JP4242069B2 - 二環式ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の背景
本発明はニ環式ヒドロキサム酸誘導体、薬剤組成物及び治療方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼ、特にマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ又はマトリキシンとも呼ばれる）及びメチンシンズ(metzincins)のレプロリシン(reprolysin)(アダミルシン(adamylsin)としても知られる）サブファミリーに属するものの阻害剤である（Ｒａｗｌｉｎｇｓ等，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２４８，１８３〜２２８（１９９５）及びＳｔｏｃｋｅｒ等，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４，８２３〜８４０（１９９５））。酵素のＭＭＰサブファミリーは現在、１７要素（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）を包含する。ＭＭＰ’ｓは細胞外マトリックス・タンパク質のターンオーバー(turn- over)の調節におけるそれらの役割のために最も周知であり、このようなものとして例えば生殖、発達及び分化のような正常な生理的プロセスに重要な役割を果たしている。さらに、ＭＭＰ’ｓは異常な結合組織ターンオーバーが生じている多くの病的な状態において発現される。例えば、ＭＭＰ−１３、ＩＩ型コラーゲン（軟骨中の主要なコラーゲン）の分解に強力な活性を有する酵素が変形性関節症軟骨に過度発現することが実証されている（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，７６１（１９９６））。他のＭＭＰｓ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も変形性関節症軟骨に過度発現し、これらのＭＭＰ’ｓの一部又は全ての阻害は例えば変形性関節症又は慢性関節リウマチのような関節疾患に典型的な加速された軟骨減損を緩慢にするか又は阻止すると期待される。
【０００３】
哺乳動物のレプロリシンはＡＤＡＭｓ（ディスインテグリンとメタロプロテイナーゼ）として知られ（Ｗｏｌｆｂｅｒｇ等，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１３１，２７５〜２７８（１９９５））、メタロプロテイナーゼ様ドメインの他にジスインテグリン・ドメインを含有する。現在までに、２３種類の異なるＡＤＡＭ’ｓが同定されている。
【０００４】
腫瘍壊死因子−α転換酵素（ＴＡＣＥ）としても知られるＡＤＡＭ−１７は、最も良く知られたＡＤＡＭである。ＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣＥ）は細胞結合腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α、カケクチンとしても知られる）の切断の原因である。ＴＮＦ−αは多くの感染性及び自己免疫疾患に関与することが認められている（Ｗ．Ｆｒｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８５，１９９（１９９１））。さらに、ＴＮＦ−αが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主要なメディエーターであることが判明している（Ｓｐｏｏｎｅｒ等，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，６２ Ｓ１１（１９９２））。ＴＮＦ−αの２つの型、相対分子質量２６，０００（２６ｋＤ）のＩＩ型膜タンパク質と、細胞結合タンパク質からの特異的タンパク質分解切断によって得られる可溶性１７ｋＤ形とが存在する。ＴＮＦ−αの可溶性１７ｋＤ形は細胞によって放出され、ＴＮＦ−αの有害な効果に関連する。ＴＮＦ−αのこの形は合成部位から離れた部位において作用することもできる。したがって、ＴＡＣＥの阻害剤は可溶性ＴＮＦ−αの形成を防止し、この可溶性因子の有害な作用を防止する。
【０００５】
本発明の選択された化合物は軟骨アグリカンの分解において重要な酵素であるアグリカナーゼ(aggrecanase)の強力な阻害剤である。アグリカナーゼもＡＤＡＭ
であると考えられる。軟骨マトリックスからのアグリカンの減損は例えば変形性関節症及び慢性関節リウマチのような関節疾患の進行における重要な要因であり、アグリカナーゼの阻害はこれらの疾患における軟骨減損を緩慢にするか又は阻止すると期待される。
【０００６】
病的な状態において発現を示している他のＡＤＡＭｓは、ＡＤＡＭ ＴＳ−１（Ｋｕｎｏ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，５５６〜５６２（１９９７））と、ＡＤＡＭ’ｓ１０、１２及び１５（Ｗｕ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２３５，４３７〜４４２（１９９７））とを包含する。ＡＤＡＭ’ｓの発現、生理的基質及び疾患関連についての知識が増加するにつれて、このクラスの酵素を阻害することの役割の完全な重要性が理解されるであろう。
【０００７】
ＭＭＰ’ｓ及び／又はＡＤＡＭ’ｓの阻害が治療的利益をもたらすような疾患は、関節炎（変形性関節症と慢性関節リウマチ(rheumatoid arthritis)）を包含する）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺動脈疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（アテローム硬化性プラク破壊を包含する）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害(cerebral amyloid angiopathy)、ノートロピック又は認識昂揚(nootropic or cognition enhancement)、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成(ocular angiogenesis)、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック及びメタロプロテイナーゼ若しくはＡＤＡＭ発現を特徴とする他の疾患を包含する。
【０００８】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の治療に本発明の化合物を用いる方法と、そのために有用な薬剤組成物とに関する。
【０００９】
ＭＭＰ’ｓとＡＤＡＭ’ｓとの種々な組み合わせが種々な病的な状態において発現することが理解される。このようなものとして、個々のＡＤＡＭ’ｓ及び／又はＭＭＰ’ｓに対して特異的な選択性を示す阻害剤が個々の疾患に対して好ましいと考えられる。例えば、慢性関節リウマチは過度のＴＮＦレベルと、関節マトリックス構成成分の減損とを特徴とする炎症性関節疾患である。この場合に、例えばＭＭＰ−１３のようなＭＭＰ’ｓのみでなくＴＡＣＥ及びアグリカナーゼをも阻害する化合物が好ましい療法であると考えられる。これとは対照的に、例えば変形性関節症のような低炎症性(less inflammatory)関節疾患の場合には、例えばＭＭＰ−１３のようなマトリックス分解性ＭＭＰ’ｓを阻害するがＴＡＣＥを阻害しない化合物が好ましいと考えられる。
【００１０】
本発明者はまた、差別的な(differential)メタロプロテアーゼ活性を有する阻害剤を設計することができることも発見している。詳しくは、例えば、本発明者は、ＭＭＰ−１よりも優先してマトリックス・メタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害する分子を設計することに成功している。
【００１１】
マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤は文献において周知である。詳しくは、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日発行）は、ＭＭＰ阻害剤として有用である環状アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。米国特許第５，６７２，６１５号、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９７／２０８２４、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０８８２５、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／２７０６９、及び“アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体”なる名称のＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日発行）は全て、ＭＭＰ阻害剤として有用である環状ヒドロキサム酸に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／２７５８３とＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０７６９７（それぞれ、１９９６年３月７日と１９９８年２月２６日に発行）はアリールスルホニルヒドロキサム酸に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日発行）は、ＭＭＰ活性を有するホスフィネート類に関する。“Ｎ−ヒドロキシ−ｂ−スルホニルプロピオンアミド誘導体”なる名称のＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日発行）は、ＭＭＰ阻害剤として有用なプロピオニルヒドロキサミドに関する。“アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体”なる名称のＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日発行）は、Ｎ−非置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。“環状スルホン誘導体”なる名称のＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日発行）は、ＭＭＰ阻害剤としての環状スルホンヒドロキサム酸に関する。米国仮特許出願第６０／５５２０８号（１９９７年８月８日出願）はＭＭＰ阻害剤としてのビアリールヒドロキサム酸に関する。“アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体”なる名称の米国仮特許出願第６０／５５２０７号（１９９７年８月８日出願）はＭＭＰ阻害剤としてのアリールオキシアリールスルホニルヒドロキサム酸に関する。“変形性関節症及び他のＭＭＰ仲介障害の治療のためのＭＭＰ−１３選択的阻害剤の使用”なる名称の米国仮特許出願第６０／６２７６６号（１９９７年１０月２４日出願）は、炎症及び他の障害を治療するためのＭＭＰ−１３選択的阻害剤の使用に関する。米国仮特許出願第６０／６８２６１号（１９９７年１２月１９日出願）は、脈管形成及び他の障害を治療するためのＭＭＰ阻害剤の使用に関する。上記で参考文献として挙げた公報及び出願の各々はその全体において本明細書に援用される。
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、
【化６】
［式中、Ｚは＞ＣＨ2又は＞ＮＲ1であり；Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は式：
【化７】
（式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ2は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）で示される基であり；Ｑは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり、この場合、前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ1 0）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールの各（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール部分は、付加的結合を形成することができる環炭素原子のいずれかの上で、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及び（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシから独立的に選択された１個以上の置換基／環によって置換されてもよい］で示される化合物又はその製薬的に受容される塩に関する。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉ化合物の製薬的に受容される酸付加塩にも関する。本発明の上記塩基化合物の製薬的に受容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート(pamoate)[即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］を形成する酸である。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩にも関する。実際に酸性である式Ｉ化合物の製薬的に受容される塩基塩の製造に試薬として用いられうる化学的塩基は、このような化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。このような非毒性塩基塩は、非限定的に、例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）と、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）と、アンモニウムのような薬理学的に受容されるカチオンに由来する塩、又は例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、トリメチル−アンモニウム若しくはジエチルアンモニウム塩のような水溶性アミン付加塩、及び例えばトリス−（ヒドロキシルメチル）メチルアンモニウム塩のような低級アルカノールアンモニウム塩、及び製薬的に受容される有機アミンの他の塩基塩を包含する。
【００１５】
本明細書で用いる、“アルキル”なる用語は、他に指示しない限り、直鎖、分枝鎖又は環状部分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素ラジカルを包含する。
本明細書で用いる、“アルコキシ”なる用語は、Ｏ−アルキル基を包含し、この場合“アルキル”は上記で定義した通りである。
本明細書で用いる、“アリール”なる用語は、他に指示しない限り、例えばフェニル又はナフチルのような、芳香族炭化水素から水素１個を除去することによって誘導される有機ラジカルを包含する。
【００１６】
本明細書で用いる、“ヘテロアリール”なる用語は、他に指示しない限り、芳香族複素環化合物から水素１個を除去することによって誘導される有機ラジカル、例えば、ピリジル、フリル、ピロイル(pyroyl)、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル又はベンズオキサゾリルを包含する。好ましいヘテロアリールはピリジル、フリル、チエニル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はオキサゾリルを包含する。最も好ましいヘテロアリールはピリジル、フリル又はチエニルを包含する。
【００１７】
本明細書で用いる、“アシル”なる用語は、他に指示しない限り、一般式：Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−で示されるラジカルを包含し、式中Ｒはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル又はアリールアルコキシであり、“アルキル”又は“アリール”なる用語は上記で定義した通りである。
本明細書で用いる、“アシルオキシ”なる用語は、Ｏ−アシル基を包含し、この場合“アシル”は上記で定義した通りである。
【００１８】
式Ｉ化合物はキラル中心を有することができるので、種々なジアステレオマー形又はエナンチオマー形として存在する。本発明は式Ｉ化合物の全ての光学異性体、互変異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物に関する。
好ましくは、式Ｉ化合物は式：
【化８】
で示されるエキソ異性体(exo isomer)として存在する。
【００１９】
他の好ましい式Ｉ化合物は、Ｑが（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、この場合前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール基の各アリール又はヘテロアリール部分が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい式Ｉ化合物である。
【００２０】
より好ましい式Ｉ化合物は、Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ピリジルオキシフェニル（より好ましくは、４−ピリジル）又はフェノキシフェニルである式Ｉ化合物を包含し、より好ましくは置換基はフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、最も好ましくは置換基は４−位置に存在する。
【００２１】
特に好ましい式Ｉ化合物は下記化合物を包含する：
３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−（４−フェノキシベンゼンスルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４’−フルオロビフェニル−４−ベンゼンスルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００２２】
式Ｉの本発明の他の化合物は下記化合物を包含する：
３−エキソ−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］プロピオン酸；
３−［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル；
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル；
３−エキソ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エンド−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−｛メチル−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４−メトキシベンゼンスルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］プロピオン酸；
３−［（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオン酸；
３−エキソ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［（４−フェノキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−｛メチル［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（５−イソオキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
３−エキソ−（５−フェニルチオフェン−２−スルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００２３】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における、関節炎（変形性関節症と慢性関節リウマチを包含する）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺動脈疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌、胸部癌、肺癌及び前立腺癌を含めた固体腫瘍癌と、白血病及びリンパ腫を含めた造血性悪性疾患）、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（アテローム硬化性プラク破壊を包含する）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック及び哺乳動物レプロリシン活性を特徴とする他の疾患から成る群から選択された状態の治療用薬剤組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物に関する。
【００２４】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における（ａ）マトリックス分解に関与するマトリックス・メタロプロテイナーゼ若しくは他のメタロプロテイナーゼ、又は（ｂ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリカナーゼ若しくはＡＤＡＭ’ｓ ＴＳ−１、１０、１２、１５及び１７、最も好ましくはＡＤＡＭ−１７）の阻害用薬剤組成物であって、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を含む前記薬剤組成物に関する。
【００２５】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における、関節炎（変形性関節症と慢性関節リウマチを包含する）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺動脈疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（アテローム硬化性プラク破壊を包含する）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック並びにメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患及び哺乳動物レプロリシン活性を特徴とする他の疾患から成る群から選択された状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法に関する。
【００２６】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における（ａ）マトリックス分解に関与するマトリックス・メタロプロテイナーゼ若しくは他のメタロプロテイナーゼ、又は（ｂ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリカナーゼ若しくはＡＤＡＭ’ｓ ＴＳ−１、１０、１２、１５及び１７、好ましくはＡＤＡＭ−１７）の阻害方法であって、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、式Ｉ化合物のプロドラッグを含有する薬剤組成物をも包含する。本発明はさらに、マトリックス・メタロプロテイナーゼの阻害又は哺乳動物レプロリシンの阻害によって治療又は予防することができる障害の治療又は予防方法であって、式Ｉ化合物のプロドラッグを投与することを含む前記方法をも包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式I化合物をプロドラッグに転化させることができる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がペプチド結合を介して式I化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を包含する。アミノ酸残基は一般的に３文字記号によって表示される２０種類の天然生成アミノ酸を包含し、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニン・スルホンを包含する。プロドラッグはまた、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して、式Ｉの上記置換基に共有結合している化合物をも包含する。
【００２８】
当業者は、本発明の化合物が一連の不利な疾患の治療に有用であることを理解するであろう。当業者はまた、特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いる場合に、本発明の化合物を該疾患に用いられる種々な既存の治療剤と組み合わせることができることを理解するであろう。
【００２９】
慢性関節リウマチの治療のためには、本発明の化合物を例えばＴＮＦ−α阻害剤［例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）］、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口的若しくは経口的金のような作用剤と組み合わせることができる。
【００３０】
本発明の化合物は、変形性関節症の治療のための既存治療剤と組み合わせて用いることもできる。組み合わせて用いるために適した作用剤は例えば標準非ステロイド系抗炎症剤（以下ではＮＳＡＩＤ’ｓ）、例えばピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾーン（apazone)、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ及びロフェコキシブ、鎮痛剤並びに関節内療法、例えばコルチコステロイド類及びヒアルロン酸類、例えばヒアルガン及びシンビスク(synvisc)を包含する。
【００３１】
本発明の化合物は抗癌剤、例えばエンドスタチン及びアンギオスタチン、又は細胞傷害性薬物、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン(cis-platinum)、エトポシド、タキソール(taxol)、タキソーテレ(taxotere)及びアルカロイド類、例えばビンクリスチン、及び代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートと組み合わせて用いることもできる。
【００３２】
本発明の化合物は、心血管系薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬(lipid lowering agent)、例えばスタチン類(statins)、フィブレート類(fibrates)、β−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【００３３】
本発明の化合物は、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬（例えば、セルトラリン(sertraline））、抗パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レクイプ(requip)、ミラテックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギン及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再吸収阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン・アゴニスト、ドーパミン・アゴニスト、及びニューロン酸化窒素シンターゼの阻害剤）、及び抗アルツハイマー病薬、例えばアリセプト(Aricept)、タクリン(tacrine)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォナート(metryfonate)と組み合わせて用いることもできる。
【００３４】
本発明の化合物は、骨粗しょう症薬、例えばドロキシフェン(droloxifene)又はフォソマックス(fosomax)、及び免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６及びラパマイシン(rapamycin)と組み合わせて用いることもできる。
【００３５】
（発明の詳細な説明）
下記反応スキームは本発明の化合物の製造を説明する。他に指示しない限り、反応スキームと以下の考察とにおけるｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＺは上記で定義した通りである。
【００３６】
スキーム１
【化９】
【００３７】
スキーム１続き
【化１０】
【００３８】
スキーム２
【化１１】
【００３９】
スキーム２続き
【化１２】
【００４０】
スキーム３
【化１３】
【００４１】
スキーム４
【化１４】
【００４２】
スキーム１は、ＺがＣＨ2である式Ｉ化合物の製造に関する。スキーム１に関して、式Ｉ化合物は式ＩＩ化合物から、反応に不活性な溶媒中での触媒の存在下における水素雰囲気下の水素化分解によって製造される。適当な触媒は硫酸バリウム付き５％パラジウム又は炭素付き５％パラジウムを包含し、好ましくは硫酸バリウム付き５％パラジウムである。適当な溶媒は例えばエタノール、メタノール又はイソプロパノールのようなアルコールを包含し、好ましくはメタノールである。上記反応は約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧の圧力において行うことができる。上記反応のための適当な温度は約２０℃（室温）から約６０℃までの範囲であり、好ましくは、温度は約２０℃から約２５℃まで（即ち、室温）の範囲でありうる。この反応は約０．５時間〜約５時間内に、好ましくは約３時間内に完成する。
【００４３】
式ＩＩ化合物は式ＩＩＩ化合物から、反応に不活性な溶媒中でのオキシダント(oxidant)との反応によって製造することができる。適当なオキシダントはメタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素又は過ホウ酸ナトリウムを包含し、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸である。適当な溶媒は例えば塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒を包含し、好ましくは塩化メチレンである。上記反応のための適当な温度は約０℃から約６０℃までの範囲であり、好ましくは、温度は約２０℃から約２５℃まで（即ち、室温）の範囲でありうる。この反応は約０．５時間〜約２４時間内に、好ましくは約１６時間内に完成する。
【００４４】
式ＩＩＩ化合物は式ＩＶ化合物から、反応に不活性な溶媒中でのＯ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩、活性化剤及び塩基との反応によって製造される。適当な活性化剤は（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又は１−（３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を包含し、好ましくは（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。適当な塩基は例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような第３級アミンを包含し、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。上記反応の温度は約０℃から約６０℃までの範囲であることができ、好ましくは約５０℃である。適当な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、例えば塩化メチレン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化溶媒、例えばＴＨＦ若しくはジエチルエーテルのようなエーテルを包含し、好ましくは、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は約４時間〜約４８時間内に、好ましくは約１６時間内に完成する。
【００４５】
式ＩＶ化合物は式Ｖ化合物から、非プロトン性極性溶媒中の強塩基の存在下での式ＱＳＨ（式中、Ｑは上記で定義した通りである）の化合物との反応によって製造することができる。適当な塩基は水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド又は水素化カリウムを包含し、好ましくは水素化ナトリウムである。適当な溶媒はエーテル（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル若しくは１，２−ジメトキシエタン）、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを包含し、好ましくは、溶媒はＴＨＦである。上記反応は約−７８℃〜約０℃において、好ましくは約２２℃（即ち、室温）において３０分間〜約２４時間の期間、好ましくは約２時間行われる。
【００４６】
式Ｖ化合物は式ＶＩ化合物から、不活性溶媒中の任意に４−ジメチルアミノピリジンの存在下の第３級アミン塩基（好ましくはトリエチルアミン）及び脱水剤の存在下での脱水によって製造される。適当な脱水剤は無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドを包含し、好ましくはベンゼンスルホニルクロリドである。適当な溶媒はジエチルエーテル又はジクロロメタンを包含する。この反応は約−８０℃〜約０℃において、好ましくは約０℃において行われる。この反応は約１０分間〜４時間、好ましくは約１時間行われる。
【００４７】
式ＶＩ化合物は、ＰＧ1がメチル又はエチルである式ＶＩＩ化合物から、溶媒混合物中での例えば水酸化リチウムのような塩基によるケン化によって製造される。適当な溶媒混合物は水とメタノールとを包含するか、又は水とメタノールとＴＨＦとを包含する。この反応は約６０℃から約１２０℃までの温度において、好ましくは用いる溶媒混合物のほぼ還流温度において行われる。この反応は約３０分間〜２４時間、好ましくは約１６時間行われる。
【００４８】
式ＶＩＩ化合物のエキソ−ヒドロキシメチル異性体は式ＶＩＩＩ化合物から製造される。一般に、式ＶＩＩＩ化合物の溶液を不活性芳香族溶媒、好ましくはベンゼン又はトルエン中に溶解し、約−４０℃〜−２０℃において、好ましくは約−４０℃において冷却する。この冷溶液に、−２５℃未満の温度を維持する不活性芳香族溶媒中の適当なヒンダード還元剤(hindered reducing agent)、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを加える。添加が完了した後に、反応を０℃未満に約３時間維持する。約−１５℃において、プロトン性溶媒、好ましくはエタノールを加える。約−１５℃において約１時間撹拌した後に、水素化ホウ素ナトリウムを加えて、反応を２〜２４時間の期間、好ましくは約１６時間撹拌しながら、ほぼ室温に温度上昇させる。
【００４９】
式ＶＩＩ化合物のエンド−ヒドロキシメチル異性体は式ＶＩのエキソ−ヒドロキシメチル化合物から、ヒドロキシメチル基とカルボン酸基とを有する炭素原子周囲の立体化学を反対にすることができる一連の工程によって製造することができる。詳しくは、式ＶＩのエキソ−ヒドロキシメチル異性体を最初に対応ベンジルエステルに転化させる。その後の、アルコールからカルボン酸へのＪｏｎｅｓ酸化とアルキル（メチル又はエチル）エステル形成は中間体の混合ベンジルアルキルエステル（即ち、エキソエステルはメチル又はエチルであり、エンドエステルはベンジルである）を生じる。次に、ベンジルエステルを水素化分解によって取り出し、得られたカルボン酸をジボラン還元によってアルコールに還元して、式ＶＩＩ化合物のエンド−ヒドロキシメチル異性体を得る。
【００５０】
ＰＧ1がメチル又はエチルである式ＶＩＩＩ化合物は、Ｌがメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル又はトシルである式ＩＸ化合物から、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中の例えば水素化ナトリウムのような強塩基の存在下での約４時間〜約２４時間の範囲の時間、好ましくは約１６時間にわたるジメチルマロネート又はジエチルマロネートとの反応によって製造される。上記反応の温度は約７０℃〜約１５０℃の範囲であり、好ましくは約１４０℃である。
【００５１】
式ＩＸ化合物は既知であるか、又は当業者に周知の方法によって製造することができる。
式ＱＳＨの化合物はＪｅｒｒｙ ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６０と５８９頁（第３版、１９８５）に記載されるように、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アリールとナトリウムスルフヒドリド(sodium sulfhydride)との反応によって製造することができる。或いは、式ＱＳＨの化合物はＭａｒｃｈ、同上、６０１頁に記載されるように、アリールジアゾニウム塩とナトリウムスルフヒドリドとの反応によって製造することもできる。或いは、式ＱＳＨの化合物はＭａｒｃｈ、同上、５５０頁に記載されるように、グリニヤール試薬と硫黄との反応によって製造することもできる。或いは、式ＱＳＨの化合物はＭａｒｃｈ、同上、１１０７頁と１１１０頁に記載されるように、スルホニルクロリド、スルホン酸又はジスルフィドの還元によって製造することもできる。
【００５２】
スキーム２は、Ｚが＞ＮＲ1であり、Ｒ1が水素である式Ｉ化合物の製造に関する。スキーム２に関して、式Ｉ化合物は式Ｘ化合物から、反応に不活性な溶媒中での触媒の存在下における水素雰囲気下の水素化分解によって製造される。適当な触媒は硫酸バリウム付き５％パラジウム又は炭素付き５％パラジウムを包含し、好ましくは硫酸バリウム付き５％パラジウムである。適当な溶媒は例えばエタノール、メタノール又はイソプロパノールのようなアルコールを包含し、好ましくはメタノールである。上記反応は約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧の圧力において行うことができる。上記反応のための適当な温度は約２０℃（室温）から約６０℃までの範囲であり、好ましくは、温度は約２０℃から約２５℃まで（即ち、室温）の範囲でありうる。この反応は約０．５時間〜約５時間内に、好ましくは約３時間内に完成する。
【００５３】
式Ｘ化合物は式ＸＩ化合物から、反応に不活性な溶媒中の触媒及び塩基の存在下でのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって製造される。適当な触媒は（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又は１−（３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を包含し、好ましくは（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。適当な塩基は例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような第３級アミンを包含し、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。上記反応の温度は約０℃から約６０℃までの範囲であり、好ましくは約５０℃である。適当な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は例えば塩化メチレン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化溶媒を包含し；好ましくは、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は約４時間〜約４８時間の期間にわたって、好ましくは約１６時間にわたって行われる。
【００５４】
式ＸＩ化合物は、ＰＧ2がメチル又はエチルである式ＸＩＩ化合物から、例えば水とエタノールのような溶媒混合物中での例えば水酸化ナトリウムのような塩基によるケン化によって製造される。この反応は約６０℃から約１００℃までの温度において、好ましくは用いる溶媒混合物のほぼ還流温度において行われる。この反応は約１日間〜１０日間、好ましくは約６日間行われる。
【００５５】
ＰＧ2がメチル又はエチルである式ＸＩＩ化合物は、ＰＧ2がメチル又はエチルである式ＸＩＩＩ化合物から、例えばトリエチルアミンのような塩基及び極性溶媒の存在下での式ＱＳＯ2Ｃｌの化合物との反応によって製造される。適当な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、水又はアセトニトリルを包含し、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応混合物を室温において約１時間〜約２４時間の時間、好ましくは約１６時間撹拌する。
【００５６】
ＰＧ2がメチル又はエチルである式ＸＩＩＩ化合物は、ＰＧ2がメチル又はエチルである式ＸＩＶ化合物から、鉱酸水溶液及び例えばジエチルエーテルのような溶媒の存在下での加水分解によって製造される。適当な鉱酸は塩酸及び硫酸を包含し、好ましくは塩酸である。この反応は約０℃〜５０℃の範囲の温度において行われ；好ましくは、温度は約２０℃〜約２５℃（即ち、室温）の範囲であることができる。この反応は約２時間〜約４８時間の期間にわたって、好ましくは約１６時間にわたって行われる。
【００５７】
ＰＧ2がメチル、エチル又はベンジルである式ＸＩＶ化合物は、Ｌがメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル又はトシルである式ＩＸ化合物から、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中の例えば水素化ナトリウムのような強塩基の存在下での約４時間〜約２４時間の期間にわたる、好ましくは約１６時間にわたるＮ−ジフェニルメチレングリシン、メチルエステル、エチルエステル又はベンジルエステルとの反応によって製造される。上記反応の温度は約７０℃〜約１４０℃の範囲であり、好ましくは約１００℃である。ＰＧ2がメチル、エチル又はベンジルである式ＸＩＶ化合物は、クロマトグラフィー手段によって分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
【００５８】
式ＱＳＯ2Ｃｌ及び式ＩＸの化合物は既知であるか又は商業的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって製造することができる。
スキーム３は、ＺがＮＲ1であり、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は式−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ2［式中、ｎは１、３、４、５若しくは６であり、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］の基である式Ｉ化合物の製造に関する。
【００５９】
スキーム３に関して、ＺがＮＲ1であり、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は式−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ2［式中、ｎは１、３、４、５若しくは６であり、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］の基である式Ｉ化合物は、式ＸＶ化合物から、反応に不活性な溶媒中での触媒の存在下における水素雰囲気下の水素化分解によって製造される。適当な触媒は硫酸バリウム付き５％パラジウム又は炭素付き５％パラジウムを包含し、好ましくは硫酸バリウム付き５％パラジウムである。適当な溶媒は例えばエタノール、メタノール又はイソプロパノールのようなアルコールを包含し、好ましくはメタノールである。上記反応は約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧の圧力において行うことができる。上記反応のための適当な温度は約２０℃（室温）から約６０℃までの範囲であり、好ましくは、温度は約２０℃から約２５℃まで（即ち、室温）の範囲でありうる。この反応は約０．５時間〜約５時間内に、好ましくは約３時間内に完成する。
【００６０】
式ＸＶ化合物は式ＸＶＩ化合物から、反応に不活性な溶媒中の触媒及び塩基の存在下でのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって製造される。適当な触媒は（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又は１−（３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を包含し、好ましくは（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。適当な塩基は例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような第３級アミンを包含し、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。上記反応の温度は約０℃から約６０℃までの範囲であり、好ましくは約５０℃である。適当な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は例えば塩化メチレン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化溶媒を包含し；好ましくは、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は約４時間〜約４８時間の期間にわたって、好ましくは約１６時間にわたって行われる。
【００６１】
式ＸＶＩ化合物は式ＸＶＩＩ化合物から、ベンジル保護基の除去によって製造される。詳しくは、ベンジル保護基は例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中でのパラジウム又は炭素付きパラジウムを用いた、約２０℃〜約２５℃（即ち、室温）の温度における約３０分間〜約４８時間の期間、好ましくは約１６時間の水素化分解によって除去される。
【００６２】
式ＸＶＩＩ化合物は、ＰＧ2がベンジルである式ＸＩＩ化合物から、例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリウムのような塩基、好ましくは水素化ナトリウムと、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒との存在下での式Ｒ1ＯＨのアルコールの反応性誘導体、例えばメタンスルホネート、トシレート、クロロ、ブロモ又はヨード誘導体、好ましくはヨード誘導体との反応によって製造される。この反応混合物を室温において約６０分間〜約４８時間の期間、好ましくは約１６時間撹拌する。
【００６３】
ＰＧ2がベンジルである式ＸＩＩ化合物はスキーム２の方法によって製造される。
スキーム４は、Ｚが＞ＮＲ1であり、Ｒ1が式−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ2（即ち、ｎは２である）の基であり、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式Ｉ化合物の製造に関する。
【００６４】
スキーム４に関して、前記式Ｉ化合物は、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式ＸＶＩＩＩ化合物から、例えば塩化メチレンのような不活性溶媒中での塩化オキサリル又は塩化チオニル、好ましくは塩化オキサリル及び触媒、好ましくは、約２％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応によって、使用現場で酸塩化物を形成し、次にこれを例えばピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンのような塩基、好ましくはピリジンの存在下でＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンと反応させることによって製造される。この反応は約２２℃の温度（即ち、室温）において約１時間〜約１２時間、好ましくは約１時間行われる。
【００６５】
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式ＸＶＩＩＩ化合物は、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式ＸＩＸ化合物から、極性溶媒中での還元によって製造することができる。適当な還元剤はパラジウム上の水素及び炭素付きパラジウム上の水素を包含し、好ましくは炭素付きパラジウム上の水素である。適当な溶媒はメタノール、エタノール及びイソプロパノールを包含し、好ましくはエタノールである。上記反応は約２２℃の温度（即ち、室温）において１〜７日間の期間、好ましくは約２日間行われる。
【００６６】
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式ＸＩＸ化合物は、ＰＧ2がベンジルである式ＸＩＩ化合物から、極性溶媒中でのプロピオレート・エステル及び塩基のＭｉｃｈａｅｌ付加によって製造することができる。適当なプロピオレートは式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ2Ｒ2［式中、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］で示される。適当な塩基はフッ化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムを包含し、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムである。適当な溶媒はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを包含し、好ましくはテトラヒドロフランである。上記反応は約−１０℃〜約６０℃の温度、好ましくは０℃〜約２２℃（即ち、室温）の範囲の温度において行われる。式ＸＩＸ化合物はオレフィン二重結合の周囲の幾何異性体の混合物として得られ；これらの異性体の分離は不必要である。
【００６７】
ＰＧ2がベンジルである式ＸＩＩ化合物はスキーム２の方法によって製造することができる。
Ｚが＞ＮＲ1であり、Ｒ1が式−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ2［式中、ｎは１〜６であり、Ｒ2が水素である］の基である前記式Ｉ化合物は、Ｚが＞ＮＲ1であり、Ｒ1が式−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ2［式中、ｎは１〜６であり、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］の基である式Ｉ化合物から、例えばエタノール、メタノール若しくは水のようなプロトン性溶媒、又は例えば水とエタノール、水とトルエン、若しくは水とＴＨＦのような混合物中で例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いたケン化によって製造される。好ましい溶媒系は水とエタノールである。この反応は３０分間〜２４時間の期間、好ましくは約２時間行われる。
【００６８】
実際に塩基性である式Ｉ化合物は種々な無機酸及び有機酸によって非常に多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は動物に投与するために製薬的に受容可能でなければならないが、最初に式I化合物を反応混合物から製薬的に受容されない塩として単離し、次にアルカリ性試薬による処理によって後者を遊離塩基化合物に簡単に再転化させ、その後に、この遊離塩基を製薬的に受容される酸付加塩に転化させることが、実際には、しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、該塩基化合物を水性溶媒媒質中又は例えばメタノール若しくはエタノールのような適当な有機溶媒中の実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸によって処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【００６９】
本発明の塩基化合物の製薬的に受容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは硫酸水素酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸若しくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは酸性酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート[即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］を形成する酸である。
【００７０】
実際に酸性でもあるような式Ｉ化合物は、種々な薬理学的に受容されるカチオンによって塩基塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を包含する。これらの塩は全て、慣用的な方法によって製造される。本発明の製薬的に受容される塩基塩の製造に試薬として用いられうる化学的塩基は、本明細書に述べた式Ｉの酸性化合物によって非毒性塩基塩を形成する塩基である。これらの非毒性塩基塩は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬理学的に受容されるカチオンに由来する塩を包含する。これらの塩は対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に受容されるカチオンを含有する水溶液によって処理し、次に、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって、容易に製造することができる。或いは、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じやり方で蒸発乾燥させることによっても製造することができる。いずれの場合にも、反応の完成と最大生成物収率とを保証するために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
【００７１】
式I化合物又はそれらの製薬的に受容される塩（以下では、本発明の化合物とも呼ぶ）がメタロプロテイナーゼ又は哺乳動物レプロリシンを阻害し、その結果として、メタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子の産生を特徴とする疾患の治療のためのそれらの有効性を実証する能力を下記ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって示す。
【００７２】
生物学的アッセイ
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼをトリプシンによって活性化する。トリプシン量を各ロットのコラゲナーゼ−１に対して最適化するが、典型的な反応は下記比率：１００μｇのコラゲナーゼにつき５μｇのトリプシンを用いる。トリプシンとコラゲナーゼとを室温において１０分間インキュベートして、次に、５倍の過剰量（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を加える。
【００７３】
阻害剤のストック溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中に構成し、次に下記スキームを用いて希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
【００７４】
次に、各濃度の２５μｌを９６穴マイクロフルオール・プレート(microfluor plate)の適当な穴に３通りに加える。酵素と基質との添加後に、阻害剤の最終濃度は１：４希釈度になる。陽性対照（酵素、阻害剤なし）を穴Ｄ７−Ｄ１２にセットアップし、陰性対照（酵素なし、阻害剤なし）を穴Ｄ１−Ｄ６にセットする。
コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、次に、２５ｍｌをマイクロフルオール・プレートの適当な穴に加える。このアッセイにおけるコラゲナーゼの最終濃度は６０ｎｇ／ｍｌである。
【００７５】
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をジメチルスルホキシド中の５ｍＭストックとして製造して、次に、アッセイ緩衝液中２０μＭに希釈する。マイクロフルオール・プレートの穴当り５０ｍｌの基質を添加することによって、アッセイを開始して、１０ｍＭの最終濃度を得る。
蛍光読取り（３６０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発光）を０時点に行い、その後は２０分間間隔で行う。アッセイは室温において３時間の典型的なアッセイ時間で行う。
【００７６】
次に、ブランクとコラゲナーゼ含有サンプルの両方に関して蛍光対時間をプロットする（３回測定からのデータを平均する）。良好なシグナル（ブランクに比べて少なくとも５倍）を生じ、曲線の線形部分上にある時点（通常、約１２０分）を選択してＩＣ50値を測定する。零時点を各濃度の各化合物のブランクとして選択し、これらの値を１２０分データから控除する。データを阻害剤濃度対％対照（コラゲナーゼのみの蛍光によって除した阻害剤蛍光ｘ１００）としてプロットする。
対照の５０％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度からＩＣ50’ｓを算出する。
ＩＣ50’ｓが０．０３ｍＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ及び０．００３ｍＭの濃度において分析する。
【００７７】
ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ヒト組換え７２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡ）を１ｍＭ ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート（新たに調製した、０．２Ｎ ＮａＯＨ中１００ｍＭストックから）によって４℃において穏やかに揺動させながら１６〜１８時間活性化する。
【００７８】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシド・ストック溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、２０μＭ ＺｎＣｌ2及び０．０２％ＢＲＩＪ−３５（体積／体積））中で下記スキーム：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
を用いて連続的に希釈する。
【００７９】
必要に応じて、同じスキームに従ってさらなる希釈を行う。各アッセイにおいて各化合物の少なくとも４種類の阻害剤濃度を扱う。次に、各濃度の２５μｌをブラック９６穴Ｕ底マイクロフルオル・プレートの穴に３通りに加える。最終アッセイ量は１００μｌであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果である（即ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）と陽性酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３通りに調製する。
【００８０】
活性化酵素をアッセイ緩衝液で１００ｎｇ／ｍｌに希釈し、２５μｌ／穴をマイクロプレートの適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は２５ｎｇ／ｍｌ（０．３４ｎＭ）である。
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）の５ｍＭジメチルスルホキシド・ストック溶液をアッセイ緩衝液中で２０μＭに希釈する。５０μｌの希釈基質を添加して、１０μＭの基質の最終アッセイ濃度を得ることによって、アッセイを開始する。０時点において、蛍光読取り（３２０励起、３６０発光）を直ちに行い、その後の読取りは室温において、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒによって９０単位におけるゲインで１５分間毎に行う。
【００８１】
酵素及びブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の線形部分上の早期時点をＩＣ50測定のために選択する。各希釈度における各化合物の零時点を後者の時点から控除し、次に、データを酵素対照の％として表現する（陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害剤蛍光ｘ１００）。データを阻害剤濃度対酵素対照の％としてプロットする。陽性酵素対照の５０％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度としてＩＣ50’ｓを定義する。
【００８２】
ストロメライシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害
ヒト組換えストロメライシン（ＭＭＰ−３、ストロメライシン−１）を２ｍＭ ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート（新たに調製した、０．２Ｎ ＮａＯＨ中１００ｍＭストックから）によって３７℃において２０〜２２時間活性化する。
【００８３】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシド・ストック溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2及び０．０５％ＢＲＩＪ−３５（体積／体積））中で下記スキーム：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
を用いて連続的に希釈する。
【００８４】
必要に応じて、同じスキームに従ってさらなる希釈を行う。各アッセイにおいて各化合物の少なくとも４種類の阻害剤濃度を扱う。次に、各濃度の２５μｌをブラック９６穴Ｕ底マイクロフルオル・プレートの穴に３通りに加える。最終アッセイ量は１００μｌであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果である（即ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）と陽性酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３通りに調製する。
【００８５】
活性化酵素をアッセイ緩衝液で２００ｎｇ／ｍｌに希釈し、２５μｌ／穴をマイクロプレートの適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は５０ｎｇ／ｍｌ（０．８７５ｎＭ）である。
基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2）の１０ｍＭジメチルスルホキシド・ストック溶液をアッセイ緩衝液中で６μＭに希釈する。５０μｌの希釈基質を添加して、３μＭの基質の最終アッセイ濃度を得ることによって、アッセイを開始する。０時点において、蛍光読取り（３２０励起、３９０発光）を直ちに行い、その後の読取りは室温において、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒによって９０単位におけるゲインで１５分間毎に行う。
【００８６】
酵素及びブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の線形部分上の早期時点をＩＣ50測定のために選択する。各希釈度における各化合物の零時点を後者の時点から控除し、次に、データを酵素対照の％として表現する（陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害剤蛍光ｘ１００）。データを阻害剤濃度対酵素対照の％としてプロットする。陽性酵素対照の５０％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度としてＩＣ50’ｓを定義する。
【００８７】
或いは、ストロメライシン活性の阻害をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合と同様な条件下でＭｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2（３μＭ）を用いて分析することができる。
ヒトストロメライシンを２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート）によって３７℃において２０〜２４時間活性化して、５０ｎｇ／ｍｌのアッセイにおける最終濃度を得るように希釈する。ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に対すると同様に阻害剤を希釈して、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ及び０．０３μＭのアッセイにおける最終濃度を得る。各濃度は３通りに用意する。
【００８８】
蛍光読取り（３２０ｎｍ励起、３９０ｎｍ発光）を０時点において行い、その後に１５分間間隔で３時間行う。
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に、ＩＣ50’ｓを測定する。ＩＣ50’ｓが０．０３ｍＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．０３μＭ、０．００３μＭ、０．０００３μＭ及び０．００００３μＭの最終濃度において分析する。
ＩＣ50値はコラゲナーゼに関すると同じやり方で測定した。
【００８９】
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート）によって３７℃において２．０時間活性化し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ 塩化ナトリウム、５ｍＭ 塩化カルシウム、２０ｍＭ 塩化亜鉛、０．０２％ｂｒｉｊ３５）中で２４０ｎｇ／ｍｌに希釈する。２５μｌの希釈酵素を９６穴マイクロフルオル・プレートの穴当りに加える。次に、酵素をアッセイにおいて阻害剤と基質との添加によって１：４比率で希釈して、６０ｎｇ／ｍｌのアッセイにおける最終濃度を得る。
【００９０】
阻害剤のストック溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中で製造してから、次にヒトコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）の阻害のための阻害剤希釈スキームに従ってアッセイ緩衝液中で希釈する。各濃度の２５μｌを３通りにマイクロフルオル・プレートに加える。アッセイにおける最終濃度は３０ｍＭ、３ｍＭ、０．３ｍＭ及び０．０３ｍＭである。
【００９１】
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関すると同様に調製し、５０μｌを各穴に加えて、１０μＭの最終アッセイ濃度を得る。蛍光読取り（３６０ｎｍ励起、４５０ｎｍ発光）を０時点と、５分間毎に１時間行う。
【００９２】
ＭＭＰ−１アッセイにおいて略述したように、陽性対照と陰性対照とを３通りにセットアップする。
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に従って、ＩＣ50’ｓを測定する。ＩＣ50’ｓが０．０３ｍＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．００３ｍＭ及び０．０００３μＭの最終濃度において分析する。
【００９３】
ＴＮＦ産生の阻害
該化合物又はそれらの製薬的に受容される塩がＴＮＦの産生を阻害し、その結果として、ＴＮＦ産生を付随する疾患の治療のためのそれらの有効性を実証する能力を下記ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって示す。
ヒト単核細胞を抗凝血ヒト血液から一工程Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ分離方法によって単離した。（２）単核細胞を、二価カチオンを含むＨａｎｋｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）によって３回洗浄して、１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中で２ｘ１０6／ｍｌの密度に再懸濁させた。Ａｂｂｏｔｔ Ｃｅｌｌ Ｄｙｎ３５００アナライザーを用いて測定した示差カウント(differential count)は、これらの標本において単球が総細胞の１７〜２４％の範囲であることを示した。
【００９４】
１８０μｌの細胞懸濁液を平底９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に等分した。化合物とＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）との添加は２００μｌの最終量を生じた。全ての条件は３通りに用意した。加湿したＣＯ2インキュベーター中での３７℃における４時間インキュベーション後に、プレートを取り出し、遠心分離し（約２５０ｘｇにおいて１０分間）、上澄み液を取り出して、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦａに関して分析した。
【００９５】
可溶性ＴＮＦ−α産生の阻害
該化合物又はそれらの製薬的に受容される塩がＴＮＦ−αの細胞放出を阻害し、その結果として可溶性ＴＮＦ−αの調節不能(disregulation)を付随する疾患の治療のためのそれらの有効性を実証する能力を、下記ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで示す。
【００９６】
組換えＴＮＦ−α転換酵素活性の評価方法
組換えＴＡＣＥの発現
ＴＡＣＥ（アミノ酸１〜４７３）のシグナル配列、プレプロドメイン、プロドメイン及び触媒ドメインをコードするＤＮＡフラグメントは、鋳型としてヒト肺ｃＤＮＡライブラリーを用いるポリメラーゼ連鎖反応によって増幅することができる。増幅されたフラグメントを次にｐＦａｓｔＢａｃベクターにクローン化する。このインサートのＤＮＡ配列を両方の鎖に関して確認する。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ１０Ｂａｃ中のｐＦａｓｔＢａｃを用いて作製したバクミド(bacmid)をＳＦ９昆虫細胞中にトランスフェクトする。次に、ウイルス粒子をＰ１、Ｐ２、Ｐ３段階に増幅する。Ｐ３ウイルスをＳｆ９及びＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ昆虫細胞の両方に感染させて、２７℃において４８時間増殖させる。培地を回収して、アッセイとさらなる精製とのために用いる。
【００９７】
蛍光消光基質の作製
モデル ペプチドＴＮＦ−α基質（ＬＹ−ロイシン−アラニン−グルタミン−アラニン−バリン−アルギニン−セリン−セリン−リシン（ＣＴＭＲ）−アルギニン（ＬＹ＝ルシファー(Lucifer)黄色；ＣＴＭＲ＝カルボキシテトラメチル−ローダミン））を作製して、濃度をＧｅｏｇｈｅｇａｎ，ＫＦの方法，“非修飾ペプチドをプロテイナーゼのエネルギー転移基質に転換するための改良方法”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．７，３８５〜３９１（１９９５）に従って、５６０ｎｍにおける吸光度（Ｅ560，６０，０００Ｍ−１ＣＭ−１）によって算出する。このペプチドは、ｉｎ ｖｉｖｏでＴＡＣＥによって切断されるｐｒｏ−ＴＮＦ上の切断サイト(cleavage cite)を包含する。
【００９８】
組換えＴＡＣＥの発現
ＴＡＣＥ（アミノ酸１〜４７３）のシグナル配列、プレプロドメイン、プロドメイン及び触媒ドメインをコードするＤＮＡフラグメントを、鋳型としてヒト肺ｃＤＮＡライブラリーを用いるポリメラーゼ連鎖反応によって増幅する。増幅されたフラグメントを次にｐＦａｓｔＢａｃベクターにクローン化する。このインサートのＤＮＡ配列を両方の鎖に関して確認する。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ１０Ｂａｃ中のｐＦａｓｔＢａｃを用いて作製したバクミドをＳＦ９昆虫細胞中にトランスフェクトする。次に、ウイルス粒子をＰ１、Ｐ２、Ｐ３段階に増幅した。Ｐ３ウイルスをＳｆ９及びＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ昆虫細胞の両方に感染させて、２７℃において４８時間増殖させる。培地を回収して、アッセイとさらなる精製とのために用いる。
【００９９】
酵素反応
９６穴プレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）中で行われる反応は、１００μｌの総量中の、７０μｌの緩衝液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、プラス２０ｕＭ ＺｎＣｌ2）と、１０μｌの１００μＭ 蛍光消光基質と、１０μｌの試験化合物のＤＭＳＯ（５％）溶液と、６０分間中に５０％切断を生じるような量のγ−ＴＡＣＥ酵素とから構成される。アラニンとバリンとの間のアミド結合における酵素切断の特異性をＨＰＬＣと質量分析法とによって実証する。５３０ｎｍにおける蛍光（４０９ｎｍにおける励起）の上昇速度を３０分間にわたって測定することによって、切断の初期速度をモニターする。実験は次のように、（１）基質のバックグラウンド蛍光に関して；（２）完全に切断された基質の蛍光に関して；（３）試験化合物を含有する溶液からの蛍光消光又は増強に関して調節する(controlled)。
【０１００】
データを次のように分析する。非試験化合物含有“対照”反応からの速度を平均して、１００％値を確立する。試験化合物の存在下での反応速度を化合物の不存在下での反応速度と比較して、“非試験化合物含有対照の％”として表に記入した。結果を“対照の％”として化合物濃度の対数値に対してプロットして、半−最大点(half-maximal point)又はＩＣ50値を決定する。
本発明の化合物の全ては１μＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ50を有する。本発明の最も好ましい化合物は上記ＴＡＣＥアッセイの場合よりもγ−ＭＭＰ−１に対して少なくとも１００分の１の効力である。
【０１０１】
ヒト単球アッセイ
ヒト単核細胞を抗凝血ヒト血液から一工程Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ分離方法によって単離する。（２）単核細胞を、二価カチオンを含むＨａｎｋｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）によって３回洗浄して、１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中で２ｘ１０6／ｍｌの密度に再懸濁させる。Ａｂｂｏｔｔ Ｃｅｌｌ Ｄｙｎ３５００アナライザーを用いて測定した示差カウントは、これらの標本において単球が総細胞の１７〜２４％の範囲であることを示した。
【０１０２】
１８０ｍの細胞懸濁液を平底９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に等分した。化合物とＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）との添加は２００μｌの最終量を生じた。全ての条件は３通りに用意した。加湿したＣＯ2インキュベーター中での３７℃における４時間インキュベーション後に、プレートを取り出し、遠心分離し（約２５０ｘｇにおいて１０分間）、上澄み液を取り出して、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦ−αに関して分析した。
【０１０３】
アグリカナーゼ・アッセイ
関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞を連続トリプシン及びコラゲナーゼ消化とその後の一晩のコラゲナーゼ消化とによって単離し、Ｉ型コラーゲン中５μＣｉ／ｍｌ35Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）硫黄をプレートに塗布して、４８穴プレート中に２ｘ１０5細胞／穴の割合で培養する(plate)。細胞は５％ＣＯ2の雰囲気下、３７℃においてそれらのプロテオグリカン・マトリックス中にラベルを組み込ませる（約１週間）。
【０１０４】
アッセイ開始の前夜、軟骨細胞の単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄し、新鮮なＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートさせる。
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最終洗液(wash)をインキュベーター中のプレート上に、希釈しながら、存在させる。
【０１０５】
培地と希釈物とは以下の表に記載するように製造することができる。
【表１】
【０１０６】
プレートを標識し、プレートの内部２４穴のみを用いる。１枚のプレート上で、幾つかのカラムをＩＬ−１（薬物なし）及び対照（ＩＬ−１なし、薬物なし）と名づける。これらの対照カラムを定期的に計測して、３５Ｓ−プロテオグリカン放出をモニターする。対照とＩＬ−１培地とを穴（４５０μｌ）に加えた後に、アッセイを開始するために化合物（５０μｌ）を加える。プレートを３７℃において５％ＣＯ2雰囲気でインキュベートする。
【０１０７】
培地サンプルの液体シンチレーション計測（ＬＳＣ）によって評価して４０〜５０％放出（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４〜５倍である場合）時に、アッセイを停止する（９〜１２時間）。培地を全ての穴から取り出し、シンチレーション管に入れる。シンチレート(scintillate)を加えて、放射能カウントを得る（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために、５００μｌのパパイン消化緩衝液（０．２Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ及び１ｍｇ／ｍｌ パパイン）を各穴に加える。消化溶液を含むプレートを６０℃において一晩インキュベートする。細胞層を翌日プレートから取り出し、シンチレーション管に入れる。次に、シンチレートを加えて、サンプルを計測する（ＬＳＣ）。
【０１０８】
各穴中に存在する総カウントからの放出カウントの％を測定する。３測定値を平均し、各穴から対照バックグラウンドを控除する。化合物の阻害％は０％阻害（１００％の総カウント）としてのＩＬ−１サンプルを基準とする。
【０１０９】
マトリックス・メタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するようにヒトを含めた哺乳動物に投与するために、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、頬側、肛門及び局所を含めた、多様な慣用的経路を用いることができる。一般に、活性化合物は１日につき約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（治療すべき対象の体重）、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。活性化合物を経口的又は非経口的に投与することが好ましい。しかし、治療される対象の状態に依存して、用量の若干の変動が必然的に生ずる。いずれにせよ、投与の責任のある人が個々の対象に適当な用量を決定する。
【０１１０】
本発明の化合物は多様な異なる投与形で投与されることができ、一般に、本発明の治療的に有効な化合物はこのような投与形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルにおいて存在する。
【０１１１】
経口投与のためには、例えば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような、種々な賦形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアガムのような顆粒化結合剤と一緒の、例えば、澱粉（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ若しくはタピオカ澱粉）、アルギン酸及びある種のシリケート錯体(complex silicate)のような、種々な崩壊剤と共に、用いることができる。さらに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物をゼラチン・カプセル中の充填剤としても用いることができ、これに関連して好ましい物質はさらに、ラクトース又は乳糖を高分子量ポリエチレングリコールと同様に包含する。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤、フレーバー剤、着色剤若しくは染料を、必要な場合には、乳化剤及び／又は懸濁化剤も、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な、同様な組み合わせのような希釈剤と共に組み合わせることができる。動物の場合には、これらは動物飼料又は飲料水中に５〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５〜５００ｐｐｍの濃度で有利に含有される。
【０１１２】
非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用途）のためには、有効成分の無菌注射用溶液が通常製造される。ゴマ油若しくは落花生油中又は水性プロピレングリコール中の本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。これらの水溶液を必要な場合には適当に調節して、好ましくは８より大きいｐＨ値に緩衝化するべきであり、液体希釈剤を最初に等張性にすべきである。これらの水溶液は静脈内注射用に適する。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射用に適する。無菌条件下での、全てのこれらの溶液の製造は当業者に周知の標準製薬法によって容易に達成される。動物の場合には、化合物を１回量又は３回までの分割量として投与される、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで筋肉内又は皮下に投与することができる。
【０１１３】
局所眼投与のためには、点眼剤、エーロゾル、ゲル又は軟膏としての製剤形で罹患した眼への直接投与を適用することができる、又はこれをコラーゲン（例えば、ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート及びそのコポリマー）若しくは親水性ポリマー・シールドに組み入れることができる。これらの物質をコンタクトレンズとして又は局所溜め(local reservoir)を介して又は結膜下製剤(subconjunctival formulation)として適用することもできる。
【０１１４】
眼窩内投与のためには、有効成分の無菌注射用溶液が通常製造される。水溶液又は懸濁液（１０ミクロン未満の粒度）としての本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。これらの水溶液を必要な場合には適当に調節して、好ましくは５〜８の範囲のｐＨ値に緩衝化するべきであり、液体希釈剤を最初に等張性にすべきである。粘度を高めるため又は持続放出のために少量のポリマー（例えば、セルロースポリマー、デキストラン、ポリエチレングリコール又はアルギン酸）を加えることができる。これらの溶液は眼窩内注射用に適する。無菌条件下での、全てのこれらの溶液の製造は当業者に周知の標準製薬法によって容易に達成される。動物の場合には、化合物を１回量又は３回までの分割量として投与される、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで眼窩内に投与することができる。
【０１１５】
本発明の活性化合物を例えば慣用的な座薬基剤（例えば、カカオ脂又は他のグリセリド）を含有する、例えば座薬又は保持浣腸剤(retention enemas)のような直腸組成物として製剤化することもできる。
【０１１６】
鼻腔内投与又は吸入による投与のためには、患者によって圧搾される若しくはポンプで空気を送り込まれるポンプ・スプレー容器からの溶液若しくは懸濁液として、又は例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適当なガスのような適当な噴射剤を用いる、加圧容器若しくはネブライザーからのエアゾール・スプレー放出(aerosol spray presentation)として本発明の活性化合物は便利に投与される。加圧エアゾールの場合には、計量された量を投与するために弁を備えることによって、用量単位を測定することができる。加圧容器又はネブライザーは活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又はインサフレーターに用いるためのカプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチン製）を、本発明の化合物と適当な粉末基剤（例えば、ラクトース又は澱粉）との粉末ミックスを含有するように、製剤化することができる。
【０１１７】
次の製造例及び実施例は本発明の化合物の製造を説明する。融点は未修正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ（parts per million)（δ）で報告され、サンプル溶媒（他に指示しない限り、ジューテリオクロロホルム）からのジューテリウム・ロック・シグナル(deuterium lock signal)を基準とする。商業的試薬をさらに精製せずに用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍシリカゲルを用いて行われるカラムクロマトグラフィーを意味し、これは窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で操作される。室温又は周囲温度は２０〜２５℃を意味する。全ての非水性反応は便利さのためと収率を最大にするために窒素雰囲気下で行った。減圧濃縮は、回転蒸発器を用いたことを意味する。
【０１１８】
製造例１
４−（４−フルオロフェノキシ）チオフェノール
テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（３０ｇ，０．１０５モル）の撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（９．９５ｇ，０．２６モル）を数回に分けて加えた。得られた混合物を１．５時間加熱還流させ、氷浴中で冷却し、１０％硫酸水溶液（１００ｍｌ）の添加によってクエンチした。３０分間攪拌した後に、混合物をＣｅｌｉｔｅTMに通して濾過して、テトラヒドロフランを真空下で除去した。残渣を水によって希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した。有機層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体（２３ｇ，１００％）として得た。
【０１１９】
製造例２
４’−フルオロビフェニル−４−チオール
テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルクロリド（２．７ｇ，１０ミリモル）の撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（０．９５ｇ，２５ミリモル）を数回に分けて加えた。得られた混合物を４時間加熱還流させ、氷浴中で冷却し、１０％硫酸水溶液（１００ｍｌ）の添加によってクエンチした。３０分間攪拌した後に、混合物をＣｅｌｉｔｅTMに通して濾過して、テトラヒドロフランを真空下で除去した。残渣を水によって希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した。有機層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で固体になるまで濃縮した。この固体をジエチルエーテルと共に磨砕し、濾過によって不溶性物質を除去し、濾液を濃縮して、標題化合物を黄色固体（１．４ｇ，６９％）として得た。
【０１２０】
製造例３
４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノール
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２０．５ｇ，６８ミリモル）の撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（６．５ｇ，０．１７モル）を、穏やかな還流を維持しながら、数回に分けて加えた。得られた混合物を室温において２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、１０％硫酸水溶液（１００ｍｌ）の添加によってクエンチした。３０分間攪拌した後に、混合物を水によって希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した。有機層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体（１５．９ｇ，９９％）として得た。
【０１２１】
実施例１
３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
（Ａ）３−（ベンズヒドリリデンアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル
０℃におけるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４１ｇ，１７．１ミリモル）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のＮ−ジフェニルメチレングリシンエチルエステル（２．０７ｇ，７．８ミリモル）の溶液を滴加した。室温において３０分間攪拌した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のシス−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン・ジトシレート（４．１ｇ，９．３ミリモル）の溶液を滴加した。この反応混合物を油浴中で１００℃に徐々に加熱し、この温度において一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水中に入れ、ジエチルエーテルによって２回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得て、これから標題化合物（１．４２ｇ、５１％、エキソ／エンドジアステレオマーの３：１混合物）をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって単離した。
【０１２２】
（Ｂ）３−アミノ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）とジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の３−（ベンズヒドリリデンアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の２相混合物を室温において一晩撹拌した。水層を濃縮して、標題化合物（０．７０ｇ、７８％、エキソ／エンドジアステレオマーの３：１混合物）を淡黄色固体として得た。
【０１２３】
（Ｃ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中の３−アミノ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（６９０ｍｇ，２．９ミリモル）と、４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（９２３ｍｇ，３．２ミリモル）と、トリエチルアミン（０．９ｍｌ，６．５ミリモル）との溶液を室温において一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に入れた。塩化メチレンによって２回抽出した後に、一緒にした有機層をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。標題化合物（４９２ｍｇ，３８％）を溶離剤として塩化メチレン中１％メタノールを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーによって単離した。
【０１２４】
（Ｄ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
エタノール（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル（４９２ｍｇ，１．０９ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．５ｇ，３８ミリモル）を加えた。この混合物を６日間加熱還流させ、冷却し、１Ｎ塩酸水溶液によって酸性化した。混合物を酢酸エチルによって抽出し、有機層をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（４１１ｍｇ，８９％）を黄褐色泡状物として得た。
【０１２５】
（Ｅ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（４１１ｍｇ，０．９８ミリモル）とトリエチルアミン（０．１９ｍｌ，１．３６ミリモル）との溶液に、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロボレート（４７４ｍｇ，１．０７ミリモル）を加えた。室温において１時間撹拌した後に、追加のトリエチルアミン（０．２２ｍｌ，１．５８ミリモル）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８７ｍｇ，１．１７ミリモル）とを加えた。この反応混合物を室温において１日間撹拌してから、５０℃において１日間撹拌した。真空下で濃縮した後に、残渣を酢酸エチル中に溶解して、１Ｎ塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって連続的に洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得て、これから標題化合物の白色固体（２３７ｍｇ，４６％）をクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって単離した。
【０１２６】
（Ｆ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
メタノール（２５ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミド（２３７ｍｇ，０．４５ミリモル）の溶液を硫酸バリウム付き５％パラジウム（１５０ｍｇ）によって処理し、ＰａｒｒTMシェーカー中で３気圧において４時間水素化した。０．４５μｍナイロンフィルターに通すことによって触媒を除去し、濾液を濃縮して、白色泡状物を得た。塩化メチレンからの結晶化は標題化合物を白色固体（６２ｍｇ，３２％）として生じた。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって、二次回収物(second crop)（６２ｍｇ，３２％）を得た。
【０１２７】
【数１】
単結晶Ｘ線結晶学によって、構造と立体化学とのさらなる確認を行った。
【０１２８】
実施例２
３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
（Ａ）８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中のジエチルマロネート（１５ｍｌ，９９ミリモル）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２．２８ｇ，９５ミリモル）を数回に分けて加えた。この混合物を４５分間撹拌し、この時点で水素の発生が完了した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中のシス−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフランジトシレート（１９．０ｇ，４３ミリモル）の溶液を滴加した。この混合物を油浴中で１４０℃において一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、真空下で濃縮した。残渣の油状物を水中に入れ、ジエチルエーテルによって抽出した。有機抽出物を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得た。真空下で蒸留すると、標題化合物（７．８ｇ，７１％）が透明な油状物として得られた。
【０１２９】
（Ｂ）３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル
−４０℃におけるトルエン（８０ｍｌ）中の８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（７．８ｇ，３０ミリモル）の溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．２Ｍ溶液（６２．５ｍｌ，７５ミリモル）を滴加した。この混合物を３時間に期間にわたって撹拌しながら、０℃に温度上昇させた。これを次に−１５℃に冷却し、この温度を維持しながら、エタノール（８ｍｌ）を徐々に加えた。−１５℃において１時間撹拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ，３０ミリモル）を加えた。混合物を室温において一晩撹拌し、飽和硫酸ナトリウム水溶液の滴加によってクエンチした。酢酸エチルを加え、２０分間撹拌した後に、不溶物をＣｅｌｉｔｅTMに通しての濾過によって除去した。濾液をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（５．１ｇ，８０％）を透明な油状物として得た。
【０１３０】
（Ｃ）３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
メタノール（２５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）と水（２．５ｍｌ）との混合物中の３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル（５．１ｇ，２３．８ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム水和物（２．５ｇ，５９．５ミリモル）を加えた。混合物を一晩加熱還流させ、冷却し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０TMイオン交換樹脂の添加によってクエンチした。２０分間撹拌した後に、テトラヒドロフランによって洗浄しながら、樹脂を濾過によって除去した。溶媒を蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕して、標題化合物（２．３５ｇ，５３％）を白色固体として得た。
【０１３１】
（Ｄ）３’，８−ジオキサスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−シクロブタン］−２’−オン
０℃における塩化メチレン（５０ｍｌ）中の３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（２．３ｇ，１２．３ミリモル）とトリエチルアミン（３．４ｍｌ，２４．７ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ，２．５ミリモル）との溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（１．７ｍｌ，１３．５ミリモル）を滴加した。この混合物を０℃において１時間撹拌し、塩化メチレンによって希釈し、１Ｎ塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体（１．８ｇ，９０％）として得た。
【０１３２】
（Ｅ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
−１０℃におけるテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２７０ｍｇ，１１．３ミリモル）のスラリーに、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェノキシ）チオフェノール（２．２ｇ，１０ミリモル）の溶液を滴加した。この混合物を３０分間にわたって撹拌しながら室温に温度上昇させた。再び−１０℃に冷却した後に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３’，８−ジオキサスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−シクロブタン］−２’−オン（１．８ｇ，１０ミリモル）の溶液を滴加した。冷却浴を除去し、撹拌を室温において２時間続けて、その後、混合物を１Ｎ塩酸水溶液によってクエンチし、塩化メチレンによって２回抽出した。一緒にした有機抽出物を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して固体をを得た。ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶によって、標題化合物（１．８ｇ，４７％）を白色固体として得た。母液を濃縮した後に、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム中２％メタノール）によって標題化合物（５００ｍｇ，１３％）をさらに得た。
【０１３３】
（Ｆ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１．０ｇ，２．６ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ，２．９ミリモル）との溶液に、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオルボレート（１．２ｇ，２．７ミリモル）を加えた。室温において２．５時間撹拌した後に、追加のジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍｌ，４．９ミリモル）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２５ｍｇ，３．３ミリモル）とを加えた。反応混合物を５０℃において１６時間撹拌した。真空下で濃縮した後に、残渣を酢酸エチル中に溶解して、１Ｎ塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって連続的に洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して油状物を得て、これから標題化合物、白色泡状物（４０５ｍｇ，３２％）をクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって単離した。
【０１３４】
（Ｇ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミド
塩化メチレン（１５ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミドの溶液に、固体５７〜８５％メタ−クロロ過安息香酸（２８３ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温において一晩撹拌し、次に亜硫酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。塩化メチレンによる希釈後に、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、水と、ブラインとによって洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を白色泡状物（３９０ｍｇ，９０％）として得た。
【０１３５】
（Ｈ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
メタノール（２０ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミド（３９０ｍｇ，０．７４ミリモル）の溶液を硫酸バリウム付き５％パラジウム（１９５ｍｇ）によって処理し、ＰａｒｒTMシェーカー中で３気圧において３．５時間水素化した。０．４５μｍナイロンフィルターに通すことによって触媒を除去し、濾液を濃縮して、白色泡状物を得た。酢酸エチルとヘキサンとの混合物からの結晶化は標題化合物を白色固体（２３０ｍｇ，７１％）として生じた。
【０１３６】
【数２】
単結晶Ｘ線結晶学によって、構造と立体化学とのさらなる確認を行った。
【０１３７】
実施例３
３−（４−フェノキシベンゼンスルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
工程Ｅにおいて４−フェノキシフェニルチオフェノールを用いて、実施例２と同じ方法によって製造した。
【０１３８】
【数３】
【０１３９】
実施例４
３−エキソ−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
工程Ｅにおいて４’−フルオロビフェニル−４−チオールを用いて、実施例２と同じ方法によって製造した。
【０１４０】
【数４】
【０１４１】
実施例５
３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
（Ａ）３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１８０ｍｇ，７．５ミリモル）のスラリーに室温において、４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノール（２．０７ｇ，６．８ミリモル）を加えた。この混合物を室温において４５分間攪拌した。固体３’，８−ジオキサスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−シクロブタン］−２’−オン（１．０４ｇ，６．２ミリモル）を加えて、室温において一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ塩酸水溶液によってクエンチし、塩化メチレンによって２回抽出した。有機抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、固体を得た。ジエチルエーテルを加えて磨砕して、濾過後に、標題化合物を白色固体（１．４７ｇ，５９％）として得た。
【０１４２】
（Ｂ）３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
室温における塩化メチレン（２０ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１．４７ｇ，３．６３ミリモル）のスラリーに、塩化オキサリル（０．８ｍｌ，９．２ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）とを滴加した。この混合物を室温において一晩撹拌した。真空下で揮発物を蒸発させた後に、残渣を塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（１．３５ｍｌ，１１．０ミリモル）を滴加して処理した。得られた混合物を室温において３．５時間撹拌し、氷浴中で冷却して、１Ｎ塩酸水溶液の滴加によってクエンチし、０℃においてさらに３０分間撹拌した。酢酸エチルによる希釈後に、有機層を分離し、水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を白色泡状物（１．５２ｇ，１００％）として得た。
【０１４３】
（Ｃ）３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
水（３０ｍｌ）とメタノール（４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）との混合物中の３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド（１．５２ｇ，３．６３ミリモル）の溶液に、ＯｘｏｎｅTM（４．２ｇ、８．６３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温において一晩撹拌し、水によって希釈し、酢酸エチルによって２回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、泡状物を得て、これから標題化合物（８４６ｍｇ，５２％）をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離剤として、クロロホルム中４％メタノール）によって単離した。
【０１４４】
【数５】
発明の背景
本発明はニ環式ヒドロキサム酸誘導体、薬剤組成物及び治療方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼ、特にマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ又はマトリキシンとも呼ばれる）及びメチンシンズ(metzincins)のレプロリシン(reprolysin)(アダミルシン(adamylsin)としても知られる）サブファミリーに属するものの阻害剤である（Ｒａｗｌｉｎｇｓ等，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２４８，１８３〜２２８（１９９５）及びＳｔｏｃｋｅｒ等，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４，８２３〜８４０（１９９５））。酵素のＭＭＰサブファミリーは現在、１７要素（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）を包含する。ＭＭＰ’ｓは細胞外マトリックス・タンパク質のターンオーバー(turn- over)の調節におけるそれらの役割のために最も周知であり、このようなものとして例えば生殖、発達及び分化のような正常な生理的プロセスに重要な役割を果たしている。さらに、ＭＭＰ’ｓは異常な結合組織ターンオーバーが生じている多くの病的な状態において発現される。例えば、ＭＭＰ−１３、ＩＩ型コラーゲン（軟骨中の主要なコラーゲン）の分解に強力な活性を有する酵素が変形性関節症軟骨に過度発現することが実証されている（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，７６１（１９９６））。他のＭＭＰｓ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も変形性関節症軟骨に過度発現し、これらのＭＭＰ’ｓの一部又は全ての阻害は例えば変形性関節症又は慢性関節リウマチのような関節疾患に典型的な加速された軟骨減損を緩慢にするか又は阻止すると期待される。
【０００３】
哺乳動物のレプロリシンはＡＤＡＭｓ（ディスインテグリンとメタロプロテイナーゼ）として知られ（Ｗｏｌｆｂｅｒｇ等，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１３１，２７５〜２７８（１９９５））、メタロプロテイナーゼ様ドメインの他にジスインテグリン・ドメインを含有する。現在までに、２３種類の異なるＡＤＡＭ’ｓが同定されている。
【０００４】
腫瘍壊死因子−α転換酵素（ＴＡＣＥ）としても知られるＡＤＡＭ−１７は、最も良く知られたＡＤＡＭである。ＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣＥ）は細胞結合腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α、カケクチンとしても知られる）の切断の原因である。ＴＮＦ−αは多くの感染性及び自己免疫疾患に関与することが認められている（Ｗ．Ｆｒｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８５，１９９（１９９１））。さらに、ＴＮＦ−αが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症反応の主要なメディエーターであることが判明している（Ｓｐｏｏｎｅｒ等，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，６２ Ｓ１１（１９９２））。ＴＮＦ−αの２つの型、相対分子質量２６，０００（２６ｋＤ）のＩＩ型膜タンパク質と、細胞結合タンパク質からの特異的タンパク質分解切断によって得られる可溶性１７ｋＤ形とが存在する。ＴＮＦ−αの可溶性１７ｋＤ形は細胞によって放出され、ＴＮＦ−αの有害な効果に関連する。ＴＮＦ−αのこの形は合成部位から離れた部位において作用することもできる。したがって、ＴＡＣＥの阻害剤は可溶性ＴＮＦ−αの形成を防止し、この可溶性因子の有害な作用を防止する。
【０００５】
本発明の選択された化合物は軟骨アグリカンの分解において重要な酵素であるアグリカナーゼ(aggrecanase)の強力な阻害剤である。アグリカナーゼもＡＤＡＭ
であると考えられる。軟骨マトリックスからのアグリカンの減損は例えば変形性関節症及び慢性関節リウマチのような関節疾患の進行における重要な要因であり、アグリカナーゼの阻害はこれらの疾患における軟骨減損を緩慢にするか又は阻止すると期待される。
【０００６】
病的な状態において発現を示している他のＡＤＡＭｓは、ＡＤＡＭ ＴＳ−１（Ｋｕｎｏ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，５５６〜５６２（１９９７））と、ＡＤＡＭ’ｓ１０、１２及び１５（Ｗｕ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２３５，４３７〜４４２（１９９７））とを包含する。ＡＤＡＭ’ｓの発現、生理的基質及び疾患関連についての知識が増加するにつれて、このクラスの酵素を阻害することの役割の完全な重要性が理解されるであろう。
【０００７】
ＭＭＰ’ｓ及び／又はＡＤＡＭ’ｓの阻害が治療的利益をもたらすような疾患は、関節炎（変形性関節症と慢性関節リウマチ(rheumatoid arthritis)）を包含する）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺動脈疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（アテローム硬化性プラク破壊を包含する）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害(cerebral amyloid angiopathy)、ノートロピック又は認識昂揚(nootropic or cognition enhancement)、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成(ocular angiogenesis)、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック及びメタロプロテイナーゼ若しくはＡＤＡＭ発現を特徴とする他の疾患を包含する。
【０００８】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の治療に本発明の化合物を用いる方法と、そのために有用な薬剤組成物とに関する。
【０００９】
ＭＭＰ’ｓとＡＤＡＭ’ｓとの種々な組み合わせが種々な病的な状態において発現することが理解される。このようなものとして、個々のＡＤＡＭ’ｓ及び／又はＭＭＰ’ｓに対して特異的な選択性を示す阻害剤が個々の疾患に対して好ましいと考えられる。例えば、慢性関節リウマチは過度のＴＮＦレベルと、関節マトリックス構成成分の減損とを特徴とする炎症性関節疾患である。この場合に、例えばＭＭＰ−１３のようなＭＭＰ’ｓのみでなくＴＡＣＥ及びアグリカナーゼをも阻害する化合物が好ましい療法であると考えられる。これとは対照的に、例えば変形性関節症のような低炎症性(less inflammatory)関節疾患の場合には、例えばＭＭＰ−１３のようなマトリックス分解性ＭＭＰ’ｓを阻害するがＴＡＣＥを阻害しない化合物が好ましいと考えられる。
【００１０】
本発明者はまた、差別的な(differential)メタロプロテアーゼ活性を有する阻害剤を設計することができることも発見している。詳しくは、例えば、本発明者は、ＭＭＰ−１よりも優先してマトリックス・メタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害する分子を設計することに成功している。
【００１１】
マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤は文献において周知である。詳しくは、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日発行）は、ＭＭＰ阻害剤として有用である環状アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。米国特許第５，６７２，６１５号、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９７／２０８２４、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０８８２５、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／２７０６９、及び“アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体”なる名称のＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日発行）は全て、ＭＭＰ阻害剤として有用である環状ヒドロキサム酸に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／２７５８３とＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０７６９７（それぞれ、１９９６年３月７日と１９９８年２月２６日に発行）はアリールスルホニルヒドロキサム酸に関する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日発行）は、ＭＭＰ活性を有するホスフィネート類に関する。“Ｎ−ヒドロキシ−ｂ−スルホニルプロピオンアミド誘導体”なる名称のＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日発行）は、ＭＭＰ阻害剤として有用なプロピオニルヒドロキサミドに関する。“アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体”なる名称のＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日発行）は、Ｎ−非置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸に関する。“環状スルホン誘導体”なる名称のＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日発行）は、ＭＭＰ阻害剤としての環状スルホンヒドロキサム酸に関する。米国仮特許出願第６０／５５２０８号（１９９７年８月８日出願）はＭＭＰ阻害剤としてのビアリールヒドロキサム酸に関する。“アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体”なる名称の米国仮特許出願第６０／５５２０７号（１９９７年８月８日出願）はＭＭＰ阻害剤としてのアリールオキシアリールスルホニルヒドロキサム酸に関する。“変形性関節症及び他のＭＭＰ仲介障害の治療のためのＭＭＰ−１３選択的阻害剤の使用”なる名称の米国仮特許出願第６０／６２７６６号（１９９７年１０月２４日出願）は、炎症及び他の障害を治療するためのＭＭＰ−１３選択的阻害剤の使用に関する。米国仮特許出願第６０／６８２６１号（１９９７年１２月１９日出願）は、脈管形成及び他の障害を治療するためのＭＭＰ阻害剤の使用に関する。上記で参考文献として挙げた公報及び出願の各々はその全体において本明細書に援用される。
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、
【化６】
【化７】
【００１３】
本発明はまた、式Ｉ化合物の製薬的に受容される酸付加塩にも関する。本発明の上記塩基化合物の製薬的に受容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート(pamoate)[即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］を形成する酸である。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩にも関する。実際に酸性である式Ｉ化合物の製薬的に受容される塩基塩の製造に試薬として用いられうる化学的塩基は、このような化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。このような非毒性塩基塩は、非限定的に、例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）と、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）と、アンモニウムのような薬理学的に受容されるカチオンに由来する塩、又は例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、トリメチル−アンモニウム若しくはジエチルアンモニウム塩のような水溶性アミン付加塩、及び例えばトリス−（ヒドロキシルメチル）メチルアンモニウム塩のような低級アルカノールアンモニウム塩、及び製薬的に受容される有機アミンの他の塩基塩を包含する。
【００１５】
本明細書で用いる、“アルキル”なる用語は、他に指示しない限り、直鎖、分枝鎖又は環状部分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素ラジカルを包含する。
本明細書で用いる、“アルコキシ”なる用語は、Ｏ−アルキル基を包含し、この場合“アルキル”は上記で定義した通りである。
本明細書で用いる、“アリール”なる用語は、他に指示しない限り、例えばフェニル又はナフチルのような、芳香族炭化水素から水素１個を除去することによって誘導される有機ラジカルを包含する。
【００１６】
本明細書で用いる、“ヘテロアリール”なる用語は、他に指示しない限り、芳香族複素環化合物から水素１個を除去することによって誘導される有機ラジカル、例えば、ピリジル、フリル、ピロイル(pyroyl)、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル又はベンズオキサゾリルを包含する。好ましいヘテロアリールはピリジル、フリル、チエニル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はオキサゾリルを包含する。最も好ましいヘテロアリールはピリジル、フリル又はチエニルを包含する。
【００１７】
本明細書で用いる、“アシル”なる用語は、他に指示しない限り、一般式：Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−で示されるラジカルを包含し、式中Ｒはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル又はアリールアルコキシであり、“アルキル”又は“アリール”なる用語は上記で定義した通りである。
本明細書で用いる、“アシルオキシ”なる用語は、Ｏ−アシル基を包含し、この場合“アシル”は上記で定義した通りである。
【００１８】
式Ｉ化合物はキラル中心を有することができるので、種々なジアステレオマー形又はエナンチオマー形として存在する。本発明は式Ｉ化合物の全ての光学異性体、互変異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物に関する。
好ましくは、式Ｉ化合物は式：
【化８】
【００１９】
他の好ましい式Ｉ化合物は、Ｑが（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、この場合前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ6−Ｃ10）アリール基の各アリール又はヘテロアリール部分が、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい式Ｉ化合物である。
【００２０】
より好ましい式Ｉ化合物は、Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ピリジルオキシフェニル（より好ましくは、４−ピリジル）又はフェノキシフェニルである式Ｉ化合物を包含し、より好ましくは置換基はフルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、最も好ましくは置換基は４−位置に存在する。
【００２１】
特に好ましい式Ｉ化合物は下記化合物を包含する：
３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−（４−フェノキシベンゼンスルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４’−フルオロビフェニル−４−ベンゼンスルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００２２】
式Ｉの本発明の他の化合物は下記化合物を包含する：
３−エキソ−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］プロピオン酸；
３−［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル；
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル；
３−エキソ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エンド−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−｛メチル−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４−メトキシベンゼンスルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］プロピオン酸；
３−［（３−エンド−ヒドロキシカルバモイル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−（４−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピオン酸；
３−エキソ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］ピリジン−３−イルメチルアミノ｝−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［（４−フェノキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−｛メチル［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（５−イソオキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
３−エキソ−（５−フェニルチオフェン−２−スルホニルアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
【００２３】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における、関節炎（変形性関節症と慢性関節リウマチを包含する）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺動脈疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌、胸部癌、肺癌及び前立腺癌を含めた固体腫瘍癌と、白血病及びリンパ腫を含めた造血性悪性疾患）、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（アテローム硬化性プラク破壊を包含する）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック及び哺乳動物レプロリシン活性を特徴とする他の疾患から成る群から選択された状態の治療用薬剤組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物に関する。
【００２４】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における（ａ）マトリックス分解に関与するマトリックス・メタロプロテイナーゼ若しくは他のメタロプロテイナーゼ、又は（ｂ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリカナーゼ若しくはＡＤＡＭ’ｓ ＴＳ−１、１０、１２、１５及び１７、最も好ましくはＡＤＡＭ−１７）の阻害用薬剤組成物であって、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を含む前記薬剤組成物に関する。
【００２５】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における、関節炎（変形性関節症と慢性関節リウマチを包含する）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、慢性閉塞性肺動脈疾患、アルツハイマー病、器官移植片中毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（アテローム硬化性プラク破壊を包含する）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を包含する）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛覚、脳アミロイド血管障害、ノートロピック又は認識昂揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒異常、火傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血症性ショック並びにメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患及び哺乳動物レプロリシン活性を特徴とする他の疾患から成る群から選択された状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法に関する。
【００２６】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における（ａ）マトリックス分解に関与するマトリックス・メタロプロテイナーゼ若しくは他のメタロプロテイナーゼ、又は（ｂ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリカナーゼ若しくはＡＤＡＭ’ｓ ＴＳ−１、１０、１２、１５及び１７、好ましくはＡＤＡＭ−１７）の阻害方法であって、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、式Ｉ化合物のプロドラッグを含有する薬剤組成物をも包含する。本発明はさらに、マトリックス・メタロプロテイナーゼの阻害又は哺乳動物レプロリシンの阻害によって治療又は予防することができる障害の治療又は予防方法であって、式Ｉ化合物のプロドラッグを投与することを含む前記方法をも包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式I化合物をプロドラッグに転化させることができる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がペプチド結合を介して式I化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を包含する。アミノ酸残基は一般的に３文字記号によって表示される２０種類の天然生成アミノ酸を包含し、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニン・スルホンを包含する。プロドラッグはまた、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して、式Ｉの上記置換基に共有結合している化合物をも包含する。
【００２８】
当業者は、本発明の化合物が一連の不利な疾患の治療に有用であることを理解するであろう。当業者はまた、特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いる場合に、本発明の化合物を該疾患に用いられる種々な既存の治療剤と組み合わせることができることを理解するであろう。
【００２９】
慢性関節リウマチの治療のためには、本発明の化合物を例えばＴＮＦ−α阻害剤［例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）］、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口的若しくは経口的金のような作用剤と組み合わせることができる。
【００３０】
本発明の化合物は、変形性関節症の治療のための既存治療剤と組み合わせて用いることもできる。組み合わせて用いるために適した作用剤は例えば標準非ステロイド系抗炎症剤（以下ではＮＳＡＩＤ’ｓ）、例えばピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾーン（apazone)、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ及びロフェコキシブ、鎮痛剤並びに関節内療法、例えばコルチコステロイド類及びヒアルロン酸類、例えばヒアルガン及びシンビスク(synvisc)を包含する。
【００３１】
本発明の化合物は抗癌剤、例えばエンドスタチン及びアンギオスタチン、又は細胞傷害性薬物、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン(cis-platinum)、エトポシド、タキソール(taxol)、タキソーテレ(taxotere)及びアルカロイド類、例えばビンクリスチン、及び代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートと組み合わせて用いることもできる。
【００３２】
本発明の化合物は、心血管系薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬(lipid lowering agent)、例えばスタチン類(statins)、フィブレート類(fibrates)、β−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【００３３】
本発明の化合物は、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬（例えば、セルトラリン(sertraline））、抗パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レクイプ(requip)、ミラテックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギン及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再吸収阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン・アゴニスト、ドーパミン・アゴニスト、及びニューロン酸化窒素シンターゼの阻害剤）、及び抗アルツハイマー病薬、例えばアリセプト(Aricept)、タクリン(tacrine)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォナート(metryfonate)と組み合わせて用いることもできる。
【００３４】
本発明の化合物は、骨粗しょう症薬、例えばドロキシフェン(droloxifene)又はフォソマックス(fosomax)、及び免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６及びラパマイシン(rapamycin)と組み合わせて用いることもできる。
【００３５】
（発明の詳細な説明）
下記反応スキームは本発明の化合物の製造を説明する。他に指示しない限り、反応スキームと以下の考察とにおけるｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＺは上記で定義した通りである。
【００３６】
スキーム１
【化９】
スキーム１続き
【化１０】
スキーム２
【化１１】
スキーム２続き
【化１２】
スキーム３
【化１３】
スキーム４
【化１４】
スキーム１は、ＺがＣＨ2である式Ｉ化合物の製造に関する。スキーム１に関して、式Ｉ化合物は式ＩＩ化合物から、反応に不活性な溶媒中での触媒の存在下における水素雰囲気下の水素化分解によって製造される。適当な触媒は硫酸バリウム付き５％パラジウム又は炭素付き５％パラジウムを包含し、好ましくは硫酸バリウム付き５％パラジウムである。適当な溶媒は例えばエタノール、メタノール又はイソプロパノールのようなアルコールを包含し、好ましくはメタノールである。上記反応は約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧の圧力において行うことができる。上記反応のための適当な温度は約２０℃（室温）から約６０℃までの範囲であり、好ましくは、温度は約２０℃から約２５℃まで（即ち、室温）の範囲でありうる。この反応は約０．５時間〜約５時間内に、好ましくは約３時間内に完成する。
【００４３】
式ＩＩ化合物は式ＩＩＩ化合物から、反応に不活性な溶媒中でのオキシダント(oxidant)との反応によって製造することができる。適当なオキシダントはメタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素又は過ホウ酸ナトリウムを包含し、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸である。適当な溶媒は例えば塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒を包含し、好ましくは塩化メチレンである。上記反応のための適当な温度は約０℃から約６０℃までの範囲であり、好ましくは、温度は約２０℃から約２５℃まで（即ち、室温）の範囲でありうる。この反応は約０．５時間〜約２４時間内に、好ましくは約１６時間内に完成する。
【００４４】
式ＩＩＩ化合物は式ＩＶ化合物から、反応に不活性な溶媒中でのＯ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩、活性化剤及び塩基との反応によって製造される。適当な活性化剤は（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又は１−（３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を包含し、好ましくは（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。適当な塩基は例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような第３級アミンを包含し、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。上記反応の温度は約０℃から約６０℃までの範囲であることができ、好ましくは約５０℃である。適当な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、例えば塩化メチレン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化溶媒、例えばＴＨＦ若しくはジエチルエーテルのようなエーテルを包含し、好ましくは、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は約４時間〜約４８時間内に、好ましくは約１６時間内に完成する。
【００４５】
式ＩＶ化合物は式Ｖ化合物から、非プロトン性極性溶媒中の強塩基の存在下での式ＱＳＨ（式中、Ｑは上記で定義した通りである）の化合物との反応によって製造することができる。適当な塩基は水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド又は水素化カリウムを包含し、好ましくは水素化ナトリウムである。適当な溶媒はエーテル（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル若しくは１，２−ジメトキシエタン）、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを包含し、好ましくは、溶媒はＴＨＦである。上記反応は約−７８℃〜約０℃において、好ましくは約２２℃（即ち、室温）において３０分間〜約２４時間の期間、好ましくは約２時間行われる。
【００４６】
式Ｖ化合物は式ＶＩ化合物から、不活性溶媒中の任意に４−ジメチルアミノピリジンの存在下の第３級アミン塩基（好ましくはトリエチルアミン）及び脱水剤の存在下での脱水によって製造される。適当な脱水剤は無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドを包含し、好ましくはベンゼンスルホニルクロリドである。適当な溶媒はジエチルエーテル又はジクロロメタンを包含する。この反応は約−８０℃〜約０℃において、好ましくは約０℃において行われる。この反応は約１０分間〜４時間、好ましくは約１時間行われる。
【００４７】
式ＶＩ化合物は、ＰＧ1がメチル又はエチルである式ＶＩＩ化合物から、溶媒混合物中での例えば水酸化リチウムのような塩基によるケン化によって製造される。適当な溶媒混合物は水とメタノールとを包含するか、又は水とメタノールとＴＨＦとを包含する。この反応は約６０℃から約１２０℃までの温度において、好ましくは用いる溶媒混合物のほぼ還流温度において行われる。この反応は約３０分間〜２４時間、好ましくは約１６時間行われる。
【００４８】
式ＶＩＩ化合物のエキソ−ヒドロキシメチル異性体は式ＶＩＩＩ化合物から製造される。一般に、式ＶＩＩＩ化合物の溶液を不活性芳香族溶媒、好ましくはベンゼン又はトルエン中に溶解し、約−４０℃〜−２０℃において、好ましくは約−４０℃において冷却する。この冷溶液に、−２５℃未満の温度を維持する不活性芳香族溶媒中の適当なヒンダード還元剤(hindered reducing agent)、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを加える。添加が完了した後に、反応を０℃未満に約３時間維持する。約−１５℃において、プロトン性溶媒、好ましくはエタノールを加える。約−１５℃において約１時間撹拌した後に、水素化ホウ素ナトリウムを加えて、反応を２〜２４時間の期間、好ましくは約１６時間撹拌しながら、ほぼ室温に温度上昇させる。
【００４９】
式ＶＩＩ化合物のエンド−ヒドロキシメチル異性体は式ＶＩのエキソ−ヒドロキシメチル化合物から、ヒドロキシメチル基とカルボン酸基とを有する炭素原子周囲の立体化学を反対にすることができる一連の工程によって製造することができる。詳しくは、式ＶＩのエキソ−ヒドロキシメチル異性体を最初に対応ベンジルエステルに転化させる。その後の、アルコールからカルボン酸へのＪｏｎｅｓ酸化とアルキル（メチル又はエチル）エステル形成は中間体の混合ベンジルアルキルエステル（即ち、エキソエステルはメチル又はエチルであり、エンドエステルはベンジルである）を生じる。次に、ベンジルエステルを水素化分解によって取り出し、得られたカルボン酸をジボラン還元によってアルコールに還元して、式ＶＩＩ化合物のエンド−ヒドロキシメチル異性体を得る。
【００５０】
ＰＧ1がメチル又はエチルである式ＶＩＩＩ化合物は、Ｌがメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル又はトシルである式ＩＸ化合物から、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中の例えば水素化ナトリウムのような強塩基の存在下での約４時間〜約２４時間の範囲の時間、好ましくは約１６時間にわたるジメチルマロネート又はジエチルマロネートとの反応によって製造される。上記反応の温度は約７０℃〜約１５０℃の範囲であり、好ましくは約１４０℃である。
【００５１】
式ＩＸ化合物は既知であるか、又は当業者に周知の方法によって製造することができる。
式ＱＳＨの化合物はＪｅｒｒｙ ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６０と５８９頁（第３版、１９８５）に記載されるように、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アリールとナトリウムスルフヒドリド(sodium sulfhydride)との反応によって製造することができる。或いは、式ＱＳＨの化合物はＭａｒｃｈ、同上、６０１頁に記載されるように、アリールジアゾニウム塩とナトリウムスルフヒドリドとの反応によって製造することもできる。或いは、式ＱＳＨの化合物はＭａｒｃｈ、同上、５５０頁に記載されるように、グリニヤール試薬と硫黄との反応によって製造することもできる。或いは、式ＱＳＨの化合物はＭａｒｃｈ、同上、１１０７頁と１１１０頁に記載されるように、スルホニルクロリド、スルホン酸又はジスルフィドの還元によって製造することもできる。
【００５２】
スキーム２は、Ｚが＞ＮＲ1であり、Ｒ1が水素である式Ｉ化合物の製造に関する。スキーム２に関して、式Ｉ化合物は式Ｘ化合物から、反応に不活性な溶媒中での触媒の存在下における水素雰囲気下の水素化分解によって製造される。適当な触媒は硫酸バリウム付き５％パラジウム又は炭素付き５％パラジウムを包含し、好ましくは硫酸バリウム付き５％パラジウムである。適当な溶媒は例えばエタノール、メタノール又はイソプロパノールのようなアルコールを包含し、好ましくはメタノールである。上記反応は約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧の圧力において行うことができる。上記反応のための適当な温度は約２０℃（室温）から約６０℃までの範囲であり、好ましくは、温度は約２０℃から約２５℃まで（即ち、室温）の範囲でありうる。この反応は約０．５時間〜約５時間内に、好ましくは約３時間内に完成する。
【００５３】
式Ｘ化合物は式ＸＩ化合物から、反応に不活性な溶媒中の触媒及び塩基の存在下でのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって製造される。適当な触媒は（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又は１−（３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を包含し、好ましくは（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。適当な塩基は例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような第３級アミンを包含し、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。上記反応の温度は約０℃から約６０℃までの範囲であり、好ましくは約５０℃である。適当な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は例えば塩化メチレン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化溶媒を包含し；好ましくは、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は約４時間〜約４８時間の期間にわたって、好ましくは約１６時間にわたって行われる。
【００５４】
式ＸＩ化合物は、ＰＧ2がメチル又はエチルである式ＸＩＩ化合物から、例えば水とエタノールのような溶媒混合物中での例えば水酸化ナトリウムのような塩基によるケン化によって製造される。この反応は約６０℃から約１００℃までの温度において、好ましくは用いる溶媒混合物のほぼ還流温度において行われる。この反応は約１日間〜１０日間、好ましくは約６日間行われる。
【００５５】
ＰＧ2がメチル又はエチルである式ＸＩＩ化合物は、ＰＧ2がメチル又はエチルである式ＸＩＩＩ化合物から、例えばトリエチルアミンのような塩基及び極性溶媒の存在下での式ＱＳＯ2Ｃｌの化合物との反応によって製造される。適当な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、水又はアセトニトリルを包含し、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応混合物を室温において約１時間〜約２４時間の時間、好ましくは約１６時間撹拌する。
【００５６】
ＰＧ2がメチル又はエチルである式ＸＩＩＩ化合物は、ＰＧ2がメチル又はエチルである式ＸＩＶ化合物から、鉱酸水溶液及び例えばジエチルエーテルのような溶媒の存在下での加水分解によって製造される。適当な鉱酸は塩酸及び硫酸を包含し、好ましくは塩酸である。この反応は約０℃〜５０℃の範囲の温度において行われ；好ましくは、温度は約２０℃〜約２５℃（即ち、室温）の範囲であることができる。この反応は約２時間〜約４８時間の期間にわたって、好ましくは約１６時間にわたって行われる。
【００５７】
ＰＧ2がメチル、エチル又はベンジルである式ＸＩＶ化合物は、Ｌがメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル又はトシルである式ＩＸ化合物から、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中の例えば水素化ナトリウムのような強塩基の存在下での約４時間〜約２４時間の期間にわたる、好ましくは約１６時間にわたるＮ−ジフェニルメチレングリシン、メチルエステル、エチルエステル又はベンジルエステルとの反応によって製造される。上記反応の温度は約７０℃〜約１４０℃の範囲であり、好ましくは約１００℃である。ＰＧ2がメチル、エチル又はベンジルである式ＸＩＶ化合物は、クロマトグラフィー手段によって分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
【００５８】
式ＱＳＯ2Ｃｌ及び式ＩＸの化合物は既知であるか又は商業的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって製造することができる。
スキーム３は、ＺがＮＲ1であり、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は式−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ2［式中、ｎは１、３、４、５若しくは６であり、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］の基である式Ｉ化合物の製造に関する。
【００５９】
スキーム３に関して、ＺがＮＲ1であり、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は式−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ2［式中、ｎは１、３、４、５若しくは６であり、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］の基である式Ｉ化合物は、式ＸＶ化合物から、反応に不活性な溶媒中での触媒の存在下における水素雰囲気下の水素化分解によって製造される。適当な触媒は硫酸バリウム付き５％パラジウム又は炭素付き５％パラジウムを包含し、好ましくは硫酸バリウム付き５％パラジウムである。適当な溶媒は例えばエタノール、メタノール又はイソプロパノールのようなアルコールを包含し、好ましくはメタノールである。上記反応は約１〜約５気圧、好ましくは約３気圧の圧力において行うことができる。上記反応のための適当な温度は約２０℃（室温）から約６０℃までの範囲であり、好ましくは、温度は約２０℃から約２５℃まで（即ち、室温）の範囲でありうる。この反応は約０．５時間〜約５時間内に、好ましくは約３時間内に完成する。
【００６０】
式ＸＶ化合物は式ＸＶＩ化合物から、反応に不活性な溶媒中の触媒及び塩基の存在下でのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって製造される。適当な触媒は（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又は１−（３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を包含し、好ましくは（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。適当な塩基は例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような第３級アミンを包含し、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。上記反応の温度は約０℃から約６０℃までの範囲であり、好ましくは約５０℃である。適当な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は例えば塩化メチレン若しくはクロロホルムのようなハロゲン化溶媒を包含し；好ましくは、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は約４時間〜約４８時間の期間にわたって、好ましくは約１６時間にわたって行われる。
【００６１】
式ＸＶＩ化合物は式ＸＶＩＩ化合物から、ベンジル保護基の除去によって製造される。詳しくは、ベンジル保護基は例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中でのパラジウム又は炭素付きパラジウムを用いた、約２０℃〜約２５℃（即ち、室温）の温度における約３０分間〜約４８時間の期間、好ましくは約１６時間の水素化分解によって除去される。
【００６２】
式ＸＶＩＩ化合物は、ＰＧ2がベンジルである式ＸＩＩ化合物から、例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリウムのような塩基、好ましくは水素化ナトリウムと、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒との存在下での式Ｒ1ＯＨのアルコールの反応性誘導体、例えばメタンスルホネート、トシレート、クロロ、ブロモ又はヨード誘導体、好ましくはヨード誘導体との反応によって製造される。この反応混合物を室温において約６０分間〜約４８時間の期間、好ましくは約１６時間撹拌する。
【００６３】
ＰＧ2がベンジルである式ＸＩＩ化合物はスキーム２の方法によって製造される。
スキーム４は、Ｚが＞ＮＲ1であり、Ｒ1が式−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ2（即ち、ｎは２である）の基であり、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式Ｉ化合物の製造に関する。
【００６４】
スキーム４に関して、前記式Ｉ化合物は、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式ＸＶＩＩＩ化合物から、例えば塩化メチレンのような不活性溶媒中での塩化オキサリル又は塩化チオニル、好ましくは塩化オキサリル及び触媒、好ましくは、約２％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応によって、使用現場で酸塩化物を形成し、次にこれを例えばピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンのような塩基、好ましくはピリジンの存在下でＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンと反応させることによって製造される。この反応は約２２℃の温度（即ち、室温）において約１時間〜約１２時間、好ましくは約１時間行われる。
【００６５】
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式ＸＶＩＩＩ化合物は、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式ＸＩＸ化合物から、極性溶媒中での還元によって製造することができる。適当な還元剤はパラジウム上の水素及び炭素付きパラジウム上の水素を包含し、好ましくは炭素付きパラジウム上の水素である。適当な溶媒はメタノール、エタノール及びイソプロパノールを包含し、好ましくはエタノールである。上記反応は約２２℃の温度（即ち、室温）において１〜７日間の期間、好ましくは約２日間行われる。
【００６６】
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式ＸＩＸ化合物は、ＰＧ2がベンジルである式ＸＩＩ化合物から、極性溶媒中でのプロピオレート・エステル及び塩基のＭｉｃｈａｅｌ付加によって製造することができる。適当なプロピオレートは式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ2Ｒ2［式中、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］で示される。適当な塩基はフッ化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムを包含し、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムである。適当な溶媒はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを包含し、好ましくはテトラヒドロフランである。上記反応は約−１０℃〜約６０℃の温度、好ましくは０℃〜約２２℃（即ち、室温）の範囲の温度において行われる。式ＸＩＸ化合物はオレフィン二重結合の周囲の幾何異性体の混合物として得られ；これらの異性体の分離は不必要である。
【００６７】
ＰＧ2がベンジルである式ＸＩＩ化合物はスキーム２の方法によって製造することができる。
Ｚが＞ＮＲ1であり、Ｒ1が式−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ2［式中、ｎは１〜６であり、Ｒ2が水素である］の基である前記式Ｉ化合物は、Ｚが＞ＮＲ1であり、Ｒ1が式−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ2［式中、ｎは１〜６であり、Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］の基である式Ｉ化合物から、例えばエタノール、メタノール若しくは水のようなプロトン性溶媒、又は例えば水とエタノール、水とトルエン、若しくは水とＴＨＦのような混合物中で例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いたケン化によって製造される。好ましい溶媒系は水とエタノールである。この反応は３０分間〜２４時間の期間、好ましくは約２時間行われる。
【００６８】
実際に塩基性である式Ｉ化合物は種々な無機酸及び有機酸によって非常に多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は動物に投与するために製薬的に受容可能でなければならないが、最初に式I化合物を反応混合物から製薬的に受容されない塩として単離し、次にアルカリ性試薬による処理によって後者を遊離塩基化合物に簡単に再転化させ、その後に、この遊離塩基を製薬的に受容される酸付加塩に転化させることが、実際には、しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、該塩基化合物を水性溶媒媒質中又は例えばメタノール若しくはエタノールのような適当な有機溶媒中の実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸によって処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【００６９】
本発明の塩基化合物の製薬的に受容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは硫酸水素酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸若しくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは酸性酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート[即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］を形成する酸である。
【００７０】
実際に酸性でもあるような式Ｉ化合物は、種々な薬理学的に受容されるカチオンによって塩基塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を包含する。これらの塩は全て、慣用的な方法によって製造される。本発明の製薬的に受容される塩基塩の製造に試薬として用いられうる化学的塩基は、本明細書に述べた式Ｉの酸性化合物によって非毒性塩基塩を形成する塩基である。これらの非毒性塩基塩は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬理学的に受容されるカチオンに由来する塩を包含する。これらの塩は対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に受容されるカチオンを含有する水溶液によって処理し、次に、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって、容易に製造することができる。或いは、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じやり方で蒸発乾燥させることによっても製造することができる。いずれの場合にも、反応の完成と最大生成物収率とを保証するために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
【００７１】
式I化合物又はそれらの製薬的に受容される塩（以下では、本発明の化合物とも呼ぶ）がメタロプロテイナーゼ又は哺乳動物レプロリシンを阻害し、その結果として、メタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子の産生を特徴とする疾患の治療のためのそれらの有効性を実証する能力を下記ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって示す。
【００７２】
生物学的アッセイ
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換えコラゲナーゼをトリプシンによって活性化する。トリプシン量を各ロットのコラゲナーゼ−１に対して最適化するが、典型的な反応は下記比率：１００μｇのコラゲナーゼにつき５μｇのトリプシンを用いる。トリプシンとコラゲナーゼとを室温において１０分間インキュベートして、次に、５倍の過剰量（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を加える。
【００７３】
阻害剤のストック溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中に構成し、次に下記スキームを用いて希釈する：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
【００７４】
次に、各濃度の２５μｌを９６穴マイクロフルオール・プレート(microfluor plate)の適当な穴に３通りに加える。酵素と基質との添加後に、阻害剤の最終濃度は１：４希釈度になる。陽性対照（酵素、阻害剤なし）を穴Ｄ７−Ｄ１２にセットアップし、陰性対照（酵素なし、阻害剤なし）を穴Ｄ１−Ｄ６にセットする。
コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、次に、２５ｍｌをマイクロフルオール・プレートの適当な穴に加える。このアッセイにおけるコラゲナーゼの最終濃度は６０ｎｇ／ｍｌである。
【００７５】
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をジメチルスルホキシド中の５ｍＭストックとして製造して、次に、アッセイ緩衝液中２０μＭに希釈する。マイクロフルオール・プレートの穴当り５０ｍｌの基質を添加することによって、アッセイを開始して、１０ｍＭの最終濃度を得る。
蛍光読取り（３６０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発光）を０時点に行い、その後は２０分間間隔で行う。アッセイは室温において３時間の典型的なアッセイ時間で行う。
【００７６】
次に、ブランクとコラゲナーゼ含有サンプルの両方に関して蛍光対時間をプロットする（３回測定からのデータを平均する）。良好なシグナル（ブランクに比べて少なくとも５倍）を生じ、曲線の線形部分上にある時点（通常、約１２０分）を選択してＩＣ50値を測定する。零時点を各濃度の各化合物のブランクとして選択し、これらの値を１２０分データから控除する。データを阻害剤濃度対％対照（コラゲナーゼのみの蛍光によって除した阻害剤蛍光ｘ１００）としてプロットする。
対照の５０％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度からＩＣ50’ｓを算出する。
ＩＣ50’ｓが０．０３ｍＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ及び０．００３ｍＭの濃度において分析する。
【００７７】
ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ヒト組換え７２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡ）を１ｍＭ ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート（新たに調製した、０．２Ｎ ＮａＯＨ中１００ｍＭストックから）によって４℃において穏やかに揺動させながら１６〜１８時間活性化する。
【００７８】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシド・ストック溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、２０μＭ ＺｎＣｌ2及び０．０２％ＢＲＩＪ−３５（体積／体積））中で下記スキーム：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
を用いて連続的に希釈する。
【００７９】
必要に応じて、同じスキームに従ってさらなる希釈を行う。各アッセイにおいて各化合物の少なくとも４種類の阻害剤濃度を扱う。次に、各濃度の２５μｌをブラック９６穴Ｕ底マイクロフルオル・プレートの穴に３通りに加える。最終アッセイ量は１００μｌであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果である（即ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）と陽性酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３通りに調製する。
【００８０】
活性化酵素をアッセイ緩衝液で１００ｎｇ／ｍｌに希釈し、２５μｌ／穴をマイクロプレートの適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は２５ｎｇ／ｍｌ（０．３４ｎＭ）である。
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）の５ｍＭジメチルスルホキシド・ストック溶液をアッセイ緩衝液中で２０μＭに希釈する。５０μｌの希釈基質を添加して、１０μＭの基質の最終アッセイ濃度を得ることによって、アッセイを開始する。０時点において、蛍光読取り（３２０励起、３６０発光）を直ちに行い、その後の読取りは室温において、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒによって９０単位におけるゲインで１５分間毎に行う。
【００８１】
酵素及びブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の線形部分上の早期時点をＩＣ50測定のために選択する。各希釈度における各化合物の零時点を後者の時点から控除し、次に、データを酵素対照の％として表現する（陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害剤蛍光ｘ１００）。データを阻害剤濃度対酵素対照の％としてプロットする。陽性酵素対照の５０％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度としてＩＣ50’ｓを定義する。
【００８２】
ストロメライシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害
ヒト組換えストロメライシン（ＭＭＰ−３、ストロメライシン−１）を２ｍＭ ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート（新たに調製した、０．２Ｎ ＮａＯＨ中１００ｍＭストックから）によって３７℃において２０〜２２時間活性化する。
【００８３】
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシド・ストック溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2及び０．０５％ＢＲＩＪ−３５（体積／体積））中で下記スキーム：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
を用いて連続的に希釈する。
【００８４】
必要に応じて、同じスキームに従ってさらなる希釈を行う。各アッセイにおいて各化合物の少なくとも４種類の阻害剤濃度を扱う。次に、各濃度の２５μｌをブラック９６穴Ｕ底マイクロフルオル・プレートの穴に３通りに加える。最終アッセイ量は１００μｌであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果である（即ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）と陽性酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３通りに調製する。
【００８５】
活性化酵素をアッセイ緩衝液で２００ｎｇ／ｍｌに希釈し、２５μｌ／穴をマイクロプレートの適当な穴に加える。アッセイにおける最終酵素濃度は５０ｎｇ／ｍｌ（０．８７５ｎＭ）である。
基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2）の１０ｍＭジメチルスルホキシド・ストック溶液をアッセイ緩衝液中で６μＭに希釈する。５０μｌの希釈基質を添加して、３μＭの基質の最終アッセイ濃度を得ることによって、アッセイを開始する。０時点において、蛍光読取り（３２０励起、３９０発光）を直ちに行い、その後の読取りは室温において、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ Ｍｕｌｔｉ−Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒによって９０単位におけるゲインで１５分間毎に行う。
【００８６】
酵素及びブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の線形部分上の早期時点をＩＣ50測定のために選択する。各希釈度における各化合物の零時点を後者の時点から控除し、次に、データを酵素対照の％として表現する（陽性酵素対照の蛍光によって除した阻害剤蛍光ｘ１００）。データを阻害剤濃度対酵素対照の％としてプロットする。陽性酵素対照の５０％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度としてＩＣ50’ｓを定義する。
【００８７】
或いは、ストロメライシン活性の阻害をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合と同様な条件下でＭｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2（３μＭ）を用いて分析することができる。
ヒトストロメライシンを２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート）によって３７℃において２０〜２４時間活性化して、５０ｎｇ／ｍｌのアッセイにおける最終濃度を得るように希釈する。ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に対すると同様に阻害剤を希釈して、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ及び０．０３μＭのアッセイにおける最終濃度を得る。各濃度は３通りに用意する。
【００８８】
蛍光読取り（３２０ｎｍ励起、３９０ｎｍ発光）を０時点において行い、その後に１５分間間隔で３時間行う。
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害と同様に、ＩＣ50’ｓを測定する。ＩＣ50’ｓが０．０３ｍＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．０３μＭ、０．００３μＭ、０．０００３μＭ及び０．００００３μＭの最終濃度において分析する。
ＩＣ50値はコラゲナーゼに関すると同じやり方で測定した。
【００８９】
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル第２水銀アセテート）によって３７℃において２．０時間活性化し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ 塩化ナトリウム、５ｍＭ 塩化カルシウム、２０ｍＭ 塩化亜鉛、０．０２％ｂｒｉｊ３５）中で２４０ｎｇ／ｍｌに希釈する。２５μｌの希釈酵素を９６穴マイクロフルオル・プレートの穴当りに加える。次に、酵素をアッセイにおいて阻害剤と基質との添加によって１：４比率で希釈して、６０ｎｇ／ｍｌのアッセイにおける最終濃度を得る。
【００９０】
阻害剤のストック溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中で製造してから、次にヒトコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）の阻害のための阻害剤希釈スキームに従ってアッセイ緩衝液中で希釈する。各濃度の２５μｌを３通りにマイクロフルオル・プレートに加える。アッセイにおける最終濃度は３０ｍＭ、３ｍＭ、０．３ｍＭ及び０．０３ｍＭである。
【００９１】
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関すると同様に調製し、５０μｌを各穴に加えて、１０μＭの最終アッセイ濃度を得る。蛍光読取り（３６０ｎｍ励起、４５０ｎｍ発光）を０時点と、５分間毎に１時間行う。
【００９２】
ＭＭＰ−１アッセイにおいて略述したように、陽性対照と陰性対照とを３通りにセットアップする。
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に従って、ＩＣ50’ｓを測定する。ＩＣ50’ｓが０．０３ｍＭ未満であると報告される場合には、阻害剤を０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．００３ｍＭ及び０．０００３μＭの最終濃度において分析する。
【００９３】
ＴＮＦ産生の阻害
該化合物又はそれらの製薬的に受容される塩がＴＮＦの産生を阻害し、その結果として、ＴＮＦ産生を付随する疾患の治療のためのそれらの有効性を実証する能力を下記ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって示す。
ヒト単核細胞を抗凝血ヒト血液から一工程Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ分離方法によって単離した。（２）単核細胞を、二価カチオンを含むＨａｎｋｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）によって３回洗浄して、１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中で２ｘ１０6／ｍｌの密度に再懸濁させた。Ａｂｂｏｔｔ Ｃｅｌｌ Ｄｙｎ３５００アナライザーを用いて測定した示差カウント(differential count)は、これらの標本において単球が総細胞の１７〜２４％の範囲であることを示した。
【００９４】
１８０μｌの細胞懸濁液を平底９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に等分した。化合物とＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）との添加は２００μｌの最終量を生じた。全ての条件は３通りに用意した。加湿したＣＯ2インキュベーター中での３７℃における４時間インキュベーション後に、プレートを取り出し、遠心分離し（約２５０ｘｇにおいて１０分間）、上澄み液を取り出して、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦａに関して分析した。
【００９５】
可溶性ＴＮＦ−α産生の阻害
該化合物又はそれらの製薬的に受容される塩がＴＮＦ−αの細胞放出を阻害し、その結果として可溶性ＴＮＦ−αの調節不能(disregulation)を付随する疾患の治療のためのそれらの有効性を実証する能力を、下記ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで示す。
【００９６】
組換えＴＮＦ−α転換酵素活性の評価方法
組換えＴＡＣＥの発現
ＴＡＣＥ（アミノ酸１〜４７３）のシグナル配列、プレプロドメイン、プロドメイン及び触媒ドメインをコードするＤＮＡフラグメントは、鋳型としてヒト肺ｃＤＮＡライブラリーを用いるポリメラーゼ連鎖反応によって増幅することができる。増幅されたフラグメントを次にｐＦａｓｔＢａｃベクターにクローン化する。このインサートのＤＮＡ配列を両方の鎖に関して確認する。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ１０Ｂａｃ中のｐＦａｓｔＢａｃを用いて作製したバクミド(bacmid)をＳＦ９昆虫細胞中にトランスフェクトする。次に、ウイルス粒子をＰ１、Ｐ２、Ｐ３段階に増幅する。Ｐ３ウイルスをＳｆ９及びＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ昆虫細胞の両方に感染させて、２７℃において４８時間増殖させる。培地を回収して、アッセイとさらなる精製とのために用いる。
【００９７】
蛍光消光基質の作製
モデル ペプチドＴＮＦ−α基質（ＬＹ−ロイシン−アラニン−グルタミン−アラニン−バリン−アルギニン−セリン−セリン−リシン（ＣＴＭＲ）−アルギニン（ＬＹ＝ルシファー(Lucifer)黄色；ＣＴＭＲ＝カルボキシテトラメチル−ローダミン））を作製して、濃度をＧｅｏｇｈｅｇａｎ，ＫＦの方法，“非修飾ペプチドをプロテイナーゼのエネルギー転移基質に転換するための改良方法”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．７，３８５〜３９１（１９９５）に従って、５６０ｎｍにおける吸光度（Ｅ560，６０，０００Ｍ−１ＣＭ−１）によって算出する。このペプチドは、ｉｎ ｖｉｖｏでＴＡＣＥによって切断されるｐｒｏ−ＴＮＦ上の切断サイト(cleavage cite)を包含する。
【００９８】
組換えＴＡＣＥの発現
ＴＡＣＥ（アミノ酸１〜４７３）のシグナル配列、プレプロドメイン、プロドメイン及び触媒ドメインをコードするＤＮＡフラグメントを、鋳型としてヒト肺ｃＤＮＡライブラリーを用いるポリメラーゼ連鎖反応によって増幅する。増幅されたフラグメントを次にｐＦａｓｔＢａｃベクターにクローン化する。このインサートのＤＮＡ配列を両方の鎖に関して確認する。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ１０Ｂａｃ中のｐＦａｓｔＢａｃを用いて作製したバクミドをＳＦ９昆虫細胞中にトランスフェクトする。次に、ウイルス粒子をＰ１、Ｐ２、Ｐ３段階に増幅した。Ｐ３ウイルスをＳｆ９及びＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ昆虫細胞の両方に感染させて、２７℃において４８時間増殖させる。培地を回収して、アッセイとさらなる精製とのために用いる。
【００９９】
酵素反応
９６穴プレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）中で行われる反応は、１００μｌの総量中の、７０μｌの緩衝液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、プラス２０ｕＭ ＺｎＣｌ2）と、１０μｌの１００μＭ 蛍光消光基質と、１０μｌの試験化合物のＤＭＳＯ（５％）溶液と、６０分間中に５０％切断を生じるような量のγ−ＴＡＣＥ酵素とから構成される。アラニンとバリンとの間のアミド結合における酵素切断の特異性をＨＰＬＣと質量分析法とによって実証する。５３０ｎｍにおける蛍光（４０９ｎｍにおける励起）の上昇速度を３０分間にわたって測定することによって、切断の初期速度をモニターする。実験は次のように、（１）基質のバックグラウンド蛍光に関して；（２）完全に切断された基質の蛍光に関して；（３）試験化合物を含有する溶液からの蛍光消光又は増強に関して調節する(controlled)。
【０１００】
データを次のように分析する。非試験化合物含有“対照”反応からの速度を平均して、１００％値を確立する。試験化合物の存在下での反応速度を化合物の不存在下での反応速度と比較して、“非試験化合物含有対照の％”として表に記入した。結果を“対照の％”として化合物濃度の対数値に対してプロットして、半−最大点(half-maximal point)又はＩＣ50値を決定する。
本発明の化合物の全ては１μＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ50を有する。本発明の最も好ましい化合物は上記ＴＡＣＥアッセイの場合よりもγ−ＭＭＰ−１に対して少なくとも１００分の１の効力である。
【０１０１】
ヒト単球アッセイ
ヒト単核細胞を抗凝血ヒト血液から一工程Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅ分離方法によって単離する。（２）単核細胞を、二価カチオンを含むＨａｎｋｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）によって３回洗浄して、１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中で２ｘ１０6／ｍｌの密度に再懸濁させる。Ａｂｂｏｔｔ Ｃｅｌｌ Ｄｙｎ３５００アナライザーを用いて測定した示差カウントは、これらの標本において単球が総細胞の１７〜２４％の範囲であることを示した。
【０１０２】
１８０ｍの細胞懸濁液を平底９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に等分した。化合物とＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）との添加は２００μｌの最終量を生じた。全ての条件は３通りに用意した。加湿したＣＯ2インキュベーター中での３７℃における４時間インキュベーション後に、プレートを取り出し、遠心分離し（約２５０ｘｇにおいて１０分間）、上澄み液を取り出して、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦ−αに関して分析した。
【０１０３】
アグリカナーゼ・アッセイ
関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞を連続トリプシン及びコラゲナーゼ消化とその後の一晩のコラゲナーゼ消化とによって単離し、Ｉ型コラーゲン中５μＣｉ／ｍｌ35Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）硫黄をプレートに塗布して、４８穴プレート中に２ｘ１０5細胞／穴の割合で培養する(plate)。細胞は５％ＣＯ2の雰囲気下、３７℃においてそれらのプロテオグリカン・マトリックス中にラベルを組み込ませる（約１週間）。
【０１０４】
アッセイ開始の前夜、軟骨細胞の単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄し、新鮮なＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートさせる。
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最終洗液(wash)をインキュベーター中のプレート上に、希釈しながら、存在させる。
【０１０５】
培地と希釈物とは以下の表に記載するように製造することができる。
【表１】
プレートを標識し、プレートの内部２４穴のみを用いる。１枚のプレート上で、幾つかのカラムをＩＬ−１（薬物なし）及び対照（ＩＬ−１なし、薬物なし）と名づける。これらの対照カラムを定期的に計測して、３５Ｓ−プロテオグリカン放出をモニターする。対照とＩＬ−１培地とを穴（４５０μｌ）に加えた後に、アッセイを開始するために化合物（５０μｌ）を加える。プレートを３７℃において５％ＣＯ2雰囲気でインキュベートする。
【０１０７】
培地サンプルの液体シンチレーション計測（ＬＳＣ）によって評価して４０〜５０％放出（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４〜５倍である場合）時に、アッセイを停止する（９〜１２時間）。培地を全ての穴から取り出し、シンチレーション管に入れる。シンチレート(scintillate)を加えて、放射能カウントを得る（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために、５００μｌのパパイン消化緩衝液（０．２Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ及び１ｍｇ／ｍｌ パパイン）を各穴に加える。消化溶液を含むプレートを６０℃において一晩インキュベートする。細胞層を翌日プレートから取り出し、シンチレーション管に入れる。次に、シンチレートを加えて、サンプルを計測する（ＬＳＣ）。
【０１０８】
各穴中に存在する総カウントからの放出カウントの％を測定する。３測定値を平均し、各穴から対照バックグラウンドを控除する。化合物の阻害％は０％阻害（１００％の総カウント）としてのＩＬ−１サンプルを基準とする。
【０１０９】
マトリックス・メタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生を阻害するようにヒトを含めた哺乳動物に投与するために、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、頬側、肛門及び局所を含めた、多様な慣用的経路を用いることができる。一般に、活性化合物は１日につき約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（治療すべき対象の体重）、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。活性化合物を経口的又は非経口的に投与することが好ましい。しかし、治療される対象の状態に依存して、用量の若干の変動が必然的に生ずる。いずれにせよ、投与の責任のある人が個々の対象に適当な用量を決定する。
【０１１０】
本発明の化合物は多様な異なる投与形で投与されることができ、一般に、本発明の治療的に有効な化合物はこのような投与形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルにおいて存在する。
【０１１１】
経口投与のためには、例えば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような、種々な賦形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアガムのような顆粒化結合剤と一緒の、例えば、澱粉（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ若しくはタピオカ澱粉）、アルギン酸及びある種のシリケート錯体(complex silicate)のような、種々な崩壊剤と共に、用いることができる。さらに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物をゼラチン・カプセル中の充填剤としても用いることができ、これに関連して好ましい物質はさらに、ラクトース又は乳糖を高分子量ポリエチレングリコールと同様に包含する。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、有効成分に種々な甘味剤、フレーバー剤、着色剤若しくは染料を、必要な場合には、乳化剤及び／又は懸濁化剤も、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な、同様な組み合わせのような希釈剤と共に組み合わせることができる。動物の場合には、これらは動物飼料又は飲料水中に５〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５〜５００ｐｐｍの濃度で有利に含有される。
【０１１２】
非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用途）のためには、有効成分の無菌注射用溶液が通常製造される。ゴマ油若しくは落花生油中又は水性プロピレングリコール中の本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。これらの水溶液を必要な場合には適当に調節して、好ましくは８より大きいｐＨ値に緩衝化するべきであり、液体希釈剤を最初に等張性にすべきである。これらの水溶液は静脈内注射用に適する。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射用に適する。無菌条件下での、全てのこれらの溶液の製造は当業者に周知の標準製薬法によって容易に達成される。動物の場合には、化合物を１回量又は３回までの分割量として投与される、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで筋肉内又は皮下に投与することができる。
【０１１３】
局所眼投与のためには、点眼剤、エーロゾル、ゲル又は軟膏としての製剤形で罹患した眼への直接投与を適用することができる、又はこれをコラーゲン（例えば、ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート及びそのコポリマー）若しくは親水性ポリマー・シールドに組み入れることができる。これらの物質をコンタクトレンズとして又は局所溜め(local reservoir)を介して又は結膜下製剤(subconjunctival formulation)として適用することもできる。
【０１１４】
眼窩内投与のためには、有効成分の無菌注射用溶液が通常製造される。水溶液又は懸濁液（１０ミクロン未満の粒度）としての本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。これらの水溶液を必要な場合には適当に調節して、好ましくは５〜８の範囲のｐＨ値に緩衝化するべきであり、液体希釈剤を最初に等張性にすべきである。粘度を高めるため又は持続放出のために少量のポリマー（例えば、セルロースポリマー、デキストラン、ポリエチレングリコール又はアルギン酸）を加えることができる。これらの溶液は眼窩内注射用に適する。無菌条件下での、全てのこれらの溶液の製造は当業者に周知の標準製薬法によって容易に達成される。動物の場合には、化合物を１回量又は３回までの分割量として投与される、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで眼窩内に投与することができる。
【０１１５】
本発明の活性化合物を例えば慣用的な座薬基剤（例えば、カカオ脂又は他のグリセリド）を含有する、例えば座薬又は保持浣腸剤(retention enemas)のような直腸組成物として製剤化することもできる。
【０１１６】
鼻腔内投与又は吸入による投与のためには、患者によって圧搾される若しくはポンプで空気を送り込まれるポンプ・スプレー容器からの溶液若しくは懸濁液として、又は例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適当なガスのような適当な噴射剤を用いる、加圧容器若しくはネブライザーからのエアゾール・スプレー放出(aerosol spray presentation)として本発明の活性化合物は便利に投与される。加圧エアゾールの場合には、計量された量を投与するために弁を備えることによって、用量単位を測定することができる。加圧容器又はネブライザーは活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又はインサフレーターに用いるためのカプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチン製）を、本発明の化合物と適当な粉末基剤（例えば、ラクトース又は澱粉）との粉末ミックスを含有するように、製剤化することができる。
【０１１７】
次の製造例及び実施例は本発明の化合物の製造を説明する。融点は未修正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ（parts per million)（δ）で報告され、サンプル溶媒（他に指示しない限り、ジューテリオクロロホルム）からのジューテリウム・ロック・シグナル(deuterium lock signal)を基準とする。商業的試薬をさらに精製せずに用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍシリカゲルを用いて行われるカラムクロマトグラフィーを意味し、これは窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で操作される。室温又は周囲温度は２０〜２５℃を意味する。全ての非水性反応は便利さのためと収率を最大にするために窒素雰囲気下で行った。減圧濃縮は、回転蒸発器を用いたことを意味する。
【０１１８】
製造例１
４−（４−フルオロフェノキシ）チオフェノール
テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（３０ｇ，０．１０５モル）の撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（９．９５ｇ，０．２６モル）を数回に分けて加えた。得られた混合物を１．５時間加熱還流させ、氷浴中で冷却し、１０％硫酸水溶液（１００ｍｌ）の添加によってクエンチした。３０分間攪拌した後に、混合物をＣｅｌｉｔｅTMに通して濾過して、テトラヒドロフランを真空下で除去した。残渣を水によって希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した。有機層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体（２３ｇ，１００％）として得た。
【０１１９】
製造例２
４’−フルオロビフェニル−４−チオール
テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルクロリド（２．７ｇ，１０ミリモル）の撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（０．９５ｇ，２５ミリモル）を数回に分けて加えた。得られた混合物を４時間加熱還流させ、氷浴中で冷却し、１０％硫酸水溶液（１００ｍｌ）の添加によってクエンチした。３０分間攪拌した後に、混合物をＣｅｌｉｔｅTMに通して濾過して、テトラヒドロフランを真空下で除去した。残渣を水によって希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した。有機層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で固体になるまで濃縮した。この固体をジエチルエーテルと共に磨砕し、濾過によって不溶性物質を除去し、濾液を濃縮して、標題化合物を黄色固体（１．４ｇ，６９％）として得た。
【０１２０】
製造例３
４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノール
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２０．５ｇ，６８ミリモル）の撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（６．５ｇ，０．１７モル）を、穏やかな還流を維持しながら、数回に分けて加えた。得られた混合物を室温において２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、１０％硫酸水溶液（１００ｍｌ）の添加によってクエンチした。３０分間攪拌した後に、混合物を水によって希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した。有機層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体（１５．９ｇ，９９％）として得た。
【０１２１】
実施例１
３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
（Ａ）３−（ベンズヒドリリデンアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル
０℃におけるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４１ｇ，１７．１ミリモル）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のＮ−ジフェニルメチレングリシンエチルエステル（２．０７ｇ，７．８ミリモル）の溶液を滴加した。室温において３０分間攪拌した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のシス−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン・ジトシレート（４．１ｇ，９．３ミリモル）の溶液を滴加した。この反応混合物を油浴中で１００℃に徐々に加熱し、この温度において一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水中に入れ、ジエチルエーテルによって２回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得て、これから標題化合物（１．４２ｇ、５１％、エキソ／エンドジアステレオマーの３：１混合物）をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって単離した。
【０１２２】
（Ｂ）３−アミノ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）とジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の３−（ベンズヒドリリデンアミノ）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の２相混合物を室温において一晩撹拌した。水層を濃縮して、標題化合物（０．７０ｇ、７８％、エキソ／エンドジアステレオマーの３：１混合物）を淡黄色固体として得た。
【０１２３】
（Ｃ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中の３−アミノ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（６９０ｍｇ，２．９ミリモル）と、４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（９２３ｍｇ，３．２ミリモル）と、トリエチルアミン（０．９ｍｌ，６．５ミリモル）との溶液を室温において一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に入れた。塩化メチレンによって２回抽出した後に、一緒にした有機層をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。標題化合物（４９２ｍｇ，３８％）を溶離剤として塩化メチレン中１％メタノールを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーによって単離した。
【０１２４】
（Ｄ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
エタノール（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル（４９２ｍｇ，１．０９ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．５ｇ，３８ミリモル）を加えた。この混合物を６日間加熱還流させ、冷却し、１Ｎ塩酸水溶液によって酸性化した。混合物を酢酸エチルによって抽出し、有機層をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（４１１ｍｇ，８９％）を黄褐色泡状物として得た。
【０１２５】
（Ｅ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（４１１ｍｇ，０．９８ミリモル）とトリエチルアミン（０．１９ｍｌ，１．３６ミリモル）との溶液に、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロボレート（４７４ｍｇ，１．０７ミリモル）を加えた。室温において１時間撹拌した後に、追加のトリエチルアミン（０．２２ｍｌ，１．５８ミリモル）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８７ｍｇ，１．１７ミリモル）とを加えた。この反応混合物を室温において１日間撹拌してから、５０℃において１日間撹拌した。真空下で濃縮した後に、残渣を酢酸エチル中に溶解して、１Ｎ塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって連続的に洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得て、これから標題化合物の白色固体（２３７ｍｇ，４６％）をクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって単離した。
【０１２６】
（Ｆ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
メタノール（２５ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミド（２３７ｍｇ，０．４５ミリモル）の溶液を硫酸バリウム付き５％パラジウム（１５０ｍｇ）によって処理し、ＰａｒｒTMシェーカー中で３気圧において４時間水素化した。０．４５μｍナイロンフィルターに通すことによって触媒を除去し、濾液を濃縮して、白色泡状物を得た。塩化メチレンからの結晶化は標題化合物を白色固体（６２ｍｇ，３２％）として生じた。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって、二次回収物(second crop)（６２ｍｇ，３２％）を得た。
【０１２７】
【数１】
【０１２８】
実施例２
３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
（Ａ）８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中のジエチルマロネート（１５ｍｌ，９９ミリモル）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２．２８ｇ，９５ミリモル）を数回に分けて加えた。この混合物を４５分間撹拌し、この時点で水素の発生が完了した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中のシス−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフランジトシレート（１９．０ｇ，４３ミリモル）の溶液を滴加した。この混合物を油浴中で１４０℃において一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、真空下で濃縮した。残渣の油状物を水中に入れ、ジエチルエーテルによって抽出した。有機抽出物を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得た。真空下で蒸留すると、標題化合物（７．８ｇ，７１％）が透明な油状物として得られた。
【０１２９】
（Ｂ）３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル
−４０℃におけるトルエン（８０ｍｌ）中の８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（７．８ｇ，３０ミリモル）の溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．２Ｍ溶液（６２．５ｍｌ，７５ミリモル）を滴加した。この混合物を３時間に期間にわたって撹拌しながら、０℃に温度上昇させた。これを次に−１５℃に冷却し、この温度を維持しながら、エタノール（８ｍｌ）を徐々に加えた。−１５℃において１時間撹拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ，３０ミリモル）を加えた。混合物を室温において一晩撹拌し、飽和硫酸ナトリウム水溶液の滴加によってクエンチした。酢酸エチルを加え、２０分間撹拌した後に、不溶物をＣｅｌｉｔｅTMに通しての濾過によって除去した。濾液をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（５．１ｇ，８０％）を透明な油状物として得た。
【０１３０】
（Ｃ）３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
メタノール（２５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）と水（２．５ｍｌ）との混合物中の３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル（５．１ｇ，２３．８ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム水和物（２．５ｇ，５９．５ミリモル）を加えた。混合物を一晩加熱還流させ、冷却し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０TMイオン交換樹脂の添加によってクエンチした。２０分間撹拌した後に、テトラヒドロフランによって洗浄しながら、樹脂を濾過によって除去した。溶媒を蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕して、標題化合物（２．３５ｇ，５３％）を白色固体として得た。
【０１３１】
（Ｄ）３’，８−ジオキサスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−シクロブタン］−２’−オン
０℃における塩化メチレン（５０ｍｌ）中の３−エキソ−ヒドロキシメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（２．３ｇ，１２．３ミリモル）とトリエチルアミン（３．４ｍｌ，２４．７ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ，２．５ミリモル）との溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（１．７ｍｌ，１３．５ミリモル）を滴加した。この混合物を０℃において１時間撹拌し、塩化メチレンによって希釈し、１Ｎ塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体（１．８ｇ，９０％）として得た。
【０１３２】
（Ｅ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
−１０℃におけるテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２７０ｍｇ，１１．３ミリモル）のスラリーに、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェノキシ）チオフェノール（２．２ｇ，１０ミリモル）の溶液を滴加した。この混合物を３０分間にわたって撹拌しながら室温に温度上昇させた。再び−１０℃に冷却した後に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３’，８−ジオキサスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−シクロブタン］−２’−オン（１．８ｇ，１０ミリモル）の溶液を滴加した。冷却浴を除去し、撹拌を室温において２時間続けて、その後、混合物を１Ｎ塩酸水溶液によってクエンチし、塩化メチレンによって２回抽出した。一緒にした有機抽出物を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して固体をを得た。ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶によって、標題化合物（１．８ｇ，４７％）を白色固体として得た。母液を濃縮した後に、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム中２％メタノール）によって標題化合物（５００ｍｇ，１３％）をさらに得た。
【０１３３】
（Ｆ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１．０ｇ，２．６ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ，２．９ミリモル）との溶液に、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオルボレート（１．２ｇ，２．７ミリモル）を加えた。室温において２．５時間撹拌した後に、追加のジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍｌ，４．９ミリモル）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２５ｍｇ，３．３ミリモル）とを加えた。反応混合物を５０℃において１６時間撹拌した。真空下で濃縮した後に、残渣を酢酸エチル中に溶解して、１Ｎ塩酸水溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、ブラインとによって連続的に洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して油状物を得て、これから標題化合物、白色泡状物（４０５ｍｇ，３２％）をクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって単離した。
【０１３４】
（Ｇ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミド
塩化メチレン（１５ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミドの溶液に、固体５７〜８５％メタ−クロロ過安息香酸（２８３ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温において一晩撹拌し、次に亜硫酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。塩化メチレンによる希釈後に、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、水と、ブラインとによって洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を白色泡状物（３９０ｍｇ，９０％）として得た。
【０１３５】
（Ｈ）３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
メタノール（２０ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルオキシアミド（３９０ｍｇ，０．７４ミリモル）の溶液を硫酸バリウム付き５％パラジウム（１９５ｍｇ）によって処理し、ＰａｒｒTMシェーカー中で３気圧において３．５時間水素化した。０．４５μｍナイロンフィルターに通すことによって触媒を除去し、濾液を濃縮して、白色泡状物を得た。酢酸エチルとヘキサンとの混合物からの結晶化は標題化合物を白色固体（２３０ｍｇ，７１％）として生じた。
【０１３６】
【数２】
【０１３７】
実施例３
３−（４−フェノキシベンゼンスルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
工程Ｅにおいて４−フェノキシフェニルチオフェノールを用いて、実施例２と同じ方法によって製造した。
【０１３８】
【数３】
実施例４
３−エキソ−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
工程Ｅにおいて４’−フルオロビフェニル−４−チオールを用いて、実施例２と同じ方法によって製造した。
【０１４０】
【数４】
実施例５
３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
（Ａ）３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１８０ｍｇ，７．５ミリモル）のスラリーに室温において、４−（４−クロロフェノキシ）チオフェノール（２．０７ｇ，６．８ミリモル）を加えた。この混合物を室温において４５分間攪拌した。固体３’，８−ジオキサスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−シクロブタン］−２’−オン（１．０４ｇ，６．２ミリモル）を加えて、室温において一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ塩酸水溶液によってクエンチし、塩化メチレンによって２回抽出した。有機抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、固体を得た。ジエチルエーテルを加えて磨砕して、濾過後に、標題化合物を白色固体（１．４７ｇ，５９％）として得た。
【０１４２】
（Ｂ）３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
室温における塩化メチレン（２０ｍｌ）中の３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１．４７ｇ，３．６３ミリモル）のスラリーに、塩化オキサリル（０．８ｍｌ，９．２ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）とを滴加した。この混合物を室温において一晩撹拌した。真空下で揮発物を蒸発させた後に、残渣を塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（１．３５ｍｌ，１１．０ミリモル）を滴加して処理した。得られた混合物を室温において３．５時間撹拌し、氷浴中で冷却して、１Ｎ塩酸水溶液の滴加によってクエンチし、０℃においてさらに３０分間撹拌した。酢酸エチルによる希釈後に、有機層を分離し、水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を白色泡状物（１．５２ｇ，１００％）として得た。
【０１４３】
（Ｃ）３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
水（３０ｍｌ）とメタノール（４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）との混合物中の３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニルスルファニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド（１．５２ｇ，３．６３ミリモル）の溶液に、ＯｘｏｎｅTM（４．２ｇ、８．６３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温において一晩撹拌し、水によって希釈し、酢酸エチルによって２回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、泡状物を得て、これから標題化合物（８４６ｍｇ，５２％）をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離剤として、クロロホルム中４％メタノール）によって単離した。
【０１４４】
【数５】
Claims (15)
- 式：
Ｑはフェノキシフェニル又はビフェニルであり、これらは、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシから独立的に選択された、１環当たり１個以上の置換基によって置換されてもよい］で示される化合物又はその製薬的に受容される塩。 - 式：
- ＺがＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
- ＺがＣＨ２である、請求項２記載の化合物。
- Ｚが＞ＮＲ１であり、Ｒ１が式：
で示される基である、請求項１記載の化合物。 - Ｚが＞ＮＲ１であり、Ｒ１が式：
で示される基である、請求項２記載の化合物。 - Ｚが＞ＮＲ１であり、Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物。
- Ｚが＞ＮＲ１であり、Ｒ１が水素である、請求項２記載の化合物。
- Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい、フェノキシフェニルである、請求項１記載の化合物。
- Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい、フェノキシフェニルである、請求項２記載の化合物。
- Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい、フェノキシフェニルである、請求項３記載の化合物。
- Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい、フェノキシフェニルである、請求項５記載の化合物。
- Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい、フェノキシフェニルである、請求項７記載の化合物。
- Ｑが、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい、フェノキシフェニルである、請求項８記載の化合物。
- 前記化合物が下記化合物：
３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−（４−フェノキシベンゼンスルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エキソ−（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
３−エキソ−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−８−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
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