BG104919A - Двуциклени производни на хидроксамова киселина - Google Patents

Двуциклени производни на хидроксамова киселина Download PDF

Info

Publication number
BG104919A
BG104919A BG104919A BG10491900A BG104919A BG 104919 A BG104919 A BG 104919A BG 104919 A BG104919 A BG 104919A BG 10491900 A BG10491900 A BG 10491900A BG 104919 A BG104919 A BG 104919A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
aryl
alkyl
heteroaryl
compound
alkoxy
Prior art date
Application number
BG104919A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph Robinson
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG104919A publication Critical patent/BG104919A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с формула, в която Z и Q имат значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи съединението, и до тяхното използване в медицината.

Description

Изобретението се отнася до двуциклени производни на хидроксамова киселина, до фармацевтични състави и методи за лечение.
• ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Съединенията съгласно изобретението са инхибитори на цинкови металоендопептидази, по-специално на такива, принадлежащи към матриксната металопротеиназна (наречена също ММР или матриксин) и репролизинова (известен също като адамилзин) субфамилии на метзинцини (Rawlings, et__al·,
Methods in Enzymology, 248, 183-228 (1995) и Srocker, et al., Protein Science, 4, 823-840 (1995)). ММР ензимната субфамилия понастоящем включва седемнадесет члена (ММР-1, ММР-2, 0 ММР-3, ММР-7, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11, ММР-12, ММР13, ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17, ММР-18, ММР-19, ММР20). Матриксните металопротеинази са известни най-вече с тяхната роля в регулацията на изменението на извънклетъчните матриксни протеини и като такива играят важна роля в нормални физиологични процеси, такива като репродукция, развитие и диференциация. Освен това, металните протеинази се експресират в много патологични състояния, при които се изменя ненормална съединителна тъкан. Така например, е доказано, че ензимът ММР-13 с висока активност при разграждане на тип II колаген (основният колаген в хрущяла), се свръхекспресира в остеоартритен хрущял (Mitchell, et. al., J, Clin.
• · « · · · · · · ·· ··· ··· ·· ··
Invest., 97, 761 (1996)). Други матриксни металопротеинази (ММР-2, ММР-3, ММР-8, ММР-9, ММР-12) също се свръхекспресират в остеоартритен хрущял и инхибирането на някои от или на всички тези матриксни металопротеинази се очаква да забави или блокира ускорената загуба на хрущял, която е характерна за ставни заболявания, такива като остеоартрит или ревматоиден артрит.
Репролизините на бозайник са известни като ADAMs (мн. ч. на ADAM) (А дизинтегрин и металопротеиназа) (Wolfberg, et al., 131, 275-278 (1995)) и съдържат домен за дизинтегрин заедно с металопротеиназо-подобен домен. Към настоящия момент са идентифицирани 23 отделни ADAMs.
ADAM-17, известен още като ензим, превръщащ алфа-фактор на туморна некроза (ТАСЕ), е най-известният ADAM. ADAM17 (ТАСЕ) е отговорен за разцепване на клетъчно свързан алфа-фактор на туморна некроза (TNF-α, известен още като кахектин). Установено е, че TNF-a участва в много инфекциозни и автоимунни заболявания (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)). Освен това, е доказано, че TNF-a е основният медиатор на възпалителната реакция, наблюдавана при сепсис и септичен шок (Spooner, et al., Clinical Imunology and Immunopathology, 62 S1 1 (1992)). Има две форми на TNF-α, тип II мембранен протеин с относителна молекулна маса 26,000 (26 kD) далтона и разтворима форма с маса 17 kD, получена от клетъчно свързания протеин чрез специфично протеолитично разцепване. Разтворимата форма на TNF-cz с маса 17 kD се освобождава от клетката и има връзка с вредните ефекти на TNF-α. Тази форма на TNF-a, също, е способна да действа на места, отдалечени от мястото на синтез. Следователно, инхибитори на ТАСЕ предотвратяват образуването на разтворим • · • · · ·
• · · · · ft · ft ft ft · ··· · · ft · ft · • · 'Ъ · · ······ • ϊ · ft ···· ft ft · ft · · · ft ft ft···
TNF-α и оттук предотвратяват вредните ефекти на разтворимия фактор.
Избрани съединения съгласно изобретението са силни инхибитори на агреканаза, важен ензим в разграждането на хрущялния агрекан. Допуска се, че агреканазата е също ADAM. Загубата на агрекан от хрущялната тъкан е значим фактор в развитието на ставни заболявания, такива като остеоартрит и ревматоиден артрит, а инхибирането на агреканаза се очаква да забави или блокира загубата на хрущял при тези болести.
Други ADAMs, за които е доказано, че се експресират в патологични състояния, са ADAM TS-1 (Kuno et al_., J. Biol. Chem., 272, 556-562 (1997)) и ADAMs 10, 12 и 15 (Wu, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437-442 (1997)). Като се познава експресията, физиологичните субстрати и заболяванията, свързани с повишаването на ADAMs, се разбира значимостта на инхибирането на този клас ензими.
Към болестите, при които инхибирането на матриксни металопротеинази (MMPs) и/или ADAMs води до подпомагане на лечението, спадат: артрит (включително остеоартрит и ревматоиден артрит), възпалителни чревни заболявания, болест на Крон, емфизем, остър респираторен дистрес-синдром, хронична астма, обструктивно пулмонално (белодробно) заболяване, болест на Алцхаймер, токсичност при органова трансплантация, кахексия, алергични реакции, алергична контактна свръхчувствителност, рак, тъканна язва, рестеноза, периодонтално заболяване, вродена булозна епидермолиза, остеопороза, загуба на изкуствени ставни имплантанти, атеросклероза (включително атеросклеротична тромбоцитна руптура), аортна аневризма (включително абдоминална аортна аневризма и мозъчна аортна аневризма), конгестивна сърдечна недос-
татъчност, миокарден инфаркт, удар, церебрална исхемия, травма на главата, увреждане на гръбначния мозък, невродегенеративни смущения (остри и хронични), автоимунни заболявания, болест на Хънтингтън, болест на Паркинсон, мигрена, депресия, периферна невропатия, болка, церебрална амилоидна ангиопатия, активация на познавателната способност, амиотрофична латерална склероза, мултиплена склероза, очен ангиогенез, корнеално увреждане, дегенерация на жълто петно, ненормално заздравяване на рана, изгаряния, диабет, начало на тумор, туморно развитие, туморна метастаза, корнеално цикатризиране, възпаление на склерата, СПИН, сепсис, септичен шок и други заболявания, за които е характерна експресия на металопротеиназа или ADAM.
Изобретението се отнася и до метод, при който се използват съединенията съгласно изобретението за лечение на горните заболявания при бозайници, по-специално при хора, и до фармацевтични състав, приложими за същата цел.
Приема се, че различни комбинации от MMPs и ADAMs се експресират в различни патологични състояния. Като, инхибитори със специфична селективност към различните ADAMs и/или MMPs се предпочитат при различните видове болести. Така например, ревматоиден артрит е възпалително ставно заболяване, което се характеризира с наднормени нива на TNF и загуба на ставни матриксни компоненти. В този случай, съединение, което инхибира ТАСЕ и агреканаза, както и MMPs, като ММР-13, може да бъде предпочитано при лечението. Обратно, в по-слабо възпалително ставно заболяване, такова като остеоартрит, съединения, които инхибират матриксно разграждане на MMPs, като ММР-13, но не и на ТАСЕ, се предпочитат.
• · • · w ~ * · ···· ·· · ······ ·· ··
Изобретателите са установили, че е възможно да се създадат инхибитори с различна металопротеазна активност. Характерно е, например, че изобретателите са създали молекули, които селективно инхибират металопротеаза-13 (ММР-13) и преференциално в сравнение с инхибирането на ММР-1.
Инхибитори на матриксна металопротеиназа са добре описани в литературата. По-конкретно, публикация на международна заявка за патент (РСТ-публикация) WO 96/33172, направена на 24.10.1996 г., се отнася до циклени арилсулфониламинохидроксамови киселини, които са полезни като инхибитори на ММР. Патент на САЩ № 5,672,615, както и РСТпубликации №№ WO 97/20824, WO 98/08825, WO 98/27069 и WO 98/34918, публикувана на 13.08.1998 г., с наименование “Производни на арилсулфонилхидроксамова киселина”, се отнасят до циклени хидроксамови киселини, които намират приложение като инхибитори на ММР. РСТ-публикациите WO 96/27583 и WO 98/07697, направени на 07.03.1996 г. и 26.02.1 998 г., съответно, се отнасят до арилсулфонилхидроксамови киселини. РСТ-публикацията WO 98/03516, направена на 29.01.1998 г., се отнася до фосфинати с ММР активност. РСТ-публикацията WO 98/34915, направена на 13.08.1998 г., с наименование “Nхидрокси-Ь-сулфонилпропионамидни производни”, се отнася до пропионилхидроксамиди, които са полезни като ММР инхибитори. РСТ-публикацията WO 98/33768, направена на 06.08.1998 г., с наименование “Производни на арилсулфониламинохидроксамова киселина”, се отнася до N-незаместени арилсулфониламинохидроксамови киселини. РСТ-публикацията WO 98/30566, направена на 16.07.1998 г., с наименование “Циклени сулфонови производни” се отнася до циклени сулфонхидроксамови киселини като ММР инхибитори. Предварителна
заявка за патент на САЩ cep. № 60/55208, заявена на
08.08.1997 г., се отнася като ММР инхибитори.
до диарилови хидроксамови киселини
Предварителна заявка за патент на
САЩ сер. № 60/55207, заявена на 08.08.1997 г., с наименование “Производни на арилоксиарилсулфониламинохидроксамова киселина”,се отнася до арилоксиарилсулфонилхидроксамови киселини като ММР инхибитори. Предварителна заявка за патент на сер. № САЩ 60/62766, заявена на 24.10.1997 г., с наи менование “Използване на ММР-13 селективни инхибитори за
лечение на остеоартрит и други, медиирани от ММР, смущения”, се отнася до използването на ММР-13 селективни инхибитори за лечение на възпаление и други смущения. Предварителна заявка за патент на сер. № САЩ 60/68261, заявена на 19.12.1997 г., се отнася до използването на ММР инхибитори за лечение на ангиогенеза и други смущения. Всяка от гореспоменатите публикации и заявки е включена изцяло тук чрез цитат.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до съединение с формула
SO2 Q в която Z е >СН2 или >NR1;
R1 е водород, (Ст-СеЩлкил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С2С^хетероарил^-Се^лкил или група с формула ·· ···· · · ·· ·· ·· · · · · · · · · · ··· · · ···· • ·_ 57 . · · ······ • · < · · · · · · φ· · ··· ···♦·♦·
Ο
I (CH2)n—C OR2 ;
n е цяло число от 1 до 6;
R2 е водород или (С,-С6)алкил;
Q е (С!-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкил, (Сб-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил (С6С,о)арил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С6-С,0)арил, (С6С10) арил (С6-С10) арил (С2-С9)хетероарил, (С2-С9) хетеро арил (С,С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил(С2С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С6С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арил (СгС6)алкокси(С2-С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарилокси(С1-С6)алкил, (С2С9) хетероарил окси (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарил окси (С2-С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С2С9) хетероарил (СгС6)ал кокс и (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарил (С1-С6)алкокси(С2-С9)хетероарил, (С6-С10) арил окси (С,-С6) алкил (С6-С10) арил, (С6-С10)арилокси(С1-С6) алкил (С2-С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарилокси(СгС6)алкил(С6-С10)арил или (С2-С9)хетероари локс и (С1-С6)алкил(С2-С9) хетероарил;
като всеки радикал (С6-С10)арил или (С2-С9)хетероарил от споменатите (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С)0)арилокси(С1-С6)алкил, (С6-С10)арилокси(Сб-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил (С6С10)арил, (С6-С10)арил(С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6С10) арил (С6-С10) арил (С2-С9)хетероарил, (С2-С9) хетероарил (Ci·· ···· ·· ·· ··· ···· · · · · • · Λ· · · ···· ·«.£_· · ······ • · V · · · · · · ··· ······ ····
С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил(С2С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С6С, о) арил (Οϊ-С6) ал кокс и (С6-С10) арил, (С6-С10)арил (С]-С6)алкокси(С2-С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарилокси(С1-С6)алкил, (С2С9)хетероарилокси(С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С2-С9) хетероарил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С2С9)хетероарилокси(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил (С,-С6) алкокси (С2-С9)хетероарил, (С6-С10) арил окс и (СГС6) ал
кил (С6-С10) арил, (Сб-С, о) ар и локс и (С1-С6)алкил(С2-С9) хетероарил, (С2-С9)хетероарилокси(С1-С6)алкил(С6-С10)арил или (С2-С9) хетероарилокси^-С^алкил(С2-С9)хетероарил, е по желание заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, способни да образуват допълнителна връзка чрез един или повече заместители за всеки пръстен, независимо избран от флуоро, хлоро, бромо, (С1-С6)алкил, (С^-С^алкокси, перфлуоро(С]-С3)алкил, перфлуоро(С1-С3)алкокси и (С6-С10)арилокси;
или до негови фармацевтично приемливи соли.
Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на съединения с формула I. Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на по-горе споменатите основни съединения съгласно изобретението са такива, които образуват нетоксични присъединителни с киселина соли, т.е. соли, съдържащи фарамакологично приемливи аниони, такива като хидрохлоридна, хидробромидна, хидройодидна, нитратна, сулфатна, бисулфатна, фосфатна, кисела фосфатна, ацетатна, лактатна, цитратна, кисела цитратна, тартаратна, битартаратна, сукцинатна, малеатна, фумаратна, глюконатна, захаратна, бензоатна, метансулфонатна, етан·· ···· ·· ·· • · • · • · • · ·· ··
сулфонатна, бензенсулфонатна, р-толуенсулфонатна и памоатна [т.е., 1 ,Т-метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоат)] соли.
Изобретението се отнася и до присъединителни с основа соли на съединения с формула I. Химичните основи, които могат да се използват като реагенти за получаване на фармацевтично приемливи присъединителни с основа соли на тези съединения с формула I, които имат кисел характер, са такива, които образуват нетоксични основни соли с такива съединения. Такива нетоксични основни соли, без да се ограничават до изброените, са тези, получени от такива фарамакологично приемливи катиони, като алкалнометални катиони (например, калиев и натриев) и катиони на алкалоземни метали (например, калциев и магнезиев), амониеви или водоразтворими аминни соли, такива като М-метилглюкамин-(меглумин), триметил-амониеви или диетиламониеви и нисши алканоламониеви соли, такива като трис-(хидроксиметил)-метиламониева и други основни соли на фармацевтично приемливи органични амини.
Терминът “алкил”, както е използван тук, ако изрично не е казано друго, включва наситени едновалнтни въглеводородни радикали с прави, разклонени или пръстенни групи, или техни комбинации.
Терминът “алкокси”, както е използван тук, включва Оалкилови групи, в които “алкилът” е определен по-горе.
Терминът “арил”, както е използван тук, ако изрично не е казано друго, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород чрез отстраняване на един водород, такъв като фенилов или нафтилов.
