ES2201677T3 - Derivados biciclicos del acido hidroxamico. - Google Patents
Derivados biciclicos del acido hidroxamico.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** donde Z es >CH2 o >NR1; R1 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), aril(C6- C10)alquilo(C1-C6), heteroaril(C2-C9)-alquilo(C1-C6) o un grupo de la fórmula opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional por uno o más sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), perfluoro-alquilo(C1-C3), perfluoro-alcoxi(C1-C3) y ariloxi(C6-C10); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados biciclicos del ácido hidroxamico.
La presente invención se refiere a derivados
bicíclicos del ácido hidroxámico y a composiciones farmacéuticas y
procedimientos de tratamiento.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de metaloendopeptidasas de cinc, especialmente de las
que pertenecen a las subfamilias de las metaloproteinasas de la
matriz (también denominadas MMP o matrixinas) y reprolisina (también
conocida como adamlisina) de las metcincinas (Rawlings, et
al., Methods in Enzymology, 248, 183-228
(1995) y Stocker, et al., Protein Science, 4,
823-840 (1995)). La subfamilia MMP de enzimas,
actualmente contiene diecisiete miembros (MMP-1,
MMP-2, MMP-3, MMP-7,
MMP-8, MMP-9,
MMP-10, MMP-11,
MMP-12, MMP-13,
MMP-14, MMP-15,
MMP-16, MMP-17,
MMP-18, MMP-19 y
MMP-20). La mayoría de las MMP son bien conocidas
por su función en la regulación de la renovación de las proteínas de
la matriz extracelular y, como tales, desempeñan funciones
importantes en procesos fisiológicos normales tales como la
reproducción, desarrollo y diferenciación. Además, las MMP se
expresan en muchas situaciones patológicas en las que se está
produciendo una renovación anormal de tejido conjuntivo. Por
ejemplo, se ha demostrado que la MMP-13, una enzima
con una potente actividad en la degradación del colágeno de tipo II
(el colágeno principal del cartílago), se sobreexpresa en el
cartílago con osteoartritis (Mitchell, et al., J. Clin.
Invest., 97, 761 (1996)). Otras MMP (MMP-2,
MMP-3, MMP-8, MMP-9
y MMP-12) también se sobreexpresan en el cartílago
con osteoartritis y es de esperar que la inhibición de algunas o
todas estas MMP ralentice o bloquee la pérdida acelerada de
cartílago típica de enfermedades de las articulaciones tales como la
osteoartritis y la artritis reumatoide.
Las reprolisinas de los mamíferos se conocen como
ADAM (A Disintegrin And Metalloproteinase (una desintegrina y
metaloproteinasa) (Wolfberg, et al., J. Cell Biol.,
131, 175-278 (1995)) y contienen un dominio de
desintegrina además de un dominio semejante a una metaloproteinasa.
Hasta le fecha se han identificado veintitrés ADAM distintas.
La ADAM-17, también conocida como
enzima convertidora del factor alfa de necrosis tumoral (TACE) es la
ADAM más conocida. La ADAM-17 (TACE) es responsable
de la escisión del factor alfa de necrosis tumoral
(
\hbox{TNF- \alpha }, también conocido
como caquectina) unido a las células. Se reconoce que el
TNF-\alpha está implicado en muchas enfermedades
infecciosas y autoinmunes (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199
(1991)). Además, se ha demostrado que el
TNF-\alpha es el mediador principal de la
respuesta inflamatoria vista en la sepsis y en el choque séptico
(Spooner, et al., Clinical Immunology and
Immunopathology, 62 S11 (1992)). Hay dos formas de
TNF-\alpha, una proteína de membrana de tipo II
con una masa molecular relativa de 26.000 (26 kD) y una forma
soluble de 17 kD generada a partir de la proteína unida a la célula
mediante un escisión proteolítica específica. La forma soluble de 17
kD del TNF-\alpha se libera por la célula y está
asociada con los efectos perjudiciales del
TNF-\alpha. Esta forma de
TNF-\alpha también es capaz de actuar en lugares
alejados del sitio de síntesis. Así pues, los inhibidores de TACE
previenen la formación del TNF-\alpha soluble y
previenen los efectos perjudiciales del factor soluble.
Los compuestos seleccionados de la invención son
potentes inhibidores de la agrecanasa, una enzima importante en la
degradación del agrecano del cartílago. La agrecanasa también se
considera una ADAM. La pérdida de agrecano de la matriz de cartílago
es un factor importante en la progresión de enfermedades de las
articulaciones tales como la osteoartritis y la artritis reumatoide,
y es de esperar que la inhibición de la agrecanasa ralentice o
bloquee la pérdida de cartílago en estas enfermedades.
Otras ADAM que han mostrado expresión en
situaciones patológicas incluyen la ADAM TS-1 (Kuno,
et al., J. Biol. Chem., 272, 556-562
(1997)), y las ADAM 10, 12 y 15 (Wu, et al., Biochem.
Biophys. Res. Comm., 235, 437-442, (1997)). A
medida que aumente el conocimiento de la expresión, sustratos
fisiológicos y asociación de enfermedades de las ADAM, se apreciará
el significado completo de la función inhibidora de esta clase de
enzimas.
Las enfermedades en las que la inhibición de las
MMP y/o las ADAM proporcionará un efecto terapéutico beneficioso
incluyen: artritis (incluyendo la osteoartritis y la artritis
reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de
Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer,
toxicidad de trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad alérgica de contacto, cáncer, ulceración de
tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis
ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de
articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo la rotura de
las placas ateroscleóticas), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma
aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia
cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia
cerebral, trauma cefálico, lesión de la médula espinal, trastornos
neurodegenerativos (agudos y crónicos), enfermedades autoinmunes,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña,
depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide
cerebral, aumento nootrópico o de cognición, esclerosis lateral
amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de la
córnea, degeneración macular, curación anormal de heridas,
quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral,
metástasis tumoral, cicatrización de la córnea, escleritis, SIDA,
sepsis, choque séptico y otras enfermedades caracterizadas por
expresión de metaloproteinasas o de ADAM.
\newpage
Esta invención también se refiere a un
procedimiento para usar los compuestos de la invención en el
tratamiento de las enfermedades anteriores en mamíferos,
especialmente en los seres humanos, y a las composiciones
farmacéuticas útiles para el mismo.
Se reconoce que en diferentes situaciones
patológicas se expresan diferentes combinaciones de MMP y ADAM. En
el caso de enfermedades individuales, pueden preferirse tales
inhibidores con selectividades específicas por ADAM y/o MMP
individuales. Por ejemplo, la artritis reumatoide es una enfermedad
inflamatoria de las articulaciones caracterizada por niveles
excesivos de TNF y la pérdida de constituyentes de la matriz de las
articulaciones. En este caso, un compuesto que inhibe el TACE y la
agrecanasa, así como MMP tales como la MMP-13, puede
ser la terapia preferida. Por el contrario, en una enfermedad menos
inflamatoria de las articulaciones tal como la osteoartritis, pueden
preferirse compuestos que inhiben las MMP que degradan la matriz,
tales como la MMP-13, pero no el TACE.
Los presentes inventores también han descubierto
que es posible diseñar inhibidores con actividad metaloproteinasa
diferencial. Específicamente, por ejemplo, los inventores han podido
diseñar moléculas que inhiben selectivamente la
metaloproteinasa-13 de la matriz
(MMP-13) preferentemente con respecto a la
MMP-1.
Los inhibidores de las metaloproteinasas de la
matriz son conocidos en la bibliografía. Específicamente, la
Publicación PCT WO 96/33172, publicada el 24 de Octubre de 1996, se
refiere a ácidos arilsulfonilamino hidroxámicos cíclicos que son
útiles como inhibidores de MMP. La Patente de Estados Unidos
5.672.615, la Publicación PCT WO 97/20824, la Publicación PCT WO
98/08825, la Publicación PCT WO 98/27069 y la Publicación PCT WO
98/34918, publicada el 13 de Agosto de 1998 y titulada
"Arylsulfonyl Hydroxamic Acid Derivatives" ("Derivados de
Ácido Arilsulfonil Hidroxámico") se refieren a ácidos
hidroxámicos cíclico que son útiles como inhibidores de MMP. Las
Publicaciones PCT WO 96/27583 y WO 98/07697, publicadas el 7 de
Marzo de 1996 y el 26 de Febrero de 1998, respectivamente, se
refieren a ácidos arilsulfonil hidroxámicos. La Publicación PCT WO
98/03516, publicada el 29 de Enero de 1998, se refiere a fosfinatos
con actividad MMP. La Publicación PCT 98/34915, publicada el 13 de
Agosto de 1998, titulada
"N-Hydroxy-b-Sulfonyl
Propionamide Derivatives" ("Derivados de
N-Hidroxi-b-Sulfonil
Propionamida"), se refiere a propionilhidroxamidas útiles como
inhibidores de MMP. La Publicación PCT WO 98/33768, publicada el 6
de Agosto de 1998, titulada "Arylsulfonylamino Hydroxamic Acid
Derivatives" ("Derivados del Ácido Arilsulfonilamino
Hidroxámico"), se refiere a ácidos arilsulfonilamino hidroxámicos
N-no sustituidos. La Publicación PCT WO 98/30566,
publicada el 16 de Julio de 1998, titulada "Cyclic Sulfone
Derivatives", se refiere a ácidos sulfona hidroxámicos cíclicos
como inhibidores de MMP. La Solicitud de Patente Provisional de
Estados Unidos 60/55208, presentada el 8 de Agosto de 1997, se
refiere a ácidos biaril hidroxámicos como inhibidores de MMP. La
Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. de Serie
60/55207, presentada el 8 de Agosto de 1997, titulada
"Aryloxyarylsulfonylamino Hydroxamic Acid Derivatives", se
refiere a ácidos ariloxiarilsulfonil hidroxámicos como inhibidores
de MMP. La Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos
60/62766, presentada el 24 de Octubre de 1997, titulada "The Use
of MMP-13 Selective Inhibitors For The Treatment of
Osteoarthritis and Other MMP Mediated Disorders" (" El Uso de
Inhibidores Selectivos de MMP-13 para el Tratamiento
de la Osteoartritis y Otros Trastornos Mediados por MMP"), se
refiere al uso de inhibidores selectivos de MMP-13
para el tratamiento de la inflamación y de otros trastornos. La
Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. de Serie
60/68261, presentada el 19 de Diciembre de 1997, se refiere al uso
de inhibidores de MMP para tratar la angiogénesis y otros
trastornos. Cada una de las publicaciones y solicitudes mencionadas
anteriormente se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
La presente invención se refiere a un compuesto
de la fórmula
donde Z es > CH_{2} o >
NR^{1};
R^{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})-alquilo(C_{1}-C_{6})
o un grupo de la fórmula
n es un número entero de uno a
seis;
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
Q es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-
C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{2}- C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroaril(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-
C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}) o heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9});
C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{2}- C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroaril(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-
C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}) o heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9});
donde cada radical
arilo(C_{6}-C_{10}) o
heteroarilo(C_{2}-C_{9}) de dicho
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10})
o
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9})
está opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono
del anillo capaces de formar un enlace adicional por uno o más
sustituyentes por anillo, seleccionados independientemente entre
fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{3}),
perfluoro-alcoxi(C_{1}-C_{3})
y ariloxi(C_{6}-C_{10});
o sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención, son
los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir,
sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales
como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato,
sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato,
citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato,
fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato
y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a las sales de
adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que pueden usarse
como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
ácida, son las que forman sales de base no tóxicas con tales
compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, aunque no se
limitan a, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables
tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y
sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y
magnesio), sales de adición de amonio o de amina solubles en agua,
tales como N-metilglucamina-(meglumina),
trimetil-amonio o dietilamonio, y las sales de
alcanolamonio inferior, tales como
tris-(hidroximetil)-metilamonio y otras sales de
base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
El término "alquilo", como se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales
hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales,
ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
El término "alcoxi", según se usa en este
documento, incluye grupos O-alquilo, donde el
"alquilo" es como se ha definido anteriormente.
