MXPA99003372A - Derivados de acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilamino hidroxamico - Google Patents
Derivados de acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilamino hidroxamicoInfo
- Publication number
- MXPA99003372A MXPA99003372A MXPA/A/1999/003372A MX9903372A MXPA99003372A MX PA99003372 A MXPA99003372 A MX PA99003372A MX 9903372 A MX9903372 A MX 9903372A MX PA99003372 A MXPA99003372 A MX PA99003372A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- disease
- compound
- compounds
- mmp
- human
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 82
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 1-hydroxycarbamoylcyclobutyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 28
- 208000007474 Aortic Aneurysm Diseases 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 13
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 108009000330 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 208000002223 Abdominal Aortic Aneurysm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005145 Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010011024 Corneal injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001293 Peripheral Nervous System Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034606 Peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 claims description 5
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000172 allergic Effects 0.000 claims description 5
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003143 atherosclerotic Effects 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006474 brain ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 claims description 5
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001777 nootropic Effects 0.000 claims description 5
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000008838 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 5
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute Effects 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 200000000019 wound Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 claims description 3
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N Ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 claims description 3
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 2
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 claims 1
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002547 anomalous Effects 0.000 claims 1
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 abstract description 15
- 102000011722 Matrix Metalloproteinase 13 Human genes 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 49
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 31
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 31
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 31
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102100004962 MMP13 Human genes 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 17
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 102000020504 Collagenase family Human genes 0.000 description 15
- 108060005980 Collagenase family Proteins 0.000 description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 15
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 15
- 101710043085 ADAM17 Proteins 0.000 description 14
- 102100010284 ADAM17 Human genes 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 102100018200 MMP1 Human genes 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002609 media Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101700019781 MMP1 Proteins 0.000 description 10
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 10
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 10
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 9
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 7
- 102100009534 TNF Human genes 0.000 description 7
- 101710040537 TNF Proteins 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 6
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100014893 MMP3 Human genes 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 5
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- 210000002433 Leukocytes, Mononuclear Anatomy 0.000 description 4
- 102100014894 MMP2 Human genes 0.000 description 4
- 101700040359 MMP3 Proteins 0.000 description 4
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091007018 stromelysin Proteins 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 3
- 210000001612 Chondrocytes Anatomy 0.000 description 3
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 3
- 101700084657 MMP13 Proteins 0.000 description 3
- 101700060512 MMP2 Proteins 0.000 description 3
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N O-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-methylsulfonylbutanoate Chemical compound CS(=O)(=O)CCC(N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical class OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 3-hydroxy-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylysine Chemical compound NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100002944 ACAN Human genes 0.000 description 2
- 102000028908 ADAM Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091022041 ADAM Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 2
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 101700028524 DID Proteins 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N Dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229960002591 Hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 2
- 208000009883 Joint Disease Diseases 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline zwitterion Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 2
- 102100004961 MMP12 Human genes 0.000 description 2
- 108090000028 MMP12 Proteins 0.000 description 2
- 102100014897 MMP8 Human genes 0.000 description 2
- 101700042140 MMP8 Proteins 0.000 description 2
- 102100006844 MMP9 Human genes 0.000 description 2
- 101700067851 MMP9 Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 2
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055729 Papain Drugs 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700072533 VM2 Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 2
- 108010048697 collagenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious Effects 0.000 description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003349 osteoarthritic Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N trans-L-hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2-methylacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTHUZBZYJSQQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(hydroxycarbamoyl)cyclobutyl]-(4-phenoxyphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCC1 KRTHUZBZYJSQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVIWDJTWKRXRAM-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclobutyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCC1 AVIWDJTWKRXRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclobutyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCC1 PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(5-oxohexyl)-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101710006356 ACTI Proteins 0.000 description 1
- 101710043077 ADAM10 Proteins 0.000 description 1
- 102100010286 ADAM10 Human genes 0.000 description 1
- 101710043080 ADAM12 Proteins 0.000 description 1
- 102100010288 ADAM12 Human genes 0.000 description 1
- 101710043098 ADAM15 Proteins 0.000 description 1
- 102100010287 ADAM15 Human genes 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229940035678 ANTI-PARKINSON DRUGS Drugs 0.000 description 1
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 Adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940039856 Aricept Drugs 0.000 description 1
- 229960005207 Auranofin Drugs 0.000 description 1
- MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N BOP reagent Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 1
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 1
- 101700046715 CSTI Proteins 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004424 Carbon Dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 101700020566 DEFA4 Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N Dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940087091 Dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 Droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940073621 Enbrel Drugs 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229940079360 Enema for Constipation Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N Fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 Fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 1
- 240000007842 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 Hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 101710006353 IP3R Proteins 0.000 description 1
- 101700035656 ISOTI Proteins 0.000 description 1
- 101700035039 ITI Proteins 0.000 description 1
- 101700052013 ITR2 Proteins 0.000 description 1
- 101700068039 ITRP Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N Ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid zwitterion Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100001420 MAOB Human genes 0.000 description 1
- 101710040126 MAOB Proteins 0.000 description 1
- 102100016820 MMP10 Human genes 0.000 description 1
- 101700005917 MMP10 Proteins 0.000 description 1
- 102100004965 MMP14 Human genes 0.000 description 1
- 101700056196 MMP14 Proteins 0.000 description 1
- 102100004973 MMP15 Human genes 0.000 description 1
- 101700033206 MMP15 Proteins 0.000 description 1
- 102100018198 MMP16 Human genes 0.000 description 1
- 101700013081 MMP16 Proteins 0.000 description 1
- 102100018201 MMP17 Human genes 0.000 description 1
- 101700031813 MMP17 Proteins 0.000 description 1
- 101700008982 MMP18 Proteins 0.000 description 1
- 102100018202 MMP19 Human genes 0.000 description 1
- 101710030790 MMP19 Proteins 0.000 description 1
- 102100012746 MMP20 Human genes 0.000 description 1
- 101700010802 MMP20 Proteins 0.000 description 1
- 102100014892 MMP7 Human genes 0.000 description 1
- 101700057314 MMP7 Proteins 0.000 description 1
- 101700036939 MTI Proteins 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004055 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 1
- 108090000587 Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N Mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003843 Metalloendopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000131 Metalloendopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N N-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenacylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N NMDA Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 description 1
- 101710040930 PTGS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100015381 PTGS2 Human genes 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N Penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229960002895 Phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N Piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004111 Potassium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N Rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229940113775 Requip Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N Rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N Ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N Sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 Sertraline Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 Spontaneous Platelet Aggregation Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 1
- 101700062451 TI Proteins 0.000 description 1
- 229960001685 Tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N Tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N Tasmar Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000238 Tasmar Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 Taxotere Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N Trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N Tris-Hydroxymethyl-Methyl-Ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000003298 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910007424 ZnC Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics Pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drugs Fenamates Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L azane;dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylazanium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZTUMFHJJXYRBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-azidocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N=[N+]=[N-])CCC1 ZZTUMFHJJXYRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQRAGZRGXERAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclobutyl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)NO)CCC1 ZTQRAGZRGXERAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGYDJLYYOBYLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclobutyl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)NO)CCC1 LSGYDJLYYOBYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-L pamoate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229940096700 plain lipid modifying drugs Fibrates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000001340 slower Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-O trimethylammonium Chemical compound C[NH+](C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ver Fórmula) en la que Y es como se ha definido antes,útil en el tratamiento de artritis o cáncer y otras enfermedades que conllevan la inhibición selectiva de la metaloproteinasa-13 de la matriz.
