JP2001316383A - Ｇｅｍ置換ヒドロキサム酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 関節炎、癌及び他の疾患の治療に有効なジェ
ミナル二置換した環状ヒドロキサム酸誘導体の提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される化合物又はその
製薬的に受容される塩。具体的な化合物としては４−
［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒド
ロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド等が挙げ
られる。（Ｉ）で示される化合物は、マトリックス・メ
タロプロテアーゼ及びメチンシンズのレプロリシンサブ
ファミリーに属する酵素の阻害効果を有し、上記疾患を
含め広範な疾患に対して有効な治療効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明はｇｅｍ二置換した(g
eminal disubstituted)環状ヒドロキサム酸とその誘導
体、及びこのような誘導体を含む薬剤組成物、並びにこ
のような誘導体の、関節炎、癌及び他の疾患の治療への
使用に関する。また、本発明は哺乳動物における関節炎
の治療であって、このような哺乳動物に強力な若しくは
差別的(differential)なＭＭＰ又はレプロリシン活性を
有する有効量の阻害剤を投与することを含む前記治療に
関する（好ましくは、前記阻害剤はＭＭＰ−１よりもア
グリカナーゼに対して、又はＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−
１３及び／又はアグリカナーゼに対して選択的であ
る）。

【０００２】本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペプ
チダーゼ、特にマトリックス・メタロプロテアーゼ（Ｍ
ＭＰ又はマトリキシンとも呼ばれる）及びメチンシンズ
(metzincins)のレプロリシン(reprolysin)(アダミルシ
ン(adamylsin)としても知られる）サブファミリーに属
するものの阻害剤である（Ｒａｗｌｉｎｇｓ等，Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２４８，１８
３〜２２８（１９９５）及びＳｔｏｃｋｅｒ等，Ｐｒｏ
ｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４，８２３〜８４０（１９
９５））。

【０００３】

【従来の技術】酵素のＭＭＰサブファミリーは現在、１
７要素（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ
−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ
−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、
ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−
１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）を包含する。ＭＭ
Ｐ’ｓは細胞外マトリックス・タンパク質のターンオー
バー(turn- over)の調節におけるそれらの役割のために
最も周知であり、このようなものとして例えば生殖、発
達及び分化のような正常な生理的プロセスに重要な役割
を果たしている。さらに、ＭＭＰ’ｓは異常な結合組織
ターンオーバーが生じている多くの病的な状態において
発現される。例えば、ＭＭＰ−１３、ＩＩ型コラーゲン
（軟骨中の主要なコラーゲン）の分解に強力な活性を有
する酵素が、変形性関節症軟骨に過度発現することが実
証されている（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ．９７，７６１（１９９６））。他のＭＭＰ
ｓ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−
９、ＭＭＰ−１２）も変形性関節症軟骨に過度発現し、
これらのＭＭＰ’ｓの一部又は全ての阻害は例えば変形
性関節症又は慢性関節リウマチのような関節疾患に典型
的な加速された軟骨減損を緩慢にするか又は阻止すると
期待される。

【０００４】哺乳動物のレプロリシンはＡＤＡＭｓ（デ
ィスインテグリンとメタロプロテアーゼ）として知られ
（Ｗｏｌｆｂｅｒｇ等，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１
３１，２７５〜２７８（１９９５））、メタロプロテア
ーゼ様ドメインの他にジスインテグリン・ドメインを含
有する。現在までに、２３種類の異なるＡＤＡＭ’ｓが
同定されている。

【０００５】腫瘍壊死因子−α転換酵素（ＴＡＣＥ）と
しても知られるＡＤＡＭ−１７は、最も良く知られたＡ
ＤＡＭである。ＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣＥ）は細胞結合
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α、カケクチンとしても知
られる）の切断の原因である。ＴＮＦ−αは多くの感染
性及び自己免疫疾患に関与することが認められている
（Ｗ．Ｆｒｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８
５，１９９（１９９１））。さらに、ＴＮＦ−αが敗血
症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主要なメ
ディエーターであることが判明している（Ｓｐｏｏｎｅ
ｒ等，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎ
ｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，６２ Ｓ１１
（１９９２））。ＴＮＦ−αの２つの型、相対分子質量
２６，０００（２６ｋＤ）のＩＩ型膜タンパク質と、細
胞結合タンパク質からの特異的タンパク質分解切断によ
って得られる可溶性１７ｋＤ形とが存在する。ＴＮＦ−
αの可溶性１７ｋＤ形は細胞によって放出され、ＴＮＦ
−αの有害な効果に関連する。ＴＮＦ−αのこの形は合
成部位から離れた部位において作用することもできる。
したがって、ＴＡＣＥの阻害剤は可溶性ＴＮＦ−αの形
成を防止し、この可溶性因子の有害な作用を防止する
（米国特許第５，８３０，７４２号、１９９８年１１月
３日発行、参照）。

【０００６】本発明の選択された化合物は、軟骨アグリ
カンの分解において重要な酵素であるアグリカナーゼ(a
ggrecanase)の強力な阻害剤である。アグリカナーゼも
ＡＤＡＭであると考えられる。軟骨マトリックスからの
アグリカンの減損は例えば変形性関節症及び慢性関節リ
ウマチのような関節疾患の進行における重要な要因であ
り、アグリカナーゼの阻害はこれらの疾患における軟骨
減損を緩慢にするか又は阻止すると期待される。

【０００７】病的な状態において発現を示している他の
ＡＤＡＭｓは、ＡＤＡＭ ＴＳ−１（Ｋｕｎｏ等，Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，５５６〜５６２（１９
９７））と、ＡＤＡＭ’ｓ１０、１２及び１５（Ｗｕ
等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ
ｍ．，２３５，４３７〜４４２（１９９７））とを包含
する。ＡＤＡＭ’ｓの発現、生理的基質及び疾患関連に
ついての知識が増加するにつれて、このクラスの酵素を
阻害することの役割の完全な重要性が理解されるであろ
う。

【０００８】本発明の化合物は、ＭＭＰ’ｓ及び／又は
ＡＤＡＭ’ｓの阻害が治療的利益をもたらすような疾
患、例えばマトリックス メタロプロテアーゼ又はＡＤ
ＡＭ発現を特徴とする疾患の治療に有用である。

【０００９】本発明者はまた、差別的なメタロプロテア
ーゼ及びレプロリシン活性（好ましくは、ＭＭＰ−１３
又はアグリカナーゼ阻害活性）を有する阻害剤を同定す
ることができることも発見している。好ましい阻害剤の
１群は、選択的に、ＭＭＰ−１よりも優先してアグリカ
ナーゼ及びメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）
を阻害するような分子を包含する。好ましい阻害剤の他
の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してアグリカナーゼを選
択的に阻害するような分子を包含する。好ましい阻害剤
の他の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してＭＭＰ−１３を
選択的に阻害するような分子を包含する。

【００１０】マトリックス・メタロプロテアーゼ阻害剤
とレプロリシン阻害剤は文献において周知である。詳し
くは、ヨーロッパ特許公開公報６０６，０４６（１９９
４年７月１３日発行）は、ある一定の複素環式ＭＭＰ阻
害剤に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０８８２５と
ＷＯ９８／０８８１５（両方とも、１９９８年３月５日
発行）は、ある一定の環状ヒドロキサム酸ＭＭＰ阻害剤
に関する。米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９
年１月１９日発行）は、ＭＭＰ阻害剤として有用であ
る、環状アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関
する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３４９１８（１９９８
年８月１３日発行）は、ＭＭＰ阻害剤として有用であ
る、ある一定のジアルキル置換化合物を含めた環状ヒド
ロキサム酸に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／２７５
８３とＷＯ９８／０７６９７（それぞれ、１９９６年３
月７日と１９９８年２月２６日に発行）はアリールスル
ホニルヒドロキサム酸に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９
８／０３５１６（１９９８年１月２９日発行）は、ＭＭ
Ｐ活性を有するホスフィネート類に関する。ＰＣＴ公開
公報ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日発行）
は、Ｎ−非置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム
酸に関する。ヨーロッパ特許公開公報ＥＰ９３５，９６
３（１９９９年８月１８日発行）は、変形性関節症の治
療のためのＭＭＰ−１３選択的阻害剤の使用に関する。
ヨーロッパ特許公開公報９４９，２４５；９４９，２４
６及び９５２，１４８（それぞれ、１９９９年１０月１
３日、１９９９年１０月１３日及び１９９９年１０月２
７日に発行）は、ヒドロキサム酸の製造方法に関する。
“変形性関節症の治療におけるアグリカナーゼの選択的
阻害剤”なる名称の米国仮特許出願６０／１４８４６４
（１９９９年８月１２日出願）はＭＭＰ，アグリカナー
ゼ及びＴＡＣＥの阻害剤と、ヒドロキサム酸の他の製造
方法に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ００／０９４８５と
ＷＯ００／０９４９２（両方とも、２０００年２月２４
日発行）は複素環式ヒドロキサム酸に関する。ＰＣＴ公
開公報ＷＯ９９／０５２９１（１９９９年２月４日発
行）はアグリカナーゼに関する。上記で参考文献として
挙げた公報及び出願の各々はその全体において本明細書
に援用される。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、関節
炎、癌及び他の疾患の治療に有効である、強力な又は差
別的なＭＭＰ又はレプロリシン阻害活性を有するｇｅｍ
二置換ヒドロキサム酸とその誘導体を提供することであ
る。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、式：

【化２】 で示される化合物又はその製薬的に受容される塩に関す
る、

【００１３】上記式中、Ｘは酸素、硫黄、＞ＳＯ、＞Ｓ
Ｏ₂又は＞ＮＲ³であり；Ｚは−ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹²Ｒ¹³又
は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、これらはハロ、ヒドロ
キシ、−ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ア
ルケニル、（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケ
ニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケ
ニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルアミノ、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミノ、メル
カプト、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ、ペルフルオロ（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル、ペルフル
オロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
環、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ールアミノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールア
ミノ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールチオ、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリールオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−アミノ、
（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ
−、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキルアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₉）
シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル−
Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝
Ｏ）−、−ＣＯ₂Ｈ、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び［（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独
立的に選択される１〜３個の置換基によって置換されて
もよい；

【００１４】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立的
に、水素、−ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）
アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）
アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、
（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ₂
Ｈ、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｎ
Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ
−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選択される；

【００１５】前記Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル基はそれぞれ独立的に、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シク
ロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ールアミノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールア
ミノ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールチオ、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリールオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−アミノ、
（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ
−、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキルアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₉）
シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル−
Ｏ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスル
フィニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスルフィニル、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキルスルホニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールス
ルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、及び（（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル）₂アミノから選択された１〜３個の基
（好ましくは１個又は２個の基、より好ましくは１個の
基）によって置換されてもよい；

【００１６】Ｒ³は水素；−ＣＮ、ペルフルオロ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）
シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、
（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ₂Ｈ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び
［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−の１個
以上によって置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスルホニル；（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルスルホニル；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝
Ｏ）−；［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）
−；又は（Ｒ¹⁰Ｒ⁹Ｎ）−（Ｃ＝Ｏ）−（この場合、Ｒ⁹
とＲ¹⁰はそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチ
ジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及
びチオモルホニルから選択された環を形成する）であ
り；

【００１７】Ｒ⁴は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであ
り；Ｒ⁷とＲ⁸はそれぞれ独立的に、水素、ヒドロキシ、
ハロ、−ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ア
ルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、アミノ、（Ｃ ₁−
Ｃ₆）アルキルアミノ、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミ
ノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキ
ル、（Ｃ₆−Ｃ_{1 0}）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
アミノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールアミノ、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールチオ、（Ｃ ₁−Ｃ₉）ヘテロ
アリールオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−アミノ、（Ｃ₃
−Ｃ₉）複素環−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−、
（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキルアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₉）シク
ロアルキル−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル−Ｏ
−、（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）
−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ₂Ｈ、Ｈ₂Ｎ
−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝
Ｏ）−、及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝
Ｏ）−から成る群から選択される；

【００１８】前記Ｒ⁷及びＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基の
各々は独立的に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
テロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールアミノ、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリールチオ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ、
（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−アミノ、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｓ
−、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロア
ルキルアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル−Ｓ−、
（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）
−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキルスルフィニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニル、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスルホニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ
₆）アルキルアミノ及び（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミ
ノから独立的に選択された１〜３個の置換基（好ましく
は１〜２個の置換基、より好ましくは１個の置換基）に
よって置換されてもよい；

【００１９】又は、Ｒ¹とＲ²、Ｒ⁵とＲ⁶、又はＲ⁷とＲ⁸
は一緒になって、カルボニル基又は、１若しくは２個の
ヘテロ原子を任意に含有する置換されてもよい（Ｃ₃−
Ｃ₆）シクロアルキル環を形成することができ、前記ヘ
テロ原子は−Ｓ−、−Ｏ−、＞ＮＨ及び＞Ｎ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルから成る群から選択することができる；
また、前記任意の置換基（即ち、１〜３置換基／環）は
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フルオロ、クロロ、ヒドロキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ及び−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択
することができる；

【００２０】又は、Ｒ⁵とＲ⁷、Ｒ⁵とＲ⁸、Ｒ⁶とＲ⁷、又
はＲ⁶とＲ⁸は一緒になって、１若しくは２個のヘテロ原
子を任意に含有する置換されてもよい（Ｃ₄−Ｃ₆）シク
ロアルキル環を形成することができ、前記ヘテロ原子は
−Ｓ−、−Ｏ−、＞ＮＨ及び＞Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
から成る群から選択することができる；また、前記任意
の置換基（即ち、１〜３置換基）は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシ及び−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択することができる；

【００２１】Ｒ¹¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ
₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、ペルフルオロ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキ
ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝
Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は［（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；

【００２２】Ｒ¹²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ
₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、ペルフルオロ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキ
ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ
＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ
₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−
（Ｃ＝Ｏ）−又は［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−
（Ｃ＝Ｏ）−であり；

【００２３】Ｒ¹³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ
₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、ペルフルオロ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキ
ル、又は（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環であり；

【００２４】Ｒ¹⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ
₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、ペルフルオロ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキ
ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ
＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ
₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−
（Ｃ＝Ｏ）−又は［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−
（Ｃ＝Ｏ）−であり；

【００２５】Ｒ¹⁵は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ
₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、ペルフルオロ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキ
ル、又は（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環であり；

【００２６】Ｑは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃
−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ
₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
アリール（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
テロアリール（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ
₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₃−Ｃ₉）
複素環、（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
テロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₃−Ｃ
₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ
（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール
オキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリールオキシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複
素環−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環
−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−
Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環
−Ｏ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオ
キシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
オキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ
₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ
₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）
複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール
オキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロア
リールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−
Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ
₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複
素環−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
（Ｃ₁−Ｃ ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ
−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ ₉）複素環、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ
−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−
ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
テロアリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロア
リール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｎ
Ｈ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−
ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｎ
Ｈ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃
−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ
₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複
素環−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−
ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ
₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、これら
において前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
テロアリール又は（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環基（これらが生ず
る場合には常に）の各々は、ハロ、−ＣＮ、１個以上の
フッ素原子によって置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、１個以上のフッ素原子によって置換されてもよい
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ
＝Ｃ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＯ₂、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルアミノ、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミノ、アミ
ノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂ア
ミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル］₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ（Ｃ＝
Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、［（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル］₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ
＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ
Ｈ］（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ
＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ
₂−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ₂−ＮＨ−、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−ＳＯ₂−［Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］
−、Ｈ₂Ｎ−ＳＯ₂−、Ｈ₂Ｎ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＨＮ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂Ｎ−ＳＯ₂
−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＦ₃ＳＯ₂−、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−ＳＯ₂−、フェニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
アリールから成る群から独立的に選択された１個以上の
置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好ましくは
末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよい。

【００２７】本明細書で用いる“Ｄ−又はＬ−アミノ
酸”なる用語は、他に指定しない限り、グリシン、アラ
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラ
ニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プ
ロリン、セリン、トレオニン、チロシン、ヒドロキシプ
ロリン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン又はヒスチ
ジンを包含する。

【００２８】本明細書で用いる限り、式Ｉの環上の位置
は次のように定義される：

【化３】

【００２９】式Ｉ化合物はキラル中心を有しうるので、
種々なエナンチオマー形で存在する。本発明は式Ｉ化合
物の総ての光学異性体、ジアステレオマー、アトロプ異
性体、立体異性体及び互変異性体並びにこれらの混合物
に関する。好ましい立体化学は次の通りである：

【化４】

【００３０】本発明は式Ｉ化合物の製薬的に受容される
酸付加塩にも関する。本発明の上記塩基性化合物の製薬
的に受容される酸付加塩を製造するために用いられる酸
は、非毒性酸付加塩、即ち、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リ
ン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、
酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカ
リン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、及びパモエート［即ち、１，１’−メチレン
−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩の
ような、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩を
形成する酸である。

【００３１】本発明はまた、式Ｉ化合物の塩基付加塩に
も関する。本質的に酸性であるような式Ｉ化合物の製薬
的に受容される塩基塩を製造するための試薬として用い
ることができる化学的塩基は、このような化合物と非毒
性塩基塩を形成する塩基である。このような非毒性塩基
塩は、非限定的に、例えばアルカリ金属カチオン（例え
ば、カリウムとナトリウム）及びアルカリ土類金属カチ
オン（例えば、カルシウムとマグネシウム）のような薬
理学的に受容されるカチオンに由来する塩、アンモニウ
ム塩又は水溶性アミン付加塩（例えば、Ｎ−メチルグル
カミン−（メグルミン））、並びに低級アルカノールア
ンモニウム塩及び製薬的に受容される有機アミンの他の
塩基塩を包含する。

【００３２】本発明は、通常天然に見出される原子質量
又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子
によって１個以上の原子が置換されている事実以外は、
式Ｉに列挙された化合物と同じである同位体標識化合物
をも包含する。本発明の化合物中に組み入れることがで
きる同位体の例は、例えば、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、
¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸
Ｆ及び³⁶Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リ
ン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。上記同位体及
び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化
合物、そのプロドラッグ及び前記化合物又は前記プロド
ラッグの製薬的に受容される塩も本発明の範囲内であ
る。本発明のある一定の同位体標識化合物、例えば³Ｈ
又は¹⁴Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は
薬物及び／又は基質の組織分布分析に有用である。トリ
チウム化、即ち、³Ｈ及び炭素−１４、即ち、¹⁴Ｃ同位
体は、それらの製造の容易さ及び検出可能性のために、
特に好ましい。さらに、例えばジュウテリウム、即ち、
²Ｈのような重い同位体による置換はより大きい代謝安
定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要投与
量の減少から生じる治療上の利益を与えることができる
ので、情況によっては好ましいと考えられる。本発明の
式Ｉの同位体標識化合物とそのプロドラッグとは一般
に、以下のスキーム及び／又は実施例及び調製例に開示
した方法を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位
体標識試薬の代わりに用いて実施することによって、製
造することができる。