El término "arilo", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical
orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la eliminación de
un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo", según se usa en
este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical
orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático por la
eliminación de un hidrógeno, tal como piridilo, furilo, piroílo,
tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo,
pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo,
purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
benzotiazolilo o benzoxazolilo.
Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo,
furilo, tienilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, pirazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo u oxazolilo. Los heteroarilos más preferidos
incluyen piridilo, furilo o tienilo.
El término "acilo", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical de
la fórmula general R-(C = O)-, donde R es alquilo, alcoxi, arilo,
arilalquilo o arilalcoxi y los términos "alquilo" o
"arilo" son como se han definido anteriormente.
El término "aciloxi", según se usa en este
documento, incluye grupos O-acilo donde "acilo"
es como se ha definido anteriormente.
El compuesto de fórmula I puede tener centros
quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas
diastereoisómeras o enantiómeras. Esta invención se refiere a todos
los isómeros ópticos, tautómeros y estereoisómeros de los compuestos
de fórmula I y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula I
existen como el isómero exo de la fórmula
Son compuestos preferidos aquellos que se
reivindican en las reivindicaciones 3-8,
11-14 y 17-20.
Otros compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos en los que Q es
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
donde cada radical arilo o heteroarilo de dichos grupos
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10})
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{3}).
Los compuestos más preferidos de fórmula I
incluyen aquellos en los que Q es fenilo, piridiloxifenilo (más
preferiblemente 4-piridilo) o fenoxifenilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{3}),
más preferiblemente los sustituyentes se seleccionan entre fluoro,
cloro, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6}) y más
preferiblemente, el sustituyente está en la posición 4.
Los compuestos específicos preferidos de fórmula
I incluyen los siguientes:
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]-octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilmetil]-8-oxabiciclo[3.2.1]-octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
3-(4-fenoxibencenosulfonilmetil)-8-oxabiciclo[3.2.1]-octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
3-exo-(4-fluorobifenil-4-bencenosulfonilmetil)-8-oxabiciclo-[3.2.1]-octano-3-carboxílico;
e
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilmetil]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico.
Otros compuestos de la invención de fórmula I
incluyen los siguientes:
hidroxiamida del ácido
3-exo-(4-fenoxibencenosulfonilamino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
ácido
3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(3-endo-hidroxicarbamoil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino]propiónico,
\newpage
éster etílico del ácido
3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(3-endo-hidroxicarbamoil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino]propiónico,
ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil](3-endo-hidroxicarbamoil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino]-propiónico,
éster etílico del ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil](3-endo-hidroxicarbamoil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino]-propiónico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]metilamino}-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-endo-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]piridin-3-ilmetilamino}-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-(4-benciloxibencenosulfonilamino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-(4-benciloxibencenosulfonilmetil)-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-(metil-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonil]amino}-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-(4-metoxibencenosulfonilamino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-(4-metoxibencenosulfonilmetil)-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfonilamino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-(4-fenoxibencenosulfonilamino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonilmetil]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilmetil]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(3-endo-hidroxicarbamoil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino]propiónico,
ácido
3-[(3-endo-hidroxicarbamoil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-(4-fenoxibencenosulfonil)-amino]propiónico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]piridin-3-ilmetilamino}-8-oxabiciclo-[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-[(4-fenoxibencenosulfonil)piridin-3-ilmetilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-{metil[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonil]amino}-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilamino)-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico,
e
hidroxiamida del ácido
3-exo-(5-feniltiofeno-2-sulfonilamino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por artritis (incluyendo la
osteoartritis y la artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del
intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad de
trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad alérgica de contacto, cáncer (tal como el cáncer
de tumores sólidos incluyendo el cáncer de colon, el cáncer de mama,
el cáncer de pulmón y el cáncer de próstata, y procesos malignos
hematopoyéticos incluyendo leucemias y linfomas), ulceración de
tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis
ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de
articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo la rotura de
las placas ateroscleróticas), aneurisma aórtico (incluyendo
aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral),
insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía,
isquemia cerebral, trauma cefálico, lesión de la médula espinal,
trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), enfermedades
autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía
amiloide cerebral, aumento nootrópico o de cognición, esclerosis
lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular,
lesión de la córnea, degeneración macular, curación anormal de
heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento
tumoral, metástasis tumoral, cicatrización de la córnea, escleritis,
SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades caracterizadas por
la actividad de metaloproteinasas y otras enfermedades
caracterizadas por la actividad de la reprolisina en un mamífero,
incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto
de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz
en tales tratamientos, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para la inhibición de (a) metaloproteinasas
de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación
de la matriz, o (b) una reprolisina de mamíferos (tal como la
agrecanasa o ADAM TS-1, 10, 12, 15 y 17, más
preferiblemente la ADAM-17) en un mamífero,
incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de una afección seleccionada entre
el grupo compuesto por artritis (incluyendo la osteoartritis y la
artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino,
enfermedad de Crohn, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad de trasplante de
órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica
de contacto, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad
periodontal, epidermolisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza
en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis
(incluyendo la rotura de las placas ateroscleóticas), aneurisma
aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico
cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio,
apoplejía, isquemia cerebral, trauma cefálico, lesión de la médula
espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos),
enfermedades autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor,
angiopatía amiloide cerebral, aumento nootrópico o de cognición,
esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis
ocular, lesión de la córnea, degeneración macular, curación anormal
de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento
tumoral, metástasis tumoral, cicatrización de la córnea, escleritis,
SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades caracterizadas por
la actividad de metaloproteinasas y otras enfermedades
caracterizadas por la actividad de la reprolisina en un mamífero,
incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero
una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de
tal afección.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la
matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la
matriz, o (b) una reprolisina de mamíferos (tal como la agrecanasa o
ADAM TS-1, 10, 12, 15 y 17, preferiblemente la
ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano,
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Esta invención también incluye composiciones
farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de la fórmula
I. Esta invención también incluye procedimientos de tratamiento o
prevención de trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante
la inhibición de metaloproteinasas de la matriz o la inhibición de
la reprolisina de mamíferos, que comprende administrar profármacos
de compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I que
tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres pueden
convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen los compuestos
en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o
más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos está unida
covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amino,
hidroxi o carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los
restos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales,
denominados comúnmente por símbolos de tres letras, y también
incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también
incluyen compuestos en los que están unidos covalentemente
carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos a los
sustituyentes anteriores de fórmula I a través del carbono
carbonílico de la cadena lateral del profármaco.
Una experto medio en la técnica apreciará que los
compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una
amplia serie de enfermedades. Un experto medio en la técnica también
apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el
tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la
invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos
existentes usados para tal enfermedad.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide,
los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales
como inhibidores del TNF-\alpha, tales como
anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de
inmunoglobulina para el receptor de TNF (tales como Enbrel®), una
dosis baja de metotrexato, lefunimida, hidroxicloroquina,
d-penicilamina, auranofin o sales de oro por vía
oral o parenteral.
\newpage
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados a usar en
combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos
convencionales (en lo sucesivo AINE) tales como piroxicam,
diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno,
fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como el ácido
mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como
fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de
COX-2 tales como colexicob y rofecoxib, analgésicos
y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos
hialurónicos tales como hialgan y sinvisc.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse en combinación con agentes contra el cáncer, tales
como endostatina y angiostatina, o con fármacos citotóxicos tales
como adriamicina, daunomicina, cis-platino,
etopósido, taxol, taxótero y alcaloides, tales como vincristina y
antimetabolitos tales como metotrexato.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse en combinación con agentes cardiovasculares tales como
bloqueantes de los canales de calcio, agentes reductores de lípidos
tales como estatinas, fibratos, betabloqueantes, inhibidores de la
ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina 2 e inhibidores de
la agregación de plaquetas.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse en combinación con agentes para el SNC tales como
antidepresivos (tales como sertralina), fármacos contra el Parkinson
(tales como deprenil, L-dopa, requip, miratex,
inhibidores MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de
comP tales como Tasmar, inhibidores A-2, inhibidores
de la recaptación de dopamina, antagonistas NMDA, agonistas
nicotínicos, agonistas de Dopamina e inhibidores de la óxido nítrico
sintasa neuronal), y fármacos contra el Alzheimer tales como
Aricept, tacrine, inhibidores de la COX-2,
propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse en combinación con agentes para la osteoporosis tales
como droloxifeno o fosoma y agentes inmunosupresores tales como
FK-506 y rapamicina.
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que
se indique otra cosa n, R^{1}, R^{2}, Q y Z en los Esquemas de
reacción y en la discusión que los sigue se definen como se ha
indicado anteriormente.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
1
\newpage
ESQUEMA 1
(continuación)
\newpage
ESQUEMA
2
\newpage
ESQUEMA 2
(continuación)
\newpage
ESQUEMA
3
\newpage
ESQUEMA
4
El Esquema 1 se refiere a la preparación de
compuestos de fórmula I, donde Z es CH_{2}. Haciendo referencia al
Esquema I, un compuesto de fórmula I se prepara a partir de un
compuesto de la fórmula II mediante hidrogenólisis bajo una
atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador en un
disolvente inerte a la reacción. Los catalizadores adecuados
incluyen paladio al 5% sobre sulfato de bario o paladio al 5% sobre
carbón, preferiblemente paladio al 5% sobre sulfato de bario. Los
disolventes adecuados incluyen un alcohol tal como etanol, metanol o
isopropanol, preferiblemente metanol. La reacción anterior puede
realizarse a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente
5,065 x 10^{5} Pa, preferiblemente a aproximadamente 3,033 x
10^{5} Pa. Las temperaturas adecuadas para la reacción anterior
varían de aproximadamente 20ºC (temperatura ambiente) a
aproximadamente 60ºC, preferiblemente la temperatura puede variar de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC (es decir, la
temperatura ambiente). La reacción se completa en un período de
aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 5 horas, preferiblemente
en aproximadamente 3 horas.
Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula III mediante la reacción con un
oxidante en un disolvente inerte a la reacción. Los oxidantes
adecuados incluyen el ácido meta-cloroperbenzoico,
el peróxido de hidrógeno o el perborato sódico, preferiblemente el
ácido meta-cloroperbenzoico. Los disolventes
adecuados incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de
metileno o cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno. Las
temperaturas adecuadas para la reacción anterior varían de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente la
temperatura puede variar de aproximadamente 20ºC a aproximadamente
25ºC (es decir, la temperatura ambiente). La reacción se completa en
un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas,
preferiblemente en aproximadamente 16 horas.
El compuesto de fórmula III se prepara a partir
de un compuesto de fórmula IV mediante reacción con clorhidrato de
O-bencilhidroxiamina, un agente activante y una
base, en un disolvente inerte a la reacción. Los agentes activantes
adecuados incluyen hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
o clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
preferiblemente hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio.
Las bases adecuadas incluyen aminas terciarias tales como
trietilamina, diisopropiletilamina o
4-N,N-dimetilaminopiridina,
preferiblemente diisopropiletilamina. La temperatura de la reacción
anterior puede variar de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC,
preferiblemente a aproximadamente 50ºC. Los disolventes adecuados
incluyen N,N-dimetilformamida, disolventes
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, o éteres
tales como THF o éter dietílico, preferiblemente el disolvente es
N,N-dimetilformamida. La reacción se completa en
aproximadamente 4 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente
en aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de la fórmula IV pueden prepararse
a partir de compuestos de la fórmula V, mediante reacción con un
compuesto de la fórmula QSH, donde Q es como se ha definido
anteriormente, en presencia de una base fuerte en un disolvente
aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico,
diisopropilamida de litio, t-butóxido potásico,
amida sódica o hidruro potásico, preferiblemente hidruro sódico. Los
disolventes adecuados incluyen éteres (tales como THF, éter
dietílico o 1,2-dimetoxietano), o
N,N-dimetilformamida, preferiblemente el disolvente
es THF. La reacción anterior se realiza a una temperatura de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente a
aproximadamente 22ºC (es decir, a temperatura ambiente), durante un
período de 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de
aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de la fórmula V se preparan a
partir de compuestos de la fórmula VI mediante deshidratación en
presencia de una base de amina terciaria, preferiblemente
trietilamina, opcionalmente en presencia de
4-dimetilaminopiridina, y un agente deshidratante
en un disolvente inerte. Los agentes deshidratantes adecuados
incluyen anhídrido trifluorometanosulfónico, anhídrido
metanosulfónico, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
p-toluenosulfonilo o cloruro de bencenosulfonilo,
preferiblemente cloruro de bencenosulfonilo. Los disolventes
adecuados incluyen éter dietílico o diclorometano. La reacción se
realiza a una temperatura de aproximadamente -80ºC a aproximadamente
0ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. La reacción se realiza
durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas,
preferiblemente durante aproximadamente 1 hora.
Los compuestos de la fórmula VI se preparan a
partir de un compuesto de fórmula VII, donde PG^{1} es metilo o
etilo, mediante saponificación con una base, tal como hidróxido de
litio, en una mezcla de disolventes. Las mezclas de disolventes
adecuadas incluyen agua y metanol o agua, metanol y THF. La reacción
se realiza a una temperatura de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 120ºC, preferiblemente a aproximadamente la
temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes usada. La
reacción se realiza durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas,
preferiblemente durante aproximadamente 16 horas.
El isómero exo-hidroximetilo del
compuesto de la fórmula VII se prepara a partir de un compuesto de
fórmula VIII. En general, una solución de un compuesto de fórmula
VIII se disuelve en un disolvente aromático inerte, preferiblemente
benceno o tolueno, y se enfría a una temperatura desde
aproximadamente -40ºC a -20ºC, preferiblemente a aproximadamente
-40ºC. A la solución fría se añade un agente reductor impedido
adecuado, preferiblemente hidruro de diisobutilaluminio, en un
disolvente aromático inerte, manteniendo la temperatura por debajo
de -25ºC. Después de completar la adición, la reacción se mantiene
por debajo de 0ºC durante aproximadamente 3 horas. Se añade un
disolvente prótico, preferiblemente etanol, a aproximadamente -15ºC.
Después de agitar a aproximadamente -15ºC durante aproximadamente 1
hora, se añade borohidruro sódico y la reacción se deja calentar a
aproximadamente a temperatura ambiente mientras que se agita durante
un período de 2 a 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente
16 horas.
El isómero endo-hidroximetilo del
compuesto de fórmula VII puede prepararse a partir del compuesto
exo-hidroximetilo de la fórmula VI mediante una
serie de etapas que pueden invertir la estereoquímica alrededor del
átomo de carbono que lleva los grupos hidroximetilo y ácido
carboxílico. Específicamente, el isómero
exo-hidroximetilo de fórmula VI se convierte primero
en el correspondiente éster bencílico. La posterior oxidación de
Jones del alcohol para dar el ácido carboxílico y la formación del
éster alquílico (metílico o etílico) proporciona un éster bencil
alquílico mixto intermedio (es decir, el éster exo es metílico o
etílico y el éster endo es bencilo). El éster bencílico después se
elimina mediante hidrogenólisis y el ácido carboxílico resultante se
reduce al alcohol mediante reducción con diborano, proporcionando el
isómero endo-hidroximetilo del compuesto de fórmula
VII.
Los compuestos de fórmula VIII, donde PG^{1} es
etilo o metilo, se preparan a partir de compuestos de la fórmula IX,
donde L es metanosulfonilo, bencenosulfonilo o tosilo, mediante
reacción con malonato de dimetilo o de dietilo en presencia de una
base fuerte, tal como hidruro sódico, en un disolvente polar, tal
como N,N-dimetilformamida, durante un período de
tiempo que varía de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24
horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. La
temperatura de la reacción anterior está varía de aproximadamente
70ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente es de aproximadamente
140ºC.
Los compuestos de la fórmula IX son conocidos o
pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los expertos
medios en la técnica.
Los compuestos de la fórmula QSH pueden
prepararse mediante la reacción de un haluro de alquilo o arilo con
sulfhidruro sódico como se describe en Jerry March, Advanced
Organic Chemistry, 360 y 589 (3ª ed. 1985). Como alternativa,
los compuestos de la fórmula QSH también pueden prepararse mediante
reacción de una sal de aril diazonio con sulfhidruro sódico como se
describe en March id. en 601. Como alternativa, los
compuestos de fórmula QSH también pueden prepararse mediante
reacción de un reactivo de Grignard con azufre como se describe en
March id. en 550. Como alternativa, los compuestos de fórmula
QSH también pueden preparase mediante reducción de un cloruro de
sulfonilo, ácido sulfónico o disulfuro como se describe en March
id. en 1107 y 1110.
El Esquema 2 se refiere a la preparación de
compuestos de la fórmula I, donde Z es > NR^{1} y R^{1} es
hidrógeno. Haciendo referencia al Esquema 2, los compuestos de
fórmula I pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula X
por hidrogenólisis, bajo una atmósfera de hidrógeno, en presencia de
un catalizador en un disolvente inerte a la reacción. Los
catalizadores adecuados incluyen paladio al 5% sobre sulfato de
bario o paladio al 5% sobre carbón, preferiblemente paladio al 5%
sobre sulfato de bario. Los disolventes adecuados incluyen un
alcohol, tal como etanol, metanol o isopropanol, preferiblemente
metanol. La reacción anterior puede realizarse a una presión de
aproximadamente 1,013 x 10^{5} Pa a aproximadamente 5,065 x
10^{5} Pa, preferiblemente a aproximadamente 3,033 x 10^{5} Pa.
Las temperaturas adecuadas para la reacción anterior varían de
aproximadamente 20ºC (la temperatura ambiente) a aproximadamente
60ºC, preferiblemente la temperatura puede variar de aproximadamente
20ºC a aproximadamente 25ºC (es decir, la temperatura ambiente). La
reacción se completa en un período de aproximadamente 0,5 horas a
aproximadamente 5 horas, preferiblemente en aproximadamente 3
horas.
El compuesto de fórmula X se prepara a partir de
un compuesto de la fórmula XI mediante reacción con clorhidrato de
O-bencilhidroxilamina en presencia de un catalizador
y una base, en un disolvente inerte a la reacción. Los catalizadores
adecuados incluyen hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio
o clorhidrato de
1-(3-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
preferiblemente hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio.
Las bases adecuadas incluyen aminas terciarias tales como
trietilamina, diisopropiletilamina o
4-N,N-dimetilaminopiridina,
preferiblemente diisopropiletilamina. La temperatura de la reacción
anterior es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC,
preferiblemente de aproximadamente 50ºC. Los disolventes adecuados
incluyen N,N-dimetilformamida o disolventes
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo,
preferiblemente, el disolvente es
N,N-dimetilformamida. La reacción se realiza
durante un período de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 48
horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de la fórmula XI se preparan a
partir de compuestos de la fórmula XII, donde PG^{2} es metilo o
etilo, mediante saponificación con una base, tal como hidróxido
sódico, en una mezcla de disolventes tales como agua y etanol. La
reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente la
temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes usada. La
reacción se realiza durante aproximadamente 1 día a aproximadamente
10 días, preferiblemente durante aproximadamente 6 días.
Los compuestos de la fórmula XII, donde PG^{2}
es metilo o etilo, se preparan a partir de compuestos de la fórmula
XIII, donde PG^{2} es metilo o etilo, mediante reacción con un
compuesto de la fórmula QSO_{2}Cl en presencia de una base, tal
como trietilamina y un disolvente polar. Los disolventes adecuados
incluyen N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dioxano, agua o acetonitrilo,
preferiblemente N,N-dimetilformamida. La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante un período de
tiempo que varía de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24
horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de la fórmula XIII, donde PG^{2}
es metilo o etilo, se preparan a partir de compuestos de la fórmula
XIV, donde PG^{2} es metilo o etilo, mediante hidrólisis en
presencia de un ácido mineral acuoso y un disolvente tal como éter
dietílico. Los ácidos minerales adecuados incluyen ácido clorhídrico
y sulfúrico, preferiblemente ácido clorhídrico. La reacción se
realiza a una temperatura que varia de aproximadamente 0ºC a 50ºC;
preferiblemente, la temperatura puede variar de aproximadamente 20ºC
a aproximadamente 25ºC (es decir, la temperatura ambiente). La
reacción se realiza durante un período de aproximadamente 2 horas a
aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16
horas.
Los compuestos de la fórmula XIV, donde PG^{2}
es metilo, etilo o bencilo, se preparan a partir de compuestos de la
fórmula IX, donde L es metanosulfonilo, bencenosulfonilo o tosilo,
mediante reacción con N-difenilmetileno glicina,
éster metílico, etílico o bencílico, en presencia de una base
fuerte, tal como hidruro sódico, en un disolvente polar, tal como
N,N-dimetilformamida, durante un período de tiempo
de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas,
preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. La temperatura de
la reacción anterior varía de aproximadamente 70ºC a aproximadamente
140ºC, preferiblemente es de aproximadamente 100ºC. Los compuestos
de la fórmula XIV, donde PG^{2} es metilo, etilo o bencilo, se
obtienen en forma de mezclas de diastereoisómeros que pueden
separarse por técnicas cromatográficas.