Description
DERIVADOS DE ACIDO CICLOBUTIL-ARI OXIARILSULFONILAMINO HIDROXAMICO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de ácido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilamino hidroxámico y a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las zinc metaloendopeptidasas, en especial las que pertenecen a las subfamilias de metaloproteinasas de la matriz (también denominada MMP o matrixina) y reprolisina (también conocida como adamilsina) de las metcincinas (Rawlings, y otros, Methods in Enzvmoloav. 248, 183-228 (1995) y Stocker, y otros, Protein Science. 4, 823-840 (1995)). La subfamilia de enzimas MMP, que actualmente cuenta con diecisiete miembros (MMP-1 , MPP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-1 1 , MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 y MMP-20). Las MMP son más conocidas por su función en la regulación de la renovación de las proteínas de la matriz extracelular y como tales desempeñan funciones importantes en los procesos fisiológicos normales como la reproducción, el desarrollo y la diferenciación. Además, las MMP se expresan en muchas situaciones patológicas en las que se produce una renovación anómala del tejido conectivo. Por ejemplo, MMP-13, una enzima con una potente actividad para degradar el colágeno tipo II (el principal colágeno en el cartílago) ha demostrado que se sobreexpresa en el cartílago osteoartrítico (Mitchell, y otros, J. Clin. Invest.. 97, 761 (1996)). Otras MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) también son sobreexpresadas en el cartílago osteoartrítico y, cabe esperar, que la inhibición de algunas o todas estas MMP disminuya o bloquee la pérdida acelerada de cartílago típica de enfermedades de las articulaciones como la osteoartritis o la artritis reumatoide. Las reprolisinas de mamífero se conocen como ADAM (Una Disintegrina y Metaloproteinasa) (Wolfberg, y otros, J. Cell. Biol.. 131 , 275-278 (1995)) y contiene un dominio de disintegrina además de un dominio similar ai de las metaloproteinasas. Hasta la fecha, se han identificado veintitrés ADAM distintas. ADAM-17, también conocida como enzima conversora del factor alfa de necrosis tumoral (TACE) es la ADAM mejor conocida. ADAM-17 (TACE) es responsable de la separación del factor de necrosis tumoral alfa unido a las células (TNF-a, también conocido como caquectina). Se conoce que el TNF-a está implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes (W. Friers, FEBS Letters. 285, 199 (1991 )). Además, se ha demostrado que el TNF-a es el mediador principal de la respuesta inflamatoria observada en la septicemia y el choque séptico (Spooner, y otros, Clinical Immunoloqy and Immunopatholoqy, 62, S1 1 (1992)). Existen dos formas de TNF-a, una proteína de membrana tipo II de masa molecular relativa 26.000 (26 kD) y una forma soluble de 17 kD generada de las proteínas unidas a las células por escisión proteolítica específica. La forma soluble de 17 kD del TNF-a es liberada por las células y se asocia a los efectos perjudiciales del TNF-a. Esta forma de TNF-a también puede actuar en sitios alejados del lugar de la síntesis. Así, los inhibidores de la TACE evitan la formación de TNF-a soluble y evitan los efectos perjudiciales del factor soluble. Los compuestos seleccionados de la invención son potentes inhibidores de agrecanasa, una enzima importante en la degradación del 1 agrecano del cartílago. Se cree también que la agrecanasa es una ADAM. La pérdida de agrecano de la matriz del cartílago es un factor importante en la progresión de enfermedades de las articulaciones como osteoartritis y artritis reumatoide y, cabe esperar, que la inhibición de agrecanasa ralentice o bloquee la pérdida de cartílago en estas enfermedades. Otras ADAM que han demostrado expresión en situaciones patológicas incluyen ADAM TS-1 (Kuno y otros, J. Biol. Chem.. 272, 556-562 (1997)) y ADAM 10, 12 y 15 (Wu, y otros, Biochem. Bíophvs. Res. Comm.. 235, 437-442 (1997). Como reconocimiento de la expresión, se apreciará la asociación de substratos fisiológicos y enfermedad de la ADAM lo que aumenta el completo significado de la función de inhibición de esta clase de enzima. Las enfermedades en las que la inhibición de MMP y/o ADAM proporcionará un beneficio terapéutico incluyen: artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome del distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer (como cáncer con tumores sólidos incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y procesos malignos hematopoyéticos incluyendo leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza de implantes de articulaciones artificales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtica (incluyendo aneurisma aórtica abdominal y aneurisma aórtica cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumor, metástasis tumoral, úlceras corneales, escleritis, SIDA, septicemia, choque séptico y otras enfermedades caracterizadas por expresión de metaloproteinasas o ADAM. Esta invención se refiere además a un procedimiento de uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de las enfermedades anteriores en mamíferos, especialmente en seres humanos y a composiciones farmacéuticas útiles para ellos. Se ha reconocido que diferentes combinaciones de MMP y ADAM se expresan en diferentes situaciones patológicas. Como tales, para enfermedades particulares pueden preferirse inhibidores con selectividades específicas para ADAM y/o MMP particulares. Por ejemplo, la artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria de las articulaciones caracterizada por niveles excesivos de TNF y la pérdida de los constituyentes de la matriz de la articulación. En este caso, la terapia preferida puede ser un compuesto que inhiba TACE y agrecanasa, así como MMP, tal como MMP-13. Como contraste, en una enfermedad de las articulaciones menos inflamatoria como osteoartritis, los preferidos pueden ser compuestos que inhiban las MMP que degradan la matriz como MMP-13, pero no TACE. Los autores de la presente invención también han descubierto que es posible diseñar inhibidores con actividad de metaloproteinasa diferencial. De forma específica, por ejemplo, los inventores han sido capaces de diseñar moléculas que inhiben de forma selectiva la metaloproteinasa-13 de la matriz (MMP-13), preferiblemente sobre la MMP-1. Los inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz son bien conocidos en la bibliografía. Concretamente, la publicación de documento PCT WO 96/33172, publicada el 24 de octubre de 1996, se refiere a ácidos arilsulfonilamino hidroxámicos cíclicos que son útiles como inhibidores de MMP. La patente de los Estados Unidos 5.672.615, la publicación de documento PCT WO97/20824, publicación de documento PCT WO98/08825, publicación de documento PCT WO98/27069 y la publicación de documento PCT WO 98/34918, publicadas el 13 de agosto de 1998, titulados "Arylsulfonyl Hidroxamic Acid Derivates" se refieren todas a ácidos hidroxámicos cíclicos que son útiles como inhibidores de MMP. Las publicación de documento PCT WO 98/03516, publicada el 29 de enero de 1998 se refiere a fosfinatos con actividades frente a MMP. La publicación de documento PCT 98/34915, publicada el 13 de agosto de 1998, titulada "N-Hidroxy-b-Sulfonyl Propionamide Derivatives", se refiere a propionilhidroxamidas como inhibidores de MMP útiles. La publicación de documento PCT 98/33768, publicada el 6 de agosto de 1998, titulada "Arylsulfonylamino Hydroxamic Acid Derivatives" se refiere a ácidos arilsulfonilamino hidroxámicos N-sustituidos. La publicación de documento PCT WO 98/30566, publicada el 16 de julio de 1998, titulada "Cyclic Sulfone Derivatives", se refiere a ácidos sulfona hidroxámicos cíclicos como inhibidores de MMP. La solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/55208, presentada el 8 de agoso de 1997, se refiere a ácidos biaril hidroxámicos como inhibidores de MMP. La solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número de serie 60/55207, presentada el 8 de agosto de 1997, titulada "Aryloxyarylsulfonylamino Hydroxamic Acid Derivatives", se refiere a ácidos ariloxiarilsulfonil hidroxámicos como inhibidores de MMP. La solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/62766, presentada el 24 de octubre de 1997 titulada "The Use of MMP-13 Selective Inhibitors For The Treatment of Osteoarthritis and Other MMP Mediated Disorders", se refiere al uso de inhibidores selectivos de MMP-13 para tratar la inflamación y otros trastornos. La solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número de serie 60/68261 , presentada el 19 de diciembre de 1997 se refiere al uso de inhibidores de MMP para tratar angiogénesis y otros transtornos. Cada una de las publicaciones y solicitudes anteriormente citadas se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula:
o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno o alquilo C-?-C6; e Y es un sustituyente sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo de fenilo capaz de soportar un enlace adicional, preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes (más preferiblemente un sustituyente, lo más preferible, un sustituyente en la posición 4) sobre el anillo de fenilo, seleccionado independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi C?-C6, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo C?-C6. El término "alquilo" tal como se usa en la presente, a no ser que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. El término "alcoxi" tal como se usa en la presente, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" se define como antes. La presente invención también se refiere a las sales, por adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriores de esta invención son aquellas que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención se refiere también a sales por adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son ácidos son las que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, aunque no están limitadas a ellas, a las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de aminas solubles en agua como N-metiiglucamina (meglumina) y las sales de (alcanol inferior) amonio y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. El compuesto de fórmula I puede tener centros asimétricos y, por tanto, existir en diferentes formas enantiómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y las mezclas de fos mismos. Esta invención también incluye las composiciones farmacéuticas que los contienen y los procedimientos para tratar o prevenir que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxilo libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más restos aminoácido (por ejemplo, dos, tres o cuatro) que están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o carboxilo libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácido incluyen los 20 aminoácidos naturales designados corrientemente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvaiina, beta-alalina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través del carbono carbonílico de una cadena lateral del profármaco. Los profármacos también incluyen compuestos de fórmula I en los que el ácido hidroxámico y el resto carbonilo, cuando se toman juntos forman un grupo de fórmula
