SK14902000A3 - Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze - Google Patents

Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK14902000A3
SK14902000A3 SK1490-2000A SK14902000A SK14902000A3 SK 14902000 A3 SK14902000 A3 SK 14902000A3 SK 14902000 A SK14902000 A SK 14902000A SK 14902000 A3 SK14902000 A3 SK 14902000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
aryl
heteroaryl
moiety
alkyl
Prior art date
Application number
SK1490-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph Pelton Robinson
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK14902000A3 publication Critical patent/SK14902000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
Oblas€ techniky
Vynález sa týka určitých bicyklických derivátov hydroxámovej kyseliny, ich použitia na výrobu liečiv a farmaceutických kompozícií na ich báze.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny pódia vynálezu sú inhibítory zinkových metaloendopeptidáz, najmä metaloendopeptidáz, ktoré patria do podtriedy metzinkinov, matričných metaloproteináz (ktoré sú tiež označované ako MMP alebo matrixíny) a reprolyzínov (ktoré sú tiež označované ako adamylzíny) (Rawlings et al., Methods in Enzymology, 248, 183 až 228, 1995 a Stocker et al., Proteín Science 4, 823 až 840, 1995). Podtrieda enzýmov MMP v súčasnosti zahŕňa sedemnásť členov (MMP-1, MMP-2,
MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 a MMP-20).
MMP sú známe svojou úlohou pri regulácii obratu proteínov extracelulárnej matrice a ako také hrajú dôležitú úlohu pri normálnych fyziologických pochodoch, ako je reprodukcia, vývoj a diferenciácia. Okrem toho sú MMP exprimované pri rade patologických stavov, pri ktorých dochádza k abnormálnemu obratu spojivového tkaniva. Napríklad sa ukázalo, že MMP-13, enzým s vysokou aktivitou pri degradácii kolagénu typu II (základného kolagénu v chrupke), je nadexprimovaný v osteoartritickej chrupke (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97, 761 (1996)). Iné MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 a MMP-12) sú tiež nadexprimované v osteoartritickej chrupke a o inhibícii niektorých alebo všetkých týchto MMP sa predpokladá, že spomaľuje alebo blokuje zrýchlený úbytok chrupky,
- 2 ktorý je typický pre kĺbové choroby, ako je osteoartritída a reumatoidná artritída.
Cicavčie reprolyzíny sú známe ako ADAM (A Disintegrin And Metaloproteinase) (Wolfbert et al., J. Celí. Biol., 131, 275 až 278, 1995) a okrem domény disintegrínu obsahujú doménu podobnú doméne metaloproteinázy. Dosial bolo identifikovaných 23 rôznych ADAM.
Z triedy ADAM, je najlepšie známy ADAM-17, tiež označovaný ako enzým konvertujúci faktor nekrózy nádorov-a (TACE). ADAM-17 (TACE) je zodpovedný za štiepenie bunkovo viazaného faktoru nekrózy nádorov α (TNF-α, ktorý je tiež označovaný ako kachektin). 0 TNF-α sa zistilo, že sa podieía na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Okrem toho sa ukázalo, že TNF-α je prvotným mediátorom zápalovej odpovedi pozorovanej pri sepse a septickom šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sll). Existujú dve formy TNF-α: typ II, membránový proteín s relatívnou molekulovou hmotnosťou 26 000 (26 kD) a rozpustná 17kD forma, ktorú je možné z bunkovo viazaného proteínu získať špecifickým proteolytickým štiepením. Rozpustná 17kD forma TNF-a je uvoíňovaná bunkou a je spojovaná so zhubnými účinkami TNF-α. TNF-α je tiež schopný pôsobiť na miestach vzdialených od miesta jeho syntézy. Inhibícia TACE teda bráni vytvoreniu rozpustného TNF-α a zabraňuje jeho zhubným účinkom.
Zvolené zlúčeniny podía vynálezu sú účinné inhibítory agrekanázy, enzýmu, ktorý hrá dôležitú úlohu pri degradácii chrupkového agrekanu. Agrekanázy sú rovnako považované za ADAM. Úbytok agrekanu z matrice chrupky je dôležitý faktor pri progresii takých kĺbových chorôb, ako je osteoartritída a reumatoidná artritída, a predpokladá sa, r r· že agrekanáza pri týchto chorobách spomaluje alebo blokuje úbytok chrupky.
Ako iné ADAM, ktoré vykázali expresiu pri patologických stavoch, je možné uviesť ADAM TS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem., 272, 556 až 562, 1997) a ADAM 10, 12 a 15 (Wu et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 235, 437 až 442, 1997). Rastúce poznatky o expresii, fyziologických substrátoch a chorobách spojených s ADAM povedú k pochopeniu úplného významu úlohy inhibície tejto triedy enzýmov.
Ako príklady chorôb, pri ktorých je možné dosiahnuť terapeutický úžitok inhibíciou MMP a/alebo ADAM, je možné uviesť choroby zvolené zo súboru skladajúceho sa z artritídy (ako je osteoartritída a reumatoidná artritída), zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, syndrómu akútneho respiračného distresu, astmy, chronickej obštruktívnej choroby plúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvolňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy (ako je ruptúra aterosklerotického plátu), aneuryzmy aorty (ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty), hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb (akútnych a chronických), autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonove j choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulárnej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy, sepο * c r> f r e * e r r r r r e c r tického šoku a iných chorôb charakterizovaných expresiou metaloproteinázy alebo ADAM.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby použitia zlúčenín podlá vynálezu pri liečení hore uvedených chorôb u cicavcov, najmä ludí, a farmaceutické kompozície na báze týchto zlúčenín.
Bolo zistené, že pri rôznych patologických stavoch sú exprimované rôzne kombinácie MMP a ADAM. V prípade konkrétnych chorôb sa teda môže venovat prednost inhibítorom so špecifickou selektivitou pre jednotlivé typy ADAM a/alebo MMP. Napríklad reumatoidná artritída je zápalová choroba kĺbov, ktorá je charakteristická nadmerne zvýšenou hladinou TNF a úbytkom zložiek kĺbovej matrice. V tomto prípade pri liečení môže mat prednost zlúčenina, ktorá inhibuje TACE a agrekanázu, ako aj MMP, ako MMP-13. Oproti tomu, pri menej zápalových chorobách, ako je osteoartritída, sa môže venovat prednost zlúčeninám, ktoré inhibujú MMP degradujúce matricu, ako MMP-13, ale neinhibujú TACE.
Vynálezcovia tiež zistili, že je možné skonštruovat inhibítory s rôznou účinnostou na metaloproteinázy. Vynálezcovia napríklad skonštruovali molekuly, ktoré prednostne sele ktívne inhibujú matričnú metaloproteinázu-13 (MMP-13) oproti MMP-1.
Inhibítory matričných metaloproteináz a reprolyzínov sú z literatúry dobre známe. PCT publikácia WO96/33172, zverejnená 24. októbra 1996, sa týka cyklických arylsulfonylaminohydroxámových kyselín, ktoré sú užitočné ako inhibítory MMP. US patent 5 672 615, PCT publikácia W097/20824,
PCT publikácia W098/08825, PCT publikácia WO98/27O69 a PCT publikácia WO98/34918, zverejnená 13. augusta 1998, s názvom Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny, sa týkajú cyklických hydroxámových kyselín, ktoré sú užitočné ako inhibítory MMP. PCT publikácia W098/03516, zverejnená 29. januára 1998, sa týka fosfinátov s MMP aktivitou. PCT publikácia WO 98/34915, zverejnená 13. augusta 1998, nazvaná ako Deriváty N-hydroxy-b-sulfonylpropióhamidu, sa týka propionylhydroxamidov, ako užitočných inhibítorov MMP. PCT publikácia W098/33768, zverejnená 6. augusta 1998, nazvaná ako Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny sa týka N-nesubsti tuovaných arylsulfonylaminohydroxámových kyselín. PCT publikácia W098/30566, zverejnená 16. júla 1998, nazvaná ako Cyklické sulfónové deriváty sa týka cyklických sulfónhydroxámových kyselín, ako inhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška 60/55208, podaná 8. augusta 1997, sa týka biarylhydroxámových kyselín, ako inhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška č. 60/55207, podaná 8. augusta 1997, nazvaná ako Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxámových kyselín sa týka aryloxyarylsulfonylhydroxámových kyselín, ako inhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška č. 60/ 62766, podaná 24. októbra 1997, nazvaná ako Použitie selektívnych inhibítorov MMP-13 na liečenie osteoartritídy a iných porúch sprostredkovaných MMP, sa týka použitia selektívnych inhibítorov MMP-13 na liečbu zápalu a iných porúch. US dočasná patentová prihláška č. 60/68261, podaná 19. decembra 1997, sa týka použitia inhibítorov MMP na liečenie angiogenézy a iných porúch. Všetky hore uvedené publikácie a prihlášky sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I
C f (I)
HOHN
kde
Z predstavuje skupinu >CH2 alebo >NR1;
predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej a 1 až 6 atómami v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami v alkylovej časti, alebo skupinu vzorca
OR2 kde
R predstavuje celé číslo 1 až 6;
predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v
I arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, hetéroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroárylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, heteroarylalkoxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka r e » · e e t> c r, e· ŕ v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyalkylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, aryloxyalkylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyalkylheteroärylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
pričom každá z arylových častí s 6 až 10 atómami uhlíka a heteroarylových častí s 2 až 9 atómami uhlíka uvedenej alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami t uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylheteroe r » » r r r e « e e '•í* ff r
- 9 arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, časti, arylalkoxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, heteroarylalkoxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, heteroarylalkoxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyalkylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyalkylheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalky1arylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyalkylheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; je prípadne substituovaná na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka schopnom tvorit prídavnú väzbu jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov na kruh, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralky1skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, ktoré tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I. Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí hore uvedených bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, tzn. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviest hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (tzn. 1,1'-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty).
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutický vhodné adičné soli s bázami, ktoré tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I. Na prípravu farmaceutický vhodných solí hore uvedených kyslých zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu s bázami sa používajú chemické bázy, ktoré tvoria netoxické soli, tzn. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí je možné uviest soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako sú katióny alkalických kovov (napríklad draslíka alebo sodíka) a kovov
- 11 Ä e r ,· i ŕ .-c r r ŕ e c 9 fr i- e alkalických zemín (napríklad vápnika a horčíka), amónne soli alebo vodorozpustné amínové adičné soli, ako sú soli N-metylglukamínové (meglumínové), trimetylamóniové alebo dietylamóniové a nižšie alkanolamóniové soli, ako soli tris(hydroxymetyl)metylamónia a iné soli farmaceutický vhodných organických amínov.
Pod pojmom alkyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokial to nie je uvedené inak, nasýtené jednoväzné uhlovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo ich kombinácie.
Pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú skupiny vzorca O-alkyl, kde alkyl má hore uvedený význam.
Pod pojmom aryl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokial tonie je uvedené inak, organické zvyšky odvodené od aromatických uhľovodíkov odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady arylskupín je možné uviesť fenylskupinu alebo naftylskupinu.
Pod pojmom heteroaryl, ako sa používa v tomto texte, pokial to nie je uvedené inak, sa rozumejú organické zvyšky odvodené od aromatických heterocyklických zlúčenín odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady heteroarylskupín je možné uviesť pyridyl-, furyl-, pyroyl-, tienyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, benztiazolyl- alebo benzoxazolylskupinu. Z heteroarylových skupín sa venuje prednosť pyridyl-, furyl-, tienyl-, izotiazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl- alebo oxazolylskupine, pričom najväčšiu prednosť má pyridyl-, furyl- alebo tienylškupina.
Pod pojmom acyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokial to nie je uvedené inak> zvyšky všeobecného . vzorca R-(C=O)-, kde R predstavuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu alebo arylalkyloxyskupinu, pričom alkyl a aryl má význam uvedený hore.
