UA53786C2 - Похідні біциклічних гідроксамових кислот, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб інгібування (варіанти) - Google Patents
Похідні біциклічних гідроксамових кислот, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб інгібування (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA53786C2 UA53786C2 UA2000105719A UA00105719A UA53786C2 UA 53786 C2 UA53786 C2 UA 53786C2 UA 2000105719 A UA2000105719 A UA 2000105719A UA 00105719 A UA00105719 A UA 00105719A UA 53786 C2 UA53786 C2 UA 53786C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- heteroaryl
- aryloxy
- heteroaryloxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- -1 Bicyclic hydroxamic acids Chemical class 0.000 title claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 202
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 145
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 79
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 21
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 3
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims description 2
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 claims 21
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 208000010266 Aggressive Periodontitis Diseases 0.000 claims 2
- 229910014585 C2-Ce Inorganic materials 0.000 claims 2
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 claims 2
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 claims 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 201000006727 periodontosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 35
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 35
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 19
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 208000037956 transmissible mink encephalopathy Diseases 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 15
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 15
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 11
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 9
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 7
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 6
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 6
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFXSLKKTDUYDIR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 AFXSLKKTDUYDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S)C=C1 QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036601 Aggrecan core protein Human genes 0.000 description 2
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001123248 Arma Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022443 CXADR-like membrane protein Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 2
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 2
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N [(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGKKORGKSRNYDJ-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium;fluoro(dioxido)borane Chemical compound [O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 OGKKORGKSRNYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000011247 total mesorectal excision Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHILLKCJZGMQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenyl)benzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZYHILLKCJZGMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXQGYGJZNMSSFD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)=O XXQGYGJZNMSSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044192 2-hydroxyethyl methacrylate Drugs 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOXRXINFTQAJBW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 XOXRXINFTQAJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHDKANLOZASGR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)benzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(S)C=C1 HKHDKANLOZASGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHLRPXXFPYMCAE-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylcalix[4]arene Chemical compound C1C(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC2=CC(C(C)C)=CC1=C2O UHLRPXXFPYMCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940124810 Alzheimer's drug Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940127398 Angiotensin 2 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 101001074560 Arabidopsis thaliana Aquaporin PIP1-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000901723 Homo sapiens CXADR-like membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001011896 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 1
- 102100030201 Matrix metalloproteinase-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000560 Matrix metalloproteinase-15 Proteins 0.000 description 1
- 102100030200 Matrix metalloproteinase-16 Human genes 0.000 description 1
- 108090000561 Matrix metalloproteinase-16 Proteins 0.000 description 1
- 102100030219 Matrix metalloproteinase-17 Human genes 0.000 description 1
- 108090000585 Matrix metalloproteinase-17 Proteins 0.000 description 1
- 102100030218 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 1
- 108090000587 Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 1
- 102000004055 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 1
- 102100029693 Matrix metalloproteinase-20 Human genes 0.000 description 1
- 108090000609 Matrix metalloproteinase-20 Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003843 Metalloendopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000131 Metalloendopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 101001011890 Xenopus laevis Matrix metalloproteinase-18 Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGGAEUUFAWUTG-UHFFFAOYSA-N [Li].F Chemical compound [Li].F MDGGAEUUFAWUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000673 metalloproteinaselike Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940113775 requip Drugs 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940000238 tasmar Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Даний винахід стосується сполук формули (І), де Z і Q визначені в описі винаходу, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і їх терапевтичного використання.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до похідних біциклічних гідроксамових кислот, до фармацевтичних композицій і до 2 способів лікування.
Сполуки даного винаходу представляють собою інгібітори цинк-металоендопептидаз, а зокрема, ферментів, що належать до металопротеїназ матриксу (званим також ММР або матриксином) і репролізинової підродини (також відомій як адамізинове сімейство) метрицинів (Каміїпоуз еї аїЇ., Меїйодв іп Епгутоіоду, 248, 183-228 (1995) і БіосКег еї аі., Ргоїеіп Зсіепсе, 4, 823-840 (1995). В цей час відомо, що підродина ферментів ММР 70 включає сімнадцять членів (ММР-1, ММР-2, ММР-З3, ММР-7, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11, ММР-12, ММР-13,
ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17, ММР-18, ММР-19, ММР-20). Добре відомо, що ММР грають головну роль в регуляції метаболізму білків позаклітинного матриксу, а отже, вони грають важливу роль в нормальних фізіологічних процесах, таких як, репродукція, розвиток і диференціювання. Крім того, ММР експресуються при багатьох патологічних станах, при яких відбувається аномальна трансформація з'єднувальної тканини. Так, 12 наприклад, було показано, що фермент ММР-13, що має сильну активність, що викликає деградацію колагену типу Ії (основного колагену, присутнього в. хрящах), експресуєтся у високих кількостях в хрящах у індивідуумів з остеоартритом (МіїспеїЇ ек аї., 9. Сійп. Іпмеві, 97, 761 (1996)). Інші ММР (ММР-2, ММР-3,
ММР-8, ММР-9, ММР-12) також експресуються у високих кількостях в хрящах у індивідуумів з остеоартритом, і передбачається, що інгібіювання деяких або всіх вказаних ММР сповільнює або припиняє різку втрату хрящів, звичайно, що відбувається при захворюваннях суглобів, таких як, остеоартрит або ревматоїдний артрит.
Репролізини ссавців відомі як АЮАМ (дизінтегрин і металопротеїназа) (МУоМрегод еї аї., 9. СеїІ. Віої., 131, 275-278 (1995)) і містять, крім металопротеїназо-подібного домена, дизинтегриновий домен. До цього часу було ідентифіковано двадцять три різних АБАМ.
Ар АМ-17, відомий також як фермент, що трансформує чинник некрозу пухлини-альфа (ТАСЕ), є найбільш с добре відомим ферментом. АБАМ-17 (ТАСЕ) відповідальний за розщеплення клітинно-асоційованого чинника (3 некрозу пухлини-альфа (ТМЕ-А, також відомого як кахектин). Відомо, що ТМЕ-А бере участь в багатьох інфекційних процесах і аутоїмунних захворюваннях (МУ.ЕРгіег5, РЕВ5 І еЦегв, 285, 199 (1991)). Крім того, було показано, що ТМЕ-А є головним медіатором запальної відповіді, що спостерігається при сепсисі або септичному шоці (Зроопег, еї аї., Сіїпісаї Іттипоіоду апа Іттипораїйоіоду, 62 5 (1992)). Існує дві форми ТМР-А, ее, мембранний білок типу ІІ з відносною молекулярною масою 26000 (26бкДа) і розчинна форма з молекулярною с масою 17кДа, що утворюється з клітинно-асоційованого білка за допомогою протеолітичного розщеплення.
Розчинна 17 кДа-форма ТМЕ-А вивільняється кліткою і асоціюється з руйнівною дією ТМЕ-А. Ця форма ТМЕ-А в також здатна діяти на дільницях, віддалених від місця її синтезу. Таким чином, інгібітори ТАСЕ попереджають со утворення розчинного ТМЕ-А і запобігають несприятливій дії цього розчинного чинника.
Зо Вибрані сполуки даного винаходу є сильними інгібіторами агреканази, ферменту, що грає важливу роль в о деградації агрекану хряща. Очевидно, що агреканаза також представляє собою АБАМ. Втрата агрекана позаклітинним матриксом хряща є важливим чинником в прогресуванні захворювань суглобів, таких як, остеоартрит і ревматоїдний артрит, і передбачається, що інгібіювання агреканази сповільнює і припиняє втрату « хряща при цих захворюваннях. З 50 Було показано, що при патологічних станах експрессуються і інші АСАМ, включаючи АБАМ Т5-1 (Кипо еї аї., с У. ВіоІї. Спап., 272, 556-562 (1997)) і АЮБАМ 10, 12 ї 15 (УУц еї аї., Віоспет. Віорпуз. Кев. Сотт., 235,
Із» 437-442 (1997)). По мірі накопичення знань про експресію ферментів АБАМ, про їх фізіологічні субстрати і про зв'язок цих ферментів з конкретними захворюваннями буде повністю ясна роль інгібіювання ферментів цього класу.
Захворюваннями, при яких інгібіювання ММР або АБАМ буде мати терапевтичний ефект, є артрити і-й (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальні захворювання кишечника, хвороба Крони, емфізема, со гострий респіраторний дистрес-сіндром, астма, хронічна обструкція легенів, хвороба Альцгеймера, токсикоз при трансплантації органів, кахексія, алергічні реакції, алергічна контактна гіперчутливість, рак, покриття 7 виразками тканин, рестеноз, періодонтоз, булезний епідермоліз, остеопороз, руйнування імплантованого о 20 штучного суглоба, атеросклероз (включаючи руйнування атеросклеротичних бляшанок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму аорти головного мозку), застійна серцева недостатність, ши інфаркт міокарда, шок, ішемія головного мозку, травми голови, пошкодження спинного мозку, неїродегенеративні розлади (гострі і хронічні), ауто-імунні порушення, хвороба Гентінггона, хвороба Паркінсона, мігрень, депресія, периферична нейропатія, болі, церебральна амілоїдна ангіопатія, порушення пам'яті і пізнавальної 52 здатності, бічний аміотрофічний склероз, неуважний склероз, ангіогенез ока, пошкодження рогівки ока,
ГФ) дегенерація плями сітчатки ока, аномальне загоєння ран, опіки, діабет, пухлинна інвазія, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання рогівки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок і інші захворювання, що о характеризується експресією металопротеїнази або АРАМ.
Даний винахід також відноситься до способу використання сполук даного винаходу для лікування 60 вищезгаданих захворювань у ссавців, зокрема, людини, і до фармацевтичних композицій, що використовуються для цієї мети.
Потрібно зазначити, що різні комбінації ММР і АСАМ експресуються при різних патологічних станах. ! такі інгібітори зі специфічною селективнісью АБАМ і/або ММР можуть виявитися переважними для лікування окремих захворювань. Так, наприклад, ревматоїдний артрит представляє собою запальне захворювання бо суглобів, що характеризується підвищеними рівнями ТМЕ і втратою складаючих міжклітинного матрикса суглобів.
У цьому випадку, для ефективної терапії може виявитися переважною сполука, яка інгібує ферменти ТАСЕ і агреканазу, а також ферменти ММР, такі як, ММР-13. У протилежність цьому, при захворюванні з менш вираженим запаленням суглобів, таким як, остеоартрит, переважними можуть виявитися сполуки, які інгібують руйнучий матрикс фермент ММР, такий як, ММР-13, але не ТАСЕ.
Автори даного винаходу також встановили, що можуть бути отримані інгібітори з диференціальною металопротеазною активністю. Так, наприклад, автори даного винаходу змогли створити молекули, які переважно селективно інгібують металопротеазу-13 (ММР-13) матрикса, в порівнянні з ММР-1.
Інгібітори металопротеїназ матрикса добре описані в літературі. А зокрема, в публікації заявки РСТ 7/0 УО96/33172, опублікованій 24 жовтня 1996, описані циклічні арилсульфоніламіногідроксамові кислоти, які можуть бути використані в якості інгібіторів ММР. У патенті США5672616, в публікації заявки РСТ М/097/20824, в публікації заявки РСТ МУО98/08825, в публікації заявки РСТ УУО98/27069 і в публікації заявки РСТ УУО98/34918, опублікованих 13 серпня 1998 під назвою "Похідні арилсульфонілгідроксамової кислоти" ("АгуізиМопуїЇ
Нуагохатіс АСІЯ Оегімаймев"), описані циклічні гідроксамові кислоти, які можуть бути використані в якості 7/5 інгібіторів ММР. В публікаціях РСТ У/О96/27583 і УУ/О98/07697, опублікованих 7 березня 1996 і 26 лютого 1998, відповідно, описані арилсульфонілгідроксамові кислоти. В публікації заявки РСТ М/098/03516, опублікованої 29 січня 1998, описані фосфінати з активністю проти ММР. В публікації заявки РСТО98/34915, опублікованій 13 серпня 1998, під назвою "М-гідрокси-б-сульфонілпропіонамідні похідні" ("М-Нуагоху-5-З!иМопу! Ргоріопатіде
Оегімаймев"), описані пропіонілгіроксаміди, які можуть бути використані в якості інгібіторів ММР. В публікації заявки РСТ УУО 98/33768, опублікованій б серпня 1998 під назвою "Похідні арилсульфоніламіно-гідроксамової кислоти" ("АгуіЇвиМопуіатіпо Нуйдгохатіс АСіІй Оегімаймев"), описані
М-незаміщені арилсульфоніламіногідроксамові кислоти. В публікації заявки РСТ УМ/098/30566, опублікованій 16 липня 1998 під назвою "Циклічні сульфонові похідні" ("Сусіїс ЗиИМопе ОЮегімаймев'"), описані циклічні сульфонові гідроксамові кислоти в якості інгібіторів ММР. У попередній заявці на патент СШАбО/55208, поданій сч об 8 серпня 1997, описані біарилгідроксамові кислоти в якості інгібіторів ММР. У попередній заявці на патент
СШАбО/55207, поданій 8 серпня 1997 під назвою "Похідні арилоксиарилсульфоніламіногідроксамових кислот" і)
САгуіохуагуІ-зийопуіїатіпо Нуйдгохатіс АСІЯ Оегімайймев"), описані арилоксиарилсульфонілгідроксамові кислоти в якості інгібіторів ММР. У попередній заявці на патент СШАбО/62766, поданій 24 жовтня 1997, під назвою "Використання селективних інгібіторів ММР-13 для лікування остеоартриту і інших захворювань, Ге зо опосередкованих ММР" (Те Озе ої ММР-1З Зеїесіїме Іппірйоге Рог Те Тгеаітепі ої Озвіеоагіпгійв апа Оїпег
ММР Медіайей бБізогаегв"), описане використання селективних інгібіторів ММР для лікування запальних со захворювань і інших розладів. У попередній заявці на патент СШАбО/68261, поданій 19 грудня 1997, описане М використання інгібіторів ММР для лікування ангіогенезу і інших розладів. Кожна з вищезгаданих публікацій і заявок у всій своїй повноті вводиться в даний опис за допомогою посилання. о
Стислий опис винаходу ю
Даний винахід відноситься до сполуки формули: о нон "вого « - с ;» де: 7 представляє СН» або »МА;
В представляє водень, (С 1-Св) алкіл, (Св-С1о) арил (С1-Св)алкіл, (Со-Со) гетероарил (Сі-Св) алкіл або групу формули: с (6)
ГХ) і св- ов -| п дорівнює цілому числу від 1 до 6; о 20 в2 представляє водень або (С.4-Св) алкіл;
О представляє (С 4-Св) алкіл, (Св-С:іо) арил, (Со-Со) гетероарил, (С4-Св) алкіл, (Св-Сіо) арилокси (Сев-С40)
І) арил, (Св-С1о) арилокси (Со-Со) гетероарил, (Св-С:о) арил (С4-Св) алкіл, (Св-С:іо) арил (Св-С:о) арил, (Св-С10) арил (С»о-Со) гетероарил, (Св-С1о) арил (Св-С:о) арил (С4-Св) алкіл, (Све-С:1о) арил (Св-Сіо) арил (Св-С:о) арил, (Св-С:о) арил (Св-С1о) арил (Со-Со) гетероарил, (Со-Со) гетероарил (С1-Св) алкіл, (Со-Со) гетероарил (Св-С40) 5о арил, (Со-Со) гетероарил (Со-Со) гетероарил, (Св-С1о) арил (С4-Св) алкокси (С4-Св) алкіл, (Св-С1о) арил (С4-Св)
Ге! алкокси (Св-С1о) арил, (Св-С:о) арил (С4-Св) алкокси (Со-Со) гетероарил, (Со-Со) гетероарилокси (С.4-Св) алкіл, (С2-Со) гетероарилокси (Се-С:о) арил, (Со-Со) гетероарилокси (Со-Со) гетероарил, (Со-Со) гетероарил (С4-Св) де алкокси (С4і-Св) алкіл, (Со-Со) гетероарил (С4-Св) алкокси (Св-С1о) арил, (Со-Со) гетероарил (С4і-Св) алкокси (С2-Со) гетероарил, (Св-С1о) арилокси (С4-Св) алкил (Св-Сіо) арил, (Св-С4о) арилокси (С4-Св) алкіл (Со-Со) 60 гетероарил, (Со-Со) гетероарилокси (С--Св) алкіл (Сбс-Сіо) арил або (Со-Со) гетероарилокси (С4-Св) алкіл (С2-Со) гетероарил; де кожний (Св-Сіо) арильний або (С5-Со) гетероарильний фрагмент вказаних (Сев-С:іо) арилу, (Со-Со) гетероарилу, (Св-Сіо) арилокси (С4-Св) алкілу, (Све-Сіо) арилокси (Св-С:о) арилу, (Св-Сіо) арилокси (С2о-Со) гетероарилу, (Св-С1о) арил (С4-Св) алкілу, (Св-С1о) арил (Св-С3о) арилу, (Св-С31о) арил (Со-Со) гетероарилу, бо (Св-С1о) арил (Св-Сіо) арил (С4-Св) алкілу, (Св-Сіо) арил (Св-С4о) арил (Св-Сіо) арилу, (Св-Сіо) арил (Св-Счо) арил (Св6-Сіо) гетероарилу, (Со-Со) гетероарил (С4-Св) алкілу, (Со-Со) гетероарил (Свб-С1о) арилу, (Со-Со)
гетероарил (Со-Со) гетероарилу, (Св-С1о) арил (С4-Св) алкокси (С4-Св) алкілу, (Св-С4о) арил (С4і-Св) алкокси (Св-С1о) арилу, (Св-С1о) арил (Сі-Св) алкокси (Со-Со) гетероарилу, (Со-Со) гетероарилокси (Сі-Св) алкіл, (С2-Со) гетероарилокси (Св-С:о) арилу, (Ст-Зі) гетероарилокси (Со-Со) гетероарилу, (Со-Со) гетероарил (С4-Св) алкокси (С4-Св) алкілу, (Со-Со) гетероарил (С4-Св) алкокси (Св-С:о) арилу, (Со-Со) гетероарил (С4-Св) алкокси (С2-Со) гетероарилу, (Св-С1о) арилокси (С4-Св) алкіл (Све-С3о) арилу, (Св-С:1о) арилокси (С4-Св) алкіл (Со-Со) гетероарилу, (Со-Со) гетероарилокси (Сі-Св) алкіл (Св-Сіо) арилу або (Со-Со) гетероарилокси (Сі-Св) алкіл (Со-Со) гетероарилу, необов'язково заміщений на будь-якому кільцевому атомі вуглецю, здатному утворювати додатковий зв'язок, одним або більш заступниками на кільці, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, 7/0. «С1-Св) алкілу, (С1-Св) алкокси, перфтор (С4-Сз) алкілу, перфтор (С.1-Сз) алкокси і (Св-С-о) арилокси; або до його фармацевтичне прийнятних солей.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули
Ї. Кислот, що використовуються для отримання фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей вищезазначених основних сполук даного винаходу, є кислоти, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, наприклад, такі солі, як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат |гобто 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоаті)).
Даний винахід також відноситься до основно-адитивних солей формули І. Хімічні основи, які можуть бути 2о Використані в якості реагентів для отримання фармацевтичне прийнятних основних солей тих сполук формули І, які за своїй природою є кислотними, представляють собою основи, створюючі нетоксичні основні солі з вказаними сполуками. Такими нетоксичними основними солями є, але не обмежуються ними, солі, похідні вказаних фармакологічно прийнятних катіонів, таких як, катіони лужних металів (наприклад, калію і натрію) і катіони лужно-земельних металів (наприклад, кальцію і магнію), солі приєднання амоній або водорозчинного сч аміну, такі як, М-метилглукамін (меглумин), триметиламоній або диетил амоній, і нижчі алканоламонієві солі, такі як, тріс-(гідроксиметил)метиламоний і інші основні солі фармацевтичне прийнятних органічних амінів. і)
Якщо це не обумовлене особливо, то термін "алкіл", що використовується в даному описі, позначає насичені одновалентні вуглецьневі радикали, що мають прямі, розгалужені або циклічні фрагменти або їх комбінації.
Термін "алкокси7, що використовується в даному описі, означає О-алкільні групи, де термін "алкіл" Ге зо визначений вище.
Якщо це не обумовлене особливо, то термін "арил", що використовується в даному описі, означає органічний со радикал, що походить від ароматичного вуглецю внаслідок видалення одного атома водню, такого як, фенілабо М. нафтил.
Якщо це не обумовлене особливо, то термін "гетероарил", що використовується в даному описі, означає ме) органічний радикал, що походить від ароматичної гетероциклічної сполуки внаслідок видалення одного атома ю водню, такого як, пиридил, фурил, пироил, тієніл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тетразоліл, пиразиніл, пиримідил, хіноліл, ізохіноліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, пиразоліл, індоліл, ізоїндоліл, пуриніл, карбазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензтіазоліл або бензоксазоліл.
Переважними гетероарилуми є опиридил, фурил, тієніл, ізотіазоліл, пиразиніл, пиримідил, пиразоліл, «
Ізоксазоліл, тіазоліл або оксазоліл. Найбільш переважними є пиридил, фурил або тієніл. з с Якщо це не обумовлене особливо, то термін "ацил", що використовується в даному описі, означає радикала загальної формули К-(С-О0)-, де К представляє алкіл, алкокси, арил, арилулкіл або арилулкокси, а терміни ;» "алкіл" або "арил" такі, як визначено вище.
Термін "ацілоксиї, що використовується в даному описі, означає О-ацильні групи, де термін "ацил"
ВИЗНачений вище. с Сполуку формули І можуть мати хиральні центри, а тому, вони можуть існувати в різних діастереомірних або енантіомірних формах. Даний винахід відноситься до веж оптичних ізомерів, таутомерів і стереоіїзомерв сполук о формули І і їх сумішей. -І Переважно, сполуки формули І! присутні у вигляді екзоїзомера формули: о 50 Її нонм--5, ре 80,0 о зо
Ф) Іншими переважними сполуками формули !/ є сполуки, де С) представляє (С 6-С1іо) арил, (Со-Со) ка гетеро-арилокси (Се-С:о) арил або (Се5-С:о) арилокси (Сб-Сіо) арил, де кожний арильний або гетероарильний фрагмент вказаних (Св-Сіо)арильної, (Со-Со) гетероарилокси (Се-С:о) арильної або (Се5-С:о) арилокси (Сев-С40) бо арильної груп можливо, необов'язково заміщений одним або декількома заступниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С4-Св) алкілу, (С41-Св) алкокси або перфтор (С.4-Сз) алкілу.
Більш переважними сполуками формули | є сполуки, де С представляє феніл, пириділоксифеніл (більш переважно, 4-пиридил) або феноксифеніл, необов'язково заміщені одним або декількома заступниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С1-Св) алкілу, (С4-Св) алкокси або перфтор(С.--Сз)алкілу, більш 65 переважними заступниками є заступники, вибрані з фтору, хлору, (С1-Св)алкокси або (С.-Св)алкілу, а найбільш переважним заступником є заступник, що знаходиться в 4-положенні.
Особливо переважними сполуками формули І є сполуки: гідроксиамід З-екзо-І4-(«4--орфенокси)бензолсульфоніламіно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти; гідроксиамід З-екзо-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл-метил|/|-8-оксабіциклої|3.2.Цоктан-З3-карбонової
КИСЛОТИ; гідроксиамід 3-(4-феноксибензолсульфонілметил/)-8- оксабіцикло (І3.2.1)октан-З-карбонової кислоти; гідроксиамід З-екзо-(4-фторбіфеніл-бензолсульфоніл-метил)|-8-оксабіцикло|3.2.Поктан-3-карбонової кислоти і гідроксиамід З-екзо-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніл-метилі|-8-оксабіцикло/|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти. 70 Іншими сполуками даного винаходу формули І! є сполуки: гідроксиамід З-екзо-(4-феноксибензолсульфоніламіно)|-8-оксабіцикло (|3.2.1)октан-З-карбонової кислоти; гідроксиамід З-екзо-(4-(піридин-4-ілокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіциклої|3.2. Цоктан-З3-карбонової кислоти; гідроксиамід З-екзо-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніл-аміно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової /5 КИСЛОТИ;
З3(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніл|-(З-ендо-гідроксикар-бамоїл-8-оксабіцикло!|3.2.1|окт-3-іл)аміно) пропіонова кислота; етиловий ефір 3-(4-(4-хлорфенокси)||Їбензолсульфоніл|)-(З-ендо-гідроксикарбамоїл-8-оксабіцикло!|3.2.1|окт-3-іл)яаміно|Іпропіонов ої кислоти; 3-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|і-(З-ендо-гідроксикарбамоїл-8-оксабіцикло/|3.2.1)окт-3-іл)іаміно|-пропіо нова кислота; етиловий ефір 3-(4-(4-фторфенокси)||Їбензолсульфоніл|)-(З-ендо-гідроксикарбамоїл-8-оксабіцикло!|3.2.1|окт-3-іл)яаміно|Іпропіонов сч ов ОЇ КИСЛОТИ; гідроксиамід (8)
З-екзо-(Ц4-(4-фторфенокси)||бензолсульфоніл|-метиламіно)-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти; гідроксиамід З-ендо-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл-аміно)|-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти; «о зо гідроксиамід З-екзо-14-(4-фторфенокси)||бензолсульфоніл|-піридин-3-ілметиламіно)-8-оксабіцикло
ІЗ.2.Поктан-З-карбонової кислоти; со гідроксиамід З-екзо-І4-(4-фторбензілокси)бензолсульфоніл-аміно)|-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоно-вої М кислоти; гідроксиамід З-екзо-(4-бензілоксибензолсульфоніламіно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кис-лоти; ме) гідроксиамід З-екзо-(4-бензілоксибензолсульфонілметил)-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти; ю гідроксиамід
З-екзо--метил-І4-(піридин-4-ілокси)бензол-сульфоніл|аміно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти; гідроксиамід З-екзо-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти; гідроксиамід З-екзо-(4-метоксибензолсульфонілметил)-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-З3-карбонової кислоти; « гідроксиамід З-екзо-(5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфоніл-аміно)-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-З3-карбонової кислоти; з с гідроксиамід З-екзо-(4-феноксибензолсульфоніламіно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти; . гідроксиамід З-екзо-І4-(піридин-4-ілокси)бензолсульфоніл-метил)-8-оксабіцикло!|3.2.1|октан-3-карбо-нової и? кислоти; гідроксиамід З-екзо-(4-(піридин-4-ілокси)бензолсульфоніл-аміно)-8-оксабіцикло!|3.2.1|октан-3-карбо-нової
КИСЛОТИ; с гідроксиамід З-екзо-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніл-метил)-8-оксабіцикло/|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти; о гідроксиамід /З-екзо-І4--4-хлорфенокси)бензолсульфоніл-аміно)-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової -І кислоти; 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(З-ендо-гідроксикар-бамоїл-8-оксабіцикло!|3.2.1|окт-3-іл)аміної со пропіонова кислота;
Ф 3-(З-ендо-гідроксикарбамоїл-8-оксабіцикло!|3.2.1|окт-3-іл)-(4-феноксибензолсульфоніл)аміно| пропі-онова кислота; гідроксиамід З-екзо/14-(4-фторфенокси)||бензолсульфонил|-піридин-(З-ілметиламіно-8-оксабіцикло
ІЗ.2.Поктан-З-карбонової кислоти; гідроксиамід
Ф) З-екзо-(4-феноксибензолсульфоніл)піридин-3-ілметиламіно)|-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти; ка гідроксиамід
З-екзо--метил-І4-(піридин-4-ілокси)бензол-сульфонілІ|аміно-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-З-карбонової кислоти; во гідроксиамід З-екзо-(5-ізоксазол-З3-ілтіофен-2-сульфоніл-аміно)-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти; гідроксиамід З-екзо-(5-фенілтіофен-2-сульфоніламіно)-8-оксабіцикло-І|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування стану, вибраного з групи, що включає артрити (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальні захворювання кишечника, хворобу 65 Крона, емфізему, хронічну обструкцію легенів, хворобу Альцгеймера, токсикоз при трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, алергічну контактна гіперчутливість, рак (такий як, ракові тверді пухлини,
включаючи рак товстої кишки, рак молочної залози, рак легенів і рак передміхурової залози, і злоякісні захворювання гемопоетичної системи, включаючи, лейкоз і лімфоми), покриття виразками тканин, рестеноз, периодонтоз, булезний епідермоліз, остеопороз, руйнування імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи руйнування атеросклеротичних бляшанок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму аорти головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, шок, ішемію головного мозку, травму голови, пошкодження спинного мозку, нейродегенеративні розлади (гострі і хронічні), аутоімунні порушення, хвороба Гентінггону, хвороба Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, болі, церебральна амилоидну ангіопатію, порушення пам'яті або пізнавальної здатності, бічний аміотрофічний /о склероз, неуважний склероз, ангіогенез ока, пошкодження рогівки ока, дегенерацію плями сітчатки ока, аномальне загоєння ран, опіки, діабет, пухлинну інвазію, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання рогівки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок і інші захворювання, що характеризуються металопротеїназною активністю і інші захворювання, що характеризуються репролізиновою активністю в організмі ссавців, включаючи людину, що містить сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятну сіль в кількості, ефективній для такого /5 Лікування і фармацевтичне прийнятний носій.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для інгібіювання (а) металопротеїназ матриксу або інших металопротеїназ, що беруть участь в деградації матрикса, або (Б) репролізину ссавця (такого як, агреканаза або АЮАМ Т5-1, 10, 12, 15 і 17, а білош переважно, АЮБАМ-17) в організмі ссавця, включаючи людину, що містить ефективну кількість сполуки формули І або ифармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також відноситься до способу лікування стану, вибраного з групи, що включає артрити (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальні захворювання кишечника, хворобу Крону, емфізему, хронічну обструкцію легенів, хворобу Альцгеймера, токсикоз при трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, алергічну контактну гіперчутливість, рак, покриття виразками тканин, рестеноз, періодонтоз, булезний епідермоліз, остеопороз, руйнування імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи руйнування с ов атеросклеротичних бляшанок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму аорти головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, шок, ішемію головного мозку, травму і) голови, пошкодження спинного мозку, нейродегенеративні розлади (гострі і хронічні), аутоїмунні порушення, хворобу Гентінгтгона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, болі, церебральну амілоїдну ангіопатію, порушення пам'яті або пізнавальної здатності, бічний аміотрофічний склероз, неуважний Ге зо склероз, ангіогенез ока, пошкодження рогівки ока, дегенерацію плями сітчатки ока, аномальне загоєння ран, опіки, діабет, пухлинну інвазію, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання рогівки, склерит, СНІД, со сепсис, септичний шок і інші захворювання, що характеризується металопротеїназною активністю, і інші М захворювання, що характеризуються репролізиновою активністю в організмі ссавців, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві сполуки формули І або їїфармацевтично прийнятної солі, в кількості ме) ефективній для лікування вказаних станів. ю
Даний винахід також відноситься до способу інгібіювання (а) металопротеїназ матриксу або інших металопротеїназ, що беруть участь в деградації матриксі, або (5) репролізини ссавця (такої як, агреканаза або АБАМ Т5-1, 10, 12, 15 ії 17, а більш переважно, АБАМ-17) в організмі ссавця, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятної « 400 СОЛІ. з с Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять проліки сполуки формули |.
Даний винахід також охоплює способи лікування або попередження розладів, які можна лікувати або запобігти ;» шляхом інгібіювання металопротеїназ матриксу або інгібіювання репролізину ссавця, що включають введення проліків сполук формули І. Сполуку формули І, що мають вільні аміно-, амідо-, гідрокси- або карбоксильні групи, можуть бути перетворені в проліки. Такими проліками є сполуки, в яких амінокислотний залишок або с поліпептидний ланцюг з двох або більш (наприклад, з двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків ковалентне пов'язані за допомогою пептидних зв'язків з вільними аміно-, гідрокси- або карбоксигрупами сполуки о формули І. Таким амінокислотними залишками є 20 природних амінокислот, які, звичайно позначаються -І трьохлітерним кодом, а також 4-гідроксипролин, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгистидин, норвалин, бета-аланін, гамма-ами-номасляна кислота, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонинсульфон. бо Проліками також є сполуки, де карбонати, карбамати, аміди і складний алкіловий ефір ковалентно пов'язані з
Ф вищезгаданими заступниками формули І через карбонільний вуглець бічного ланцюгу даних проліків.
Для кожного фахівця очевидно, що сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування ряду різних захворювань. Для кожного фахівця очевидно, що при використанні сполук даного винаходу для лікування в Конкретного захворювання, ці сполуки можуть бути об'єднані з різними терапевтичними засобами, що вже є, що використовуються для лікування цього захворювання. (Ф, Для лікування ревматоїдного артриту, сполуки даного винаходу можуть бути об'єднані з такими агентами, як ка інгібітори ТМЕ-А, такими як, моноклональні антитіла проти ТМЕ і імуноглобулинові молекули проти рецепторів
ТМЕ (такі як, ЕпргеІФ), метотрексат в малих дозах, лефунимід, гідроксихлорохин, а-пеніциламін, ауранофін або бо сполуки золота, що вводиться парентерально або перорально.
Сполуки даного винаходу можуть бути також використані в комбінації з існучими терапевтичними агентами для лікування остеоартриту. Підходящими агентами, які можуть бути використані в комбінації, є стандартні нестероїдні протизапальні засоби (звані далі НСПВС), такі як, піроксикам, дихлофенак, протонові кислоти, такі як, напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрофен; фенамати, такі як, мефенамінова кислота, 65 індометацин, суліндак, апазон; піразолони, такі як, фенілбутазон; саліцилат, такі як, аспірин; інгібітори
СОХ-2, такі як, целекоксиб і рофекоксиб; анальгетики і засоби для інтраартикулярної терапії, такі як,
кортикостероїди; і гіалуронові кислоти, такі як, гіалган і синвіск.
Сполуки даного винаходу можуть бути також використані в комбінації з протираковими агентами, такими як, ендостатин і ангіостатин, або з цитотоксичними агентами, такими як, адриаміцин, дауноміцин, цисплатинум, етопозид, таксол, таксотер і алкалоїди, такі як, вінкристин, і з антиметаболітами, такими як, метотрексат.
Сполуки даного винаходу можуть бути також використані в комбінації з серцево-судинними засобами, такими як, блокатори кальцієвих каналів, агенти, що знижують рівень ліпідів в кровотоці, такі як, статини, фібрати, бета-блокатори, інгібітори Асе, антагоністи рецепторів ангіотензину-2 і інгібітори агрегації тромбоцитів.