en la que Y es como se ha definido en la fórmula I y U y V son, independientemente, carbonilo, metileno, SO2 o SO3 y b es un entero de uno a tres, estando cada grupo metileno opcionalmente sustituido con hidroxi. Compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que Y es hidrógeno, fluoro o cloro, preferiblemente 4-fluoro o 4-cloro. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es hidrógeno. Compuestos preferidos específicos de fórmula I incluyen los siguientes: éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)benceno-sulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclobutil)amino]propiónico; y ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoilciclobutil)am¡no]propiónico. Otros compuestos de fórmula I incluyen los siguientes: ácido 3-[(1 -hidroxicarbamoilciclobutil)-(4-fenoxibencenosulfonil)amino]propiónico; ácido 3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoilciclobutil)amino]propiónico; éster etílico del ácido 3-[1-hidrox¡carbamoilciclobutil)-4-fenoxibencenosulfonil)amino]propiónico; y éster etílico del ácido 3-[[4-(4-clorofenoxi)benceno-sulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclobutil)amino]propiónico. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el transpiante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer (como cáncer con tumores sólidos), ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtica (incluyendo aneurisma aórtica abdominal y aneurisma aórtica cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), transtornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumor, metástasis tumoral, úlceras corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en tales tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para la inhibición de (a) metalo-proteinasas de la matriz y otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o ADAM TS-1 , 10, 12, 15, y 17, lo más preferible ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamernte aceptable del mismo.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtica (incluyendo aneurisma aórtica abdominal y aneurisma aórtica cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumor, metástasis tumoral, úlceras corneales, escleritis, SIDA, septicemia, choque séptico y otras enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisina en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz para tratar dicho trastorno. La presente invención se refiere además a un procedimiento para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o ADAM TS-1 , 10, 12, 15 y 17, preferiblemente ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula I. Esta invención también incluye procedimientos para tratar o prevenir trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz o la inhibición de reprolisina de mamífero que comprende administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxilo libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más restos aminoácido (por ejemplo, dos, tres o cuatro), están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o carboxilo libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácido incluyen los 20 aminoácidos naturales designados corrientemente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metiIhistidina, norvalina, beta-alalina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través del carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco. Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son de utilidad en el tratamiento de una diversidad de enfermedades. Un experto en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes usados para dicha enfermedad. Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes como inhibidores de TNF-a como anticuerpos monoclonales anti— TNF y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (como Enbrel®), metotrexato en bajas dosis, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina o sales de oro por vía oral o parenteral. Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Agentes adecuados para usar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo AINE) como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como aspirina, inhibidores de COX-2 como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias ¡ntraarticulares como corticosteroides y ácidos hialurónicos como hialgan y sinvisc. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con agentes contra el cáncer como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxótero y alcaloides, como vincristina y antimetabolitos como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes cardiovasculares como los bloqueantes de los canales del calcio, agentes para la disminución del nivel de lípidos como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor de angiotensiana-2 e inhibidores de la agregación de plaquetas. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes que actúan en el SNC como antidepresivos (como sertralina), fármacos contra el Parkinson (como deprenil, L-dopa, requip, miratex, inhibidores de la MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de la NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dpamina e inhibidores de la óxido nítrico sintetasa neuronal y fármacos contra el alzheimer como Aricept, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes contra la osteoporosis como droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores como FK-506 y rapamicina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique otro modo, Y y R1 en los esquemas de reacción y la siguiente descripción son como se han definido antes.
ESQUEMA 1
IV ESQUEMA 1 (CONTINUACIÓN) IV
El esquema I se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Con referencia al esquema I, el compuesto de fórmula I se prepara a partir de un compuesto de fórmula II por retirada del grupo protector de hidroxilamina R16, donde R16 es bencilo. La retirada del grupo protector de hidroxilamina se lleva a cabo por hidrogenólisis del grupo protector bencilo usando paladio catalítico sobre sulfato de bario en un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, es decir, a temperatura ambiente, durante en período de aproximadamente 1 hora aproximadamente 5 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. El compuesto de fórmula II, donde R16 es bencilo, se prepara a partir de un compuesto de fórmula III por activación del compuesto de fórmula lll, seguida por reacción con bencilhidroxilamina. El compuesto de fórmula lll se activa por tratamiento con hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1 -iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio en presencia de una base, a temperatura ambiente y en un disolvente polar. La reacción anteriormente citada se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. El compuesto activado derivado de la fórmula lll se convierte in situ en el compuesto de fórmula II por reacción con clorhidrato de bencilhidroxilamina. La reacción con clorhidrato de bencilhidroxilamina se lleva a cabo durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 días preferiblemente durante aproximadamente 16 horas, a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente aproximadamente 60°C. Bases adecuadas incluyen N- metilmorfolina c diisopropiletilamina, preferiblemente diisopropiletilamina. Disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformam¡da o N-metilpirroiidin-2-ona, preferiblemente N,N-dimetilformamida. El compuesto de fórmula lll se prepara a partir de un compuesto de fórmula IV, donde R16 es bencilo, retirando el grupo protector de R16 y reduciendo el doble enlace de la cadena lateral por hidrogenólisis usando paladio sobre carbón en un disolvente como metanol o etanol, durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente 16 horas, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, es decir, temperatura ambiente. El compuesto de arilsulfonilamino de fórmula IV, donde R16 es bencilo, se prepara a partir del compuesto correspondiente de fórmula V, mediante reacción con un compuesto de fórmula HC=C-COaR1, donde R1 es alquilo Ci-Cß, en presencia de una base, como carbonato potásico, carbonato de cesio, hexametildisililazida de potasio, hidruro sódico o fluoruro de tetrabutilamonio, preferiblemente carbonato de cesio. La reacción se agita en un disolvente polar, como dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona o t-butanol a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 18 horas. El compuesto de fórmula V, donde R16 es bencilo, se prepara a partir del compuesto correspondiente de fórmula VI por reacción con un derivado funcional reactivo de un compuesto de ácido arilsulfónico de fórmula
IX
en presencia de una base, como trietilamina y un disolvente polar como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, dimetilformamida, dioxano, agua o acetonitrilo, preferiblemente dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita, a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 60 minutos. Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VIII por tratamiento con una azida metálica, como azida sódica, en un disolvente polar como DMF a temperatura ambiente, seguido por la reducción de la azida intermedio de fórmula Vil así formada, por hidrogenólisis sobre paladio en un disolvente a base de alcohol que contiene al menos un equivalente de un ácido mineral como ácido clorhídrico. El grupo R16 de fórmula VI se puede convertir en otros grupos R16 por tratamiento a reflujo de los compuestos de fórmula VI con un exceso del alcohol R16CH deseado en tolueno en presencia de un equivalente de ácido p-tolueno sulfónico. Los compuestos de fórmula VIII y IX están disponibles de forma comercial o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, a saber, sales catiónicas como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales de amonio, como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio y tris(hidroximetil)metilamonio. Igualmente, también son posibles sales por adición de ácidos como ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, con tal que forme parte de la estructura un grupo básico como piridilo. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una amplia gama de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, con frecuencia se desea en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego simplemente convertir la anterior en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y seguidamente convertir la base libre en una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad substancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido de un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado como metanol o etanol. Tras evaporar cuidadosamente el disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son los que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfoanto y pamoato [es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida, por ejemplo, cuando R3 es hidrógeno, pueden formar sales de bases con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y en particular, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos de fórmula I ácidos aquí descritos. Estas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y luego evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, estas se pueden preparar también mezclando soluciones en alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino deseado y luego evaporando a sequedad la solución resultante de la misma forma que antes. En cualquier caso, con preferencia se emplean cantidades estequiométricas de" los reactivos con el fin de asegurar una finalización de la reacción y un rendimiento de producto máximo. La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables (en los sucesivo denominados compuestos selectivos hacia MMP-13 de la presente invención) para inhibir las metaloproteinasas de la matriz, preferiblemente 2, 9 o 13, lo más preferible MMP-13 y, por consiguiente, demostrar se eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por inhibición de las metaloproteinasas de la matriz se muestra por los siguientes ensayos in vitro.