Pod pojmom acyloxy sa rozumie O-acylskupina, pričom acyl má hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať centrá chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych diastereomérnych alebo enantiomérnych formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky optické izoméry, ťautoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú prednostne formu exo izoméru všeobecného vzorca ľ
HOHN
SO2Q (ľ)
Prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje arylskupinu s 6 až 10. atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej časti alebo aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, pričom každá z arylových alebo heteroarylových častí hore uvedenej arylskupiny s 6 až 10 atómami r r- ' r ,
- 13 uhlíka, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovéj časti alebo aryloxyaryl skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí je prípadne substituovaná jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóralky1skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka.
Väčšia prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje fenylskupinu, pyridyloxyfenylskupinu (výhodnejšie 4-pyridyloxyfenylskupinu) alebo fenoxyfenylskupinu prípadne substituovanú jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka. Výhodnejšie sú substituenty zvolené zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom substituent je najvýhodnejšie v polohe 4.
Ako konkrétne prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné uviesť:
hydroxyamid 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-[4-(4-f luórfenoxy) benzénsulf ony lmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-(4-fenoxybenzénsulfonylmetyl)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
r c r r
- 14 hydroxyamid 3-exo-(4'-fluórbifenyl-4-benzénsulfonylmetyl)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovéj kyseliny; a hydroxyamid 3-exo-[4-(4-Chlórfenoxy)benzénsulfonylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny.
Ako príklady iných zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca I je možné uviest:
hydroxyamid 3-exo-(4-fenoxybenzénsulfonylamino)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-[4-(pyridin-4-yloxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklot 3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
3-[[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonyl]-(3-endo-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3,2,1]okt-3-y1)amino]propiónovú kyselinu;
etylester 3-[[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonyl]-(3-endo-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)amino]propiónovej kyseliny;
—[[4 —(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(3-endo-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3,2,l]okt-3-ylJamino]propiónovú kyselinu;
etylester 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(3-endo-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3,2,1]okt-3-y1)amino]propiónovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-{[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]metylamino}-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
I e r
- 15 Λ fhydroxyamid 3-endo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-{[4-(4-fluórfenoxy)ben zénsulf ony1]pyridin-3-ylmetylamino}-8-oxabicyklo[3,2,ljoktán-3-karboxylovéj kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-(4-benzyloxybenzénsulfonylamino)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovéj kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-(4-benzyloxybenzénsulfonylmetyl)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-{metyl-[4-(pyridin-4-yloxy)benzénsulfonyl]-amino}-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-(4-metoxybenzénsulfonylamino)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-(4-metoxybenzénsulfonylmetyl)-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovéj kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylamino)-8-oxabicyklo[3,2,1)oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-(4-fenoxybenzénsulfonylamino)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovéj kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-[4-(pyridin-4-yloxy)benzénsulfonylmetyl)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovéj kyseliny;
ŕ e r r » -r r * * r .· c r 3 t c f * r
- 16 hydroxyamid 3-exo-[4-(pyridin-4-yloxy)benzénsulfonylamino] -8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3 -exo- [ 4- (4-chlórf enoxy) benzénsulf ony lmetyl ]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovéj kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
3-[ [ 4-(4-f luórf enoxy) benzénsulf onyl ]-(3-endo-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[ 3,2,1 ]okt-3-y 1)amino]propiónovú kyselinu;
3-[(3-endo-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-(4-fenoxybenzénsulfonyl)amino]propiónovú kyselinu;
hydroxyamid 3-exo-{ [4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl)pyridin-3-ylmetylamino}-8-oxabicyklo[3,2,1] oktán-3 -karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-[(4-fenoxybenzénsulfonyl)pyridin-3-ylmetylamino]-8-oxabicyklo[ 3,2 ,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-exo- {metyl- [ 4- (pyridin-4-yloxy) benzénsulf onyl ] -amino}-8-oxabicyklo[ 3,2,1 ]oktán-3-karboxylovéj kyseliny;
hydroxyamid 3-exo-(5-izoxazol-3-yltiofén-2-sulfonylamino)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovéj kyseliny; a hydroxyamid 3-exo- (5-f eny ltiof en-2-sulf onylamino) -8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artri tídy (ako osteoartritídy a reumatoidnej artritídy), zápalot P p P p f r r r e c r ? c f r r- < c -r r r
- 17 vej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby píúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny (ako tuhých rakovinných nádorov, ako je rakovina hrubého čreva, rakovina prsníka, rakovina píúc a rakovina prostaty a hematopoetické malignancie, ako sú leukémie a lymfómy), tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvolňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy (ako je ruptúra aterosklerotického plátu), aneuryzmy aorty (ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty), hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb (akútnych a chronických), autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonove j choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulárnej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metáloproteinázy a iných chorôb charakterizovaných aktivitou cicavčieho reprolyzínu, u cicavca ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu, a farmaceutický vhodný nosiči.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na inhibíciu (a) matričných alebo iných metaloproteináz, ktoré sa účastnia degradácie matrice alebo (b) cicavčieho reprolyzínu (ako je agrekanáza alebo ADAM TS-1,
10, 12, 15 a 17, nejvýhodneji ADAM-17) u cicavca, ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné e *
- 18 množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Predmetom vynálezu je cfalej spôsob liečenia stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy (ako osteoartritídy a reumatoidnej artritídy), zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby plúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvolňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy (ako je ruptúra aterosklerotického plátu), aneuryzmy aorty (ako je aneuryzma brúšnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty), hromadivéhoo srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb (akútnych a chronických) , autoimunitných chorôb, Huntingtonovéj choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulárnej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metaloproteinázy a iných chorôb charakterizovaných aktivitou cicavčieho reprolyzínu, u cicavca ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu.
Ďalej sa vynález týka spôsobu inhibície (a) matričných alebo iných metaloproteináz, ktoré sa účastnia degradácie matrice alebo (b) cicavčieho reprolyzínu (ako je ο · e r
- 19 agrekanáza alebo ADAM TS-1, 10, 12, 15 a 17, prednostne ADAM-17) u cicavca, ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I. Predmetom vynálezu sú rovnako spôsoby liečby alebo prevencie chorôb, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou matričných metaloproteináz alebo inhibíciou cicavčieho reprolyzínu, ktorý zahŕňa podávanie proliečiv zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú νοϊηύ aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxyskupinu, je možné premeniť na proliečivá. Ako proliečivá je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých k volnej aminoskupine, hydroxyskupine alebo karboxyskupine zlúčeniny všeobecného vzorca I je kovalentne, prostredníctvom peptidovej väzby pripojený zvyšok aminokyseliny alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacerých (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) aminokyselinových zvyškov. Aminokyselinové zvyšky zahŕňajú 20 v prírode sa vyskytujúcich aminokyselín, ktoré sa štandardne označujú trojpísmenovým kódom. Ako príklady takých aminokyselín je možné uviesť 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demozín, izodemozín, 3-metylhistidín, norvalín, beta-alanín, gama-aminomaslovú kyselinu, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionín sulfón. Do rozsahu proliečiv tiež spadajú zlúčeniny, v ktorých k hore uvedeným substituentom zlúčeniny všeobecného vzorca I sú prostredníctvom karbonylového uhlíka postranného reťazca proliečiva pripojené karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny.
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné pri liečení radu rôznych chorôb
- 20 a že pri liečení konkrétnych chorôb je možné zlúčeniny podlá vynálezu kombinovat s rôznymi už existujúcimi terapeutickými činidlami, ktoré sú užitočné pri ich liečení.
Pri liečení reumatoídnej artritídy je zlúčeniny podlá vynálezu možné kombinovat s takými činidlami, ako sú inhibítory TNF-α, ako anti-TNF monoklonálnymi protilátkami a molekulami imunoglobulínu receptoru TNF (ako je Enbrel(Rb, nízkou dávkou metotrexatu, lefunimidu, hydroxychlorochinu, d-penicilamínu, auranofinu alebo parenterálnym alebo perorálnym zlatom.
Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné použit v kombinácii s existujúcimi terapeutickými činidlami na liečbu osteoartritídy. Ako činidlá vhodné na túto kombináciu je možné uviest štandardné nesteroidné protizápalové činidlá (NSAID), ako piroxikam, diklofenak, propiónové kyseliny, ako naproxen,. flubiprofén, fenoprofén, ketoprofén a ibuprofén, fenamáty, ako mefenámovú kyselinu, indometacín, sulindak, apazón, pyrazolóny, ako fenylbutazón, salicyláty, ako aspirín, inhibítory COX-2, ako celekoxib a rofekoxib, analgetiká a intraartikulárne terapie, ako kortikosteroidy a hyalurónové kyseliny, ako hyalgan a sinvisc.
Zlúčeniny podlá vynálezu je dalej možné používat v kombinácii s protirakovinovými činidlami, ako je endostatin a angiostatin, alebo cytotoxickými liečivami, ako je adriamycín, daunomycín, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidmi, ako je vinkristín, a antimetabolity, ako je metotrexat.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné rovnako použit v kombinácii s kardiovaskulárnymi činidlami, ako sú blokátory vápnikového kanálu, činidlá znižujúce lipidy, ako statiny, fibráty, beta-blokátory, inhibítory Ace, antago21 nisty receptoru angiotenzínu-2 a inhibítory agregácie krvných doštičiek.
Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné kombinovať s CNS činidlami, ako sú antidepresiva (ako sertralín), antiparkinsonika (ako deprenyl, L-dopa, requip, miratex, inhibítory MAOB, ako selegin a ra.sagilín, inhibítory comP, ako je Tasmar, inhibítory A-2, inhibítory spätného vychytávania dopamínu, antagonisty NMDA, agonisty nikotínu, agonisty dopamínu a inhibítory neuronálny oxid dusný syntázy) a antialzheimerovskými liečivami, ako sú Aricept, takrín, inhibítory COX-2, propentofylín alebo metryfonát.
Do úvahy tiež prichádzajú kombinácie zlúčenín podlá vynálezu s činidlami proti ostéoporóze, ako je droloxifén alebo fosomax a imunosupresívami, ako je FK-506 a rapamycín.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Nasledujúce reakčné schémy ilustrujú prípravu zlúčenín podlá vynálezu. Pokial to nie je uvedené inak, n, R1, R2, Q a Z májú v týchto schémach a nadväzujúcej diskusii hore uvedený význam.
<*·
IV
Schéma
- pokračovanie
HO.,
« f!