Los compuestos de la fórmula QSO_{2}Cl y de la
fórmula IX son conocidos, se pueden adquirir en el mercado o pueden
fabricarse por procedimientos bien conocidos por los expertos medios
en la técnica.
El Esquema 3 se refiere a la preparación de
compuestos de la fórmula I, donde Z es NR^{1} y R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6})
o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{2},
donde n es 1, 3, 4, 5 ó 6 y R^{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Haciendo referencia al Esquema 3, los compuestos
de fórmula I donde Z es NR^{1} y R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6})
o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{2}
donde n es 1, 3, 4, 5 ó 6 y R^{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6}), se prepararan a
partir de compuestos de la fórmula XV mediante hidrogenólisis bajo
una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador en un
disolvente inerte a la reacción. Los catalizadores adecuados
incluyen paladio al 5% sobre sulfato de bario o paladio al 5% sobre
carbón, preferiblemente paladio al 5% sobre sulfato de bario. Los
disolventes adecuados incluyen un alcohol tal como etanol, metanol o
isopropanol, preferiblemente metanol. La reacción anterior puede
realizarse a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente
5,065 x 10^{5} Pa, preferiblemente de 3,033 x 10^{5} Pa. Las
temperaturas adecuadas para la reacción anterior varían de
aproximadamente 20ºC (temperatura ambiente) a aproximadamente 60ºC,
preferiblemente la temperatura puede variar de aproximadamente 20ºC
a aproximadamente 25ºC (es decir, la temperatura ambiente). La
reacción se completa en un período de aproximadamente 0,5 horas a
aproximadamente 5 horas, preferiblemente en aproximadamente 3
horas.
El compuesto de fórmula XV se prepara a partir de
un compuesto de fórmula XVI mediante la reacción con clorhidrato de
O-bencilhidroxilamina en presencia de un catalizador
y una base en un disolvente inerte a la reacción. Los catalizadores
adecuados incluyen hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
o clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
preferiblemente hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio.
Las bases adecuadas incluyen aminas terciarias tales como
trietilamina, diisopropiletilamina o
4-N,N-dimetilaminopiridina,
preferiblemente diisopropiletilamina. La temperatura de la reacción
anterior varía de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC,
preferiblemente es de aproximadamente 50ºC. Los disolventes
adecuados incluyen N,N-dimetilformamida o
disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo,
preferiblemente el disolvente es
N,N-dimetilformamida. La reacción se realiza durante
un período de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 48 horas,
preferiblemente durante aproximadamente 16 horas.
El compuesto de fórmula XVI se prepara a partir
de un compuesto de fórmula XVII mediante la retirada del grupo
bencilo protector. Específicamente, el grupo bencilo protector se
retira mediante hidrogenólisis usando paladio o paladio sobre carbón
en un disolvente tal como metanol o etanol, durante un período de
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas,
preferiblemente de aproximadamente 16 horas, a una temperatura de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC (es decir, la
temperatura ambiente).
El compuesto de fórmula XVII se prepara a partir
de un compuesto de la fórmula XII, donde PG^{2} es bencilo,
mediante reacción con un derivado reactivo de un alcohol de la
fórmula R^{1}OH, tal como un derivado de metanosulfonato,
tosilato, cloro, bromo o yodo, preferiblemente el derivado de yodo,
en presencia de una base tal como carbonato potásico o hidruro
sódico, preferiblemente hidruro sódico, y un disolvente polar, tal
como N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante un período de tiempo que varía
de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48 horas,
preferiblemente durante aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de fórmula XII, donde PG^{2} es
bencilo, se preparan de acuerdo con los procedimientos del Esquema
2.
El Esquema 4 se refiere a la preparación de
compuestos de fórmula I, donde Z es > NR^{1}, R^{1} es un
grupo de la fórmula -(CH_{2})_{2}CO_{2}R^{2} (es
decir, n es 2) y R^{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Haciendo referencia al Esquema 4, los compuestos
de dicha fórmula I se preparan a partir de compuestos de la fórmula
XVIII, donde R^{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6}), mediante reacción
con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, preferiblemente cloruro
de oxalilo, y un catalizador, preferiblemente aproximadamente un 2%
de N,N-dimetilformamida, en un disolvente inerte,
tal como cloruro de metileno, para formar un cloruro de ácido in
situ que posteriormente se hace reaccionar con
O-trimetilsililhidroxilamina en presencia de una
base, tal como piridina,
4-N,N-dimetilaminopiridina o
trietilamina, preferiblemente piridina. La reacción se realiza a una
temperatura de aproximadamente 22ºC (es decir, a la temperatura
ambiente) durante aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas,
preferiblemente durante aproximadamente 1 hora.
Los compuestos de la fórmula XVIII, donde R^{2}
es alquilo(C_{1}-C_{6}), pueden
prepararse a partir de compuestos de la fórmula XIX, donde R^{2}
es alquilo(C_{1}-C_{6}), mediante
reducción en un disolvente polar. Los agentes reductores adecuados
incluyen hidrógeno en paladio e hidrógeno en paladio sobre carbón,
preferiblemente hidrógeno en paladio sobre carbón. Los disolventes
adecuados incluyen metanol, etanol e isopropanol, preferiblemente
etanol. La reacción anterior se realiza a una temperatura de
aproximadamente 22ºC (es decir, a la temperatura ambiente) durante
un período de 1 a 7 días, preferiblemente de aproximadamente 2
días.
Los compuestos de la fórmula XIX, donde R^{2}
es alquilo(C_{1}-C_{6}), pueden
prepararse a partir de compuestos de la fórmula XII, donde PG^{2}
es bencilo, mediante adición de Michael de un éster de propiolato y
una base en un disolvente polar. Los propiolatos adecuados tienen la
fórmula
H-C\equivC-CO_{2}R^{2}, donde
R^{2} es alquilo(C_{1}-C_{6}). Las
bases adecuadas incluyen fluoruro de tetrabutilamonio, carbonato
potásico y carbonato de cesio, preferiblemente fluoruro de
tetrabutilamonio. Los disolventes adecuados incluyen
tetrahidrofurano, acetonitrilo, terc-butanol y
N,N-dimetilformamida, preferiblemente
tetrahidrofurano. La reacción anterior se realiza a una temperatura
desde aproximadamente -10ºC a aproximadamente 60ºC, variando
preferiblemente de 0ºC a aproximadamente 22ºC (es decir, a la
temperatura ambiente). Los compuestos de fórmula XIX se obtienen en
forma de mezclas de isómeros geométricos alrededor del doble enlace
olefínico; no es necesaria la separación de los isómeros.
Los compuestos de la fórmula XII, donde PG^{2}
es bencilo, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos del
Esquema 2.
Los compuestos de dicha fórmula I, donde Z es
> NR^{1}, R^{1} es un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{2}, n es de 1 a 6 y R^{2} es
hidrógeno, se preparan a partir de compuestos de fórmula I, donde Z
es > NR^{1}, R^{1} es un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{2}, n es de 1 a 6 y R^{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6}), mediante
saponificación, usando una base tal como hidróxido sódico, en un
disolvente prótico tal como etanol, metanol o agua, o una mezcla tal
como agua y etanol, agua y tolueno, o agua y THF. El sistema
disolvente preferido es agua y etanol. La reacción se realiza
durante un período de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente durante
aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de la fórmula I que son de
naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de
sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque
tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la
administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica
aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de la mezcla de
reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después
simplemente convertir esta última en el compuesto base libre
mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente
convertir la base libre en una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los
compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante
tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente
equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio
disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como
metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente se
obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
básicos de esta invención son los que forman sales de adición de
ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o
bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de la fórmula I que son de
naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales
incluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos
y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales
se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se
usan como reactivos para preparar las sales de bases
farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman
sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I
descritos en este documento. Estas sales de bases no tóxicas
incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables
tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden
prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los
correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que
contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y
después evaporando la solución resultante hasta sequedad,
preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, también
pueden prepararse mezclando soluciones de alcanos inferiores de los
compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado entre sí y
después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma
manera que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso,
preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los
reactivos para asegurar que se completa la reacción y que se
obtienen rendimientos máximos de los productos.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus
sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo también
denominados los compuestos de la presente invención) para inhibir
metaloproteinasas o la reprolisina de mamífero y, por consiguiente,
demostrar su eficacia para el tratamiento de enfermedades
caracterizadas por metaloproteinasas o por la producción del factor
de necrosis tumoral, se muestra por los siguientes ensayos in
vitro.
Se activa colagenasa humana recombinante con
tripsina. La cantidad de tripsina se optimiza para cada lote de
colagenasa-1, pero una reacción típica usa la
siguiente relación: 5 \mug de tripsina por 100 \mug de
colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura
ambiente durante 10 minutos y después se añade un exceso de cinco
veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de
soja.
Se prepararon soluciones madre (10 mM) de
inhibidores en dimetilsulfóxido y después se diluyen usando el
siguiente esquema:
10 mM
\rightarrow 120 \muM
\rightarrow 12 \muM
\rightarrow 1,2 \muM
\rightarrow 0,12
\muM
Después se añaden veinticinco microlitros de cada
concentración, por triplicado, a los pocillos apropiados de una
placa Microfluor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor
será una dilución 1:4 después de la adición de enzima y sustrato.
Los controles positivos (con enzima, sin inhibidor) se disponen los
pocillos D7-D12 y los controles negativos (sin
enzima y sin inhibidor) se disponen en los pocillos
D1-D6.
La colagenasa-1 se diluye a 240
ng/ml y después se añaden 25 ml a los pocillos apropiados de la
placa Microfluor. La concentración final de la colagenasa en el
ensayo es de 60 ng/ml.
El sustrato
(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(NMA)-NH_{2})
se obtiene como una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y
después se diluye a 20 \muM en tampón de ensayo. El ensayo se
inicia mediante la adición de 50 ml de substrato por pocillo de la
placa Microfluor para dar una concentración final de 10 mM.
Las lecturas de fluorescencia (excitación 360 nm,
emisión 460 nm) se toman en el tiempo 0 y, después, a intervalos de
20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un
tiempo de ensayo típico de 3 horas.
Después se representa la fluorescencia frente al
tiempo tanto para el blanco como para las muestras que contienen
colagenasa (se calcula el promedio de los datos de las
determinaciones por triplicado). Se elige un punto de tiempo que
proporciona una buena señal (al menos cinco veces mayor que el
blanco) y que está en una parte lineal de la curva (normalmente
alrededor de 120 minutos) para determinar los valores de CI_{50}.
El tiempo cero se usa como blanco para cada compuesto a cada
concentración y estos valores se restan de los datos de 120 minutos.
Los datos se representan como concentración de inhibidor frente al %
de control (fluorescencia del inhibidor dividido por fluorescencia
de la colagenasa sola x 100). Los valores de CI_{50} se determinan
a partir de la concentración de inhibidor que proporciona una señal
que es el 50% del control.
Si las CI_{50} son menores de 0,03M, entonces
se ensayan los inhibidores a concentraciones de 0,3mM, 0,03 mM y
0,003 mM.
Se activa gelatinasa de 72 kD humana recombinante
(MMP-2, gelatinasa A) durante 16-18
horas con acetato
p-aminofenil-mercúrico 1 mM
(procedente de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH
0,2 N), a 4ºC, con agitación suave.
Se diluyen en serie soluciones madre de
inhibidores en dimetilsulfóxido 10 mM, en tampón de ensayo (TRIS 50
mM, pH 7,5, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl_{2} 20 \muM y
BRIJ-35 al 0,02% (vol./vol.)) usando el siguiente
esquema:
10 mM
\rightarrow 120 \muM
\rightarrow 12 \muM
\rightarrow 1,2 \muM
\rightarrow 0,12
\muM
Cuando es necesario, se realizan diluciones
adicionales siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo se realiza
un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor por cada compuesto.
Después se añaden 25 \mul de cada concentración, por triplicado, a
los pocillos de una placa negra Microfluor de 96 pocillos con fondo
en U. Como el volumen final del ensayo es de 100 \mul, las
concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una
dilución 1:4 adicional (es decir, 30 \muM \rightarrow 3 \muM
\rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, y así
sucesivamente). También se preparan un blanco (sin enzima y sin
inhibidor) y un control de enzima positivo (con enzima y sin
inhibidor), por triplicado.
La enzima activada se diluye hasta 100 ng/ml en
tampón de ensayo, se añaden 25 \mul por pocillo a los pocillos
apropiados de la microplaca. La concentración final de enzima en el
ensayo es de 25 ng/ml (0,34 nM).
Se diluye una solución madre en dimetilsulfóxido
5 mM de sustrato
(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2})
en tampón de ensayo a 20 \muM. El ensayo se inicia mediante la
adición de 50 \mul de sustrato diluido produciendo una
concentración final de ensayo de sustrato 10 \muM. A tiempo cero,
se toma inmediatamente la lectura de fluorescencia (excitación 320,
emisión 390) y posteriormente se toman lecturas cada quince minutos
a temperatura ambiente con un Lector de Placas
Multi-Well Plate Reader PerSeptive Biosystems
CytoFluor, con la ganancia a 90 unidades.
El valor promedio de fluorescencia de la enzima y
el blanco se representan frente al tiempo. Se elige uno de los
primeros puntos de tiempo sobre la parte lineal de esta curva para
las determinaciones de CI_{50}. El punto de tiempo cero para cada
compuesto a cada dilución se resta del último punto de tiempo y
después los datos se expresan como porcentaje de control de enzima
(fluorescencia del inhibidor dividido por fluorescencia del control
positivo de enzima x 100). Los datos se representan como
concentración de inhibidor frente al porcentaje de control de
enzima. Las CI50 se definen como la concentración de inhibidor que
proporciona una señal que es el 50% del control positivo de
enzima.
Se activa estromelisina humana recombinante
(MMP-3, estromelisina 1) durante
20-22 horas con acetato
p-aminofenil-mercúrico 2 mM
(procedente de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH
0,2 N), a 37ºC.
\newpage
Se diluyen en serie soluciones madre de
inhibidores en dimetilsulfóxido 10 mM, en tampón de ensayo (TRIS 50
mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 10 mM, y BRIJ-35
al 0,05% (vol./vol.)) usando el siguiente esquema:
10 mM
\rightarrow 120 \muM
\rightarrow 12 \muM
\rightarrow 1,2 \muM
\rightarrow 0,12
\muM
Cuando es necesario, se realizan diluciones
adicionales siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo se realiza
un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor por cada compuesto.
Después se añaden 25 \mul de cada concentración, por triplicado, a
los pocillos de una placa negra Microfluor de 96 pocillos con fondo
en U. Como el volumen final del ensayo es de 100 \mul, las
concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una
dilución 1:4 adicional (es decir, 30 \muM \rightarrow 3 \muM
\rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, y así
sucesivamente). También se preparan un blanco (sin enzima y sin
inhibidor) y un control de enzima positivo (con enzima y sin
inhibidor), por triplicado.
La enzima activada se diluye a 200 ng/ml en
tampón de ensayo, se añaden 25 \mul por pocillo a los pocillos
apropiados de la microplaca. La concentración final de enzima en el
ensayo es de 50 ng/ml (0,875 nM).
Una solución madre en dimetilsulfóxido 10 mM de
sustrato
(Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH_{2})
se diluye en tampón de ensayo a 6 \muM. El ensayo se inicia
mediante la adición de 50 \mul de sustrato diluido produciendo una
concentración final de ensayo de sustrato 3 \muM. A tiempo cero,
se toma inmediatamente la lectura de fluorescencia (excitación 320,
emisión 390) y posteriormente se toman lecturas cada quince minutos
a temperatura ambiente con un Lector de Placas
Multi-Well Plate Reader PerSeptive Biosystems
CytoFluor con la ganancia a 90 unidades.
El valor promedio de fluorescencia de la enzima y
el blanco se representan frente al tiempo. Se elige uno de los
primeros puntos de tiempo sobre la parte lineal de esta curva para
las determinaciones de CI_{50}. El punto de tiempo cero para cada
compuesto a cada dilución se resta del último punto de tiempo y
después los datos se expresan como porcentaje de control de enzima
(fluorescencia del inhibidor dividido por fluorescencia del control
positivo de enzima x 100). Los datos se representan como
concentración de inhibidor frente al porcentaje de control de
enzima. Las CI_{50} se definen como la concentración de inhibidor
que proporciona una señal que es el 50% del control positivo de
enzima.
Como alternativa, la inhibición de la
estromelisina puede ensayarse usando
Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH_{2}
(3 \muM) bajo condiciones similares a las de la inhibición de la
colagenasa humana (MMP-1).
La estromelisina humana se activa durante
20-24 horas a 37ºC con APMA 2 mM (acetato
p-aminofenil mercúrico) y se diluye a una
concentración final en el ensayo de 50 ng/ml. Los inhibidores se
diluyen como en el caso de la inhibición de la colagenasa humana
(MMP-1) para dar concentraciones finales en el
ensayo de 30 \mum, 3 \muM, 0,3 \muM y 0,03 \muM. Cada
concentración se realiza por triplicado.
Las lecturas de fluorescencia (excitación 320 nm,
emisión 390 nm) se toman a tiempo cero y después a intervalos de 15
minutos durante 3 horas.
Las CI_{50} se determinan como en el caso de la
inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Si las
CI_{50} son menores de 0,03 \muM, entonces los inhibidores se
ensayan a las concentraciones finales de 0,03 \muM, 0,003 \muM,
0,0003 \muM y 0,00003 \muM.
Los valores de CI_{50} se determinaron de la
misma manera que en el caso de la colagenasa.
Se activa MMP-13 humana
recombinante con APMA 2 mM (acetato p-aminofenil
mercúrico) durante 2,0 horas, a 37ºC y se diluye a 240 ng/ml en
tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, cloruro sódico 200 mM, cloruro
cálcico 5 mM, cloruro de cinc 20 \muM y brij 35 al 0,02%). Se
añaden veinticinco micrólitros de enzima diluida por pocillo de una
placa Microfluor de 96 pocillos. La enzima después se diluye en una
relación 1:4 mediante la adición de inhibidor y sustrato para dar
una concentración final en el ensayo de 60 ng/ml.
Se realizan soluciones madre (10 mM) de
inhibidores en dimetilsulfóxido y después se diluyen en tampón de
ensayo como en el esquema de dilución del inhibidor para la
inhibición de la colagenasa-1 humana
(MMP-1): se añaden veinticinco micrólitros de cada
concentración por triplicado a la placa Microfluor. Las
concentraciones finales en el ensayo son 30 mM, 3 mM, 0,3 mM y 0,03
mM.
El sustrato
(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2})
se prepara como en el caso de la inhibición de la colagenasa humana
(MMP-1) y se añaden 50 \mul a cada pocillo para
dar una concentración final de ensayo de 10 \muM. Las lecturas de
fluorescencia (excitación 360 nm; emisión 450 nm) se toman a tiempo
0 y cada 5 minutos durante 1 hora.
Los controles positivos y los controles negativos
se realizan por triplicado como se ha indicado en el ensayo de
MMP-1.
Las CI_{50} se determinan como en la inhibición
de la colagenasa humana (MMP-1). Si las CI_{50}
son menores de 0,03 mM, entonces los inhibidores se ensayan a
concentraciones finales de 0,3 mM, 0,03 mM, 0,003 mM y 0,0003
mM.
La capacidad de los compuestos o de sus sales
farmacéuticamente aceptables para inhibir la producción de TNF y,
por consiguiente, demostrar su eficacia para el tratamiento de
enfermedades que implican la producción de TNF se muestra por el
siguiente ensayo in vitro:
Se aislaron células mononucleares humanas de
sangre humana anticoagulada usando una técnica de separación de
Ficoll-hypaque de una sola etapa. (2) Las células
mononucleares se lavaron tres veces en solución salina equilibrada
de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se resuspendieron a una
densidad de 2 x 10^{6}/ml en HBSS que contenía un 1% de BSA. Los
recuentos diferenciales determinados usando el analizador Cell Dyn
3500 de Abbott indicaron que los monocitos variaban de un 17 a un
24% de las células totales en estas preparaciones.
Se pusieron alícuotas de 180 \mul de la
suspensión celular en placas de 96 pocillos de fondo plano (Costar).
Las adiciones de compuestos y LPS (concentración final 100 ng/ml)
dieron un volumen final de 200 \mul. Todas las condiciones se
realizaron por triplicado. Después de una incubación de cuatro horas
a 37ºC en un incubador con CO_{2} humidificado, las placas se
retiraron y centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250 x g) y
los sobrenadantes se retiraron y ensayaron con respecto al TNFa
usando el estuche R&D ELISA.
La capacidad de los compuestos o de sus sales
farmacéuticamente aceptables para inhibir la liberación celular de
TNF-\alpha y, por consiguiente, demostrar su
eficacia para el tratamiento de las enfermedades que implican la
regulación anómala del TNF-\alpha soluble, se
muestra mediante el siguiente ensayo in vitro:
Un fragmento de ADN que codifica la secuencia
señal, el preprodominio, el predominio y el dominio catalítico de
TACE (aminoácidos 1-473) puede amplificarse mediante
una reacción en cadena con polimerasa usando una genoteca de ADNc de
pulmón humano como molde. El fragmento amplificado después se clona
en el vector pFastBac. La secuencia de ADN del inserto se confirma
para las dos cadenas. Un bácmido preparado usando pFastBac en E.
coli DH10Bac se transfecta en células de insecto SF9. Las
partículas víricas después se amplifican hasta las fases P1, P2 y
P3. El virus P3 infecta a células de insecto tanto Sf9 como High
Five y se desarrolla a 27ºC durante 48 horas. El medio se recoge y
se usa para realizar ensayos y para una purificación adicional.