ENSAYO BIOLÓGICO Inhibición de colaqenasa humana (MMP-1)
Se activa colagenasa recombinante humana con tripsina usando la siguiente relación: 10 µg de tripsina por 100 µg de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añade después un exceso de 10 veces (50 µg/10 µg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después usando el siguiente esquema: 10 mM ? 120 µM ? 12 µM ? 1.2 µM ? 0.12 µM Después se añaden por triplicado, veinticinco micrólitros de cada concentración a pocilios apropiados de una placa Microfluor de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor será una dilución 1 :4 después de la adición de enzima y substrato. Se preparan controles positivos (con enzima y sin inhibidor) en los pocilios D1-D6 y ensayos en blanco (sin enzima y sin inhibidor) en los pocilios D7-D12. Se diluye colagenasa hasta 400 ng/ml y se añaden después 25 µl a pocilios apropiados de la placa Microfluor. La concentración final de colagenasa en ensayo es 100 ng/ml. Se prepara substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala- Lys(Nma)-NH2) como una solución madre 5 mM en dimetil sulfóxido y se diluye después hasta 20 mM en tampón del ensayo. El ensayo se inicia por la adición de 50 µl de substrato por pocilio de la placa Microfluor para dar una concentración final de 10 µM. Se tomaron lecturas de la fluorescencia (360 nm en excitación y 460 nm en emisión) en el tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un tiempo típico de ensayo de 3 horas. Se construye después una gráfica de la fluorescencia en función del tiempo, tanto para las muestras que contienen colagenasa como para las del ensayo en blanco (en las determinaciones por triplicado, se determina el valor medio). Para determinar valores de la IC50 se elige el tiempo que porporciona una buena señal (ensayo en blanco) y el que está en la parte lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos). Los valores correspondientes al tiempo cero se usan como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de los datos correspondientes a 120 minutos. Los datos se representan gráficamente como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia de colagenasa sola y multiplicada por 100). Se determinan las IC50 a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es de 50% de la del control. Si las IC50 son inferiores a 0.03 µM, entonces se ensayan los inhibidores a concentraciones de 0.3 µM, 0.03 µM, ,0.03 µM y 0.003 µM.
Inhibición de MMP-13 Se activa MMP-13 recombinante humana con APMA (acetato p-aminofenilmercúrico) 2 mM durante 1.5 horas a 37°C y se diluye hasta 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.5, cloruro sódico 200 mM, cloruro calcico 5 mM, cloruro de zinc 20 µM y Brij al 0.02%. En una placa Microfluor de 96 pocilios se añaden veinticinco micrólitros de enzima diluida por pocilio. La enzima se diluye después a una relación :4 en el ensayo por adición de inhibidor y substrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después en tampón de ensayo como en el esquema de dilución de inhibidores del ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ). En la placa Microfluor se añaden, por triplicado, veinticinco micrólitros de cada concentración. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 µM, 3 µM, 0.3 µM y 0.03 µM. Se prepara substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me, -His-Ala-Lys
(Nma)-NH2) como en el ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ) y se añaden 50 µl a cada pocilio para da una concentración final en el ensayo de 10 µM. Se hacen lecturas de la fluorescencia (360 nm en excitación y 450 nm en emisión) en el tiempo 0 y a intervalos de 5 minutos durante 1 hora. Los controles positivos comprenden enzima y substrato, sin inhibidor, y los ensayos en blanco comprenden sólo substrato. Se determinan las IC50 como en el ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1 ). Si las IC50 son inferiores a 0.03 µM, entonces los inhibidores se ensayan a concentraciones finales de 0.3 µM, 0.03 µM, 0.003 µM y 0.0003 µM. Los compuestos de la presente invención poseen una actividad sorprendentemente selectiva frente a metaloproteinasa-13 de la matriz (colagenasa 3) comparada con la metaloproteinasa-1 (colagenasa 1 ). Especialmente, los compuestos de fórmula I pueden ser 100 veces más selectivos para la metaloproteinasa-13 de la matriz (colagenasa 3) que la metaloproteinasa-1 (colagenasa 1 ) y tienen IC50 menores que 10 nM frente a la metaloproteinasa-13 de la matriz (colagenasa 3). La tabla 1 demuestra que los compuestos de la invención poseen una selectividad inesperada para la inhibición de MMP-13.
CUADRO 1
Inhibición de gelatinasa (MMP-2) Se activa gelatinasa humana recombinante de 72 kD (MMP-2, gelatinasa A) con acetato p-aminofenilmercúrico 1 mM durante 16-18 horas (a partir de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2N) a 4°C, con oscilaciones suaves. Se diluyen en serie soluciones madre en dimetil sulfóxido 10 mM de inhibidores en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5, NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnCI2 20 µM y BRIJ-35 al 0.02% (vol/vol)) usando el siguiente esquema: 10 mM - - >120 µM->12µM->1 .2 µM--> 0.12 µM Las diluciones posteriores se realizan según es necesario siguiendo este mismo esquema: En cada ensayo, se realizan un mínimo de cuatro concentraciones inhibidoras para cada compuesto. Se añaden entonces 25 µl de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa Microfluor con fondo en U de 96 pocilios negra. Cuando el volumen final del ensayo es 100 µl, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de otra dilución 1 :4 (es decir, 30 µM- >3 µM- >0.3 µM- >0.03 µM, y así sucesivamente). También se prepara por triplicado un ensayo en blanco (sin enzima, sin inhibidor) y un control de enzima positivo (con enzima, sin inhibidor). La enzima activada se diluye hasta 100 ng/ml en tampón de ensayo, se añaden 25 µl por pocilio a los pocilios apropiados de la placa de microvaloración. La concentración final de enzima en el ensayo es 25 ng/ml (0.34 nM). Se diluye en el tampón de ensayo hasta 20 µM una solución madre en dimetil sulfóxido 5 mM de substrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2). El ensayo se inicia mediante la adición de 50 µl de substrato diluidoi proporcionando una concentración final de ensayo de substrato 10 µM. En el tiempo cero, se toma una lectura de fluorescencia (320 en excitación; 390 en emisión) inmediatamente y se toman posteriores lecturas cada quince minutos a temperatura ambiente con un Lector de Placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Píate Reader con la ganancia a 90 unidades. El valor promedio de la fluorescencia de la enzima y el ensayo en blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones de la IC50 se elige uno de los primeros tiempos de la parte lineal de esta curva. El tiempo cero para cada compuesto en cada dilución se resta del tiempo anterior y los datos se expresan entonces como porcentaje de control de la enzima (fluorescencia dei inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo x 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de la enzima. Las IC50 se definen como la concentración de inhibidor que origina una señal que es el 50% del control de enzima positivo.