Терминът “хетероарил”, както е използван тук, ако не е казано изрично друго, включва органичен радикал, получен от • ft ft··· • · ·· »· • ft ·· ft ft ft ft ft ft ft ft ft · ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ·♦· ··· ft* ·· ft ft ft ft ft ft :..4 · ароматно хетероциклено съединение ин водород, такъв като пиридилов, илов, изотиазолилов, имидазолилов разолилов, пиразинилов, пиримидилов, хинолилов, изохинолилов, бензофурилов, изобензофурилов, бензотиенилов, пиразолилов, индолилов, изоиндолилов, пуринилов, карбазолилов, изоксазолилов, тиазолилов, оксазолилов, бензтиазолилов или бензоксазолилов. Предпочитани хетероарили са пиридил, фурил, тиенил, изотиазолил, пиразинил, пиримидил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил или оксазолил. Като особено предпочитани са пиридил, фурил или тиенил.
Терминът “ацил”, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва радикал с обща формула R-(C = O)-, в който R е алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкокси и термините “алкил” или “арил” са определени по-горе.
Терминът “ацилокси”, както е използван тук, включва 0ацилови групи, в които “ацилът” е определен по-горе.
Съединението с формула I може да има хирални центрове и следователно, може да съществува в различни диастереомерни или енантиомерни форми. Изобретението се отнася до всички оптични изомери, тавтомери и стереоизомери на съединенията с формула I и техни смеси.
За предпочитане, съединения с формула I, съществуват като екзо-изомер с формула чрез отстраняване на едфурилов, пироилов, тиенбензимидазолилов, тет• ·
SO2Q ο
HOHN
Γ
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които Q е (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси (С6-С10)арил или (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, като всеки арилов или хетероарилов остатък в групите (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(Сб-Сю)арил или (С6-С10)арилокси(С6-С1о)арил може да бъде заместен по желание с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (С1-С6)алкил, (СгС6)алкокси или перфлуоро(С!-С3)алкил.
Особено предпочитани съединения с формула I са тези, в които Q е фенил, пиридилоксифенил (за предпочитане 4-пиридил) или феноксифенил, по желание заместен с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (С1-С6)алкил, (СгСДалкокси или перфлуоро(С1-С3)алкил, като особено предпочитани заместители са тези, избрани от флуоро, хлоро, (СгС^алкокси или ((Д-СДалкил, и най-вече когато заместителят е на 4-то място.
Конкретни предпочитани съединения с формула I са следващите:
3-е/сзо-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
3-екзо-[4-(4-флуорофенокси) бе нзенсул фон ил метил ]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
>мишйО
3-(4-феноксибензенсулфонилметил)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
3-екзо-(4’-флуоробифенил-4-бензенсулфонилметил)-8- окса-бицикло [3.2.1 ]октан-3-ка ксилна киселина
хидроксиамид; и
3-екзо-[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонилметил]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид.
Други съединения съгласно изобретението с формула I са следващите:
3-екзо-(4-феноксибензенсулфониламино)-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-[4-(пиридин-4-илокси)бензенсулфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-[[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонил]-(3-емдо-хидроксикарбамоил-8-оксабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил) ами но] пропи онова киселина,
3-[[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонил]-(3-ен(7О-хидроксикарбамоил-8-оксабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил) ами но] пропионова киселина етилов естер,
3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(3-ендо-хидроксикарбамоил-8-оксабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил) ами но] пропионова киселина,
3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(3-ендо-хидроксикарбамоил-8-оксабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил) ами но] пропи онова киселина етилов естер,
3-екзо-{ [4-(4-флуорофенокси)бензенсул фони л] метил амино}-8-оксабицикло-[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид, ·· ···· • · · • · · : 13:·· ·
3-ендо-[4-(4-флуорофено кси) бензенсул фон и лами но]-8-о ксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-{[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]пиридин-3и л метил ами но}-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо- [4-(4-флуоробен зил окс и) бензенсул фон и лами но]-8оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо- (4-бензилоксибензенсул фон ил амино)-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-(4-бензилоксибензенсулфонилметил)-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-{метил-[4-(пиридин-4-илокси)бензенсулфонил]амино}-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо- (4-метоксибензе нсул фон и лами но)-8-о кс аби ци кло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-(4-мето кс иб е нзенсул фон и л метил)-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-5-(пиридин-2-илтиофен-2-сулфониламино)-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо- (4-фе но кс и бензенсул фон ил амино)-8-оксабици кло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-[4-(пиридин-4-илокси)бензенсулфонилметил]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-[4-(пиридин-4-илокси)бензенсулфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонилметил]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид, ·· ···· ·· · · • ·
3-екзо-[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(3-енро-хидроксикарбамоил-8-оксабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил) ами но] пропи онова киселина,
3-[(3-ендо-хидроксикарбамоил-8-оксабицикло[3.2.1 ]окт-3ил)-(4-феноксибензенсулфонил)амино]пропионова киселина,
3-екзо-{[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]пиридин-3илметиламино}-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-[(4-феноксибензенсулфонил)пиридин-3-илметиламино]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-{метил-[4-(пиридин-4-илокси)бензенсулфонил]амино}-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид,
3-екзо-(5-изоксазол-З-и л-тиофен-2-сул фон и лами но)-8-о ксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид и
3-екзо-(5-фенилтиофен-2-сулфони лами но)-8-оксабици Knots. 2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид.
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит (включително остеоартрит и ревматоиден артрит), възпалително чревно заболяване, болест на Крон, емфизем, хронично обструктивно пулмонално заболяване, болест на Алцхаймер, токсичност при органова трансплантация, кахексия, алергични реакции, алергична контактна свръхчувствителност, рак (такъв като твърд туморен рак, включително рак на дебелото черво, рак на млечните жлези, белодробен рак и рак от изтощение, ·· ···· хемопоетични злокачествени заболявания, включително левкемии и лимфоми), тъканна язва, рестеноза, периодонтално заболяване, вродена булозна епидермолиза, остеопороза, загуба на изкуствени ставни имплантанти, атеросклероза (включително атеросклеротична тромбоцитна руптура), аортна аневризма (включително абдоминална аортна аневризма и мозъчна аортна аневризма), конгестивна сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, удар, церебрална исхемия, травма на главата, увреждане на гръбначния мозък, невродегенеративни смущения (остри и хронични), автоимунни заболявания, болест на Хънтингтън, болест на Паркинсон, мигрена, депресия, периферна невропатия, болка, церебрална амилоидна ангиопатия, активация на познавателната способност, амиотрофична латерална склероза, мултиплена склероза, очен ангиогенез, кор неално увреждане, дегенерация на жълто петно, ненормално заздравяване на рана, изгаряния, диабет, начало на тумор, туморно развитие, туморна метастаза, корнеално цикатризиране, възпаление на склерата, СПИН, сепсис, септичен шок и други заболявания, за които е характерна металопротеиназна активност, както и други заболявания, които се характеризират с активност на репролизин на бозайник при бозайници, включително хора, който състав съдържа ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол за такова лечение и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за инхибиране на: (а) матриксни металопротеинази или други металопротеинази, които участват в разграждането на матрикса или (Ь) репролизин на бозайник (такъв като агреканаза или
ADAMs TS-1, 10, 12, 15 и 17, за предпочитане ADAM-17) у бозай·· ···· ··· · · ···· • «4 г · · · ·· ♦· · • “· ΙΟ · · ···· • · · ··· · · · ·· ·· ници, включително хора, съдържащ ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит (включително остеоартрит и ревматоиден артрит), възпалително чревно заболяване, болест на Крон, емфизем, хронично обструктивно пулмонално заболяване, болест на Алцхаймер, токсичност при органова трансплантация, кахексия, алергични реакции, алергична контактна свръхчувствителност, рак, тъканна язва, рестеноза, периодонтално заболяване, вродена булозна епидермолиза, остеопороза, загуба на изкуствени ставни имплантанти, атеросклероза (включително атеросклеротична тромбоцитна руптура), аортна аневризма (включително абдоминална аортна аневризма и мозъчна аортна аневризма), конгестивна сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, удар, церебрална исхемия, травма на главата, увреждане на гръбначния мозък, невродегенеративни смущения (остри и хронични), автоимунни заболявания, болест на Хънтингтън, болест на Паркинсон, мигрена, депресия, периферна невропатия, болка, церебрална амилоидна ангиопатия, активация на познавателната способност, амиотрофична латерална склероза, мултиплена склероза, очен ангиогенез, корнеално увреждане, дегенерация на жълто петно, ненормално заздравяване на рана, изгаряния, диабет, начало на тумор, туморно развитие, туморна метастаза, корнеално цикатризиране, възпаление на склерата, СПИН, сепсис, септичен шок и други заболявания, за които е характерна металопротеиназна активност, както и други заболявания, които се характеризират с активност на репролизин на бозайник, при бозайници, включително хора, който метод ·· ···· ·· · · · · · ···· ··· · · · · · · • r| 7 . · · ······ • •14 · · ···· ··· ······ ···· включва прилагане към бозайника на такова количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно за лечение на такова състояние.
Изобретението се отнася и до метод за инхибиране на: (а) матриксни металопротеинази или други металопротеинази, които участват в разграждането на матрикса или (Ь) репролизин на бозайник (такъв като агреканаза или ADAMs TS-1, 10, 12, 15 и 17, за предпочитане ADAM-17) у бозайници, включително хора, включващ прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
В изобретението се включват и фармацевтични състави, съдържащи пролекарства на съединения с формула I. Изоб ретението се отнася и до методи за лечение или предотвратяване на смущения, които могат да бъдат лекувани или предотвратени чрез инхибирането на матриксни металпротеинази или чрез инхибирането на репролизин на бозайник, който метод включва прилагане на пролекарства на съединения с формула I. Съединения с формула I, които имат свободна амино, амидо, хидрокси, или карбоксилна групи, могат да бъдат превърнати в пролекарства. Към пролекарствата спадат съедине ния, в които аминокиселинен остатък или полипептидна верига от два или повече (например, два, три или четири) аминокиселинни остатъка, които са ковалентно свързани посредством пептидни връзки със свободни амино, хидрокси или карбоксилна групи на съединения с формула I. Аминокиселинните остатъци включват 20-те природни аминокиселини, които обикновено се обозначават с трибуквени символи, а също включват 4-хидроксипролин, хидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилхистидин, норвалин, бета-аланин, гама-аминомаслена ·· ···· ·· · ···· ···· • · · · · ···· • *1 л · · ······ •-•13 · · ···· • · · ······ · · ·· киселина, цитрулин, хомоцистеин, хомосерин, орнитин и метионинсулфон. Към пролекарствата се отнасят и съединения, в които карбонати, карбамати, амиди и алкилови естери са ковалентно свързани с горните заместители във формула I чрез карбонилен въглерод от страничната верига на пролекарството.
За специалиста в тази област е разбираемо, че съединенията съгласно изобретението са полезни за лечение на широк кръг от болести. Освен това, за специалиса е ясно, че при използване на съединенията съгласно изобретението за лечение на конкретно заболяване, тези съединения могат да бъдат комбинирани с голямо разнообразие от терапевтични средства, използвани за лечение на тази болест.
За лечение на ревматоиден артрит, съединенията съгласно изобретението могат да се комбинират с такива средства като инхибитори на TNF-α, като например анти-TNF моноклонални антитела и имуноглобулинови молекули на TNF рецептор (като Enbrel®), ниска доза метотрексат, лефунимид, хидроксихлорохин, d-пенициламин, ауранофин или парентерално, или перорално злато.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат и в комбинация със съществуващите терапевтични средства за лечение на остеоартрит. Такива подходящи средства са стандартните нестероидни противовъзпалителни средства (оттук нататък означени като NSAIDs), такива като пироксикам, диклофенак, пропионови киселини, като напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенамати, като мефенамова киселина, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолони, такива като фенилбутазон, салицилати, като аспирин, инхибитори на СОХ-2, такива като целекоксиб и рофекоксиб, ·· ···· • * · • · ·
аналгетици и интраартикуларни (вътреставни) терапевтици, такива като кортикостероиди и хиалуронови киселини, като хиалган и синвиск.
Съединенията съгласно изобретението могат да да се използват и в комбинация с противоракови средства, такива като ендостатин и ангиостатин или цитотоксични средства, такива като адриамицин, дауномицин, цис-платинум, етопозид, таксол, таксотер и алкалоиди, като винкристин, както и антиметаболити, като метотрексат.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват и в комбинация с кардиоваскуларни средства, такива като блокери на калциев канал, липид-понижаващи средства, като статини, фибрати, бета-блокери, Асе-инхибитори, антагонисти на рецепторен ангиотензин-2 и инхибитори на тромбо цитна агрегация.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват и в комбинация със CNS средства (действащи върху централната нервна система), такива като антидепресанти (като сертралин), лекарства против болестта на Паркинсон (като депренил, L-допа, рекуип, миратекс, инхибитори на МАОВ, като селегин и расагилин, инхибитори на сотР, като Tasmar, А-2 инхибитори, инхибитори на повторно включване на допамин, антагонисти на NMDA, никотинови агонисти, допаминови агонисти и инхибитори на синтетаза на невронен азотен оксид) и лекарства против болестта на Алцхаймер, такива като арисепт, такрин, инхибитори на СОХ-2, пропентофилин или метрифонат.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват и в комбинация със средства против остеопороза, такива ·· ···· • ·
·· ♦ · · · · • · · · • ·· ·· като дролоксифен или фосомакс и имуносупресивни средства, такива като FK-506 и рапамицин.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията съгласно изобретението. Ако не е посочено друго, п, R1, R2, Q и Z в реакционните схеми и следващите ги обяснения имат значенията, определени преди това.
PCT/IB99/00503
WO 99/52910 ·· ···· ft· ft ft ft : -525 ··9 • ft • ft ·· • ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft • ft·· ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft • ft ··
СХЕМА 1
OPG
OH
VI
OH
IV
PCT/IB99/00503
WO 99/52910 • ft ft···
···· • · ·· • · · ·· • · ·· ····
СХЕМА 1 - ПРОДЪЛЖЕНИЕ
WO 99/52910
PCT/IB99/00503
ft· · · · ·
СХЕМА 2
IX
XIV
XII
WO 99/52910
PCT/IB99/00503
СХЕМА 2 - ПРОДЪЛЖЕНИЕ
• · · · • · · : -:25 ·· · ·
СХЕМА 3
WO 99/52910
PCT/IB99/00503
·· ·· • · · · · • · ·· • · · · • ·· • · · · · ·
Ο
WO 99/52910 ·· ···<
• · 1 • · · :- 28 ·· ·
СХЕМА
PCT/IB99/00503
XII
Ο
• ·
Схема 1 се отнася до получаването на съединения с фор мула I, в които Z е СН2. Съгласно Схема 1, съединение с формула I се получава от съединение с формула II чрез хидрогенолиза във водородна атмосфера в присъствието на катализатор и в инертен за реакцията разтворител. Подходящи катализатори са 5% паладий върху бариев сулфат или 5% паладий върху въглерод, като се предпочита 5% паладий върху бариев сулфат. Подходящи разтворители са алкохоли, като етанол, метанол или изопропанол, като се предпочита метанолът. Гореспоменатата реакция може да се осъществи при налягане от около 1 до около 5 атмосфери, за предпочитане при около 3 ат мосфери. Подходящи температури за провеждане на реакцията са от около 20°С (стайна температура) до около 60°С, като се предпочита температурата в граници от около 20°С до около 25°С (т.е., стайна температура). Реакцията завършва за от около 0.5 часа до около 5 часа, за предпочитане за около 3 часа.