- 24 Schéma 2
XIV
XII
Schéma 2 pokračovanie
o
- 26 Schéma 3
O
PG2O^\^_so2q
XII >
Ό'
O R1
N—SO2Q
XVII
XVI
XV
I r r 'r
Schéma 4
XVilI
HO
Γ r
- 28 Schéma 1 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu CH2. Pri postupe pódia tejto schémy sa zlúčenina všeobecného vzorca I pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca II hydrogenolýzou pod atmosférou vodíka v prítomnosti katalyzátoru v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Ako vhodné katalyzátory je možné uviesť 5% paládium na sírane bárnatom alebo 5% paládium na uhlíku, prednostne 5% paládium na sírane bárnatom. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad alkoholy, ako etanol, metanol alebo izopropylalkohol, prednostne metanol. Hore opísanú reakciu je možné vykonávať za tlaku asi 0,1 až asi 0,5 MPa, prednostne za tlaku 0,3 MPa. Vhodná reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 20°C (teploty miestnosti) do asi 60°C, prednostne od asi 20 do asi 25°C (tzn. teplota miestnosti). Reakcia je dokončená v počas asi 0,5 hodiny až asi 5 hodín, prednostne počas asi 3 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca III reakciou s oxidačným činidlom v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Ako vhodné oxidačné činidlá je možné uviesť metachlórperbenzoovú kyselinu, peroxid vodíka alebo peroxoboritan sodný, prednostne metachlórperbenzoovú kyselinu. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad halogénované rozpúšťadlá, ako metylénchlorid alebo chloroform, prednostne metylénchlorid. Vhodná reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 0°C do asi 60°C, prednostne od asi 20 do asi 25°C (tzn. teplota miestnosti). Reakcia je dokončená počas asi 0,5 hodiny až asi 24 hodín, prednostne počas asi 16 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca IV reakciou s hydrochloridom
O-benzylhydroxyamínu, aktivačným činidlom a bázou v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Ako vhodné aktivačné činidlá je t
možné uviesť (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát alebo hydrochlorid l-(3-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, prednostne (benzotriazol-l-yloxy) tris (dimetylamino) f osf óniumhexaf luórf osf át Vhodnými bázami sú napríklad terciárne amíny, ako trietylamín, diizopropyletylamín alebo 4-N,N-dimetylaminopyridín, prednostne diizopropyletylamín. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 60°C, prednostne pri asi 50’C. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad N,N-dimetylformamid, halogénované rozpúšťadlá, ako metylénchlorid a chloroform, alebo étery, ako tetrahydrofurán alebo dietyléter, pričom prednosť sa venuje N,N-dimetylformamidu. Reakcia je dokončená počas asi 4 až asi 48 hodín, prednostne počas 16 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca V reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca QSH, kde Q má hore uvedený význam, v prítomnosti silnej bázy v aprotickom polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť hydrid sodný, diizopropylamid lítny, terc-butoxid draselný, amid sodný alebo hydrid sodný, prednostne hydrid sodný. Vhodnými rozpúšťadlami sú étery (ako tetrahydrofurán, dietyléter alebo 1,2-dimetoxyetán) alebo N,N-dimetylformamid, pričom prednosť má tetrahydrofurán. Hore uvedená reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi -78 do asi 0°C, prednostne pri asi 22°C (tzn. teplote miestnosti) počas 30 minút až asi 24 hodín, prednostne 2 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca VI dehydratáciou v prítomnosti terciárnej amínovej bázy, prednostne trietylamínu, prípadne v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, a dehydratačného činidla v inertnom rozpúšťadle. Ako vhodné dehydratačné činidlá je možné uviesť anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny, anhydrid metánsulfónovej kyseliny, metánsulfonylchlorid, * e p-toluénsulfonylchlorid alebo benzénsulfonylchlorid, prednostne benzénsulfonylchlorid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad dietyléter alebo dichlórmetán. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi -80 do asi 0°C, prednostne pri asi 0‘C, počas asi 10 minút až asi 4 hodín, prednostne asi 1 hodiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde PG1 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, zmydelnením bázou, ako hydroxidom lítnym, v rozpúšťadlovej zmesi. Rozpúšťadlová zmes obsahuje vodu a metanol alebo vodu, metanol a tetrahydrofurán. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 60 do asi 120°C, prednostne pri teplote spätného toku použitej rozpúšťadlovej zmesi, počas asi 30 minút až asi 24 hodín, prednostne počas 16 hodín.
Exo-hydroxymetylový izomér zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, zvyčajne tak, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca VIII v inertnom aromatickom rozpúšťadle, prednostne benzéne alebo toluéne, ochladí na asi -40 až -20’C, prednostne -40’C a pridá k nemu vhodné chránené redukčné činidlo, prednostne diizobutylalumíniumhydrid, v inertnom aromatickom rozpúšťadle, pričom sa teplota udržuje pod -25’C. Po dokončení prídavku sa teplota reakčnej zmesi asi 3 hodiny udržuje pod 0’C a pri asi -15’C sa k nej pridá protické rozpúšťadlo, prednostne etanol. Výsledná zmes sa pri asi -15’C asi 1 hodinu mieša, potom sa k nej pridá tetrahydroboritan sodný. Reakčná zmes sa počas 2 až 24 hodín, prednostne asi 16 hodín, za miešania nechá zahriať na teplotu miestnosti.
Endo-hydroxymetylový izomér zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripraviť z exo-hydroxymetylovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI radom stupňov, ktoré umožňujú premeniť stereochémiu atómu uhlíka nesúceho hydroxymetylskupinu a karboxyskupinu. Exo-hydroxymetylový izomér zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa najskôr premení na zodpovedajúci benzylester. Následnou Jonesovou oxidáciou alkoholu na karboxylovú kyselinu a vytvorením alkylesteru (metyl- alebo etylesteru) sa získa intermediárny zmesový benzylalkylester (tzn. exo-ester je metyl- alebo etylester a endo-ester je benzylester). Skupina benzylesteru sa potom odstráni hydrogenolýzou a výsledná karboxylová kyselina sa redukuje na alkohol redukciou diboránom, čím sa získa endo-hydroxymetylový izomér zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde PG1 predstavuje etylskupinu alebo metylskupinu, sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca IX, kde L predstavuje metánsulfonylskupinu, benzénsulfonylskupinu alebo p-toluénsulfonylskupinu, reakciou s dimetyl- alebo diétylmalonátom v prítomnosti silnej bázy, ako hydridu sodného, v polárnom rozpúšťadle, ako Ν,Ν-dimetylformamide, počas asi 4 až asi 24 hodín, prednostne asi 16 hodín. Hore uvedená reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 70 do asi 150°C, prednostne pri asi 140’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú známe alebo je možné ich pripraviť spôsobmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore.
Zlúčeniny všeobecného vzorca QSH je možné pripravovať reakciou aikyl- alebo arylhalogenidu s hydrogensulfidom sodným spôsobom opísaným v Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 360 a 589 (3. vydanie, 1985). Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca QSH tiež možné pripravovať reakciou aryldiazóniovej soli s hydrogensulfidom sodným spôsobom opísaným v hore uvedenej publikácii March, str. 601. Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca QSH tiež možné
C Γ pripraviť reakciou Grignardovho činidla so sírou spôsobom opísaným v hore uvedenej publikácii March, str. 550. Zlúčeniny všeobecného vzorca QSH je možné tiež pripraviť redukciou sulfonylchloridu, sulfónovej kyseliny alebo disulfidu spôsobom opísaným v hore uvedenej publikácii March, str. 1107 a 1110.
Schéma 2 sa týka výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu >NR1 a R1 predstavuje vodík.
Pri postupe podlá tejto schémy je zlúčeninu všeobecného vzorca I možné pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca X hydrogenolýzou pod atmosférou vodíka v prítomnosti katalyzátoru v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Ako vhodné katalyzátory je možné uviesť 5% paládium na sírane bárnatom alebo 5% paládium na uhlíku, prednostne 5% paládium na sírane bárnatom. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad alkoholy, ako etanol, metanol alebo izopropylalkohol, prednostne me.tanol. Hore uvedenú reakciu je možné vykonávať za tlaku 0,1 až 0,5 MPa, prednostne asi 0,3 MPa. Vhodná teplota pre hore uvedenú reakciu leží v rozmedzí od asi 20°C (teploty miestnosti) do asi 60°C, prednostne od asi 20°C do asi 25°C (tzn. teplota miestnosti). Reakcia je dokončená počas asi 0,5 hodiny až asi 5 hodín, prednostne asi 3 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca X sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca XI reakciou s hydrochloridom O-benzylhydroxylamínu v prítomnosti katalyzátoru a bázy v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Ako vhodné katalyzátory je možné uviesť (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát alebo hydrochlorid l-(3-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, prednostne (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino )fosfóniumhexafluórfosfát. Vhodnými bázami sú napríklad terciárne amíny, ako trietylamín, diizopropyletylamín alebo 4-N,N-dimetylaminopyridín, prednostne diizopropyletylamín. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí <· c t r ,· - η r ŕ r f ' r t- r e· r f r r r od asi 0 do asi 60 °C, prednostne pri asi 50°C. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad N,N-dimetylformamid alebo halogénované rozpúšťadlá, ako metylénchlorid a chloroform, pričom prednosť má N,N-dimetylformamid. Reakcia je dokončená počas asi 4 až asi 48 hodín, prednostne počas 16 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca XII, kde PG2 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, zmydelnením bázou, ako hydroxidom sodným, v rozpúšťadlovej zmesi, ako zmesi vody a etanolu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 60 do asi 100°C, prednostne približne pri teplote spätného toku použitej rozpúšťadlovej zmesi, počas asi l dňa až 10 dní, prednostne asi 6 dní.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, kde PG2 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca XIII, kde PG2 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca QSO2C1 v prítomnosti bázy, ako trietylamínu, a polárneho rozpúšťadla. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť N,N-dimetylformamid, tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán, dioxán, vodu alebo acetonitril, prednostne N,N-dimetylf ormamid. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, prednostne počas asi 16 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, kde PG2 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca XIV, kde PG2 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, hydrolýzou v prítomnosti vodnej minerálnej kyseliny a rozpúšťadla, ako dietyléteru. Ako vhodné minerálne kyseliny je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu sírovú, prednostne kyselinu chlorovodíkovú. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 50°C, e p. r e p .· * e e > r r p r i · - r r r r c c r '
- 34 prednostne od asi 20 do asi 25°C (tzn. pri teplote miestnosti) počas asi 2 až asi 48 hodín, prednostne asi 16 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, kde PG2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo benzylskupinu sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca IX, kde L predstavuje metánsulfonylskupinu, benzénsulfonylskupinu alebo p-toluénsulfonylskupinu, reakciou s metyl-, etyl- alebo benzylesterom N-difenylmetylénglycínu v prítomnosti silnej bázy, ako hydridu sodného, v polárnom rozpúšťadle, ako N,N-dimetylformamide, počas asi 4 až asi 24 hodín, prednostne asi 16 hodín. Hore uvedená reakcia sa uskutočňuje pri asi 70 až asi 140‘C, prednostne pri asi 100’C. Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, kde PG2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo benzylskupinu, sa získajú vo forme zmesi diastereomérov, ktorú je možné rozdeliť pri použití chromatografických postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca QSO2C1 a zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú známe alebo dostupné na trhu alebo je možné ich pripraviť spôsobmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore.
Schéma 3 sa týka výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu NR1 a R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu vzorca -(CH2)nCO2R2, kde n predstavuje číslo 1, 3, 4, 5 alebo 6 a R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Pri postupe podlá schémy 3 sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu NR1 a R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu vzorca -(CH2)nCO2R2, kde n predstavuje číslo 1, 3, 4, 5 alebo 6 a R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca XV hydrogenolýzou pod atmosférou vodíka v prítomnosti katalyzátoru v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Ako vhodné katalyzátory je možné uviesť 5% paládium na sírane bárnatom alebo 5% paládium na uhlíku, prednostne 5% paládium na sírane bárnatom. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad alkoholy, ako etanol, metanol alebo izopropylalkohol, prednostne metanol. Hore opísanú reakciu je možné vykonávať za tlaku asi 0,1 až asi 0,5 MPa, prednostne za tlaku 0,3 MPa. Vhodná reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 20°C (teplota miestnosti) do asi 60°C, prednostne od asi 20 do asi. 25’C (tzn. teplota miestnosti). Reakcia je dokončená počas asi 0,5 hodiny až asi 5 hodín, prednostne počas asi 3 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca XV sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca XVI reakciou s hydrochloridom 0-benzylhydroxylamínu v prítomnosti katalyzátoru a bázy v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Ako vhodné katalyzátory je možné uviesť (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát alebo hydrochlorid l-(3-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, prednostne (benzotriazol-1-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát. Vhodnými bázami sú napríklad terciárne amíny, ako trietylamín, diizopropyletylamín alebo 4-N,N-dimetylaminopyridín, prednostne diizopropyletylamín. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 60°C, prednostne pri asi 50’C. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad N,N-dimetylformamid, halogénované rozpúšťadlá, ako metylénchlorid alebo chloroform, pričom prednosť má N,N-dimetylformamid. Reakcia je r r
- 36 dokončená počas asi 4 až asi 48 hodín, prednostne počas 16 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca XVI sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca XVII odstránením benzylovej chrániacej skupiny. Konkrétne sa benzylová chrániaca skupina odstraňuje hydrogenolýzou pri použití paládia alebo paládia na uhlíku v rozpúšťadle, ako metanole alebo etanole, počas asi 30 minút až asi 48 hodín, prednostne 16 hodín, pri teplote asi 20 až asi 25°C (tzn. teplote miestnosti).