Inhibición de la actividad de la estromelísina (MMP-3) Se activa estromelisina humana recombinante (MMP-3, estromelisina-1 ) durante 20-22 horas con acetato p-aminofenil mercúrico 2 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2 N) a 37°C. Las soluciones madre en dimetilsulfóxido 10 mM de inhibidores se diluyen en serie en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5 NaCI 150 mM, CaC 10 mM y BRIJ-35 al 0.05% (vol/vol) usando el siguiente esquema: 10 mM - - >120 µM- ->12 µM- ->1.2 µM - - >0.12 µM Las diluciones posteriores se realizan según es necesario siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se realizan un mínimo de cuatro concentraciones inhibidoras para cada compuesto. Se añaden entonces 25 µl de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa Microfluor con fondo en U de 96 pocilios negra. Cuando el volumen final del ensayo es 100 µl, la concentraciones finales de inhibidor son el resultado de otra dilución 1 :4 (es decir, 30 µM- ->3 µM- -> 0.3 µM- ->0.03 µM, y así sucesivamente). También se prepara por triplicado un ensayo en blanco (sin enzima, sin inhibidor) y un control de enzima positivo (con enzima, sin inhibidor). La enzima activada se diluye hasta 200 ng/ml en tampón de ensayo, se añaden 25 µl por pocilio a los pocilios apropiados de la placa de microvaloración. La concentración final de enzima en el ensayo es 50 ng/ml (0.875 nM). Se diluye en el tampón de ensayo hasta 6 µm una solución madre en dimetil sulfóxido 10 µM de substrato (Mca-Arg-Pro-Lys-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2). El ensayo se inicia mediante la adición de 50 jul de substrato diluido proporcionando una concentración final de ensayo de substrato 3 µM. En el tiempo cero, se toma una lectura de fluorescencia (320 en excitación; 390 en emisión) inmediatamente y se toman posteriores lecturas cada quince minutos a temperatura ambiente con un Lector de Placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-well Píate Reader con la ganancia a 90 unidades. El valor promedio de la fluorescencia de la enzima y el ensayo en blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones de la IC5o se elige uno de los primeros tiempos de la parte lineal de esta curva. El tiempo cero para cada compuesto en cada dilución se resta del tiempo anterior y los datos se expresan entonces como porcentaje de control de la enzima (fluorescencia del inhibidor dividido por fluorescencia del control de enzima positivo x 100). Los se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de la enzima. Las IC50 se definen como la concentración de inhibidor que origina una señal que es el 50 % del control de enzima positivo. Como alternativa, se puede ensayar la inhibición de actividad de estromelisina usando Mca-Arg-Pro-Lys-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2 (3 µM) en condiciones similares a las de la inhibición de colagenasa humana (MMP-1). La estromelisina humana se activa durante 20-24 horas a 37°C con APMA 2 mM acetato p-aminofenil mercúrico) y se diluye proporcionando una concentración final en el ensayo de 50 ng/ml. Los inhibidores se diluyen como en el caso de inhibición de colagenasa humana (MMP-1) proporcionando concentraciones finales en el ensayo de 30 µM, 3 µM y 0.3 µM y 0.03 µM. Cada concentración se realiza por triplicado. Las lecturas de fluorescencia (320 nm en excitación, 390 en emisión) se toman en el tiempo cero y luego en intervalos de 15 minutos durante 3 horas. Las IC50 se determinan como en el caso de la inhibición de colagenasa humana MMP-1). Si las ÍC50 son menores que 0.03 µM, entonces los Inhibidores se ensayan a concentraciones finales de 0.03 µM, 0.003 µM, 0.0003 µM y 0.00003 µM. Los valores de la IC50 se determinaron de la misma manera que para la colagenasa.
Inhibición de la producción de TNF La capacidad de los compuestos o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de inhibir la producción de TNF y, en consecuencia, de demostrar su eficacia para tratar enfermedades que implican la producción de TNF se muestra por el siguiente ensayo in vitro: Se aislaron leucocitos mononucleares de sangre humana anticoagulada, usando una técnica de separación de Ficoll-hypaque de una etapa. Los leucocitos mononucleares se lavaron tres veces en solución salina equilibrada de Hanks HBSS con cationes divalentes y se volvieron a suspender a una densidad de 2 x 106/ml en HBSS que contenía 1 % de BSA. Los recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 indicaron que, en estas preparaciones, los monocitos variaban de 17 a 24% de las células totales. Se colocaron partes alícuotas de 180 µl de la suspensión de células en placas de 96 pocilios de fondo plano (Costar). Adiciones de compuestos y de LPS (concentración final de 100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 µl. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Después de incubar durante cuatro horas a 37°C en un incubador con CO2 humidificado, se separaron las placas y se centrifugaron 10 minutos aproximadamente 250 g), se separaron los líquidos sobrenadantes y se ensayó en ellos el TFA-a usando el estuche R&D ELISA.
Inhibición de la producción de TNF-a soluble La capacidad de los compuestos o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la liberación celular de TNF-a y, en consecuencia, demostrar su eficacia para tratar enfermedades que conllevan la regulación anómala de TNF-a soluble se muestra por el siguiente ensayo in vitro: Procedimiento de evaluación de la actividad de la enzima Conversora de TNF-a recombinante Expresión de TAE recombinante: Se puede amplificar un fragmento de ADN que codifica la secuencia señalizadora, preprodominio, prodominio y dominio catalítico de TAE (aminoácidos 1-473) por reacción en cadena con polimerasa usando una genoteca de ADNc de pulmón humano como molde. El fragmento amplificado se clona a continuación en el vector pFastBac. La secuencia de ADN del inserto se confirma para ambas cadenas. Se transfecta en células de insecto SF9 un bácmido preparado usando pFastBac en DHI OBac de E. coli. Las partículas víricas se amplifican entonces hasta los estadios P1 , P2, P3. El virus P3 se infecta en células de insecto Sf9 y High five y se desarrollan durante 48 horas a 27°C. El medio se recoge y se usa para ensayos y purificación adicionales.
Preparación del substrato extinguido fluorescente: Se prepara un substrato para TNF-a peptídico modelo (LY-LeucinaAlaninaGlutaminaAlaninaValinaArgininaSerinaSerinaLysina CTMR)-Arginina (LY-Amarillo Lucifer; CTMR-CarboxitetrametilRodamina)) y se determina la concentración por absorbancia a 560 nm (E 560, 60.000M-1 CM-1 ) conforme al procedimiento de Geoghegan, KF, "Improved Method for converting an unmodified peptide to an energy-transfer substate for a proteinasa". Bioconiuqate Chem. 7, 385-391 (1995). Este péptido incluye el lugar de escisión en pro-TNF en el que se encinde in vivo por TACE.
Expresión de TACE recombinante: Se amplifica un fragmento de ADN que codifica la secuencia señalizadora, el preprodominio, prodominio y el diminio catalítico de TACE (aminoácidos 1-473) por reacción en cadena con polimerasa usando una genoteca de ADNc de pulmón humano como molde. El fragmento amplificado se clona a continuación en el vector pFastBac. La secuencia de ADN del inserto se confirma para ambas cadenas. Se transfecta en células de insecto SF9 un bácmido preparado usando pFastBac en DHI OBac de E. coli. Las partículas víricas se amplifican entonces hasta los estadios P1 , P2, P3. El virus P3 se infecta en células de insecto Sf9 y High Five y se desarrollan durante 48 horas a 27°C. El medio se recoge y se usa para ensayos y purificación adicionales.
Reacción enzimática La reacción, llevada a cabo en una placa de 96 pocilios
(Dynatech) comprende 70 µl de solución tampón (Hepes 25-HCI mM, pH 7.5, más ZnC 20 µM), 10 µl de substrato extinguido fluorescente 100 µM, 10 µl de solución en DMSO (5%) de compuesto de ensayo y una cantidad de la enzima r-TACE que producirá una escisión del 50% en 60 minutos - en un volumen total de 100 µl. La especificidad de la escisión enzimática en el enlace amida entre la aianina y valina se verifica por HPLC y espectrometría de masas. Se controlan las velocidades iniciales de escisión midiendo la velocidad de aumento de la fluorescencia a 530 nm (excitación a 409 nm) durante 30 minutos. El experimento se controla como sigue: 1 ) la fluorescencia de fondo del substrato; 2) la fluorescencia del substrato totalmente escindido; 3) la extinción o aumento de la fluorescencia a partir de las soluciones que contienen compuesto de ensayo. Los datos se analizan como sigue. Se promedian las velocidades de reacciones de "control" sin compuesto de ensayo para deteminar el valor 100%. La velocidad de reacción en presencia de compuesto de ensayo se comparó con la misma en ausencia de compuesto y se tabuló como "porcentaje de control sin compuesto de ensayo". Los resultados se representan como "% de control" frente al logaritmo de la concentración de compuesto y se determina un punto hemimáximo o valor IC5o. Todos los compuestos de la invención tienen IC50 menores que 1 µM, con preferencia menores que 50 nM. Los compuestos más preferidos de la invención son al menos 100 veces menos potentes frente a r-MMP-1 que en el ensayo de TACE anterior.
Ensayo de monocitos humanos Se aislaron leucocitos mononucleares de sangre humana anticoagulada, usando una técnica de separación de Ficollhypaque de una etapa. (2) Los leucocitos mononucleares se lavaron tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se volvieron a suspender a una densidad de 2 x 106 /ml en HBSS que contenía 1 % de BSA. Los recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 indicaron que, en estas preparaciones, los monocitos variaban de 17 a 24% de las células totales. Se colocaron parte alícuotas de 180 µl de la suspensión de células en placas de 96 pocilios de fondo plano (Costar). Adiciones de compuestos y de LPS (concentración final de 100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 µl. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Después de incubar durante cuatro horas a 37°C en un incubador con CO2 humidificado, se separaron ias placas y se centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250 g), se separaron los líquidos sobrenadantes y se ensayó en ellos el TFA-a usando el estuche R&D ELISA.
Ensayo de aqrecanasa Se aislaron por digestión secuencial en tripsina y colagenasa condrocitos primarios de porcino del cartílago de la articulación, seguido por la digestión durante toda la noche en colagenasa y se cultivaron a una densidad de 2 x 105 células por pocilio en placas de 48 pocilios con 5 µCi/ml de 35S (1000 Ci/mmoles) en las placas revestidas de colágeno tipo I. Se dejó incorporar el marcador en las células en su matriz de proteoglucano (aproximadamente 1 semana) a 37°. C, a una atmósfera de CO2 al 5%. La noche antes de iniciarse el ensayo, se lavaron las monocapas de condrocitos dos veces en DMEM/PSF al 1 %/G y luego se dejó incubar en DMEM/FBS al 1 % recién preparado durante toda la noche. A la mañana siguiente, los condrocitos se lavaron una vez en
DMEM/PSF al 1 %/G. El líquido de lavado final se dejó reposar en las placas en el incubador mientras se realizaban las diluciones. Los medios y diluciones se pueden realizar tal y como se describe en el siguiente cuadro.
Medio de DMEM solo (medio de control) control Medio IL-1 DMEM + IL (5 ng/ml) Diluciones Preparar todas las soluciones madre de los compuestos a 10 mM en de DMSO fármacos Preparar una solución madre 100 µM de cada compuesto en DMEM en placa de 96 pocilios. Almacenar en el congelador durante toda la noche. El día siguiente realizar diluciones en serie en DMEM con IL-1 hasta 5 µM, 500 nM y 50 nM. Aspirar el líquido de lavado final de los pocilios y añadir 50 µl de compuesto de las diluciones anteriores hasta 450 µl de medio IL-1 en los pocilios apropiados de las placas de 48 pocilios. Las concentraciones finales de compuestos son 500 nM, 50 nM y 5 nM. Todas las muestras se realizaron por triplicado con muestras de control y en IL-1 sola en cada placa.
Las placas se marcan y solo se usan los 24 pocilios interiores de la placa. En una de las placas, se designan varias columnas como IL-1 (sin fármaco) y Control (sin IL-1 , sin fármaco). Estas columnas de control se recuentan de forma periódica para controlar la liberación de 35S-proteo-glucano. Los medios de control e IL-1 se añaden a los pocilios (450 µl) seguidos por el compuesto (50 µl) con el fin de iniciar el ensayo. Las placas se incuban a 37°C con una atmósfera de CO2 al 5%.
A una liberación de 40-50% (cuando los CPM (recuentos por minuto) de los medios IL-1 son 4-5 veces los medios de control) determinado por recuento de centelleo líquido (LSC) de las muestras, el ensayo termina (9-12 horas). Los medios se retiran de todos los pocilios y se colocan en tubos centelleo. Se añade líquido de centelleo y se toman los recuentos radiactivos (LSC). Para solubilizar las capas de células, se añaden a cada pocilio 500 µl de tampón de digestión de papaína (Tris 0.2 M, pH 7.0 EDTA 5 mX, DTT 5 mM y 1 mg/ml de papaína). Las placas con solución de digestión se incuban a 60°C durante toda la noche. La capa de células se retira de las placas el día siguiente y se coloca en los tubos de centelleo. Se añade líquido de centelleo y se realiza el recuento de las muestras (LSC). Se determina en cada pocilio el porcentaje de recuentos emitidos de los totales presentes. Se realiza el promedio de las muestras por triplicado, restando de cada pocilio el valor de fondo del control. El porcentaje de inhibición de compuestos se basa en muestras en IL-1 como inhibición 0% (100% de los recuentos totales). Para administración a humanos para la inhibición de metaloproteinasa-13 de la matriz o la producción de factor de necrosis tumoral (TNF), se pueden usar una diversidad de vías de administración convencionales que incluyen la vía oral, parenteral y tópica. En general, el compuesto activo se puede administrar por vía oral o parenteral en dosis que varían de aproximadamente 0.1 a 25 mg/kg de peso corporal del sujeto que se trata por día, preferiblemente de aproximadamente 0.3 a 5 mg/kg. Sin embargo, se producirá necesariamente alguna variación de la dosis dependiendo del trastorno del sujeto que se trate. El responsable de la administración determinará en cualquier caso la dosis apropiada para el sujeto particular. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia gama de formas de dosificación diferentes, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación en niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diferentes excipientes como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diferentes disgregantes como almidón (y con preferencia, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto a ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a efectos de la preparación de comprimidos, son muy útiles con frecuencia agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; incluyendo además los materiales preferidos a este respecto lactosa o azúcar de la leche, así como poietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si así se desea, también agentes de emulsión y/o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerol y las diferentes combinaciones de los mismos. Para administración parenteral (uso Intramuscular, intraperitoneal, subucutáneo e intravenoso), se prepara normalmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se ajustarán y tamponarán de modo adecuado, preferiblemente a pH mayor de 8, si fuera necesario y el diluyente líquido se hará en primer lugar isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas a efectos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas a efectos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza de modo sencillo por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Para administración ocular tópica, se puede emplear la aplicación directa al ojo afectado en forma de una formulación de gotas para ojos, aerosol, geles o ungüentos, o se puede incorporar en colágeno (como poli-2-hidroxietil-metacrilato y copolímeros del mismo, o en una cobertura polímera hidrófila. Los materiales también se pueden aplicar como una lente de contacto o a través de un reservorio local o como una formulación para administrar en la subconjuntiva.