Съединения с формула II могат да се получат от съединения с формула III чрез реакция с окислител в инертен за реакцията разтворител. Подходящи окислители са метахлоропербензоена киселина, водороден пероксид или натриев перборат, като се предпочита метахлоропербензоената киселина.
Подходящи разтворители са халогенирани разтворители, като метиленхлорид или хлороформ, за предпочитане метиленхлорид. Подходящи температури за протичане на реакцията са от около 0°С до около 60°С, като се предпочита температура в границите от около 20°С до около 25°С (т.е., стайна температура). Реакцията завършва за от около 0.5 часа до около 24 часа, за предпочитане за около 16 часа.
МИ ·· ····
2» -’ ·· ·
Съединението c формула III се получава от съединение с формула IV чрез взаимодействие
О-бензилхидроксиамин хидрохлорид, като активиращ агент с основа в инертен за реакцията разтворител. Подходящи активиращи средства са (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино) фосфониев хекса флуорофосфат или 1-(З-(диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид, за предпочитане (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат. Подходящи основи са третични амини, като триетиламин, диизопро пилетиламин или 4-М,1\1-диметиламинопиридин, за предпочитане диизопропилетиламин. Температурата на горната реакция е в границите от около 0°С до около 60°С, за предпочитане около 50°С. Подходящи разтворители са Ν,Ν-диметилформ амид, халогенирани разтворители, такива като метиленхлорид или хлороформ, или етери, като тетрахидрофуран или диетилов етер; предпочитаният разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Реакцията завършва за от около 4 часа до около 48 часа, за предпочитане за около 16 часа.
Съединения с формула IV могат да се получат от съединения с формула V чрез взаимодействие със съединение с формулата QSH, в която Q има дадените по-горе значения, в присъствието на силна основа в апротонен полярен разтворител. Подходящи основи са натриев хидрид, литиев диизопропиламид, калиев трет.-бутоксид, натриев амид или калиев хидрид, за предпочитане натриев хидрид. Подходящи разтворители са етери (като например тетрахидрофуран, диетилетер или 1,2-диметоксиетан) или Ν,Ν-диметилформамид, за предпочитане разтворителят е тетрахидрофуран (ТХФ). Тази реакция протича при температура от около -78°С до около 0°С, за предпочитане при около 22°С (т.е., при стайна температура) за
·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · • · · ·· ·· ····
-29*’около 30 минути до около 24 часа, за предпочитане за около часа.
Съединения с формула
V се получават от съединения формула VI чрез дехидратиране в присъствието на третична аминна основа, за предпочитане триетиламин присъствието на 4-диметиламинопиридин и с , по желание в дехидратиращо дехидратиращи средство, в инертен разтворител. Подподящи средства са трифлуорометансулфонов анхидрид, метансулфонов анхидрид, метансулфонилхлорид, р-толуенсулфонилхлорид или бензенсулфонилхлорид, за предпочитане бензенсулфонилхлорид. Подходящи разтворители са диетилетер или дихлорометан. Реакцията се осъществява при температура от около
-80°С до около 0°С, за предпочитане при около 0°С. Реакцията протича за от около 10 минути до около 4 часа, за предпочитане за около 1 час.
Съединенията с формула VI се получават от съединение с формула VII, в която PG1 е метил или етил, чрез осапунване с основа, такава като литиев хидроксид, в смес от разтворители. Подходящи смеси от разтворители са вода и метанол или вода, метанол и ТХф. Реакцията се осъществява при температура от около 60°С до около 120°С, за предпочитане при температура около тази на кипене на използваната смес от разтворители. Реакцията протича за от около 30 минути до около 24 часа, за предпочитане за около 16 часа.
Ендо-хидроксиметиловият изомер на съединението с формула VII се получава от съединение с формула VIII. По принцип, разтвор на съединение с формула VIII се разтваря в инертен ароматен разтворител, за предпочитане бензен или толуен и се охлажда до температура от около -40°С до около -20°С, за предпочитане до около -40°С. Към охладения разтвор се доба-
алуминиев хидрид, в инертен ароматен разтворител, като температурата се поддържа под -25°С. След като завърши добавянето, реакционната смес се поддържа с температура под 0°С в продължение на около 3 часа. Добавя се протонен разтворител, за предпочитане етанол, при температура -15°С. След разбъркване при температура около -15°С в продължение на 1 час, се добавя натриев борохидрид и реакционната смес се оставя да се затопли до около стайна температура при разбъркване, в продължение на от 2 до 24 часа, за предпочитане около 1 6 часа.
Ендо-хидроксиметиловият изомер на съединението с формула VII може да се получи от екзо-хидроксиметиловото съединение с формула VI чрез няколко етапа, в които може да се инвертира (обърне) стереохимията на въглеродния атом, свързан с хидроксиметиловата група и карбоксилната група. Поточно, екзо-хидроксиметиловият изомер с формула VI първоначално се превръща в съответния бензилов естер. Следващо Джонсово окисление на алкохола до карбоксилната киселина и получаване на алкилов естер (метилов или етилов) води до получаване на междинен смесен бензилалкилов естер (т.е., екзо-естерът е метилов или етилов, а ендо-естерът е бензилов). Бензиловият естер, след това, се отстранява чрез хидрогенолиза и получената карбоксилна киселина се редуцира до алкохола чрез редукция с диборан, при което се получава ендо-хидроксиметиловият изомер на съединението с формула VII.
Съединенията с формула VIII, в които PG1 е етил или метил, се получават от съединенията с формула IX, в които L е метансулфонил, бензенсулфонил или тозил, чрез взаимодействие ·· ····
99 ♦ · • · 9 •
• • 9 · 9 ·
• • • · ♦ • ·
• • • 9 • •
• · · • · · • 9 ··
с диметил- или диетил-малонат в присъствието на силна осно
ва, такава като натриев хидрид, в полярен разтворител, такъв като Ν,Ν-диметилформамид, в продължение на от 4 часа до около 24 часа, за предпочитане около 16 часа. Реакционната температура е между около 70°С и около 150°С, за предпочитане около 140°С.
Съединения с формула IX са известни или могат да се получат по известни на специалиста в тази област методи.
Съединения с формула QSH могат да се получат чрез взаимодействие на алкил- или арилхалид с натриев сулфхидрид, както е описано в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 360 и 589 (3-то издание, 1985). Алтернативно, съединения с формула QSH могат да се получат и чрез взаимодействие на арилдиазониева сол с натриев сулфхидрид, както е описано в March, по-горе, на стр. 601. Алтернативно, съединения с формула QSH могат да се получат и чрез взаимодействие на Гринярдов реактив със сяра, както е описано в March, даден погоре, на стр. 550. Освен това, съединения с формула QSH мо гат да се получат и чрез редукция на сулфонилхлорид, сулфонова киселина или дисулфид, както е описано в March, даден по-горе, на стр. 1107 и 1110.
Схема 2 се отнася до получаването на съединения с формула I, в които Z е >NR1 и R1 е водород. Съгласно Схема 2, съединения с формула I могат да се получат от съединения с формула X чрез хидрогенолиза във водородна атмосфера в присъствието на катализатор и в инертен за реакцията раз творител. Подходящи катализатори са 5% паладий върху бариев сулфат или 5% паладий върху въглерод, като се предпочита 5% паладий върху бариев сулфат. Подходящи разтворители са алкохоли, като етанол, метанол или изопропанол, като *· «···
♦ · ·· • · · ·· · · ···· • · · · · · · I · • <h л · · ···«!· • - Ю a · · · · · · ·· · ♦ ·· ··· ·· ·· се предпочита метанолът. Гореспоменатата реакция може да се осъществи при налягане от около 1 до около 5 атмосфери, за предпочитане при около 3 атмосфери. Подходящи температури за провеждане на реакцията са от около 20°С (стайна температура) до около 60°С, като се предпочита температурата в граници от около 20°С до около 25°С (т.е., стайна температура). Реакцията завършва за от около 0.5 часа до около 5 часа, за предпочитане за около 3 часа.
Съединението с формула X се получава от съединение с формула XI чрез взаимодействие с О-бензилхидроксиламин хидрохлорид, в присъствието на катализатор и с основа в инертен за реакцията разтворител. Подходящи катализатори са (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат или 1-(З-(диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид, за предпочитане (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат. Подходящи основи са третични амини, като триетиламин, диизопропилетиламин или 4-М,М-диметиламинопиридин, за предпочитане диизопропилетиламин. Температурата на горната реакция е в границите от около 0°С до около 60°С, за предпочитане около 50°С. Подходящи разтворители са Ν,Ν-диметилформамид или халогенирани разтворители, такива като метиленхлорид или хлороформ; предпочитаният разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Реакцията завършва за от около 4 часа до около 48 часа, за предпочитане за около 16 часа.
Съединения с формула XI се получават от съединения с формула XII, в която PG2 е метил или етил, чрез осапунване с основа, такава като литиев хидроксид, в смес от разтворители, такава като вода и етанол. Реакцията се осъществява при температура от около 60°С до около 100°С, за предпочитане
·· ft···
при температура около тази на кипене на използваната смес от разтворители. Реакцията протича за от около 1 до 10 дни, за предпочитане за около 6 дни.
Съединенията с формула XII, в които PG2 е метил или етил, се получават от съединения с формула XIII, в които PG2 е метил или етил, чрез взаимодействие на съединение с формула QSO2CI в присъствието на основа, такава като триетиламин и на полярен разтворител. Подходящи разтворители са Ν,Ν-диметилформамид, тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан, диоксан, вода или ацетонитрил, като се предпочита Ν,Ν-диметилформамид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на от около 1 час до около 24 часа, за предпочитане 16 часа.
Съединения с формула XIII, в които PG2 е метил или етил, се получават от съединения с формула XIV, в които PG2 е метил или етил, чрез хидролиза в присъствието на водна минерална киселина и разтворител, такъв като диетилетер. Подходящи минерални киселини са солна киселина, сярна киселина, като се предпочита солната. Реакцията протича при температура в границите от около 0°С до 50°С, като е за предпочитане температурният интервал от около 20°С до около 25°С (т.е., стайна температура). Реакцията се осъществява в продължение на от около 2 часа до около 48 часа, за предпочитане за 16 часа.
Съединения с формула VIV, в които PG1 е метил, етил или бензил, се получават от съединения с формула IX, в които L е метансулфонил, бензенсулфонил или тозил, чрез взаимодействие с N-дифенилметиленглицин, метилов, етилов или бензилов естер, в присъствието на силна основа, такава като натриев хидрид, в полярен разтворител, такъв като Ν,Ν-диметил·· ··♦·
формамид, в продължение на от 4 часа до около 24 часа, за предпочитане около 16 часа. Реакционната температура е между около 70°С и около 140°С, за предпочитане около 100°С. Съединения с формула XIV, в които PG2 е метил, етил или бен
зил, се получават като смеси на диастереомери, които могат да се разделят хроматографски.
Съединенията с формула QSO2CI и с формула IX са известни или се предлагат на пазара, или могат да се получат по известни на специалиста в тази област методи.
Схема 3 се отнася до получаването на съединения с формула I, в които Z е NR1 и R1 е (С,-С6)алкил, (С6-С10)арил(С;-С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкил или група с формула -(CH2)nCO2R2, в която η е 1, 3, 4, 5, или 6 и R2 е (СгС6)алкил.
Съгласно схема 3, съединения с формула I, в които Ζ е NR1 и R1 е (Ст-Се^лкил, (С6-С10)арил(С,-С6)-алкил, (С2-С9)хетероарил(С!-С6)алкил или група с формула -(CH2)nCO2R2, в която η е 1, 3, 4, 5, или 6 и R2 е (С1-С6)алкил, се получават от съединения с формула XV чрез хидрогенолиза във водородна атмосфера в присъствието на катализатор в инертен за реакцията разтворител. Подходящи катализатори са 5% паладий върху бариев сулфат или 5% паладий върху въглерод, като се предпочита 5% паладий върху бариев сулфат. Подходящ раз творител е алкохол, такъв като етанол, метанол или изопропанол, като се предпочита метанолът. Гореспоменатата реакция може да се осъществи при налягане от около 1 до около 5 атмосфери, за предпочитане при около 3 атмосфери. Подходящи температури за провеждане на реакцията са от около 20°С (стайна температура) до около 60°С, като се предпочита температурата в граници от около 20°С до около 25°С (т.е., стайна температура). Реакцията завършва за от около 0.5 часа до часа.
Съединението
• · около 5 часа за предпочитане за около 3 с формула XV се получава от съединение с формула XVI чрез взаимодействие с 0-бензилхидроксиламин хидрохлорид, в присъствието на катализатор и с основа в инертен за реакцията разтворител. Подходящи катализатори са (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат или 1-(З-(диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид, като се предпочита (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат. Подходящи основи са третични амини, като триетиламин, диизопропилетиламин или 4-М,М-диметиламинопиридин, за предпочитане диизопропилетиламин. Температурата на горната реакция е в границите от около 0°С до около 60°С, за предпочитане около 50°С. Подходящи разтворители са Ν,Ν-диметилформамид или халогенирани разтворители, такива като метиленхлорид или хлороформ; предпочитаният разтворител е Ν,Ν-диметилформамид. Реакцията протича за от около 4 часа до около 48 часа, за предпочитане за около 16 часа.
Съединението с формула XVI се получава от съединение с формула XVII чрез отстраняване на бензиловата защитна група. По-точно, защитната бензилова група се отстранява чрез хидрогенолиза, като се използва паладий или паладий върху въглерод в разтворител, такъв като метанол или етанол, в продължение на от около 30 минути до около 48 часа, за предпочитане 16 часа, при температура от около 20°С до около 25°С (т.е., при стайна температура).
Съединението с формула XVII се получава от съединение с формула XII, в което PG2 е бензил, чрез взаимодействие с реакционноспособно производно на алкохол с формула Н1ОН, ·· · ·· ······ • · · · ····· ··· · · ······ • «О a · 9 9 9 99
Ο OlJ “ ··· ·»· ··99 такова като метансулфонат, тозилат, хлоро-, бромо- или йодопроизводно, за предпочитане йодо- производно, в присъствието на основа, като калиев карбонат или натриев хидрид, за предпочитане натриев хидрид и полярен разтворител, такъв като Ν,Ν-диметилформамид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на от около 60 минути до около 48 часа, за предпочитане около 16 часа.
Съединенията с формула XII, в които PG2 е бензил, се получават съгласно методите, представени на Схема 2.
Схема 4 се отнася до получаването на съединения с формула I, в които Z е >NR’,n R1 е група с формула -(CH2)2CO2R2 (т.е., η е 2) и R2 е (С^Сб^лкил.