Se prepara un modelo peptídico de sustrato de
TNF-\alpha
(LY-LeucinaAlaninaGlutaminaAlaninaValinaArgininaSerina-SerinaLisina(CTMR)-Arginina
(LY = Amarillo Lucifer.; CTMR =
Carboxitetrametil-Rodamina)) y la concentración se
estima por absorbancia a 560 nm (E_{560}, 60.000
M-1CM-1) de acuerdo con el
procedimiento de Geoghegan, KF, "Improved method for converting an
unmodified peptide to an energy-transfer substrate
for a proteinase". Bioconjugate Chem. 7,
385-391 (1995). Este péptido incluye el sitio de
escisión en pro-TNF que es escindido in vivo
por TACE.
Se amplifica un fragmento de ADN que codifica
para la secuencia señal, el preprodominio, el predominio y el
dominio catalítico de TACE (aminoácidos 1-473)
mediante reacción en cadena con la polimerasa usando una genoteca de
ADNc de pulmón humano como molde. El fragmento amplificado se clona
después en el vector pFastBac. La secuencia de ADN del inserto se
confirma para las dos cadenas. Un bácmido preparado usando pFastBac
en E. coli DH10Bac se transfecta en células de insecto SF9. Las
partículas víricas se amplificarán después hasta las fases P1, P2 y
P3. El virus P3 infecta a células de insecto tanto Sf9 como High
Five y se desarrolla a 27ºC durante 48 horas. El medio se recoge y
se usa para realizar ensayos y para una purificación adicional.
La reacción, realizada en una placa de 96
pocillos (Dynatech), está compuesta por 70 \mul de solución tampón
(Hepes-HCl 25 mM, pH 7,5, más ZnCl_{2} 20 \muM),
10 \mul de sustrato inactivado fluorescente 100 \muM, 10 \mul
de una solución de compuesto de ensayo en DMSO (5%) y una cantidad
de enzima r-TACE que provocará un 50% de escisión en
60 minutos - en un volumen total de 100 \mul. La especificidad de
la escisión enzimática en el enlace amida entre la alanina y la
valina se verifica por HPLC y espectrometría de masas. Las
velocidades iniciales de escisión se controlan midiendo la velocidad
de aumento de fluorescencia a 530 nm (excitación a 409 nm) durante
30 minutos. El experimento se controla como se indica a
continuación: 1) para la fluorescencia de fondo del sustrato; 2)
para la fluorescencia del sustrato totalmente escindido; y 3) para
la inactivación o aumento de fluorescencia de soluciones que
contienen el compuesto de ensayo.
Los datos se analizan como se indica a
continuación. Se calculó el promedio de las velocidades de las
reacciones de "control" que no contenían compuesto de ensayo
para establecer el valor del 100%. Se comparó la velocidad de
reacción en presencia del compuesto de ensayo con la velocidad en
ausencia de compuesto y se indicó en la tabla como "porcentaje de
control que no contiene compuesto de ensayo". Los resultados se
representan como "% de control" frente al log. de concentración
de compuesto y se determina el punto semi-máximo o
valor de CI_{50}.
Todos los compuestos de la invención tienen
valores de CI_{50} menores de 1 \muM, preferiblemente menores de
50 nM. Los compuestos más preferidos de la invención son al menos
100 veces menos potentes frente a la
r-MMP-1 que en el ensayo de TACE
anterior.
Se aíslan células mononucleares humanas a partir
de sangre humana anticoagulada usando una técnica de separación de
Ficoll-hypaque de una sola etapa. (2) Las células
mononucleares se lavan tres veces en solución salina equilibrada de
Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se resuspenden a una densidad
de 2 x 10^{6}/ml en HBSS que contiene un 1% de BSA. Los recuentos
diferenciales determinados usando el analizador Cell Dyn 3500 de
Abbott indicaron que los monocitos variaban de un 17 a un 24% de las
células totales en estas preparaciones.
Se pusieron alícuotas de 180 \mum de la
suspensión celular en placas de 96 pocillos de fondo plano (Costar).
Las adiciones de los compuestos y LPS (100 ng/ml de concentración
final) dieron un volumen final de 200 \mul. Todas las condiciones
se realizaron por triplicado. Después de una incubación de cuatro
horas a 37ºC en un incubador de CO_{2} humidificado, las placas se
retiraron y centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250 x g) y
los sobrenadantes se retiraron y se ensayó el
TNF-\alpha usando el Estuche R&D ELISA.
Se aíslan condrocitos porcinos primarios de
cartílago articular mediante digestión secuencial con tripsina y
colagenasa seguido por digestión con colagenasa durante una noche y
se cultivan a una densidad de 2 x 10^{5} células por pocillo en
placas de 48 pocillos con 5 \muCi/ml de azufre ^{35}S (1000
Ci/mmol) en placas recubiertas con colágeno de tipo I. Se deja que
las células incorporen el marcador en su matriz de proteoglucano
(aproximadamente 1 semana) a 37ºC, bajo una atmósfera de CO_{2} al
5%.
La noche antes de iniciar el ensayo, se lavan las
monocapas de condrocitos dos veces en DMEM/1% de PSF/G y después se
dejan incubar en DMEM/1% de FBS limpio durante una noche.
La mañana siguiente, los condrocitos se lavan una
vez en DMEM/1% de PSF/G. El líquido de lavado final se deja en las
placas del incubador mientras que se realizan las diluciones.
Los medios y las diluciones pueden realizarse
como se describe en la Tabla siguiente.
| Medio de | DMEM solo (medio de control) |
| control | |
| Medio de | DMEM + IL-1 (5 ng/ml) |
| IL-1 | |
| Diluciones | Realizar todas las soluciones madre de compuesto a una concentración 10 mM en DMSO. |
| de Fármaco | Realizar una solución madre 100 \muM de cada compuesto en DMEM en placas de 96 pocillos. |
| Almacenar el un congelador durante una noche. | |
| Al día siguiente, realizar diluciones en serie en DMEM con IL-1 a 5 \muM, 500 nM y 50 nM. | |
| Aspirar los lavados finales de los pocillos y añadir 50 \mul de compuesto de las diluciones | |
| anteriores a 450 \mul de medio IL-1 en pocillos apropiados de las placas de 48 pocillos. | |
| Concentraciones finales de compuesto iguales a 500 nM, 50 nM y 5 nM. | |
| Todas las muestras se completaron por triplicado con muestras de Control y de IL-1 sola en | |
| cada placa. |
Las placas se marcan y sólo se usan los 24
pocillos interiores de la placa. En una de las placas, varias
columnas se designan como IL-1 (sin fármaco) y
Control (sin IL-1 y sin fármaco). Estas columnas de
control se cuentan periódicamente para controlar la liberación de
35S-proteoglucano. Se añaden medio de control y
medio IL-1 a los pocillos (450 \mul) seguido por
el compuesto (50 \mul) para iniciar el ensayo. Las placas se
incuban a 37ºC con una atmósfera de CO_{2} al 5%.
Cuando se alcanza una liberación del
40-50% (cuando el valor de CPM del medio
IL-1 es 4-5 veces mayor que el del
medio de control) como se evalúa por recuento de centelleo líquido
(LSC) de muestras de medio, se termina el ensayo
(9-12 horas). El medio se retira de todos los
pocillos y se dispone en tubos de centelleo. Se añade el líquido de
centelleo y se adquieren los recuentos radiactivos (LSC). Para
solubilizar las capas de células, se añaden 500 \mul de tampón de
digestión de papaína (Tris 0,2 M, pH 7,0, EDTA 5 mM, DTT 5 mM y 1
mg/ml de papaína) a cada pocillo. Las placas con solución de
digestión se incuban a 60ºC durante una noche. La capa de células se
retira de las placas al día siguiente y se dispone en tubos de
centelleo. Después se añade el líquido de centelleo y se cuentan las
muestras (LSC).
Se determina el porcentaje de recuentos liberados
del total presentes en cada pocillo. Se obtienen promedios de los
triplicados restando el efecto de fondo del control de cada pocillo.
El porcentaje de inhibición del compuesto se basa en las muestras de
IL-1 como inhibición del 0% (100% de recuentos
totales).
Para la administración a los mamíferos,
incluyendo los seres humanos, para la inhibición de las
metaloproteinasas de la matriz o la producción del factor de
necrosis tumoral (TNF), puede usarse una diversidad de vías
convencionales incluyendo la vía oral, parenteral (por ejemplo,
intravenosa, intramuscular o subcutánea), sublingual, anal y tópica.
En general, los compuestos activos se administrarán en dosis que
varían de aproximadamente 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal del sujeto
a tratar por día, preferiblemente de aproximadamente 0,3 a 5 mg/kg.
Preferiblemente, el compuesto activo se administrará por vía oral o
parenteral. Sin embargo, necesariamente se producirá alguna
variación en la dosificación dependiendo de la afección del sujeto a
tratar. La persona responsable de la administración, en cualquier
caso, determinará la dosis apropiada para el sujeto individual.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación
diferentes, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de
esta invención están presentes en tales formas de dosificación a
niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5,0% a
aproximadamente un 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato sódico, fosfato dicálcico
y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y
preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y
ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación tales
como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos agentes
lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato
sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de
un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales
preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la
leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se
desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración
oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes
edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si
se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, así como,
junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol,
glicerina y diversas combinaciones de los mismos. En el caso de los
animales, ventajosamente se incluyen en el pienso del animal o en el
agua de bebida en una concentración de 5-5000 ppm,
preferiblemente de 25 a 500 ppm.
Para la administración parenteral (uso
intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso),
normalmente se prepara una solución estéril inyectable del
ingrediente activo. Pueden emplearse soluciones de un compuesto
terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de
cacahuete en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben
ajustarse y tamponarse convenientemente, preferiblemente a un pH
mayor de 8, si es necesario, y el diluyente líquido primero debe
hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son apropiadas para
fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son
adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y
subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo
condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas
farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en
la técnica. En el caso de los animales, los compuestos pueden
administrarse por vía intramuscular o subcutánea, a niveles de
dosificación de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente
de 0,2 a 10 mg/kg/día, administrados en una sola dosis o hasta en 3
dosis divididas.
Para la administración tópica ocular, puede
emplearse la aplicación directa al ojo afectado en forma de una
formulación tal como gotas oculares, aerosol, geles o pomadas, o
puede incorporarse en colágeno (tal como
poli-2-hidroxietilmetacrilato y
copolímeros del mismo), o un soporte polimérico hidrófilo. Los
materiales también pueden aplicarse como una lente de contacto o
mediante un depósito local o como una formulación para la
subconjuntiva.
Para la administración intraorbital, normalmente
se prepara una solución inyectable estéril del ingrediente activo.
Pueden emplearse soluciones de un compuesto terapéutico de la
presente invención en una solución o suspensión acuosa (tamaño de
partículas menor de 10 micrómetros). Las soluciones acuosas pueden
ajustarse y tamponarse convenientemente, preferiblemente a un pH de
5 a 8, si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse
isotónico. Pueden añadirse pequeñas cantidades de polímeros para
aumentar la viscosidad o para la liberación sostenida (tal como
polímeros de celulosa, Dextrano, polietilenglicol o ácido algínico).
Estas soluciones son adecuadas para fines de inyección intraorbital.
La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles
se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien
conocidas para los especialistas en la técnica. En el caso de los
animales, los compuestos pueden administrarse por vía intraorbital a
niveles de dosificación de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día,
ventajosamente de 0,2 a 10 mg/kg/día administrados en una sola dosis
o en hasta en 3 dosis divididas.
\newpage
Los compuestos activos de la invención también
pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de
supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para la administración intranasal o la
administración por inhalación, los compuestos activos de la
invención se liberan convenientemente en forma de una solución o
suspensión desde un recipiente de pulverización con una bomba que se
comprime o bombea por el paciente, o en forma de una presentación de
pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado o
nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados.
En el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria puede
determinarse disponiendo una válvula para liberar una cantidad
medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una
solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse
cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en
un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla de polvo de un
compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como
almidón o lactosa.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran
la preparación de los compuestos de la presente invención. Los
puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se expresan en
partes por millón (\delta) y se refieren a la señal de
estabilización de deuterio del disolvente de la muestra
(deuterocloroformo a menos que se especifique otra cosa). Los
reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. THF se
refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a
N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a
cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de
32-63 mm y se realiza bajo condiciones de presión de
nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se
refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas
se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por motivos de
conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a
presión reducida significa que se usó un evaporador rotatorio.
Preparación
1
Se añadió en porciones hidruro de litio y
aluminio (9,95 gramos, 0,26 moles) a una solución agitada de cloruro
de 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo (30
gramos, 0,105 moles) en tetrahidrofurano (700 ml). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 1,5 horas, se enfrió en un
baño de hielo y se extinguió por la adición de una solución acuosa
al 10% de ácido sulfúrico (100 ml). Después de agitar durante 30
minutos, la mezcla se filtró a través de Celite™ y el
tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua
y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(23 gramos, 100%).
Preparación
2
Se añadió en porciones hidruro de litio y
aluminio (0,95 gramos, 25 mmoles) a una solución agitada de cloruro
de
4'-fluorobifenil-4-sulfonilo
(2,7 gramos, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió en un
baño de hielo y se inactivó mediante la adición de una solución
acuosa al 10% de ácido sulfúrico (100 ml). Después de agitar durante
30 minutos, la mezcla se filtró a través de Celite™ y el
tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua
y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío
hasta que se obtuvo un sólido. La trituración del sólido con éter
dietílico, la eliminación del material insoluble por filtración y la
concentración del filtrado produjeron el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo (1,4 gramos, 69%).
Preparación
3
Se añadió en porciones hidruro de litio y
aluminio (6,5 gramos, 0,17 moles), manteniendo un reflujo suave, a
una solución agitada de cloruro de
4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilo (20,5
gramos, 68 mmoles) en tetrahidrofurano (400 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se
enfrió en un baño de hielo y se extinguió mediante la adición de una
solución acuosa al 10% de ácido sulfúrico (100 ml). Después de
agitar durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo
con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(15,9 gramos, 99%).
A una suspensión de hidruro sódico (0,41 gramos,
17,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml) a 0ºC,
se añadió gota a gota una solución del éster etílico de la
N-difenilmetilenglicina (2,07 gramos, 7,8 mmoles)
en N,N-dimetilformamida (50 ml). Después de agitar
durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió gota a gota
una solución de ditosilato de
cis-2,5-bis(hidroximetil)-tetrahidrofurano
(4,1 gramos, 9,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida
(50 ml). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 100ºC en
un baño de aceite y se agitó a esta temperatura durante una noche.
El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recogió en agua y
se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron hasta que se obtuvo un aceite pardo, a
partir del cual se aisló el compuesto del título (1,42 gramos, 51%,
una mezcla 3:1 de diastereoisómeros exo/endo) mediante cromatografía
en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexano como
eluyente).
Una mezcla de dos fases de éster etílico del
ácido
3-(benzhidrilidenoamino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
(1,4 gramos, 3,9 mmoles) en solución acuosa de ácido clorhídrico 1
N (100 ml) y éter dietílico (100 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. La capa acuosa se concentró proporcionando el
compuesto del título (0,70 gramos, 78%, una mezcla 3:1 de
diastereoisómeros exo/endo) en forma de un sólido amarillo
claro.
Una solución de clorhidrato de éster etílico del
ácido
3-amino-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
(690 mg, 2,9 mmoles), cloruro de
4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo (923 mg,
3,2 mmoles) y trietilamina (0,9 ml, 6,5 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (45 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el
residuo se recogió en solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. Después de extraer dos veces con cloruro de metileno, las
capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron hasta que se obtuvo un aceite
pardo. El compuesto del título (492 mg, 38%) se aisló por
cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 1% en cloruro de
metileno como eluyente.
Se añadió hidróxido sódico (1,5 gramos, 38
mmoles) a una solución de éster etílico del ácido
3-exo-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
(492 mg, 1,09 mmoles) en una mezcla de etanol (10 ml) y agua (10
ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 días, se enfrió y se
acidificó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
proporcionando el compuesto del título (411 mg, 89%) en forma de una
espuma de color castaño.
A una solución del ácido
3-exo-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo-[3.2.1]octano-3-carboxílico
(411 mg, 0,98 mmoles) y trietilamina (0,19 ml, 1,36 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadió
hexafluoroborato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio
(474 mg, 1,07 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 1 hora, se añadieron más trietilamina (0,22 ml, 1,58 mmoles)
y clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (187 mg, 1,17
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 día a temperatura
ambiente y después durante 1 día a 50ºC. Después de la concentración
al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó
secuencialmente con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico,
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La
solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta que
se obtuvo un aceite del que se aisló, en forma de un sólido blanco,
el compuesto del título (237 mg, 46%), mediante cromatografía
(acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente).
Una solución de benciloxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo-[3.2.1]-octano-3-carboxílico
(237 mg, 0,45 mmoles) en metanol (25 ml) se trató con paladio al 5%
sobre sulfato de bario (150 mg) y se hidrogenó a una presión de
3,033 x 10^{5} Pa durante 4 horas en un agitador Parr™. El
catalizador se retiró pasándolo a través de un filtro de nylon de
0,45 \mum y el filtrado se concentró hasta que se obtuvo una
espuma blanca. La cristalización en cloruro de metileno produjo el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (62 mg, 32%). Se
obtuvo una segunda recolección (62 mg, 32%) mediante cristalización
en acetato de etilo/hexano.
P.f. 138-141ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): \delta 10,50 (s ancho, 1H), 8,56
(s a, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (s a, 1H, solapado),
7,26-7,22 (m, 2H), 7,16-7,12 (m,
2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,09 (s a, 2H), 2,32 (d, J = 14,1 Hz,
2H), 1,68-1,63 (m, 4H), 1,51-1,48
(m, 2H). EM: 435 m/e (M-H). La confirmación
adicional de la estructura y estereoquímica se realizó por
cristalografía de rayos X de cristales individuales.
Se añadió en porciones hidruro sódico (2,28
gramos, 95 mmoles) a una solución agitada de malonato de dietilo (15
ml, 99 mmoles) en N,N-dimetilformamida (400 ml). La
mezcla se agitó durante 45 minutos, después de los cuales había
finalizado el desprendimiento de hidrógeno. Después, se añadió gota
a gota una solución de ditosilato de
cis-2,5-bis(hidroximetil)tetrahidrofurano
(19,0 gramos, 43 mmoles) en N,N-dimetilformamida
(400 ml). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 140ºC durante
una noche. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla
se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de
cloruro amónico y se concentró al vacío. El aceite residual se
recogió en agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto
orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró hasta que se obtuvo un aceite. La
destilación al vacío produjo el compuesto del título (7,8 gramos,
71%) en forma de un aceite transparente.
Una solución 1,2 M de hidruro de
diisobutilaluminio en tolueno (62,5 ml, 75 mmoles) se añadió gota a
gota a una solución de éster dietílico del ácido
8-oxabiciclo[3.2.1]-octano-3,3-dicarboxílico
(7,8 gramos, 30 mmoles) en tolueno (80 ml) a -40ºC. La mezcla se
dejó calentar a 0ºC mientras que se agitaba durante un período de 3
horas. Después se enfrió a -15ºC y se añadió lentamente etanol (8
ml) mientras que se mantenía esta temperatura. Después de agitar a
-15ºC durante 1 hora, se añadió borohidruro sódico (1,1 gramos, 30
mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche
y se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución acuosa
saturada de sulfato sódico. Se añadió acetato de etilo y, después de
agitar durante 20 minutos, el material insoluble se eliminó mediante
filtración a través de Celite™. El filtrado se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir el
compuesto del título (5,1 gramos, 80%) en forma de un aceite
transparente.
Se añadió hidróxido de litio hidratado (2,5
gramos, 59,5 mmoles) a una solución de éster etílico del ácido
3-exo-hidroximetil-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
(5,1 gramos, 23,8 mmoles) en una mezcla de metanol (25 ml),
tetrahidrofurano (25 ml) y agua (2,5 ml). La mezcla se calentó a
reflujo durante una noche, se enfrió y se inactivó mediante la
adición de resina de intercambio iónico Amberlite
IR-120™. Después de agitar durante 20 minutos, la
resina se separó mediante filtración, lavándose con
tetrahidrofurano. La evaporación de los disolventes y la trituración
del residuo con éter dietílico produjo el compuesto de título (2,35
gramos, 53%) en forma de un sólido blanco.
Se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo
(1,7 ml, 13,5 mmoles) a una solución de ácido
3-exo-hidroximetil-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
(2,3 gramos, 12,3 mmoles), trietilamina (3,4 ml, 24,7 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (300 mg, 2,5 mmoles) en
cloruro de metileno (50 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante
1 hora, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con solución de
ácido clorhídrico 1N, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se evaporó produciendo el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (1,8 gramos, 90%).
Una solución de
4-(4-fluorofenoxi)tiofenol (2,2 gramos, 10
mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió gota a gota a una
suspensión de hidruro sódico (270 mg, 11,3 mmoles) en
tetrahidrofurano (20 ml) a -10ºC. La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente mientras que se agitaba durante 30 minutos.
Después de enfriar de nuevo a -10ºC, se añadió gota a gota una
solución de
3',8-dioxaspiro[biciclo[3.2.1]octano-3,1'-ciclobutano]-2'-ona
(1,8 gramos, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). El baño de
refrigeración se eliminó y se continuó la agitación a temperatura
ambiente durante 2 horas, tras lo cual la mezcla se extinguió con
una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo dos veces
con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron
con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron hasta que se obtuvo un sólido. La recristalización en
éter dietílico/hexano produjo el compuesto del título (1,8 gramos,
(47%)) en forma de un sólido blanco. La concentración de las aguas
madres, seguida por cromatografía en gel de sílice (metanol al 2% en
cloroformo como eluyente) produjo más compuesto del título (500 mg,
13%).
A una solución del ácido
3-exo-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfanilmetil]-8-oxabiciclo-[3.2.1]octano-3-carboxílico
(1,0 gramos, 2,6 mmoles) y diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,9
mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió
hexafluoroborato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio
(1,2 gramos, 2,7 mmoles). Después de agitar a la temperatura
ambiente durante 2,5 horas, se añadió más diisopropiletilamina (0,86
ml, 4,9 mmoles) y clorhidrato de
O-bencilhidroxilamina (525 mg, 3,3 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 50ºC. Después de la
concentración al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y
se lavó secuencialmente con solución acuosa de ácido clorhídrico 1
N, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La
solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar
un aceite del que se aisló el compuesto del título (405 mg, 32%) en
forma de una espuma blanca, mediante cromatografía (acetato de etilo
al 30% en hexano como eluyente).
Se añadió ácido
meta-cloroperbenzoico sólido al
57-85% (283 mg) a una solución de benciloxiamida del
ácido
3-exo-[4-(4-fluorofenoxi)fenilsulfanilmetil]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
en cloruro de metileno (15 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una noche y después se extinguió
mediante la adición de solución acuosa saturada de bisulfito sódico.
Después de la dilución con cloruro de metileno, la capa orgánica se
separó y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico,
agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
y se concentró dando el compuesto del título en forma de una espuma
blanca (390 mg, 90%).
Una solución de benciloxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilmetil]-8-oxabiciclo[3.2.1]-octano-3-carboxílico
(390 mg, 0,74 mmoles) en metanol (20 ml) se trató con paladio al 5%
sobre sulfato de bario (195 mg) y se hidrogenó a una presión de
3,033 x 10^{5} Pa durante 3,5 horas en un agitador Parr™. El
catalizador se eliminó pasándolo a través de un filtro de nylon de
0,45 \mum y el filtrado se concentró hasta que se obtuvo una
espuma blanca. La cristalización en una mezcla de acetato de etilo y
hexano produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(230 mg, 71%).
P.f. 134-139ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): \delta 8,55 (s a, 1H), 7,76 (d, J
= 7,5 Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H),
7,20-7,16 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,13 (s
a, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,24 (d, J = 14,3 Hz, 2H),
1,78-1,73 (m, 4H), 1,57-1,55 (m,
2H). EM m/e 434 (M-H). La confirmación adicional de
la estructura y estereoquímica se realizó mediante cristalografía de
rayos-X de cristales individuales.
Preparado de acuerdo con el mismo procedimiento
que en el Ejemplo 2, usando 4-fenoxifeniltiofenol en
la etapa E.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
\delta 8,54 (s a, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
7,44-7,40 (m, 2H), 7,23-7,21 (m,
1H), 7,11-7,07 (m, 4H), 4,11 (s a, 2H), 3,38 (s,
2H), 2,22 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 1,80-1,70 (m, 4H),
1,60-1,50 (m, 2H). EM m/e 416
(M-H).
Preparado de acuerdo con el mismo procedimiento
que en el Ejemplo 2, usando
4'-fluorobifenil-4-tiol
en la etapa E.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
\delta 10,60 (s a, 1H), 8,58 (s a, 1H), 7,88-7,85
(m, 4H), 7,81-7,78 (m, 2H),
7,36-7,31 (m, 2H), 4,13 (s a, 2H), 3,47 (s, 2H),
2,25 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 1,80-1,76 (m, 4H),
1,60-1,55 (m, 2H). EM m/e 418
(M-H).
Se añadió
4-(4-clorofenoxi)tiofenol (2,07 gramos, 6,8
mmoles) a una suspensión de hidruro sódico (180 mg, 7,5 mmoles) en
tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó
en agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió
3',8-dioxaspiro[biciclo[3.2.1]octano-3,1'-ciclobutano]-2'-ona
(1,04 gramos, 6,2 mmoles) sólida y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se extinguió con
solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo dos veces con
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron
hasta que se obtuvo un sólido. La trituración con éter dietílico
produjo, después de la filtración, el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (1,47 gramos, 59%).
\newpage
A una suspensión de ácido
3-exo-[4-(4-clorofenoxi)fenilsulfanilmetil]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
(1,47 gramos, 3,63 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) a temperatura ambiente, se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,8 ml, 9,2 mmoles) y N,N-dimetilformamida (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la evaporación de los volátiles al vacío, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con O-trimetilsililhidroxilamina (1,35 ml, 11,0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas, se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, agitando a 0ºC durante 30 minutos más. Después de la dilución con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (1,52 gramos, 100%).
(1,47 gramos, 3,63 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) a temperatura ambiente, se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,8 ml, 9,2 mmoles) y N,N-dimetilformamida (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la evaporación de los volátiles al vacío, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (20 ml), se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con O-trimetilsililhidroxilamina (1,35 ml, 11,0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas, se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, agitando a 0ºC durante 30 minutos más. Después de la dilución con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (1,52 gramos, 100%).
Se añadió Oxone™ (4,2 gramos, 8,63 mmoles) a una
solución de hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-clorofenoxi)fenil-sulfanilmetil]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
(1,52 gramos, 3,63 mmoles) en una mezcla de agua (30 ml), metanol
(40 ml) y tetrahidrofurano (12 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con agua y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron hasta que se obtuvo una espuma de la cual
se aisló el compuesto del título (846 mg, 52%) mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol al 4% en cloroformo como
eluyente).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
\delta 10,58 (s a, 1H), 8,53 (s a, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15-7,11 (m, 4H), 4,11 (s
a, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,22 (d, J = 14,3 Hz, 2H),
1,76-1,71 (m, 4H), 1,57-1,55 (m,
2H). EM m/e 450 (M-H).
Claims (27)
1. Un compuesto de la fórmula
donde
Z
es > CH_{2} o >
NR^{1};
R^{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})-alquilo(C_{1}-C_{6})
o un grupo de la fórmula
n es un número entero de uno a
seis;
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
Q es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-
C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroaril(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-
C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}) o heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9});
C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroaril(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-
C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}), ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}) o heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9});
donde cada radical
arilo(C_{6}-C_{10}) o
heteroarilo(C_{2}-C_{9}) de dicho
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroaril(C_{2}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10}),
ariloxi(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{10})
o
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo(C_{2}-C_{9})
opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del
anillo capaces de formar un enlace adicional por uno o más
sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre
fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{3}),
perfluoro-alcoxi(C_{1}-C_{3})
y ariloxi(C_{6}-C_{10});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, con la estereoquímica representada por la fórmula
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Z es CH_{2}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que Z es CH_{2}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Z es > NR^{1} y R^{1} es un grupo de la
fórmula
y donde n es
2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que Z es > NR^{1} y R^{1} es un grupo de la
fórmula
y donde n es
2.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Z es >NR^{1} y R^{1} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que Z es >NR^{1} y R^{1} es hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q es arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
donde cada radical arilo o heteroarilo de dichos grupos
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10})
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo
\hbox{(C _{1} -C _{3} )}.10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que Q es arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
donde cada radical arilo o heteroarilo de dichos grupos
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10})
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo
\hbox{(C _{1} -C _{3} )}.11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que Q es arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
donde cada radical arilo o heteroarilo de dichos grupos
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10})
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo
\hbox{(C _{1} -C _{3} )}.12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que Q es arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
donde cada radical arilo o heteroarilo de dichos grupos
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10})
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo
\hbox{(C _{1} -C _{3} )}.\newpage
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que Q es arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
donde cada radical arilo o heteroarilo de dichos grupos
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10})
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo
\hbox{(C _{1} -C _{3} )}.14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que Q es arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10}),
donde cada radical arilo o heteroarilo de dichos grupos
arilo(C_{6}-C_{10}),
heteroariloxi(C_{2}-C_{9})arilo(C_{6}-C_{10})
o
ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo(C_{6}-C_{10})
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo
\hbox{(C _{1} -C _{3} )}.15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q es fenilo, piridiloxifenilo o fenoxifenilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{3}).
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que Q es fenilo, piridiloxifenilo o fenoxifenilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{3}).
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que Q es fenilo, piridiloxifenilo o fenoxifenilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{3}).
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que Q es fenilo, piridiloxifenilo o fenoxifenilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{3}).
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que Q es fenilo, piridiloxifenilo o fenoxifenilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{3}).
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que Q es fenilo, piridiloxifenilo o fenoxifenilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{3}).
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto
por:
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]-octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilmetil]-8-oxabiciclo[3.2.1]-octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
3-(4-fenoxibencenosulfonilmetil)-8-oxabiciclo[3.2.1]-octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
3-exo-(4-fluorobifenil-4-sulfonilmetil)-8-oxabiciclo-[3.2.1]-octano-3-carboxílico;
e
hidroxiamida del ácido
3-exo-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilmetil]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico.
22. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo compuesto
por artritis (incluyendo la osteoartritis y la artritis reumatoide),
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn,
enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de
Alzheimer, toxicidad de trasplante de órganos, caquexia, reacciones
alérgicas, hipersensibilidad alérgica de contacto, cáncer,
ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal,
epidermolisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes
de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo la rotura
de las placas ateroscleóticas), aneurisma aórtico (incluyendo
aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral),
insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía,
isquemia cerebral, trauma cefálico, lesión de la médula espinal,
trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos
autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía
amiloide cerebral, aumento nootrópico o de cognición, esclerosis
lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular,
lesión de la córnea, degeneración macular, curación anormal de
heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento
tumoral, metástasis tumoral, cicatrización de la córnea, escleritis,
SIDA, sepsis y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser
humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la
reivindicación 1 eficaz en tal tratamiento, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
23. Un compuesto o sal de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su uso en
medicina.
24. El uso de un compuesto o sal de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de una afección que puede
tratarse mediante inhibidores de una metaloproteinasa de matriz y/o
una reprolisina en un mamífero.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 en
el que la afección seleccionada entre el grupo compuesto por
artritis (incluyendo la osteoartritis y la artritis reumatoide),
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn,
enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de
Alzheimer, toxicidad de trasplante de órganos, caquexia, reacciones
alérgicas, hipersensibilidad alérgica de contacto, cáncer,
ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal,
epidermolisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes
de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo la rotura
de las placas ateroscleóticas), aneurisma aórtico (incluyendo
aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral),
insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía,
isquemia cerebral, trauma cefálico, lesión de la médula espinal,
trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos
autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía
amiloide cerebral, aumento nootrópico o de cognición, esclerosis
lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular,
lesión de la córnea, degeneración macular, curación anormal de
heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento
tumoral, metástasis tumoral, cicatrización de la córnea, escleritis,
SIDA, sepsis y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser
humano.
26. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una afección que puede tratarse mediante la
inhibición de metaloproteinasas de matriz en un mamífero, incluyendo
un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 eficaz en tal tratamiento
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una afección que puede tratarse mediante la
inhibición de una reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo
un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 eficaz en tal tratamiento
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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