【００３３】本明細書で用いる限り、“アルキル”並び
に本明細書に挙げた他の基（例えば、アルコキシ）のア
ルキル部分なる用語は、直鎖又は分枝鎖（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル）であることができ、これらは環状（例えば、シクロ
プロピル若しくはシクロブチル）であることもできる；
これらは、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
オキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又
は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルのような、以下で定義する、１
〜３個の適当な置換基によって置換されてもよい。本明
細書で用いる“前記アルキルの各々”なるフレーズは、
例えばアルコキシ、アルケニル又はアルキルアミノのよ
うな基に含まれる前記アルキル部分のいずれかを意味す
る。好ましいアルキルは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを包含
し、最も好ましくはメチルを包含する。

【００３４】本明細書で用いる“シクロアルキル”なる
用語は、単環式又はニ環式炭素環（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．
２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニ
ル及びビシクロ［５．２．０］ノナニル等］を意味す
る；これらは１〜２個の二重結合を含有してもよく、ま
た例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、
トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキルのような、より好ましくはフルオロ、
クロロ、メチル、エチル及びメトキシのような、以下で
定義する、１〜３個の適当な置換基によって置換されて
もよい。

【００３５】本明細書で用いる限り、“ハロゲン”なる
用語はフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、又は
フルオリド、クロリド、ブロミド若しくはヨージドを包
含する。本明細書で用いる限り、“メルカプト”なる用
語は−ＳＨ基を意味する。本明細書で用いる限り、“ハ
ロ置換アルキル”なる用語は、非限定的に、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル等を含めた、１個以上のハロゲンによって置換された
上記アルキルラジカルを意味する；これらは、例えばフ
ルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルのような、以下で定義する、１〜３個の適当な置換
基によって置換されてもよい。

【００３６】本明細書で用いる限り、“アルケニル”な
る用語は、炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖不飽和ラジカ
ルを意味し、非限定的に、エテニル、１−プロペニル、
２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メ
チル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等
を包含し；これらは、例えばフルオロ、クロロ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフル
オロメトキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルのような、以下
で定義する、１〜３個の適当な置換基によって置換され
てもよい。

【００３７】本明細書で用いる限り、本明細書で用いる
“（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル”なる用語は、１個の三重結
合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを意味
し、非限定的に、エチニル、プロピニル、ブチニル等を
包含し；これらは例えばフルオロ、クロロ、トリフルオ
ロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメト
キシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルのような、以下で定義す
る、１〜３個の適当な置換基によって置換されてもよ
い。

【００３８】本明細書で用いる限り、“アルコキシイミ
ニル”なる用語は、式−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは適
当な置換基によって置換されてもよいアルキル又はアリ
ールである）で示される基を意味する。このような基の
例はメトキシイミニル及びフェノキシイミニルである。

【００３９】本明細書で用いる限り、“カルボニル”
（例えばアルキルカルボニル又はアルコキシカルボニル
のようなフレーズ中で用いられる）は、例えばアルキル
又はアミノ基のような第２部分への＞Ｃ＝Ｏ部分の結合
（即ち、アミド基）を意味する。アルコキシカルボニル
アミノ（即ち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、ア
ルキルカルバメート基を意味する。カルボニル基は本明
細書では（Ｃ＝Ｏ）と同意義にも定義される。アルキル
カルボニルアミノは例えばアセトアミドのような基を意
味する。

【００４０】本明細書で用いる限り、本明細書で用いる
“（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
−］Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−”は、式：

【化５】 で示される二置換アミド基を意味する。

【００４１】本明細書で用いる“アリール”なる用語
は、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ル、インダニル等のような芳香族ラジカルを意味し；こ
れらは、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリール
オキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又
は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルのような、より好ましくはフル
オロ、クロロ、メチル、エチル及びメトキシのような、
以下で定義する、１〜３個の適当な置換基によって置換
されてもよい。

【００４２】本明細書で用いる限り、“ヘテロアリー
ル”なる用語は、通常、環中にＯ、Ｓ及びＮから選択さ
れた１個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基を意味す
る。前記ヘテロ原子の他に、該芳香族基は環中に４個ま
でのＮ原子を任意に有することができる。例えば、ヘテ
ロアリール基はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、
ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロ
リル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、
１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２
−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テ
トラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリ
アゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾ
リル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チア
ジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、
テトラゾール、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾフリル、インドリル等を包含し；これらは、
以下で定義する、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオ
ロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメト
キシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルのような、より好ましく
はフルオロ、クロロ、メチル、エチル及びメトキシのよ
うな、以下で定義する、１〜３個の適当な置換基によっ
て置換されてもよい。特に好ましいヘテロアリール基は
ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソ
キノリル、チエニル及びチアゾリルを包含し（これらの
ヘテロアリールは、Ｑヘテロアリールの中でより好まし
いものであり、さらに好ましくは末端Ｑヘテロアリール
部分であり、最も好ましくは置換されてもよいピリジン
−３−イル、ピリジン−４−イル、キノリン−３−イ
ル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリ
ン−６−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン
−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−
６−イル、ピラジニル及びピリミジン−５−イルであ
る）。

【００４３】本明細書で用いる“複素環”なる用語は、
３〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’から選択
された１〜４個のヘテロ原子とを含有する環状基を意味
する。単環式飽和又は部分的飽和環系の例は、テトラヒ
ドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イ
ル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−
イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イ
ル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピ
ペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジ
ン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２
−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジ
ン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジ
ン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，
３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン、１，２
−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒ
ドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン、
モルホリン、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イ
ル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４
−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン
−４−イル等であり；これらは、例えばフルオロ、クロ
ロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルのよ
うな、より好ましくはフルオロ、クロロ、メチル、エチ
ル及びメトキシのような、以下で定義する、１〜３個の
適当な置換基によって置換されてもよい。

【００４４】本明細書で用いる限り、“適当な置換基”
なる用語は、化学的及び製薬的に受容される官能基、即
ち、本発明の化合物の阻害活性を打ち消さない部分を意
味するように意図される。このような適当な置換基は当
業者によってルーチンに選択されることができる。適当
な置換基の具体例は、非限定的に、ハロ基、ペルフルオ
ロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル
基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキル
チオ基、アルコキシ基、アリール若しくはヘテロアリー
ル基、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシ
基、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基、アラルコ
キシ若しくはヘテロアラルコキシ基、−ＣＯ ₂Ｈ基、ア
ミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモ
イル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル
基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
ル基等を包含する。

【００４５】本発明の実施態様は、テトラヒドロピラン
類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｏ−
であるような化合物である。本発明の他の実施態様は、
テトラヒドロチオピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合
物を包含し、Ｘが−Ｓ−であるような化合物である。本
発明の他の実施態様は、テトラヒドロチオピランオキシ
ド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞Ｓ
＝Ｏであるような化合物である。本発明の他の実施態様
は、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド類の
化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＳＯ₂で
あるような化合物である。本発明の他の実施態様は、ピ
ペリジン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘ
が＞ＮＲ³であるような化合物である。

【００４６】本発明の実施態様は、ヒドロキシ−テトラ
ヒドロピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含
し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが−ＯＲ¹¹であり、Ｒ¹¹が水
素であるような化合物である。本発明の他の実施態様
は、ヒドロキシ−テトラヒドロチオピラン類の化合物と
呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｓ−であり、Ｚが
−ＯＲ¹¹であり、Ｒ¹¹が水素であるような化合物であ
る。本発明の他の実施態様は、ヒドロキシ−テトラヒド
ロチオピランオキシド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物
を包含し、Ｘが＞Ｓ＝Ｏであり、Ｚが−ＯＲ¹¹であり、
Ｒ¹¹が水素であるような化合物である。本発明の他の実
施態様は、ヒドロキシ−テトラヒドロチオピラン−１，
１−ジオキシド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含
し、Ｘが＞ＳＯ ₂であり、Ｚが−ＯＲ¹¹であり、Ｒ¹¹が
水素であるような化合物である。本発明の他の実施態様
は、ヒドロキシ−ピペリジン類の化合物と呼ばれる式Ｉ
化合物を包含し、Ｘが＞ＮＲ³であり、Ｚが−ＯＲ¹¹で
あり、Ｒ¹¹が水素であるような化合物である。

【００４７】本発明の実施態様は、テトラヒドロピラン
−エーテル類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが−ＯＲ¹¹であり、Ｒ¹¹が水素以
外であるような化合物である。本発明の他の実施態様
は、テトラヒドロチオピラン−エーテル類の化合物と呼
ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが−Ｓ−であり、Ｚが−
ＯＲ¹¹であり、Ｒ¹¹が水素以外であるような化合物であ
る。本発明の他の実施態様は、テトラヒドロチオピラン
オキシド−エーテル類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を
包含し、Ｘが＞Ｓ＝Ｏであり、Ｚが−ＯＲ¹¹であり、Ｒ
¹¹が水素以外であるような化合物である。本発明の他の
実施態様は、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキ
シド−エーテル類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含
し、Ｘが＞ＳＯ₂であり、Ｚが−ＯＲ¹¹であり、Ｒ¹¹が
水素以外であるような化合物である。本発明の他の実施
態様は、ピペリジン−エーテル類の化合物と呼ばれる式
Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＮＲ³であり、Ｚが−ＯＲ¹¹
であり、Ｒ¹¹が水素以外であるような化合物である。

【００４８】本発明の実施態様は、アミノ−テトラヒド
ロピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘ
が−Ｏ−であり、Ｚが−ＮＲ¹²Ｒ¹³であるような化合物
である。本発明の他の実施態様は、アミノ−テトラヒド
ロチオピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含
し、Ｘが−Ｓ−であり、Ｚが−ＮＲ¹²Ｒ¹³であるような
化合物である。本発明の他の実施態様は、アミノ−テト
ラヒドロピランオキシド類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合
物を包含し、Ｘが＞Ｓ＝Ｏであり、Ｚが−ＮＲ¹²Ｒ¹³で
あるような化合物である。本発明の他の実施態様は、ア
ミノ−テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド類
の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＳＯ₂
であり、Ｚが−ＮＲ¹²Ｒ¹³であるような化合物である。
本発明の他の実施態様は、アミノ−ピペリジン類の化合
物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＮＲ³であ
り、Ｚが−ＮＲ¹²Ｒ¹³であるような化合物である。

【００４９】本発明の実施態様は、アルキル−テトラヒ
ドロピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、
Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるよ
うな化合物である。本発明の他の実施態様は、アルキル
−テトラヒドロチオピラン類の化合物と呼ばれる式Ｉ化
合物を包含し、Ｘが−Ｓ−であり、Ｚが（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキルであるような化合物である。本発明の他の実施態
様は、アルキル−テトラヒドロチオピランオキシド類の
化合物と呼ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞Ｓ＝Ｏで
あり、Ｚが（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるような化合物で
ある。本発明の他の実施態様は、アルキル−テトラヒド
ロチオピラン−１，１−ジオキシド類の化合物と呼ばれ
る式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＳＯ₂であり、Ｚが（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキルであるような化合物である。本発明の
他の実施態様は、アルキル−ピペリジン類の化合物と呼
ばれる式Ｉ化合物を包含し、Ｘが＞ＮＲ³であり、Ｚが
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるような化合物である。

【００５０】本発明の好ましい化合物は、Ｘが＞ＮＲ³
であるような、より好ましくはＲ³が水素であるような
化合物である。本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−
Ｏ−であるような化合物である。本発明の最も好ましい
化合物は、Ｚが−ＯＲ¹¹であり、より好ましくはＲ¹¹が
水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニ
ル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃
−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；より好
ましくは水素、（Ｃ ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₂−Ｃ₄）
アルケニルであり；最も好ましくはＲ¹¹が水素であるよ
うな化合物である。

【００５１】本発明の他の好ましい化合物は、Ｚが−Ｎ
Ｒ¹²Ｒ¹³であり、より好ましくはＲ ¹²が水素、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、
（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝
Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ₂
Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
＝Ｏ）−又は［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝
Ｏ）−であり；より好ましくはＲ¹²が水素、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；より
好ましくはＲ¹²が水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ
₂−Ｃ₆）アルケニルであり；Ｒ¹³が水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アル
キニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
アリール、（Ｃ₃−Ｃ ₆）シクロアルキル又は（Ｃ₃−
Ｃ₉）複素環であり；より好ましくはＲ¹³が水素、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ
₆）アルキニル又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；より
好ましくはＲ¹³が水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ
₂−Ｃ₆）アルケニルであり；最も好ましくはＲ¹³が水素
であるような化合物である。Ｚが−ＮＲ¹²Ｒ¹³である、
最も好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ¹²とＲ¹³の両方が水素で
あるような化合物である。

【００５２】Ｚが置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ルである、好ましい化合物は、置換基がハロ、ヒドロキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルアミノ、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミノ、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロアリールであり；より好ましくは、前記
Ｚ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルが一置換又は二置換であり（ハ
ロ以外）、最も好ましくは前記置換基がヒドロキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル
アミノ、［（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル］₂アミノ、（Ｃ₁−Ｃ
₃）アルコキシ及びフェニルから選択されるような化合
物である。

【００５３】本発明の最も好ましい化合物は、Ｘが−Ｏ
−であり、Ｚが−ＯＲ¹¹であるような化合物である。本
発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−Ｏ−であり、Ｚが
−ＮＲ¹²Ｒ¹³であるような化合物である。

【００５４】本発明の他の実施態様（アルキル又はアリ
ールＱ類と呼ばれる）は、Ｑが（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ
₉）ヘテロアリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ
₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
環（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである式Ｉ化合
物を包含する。

【００５５】本発明の他の実施態様（アリール−エーテ
ル類と呼ばれる）は、Ｑが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキ
シ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ルオキシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
ールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール
又は（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環であ
る式Ｉ化合物を包含する。

【００５６】本発明の他の実施態様（アリール−アルキ
ル−エーテル類と呼ばれる）は、Ｑが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₃−Ｃ
₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール又は（Ｃ₃
−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複
素環である式Ｉ化合物を包含する。

【００５７】本発明の他の実施態様（逆エーテル類と呼
ばれる）は、Ｑが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ
₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−
Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環
−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル又は（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環である式Ｉ化合物を包含する。

【００５８】本発明の他の実施態様（鎖式アリール類と
呼ばれる）は、Ｑが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−
Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール又は（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ
₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環である式Ｉ化合物を包
含する。

【００５９】本発明の他の実施態様（アミノ−アリール
類と呼ばれる）は、Ｑが（Ｃ₆−Ｃ_{1 0}）アリール−ＮＨ
−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−Ｎ
Ｈ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−
ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
ロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ
₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−
（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ
₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ
_{1 0}）アリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−
Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁
−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
アリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
テロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−
Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−
Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₃−
Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複
素環−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで
ある式Ｉ化合物を包含する。上記Ｑ実施態様の各々が任
意の上記実施態様（例えば、テトラヒドロピラン類、テ
トラヒドロチオピラン類、ヒドロキシ−テトラヒドロチ
オピラン類、テトラヒドロピラン−エーテル類等）と組
み合わせ可能であることを、当業者は理解するであろ
う。

【００６０】Ｑが２個以上のペンダント環を含有する本
発明の好ましい化合物は、該環がそれぞれパラ配向で結
合されている、より好ましくはＳＯ₂−基を介して核
（即ち、“Ｘ”含有環）に結合した環がパラ配向で置換
されている化合物である。

【００６１】本発明の他の好ましい化合物は、Ｑが（Ｃ
₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールであり、これらが
ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
又はペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから選択された
１個以上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も
好ましくは末端環上の１〜３置換基によって置換されて
もよい化合物である。

【００６２】本発明の他の好ましい化合物は、Ｑがピペ
リジニル、ピペラジニル、ピロリジノ、モルホリニル、
チオモルホリニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールピペリジニ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールピペリジニル、（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリールオキシピペリジニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
テロアリールオキシピペリジニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシピペリジニル、（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルコキシピペリジ
ニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールピペラジニル又は（Ｃ₁−
Ｃ₉）ヘテロアリールピペラジニルであり、これらがハ
ロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又
はペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから選択された１
個以上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好
ましくは末端環上の１〜３置換基によって置換されても
よい化合物である。

【００６３】本発明の他の好ましい化合物は、Ｑが（Ｃ
₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールメトキシ（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールメトキ
シ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールであり、これらがハロ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又はペ
ルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから選択された１個以
上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好まし
くは末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよい
化合物である。

【００６４】本発明のより好ましい化合物は、Ｑが置換
されてもよい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシフェニ
ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシピリジル、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールメトキシフリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ルメトキシピロイル、（Ｃ₆−Ｃ ₁₀）アリールメトキシ
チエニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシイソチアゾ
リル、 （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシイミダゾリ
ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシピラジニル、（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリールメトキシピリミジル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリールメトキシキノリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメ
トキシピラゾリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシイ
ソオキサゾリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシチア
ゾリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシオキサゾリ
ル、

【００６５】ピリジルメトキシフェニル、フリルメトキ
シフェニル、ピロイルメトキシフェニル、チエニルメト
キシフェニル、イソチアゾリルメトキシフェニル、イミ
ダゾリルメトキシフェニル、ベンズイミダゾリルメトキ
シフェニル、テトラゾリルメトキシフェニル、ピラジニ
ルメトキシフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、キ
ノリルメトキシフェニル、イソキノリルメトキシフェニ
ル、ベンゾフリルメトキシフェニル、イソベンゾフリル
メトキシフェニル、ベンゾチエニルメトキシフェニル、
ピラゾリルメトキシフェニル、インドリルメトキシフェ
ニル、イソインドリルメトキシフェニル、プリニルメト
キシフェニル、カルバゾリルメトキシフェニル、イソオ
キサゾリルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェ
ニル、オキサゾリルメトキシフェニル、ベンズチアゾリ
ルメトキシフェニル、ベンゾオキサゾリルメトキシフェ
ニル、

【００６６】ピリジルメトキシピリジル、ピリジルメト
キシフリル、ピリジルメトキシピロイル、ピリジルメト
キシチエニル、ピリジルメトキシイソチアゾリル、ピリ
ジルメトキシイミダゾリル、ピリジルメトキシピラジニ
ル、ピリジルメトキシピリミジル、ピリジルメトキシキ
ノリル、ピリジルメトキシピラゾリル、ピリジルメトキ
シイソオキサゾリル、ピリジルメトキシチアゾリル、ピ
リジルメトキシオキサゾリル、

【００６７】フリルメトキシピリジル、フリルメトキシ
フリル、フリルメトキシピロイル、フリルメトキシチエ
ニル、フリルメトキシイソチアゾリル、フリルメトキシ
イミダゾリル、フリルメトキシピラジニル、フリルメト
キシピリミジル、フリルメトキシキノリル、フリルメト
キシピラゾリル、フリルメトキシイソオキサゾリル、フ
リルメトキシチアゾリル、フリルメトキシオキサゾリ
ル、

【００６８】ピロイルメトキシピリジル、ピロイルメト
キシフリル、ピロイルメトキシピロイル、ピロイルメト
キシチエニル、ピロイルメトキシイソチアゾリル、ピロ
イルメトキシイミダゾリル、ピロイルメトキシピラジニ
ル、ピロイルメトキシピリミジル、ピロイルメトキシキ
ノリル、ピロイルメトキシピラゾリル、ピロイルメトキ
シイソオキサゾリル、ピロイルメトキシチアゾリル、ピ
ロイルメトキシオキサゾリル、