Съгласно Схема 4, съединения със споменатата формула I се получават от съединения с формула XVIII, в които R2 е (Сг С6)алкил, чрез взаимодействие с оксалилхлорид или тионилхлорид, за предпочитане оксалилхлорид и катализатор, за предпочитане около 2% Ν,Ν-диметилформамид, в инертен разтворител, такъв като метиленхлорид, при което се получава in situ киселинен хлорид, който след това реагира с О-триметилсилилхидроксиламин в присъствието на основа, като пиридин,
4-N,N-диметиламинопиридин или триетиламин, за предпочитане пиридин. Реакцията протича при температура около 22°С (т.е., стайна температура) за около от 1 до 12 часа, за предпочитане за около 1 час.
Съединения с формула XVIII, в които R2 е (С(-С6)алкил, могат да се получат от съединения с формула XIX, в които R2 е (СгС6)алкил, чрез редукция в полярен разтворител. Подходящи редуктори са водород върху паладий и водород върху паладий върху въглерод, като се предпочита водород върху паладий върху въглерод. Подходящи разтворители са метанол,
♦ · ···· · · ·· ·· • · · ·· ·· ···· ··· ······ ··· · · ······ • ·Ο ftu · · ···· •ft 0f - ··· ··· ·· ·· етанол и изопропанол, за предпочитане етанол. Гореспоменатата реакция протича при температура 22°С (т.е., стайна температура) в продължение на от 1 до 7 дни, за предпочитане за около 2 дни.
Съединения с формула XIX, в които R2 е (С1-С6)алкил, могат да се получат от съединения с формула XII, в които PG2 е бензил, чрез присъединяване на пропиолатов естер по реакцията на Michael и на основа, в полярен разтворител. Подходящи пропиолати са тези с формула H-C=C-CO2R2, в която R2 е (СгС6)алкил. Подходящи основи са тетрабутиламониев флуорид, калиев карбонат и цезиев карбонат, като се предпочита тетрабутиламониев флуорид. Подходящи разтворители са тетрахидрофуран, ацетонитрил, трет.-бутанол и Ν,Ν-диметилформамид, като се предпочита тетрахидрофуран. Реакцията протича при температура от около -10°С до около 60°С, за предпочитане в интервала от 0°С до около 22°С (т.е., стайна температура). Съединенията с формула XIX се получават като смеси на геометрични изомери по отношение на олефиновата двойна връзка; не се налага разделяне на изомерите.
Съединения с формула XII, в които PG2 е бензил, могат да се получат съгласно методите, представени на Схема 2.
Съединения с формула I, в които Z е >NR1 и R1 е група с формула -(CH2)nCO2R2, в която η е 1 до 6 и R2 е водород, се получават от съединения с формула I, в които Ζ е > NR1 и R' е група с формула -(CH2)nCO2R2, в която η е 1 до 6 и R2 е (С,-С6)алкил, чрез осапунване, като се използва основа като натриев хидроксид в протонен разтворител, като етанол, метанол или вода, или смес, такава като вода и етанол, вода и толуен или вода и тетрахидрофуран. Предпочитаният разтворител е системата от вода и етанол. Реакцията се осъществява в продълже·· ···♦ · · ·· ·· «· · ·· ·· · · · · • · · ······ • · · · · ······ • •oft · · · · · · ·· 0 © “ ··· ··· ·· ·· ние на от 30 минути до 24 часа, за предпочитане за около 2 часа.
Съединенията с формула I, които имат основен характер, са способни да образуват много и различни соли с различни неорганични и органични киселини. Независимо от това, че такива соли могат да бъдат фармацевтично приемливи за прилагане към животни, често на практика се предпочита първоначално да се изолира съединение с формула I от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това тя просто да се превърне отново в свободното основно съединение чрез обработване с алкален реагент и след това, свободната основа да се превърне във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол. Присъединителните с киселина соли на основните съединения съгласно изобретението се получават лесно чрез обработване на основното съе динение с по същество еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда от воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, такъв като метанол или етанол. След внимателно изпаряване на разтворителя се получава желаната твърда сол.
Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли на основните съединения съгласно изобретението, са такива, които образуват нетоксични присъединителни с киселина соли, т.е., соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, такива като хидрохлоридна, хидробромидна, нитратна, сулфатна или бисулфатна, фосфатна или кисела фосфатна, ацетатна, лактатна, цитратна или кисела цитратна, тартаратна или битартаратна, сукцинатна, малеатна, фумаратна, глюконатна, за·· ···· · · ·* ·· ·· 9 99 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99 ·ΟΛ 9 9 9 9 99 • · U ί 999 9 99 9 9 9 9 харатна, бензоатна, метансулфонатна и памоатна [т.е., 1,Г-метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоат)] соли.
Съединенията с формула I, които имат киселинен характер, са способни да образуват основни соли с различни фармакологично приемливи катиони. Примери за такива соли са соли на алкални метали или на алкалоземни метали и по-специално, натриевата и калиевата соли. Всички тези соли се получават по обичайните методи. Химичните основи, които се използват, като реагенти за получаване на фармацевтично приемливи основни соли съгласно изобретението са такива, които образуват нетоксични основни соли с по-горе посочените кисели съединения с формула I. Тези нетоксични основни соли включват такива, които са получени от фармакологично приемливи катиони, като натриев, калиев, калциев и магнезиев и др. Тези соли се получават лесно чрез третиране на съответните киселинни съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и следващо изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане при понижено налягане. Алтернативно, те могат да се получат и чрез смесване на насши алканолови разтвори на киселинните съединения и желаният алкалнометален алкоксид и следващо изпаряване на получения разтвор до сухо по гореописания начин. И в двата случая за предпочитане се използват стехиометрични количества от реагентите, за да се гарантира пълното протичане на реакцията и максимални добиви от продукта.
Способността на съединенията с формула I или на техни фармацевтично приемливи соли (оттук нататък се споменават и като съединенията съгласно изобретението) да инхибират металопротеинази или репролизин на бозайник и следователно, да демонстрират ефективността си при лечение
• ft ft··· ft ft ft ft ft ft ft • ft ft ft ft ft ft • ft ft ft ft ft ft ft
·Λ·40 - ft ft·· ft ft ·· ft ft ft ft ft
• е на заболявания, характеризиращи се с с продуцирането на фактор на туморна следващите in vitro тестове.
металопротеиназа или некроза, е показана в
Биологичен опит
Инхибиране на чавешка колагеназа (IV1MP-1)
Човешка рекомбинантна колагеназа се активира с трипсин. Количеството трипсин се оптимизира колагеназа-1, но обикновено в реакцията се за всяка използва партида следното съотношение: 5 цд трипсин за 100 цд колагеназа. Трипсинът и колагеназата се инкубират дължение на 10 минути, след при стайна температура в прокоето се добавя петкратен излишък (50 mg/1 0 mg трипсин) от инхибитор на соев трипсин.
Приготвят се изходни разтвори (10 тМ) на инхибитори в диметилсулфоксид, които се разреждат по следната схема:
тМ
120 μΜ 12 μΜ 1.2 μΜ
0.12 μΜ
След това се добавят трация в по три подходящи по 25 микролитра от всяка концен гнезда на 96-гнездова микрофлуорна паничка. Крайната концентрация на инхибитора се получава при разреждане 1:4 след добавяне на ензим и субстрат. Поставят се положителни контроли (ензим гнезда D7-D12 и отрицателни контроли (без битори) в гнезда D1-D6.
без инхибитор) в
Разрежда се колагеназа-1 до 240 ng/ml в подходящи концентрация
Приготвя гнезда на микрофлуорната паничка. Крайната в опита е 60 ng/ml.
(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Alaна колагеназа се субстрат
Lys(NMA)-NH2) като изходен разтвор с концентрация 5 тМ в диметилсулфоксид и след това се разрежда до 20 μΜ в опитен буфер. Опитът започва чрез добавяне на 50 ml субстрат на ·· ft···
·· · · · · ·«··· • 99 9 9 9 9 99 • · · · · 9 9 9 9 99 • - ·Λ W . · · 9 · ·♦ ·· “ · ··· ··· 9999 гнездо от микрофлуорната паничка, като се получава крайна концентрация 10 тМ.
Отчитат се показания от флуоресценция (360 пМ възбуждане, 460 nm емисия) в нулевия момент и след това през интервали от 20 минути. Опитът се провежда при стайна температура при стандартно опитно време 3 часа.
Построява се крива “флуоресценция по отношение на времето” за двете проби - празната и съдържащата колагеназа (данните от трикратни определения се осредняват). Избира се точка от времето, в която има добър сигнал (най-малко пет пъти по-силен от този на празната проба) и която се намира в линейната част на кривата (обикновено около 120-тата минута), за да се определят стойностите за 1С50. Нулевият момент (време = 0) се използва като контрола при всяка концентрация и тези стойности се изваждат от резултатите за 120-тата минута. С данните се построява крива “инхибиторна концентрация по отношение на % контрол” (флуоресценция на инхибитор, разделена на флуоресценция само на колагеназа х 100). Стойностите за 1С50 се определят от концентрацията на инхибитор, който дава сигнал, представляващ 50% от контролата.
Ако стойностите за 1С50 са под 0.03 тМ, тогава инхибиторите се преценяват при концентрации 0.3 тМ, 0.03 тМ и 0.003 тМ.
Инхибиране на желатиназа (ММР-2)
Човешка рекомбинантна желатиназа с м.т. 72 kD (ММР-2, гелатиназа А) се активира в продължение на 16-18 часа с 1 тМ р-аминофенил-живачен ацетат (от прясно приготвен изходен
·· ···· • · · • · · • ·· • • • · • 99 99 • · · · • · · ·
- • ··· • 999 • · · · ·· ··
разтвор c концентрация 100 mM в 0.2 N NaOH) при 4°С и при бавно разклащане.
Изходни разтвори на инхибитори с концентрация 10 mM в диметилсулфоксид се разреждат серийно в опитен буфер (50 mM TRIS, pH 7.5, 200 mM NaCI, 5 тМ СаС12, 20 μΜ ZnCI2 и 0.02% BRIJ-35 (об./об.), като се прилага следната схема:
mM 120 μΜ 12 μΜ 1.2 μΜ 0.12 μΜ
Следващи разреждания се правят когато е необходимо, като се следва същата схема. Приготвят се минимум по четири инхибиторни концентрации за всяко съединение във всеки опит. След това, се добавят по 25 μΙ_ от всяка концентрация в по три гнезда на тъмна 96-гнездова U-дънна микрофлуорна паничка. Тъй като крайният опитен обем е 100 μΐ, крайните концентрации на инхибитора се получават в резултат на по-нататъшно разреждане 1 :4 (т.е., 30 μΜ 3 μΜ 0.3 μΜ 0.03 μΜ и т.н.). Приготвят се по три празни проби (без ензим, без инхибитор) и положителна ензимна контрола (с ензим, без инхибитор) .
Активираният ензим се разрежда до 10 ng/mL в опитен буфер и се добавят по 25 μΙ_ на гнездо в подходящи гнезда на микропаничката. Крайната ензимна концентрация в опита е 25 ng/ml_ (0.34 пМ).
Изходен разтвор на субстрата (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-DpaAla-Arg-NH2) с концентрация 5 mM в диметилсулфоксид се разрежда в опитен буфер до 20 μΜ. Опитът започва чрез добавяне на 50 μΐ разреден субстрат, който дава крайна опитна концентрация на субстрата 10 μΜ. В нулевия момент се отчитат показанията от флуоресценция (320 възбуждане; 390 емисия), а следващите показания се отчитат на всеки петнадесет ми• « · · · ·
нути при стайна температура с PerSeptive Biosystems CytoFluor
Multi-Well Plate Reader c усилване c 90 единици.
Построява се крива със средните стойности за флуоресценция на пробата с ензим и на празната проба по отношение на времето. Върху линейната част на кривата се избира един начален момент от времето, за да се определят стойностите за 1С50. Резултатите в нулевият момент (време = 0) за всяко съединение при всяко разреждане се изваждат от резултатите за крайната точка от времето и резултатите се представят като процентен ензимен контрол (флуоресценция на инхибитор, разделена на флуоресценция на положителна ензимна конт рола х 100). От резултатите се построява крива “инхибиторна концентрация/% ензимен контрол” Стойностите за 1С50 се определят от концентрацията на инхибитор, който дава сигнал, представляващ 50% от положителната ензимна контрола.
Инхибиране на стромелизинова активност (ММР-З)
Човешки рекомбинантен стромелизин (ММР-З, стромелизин-1) се активира в продължение на 20-22 часа с 2 тМ р-аминофенил-живачен ацетат (от прясно приготвен изходен разтвор с концентрация 100 тМ в 0.2 N NaOH) при 37°С.
Изходни разтвори на инхибитори с концентрация 10 тМ в диметилсулфоксид се разреждат серийно в опитен буфер (50 mM TRIS, pH 7.5, 150 тМ NaCI, 10 тМ СаС12 и 0.05% BRIJ-35 (об./об.)), като се прилага следната схема:
тМ 120 μΜ 12 μΜ 1.2 μΜ 0.12 μΜ
Следващи разреждания се правят когато е необходимо, като се следва същата схема. Приготвят се минимум по четири инхибиторни концентрации за всяко съединение във всеки опит. След това, се добавят по 25 μ!_ от всяка концентрация в ·· ··♦· ·· · ·· · · · · · · φ · · · · ···· : 4Я :
tt 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 по три гнезда на тъмна 96-гнездова U-дънна микрофлуорна паничка. Тъй като крайният опитен обем е 100 piL, крайните концентрации на инхибитора се получават в резултат на по-нататъшно разреждане 1 :4 (т.е., 30 μΜ 3 μΜ 0.3 μΜ 0.03 μΜ и т.н.). Приготвят се по три празни проби (без ензим, без инхибитор) и положителна ензимна контрола (с ензим, без инхибитор).
Активираният ензим се разрежда до 200 ng/mL в опитен буфер и се добавят по 25 μΙ_ на гнездо в подходящи гнезда на микропаничката. Крайната ензимна концентрация в опита е 50 ng/mL (0.875 пМ).
Изходен разтвор на субстрата (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-ValGlu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) с концентрация 10 тМ в диме тилсулфоксид се разрежда в опитен буфер до 6 μΜ. Опитът започва чрез добавяне на 50 μΐ разреден субстрат, който дава крайна опитна концентрация на субстрата 3 μΜ. В нулевия момент се отчитат показанията от флуоресценция (320 възбуждане; 390 емисия) веднага, а следващите показания се отчитат на всеки петнадесет минути при стайна температура с PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader c усилване c 90 единици.
Построява се крива със средните стойности за флуоресценция на пробата с ензим и на сляпата проба по отношение на времето. Върху линейната част на кривата се избира един начален момент от времето, за да се определят стойностите за 1С50. Резултатите в нулевият момент (време = 0) за всяко съединение при всяко разреждане се изваждат от резултатите за крайната точка от времето и резултатите се представят като процентен ензимен контрол (флуоресценция на инхибитор, разделена на флуоресценция на положителна ензимна контрола x 100). От резултатите се построява крива инхибиторна концентрация/% ензимен контрол” Стойностите за 1С50 се определят от концентрацията на инхибитор, който дава сигнал, представляващ 50% от този на положителната ензимна конт рола.
Алтернативно, инхибирането на стромелизиновата активност може да се прецени като се използва Mca-Arg-Pro-LysPro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2 (3 μΜ) при условия, които са подобни на използваните при инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1).
