noche en DMEM/1% de FBS nuevo. A la mañana siguiente, los condriocitos se lavaron una vez en DMEM/1% de PSF/G. Se deja que el lavado final sedimente en las placas del incubador mientras se hacen diluciones. Los medios y diluciones se pueden hacer como se describe en la siguiente tabla. • 10 15 • 20 Se marcan las placas y sólo se usan los 24 pocilios interiores de la placa. En una de las placas, se designan varias columnas como IL-1 (sin fármaco) y Control (sin IL-1 y sin fármaco). Estas columnas de control se bi?lÉ í í • ?Mét61**1 recuentan periódicamente para seguir el desprendimiento de proteoglucano 35S. A los pocilios se añaden medios de control y de IL-1 (450 µl), seguido de compuesto (50 ) para iniciar el ensayo. Se incuban las placas a 27°C bajo una atmósfera con 5% de C02. 5 Se termina el ensayo con un desprendimiento de 40-50% (cuando los cpm del medio IL-1 son 4-5 veces los del medio de control), medido por recuento de escintllación líquida (LSC) de muestras de los medios (aproximadamente 9-12 horas). Se retiran ios medios de todos los pocilios y se colocan en tubos de escintilación. Se añade escintilado y se obtienen • ío recuentos radiactivos (LSC). Para solubilizar capas de células, se añaden a cada pocilio 500 µl de tampón de digestión con papaína [TRIS 0,2M (pH 7,0), EDTA 0,5 mM, DTT 5 mM y 1 mg de papaína/ml]. Las placas con solución de digestión se incuban a 60% C durante una noche. La capa de células se retira de las placas al día siguiente y se coloca en tubos de escintilación. Se añade 15 después el escintilado y se recuentan las muestras (LSC). Se determina el porcentaje de recuentos desprendidos del total • presenie en cada pocilio. Se hacen medias de los triplicados, restándose de cada pocilllo el fondo del control. El porcentaje de inhibición del compuesto se basa en muestras de IL-1 como 0% de inhibición (100% de los recuentos 20 totales).
ENSAYOS IN VIVO Se puede comprar cepa LAK.LVG(SYR) de hámsteres hembras doradas sirias (Mesocricetus auratus), de un peso de 100-110 g, de Charles River Laboratories (Kingston, NY). Se mantienen en un ciclo de 10/14 horas de luz/oscuridad con agua y alimentación ad libitum y se aclimatan durante aproximadamente una semana en jaulas estándar antes de iniciar los estudios. * Para inducir artritis, se anestesian grupos de 6 hámsteres con pentobarbital sódico (80-100 mg/kg; inyección intraperitoneal). Se limpian las rodillas y se inyecta por vía intraarticular un artritógeno (40 ng de IL-1a o 2 µg de MMP-1 activada, en 20 µl de solución salina normal) a través del tendón patelar en cada articulación de la rodilla usando una jeringa de 50 µl equipada con una aguja de calibre 30. Se administra por vía oral un compuesto de fórmula 1 después de un cierto período (por ejemplo, 3 horas de IL-1 ) o se predosifica (por ejemplo, 2 horas antes de la inyección del artritógeno MMP-13). No se trató un grupo de control. Después de tres horas adicionales, se sacrificaron los hámsteres con una sobredosis de pentobarbital sódico y se lavó el líquido sinovial. Después de dejar al descubierto quirúrgicamente la articulación, se usaron tres lavados con 15 µl de solución salina para lavar el fluido sinovial. Se reúne el fluido de los lavados de las dos rodillas de cada animal en un tubo cónico de 500 µl que se coloca en hielo. Después de centrifugar a 500g para separar células y detritos, las muestras se congelan hasta su ensayo. Para IL-1 , se pueden determinar el proteoglucano e hialuronano en una parte alícuota de 50 µl del fluido sinovial digerido con papaína. Se transfiere una parte alícuota a un tubo de microcentrífuga de 0,5 ml de polipropileno y se añaden 200 µl de tampón fosfato 50 mM (pH 6,5) que contiene EDTA 1 mM. Se pasa la muestra a través de una columna TSK-GEL G5000PWXL de 30x0,78 cm (TosoHass, Montgomeryville, PA) y se sigue el efluente de la columna a 206 nm. El primer pico de peso molecular alto es hialuronano. La muestra se mezcla a la salida de la columna con una solución que contiene 16 mg de DMMB, 3,04 g de glicina, 2,37 g de cloruro sódico y 1 ,58 ml de HCl 6N por litro y se lee la cantidad de agrecano a 540 nm. Se usa sulfato de condroitina como patrón para la cuantificación de agrecano. La cantidad de agrecano de una muestra se expresa como g de patrón de sulfato de condroítina/ml. Para determinar el efecto de un fármaco sobre la inflamación inducida por agrecanasa, se comparó la concentración media de agrecano en el grupo tratado con fármaco con la cantidad de agrecano en el grupo no tratado y se calculó, para cada fármaco, el porcentaje de inhibición. Para MMP-13, se ensaya una parte alícuota de fluido sinovial mediante un ensayo ELISA usando un anticuerpo del neoepítopo, como se describe en la patente de los Estados Unidos 6.030.792. Para determinar la inhibición de la TACE, se dividieron 15 ratas en 3 grupos. Se dosificó a cada rata fármaco o vehículo. Sesenta minutos más >j < .. i j. , „ . ». _ . ?_ . . .^.».^ _»».- . .. .. . . __,__ ___. ... ._. A.. **.