Zlúčenina všeobecného vzorca XVII sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca XII, kde PG2 predstavuje benzylskupinu, reakciou s reaktívnym derivátom alkoholu všeobecného vzorca R1OH, ako metánsulfonátovým, p-toluénsulfonátovým, chlórovým, brómovým alebo jódovým derivátom, prednostne jódovým derivátom, v prítomnosti bázy, ako uhličitanu draselného alebo hydridu sodného, prednostne hydridu sodného, a polárneho rozpúšťadla, ako Ν,Ν-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša asi 60 minút až asi 48 hodín, prednostne asi 16 hodín, pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, kde PG2 predstavuje benzylskupinu, sa pripravia spôsobom opísaným v súvislosti so schémou 2.
Schéma 4 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu >NR1, kde R1 predstavuje skupinu -(CH2)2CO2R2 (tzn. n = 2) a R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Pri postupe podlá schémy 4 sa taká zlúčenina všeobecného vzorca I pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca
XVIII, kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, reakciou s oxalylchloridom alebo tionylchloridom, r r prednostne oxalylchloridom, a katalyzátorom, prednostne asi 2 % Ν,Ν-dimetylformamidu, v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, za vzniku chloridu kyseliny in situ, ktorý sa nechá následne reagovať s O-trimetylsilylhydroxylaminom v prítomnosti bázy, ako pyridínu, 4-N,N-dimetylaminopyridínu alebo trietylamínu, prednostne pyridínu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi 22°C (tzn. teplote miestnosti) počas asi l hodiny až asi 12 hodín, prednostne asi 1 hodiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII, kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca XIX, kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, redukciou v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné redukčné činidlá je možné uviest vodík v prítomnosti paládia a vodík v prítomnosti paládia na uhlíku, prednostne vodík v prítomnosti paládia na uhlíku. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad metanol, etanol a izopropylalkohol, prednostne etanol. Hore uvedená reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi 22°C (tzn. pri teplote miestnosti) počas 1 dňa až 7 dní, prednostne asi 2 dni.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIX, kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca XII, kde PG2 predstavuje benzylskupinu, Michaelovou adíciou propiolátového esteru a bázy v polárnom rozpúšťadle. Vhodnými propiolátmi sú zlúčeniny všeobecného vzorca H-C=C-CO2R2, kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Ako vhodné bázy je možné uviest tetrabutylamóniumfluorid, uhličitan draselný a uhličitan cézny, prednostne tetrabutylamóniumfluorid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad tetrahydrofurán, acetonitril, terc-butanol a Ν,Ν-dimetylformamid, prednostne tetrahydrofurán.
Hore uvedená reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi -10 do asi 60°C, prednostne od 0°C do asi 22°C (tzn. teplote miestnosti). Zlúčenina všeobecného vzorca XIX sa získa vo
P f f * Γ - r P
P f · P t- ľ. ; i· F f f < P forme zmesi geometrických izomérov dookola olefínickej dvojnej väzby; oddeľovanie týchto izomérov nie je nutné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, kde PG2 predstavuje benzylskupiňu, je možné pripravovat spôsobom znázorneným v schéme 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu >NR1, kde R1 predstavuje skupinu vzorca -(CH2)nCO2R2, kde n predstavuje číslo 1 až 6 a predstavuje vodík, je možné pripravovat zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu >NR , kde R predstavuje skupinu vzorca -(CH2)nCO2R2, kde n predstavuje číslo 1 až 6 a R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zmydelnením pri použití bázy, ako hydroxidu sodného v protickom rozpúšťadle, ako etanole, metanole alebo vode alebo rozpúštadlovej zmesi, ako je zmes vody a etanolu, vody a toluénu alebo vody a tetráhydrofuránu. Prednostným rozpúšťadlovým systémom je voda a etanol. Reakcia sa uskutočňuje počas 30 minút až 24 hodín, prednostne asi 2 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť rôzne soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Hoci také soli musia byť na podávanie cicavcom farmaceutický vhodné, v praxe je často žiadúce zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi izolovať najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, ktorá sa potom reakciou s alkalickým činidlom lahko premení späť na volnú bázu. Volná báza sa následne premení na farmaceutický vhodnú adičnú sol s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami je možné lahko pripravovat tak, že sa bázická zlúčenina nechá reagovať s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médie alebo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako metanole alebo etanole.
I
Γ i: C c c «
- 39 l
Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná pevná soí.
Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí hore uvedených bázických zlúčenín podía vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, tzn. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviest hýdrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogénfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (tzn. 1,1'-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúcimi rôzne farmaceutický vhodné katióny. Ako príklady solí s bázami je možné uviesť soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, predovšetkým soli sodné a soli draselné. Všetky tieto soli sa pripravujú obvyklými postupmi. Chemické bázy, ktoré sa používajú ako činidlá pri príprave farmaceutický vhodných solí zlúčenín podía vynálezu sú bázy, s ktorými kyslé zlúčeniny všeobecného vzorca I tvoria netoxické soli. Ako príklady netoxických solí s bázami je možné uviesť soli s farmakologicky vhodnými katiónmi, ako katióny sodíka, draslíka, vápnika a horčíka. Soli kyslých zlúčenín podía vynálezu s bázami je možné íahko pripravovať tak, že sa kyslá zlúčenina nechá reagovať s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny, potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha, prednostne pri zníženom tlaku. Alternatívne je také soli tiež možné pripravovať tak, že sa zmieša roztok kyslej zlúčeniny v nižšom alkanole s roztokom požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok sa hore opísaným spôsobom odparí do sucha. V obidvoch prípadoch • · « c
I « » e t * c r r « · sa reakčné činidlá prednostne používajú v stechiometrických množstvách, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximalizácia výťažkov požadovaného konečného produktu.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto opise súhrnne označované názvom zlúčeniny podlá vynálezu) inhibovať metaloproteinázy alebo cicavčí reprolyzín, čiže účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri liečení chorôb, ktoré sú charakteristické uplatňovaním metaloproteinázy alebo produkciou faktoru nekrózy nádorov, je demonštrovaná v nasledujúcich in vitro skúšobných postupoch.
Biologické skúšky
Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)
Humánna rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom. Množstvo trypsínu sa pre každú várku kolagenázy I optimalizuje, ale pri typickej reakcii sa používa pomer 5 μg trypsínu na 100 μg kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 10 minút a potom sa 1 k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 mg/10 mg trypsínu) sójového inhibítoru trypsínu.
t
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa vykoná j ich riedenie podlá nasledujúcej schémy:
i lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ í
Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných jamiek 96-jamkovej misky microfluór. Konečná koncentrácia inhibítoru po pridaní enzýmu ! a substrátu je znížená v pomere 1 : 4. V jamkách D7 až D12 f Γ
- 41 sú umiestnené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v jamkách Dl až D6 sú umiestnené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza I sa zriedi na koncentráciu 240 ng/ml a do príslušných jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 ml zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške je 60 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA) NH2) sa vyrobí ako 5mM rezervný roztok dimetylsulfoxidu a potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 ml substrátu do jamky misky microfluor, čím sa dosiahne lOmM koncová koncentrácia.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa vykonáva pri teplote miestnosti, pričom jej zvyčajné trvanie je 3 hodiny.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislosť fluorescencie od času (údaje z troch replikácií sa spriemerujú). Na stanovenie hodnôt IC5Q sa zvolí časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (aspoň päťnásobok v porovnaní so slepým pokusom) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (zvyčajne okolo asi 120 minút). Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od údajov v čase 120 minút. Údaje sa vynášajú do grafu ako koncentrácia inhibítoru proti percentuálnemu potlačeniu (podiel fluorescencie inhibítoru a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100). Hodnoty sa určia z koncentrácie inhibítoru, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50% potlačenie.
t 9
- 42 Pokial sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03mM, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0,3mM, 0,03mM a 0,003mM.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Humánna rekombinantná 72kD želatináza (MMP-2, želatináza A) sa aktivuje počas 16 až 18 hodín lmM p-aminofenylmerkuryacetátom (z čerstvo pripraveného lOOmM rezervného roztoku v 0,2M hydroxide sodnom) pri 4eC za mierneho kývania.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa vykoná ich sériové riedenie skúškovým tlmivým roztokom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný> 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý a 0,02% (objemovo) Brij-35) podlá nasleduj úcej schémy:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Pokial je to nutné, ďalšie riedenia sa vykonajú podlá rovnakej schémy. Každá skúška sa vykoná minimálne s štyrmi koncentráciami inhibítoru pre každú zlúčeninu.
Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s gulatým dnom 96-jamkovej čiernej misky microfluor. Skúška sa vykonáva pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítoru sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (tzn. 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ atď.). V trojitom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
f. c
- 43 ~ r r c r. r
Aktivovaný enzým so skúškovým tlmivým roztokom sa zriedi na koncentráciu 100 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 25 ng/ml (0,34nM).
Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) sa vyrobí ako 5mM rezervný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne ΙΟμΜ koncová koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm). Skúška sa vykonáva pri teplote miestnosti pri použití zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie od času. Na stanovenie hodnôt IC^q sa zvolí časný časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od údajov v neskoršom čase. Získané údaje sa potom vyjadria ako percento enzymatickej kontroly (podiel fluorescencie inhibítoru a fluorescencie pozitívnej enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100). Údaje sa vynesú do grafu ako koncentrácie inhibítoru proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítoru, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
Inhibícia aktivity stromelyzínu (MMP-3)
Ľudský rekombinantný stromelyzín (MMP-3, stromelyzín-1) sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetátom) « ·
- 44 r n r r e r f r r «: »· ŕ C í· (z čerstvo pripraveného lOOmM rezervného roztoku v 0,2M hydroxidu sodném) počas 20 až 22 hodín pri 30°C.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa vykoná ich sériové riedenie skúškovým tlmivým roztokom (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý a 0,05% (objemovo) Brij-35) podía nasledujúcej schémy:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Pokiaí je to nutné, čfalšie riedenia sa uskutočnia podía rovnakej schémy. Každá skúška sa vykonáva minimálne s štyrmi koncentráciami inhibítoru pre každú zlúčeninu.
Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guíatým dnom 96-jamkovej čiernej misky microfluor. Skúška sa vykonáva pri konečnom objemu 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítoru sú výsledkom dalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (tzn. 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ atd.). V trojitom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
Aktivovaný enzým so skúškovým tlmivým roztokom sa nariedi na koncentráciu 200 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 50 ng/ml (0,875nM).
Substrát (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-ArgLys(Dnp)-NH2) sa vyrobí ako lOmM rezervný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom na 6μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne 3μΜ konečná koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 p r • o
9? Γ Γ f r * f » f -· r r r r r t, c f f <·.
y ~ r r ' f ‘
- 45 nm). Skúška sa vykonáva pri teplote miestnosti pri použití zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie od času. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí časný časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenn sa odčíta od údajov v neskoršom čase. Získané údaje sa potom vyjadria ako percento enzymatickej kontroly (podiel fluorescencie inhibítoru a fluorescencie pozitívnej enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100). Údaje sa vynesú do grafu ako koncentrácie inhibítoru proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítoru, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
Inhibíciu aktivity stromelyzínu je tiež možné skúšať pri použití (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) (3μΜ) za podmienok, za ktorých sa vykonáva skúška inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1).
Ľudský stromelyzín sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetátom) a zriedi na konečnú koncentráciu 50 ng/ml. Inhibítory sa zriedia ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1) na konečné koncentrácie 30 μΜ, 3 μΜ, 0,03 μΜ v trojitom opakovaní pre každú koncentráciu.