Човешки стромелизин се активира за 20-24 часа при 37°С с 2 тМ ΑΡΜΑ (р-аминофенил живачен ацетат) и се разрежда като се получава крайна опитна концентрация 50 ng/ml. Инхибитори се разреждат както при инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1) и се получават крайни концентрации в опита 30 μΜ, 3 μΜ, 0.3 μΜ и 0.03 μΜ. Всяка концентрация се приготвя в по три успоредни проби.
Отчитат се показанията от флуоресценция (320 възбуждане, 390 емисия) в нулевия момент и след това през интервали от 15 минути в продължение на 3 часа.
Стойностите за 1С50 се определят както при инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1). Ако се знае, че стойностите за 1С50 са под 0.03 μΜ, тогава инхибиторите се изследват при крайни концентрации 0.03 μΜ, 0.003 μΜ, 0.0003 μΜ и 0.00003 μΜ.
Стойностите за IC50 се определят по същия начин както при колагеназата.
• ft ft···
·· ft ft······· ··· ft ft···· • ft . ft. ft ft ft····· • - ·4 ж - · · · ···
Инхибиране на 1У11У1Р-13
Човешка рекомбинантна ММР-13 се активира в продължение на 2 часа с 2 тМ ΑΡΜΑ (р-аминофенил-живачен ацетат) при 37°С и се разрежда до 240 ng/ml в опитен буфер (50 тМ TRIS, pH 7.5, 200 тМ NaCI, 5 тМ СаС12, 20 тМ ZnCI2 и 0.02% BRIJ-35). Добавят се по 25 ц!_ от разредения ензим на гнездо в 96-гнездова микрофлуорна паничка. След това, ензимът се разрежда в съотношение 1:4 при провеждане на опита чрез добавяне на инхибитор и субстрат, за да се получи крайна опитна концентрация 60 ng/ml.
Приготвят се изходни разтвори на инхибитори (10 тМ) в диметилсулфоксид и се разреждатв в опитен буфер, по схемата за разреждане на инхибитора в опита за инхибиране на човешка колагеназа-1 (ММР-1). Добавят се по 25 itL от всяка концентрация в по три гнезда на микрофлуорна паничка. Крайните концентрации в опита са 30 тМ, 3 ттМ, 0.3 ттМ и 0.03 ттМ.
Приготвя се субстрат (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-AlaLys(NMA)-NH2) както в опита за инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1) и по 50 μΙ_ се добавят към всяко гнездо, за да се получи крайна опитна концентрация 10 μΜ. Отчитат се показанията от флуоресценция в нулевия момент (360 пМ възбуждане; 450 пМ емисия) и на всеки пет минути в продължение на 1 час.
Поставят се по три положителни и отрицателни контроли, както е дадено в опита с ММР.
Стойностите за 1С50 се определят както при инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1). Ако се знае, че стойностите за 1С50 са под 0.03 тМ, тогава инхибиторите се изследват при
крайни концентрации 0.3 mM, 0.03 ттМ, 0.003 ттМ и 0.0003 тМ.
Инхибиране получаването на TNF
Способността на съединенията или техните фармацевтично приемливи соли да инхибират получаването на TNF и следователно да демонстрират тяхната ефикасност при лечение на заболявания, свързани с получаването на TNF, е доказана чрез следващия опит in vitro:
Изолират се човешки мононуклеарни клетки от некоагулирала човешка кръв, като се използва едностадиен метод на разделяне с Фикол-хипак. Мононуклеарните клетки се измиват трикратно в балансиран солев разтвор на Hanks (HBSS) с двувалентни катиони и се ресуспендират до плътност 2 х 106/ml в HBSS, съдържащ 1% BSA. Диференциалното броене, определено с помощта на анализатор Abbott Cell Dyn 3500, показва че моноцитите са в границите от 17 до 24% от общия брой клетки в тези препарати.
180 μΙ от клетъчната суспензия се разделя на аликвотни части в плоскодънни 96-гнездови панички (Costar). След добавяне на съединения и LPS (100 ng/ml крайна концентрация) се получава краен обем от 200 μΙ. Всички условия се изпълняват трикратно. След четиричасово инкубиране при 37°С във влажен инкубатор с СО2, паничките се изнасят и се центрофугират (10 минути при приблизително 250 х д) и супернатантите се отстраняват, за да се изследват за TNF, като се използва кит R&D ELISA.
·· · · · · · · · · · • · · · · ···· • •ле · · ······ • ~ «Я Ф _ · · ···· ·· · ··· ··· ·· ··
Инхибиране получаването на разтворим TNF-a
Способността на съединенията или техните фармацевтично приемливи соли да инхибират клетъчното освобождаване на TNF-a и оттук, да докажат ефикасността си при лечение на заболявания, свързани с дисрегулацията на разтворим TNF-a, е доказана чрез следващия опит in vitro:
Метод за преценяване на активността на ензим, превръщащ рекомбинантен TNF-a Експресия на рекомбинантен ТАСЕ
ДНК фрагмент, кодиращ за сигналната последователност.
препродомен, продомен и каталитичен домен за ТАСЕ (аминокиселини 1-473) може да се амплифицира чрез полимеразна верижна реакция, като се използва кДНК библиотека от човешки бял дроб като матрица. Амплифицираният фрагмент, след това, се клонира в pFastBac вектор. ДНК последователността на инсерта се потвърждава за двете вериги. Бакмид, получен с помощта на pFastBac в Е. coli DHIOBac, се трансфектира в SF9 клетки от насекоми. След това, вирусните частици се амплифицират до стадии Р1, Р2 и РЗ. РЗ вирусът се инфектира в SF9 и High Five клетки от насекоми и се култивира при 27°С в продължение на 48 часа. Средата се събира и се използва за опити и следващо пречистване.
Получаване на флуоресцентно загасен субстрат
Приготвя се моделен пептиден TNF-α субстрат (LY-LeuAlaGluAlaValArgSer-Serl_ys(CTMR)-Arg (LY = Lucifer Yellow; CTMR = карбокситетраметил-родамин)) и концентрацията се определя чрез абсорбция при 560 nm (Е560, 60,000 М-1СМ-1) съгласно метода на Geoghegan, KF, “Подобрен метод за превръщане на ·· ···· : -ί4/• · • · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · немодифициран пептид в субстрат за енергиен пренос теиназа”, за проBioconjugate Chem. 7, 385-391 (1995). Този включва мястото на разцепване върху npo-TNF, който цепва in vivo с помощта на ТАСЕ.
Експресия на рекомбинантен ТАСЕ пептид се разДНК фрагмент, кодиращ за сигналната последователност, препродомен, продомен и каталитичен домен за ТАСЕ (аминокиселини 1-473) се амплифицира чрез полимеразна верижна реакция, като се използва кДНК библиотека от човешки бял дроб като матрица. Амплифицираният фрагмент се клонира в pFastBac вектор. ДНК последовател-ността на инсерта се твърждава за двете вериги. Бакмид, получен с помощта pFastBac в Е. coli DHIOBac, се трансфектира в SF9 клетки насекоми. След това, вирусните частици се пона от амплифицират до стадии Р1, Р2 и РЗ.
клетки от насекоми часа. Средата се
РЗ вирусът се инфектира и се култивира при 27°С събира и се използва за в продължение на опити и следващо пречистване.
7.5,
Ензимна реакция
Реакцията се провежда в нея участват 70 μΙ буферен плюс 20 uM ZnCI2), Ю μΙ от субстрат, 10 μΙ ДМСО (5%) разтвор кова количество от r-ТАСЕ ензим,
96-гнездова паничка (Dynatech) разтвор (25 mM Hepes-HCI, pH μΜ флуоресцентно загасен
100 на опитно съединение и такоето ще предизвика 50% на ензимното разцепване при амидната връзка между аланин и валин се потвърждава чрез ВЕТХ и масова спектрометрия. Началните скорости на разцепване се следят чрез измерване разцепване за 60 минути - в общ обем 100 μΙ.
Специфичността
·· ·· • · • · • · • · • · ·· на скоростата на нарастване на флуоресценция при 530 nm (възбуждане при 409 nm) в продължение на 30 минути. Опитът се следи както следва:1) за флуоресцентен фон на субстрата; 2) флуоресценция на напълно разцепен субстрат; 3) за гасене на флуоресценция или нарастване от разтвори, съдържащи опитно съединение.
Данните се анализират както следва: скоростите от неопитно съединение, включващи “контролни” реакции се осредняват, за да се получи 100% стойност. Скоростта на реакцията в присъствието на опитно съединение се сравнява с тази в отсъствие на опитното съединение и се определя като “процент неопитно съединение, съдържащо контрола. От резултатите се построява крива “% контрол по отношение на логаритъма от концентрацията на съединението и половината от максималния процент или определената стойност за 1С50.
Всички съединения съгласно изобретението имат 1С50 под 1 μΜ, за предпочитане под 50 пМ. Съединенията, представляващи най-голям интерес, съгласно изобретението, са наймалко 100-кратно по-слабо активни по отношение на г-ММР-1, отколкото в горния опит с ТАСЕ.
Опит с човешки моноцит
Изолират се човешки мононуклеарни клетки от некоагулирала човешка кръв, като се използва едностадиен метод на разделяне с фикол-хипак. Мононуклеарните клетки се измиват трикратно в балансиран солев разтвор на Hanks (HBSS) с двувалентни катиони и се ресуспендират до плътност 2 х 106/ml в HBSS, съдържащ 1% BSA. Диференциалното броене, определено с помощта на анализатор Abbott Cell Dyn 3500, по·· ····
9· ·· • · • · ·· ·· казва че моноцитите са в границите от 17 до 24% от общия брой клетки в тези препарати.
180 μΙ от клетъчната суспензия се разделя на аликвотни части в плоскодънни 96-гнездови панички (Costar). След добавяне на съединения и LPS (100 ng/ml крайна концентрация) се получава краен обем от 200 μΙ. Всички условия се изпълняват трикратно. След четиричасово инкубиране при 37°С във влажен инкубатор с СО2, паничките се изнасят и се центрофугират (10 минути при приблизително 250 х д) и супернатантите се отстраняват, за да се изследват за TNF-α, като се използва кит R&D ELISA.
Опит с агреканаза
Първични свински хондроцити от ставен хрущял се изолират чрез последователно разграждане с трипсин и колагеназа, следвано от разграждане с колагеназа в продължение на една нощ и се посяват с концентрация 2 X 105 клетки на гнездо в 48гнездови панички с 5 цС|/т135В (1000 Ci/mmol) сяра в панички, покрити с тип I колаген. Клетките се оставят да включат (радиоактивният) маркер в протеогликановата си матрица (приблизително 1 седмица) при 37°С, в атмосфера с 5% въглероден диоксид.
Нощта преди да започне опитът, хондроцитните монослоеве се промиват двукратно с DMEM 1% PSF/G и се оставят да се инкубират в свеж DMEM/1% FBS една нощ.
Сутрешните хондроцити се промиват еднократно в DMEM/1 %PSF/G. Последната промивна течност се оставя върху паничките в инкубатора докато се правят разрежданията.
Средата и разрежданията могат да се приготвят, както е описано в таблицата по-долу.
·· ···· • · ·
• · ·
контролна среда DMEM само (контролна среда)
IL-1 среда DMEM + IL-1 (5 ng/ml)
разреждания на лекарството Приготвят се изходни разтвори на съединенията с конц. 10 тМ в ДМСО. Приготвя се изходен разтвор с всяко съединение с конц. 100 иМ в DMEM в 96-гнездова паничка. Съхранява се във фризер една нощ. На следващия ден се правят серийни раз- , реждания в DMEM с IL-1 до 5 иМ, 500 пМ и i 50 пМ. I Аспирира се крайната промивна течност от j I гнездата и се добавят 50 ul съединение от ί горните разреждания до 450 ul от IL-1 среда в подходящи гнезда на 48-гнездовите па-ί I нички. j I i Крайните концентрации от съединението са 500 пМ, 50 пМ и 5 пМ. Всички проби се изпълняват трикратно, като се пускат и отделни проби само с контролата и IL-1 върху всяка паничка.
Плочките са маркирани и се използват само вътрешните гнезда на плочката. Върху една от плочките, са означени няколко колони като IL-1 (без лекарство) и контрола (без IL-1, без лекарство). Тези контролни колони периодично се отчитат до установяване на освобождаване на 358-протеогликан. Към гнездата се добавят контрола и IL-1 среда (450 ul) и след това ·· ···· • · · : -:58 ·· · съединение (50 ul), така че да започне опитът. Паничките се инкубират при 37°С, в атмосфера с 5% СО2.
При 40-50% освобождаване (когато СРМ от IL-1 средата е
4-5 пъти контролната среда), установено чрез течно сцинтилационно броене (LSC) на проби от среда, опитът завършва (9-12 часа). Средата се отстранява от всички гнезда и се поставя в сцинтилационни епруветки. Добавя се сцинтилатът и се получават радиоактивните импулси (LSC). За да се солюбилизират клетъчни слоеве, към всяко гнездо се добавят по 500 ul па- паинов ферментационен буфер (0.2 MTris, pH 7.0, 5 mM ЕДТА, 5 mM DTT и 1 mg/ml папаин. Панички с ферментационен разтвор се инкубират при 60 °C една нощ. Клетъчният слой се отстра нява от паничките на следващия ден и се поставя в сцинтилационни епруветки.
Добавя се сцинтилатът и пробите се преброяват (LSC).
Определя се процентът освободени единици от общия процент във всяко гнездо. Процентът на инхибиране на съединението се определя въз основа на проби с IL-1 като 0%
инхибиране (100% от общия брой).
За прилагане към бозайници, включително хора, за инхибиране на матриксна металопротеиназа или за продуциране на фактор на туморна некроза (TNF), могат да се използват различни общоприети начини като перорален, парентерален (например, интравенозно, интрамускулно или субкутанно), трансбукален, анален и локален. Най-общо, активното съединение се прилага в дневни дози между около 0.1 и 25 mg/kg телесно тегло на пациента, подлежащ на третиране, за предпочитане от около 0.3 до 5 mg/kg. Предпочита се активното съединение да се прилага перорално или парентерално. Независимо от това, се налага известно вариране на дозата в за·· ·· ···· · · ftft ·· · ·· ·· · · · · ··· · · ···· ··· ft · · ft ft ft · · • м · · ···· ·· '-'ft·' ~ ··· ♦ ·· ·· ·· висимост от състоянието на пациента, подлежащ на третиране. Лицето, отговорно за прилагането, определя подходящата доза за всеки конкретен случай.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат в различни дозирани форми, но по принцип, терапевтично ефективните съединения съгласно изобретението се съдържат в такива форми в концентрации в границите от около 5.0 тегл.% до около 70 тегл.%.
За перорално приложение могат да се прилагат таблетки, съдържащи различни пълнители, такива като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двукалциев фосфат и глицин, заедно с различни дезинтегратори, като нишесте (за предпочитане царевично, картофено или от тапиока), алгинова киселина и някои сложни силикати, както и със свързващи вещества за гранулирането, такива като поливинилпиролидон, захароза, клайстеризирано нишесте и акация. Освен това, за целите на таблетирането се използват често и смазващи вещества, такива като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави, от подобен тип, могат да се използват и като пълнеж в желатинови капсули; предпочитани вещества в тази връзка са лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато са необходими суспензии и/или еликсири за перорално приложение, активният ингредиент може да се смеси с различни подсладители или вкусови добавки, оцветители или бои и, ако е необходимо, с емулгатори и/или суспендиращи вещества, заедно с такива разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и други, като техни комбинации. В случай, че се прилагат към животни, те за предпочитане се добавят към храната на жи·· ···· • · · • · ·
• · ♦♦ ·· ·· ·· · · ·· • · · · ·· • · · · · · ·
9 9 9 99
999 999 9999 вотните или към водата за им пиене в концентрация от 5-5000 предпочитане от 25 до 500 ppm.