*.. t ..». t ,a tarde, se anestesió cada rata con halotano y se le inyectó, en la cavidad sinovial de las dos rodillas, 0,05 ml de PG-PS de 200 µg/ml (lote de producto #126633, de Lee Laboratories) usando una jeringa de 1 cm3 con una aguja de calibre 30. Noventa minutos más tarde, se sacrificaron las ratas. Se deja al 5 descubierto quirúrgicamente cada articulación de la rodilla y se lava con 0,3 ml de solución de lavado en partes alícuotas de 0,1 ml. La solución de lavado se succiona de la articulación con pipetas desechables de vidrio. El lavado se coloca en tubos de microcentrífuga marcados de 0,3 ml y se coloca en hielo. Los tubos se centrifugan a 6.000 rpm durante 10 minutos en una centrífuga • ío Eppenclorf 5402. Se pipetea una porción del sobrenadante (200 µl), se pone en tubos marcados nuevos y se congela a -20°C hasta realizar el ensayo de los niveles de TNFa usando un ensayo ELISA. En por lo menos uno de los ensayos anteriores, todos los compuestos ensayados de la presente invención tienen ICeo Inferiores a 100 15 preferiblemente inferiores a 100 nM. Ciertos grupos preferidos de compuestos tienen selectividad diferencial hacia las diversas MMP o ADAM. Un grupo de compuestos preferidos tiene actividad selectiva hacia MMP-13 con respecto a MMP-1. Otro grupo preferido de compuestos tiene actividad selectiva de agrecanasa sobre MMP-1. Otro grupo preferido de compuestos 20 tiene actividad selectiva de agrecanasa y de MMP-13 con respecto a MMP-1. Otro grupo preferido de compuestos tiene actividad selectiva de agrecanasa y de MMP-13 con respecto a MMP-1 y TACE. Para la administración a mamíferos, incluido el hombre, para la ¡ inhibición de metaloproteinasas de la matriz o de reprolisina de mamíferos (preferiblemente inhibición de agrecanasa), se pueden usar diversas vías convencionales, incluidas las vías oral, parenteral y tópica. En general, el compuesto activo puede ser administrado por vía oral o parenteral a dosis entre aproximadamente 0,1 y 25 mg por kg de peso corporal del paciente a tratar y día, preferiblemente de aproximadamente 0,3 a 5 mg/kg. Sin embargo, puede presentarse necesariamente alguna variación de la dosis, dependiendo del estado del paciente a tratar. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para cada paciente individual. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una gran diversidad de formas de dosificación diferentes. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están présenles en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 70% en peso. Para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato bicálcico y glicina, junto con diversos desintegrantes, como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de la granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, para fabricar los comprimidos, frecuentemente son muy útiles agentes lubricantes, como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. ' « . " - • ' • - .. . . . . . ,t, . i n Como cargas en cápsulas de gelatina también se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se deseen suspensiones 5 acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes, saboreantes y colorantes y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones de los mismos. • 10 Para administración parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), usualmente se prepara una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Si fuera necesario, las soluciones 15 acuosas deben ser ajustadas y tamponadas convenientemente, preferiblemente a un pH superior a 8 y el líquido diluyente se debe hacer • primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyecciones intravenosas. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyecciones intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas 20 soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la materia. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente Invención. Los puntos de fusión están sin corregir.
Los datos de los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se expresan en partes por millón (§) y están referidos a la señal de estabilización de deuterio del disolvente de la muestra (deuteriodimetilsulfóxido salvo que se especifique lo contrario). Se utilizaron reactivos comerciales sin ninguna 5 purificación. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N- dimetiltormamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada bajo presión de nitrógeno (cromatografía de resolución rápida). Temperatura ambiente se refiere a 20-25°G Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo una • 10 atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se usó un evaporador rotativo.
EJEMPLO 1 Hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- 15 hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico • Etapa 1 : 4-Benciloxibencenotiol Se añadió polvo de zinc (13,1 g) a una mezcla de cloruro de 6- benciloxibencenosulfonilo (I) (10 g, 35,2 mmol), ácido sulfúrico (26,2 g) y hielo 20 (78,6 g) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, se mantuvo a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y —- *• -• •» * se concentraron in vacuo dando el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz) d: 5,03 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,93 Hz, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H).
Etapa 2: (3J-Dioxabiciclo[4.1.0]hept-1-il)metanol Se añadió hidroperóxido de tere-butilo (5,5M, 4,73 mmol) a una mezcla de acetoacetonato de vanadilo (0,058 g, 0,22 mmol) e hidroximetildihidropirano (0,5 g, 4,38 mmol) en 16,2 ml de tolueno a 85°C Después de agitar durante 5 minutos, la cromatografía en capa fina (TLC) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M, seguido de un lavado con solución saturada de bicarbonato sódico. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo dando un aceite de color amarillo claro (0,4 g, 70%). RMN- H (Dß acetona, 400 MHz) d: 3,21 (bs, 1 H), 3,36-3,42 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 6,64 Hz y 12,04 Hz, 1H), 3,6 (dd, j = 5,61 Hz y 12,04 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 13,07 Hz, 1 H), 3,87 (dd, j = 5,6 Hz y 6,64 Hz, 1 H), 4,02 (d, j = 13,07 Hz, 1 H).
Etapa 3: 4-(4-Benc¡loxifenilsulfanil)-3-hidroximetiltetrah¡dropiran- 3-ol Una mezcla de benciloxibencenotiol (1 ,5 g, 11 ,5 mmol) y 30 ml de THF a 0°C se trató con hidruro de sodio (0,48 g, 11 ,9 mmol). Después de ^¡^^ . . . . . MJ mtl.l agitar durante 20 minutos, se añadieron 20 ml más de THF para reducir la viscosidad. Después la mezcla se trató con el producto de la etapa 2 anterior (5,01 g, 23 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro amónico y se extrajo tres 5 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se filtró a través de un lecho corto de sílice eluido con 20% de acetato de etilo en hexanos para eliminar el material Indeseable, seguido de acetato de etilo para eluir el produelo deseado. La concentración in vacuo dio un sólido incoloro (2,6 g, • 10 65%). RMN-1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,70-1 ,79 (m, 1 H), 2,0-2,08 (m, 1 H), 2,2 (bs, 2H), 3,21 (dd, J = 4,57 Hz y 9,14 Hz, 1 H), 3,27 (d, J = 11 ,63 Hz, 1 H), 3,46-3,52 (m, 1 H), 3,8 (dd, J = 11 ,63 Hz y 15,79 Hz, 2H), 3,87-3,94 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,91 (d, J = 9,14 Hz, 1 H), 7,31-7,42 (m, 7H). 15 Etapa 4: 4-(4-Benciloxibencenosulfonil)-3-hidroximetiltetrahi- • dropiran-3-ol Se añadió ácido peracético (5,8 g, 24,27 mmol) a una mezcla del produelo de la etapa anterior (2,8 g, 8,09 mmol) y acetato sódico (5,7 g, 70 20 mmol) en 42 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente (precaución: reacción exotérmica). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se diluyó con agua y solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo después con tres porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo dando el compuesto del título (2,5 g, 85%). RMN-1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1 ,61 (bd, 1 H), 1 ,97-2,08 (m, 2H), 3,03 (d, J = 11 ,41 Hz, 1 H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,90 (d, J = 12,24 Hz, 1 H), 4,02 5 (dd, J - 4,89 Hz y 11 ,21 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 11 ,41 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 12,24 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 7,3-7,44 (m, 5H), 7,81 (d, J = 8,92 Hz, 1H).
Etapa 5: 4-(4-Hidrox¡bencenosulfon¡l)-3-hidroximetiltetrahidro- piran-3-ol • 10 Una mezcla del producto de la etapa anterior (0,2 g, 0,53 mmol) disuelto en 10 ml de alcohol metílico se cargó con 50 mg de hidróxido de paladio sobre carbono y se agitó durante 18 horas, bajo una atmósfera de hidrógeno a 344J kPa. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo dando el compuesto del título (0,15 g, 98%). 15 RMN-1H (CD3OD) d: 1 ,76-1 ,77 (m, 1 H), 1 ,94-2,04 (m, 1 H), 2,94 (d, J = 11 ,20 Hz, 1 H), 3,40 (dd, j = 2,80 Hz y 11 ,51 Hz), 3,50 (dd, j = 4,36 Hz • y 12,13 Hz, 1 H), 3,97 (d, j = 11 ,85 Hz, 1 H), 3,98-4,02 (m, 1H), 4,13 (d, j = 11 ,20 Hz, 1 H), 4,19 (d, j = 12,13 Hz, 1 H), 6,99 (d, j = 9,02 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,71 Hz, 2H).
Etapa 6: Acido 4-[4-(2-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxinetrahidropiran-3-carboxílico Se añadió bromuro de 2-clorobencilo (98 mg, 0,48 mmol) a una mezcla del producto de la etapa anterior (115 mg, 0,4 mmol) y carbonato de 5 cesio (260 mg, 0,8 mmol) en 1 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, la mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 1M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo. Se disolvió el residuo en 2 ml de acetonitrilo y 1 ,5 ml de tampón fosfato (pH 7) y se añadió después a temperatura ambiente • ?o en el siguiente orden: clorito sódico del 80% (0,8 mmol), TEMPO (4 mg, 0,03 mmol) / solución de hipoclorito sódico del 4% (0,22 ml, 0,1 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 35°C durante 3 horas y después se dejó de calentar y se agitó durante 18 horas más. Después la mezcla de reacción se extinguió con hidróxido sódico 1N y algo de sulfito sódico sólido. La mezcla se 15 vertió on éter y se extrajo dos veces con hidróxido sódico 1 N. Las capas acuosas combinadas se acidificaron con ácido clorhídrico 6N y se extrajeron • después 3 veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo dando el compuesto del título (165 mg, 97%). 20 RMN-1H (CD3OD) d: 2,01-2,03 (m, 1 H), 2,43-2,61 (m, 1 H), 3,21 (d, J = 11 ,51 Hz, 1 H), 3,41-3,56 (m, 1 H), 3,63 (dd, J = 4,98 Hz y 12,75 Hz), 3,83 (d, J = 11 ,82 Hz, 1 H), 4,08-4,13 (m, 1 H), 5,30 (s, 2H), 7,21 (d, J = 9,02 Hz, 2H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 1 H), 7,57-7,60 (m, 1 H), 7,88 (d, J = 9,02, 2H).
Etapa 7: Hidroxiamida del ácido 4-[4-(2-clorobenc¡loxi)benceno- sulfonil|-3-hidroxitetrahidropiran-3-carboxíl¡co 5 Se añadió 1-(3-d¡met¡laminopropil)-3-et¡lcarbodi¡mida (EDCI) a una mezcla del producto de la etapa anterior (160 mg, 0,4 mmol), 1- hidroxibenzotriazol hidrato (76 mg, 0,6 mmol), hidrocloruro de alilhidroxilamina (62 mg, 0,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,13 ml, 0J mmol) en 2 ml de cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente. Después de agitar durante 48 • ?o horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 M, solución de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro,, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 4 ml de 20% de; agua en acetonitrilo y se trató con 1 ,6 g de ácido fórmico-trietilamina (5:2, y 44 mg de tetraquis(trifen¡lfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4]. Después 15 de agitar a 85°C durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con éter y se extrajo 4 veces en hidróxido sódico 1 M. Las capas acuosas combinadas se lavaron 3 • veces con éter, se acidificaron a pH 1 con ácido clorhídrico 6M y se extrajeron 3 veces en acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo. El 20 compuesto se purificó por TLC preparativa eluyendo con 10% de metanol en cloruro de metileno. La sílice se lavó con 20% de metanol en cloruro de metileno con 1 % de ácido acético y el filtrado se concentró in vacuo. Después de triturar y recoger con éter isopropílico, se aisló el producto en forma de un jjgH^ sólido incoloro (30 mg, 18%). RMN-1H (CD3OD) d: 1,92-1,96 (m, 1H), 2,54-2,60 (m, 1H), 3,22 (d, J= 11,51 Hz, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 4,35 Hz y 12,75 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11,50 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 4,98 Hz y 11,20 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,47-7,48 (m, 1H), 7,58-7,6 (m, 1H), 7,90 (d,J = 8,71, 2H). Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon por el método del ejemplo 1 sustituyendo en la etapa 6 el haluro de bencilo apropiado: • 10 TABLA 1 15 • 20 - »SttUSM- »a"- R Rendimiento (%) MS Espectro de masas ([M+H]+) Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que: X es oxígeno, azufre, >SO, >S02 o >NR3; Z es -OR11, -NR12R13 o alquilo G-C6 15 sustituido opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, -CN, alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-G5, (aril Ce-GoXalquenüa C2-G>), (heteroaril C?-Cg)(alquenilo C2- Ce), alquinilo GrCe), (aril Ce-GoXalquinilo C2-C6), (heteroaril G-C9)(alqu¡nilo C2-C6), amino, (alquil C?-Ce)amino, (alquil G-C6)2-amino, mercapto, (alquil G- 20 C6)tío, alcoxi G-Ce, perfluoroalquilo G-Ce, perfluoroalcoxi G-Ce, arilo Ce-Cío, heteroarilo C1-C9, heterocíclico C3-C9, cicloalquilo C3-C9, (aril Ce-Gojamino, (aril C6-Go)tío, (aril Ce-C?o)oxi, (heteroaril G-Csjamino, (heteroaril G-C9)tío, (heteroaril C?-Cg)oxi, (heterocíclico C3-C9)amino, (heterocíclico C3-C9)-S-, ^^&^^| ^"-^'- - (heterocíclico C3-C9)-0-, (cicloalquil C3-Cg)amino, (cicloalquil C3-C9)-S-, (cicloalquil C3-C9)-0-, (alquil G-C6)-(C=0)-, (alquil G-C6)-(C=0)-NH-, (alquil G-C6)-(C=0)-S-, (alquil G-C6)-(C=0)-0-, (alcoxi G-C6)-(C=0)-, -COOH, H2N-(C--=0)-, (alquil G-C6)-NH-(C=0)- y (alquil C?-C6)2-N-(C=0)-; cada uno de 5 R1, R2, R5 y R6 se selecciona independientemente del grpo formado por hidrógeno, -CN, alquilo G-Ce, alquenilo C2-G3, (aril C6-Go)(alquenilo C2-C6), (heteroaril C?-Cg)(alquenilo C2-G5), alquinilo G-Ce, (aril C6-Go)(alquinilo C2- Ce), (heteroaril G-C9)(alquinilo C2-C6), perfluoroalquilo G-Gs, arilo Ce-Cío, heteroarilo C1-C9, cicloalquilo C3-C6, heterocíclico C3-C9, (alquil C?-Ce)-(C=0)- • 10 , (alcoxi G-C6)-(C=0)-, -COOH, H2N-CO-, (alquil G-C6)-NH-(C=0)- y (alquil estando cada uno de los citados grupos alquilo G-Ce de R1, R2, R5 y Rd sustituido opcional e independientemente por uno a tres grupos seleccionados de halo, trifluorometilo, hidroxi, amino, -CN, (alquil G- Ce)tío, alcoxi G-Ce, arilo Ce-do, heteroarilo C1-C9, cicloalquilo C3-C6, 15 heterocíclico C3-C9, (aril C6-C?o)amino, (aril Ce-Ciojtío, (aril Ce-Cejoxi, (heteroaril Ci-G amino, (heteroaril C?-C9)tío, (heteroaril C?-Cg)oxi, (hetero- ^ cíclico C3-C9)amino, (heterocíclico C3-C9)-S-, (heterocíclico C3-C9)-0-, (cicloalqui! C3-C9)amino, (cicloalquil (cicloalquil C3-Cg)-0-, (aril Ce- C?o)(alcoxi C1-C2), (heteroaril C?-C6)(alcoxi C1-C2), (alquil C?-C6)-(C=0)-NH-, 20 (alquil C?-C6)-(C=0)-S-, (alquil C?-Cs)-(C=0)-0-, (alquil C?-C6)sulfinilo, (aril C6-C?o)sulfinilo, (alquil C?-C6)sulfonilo, (aril C6-C?o)sulfon¡lo, (alquil C1- Ce)amino o (alquil C?-C6)2-amino; R3 es hidrógeno; alquilo Ci-Ce sustituido opcionalmente por uno o más de -CN, perfluoroalquilo C1-G3, arilo G3-C10, cicloalquilo GrCe, (alquil G-Ce)-(C=0)-, (alcoxi d-Ce)-(C=0)-, -COOH, (alquil C?-C6)-NH-(C=0)- y (alquil C?-Ce)2-N-(C=0)-; (aril Ce-C?o)sulfonilo; (alquil C?-Ce)sulfonilo; (alquil C?-Ce)-NH-(C=0)-; (alquil C?-Ce)2-N-(C=0)- o
• (R10R9N)-(C=O)- en el que R9 y R10 junto con el nitrógeno al que están unidos 5 forman un anillo seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolipilo y tiomorfolinilo; R4 es hidrógeno o alquilo C?-C ; cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, -CN, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, amino, (alquil C?-Ce)amino, (alquil C?-Ce)2-amino, (alquil C?-Ce)tío, alcoxi Ci-Ce, w 10 perfluoroalquilo Ci-Ce, perfluoroalcoxi G-Ce, cicloalquilo Cs-Cß, arilo Ce-Cío, heterocíclico C3-C9, heteroarilo C1-C9, (aril C6-C?o)amino, (aril Ce-C?o)tío, (aril C6-C?o)oxi, (heteroaril C?-C9)amino, (heteroaril C?-Cg)tío, (heteroaril G-Csjoxi, (heterocíclico C3-C9)amino, (heterocíclico C3-C9)-S-, (heterocíclico C3-C9)-0-, (cicloalquil C3-Cg)amino, (cicloalquil C3-Cg)-S-, (cicloalquil C3-C9)-0-, (aril Ce- 15 Go)(alquenilo C2-G5), (heteroaril C?-Cg)(alquenilo C2-Ce), (aril Ce- C?o)(alquinilo C2-C6), (heteroaril C?-Cg)(alquinilo C2-Ce), (alquil C?-C6)-(C=0)-, (alquil C?-C6)-(C=0)-NH-, (alquil C?-Ce)-(C=0)-S-, (alquil C?-Ce)-(C=0)-0-, (alcoxi C?-C6)-(C=0)-, -COOH, H2N-(C=0)-, (alquil C?-Ce)-NH-(C=0)- y (alquil estando cada uno de los citados grupos alquilo G-Ce de 20 R7 y R8 sustituido opcional e independientemente por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, -CN, alcoxi d-Cß, (alquil C?-Ce)tío, trifluorometilo, cicloalquilo C3-G5, arilo Ce-Cío, heterocíclico C3-Cg, heteroarilo Ci-Cg, (aril Ce-C o)amino, (aril C6-C?o)tío, (aril Ce-C?o)oxi, "-- - * (heteroaril C?-Cg)amino, (heteroaril C?-G))tío, (heteroaril C?-Cg)oxi, (heterocíclico C3-C9)amino, (heterocíclico C3-Cg)-S-, (heterocíclico C3-Cg)-0-, (cicloalquil C3-Cg)amino, (cicloalquil C3-Cg)-S-, (cicloalquil C3-Cg)-0-, (aril Ce- C?o)(alcoxi C1-C2), (heteroaril C?-Cg)(alcoxi C1-C2), (alquil C?-Ce)-(C=0)-NH-, 5 (alquil C?-Ce)-(C=0)-S-, (alquil C?-Ce)-(C=0)-0-, (alquil C?-C6)sulfinilo, (aril Ce-C?o) ulfinilo, (alquil C?-Ce)sulfonilo, (aril Ce-C?o)sulfonilo, amino, (alquil G- Ce)amir?o y (alquil C?-Ce)2-amino; o R1 y R2, R5 y R6 o R7 y R8 juntos forman un grupo carbonilo o un anillo cicloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos, en el que los citados • 10 heteroátomos se pueden seleccionar del grupo formado por -S-, -O-, >NH o >N(alquilo Ci-Ce); y los citados sustituyentes opcionales (esto es, 1-3 sustituyentes por anillo) se pueden seleccionar de alquilo C?-C4, fluoro, cloro, hidroxi, alcoxi C?-C y -NR R15; o R5 y R7, R5 y R8, R6 y R7 o R6 y R8 juntos forman un anillo cicloalquilo C -Ce sustituido opcionalmente y que contiene 15 opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos, en el que los citados heteroátomos se pueden seleccionar del grupo formado por -S-, -O-, >NH o >N(alquilo C1- • Ce); y los citados sustituyentes opcionales (esto es, 1-3 sustituyentes) se pueden seleccionar de alquilo C?-C , fluoro, cloro, hidroxi, alcoxi G-C4 y - NR1 R15 R11 es hidrógeno, alquilo G-Ce, alquenilo C2-Ce, (aril Ce- 20 C?o)(alquenilo C2-C6), (heteroaril C2-Cg)(alquenilo GrGs), alquinilo C2-G5, (aril Ce-C?o)(alquinilo C2-G3), (heteroaril C?-Cg)(alquinilo C2-Ce), perfluoroalquilo Ci-Ce, arilo Ce-Cío, heteroarilo C1-C9, cicloalquilo C3-C6, heterocíclico C3-C9, (alquil C?-Ce)-(C=0)-, (alcoxi C?-CeHC=0)-, (alquil C?-C6)-NH-(C=0)- o (alquil l i lilí ífÜílliT l Illli I I I i I I l * - • - -**• - "-'•-• C?-Ce)2-N-(C=0)-; R12 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-G3, (aril Ce- C?o)(alquenilo C2-Ce), (heteroaril C2-C9)(alquenilo G-Ce), alquinilo C2-C6, (aril Ce-C?o)(alquini!o C2-Ce), (heteroaril C?-C9)(alquinilo C2-G3), perfluoroalquilo Ci-Ce, arilo Ce-Cío, heteroarilo C1-C9, cicloalquilo C3-C6, heterocíclico C3-C9, 5 (alquil C?-Ce)-(C=0)-, (alcoxi C?-Ce)-(C=0)-, H N-(C=0)-, (alquil G-C6)-NH- CO- o (alquil C?-Ce)2-N-(C=0)-; R13 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2- Ce, (aril Ce-C?o)(alquenilo C2-G , (heteroaril C2-C9)(alquenilo C2-Ce), alquinilo C?-Ce, (aril Ce-C?o)(alquinilo C2-Ce), (heteroaril C?-Cg)(alquinilo C2-Ce), perfluoroalquilo Ci-Ce, arilo Ce-Cío, heteroarilo Ci-Cg, cicloalquilo C3-C6 o • 10 heterociclico C3-C9; R14 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, (aril Ce- C?o)(alquenilo C2-G5), (heteroaril C?-Cg)(alquenilo C2-G5), alquinilo C2-Ce, (aril Ce-C?o)(alquinilo C2-G5), (heteroaril C?-Cg)(alquinilo C2-Ce), perfluoroalquilo Ci-Ce, arilo Ce-Cío, heteroarilo C1-C9, cicloalquilo C3-G3, heterocíclicó C3-C9, (alquil C?-Ce)-(C=0)-, (alcoxi C?-Ce)-(C=0)-, H2N-(C=0)-, (alquil C?-Cß)-NH- 15 (C=0)- o (alquil R15 es hidrógeno, alquilo C1-G3, alquenilo C2-Ce, (aril C6-C?o)(alquenilo C2-Cd), (heteroaril C2-Cg)(alquenilo C2-Ce), • alquinilo C2-C6, (aril Ce-C?o)(alquinilo C2-Ce), (heteroaril C?-Cg)(alquinilo C2- Ce), per luoroalquilo Ci-Ce, arilo Ce-Cío, heteroarilo C1-C9, cicloalquilo C3-G5 o heterocíclico C3-C9; Q es alquilo Ci-Ce, arilo Ce-Cío, heteroarilo Ci-Cg, hetero- 20 cíclico C3-C9, (aril Ce-C?o)(alquilo Ci-Ce), (heteroaril C?-Cg)(alquilo C?-C6), (heterocíclico C3-Cg)(alquilo C?-C6), (aril Ce-C?o)(arilo Ce-Cío), (aril Ce- C?o)(heteroarilo C1-C9), (aril Ce-C?o)(heterocíclico C3-C9), (heteroaril C1- Cg)(arilo Ce-Cío), (heteroaril C?-C9)(heteroarilo Ci-Cg), (heteroaril C?-C9)(hete- rocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)(arilo Ce-Cío), (heterocíclico C3-C?Xheteroarilo C1-C9), (heterocíclico C3-Cg)(heterocíclico C3-C9), (ariloxi Ce-C?o)(alquilo Ci-Ce), (ariloxi Ce-C?o)(arilo Ce-Cío), (ariloxi Ce-C?o)(heteroarilo C1-C9), (ariloxi Ce-C o)(heterocíclico C3-C9), (heteroariloxi C?-Cg)(alquilo Ci-Ce), (heteroariloxi C?-C9)(arilo Ce-Cío), (heteroariloxi C?-Cg)(heteroarilo C1-C9), (heteroariloxi C?-Cg)(heterocíclico C3-Cg), (heterocíclico C3-Cg)-0-(alquilo C1-Ce), (heterocíclico C3-Cg)-0-(arilo Ce-Cío), (heterocíclico C3-Cg)-0-(heteroarilo Ci-Cg), (heterocíclico C3-C9)-0-(heterocíclico C3-C9), (aril Ce-C?o)(alquil C1-C6)(arilo Ce-Cío), (aril Ce-C?o)(alquil C?-C6)(heteroarilo C1-C9), (aril Ce-C?o)(alquil C?-Ce)(heterocíclico C3-C9), (aril Ce-C?o)(alcoxi C?-Ce)(arilo Ce-do), (aril Ce-C?o)(alcoxi C?-Ce)(heteroarilo C1-C9), (aril Ce-C?o)(alcoxi C1-CeXheterocíclico C3-C9), (ariloxi Ce-C?o)(alquil Ci-CeXarilo Ce-Cío), (ariloxi Ce-C?o)(alquil C?-Ce)(heteroarilo C1-C9), (ariloxi Ce-C?o)(alquil C?-Ce)(heterocíclico C3-C9), (heteroaril C?-C9)(alquil C?-Ce)(arilo Ce-Cío), (heteroaril C?-C9)(alquil C?-Ce)(heteroarilo Ci-Cg), (heteroaril C?-C9)(alquil C?-Ce)(heterocíclico C3-C9), (heteroaril C?-Cg)(alcoxi C?-Ce)(arilo Ce-Cío), (heteroaril C?-C9)(alcoxi C1-Ce)(heteroarilo C1-C9), (heteroaril C?-Cg)(alcoxi C?-Ce)(heterocíclico C3-C9), (heteroariloxi C?-C9)(alquil C?-Ce)(arilo Ce-Cío), (heteroariloxi C?-Cg)(alquil C1-C6)(heteroar¡lo C1-C9), (heteroariloxi C?-Cg)(alquil C?-C6)(heterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-C9)(alquil C?-Ce)(arilo Ce-Cío), (heterocíclico C3-Cg)(alquil C1-Ce)(heteroarilo C1-C9), (heterocíclico Gs-GiXalquil G-C6)(heterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-Cg)(alcoxi G-Ce)(arilo Ce-do), (heterocíclico C3-Cg)(alcoxi C?-Ce)(heteroarilo C1-C9), (heterocíclico C3-Cg)(alcoxi C?-C9)(heterocíclico C3- Cg), (h€iterocíclico C3-Cg)-0-(alquil C?-Ce)(arilo Ce-Cío), (heterocíclico Cs-Cg)- 0-(alquil C?-Ce)(heteroarilo C1-C9), (heterocíclico C3-C9)-0-(alquil C1- Ce)(heterocíclico C3-C9), (aril Ce-C?o)(aril Ce-C?o)(alquilo Ci-Ce), (aril G3-C10)- NH-(alquilo Ci-Ce), (aril Ce-C?o)-NH-(arilo Ce-Cío), (aril Ce-C?o)-NH-(heteroarilo 5 C1-C9), (aril C3-C9)-NH-(heterocíclico C3-Cg), (heteroaril d-Cg)-NH-(alquilo C1- C6), (heteroaril C?-C9)-NH-(arilo Ce-Cío), (heteroaril d-C9)-NH-(heteroarilo C1- C9), (heteroaril C?-C9)-NH-(heterocíclico C3-C9), (heterocíclico Gs-G -NH- (alquilo Ci-Ce), (heterocíclico C3-Cg)-NH-(arilo Ce-Cío), (heterocíclico C3-C9)- NH-(heteroari!o C1-C9), (heterocíclico C3-C9)-NH-(heterocíclico C3-C9), (aril 10 C6-C?o)(alquil C?-C6)-NH-(arilo C3-Cg), (aril Ce-C?o)(alquil G-C6)-NH- (heteroarilo C1-C9), (aril Ce-C?o)(alquil C?-Ce)-NH-(heterocíclico C3-C9), (aril Ce-C?o)-NH-(alquil C?-C6)(arilo Ce-Cío), (aril C6-C?o)-NH-(alquil G- Ce)(heteiroarilo C1-C9), (aril Ce-C?o)-NH-(alquil C?-C6)(heterocíclico C3-C9), (heteroaril C?-C3)(alquil C?-C6)-NH-(arilo Ce-Cío), (heteroaril C?-C9)(alquil G- 15 C6)-NH-(heteroarilo C1-C9), (heteroaril C?-C9)(alquil C?-Ce)-NH-(heterocíclico C3-C9), (heteroaril C?-Cg)-NH-(alquil C?-C6)(arilo Ce-Cío), (heteroaril C1-C9)- NH-(alquil C?-C9)(heteroarilo Ci-Ce), (heteroaril C?-C9)-NH-(alquil C1- C6)(heterocícl¡co C3-C9), (heterocíclico C3-Cg)(alquil C?-Ce)-NH-(arilo Ce-Cío), (heterocíclico C3-Cg)(alquil C?-C6)-NH-(heteroarilo C1-C9), (heterocíclico C3- 20 Cg)(alquil C?-C6)-NH-(heterocíclico C3-C9), (heterocíclico C3-Cg)-NH-(a!quil C1- Ce)(arilo Ce-Cío), (heterocíclico C3-C9)-NH-(alquil C?-C6)(heteroarilo C1-C10), (heterocíclico C3-Cg)-NH-(alquil C?-C6)(heterocíclico C3-C9), (aril Ce-C?o)(alquil C?-Ce)-MH-(alquilo C?-C6) o (aril C3-Go)(alcoxi C?-Ce)(alquilo Ci-Ce), en los *^*- . > * i . «... . -_ _ . - r - - ^ ¡h* que cada uno de los citados grupos arilo Ce-Cío, heteroarilo C1-C9 o heterocíclico G-C9 puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, -CN, alquilo Ci-Ce sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidro- 5 xialquilo Ci-Ce, alcoxi C -Ce sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor, (alcoxi C?-Ce)(alquilo Ci-Cß), HO-C(=0)-, (alquil C?-Ce)-0-C(=0)-, HO-(C=0)-(alquilo Ci-Ce), (alquil C?-Ce)-0-(C=0)-alquilo Ci-Ce, (alquil Ci-Ce)- (C=0)-0-, (alquil C?-C6)-(C=0)-0-(alquilo Ci-Ce), H(0=C)-, H(0=C)-(alqu¡lo Ci-Ce), (alquil C?-C6)(0=C)-, (alquil C?-C6)(0=C)-(alquilo Ci-Ce), NO2, amino, 10 (alquil C?-Ce)amino, (alquil C?-Ce)2-amino, aminoalquilo Ci-Ce, (alquil C1- Ce)aminoalquilo Ci-Ce, (alquil C?-Ce)2-aminoalquilo Ci-Ce, H2N-(C=0)-, (alquil C?-C6)-NH-(C=0)-, (alquil C?-Ce)2-N-(C=0)-, H2N(C=0)-(alquilo Ci-Ce), (alquil C?-C6)-HN(C=0)-(alquilo Ci-Ce), (alquil C?-C6)2-N-(C=0)-(alquilo Ci-Ce), H(0=C)-NH-, (alquil C?-Ce)(C=0)-NH, (alquil C?-C6)(C=0)-NH-(alquilo C?-C6), 15 (alquil C?-C6)(C=0)-[N(alquil C?-Ce)](alquilo C?-C6), (alquil C?-Ce)-S-, (alquil C?-Ce)-(S=0)-, (alquil C?-Ce)-S02- (alquil C?-C6)-S02-NH-, (alquil C?-Ce)-S02- [N-(alquil C?-C6)-, H2N-SO2-, H2N-S0 -(alquilo Ci-Ce), (alquil C?-C6)-NH-S02- (alquilo C?-C6), (alquil C?-C6)2-N-S?2-(alquilo Ci-Ce), CF3SO2-, (alquil G-Ce)- SO2-, fenilo, fenilalquilo C1-G5, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo Ci-Cg) y 20 heteroarilo C1-C9. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que X es -O».
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que ^a«M*^^. - .. . . -. . . - - . . — - * ,r r 1 , **** Z es -OR11.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Q es 4-[(aril Ce-C?o)(alcoxi C?-Ce)](arilo Ce-Cío), 4-[(aril Ce-C?o)(alcoxi Ci- C6)](heleroarilo C2-C9), 4-[(heteroaril C2-C9)(alcoxi C -Ce)](ar¡lo Ce-Cío) o 4- 5 [(heteroaril C2-Cg)(alcoxi C?-Ce)](heteroarilo C2-C9), en los que cada uno de los citados restos arilo o heteroarilo de Q puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce o perfluoroalquilo C1-C3.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que 10 cada uno de R1, R2, R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo G-Ce, alquenilo C2-C6, perfluoroalquilo G-Ce, (alquil C?-C6)-(C=0)-, (alcoxi C?-Ce)-(C=0)-, (alquil C?-Ce)-NH-(C=0)- y (alquil C?-Ce)2-N-(C=0)-, en los que cada uno de los citados grupos alquilo Ci-Ce está sustituido opcional e independientemente por uno a dos grupos 15 seleccionados de halo, trifluorometilo, hidroxi, amino, alcoxi Ci-Ce, arilo Cedo, heteroarilo C1-C9, cicloalquilo d-Ce, heterocíclico C3-C9, (alquil Ci-Cß)- f (C=0)-NH-, (alquil C?-C6)-(C=0)-0-, (alquil C?-C6)amino o (alquil C?-C6)2- amino.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que 20 cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-G5, amino, (alquil C1- Ce)amino, (alquil C?-Ce)2-amino, alcoxi Ci-Ce, perfluoroalquilo Ci-Ce y perfluoroalcoxi Ci-Ce.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que todos los grupos R1-R8 son hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , estando ^^ que el citado compuesto seleccionado del grupo formado por: hidroxiamida 5 del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3- clorobenciIoxi)bencenosulfonil]-3-hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-3- hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(2- • 1 o clorobenciloxi)bencenosulfonil]-3-hidroxitetrahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 4-[4-(3-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3-hidroxite- trahidropiran-3-carboxílico, hidroxiamida del ácido 3-hidroxi-4-[4-(2- metilbenciloxi)bencenosulfonil]tetrahidropiran-3-carboxíIico e hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metiIbenciloxi)bencenosulfonil]-3-hidroxite- 15 trahidropiran-3-carboxílico.
9. Una composición farmacéutica para el tratamiento, en un • mamífero, de la artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome del distrés respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad de 20 trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica de contacto, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis ampullosa, osteoporosis, falta de firmeza en injertos de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, ilT?lÍÍIÍtMIÍÍÍÍmilW,a'"-|f ^ • * ^ -^ < -*»-» > ..¿t~~» . insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, 5 dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora nootrópica o del conocimiento, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de la córnea, degeneración macular, cicatrización anormal de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis de tumores, cicratización corneal, escleritis, SIDA, sepsis y shock séptico, 10 composición que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en dichos tratamientos o inhibición y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar en un 15 mamífero una dolencia seleccionada del grupo formado por artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome del distrés respiratorio aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad de trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibílidad alérgica de 20 contacto, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis ampullosa, osteoporosis, falta de firmeza en injertos de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumalismo craneoencefálico, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora nootrópica o del conocimiento, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de la córnea, degeneración macular, cicatrización anormal de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis de tumores, cicratización corneal, escleritis, SIDA, sepsis y shock séptico. -•***« -««»-*
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