Сполуки даного винаходу можуть бути також використані в комбінації з агентами, що впливають на ЦНС, /о такими як, антидепресанти (такі як, сертралін), лікарські засобі проти хворобі Паркінсона (такі як, депреніл,
Ї- допа, реквіп, миратекс, інгібітори МАОВ, такі як, селегін і разагилін, інгібітори сотР, такі як, тасмар, інгібітори А2, інгібітори повторного поглинання допаміну, антагоністи ММОА, агоністи нікотину, агоністи допаміну, і інгібітори окис азотасинтази нервової системи) і лікарські засобі проти хворобі Альцгеймера, такі як, арицепт, такрин, інгібітори СОХ-2, пропентофілин або метрифонат.
Сполуки даного винаходу можуть бути також використані в комбінації з агентами проти остеопорозу, такими як, дролоксифен або фозомакс, і з імунодепресантами, такими як, ЕК-506 і рапаміцин.
Докладний опис винаходу
На нижченаведених реакційних схемах проілюстровано отримання сполук даного винаходу. Якщо це не обумовлене особливо, то п, в, в, О і 7 на цих реакційних схемах і в їх описі мають значення, визначені вище.
СХЕМА 1 о о (в) во" 1 юс ут (о) ОРОо - -- - --я їх сч
М Ге) (Се) но Он о со
З!
РО он ч- (зе) мМ м о о о - с и но в-о . и? й
У М
1 (95) -і (ее) 4) іме) 60 б5
СХЕМА І (продовження) й
С о год ло
Ін шок о. 1 ло
ІЙ
Ї й
Но. 7 і тв--а сч
І о
І
СХЕМА. 2 (Се) «сере й - їх
Го) | І в) че
РО М-- фе « - с Хм ;» о 1 РО МН, (95) - і ХІІ бо 20 що о о
НІ
РСО М-5-а (в; (Ф.
Хі ко 60 65
СХЕМА 2 (продовження) ; н н?
Щі у (в) 70 о Ге)
СЯ в. М-5-о ра х о но, щі -а н ЇЇ (в) ! сч
СХЕМА 3 що ШІ о о
РО"О Й вод
ХИ (Се) | (ее) (г) в -
М-80,0 о 2
С кл Ф
І
(о) в но и -8о « хм - с . п т 9 о в' о й тд м-80,0
ХУ
1 (95) (г) - Ще 2--в0,0 со 7 ! 4) ко бо б5
СХЕМА 4 о
Й шо хи сод? 170 о й от хіх со!
Ше но М-80,0 хм ше
І! сч о пд" о 1 (Се) зо На Схемі 1 проілюстровано отримання сполук формули 1, де 7 представляє СН 3. Згідно з Схемою |, сполуки формули | отримують із сполуки формули ІЇ шляхом гідрогенолізу в атмосфері водню в присутності со каталізатора в розчиннику, інертному по відношенню до реакції. Підходящими каталізатошми є 595 паладій на ч- сульфаті барію або 595 паладій на вуглеці, а переважно, 595 паладій на сульфаті барію. Придатними розчинниками є спирт, такий як, етанол, метанол або ізопропанол, а переважно, метанол. Вищезгадана реакція о зв Може бути здійснена під тиском від приблизно 1 до приблизно 5 атмосфер, а переважно, приблизно З ю атмосфери. Відповідні температури для вищезгаданої реакції складають від приблизно 20 2С (кімнатна температура) до приблизно 602С, а переважно, в межах від приблизно 20922 до приблизно 2592 (тобто, кімнатна температура). Час завершення реакції складає приблизно від 0,5 години до 5 годин, а переважний, « приблизно З години.
Сполуку формули ІІ можуть бути отримані із сполук формули І за допомогою реакції з окислювачем в Ше) с розчиннику, інертному по відношенню до реакції. Підходящими окислювачами є мета-хлорпербензойна кислота, ц перекис водню або перборат натрію, а переважно, мета-хлорпербензойна кислота. Підходящими розчинниками "» є галогеновані розчинники, такі як, метиленхлорид або хлороформ, а переважно, метиленхлорид. Відповідні температури для вищезгаданої реакції складають від приблизно 02 до приблизно 602С, а переважно, в межах від приблизно 209С до приблизно 259С (тобто кімнатна температура). Час завершення реакції складає 1 приблизно від 0,5 години до 24 годин, а переважний, приблизно 16 годин. сю Сполуку формули Ш отримують із сполуки формули ІМ за допомогою реакції з гідрохлоридом
О-бензилгідроксиаміну, активучим агентом, і основою в розчиннику, інертному по відношенню до реакції. -і Підходящими активучими агентами є гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)тріс(диметиламіно)фосфонію со 50 або гідрохлорид 1--3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбо-диіміду, а переважно, гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)тріс(ідиметиламіно)фосфонію. Підходящими основами є третинні аміни, такі як, 4) триетиламін, диізопропілетиламш або 4-М,М-диметиламінопіридин, а переважно, диізо-пропілетиламін.
Температура вищезгаданої реакції складає в межах від приблизно 09С до приблизно 609С, а переважно, приблизно 502. Підходящими розчинниками є М,М-диметил-формамід, галогеновані розчинники, такі як, го метиленхлорид або хлороформ, або простий ефір, такий як, ТГФ або диетиловий ефір; переважним
ГФ! розчинником є М,М-диметилформамід. Час завершення реакції складає від приблизно 4 годин до приблизно 48 годин, а переважний, приблизно 16 годин. о Сполуку формули ІМ можуть бути отримані із сполук формули М за допомогою реакції із сполуками формули
О5Н, де О визначений вище, в присутності сильної основи в апротонному полярному розчиннику. Підходящими 60 основами є гідрид натрію, диізопропіламід літію, т-бутоксид калію, амід натрію або гідрид калію, а переважно, гідрид натрію. Підходящими розчинниками є простий ефір (такі як, ТГФ, диетиловий ефір або 1,2-диметоксиетан) або М,М-диметилформамід, а переважним розчинником є ТГФ. Вищезгадана реакція протікає при температурі від приблизно -78е2С до приблизно 02С, а переважно, при температурі приблизно 222С (тобто при кімнатній температурі) протягом періоду часу від ЗО хвилин до приблизно 24 годин, а переважно, приблизно 2 години. б5 Сполуку формули М отримують із сполук формули МІ за допомогою реакції дегідратації в присутності третинної амінової основи, а переважно, триетиламіну, необов'язково в присутності 4-диметиламінопіридину, і дегідратируючого агента в інертному розчиннику. Підходящими дегідратуючими агентами є трифторметансульфоновий ангідрид, метансульфоновий ангідрид, метансульфонілхлорид, п-толуолсульфонілхлорид або бензолсульфонілхлорид, а переважно, бензолсульфонілхлорид. Підходящими розчинниками є диетиловий ефір або дихлорметан. Реакцію здійснюють при температурі від приблизно -8092С до приблизно 02С, а переважно, приблизно при 02С. Час проведення реакції складає приблизно від 10 хвилин до 4 годин, а переважно, приблизно 1 година.
Сполуку формули МІ отримують із сполуки формули МІЇ, де РО! представляє метил або етил, за допомогою 70 реакції омилення з основою, такою як, гідроксид літію в суміші розчинників. Пдходящими сумішами розчинників є вода і метанол або вода, метанол і ТГФ. Реакцію здійснюють при температурі від приблизно 602 до приблизно 1202С, а переважно, при температурі, близькій до температури кипячения із зворотним холодильником, суміші розчинників, що використовується. Час проведення реакції складає приблизно від 30 хвилин до 24 годин, а переважний, приблизно 16 годин.
Екзо-гідроксиметиловий ізомер сполуки формули МІ отримують із сполуки формули МІЇ. Звичайно, розчин сполуки формули МІ! розчиняють в інертному ароматичному розчиннику, а переважно, в бензолі або толуолі, і охолоджують при температурі від приблизно -402С до -202С, а переважно, приблизно -402С7. До холодного розчину додають підходящий просторово утруднений відновник, а переважно, гідрид диізобутилалюмінію, в інертному ароматичному розчиннику, підтримуючи при цьому температуру нижче за -259С0. Після завершення додавання, реакцію підтримують при температурі нижче за 02С, приблизно, протягом З годин. При температурі приблизно -159С5 додають протонний розчинник, переважно, етанол. При перемішуванні при температурі приблизно -159С протягом приблизно 1 години, додають боргідрид натрію, і реакційну суміш залишають, при перемішуванні, на 2-24 години, а переважно, приблизно на 16 годин, для нагрівання приблизно до кімнатної температури. с
Ендо-гідроксиметиловий ізомер сполуки формули МІ! може бути отриманий з екзо-гідроксиметилової сполуки (о) формули МІ за допомогою проведення ряду стадій, які можуть змінити стереохімію у атома вуглецю, несучого гідроксиметильну і карбоксигрупи. Конкретно, екзогідроксиметильний ізомер формули МІ спочатку перетворюють у відповідний бензиловий складний ефір. Внаслідок подальшого проведення реакції окислення Джонса, тобто, с реакції окислення спирту з утворенням карбонової кислоти і її алкілового складного ефіру (метилового або етилового), отримують проміжний змішаний бензилалкіловий складний ефір (тобто, екзо-ефір є метиловим або 0 етиловим, а ендо-ефір є бензиловим). Потім, складний бензиловий ефір видаляють шляхом гідрогенолізу і м отпиману карбонову кіслоту відновлюють до спирту за допомогою реакції з дибораном, внаслідок чого отримують ендо-гідроксиметиловий ізомер сполуки формули МІ. (зе)
Сполука формули МІ, де РО! представляє етил або метил, отримують із сполук формули ІХ, де Ї. ю представляє метансульфоніл, бензолсульфоніл або тозил, за допомогою реакції з диметил- або диетилмалонатом в присутності сильної основи, такого як, гідрид натрію, в полярному розчиннику, такому як,
М,М-диметилформамід, протягом періоду часу приблизно від 4 годин до приблизно 24 годин, а переважно, приблизно 16 годин. Температура вищезгаданої реакції складає від приблизно 702 до приблизно 1502С, а « переважна, приблизно 1402С, з с Сполуку формули ІХ є відомими сполуками, або вони можуть бути отримані методами, добре відомими й кожному фахівцеві. «» Сполуку формули ОН можуть бути отримані за допомогою реакції алкіл- або арилгалогеніду з сульфгідридом натрію, як описано в роботі Уегпу Магсй, Адмапсед Огдапіс Спетівігу, 360 і 589 (З-е вид., 1985). Альтернативно, сполуки формули ОЗН можуть бути також отримані за допомогою реакції арилдіазонієвої сл солі з сульфгідридом натрію, як описано в роботі Магспй там же, 601. Альтернативно, сполуки формули ОЗН можуть бути також отримані за допомогою реакції реагенту Гріньяра з сіркою, як описано в роботі Магсй там же, о 550. Альтернативно, сполуки формули ОН можуть бути також отримані за допомогою реакції відовлення -І сульфонілхлориду, сульфонової кислоти або дисульфіда, як описано в роботі Магсй там же, 1107 і 1110.
На схемі 2 показане отримання сполук формули І, де 72 представляє »МАТав! представляє водень. Згідно
Со з схемою 2, сполуки формули | можуть бути отримані із сполук формули Х за допомогою гідрогенолізу в 4) атмосфері водню в присутності каталізатора в розчиннику, інертному по відношенню до реакції. Підходящими каталізаторами є 595 паладій на сульфаті барію або 595 паладій на вуглеці, а переважно, 595 паладій на сульфаті барію. Підходящими розчинниками є спирт, такий як, етанол, метанол або ізопропанол, а переважно, метанол. Вищезгадана реакція може бути здійснена під тиском від приблизно 1 до приблизно 5 атмосфер, а переважно, приблизно З атмосфери. Відповідні температури вищезгаданої реакції складають від приблизно 202 (кімнатна о температура) до приблизно 602С, а переважно, в межах від приблизно 202 до приблизно 2592 (тобто, їмо) кімнатна температура). Час проходження реакції складає приблизно від 0,5 години до 5 годин., а переважно, приблизно З години. 60 Сполуку формули Х отримують із сполуки формули Хі за допомогою реакції з гідрохлоридом
О-бензилгідроксиламіна в присутності каталізатора і основи в розчиннику, інертному по відношенню до реакції.
Підходящими каталізаторами є гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)тріс(диметиламіно)фосфонію або гідрохлорид 1--3--диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміда, а переважно, гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)тріс--(диметиламіно)фосфонію. Підходящими основами є третинні аміни, такі як, 65 триетиламін, диізопропілегтомамін або 4-М,М-диметиламінопіридин, а переважно, диізопропілетиламін.
Температура вищезгаданої реакції складає в межах від приблизно 09С до приблизно 609С, а переважна,
приблизно 502. Підходящими розчинниками є М,М-диметилформамід або галогеовані розчинники, такі як, метиленхлорид або хлороформ; при цьому, переважним розчинником є М,М-диметилформамід. Час проходження реакції складає приблизно від 4 годин до 48 годин, а переважно, приблизно 16 годин.
Сполуку формули ХІ отримують із сполук формули ХІЇ, де РО? представляє метил або етил, за допомогою реакції омилення з основою, такою як, гідроксид натрію, в суміші розчинників, такій як, вода і етанол.
Реакцію здійснюють при температурі від приблизно 602С до приблизно 1002С, а переважно, приблизно при температурі перегонки суміші розчинників, що використовується. Час проходження реакції складає приблизно від 1 дня до 10 днів, а переважно, приблизно 6 днів.
Сполуку формули ХІЇ, де РО? представляє метил або етил, отримують із сполук формули ХІЇ, де РО 2 представляє метил або етил, за допомогою реакції із сполукою формули 0505 в присутності основи, такої як, триетиламін, і полярного розчинника. Підходящими розчинниками є М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,2-диметоксиетан, диоксан, вода або ацетонітрил, а переважно, М.М-диметилформамід. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом приблизно від 1 години до 24 годин, а переважно, протягом приблизно 16 годин.
Сполуку формули ХІЇЇ, де РО? представляє метил або етил, отримують із сполуки формули ХІМ, де РО? представляє метил або етил, за допомогою реакції гідролізу в присутності водної мінеральної кислоти і розчинника, такого як, диетиловий ефір. Підходящими мінеральними кислотами є соляна і сірчана кислота, а переважно, соляна кислота. Реакцію здійснюють при температурі від приблизно 02С до 502С; а переважно при температурі від приблизно 209С до приблизно 259 (тобто, при кімнатній температурі). Час проходження реакції складає приблизно від 2 годин до 48 годин, а приблизний, приблизно 16 годин.
Сполуку формули ХІМ, де РО? представляє метил, етил або бензил, отримують із сполук формули ІХ, де! представляє метансульфоніл, бензолсульфоніл або тозил, за допомогою реакції з метиловим, етиловим або ря бензиловим складним ефіром М-дифенілметиленгліцину, в присутності сильної основи, такої як, гідрид натрію, в см полярному розчиннику, такому як, М,М-диметилформамід, протягом від приблизно 4 годин до приблизно 24 (о) годин, а переважно, протягом приблизно 16 годин. Температура вищезгаданої реакції складає від приблизно 702С до приблизно 1402С, а переважно, приблизно 1002С. Сполуку формули ХІМ, де РО? представляє метил, етил або бензил, отримують у вигляді сумішей діастереомерів, які можуть бути розділені хроматографічними Ге зо методами.
Сполука формули О0505СІ і формули ІХ є відомими або комерційно доступними сполуками, або вони можуть со бути отримані методами, добре відомими фахівцям. М
На схемі З показане отримання сполук формули І, де 7 представляє МЕ ", а ЕК! представляє (С.4-Св) алкіл, (С.-Сіо) арил (С4-Св) алкіл, (Со-Со) гетероарил (С4-Св) алкіл або групу формули -(СНо)пСО»В2, де п дорівнює о 1, 3, 4, 5 або 6, а В? представляє (С.4-Св) алкіл.) Щео,
Згідно із схемою 3, сполуки формули І, де 7 представляє МЕ", а В! представляє (С 4-Св) алкіл, (Св-Счо) арил (С1-Св) алкіл, (Со-Со) гетероарил (С.-Св) алкіл або групу формули -«СНо)пСО»В2, де п дорівнює 1, 3, 4, 5 або 6, а Б? представляє (С 4-Св) алкіл, отримують із сполук формули ХМ шляхом гідрогенолізу в атмосфері « 0 ВОДНЮ В присутності каталізатора в розчиннику, інертному по відношенню до реакції. Підходящими ш-в каталізаторами є 595 паладій на сульфаті барію або 595 паладій на вуглеці, а переважно, 595 паладій на сульфаті с барію. Підходящими розчинниками є спирт, такий як, етанол, метанол або ізопропанол, а переважно, метанол. :з» Вищезгадана реакція може бути здійснена під тиском від приблизно 1 до приблизно 5 атмосфер, а переважна, приблизно З атмосфери. Відповідні температури для вищезгаданої реакції складають від приблизно 202 (кімнатна температрура) до приблизно 602С, а переважно, від приблизно 2092 до приблизно 259 (тобто, «сл кімнатна температура). Час проведення реакції складає приблизно від 0,5 години до 5 годин, а переважно, приблизно З години. о Сполуку формули ХМ отримують із сполуки формули ХМ! за допомогою реакції з гідрохлоридом -і О-бензилгідроксиламіну в присутності каталізатора і основи в розчиннику, інертному по відношенню до реакції. Підходящими каталізаторами є гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)трісідиметиламіно)фосфонію або со гідрохлорид 1--3--диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду, а переважно, гексафторфосфат
Ф (бензотриазол-1-ілокси)тріс(ідиметиламіно)фосфонію. Підходящими основами є третинні аміни, такі як, триетиламін, диізопропілетиламін або 4-М,М-диметиламінопіридин, а переважно, диізо-пропілетиламін.
Температура вищезгаданої реакції складає в межах від приблизно 09С до приблизно 609С, а переважна, приблизно 5022. Підходящими розчинниками є М,М-диметилформамід або галогеновані розчинники, такі як, метиленхлорид або хлороформ; а переважним розчинником є М,М-диметилформамід. Час проходження реакції о складає від приблизно 4 годин до приблизно 48 годин, а переважний, приблизно 16 годин. ко Сполуку формули ХМІ отримують із сполуки формули ХМІЇ шляхом видалення бензильної захисної групи.
Зокрема, бензильну захисну групу видаляють шляхом гідрогенолізу в присутності паладі. або паладі. на вуглеці бо в розчиннику, такому як, метанол або етанол, протягом приблизно від 30 хвилин до 48 годин, а переважно, протягом приблизно 16 годин, при температурі від приблизно 202С до приблизно 259 (тобто, при кімнатній температурі).
Сполуку формули ХМІЇ отримують із сполуки формули ХІЇ, де РО? представляє бензил, за допомогою реакції з реакційноздібним похідним спирту формули В'ОН, таким як, метансульфонатне, тозилатноє, хлор-, бром- або бо йод-похідне, а переважно, йод-похідне, в присутності основи, такої як, карбонат калію або гідрид натрію, а переважно, гідрид натрію, і полярного розчинника, такого, як М,М-диметилформамід. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом від приблизно 60 хвилин до приблизно 48 годин, а переважно, протягом приблизно 16 годин.
Сполуку формули ХІЇ, де РО? представляє бензил, отримують методами, представленими на Схемі 2.
На схемі 4 показано отримання сполук формули І, де 7 представляє "МЕ", В! представляє групу формули - (СНО)»СО»В» (тобто п -2), а В2 представляє (С4-Св) алкіл.
Згідно із схемою 4, сполуки вказаної формули І отримують із сполук формули ХМ, де В? представляє (С.-С,) алкіл, за допомогою реакції з оксалілхлоридом або тіонілхлоридом, а переважно, з оксалілхлоридом, і в присутності каталізатора, переважно, приблизно 295 М,М-диметилформаміду, в інертному розчиннику, такому як, метиленхлорид, з утворенням іп 5зйи хлорангідриду, який потім піддають реакції з
О-триметилсилілгідроксиламіном в присутності основи, такої як, піридин, 4-М,М-диметиламінопіридин або триетиламін, а переважно, піридин. Цю реакцію проводять при температурі приблизно 222 (тобто, кімнатній температурі) протягом приблизно від 1 до приблизно 12 годин, а переважно, приблизно 1 година. то Сполуку формули ХМІЇЇ, де В? представляє (С1-Св) алкіл, можуть бути отримані із сполук формули ХІХ, де в2 представляє (СИ 4-Св) алкіл, за допомогою реакції відновлення в полярному розчиннику. Підходящими відновниками є водень над паладієм і водень над паладієм на вуглеці, а переважно водень над паладієм на вуглеці. Підходящими розчинниками є метанол, етанол і ізопропанол, а переважно, етанол. Вищезгадану реакцію здійснюють при температурі приблизно 222С (тобто, при кімнатній температурі) протягом 1-7 днів, а, переважно, приблизно 2 дні.
Сполуку формули ХІХ, де В? представляє (С4-Св) алкіл, можуть бути отримані із сполук формули ХІЇ, де РО? представляє бензил, за допомогою реакції Міхаєля, тобто, реакції приєднання пропіолатного складного ефіру і основи в полярному розчиннику. Підходящими пропіолатами є сполуки формули Н-С-С-СО 5 КВК, де В? Га представляє (С.4-Сб) алкіл. Підходящими основами є фторид тетрабутиламонію, карбонат калію і карбонат цезію, а переважно, фторид тетрабутиламонію. Підходящими розчинниками є тетрагідрофуран, ацетонітрил, і) трет-бутанол і М,М-диметилформамід, а переважно, тетрагідрофуран. Вищевказану реакцію проводять при температурі приблизно від -109С до приблизно 602С, а переважно, приблизно від 09С до 2292 (тобто, при кімнатній температурі). Сполуку формули ХІХ отримують у вигляді сумішей геометричних ізомерів, утворенихпо «0 олефіновому подвійному зв'язку; при цьому розділення ізомерів проводити необов'язково. со
Сполуку формули ХІЇ, де РО? представляє бензил, можуть бути отримані методами, представленими на
Схемі 2. -
Сполуки вказаної формули І, де 7 представляє УМА", КЕ! представляє групу формули «(СН 2)0СО»В, п со дорівнює 1-6, а в2 представляє водень, отримують із сполук формули І, де 2 представляє »Ме, в! представляє групу формули -СНоупсО2в, п дорівнює 1-6, а В? представляє (С4-Св) алкіл, за допомогою реакції омилення о з використанням основи, такої як, гідроксид натрію в протонному розчиннику, такому як, етанол, метанол або вода, або в суміші розчинників, такій як, вода і етанол, вода і толуол або вода і ТГФ. Переважною системою розчинників є вода і етанол. Цю реакцію проводять протягом періоду часу від ЗО хвилин до 24 годин, а « й переважно, приблизно 2 години. -о
Сполуки формули І!, які за своїй природою є основними, здатні утворювати широкий ряд різних солей з с різними неорганічними і органічними кислотами. Хоч такі солі повинні бути фармацевтичне прийнятними для з введення тваринам, однак, на практиці, часто виявляється бажаним спочатку виділити сполуки формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі, а потім просто перетворити цю сіль в сполуки вільної основи шляхом обробки лужним реагентом, а потім перетворити цю вільну основу в фармацевтично с 15 прийнятну кислотно-адитивну сіль. Такі кислотно-адитивні солі основних сполук даного винаходу можуть бути легко отримані шляхом обробки основної сполуки, по суті, еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або (95) органічної кислоти в середовищі водного розчинника або у відповідному органічному розчиннику, такому як, -1 метанол або етанол. Після ретельного випаровування розчинника отримують потрібну тверду сіль.
Кислотами, що використовуються для отримання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей ее) 50 основних сполук даного винаходу, є кислоти, що створюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, що
Ф містять фармакологічно прийнятні аніони, такі солі як, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюканат, сахарат, бензоат, метансульфонат і памоат |гобто, 1,1-метилен-біс-(1 -гідрокси-С-нафтоаті))|. 59 Сполуки формули !, які за своїй природою є кислими, здатні утворювати основні солі з різними
ГФ) фармакологічно прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів, а 7 зокрема, солі натрію і калію. Всі ці солі можуть бути отримані стандартними методами. Хімічними основами, що використовуються в якості реагентів для отримання фармацевтично прийнятних основних солей даного винаходу, є основи, які утворюють нетоксичні основні солі з описаними тут кислотними сполуками формули |. бо Такими нетоксичними основними солями є солі, отримані з вказаних фармакологічно прийнятних катіонів, таких як, натрій, калій, кальцій і магній і т.п. Ці солі можуть бути легко отримані шляхом обробки відповідних кислотних сполук водним розчином, що містить потрібну фармакологічно прийнятні катіони, з подальшим випаровуванням отриманого розчину досуха, переважно, при зниженому тиску. Альтернативно, вони можуть бути також отримані шляхом змішування розчинів кислотних сполук в нижчих алканолах і потрібного алкоксида бо лужного металу з подальшим випаровуванням отриманого розчину досуха способом, описаним вище. У будь-якому випадку, для гарантії повного проходження реакції і отримання максимальних виходів продукту, переважно, використати стехіометрічні кількості реагентів.
Здатність сполук формули І або їх фармацевтичне прийнятних солей (далі також званих сполуками даного винаходу) інгібіювати металопротеїнази або репролізин ссавців, а отже, і їх ефективність в лікуванні захворювань, що характеризуються продукуванням металопротеїнази або продукуванням чинника некрозу пухлини, продемонстровано в наведених нижче тестах методами іп міго-аналізів.
Біологічний аналіз
Інгібування колагенази людини (ММР-1) 70 Рекомбінантну колагеназу людини активують трипсином. Кількість трипсина оптимізують для кожної партії колагенази-1, але в звичайній реакції використовують наступне відношення: 5мкг трипсину на 100мкг колагенази.
Трипсин і колагеназу інкубують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, а потім додають п'ятикратний надлишок (50мг/1Омг трипсина) соєвого інгібітора трипсину.
Початкові (для розведення) розчини (10мММ) інгібіторів приготовляють в диметилсульфоксиді, а потім /5 розводять за наступною схемою: 10мММ - » 120мкМ - » 12мкМ - » 1,2мМкМ - » 0,12МкМ
Потім двадцять п'ять мікролітрів кожної концентрації в трьох дублікатах додають у відповідну лунку 96-лункового мікрофлуориметричного планшету. Після додавання ферменту і субстрату, кінцева концентрація буде представляти собою розведення 1:4. Позитивний контроль (фермент у відсутності інгібітора) вміщують в лунку 07-012, а негативний контроль (у відсутності ферменту і у відсутності інгібітора) вміщують в лунку 01-06.
Колагеназу-1 розводять до концентрації 24Онг/мл, а потім 25мл цього розведення додають у відповідну лунку мікрофлуориметричного планшета. Кінцева концентрація колагенази в даному аналізі становить бонг/мл.
Субстрат (ОМР-Рго-Спа-СІу-Сув(Ме)-Нів-АїІа-І ув(ММА)-МН») отримують у вигляді 5ММ початкового розчину в диметилсульфоксиді, а потім розводять до концентрації 20мкМ в аналітичному буфері. Цей аналіз ініціюють с шляхом додавання 50мл субстрату на лунку мікрофлуориметричного планшету з отриманням кінцевої концентрації Т0мММ. о
Зчитування флуоресценції (збудження при ЗбОнНМ, випромінювання при 4бОнм) проводять у час 0, а потім через інтервали в 20 хвилин. Цей аналіз проводять при кімнатній температурі, при цьому, час звичайного аналізу становить З години. Ге)
Потім будують графік залежності флуоресценції від часу для зразків-- пустушок" і для зразків, що містять колагеназу (дані, отримані від потрійних дублікатів, усереднюють). Для визначення величини ІС 5о вибирають со момент часу, при якому отримували хороший сигнал (принаймні, в п'ять разів перевищуючий сигнал від че "пустушки"), і який знаходився на лінійній дільниці кривої (звичайно приблизно 120 хвилин). Дані, отримані в момент часу 0, використовують як фонові значення для кожної сполуки при кожній концентрації, і ці значення і.
Зз5 Віднімають з даних, отриманих через 120 хвилин. Ці дані наносять на графік як концентрацію інгібітора в ю залежності 96 контролю (флуоресценція, отримана від інгібітора, ділена на флуоресценцію, отриману від однієї колагенази х 100). ІСво визначають як концентрацію інгібітора, що дає сигнал, який становить 5095 від контролю.
Якщо показано, що ІСбро складає менше за 0,03мММ, то ці інгібітори оцінюють при концентраціях 0,3мММ, 0,0З3мММ і 0,00З3мММ. «
Інгібування желатинази (ММР-2) шщ с Рекомбінантну 72 кД-желатиназу людини (ММР-2, желатинуза А) активують протягом 16-18 годин 1мМ й ацетатом п-аміно-енілртути (із свіжоприготованого 100мММ похідного (для розведення) розчину в 0,2н Маон) при «» 420 і при обережному помішуванні. 10мМ похідних диметилсульфоксидних розчинів інгібіторів серійно розводять в аналітичному буфері (50мММ Тріс, рН 7,5, 200мМ Мад, 5мМ Сасі», 20мкМ 2псі» і 0,0295 ВКІО-35 (об/об)) за наступною схемою: (9! 10мм - » 120мкМ - » 12мкМ - » 1,2мМкМ - » 0,12МкМ о Подальше розведення, якщо це необхідно, проводить за тією ж самою схемою. У кожному аналізі використовують мінімум чотири концентрації інгібітора для кожної сполуки. Потім 25мкл кожних концентрації - І додають в трьох дублікатах в чорний 9б-лунковий мікрофлуориметричний планшет з лунками, що мають со 50 МО-подібне дно. Оскільки об'єм кінцевого аналізу становить 1ООмкл, то кінцеві концентрації інгібітора отримують після додаткового розведення 1:4, (тобто, ЗОМмкМ - ЗМКМ -» ОЗмМкМ -» О0З3мМкМ, і т.п.). 4) Контроль-пустушку" (у відсутності ферменту і у відсутності інгібітора) і позитивний контроль (в присутності ферменту і у відсутності інгібітора) також приготовляють в трьох дублікатах.
Активований фермент розводять до концентрації 1О0Онг/мл в аналітичному буфері, і 25мкл цього розведення на лунку додають до відповідної лунки мікропланшета. Кінцева концентрація ферменту в даному аналізі о становила 25нг/мл (0,34НМ). 5ММ початкового диметилсульфоксидного розчину субстрат (Мса-Рго-І ец-С1у-І ен-Юра-АІа-Агд-МН») їмо) розводять в аналітичному буфері до концентрації 2омМмкМ. Цей аналіз ініцюють шляхом додавання 5Омкл розведеного субстрату з отриманням кінцевої аналітичної концентрації субстрату 1О0мкМ. При цьому, відразу, у бо час 0, проводять зчитування флуоресценції (збудження при З320нМ, випромінювання при ЗООнм), а потім зчитування проводять Через кожні п'ятнадцять хвилин при кімнатній температурі на багатолунковому цитофлуориметричному планшет-рідері Регоеріїме Віозувіетв з приростом в 90 одиниць.
Потім будують графік тимчасової залежності середніх величин флуоресценції для зразків з ферментом і "пустушок". Для визначення величин ІС со беруть ранній момент часу на лінійній дільниці цієї кривої. Дані для б5 кожної сполуки при кожному розведенні, отримані в момент часу 0, віднімають із з даних, отриманих в більш пізній момент часу, а потім отримані дані виражають як процент від контрольного зразка з ферментом
(флуоресценція, отримана від інгібітора, ділена на флуоресценцію, отриману від позитивного контролю з ферментом х 100). Потім будують графік залежності концентрації інгібітора від процента контролю з ферментом.
ІСвко визначають як концентрацію інгібітора, що дає сигнал, який становить 5095 від позитивного контролю з ферментом.
Інгібування активності стромелізину (ММР-3)
Рекомбінантний стромелізин людини (ММР-3, стромелізин-1) активують протягом 20-22 годин 2мММ ацетатом п-амінофенілртути (із свіжоприготованого 100мМ похідного (для розведення) розчину в О0,2н Маон) при 3720. 10мМ похідних диметилсульфоксидних розчинів інгібіторів серійно розводять в аналітичному буфері (50мММ 70 Тріс, рН 7,5,150мМ Масі, 10мМ Сасі», і 0,05 96 ВКІО-35 (об/об)) за наступною схемою: 10мММ - » 120мкМ - » 12мкМ - » 1,2мМкМ - » 0,12МкМ
Подальше розведення, якщо це необхідно, проводить за тіє ж самою схемою. У кожному аналізі використовують мінімум чотири концентрації інгібітора для кожної сполуки. Потім 25мкл кожних концентрації додають в трьох дублікатах в чорний 96-лунковий мікрофлуориметричний планшет з лунками, що має О-подібне 75 дно. Оскільки об'єм кінцевого аналізу становить 1О0Омкл, то кінцеві концентрації інгібітора отримували після додаткового розведення 1:4, (тобто, ЗОМкМ -» ЗмкМ -» О,ЗмМмкМ -» 0,0ЗмкМ, і т.п.). Контроль- пустушку" (у відсутності ферменту і у відсутності інгібітора) і позитивний контроль (в присутності ферменту і у відсутності інгібітора) також приготовляють в трьох дублікатах.
Активований фермент розводять до концентрації 20Онг/мл в аналітичному буфері, і 25мкл цього розведення на лунку додають у відповідну лунку мікропланшету. Кінцева концентрація ферменту в даному аналізі становила 5Онг/мл (0,875НМ). 10мММ початкового диметилсульфоксидного розчину субстрат (Мса-Аго-Рго-Ї уз-Рго-МаІ-сіц-Мма- Ттр-Аго-Г ув(Опр)-МН 5) розводять в аналітичному буфері до концентрації бмкМ.
Цей аналіз ініціюють шляхом додавання 5Омкл розведеного субстрату з отриманням кінцевої аналітичної Ге концентрації субстрату ЗмкМ. При цьому, відразу, у час 0, проводять зчитування флуоресценції (збудження при о
З2ОнНМ, випромінювання при ЗО9Онм), а потім зчитування проводять через кожні п'ятнадцять хвилин при кімнатній температурі на багатолунковому цитофлуорометричному планшет-рідері РегЗеріїме Віозувіетз з приростом в 90 одиниць.
Потім будують графік тимчасової залежності середніх величин флуоресценції для зразків з ферментом і (Се) "пустушок". Для визначення величини ІС бо беруть ранній момент часу на лінійній дільниці цієї кривої. Дані для кожної сполуки при кожному розведенні, отримані в момент часу 0, віднімають з даних, отриманих в більш со пізній момент часу, а потім отримані дані виражають як процент від контрольного зразка з ферментом ї- (флуоресценція, отримана від інгібітора, ділена на флуоресценцію, отриману від позитивного контролю з ферментом х 100). Будують графік залежності концентрації інгібітора від процента контролю з ферментом. ІСво о визначають як концентрацію інгібітора, що дає сигнал, який становив 5095 від позитивного контролю з ІС о) ферментом.
Альтернативно, інгібування активності стромелізину може бути проаналізовано з використанням
Мса-Агд-Рго-І ув-Рго-МаІ-СІШ-Мма-Ттр-Аго-І ув(ЮОпр)-МНо (ЗмкМ) в умовах, аналогічних умовам інгібування « колагенази людини (ММР-1).
Стромелізин людини активують протягом 20-24 годин при 372С 2мММ АРМА (ацетатом п-амінофенілртути) і - с розводять до отримання в даному аналізі кінцевої концентрації 5Онг/мл. Інгібітори розводять також, як це и описано для інгібування колагенази людини (ММР-1), з отриманням в даному аналізі кінцевих концентрацій є» ЗОмМкМ, ЗмкМ, 0,ЗмкМ і 0,0З3мкМ. Кожну концентрацію беруть в трьох дублікатах.
Зчитування флуоресценції (збудження при 320нМ, випромінювання при ЗО9Онм) проводять у час 0, а потім
Через 15-хвилинні інтервали протягом З годин. 1 ІСво визначають також, як для інгібування колагенази людини (ММР-1). Якщо показано, що ІСво складає менш сю 0,оЗмкМ/ то ці інгібітори оцінюють при концентраціях О,0З3мкМ, 0,00ЗмкМ, 0,000ЗмкМ і 0,0000Змкм.
Величини ІСео визначають тим же способом, що і для колагенази. -і Інгібування ММР-13 со 50 Рекомбінантну ММР-13 людини активують 2ММ АРМА (ацетатом п-амінофенілртути) протягом 2,0 годин при 372 і розводять до концентрації 24Онг/мл в аналітичному буфері (50мММ Тріс, рН 7,5, 200мМ хлориду натрію, 4» 5ММ хлориду кальцію, 20мММ хлориду цинку і 0,0290 ррі)-35). Після цього, двадцять п'ять мікролітрів розведеного ферменту додають в лунку 9б-лункового мікрофлуориметричного планшета. Потім, в даному аналізі, цей фермент розводять у відношенні 1:4 шляхом додавання інгібітора і субстрат з отриманням кінцевої концентрації оо бОнг/мл.
Ге! Похідні (для розведення) розчини (10ММ) отримують в диметилсульфоксиді, а потім розводять в аналітичному буфері за тією ж схемою розведення інгібітора, яка була використана для інгібування колагенази-1 де людини (ММР-1). Двадцять п'ять мікролітрів кожної концентрації додають в трьох дублікатах в мікрофлуориметричний планшет. Кінцеві концентрації в даному аналізі становлять ЗОММ, ЗмМ, 0,3мМ і 0,0З3мММм. 60 Субстрат. (Опр-Рго-Спа-СІу-Сув(Ме)-Нівз-Аїа-І уУв(ММА)-МН».) приготовляють за тією ж схемою, яка була використана для інгібування колагенази-ї людини (ММР-1), і бОмкл розведеного субстрату додають в кожну лунку з отриманням кінцевої аналітичної концентрації субстрат 10мкМ. Зчитування флуоресценції (збудження при ЗбОНМ, випромінювання при 45Онм), проводять у час 0, а потім через кожні п'ять хвилин протягом 1 години.
Позитивний контроль і негативний контроль беруть в трьох дублікатах, як указано в аналізі на активність 65 ММР-1.
ІСво визначають також, як в аналізі на інгібування колагенази людини (ММР-1). Якщо показано, що ІС во складає менше за 0,03мМ, то ці інгібітори оцінюють при концентраціях 0,3мММ, 0,03мММ, 0,003мМ і 0,0003мММ.
Інгібування продукування ТМЕ
Здатність сполук або їх фармацевтичне прийнятних солей інгібіювати продукування ТМЕ, а отже, і їх ефективність в лікуванні захворювань, що характеризуються продукуванням ТМЕ, продемонстрована в описаних нижче іп міго аналізах.
Мононуклеарні клітини людини виділяли з обробленої антикоагулянтом крові людини одностадійним способом виділення з використанням фікол-гипаку (2). Ці Мононуклеарні клітини три рази промивали в збалансованому сольовому розчині Хенксу (НВ5З5), що містить двовалентні катіони, і ресуспендували до 70 щільності 2 х 106/мл НВ58, що містить 195 ВЗА. Різні дані підрахунку, визначені з використанням аналізатора
Аррок СеїІ Суп 3500, вказували на те, що число цих моноцитів варіюється від 17 до 2495 від загального числа клітин в цих препаратах. 18Омкл-аліквоти від цієї клітинної суспензії вміщували в плоскодонні 9б-лункові планшети (Совіаг). Після додавання сполук і ЛПС (з кінцевою концентрацією 100 нг/мл) отримували кінцевий об'єм 20Омкл. Всі операції 75 здійснювали в потрійних дублікатах. Після 4-часового інкубування при 37 «С в СО»-інкубаторі з підвищеною вогкістю, планшети виймали і центрифугували (10 хвилин, приблизно при 250 х 49), після чого супернатанти вилучали і аналізували на ТМЕ-А з використанням набору для ЕІ ІЗА (КО ЕП ІЗА Кі).
Інгібування продукування розчинного ТМЕ-А
Здатність сполук або їх фармацевтично прийнятних солей інгібіювати вивільнення ТМЕ-А з клітин, а отже, і ефективність цих сполук в лікуванні захворювань, що характеризуються порушенням регуляції розчинного
ТМЕ-А, продемонстрована в описаних нижче іп міго -аналізах.
Метод оцінки активності ферменту, конвертуючого рекомбінантний ТМЕ-А
Експресія рекомбінантного ТАСЕ
ДНК-фрагмент, що кодує сигнальну послідовність, пре-про-домен, про-домен і каталітичний домен ТАСЕ су «(амінокислоти 1-473) може бути амплифіковано за допомогою полімеразної ланцюгової реакції з використанням о як матриці кДНК-бібліотеки легенів людини. Потім цей ампліфікований фрагмент клонують у вектор рЕазіВас.
ДНК-послідовність вставки підтверджують для обох ланцюгів. Бакмиду, отриману з використанням вектора рЕазіВас в клітках ОНІОВас Е.соїї, трансфекують в клітини комахи ЗЕ9. Потім вірусні частки ампліфікують до стадій РІ, Р2, РЗ. Клітини комах 5Е9 і Нідп Ріїме інфікують вірусом РЗ, і ці клітини культивують протягом 48 (Се) годин при 272С. Потім середовище збирають і використовують для аналізів і подальшого очищення.
Отримання субстрату з погашеною флуоресценцією со
Отримують модельний пептидний субстрат для ТМЕ-А, (І М-лейцин-аланін-глутамін-аланін-валин-арги - (СТМК)-аргинин (ЇМ - люциферовий жовтий; СТМК - карбокситетра-метил-родамін) і оцінюють концентрацію по с оптичній щільності при 5бОнм (Евво, 60000 М-1СМ-1) відповідно до методу Сеодпедап, КЕ, "Ітргомей теййод ог сопмепіпд ап птоадійвй реріде йо ап епегоду-ігапеїег зирзвігаїе їог а ргоївіпазе" Віосопіддаєе Спет., 7, М 385-391 (1995). Цей пептид включає сайт розщеплення на про-ТМЕ, який розщеплюється іп мімо ферментом
ТАСЕ.
Експресія рекомбінантного ТАСЕ «
ДНК-фрагмент,що кодує сигнальну послідовність, пре-про-домен, про-домен і каталітичну домен ТАСЕ (амінокислоти 1-473) ампліфікують за допомогою полімеразної ланцюгової реакції з використанням як матриця - с КДНК-бібліотеки легенів людини. Цей ампліфікований фрагмент клонують у вектор рЕазіВас. ДНК-послідовність и вставки підтверджують для обох ланцюгів. Бакмиду, отриману з використанням вектора рЕазіВас в клітках ,» оНІОВас Ес.соїї, трансферують в клітини комахи ЗЕ9. Потім вірусні частки ампліфікують до стадій РІ, Р2, РЗ.
Клітини комах 519 і Нідп Ріме інфікують вірусом РЗ, і ці клітини культивують протягом 48 годин при 2720. Потім середовище збирають і використовують для аналізів і подальшого очищення. о Ферментативна реакція с Суміш для реакції, здійснюваної в 96-лунковому планшеті (Супаїесі), складалася з 7Омкл буферного розчину (25мМ Нерез3-НСЇ, рН 7,5, і 20О0мкл 7пСіІ2), ТОмкл 10Омкл субстрат з погашеної флуоресценцією, 1Омкл - ДМСО-розчину (590) тестованої сполуки і певної кількості ферменту рек.ТАСЕ, яке викликає 5095 розщеплення за со 50 60 хвилин в повному об'ємі 100мкм. Специфічність ферментативного розщеплення в амідному зв'язку між аланіном і валіном перевіряли з допомогою ВЕЖХ і мас-спектрометрії. Первинні рівні розщеплення 4; простежували шляхом вимірювання швидкості збільшення флуоресценції при 5З3Онм (збудження при 409нм) протягом ЗО хвилин. Контрольний експеримент проводили: 1) для фонової флуоресценції субстрату, 2) для флуоресценції повністю розщепленого субстрату, 3) для гасіння або посилення флуоресценції від розчину, що містить тестовану сполуку. о Дані аналізували таким чином. Швидкості "контрольних" реакцій, що не містять тестованої сполуки, усереднювали і приймали як 10095 значення. Швидкість реакції в присутності тестованої сполуки, порівнювали з іме) швидкістю реакції у відсутності цього сполуки і представляли як "процент від контролю, що не містить тестовану сполуку". Результати представляли у вигляді графіка, що представляє "95 від контролю" в залежності 60 від Ісд концентрації сполуки, і визначали напівмаксимальне значення або значення ІСво.
Всі сполуки даного винаходу мають значення ІСвко менш, ніж їмкМ, а переважно, менш, ніж 50мММ. Найбільш переважні сполуки даного винаходу є, принаймні, в 100 раз менш активними проти рек.ММР-1, ніж у описаному вище аналізі на ТАСЕ.
Аналіз з використанням моноцитів людини 65 Мононуклеарні клітини людини виділяли з обробленої антикоагулянтом крові людини одностадійним способом виділення з використанням фикол-гипаку (2). Ці Мононуклеарні клітини три рази промивали в збалансованому сольовому розчині Хенксу (НВ5З5), що містить двовалентні катіони, і ресуспендували до щільністі 2 х 10б/мл НВ55, що містить 195 В5А. Різні дані підрахунку, визначені з використанням аналізатору
Арронй Сеїї Юуп 3500, вказували на те, що число цих моноцитів варіюється від 17 до 2490 від загальної
Кількості клітин в цих препаратах. 18Омкл-аліквоти від цієї клітинної суспензії вміщували в плоскодонні 9б-лункові планшети (Совіаг). Після додавання сполук і ЛПС (з кінцевою концентрацією 1ООнг/мл) отримували кінцевий об'єм 20Омкл. Всі операції здійснювали в потрійних дублікатах. Після 4-часового інкубування при 37 «С в СО»-інкубаторі з підвищеною вогкістю, планшети виймали і центрифугували (10 хвилин, приблизно при 250 х 49), після чого супернатанти 70 вилучали і аналізували на ТМЕ-А з використанням набору для ЕІ ІЗА (КО ЕЕГ ІЗА Кі).
Аналіз на агреканазу
Первинні свинячі хондроцити, взяті з суглобового хряща, виділяли шляхом послідовного розщеплення трипсином і колагеназою, з подальшим розщепленням колагеназою протягом ночі, і висівали при концентрації 2 х 105 клітин на лунку в 48-лункові планшети, причому ці планшети були сенсибілізвані 5мкКи/мл 355 75. (1000Ки/ммоль) сірки в колагені типу І. Ці клітини залишали для включення мітки в їх протеогликановий матрикс (приблизно, на 1 тиждень) при 372С в атмосфері 595 СО».
За ніч до ініціації аналізу, моношари хондроцитів промивали два рази в ОМЕМ/195 РЗЕ/5/ а потім залишали для інкубування протягом ночі в свіжій ОМЕМ/195 ЕВ.
На наступний ранок, хондроцити промивали один раз в ОМЕМ/1956 ЕВ5/5. Кінцеву промивку залишали для осадження на планшетах в інкубаторі і проводили розведення.
Середовища і розведення можуть бути приготовані як описано в наведеній нижче Таблиці. сч - о
П-- засобу Приготовляють 100мкМ похідного розчину кожної сполуки в ОМЕМ в 96-лунковому планшеті.
Зберігають в холодильнику протягом ночі.
На наступний день приготовляють серійні розведення в ОМЕМ з 1І-1 до конц. бмкМ, БООНМ і 5ОнмМ. (Се)
Кінцеву промивку з лунки вилучають під вакуумом і додають 5О0мкл сполуки з вищезгаданих розведень в 450мкл середовища з ІІ -1 у відповідні лунки 48-лункових планшетів. со
Кінцеві концентрації сполуки становлять 5ООНМ, 5ОНМ і 5нМ.
Всі контрольні зразки і зразки, що містять лише 1-1, приготовляють в потрійних дублікатах на кожному планшеті. -
Планшети мітили і використовували лише внутрішні 24 лунки планшету. На одному з планшетів, декілька стовпців позначали І/-1 (що не містять лікарського засобу) і контроль (що не містить 1-1 і лікарського ів) засобу). Ці контрольні стовпці періодично зчитували для моніторингу вивільнення 353-протеогликану. Для ініціації аналізу, в лунку додавали контрольну середовище і середовище з 1/-1 (450мкл), а потім сполуки (5Омкл). Планшети інкубували при 372С в атмосфері 595 СО». «
При вивільненні 40-5095 (коли ім./хв від середовища з 1-1 в 4-5 раз перевищувало ім./хв від контрольного середовища), як було оцінено шляхом сцинтиляційного рідкісного аналізу (СЖА) зразків середовища, аналіз З с завершували (9-12 годин). Середовище вилучали з всіх лунок і вміщували в сцинтиляційні пробірки. Потім "» додавали сцинтилят і проводили підрахунок радіоактивності (СЖА). Для солюбілизації клітинних шарів, в кожну " лунку додавали 50О0мкл буфери для гідролізу папаїном (0,2 М тріс, рН 7,0, 5мМ ЕОТА, 5мММ ОТ і 1 мг/мл папаїну).
Планшети з розчином для гідроліза інкубували протягом ночі при 60 С. На наступний день, цей клітинний о шар вилучали з планшетів і вміщували в сцинтиляційні пробірки. Після цього додавали сцинтилят і зразки 2) оцінювали (СЖА).
Визначали процент вивільненої кількості по відношенню до повної кількості, присутньої в кожній лунці.
Ш- Брали середнє значення з трьох дублікатів, і з цього значення віднімали фонове значення контролю для кожної
Го! 20 лунки. Процент інгібуючої активності сполуки визначали з використанням зразків з ІЇ/-1 як 095-не інгібування (10095 загальних числа імпульсів). щи Для введення ссавцям, включаючи людину, в цілях інгібування металопротеїназ матриксу або продукування чинника некрозу пухлини (ТМЕ) може бути використаний ряд стандартних способів введення, включаючи, пероральний, парентеральний (наприклад, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий або підшкірний), 52 трансбукальний, ректальний і місцевий спосіб застосування. В основному, активну сполуку вводять в дозі, що
ГФ) складає від приблизно 0,1 до 25мг/кг маси тіла індивідуума, що піддається лікуванню, в день, а переважно, від приблизно 0,3 до 5мг/кг. Переважно, активну сполуку вводять перорально або парентерально. Однак, може о виявитися необхідною деяка зміна доз, що вводяться, в залежності від стану індивідуума, що піддається лікуванню. У будь-якому випадку, відповідну дозу для введення конкретному індивідууму визначає лікуючий 60 лікар.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені в різних лікарських формах широкого ряду, а, в основному, терапевтичне ефективні сполуки даного винаходу присутні в цих лікарських формах в концентрації, що складає в межах від приблизно 5,095 до приблизно 7095 маси.
Для перорального введення можуть бути використані таблетки, що містять різні ексципієнти, такі як, бо мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, дифосфат кальцію і гліцин, разом з різними дезінтегруючими агентами, такими як, крохмаль (а переважно, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки), альгінова кислота і деякі силікатні комплекси; і із зв'язуючими агентами для гранул, такими як, полівшішіиролідон, сахароза, желатин і аравійська камедь. Крім того, для отримання таблеток, в більшості випадків, можуть бути використані змазувальні агенти, такі як, стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції аналогічного типу можуть бути також використані в якості наповнювачів в желатинових капсулах; при цьому, переважними матеріалами також є лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгликолі. При використанні водних суспензій і/або елексирів для перорального введення, активний інгредієнт може бути об'єднаний з різними підсолоджувачами або віддушками, що /о забарвлюють агентами або барвниками, і, якщо це необхідно, з емульгуючими або суспендуючими агентами, а також разом з такими розводжувачами, як вода, етанол, пропіленгликоль, гліцерин і інші подібні їх комбінації.
У випадку з тваринами, ці композиції переважно вводять в їжу або питво для тварин в концентрації 5-5000.
Для парентерального введення (внутрішньом'язового, внутришньобрюшного, підшкірного ( внутрішньовенного введення) звичайно приготовляють стерильний розчин активного інгредієнту для ін'єкцій. 7/5 Можуть бути використані розчини терапевтичної сполуки даного винаходу в кунжутному або арахісовому маслі, або у водному пропіленгликолі. Якщо це необхідно, то ці водні розчини повинні бути відповідним образом зкореговані і забуферени, переважно, при рН більше за 8, а рідкий розріджувач спочатку повинен бути зроблений ізотоничним. Ці водні розчини можуть бути використані для внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини можуть застосовуватися для внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій.
Отримання всіх цих розчинів в стерильних умовах може бути легко здійснене стандартними способами, що звичайно застосовуються в фармацевтичній практиці. У випадку з тваринами, сполуки можуть бути введені внутрішньом'язово або підшкірно в дозах від приблизно 0,1 до 5Омг/кг/день, а переважно, від 0,2 до 1Омг/кг/ день в разовій дозі або в дробових дозах аж до З разів в день.
Для місцевого офтальмичного введення, тобто, для безпосереднього введення в уражене око, сполуки с ов Можуть бути використані в формі препаратів, таких як, очні краплі, аерозоль, гелі або мазі, або вони можуть бути включені до колагену (такий як, полі-2-гідроксиетилметакрилат і його співполімери) або в гідрофільну і) полімерну оболонку. Ці матеріали можуть бути також використані як контактні лінзи або введені за допомогою локального резервуара, або вони можуть бути використані у вигляді субкон'юктивального препарату.
Для інтраорбітального введення звичайно приготовляють стерильний розчин для ін'єкцій, що містить Ге зо активний інгредієнт. Розчини терапевтичної сполуки даного винаходу можуть бути використані у вигляді водного розчину або суспензії (з розміром часток менше за 10 мікрон). Якщо це необхідно, то ці водні розчини повинні со бути відповідним чином зкореговані і забуферени, переважно, при рН від 5 до 8, а рідкий розріджувач спочатку М повинен бути зроблений ізотоничним. Для підвищення в'язкості або для пролонгованого вивільнення можуть бути додані невеликі кількості полімерів (таких як, полімери целюлози, декстран, поліетиленгликоль або і) альгінова кислота). Ці розчини можуть бути використані для інтраорбі-тальних ін'єкцій. Отримання всіх цих ю розчинів в стерильних умовах може бути легко здійснено стандартними способами, що звичайно застосовуються в фармацевтичній практиці. У випадку з тваринами, ці сполуки можуть бути введені інтраорбітально в дозах від приблизно 0,1 до Б5Омг/кг/день, а переважно, від 0,2 до 1Омг/кг/день в разовій дозі або в дробових дозах аж до
З разів в день. «
Активні сполуки даного винаходу можуть бути також приготовані у вигляді препаратів для ректального в с введення, таких як, супозиторії або утримуючі клізми, що містять, наприклад, стандартну основу для . супозиторіїв, таку як, буфер, що містить масло какао або інші гліцериди. и? Для інтраназального введення або для введення шляхом інгаляції, активні сполуки винаходу звичайно вводять або у вигляді розчину або суспензії за допомогою розбризкувача шляхом його стиснення або накачки пацієнтом, або у вигляді аерозольного спрея, що випускається з аерозольного балона або інгалятора, з с використанням відповідного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, двоокису вуглецю або іншого відповідного газу. У разі використання аерозолю під і тиском, уніфікована доза може бути відміряна за допомогою клапана для доставки кількості лікарського засобу, -І що дозується. Аерозольний контейнер або інгалятор може містити розчин або суспензію активної сполуки. Для 5р Використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути приготовані капсули і ампули (виготовлені, наприклад, з со желатину), що містять порошкоподібну суміш сполуки даного винаходу і відповідну порошкоподібну основу, таку
Ф як, лактоза або крохмаль.
Наведені нижчі Препаратівні приклади і Приклади ілюструють отримання сполук даного винаходу.
Температури плавлення незкореговані. ЯМР-дані виражені в мільйонних частках (5) і виміряні по відношенню до в синхронізованого сигналу дейтерію, отриманого від розчинника, що використовується для зразка (дейтериохлороформу, якщо це не обумовлене особливо). Комерційні реагенти використовувалися без
Ф) подальшого очищення. ТНЕ означає тетрагідрофуран. ДМФ означає М,М-диметилформамід. Хроматографія ка означає колоночну хроматографію, здійснювану з використанням 32-63мм силікагелю і що проводиться при відповідному тиску азоту (флеш-хроматографія). Кімнатна температура або температура навколишнього бо середовища становить 20-252С. Для зручності і для отримання максимальних виходів, всі безводні реакції були проведені в атмосфері азоту. Концентрації при зниженому тиску означає, що використали роторний випарник.
Препаративний приклад 1 4-(4-Фторфенокси)тіофенол
Алюмогідрид літію (9,95г, 0,2бмол.) порціями додавали до розчину, що перемішується бе 4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл-хлориду (ЗОг, 0,105мол.) в тетрагідрофурані (700мл). Отриману суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 1,5 години, охолоджували на крижаній бані і гасили шляхом додавання 1095 водного розчину сірчаної кислоти (10Омл). Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш фільтрували через целіттм і тетрагідрофуран вилучали у вакуумі. Залишок розбавляли водою і екстрагували диетиловим ефіром. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі з отриманням цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини (23г, 10090).
Препаративний приклад 2 4-Фторбіфеніл-4-тіол
Алюмогідрид літію (0,95г, 25бБмол.) порціями додавали до розчину, що перемішується 4-фторбіфеніл-4-сульфонілхлорида (2,7г, 1Оммол.) в тетрагідрофурані (75мл). Отриману суміш нагрівали при 70 Кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 4 годин, охолоджували на крижаній бані і гасили шляхом додавання 1095 водного розчину сірчаної кислоти (10Омл). Після перемішування протягом ЗО хвилин, суміш фільтрували через целіттм і тетрагідрофуран вилучали у вакуумі. Залишок розбавляли водою і екстрагували диетиловим ефіром. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі з отриманням твердої речовини. Після розтирання твердої речовини з диетиловим 75 ефіром, видалення нерозчинного матеріалу шляхом фільтрації і концентрування фільтрату отримували цільове сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (1,4г, 69965).
Препаративний приклад З 4-(4-Хлорфенокси)тіофенол
Длюмогідрид літію (6б,5г, 0,17мол.) порціями, при обережному нагріванні при кип'ятінні із зворотним 2о холодильником, додавали до розчину, що перемішується 4-(4-хлорфенокси)бензол-сульфонілхлориду (20,5Гг, бвдммол.) в тетрагідрофурані (400мл). Отриману суміш перемішували протягом двох годин при кімнатній температурі, охолоджували на крижаній бані і гасили шляхом додавання 1095 водного розчину сірчаної кислоти (100мл). Після перемішування протягом 30 хвилин, суміш розбавляли водою і екстрагували диетиловим ефіром.
Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі з с отриманням цільової сполуки у вигляді білої твердої речовини (15,9г, 9996).
Приклад 1 о
Гідроксиамід З-екзо-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-8-оксабіцикло!|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти
А) Етиловий ефір 3-(бензгідрилиденаміно)-8-оксабіцикло І3.2.1|октан-3-карбонової кислоти Ге)
До суспензії гідриду натрію (0,41г, 17,1ммол.) в М,М-диметилформаміді (5Омл) при 02С по краплях додавали розчин етилового ефіру М-дифенілметиленгліцину (2,07г, 7,8ммол.) в М,М-диметилформаміді (5Омл). Після со перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі по краплях додавали розчин дитозилату цис-2,5 ї- біс(гідроксиметил)тетрагідрофурану (4,1г, 9,Зммол.) в М,М-диметилформаміді (5Омл). Реакційну суміш поступово нагрівали до 1002С на масляній бані і перемішували при цій температурі протягом ночі. Розчинник упаровували о у вакуумі, і залишок розчиняли у воді і двічі екстрагували диетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти І в) промивали сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували з отриманням коричневого масла, з якого з допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 2095 етилацетат в гексані) було виділено цільова сполука (1,42г, 5196, суміш (3:1) екзо-/-ендо-діастереомерів). «
В) Гідрохлорид етилового ефіру 3-аміно-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти
Двофазну суміш етилового ефіру 3-(бензгідридиденаміно)-8-оксабіцикло|3.2.1 Доктан-З-карбонової кислоти - с (1,4г, З3,Оммол.) у водному ін розчині соляної кислоти (1О0Омл) і в диетиловому ефірі (10Омл) перемішували при и кімнатній температурі протягом ночі. Водний шар концентрували з отриманням цільової сполуки (0,70г, 7890, є» сумішшю (3:1) екзо-/"ендо-діастереомерів) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
С) ЄЕтіловий ефір 3-екзо-І4-(4-фторфенокси)бензол-сульфоніламіно)|-8-оксабіцикло|3.2. Цоктан-З3-карбонової кислоти 1 Розчин гідрохлориду етилового ефіру З-аміно-8-оксабіцикло|3.2.Поктан-З-карбонової кислоти (69Омг, сю 2,9ммол.), 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорида (923мг, 3,2ммол.) і триетиламіну (0,9мл, 6б,5ммол.) в
М,М-діметілформаміді (45мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник вилучали у -і вакуумі і залишок розчиняли в насиченому водному розчині бікарбонату натрію. Після двократної екстракції со 50 метиленхлоридом, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували з отриманням коричневого масла. Цільове сполуки (492мг, 3890) виділяли з допомогою 4) хроматографії на двоокисі кремнію з використанням 195 метанолу в метиленхлориді в якості елюента. р) З-екзо-І4-«-4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)-8-оксабіцикло (|3.2.1|октан-3-карбонова кислота
До розчину етилового ефіру
З-екзо-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)-8-оксабіцикло!|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти (492мг, о 1,09ммол.) в суміші етанолу (1Омл) і води (1Омл) додавали гідроксид натрію (1,5г, Звммол.). Суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом Є днів, охолоджували і підкисляли водним ін розчином ко соляної кислоти. Суміш екстрагували етилацетатом і органічний шар промивали сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували з отриманням цільової сполуки (411мг, 8995) у вигляді коричнюватий піни. 60 Е) Бензілоксиамід З-екзо-І4-(4-фторфенокси)бензол-сульфоніламіно1-8-оксабіцикло|3.2.ПЦоктан-З-карбонової кислоти
До розчину 3-екзо-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти (411мг, О0,98ммол.) і триетиламіну (0,19мл, 1,3бммол.) в М.М-диметилформаміді (ЗОмл) додавали гексафторборат (бензотриазол-1-ілокси)тріс(диметиламіно)фосфонію (474мг, 1,07ммол.). Після перемішування при кімнатній 65 температурі протягом 1 години додавали додаткову кількість триетиламіну (0,22мл, 1,58ммол.) і гідрохлорида
О-бензилгідроксиламіну (187мг, 1,17ммол.). Реакційну суміш перемішували протягом 1 дні при кімнатній температурі, а потім протягом 1 дні при 5020. Після концентрування у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті і послідовно промивали водним 1н розчином соляної кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Цей розчин сушили сульфатом магнію і концентрували з отриманням масла, з якого з допомогою хроматографії (елюент: 5095 етилацетат в гексані) було виділено цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (237мг, 4690).
РЕ) Гідроксиамід /З-екзо-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно1-8-оксабіцикло!|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти
Розчин бензілоксиаміду 70. З-екзо-(4-(4-фторфенокси)бензол-сульфоніламіно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти (237мг,
О,45ммол.) в метанолі (25мл) обробляли 595 паладієм на сульфаті барію (15Омг) і гідрували під тиском в З атмосфери протягом 4 годин в апараті Парралтм. Каталізатор вилучали шляхом пропускання через найлоновий 0,45мкм-фільтр і фільтрат концентрували з утворенням білої піни. Після кристалізації з метиленхлориду отримували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (б2мг, 3295). Другий збір (6б2мг, 3290) був 75 отриманий після кристалізації з суміші етилацетату/гексана.
Т.пл. 138-141С, "Н ЯМР (а5-ДМСО) 5: 10,50 Срир.с., 1Н), 8,56 (шир.с, 1Н), 7,67 (д, 9У-8,7Гц, 2Н), 7,66 (шир. с, 1Н, що перекриваються), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 7,01 (д, 9У-8.5Гц, 2Н), 4,09 (шир. с, 2Н), 2,32 (д, 9-141 Гу, 2Н), 1,68-1,63 (м, 4Н), 1,51-1,48 (м, 2Н). МС: 435 т/е (М-Н). Подальше підтвердження структури і стереохімії проводили за допомогою рентгенівського кристалографічного аналізу монокристалу.
Приклад 2
Гідроксамід З-екзо-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти
А) Диетиловий ефір 8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3,3-дикарбонової кислоти Гідрид натрію (2,28г, 9БбБммол.) додавали порціями до розчину, що перемішується диетилмалонату (15мл, 9УУммол.) в М,М-диметилформаміді (400мл). Отриману суміш перемішували 45 хвилин, протягом яких виділення водню припинялося. Потім по се краплях додавали розчин дитозилату цис-2,5-біс(гідроксиметил)тетрагідрофурану (19,0г, 4Зммол.) в о
М.М-диметилформаміді (40О0мл). Суміш нагрівали на масляній бані протягом ночі при 140 20. Після охолоджування до кімнатної температури, суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину хлориду амонію і концентрували у вакуумі. Маслянистий залишок розчиняли у воді і екстрагували диетиловим ефіром.
Органічний екстракт промивали водою і сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували з. отриманням олії. Після вакуумної перегонки отримували цільову сполуку (7,8г, 7195) у вигляді прозорої олії. со
В) Диетиловий ефір З-екзо-гідроксиметил-8-оксабіцикло-І3.2.1|октан-3-карбонової кислоти 1,2М розчин гідриду диізобутиламонію в толуолі (62,5мл, 7бммол.) по краплях додавали до розчину в. диетилового ефіру 8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3,3-дикарбонової кислоти (7,8г, ЗОммол.) в толуолі (8Омл) при со -4020. Цю суміш залишали нагріватися до 02 при перемішуванні протягом З годин. Потім її охолоджували до -159С, і повільно, перемішуючи при цій же температурі, додавали етанол (8мл). Після перемішування при -159С о протягом 1 години, додавали боргідрид натрію (1,1г, ЗоОммол.). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатної температурі і гасили шляхом додавання по краплях насиченого водного розчину сульфату натрію. Потім додавали етилацетат, і після перемішування протягом 20 хвилин, нерозчинні речовини вилучали шляхом « фільтрації через целіттм, Фільтрат промивали сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували з З 70 отриманням цільової сполуки (5,1г, 8095) у вигляді прозорої олії. с З) З-екзо-гідроксиметил-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонова кислота ; » Гідрат гідроксиду літію (2,5г, 59,5мМмол.) додавали до розчину етилового ефіру
З-екзо-гідроксиметил-8-оксабіцикло-І3.2.1|октан-З-карбонової кислоти (5,1г, 23, 8ммол.) в суміші метанолу (25мл), тетрагідрофурану (25мл) і води (2,5мл). Цю суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником сл 15 протягом ночі, охолоджували і гасили шляхом додавання іонообмінної смоли Амберліту ІК-120 тпм, Після перемішування протягом 20 хвилин, смолу вилучали шляхом фільтрації при промиванні тетрагідрофураном. (95) Після випаровування розчинників і розтирання залишку з диетиловим ефіром отримували цільову сполуку (2,35г, -1 5390) у вигляді білої твердої речовини. р) 3',8-Диоксаспіро|біцикло|3.2.1|октан-3,1 -циклобутан|-2-он ; (ее) Бензолсульфонілхлорид (1,7мл, 13,5ммол.) по краплях додавали до розчину
Ф З-екзо-гідроксиметил-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-З-карбонової кислоти (2,3г, 12,3ммол.), триетиламіну (З3,4мл, 24,7ммол.) і 4-диметиламінопіридина (ЗО0Омг, 2,5ммол.) в метиленхлориді (5Омл) при 02С. Суміш перемішували при 02С протягом 1 години, розбавляли метиленхлоридом і промивали водним ін розчином соляної кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Після сушки сульфатом магнію, розчинник випаровували і отримували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,8г, 90965). (Ф. Е) З-екзо-І4--4-фторфенокси)фенілсульфанілметил)-8-оксабіцикло-І3.2. Цоктан-З-карбонова кислота ко До суспензії гідриду натрію (27Омг, 11,3ммол.) в тетрагідрофурані (2О0мл) при -109С по краплях додавали розчин 4-(4-фторфенокси)тіофенолу (2,2г, 1Оммол.) в тетрагідрофурані (1Омл). Суміш залишали для нагрівання бор до кімнатної температури при перемішуванні протягом 30 хвилин. Після повторного охолоджування до -109С по краплях додавали розчин 3'8-диоксаспіро|біцикло|3.2.1|октан-3,Г-циклобутан|-2-она (1,8г, лЛОммол.) в тетрагідрофурані (2О0мл). Охолоджуючу баню вилучали і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого, суміш гасили водним їн розчином соляної кислоти і двічі екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і сольовим розчином, сушили 65 сульфатом магнію і концентрували з отриманням твердої речовини. Після перекристаллизації з суміші диетилового ефіру/гексану отримували цільову сполуку (1,8г, 4795) у вигляді білої твердої речовини. Після концентрування маточного розчину з подальшою хроматографією на силікагелі (елюент: 295 метанол в хлороформі) отримували додаткову кількість цільової сполуки (50Омг, 13905).
РЕ) Бензілоксиамід З3-екзо-(4-(4-фторфенокси)фенілсульфаніл-метил)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової
Кислоти
До розчину 3-екзо-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфанілметил)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти (1/0г, 2,бммол.) і диізопропілетиламіну (0,бмл, 2, Уммол.) в М,М-диметилформаміді (20мл) додавали гексафторборат (бензотриазол-1-ілокси)тріс(ідиметиламіно)фосфонію (1,2г, 2,7ммол.). Після перемішування протягом 2,5 годин при кімнатній температурі додавали додаткову кількість диізопропілетиламіну (0,8бмл, 7/0 4,Уммол.) і гідрохлориду О-бензилгідроксиламіну (525мг, З,Зммол). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 502. Після концентрування у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті і послідовно промивали водним 1н розчином соляної кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Цей розчин сушили сульфатом магнію і концентрували з отриманням масла, з якого з допомогою хроматографії (елюент: 3095 етилацетат в гексане) було виділено цільову сполуку у вигляді білої піни (405мг, 3290). б) Бензілоксиамід З3-екзо-(4-(4-Фторфенокси)фенілсульфоніл-метил|/|-8-оксабіцикло|3.2. Цоктан-З3-карбонової кислоти
До розчину бензілоксиаміду
З-екзо-І4-(4-фторфенокси)фенілсульфанілметил)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти в метиленхлориді (15мл) додавали тверду 57-8596 метахлорпербензойну кислоту (283мг). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім гасили шляхом додавання насиченого водного розчину бісульфіту натрію. Після розбавлення метиленхлоридом, органічний шар відділялли і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою і сольовим розчином. Потім, органічний шар сушили сульфатом магнію і концентрували з отриманням цільової сполуки у вигляді білої піни (З39Омг, 90965).
Н) Гідроксиамід З-екзо-І4-(4-фторфенокси)||бензолсульфоніл-метил)|-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової с
КИСЛОТИ
Розчин бензілоксиаміду і)
З-екзо-І4-(4-фторфенокси)бензол-сульфонілметил)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти (З39Омг, 0О,74ммол.) в метанолі (20мл) обробляли 595 паладієм на сульфаті барію (195мг) і гідрували під тиском в З атмосфери протягом 3,5 годин в апараті Парратм, Каталізатор вилучали шляхом пропущення через найлоновий Ге) 0,4Ббмкм-фільтр і фільтрат концентрували з утворенням білої піни. Після кристалізації з суміші етилацетату і гексану отримували цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (23Омг, 7190). со
Т.пл.134-1392с. ТЯМР (д6-ДМСО) 5: 8,55 (шир.с, 1Н), 7,76 (д, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 7,30-7,26 (м, 2Н), 7,20-7,16 її (м, 2Н), 7,09 (д, 9У-7,5ГцЦ, 2Н), 4,13 (шир.с, 2Н), 3,40 (з, 2Н), 2,24 (д, 9-14,3ГцЦ, 2Н), 1,78-1,73 (м, 4Н), со 1,57-1,55 (м, 2Н). МС т/е 434 (М-Н). Подальше підтвердження структури і стереохімії проводили за допомогою рентгенівського аналізу монокристалу. ІС о)
Приклад З
Гідроксиамід 3-(4-феноксибензолсульфонілметил)-8-оксабіцикло|3.2. Цоктан-3-карбонової кислоти
Цільову сполуку отримували як описано в Прикладі 2, з використанням 4-феноксифенілтіофенолу на стадії Е. «
ТЯМР (д6-ДМСО) 8: 8,54 (шир.с, 1Н), 7,75 (д, У-8,9Гц, 2Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,23-7,21 (м, МН), 7,11-7,07 (м, 4Н), 4,11 (шир.с, 2Н), 3,38 (шир.с., 2Н), 2,22 (д, 9У-14,3ГцЦ, 2Н), 1,80-1,70 (м, 4Н), 1,60-1,50 о, с (м, 2Н). МС т/е: 416 (М-Н). "» Приклад 4 " Гідроксиамід З-екзо-І(4-фторбіфеніл-4-сульфонілметил)-8-оксабіциклої|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти
Цільову сполуку отримували як описано в Прикладі 2, з використанням 4'-фторбіфеніл-4-тіолу на стадії Е.
ТЯМР (де-ДМСО) 5: 10,60 (шир.с., 1Н), 8,58 (шир.с, 1Н), 7,88-7,85 (м, 4Н), 7,81-7,78 (м, 2Н), 7,36-7,31 і-й (м, 2Н), 4,13 (шир.с, 2Н), 3,47 (з, 2Н), 2,25 (д, 9У-14,5Гц, 2Н), 1,80-1,76 (м, 4Н), 1,60-1,55 (м, 2Н). МС т/е 418 (М-Н).
Га Приклад 5
Гідроксиамід З-екзо-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілметил|)-8-оксабіциклої|3.2. Цоктан-З3-карбонової - кислоти
Го) 50 А) З-екзо-І4--4-хлорфенокси)фенілсульфанілметил)-8-оксабіцикло (|3.2.1|октан-3-карбонова кислота
До суспензії гідриду натрію (18Омг, 7,бммол.) в тетрагідрофурані (5Омл) при кімнатній температурі щи додавали 4-(4-хлорфенокси)тіофенол (2,07г, 6,8ммол.). Суміш залишали для перемішування на 45 хвилин при кімнатній температурі. Потім додавали твердий 3'8-диоксаспіро|біцикло/3.2.1|октан-3,(-циклобутан|-2'-он (1,04г, б,2ммол.), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили водним Ін розчином соляної кислоти і два рази екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти
ГФ) промивали сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували з отриманням твердої речовини.
Внаслідок розтирання з диетиловим ефіром і після фільтрації отримували цільову сполуку у вигляді білої ді твердої речовини (1,47г, 5990).
В) Гідроксиамід 3-Екзо-І4-(4-хлорфенокси)фенілсульфанілметил|)-8-оксабіцикло!|3.2.1|октан-3-карбонової 60 кислоти
До суспензії З-екзо-І4-(4-хлорфенокси)фенілсульфанілметил)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти (147г, 3,6Зммол.) в метиленхлориді (2О0мл) при кімнатній температурі по краплях додавали оксалілхлорид (О,вмл, 9,2ммол.) і М,М-диметилформамід (1 краплю). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після випаровування летючих речовин у вакуумі, залишок розчиняли в метиленхлориді (20мл), бо охолоджували до 02С і по краплях додавали О-триметилсилілгідроксиламін (1,35мл, 11,0ммол.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 годин, охолоджували на крижаній бані і гасили шляхом додавання водного їн розчину соляної кислоти, перемішуючи при 0 оС протягом ще 30 хвилин. Після розбавлення етилацетатом, органічний шар відділяли, промивали водою і сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували з отриманням цільової сполуки у вигляді білої піни (1,52г, 10090).
С) Гідроксиамід /3-Екзо-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніл-метилі|-8-оксабіцикло!|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти
До розчину гідроксиаміду
З-екзо-І4-(4-хлорфенокси)фенілсульфанілметил)-8-оксабіцикло/|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти (1,52г, 70 З,бЗммол.) в суміші води (ЗОмл), метанолу (40мл) і тетрагідрофурану (12мл) додавали Оксонтм (4,2г, 8,6Зммол.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавляли водою і два рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували з отриманням піни, з якою за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: 496 метанол в хлороформі) отримували цільову сполуку (846бмг, 5296).
ТЯМР (ас-ДМСО) 5: 10,58 (шир.с., 1Н), 8,53 (шир.с., 1Н), 7,76 (д, У-8,6Гц, 2Н), 7,46 (д, У-8,6Гц, 2Н), 7,15-7,11 (м, 4Н), 4,11 (шир.с, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 2,22 (д, 9-14,3ГцЦ, 2Н), 1,76-1,71 (м, 4Н), 1,57-1,55 (м, 2Н). МС т/е: 450 (М-Н).
Claims (26)
1. Похідні біциклічних гідроксамових кислот формули: о с Й нОоНМ шк о зо, (Се) со де: 7 представляє СН» або »МА; - В! представляє водень, (С 41-Св)алкіл, (Св-Сід)арил(С1-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(С.-Св)алкіл або групу «о формули: ю о , Й де і сну- Ов « де | | ші с п дорівнює цілому числу від 1 до 6; й 2 представляє водень або (С.-Св)алкіл; "» ОО представляє (Со 3-Св)алкіл, (Св-Сід)арил, (Со-Со)гетероарил, (Св-С10)арилокси(С4-Св)алкіл, (Св-С10)арилокси(Св-Сіо)арил, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарил, (Св-С1о0)арил(С.-Св)алкіл, «Св-Сід)арил(Св-Сіо)арил, (Св-С10)арил(Сь-Со)гетероарил, (Св-Сх0)дарил(Св-Сло)арил(С.-Св)алкіл, ГІ! (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арил(Св-Со)арил, (Св-Со)арил(Св-Со)арил(С2-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкіл, (С2-Со)гетероарил(Св-Сіо)арил, (Со-Со)гетероарил(С»-Со)гетероарил, о (Св-С10)арил(С4-Св)алкокси(С.4-Св)алкіл, (Св-С1о)арил(С--Св)алкокси(Сев-Со)арил, -І (Св-С10)арил(С4-Св)алкокси(Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарилокси(С 1-Св)алкіл, «С2-Со)гетероарилокси(Св-Со)арил, (С2-Со)гетероарилокси(С 2-Со)гетероарил, Со (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(С.4-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(С1-Св)алкокси(Св-Сзо)арил, Ф (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(С»-Со)гетероарил, (Св-С10)арилокси(С4-Св)алкіл(Св-Со)арил, (Св-С10)арилокси(С41-Св)алкіл(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарилокси(С 1-Св)алкіл(Св-Сло)арил або (С2-Со)гетероарилокси(С 1-Св)алкіл(Со-Со)гетероарил; де кожний (Св-Сід)арильний або (Со-Со)гетероарильний фрагмент вказаних /(Себ-С:д)арилу, (Со-Со)гетероарилу, (Св-Сі0)арилокси(С4-Св)алкілу, (Св-Сіо)арилокси(Се8-Сіод)арилу, Ф) (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилу, (Св-С10)арил(С.-Св)алкілу, (Св-Сіо)дарил(Св-Сзо)арилу, По (Се-Сто)арил(С2-Се)гетероарилу, (Се-С1о)арил(Се-Сто)арил(Сі-Св)алкілу, (Св-Сіо)арил(Св-Сто)арил(Сьв-Сіо)арилу, (Св-Сіо)арил(Св-Сто)арил(Со-Се)гетероарилу, 6о 0 «С2-Се)гетероарил(С 1-Св)алкілу, (С2-Со)гетероарил(Св-Со)арилу, (С2-Со)гетероарил(С»-Со)гетероарилу, (Св-С10)арил(С4-Св)алкокси(С.4-Св)алкілу, (Св-Сід)арил(С4-Св)алкокси(Св-Со)арилу, (Св-С10)арил(С4-Св)алкокси(Со-Со)гетероарилу, (Со-Со)гетероарилокси(С 4-Св)алкілу, (С2-Со)гетероарилокси(С 5-Сіод)арилу, (Со-Со)гетероарилокси(С 5-Со)гетероарилу, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(С.-Св)алкілу, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Св-Со)арилу, 65 «С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(С2-Со)гетероарилу, (Св-С10)арилокси(С.-Св)алкіл(Св-Со)арилу, (Св-С10)арилокси(С41-Св)алкіл(Сь-Со)гетероарилу, (С2-Со)гетероарилокси(С 1-Св)алкіл(Св-Сл0)арилу або
(Со-Со)гетероарилокси(С 1-Св)алкіл(Со-Со)гетероарилу необов'язково заміщений на будь-якому кільцевому атомі вуглецю, здатному утворювати додатковий зв'язок, одним або більше замісниками на кільці, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С--Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, перфтор(Сі-Сз)алкілу, перфтор(С4-Сз)алкокси 50 1«Се-Сіо)арилокси; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, що має стереохімію, описану формулою г. о Я Дю. нонм--5, 250 о:
З. Сполука за п. 1, де 7 представляє СН».
4. Сполука за п. 2, де 7 представляє СН».
5. Сполука за п. 1, де 7 представляє "МЕ, а В! представляє групу формули о Я- ов с зв і-«сн, и ок о і де п дорівнює 2.
6. Сполука за п. 2, де 7 представляє "МЕ, а В! представляє групу формули го) (се) и со п. 2 р-(снуд-0-ов Кк і де п дорівнює 2. о
7. Сполука за п. 1, де 7 представляє »МА,а в! представляє водень. ІС о)
8. Сполука за п. 2, де 7 представляє »МА,а в! представляє водень.
9. Сполука за п. 1, де 0 представляє (С 85-Сід)арил, (Со-Со)гетероарилокси(Св-Сід)арил або (Св-Сіо)арилокси(Св-Сід)арил, де кожний арильний або гетероарильний фрагмент вказаних (Св-С:о)арильної, « (Со-Со)гетероарилокси(Св5-Сід)арильної або (Св-Сі0)арилокси(Св-Сіо)арильної груп можливо, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С--Св)алкілу, т с (С1-Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкілу. хз»
10. Сполука за п. 2, де 0 представляє (С 8-Сзо)арил, (С2-Се)гетероарилокси(С в-Сто)арил або (Св-Сіо)арилокси(Св-Сід)арил, де кожний арильний або гетероарильний фрагмент вказаних (Св-С:о)арильної, (Со-Со)гетероарилокси(Св-Сід)арильної або (Сі-Св)арилокси(Се-Сід)арильної груп можливо, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С--Св)алкілу, 1 (С4-Св)алкокси або перфтор(С.-Сз)алкілу. о
11. Сполука за п. З, де (0 представляє (С б6-Сід)арил, (Со-Со)гетероарилокси(Св-Сід)арил або (Св-Сіо)арилокси(Св-Сід)арил, де кожний арильний або гетероарильний фрагмент вказаних (Св-С:о)арильної, - (Со-Со)гетероарилокси(Св5-Сід)арильної або (Св-Сі0)арилокси(Св-Сіо)арильної груп можливо, необов'язково, о 20 заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С--Св)алкілу, (С4-Св)алкокси або перфтор(С.-Сз)алкілу. І)
12. Сполука за п. 5, де (0 представляє (С б6-Сід)арил, (Со-Со)гетероарилокси(Св-Сід)арил або (Св-Сіо)арилокси(Св-Сід)арил, де кожний арильний або гетероарильний фрагмент вказаних (Св-С:о)арильної, (Со-Со)гетероарилокси(Св-Сліо)дарильної або (Св-Сіо)арилокси(Сев-Сіо0)арильної груп можливо, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С--Св)алкілу, Ге! (С4-Св)алкокси або перфтор(С.-Сз)алкілу.
13. Сполука за п. 7, де (0) представляє (С б6-Сід)арил, (Со-Со)гетероарилокси(Св-Сід)арил або де (Св-Сіо)арилокси(Св-Сід)арил, де кожний арильний або гетероарильний фрагмент вказаних (Св-С:о)арильної, (Со-Со)гетероарилокси(Св5-Сід)арильної або (Св-Сі0)арилокси(Св-Сіо)арильної груп можливо, необов'язково, 60 заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (Сі-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси або перфтор(С.-Сз)алкілу.
14. Сполука за п. 8, де (0 представляє (С б6-Сід)арил, (Со-Со)гетероарилокси(Св-Сід)арил або (Св-Сіо)арилокси(Св-Сід)арил, де кожний арильний або гетероарильний фрагмент вказаних (Св-С:о)арильної, (Со-Со)гетероарилокси(Св5-Сід)арильної або (Св-Сі0)арилокси(Св-Сіо)арильної груп можливо, необов'язково, б5 заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (Сі-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси або перфтор(С.-Сз)алкілу.
15. Сполука за п. 1, де О представляє феніл, піридилоксифеніл або феноксифеніл, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С1-Св)алкілу, (С--Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкілу.
16. Сполука за п. 2, де О представляє феніл, піридилоксифеніл або феноксифеніл, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С1-Св)алкілу, (С--Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкілу.
17. Сполука за п. 3, де О представляє феніл, піридилоксифеніл або феноксифеніл, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С1-Св)алкілу, (С--Св)алкокси 70 або перфтор(С1-Сз)алкілу.
18. Сполука за п. 5, де О представляє феніл, піридилоксифеніл або феноксифеніл, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С1-Св)алкілу, (С--Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкілу.
19. Сполука за п. 7, де О представляє феніл, піридилоксифеніл або феноксифеніл, необов'язково заміщені /5 ОДНИМ або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкілу.
20. Сполука за п. 8, де О представляє феніл, піридилоксифеніл або феноксифеніл, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С1-Св)алкілу, (С--Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкілу.
21. Сполука за п. 1, де вказану сполуку вибирають з групи, що складається з: гідроксіаміду З-екзо-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти; гідроксіаміду З-екзо-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілметил|)-8-оксабіциклої|3.2.Цоктан-З3-карбонової кислоти; с гідроксіаміду. 3-(4-феноксибензолсульфонілметил)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти; гідроксіаміду З-екзо-(4-фторбіфеніл-4-сульфонілметил|)|-8-оксабіцикло!|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти і і) гідроксіаміду З-екзо-І(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілметил)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти.
22. Фармацевтична композиція для лікування стану, вибраного з групи, що включає артрити (включаючи Ге зо остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальні захворювання кишечника, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструкцію легенів, хворобу Альцгеймера, токсикоз при трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, со алергічну контактну гіперчутливість, рак, покриття виразками тканин, рестеноз, періодонтоз, булезний ї- епідермоліз, остеопороз, руйнування імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи руйнування атеросклеротичних бляшанок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму аорти о Зв ГОЛОВНОГО мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, шок, ішемію головного мозку, травму ю голови, пошкодження спинного мозку, нейродегенеративні розлади (гострі і хронічні), аутоїмунні порушення, хворобу Гентінгтгона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, болі, церебральну амілоїдну ангіопатію, порушення пам'яті або пізнавальної здатності, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез ока, пошкодження рогівки ока, дегенерацію плями сітчатки ока, аномальне загоєння ран, « ОПІКИ, діабет, пухлинну інвазію, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання рогівки, склерит, СНІД, з с сепсис і септичний шок ссавців, включаючи людину, що містить сполуки формули І в кількості, ефективній для такого лікування, і фармацевтично прийнятний носій. ;»
23. Спосіб лікування стану, вибраного з групи, що включає артрити (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальні захворювання кишечника, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструкцію легенів, хворобу Альцгеймера, токсикоз при трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, алергічну контактну с гіперчутливість, рак, покриття виразками тканин, рестеноз, періодонтоз, булезний епідермоліз, остеопороз, руйнування імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи руйнування атеросклеротичних о бляшанок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму аорти головного мозку), застійну -І серцеву недостатність, інфаркт міокарда, шок, ішемію головного мозку, травму голови, пошкодження спинного 5ор мозку, нейродегенеративні розлади (гострі і хронічні), аутоїмунні порушення, хворобу Гентінгтона, хворобу со Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, болі, церебральну амілоїдну ангіопатію, порушення Ф пам'яті або пізнавальної здатності, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез ока, пошкодження рогівки ока, дегенерацію плями сітчатки ока, аномальне загоєння ран, опіки, діабет, пухлинну інвазію, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання рогівки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок в бсавців, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві сполуки формули І в кількості, ефективній для лікування такого стану. Ф)
24. Фармацевтична композиція для лікування стану, який можна лікувати шляхом інгібування матриксних ка металопротеїназ у ссавців, включаючи людину, що містить сполуку формули І в кількості, ефективній для такого лікування, і фармацевтично прийнятний носій. во
25. Фармацевтична композиція для лікування стану ссавців, включаючи людину, який можна лікувати шляхом інгібування репролізину ссавців, що містить сполуку формули І в кількості, ефективній для такого лікування, і фармацевтично прийнятний носій.
26. Спосіб інгібування матриксних металопротеїназ у ссавця, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості сполуки за п. 1. 65 27. Спосіб інгібування репролізину у ссавця, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості сполуки за п. 1.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с
(8) (Се) со ча со ІС в) ші с з
1 (95) -І о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8130998P | 1998-04-10 | 1998-04-10 | |
PCT/IB1999/000503 WO1999052910A1 (en) | 1998-04-10 | 1999-03-24 | Bicyclic hydroxamic acid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA53786C2 true UA53786C2 (uk) | 2003-02-17 |
Family
ID=22163367
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000105719A UA53786C2 (uk) | 1998-04-10 | 1999-03-24 | Похідні біциклічних гідроксамових кислот, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб інгібування (варіанти) |
Country Status (43)
Families Citing this family (267)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030225150A1 (en) * | 1997-04-21 | 2003-12-04 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
PA8469601A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente |
PA8469301A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos. |
GT199900044A (es) * | 1998-04-10 | 2000-09-14 | Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo. | |
US20040053900A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-03-18 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20020103141A1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-08-01 | Mckearn John P. | Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer |
US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
US20030203956A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-30 | Masterrer Jaime L. | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20030119895A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-26 | Pharmacia Corporation | Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia |
US20030013739A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
JPWO2003045433A1 (ja) * | 2001-11-29 | 2005-04-07 | 日本オルガノン株式会社 | 心機能不全治療薬 |
BR0308162A (pt) | 2002-03-01 | 2004-12-07 | Pfizer | Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso |
PL401637A1 (pl) | 2002-03-13 | 2013-05-27 | Array Biopharma Inc. | N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
PL377713A1 (pl) | 2002-12-19 | 2006-02-06 | Pfizer Inc. | Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu |
AP2114A (en) | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
ATE412655T1 (de) | 2003-08-29 | 2008-11-15 | Pfizer | Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
DE602004028150D1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-08-26 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
DK1786785T3 (da) | 2004-08-26 | 2010-05-31 | Pfizer | Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere |
MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
KR20080019236A (ko) | 2005-05-18 | 2008-03-03 | 어레이 바이오파마 인크. | Mek의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
AU2006292278B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-03-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
ATE483463T1 (de) | 2006-04-18 | 2010-10-15 | Ardea Biosciences Inc | Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer |
JP2010513263A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
JP5491199B2 (ja) | 2007-01-19 | 2014-05-14 | アルデア バイオサイエンシズ,インコーポレイティド | Mekのインヒビター |
WO2008129380A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
CN101945870B (zh) | 2007-12-19 | 2012-10-03 | 健泰科生物技术公司 | 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法 |
CN101945875B (zh) | 2007-12-21 | 2013-04-24 | 健泰科生物技术公司 | 氮杂吲嗪及其使用方法 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
EP3613743B1 (en) | 2008-01-04 | 2022-03-16 | Intellikine, LLC | Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
CA2756690C (en) | 2008-03-28 | 2016-08-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
US8476410B2 (en) | 2008-10-16 | 2013-07-02 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010079443A1 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives |
JP5977522B2 (ja) | 2009-02-05 | 2016-08-24 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
AU2010210986A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-08-25 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors |
EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
CA2756566A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors |
CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
EP2467141B1 (en) | 2009-08-17 | 2018-10-31 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
WO2011047055A2 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Allostem Therapeutics Llc | Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
EA027123B1 (ru) | 2009-11-05 | 2017-06-30 | Ризен Фармасьютикалз С.А. | Ингибиторы киназы pi3k |
JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Cd20抗体およびその使用 |
ES2753748T3 (es) | 2010-02-12 | 2020-04-14 | Pfizer | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona |
EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EP2571878B1 (en) | 2010-05-17 | 2018-10-17 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases |
US8604032B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-12-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
CN103068851B (zh) | 2010-06-16 | 2015-03-11 | 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
US9145407B2 (en) | 2010-07-09 | 2015-09-29 | Pfizer Limited | Sulfonamide compounds |
WO2012052948A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Pfizer Inc. | Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators |
WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TWI674262B (zh) | 2011-01-10 | 2019-10-11 | 美商英菲尼提製藥股份有限公司 | 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 |
US20140037642A1 (en) | 2011-02-02 | 2014-02-06 | Amgen Inc. | Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r |
SG10201601046QA (en) | 2011-02-15 | 2016-03-30 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
DK2699598T3 (en) | 2011-04-19 | 2019-04-23 | Pfizer | COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
CN107337659A (zh) | 2011-05-04 | 2017-11-10 | 理森制药股份公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物 |
EP3415139B8 (en) | 2011-06-14 | 2022-05-18 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine |
AU2012284088B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-10-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20140063605A (ko) | 2011-07-19 | 2014-05-27 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도 |
EP3812387A1 (en) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
CA2847540C (en) | 2011-09-22 | 2016-05-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
AU2012335247A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-05-29 | Pfizer Inc. | Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies |
US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
EP2817004B1 (en) | 2012-02-22 | 2018-04-11 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
AP3908A (en) | 2012-03-30 | 2016-11-24 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2859017B1 (en) | 2012-06-08 | 2019-02-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
KR102182800B1 (ko) | 2012-08-31 | 2020-11-25 | 서트로 바이오파마, 인크. | 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산 |
EP2909181B1 (en) | 2012-10-16 | 2017-08-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
NZ744567A (en) | 2012-11-01 | 2020-03-27 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP2961434A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
TW201524952A (zh) | 2013-03-15 | 2015-07-01 | Araxes Pharma Llc | Kras g12c之共價抑制劑 |
NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
RU2019134551A (ru) | 2013-05-30 | 2019-11-22 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
PT3052096T (pt) | 2013-10-03 | 2018-04-04 | Kura Oncology Inc | Inibidores de erk e métodos de utilização |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
HUE057734T2 (hu) | 2013-10-04 | 2022-06-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk |
JP6559123B2 (ja) | 2013-10-10 | 2019-08-14 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasg12cの阻害剤 |
JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
MX2016014143A (es) | 2014-04-30 | 2017-02-15 | Pfizer | Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo. |
CA2949793C (en) | 2014-06-19 | 2024-02-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
CN106999578B (zh) | 2014-07-31 | 2022-03-04 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途 |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
ES2826443T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-05-18 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C |
WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
JP6621477B2 (ja) | 2014-12-18 | 2019-12-18 | ファイザー・インク | ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにaxl阻害薬としてのそれらの使用 |
TW201702232A (zh) | 2015-04-10 | 2017-01-16 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法 |
CA2982360A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Liansheng Li | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
KR20180018507A (ko) | 2015-04-20 | 2018-02-21 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측 |
WO2016178876A2 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
MX2017014645A (es) | 2015-05-18 | 2018-01-23 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada. |
AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
WO2017024073A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017058805A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058792A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
TW201726656A (zh) | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 包含經取代雜環基團之2-經取代喹唑啉化合物及其使用方法 |
KR20180100125A (ko) | 2015-12-03 | 2018-09-07 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제 |
WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
RS64261B1 (sr) | 2016-03-16 | 2023-07-31 | Kura Oncology Inc | Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe |
BR112018068702A2 (pt) | 2016-03-16 | 2019-01-15 | Kura Oncology Inc | inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso |
WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
JP2019516700A (ja) | 2016-05-12 | 2019-06-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ash1l阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
WO2018064510A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2018068017A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof |
WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
CN110234659A (zh) | 2016-12-19 | 2019-09-13 | 特雷罗药物股份有限公司 | 用于敏感性分析的分析肽和方法 |
MA47107B1 (fr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin |
US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
US20200385364A1 (en) | 2017-01-26 | 2020-12-10 | Araxes Pharma Llc | Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof |
JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ-ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
CN110461872B (zh) | 2017-01-26 | 2023-09-26 | 再鼎医药(上海)有限公司 | Cd47抗原结合单元及其用途 |
EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
EP3630747A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
IL272512B (en) | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
EP3684814A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
JP7424637B2 (ja) | 2017-11-10 | 2024-01-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ash1l分解剤及びそれを用いた治療方法 |
JP7414282B2 (ja) | 2017-12-07 | 2024-01-16 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Nsdファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法 |
BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
US10988485B2 (en) | 2018-05-10 | 2021-04-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
ES2938987T3 (es) | 2018-06-01 | 2023-04-18 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos |
CN112533581A (zh) | 2018-06-07 | 2021-03-19 | 密歇根大学董事会 | Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法 |
US20190375749A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
WO2020028706A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
EP3852811A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-07-28 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
CN113207291A (zh) | 2018-10-24 | 2021-08-03 | 亚瑞克西斯制药公司 | 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
MX2021005924A (es) | 2018-11-29 | 2021-06-30 | Araxes Pharma Llc | Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer. |
CA3119807A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
CA3123871A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
KR20210146288A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置 |
KR20210141621A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-23 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 |
WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
BR112021023277A2 (pt) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas em estado sólido |
JP2022539208A (ja) | 2019-07-03 | 2022-09-07 | スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ非受容体1(tnk1)阻害剤およびその使用 |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
WO2021086833A1 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
AU2020379734A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
CA3185209A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-01-27 | Alyssa WINKLER | Gas41 inhibitors and methods of use thereof |
JP7373664B2 (ja) | 2020-07-15 | 2023-11-02 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
TW202241885A (zh) | 2020-12-22 | 2022-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Sos1抑制劑及其用途 |
KR20230170039A (ko) | 2021-04-13 | 2023-12-18 | 뉴베일런트, 아이엔씨. | Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클 |
KR20240004659A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-11 | 셀진 코포레이션 | 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법 |
IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
TW202309052A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3538117A (en) * | 1968-03-07 | 1970-11-03 | Dow Chemical Co | 2,3,4,4 - tetrahalobicyclo(3,2,1)octa - 2,6-dienes;2,3,4,5 - tetrahalobicyclo(3,2,2)nona-2,6-dienes and i,3,4,4-tetrahalo-8-oxabicyclo(3,2,1)octa - 2,6 - dienes and process for making same |
US4221721A (en) * | 1979-06-27 | 1980-09-09 | International Flavors & Fragrances Inc. | 2-Oxabicyclooctane derivatives, processes for preparing same and organoleptic uses thereof |
US4588821A (en) * | 1984-06-15 | 1986-05-13 | Shell Oil Company | 2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-6-ol ether herbicides |
CA1278577C (en) * | 1985-11-18 | 1991-01-02 | Tatsuo Tsuri | Bicyclic sulfonamide derivatives |
US5204333A (en) * | 1989-01-24 | 1993-04-20 | Larkin John P | Pesticidal compounds |
US5863949A (en) * | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
DK0780386T3 (da) * | 1995-12-20 | 2003-02-03 | Hoffmann La Roche | Matrixmetalloproteaseinhibitorer |
US6077864A (en) * | 1997-01-06 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
-
1999
- 1999-03-19 PA PA19998469401A patent/PA8469401A1/es unknown
- 1999-03-24 KR KR10-2000-7011233A patent/KR100390118B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 ID IDW20002032A patent/ID26089A/id unknown
- 1999-03-24 CA CA002327723A patent/CA2327723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 HU HU0102094A patent/HUP0102094A3/hu unknown
- 1999-03-24 BR BR9909565-3A patent/BR9909565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 CN CN99804959A patent/CN1296488A/zh active Pending
- 1999-03-24 WO PCT/IB1999/000503 patent/WO1999052910A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 SI SI9930378T patent/SI1070069T1/xx unknown
- 1999-03-24 US US09/402,259 patent/US6110964A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 ES ES99907795T patent/ES2201677T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 JP JP2000543467A patent/JP4242069B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 DE DE69909613T patent/DE69909613T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 UA UA2000105719A patent/UA53786C2/uk unknown
- 1999-03-24 PL PL99343522A patent/PL343522A1/xx unknown
- 1999-03-24 AU AU27419/99A patent/AU740664B2/en not_active Ceased
- 1999-03-24 CZ CZ20003738A patent/CZ20003738A3/cs unknown
- 1999-03-24 TR TR2000/02953T patent/TR200002953T2/xx unknown
- 1999-03-24 YU YU57600A patent/YU57600A/sh unknown
- 1999-03-24 EA EA200000920A patent/EA200000920A1/ru unknown
- 1999-03-24 AT AT99907795T patent/ATE245158T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 PT PT99907795T patent/PT1070069E/pt unknown
- 1999-03-24 NZ NZ506805A patent/NZ506805A/en unknown
- 1999-03-24 SK SK1490-2000A patent/SK14902000A3/sk unknown
- 1999-03-24 IL IL13863199A patent/IL138631A0/xx unknown
- 1999-03-24 DK DK99907795T patent/DK1070069T3/da active
- 1999-03-24 EP EP99907795A patent/EP1070069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 PE PE1999000269A patent/PE20000412A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-06 TW TW088105440A patent/TW542839B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 MA MA25529A patent/MA26620A1/fr unknown
- 1999-04-07 TN TNTNSN99055A patent/TNSN99055A1/fr unknown
- 1999-04-07 DZ DZ990059A patent/DZ2758A1/xx active
- 1999-04-08 AP APAP/P/1999/001504A patent/AP1047A/en active
- 1999-04-08 AR ARP990101599A patent/AR017730A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 HN HN1999000045A patent/HN1999000045A/es unknown
- 1999-04-09 ZA ZA9902630A patent/ZA992630B/xx unknown
- 1999-04-09 CO CO99021091A patent/CO5080804A1/es unknown
- 1999-05-05 SA SA99200090A patent/SA99200090A/ar unknown
-
2000
- 2000-09-08 IS IS5618A patent/IS5618A/is unknown
- 2000-10-03 HR HR20000647A patent/HRP20000647A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 OA OA1200000274A patent/OA11497A/en unknown
- 2000-10-09 NO NO20005077A patent/NO20005077L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-07 BG BG104919A patent/BG104919A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA53786C2 (uk) | Похідні біциклічних гідроксамових кислот, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб інгібування (варіанти) | |
UA55526C2 (uk) | Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти | |
DE69917124T2 (de) | Cyclobutyl-Aryloxysulfonylamin-Hydroxamsäurederivate | |
DE69822839T2 (de) | Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren | |
JP3627973B2 (ja) | ジオキソシクロペンチル・ヒドロキサム酸 | |
DE69925840T2 (de) | Tace inhibitoren | |
UA59453C2 (uk) | Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ | |
UA121379C2 (uk) | Проліки піридонамідів, застосовувані як модулятори натрієвих каналів | |
MXPA02001561A (es) | Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas. | |
CN105283457B (zh) | 作为β-分泌酶(BACE)抑制剂的4-氨基-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物 | |
DE60008548T2 (de) | Hydroxamsäurederivate als matrix-metalloproteinase-inhibitoren | |
DE60005818T2 (de) | 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-hydroxamide | |
FR2884820A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10 | |
GB2613900A (en) | Novel compounds and methods of use thereof | |
MXPA00009901A (en) | Bicyclic hydroxamic acid derivatives | |
TW201700474A (zh) | 新的5型磷酸二酯酶抑制劑及其醫藥應用 | |
MXPA99003372A (en) | Derivatives of ciclobutil acid-ariloxiarilsulfonilamino hidroxam |