За парентерално приложение (интрамускулно, интрапери тонеално, субкутанно и интравенозно приложение), обикно вено, се приготвя стерилен инжекционен разтвор на активния ингредиент. Могат да се използват и разтвори на терапевтично съединение съгласно изобретението в сусамово или фъстъчено масло, или във воден пропиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат подходящо пригодени и буферирани, за предпочитане да бъдат с pH над 8, ако е необходимо и течният разредител предварително да се направи изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за целите на интравенозно инжектиране. Маслените разтвори са подходящи за интраартикуларно, интрамускулно и субкутанно приложение. Приготвянето на всички тези разтвори при стерилни условия се осъществява лесно чрез стандартни фармацевтични техники, известни на специалиста в тази област. При прилагане към животни, съединенията могат да се прилагат интрамускулно или субкутанно в дози от около 0.1 до 50 mg/kg/дневно, за предпочитане от 0.2 до 10 mg/kg/дневно, които се дават като единична доза или като най-много 3 разделени дози.
При локално очно приложение, директното прилагане към засегнатото око може да се осъществи под формата на капки за очи, аерозол, гелове или мази, или активният ингредиент може да бъде включен в колаген (като поли-2-хидроксиетилметакрилат и негови съполимери) или хидрофилна полимерна защита. Материалите могат да се прилагат също като контактни лещи или през локален резервоар, или като субконюнктивална форма.
За вътреочно приложение обикновено се приготвя стерилен инжекционен разтвор на активния ингредиент. Могат да се използват водни разтвори на терапевтично съединение съгласно изобретението или суспензия (едрина на частиците под 10 микрона). Водните разтвори трябва да бъдат подходящо пригодени и буферирани, за предпочитане с pH между 5 и 8, ако това се налага и течният разредител предварително се прави изотоничен. Могат да се добавят малки количества полимери, за да се повиши вискозитета или за да се получат форми с постоянно освобождаване (такива като целулозни полимери, декстран, полиетиленгликол или алгинова. киселина). Тези разтвори са подходящи за вътреочно инжектиране. При готвянето на всички тези разтвори при стерилни условия се осъществява лесно чрез стандартни фармацевтични техники, известни на специалиста в тази област. При прилагане към животни, съединенията могат да се прилагат вътреочно в дози от около 0.1 до 50 mg/kg/дневно, за предпочитане от 0.2 до 10 mg/kg/дневно, които се дават като еди-нична доза или като най-много 3 разделени (дробни) дози.
Активните съединения съгласно изобретението могат да се формулират и в състави за ректално приложение, такива като супозитории или като задържащи клизми, като например съдържащи обичайните основи за супозитории, като какаово масло или други глицериди.
За интраназално прилагане или прилагане чрез инхалация, активните съединения съгласно изобретението обикновено се освобождават под формата на разтвор или суспезия от флакон, като разпръскването се осъществява с помпа, която се натиска или напомпва от пациента, или чрез аерозолен спрей, който се освобождава от флакон под налягане или пул-
·· ···· • · · • · · • • · • • • · • »· • · · • · ·
*.-.*51 - • ··· • • · · • · · • ·
веризатор, като се използва подходящ пропелент, като например, дихлиродифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. Когато се използва аерозол под налягане, дозата може да се определи като се освобождава от вентил, който освобождава отмерено количество, флаконът под налягане или пулверизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия на активното съединение. Използват се капсули и гилзи (направени, например, от желатин) в инхалатора или инсуфлатора, които могат да съдържат прахообразна смес на съединение съгласно изобретението и подходяща прахообразна основа, такава като лактоза или нишесте.
Следващите Получавания и Примери илюстрират получаването на съединенията съгласно изобретението. Точките на топене не са корегирани. Данните от ЯМР са дадени в ppm (части на милион) (δ) и са по отношение на деутериев затворен сигнал от разтворителя на пробата (деутериохлороформ, ако не е указано друго). Реагентите, които са готови продукти, се използват без по-нататъшно пречистване. ТХф означава тетрахидрофуран, а ДМф е Ν,Ν-диметилформамид. Под хроматография се разбира колонна хроматография, изпълнена с използване на 32-63 mm силикагел и под налягане от азот (флашхроматография). Под стайна или температура на околната среда трябва да се разбира 20-25°С. Всички неводни реакции протичат в азотна атмосфера за удобство и за получаване на максимални добиви. Концентриране при понижено налягане означава, че се използва ротационен изпарител.
9999
9999
9 9 99 99 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99 •-•ЦЖ- · · 9 9 99 '-'V ··· ·«· ····
Получаване 1
4-(4-фл уорофенокси)тиофенол
Добавя се литиево-алуминиев хидрид (9.95 д, 0.26 mol) на порции, при разбъркване, към разтвор на 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид (30 д, 0.105 mol) в тетрахидрофуран (700 mL). Получената смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 1.5 часа, охлажда се на ледена баня и реакцията се прекъсва чрез добавяне на 10% воден разтвор на сярна киселина (100 mL). След разбъркване 30 минути, сместа се филтрува през Celite™ и тетрахидрофуранът се отстранява под вакуум. Остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с диетилетер. Органичният слой се промива с вода и солна луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, като се получава съединението, посочено в заглавието, като бяло твърдо вещество (23 д, 100%).
Получаване 2 4’-4-флуоробифенил-4-тиол
Добавя се литиево-алуминиев хидрид (9.95 д, 25 mmol) на порции, при разбъркване, към разтвор на 4’-флуоробифенил-4сулфонилхлорид (2.7 д, 10.0 mmol) в тетрахидрофуран (75 mL). Получената смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 4 часа, охлажда се на ледена баня и реакцията се прекъсва чрез добавяне на 10% воден разтвор на сярна киселина (100 mL). След разбъркване 30 минути, сместа се филтрува през Celite™ и тетрахидрофуранът се отстранява под вакуум. Остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с диетилетер. Органичният слой се промива с вода и солна луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на твърдо вещество. След обработване на послед·· ····
• · · • · ·
9 • ·· ··
·· • · • • • •
• • • • • •
• • • · • • •
• • • • • •
··· • ·♦ ··
ното с диетилетер и отстраняване на неразтворимите вещества чрез филтруване и концентриране на филтрата, се по лучава съединението, посочено в заглавието, като жълто твър до вещество (1.4 д, 69%).
Получаване 3 4-(4-хлорофенокси)тиофенол
Добавя се литиево-алуминиев хидрид (6.5 д, 0.17 mol) на порции, като се поддържа бавно нагряване при температурата на кипене, при разбъркване, към разтвор на 4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонилхлорид (20.5 д, 68 mmol) в тетрахидрофуран (400 mL). Получената смес се нагрява при стайна температура в продължение на 2 часа, охлажда се на ледена баня и реакцията се прекъсва чрез добавяне на 10% воден разтвор на сярна киселина (100 mL). След разбъркване 30 минути, сместа се разрежда с вода и се екстрахира с диетилетер. Органичният слой се промива с вода и солна луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, като се получава съединението, посочено в заглавието, като бяло твърдо вещество (15.9 д, 99%).
Пример 1
3-ЕКЗО-Г4-(4-фЛУОРОфЕНОКС1/1)БЕНЗЕНСУЛфОН1/1ЛА1УП/1НО1-8-ОКСАБИЦИКЛОГ3.2.11-ОКТАН-З-КАРБОКСИЛНА КИСЕЛИНА ХИДРОКСИАМИД
А) 3-(бензхидрилиденамино)-8-оксабицикло[3.2.11октан-3-карбоксилна киселина етилов естер
Към суспензия на натриев хидрид (0.41 д, 17.1 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (50 mL) при 0°С се накапва разтвор на N-дифенилметиленглицин етилов естер (2.07 д, 7.8 mmol) в N.N• « · · · ·
диметилформамид (50 mL). След разбъркване в продължение на 30 минути при стайна температура, се накапва разтвор на цис-2,5-бис(хидроксиметил)-тетрахидрофуран дитозилат (4.1 д,
9.3 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (50 mL). Реакционната смес постепенно се загрява до 100°С на маслена баня и се разбърк- ва при тази температура в продължение на една нощ. Разтво рителят се изпарява под вакуум, остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира двукратно с диетилетер. Събраните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до кафяво масло, от което се изолира съединението, посочено в заглавието (1.42 д, 51%, 3:1 смес от екзо/ендо диастереомери), чрез хроматография върху силикагел (20% етилацетат в хексан като елуент).
В) 3-амино-8-оксабицикло[3.2.11октан-3-карбоксилна киселина етилов естер хидрохлорид
Двуфазна смес на 3-(бензхидрилиденамино)-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина етилов естер (1.4 д, 3.9 mmol) във воден 1N разтвор на солна киселина (100 mL) и диетилетер (100 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Водният слой се концентрира, като се получава съединението, посочено в заглавието (0.70д, 78%, 3:1 смес екзо/ендо диастереомери) във вид на бледожълто твърдо вещество.
С) 3-екзо-Г4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино1-8-оксабициклоГ3.2.11октан-3-карбоксилна____киселина етилов естер
Разтвор на 3-амино-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина етилов естер хидрохлорид (690 mg, 2.9 mmol),
4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид (923 mg, 3.2 mmol) и триетиламин (0.9 mL, 6.5 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (45 ·· ·· ·· · · · · · ···· ··· · · ···· • ί · · ······ • - ·η 4 - · · · · · · ·· ····♦· · · · · mL) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. След двукратно екстрахиране с метиленхлорид, събраните органични слоеве се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до кафяво масло. Съединението, посочено в заглавието (492 mg, 38%), се изолира чрез хроматография върху силициев диоксид, като се използва 1% метанол в метиленхлорид като елуент.
D) 3-екзо-Г4-(4-фл уорофенокри )бензенсул фон ил амино]-8-оксабицикл оГЗ.2.11октан-3-карбоксилна киселина
Към разтвор на 3-екзо-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]-8-оксабицикл о[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина етилов естер (492 mg, 1.09 mmol) в смес от етанол (10 mL) и вода (10 mL) се добавя натриев хидроксид (1.5 д, 38 mmol). Сместа се нагрява при температурата на кипене в продължение на 6 дни, охлажда се и се подкиселява с воден разтвор на 1N солна киселина. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичният слой се промива със солна луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира като се получава съединението, посочено в заглавието (411 mg, 89%), във вид на кафеникава пяна.
E) 3-екзо-Г4-(4-фл уорофенокси)бензенсулфонил амино]-8-оксабициклоГ3.2.Поктан-3-карбоксилна_____киселина бензилоксиамид
Към разтвор на 3-екзо-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфони лам и но]-8-оксабицикл о[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина (411 mg, 0.98 mmol) и триетиламин (0.19 mL, 1.36 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (30 mL) се добавя (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфониев хексафлуороборат (474 mg,
I'rtwrifirwiiilWi ······ · ··· ·· ·· · ········ ··· · ····· • /Я · · ······ • - «ο>4 - · · · ··· •· · ······ ·· ··
1.07 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура 1 час и се добавят допълнително триетиламин (0.22 mL, 1.58 mmol) и О-бензилхидроксиламин хидрохлорид (187 mg, 1.17 mmol). Реакционната смес се разбърква 1 ден при стайна температура и след това 1 ден при температура 50°С. Концентрира се под вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива последователно с воден разтвор на 1 N солна киселина, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и със солна луга. Разтворът се суши над магнезиев сулфат и се концентрира до масло, от което се изолира съединението, посочено в заглавието, чрез хроматография (50% етилацетат в хексан като елуент) във вид на бяло твърдо вещество (237 mg, 46%).
F) 3-екзо-Г4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино1-8-оксабициклоГ3.2.11октан-3-карбоксилна____киселина хидроксиамид
Разтвор на 3-екзо-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина бензилоксиамид (237 mg, 0.45 mmol) в метанол (25 mL) се обработва с 5% паладий върху бариев сулфат (150 mg) и се хидрогенира при налягане 3 атмосфери в продължение на 4 часа във вибратор на Parr™. Катализаторът се отстранява чрез преминаване през 0.45 μίτι найлонов филтър и филтратът се концентрира до бяла пяна. След кристализация от метиленхлорид се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (62 mg, 32%). Втора порция (62 mg, 32%) се получава чрез кристализация от етилацетат/хексан. Т.т. 138-141°С.
1Н ЯМР (d6-DMSO): δ 10.50 (br s, 1 Η), 8.56 (br s, 1 H), 7.67 ··· · · ···· • «ί?© · · ······ • ·υ») - · · · · · · •· · ··· ··· ·· ·· (d, J = 8.7 Hz, 2 Η), 7.66 (br s, 1 H, припокрити), 7.26-7.22 (m, 2 H), 7.16-7.12 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.09 (br s, 2 H),
2.32 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 1.68-1.63 (m, 4 H), 1.51-1.48 (m, 2 H). MS: 435 m/e (M-H).
Допълнително потвърждение на структурата и стереохимията се получава чрез рентгенова кристалография на единичен кристал.
Пример 2 3-ЕКЗО-Г4-(4-фЛУОРОфЕНОКС1/1)БЕНЗЕНСУЛфОН1/1Л МЕТИЛ 1-8-ОКСАБИЦ1/1КЛОГ3.2.11-ОКТАН-3-КАРБОКС1/1Л НА КИСЕЛИНА ХИДРОКСИАМИД
А) 8-оксабицикло[3.2.11 октан-3,3-дикарбоксилна киселина диетилов естер
Натриев хидрид (2.28 д, 95 mmol) се добавя на порции, при разбъркване, към разтвор на диетилмалонат (15 mL, 99 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (400 mL). Сместа се разбърква в продължение на 45 минути, като междувременно завършва отделянето на водород. След това се накапва разтвор на цис-
2,5-бис(хидроксиметил)тетрахидрофуран дитозилат (19 д, 43 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (400 mL). Сместа се нагрява на маслена баня с температура 140°С в продължение на една нощ. След охлаждане до стайна температура, сместа се охлажда бързо чрез добавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид и се концентрира под вакуум. Остатъчното масло се поема във вода и се екстрахира с диетилетер. Органичният екстракт се промива с вода и със солна луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до масло. След вакуумна дестилация се получава съединението, посочено в заглавието (7.8 д, 71%), във вид на бистро масло.