V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch počas 3 hodín sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm).
Hodnoty IC50 sa stanovia ako pri inhibícii ludskej kolagenázy (MMP-1). Pokial sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03mM, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0,03mM, 0,003mmM, 0,0003mmM a 0,00003mM.
Hodnoty IC5Q sa stanovia rovnakým spôsobom ako pre kolagenázu.
Inhibícia MMP-13
Ľudský rekombinantný MMP-13 sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetátom) počas 2 hodín pri 37°c'a potom sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý, 0,02% (objemovo) Brij-35) na koncentráciu 240 ng/ml. Do každej jamky v 96-jamkovej miske microfluor sa pridá 25 μΐ zriedeného enzýmu. V jamke sa pri skúške enzým ešte zriedi v pomere 1 : 4 prídavkom inhibítoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške je 60 ng/ml.
Vyrobia sa dimetylsulfoxidové rezervné roztoky inhibítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým tlmivým roztokom pri použití systému riedenia inhibítoru, ktorý je uvedený v opise skúšky inhibície íudskej kolagenázy 1 (MMP-1). Do jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou (trojmo). Konečná koncentrácia pri skúške je 30mM, 3mmM, 0,3mmM a 0,03mmM.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície íudskej kolagenázy 1 (MMP-1) a do každej jamky sa pridá vždy 50 μΐ vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne koncová skúšková koncentrácia 10μΜ. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.
- 47 t* r
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítoru, zatial čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty ICg0 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy 1 (MMP-1). Pokial sú uvedené hodnoty IC^q nižšie ako 0,03mM, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3mM, 0,03mmM, 0,003mmM a 0,0003mM.
Inhibícia produkcie TNF
Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF, a teda ich použitelnosť na liečbu chorôb, pri ktorých dochádza k produkcii TNF, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Z anti-koagulovanej ludskej krve sa izolujú ludské jednojadrové bunky pri použití jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom soínom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analyzátoru Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Costar) sa umiestni vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (koncová koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok vykonávajú s tromi replikáciami. Po štyrhodinovej inkubácii pri 37’C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcej oxid uhličitý sa misky vyberú a vykoná sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF-α pri použití súpravy R&D ELISA.
r r
- 48 Inhibícia produkcie rozpustného TNF-a
Schopnosť zlúčenín alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať celulárne uvolňovanie TNF-α, a teda ich použitelnosť na liečenie chorôb, na ktorých sa podiela disregulácia rozpustného TNF-α, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Spôsob hodnotenia aktivity rekombinantného enzýmu konvertujúceho TNF-a
Expresia rekombinantného TACE
DNA fragment kódujúci signálnu sekvenciu, preprodoménu, prodoménu a katalytickú doménu TACE (aminokyseliny 1 až 473) je možné amplifikovat polymerázou katalyzovanou reťazovou reakciou pri použití knižnice cDNA ludských plúc ako templátu. Amplifikovaný fragment sa potom klonuje do vektoru pFastBac. DNA sekvencia inzertu sa potvrdí pre obidva reťazce. Bacmid pripravený pri použití pFastBac v E. coli DHlOBac sa transfekuje do hmyzích buniek SF9. Vírusové častice sa potom amplifikujú do štádia Pl, P2, P3. P3 vírusom sa infikujú ako bunky Sf9, tak hmyzie bunky High Five. Infikované bunky sa nechajú rásť,48 hodín pri 27°C. Médium sa zhromaždí a použije sa na skúšky a ďalšiu purifikáciu.
Príprava substrátu so zhasnutou fluorescenciou
Pripraví sa model peptidového substrátu TNF-a (Ly-LeucínAlanínGlutamínAlanínValínArginínSerín-SerínLyzín(CTMR)-Arginín, kde Ly = žlť Lucifer a CTMR = karboxytetrametylrodamín, a koncentrácia sa stanoví podlá absorbancie pri 560 nm (E560, 60 000 M-1CM-1) spôsobom opísaným v Geoghegan, KF, Improved method for converting an un- 49 modified peptid to an energy-transfer substráte for a proteinase, Bioconjugate Chem. 7, 385 až 391 (1995). Tento peptid obsahuje stepné miesto na pro-TNF, ktoré sa in vivo štiepi enzýmom TACE.
Expresia rekombinantného TACE
DNA fragment kódujúci signálnu sekvenciu, preprodoménu, prodoménu a katalytickú doménu TACE (aminokyseliny 1 až 473) sa amplifikuje polymerázou katalyzovanou reťazovou reakciou pri použití cDNA knižnice ludských plúc ako templátu. Amplifikovaný fragment sa klonuje do vektoru pFastBac. DNA sekvencia inzertu sa potvrdí pre obidva reťazce. Bacmid pripravený pri použití pFastBac v E. coli DHlOBac sa transfekuje dó hmyzích buniek SF9. Vírusové častice sa potom amplifikujú do štádia Pl, P2, P3. P3 vírusom sa infikujú ako bunky Sf9, tak hmyzie bunky High Five. Infikované bunky sa nechajú rásť 48 hodín pri 27°C. Médium sa zhromaždí a použije sa na skúšky a ďalšiu purifikáciu.
Enzymatická reakcia
Reakcia sa vykonáva na 96-jamkových miskách (Dynatech), z ktorých každá obsahuje 70 μΐ tlmivého roztoku (25mM Hepes-HCl, pH 7,5 a 20μΜ chlorid zinočnatý), 10 μΐ ΙΟΟμΜ substrátu so zhasnutou fluorescenciou, 10 μΐ 5% roztoku skúšanej zlúčeniny v dimetylsulfoxide a enzým r-TACE v množstve, ktoré vyvolá 50% štiepenie počas 60 minút, pri celkovom objeme 100 μΐ. Špecifickosť enzýmového štiepenia v mieste amidovej väzby medzi alanínom ä valínom sa potvrdí pomocou HPLC a hmotnostnéj spektrometrie. Počiatočná hodnota štiepenia sa monitoruje meraním zvýšenia fluorescencie pri 530 nm (excitácia pri 409 nm) počas 30 minút. Pri skúške sa sleduje 1) pozadie fluorescencie substrátu, 2) fluorescencia úplne rozštiepeného substrátu a 3) zhášanie alebo narastanie fluorescencie roztoku obsahujúceho skúšanú zlúčeninu.
Údaje sa analyzujú nasledujúcim postupom. Hodnoty kontrolných reakčných zmesí, ktoré neobsahujú skúšanú zlúčeninu, sa spriemerujú, čím sa stanoví 100% hodnota. Hodnota reakcie v prítomnosti skúšanej zlúčeniny sa porovná s hodnotou bez prítomnosti zlúčeniny a tento podiel sa zaznamená do tabulky ako percento kontroly bez skúšanej zlúčeniny. Výsledky sa vynesú do grafu ako % kontroly proti logaritmu koncentrácie zlúčeniny a stanoví sa polovina maxima alebo hodnota IC50.
Všetky zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú hodnotu IC50 menej ako ΙμΜ, prednostne menej ako 50nM. Najvýhodnejšie zlúčeniny podlá vynálezu sú aspoň stokrát menej účinné proti r-MMP-1 ako pri hore uvedenom TACE stanovení.
Skúška na ludských monocytoch
Z anti-koagulovanej ludskej krve sa izolujú ludské jednojadrové bunky pri použití jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom solnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analyzátoru Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Costar) sa umiestni vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (koncová koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok vykonávajú a tromi replikáciami. Po štyrhodinovej inkubácii pri 37°C v inkubátore so zvlhčenou atmo♦ r r »· sférou obsahujúcou oxid uhličitý sa misky vyberú a vykoná sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF-α pri použití súpravy R&D ELISA.
Agrekanázová skúška
Primárne chondrocyty ošípaných sa izolujú z chrupky kĺbu postupným štiepením trypsínom a kolagenázou a ďalej štiepia kolagenázou cez noc. 2 x 105 buniek sa navzorkuje do každej jamky 48-jamkovej misky s 5 μΟί/ιηΙ 35S (1000 Ci/mmol) síry v type I kolagénom potiahnutých misiek. Bunky sa udržujú asi 1 týždeň pri 37’C pod atmosférou 5% oxidu uhličitého, aby došlo k začleneniu značky do proteoglykánovej matrice.
V noci pred zahájením skúšky sa monovrstvy chondrocytov premyjú dvakrát v DMEM/1% PSF/G a cez noc inkubujú v čerstvom DMEM/1% FBS.
Nasledujúce ráno sa chondrocyty premyjú jednou DMEM/1% PSF/G, posledný premývací kúpeí sa ponechá na miskách v inkubátore a medzitým sa pripravia zriedené roztoky skúšaného liečiva.
Médiá a zriedené roztoky sa pripravia spôsobom uvedeným v nasledujúcej tabuíke:
Kontrolné médium samotné DMEM (kontrolné médium)
IL-1 médium DMEM+IL-1 (5 ng/ml)
Zriedené roztoky liečiva Pripraví sa rezervný roztok každej zlúčeniny v DMSO s koncentráciou lOmM. Pripraví sa 100μΜ rezervný roztok každej zlúčeniny v DMEM na 96-jamkovej miske.
Roztoky sa cez noc skladujú v mrazničke.
Nasledujúci deň sa vykonajú sériové riedenia v DMEM s IL-1 na koncentráciu 5μΜ, 500nM a 50nM.
Posledný kúpe! sa z jamiek odsaje a 50 μΐ zriedeného roztoku zlúčeniny pripraveného hore opísaným spôsobom sa pridá k 450 μΐ IL-1 média v príslušných jamkách 48jamkovej misky.
Konečné koncentrácie zlúčeniny sú 500nM, 50nM a 5nM.
Všetky vzorky sa pripravujú trojmo s jedinou kontrolnou vzorkou a IL-1 vzorkou na každej miske.
Misky sa označia a použije sa iba 24 vnútorných jamiek. Na jednej z misiek sa niekolko stĺpcov pripraví ako IL-1 (bez liečiva) a kontrolný (žiadny IL-1, žiadne liečivo). Pri týchto kontrolných stĺpcoch sa periodicky sleduje počet impulzov, aby sa monitorovalo uvolňovanie 35S-proteoglykánu. Do jamiek sa pridá kontrolné médium a IL-1 médium (450 μΐ) a potom zlúčenina (50 μΐ), čím sa zaháji skúška. Misky sa inkubujú pri 37°C v atmosfére 5% oxidu uhličitého.
Pri asi 40 až 50% uvolnení (keď počet impulzov za minútu IL-1 média predstavuje 4 až 5x násobok kontrolného média), podlá kvapalinovej scintilácie (LSC) vzoriek média, sa skúška ukončí (9 až 12 hodín). Z všetkých jamiek sa odstráni médium a umiestni sa do scintilačných trubíc. Po pridaní scintilátu sa získajú hodnoty rádioaktívnych impulzov (LSC). Do každej misky sa pridá 500 μΐ papaínového štepiaceho tlmivého roztoku (0,2M Tris, pH 7,0, 5mM EDTA, 5mM DDT a 1 mg/ml papaínu, aby sa solubilizovali bunkové vrstvy.
r r
- 53 e e
<
t
Misky s štepiacim roztokom sa inkubujú cez noc pri 60 ’C. Nasledujúci deň sa z misiek odstráni bunková vrstva a bunky sa umiestnia do scintilačných trubíc. Pridá sa scintilát a stanoví sa počet impulzov vzoriek (LSC).
Stanoví sa percentuálny podiel uvoínenéhó izotopu z celkového množstva prítomného v každej jamke. Vyrátajú sa priemerné hodnoty pre trojice vzoriek a odčíta sa kontrolné pozadie. Stanoví sa percento inhibície pri zlúčenine, pričom sa za základ považujú vzorky IL-1 ako 0% inhibícia (100% celkovo nameranej hodnoty).
Na podávanie človeku za účelom inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktúru nekrózy nádorov (TNF) sa môžu použiť rôzne konvenčné spôsoby, ako napríklad orálne, parenterálne a topické podávanie. Zvyčajne ša bude účinná zlúčenina podávať orálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečebného subjektu za deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým variáciám dávkovania. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podía vynálezu prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na orálne podávanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi napúčavými látkami, ako je.škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné kremičitany a tiež granulačnými spor r • t ce * c t i. < r r r
- 54 jivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica, často sú na tabletovanie tiež velmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je tiež možné použit ako náplne pre želatínové kapsuly; ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviest tiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Kečf sa majú na orálne podávanie použit vodné suspenzie a/alebo elixíry, mieša sa účinná prísada s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chut, pigmentmi alebo farbivami a keď je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako tiež s takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade podávania zvieratám sú tieto látky s výhodou zahrnuté do krmív pre zvieratá alebo pitnej vody v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.
Na parenterálne podávanie, napr. intramuskulárne, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne podávanie, sa zvyčajne používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pri tom sa môžu použit roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podlá vynálezu bud v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byt, pokial je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a tlmená, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byt najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na podávanie vo forme intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie.
Všetky tieto roztoky sa vyrábajú za sterilných podmienok v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám, môžu byt tieto zlúčeniny podávané intramuskulárne alebo subkutánne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 r r mg/kg, a je možné ju podávač vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Na topické okulárne podávanie, priamou aplikáciou do postihnutého oka, je možné používať také formulácie, ako sú oční kvapky, aerosóly, gély alebo masti. Účinnú zlúčeninu je tiež možné začleniť do kolagénu alebo do polymérov alebo kopolymérov 2-hydroxyetylmetakryíátu alebo iných hydrofilných polymérnych látok. Tieto látky je tiež možné aplikovať ako kontaktné šošovky alebo pri použití očných inzertov alebo formulácií určených na podávanie do spojivkového vaku.
Na intraorbitálňe podávanie sa zvyčajne používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pri tom sa môžu použit roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny pódia vynálezu vo vodnom roztoku alebo suspenzii (s veikostou častíc menej ako 10 μπι). Hodnota pH vodných roztokov by mala byť, pokiai je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a tlmená, prednostne na hodnotu pH 5 až 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované. Na zvýšenie viskozity alebo na dosiahnutie trvalého uvolňovania je možné pridať malé množstvá polymérov (ako sú polyméry celulózy, Dextran, polyetylénglykol alebo kyselina algínová). Tieto roztoky sú vhodné na intraorbitálne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú za sterilných podmienok v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám, môžu byt tieto zlúčeniny podávané intraorbitálne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a je možné ju podávať vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
- 56 Účinné zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné spracovávať do formy rektálnych kompozícií, ako čapíkov alebo retenčných črevových nálevov. Čapíky obsahujú zvyčajne bázy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
V prípade intranazálneho alebo inhalačného podávania sa účinné zlúčeniny podlá vynálezu účelne dodávajú vo forme roztoku alebo suspenzie, ktorá sa uvolňuje z nádobky s rozprašovacou pumpičkou ovládanou pacientom, alebo vo forme aerosólu, ktorý sa uvolňuje z tlakovky alebo rozprašovača, pri použití vhodných hnacích plynov, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu. Pri tlakovanom aerosóle je možné dávkovaciu jednotku stanoviť vopred pri použití ventilu, ktorý uvolňuje odmerané množstvo. Tlakovky alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Takisto je možné pripravovať tobolky alebo patróny (vyrobené napríklad z želatíny) pre inhalátory a insuflátory, ktoré obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podlá vynálezu a vhodnej práškovej bázy, ako je laktóza alebo škrob.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú. Teploty topenia uvádzané v týchto príkladoch sú nekorigované. NMR údaje sú uvedené v dieloch na milión dielov (ppm) a vzťahujú sa k deutériovému zaklučovanému signálu z vzorky rozpúšťadla (deutériochloroformu, pokial to nie je uvedené inak). Látky dostupné na trhu sa používajú bez ďalšieho prečistenia. Pod pojmom chromatografia sa rozumie chromatografia na stĺpci silikagélu (32 až 63 mm) pod tlakom dusíka (rýchla chromatografia). Pod pojmom teplota miestnosti sa rozumie teplota 20 až 25°C. Reakcie v nevodnom prostredí sa pre účelnosť a maximalizácii výťažkov realizujú pod atmosférou dusíka. Pod pojmom skoncentruje pri zníženom tlaku sa rozumie, že sa použije rotačný odparovač.
Príklady uskutočnenia vynálezu
E r e p a'r a t í v n y· postup 1
4-(4-Fluórfenoxy)tiofenol
Lítiumalumíniumhydrid (9,95 g, 0,26 mol) sa po častiach pridá k miešanému roztoku 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchloridu (30 g, 0,105 mol) v tetrahydrofuráne (700 ml). Výsledná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí v ladovom kúpeli a rozloží prídavkom 10% vodného roztoku kyseliny sírovej (100 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša a prefiltruje cez celit. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni tetrahydrofurán. Zvyšok sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (23 g, 100 %).
Preparatívny postup 2
4'-Fluórbifenyl-4-tiol
Lítiumalumíniumhydrid (0,95 g, 25 mmol) sa po častiach pridá k miešanému roztoku 4'-fluórbifenyl-4-sulfonylchloridu (2,7 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (75 ml). Výsledná zmes sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí v ladovom kúpeli a rozloží prídavkom 10% vodného roztoku kyseliny sírovej (100 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša a prefilr * f '· r p ♦ . r * r * * r r c r n (· »· truje cez celit. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni tetrahydrofurán. Zvyšok sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Nerozpustná látka sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje, získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (1,4 g, 69 %).
Preparatívny postup 3
4-(4-Chlórfenoxy)tiofenol
Lítiumalumíniumhydrid (6,5 g, 0,17 mol) sa po častiach pridá k miešanému roztoku 4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylchloridu (20,5 g, 68 mmol) v tetrahydrofuráne (400 ml), pričom sa udržuje mierny spätný tok. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, ochladí v iadovom kúpeli a rozloží prídavkom 10% vodného roztoku kyseliny sírovej (100 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (15,9 g, 99 %).
Príklad 1
Hydroxyamid 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovéj kyseliny
A) Etylester 3-(benzhydrylidénamino)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny ŕ '· ŕ e < .-r P r r '·· r i* t t' f
K suspenzii hydridu sodného (0,41 g, 17,1 mmol) v N,N-dimetylformamide (50 ml) sa pri o°C prikvapká roztok etylesteru N-difenylmetylénglycínu (2,07 g, 7,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (50 ml). Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej prikvapká roztok di-p-toluénsulfonátu cis-2,5-bis(hydroxymetyl)tetrahydrofuránu (4,1 g, 9,3 mmol) v N,N-dimetylformamide (50 ml). Reakčná zmes sa v olejovom kúpeli postupne zahreje na 100“C a pri tejto teplote cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do vody a extrahuje dvakrát dietyléterom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na hnedý olej. Z tohto oleja sa chromatografiou na silikagéli pri použití 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla izoluje zlúčenina uvedená v nadpise (1,42 g, 51 %, zmes exo/endo diastereomérov v pomere 3:1).
B) Hydrochlorid etylesteru 3-amino-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny
Dvojfázová zmes etylesteru 3-(benzhydrylidénamino)-8-oxabicyklo[3,2,l]-oktán-3-karboxylovej kyseliny (1,4 g,
3,9 mmol) v IM vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a dietyléteru (100 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vodná vrstva sa skoncentruje, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (0,70 g, 78 %, zmes exo/endo diastereomérov v pomeru 3 : 1) vo forme svetložltej pevnej látky.
C) Etylester 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny
Roztok hydrochloridu etylesteru 3-amino-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny (690 mg, 2,9 mmol), 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchloridu (923 mg, 3,2 mmol) ŕ f a trietylamínu (0,9 ml, 6,5 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (45 ml) sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po extrakcii metylénchloridom (2x) sa spojené organické vrstvy premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na hnedý olej. Chromatografiou na silikagéli pri použití 1% metanolu v metylénchloride ako elučného činidla sa izoluje zlúčenina uvedená v nadpise (492 mg, 38 %).
D) 3-Exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[ 3,2,1]oktán-3-karboxylová kyselina
Hydroxid sodný (1,5 g, 38 mmol) sa pridá k roztoku etylesteru 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny (492 mg, 1,09 mmol) v zmesi etanolu (10 ml) a vody (10 ml). Výsledná zmes sa 6 dní zahrieva k spätnému toku, ochladí a okyslí IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (411 mg, 89 %) vo forme zlatohnedej peny.
E) Benzyloxyamid 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny
K roztoku 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino ]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny (411 mg, 0,98 mmol) a trietylamínu (0,19 ml, 1,36 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (30 ml) sa pridá (benzotriazol-1-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórborát (474 mg,
1,07 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej ďalší trietylamín (0,22 ml,
- 61 r. r
1,58 mmol) a hydrochlorid O-benzylhydroxylamínu (187 mg,
1,17 mmol). Reakčná zmes sa 1 deň mieša pri teplote miestnosti, potom 1 deň pri 50°C a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje postupne IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na olejovitý zvyšok. Z tohto zvyšku sa chromatografiou pri použití 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla izoluje zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (237 mg, 46 %).
F) Hydroxyamid 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino ]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovéj kyseliny
Roztok benzyloxyamidu 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny (237 mg, 0,45 mmol) v metanole (25 ml) sa zmieša s 5% paládiom na sírane bárnatom (150 mg). Výsledná zmes sa 4 hodiny v Parrovom trepanom zariadení hydrogenuje za tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez nylonový filter (0,45 μη). Filtrát sa skoncentruje na bielu penu. Kryštalizáciou z metylénchloridu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (62 mg, 32 %). Druhá frakcia sa získa kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu. Teplota topenia: 138 až 141°C. 1H NMR (DMSO-dg): δ 10,50 (brs, 1H), 8,56 (brs, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,66 (brs, 1H, prekrývanie), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,09 (brs, 2H),
2,32 (d, J = 14,1 HZ, 2H), 1,68 - 1,63 (m, 4H), 1,51 - 1,48 (m, 2H). MS: 435 m/e (M-H). Štruktúra a stereochémia sa dalej potvrdí róntgenovou kryštalografiou jediného kryštálu.
C , r r
Príklad 2
Hydroxyamid 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny
A) Dietyletylester 8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3,3-dikarboxylovej kyseliny
Hydrid sodný (2,28 g, 95 mmol) sa po častiach pridá k miešanej zmesi roztoku dietylmalonátu (15 ml, 99 mmol) v N,N-dimetylformamide (400 ml). Výsledná zmes sa 45 minút mieša, keď dôjde k dokončeniu vývoja vodíka, a prikvapká sa k nej roztok di-p-toluénsulfonátu cis-2,5-bis(hydroxymetyl)tetrahydrofuránu (19,0 g, 43 mmol) v N,N-dimetylformamide (400 ml). Vzniknutá zmes sa cez noc zahrieva v olejovom kúpeli na 140°C, potom ochladí na teplotu miestnosti, rozloží prídavkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa vyberie do vody a extrahuje dietyléterom. Organický extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na olejovitý zvyšok. Destiláciou pri zníženom tlaku sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (7,8 g, 71 %) vo forme číreho oleja.
B) Etylester 3-exo-hydroxymetyl-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny
1,2M roztok diizobutylalumíniumhydridu v toluéne (62,5 ml, 75 mmol) sa pri -40C prikvapká k roztoku dietylesteru 8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3,3-dikarboxylovéj kyseliny (7,8 g, 30 mol) v toluéne (80 ml). Výsledná zmes sa za miešania počas 3 hodín nechá zahriať. na 0'C, potom ochladí na -15°C a pomaly za udržovania tejto teploty sa k nej pridá etanol (8 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri -15°C, potom sa k nej pridá tetrahydroboritan sodný (1,1 g, 30
- 63 r t:
e r r r f e e
minol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, rozloží prikvapkaním nasýteného vodného roztoku síranu sodného a pridá sa k nej etylacetát. Výsledná zmes sa 20 minút mieša, potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni nerozpustná látka. Filtrát sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje, získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,1 g, 80 %) vo forme číreho oleja.
C) 3-exo-Hydroxymetyl-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylová kyselina
Hydrát hydroxidu lítneho (2,5 g, 59,5 mmol) sa pridá k roztoku etylesteru 3-exo-hydroxymetyl-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovéj kyseliny (5,1 g, 23,8 mmol) v zmesi metanolu (25 ml), tetrahydrofuránu (25 ml) a vody (2,5 ml). Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku, ochladí a rozloží prídavkom ionexovej živice Amberlite IR-12o(r). Vzniknutá suspenzia sa 20 minút mieša, potom sa z nej filtráciou za premývania tetrahydrofuránom odstráni živica. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,35 g,
%) vo forme bielej pevnej látky.
D) 3',8-Dioxaspiro[bicyklo[3,2,1]oktán-3,1'-cyklobutan]-2'-on
Benzénsulfonylchlorid (1,7 ml, 13,5 mmol) sa pri 0°C prikvapká k roztoku 3-exo-hydroxymetyl-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovéj kyseliny (2,3 g, 12,3 mmol), trietylamínu (3,4 mí, 24,7 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (300 mg, 2,5 mmol) v metylénchloride (50 ml). Reakční zmes sa l hodinu mieša pri O^C, zriedi metylénchloridom a premyje vodným IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí sa z nej
C c rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,8 g, 90 %).
E) 3-exo-[ 4- (4-Fluórfenoxy)fenylsulfanylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylová kyselina
Roztok 4-(4-fluórfenoxy)tiofenolu (2,2 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri -10°C prikvapká k suspenzii hydridu sodného (270 mg, 11,3 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Výsledná zmes sa počas 30 minút za miešania nechá zahriať na teplotu miestnosti, opäť ochladí na -10°C a prikvapká sa k nej roztok 3',8-dioxaspiro[bicyklo[3,2,l)oktán-3,1'-cyklobutan]-2'-onu (1,8 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Chladiaci kúpe! sa odstaví a v miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes rozloží IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje dvakrát metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,8 g, 47 %) vo forme bielej pevnej látky. Matečný lúh sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 2% metanolu v chloroformu ako elučného činidla, čím sa získa ďalšia dávka titulnej zlúčeniny (500 mg, 13 %).
F) Benzyloxyamid 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)fenylsulfanylmetyl ]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny
K roztoku 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)fenylsulfanylmetyl )-8-oxabicyklo[3,2,1)oktán-3-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 2,6 mmol) a diizopropyletylamínu (0,5 ml, 2,9 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórborát (1,2 g, 2,7 mmol). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestr r
- 65 nosti, pridá sa k nej další diizopropyletylamín (0,86 ml,
4,9 mmol) a hydrochlorid O-benzylhydroxylamínu (525 mg, 3,3 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri 50°C, skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje postupne IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Z olejovitého zvyšku sa chromatografiou pri použití 30% etylacetátu v hexánu ako elučného činidla izoluje zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (405 mg, 32 %).
G) Benzyloxyamid 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)fenylsulfonylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny
Pevná 57 až 85% meta-chlórperbenzoová kyselina (283 mg) sa pridá k roztoku benzyloxyamidu 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)fenylsulfanyImety1]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny v metylénchloride (15 ml). Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného. Vzniknutá zmes sa zriedi metylénchloridom. Organická vrstva sa oddelí a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (390 mg,
%).
H) Hydroxyamid 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovéj kyseliny
Roztok benzyloxyamidu 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)fenylsulfonyImety1]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylové j kyseliny (390 mg, 0,74 mmol) v metanole (20 ml) sa zmieša s 5% paládiom na sírane bárnatom (195 mg). Vzniknutá r r
- 66 zmes sa 3,5 hodiny hydrogenuje v Parrovom trepanom zariadení za tlaku 0,3 MPa, potom sa z nej filtráciou cez nylonový filter (0,45 Wm) odstráni katalyzátor. Filtrát sa skoncentruje na bielu penu. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (230 mg, 71 %). Teplota topenia: 134 až 139°C. XH NMR (DMSO-dg): δ 8,55 (brs, 1H) , 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 7,09 (d,
J = 7,5 HZ, 2H), 4,13 (brs, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,24 (d,
J = 14,3 Hz, 2H), 1,78 - 1,73 (m, 4H), 1,57 - 1,55 (m, 2H). MS m/e 434 (M-H). Štruktúra a stereochémia sa ďalej potvrdí rôntgenovou kryštalografiou jediného kryštálu.
Príklad 3
Hydroxyamid 3-(4-fenoxybenzénsulfonyImety1)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití 4-fenoxyfenyltiofenolu v stupni E. XH NMR (DMSO-dg): δ 8,54 (brs, 1H), 7,75 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 4H), 4,11 (brs, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,22 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 4H), 1,60 - 1,50 (m, 2H). MS m/e 416 (M-H).
Príklad 4
Hydroxyamid 3-exo-(4'-fluórbifenyl-4-sulfonyImety1)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití 4'-fluórbifenyl-4-tiolu v stupni E. ^H NMR (DMSO-dg): δ 10,60 (brs, 1H), 8,58 (brs,
1H), 7,88 - 7,85 (m, 4H), 7,81 - 7,78 (m, 2H), 7,36 - 7,31
- 67 (m, 2H), 4,13 (brs, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,25 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 1,80 - 1,76 (m, 4H), 1,60 - 1,55 (m, 2H). MS m/e 418 (M-H).
P r í k 1 a d 5
Hydroxyamid 3-exo-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny
A) 3-exo-[4-(4-Chlórfenoxy)fenylsulfanylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylová kyselina
4-(4-Chlórfenoxy)tiofenol (2,07 g, 6,8 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá k suspenzii hydridu sodného (180 mg, 7,5 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Výsledná zmes sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej pevný 38-dioxaspiro[bicyklo[3,2,1]oktán-3,1’-cyklobutan)-2' -on (1,04 g, 6,2 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa extrahuje dvakrát metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Pevný zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Odfiltruje sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,47 g, 59 %).
B) Hydroxyamid 3-exo-[4-(4-chlórf enoxy) f enylsulf anylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny
K suspenzii 3-exo-[4-(4-chlórfenoxy)fenylsulfanylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovéj kyseliny (1,47 g, 3,63 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa pri teplote miestnosti prikvapká oxalylchlorid (0,8 ml, 9,2 mmol) a N,N-dimetylformamid (1 kvapka). Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej r r r c i r t .
r n
- 68 odparia prchavé látky. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (20 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí na O’C a po kvapkách zmieša s O-trimetylsilylhydroxylamínom (1,35 ml, 11,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 3,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, ochladí v íadovom kúpeli a rozloží prídavkom IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa mieša pri 0°C ďalších 30 minút a ďalej zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (1,52 g, 100 %).
C) Hydroxyamid 3-exo-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny
Oxone(4,2 g, 8,63 mmol) sa pridá k roztoku hydroxyamidu 3-exo-[4-(4-chlórfenoxy)fenylsulfanylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovéj kyseliny (1,52 g,
3,63 mmol) v zmesi vody (30 ml), metanolu (40 ml) a tetrahydrofuráne (12 ml). Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na penovitý zvyšok. Z tohto zvyšku sa chromatografiou na silikagéli pri použití 4% metanolu v chloroformu ako elučného činidla izoluje zlúčenina uvedená v nadpise (846 mg, 52 %). XH NMR (DMSO-dg): S 10,58 (brs, 1H), 8,53 (brs, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,6 HZ, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 4H), 4,11 (brs, 2H), 3,40 (s, 2H) , 2,22 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 1,76 - 1,71 (m, 4H), 1,57 - 1,55 (m, 2H). MS m/e 450 (M-H).
ŕ β r < f r r Λ Γ r

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bicyklické deriváty hydroxámóvej kyseliny všeobecného vzorca I
    HOHN (I) kde
    Z predstavuje skupinu >CH2 alebo >NR1;
    R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,aŕylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami v alkylovej časti, alebo skupinu vzorca
    O (CH^C-OR2 kde n predstavuje celé číslo 1 až 6;
    O
    R predstavuje vodík alebo alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka;
    r '* c ·- 70
    Q predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylarylskupinu s.6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, heteroarylalkoxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej časti alebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyalkylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyalkylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyalkylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    pričom každá z arylových častí s 6 až 10 atómami uhlíka a heteroarylových častí s 2 až 9 atómami uhlíka uvedenej alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, aryloxyalky1skupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej r C c '. < r r. r c r· < · c c
    r. r f c r a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy·* lovej časti, arylalkoxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, heteroarylalkoxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, heteroarylalkoxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej r f
    - 73 -t časti, aryloxyalkylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyalkylheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyalkylheteroarylskupiny s 2 až
    9 atómami Uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; je prípadne substituovaná na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu jedným súbstituentom alebo väčším počtom substituentov na kruh, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a aryloxyskupiny s 6 až
    10 atómami uhlíka;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
    nároku
  2. 2. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podlá 1 so stereochémiou znázornenou vo všeobecnom vzorci ľ
    HOHN (ľ)
  3. 3. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu
    CH2, a ich farmaceutický vhodné soli.
    f T r c t ' !
    - 74 T
  4. 4. Bicyklické deriváty hydroxámóvej kyseliny podlá nároku 2 všeobecného vzorca ľ, kde Z predstavuje skupinu CH2, a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. Bicyklické deriváty hydroxámóvej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu >NR1 a R1 predstavuje skupinu vzorca
    O (CH^J-OR2 kde n predstavuje číslo 2.
  6. 6. Bicyklické deriváty hydroxámóvej kyseliny podlá nároku 2 všeobecného vzorca ľ, kde Z predstavuje skupinu >NR1 á R1 predstavuje skupinu vzorca . ;· O j— (CH.V-C-OR2 kde n predstavuje číslo 2.
  7. 7. Bicyklické deriváty hydroxámóvej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu >NR1 a R1 predstavuje vodík, a ich farmaceutický vhodné soli.
  8. 8. Bicyklické deriváty hydroxámóvej kyseliny podlá nároku 2 všeobecného vzorca 1', kde Z predstavuje skupinu >NR1 a R1 predstavuje vodík, a ich farmaceutický vhodné soli.