【００６９】チエニルメトキシピリジル、チエニルメト
キシフリル、チエニルメトキシピロイル、チエニルメト
キシチエニル、チエニルメトキシイソチアゾリル、チエ
ニルメトキシイミダゾリル、チエニルメトキシピラジニ
ル、チエニルメトキシピリミジル、チエニルメトキシキ
ノリル、チエニルメトキシイソオキサゾリル、チエニル
メトキシチアゾリル、チエニルメトキシオキサゾリル、

【００７０】ピラジニルメトキシピリジル、ピラジニル
メトキシフリル、ピラジニルメトキシピロイル、ピラジ
ニルメトキシチエニル、ピラジニルメトキシイソチアゾ
リル、ピラジニルメトキシイミダゾリル、ピラジニルメ
トキシピラジニル、ピラジニルメトキシピリミジル、ピ
ラジニルメトキシキノリル、ピラジニルメトキシイソオ
キサゾリル、ピラジニルメトキシチアゾリル、ピラジニ
ルメトキシオキサゾリル、

【００７１】ピリミジルメトキシピリジル、ピリミジル
メトキシフリル、ピリミジルメトキシピロイル、ピリミ
ジルメトキシチエニル、ピリミジルメトキシイソチアゾ
リル、ピリミジルメトキシイミダゾリル、ピリミジルメ
トキシピラジニル、ピリミジルメトキシピリミジル、ピ
リミジルメトキシキノリル、ピリミジルメトキシイソオ
キサゾリル、ピリミジルメトキシチアゾリル、ピリミジ
ルメトキシオキサゾリル、

【００７２】チアゾリルメトキシピリジル、チアゾリル
メトキシフリル、チアゾリルメトキシピロイル、チアゾ
リルメトキシチエニル、チアゾリルメトキシイソチアゾ
リル、チアゾリルメトキシイミダゾリル、チアゾリルメ
トキシピラジニル、チアゾリルメトキシピリミジル、チ
アゾリルメトキシキノリル、チアゾリルメトキシイソオ
キサゾリル、チアゾリルメトキシチアゾリル、チアゾリ
ルメトキシオキサゾリル、及び

【００７３】オキサゾリルメトキシピリジル、オキサゾ
リルメトキシフリル、オキサゾリルメトキシピロイル、
オキサゾリルメトキシチエニル、オキサゾリルメトキシ
イソチアゾリル、オキサゾリルメトキシイミダゾリル、
オキサゾリルメトキシピラジニル、オキサゾリルメトキ
シピリミジル、オキサゾリルメトキシキノリル、オキサ
ゾリルメトキシイソオキサゾリル、オキサゾリルメトキ
シチアゾリル又はオキサゾリルメトキシオキサゾリルで
ある化合物である。

【００７４】本発明のより好ましい化合物は、Ｑが置換
されてもよい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシフェニ
ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシピリジル、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールメトキシフリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ルメトキシピロイル、（Ｃ₆−Ｃ ₁₀）アリールメトキシ
チエニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシイソチアゾ
リル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシイミダゾリル、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシピラジニル、（Ｃ₆−Ｃ
₁₀）アリールメトキシピリミジル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ールメトキシキノリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキ
シイソオキサゾリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシ
チアゾリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシオキサゾ
リル、

【００７５】ピリジルメトキシフェニル、フリルメトキ
シフェニル、ピロイルメトキシフェニル、チエニルメト
キシフェニル、イソチアゾリルメトキシフェニル、イミ
ダゾリルメトキシフェニル、ベンズイミダゾリルメトキ
シフェニル、テトラゾリルメトキシフェニル、ピラジニ
ルメトキシフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、キ
ノリルメトキシフェニル、イソキノリルメトキシフェニ
ル、ベンゾフリルメトキシフェニル、イソベンゾフリル
メトキシフェニル、ベンゾチエニルメトキシフェニル、
ピラゾリルメトキシフェニル、インドリルメトキシフェ
ニル、イソインドリルメトキシフェニル、プリニルメト
キシフェニル、カルバゾリルメトキシフェニル、イソオ
キサゾリルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェ
ニル、オキサゾリルメトキシフェニル、ベンズチアゾリ
ルメトキシフェニル又はベンゾオキサゾリルメトキシフ
ェニルである化合物である。

【００７６】本発明のより好ましい化合物は、Ｑが置換
されてもよい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシフェニ
ル、ピリジルメトキシフェニル、フリルメトキシフェニ
ル、ピロイルメトキシフェニル、チエニルメトキシフェ
ニル、イソチアゾリルメトキシフェニル、イミダゾリル
メトキシフェニル、ベンズイミダゾリルメトキシフェニ
ル、テトラゾリルメトキシフェニル、ピラジニルメトキ
シフェニル、ピリミジルメトキシフェニル、キノリルメ
トキシフェニル、イソキノリルメトキシフェニル、ベン
ゾフリルメトキシフェニル、イソベンゾフリルメトキシ
フェニル、ベンゾチエニルメトキシフェニル、ピラゾリ
ルメトキシフェニル、インドリルメトキシフェニル、イ
ソインドリルメトキシフェニル、プリニルメトキシフェ
ニル、カルバゾリルメトキシフェニル、イソオキサゾリ
ルメトキシフェニル、チアゾリルメトキシフェニル、オ
キサゾリルメトキシフェニル、ベンズチアゾリルメトキ
シフェニル又はベンゾオキサゾリルメトキシフェニルで
ある化合物である。

【００７７】本発明のより好ましい化合物は、Ｑが置換
されてもよい４−（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシ）
−フェニル、４−（ピリジルメトキシ）−フェニル、４
−（チエニルメトキシ）−フェニル、４−（ピラジニル
メトキシ）−フェニル、４−（ピリミジルメトキシ）−
フェニル、４−（ピリダジニルメトキシ）−フェニル、
４−（チアゾリルメトキシ）−フェニル又は４−（オキ
サゾリルメトキシ）−フェニルである化合物である。

【００７８】本発明の最も好ましい化合物は、Ｑが４−
（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシ）−フェニルであ
り、これがハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから
独立的に選択された１個以上の置換基、好ましくは１〜
３置換基／環、最も好ましくは末端環上の１〜３置換基
によって置換されてもよい化合物である。

【００７９】本発明の他のより好ましい化合物は、Ｑが
４−（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールメトキシ）−（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリールであり、これがハロ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又はペルフル
オロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立的に選択された１個
以上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好ま
しくは末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよ
い化合物である。

【００８０】本発明の他のより好ましい化合物は、Ｑが
４−（（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールメトキシ）−フェニ
ルであり、これがハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アル
キルから独立的に選択された１個以上の置換基、好まし
くは１〜３置換基／環、最も好ましくは末端環上の１〜
３置換基によって置換されてもよい化合物である。

【００８１】本発明の他のより好ましい化合物は、Ｑが
４−（（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールメトキシ）−（Ｃ₂
−Ｃ₉）ヘテロアリールであり、これがハロ、（Ｃ₁−Ｃ
₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又はペルフルオ
ロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立的に選択された１個以
上の置換基、好ましくは１〜３置換基／環、最も好まし
くは末端環上の１〜３置換基によって置換されてもよい
化合物である。

【００８２】本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれ独立的に、水素、（Ｃ₁−Ｃ
₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）
アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ
₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、
（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ₂Ｈ、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝
Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及
び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から
成る群から選択され、前記（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基の各
々がハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアル
キル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝
Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ又は（（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル）₂アミノから選択された１〜３個の基
によってそれぞれ独立的に置換されてもよい化合物；よ
り好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれ独立的
に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケ
ニル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
＝Ｏ）−及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝
Ｏ）−から成る群から選択され、前記（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル基の各々がハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）
シクロアルキル、（Ｃ ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ又は
（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノから選択された１〜
３個の基によってそれぞれ独立的に置換されてもよい化
合物；より好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞ
れ独立的に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルケニルから成る群から選択され、前記（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル基の各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールか
ら成る群から選択された１〜３個の基（より好ましくは
１〜２個の基）によってそれぞれ独立的に置換されても
よい化合物；最も好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶が
それぞれ独立的に、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから
成る群から選択される化合物である。

【００８３】本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ⁷とＲ⁸
がそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルキニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミ
ノ、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ペル
フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ₂Ｈ、Ｈ₂Ｎ
−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝
Ｏ）−及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝
Ｏ）−から成る群から選択される化合物；より好ましく
は、Ｒ⁷とＲ⁸がそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、［（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル］₂アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ペルフ
ルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及びペルフルオロ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシから成る群から選択される化合物；最
も好ましくは、Ｒ⁷とＲ⁸がそれぞれ独立的に水素、ヒド
ロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメト
キシから成る群から選択される化合物である。

【００８４】本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ¹と
Ｒ²、Ｒ⁵とＲ⁶、又はＲ⁷とＲ⁸の少なくとも１組が一緒
になって、カルボニル基又は置換されてもよい（Ｃ₃−
Ｃ₆）シクロアルキル環を形成する化合物；より好まし
くは、Ｒ¹とＲ²、Ｒ⁵とＲ⁶、又はＲ ⁷とＲ⁸の１組が一緒
になって、カルボニル基を形成する化合物である。

【００８５】本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ⁵と
Ｒ⁷、Ｒ⁵とＲ⁸、Ｒ⁶とＲ⁷、又はＲ⁶とＲ⁸の１組が一緒
になって、置換されてもよい（Ｃ₄−Ｃ₆）シクロアルキ
ル環、好ましくはシス縮合した、を形成する化合物であ
る。

【００８６】本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ¹
又はＲ²が水素である化合物である。本発明の他のより
好ましい化合物は、Ｒ¹又はＲ²の少なくとも１つが水素
以外である化合物である。本発明の他のより好ましい化
合物は、Ｒ¹〜Ｒ⁶の少なくとも１つが（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル、より好ましくはメチル又はエチルである化合物で
ある。

【００８７】本発明の他の化合物は、Ｒ¹〜Ｒ⁶の少なく
とも１つが水素でも（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルでもない(oth
er than hydrogen or (Ｃ₁−Ｃ₆）alkyl)化合物であ
る。本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ¹〜Ｒ²の少
なくとも１つが（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、好ましくはメチ
ル又はエチルである化合物である。本発明の他のより好
ましい化合物は、Ｒ¹が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、好ましくは水素、メチル又はエチルである化合物で
ある。本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ²が水素
又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、好ましくは水素、メチル又
はエチルである化合物である。

【００８８】本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ³
が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、好ましくは水素、メ
チル又はエチルである化合物である。本発明の他の好ま
しい化合物は、Ｒ⁵が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
好ましくは水素、メチル又はエチルである化合物であ
る。本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ⁶が水素又
は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、好ましくは水素、メチル又は
エチルである化合物である。

【００８９】本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ⁷
が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、好ましくは水素、メ
チル又はエチルである化合物である。本発明の他のより
好ましい化合物は、Ｒ⁸が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、好ま
しくはメチル又はエチルである化合物である。本発明の
他のより好ましい化合物は、Ｒ⁴が水素である化合物で
ある。

【００９０】本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ¹
とＲ²がそれぞれ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、好ましくはメ
チル又はエチルである化合物である。本発明の他のより
好ましい化合物は、Ｒ⁵とＲ⁶がそれぞれ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、好ましくはメチル又はエチルである化合物であ
る。本発明の他のより好ましい化合物は、Ｒ⁷とＲ⁸がそ
れぞれ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、好ましくはメチル又はエ
チルである化合物である。

【００９１】本発明の最も好ましい化合物は、Ｒ¹〜Ｒ⁸
がそれぞれ水素であるか、又はＲ¹若しくはＲ²がそれぞ
れメチル若しくはエチルである化合物である。本発明の
特に最も好ましい化合物は、下記化合物から成る群から
選択される：４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロ
キシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、４−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒド
ロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスル
ホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２−クロ
ロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒ
ドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、４−［４−（３−フルオロ−ベンジルオ
キシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テト
ラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−ベンジルオ
キシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、及び４−［４−
（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベン
ゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピ
ラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。

【００９２】本発明の他の特定のピラン化合物を次に挙
げる：４−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニ
ル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、４−（３’−クロロ−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒ
ドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−（４’−メチル
−ビフェニル−４−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ
−４−（３’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）
−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、３−ヒドロキシ−４−（２’−メチル−ビフェニ
ル−４−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、４−（２’−フルオロ−ビ
フェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラ
ヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４
−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−
３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、４−（４’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ
−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒド
ロキシ−４−（４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスル
ホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、

【００９３】３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−３
−イル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−
４−（４−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）
−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、３−ヒドロキシ−４−（４’−メトキシ−ビフェ
ニル−４−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−
（３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−テ
トラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、３−ヒドロキシ−４−（２’−メトキシ−ビフェニ
ル−４−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、４−（ビフェニル−４−ス
ルホニル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４
−（４−フェニル−ピペリジン−１−スルホニル）−テ
トラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン
−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−
ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−
（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニ
ル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（４−クロロ−
フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒド
ロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、

【００９４】３−ヒドロキシ−４−（４−ｏ−トリル−
ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−
４−（４−ｍ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）
−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、３−ヒドロキシ−４−（４−ｐ−トリル−ピペリ
ジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２−フルオ
ロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、４−［４−（３−フルオロ−フェニ
ル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ
−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリ
ジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒド
ロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒ
ドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４
−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１
−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（３
−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニ
ル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−ヒドロキシ−４−（３’，４’，５’，
６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニ
ル−１’−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００９５】３−ヒドロキシ−４−（３’，４’，
５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピ
リジニル−１’−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−
４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，
４’］ビピリジニル−１−スルホニル）−テトラヒドロ
−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
（２’，６’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−スルホニ
ル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２，６−ジメ
チル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−
３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−（４−フェ
ノキシ−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２−
クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒ
ドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、４−［４−（３−クロロ−フェノキシ）
−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒド
ロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニ
ル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−（４
−ｏ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニル）−テトラヒ
ドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−
ヒドロキシ−４−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゼンス
ルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、

【００９６】３−ヒドロキシ−４−（４−ｐ−トリルオ
キシ−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２−フ
ルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒ
ドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、４−［４−（３−フルオロ−フェノキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラ
ヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４
−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスル
ホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−
［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホ
ニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキ
シ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒド
ロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒ
ドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−
ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４
−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニ
ル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−３
−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ
−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒド
ロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベ
ンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、

【００９７】４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン
−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒド
ロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン
−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−
３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（ピ
リジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニ
ル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−３
−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テト
ラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イルオキ
シ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−
ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−
（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホ
ニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（３−クロロ
−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、４−［４−（４−クロロ−フェノキ
シ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ
−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、４−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピペ
リジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒ
ドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００９８】４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）
−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テ
トラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、３−ヒドロキシ−４−（４−ｏ−トリルオキシ−ピ
ペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４
−（４−ｍ−トリルオキシ−ピペリジン−１−スルホニ
ル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−ヒドロキシ−４−（４−ｐ−トリルオキ
シ−ピペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピ
ラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキ
シ−４−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピペリ
ジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−
［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（４
−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニ
ル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−ピ
ペリジン−１−スルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−（４−ベンジル
オキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−３−ヒドロキ
シ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシ
アミド、４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−
ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テト
ラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００９９】４−［４−（３−クロロ−ベンジルオキ
シ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ
−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、４−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピ
ペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラ
ヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４
−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピペリジ
ン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ
−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４
−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１
−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（４
−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スル
ホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−
［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−
１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−
（３−メチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−ス
ルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メ
チル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニ
ル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ
−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−
テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−ベン
ジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラ
ヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【０１００】３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］
−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イ
ルメトキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラ
ヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３
−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−３−イルメトキ
シ）−ピペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−
ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロ
キシ−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ピ
ペリジン−１−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２，６
−ジメチル−ピリジン−４−イルメトキシ）−ピペリジ
ン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ
−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４
−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメトキシ）
−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒド
ロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒ
ドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）
−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−
［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスル
ホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン
−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラ
ヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４
−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−３−
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、

【０１０１】４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラ
ヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４
−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンス
ルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（４−ク
ロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、４−［４−（２−フルオロ−ベンジル
オキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テ
トラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベ
ンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−
ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−
（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニ
ル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４
−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニ
ル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒド
ロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒ
ドロキシ−４−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−
［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンス
ルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メ
トキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テ
トラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、及び３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒド
ロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。

【０１０２】本発明の他の特定のピペリジン化合物を次
に挙げる：４−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スル
ホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、４−（３’−クロロ−ビフェニル
−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−（４’−クロロ−
ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペ
リジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロ
キシ−４−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニ
ル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（３’−メチル−ビフェニル−４
−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−ヒドロキシ−４−（２’−メチル−ビフ
ェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、４−（２’−フルオロ−ビフェニ
ル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−（３’−フルオ
ロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−
ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）−３
−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシ
アミド、３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−４−イ
ル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、

【０１０３】３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−３
−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−（４−
ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ
−４−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニ
ル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（３’−メトキシ−ビフェニル−
４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、３−ヒドロキシ−４−（２’−メトキシ−
ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、４−（ビフェニル−４−スル
ホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−（４−フェ
ニル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２−クロ
ロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−
ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、４−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジ
ン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（４−ク
ロロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３
−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシ
アミド、

【０１０４】３−ヒドロキシ−４−（４−ｏ−トリル−
ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−（４−
ｍ−トリル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ
−４−（４−ｐ−トリル−ピペリジン−１−スルホニ
ル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−
１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（３−フルオ
ロ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−
ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリ
ジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−
４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−
１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキ
シ−フェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペ
リジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロ
キシ−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリ
ジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸
ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−（３’，
４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，
４’］ビピリジニル−１’−スルホニル）−ピペリジン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【０１０５】３−ヒドロキシ−４−（３’，４’，
５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピ
リジニル−１’−スルホニル）−ピペリジン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−（３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリ
ジニル−１−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、４−（２’，６’−ジメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビ
ピリジニル−１−スルホニル）−３−ヒドロキシ−ピペ
リジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−
（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼン
スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−（４−
フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２−クロロ
−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキ
シ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４
−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホ
ニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
ヒドロキシアミド、４−［４−（４−クロロ−フェノキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキ
シ−４−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニ
ル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゼ
ンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、

【０１０６】３−ヒドロキシ−４−（４−ｐ−トリルオ
キシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２−フルオロ−フ
ェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−
ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホ
ニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
ヒドロキシアミド、４−［４−（４−フルオロ−フェノ
キシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペ
リジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロ
キシ−４−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベン
ゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキ
シ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−
４−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンス
ルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イ
ルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−
［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イル
オキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、