Para administración intraorbital, normalmente se prepara una solución inyectable estéril de ingrediente activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en solución o suspensión acuosa (tamaño de partículas menor que 100 micrómetros). Si fuera necesario, las soluciones acuosas se ajustarán y tamponarán de forma adecuada, con preferencia a un pH de 5 a 8, y el diluyente líquido se harán en primer lugar, isotónico. Para aumentar la viscosidad o conseguir una liberación sostenida se pueden añadir pequeñas cantidades de polímeros (como polímeros de celulosa, dextrano, polietilenglicol o ácido algínico). Estas soluciones son adecuadas a efectos de inyección intrasorbital. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos. En el caso de animales, los compuestos se pueden administrar intraorbitalmente en niveles de dosis de aproximadamente 0.1 a 50 mg kg/día, de forma ventajosa de 0.2 a 10 mg/kg/día, administrados en una única dosis o hasta en 3 dosis divididas. Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios como manteca de cacao y otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente pulverizador de bombeo que es presionado o bombeado por el paciente o como una presentación de pluverizador en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria se puede determinar disponiendo una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas o cartuchos (realizados, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador, conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como lactosa almidón. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se dan en partes por millón (d) y están referidos a ia señal de estabilización del deuteric del disolvente de la muestra (deuteriodimetil-sulfóxido, a no ser que se indique otro.) Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimet¡l-formamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-63mm y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se ejecutaron bajo una atmósfera de nitrógeno por motivos de conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida significa que se usó un evaporador rotatorio.
EJEMPLO1 Acido3-rr4-fluorofenoxi)fenilsulfon¡n-i r(N-hidroxicarbamoip- ciclobuti-laminolpropiónico
A) 1-Azidociclobutano-1-carboxiiato de etilo: Se añadieron 1-bromociclobutano-1 -carboxilato de etilo (5.0g, 25mmol), dimetilformamida (120ml) y azida de sodio (2.43g, 37.5mmol) a un matraz. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, se suspendió la reacción de éter y se lavó con agua (3 x 150ml). La capa orgánica de separó y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el reactivo de secado por filtración a vacío y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria proporcionando un líquido incloro (3.69g, rendimiento 87%). RMN de 1H (CDCI3) d 1.29 (T, 3h), 2.00 (M, 2h), 2.25 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 4.22 (q, 2H); IR (puro) 2109 c?rf1.
B) Clorhidrato del 1-aminociclobutano-1 -carboxilato de etilo Se sometió 1 -azidociclobutano-1 -carboxilato de etilo (15.98g,
94mmol) a hidrogenación con paladio ai 5% sobre carbono (2g) con ácido clorhídrico concentrado (8ml) en etanol (250ml) a temperatura ambiente y 2.76 x 106 Pa. Después de aproximadamente 3 horas, se eliminó el catalizador por filtración a vacío y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria proporcionando un sólido blanco (16,52g, rendimiento 97%). RMN de 1H (CDCI3) d 1.34 (t, 3H), 2.15 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.70 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 9.05 (s ancho, 2H). C) Tosilato del 1-aminociclobutano-1 -carboxilato de bencilo Se añadieron clorhidrato del 1-aminociclobutano-1 -carboxilato de etilo (4.97g, 29.6mmol), ácido p-tolueno- sulfónico (183 ml) a un matraz. La reacción se mantuvo a reflujo durante 2 días con una trampa de Dean-Stark. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria. El residuo se suspendió en éter y se colocó en un refrigerador durante toda la noche. El sólido blanco resultante se recogió y se secó: 5.27g, rendimiento 93%. RMN de 1H (CDCI3) d 1.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 8.50 ( s ancho, 2H); Espectro de masas de Ionización Química a Presión Atmosférica: 206 (M++1 ).
D) 1 -[4-(4-Fluorofenoxi) fenilsulfonilaminol ciclobutano -1 -carboxilato de bencilo Se suspendió tosilato de 1-aminociclobutano-1 -carboxilato bencilo (27.60g, 70mmol) en cloruro de metileno y se lavó con un exceso de solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El reactivo de secado se eliminó por filtración a vacío y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. S e añadieron cloruro de 4-(4-flouorofenoxi) fenilsulfonilo (20.10g, 70mmol), tretilamina (8.48g, 11.6ml, 84mmol) y dimetilformamida (150ml) al residuo y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con éter y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (3 x 150ml), agua (2 x 200ml) y salmuera saturada (1 x 150ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. El reactivo de secado se eliminó por filtración a vacío y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria proporcionando un sólido marrón claro, 24.45g. Se obtuvo una segunda tanda por lavado a fondo del reactivo de secado con cloruro de metileno, proporcionando después de la evaporación 4.2g de un sólido blanco, rendimiento total 90%. RMN de 1H (CDCI3) d 1.95 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.00(m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.25 (s ancho, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.75 (d, 2H); Espectro de Masas de Ionización Química a Presión Atmosférica: 456 (M-+1 ).
01 Cis Trans 1-{N-(2-etoxicarbonileteniD-n-r4-(4-fluorofenox¡)fen¡lsulfonil1amino)ciclobutano-1 -carboxilato de bencilo Se añadieron a un matraz 1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil-sulfonilamino]ciclobutano-1 -carboxilato de bencilo (10.0g, 22mmol), t-BuOH
(75ml), carbonato de cesio (7.16g, 22 mmol) y propilato de etilo (4.31g,
44mmol, 4.54 ml), d=0.968). Después de agitar durante aproximadamente 1 hora la reacción viró a color rojo oscuro. Después de agitar 5 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con tolueno y se eliminó por filtración el carbonato de cesio por filtración a vacío. El filtrado se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El reactivo de secado se eliminó por filtración a vacío. El filtrado se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El reactivo de secado se eliminó por filtración a vacío y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria, proporcionando un aceite rojo ladrillo. Este se sometió a cromatografía (columna de 50 mm; EtOAc al 15%/hexano al 85%) proporcionando un aceite amarillo (5.12g rendimiento 42%) proporcionando un aceite amarillo (5.12g rendimiento 42%). Se obtuvo una segunda tanda con una nueva cromatografía de las fracciones mixtas proporcionando un aceite amarillo, 2.72g, rendimiento 22% (rendimiento total 64%). Espectro de Masas de Ionización Química a Presión Atmosférica: 554 (M++1).
E) Ácido 1 -(N-(2-etox¡carboniletil)-N-r4-(4-fluorofenoxi)fenilsulfon¡namino)ciclobutano-1 -carboxílico Se sometió a hidrogenación con paladio al 10% sobre carbón en etanol (500ml) durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente y 2.76 x 105 Pa una mezcla de cis y trans 1-{N-(2-etoxicaroboniletenil)-N-[4-(4-fluorofenoxi fenilsulfonil]amino}ciclobutano-1 -carboxilato de bencilo (11.57g, 20.9mmol). El catalizador se eliminó por filtración a vacío y el filtrado se sometió a hidrogenación como antes en paladio al 10% sobre carbón (8g) durante aproximadamente 2 días. El catalizador se eliminó por filtración a vacío y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria proporcionando un aceite amarillo espeso (4.48g, rendimiento 46%). RMN de 1H (CDCI3) d 1.24 (t, 3H), 1.80 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.45 ((m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 7.00 (d, 2H), 7. 10 (m, 4H), 7.80 (d, 2H); Espectro de Masas de Ionización Química a Presión Atmosférica: 456 (M++1 ); HPLC (C18 NovaPak, gradiente de acetonitrilo 30% a 90%/agua), 18.6 minutos. G) 3-(1 -r(N-benc¡loxicarbamoil)ciclobutil1-r4-(-fluorofenoxi)fenilsulfonil1amino)propionato de etilo Se añadieron a un matraz ácido 1-{N-(2-etoxicarbonil-etil)-N-[4-(4-fluorofenoxi)fenilsulfonil]amino}ciclobutano-1 -carboxílico (4.48g, 9.6mmol), BOP (4.64g, 10.5mmol), disopropiletilamina (1.37g, 10.5 mmol=1.8ml @ d=0.742, y DMF (50ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A esta mezcla se añadieron disopropiletilamina (2.49g, 19.2mmol, 3.35ml) y clorhidrato de O-bencil hidroxilamina (1.98g, 12.48mmol). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, se suspendió la reacción la reacción en éter y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (3 x 150ml), agua (3 x 100ml) y salmuera (1 x 200ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatrografía (acetato de etilo al 20%/hexano al 80%) proporcionando un aceite incoloro espeso, (4.28g, rendimiento 88%).
RMN de 1H (CDCI3) d 1.23 (t, 3H), 1.60 (m, 1 H), 1.80 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.97 (s 2H), 7.00 (d, 2H), 7.10 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 9.70 (s ancho, 1H); Espectro de Masas de Ionización Química a Presión Atmosférica: 571 (M++1 ).
H) Acido 3-r r4-(4-fluorofenoxi,fen¡lsulfon¡p-1-IYN-hidroxicarbamoiQciclobutillamino.propionato de etilo Se sometió a hidrogenación con paladio al 5% sobre sulfato de bario (2.5g) en etanol/acetato de etilo (1 :4) (70ml) a 2.76 x 105 Pa y temperatura ambiente durante aproximadamente 2.5 horas el 3-{1-[(N-benciloxicarba-moil)ciclobutil]-[4-(4-fluorofenoxi)fenilsulfonil]amino}- propionato de etilo (4.8g, 8.4mmol). El catalizador se eliminó por filtración a vacío y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria proporcionando una espuma blanca, (3.64g, rendimiento 90%). RMN de 1H (DMSO-d6) d 1.14 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.40 (m, 4H),
2.65 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.00 (q, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.90 (s ancho, 1 H), 10.70 (s ancho, 1 H); Espectro de Masas de Ionización Química a Presión Atmosférica: 481 (M"+1 ).
ü Acido 3-(r4-(4-fluorofenoxi ,fenilsulfonip-i r(N-hidroxicarbamoiDciclobutillaminolpropiónico Se añadieron a un matraz 3-[[4-(4-fluorofenoxi) fenil-sulfonil]-1-[(N-hidroxicarbamoil)ciclobutil]amino]propionato de etilo (3.64g, 7.6mmol), etanol (50ml), hidróxido de litio hidratado (1.59g, 38mmol). Después de agitar durante toda la noche a temperatua ambiente se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 200 ml) y ácido clorhídrico 1 N (2 x 200 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. El reactivo de secado se eliminó por filtración a vacío y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria proporcionando un sólido blanco (3.37 g, rendimiento 98%). Este se recristalizó en hexano/acetato de etilo proporcionando cristales blancos (2.23 g, rendimiento 65%, p.f. 168-169°C). RMN de 1H (DMSO-d6) d 1 ,60 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.85 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H), 12.25 (s, 1 H); Espectro de Masas de Ionización Química a Presión Atmosférica: 435 (M++1); HPLC (C18 NovaPak, gradiente de acetonitrilo 30% a 90%/agua) 9.9 minutos; Análisis calculado: C, 53.09; H, 4.68; N, 6.19; Encontrado: C, 53.40; H, 4.68; N. 6.20.
Claims (12)
1.- Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno o alquilo de C.-Cß; e Y es un sustituyente sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo de fenilo, capaz de soportar un enlace adicional, seleccionando independientemente de fluoro, cloro, trifluorometoxi y alquilo de
2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que Y es hidrógeno, fluoro o cloro.
3.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que Y es 4-fluoro o 4-cloro.
4.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R es hidrógeno.
5.- Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es hidrógeno.
6.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto se selecciona del grupo formado por: éster etílico del ácido 3-[[4-4-fluorofenoxibenceno-sulfononil]-(1-hidroxicarbamcilciclobutil)amino]propiónico; y ácido 3-[[4-4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoilciclobutil aminolpropiónico.
7.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilldad por contacto alérgica, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermóiisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica) aneurisma aórtica abdominal y aneurisma aórtica cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad Huntington. Enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumor, metástasis tumoral, úlceras corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , efectivo para el tratamiento de una condición como tal, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el trasplante de un órgnano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa ateroscleróstica), aneurisma aórtica (incluyendo aneurisma aórtica (incluyendo aneurisma aórtica abdominal y aneurisma aórtica cerebral), insuficienca cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación, nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cuaración anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumor, metástasis tumoral, úlceras corneales, escleritis, SIDA, septicemia, choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano.
9.- Una composición farmacéutica para ei tratamiento de un trastorno que se puede tratar mediante la inhibición de metaloproteinasas de la matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno que se puede tratar mediante la inhibición de una reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11.- El uso de un compuesto de la rivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para la inhibición de metaloproteinasas de la matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano.
12.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para la inhibición de una reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/081,392 | 1998-04-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA99003372A true MXPA99003372A (es) | 2000-02-02 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3626366B2 (ja) | シクロブチル−アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
KR100390118B1 (ko) | 비사이클릭 하이드록삼산 유도체 | |
JP3660873B2 (ja) | (4−スルホニルアミノ)テトラヒドロピラン−4−カルボン酸ヒドロキサミド | |
CA2288445C (en) | 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives | |
EP1104412B1 (en) | Tace inhibitors | |
CA2340138C (en) | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases | |
JP3784645B2 (ja) | 3−(アリールスルホニルアミノ)−テトラヒドロピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド | |
JP3828748B2 (ja) | 3−(アリールスルホニルアミノ)−テトラヒドロフラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド | |
MXPA99003372A (es) | Derivados de acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilamino hidroxamico | |
MXPA00009901A (es) | Derivados biciclicos del acido hidroxamico | |
MXPA00009904A (es) | Hidroxamidas del acido (4-sulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico | |
MXPA99010152A (es) | Derivados de hidroxiamida del acido 5-oxo-pirrolidina-2-carboxilico | |
MXPA01001587A (es) | Inhibidores de tace | |
MXPA01002603A (es) | Compuestos hidroxamidas de aciso 2-oxo-imidazolidina-4-carboxilico que inhiben metaloproteinasas de la matriz |