  9. 9. Bicyklické deriváty hydroxámóvej kyseliny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až
    9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami
    P P efr pp r f r
    P p ľ ! · ~ f «' .· P / ·· -‘ ' r
    - 75 uhlíka v každej z arylových častí, pričom každá z arylových alebo heteroarylových častí hore uvedenej arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí je prípadne substituovaná jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny sl až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  10. 10. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podía nároku 2 všeobecného vzorca ľ, kde Q predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, pričom každá z arylových alebo heteroarylových častí hore uvedenej arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí je prípadne substituovaná jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  11. 11. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podía nároku 3 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až
    9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, pričom každá z arylových r r alebo heteroarylových častí hore uvedenej arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí je prípadne substituovaná jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  12. 12. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podlá nároku 5 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až
    9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, pričom každá z arylových alebo heteroarylových častí hore uvedenej arylskupiny s 6 až
    10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí je prípadne substituovaná jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až
    6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  13. 13. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podlá nároku 7 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až
    9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, pričom každá z arylových alebo heteroarylových častí hore uvedenej arylskupiny s 6 až
    C· r e e - r · Γ r p .·. / · ? r 7 r r c r ·. r
    - 77 10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí je prípadne substituovaná jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  14. 14. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podlá nároku 8 všeobecného vzorca ľ, kde Q predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až
    9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, pričom každá z arylových alebo heteroarylových častí hore uvedenej arylskupiny s 6 až
    10 atómami uhlíka, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo aryloxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí je prípadne substituovaná jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až
    6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  15. 15. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podlá nároku i všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje fenylskupinu, pyridyloxyfenylskupinu alebo fenoxyfenylskupinu prípadne substituovanú jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluór78 r P r r
    C alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  16. 16. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podlá nároku 2 všeobecného vzorca ľ, kde Q predstavuje fenylskupinu, pyridyloxyfenylskupinu alebo fenoxyfenylskupinu prípadne substituovanú jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  17. 17. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje fenylskupinu, pyridyloxyfenylskupinu alebo fenoxyfenylskupinu prípadne substituovanú jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  18. 18. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podlá nároku 5 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje fenylskupinu, pyridyloxyfenylskupinu alebo fenoxyfenylskupinu prípadne substituovanú jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  19. 19. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podlá nároku 7 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje fenylskuι· C r r r , , r 1' Γ f
    - 79 pinu, pyridyloxyfenylskupinu alebo fenoxyfenylskupinu prípadne substituovanú jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  20. 20. Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny podía nároku 8 všeobecného vzorca ľ, kde Q predstavuje fenylskupinu, pyridyloxyfenylskupinu alebo fenoxyfenylskupinu prípadne substituovanú jedným substituentom alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
  21. 21. Bicyklické deriváty podía nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z hydroxyamidu 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfony1amino]-8 -oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamidu 3-exo-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylmetyl]-8 -oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamidu 3-(4-fenoxybenzénsulfonylmetyl)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamidu 3-exo-(4'-fluórbifeny1-4-sulfonylmetyl)-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny; a hydroxyamidu 3-exo-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylmetyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktán-3-karboxylovej kyseliny.
  22. 22. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy, ako osteoartritídy a reumatoídnej artritídy, zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby píúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvoíňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy, ako je ruptúra aterosklerotického plátu, aneuryzmy aorty, ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty, hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb, a to akútnych i chronických, autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulárnej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy a septického šoku u cicavca, ako človeka, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje bicyklický derivát hydroxámovej kyseliny podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
  23. 23. Použitie bicyklického derivátu hydroxámovej kyseliny podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy, ako osteoartritídy a reumatoídnej artritídy, zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby píúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplan81 tovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvolňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy, ako je ruptúra aterosklerotického plátu, aneuryzmy aorty, ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty, hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb, a to akútnych i chronických, autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulárnej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy a septického šoku u cicavca, ako človeka.
  24. 24. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavov, ktoré je možné liečiť inhibíciou matričných metaloproteináz u cicavca, ako človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje bicyklický derivát hydroxámovej kyseliny podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.
  25. 25. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavov, ktoré je možné liečiť inhibíciou cicavčieho reprolyzínu u cicavca, ako človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje bicyklický derivát hydroxámovej kyseliny podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.
  26. 26. Použitie bicyklického derivátu hydroxámovej kyseliny pódia nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na inhibíciu matričnej metaloproteinázy u cicavca, ako človeka.
  27. 27. Použitie bicyklického derivátu hydroxámovej kyseliny podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na inhibíciu cicavčieho, reprolyzínu u cicavca, ako človeka.
SK1490-2000A 1998-04-10 1999-03-24 Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze SK14902000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8130998P 1998-04-10 1998-04-10
PCT/IB1999/000503 WO1999052910A1 (en) 1998-04-10 1999-03-24 Bicyclic hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14902000A3 true SK14902000A3 (sk) 2002-05-09

Family

ID=22163367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1490-2000A SK14902000A3 (sk) 1998-04-10 1999-03-24 Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6110964A (sk)
EP (1) EP1070069B1 (sk)
JP (1) JP4242069B2 (sk)
KR (1) KR100390118B1 (sk)
CN (1) CN1296488A (sk)
AP (1) AP1047A (sk)
AR (1) AR017730A1 (sk)
AT (1) ATE245158T1 (sk)
AU (1) AU740664B2 (sk)
BG (1) BG104919A (sk)
BR (1) BR9909565A (sk)
CA (1) CA2327723C (sk)
CO (1) CO5080804A1 (sk)
CZ (1) CZ20003738A3 (sk)
DE (1) DE69909613T2 (sk)
DK (1) DK1070069T3 (sk)
DZ (1) DZ2758A1 (sk)
EA (1) EA200000920A1 (sk)
ES (1) ES2201677T3 (sk)
HN (1) HN1999000045A (sk)
HR (1) HRP20000647A2 (sk)
HU (1) HUP0102094A3 (sk)
ID (1) ID26089A (sk)
IL (1) IL138631A0 (sk)
IS (1) IS5618A (sk)
MA (1) MA26620A1 (sk)
NO (1) NO20005077L (sk)
NZ (1) NZ506805A (sk)
OA (1) OA11497A (sk)
PA (1) PA8469401A1 (sk)
PE (1) PE20000412A1 (sk)
PL (1) PL343522A1 (sk)
PT (1) PT1070069E (sk)
SA (1) SA99200090A (sk)
SI (1) SI1070069T1 (sk)
SK (1) SK14902000A3 (sk)
TN (1) TNSN99055A1 (sk)
TR (1) TR200002953T2 (sk)
TW (1) TW542839B (sk)
UA (1) UA53786C2 (sk)
WO (1) WO1999052910A1 (sk)
YU (1) YU57600A (sk)
ZA (1) ZA992630B (sk)

Families Citing this family (267)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
JPWO2003045433A1 (ja) * 2001-11-29 2005-04-07 日本オルガノン株式会社 心機能不全治療薬
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PL377713A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
DK1786785T3 (da) 2004-08-26 2010-05-31 Pfizer Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP5491199B2 (ja) 2007-01-19 2014-05-14 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋのインヒビター
WO2008129380A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010079443A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
JP5977522B2 (ja) 2009-02-05 2016-08-24 イミュノジェン・インコーポレーテッド 新規ベンゾジアゼピン誘導体
AU2010210986A1 (en) 2009-02-09 2011-08-25 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
CA2756566A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
EA027123B1 (ru) 2009-11-05 2017-06-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы киназы pi3k
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
ES2753748T3 (es) 2010-02-12 2020-04-14 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
US9145407B2 (en) 2010-07-09 2015-09-29 Pfizer Limited Sulfonamide compounds
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
SG10201601046QA (en) 2011-02-15 2016-03-30 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
EP3415139B8 (en) 2011-06-14 2022-05-18 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102182800B1 (ko) 2012-08-31 2020-11-25 서트로 바이오파마, 인크. 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
NZ744567A (en) 2012-11-01 2020-03-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
PT3052096T (pt) 2013-10-03 2018-04-04 Kura Oncology Inc Inibidores de erk e métodos de utilização
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE057734T2 (hu) 2013-10-04 2022-06-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
MX2016014143A (es) 2014-04-30 2017-02-15 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo.
CA2949793C (en) 2014-06-19 2024-02-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
CA2982360A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Liansheng Li Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
MX2017014645A (es) 2015-05-18 2018-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
TW201726656A (zh) 2015-11-16 2017-08-01 亞瑞克西斯製藥公司 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
RS64261B1 (sr) 2016-03-16 2023-07-31 Kura Oncology Inc Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
MA47107B1 (fr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
CN110461872B (zh) 2017-01-26 2023-09-26 再鼎医药(上海)有限公司 Cd47抗原结合单元及其用途
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
IL272512B (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JP7424637B2 (ja) 2017-11-10 2024-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US10988485B2 (en) 2018-05-10 2021-04-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
CN112533581A (zh) 2018-06-07 2021-03-19 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
WO2020028706A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN113207291A (zh) 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
BR112021023277A2 (pt) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas em estado sólido
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3538117A (en) * 1968-03-07 1970-11-03 Dow Chemical Co 2,3,4,4 - tetrahalobicyclo(3,2,1)octa - 2,6-dienes;2,3,4,5 - tetrahalobicyclo(3,2,2)nona-2,6-dienes and i,3,4,4-tetrahalo-8-oxabicyclo(3,2,1)octa - 2,6 - dienes and process for making same
US4221721A (en) * 1979-06-27 1980-09-09 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Oxabicyclooctane derivatives, processes for preparing same and organoleptic uses thereof
US4588821A (en) * 1984-06-15 1986-05-13 Shell Oil Company 2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-6-ol ether herbicides
CA1278577C (en) * 1985-11-18 1991-01-02 Tatsuo Tsuri Bicyclic sulfonamide derivatives
US5204333A (en) * 1989-01-24 1993-04-20 Larkin John P Pesticidal compounds
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DK0780386T3 (da) * 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
US6077864A (en) * 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002511471A (ja) 2002-04-16
AP9901504A0 (en) 1999-06-30
NO20005077L (no) 2000-12-05
CA2327723A1 (en) 1999-10-21
SA99200090A (ar) 2005-12-03
HRP20000647A2 (en) 2001-06-30
ES2201677T3 (es) 2004-03-16
AU740664B2 (en) 2001-11-08
CA2327723C (en) 2006-06-06
DZ2758A1 (fr) 2003-09-15
PE20000412A1 (es) 2000-05-25
OA11497A (en) 2004-05-06
ID26089A (id) 2000-11-23
NZ506805A (en) 2003-05-30
CO5080804A1 (es) 2001-09-25
ATE245158T1 (de) 2003-08-15
KR20010042568A (ko) 2001-05-25
TR200002953T2 (tr) 2001-01-22
PL343522A1 (en) 2001-08-27
ZA992630B (en) 2000-10-09
TNSN99055A1 (fr) 2005-11-10
IS5618A (is) 2000-09-08
KR100390118B1 (ko) 2003-07-04
AP1047A (en) 2002-02-28
HUP0102094A2 (hu) 2001-11-28
BR9909565A (pt) 2000-12-19
US6110964A (en) 2000-08-29
MA26620A1 (fr) 2004-12-20
DE69909613T2 (de) 2004-06-09
CN1296488A (zh) 2001-05-23
DE69909613D1 (en) 2003-08-21
HUP0102094A3 (en) 2002-06-28
TW542839B (en) 2003-07-21
SI1070069T1 (en) 2004-02-29
PT1070069E (pt) 2003-10-31
EP1070069A1 (en) 2001-01-24
WO1999052910A1 (en) 1999-10-21
CZ20003738A3 (cs) 2001-12-12
AR017730A1 (es) 2001-09-12
JP4242069B2 (ja) 2009-03-18
IL138631A0 (en) 2001-10-31
DK1070069T3 (da) 2003-10-06
EA200000920A1 (ru) 2001-02-26
UA53786C2 (uk) 2003-02-17
YU57600A (sh) 2003-10-31
BG104919A (bg) 2001-08-31
PA8469401A1 (es) 2000-05-24
HN1999000045A (es) 1999-08-31
EP1070069B1 (en) 2003-07-16
NO20005077D0 (no) 2000-10-09
AU2741999A (en) 1999-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14902000A3 (sk) Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
JP3188883B2 (ja) ５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体
SK14892000A3 (sk) Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie
JP3627973B2 (ja) ジオキソシクロペンチル・ヒドロキサム酸
US6156798A (en) Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ2001484A3 (cs) Hydroxypipekolátové deriváty hydroxamových kyselin, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
JP3828748B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
JP3784645B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives
MXPA99010152A (en) Hydroxyamide derivatives of 5-oxo-pirrolidine-2-carboxyl acid
MXPA01002603A (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamine compounds that inhibit matrix metalloproteinases
MXPA00003181A (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
MXPA99003372A (en) Derivatives of ciclobutil acid-ariloxiarilsulfonilamino hidroxam