【０１０７】４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン
−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒド
ロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イ
ルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒド
ロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イル
オキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−
４−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン
−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン
−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−
ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−
スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（３−クロロ−フ
ェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒド
ロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジ
ン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２−フ
ルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］
−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、４−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）
−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【０１０８】４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）
−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒド
ロキシ−４−（４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン−１
−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−ヒドロキシ−４−（４−ｍ−トリルオキ
シ−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−
（４−ｐ−トリルオキシ−ピペリジン−１−スルホニ
ル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−
［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１
−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ
−フェノキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペ
リジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロ
キシ−４−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−スルホ
ニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−（４−ベンジルオキシ−ピペリジン−１−スル
ホニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２−クロロ−ベンジ
ルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒド
ロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、

【０１０９】４−［４−（３−クロロ−ベンジルオキ
シ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ
−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−
１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２−フルオ
ロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］
−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、４−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキ
シ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ
−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピペリジン
−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−
［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−
１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル
−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−
ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒ
ドロキシ−４−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）
−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４
−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１
−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ
−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−
ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【０１１０】３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］
−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−
ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキ
シ）−ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−
［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピペリジン−
１−スルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−
４−イルメトキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］−
ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメトキ
シ）−ピペリジン−１−スルホニル］−３−ヒドロキシ
−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメトキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキ
シ−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベン
ゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−
３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ
−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゼ
ンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、４−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホ
ニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
ヒドロキシアミド、

【０１１１】４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−
（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニ
ル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、４−［４−（４−クロロ−ベンジルオ
キシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピペ
リジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−
（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニ
ル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、４−［４−（３−フルオロ−ベンジル
オキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４
−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
ヒドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（２−
メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピ
ペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒド
ロキシ−４−［４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−
ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メ
チル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペ
リジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロ
キシ−４−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−
ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、

【０１１２】３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリ
ジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−ヒドロキ
シ−４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベ
ンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド。

【０１１３】本発明の他の特定の化合物を次に挙げる：
４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２
−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、４−［４−（４−フルオロ−２−クロ
ロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２，４
−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］
−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−
ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−
（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベン
ゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−
ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−２
−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−
テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−２−クロ
ロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラ
ヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３
−アミノ−４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオ
キシ）−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ−４−
［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ−４−［４−
（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニ
ル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、

【０１１４】４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキ
シ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシ
アミド、４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベン
ジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−
テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−テトラヒドロ
−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４
−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベ
ンゼンスルホニル］−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピ
ラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−
（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニ
ル］−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（４−フルオロ−
２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］
−３−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、４−［４−（４−フルオロ−２−
クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３
−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、４−［４−（２，４−ジクロロ−ベン
ジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−
テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル
オキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−テト
ラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼ
ンスルホニル］−３−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【０１１５】３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−
２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］
−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ−４−［４−（４
−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼン
スルホニル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ−４
−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベン
ゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−
ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ
−４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオ
キシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−テ
トラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−ベンジル
オキシ）−ベンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−
テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジル
オキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２
−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、４−［４−（４−フルオロ−２−クロ
ロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メ
チル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２，４−ジ
クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３
−メチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（５−フ
ルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスル
ホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−テトラヒド
ロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンス
ルホニル］−３−メチル−２，２−ジメチル−テトラヒ
ドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【０１１６】４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロ
キシ−２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（４−フルオロ−２
−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−
３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（２，４
−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］
−３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（５−
フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンス
ルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒド
ロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンス
ルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒド
ロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジル
オキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジル
オキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸
ヒドロキシアミド、４−［４−（４−フルオロ−ベンジ
ルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、

【０１１７】３−アミノ−４−［４−（４−フルオロ−
２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］
−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−
アミノ−４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベン
ジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ−４−［４
−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンス
ルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、３−アミノ−４−［４−（５−フルオロ−２−メ
チル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペ
リジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ
−４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベン
ゼンスルホニル］−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキ
シ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４
−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−３−メトキシ−ピペリジ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−
（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスル
ホニル］−３−メトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
ヒドロキシアミド、４−［４−（５−フルオロ−２−メ
チル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−
メトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベ
ンゼンスルホニル］−３−メトキシ−ピペリジン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、

【０１１８】４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキ
シ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４
−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−３−エトキシ−ピペリジ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−
（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスル
ホニル］−３−エトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
ヒドロキシアミド、４−［４−（５−フルオロ−２−メ
チル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−
エトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベ
ンゼンスルホニル］−３−エトキシ−ピペリジン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ−４−［４−
（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベン
ゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ−４−［４
−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベ
ンゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ−４−
［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼ
ンスルホニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ−４−［４−
（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベン
ゼンスルホニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−アミノ−４−［４
−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン
酸ヒドロキシアミド、

【０１１９】４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル
−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ
−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチ
ル−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、４−［４−（２，４−ジクロロ−ベン
ジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−
２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル
−２，２−ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオ
キシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，２−
ジメチル−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジル
オキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２
−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンジル
オキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２
−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド、４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ
−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−
［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ
−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、及び
４−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼ
ンスルホニル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリ
ジン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。

【０１２０】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
ける関節炎（変形性関節症と慢性関節リウマチを包含す
る）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難
症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、
器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー
性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌、胸部癌、肺癌及び
前立腺癌を含めた固形腫瘍癌と、白血病及びリンパ腫を
含めた造血性悪性疾患）、組織潰瘍化、再狭窄、歯周
病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛
緩、アテローム硬化症（アテローム硬化性プラク破壊を
包含する）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を
包含する）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚
血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢
性）、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン
病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイ
ド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、筋萎縮性側
索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑
変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増
殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血
症又は敗血症性ショックから成る群から選択される状態
の治療用の薬剤組成物であって、このような治療に有効
な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と製薬
的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも
関する。

【０１２１】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
けるメタロプロテアーゼ活性（好ましくは、ＭＭＰ−１
３）を特徴とする疾患及び哺乳動物レプロリシン活性
（好ましくは、アグリカナーゼ活性、最も好ましくはア
グリカナーゼ活性）を特徴とする他の疾患の治療用の薬
剤組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉ化
合物又はその製薬的に受容される塩と製薬的に受容され
るキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。

【０１２２】本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に
おける（ａ）マトリックス分解に関与するマトリックス
・メタロプロテアーゼ若しくは他のメタロプロテアー
ゼ、又は（ｂ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリ
カナーゼ若しくはＡＤＡＭ’ｓＴＳ−１、１０、１２、
１５及び１７、最も好ましくはアグリカナーゼ）の阻害
用の薬剤組成物であって、式Ｉ化合物又はその製薬的に
受容される塩の有効量と製薬的に受容されるキャリヤー
とを含む前記薬剤組成物に関する。

【０１２３】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
ける関節炎（変形性関節症と慢性関節リウマチを包含す
る）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難
症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、
器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー
性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌、胸部癌、肺癌及び
前立腺癌を含めた固形腫瘍癌と、白血病及びリンパ腫を
含めた造血性悪性疾患）、組織潰瘍化、再狭窄、歯周
病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛
緩、アテローム硬化症（アテローム硬化性プラク破壊を
包含する）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を
包含する）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚
血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢
性）、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン
病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイ
ド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、筋萎縮性側
索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑
変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増
殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血
症又は敗血症性ショックから成る群から選択される状態
の治療方法であって、前記哺乳動物に、このような状態
の治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容さ
れる塩を投与することを含む前記治療方法にも関する。

【０１２４】本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に
おけるマトリックス・メタロプロテアーゼ活性（好まし
くは、ＭＭＰ−１３活性）を特徴とする疾患及び哺乳動
物レプロリシン活性（好ましくは、アグリカナーゼ活
性）を特徴とする他の疾患の治療方法であって、前記哺
乳動物に、このような状態の治療に有効な量の式Ｉ化合
物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む
前記方法にも関する。

【０１２５】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
ける、（ａ）マトリックス・メタロプロテアーゼ若しく
はマトリックス分解に関与する他のメタロプロテアー
ゼ、又は（ｂ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリ
カナーゼ若しくはＡＤＡＭ’ｓＴＳ−１、１０、１２、
１５及び１７、最も好ましくはアグリカナーゼ）の阻害
方法であって、前記哺乳動物に式Ｉ化合物又はその製薬
的に受容される塩の有効量を投与することを含む前記方
法に関する。

【０１２６】本明細書で用いる“治療する”なる用語
は、このような用語が適用される障害若しくは状態又は
このような障害若しくは状態の１つ以上の症状を逆転す
る、軽減する、進行を抑制する、又は予防することを意
味する。本明細書で用いる“治療”なる用語は、“治療
する”がすぐ上で定義した通りであるときに、治療する
行為を意味する。

【０１２７】本発明はまた、式Ｉ化合物のプロドラッグ
を含有する薬剤組成物を包含する。本発明はさらに、マ
トリックス・メタロプロテアーゼの阻害又は哺乳動物レ
プロリシンの阻害によって治療又は予防することができ
る障害の治療又は予防方法であって、式Ｉ化合物のプロ
ドラッグを投与することを含む前記方法をも包含する。
遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、ヒドロキサム酸又は
カルボキシル基を有する式I化合物はプロドラッグに転
化させることができる。プロドラッグは、アミノ酸残基
又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残
基のポリペプチド鎖がペプチド結合を介して式I化合物
の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合
している化合物を包含する。アミノ酸残基は一般的に３
文字記号によって表示される２０種類の天然生成アミノ
酸を包含し、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキ
シリシン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(iso
demosine)、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−
アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイ
ン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンを
包含する。プロドラッグはまた、カーボネート、カルバ
メート、アミド及びエステルが、カルボニル炭素プロド
ラッグ側鎖を介して、式Ｉの上記置換基に共有結合して
いる化合物をも包含する。

【０１２８】当業者は、本発明の化合物が一連の多様な
疾患の治療に有用であることを理解するであろう。当業
者はまた、特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いる
場合に、本発明の化合物を該疾患に用いられる種々な既
存の治療剤と組み合わせることができることを理解する
であろう。

【０１２９】慢性関節リウマチの治療のためには、本発
明の化合物を例えばＴＡＣＥ阻害剤、ＴＮＦ−α阻害
剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体及びＴＮＦ受容
体免疫グロブリン分子（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商
標））、ＣＯＸ−２阻害剤、低用量メトトレキサート、
レフニミド(lefunimide)、ヒドロキシクロロキン、ｄ−
ペニシラミン、オーラノフィン(auranofin)又は非経口
的若しくは経口的金のような作用剤と組み合わせること
ができる。

【０１３０】本発明の化合物は、変形性関節症の治療の
ための既存治療剤と組み合わせて用いることもできる。
組み合わせて用いるために適した作用剤は、例えば標準
非ステロイド系抗炎症剤（以下ではＮＳＡＩＤ’ｓ）、
例えばピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸
類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプ
ロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナ
メート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリ
ンダク、アパゾーン（apazone)、ピラゾロン類、例えば
フェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリ
ン、ＣＯＸ−２阻害剤類、例えばセレコキシブ、バルデ
コキシブ、パラコキシブ及びロフェコキシブ、鎮痛剤及
び関節内療法、例えばコルチコステロイド類及びヒアル
ロン酸類、例えばヒアルガン及びシンビスク(synvisc)
を包含する。

【０１３１】本発明の化合物は抗癌剤類、例えばエンド
スタチン及びアンギオスタチン、又は細胞傷害性薬物、
例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチ
ン(cis-platinum)、エトポシド、タキソール(taxol)、
タキソーテレ(taxotere)及びアルカロイド類、例えばビ
ンクリスチン、及び代謝拮抗物質類、例えばメトトレキ
サートと組み合わせて用いることもできる。

【０１３２】本発明の化合物は、心血管系薬類、例えば
カルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬類(lipid low
ering agents)、例えばスタチン類(statins)、フィブレ
ート類(fibrates)、β−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギ
オテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻
害剤と組み合わせて用いることもできる。

【０１３３】本発明の化合物は、ＣＮＳ薬類、例えば抗
うつ薬（例えば、セルトラリン(sertraline））、抗パ
ーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レ
クイプ(requip)、ミラペックス(mirapex)、ＭＡＯＢ阻
害剤類、例えばセレギン及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害
剤類、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドーパミン
再吸収阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴ
ニスト、ドーパミンアゴニスト、及びニューロン酸化窒
素シンターゼの阻害剤）、及び抗アルツハイマー病薬
類、例えばドネペジル(donepezil)、タクリン(tacrin
e)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリ
フォナート(metryfonate)と組み合わせて用いることも
できる。

【０１３４】本発明の化合物は、骨粗しょう症薬類、例
えばロロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(d
roloxifene)又はフォソマックス(fosomax)、及び免疫抑
制剤類、例えばＦＫ−５０６及びラパマイシン(rapamyc
in)と組み合わせて用いることもできる。

【０１３５】発明の詳細な説明 下記反応スキームは本発明の化合物の製造を説明する。
他に指示しない限り、反応スキームと以下の考察とにお
けるＲ¹〜Ｒ¹⁵、Ｘ、Ｚ及びＱは上記で定義した通りで
ある。

【０１３６】

【化６】

【０１３７】

【化７】

【０１３８】

【化８】

【０１３９】

【化９】

【０１４０】

【化１０】

【０１４１】

【化１１】

【０１４２】

【化１２】

【０１４３】スキーム１は式Ｉ化合物の製造に関する。
式Ｉ化合物はキラルヒドロキサム酸の炭素とスルホニル
の炭素とに関して特定の立体化学を有する。式Ｉの最終
生成物の立体化学はスキーム２のエポキシ化又はアジリ
ジン化(aziridination)における立体化学によって決定
される。当業者は、エポキシド又はアジリジンの開環後
に、その結果の中間体をエピマー化して、立体異性体混
合物を得て、次にこれを当業者に周知の方法によって、
例えばエナンチオマー又はジアステレオマーのような、
個々の立体異性体に分離することができることを理解す
るであろう。

【０１４４】スキーム１に関して、式Ｉ化合物は式ＩＩ
のカルボン酸から、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのような極性溶媒中で例えば１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミドと１−ヒドロ
キシベンズトリアゾールのような活性剤による処理と、
続いての約１５分間〜約１時間の時間後、好ましくは約
３０分間後の反応混合物へのヒドロキシルアミンの添加
とによって製造される。前記反応は約０℃〜約５０℃の
温度、好ましくは約２０℃〜約２３℃の温度において行
われる。ヒドロキシルアミンは例えばヒドロキシルアミ
ン塩酸塩のような塩形から例えばトリエチルアミンのよ
うな塩基の存在下で使用現場で得ることが好ましい。

【０１４５】或いは、式Ｉ化合物は、式ＩＩ化合物か
ら、ヒドロキシル基がｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ア
リル又は２−トリメチルシリルエチルエーテルとして保
護される、ヒドロキシルアミンの保護された誘導体又は
その塩形との反応によって製造することができる。ヒド
ロキシル保護基の除去は、ベンジル保護基に関しては水
素化分解（硫酸バリウム付き５％パラジウムが好ましい
触媒である）によって又はｔｅｒｔ−ブチル保護基に関
しては例えばトリフルオロ酢酸のような強酸による処理
によって行われる。アリル保護基は、触媒テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下
でのトリエチルアミンとギ酸による、又は触媒ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの
存在下での水素化トリブチルスズと酢酸による処理によ
って除去することができる。２−トリメチルシリルエチ
ルエーテルは例えばトリフルオロ酢酸のような強酸との
反応によって、又は例えば三フッ化ホウ素エーテレート
(etherate)のようなフルオリド源との反応によって除去
することができる。

【０１４６】式ＩＩ化合物と、ヒドロキシルアミン、ヒ
ドロキシルアミンの塩、ヒドロキシルアミンの保護され
た誘導体、又はヒドロキシルアミンの保護された誘導体
の塩との反応は、例えば塩化メチレンのような不活性溶
媒中で（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス
（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートと例えばトリエチルアミンのような塩基との存
在下においても行うことができる。この反応混合物を約
０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温において約１時
間〜約３日間の期間、好ましくは約１日間撹拌する。

【０１４７】式ＩＩ化合物を式Ｉ化合物に転化させる他
の方法は、式ＩＩ化合物を溶媒として塩化メチレンを用
いて、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス
（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートとトリエチルアミンとの存在下でＯ−ベンジル
ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることである。次
に、Ｏ−ベンジル保護基を続いて除去して、式Ｉ化合物
を得ることは、触媒として硫酸バリウム付き５％パラジ
ウムを用いて室温において３気圧水素下での水素化分解
によって行われる。好ましい溶媒はメタノールである。
反応時間は約１時間から約２日間まで変動しうる（８時
間が好ましい）。

【０１４８】式ＩＩ化合物を式Ｉ化合物に転化させる他
の代替え方法は、式ＩＩ化合物を塩化メチレン中の触媒
量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルと１６時間反応さ
せることである。得られる酸塩化物を、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩とクロロトリメチル−シランとをピリジン中
で０℃〜室温において反応させることによって形成され
たＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンと
０℃において反応させる。約０℃から約２０〜２３℃
（即ち、室温）までの温度における数時間の反応と、続
いての、総てのトリメチルシリル残渣を除去する酸水溶
液仕上げ処理後に、式Ｉ生成物が得られる。

【０１４９】ある一定の場合には、ヒドロキシルアミ
ン、ヒドロキシルアミンの塩、ヒドロキシルアミンの保
護された誘導体、又はヒドロキシルアミンの保護された
誘導体の塩と、式ＩＩの活性化エステル等価体(activat
ed ester equivalent)とを反応させることによって、式
Ｉ化合物を得ることが好ましい。この反応は例えばＮ，
Ｎ−ジメチル−ホルムアミドのような不活性溶媒中で約
２０〜２３℃（即ち、室温）から約８０℃までの範囲の
温度、好ましくは約６０℃において約１時間〜約２日間
の時間行われる。ヒドロキシルアミンの保護された誘導
体、又はヒドロキシルアミンの保護された誘導体の塩を
用いる場合には、保護基の除去は上述したように行われ
る。式ＩＩ化合物を例えば塩化メチレンのような不活性
溶媒中で（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス
（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートと例えばトリエチルアミンような塩基とによっ
て処理することによって、式ＩＩの活性化エステル等価
体誘導体(activated ester equivalent derivative)が
得られる。この反応混合物を約０℃〜約５０℃の温度、
好ましくは室温において約１時間〜約３日間の時間、好
ましくは約１日間撹拌する。