·· ·· ····
В) 3-екзо-хидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1 ]ок тан-3-карбоксилна киселина етилов естер
1.2 М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуен (62.5 mL, 75 mmol) се накапва към разтвор на 8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3,3-дикарбоксилна киселина диетилов естер (7.8 д, 30 mmol) в толуен (80 mL) при -40°С. Сместа се оставя да се затопли до 0°С при разбъркване в продължение на 3 часа. След това, тя се изстудява до -15°С и бавно се добавя етанол (8 mL), като се поддържа тази температура. След разбъркване при -15°С в продължение на 1 час, се добавя натриев борохидрид (1.1 д, 30 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура една нощ и реакцията се прекъсва чрез накапване на наситен воден разтвор на натриев сулфат. Добавя се етилацетат, след разбъркване 20 минути и неразтворимите вещества се отстраняват чрез филтруване през Celite™. филтратът се промива със солна луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, при което се получава съединението, посочено в заглавието (5.1 д, 80%), във вид на бистро масло.
С) 3 - екзо-хи дрокси метил-8-оксабицикло [3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина
Хидрат на литиев хидроксид (2.5 д, 59.5 mmol) се добавя към разтвор на 3-екзо-хидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина етилов естер (5.1 д, 23.8 mmol) в смес от метанол (25 mL), тетрахидрофуран (25 mL) и вода (2.5 mL). Сместа се нагрява при температурата на кипене една нощ, охлажда се и реакцията се прекъсва чрез добавяне на йонообменна смола Amberlite IR-120™. След разбъркване в продължение на 20 минути, смолата се отстранява чрез филтруване, промива се с тетрахидрофуран. След изпаряване на разтворителите и обработване на остатъка с диетилетер се • ·
• ·βΚ · · ······ • ” ·Ό 9 ~ · · ···· •· · ······ ·· ·· получава съединението, посочено в заглавието (2.35 д, 53%) във вид на бяло твърдо вещество.
D) 3\8-диоксаспиро1бицикло[3.2,Поктан-3,Г-циклобутан1-2’-он
Бензенсулфонилхлорид (1.7 mL, 13.5 mmol) се накапва към разтвор на 3-екзо-хидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина (2.3 д, 12.3 mmol), триетиламин (3.4 mL, 24.7 mmol) и 4-диметиламинопиридин (300 mg, 2.5 mmol) в метиленхлорид (50 mL) при 0°С. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 час, разрежда се с метиленхлорид и се промива с 1 N воден разтвор на солна киселина, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и със солна луга. След сушене над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява и се получава съединението, посочено в заглавието (1.8 д, 90%).
E) 3-екзо-14-(4-флуорофенокси )бензенсул фани л метил]-8-оксаб|/щиклоГ3.2.11октан-3-карбоксил на киселина
Разтвор на 4-(4-флуорофенокси)тиофенол (2.2 д, 10 mmol) в тетрахидрофуран (10 mL) се накапва към суспензия на натриев хидрид (270 mg, 11.3 mmol) в тетрахидрофуран (20 mL) при -10°С. Сместа се затопля при стайна температура и при разбъркване в продължение на 30 минути. След охлаждане отново до -10°С, се накапва разтвор на 3’,8-диоксаспиро[бицикло[3.2.1 ]октан-3,1’-циклобутан]-2’-он (1.8 д, 10 mmol) в тетрахидрофуран (20 mL). Охлаждащата баня се отстранява и разбъркването продължава при стайна температура още 2 часа, след което към сместа се добавя 1 N воден разтвор на солна киселина и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се промиват с вода и със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до твърд ·· ···· ·· · ···· ···· • ♦ · · · · · · · • «СЛ · · ······ • «СО ’ · · · · · · ·· · ······ ·· ·· остатък. След прекристализация от диетилетер/хексан се получава съединението, посочено в заглавието (1.8 д, 47%) във вид на бяло твърдо вещество. Допълнителен добив (500 mg, 13%) от съединението се получава след концентриране на матерния разтвор и следваща хроматография върху силикагел (2% метанол в хлороформ като елуент).
F) 3-екзо-Г4-(4-флуорофенокс и )фенилсулфа нил ме- тил!-8-оксабицикл оГЗ.2.11октан-3-карбоксилна киселина бензилоксиамид
Към разтвор на 3-екзо-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфанил метил ]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина (1.0 д, 2.6 mmol) и диизопропилетиламин (0.5 mL, 2.9 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (20 mL) се добавя (бензотриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфониев хексафлуороборат (1.2 д,
2.7 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура 2.5 часа и след това се добавят допълнително диизопропилетиламин (0.86 mL, 4.9 mmol) и О-бензилхидроксиламин хидрохлорид (525 mg, 3.3 mmol). Реакционната смес се разбърква 16 часа при 50°С, концентрира се под вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива последователно с воден разтвор на 1 N солна киселина, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и със солна луга. Разтворът се суши над магнезиев сулфат и се концентрира до масло, от което се изоли ра съединението, посочено в заглавието, чрез хроматография (30% етилацетат в хексан като елуент) като бяла пяна (405 mg, 32%).
G) 3-екзо-Г4-(4-флуорофенокси)фен ил сул фон и л метил ]-8-оксаб|/щикл о[3.2.11октан-3-карбоксилна_____киселина бензилоксиамид
• ft/л · · *····· ••Of · · ···· •· · ft····· ·· ··
Твърда 57-85% мета-хлоробензоена киселина (283 mg) се добавя към разтвор на 3-екзо-[4-(4-флуорофенокси)фенилсулфанилметил]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина бензилоксиамид в метиленхлорид (15 mL). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което реакцията се прекъсва чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев бисулфит. След разреждане с метиленхлорид, органичният слой се отделя и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и със солна луга. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяла пяна (300 mg.90%).
Н) 3-екзо-Г4-(4-фл уорофенокси)фенилсулфонил метил1-8-оксабициклоГ3.2.11октан-3-карбоксилна_____киселина хидроксиамид
Разтвор на 3-екзо-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилметил]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина бензилоксиамид (390 mg, 0.74 mmol) в метанол (20 mL) се обработва с 5% паладий върху бариев сулфат (195 mg) и се хидрогенира при налягане 3 атмосфери в продължение на 3.5 часа на вибратор на Parr™. Катализаторът се отстранява чрез преминаване през 0.45 μπΊ найлонов филтър и филтратът се концентрира до бяла пяна. След кристализация от смес на етилацетат и хексан се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (230 mg, 71%).
Т.т. 134-139°С.
Ή ЯМР (d6-DMSO): δ 8.55 (br s, 1 Η), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 7.20-7.16 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 2 H),
4.13 (br s, 2 H), 3.40 (s, 2H), 2.24 (d, J = 14.3 Hz, 2 H), 1.78-1.73 (m, 4 H), 1.57-1.55 (m, 2 H).
·· ···· • · · · · ···· : - 368 - · :
• ft · »····· · · ··
MS: m/e 434 (M-H).
Допълнително потвърждение на структурата и стереохимията се получава чрез рентгенова кристалография на единичен кристал.
Пример 3 3-(4-фЕНОКСИБЕНЗЕНСУЛфОНИЛ МЕТИЛ )-8-ОКСАБИЦИКЛОГЗ.2.11ОКТАН-3-КАРБОКСИЛНА КИСЕЛИНА ХИДРОКСИАМИД
Получава се съгласно процедурата в пример 2, като се използва 4-феноксифенилтиофенол в етап Е.
1Н ЯМР (d6-DMSO): δ 8.54 (br s, 1 Η), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.23-7.21 (m, 1 H), 7.11-7.07 (m, 4 H), 4.11 (br s, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 2.22 (d, J = 14.3 Hz, 2 H), 1.80-1.70 (m, 4 H), 1.60-1.50 (m, 2 H).
MS: m/e 416 (M-H).
Пример 4 3-ЕК30-(4’-фЛУ0Р0БИфЕНИЛ-4-СУЛф0НИЛМЕТИЛ)-8ОКСАБИЦИКЛОГЗ.2.11ОКТАН-3-КАРБОКСИЛHA КИСЕЛИНА ХИДРОКСИАМИД
Получава се съгласно процедурата в пример 2, като се използва 4’-флуоробифенил-4-тиол в етап Е.
’Н ЯМР (d6-DMSO): δ 10.60 (br s, 1 Η), 8.58 (br s, 1 H), 7.887.85 (m, 4 H), 7.81-7.78 (m, 2 H), 7.36-7.31 (m, 2 H), 4.13 (br s, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 2.25 (d, J = 14.5 Hz, 2 H), 1.80-1.76 (m, 4 H), 1.60-1.55 (m, 2 H).
MS: m/e 418 (M-H).
·· ····
3-ЕКЗО-Г4-(4-ХЛОРОфЕНОКС1/1)БЕНЗЕНСУЛфОН1/1Л МЕТИЛ)8-ОКСАБИЦИКЛОГ3.2.110КТАН-3-КАРБ0КСИЛНА КИСЕЛИНА ХИДРОКСИАМИД
А) 3-екзо-Г4-(4-хлорофенокс1/1)фенилсулфанил метил]-8-оксабицикл оГЗ.2.11октан-3-карбоксилна киселина
4-(4-хлорофенокси)тиофенол (2.07 д, 6.8 mmol) се добавя
към суспензия на натриев хидрид (180 mg, 7.5 mmol) в тетрахидрофуран (50 mL) при стайна температура. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 45 минути. Добавя се твърд 3’,8-диоксаспиро[бицикло[3.2.1 ]октан3,1 ’-циклобутан]-2’-он (1.04 д, 6.2 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ. Сместа се охлажда бързо с 1 N воден разтвор на солна киселина и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев
сулфат и се концентрират до твърд остатък. След филтруване и обработване с диетилетер се получава съединението, посочено в заглавието (1.47 д, 59%) във вид на бяло твърдо вещество.
В) 3-екзо-[4-(4-хлорофенокси)фенилсулфанилметил]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна____киселина хидроксиамид
Към суспензия на 3-екзо-[4-(4-хлорофенокси)фенилсулфанилметил]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина (1.47 д, 3.63 mmol) в метиленхлорид (20 mL) се накапват оксалилхлорид (0.8 mL, 9.2 mmol) и Ν,Ν-диметилформамид (1 капка) при стайна температура. Сместа се разбърква при стайна температура една нощ. След изпаряване на летливите под вакуум, остатъкът се разтваря в метиленхлорид (20 mL), охлажда се до 0°С и се добавя на капки О-триметилсилил• ·
хидроксиламин (1.35 mL, 11.0 mmol). Получената смес се раз бърква при стайна температура в продължение на 3.5 часа, ох лажда се на ледена баня и реакцията се прекъсва чрез добавяне на 1 N воден разтвор на солна киселина, следва разбъркване при 0°С още 30 минути. След разреждане с етил ацетат, се отделя органичният слой, промива се с вода и със солна луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяла пяна (1.52 д, 100%).
С) 3-екзо-[4-(4-хлорофенокси )бензенсул фон ил метил]-8-оксабицикл 013.2.1 ]октан-3-карбоксилна_____киселина хидроксиамид
Оксон™ (4.2 д, 8.63 mmol) се добавя към разтвор на 3екзо-[4-(4-хлорофенокси) фенил сулфан ил метил ]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид (1.52 д, 3.63 mmol) в смес от вода (30 mL), метанол (40 mL) и тетрахидрофуран (12 mL). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, разрежда се с вода и се екстрахира двукратно с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до пяна, от която се изолира съединението, посочено в заглавието (846 mg, 52%), чрез хроматография върху силикагел (4% метанол в хлороформ като елуент).
1Н ЯМР (d6-DMSO): δ 10.58 (br s, 1 Η), 8.53 (br s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.15-7.11 (m, 4 H),
4.11 (br s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.22 (d, J = 14.3 Hz, 2 H), 1.76-1.71 (m, 4 H), 1.57-1.55 (m, 2 H).
MS: m/e 450 (M-H).

Claims (27)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ • · ·· ·♦ ·· ·< · · ·· • · · · ·· • · · · · · · • · · · ·· ··· »·· ·· ··
    1. Съединениес формула
    В която Z е >СН2 или >NR’;
    R1 е водород, (С^С^алкил, (С6-С10)арил-С6)алкил, (С2С9)хетероарил(С!-С6)алкил или група с формула |— (снг)п
    О
    II
    OR2 η е цяло число от 1 до 6;
    R2 е водород или (СтС^алкил;
    Q е (С^С^алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арилокси(С!-С6)алкил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С)-С6)алкил, (С6-С|0)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С2-С9)хетероарил, (С6-С|0)арил(С6Ск^арил^-Сб)алкил, (С6-С,0)арил(С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6С, о) арил (С6-С10) арил (С2-С9)хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С,С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил(С2С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С6Сю)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (Сб-СкОарил^-Сб^лкокси(С2-С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарилокси(С1-С6)алкил, (С2С9) хетероарил окси(С6-С10) арил, (С2-С9)хетероарилокси(С2-С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкокси(СгС6)алкил, (С2- ·· ···· · ··· ·· ·······«··· • 9 9 9 9 9 9 99
    9 ·7*> · · ······ • - 9 I ί, - · · 9 9 99
    99 9 999 999 9999
    С9)хетероарил (СГС6) алкокси (С6-С10) арил, (C2-C9) хетероарил(С( -С6) алкокси (С2-С9) хетероарил, (С6-Сю)арилокси(С| -С6) алкил (С6-С10) арил, (С6-С 10)арилокс и (С1-С6)алкил(С2-С9) хетероарил, (С2-С9)хетероарилокси(С1-С6)алкил(С6-С10)арил или (С2-С9)хетероарилокси(С1-С6)алкил (С2-С9) хетероарил;
    като всеки радикал (С6-С10)арил или (С2-С9)хетероарил от споменатите (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С)0)арилокси(СгС6)алкил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил (С1-С6)алкил, (С6-Сю)арил (СбС10)арил, (С6-С10)арил(С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил (С6-С|0)арил^-С^алкил, (С6-С10)арил (С6-С10)арил (С6-С10)арил, (С6С/о) арил (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (Ci С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил(С2С9)хетероарил, (С6-С)0)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С0Сю)арил (СтСб) алкокси (С6-С10) арил, (С6-С10)арил (С|-С6)алкокси(С2-С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарилокси(СгС6)алкил, (С2С9)хетероарилокси(С6-С10)арил, (С2-С9) хетероарил окс и (С2-С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С2С9)хетероарилокси(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил (С,-С6) алкокси (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил окс и (С,-С6) алкил (С6-С10) арил, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкил (С2-С9) хетеро арил, (С2-С9)хетероарилокси(С1-С6)алкил(С6-С10)арил или (С2-С9)хетероарилокси(С1-С6)алкил(С2-С9)хетероарил, е по желание заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, способни да образуват допълнителна връзка чрез един или повече заместители за всеки пръстен, независимо избран от флуоро, хлоро, бромо, (СгС6)алкил, (С^-С^алкокси, перфлуоро(С|-С3)алкил, перфлуоро(СгСз)алкокси и (С6-С10)арилокси;
    или негови фармацевтично приемливи соли.
    5ЙЙ
  2. 2.