【０１５０】式ＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹²Ｒ
¹³又は置換されてもよいアルキル（必要な場合には、適
当に保護された）であり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞ
れ水素である］の化合物は、式ＩＩＩ［式中、Ｚは−Ｏ
Ｒ¹¹、−ＮＲ¹²Ｒ¹³又は置換されてもよいアルキル（必
要な場合には、適当に保護された）であり、Ｒ¹¹、Ｒ ¹²
及びＲ¹³はそれぞれ水素であり、Ｐは水素である］の化
合物から、例えばＪｏｎｅｓ試薬のような適当なオキシ
ダントによる、又は他の既知条件下での、例えば２，
２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフ
リーラジカル（ＴＥＭＰＯ）と次亜塩素酸ナトリウムと
の混合物のような、適当な触媒の存在下でのアルカリ金
属塩素酸塩、好ましくは塩素酸ナトリウムを用いた、適
当な非プロトン性極性補助溶媒、好ましくはアセトニト
リルを含むｐＨ７緩衝化水溶液中、約０℃〜約５０℃に
おける、約４時間〜約１２時間にわたる処理によって製
造することができる。

【０１５１】式ＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ¹¹又は−ＮＲ¹²
Ｒ¹³であり、Ｒ¹¹は水素以外である、又はＲ¹²とＲ¹³の
少なくとも１つが水素以外である］の化合物は、スキー
ム３の方法によって製造することができる。

【０１５２】式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ¹¹又は−ＮＲ
¹²Ｒ¹³であり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ水素であ
る］の化合物は、スキーム２の方法によって製造するこ
とができる。式ＩＩＩ［式中、Ｚは置換されてもよいア
ルキルである］の化合物はスキーム４の方法によって製
造することができる。

【０１５３】スキーム２は、式ＩＩＩ［式中、Ｚは−Ｏ
Ｒ¹¹又は−ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³はそ
れぞれ水素であり、Ｐは水素又は保護基である］の化合
物の製造に関する。式ＩＩＩ化合物はスキーム１の方法
によって式Ｉ化合物に転化させることができる。

【０１５４】スキーム２に関しては、式ＩＩＩ［式中、
Ｚは−ＯＲ¹¹又は−ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及び
Ｒ¹³はそれぞれ水素であり、Ｐは水素である］の化合物
は、式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ¹¹又は−ＮＲ¹²Ｒ¹³で
あり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ水素であり、Ｐは
保護基である］の化合物から、保護基の除去によって製
造することができる。適当な保護基は、それらの形成及
び切断の方法を含めて、ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓの“Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｗｉｌｌｅｙ Ｉｎｔｅ
ｒｓｃｉｅｎｃｅ，第２版）（１９９１）に詳述されて
いる、本明細書に援用される第２章を参照のこと。保護
基がシリルエーテル（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシ
リルエーテル）である場合には、反応は例えばフッ化テ
トラブチルアンモニウム、ピリジン中フッ化水素、三フ
ッ化ホウ素エーテレート若しくはフッ化セシウム、好ま
しくはＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムのよう
な、過剰なフルオリド源を含む、例えばＴＨＦ、アセト
ニトリル若しくは塩化メチレンのような溶媒中で、又は
例えば希塩酸、酢酸若しくはトルエンスルホン酸、好ま
しくは希塩酸のような、過剰なプロトン性酸(protic ac
id)を含む例えば湿性ＴＨＦ若しくは湿性メタノールの
ような溶媒中で行われる。反応混合物を約０℃〜約８０
℃の温度、好ましくは約２０℃（室温）において約１０
分間〜約２日間の時間、好ましくは約１時間撹拌する。

【０１５５】式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ¹¹であり、Ｒ
¹¹は水素であり、Ｐは保護基である］の化合物は、式Ｉ
Ｖ［式中、Ｗは−ＯＲ¹¹であり、Ｒ¹¹は水素であり、Ｐ
は保護基であり、ｎは０である］の化合物から、約−２
０℃〜約５０℃の温度における例えば塩化メチレンのよ
うな極性溶媒中で例えば酢酸ナトリウムのような、適当
な緩衝剤塩の存在下において、例えば過酸化物、ペルオ
キシ酸、好ましくはペルオキシ酢酸のような、適当なオ
キシダントによる約２時間〜約４時間の時間の処理によ
って製造することができる。

【０１５６】式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＮＲ¹²Ｒ¹³であ
り、Ｒ¹²とＲ¹³はそれぞれ水素であり、Ｐは例えばシリ
ルエーテル（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリルエー
テル）のような保護基である］の化合物は、式ＩＶ［式
中、Ｗは−ＮＨＲ¹⁴であり、Ｒ ¹⁴はアルキル−Ｏ−（Ｃ
＝Ｏ）−であり、Ｐは保護基であり、ｎは２である］の
化合物から、約５０℃〜約１２０℃の温度範囲におけ
る、例えばアルコール水混合物のような極性非プロトン
性溶媒中での例えばアルコキシド塩基、好ましくは水酸
化カリウムのような適当な強塩基による約１２〜約４８
時間の期間の処理によって製造することができる。

【０１５７】或いは、式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＮＲ¹²Ｒ
¹³であり、Ｒ¹²とＲ¹³はそれぞれ水素であり、Ｐは例え
ばシリルエーテル（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ルエーテル）のような保護基である］の化合物は、式Ｉ
Ｖ［式中、Ｗは−ＮＨＲ¹⁴であり、Ｒ¹⁴は−（ＳＯ₂）
−アリールであり、ｎは２である］の化合物から、約−
３３℃〜約５０℃の温度における、液体アンモニアエタ
ノール溶液中で例えばナトリウム金属のような適当なア
ルカリ金属を用いた溶解性金属還元(dissolving metal
reduction)の約１時間〜約３時間の使用によって、製造
することができる。

【０１５８】式ＩＶ［式中、Ｗは−ＮＨＲ¹⁴であり、Ｒ
¹⁴はアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ₂）−ア
リールであり、Ｐは例えばシリルエーテル（例えば、ｔ
−ブチル−ジメチルシリルエーテル）のような保護基で
あり、ｎは２である］の化合物は、式ＩＶ［式中、Ｗは
−ＮＨＲ¹⁴であり、Ｒ¹⁴はアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−
又は−（ＳＯ₂）−アリールであり、Ｐは例えばシリル
エーテル（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテ
ル）のような保護基であり、ｎは０である］の化合物か
ら、約−２０℃〜約５０℃の温度における、例えば塩化
メチレンのような極性溶媒中、例えば酢酸ナトリウムの
ような適当な緩衝剤塩の存在下における例えば過酸化
物、ペルオキシ酸、好ましくはペルオキシ酢酸のよう
な、適当なオキシダントによる約２時間〜約４時間の時
間にわたる処理によって製造することができる。

【０１５９】式ＩＶ［式中、Ｗは−ＯＲ¹¹又は−ＮＨＲ
¹⁴であり、Ｒ¹¹は水素であり、Ｒ¹⁴はアルキル−Ｏ−
（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ₂）−アリールであり、Ｐは
水素又は例えばシリルエーテル（例えば、ｔ−ブチル−
ジメチルシリルエーテル）のような保護基であり、ｎは
０である］の化合物は、式Ｖ［式中、Ｙは−Ｏ−又は＞
ＮＲ¹⁴であり、Ｒ¹⁴はアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−又は
アリール（ＳＯ₂）−であり、Ｐは保護基又は水素であ
る］の化合物から、約０℃〜約７０℃の温度における、
例えばアセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、メタノール
又はエーテル類溶媒、好ましくはＴＨＦのような、極性
溶媒中の例えばアルカリ金属水素化物、第３級アミン塩
基又はアルコキシド塩基、好ましくは水素化ナトリウム
又はトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下にお
ける式ＱＳＨの化合物による約４時間〜約４８時間の時
間にわたる処理によって製造することができる。任意
に、このような反応を例えば過塩素酸リチウム又は過塩
素酸マグネシウムのような過塩素酸塩の存在下で行うこ
とができる。他の同様な方法はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、２５１４−２５２５（１９９５）に記載されてい
る。

【０１６０】式Ｖ［式中、Ｙは−Ｏ−であり、Ｐは水素
又は保護基である］の化合物は、式ＶＩ化合物から、例
えば過酸又は過酸化物に基づくオキシダントのような、
適当なオキシダントを用いたエポキシ化によって製造さ
れる。このような酸化が遷移金属触媒によって促進さ
れ、いわゆるＳｈａｒｐｌｅｓｓ又はＪａｃｏｂｓｅｎ
条件下でエナンチオ区別的に行われうることを、当業者
は理解するであろう。Ｖのいずれのエナンチオマーもキ
ラルリガンドの適当なエナンチオマーの存在下での酸化
によって製造することができる。Ｓｈａｒｐｌｅｓｓエ
ポキシ化の場合には、これは（Ｄ）又は（Ｌ）ジイソプ
ロピルタルトレートのいずれかであると考えられる。ラ
セミ化合物の製造のために、適当なオキシダントはｔｅ
ｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを包含する。適当な溶
媒は周囲温度から溶媒の沸点までの温度範囲における金
属触媒、好ましくはバナジウム触媒、最も好ましくはバ
ナジルアセトアセトネートの存在下での約１時間〜約１
２時間の期間にわたるベンゼン又はトルエンを包含す
る。

【０１６１】式Ｖ［式中、Ｙは＞ＮＲ¹⁴であり、Ｒ¹⁴は
アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ₂）−アルキ
ルであり、Ｐは水素である］の化合物は、式ＶＩ化合物
から、遷移金属触媒（例えば、Ｃｕ（ＩＩ）触媒）の存
在下での例えばアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−
ＳＯ₂−アリール、アリール−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃｌ若しく
はアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ₃のようなアジリジン
化試薬との反応によって、又は光化学照射によって製造
される。適当な溶媒はベンゼン又はトルエンを包含す
る。上記反応は約１０℃から溶媒の約沸点（例えば、１
００℃）までの温度範囲において完全転化のために充分
な時間（約１時間〜約１２時間）行うことができる。同
様な反応はさらにＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１４１０５
−１４１１２（１９９８）に記載されている。

【０１６２】式Ｖ［式中、Ｙは−Ｏ−又は＞ＮＲ¹⁴であ
り、Ｒ¹⁴はアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−又はアリール（ＳＯ
₂）−であり、Ｐは例えばシリル保護基（例えば、ｔ−
ブチル−ジメチルシリルエーテル）のような保護基であ
る］の化合物は、式Ｖ［式中、Ｙは−Ｏ−又は＞ＮＲ¹⁴
であり、Ｒ¹⁴はアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−又はアリール
（ＳＯ₂）−であり、Ｐは水素である］の化合物から、
例えばピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾール又は
ジイソプロピルエチルアミン、好ましくはトリエチルア
ミン又はイミダゾールのような塩基の存在下での例えば
ｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロリド又はトリメチル
シリルクロリドのような活性化保護基との反応によって
製造することができる。適当な溶媒は塩化メチレン、Ｄ
ＭＦ又はトルエンを包含する。この反応は約０℃〜約２
２℃（即ち、室温）の温度において約１〜約１２時間、
好ましくは約１時間行われる。

【０１６３】式ＶＩ化合物は文献において周知である
か、又は商業的に入手可能である。式ＶＩ化合物はスキ
ーム７の方法によって製造することもできる。

【０１６４】スキーム３は式ＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ¹¹
又は−ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、Ｒ¹¹が水素以外であるか、又
はＲ¹²とＲ¹³の少なくとも一方が水素以外である］の化
合物の製造に関する。前記式ＩＩ化合物は、式ＩＩ化合
物から式Ｉ化合物への転化に関するスキーム１の方法に
よって、式Ｉ化合物に転化させることができる。

【０１６５】スキーム３に関して、式ＩＩ［式中、Ｚは
−ＯＲ¹¹又は−ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、Ｒ¹¹が水素以外であ
るか又はＲ¹²とＲ¹³の少なくとも一方が水素以外であ
る］の化合物は、式ＶＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ¹¹又は−
ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、Ｒ¹¹が水素以外であるか又はＲ¹²と
Ｒ¹³の少なくとも一方が水素以外である］の化合物か
ら、例えばＪｏｎｅｓ試薬のような適当なオキシダント
による、又は他の既知条件下での、例えば２，２，６，
６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジ
カル（ＴＥＭＰＯ）と次亜塩素酸ナトリウムとの混合物
のような、適当な触媒の存在下でのアルカリ金属塩素酸
塩、好ましくは塩素酸ナトリウムを用いた、適当な非プ
ロトン性極性補助溶媒、好ましくはアセトニトリルを含
むｐＨ７緩衝化水溶液中、約０℃〜約５０℃における、
約４時間〜約１２時間にわたる処理によって製造するこ
とができる。

【０１６６】式ＶＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ¹¹又は−ＮＲ
¹²Ｒ¹³であり、Ｒ¹¹が水素以外であるか又はＲ¹²とＲ¹³
の少なくとも一方が水素以外である］の化合物は、式Ｉ
ＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ¹¹又は−ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、Ｒ
¹¹が水素以外であるか又はＲ ¹²とＲ¹³の少なくとも一方
が水素以外であり、Ｐは保護基（例えば、ｔ−ブチルジ
メチルシリル）である］の化合物から、例えばトリフル
オロ酢酸のような強酸との反応によって又は例えば三フ
ッ化ホウ素エーテレートのようなフルオリド源との反応
によって製造することができる。

【０１６７】式ＩＩＩ［式中、Ｚは−ＯＲ¹¹又は−ＮＲ
¹²Ｒ¹³であり、Ｒ¹¹が水素以外であるか又はＲ¹²とＲ¹³
の少なくとも一方が水素以外であり、Ｐは保護基であ
る］の化合物は、スキーム１からの式ＩＩＩ［式中、Ｚ
は−ＯＲ¹¹又は−ＮＲ¹²Ｒ¹³であり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ
¹³はそれぞれ水素であり、Ｐは保護基である］の化合物
から、アルキル化剤又はアシル化剤との反応によって製
造することができる。反応物が例えばＲ¹¹−Ｌ、Ｒ¹²−
Ｌ又はＲ¹³−Ｌのようなアルキル化剤であり、Ｌが例え
ばヨード、ブロモ又はクロロのようなハロゲンであり、
Ｚが−ＯＲ¹¹である場合には、反応は約０℃から溶媒の
約還流温度までの温度における例えばテトラヒドロフラ
ン又はジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、例え
ば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキ
サメチルジスアリジド(sodium hexamethydisalyzide)の
ような、適当な塩基の存在下で約１５分間〜約４時間の
期間行われる。反応物が例えばＲ¹¹−Ｌ、Ｒ¹²−Ｌ又は
Ｒ¹³−Ｌのようなアルキル化剤であり、Ｌが例えばヨー
ド、ブロモ又はクロロのようなハロゲンであり、Ｚが−
ＮＲ¹²Ｒ¹³である場合には、塩基の存在は任意である
（即ち、窒素原子が分子自体の塩基として役立つことが
できる）。アルキル化剤がアルデヒド又はケトン（例え
ば、アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｈ又はアルキル（Ｃ＝Ｏ）ア
ルキル）である場合には、縮合が例えばシアノホウ水素
化ナトリウムのような還元剤の存在下で行われる。反応
物がアシル化剤（例えば、アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｌ（Ｌ
はハロである））である場合には、反応が約０℃〜約４
０℃の温度における例えば塩化メチレン又はＴＨＦのよ
うな極性溶媒中の例えばトリエチルアミン又はピリジン
のような、適当な塩基の存在下で約１５分間〜約４時間
行なわれる。

【０１６８】スキーム４は式ＩＩＩ［式中、Ｚは置換さ
れてもよいアルキルであり、Ｐは水素である］の化合物
の製造に関する。前記式ＩＩＩ化合物はスキーム１の方
法によって式Ｉ化合物に転化させることができる。

【０１６９】スキーム４に関して、式ＩＩＩ［式中、Ｚ
は置換されてもよいアルキルであり、Ｐは水素である］
の化合物は、式ＶＩＩＩ化合物から、極性非プロトン性
溶媒中での適当な塩基との反応によって製造することが
できる。適当な塩基はリチウムジアルキルアミド（例え
ば、リチウムジイソプロピルアミド）を包含する。適当
な溶媒はテトラヒドロフラン、ジグリム又はエーテルを
包含する。上記反応は約−７８℃〜約０℃の温度におい
て約１５分間〜約４時間の期間行うことができる。

【０１７０】式ＶＩＩＩ化合物は、例えば過酸又は過酸
化物に基づくオキシダントのような、適当なオキシダン
トを用いた式ＩＸ化合物のエポキシ化によって製造する
ことができる。このような酸化が遷移金属触媒によって
促進され、いわゆるＪａｃｏｂｓｅｎ条件下でエナンチ
オ区別的に行われうることを、当業者は理解するであろ
う。式ＩＸ化合物を０℃から溶媒の沸点（１００℃）ま
での温度範囲における例えば塩化メチレン、エーテル又
はトルエンのような適当な溶媒中で、例えばメタクロロ
過安息香酸のような、適当なオキシダントによって完全
転化のために充分な時間処理することによって、エポキ
シドをラセメートとして形成することができる。

【０１７１】式ＩＸ化合物は、式Ｘ化合物から、式：

【化１３】 ［式中、Ｚは置換されてもよいアルキルである］で示さ
れる化合物との、適当な塩基及び適当な溶媒の存在下で
の反応によって製造することができる。適当な塩基は水
素化ナトリウム又は水素化カリウムを包含する。適当な
溶媒はテトラヒドロフラン又はＤＭＦを包含する。上記
反応は約０℃〜約８０℃の温度において約２時間〜約２
４時間の期間行うことができる。

【０１７２】或いは、式ＩＸ化合物は、式Ｘ’化合物
［式Ｘの化合物中のヒドロキシ基が当業者に周知の方法
によって例えばトシレートのような脱離基に転化されて
いる］から、式：

【化１４】 ［式中、Ｚは置換されてもよいアルキルである］で示さ
れる化合物との、適当な塩基及び適当な溶媒の存在下で
の反応によって製造することができる。適当な塩基は水
素化ナトリウム又は水素化カリウムを包含する。適当な
溶媒はテトラヒドロフラン又はＤＭＦを包含する。上記
反応は約０℃〜約８０℃の温度において約２時間〜約２
４時間の期間行うことができる。

【０１７３】式Ｘ化合物は、式ＸＩＩ化合物から、約０
℃〜約２５℃、好ましくは約２０℃〜約室温の温度にお
ける例えばＴＨＦ又はエーテル、好ましくはＴＨＦのよ
うな不活性溶媒中での例えば水素化アルミニウムリチウ
ム、トリエチルホウ水素化リチウム又はホウ水素化リチ
ウム、好ましくは水素化アルミニウムリチウムのような
水素化物試薬との約１０分間〜約１日間、好ましくは約
１時間の時間にわたる反応によって製造することができ
る。

【０１７４】式ＸＩＩ［式中、ｎは２である］の化合物
は、式ＸＩＩ［式中、ｎは０である］から、約０℃〜約
４０℃における例えば塩化メチレンのような非プロトン
性溶媒中の例えばｍ−ＣＰＢＡ又は過酢酸のようなオキ
シダントとの約２〜約２４時間の反応によって製造する
ことができる。

【０１７５】式ＸＩＩ［式中、ｎは０である］の化合物
は、式ＸＩＩＩ化合物から、適当な溶媒中の適当な塩基
の存在下での式ＱＳＨの化合物との反応によって製造す
ることができる。適当な塩基は水素化ナトリウムを包含
する。適当な溶媒はテトラヒドロフラン又はＤＭＦを包
含する。上記反応は約０℃から溶媒の約還流温度（例え
ば、ＴＨＦでは５０℃）までの温度において約２時間〜
約２４時間の期間行うことができる。

【０１７６】式ＸＩＩＩ化合物は商業的に入手可能であ
るか、又は当業者に周知の方法によって製造することが
できる。スキーム５は式ＩＩＩ［式中、Ｑは複素環であ
る］の化合物の代替え製造方法に関するものであり、Ｑ
の環への付着点は例えばＮのようなヘテロ原子を介して
である。

【０１７７】スキーム５に関して、式ＩＩＩ化合物は式
ＸＶＩＩ化合物から、例えば塩化メチレン、ＤＭＦ又は
ＴＨＦのような極性溶媒中の塩基（例えば、ピリジン又
はトリエチルアミン）の存在下での式ＱＨ［式中、Ｈ
（即ち、水素）が環窒素原子に付着している］の化合物
との反応によって製造される。上記反応の温度は約０℃
〜約５０℃であり、反応は約１０分間から約４時間まで
行われる。

【０１７８】式ＸＶＩＩ化合物は式ＸＶＩＩＩ化合物か
ら、塩素化剤との反応によって製造される。適当な塩素
化剤はＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅又はＳＯＣｌ₂又は、トリフ
ェニルホスフィンとヘキサクロロエタンとの混合物を包
含する。上記反応は約０℃〜約１００℃の温度において
約１時間から約５時間の期間にわたって行われる。

【０１７９】式ＸＶＩＩＩ化合物は式Ｖ化合物から、極
性溶媒中でのチオ硫酸ナトリウム又は亜硫酸ナトリウム
との反応によって製造される。適当な溶媒はアルコール
及び水、好ましくは、例えば３：１エタノール水混合物
のようなエタノール水混合物を包含する。この反応は約
５０℃〜約１００℃の温度において約５時間〜約２４時
間行われる。式Ｖ化合物はスキーム２の方法によって製
造することができる。

【０１８０】スキーム６は式ＸＩＶ化合物の製造に関す
る。スキーム６に関して、式ＸＩＶ化合物は式ＸＶ化合
物から、０℃〜８０℃の温度における例えば酸性溶媒、
好ましくは酢酸、又は水とＨＣｌとの混合物のような適
当な溶媒中での例えば金属還元剤、好ましくは亜鉛のよ
うな適当な還元剤を用いた、ＸＶをＸＩＶに転化させる
ために充分な時間の該塩化スルホニルの還元によって製
造される。式ＸＶ化合物は商業的に入手可能であるか、
又は当業者に周知の方法によって製造することができ
る。

【０１８１】スキーム７は、スキーム２における中間体
である式ＶＩ化合物の製造に関する。スキーム７に関し
て、式ＶＩ化合物はいわゆるＧｒｕｂｂｓメタセシス条
件下で、式ＸＸ化合物を約２３℃〜約６０℃の温度にお
ける例えば塩化メチレン又はジクロロエタンのような、
適当な溶媒中でルテニウム触媒、好ましくはビス（トリ
シクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム
（ＩＶ）ジクロリドによって、約２〜約１２時間にわた
って処理することによって製造することができる。

【０１８２】式ＸＸ化合物は、例えばＤＭＦ又はＴＨＦ
のような極性非プロトン性溶媒中での例えば水素化ナト
リウム又は水素化カリウムのような、適当な塩基の存在
下において例えばブタ−３−エニル−１−ヨージドのよ
うな、式：

【化１５】 ［式中、Ｌは脱離基である］の化合物による、式ＸＸＩ
［式中、ＸはＯである］の化合物のアルキル化によって
製造することができる。ＸがＮである場合には、同様な
条件を用いることができる。或いは、式ＸＸＩ化合物を
例えば３−ブテノンのような、式ＸＸＩＩｂ：

【化１６】 で示される適当な化合物によって、極性溶媒中、好まし
くはメタノール中の例えばシアノホウ水素化ナトリウム
のような、適当な還元剤の存在下で処理することができ
る。

【０１８３】式ＸＸＩ化合物は、式ＸＸＩＩＩ化合物を
−７８℃〜−５０℃の温度におけるエーテル類溶媒（好
ましくは、ＴＨＦ又はエーテル）中で例えばｎ−ブチル
リチウム又はｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチ
ムによって処理することによって製造することができ
る。次に、適当に置換されたケトン（例えば、Ｒ¹Ｒ
²（Ｃ＝Ｏ））又は保護されたイミン（例えば、Ｒ¹Ｒ²
（Ｃ＝Ｎ）−ベンジル）を加えて、約−７８℃〜約２３
℃の温度において約２〜約２４時間反応させる。

【０１８４】式Ｉ化合物又はそれらの製薬的に受容され
る塩（以下では、本発明の化合物と呼ぶ）がメタロプロ
テアーゼ若しくは哺乳動物レプロリシンを阻害し、その
結果として、メタロプロテアーゼ若しくは哺乳動物レプ
ロリシンの調節不能(disregulation)（例えば、腫瘍壊
死因子又はアグリカナーゼの過産生、好ましくはアグリ
カナーゼの過産生）を特徴とする疾患の治療のためのそ
れらの有効性を実証する能力を、以下のｉｎ ｖｉｔｒ
ｏアッセイ試験によって示す。

【０１８５】生物学的アッセイ 式Ｉ化合物又はそれらの製薬的に受容される塩（以下で
は、本発明の化合物と呼ぶ）がメタロプロテアーゼ若し
くは哺乳動物レプロリシンを阻害し、その結果として、
メタロプロテアーゼ若しくは哺乳動物レプロリシン活性
を特徴とする疾患を治癒するそれらの有効性（例えば、
アグリカナーゼの阻害）を実証する能力を、以下のｉｎ
ｖｉｔｒｏアッセイ試験によって示す。

【０１８６】ＭＭＰアッセイ 本発明に用いるコラゲナーゼ−３（マトリックス・メタ
ロプロテアーゼ−１３）選択性阻害剤は、コラゲナーゼ
−１の酵素活性に比べてコラゲナーゼ−３の酵素活性の
阻害に関して少なくとも１００倍の選択性と、以下に述
べるＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光アッセイからのＩＣ
₅₀結果によって定義される１００ｎＭ未満の効力とを示
す作用剤を意味する。コラゲナーゼ−３選択性阻害剤
は、以下に述べるＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光アッセ
イによって本発明の阻害剤をスクリーニングし、１００
以上のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１阻害ＩＣ₅₀比率と１０
０ｎＭ未満の効力とを有するような作用剤を選択するこ
とによって同定することができる。

【０１８７】本発明で用いる非選択性コラゲナーゼ阻害
剤とは、コラゲナーゼ−１の酵素活性に比べてコラゲナ
ーゼ−３の酵素活性及び／又はアグリカナーゼ活性の阻
害に関して１００倍未満の選択性又は、以下に述べるＭ
ＭＰ−１３蛍光アッセイ及び／又はアグリカナーゼｉｎ
ｖｉｔｒｏアッセイからのＩＣ₅₀結果によって定義さ
れる、１０μＭを超える、より好ましくは１μＭを超え
る、最も好ましくは１００ｎＭを超える効力を示す作用
剤を意味する。コラゲナーゼ阻害剤がコラゲナーゼ活性
を阻害する能力は当該技術分野において周知である。以
下のアッセイを用いて、マトリックス・メタロプロテア
ーゼ阻害剤を同定することができる。

【０１８８】ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害 ヒト組換えコラゲナーゼをトリプシンによって活性化す
る。トリプシン量をコラゲナーゼ−１の各ロットに対し
て最適化するが、典型的な反応は下記比率：コラゲナー
ゼ１００μｇにつきトリプシン５μｇを用いる。トリプ
シンとコラゲナーゼとを室温において１０分間インキュ
ベートして、次に、５倍の過剰量（５０ｍｇ／１０ｍｇ
トリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を加える。

【０１８９】阻害剤のストック溶液（１０ｍＭ）をジメ
チルスルホキシド中に構成し、次に下記スキームを用い
て希釈する： １０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１
２μＭ

【０１９０】次に、各濃度の２５μｌを９６穴マイクロ
フルオール・プレート(microfluorplate)の適当な穴に
３通りに加える。酵素と基質との添加後に、阻害剤の最
終濃度は１：４希釈度になる。陽性対照（酵素、阻害剤
なし）を穴Ｄ７−Ｄ１２にセットアップし、陰性対照
（酵素なし、阻害剤なし）を穴Ｄ１−Ｄ６にセットす
る。コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、次
に、２５μｌをマイクロフルオール・プレートの適当な
穴に加える。このアッセイにおけるコラゲナーゼの最終
濃度は６０ｎｇ／ｍｌである。

【０１９１】基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−
Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−
ＮＨ₂）をジメチルスルホキシド中の５ｍＭストックと
して製造して、次に、アッセイ緩衝液中２０μＭに希釈
する。マイクロフルオール・プレートの穴当り５０μｌ
の基質を添加することによって、アッセイを開始して、
１０μＭの最終濃度を得る。蛍光読取り（３６０ｎＭ励
起、４６０ｎｍ発光）を０時点に行い、その後は２０分
間間隔で行う。アッセイは室温において３時間の典型的
なアッセイ時間で行う。

【０１９２】次に、ブランクとコラゲナーゼ含有サンプ
ルの両方に関して蛍光対時間をプロットする（３回測定
からのデータを平均する）。良好なシグナルを生じ（ブ
ランクよりも少なくとも５倍）、曲線の線形部分上にあ
る時点（通常、約１２０分）を選択してＩＣ₅₀値を測定
する。零時点を各濃度の各化合物のブランクとして用い
て、これらの値を１２０分データから控除する。データ
を阻害剤濃度対％対照（コラゲナーゼのみの蛍光によっ
て除した阻害剤蛍光ｘ１００）としてプロットする。対
照の５０％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度からＩ
Ｃ₅₀’ｓを算出する。ＩＣ₅₀’ｓが０．０３μＭ未満で
あると報告される場合には、阻害剤を０．３μＭ、０．
０３μＭ、０．０３μＭ及び０．００３μＭの濃度にお
いて分析する。

【０１９３】ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害 ヒト組換え７２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゼラチ
ナーゼＡ）を１ｍＭｐ−アミノフェニル第２水銀アセテ
ート）（新たに調製した０．２Ｎ ＮａＯＨ中１００ｍ
Ｍストックから）によって４℃において１６〜１８時
間、穏やかに振動しながら、活性化する。

【０１９４】阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドス
トック溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ，ｐ
Ｈ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣ
ｌ₂、２０μＭ ＺｎＣｌ₂、及び０．０２％ＢＲＩＪ−
３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中で下記スキームを用い
て連続的に希釈する： １０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１
２μＭ さらなる希釈は必要に応じて同じスキームに従って行
う。各化合物に対して少なくとも４阻害剤濃度を各アッ
セイにおいて用いる。この場合に、各濃度の２５μｌを
ブラック９６穴Ｕ底マイクロフルオールプレートの３通
りの穴に加える。最終アッセイ量は１００μｌであるの
で、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果（即
ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）
である。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）と陽性酵素
対照（酵素あり、阻害剤なし）も３通りに用意する。

【０１９５】活性化酵素をアッセイ緩衝液中で１００ｎ
ｇ／ｍｌに希釈して、２５μｌ／穴をマイクロプレート
の適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は
２５ｎｇ／ｍｌ（０．３４ｎＭ）である。基質（Ｍｃａ
−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−
Ａｒｇ−ＮＨ₂）の５ｍＭジメチルスルホキシドストッ
ク溶液をアッセイ緩衝液中で２０μＭに希釈する。１０
μＭ基質の最終アッセイ濃度を生じるように希釈された
基質の５０μｌを加えて、アッセイを開始する。０時点
における蛍光読取り（３２０励起、３９０発光）を直ち
に行って、その後の読み取りは室温においてＰｅｒＳｅ
ｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣｙｔｏＦｌｕｏ
ｒ Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ プレートリーダーによって
９０単位のゲインで１５分間毎に行う。

【０１９６】酵素とブランクとの蛍光の平均値を時間に
対してプロットする。曲線の線形部分上の早期時点をＩ
Ｃ₅₀算出のために選択する。各希釈度における各化合物
に関する０時点を前記時点から控除して、次にデータを
酵素対照の％（陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害
剤蛍光ｘ１００）として表現する。データを阻害剤濃度
対酵素対照の％としてプロットする。ＩＣ₅₀’ｓを、陽
性酵素対照の５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度
として定義する。

【０１９７】ストロメライシン活性（ＭＭＰ−３）の阻
害 ヒト組換えストメロライシン活性（ＭＭＰ−３、ストロ
メライシン−１）を２ｍＭ ｐ−アミノフェニル第２水
銀アセテート）（新たに調製した０．２Ｎ ＮａＯＨ中
１００ｍＭストックから）によって３７℃において２０
〜２２時間活性化する。

【０１９８】阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドス
トック溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ，ｐ
Ｈ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ
₂及び０．０５％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏ
ｌ．））中で下記スキームを用いて連続的に希釈する： １０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１
２μＭ さらなる希釈は必要に応じて同じスキームに従って行
う。各化合物に対して少なくとも４阻害剤濃度を各アッ
セイにおいて用いる。この場合に、各濃度の２５μｌを
ブラック９６穴Ｕ底マイクロフルオールプレートの３通
りの穴に加える。最終アッセイ量は１００μｌであるの
で、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果（即
ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）
である。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）と陽性酵素
対照（酵素あり、阻害剤なし）も３通りに用意する。

【０１９９】活性化酵素をアッセイ緩衝液中で２００ｎ
ｇ／ｍｌに希釈して、２５μｌ／穴をマイクロプレート
の適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は
５０ｎｇ／ｍｌ（０．８７５ｎＭ）である。基質（Ｍｃ
ａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ
−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｎ
Ｈ₂）の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を
アッセイ緩衝液中で６μＭに希釈する。３μＭ基質の最
終アッセイ濃度を生じるように希釈された基質の５０μ
ｌを加えて、アッセイを開始する。０時点における蛍光
読取り（３２０励起、３９０発光）を直ちに行って、そ
の後の読み取りは室温においてＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ Ｍｕｌｔ
ｉ−Ｗｅｌｌ プレートリーダーによって９０単位のゲ
インで１５分間毎に行う。

【０２００】酵素とブランクとの蛍光の平均値を時間に
対してプロットする。曲線の線形部分上の早期時点をＩ
Ｃ₅₀算出のために選択する。各希釈度における各化合物
に関する０時点を前記時点から控除して、次にデータを
酵素対照の％（陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害
剤蛍光ｘ１００）として表現する。データを阻害剤濃度
対酵素対照の％としてプロットする。ＩＣ₅₀’ｓを、陽
性酵素対照の５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度
として定義する。

【０２０１】ヒト９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）
の阻害 ９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）活性の阻害をＭｃ
ａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ
−Ａｒｇ−ＮＨ₂基質（１０μＭ）を用いて、ヒトコラ
ゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関して上述した同じ条
件下で分析する。ヒト組換え９２ｋＤゼラチナーゼ（Ｍ
ＭＰ−９、ゼラチナーゼＢ）を１ｍＭｐ−アミノフェニ
ル第２水銀アセテート）（新たに調製した０．２Ｎ Ｎ
ａＯＨ中１００ｍＭストックから）によって３７℃にお
いて２時間活性化する。

【０２０２】阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドス
トック溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ，ｐ
Ｈ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣ
ｌ₂、２０μＭ ＺｎＣｌ₂、０．０２％ＢＲＩＪ−３５
（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中で下記スキームを用いて連
続的に希釈する： １０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１
２μＭ さらなる希釈は必要に応じて同じスキームに従って行
う。各化合物に対して少なくとも４阻害剤濃度を各アッ
セイにおいて用いる。この場合に、各濃度の２５μｌを
ブラック９６穴Ｕ底マイクロフルオールプレートの３通
りの穴に加える。最終アッセイ量は１００μｌであるの
で、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果（即
ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）
である。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）と陽性酵素
対照（酵素あり、阻害剤なし）も３通りに用意する。

【０２０３】活性化酵素をアッセイ緩衝液中で１００ｎ
ｇ／ｍｌに希釈して、２５μｌ／穴をマイクロプレート
の適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は
２５ｎｇ／ｍｌ（０．２７ｎＭ）である。基質（Ｍｃａ
−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−
Ａｒｇ−−ＮＨ₂）の５ｍＭジメチルスルホキシドスト
ック溶液をアッセイ緩衝液中で２０μＭに希釈する。１
０μＭ基質の最終アッセイ濃度を生じるように希釈され
た基質の５０μｌを加えて、アッセイを開始する。０時
点における蛍光読取り（３２０励起、３９０発光）を直
ちに行って、その後の読み取りは室温においてＰｅｒＳ
ｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣｙｔｏＦｌｕ
ｏｒ Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ プレートリーダーによっ
て９０単位のゲインで１５分間毎に行う。

【０２０４】酵素とブランクとの蛍光の平均値を時間に
対してプロットする。曲線の線形部分上の早期時点をＩ
Ｃ₅₀算出のために選択する。各希釈度における各化合物
に関する０時点を前記時点から控除して、次にデータを
酵素対照の％（陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害
剤蛍光ｘ１００）として表現する。データを阻害剤濃度
対酵素対照の％としてプロットする。ＩＣ₅₀’ｓを、陽
性酵素対照の５０％であるシグナルを与える阻害剤濃度
として定義する。

【０２０５】ＭＭＰ−１３の阻害 ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミ
ノフェニル第２水銀アセテート）によって３７℃におい
て１．５時間活性化し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ 塩化ナトリウム、５
ｍＭ 塩化カルシウム、２０μＭ 塩化亜鉛、０．０２
％ｂｒｉｊ）中で４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。２５μ
ｌの希釈酵素を９６穴マイクロフルオル・プレートの穴
当りに加える。次に、酵素をアッセイにおいて阻害剤と
基質との添加によって１：４比率で希釈して、１００ｍ
ｇ／ｍｌのアッセイにおける最終濃度を得る。

【０２０６】阻害剤の１０ｍＭストック溶液をジメチル
スルホキシド中で作製してから、次にヒトコラゲナーゼ
−１（ＭＭＰ−１）の阻害のための阻害剤希釈スキーム
に従ってアッセイ緩衝液中で希釈する。各濃度の２５μ
ｌを３通りにマイクロフルオル・プレートに加える。ア
ッセイにおける最終濃度は３０μＭ、３μＭ、０．３μ
Ｍ及び０．０３μＭである。

【０２０７】基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−
Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−
ＮＨ₂）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関
すると同様に調製し、５０μｌを各穴に加えて、１０μ
Ｍの最終アッセイ濃度を得る。蛍光読取り（３６０ｎＭ
励起、４５０発光）を０時点と、５分間毎に１時間行
う。

【０２０８】陽性対照は酵素と基質とから成り、阻害剤
を含まず、ブランクは基質のみから成る。ヒトコラゲナ
ーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に、ＩＣ₅₀’ｓを測定
する。ＩＣ₅₀’ｓが０．０３μＭ未満であると報告され
る場合には、阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ、０．
００３μＭ及び０．０００３μＭの最終濃度において分
析する。

【０２０９】コラーゲンフィルムＭＭＰ−１３アッセイ ラットＩ型コラーゲンを¹⁴Ｃ無水酢酸によって放射性標
識して（Ｔ．Ｅ．ＣａｗｓｔｏｎとＡ．Ｊ．Ｂａｒｒｅ
ｔｔ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９９，３４０−３
４５（１９７９））、放射性標識コラーゲンフィルムを
含有する９６穴プレートの作製に用いる（Ｂａｒｂａｒ
ａ Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｉｎｔ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．，１０４，１７５−１８１（１９８０））。コラ
ゲナーゼ含有溶液を穴に加えると、酵素が不溶性コラー
ゲンを切断し、コラーゲンはほどけて、それによって可
溶化する。コラゲナーゼ活性は可溶化コラーゲンの量に
直接比例し、可溶化コラーゲンの量は標準シンチレーシ
ョンカウンター中で測定される、上澄み液中に放出され
る放射能の割合によって決定される。それ故、コラゲナ
ーゼ阻害剤は、阻害剤を含まない対照に比べて放出され
る放射能カウントを減ずる化合物である。アッセイの特
定の１実施態様を以下で詳述する。

【０２１０】基質としてコラーゲンを用いてＭＭＰ−１
３対ＭＭＰ−１に対する化合物の選択性を判定するため
に、下記方法を用いる。組換えヒトｐｒｏＭＭＰ−１３
又はｐｒｏＭＭＰ−１を上記で略述した方法に従って活
性化する。活性化ＭＭＰ−１３又はＭＭＰ−１を緩衝液
（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ₂、１μＭ ＺｎＣｌ₂、０．
０５％Ｂｒｉｊ−３５、０．０２％アジ化ナトリウム）
によって０．６μｇ／ｍｌに希釈する。

【０２１１】ジメチルスルホキシド中の試験化合物のス
トック溶液（１０ｍＭ）を調製する。上記Ｔｒｉｓ緩衝
液中での試験化合物の希釈を０．２、２．０、２０、２
００、２０００及び２００００ｎＭに行う。適当な薬物
希釈度の１００μｌと希釈酵素１００μｌとを、¹⁴Ｃ−
コラーゲンで標識したコラーゲンフィルムを含有する９
６穴プレートの穴にピペットで入れる。最終酵素濃度は
０．３μｇ／ｍｌであり、最終薬物濃度は０．１、１．
０、１０、１００、１０００ｎＭである。各薬物濃度と
対照を３通りに分析する。酵素が存在しない状態に関し
て及び化合物の不存在下での酵素に関しても、３通りの
対照をランする。

【０２１２】種々な時点において付加的な対照穴をカウ
ントすることによって、有効コラーゲンの約３０〜５０
％が可溶化−測定されるような時間、プレートを３７℃
においてインキュベートする。たいていの場合に、約９
時間のインキュベーションが必要である。アッセイが充
分に進行したときに、各穴からの上澄み液を取り出し、
シンチレーションカウンターにおいてカウントする。バ
ックグラウンドカウント（酵素を含まない穴のカウント
によって測定）を各サンプルから控除し、放出％を酵素
のみを含み、阻害剤を含まない穴に比べて算出する。各
点の３通りの値を平均して、データを放出％対薬物濃度
としてグラフ化する。放射性標識コラーゲン放出の５０
％抑制が得られるような点から、ＩＣ₅₀’ｓを決定す
る。

【０２１３】軟骨調整培地(cartilage conditioned med
ium)中の活性コラゲナーゼのアイデンティティを判定す
るために、基質としてのコラーゲンと、コラゲナーゼ活
性を含有する軟骨調整培地と、種々な選択性の阻害剤と
を用いてアッセイを実施した。コラーゲン分解が生じて
いる時間中に軟骨調整培地を回収した、したがって、こ
れはコラゲナーゼがコラーゲン破壊の原因であることを
表している。組換えＭＭＰ−１３又は組換えＭＭＰ−１
を用いる代わりに軟骨調整培地が酵素供給源であったこ
とを除いて、上記で略述したようにアッセイを行った。

【０２１４】ＭＭＰ−１３アッセイの試験結果：上記Ｍ
ＭＰ−１３アッセイにおいて、実施例２の化合物は２２
ｎＭのＩＣ₅₀であり、実施例７の化合物は２１ｎＭのＩ
Ｃ₅₀であった。試験した本発明の全ての化合物は、２２
ｎＭ以下のＩＣ₅₀であった。

【０２１５】ウシ鼻軟骨からのＩＬ−１誘導軟骨コラー
ゲン分解 このアッセイはウシ鼻軟骨移植片を用いる、ウシ鼻軟骨
移植片は、ＩＬ−１誘導プロテオグリカン分解又はＩＬ
−１誘導コラーゲン分解を阻害する種々な化合物の効力
を試験するために一般的に用いられる。ウシ鼻軟骨は関
節軟骨、即ち、主としてＩＩ型コラーゲンとアグリカン
であるマトリックスによって囲まれた軟骨細胞(chondro
cyte)に非常に類似する組織である。この組織は（１）
関節軟骨に非常に類似する、（２）容易に入手可能であ
る、（３）比較的均質である及び（４）ＩＬ−１刺激後
に予測可能な動力学で分解するので、この組織を用い
る。このアッセイの２つの変形が化合物の分析に用いら
れている。両方の変形が同様なデータを生じる。これら
の２変形を以下で説明する：

【０２１６】変形１ ウシ鼻軟骨の３個のプラグ（約２ｍｍ直径ｘ１．５ｍｍ
長さ）を２４穴組織培養プレートの各穴に入れる。次
に、１ｍｌの無血清培地を各穴に加える。化合物をＤＭ
ＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、次に無
血清培地中で最終濃度、例えば５０、５００及び５００
０ｎＭに適当に希釈する。各濃度を３通りに分析する。

【０２１７】ヒト組換えＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍｌ）
（ＩＬ−１）を３通りの対照穴と、薬物を含有する各穴
とに加える。薬物もＩＬ−１も加えられない３通りの対
照穴もセットアップする。６、１２、１８及び２４日目
に又は必要な場合には３〜４日間毎に、培地を取り出
し、ＩＬ−１と適当な薬物濃度とを含有する新鮮な培地
を加える。各時点で取り出した培地を後の分析のために
−２０℃に貯蔵する。ＩＬ−１のみの穴中の軟骨がほぼ
完全に再吸収されたときに（約２１日目）、実験を終了
する。培地を取り出して、貯蔵する。各時点における各
穴からのアリコート（１００μｌ）をプールし、パパイ
ンによって消化させ、次にヒドロキシプロリン含量に関
して分析する。バックグラウンドヒドロキシプロリン
（ＩＬ−１も薬物も含まない穴の平均値）を各データ点
から控除し、各３通りに関して平均値を算出する。次
に、データをＩＬ−１のみの平均値の％として表現し
て、プロットする。このプロットからＩＣ₅₀を決定す
る。

【０２１８】変形２ 実験のセットアップは、１２日まで、上記の変形１にお
いて略述したセットアップと同じである。１２日目に、
各穴から調整培地を取り出し、凍結させる。次に、０．
５μｇ／ｍｌトリプシンを含有するリン酸緩衝化生理食
塩水（ＰＢＳ）１ｍｌを各穴に加え、インキュベーショ
ンを３７℃においてさらに４８時間続ける。トリプシン
中での４８時間のインキュベーション後に、ＰＢＳ溶液
を取り出す。このＰＢＳ／トリプシン溶液のアリコート
（５０μｌ）と先行２時点（６日目と１２日目）のアリ
コート（５０μｌ）をプールし、加水分解し、ヒドロキ
シプロリン含量を測定する。バックグラウンド・ヒドロ
キシプロリン（ＩＬ−１も薬物も含まない穴の平均値）
を各データ点から控除し、各３通りに関して平均値を算
出する。次に、データをＩＬ−１のみの平均値の％とし
て表現して、プロットする。このプロットからＩＣ₅₀を
決定する。この変形では、実験の時間経過がかなり短縮
される。ＩＬ−１刺激の１２日間後の４８時間にわたる
トリプシンの添加は、同様に、コラゲナーゼ活性によっ
て損傷されたがまだ軟骨マトリックスから放出されてい
ないＩＩ型コラーゲンを放出させる。ＩＬ−１刺激の存
在しない場合には、トリプシン処理は軟骨移植片中のコ
ラーゲン分解のごく低いバックグラウンドレベルを生じ
る。

【０２１９】ＴＮＦ産生の阻害 化合物又はその製薬的に受容される塩がＴＮＦ産生を阻
害して、その結果として、ＴＮＦ産生が関与する疾患を
治療する有効性を実証する能力を以下のｉｎｖｉｔｒｏ
アッセイによって示す。

【０２２０】ヒト単球アッセイ ヒト単核細胞を抗凝血ヒト血液から一工程Ｆｉｃｏｌｌ
−ｈｙｐａｑｕｅ分離方法によって単離した。（２）単
核細胞を、二価カチオンを含むＨａｎｋｓ平衡塩溶液
（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄して、１％ＢＳＡを含有する
ＨＢＳＳ中に２ｘ１０⁶／ｍｌの密度に再懸濁させた。
Ａｂｂｏｔｔ Ｃｅｌｌ Ｄｙｎ３５００アナライザー
を用いて測定した示差カウント(differential counts)
は、これらの標本において単球が総細胞の１７〜２４％
の範囲であることを示した。

【０２２１】１８０μｌの細胞懸濁液を平底９６穴プレ
ート（Ｃｏｓｔａｒ）中に等分した。化合物とＬＰＳ
（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）との添加は２００μｌの
最終量を生じた。全ての条件は３通りに行った。加湿し
たＣＯ₂インキュベーター中での３７℃における４時間
インキュベーション後に、プレートを取り出し、遠心分
離し（約２５０ｘｇにおいて１０分間）、上澄み液を取
り出して、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦα
に関して分析した。

【０２２２】アグリカナーゼ・アッセイ 関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞を連続トリプシン及び
コラゲナーゼ消化とその後の一晩のコラゲナーゼ消化と
によって単離し、Ｉ型コラーゲン中５μＣｉ／ｍｌ³⁵Ｓ
（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）硫黄をプレートに塗布し
て、４８穴プレートにおいて２ｘ１０⁵細胞／穴の割合
で培養する(plate)。細胞は５％ＣＯ₂の雰囲気下、３７
℃においてそれらのプロテオグリカン・マトリックス中
にラベルを組み込ませる（約１週間）。

【０２２３】アッセイ開始の前夜、軟骨細胞の単層をＤ
ＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄し、次に、新鮮な
ＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートする。翌
朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄
する。最終洗液(wash)をインキュベーター中のプレート
上に、希釈しながら、存在させる。

【０２２４】培地と希釈物とは以下の表に記載するよう
に製造することができる。

【表１】

【０２２５】プレートを標識し、プレートの内部２４穴
のみを用いる。１枚のプレート上で、幾つかのカラムを
ＩＬ−１（薬物なし）及び対照（ＩＬ−１なし、薬物な
し）と指定する。これらの対照カラムを定期的にカウン
トして、３５Ｓ−プロテオグリカン放出をモニターす
る。対照とＩＬ−１培地とを穴に加え（４５０μｌ）、
続いて、アッセイを開始するために化合物（５０μｌ）
を加える。プレートを３７℃において５％ＣＯ₂雰囲気
でインキュベートする。

【０２２６】培地サンプルの液体シンチレーション・カ
ウンティング（ＬＳＣ）によって評価して４０〜５０％
放出時（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４〜５
倍である場合）に、アッセイを停止する（９〜１２時
間）。培地を全ての穴から取り出し、シンチレーション
管に入れる。シンチレート(scintillate)を加えて、放
射能カウントを得る（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するた
めに、５００μｌのパパイン消化緩衝液（０．２Ｍ Ｔ
ｒｉｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭＤＴＴ
及び１ｍｇ／ｍｌ パパイン）を各穴に加える。消化溶
液を含むプレートを６０℃において一晩インキュベート
する。細胞層を翌日プレートから取り出し、シンチレー
ション管に入れる。次に、シンチレートを加えて、サン
プルをカウントする（ＬＳＣ）。

【０２２７】各穴中に存在する総カウントからの放出カ
ウントの％を算出する。３測定値を平均し、各穴から対
照バックグラウンドを控除する。化合物の阻害％は０％
阻害（１００％の総カウント）としてのＩＬ−１サンプ
ルを基準とする。

【０２２８】ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ 雌ゴールデンハムスター(golden Syrian hamster)（Ｍ
ｅｓｏｃｒｉｃｅｔｕｓ ａｕｒａｔｕｓ）系統ＬＡ
Ｋ．ＬＶＧ（ＳＹＲ）はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）
から１００〜１１０ｇ体重で購入することができる。研
究の開始まで、標準ハウジング中で約１週間、これらの
ハムスターを食餌と水を任意に取らせて１０／１４時間
明／暗サイクルで維持し、順化させることができる。

【０２２９】関節炎の誘発のために、６匹のハムスター
から成る群をナトリウムペントバルビタール（８０〜１
００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）によって麻酔する。膝を消
毒して、３０ゲージ針を装着した５０μｌ注射器を用い
て各膝関節中に膝蓋骨腱に通してアルスリトゲン(arthr
itogen)（２０μｌの生理食塩水中４０ｎｇのＩＬ−１
α又は２μｇの活性化ＭＭＰ−１）を関節内注入する。
式Ｉ化合物の経口投与をある一定期間（例えば、３時
間、ＩＬ−１）後に行うか、又は前に行う(predose)
（例えば、ＭＭＰ−１３アルスリトゲン注入前２時
間）。対照群には如何なる処置も行わなかった。さらに
３時間後に、ハムスターをナトリウムペントバルビター
ルの過剰投与量で殺して、滑液を洗い出す。関節を手術
によって露出した後に、１５μｌの生理食塩水による３
回洗浄を用いて、滑液を洗い出す。各動物の両方の膝か
らの洗い出し液を５００μｌ円錐管中にプールして、氷
上に置く。細胞とデブリを除去するために５００ｘＧで
遠心分離した後に、分析までサンプルを凍結することが
できる。

【０２３０】ＩＬ−１に関しては、パパイン消化滑液の
５０μｌアリコートで、プロテオグリカンとヒアルロナ
ンを測定することができる。アリコートを０．５ｍｌポ
リプロピレン微小遠心分離管に移し、１ｍＭ ＥＤＴＡ
を含有する５０ｍＭリン酸緩衝液(phosphate buffer)
（ｐＨ６．５）の２００μｌを加える。このサンプルを
３０ｘ０．７８ｃｍ ＴＳＫ−ＧＥＬ Ｇ５０００ＰＷ
ＸＬカラム（ＴｏｓｏＨａｓｓ，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ
ｖｉｌｌｅ，ＰＡ）に通し、カラム流出物を２０６ｎｍ
においてモニターする。最初の高分子量ピークはヒアル
ロナンである。カラム後にサンプルに、１６ｍｇのＤＭ
ＭＢと３．０４ｇのグリシンと２．３７ｇの塩化ナトリ
ウムと１リットル中６Ｎ ＨＣｌの１．５８ｍｌとを含
有する溶液を混合して、アグリカン量を５４０ｎｍにお
いて読み取る。コンドロイチン硫酸をアグリカンの定量
のための基準として用いる。サンプル中のアグリカン量
をコンドロイチン硫酸基準のμｇ／ｍｌとして表現す
る。

【０２３１】アグリカナーゼ誘導炎症に対する薬物の効
果を評価するために、薬物処置群中のアグリカンの平均
濃度を非処置群のアグリカン量と比較して、阻害％を各
薬物に関して算出する。ＭＭＰ−１３に関しては、滑液
のアリコートを例えば米国特許第６，０３０，７９２号
に記載されるような、ネオエピトープに対する抗体を用
いてＥＬＩＳＡによって分析する。

【０２３２】ＴＡＣＥ阻害の評価に関しては、１５匹の
ラットを３群に分ける。各ラットに薬物又はビヒクルを
投与する。６０分間後に、各ラットをハロタンによって
麻酔し、両方の膝の滑液腔(synovial cavity)中に３０
ｇ針付き１ｃｃ注射器を用いて２００μｇ／ｍｌ ＰＧ
−ＰＳ（Ｌｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製品 ロッ
ト＃１２６６３３）の０．０５ｍｌを注入する。９０分
間後に、ラットを殺す。各膝関節を手術によって暴露
し、０．１ｍｌアリコートとしての０．３ｍｌ洗浄溶液
によって膝関節を洗浄する。洗浄溶液をガラス使い捨て
式ピペットによって関節から吸引して取り出す。洗い出
し液を別々の標識した０．３ｍｌマイクロフュージ管(m
icrofuge tubes)に入れ、氷上に置く。これらの管をＥ
ｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機５４０２において６０００
ｒｐｍで１０分間回転させる。上澄み液の一部（２００
μｌ）をピペットで取り出して、新たな標識済み管に入
れて、ＥＬＩＳＡ試験によってＴＮＦαに関して分析す
るまで、−２０℃において凍結する。

【０２３３】試験した本発明の化合物は総て、上記アッ
セイの少なくとも１つにおいて１００μＭ未満、好まし
くは１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。ある一定の好ま
しい化合物群は種々なＭＭＰ’ｓ又はＡＤＡＭｓに対し
て差別的な選択性を有する。好ましい化合物の１群はＭ
ＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３に対して選択的な活性を有
する。他の好ましい化合物群はＭＭＰ−１よりも選択的
なアグリカナーゼ活性を有する。他の好ましい化合物群
はＭＭＰ−１よりも選択的なアグリカナーゼ及びＭＭＰ
−１３活性を有する。他の好ましい化合物群はＭＭＰ−
１及びＴＡＣＥよりも選択的なアグリカナーゼ及びＭＭ
Ｐ−１３活性を有する。

【０２３４】マトリックス・メタロプロテアーゼ又は哺
乳動物レプロリシンを阻害する（好ましくはアグリカナ
ーゼを阻害する）ようにヒトを含めた哺乳動物に投与す
るために、経口、非経口及び局所を含めた、多様な慣用
的経路を用いることができる。一般に、活性化合物は１
日につき約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（治療すべき対象の
体重）、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量で経
口的又は非経口的に投与される。しかし、治療される対
象の状態に依存して、用量の若干の変動が必然的に生ず
る。いずれにせよ、投与の責任のある人が個々の対象に
適当な用量を決定する。

【０２３５】本発明の化合物は多様な異なる投与形で投
与されることができ、一般に、本発明の治療的に有効な
化合物はこのような投与形中に約５．０重量％〜約７０
重量％の範囲の濃度レベルにおいて存在する。

【０２３６】経口投与のためには、例えば微結晶セルロ
ース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二
カルシウム及びグリシンのような、種々な賦形剤を含有
する錠剤を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラ
チン及びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と一緒の、
例えば、澱粉（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ
若しくはタピオカ澱粉）、アルギン酸及びある種の複合
シリケート(complex silicate)のような、種々な崩壊剤
と共に、用いることができる。さらに、例えば、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタル
クのような滑沢剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用
である。同様な種類の固体組成物をゼラチン・カプセル
中の充填剤としても用いることができ、これに関連して
好ましい物質はさらに、ラクトース又は乳糖並びに高分
子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液及
び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合
には、有効成分に種々な甘味剤、フレーバー剤、着色剤
若しくは染料を、必要な場合には、乳化剤及び／又は懸
濁化剤も、例えば水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びこれらの種々な、同様な組み合わせ
のような希釈剤と共に組み合わせることができる。

【０２３７】非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下及び静
脈内用途）のためには、有効成分の無菌注射用溶液が通
常製造される。ゴマ油若しくは落花生油中又は水性プロ
ピレングリコール中の本発明の治療用化合物の溶液を用
いることができる。水溶液は必要な場合には適当に調節
して、好ましくは８より大きいｐＨ値に緩衝化するべき
であり、液体希釈剤を最初に等張性にすべきである。こ
れらの水溶液は静脈内注射用に適する。油性溶液は関節
内、筋肉内及び皮下注射用に適する。無菌条件下での、
全てのこれらの溶液の製造は当業者に周知の標準製薬法
によって容易に達成される。

【０２３８】次の実施例は本発明の化合物の製造を説明
する。融点は未修正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ（pa
rts per million)（δ）で報告され、サンプル溶媒（他
に指示しない限り、ジューテリオジメチルスルホキシ
ド）からのジューテリウム・ロック・シグナル(deuteri
um lock signal)を基準とする。商業的試薬をさらに精
製せずに用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味す
る。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味す
る。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍシリカゲル
を用いて行われるカラムクロマトグラフィーを意味し、
これは窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下
で操作される。室温又は周囲温度は２０〜２５℃を意味
する。全ての非水性反応は便利さのためと収率を最大に
するために窒素雰囲気下で行った。減圧濃縮は、回転蒸
発器を用いたことを意味する。

【０２３９】

【実施例】実施例１ ４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼン
スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン
−３−カルボン酸ヒドロキシアミド 工程１：４−ベンジルオキシ−ベンゼンチオール ０℃において４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル
クロリド（Ｉ）（１０ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）と硫酸
（２６．２ｇ）と氷（７８．６ｇ）との混合物に、亜鉛
ダスト（１３．１ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度
に加温し、１時間撹拌して、２時間還流させてから、周
囲温度に冷却した。この混合物を酢酸エチルによって２
回抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。

【数１】

【０２４０】工程２：（３，７−ジオキサ−ビシクロ
［４．１．０］ヘプタ−１−イル）−メタノール ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（５．５Ｍ，４．
７３ｍｍｏｌ）を８５℃における１６．２ｍｌのトルエ
ン中のバナジルアセトアセトネート（０．０５８ｇ，
０．２２ｍｍｏｌｅ）とヒドロキシメチルジヒドロ−ピ
ラン（０．５ｇ，４．３８ｍｍｏｌｅ）との混合物に加
えた。５分間撹拌した後に、ＴＬＣは反応が完了したこ
とを示した。この混合物を酢酸エチルによって希釈し、
１Ｍ塩酸によって洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液によって洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色油
状物（０．４ｇ，７０％）を得た。

【数２】

【０２４１】工程３：４−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニルスルファニル）−３−ヒドロキシメチル−テトラヒ
ドロ−ピラン−３−オール ０℃におけるベンジルオキシベンゼンチオール（１．５
ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）と３０ｍｌのＴＨＦとの混合物
を水素化ナトリウム（０．４８ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）
によって処理した。２０分間撹拌した後に、粘度を減ず
るために追加の２０ｍｌのＴＨＦを加えた。次に、混合
物を上記工程２からの生成物（５．０１ｇ，２３ｍｍｏ
ｌ）によって処理して、周囲温度において２時間攪拌し
た。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液によって希釈
し、酢酸エチルによって３回抽出した。有機層を一緒に
して、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空
下で濃縮した。残渣をシリカパッドに通して濾過し、シ
リカパッドをヘキサン中２０％酢酸エチルによって溶出
して、好ましくない物質を除去した後に、酢酸エチルに
よって所望の生成物を溶出させる。真空下での濃縮によ
って無色固体（２．６ｇ，６５％）を得た。

【数３】

【０２４２】工程４：４−（４−ベンジルオキシ−ベン
ゼンスルホニル）−３−ヒドロキシメチル−テトラヒド
ロ−ピラン−３−オール 過酢酸（５．８ｇ，２４．２７ｍｍｏｌ）を周囲温度に
おける４２ｍｌの塩化メチレン中の上記工程からの生成
物（２．８ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム
（５．７ｇ，７０ｍｍｏｌ）との混合物に加えた（注
意：発熱反応）。２時間撹拌した後に、混合物を水と飽
和炭酸水素ナトリウム溶液によって希釈し、酢酸エチル
によって３回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリ
ウムによって乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標
題化合物（２．５ｇ，８５％）を得た。

【数４】

【０２４３】工程５：４−（４−ヒドロキシ−ベンゼン
スルホニル）−３−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−
ピラン−３−オール ５０ｍｇの炭素付き水酸化パラジウムを負荷した１０ｍ
ｌのメチルアルコール中に溶解した上記工程からの生成
物（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を５０ｐｓ
ｉの水素雰囲気下で１８時間振とうした。この混合物を
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃
縮して、標題化合物（０．１５ｇ，９８％）を得た。

【数５】

【０２４４】工程６：４−［４−（２−クロロ−ベンジ
ルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−
テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸 周囲温度における１ｍｌのＤＭＦ中の上記工程からの生
成物（１１５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム
（２６０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）との混合物に、２−ク
ロロベンジルブロミド（９８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）
を加えた。１８時間撹拌した後に、混合物を１Ｍ塩酸に
よって希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空下で濃
縮した。残渣を２ｍｌのアセトニトリルと１．５ｍｌの
ｐＨ７リン酸緩衝液中に溶解し、周囲温度において次の
順序で、塩素酸ナトリウム８０％（０．８ｍｍｏｌ）、
ＴＥＭＰＯ（４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び次亜塩素
酸ナトリウム４％溶液（０．２２ｍｌ，０．１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を３５℃に３時間加熱し、次
に、熱を除去して、さらに１８時間撹拌した。この反応
混合物を次に１Ｎ水酸化ナトリウムと若干の亜硫酸ナト
リウムによってクエンチした。この混合物をエーテル中
に注入し、１Ｎ水酸化ナトリウムによって２回抽出し
た。一緒にした水層を６Ｎ塩酸によって酸性化してか
ら、酢酸エチルによって３回抽出した。酢酸エチル層を
一緒にして、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過
し、真空下で濃縮して、標題化合物（１６５ｍｇ，９７
％）を得た。

【数６】

【０２４５】工程７：４−［４−（２−クロロ−ベンジ
ルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−
テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド 室温における２ｍｌの無水塩化メチレン中の上記工程か
らの生成物（１６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（７６ｍｇ，０．６ｍ
ｍｏｌ）とアリルヒドロキシアミン塩酸塩（６２ｍｇ，
０．６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．
１３ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）との混合物に、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
（ＥＤＣＩ）を加えた。４８時間撹拌した後に、混合物
を酢酸エチルによって希釈し、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナト
リウム溶液及びブラインによって洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣
をアセトニトリル中２０％水４ｍｌ中に溶解し、１．６
ｇの５：２（ｖ／ｖ）ギ酸−トリエチルアミンと４４ｍ
ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）とによって処理した。８５
℃において３０分間振とうした後に、混合物をエーテル
によって希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム中に４回抽出し
た。一緒にした水層をエーテルによって３回洗浄し、６
Ｍ塩酸によってｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルによって
３回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。化合
物を分取ＴＬＣプレートによって精製し、このプレート
を塩化メチレン中１０％メタノールによって溶出した。
シリカを１％酢酸を含む塩化メチレン中２０％メタノー
ルによって洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。摩砕し、
イソプロピルエーテルによって回収した後に、生成物は
無色固体（３０ｍｇ，１８％）として単離した。

【数７】

【０２４６】表１の化合物を実施例１の方法によって、
但し工程６において適当なベンジルハライドを用いて製
造した。

【表２】

【表３】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 3/00 3/00 3/10 3/10 7/00 7/00 9/00 9/00 9/02 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 17/02 17/02 19/00 19/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 35/04 35/04 37/00 37/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 211/96 211/96 309/08 309/08 309/14 309/14 401/12 401/12 405/12 405/12 405/14 405/14

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、上記
   式中、 Ｘは酸素、硫黄、＞ＳＯ、＞ＳＯ₂又は＞ＮＲ³であり；
   Ｚは−ＯＲ¹¹、−ＮＲ¹²Ｒ¹³又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   であり、これらはハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ ₆−
   Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）
   ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）
   アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アル
   キニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アル
   キニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、［（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミノ、メルカプト、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ペルフ
   ルオロ（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−
   Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ
   ₉）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールアミノ、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオ
   キシ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ₁−
   Ｃ₉）ヘテロアリールチオ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
   ルオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−アミノ、（Ｃ₃−Ｃ₉）
   複素環−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−、（Ｃ₃−
   Ｃ₉）シクロアルキルアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアル
   キル−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ
   ＝Ｏ）−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
   −、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ₂
   Ｈ、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｎ
   Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ
   −（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立的に選択される１〜
   ３個の置換基によって置換されてもよい；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ
   ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立的に、水素、−ＣＮ、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−
   Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）
   ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）
   アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アル
   キニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アル
   キニル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−
   Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃
   −Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
   −（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ₂Ｈ、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び［（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群か
   ら選択される；前記Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル基はそれぞれ独立的に、ハロ、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
   リール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シ
   クロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
   リールアミノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆−Ｃ
   ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールアミ
   ノ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールチオ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
   テロアリールオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−アミノ、
   （Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ
   −、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキルアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₉）
   シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル−
   Ｏ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキ
   シ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキ
   シ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスル
   フィニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスルフィニル、（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルキルスルホニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールス
   ルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、及び（（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルキル）₂アミノから選択された１〜３個の置
   換基によって置換されてもよい；Ｒ³は水素；−ＣＮ、
   ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
   リール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝
   Ｏ）−、−ＣＯ₂Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−
   （Ｃ＝Ｏ）−、及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−
   （Ｃ＝Ｏ）−の１個以上によって置換されてもよい（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスルホニ
   ル；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニル；（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−；［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−；又は（Ｒ¹⁰Ｒ⁹Ｎ）−（Ｃ＝
   Ｏ）−（この場合、Ｒ⁹とＲ¹⁰はそれらが結合する窒素
   と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリ
   ジニル、モルホリニル及びチオモルホニルから選択され
   た環を形成する）であり；Ｒ⁴は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）
   アルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸はそれぞれ独立的に、水素、
   ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
   （Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、ア
   ミノ、（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、［（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル］₂アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−
   Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ_{1 0}）アリール、（Ｃ₃
   −Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−
   Ｃ₁₀）アリールアミノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールチオ、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロア
   リールアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールチオ、（Ｃ
   ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−
   アミノ、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
   環−Ｏ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキルアミノ、（Ｃ₃
   −Ｃ₉）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロア
   ルキル−Ｏ−、（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）ア
   ルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）ア
   ルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキ
   ニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキ
   ニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝
   Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、
   −ＣＯ₂Ｈ、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選択される；
   前記Ｒ⁷及びＲ⁸（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基の各々は、ハ
   ロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、トリフルオロメチル、（Ｃ
   ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
   （Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールアミノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
   チオ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
   テロアリールアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールチ
   オ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₉）
   複素環−アミノ、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｓ−、（Ｃ₃−
   Ｃ₉）複素環−Ｏ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキルアミ
   ノ、（Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ₃−Ｃ₉）
   シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−
   Ｃ₂）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
   Ｃ₂）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−
   ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−、（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キルスルフィニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールスルフィニ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスルホニル、（Ｃ₆−Ｃ_{1 0}）
   アリールスルホニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルア
   ミノ及び（（Ｃ₁−Ｃ ₆）アルキル）₂アミノから独立的
   に選択された１〜３個の置換基によって置換されてもよ
   い；又は、Ｒ¹とＲ²、Ｒ⁵とＲ⁶、又はＲ⁷とＲ⁸は一緒に
   なって、カルボニル基又は、１若しくは２個のヘテロ原
   子を任意に含有する置換されてもよい（Ｃ₃−Ｃ₆）シク
   ロアルキル環を形成することができ、前記ヘテロ原子は
   −Ｓ−、−Ｏ−、＞ＮＨ及び＞Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   から成る群から選択することができる；また、前記任意
   の置換基（即ち、１〜３置換基／環）は（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルキル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
   アルコキシ及び−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択することができ
   る；又は、Ｒ⁵とＲ⁷、Ｒ⁵とＲ⁸、Ｒ⁶とＲ⁷、又はＲ⁶と
   Ｒ⁸は一緒になって、１若しくは２個のヘテロ原子を任
   意に含有する置換されてもよい（Ｃ₄−Ｃ₆）シクロアル
   キル環を形成することができ、前記ヘテロ原子は−Ｓ
   −、−Ｏ−、＞ＮＨ及び＞Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから
   成る群から選択することができる；また、前記任意の置
   換基（即ち、１〜３置換基）は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
   フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
   シ及び−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択することができる；Ｒ¹¹は
   水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニ
   ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
   （Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
   （Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂
   −Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂
   −Ｃ₆）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
   ール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
   環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｎ
   Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−又は［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ
   −（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｒ¹²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
   ル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
   ル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁
   −Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、ペル
   フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
   アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   −（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）
   −、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｎ
   Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−又は［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ
   −（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｒ¹³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
   ル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
   ル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁
   −Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、ペル
   フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
   アルキル、又は（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環であり；Ｒ¹⁴は水
   素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁
   −Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂
   −Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−
   Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−
   Ｃ₆）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
   ール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
   環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）
   −、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−又は
   ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であ
   り；Ｒ¹⁵は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）
   アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アル
   ケニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₆）アル
   ケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
   ール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
   ール（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、ペルフルオロ（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）
   ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、又は
   （Ｃ₃−Ｃ₉）複素環であり；Ｑは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
   ール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
   アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
   アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
   環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロア
   リール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
   環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃
   −Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ
   ₉）複素環（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリール
   オキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
   オキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
   オキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
   リールオキシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
   アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
   テロアリールオキシ（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ
   ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複
   素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
   ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
   ール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ
   ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル（Ｃ ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
   リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ
   ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−
   Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−
   Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複
   素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオ
   キシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
   ル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−
   Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−
   Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−
   Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ
   ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−
   Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₃−Ｃ
   ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
   テロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）
   ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−
   Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
   ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−
   Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
   環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
   （Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
   Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複
   素環−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ ₆−Ｃ₁₀）アリー
   ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   （Ｃ₁−Ｃ ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−Ｏ
   −（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ ₉）複素環、（Ｃ₆−
   Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−（Ｃ₆−
   Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−（Ｃ₁
   −Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ
   −（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−
   ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
   ール−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
   テロアリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、
   （Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
   環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
   ル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロア
   リール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
   環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｎ
   Ｈ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
   ール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
   ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−
   ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   （Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
   −ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、
   （Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｎ
   Ｈ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリ
   ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロ
   アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテ
   ロアリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−
   Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、
   （Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃
   −Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ
   ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル−ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ₃−Ｃ₉）複
   素環−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
   ール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環−
   ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環、（Ｃ
   ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、これら
   において前記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘ
   テロアリール又は（Ｃ₃−Ｃ₉）複素環基の各々は、ハ
   ロ、−ＣＮ、１個以上のフッ素原子によって置換されて
   もよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ
   −（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１個以上のフッ素原子によっ
   て置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝
   Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ
   Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ ₁−
   Ｃ₆）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ
   Ｏ₂、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、［（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル］₂アミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ル、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   −ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂Ｎ
   −（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ₂Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルキル、［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂Ｎ−（Ｃ
   ＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ
   −、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル］（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）
   −、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ₂−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル−ＳＯ₂−ＮＨ−、（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ₂
   −［Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−、Ｈ₂Ｎ−ＳＯ₂−、
   Ｈ₂Ｎ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキルＨＮ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、［（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル］₂Ｎ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
   ＣＦ₃ＳＯ₂−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＯ₂−、フェ
   ニル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）
   シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロシクロアルキル、
   及び（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリールから成る群から独立的
   に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよ
   い。
2. 【請求項２】 Ｘが−Ｏ−である、請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 Ｚが−ＯＲ¹¹である、請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 Ｑが４−（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルコキシ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、４−
   （（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ）−
   （Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール、４−（（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテ
   ロアリール（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルコキシ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
   アリール、４−（（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシ）−（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールであ
   り、前記Ｑアリール又はヘテロアリール部分の各々がハ
   ロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ及
   びペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから独立的に選択
   された１個以上の置換基によって置換されてもよい、請
   求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれ独立的
   に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケ
   ニル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
   −（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝
   Ｏ）−及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂−Ｎ−（Ｃ＝
   Ｏ）−から成る群から選択され、前記（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キルの各々がそれぞれ独立的に、ハロ、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、
   （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₉）ヘテロアリー
   ル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₉）複素
   環、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキルアミノ又は（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノか
   ら成る群から選択された１〜２個の基によって置換され
   てもよい、請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁷とＲ⁸がそれぞれ独立的に、水素、ヒ
   ドロキシ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）
   アルケニル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、
   ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   コキシ、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及びペルフ
   ルオロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから成る群から選択され
   る、請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹〜Ｒ⁸が総てそれぞれ水素である、請
   求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 前記化合物が下記化合物から成る群から
   選択される、請求項１記載の化合物、４−［４−（４−
   フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンス
   ルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−
   ３−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（３−ク
   ロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−
   ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒ
   ドロキシアミド；４−［４−（４−クロロ−ベンジルオ
   キシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−テト
   ラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
   ４−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼン
   スルホニル］−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン
   −３−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（３−
   フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−
   ３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン
   酸ヒドロキシアミド；３−ヒドロキシ−４−［４−（２
   −メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−
   テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
   ド；及び４−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベン
   ジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ
   −テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシア
   ミド。
9. 【請求項９】 哺乳動物における関節炎、炎症性腸疾
   患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢
   性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、
   悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、
   癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗し
   ょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症、大
   動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭
   部外傷、脊髄損傷、神経変性障害、自己免疫障害、ハン
   チングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢
   神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピッ
   ク又は認識昂揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、
   眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火
   傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕
   形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症及び敗血症性ショック
   の治療用薬剤組成物であって、このような治療又は阻害
   に有効な量の請求項１記載の化合物又はその製薬的に受
   容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む
   前記組成物。
10. 【請求項１０】 哺乳動物における関節炎、炎症性腸疾
    患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢
    性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、
    悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、
    癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗し
    ょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症、大
    動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭
    部外傷、脊髄損傷、神経変性障害、自己免疫障害、ハン
    チングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢
    神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピッ
    ク又は認識昂揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、
    眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火
    傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕
    形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症及び敗血症性ショック
    から成る群から選択される状態の治療方法であって、前
    記哺乳動物にこのような状態の治療に有効な量の請求項
    １記載の化合物を投与することを含む前記方法。