    Съединение • · съгласно претенция със стереохимия, представено с формула
    HOHN
    SO2Q
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което Z е СН2.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 2, в което Z е СН2.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, в което Z е >NR', a R' е група с формула
    0 (СН2)П -с— — OR2
    в която η е 2.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 2, в което Ζ е >NR1, a R1 е група с формула ]----(СН2)П----С----Off ;
    в която η е 2.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, в което Ζ е >NR', a R1 е водород.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 2, в което Z е >NR’, a R1 е водород.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, в което Q е (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С6-С10)арилокси(С6- • · · · · · • · · • · · : - .74 • · ·
    С10)арил, като всеки арилов или хетероарилов остатък в групите (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С6С10)арилокси(С6-С10)арил може да бъде заместен по желание с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (С^-С^алкил, (СтС^алкокси или перфлуоро(С,С3)алкил.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 2, в което Q е (С6-С]0)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С6-С10)арилокси(С6С10)арил, като всеки арилов или хетероарилов остатък в групите (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С6С10)арилокси(С6-С10)арил може да бъде заместен по желание с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (Ст-Св^лкил, (С!-С6)алкокси или перфлуоро(С]С3)алкил.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 3, в което Q е (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С6-С10)арилокси(С6Сю)арил, като всеки арилов или хетероарилов остатък в групите (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С6С10)арилокси(С6-С10)арил може да бъде заместен по желание с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (С,-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или перфлуоро(С,С3)алкил.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 5, в което Q е (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С6-Сю)арилокси(С6С10)арил, като всеки арилов или хетероарилов остатък в групите (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С)0)арил или (С6С10)арилокси(С6-С10)арил може да бъде заместен по желание с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (С1-С6)алкил, (С^С^алкокси или перфлуоро(С,С3)алкил.
    • · · · · · • · • ·
    -75
  13. 13.
    което Q е (С6-С10)ар(С6-С10)арилокси(С6Съединение съгласно претенция 7, в ил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или
    С10)арил, като всеки арилов или хетероарилов остатък в групите (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С6С10)арилокси(С6-Сю)арил може да бъде заместен по желание с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, перфлуоро(Сг
  14. 14.
    Q е (C6-C10)apхромо, бромо, (С!-С6)алкил, (С!-С6)алкокси или
    С3)алкил.
    Съединение съгласно претенция 8, в което ил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С6-С10)арилокси(С6С10)арил, като всеки арилов или хетероарилов остатък в групите (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С6С10)арилокси(С6-С10)арил може да бъде заместен по желание с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (С!-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или перфлуоро(С,С3)алкил.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 1, в което Q е фенил, пиридилоксифенил или феноксифенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (С,-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или перфлуоро(С)С3)алкил.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 2, в което Q е фенил, пиридилоксифенил или феноксифенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (С!-С6)алкил, (С^С^алкокси или перфлуоро(С,С3)алкил.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 3, в което Q е фенил, пиридилоксифенил или феноксифенил, евентуално заместен с ед ин или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, ·· ···· хромо, бромо, (С,-С6)алкил, (С,-С6)алкокси или перфлуоро(Сг С3)алкил.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 5, в което Q е фенил, пиридилоксифенил или феноксифенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (СгС6)алкил, (С1-С6)алкокси или перфлуоро^С3)алкил.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 7, в което Q е фенил, пиридилоксифенил или феноксифенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (С!-С6)алкил, (С^С^алкокси или перфлуОро(С,С3)алкил.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 8, в което Q е фенил, пиридилоксифенил или феноксифенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани поотделно от флуоро, хромо, бромо, (С!-С6)алкил, (С!-С6)алкокси или перфлуоро(С]С3)алкил.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
    3-екзо-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
    3-екзо-[4-(4-флуорофенокси)бензенсул фон ил метил ]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
    3-(4-феноксибензенсулфонил мети л)-8-оксабицикло [3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
    3-екзо-(4’-флуоробифенил-4-бензенсул фон илметил )-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид и
    3-екзо-[4-(4-хлорофенокси)бензенсул фон илметил ]-8-оксабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоксилна киселина хидроксиамид.
    МИЙ • · ·· ·· ·· ·· · · ·· • · · · ft· • · · · ·· · • · · · ·· •ftft ··· ····
  22. 22. Фармацевтичен състав за лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит (включително остеоартрит и ревматоиден артрит), възпалително чревно заболяване, бо i ί лест на Крон, емфизем, хронично обструктивно пулмонално заболяване, болест на Алцхаймер, токсичност при органова трансплантация, кахексия, алергични реакции, алергична контактна свръхчувствителност, рак, тъканна язва, рестеноза, периодонтално заболяване, вродена булозна епидермолиза, остеопороза, загуба на изкуствени ставни имплантанти, атеросклероза (включително атеросклеротична тромбоцитна руптура), аортна аневризма (включително абдоминална аортна аневризма и мозъчна аортна аневризма), конгестивна сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, удар, церебрална исхемия, травма на главата, увреждане на гръбначния мозък, невродегенеративни смущения (остри и хронични), автоимунни заболявания, болест на Хънтингтън, болест на Паркинсон, мигрена, депресия, периферна невропатия, болка, церебрална амилоидна ангиопатия, активация на познавателната способност, амиотрофична латерална склероза, мултиплена склероза, очен ангиогенез, корнеално увреждане, дегенерация на жълто петно, ненормално заздравяване на рана, изгаряния, диабет, начало на тумор, туморно развитие, туморна метастаза, корнеално цикатризиране, възпаление на склерата, СПИН, сепсис и септичен шок у бозайници, включително хора, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно за такова лечение количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  23. 23. Метод за лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит (включително остеоартрит и ревматоиден артрит), възпалително чревно заболяване, болест на Крон, ·· ···· • · · • · · :- 78 ·· · емфизем, хронично обструктивно пулмонално заболяване, болест на Алцхаймер, токсичност при органова трансплантация, кахексия, алергични реакции, алергична контактна свръхчувствителност, рак, тъканна язва, рестеноза, периодонтално заболяване, вродена булозна епидермолиза, остеопороза, загуба на изкуствени ставни имплантанти, атеросклероза (включително атеросклеротична тромбоцитна руптура), аортна аневризма (включително абдоминална аортна аневризма и мозъчна аортна аневризма), конгестивна сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, удар, церебрална исхемия, травма на главата, увреждане на гръбначния мозък, невродегенеративни смущения (остри и хронични), автоимунни заболявания, болест на Хънтингтън, болест на Паркинсон, мигрена, депресия, периферна невропатия, болка, церебрална амилоидна ангиопатия, активация на познавателната способност, амиотрофична ла терална склероза, мултиплена склероза, очен ангиогенез, корнеално увреждане, дегенерация на жълто петно, ненормално заздравяване на рана, изгаряния, диабет, начало на тумор, туморно развитие, туморна метастаза, корнеално цикатризиране, възпаление на склерата, СПИН, сепсис и септичен шок у бозайници, включително хора, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 за лечение на такова състояние.
  24. 24. фармацевтичен състав за лечение на състояние, което може да се лекува чрез инхибиране на матриксни металопротеинази у бозайници, включително хора, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно за такова лечение количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  25. 25.
    ·· ····
    Фармацевтичен състав за лечение на състояние което може да се лекува чрез инхибиране на репролизин на бозай ник у бозайници, включително хора, характеризиращ се с то ва, че съдържа ефективно за такова лечение количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  26. 26. Метод за инхибиране на матриксни металопротеинази у бозайници включително хора, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  27. 27. Метод за инхибиране на репролизин на бозайник у бозайници, включително хора, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
BG104919A 1998-04-10 2000-11-07 Двуциклени производни на хидроксамова киселина BG104919A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8130998P 1998-04-10 1998-04-10
PCT/IB1999/000503 WO1999052910A1 (en) 1998-04-10 1999-03-24 Bicyclic hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104919A true BG104919A (bg) 2001-08-31

Family

ID=22163367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104919A BG104919A (bg) 1998-04-10 2000-11-07 Двуциклени производни на хидроксамова киселина

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6110964A (bg)
EP (1) EP1070069B1 (bg)
JP (1) JP4242069B2 (bg)
KR (1) KR100390118B1 (bg)
CN (1) CN1296488A (bg)
AP (1) AP1047A (bg)
AR (1) AR017730A1 (bg)
AT (1) ATE245158T1 (bg)
AU (1) AU740664B2 (bg)
BG (1) BG104919A (bg)
BR (1) BR9909565A (bg)
CA (1) CA2327723C (bg)
CO (1) CO5080804A1 (bg)
CZ (1) CZ20003738A3 (bg)
DE (1) DE69909613T2 (bg)
DK (1) DK1070069T3 (bg)
DZ (1) DZ2758A1 (bg)
EA (1) EA200000920A1 (bg)
ES (1) ES2201677T3 (bg)
HN (1) HN1999000045A (bg)
HR (1) HRP20000647A2 (bg)
HU (1) HUP0102094A3 (bg)
ID (1) ID26089A (bg)
IL (1) IL138631A0 (bg)
IS (1) IS5618A (bg)
MA (1) MA26620A1 (bg)
NO (1) NO20005077L (bg)
NZ (1) NZ506805A (bg)
OA (1) OA11497A (bg)
PA (1) PA8469401A1 (bg)
PE (1) PE20000412A1 (bg)
PL (1) PL343522A1 (bg)
PT (1) PT1070069E (bg)
SA (1) SA99200090A (bg)
SI (1) SI1070069T1 (bg)
SK (1) SK14902000A3 (bg)
TN (1) TNSN99055A1 (bg)
TR (1) TR200002953T2 (bg)
TW (1) TW542839B (bg)
UA (1) UA53786C2 (bg)
WO (1) WO1999052910A1 (bg)
YU (1) YU57600A (bg)
ZA (1) ZA992630B (bg)

Families Citing this family (267)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
JPWO2003045433A1 (ja) * 2001-11-29 2005-04-07 日本オルガノン株式会社 心機能不全治療薬
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PL377713A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
DK1786785T3 (da) 2004-08-26 2010-05-31 Pfizer Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP5491199B2 (ja) 2007-01-19 2014-05-14 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋのインヒビター
WO2008129380A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010079443A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
JP5977522B2 (ja) 2009-02-05 2016-08-24 イミュノジェン・インコーポレーテッド 新規ベンゾジアゼピン誘導体
AU2010210986A1 (en) 2009-02-09 2011-08-25 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
CA2756566A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
EA027123B1 (ru) 2009-11-05 2017-06-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы киназы pi3k
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
ES2753748T3 (es) 2010-02-12 2020-04-14 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
US9145407B2 (en) 2010-07-09 2015-09-29 Pfizer Limited Sulfonamide compounds
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
SG10201601046QA (en) 2011-02-15 2016-03-30 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
EP3415139B8 (en) 2011-06-14 2022-05-18 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102182800B1 (ko) 2012-08-31 2020-11-25 서트로 바이오파마, 인크. 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
NZ744567A (en) 2012-11-01 2020-03-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
PT3052096T (pt) 2013-10-03 2018-04-04 Kura Oncology Inc Inibidores de erk e métodos de utilização
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE057734T2 (hu) 2013-10-04 2022-06-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
MX2016014143A (es) 2014-04-30 2017-02-15 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo.
CA2949793C (en) 2014-06-19 2024-02-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
CA2982360A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Liansheng Li Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
MX2017014645A (es) 2015-05-18 2018-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
TW201726656A (zh) 2015-11-16 2017-08-01 亞瑞克西斯製藥公司 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
RS64261B1 (sr) 2016-03-16 2023-07-31 Kura Oncology Inc Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
MA47107B1 (fr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
CN110461872B (zh) 2017-01-26 2023-09-26 再鼎医药(上海)有限公司 Cd47抗原结合单元及其用途
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
IL272512B (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JP7424637B2 (ja) 2017-11-10 2024-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US10988485B2 (en) 2018-05-10 2021-04-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
CN112533581A (zh) 2018-06-07 2021-03-19 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
WO2020028706A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN113207291A (zh) 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
BR112021023277A2 (pt) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas em estado sólido
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3538117A (en) * 1968-03-07 1970-11-03 Dow Chemical Co 2,3,4,4 - tetrahalobicyclo(3,2,1)octa - 2,6-dienes;2,3,4,5 - tetrahalobicyclo(3,2,2)nona-2,6-dienes and i,3,4,4-tetrahalo-8-oxabicyclo(3,2,1)octa - 2,6 - dienes and process for making same
US4221721A (en) * 1979-06-27 1980-09-09 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Oxabicyclooctane derivatives, processes for preparing same and organoleptic uses thereof
US4588821A (en) * 1984-06-15 1986-05-13 Shell Oil Company 2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-6-ol ether herbicides
CA1278577C (en) * 1985-11-18 1991-01-02 Tatsuo Tsuri Bicyclic sulfonamide derivatives
US5204333A (en) * 1989-01-24 1993-04-20 Larkin John P Pesticidal compounds
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DK0780386T3 (da) * 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
US6077864A (en) * 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002511471A (ja) 2002-04-16
AP9901504A0 (en) 1999-06-30
NO20005077L (no) 2000-12-05
CA2327723A1 (en) 1999-10-21
SA99200090A (ar) 2005-12-03
HRP20000647A2 (en) 2001-06-30
ES2201677T3 (es) 2004-03-16
AU740664B2 (en) 2001-11-08
CA2327723C (en) 2006-06-06
DZ2758A1 (fr) 2003-09-15
PE20000412A1 (es) 2000-05-25
OA11497A (en) 2004-05-06
ID26089A (id) 2000-11-23
NZ506805A (en) 2003-05-30
CO5080804A1 (es) 2001-09-25
ATE245158T1 (de) 2003-08-15
KR20010042568A (ko) 2001-05-25
TR200002953T2 (tr) 2001-01-22
PL343522A1 (en) 2001-08-27
ZA992630B (en) 2000-10-09
TNSN99055A1 (fr) 2005-11-10
IS5618A (is) 2000-09-08
KR100390118B1 (ko) 2003-07-04
AP1047A (en) 2002-02-28
HUP0102094A2 (hu) 2001-11-28
SK14902000A3 (sk) 2002-05-09
BR9909565A (pt) 2000-12-19
US6110964A (en) 2000-08-29
MA26620A1 (fr) 2004-12-20
DE69909613T2 (de) 2004-06-09
CN1296488A (zh) 2001-05-23
DE69909613D1 (en) 2003-08-21
HUP0102094A3 (en) 2002-06-28
TW542839B (en) 2003-07-21
SI1070069T1 (en) 2004-02-29
PT1070069E (pt) 2003-10-31
EP1070069A1 (en) 2001-01-24
WO1999052910A1 (en) 1999-10-21
CZ20003738A3 (cs) 2001-12-12
AR017730A1 (es) 2001-09-12
JP4242069B2 (ja) 2009-03-18
IL138631A0 (en) 2001-10-31
DK1070069T3 (da) 2003-10-06
EA200000920A1 (ru) 2001-02-26
UA53786C2 (uk) 2003-02-17
YU57600A (sh) 2003-10-31
PA8469401A1 (es) 2000-05-24
HN1999000045A (es) 1999-08-31
EP1070069B1 (en) 2003-07-16
NO20005077D0 (no) 2000-10-09
AU2741999A (en) 1999-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104919A (bg) Двуциклени производни на хидроксамова киселина
CA2303498C (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
US6156798A (en) Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AP968A (en) (4-Arylsulfonylamino)-Tetrahydropyran-4-Carboxylic acid hydroxamides.
CA2288445C (en) 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
AU766366B2 (en) Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives as MMP inhibitors
US20020019534A1 (en) Gem substituted hydroxamic acids
JP3784645B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
JP3828748B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives
MXPA00003181A (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids