JP5977522B2 - 新規ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
新規ベンゾジアゼピン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5977522B2 JP5977522B2 JP2011549249A JP2011549249A JP5977522B2 JP 5977522 B2 JP5977522 B2 JP 5977522B2 JP 2011549249 A JP2011549249 A JP 2011549249A JP 2011549249 A JP2011549249 A JP 2011549249A JP 5977522 B2 JP5977522 B2 JP 5977522B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- och
- compound
- carbon atoms
- group
- alkynyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title description 16
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 299
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 222
- -1 t-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 199
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 147
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 128
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 120
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 110
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 105
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 82
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 60
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 57
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 52
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 52
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 44
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 41
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 34
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 33
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 33
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 33
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 30
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 27
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 25
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 25
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 23
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 13
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 11
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 11
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 9
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 6
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910019946 S-S Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910019939 S—S Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 5
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims description 3
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000189662 Calla Species 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 101000934376 Homo sapiens T-cell differentiation antigen CD6 Proteins 0.000 claims 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims 1
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 97
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 60
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 44
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 38
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 31
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 25
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 24
- VGGWNGWXGFWLRK-UHFFFAOYSA-N 8,9-dihydro-1H-[1,3]oxazolo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CC=NNC2=C(OCN3)C3=CC=C21 VGGWNGWXGFWLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 14
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 13
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 13
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 13
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 10
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 10
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 7
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 6
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 6
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N N,N-dimethylformamide-d7 Chemical compound [2H]C(=O)N(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H] ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N 0.000 description 6
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 6
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 5
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 5
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 5
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 5
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 4
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 4
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VIRHXGVHZZUHMD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VIRHXGVHZZUHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N [2-(tert-butylsulfamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1B(O)O TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- KAUPOLAFYURMQR-NSHDSACASA-N 3-o-benzyl 4-o-methyl (4s)-1,3-oxazolidine-3,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1COCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KAUPOLAFYURMQR-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 3
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCBr QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- GEGNYFQOFWUIFG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O GEGNYFQOFWUIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTHHRADLOLKTLD-UHFFFAOYSA-N 4-(benzyloxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VTHHRADLOLKTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000050554 Eph Family Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008815 Eph receptors Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 2
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- XYONNSVDNIRXKZ-UHFFFAOYSA-N S-methyl methanethiosulfonate Chemical compound CSS(C)(=O)=O XYONNSVDNIRXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- FTLFITNFXXERLN-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-5-nitrophenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC(CO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 FTLFITNFXXERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWMLORGQOFONNT-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=C1 YWMLORGQOFONNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- GSKBQNSUPDETCV-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]imidazole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CN1C GSKBQNSUPDETCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEOKAHOXOYKYKS-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CN1C SEOKAHOXOYKYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000009849 vacuum degassing Methods 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WXRYORVYKKISSA-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(5-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzoyl)-2,3-dihydroindole-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C[C@H]2C=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 WXRYORVYKKISSA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- PDBXFVPMVYQICB-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PDBXFVPMVYQICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- XRRRGBIMHQARMF-JTQLQIEISA-N (4s)-3-phenylmethoxycarbonyl-1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1COCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XRRRGBIMHQARMF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N (E)-tomaymycin Chemical class CO[C@H]1NC2=CC(O)=C(OC)C=C2C(=O)N2C\C(=C\C)C[C@@H]12 UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMXDHFPNOATUNS-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6},2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)N=CC=NC2=CC=CC=C12 BMXDHFPNOATUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodopropane Chemical compound ICCCI AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- GZBSJWBQXNCOFP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)N=C1C(O)=O GZBSJWBQXNCOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLAEMFBWAIGRX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1C(O)=O GOLAEMFBWAIGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical class C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical class C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004065 2-pyrrolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- LFTNYDKQZZQIRT-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound C1CCCCN1C1=NNC2=CC=CC=C2C=C1 LFTNYDKQZZQIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004066 3-pyrrolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPNNCQFJFWAIU-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrimido[1,2-c][1,3,5]benzothiadiazepine Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2N=C2N=CC=CN12 SWPNNCQFJFWAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100468589 Arabidopsis thaliana RH30 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031092 C-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 1
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 1
- XHESUIXTQFQTSH-UHFFFAOYSA-N CNC1=NC(=NC(=N1)N)N.C=C.C=C.C=C Chemical compound CNC1=NC(=NC(=N1)N)N.C=C.C=C.C=C XHESUIXTQFQTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 102100031517 Fc receptor-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031511 Fc receptor-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031512 Fc receptor-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036263 Glutamyl-tRNA(Gln) amidotransferase subunit C, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 206010019315 Heart transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000846913 Homo sapiens Fc receptor-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000846911 Homo sapiens Fc receptor-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000846910 Homo sapiens Fc receptor-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001001786 Homo sapiens Glutamyl-tRNA(Gln) amidotransferase subunit C, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000834948 Homo sapiens Tomoregulin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000890887 Homo sapiens Trace amine-associated receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KIWQWJKWBHZMDT-VKHMYHEASA-N L-homocysteine thiolactone Chemical compound N[C@H]1CCSC1=O KIWQWJKWBHZMDT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229940123917 Lipid kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010051604 Lung transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229940123394 Matriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100369076 Mus musculus Tdgf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000095 Neurotrophin-6 Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 108091036333 Rapid DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102400000834 Relaxin A chain Human genes 0.000 description 1
- 101800000074 Relaxin A chain Proteins 0.000 description 1
- 102400000610 Relaxin B chain Human genes 0.000 description 1
- 101710109558 Relaxin B chain Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000001555 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102100026160 Tomoregulin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 102100040114 Trace amine-associated receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- VMKYLARTXWTBPI-UHFFFAOYSA-N copper;dinitrate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VMKYLARTXWTBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- JLYVRXJEQTZZBE-UHFFFAOYSA-N ctk1c6083 Chemical compound NP(N)(N)=S JLYVRXJEQTZZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 108700001680 des-(1-3)- insulin-like growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- DOSDTCPDBPRFHQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CC(C(=O)OC)=C1 DOSDTCPDBPRFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000005414 dithiopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- GHDPOJZBSAMLHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,5]benzothiadiazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2SC2=NC=CN21 GHDPOJZBSAMLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004190 ion pair chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NBLYXSRDFUCJOK-NRFANRHFSA-N methyl (2s)-1-(5-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzoyl)-2,3-dihydroindole-2-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C(=O)OC)C2=CC=CC=C2N1C(=O)C(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC(OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 NBLYXSRDFUCJOK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- URORFKDEPJFPOV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)CC2=C1 URORFKDEPJFPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKIZCQRTPAOSH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCCCN FAKIZCQRTPAOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCBr RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHNOTGTYWODPH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-b][1,2,5]benzothiadiazepine Chemical compound N1=CC2=CC=CN2SC2=CC=CC=C21 RYHNOTGTYWODPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWKBSOBDURVJZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-b][1,2,5]benzothiadiazepine 10,10-dioxide Chemical compound N1=CC2=CC=CN2S(=O)(=O)C2=CC=CC=C21 FPWKBSOBDURVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFOHPTVCEBWEEQ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,4]benzodiazepine Chemical class N1=CC=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 IFOHPTVCEBWEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 229940066765 systemic antihistamines substituted ethylene diamines Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 108010042974 transforming growth factor beta4 Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N tyrphostin AG 1478 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、 R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH (B=ホウ素), SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記に示すように同じ定義を有し;さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記の同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;
Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択される、
化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体。
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよい;
WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、Rと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;
R6はOR、SR、またはNRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、R6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2であり;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)である;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能に連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOORで示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ独立にH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環を有する3〜10員複素環から選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、
R6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは上記と同じ定義を有し;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは上記と同じ定義を有し;
Z’はCH2または(CH2)nであり、ここでnは2、3または4で、
X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2とはならず;
AとA’は同じ、または異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRおよびR’は上記と同じ定義を有し、R15はRと同じ定義を有し、
DおよびD’は同じ、または異なり、H、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12のいずれか1つで置換されてもよく、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ、
またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)であり、
Lは任意選択のフェニル基または置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じであり;
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1より多くは持たないという条件が前提となる。
本明細書で使われる「直鎖または分岐アルキル」は、1〜20炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。アルキルの例には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる。メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、−CH2CH(CH3)2、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチル3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル)、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2、3−ジメチル−2−ブチル、3、3−ジメチル−2−ブチル、1−ヘプチル、1−オクチル、等。
(i)抗エストロゲン薬や選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)のようなホルモンの腫瘍に対する作用を調節または阻害する抗ホルモン剤で、例えば、タモキシフェン(ノルバデックス(登録商標):クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロレプタン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびフェアストン(登録商標)(クエン酸トレミフェン)が含まれる;
(ii)副腎でのエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(メゲストロールアセタート)、アロマシン(登録商標)(エキセメスタン;ファイザー)、フォルメスタニー、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、フェマーラ(登録商標)(レトロゾール;ノバルティス)、およびアリミデックス(登録商標)(アナストロゾール;アストラゼネカ);
(iii)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン等の抗アンドロゲン薬;ならびにトロキサシタビン(1、3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似物質);
(iv)タンパク質キナーゼ阻害剤;
(v)脂質キナーゼ阻害剤;
(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関係する信号伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの、例えば、PKC−alpha、RalfおよびH−Ras;
(vii)VEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))およびHER2発現阻害剤等のリボザイム;
(viii)遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えば、アロベクチン(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)、およびVAXID(登録商標);プロリュウキン(登録商標)rIL−2;LURTOTECAN(登録商標)等のトポイソメラーゼ1阻害剤;アバレリックス(登録商標)rmRH;
(ix)ベバシズマブ(アバスチン(登録商標)、ジェネンテック)等の抗血管新生薬;および
(x)上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
他の抗血管新生薬には、MMP−2(マトリックスメタロプロテアーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックスメタロプロテアーゼ9)阻害剤、COX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤、およびVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。本発明の化合物/組成物と組み合わせて使うことができるこの有用なメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, U.S.Pat. No. 5,863,949, U.S.Pat. No. 5,861,510,およびEP 780,386,に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例には、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO 01/32651の中の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171; WO 00/47212中の実施例240)、バタラニブ(PTK787; WO 98/35985)およびSU11248(スニチニブ; WO 01/60814),およびPCT Publication Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856,およびWO 98/13354に開示されているような化合物)が含まれる。
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOORで示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸SO3、重亜硫酸OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、 R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH (B=ホウ素)、SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記と同じ定義を有し;さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;
Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択される、
化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体。
ただし、当該化合物は共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1より多くは持たないという条件が前提となる。
WはC=O、CH2、またはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、はそれぞれHであり;独立にR1、R2、R3およびR4のいずれか1つが細胞結合剤に共有結合により結合可能とする連結基であってもよく;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、HまたはRに対する上記と同じ定義を有するか、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、RとR’は上に示すのと同じ定義を有し;
R6はOCH3であり;
Zは(CH2)n,(nは1または2)、NH、NCH3またはSから選択される、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
独立に窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよい;
WはC=O、C=S、CH2、BH、 SOまたはSO2であり;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、Hであるか、またはRと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく;
R6はOR、SR、またはNRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、R6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2であり;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)である;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
ただし、当該化合物は共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
WはC=O、CH2、またはSO2であり;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、HまたはRに対するのと同じ上記の定義を有するか、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;
R6はOCH3であり;
X’はCH2、またはC=Oから選択され;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’は(CH2)n(nは1または2)であるが、
X’、Y’およびZ’の全てが同時にはCH2とはならないということを条件する;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOORで示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸ーOSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は前述と同じ定義を有し、
R6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは前述と同じ定義を有し;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは前述と同じ定義を有し;
Z’はCH2または(CH2)nであり、ここでnは2、3または4であって、
X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2とはならず、
AとA’は同じ、または異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRおよびR’は前述と同じ定義を有し、R15はRと同じ定義を有し、
DおよびD’は同じ、または異なり、H、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は前述と同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lは任意選択のフェニル基または置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じであり;
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
Yは−OR、NR’R’’、亜硫酸―SO3、または重亜硫酸―OSO3から選択され、ここでRはH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、6〜10炭素原子を有するアリール、3〜10炭素原子を有する複素環から選択され;
WはC=O、CH2、またはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、NO2または共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基からそれぞれ独立に選択され;
R6はOR18で、ここでR18はRと同じ定義を有し;
Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
X’はCH2、またはC=Oから選択され;
Y’はO、NR、またはSで、ここでRは上で定義の通りであり;
Z’はCH2または(CH2)2であり;
AおよびA’はそれぞれOであり;
DおよびD’は同じ、または異なり、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから独立に選択され、
Lは任意選択のフェニル基または置換されてもよい3〜10炭素原子を有する複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
YはOH、−ORで示されるエーテル、NR’R’’、亜硫酸―SO3、または重亜硫酸―OSO3から選択され、ここでR、R’およびR’’は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;
R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はH、NRCOR’またはNO2であり;
R6はORであり、ここでRは前述と同じ定義を有し、
ZはCH2またはNRで、ここでRは前述と同じ定義を有し、
AはOまたはNR15であり;
Lは(CH2)nnで、ここでnnは0または1〜5の整数、または置換または未置換の2〜4炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルであり、また、置換基はハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR15の定義は上述と同じであり;
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;
L’、L’’またはL”’のうちの1つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基でその他はHであり;好ましくは、L’は連結基であり;GはCHまたはNである化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
YはOH、−ORで示されるエーテル、亜硫酸―SO3、または重亜硫酸―OSO3から選択され、ここでR、は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;
nnは0または1〜5の整数であり;
R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はH、NRCOR’またはNO2であり;
L’、L’’またはL”’のうちの1つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、L’、L’’またはL”’の1つが連結基の場合は、その他はHである(例えば、L’がリンカーの場合、L’’およびL”’はHである)ことを条件とし;
GはCHまたはNである化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
−OH、
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−SH、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NH2、
−NR28(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(イミダゾール)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
(CR20R21)m(イミダゾロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
ここで、
m、n、p、q、m’、n’、p’、q’、q’’、は1〜10の整数で、0であってもよく;
t、m”、n”および p”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n、であり、R37はチオール保護基であってもよく、
またはt=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド結合形成を促進し;
Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R28はHまたはアルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子の直鎖または分岐アルキルであり;
R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電官能基で、他はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルであってもよい。
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q
(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q
(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
ここで、
m、n、p、q、m’、n’、t’、は1〜10の整数であり、または0であってもよく;
t、m”、n”およびp”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n、であり、R37はチオール保護基であってもよく、
t=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド結合形成を促進し;
Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子のアルキルであり;
R33はHまたは1〜12炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(OCH2CH2)n、またはR33は−COR34、−CSR34、−SOR34、または−SO2R34であり、ここでR34はHまたは1〜20炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニル、またはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位-(OCH2CH2)n、であり;さらに、
R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電機能基で、他はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルであってもよい。
インドリノベンゾジアゼピン化合物8を例にして、本発明の代表的モノマー化合物の調整法を図1に示す。市販品として入手可能なインドリン−2−カルボン酸1から出発して、メタノール中で塩化チオニルと反応させて、そのメチルエステル2を定量収率で調製した。メチルインドリン−2−カルボキシラート2を酸塩化物4、または直接酸3とカップリングさせ、アミド5を得、これをさらにジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)で還元してアルデヒド6を得た。式5のニトロ機能基を対応するアミノ基に還元する多くの方法があるが、本実施例では、酸性条件下でメタノールによる追加処理後、ナトリウムジチオニット使ってアルデヒド6を閉環化合物7にうまく転換した。ベンジル保護基を除去してモノマー8を得た。
a)式(1)の化合物と式(2)の化合物をカップリングさせ、式(3)の化合物を得るステップ;
b)式(3)の化合物を式(4)のアルデヒドに転換するステップ;および
c)式(4)の化合物を式(I)の化合物に転換するステップ、
を含み、
a)式(1)の化合物と式(5)の化合物をカップリングさせ、式(6)の化合物を得るステップ;
b)式(6)の化合物を式(7)のアルデヒドに転換するステップ;および
c)式(7)の化合物を式(II)の化合物に転換するステップ、
を含み、
a)式(1)の化合物と式(8)の化合物をカップリングさせ、式(9)の化合物を得るステップ;
b)式(9)の化合物を式(10)のアルデヒドに転換するステップ;および
c)式(10)の化合物を式(III)の化合物に転換するステップ、
を含み、
式(11)の化合物、式(11)’の化合物および式(12)の化合物をカップリングさせ式(IV)の化合物を得るステップを含み、
a)式(15)の化合物を式(16)の化合物に変換するステップ;および
b)式(16)の化合物を式(IV)の化合物に変換するステップ、
を含み、
式(13)の化合物、式(13)’の化合物および式(12)の化合物をカップリングさせ、式(V)の化合物を得るステップを含み、
a)式(17)の化合物を式(18)のアルデヒドに変換するステップ;および
b)式(18)の化合物を式(V)の化合物に変換するステップ、
を含み、
式(14)の化合物、式(14)’の化合物および式(12)の化合物をカップリングさせ、式(VI)の化合物を得るステップを含み、
a)式(19)の化合物を式(20)のアルデヒドに変換するステップ;および
b)式(20)の化合物を式(VI)の化合物に変換するステップ、
を含み、
本発明の細胞毒性化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、その二量体またはその複合体のインビトロ細胞毒性は、種々癌性細胞株の増殖を抑制能力に関してインビトロで評価可能である(図31、32中の表1、2)。例えば、ヒト乳癌株SK−Br−3、またはヒト表皮癌細胞株KBをこれら新化合物の細胞毒性を評価するために使用可能である。評価される細胞をその化合物に72時間曝し、既知の方法による直接アッセイで細胞生存率を測定する。次にアッセイ結果からIC50値を計算することができる。
本発明の化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、その二量体またはその複合体の、治療薬としての有効性は、適切な細胞結合剤の注意深い選択により決まる。細胞結合剤は既知の、あるいは新たに登場してきたどの種類のものでもよく、ペプチドおよび非ペプチドが含まれる。通常、これらは抗体(特にモノクローナル抗体)、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン、栄養素輸送分子(トランスフェリン等)、または他の任意の細胞結合分子または物質であってもよい。
ポリクローナル抗体;
モノクローナル抗体;
抗体断片、例えばFab、Fab’、およびF(ab’)2、Fv(Parham, J. Immunol. 131:2895-2902 (1983); Spring et al. J. Immunol. 113:470-478 (1974); Nisonoff et al. Arch. Biochem. Biophys. 89:230-244 (1960));
インターフェロン(例えば、α、β、γ);
リンホカイン、例えば、IL−2、IL−3、IL−4、IL−6;
ホルモン、例えば、インシュリン、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)、アンドロゲンやエストロゲン等のステロイドホルモン;
増殖因子およびコロニー刺激因子、例えば、EGF、TGF−alpha、FGF、VEGF、G−CSF、M−CSFandGM−CSF(Burgess, Immunology Today5:155-158 (1984));
トランスフェリン(O’Keefe et al. J. Biol. Chem. 260:932-937 (1985));および
ビタミン、例えば、葉酸。
を移植片拒絶の予防、移植片対宿主病の治療と予防、および急性T細胞白血病の治療に使用できる。メラニン形成細胞に結合するMSHをメラノーマの治療に使用できる。葉酸を卵巣や他の腫瘍で発現した葉酸受容体を標的として使用できる。上皮増殖因子を肺や頭頸部、等の扁平上皮癌を標的に使用可能である。ソマトスタチンを神経芽細胞腫や他の腫瘍型を標的に使用可能である。
本発明は、また、この複合体は、種々のリンカー経由で1つまたは複数の細胞毒性化合物に結合した細胞結合剤を含む細胞毒性化合物−細胞結合剤複合体を提供し、このリンカーには、限定されるものではないが、ジスルフィドリンカー、チオエーテルリンカー、アミド結合リンカー、ペプチダーゼ不安定リンカー、酸不安定リンカー、エステラーゼ不安定リンカーが含まれる。本発明の代表的細胞毒性複合体は、抗体/細胞毒性化合物、抗体断片/細胞毒性化合物、上皮増殖因子(EGF)/細胞毒性化合物、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)/細胞毒性化合物、甲状腺刺激ホルモン(TSH)/細胞毒性化合物、ソマトスタチン/細胞毒性化合物、葉酸/細胞毒性化合物、エストロゲン/細胞毒性化合物、エストロゲン類似物質/細胞毒性化合物、アンドロゲン/細胞毒性化合物、アンドロゲン類似物質/細胞毒性化合物、である。
本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、またはその複合体、(および/またはその溶媒和物、その水和物、および/またはその塩)および担体(薬学的に許容可能な担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。また、本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、またはその複合体、(および/またはその溶媒和物、水和物、および/またはその塩)および担体(薬学的に許容可能な担体)を含み、さらに第2の治療薬を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。本発明の組成物は、異常細胞増殖の阻害、または哺乳動物(例えば、ヒト)の増殖性障害の治療に有用である。本発明の組成物は、また、哺乳動物 (例えば、ヒト)のうつ病、 不安症、ストレス、恐怖症、パニック、不快気分、精神障害、疼痛、および炎症性疾患の治療にも有用である。
(1)ダルベッコ緩衝化生理食塩水、pH約7.4で、1mg/ml〜25mg/mlヒト血清アルブミンを含むものまたは含まないもの、(2)0.9%生理食塩水(0.9%w/vNaCl)、および(3)5%(w/v)デキストロース。さらに抗酸化剤、例えばトリプタミン、および安定剤、例えばTween20、を含んでもよい。
各種悪性腫瘍、例えば、肺、乳房、結腸、腎臓、膵臓、卵巣、リンパ器官の癌;自己免疫疾患、例えば、全身紅斑性、関節リウマチ、および多発性硬化症;移植片拒絶、例えば、腎移植拒絶反応、肝移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、および骨髄移植拒絶反応;移植片対宿主病;ウイルス感染、例えば、CMV感染、HIV感染、AIDS、等;および寄生虫病、例えば、ジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症、および当業者なら分かる他の病状。
総合索引
メーカーによる索引
製品索引(会社の薬名または商標薬名による索引)
カテゴリー索引
一般/化学索引(非商標共通薬名索引)
薬物のカラーイメージ
FDAラベリングに従った製品情報
化学情報
機能/作用
適応症と禁忌
臨床試験、副作用、警告
細胞毒性薬の分野の当業者なら、生成化合物が出発物質の特異性および/または活性を依然として保持するように本明細書に記載される各細胞毒性薬を改変することが可能であることを容易に理解するであろう。また、当業者なら、これらの化合物の多くは、本明細書に記載された細胞毒性薬の代わりに使用可能であることを理解するであろう。従って、本発明の細胞毒性薬は本明細書に記載の化合物の類似物質および誘導体を含む。
(2S)−1−[5−メトキシ−2−ニトロ−4−(フェニルメトキシ)−ベンゾイル]−2−インドリンカルボン酸メチルエステル5:
(s)−(−)−3−(ベンジルオキシカルボニル)−4−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル10:
二量体 15 (IGN−09):
二量体18(IGN−01):
二量体19(IGN−02):
トリオール21:
化合物41:
化合物47:
化合物50:
化合物123:
IGN−03NHSエステル(化合物43)とIGN−07NHSエステル(化合物46)保存液の調製:
903.93g/モル(IGN−03NHSエステル)または902.95(IGN−07NHSエステル)の分子量を基準にジメチルアセトアミド(DMA)に溶解して0.006M保存溶液として、IGN−03NHSエステルおよびIGN−07NHSエステルの溶液を新しく作成する。保存溶液は、330nm(ε330nm=15、231M−1cm−1)で測定される参照吸光係数を使って分光光度的に評価される。
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
huN901−IGN−07複合体の調製:
IGN誘導体に複合体化する対象としてCD56抗原に結合するhuN901抗体を選択した。0.05M N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)および2mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含むpH8水性バッファー中の3mg/mL濃度のhuN901抗体溶液をジメチルアセトアミド(DMA)中の20倍モル過剰溶液のIGN−07NHSエステルで処理し、バッファー中のDMA最終濃度を10%v/vとした。この反応混合物を室温で120分攪拌し、SephadexG25ゲル濾過カラム(HiPrep(登録商標)26/10脱塩カラムGE#17−5087−01)に注入した。このカラムは、前もって0.01Mクエン酸ナトリウム、0.135M塩化ナトリウム、を含むpH5.5水性バッファー中で平衡にしてある。産物を得るため画分を含む複合化抗体を集め、プールした。プール試料を同じ溶出バッファー(0.01Mクエン酸ナトリウム、0.135M塩化ナトリウム;pH5.5)に対して一晩透析しさらに産物を精製した。
975.14g/モルの分子量を基準にジメチルアセトアミド(DMA)に溶解して0.004M保存溶液として、IGN−10の溶液を新しく作成した。保存溶液は、330nm(ε330nm=15、500M−1cm−1)で測定される参照吸光係数を使って分光光度的に評価された。
muB38.1−IGN−10複合体の調製:
ジスルフィド結合によりIGN誘導体に複合体化する対象としてEpCAM抗原に結合するmuB38.1抗体を選択した。リン酸塩緩衝化した生理食塩水(PBS)(pH7.4)を含む水性バッファ−中の2.5mg/mL濃度のmuB38.1抗体溶液を、120モル過剰のl−ホモシステインチオラクトンで37℃にて12時間処理した。この反応混合物をSephadex G25ゲル濾過カラム(HiPrep(登録商標)26/10脱塩カラムGE#17−5087−01)に注入した。このカラムは、前もってPBS:pH7.4で平衡化してあった。抗体を含む画分を集め、プールし、エルマンアッセイを使って反応性チオール含量をアッセイした。修飾した抗体を遊離チオール当たり4倍モル過剰のIGN−10(DMA中の)と処理して室温で8時間反応させた。反応混合物をSephadex G25ゲル濾過カラム(HiPrep(登録商標)26/10脱塩カラムGE#17−5087−01)に注入した。このカラムは、前もって0.01Mクエン酸ナトリウム、0.135M塩化ナトリウム、を含むpH5.5水性バッファー中で平衡にしてある。産物を得るため画分を含む複合化抗体を集め、プールした。プール試料を同じ溶出バッファー(0.01Mクエン酸ナトリウム、0.135M塩化ナトリウム;pH5.5)に対して一晩透析しさらに産物を精製した。IGN−10(ε330nm=15、500M−1cm−1およびε280nm=26、864M−1cm−1)とmuB38.1抗体(ε280nm=215、525M−1cm−1)に対して測定された吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。抗体1分子当たり平均0.7のIGN分子が結合した。
二本鎖DNA(dsDNA)に対するIGN二量体の結合およびアルキル化測定のためのDNAプローブアッセイ:
反応条件:100mM TRIS、1mM EDTA(pH8)中のdsDNA(25μM最終濃度)を3.7モル当量のIGN−01(化合物18)、IGN−02(化合物19)、またはIGN−09(化合物15)(アセトニトリルに溶解:最終アセトニトリル濃度は2容量%未満)と混合した。この反応物を15℃(dsDNAのTM以下)でインキュベートし、10μl分割量を種々の混合時間点で逆相HPLCに注入した。
HPLC条件:Waters Xbridge C82.1x50mmカラム、バッファーA:水中100mM ヘキサフルオロイソプロパノール、16.3mM トリエチルアミン、バッファーB:メタノール;98%A→100%B(32分)、0.25ml/分流量、60℃カラム加熱、260nm検出。プローブDNAピークと生成IGN/DNA付加物ピークに対する曲線下面積(AUC)はインキュベーション時間各時点での%架橋を測定するため用いられる。
DNAアニーリング:ペルチエサーマルサイクラー(PTC−200、MJ Research)を使って一本鎖DNA(Invitrogen)をアニールしdsDNAを調製した。1mM DNAを100mM TRIS、1mM EDTA(pH8)に入れ80℃に加熱し、次に15℃毎に90分かけて徐々に4℃に冷却した。生成したdsDNAをアッセイに使用するまで4℃に保持した。対照実験でIGN−01、IGN−02、およびIGN−09は一本鎖DNA(ssDNA)と共有結合付加物を形成しなかった。
無水ジクロロメタン(30mL)中の2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタノール(1.64g、10mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(2.53g、25mmol)、トシルクロリド(3.81g、20mmol)およびDMAP(0.061g、0.5mmol)を室温で順次添加した。この混合物を一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈して後処理をし、濾過してトリエチルアミン塩酸固形物を除去した。この固形物を酢酸エチルで洗浄し濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し濾過し余分の沈殿物を除去した。濾液を濃縮して、粗製物の液体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し油として化合物249a(3.16g、収率=99%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ7.81(d、J=8.0Hz、2H)、7.35(d、J=8.0Hz、2H)、4.17(t、J=3.2Hz、2H)、3.70(t、J=4.8Hz、2H)、3.64−3.60(m、6H)、3.54(t、J=4.8Hz、2H)、3.38(s、3H)、2.46(s、3H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ144.7、133.0、129.8、127.9、71.9、70.7、70.52、70.50、69.2、68.6、59.0、21.6;MS(m/z):実測値341.1(M+Na)+。
無水DMF(9mL)中のトシラート249a(1.85g、5.81mmol)およびアニリン化合物26(1.78g、11.6mmol)の混合物に、無水炭酸カリウム(1.61g、11.6mmol)を添加した。この混合物を85℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。この溶液を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトで濾過し、固形分をジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、再度濾過して余分の固形分を除去した。濾液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して淡黄色油として化合物249b(835mg、収率=48%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.60(s、1H)、6.47(s、2H)、4.48(s、4H)、4.31(bs、1H)、3.66−3.59(m、8H)、3.55−3.52(m、2H)、3.36(s、3H)、3.24(t、J=4.8Hz、2H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ148.5、142.4、114.6、110.7、71.8、70.4、70.3、70.1、69.4、64.9、58.9、43.5;MS(m/z):実測値322.2(M+Na)+。
無水アセトニトリル(5mL)中の化合物249b(319mg、1.07mmol)およびメチル4−ブロモブチラート(248mg、1.37mmol)に、無水炭酸カリウム(177mg、1.28mmol)を添加した。この混合物を攪拌し、還流し一晩加熱した(86℃油浴)。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこの混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して無色油として化合物249c(IGN−14リンカー)(246mg、収率=58%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.69(s、2H)、6.66(s、1H)、4.64(s、4H)、3.71(s、3H)、3.64−3.62(m、8H)、3.57−3.54(m、4H)、3.40−3.38(m、5H)、2.38(t、J=7.2Hz、2H)、1.93(p、J=7.2Hz、2H);MS(m/z):実測値422.3(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(3mL)中の化合物249c(120mg、0.3mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(146μl、1.05mmol)を添加した。この混合物を−10℃に冷却しメタンスルホニルクロリド(70μl、0.9mmol)を15分かけてゆっくり添加した。−10℃〜−5℃の温度で60分間攪拌し、氷/水を添加し反応を止めた。これを酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、、高真空にして無色油としてメシラートを得た。このメシラートを酢酸エチルと一緒に10mLの丸底フラスコに移し、蒸発させ濃縮、高真空にした。化合物8(221mg、0.75mmol)を添加し、続けて無水DMF(2mL)および無水炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製し淡黄色固体の化合物249d(IGN−14−OMe)(98mg、収率=34%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ8.29(d、J=8.0Hz、2H)、7.86(d、J=4.4Hz、2H)、7.58(s、2H)、7.31−7.26(m、4H)、7.12(t、J=8.0Hz、2H)、6.88(s、2H)、6.83(s、1H)、6.76(s、2H)、5.18(dd、J1=23.2Hz、J2=12.4Hz、4H)、4.49(dt、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、2H)、3.99(s、6H)、3.73−3.52(m、19H)、3.40−3.37(m、5H)、2.35(t、J=7.2Hz、2H)、1.90(p、J=7.2Hz、2H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ173.7、164.9、163.2、151.1、148.5、148.4、142.1、140.2、137.8、129.7、128.2、124.9、120.7、117.0、113.8、112.0、111.4、110.4、72.0、71.3、70.7、70.6、68.6、59.1、56.3、55.0、51.7、50.7、32.7、31.3、22.4;MS(m/z):実測値974.6(M+Na)+、992.7(M+H2O+Na)+、1010.7(M+2H2O+Na)+、950.3(M-H)−、1022.3(M+4H2O-H)−。
無水1、2ジクロロエタン(2mL)中の化合物249d(105mg、0.11mmol)の溶液にトリメチルスズヒドロキシド(299mg、1.65mmol)を添加した。この混合物を80℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却しジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと5%塩酸(約1mL)の混合溶液で、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通しジクロロメタン/メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し、高真空にして黄色固体の酸249e(102mg、収率=99%)を得た。MS(m/z):実測値936.1(M−H)−、960.3(M+Na)+。次いで化合物249eを無水ジクロロメタン(1mL)溶解した。次に、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、37.5mg、0.326mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、62.5mg、0.326mmol)を順次添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈してブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、濃縮して残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製した。生成物画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮、高真空にして淡黄色固体の化合物249f(IGN−14−NHS)(57.8mg、収率=51%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ8.28(d、J=7.6Hz、2H)、7.86(d、J=4.4Hz、2H)、7.58(s、2H)、7.31−7.27(m、4H)、7.12(t、J=7.6Hz、2H)、6.87(s、2H)、6.81(s、1H)、6.74(s、2H)、5.23(dd、J1=26.4Hz、J2=12.4Hz、4H)、4.49(dt、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、2H)、4.00(s、6H)、3.73−3.47(m、18H)、3.37(s、3H)、2.79−2.74(m、4H)、2.59(t、J=7.2Hz、2H)、1.97(p、J=7.2Hz、2H);MS(m/z):実測値1057.4(M+Na)+。
無水エタノール(1.0mL)および無水ジクロロメタン(0.5mL)中の化合物34(111mg、0.135mmol)の攪拌溶液に、ナトリウムボロヒドリド(1.0mg、0.027mmol)を0℃で添加した。30分後、氷/水浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止し、ジクロロメタンで希釈し混合物を分離させ、有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。溶媒を減圧下除去し残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製し白色固体の化合物250a(IGN−16−OMe、6.6mg)および250b(8.0mg)を得た。250a:MS(m/z)、実測値845.3(M+Na)+、863.3(M+H2O+Na)+.250b:1H NMR(400Hz、CDCl3)、δ8.34(d、J=8.0Hz、2H)、7.49(s、2H)、7.27−7.03(m、6H)、6.89−6.87(m、3H)、6.05(s、2H)、4.96(dd、J1=20.8Hz、J2=12.8Hz、4H)、4.40−4.34(m、2H)、3.94−3.91(m、2H)、3.87(s、6H)、3.67(s、3H)、3.53−3.42(m、6H)、2.78(dd、J1=16.8Hz、J2=4.0Hz、2H)、2.38−2.37(m、2H)、1.79−1.77(m、4H);MS(m/z)、実測値847.3(M+Na)+。
酢酸エチル(10mL)中の化合物5(840mg、1.82mmol)の攪拌溶液に、パラジウム炭素(10%、193mg、0.182mmol)を添加した。フラスコを短時間真空にしバルーンで水素と置換した。この混合物を一晩水素化し、セライトで濾過した。固形分をメタノールで洗浄し、濾液を5%塩酸(0.1mL)で処理した。この溶液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し白色固体の化合物251a(512mg、yield=91%)を得た。1HNMR(400Hz、CDCl3)、δ8.21(d、J=8.0Hz、1H)、8.09(bs、NH)、7.53(s、1H)、7.31−7.25(m、2H)、7.12(t、J=7.6Hz、1H)、6.61(s、1H)、6.22(bs、1H)、4.73(dd、J1=10.4Hz、J2=2.8Hz、1H)、4.07(dd、J1=16.4Hz、J2=2.4Hz、1H)、3.98(s、3H)、3.34(dd、J1=16.4Hz、J2=10.4Hz、1H);MS(m/z)、実測値333.1(M+Na)+、308.9(M−H)−。
無水DMF(1.5mL)中の化合物38(0.165mmol、実施例6に記載の方法に従い化合物30から調製)および251a(128mg、0.413mmol)の溶液に、無水炭酸カリウム(114mg、0.825mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈してブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウム上で乾燥した。これを濾過し、濃縮し、残渣の一部を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製して1.9mgの白色固体の化合物251bを得た。残りを分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、12:1)で精製し36.8mgの白色固体生成物を得た。合計38.7mgの化合物251b(IGN−17−OMe)を単離した(収率=28%)。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ8.61(s、2H)、8.15(d、J=8.0Hz、2H)、7.48(s、2H)、7.25(d、J=7.6Hz、2H)、7.20(t、J=7.6Hz、2H)、7.07(t、J=7.6Hz、2H)、6.73(s、1H)、6.69(s、2H)、6.58(s、2H)、5.02(dd、J1=17.6Hz、J2=13.2Hz、4H)、4.66(dd、J1=10.4Hz、J2=2.8Hz、2H)、4.00(dd、J1=16.4Hz、J2=2.4Hz、2H)、3.90(s、6H)、3.68(s、3H)、3.39−3.23(m、4H)、2.89(s、3H)、2.44−2.30(m、2H)、1.91−1.92(m、2H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ174.5、169.1、164.2、151.6、149.6、146.9、141.2、137.3、130.6、129.4、127.5、124.9、124.8、119.6、117.1、114.2、112.5、110.9、106.0、71.4、58.0、56.2、51.9、51.7、38.3、31.1、28.2、21.8;MS(m/z)、実測値874.3(M+Na)+、850.2(M−H)−。
無水THF(15mL)中の1、3−ジブロモアセトン(0.863g、純度75%、3.0mmol)およびメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート(1.505g、4.5mmol)を加熱して4.5時間還流した。この溶液を室温に冷却し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し無色の液体の化合物252a(485mg、収率=60%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.06(s、1H)、4.76(s、2H)、4.19(s、2H)、3.79(s、3H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ165.1、150.4、121.3、51.8、33.6、25.5。
無水DMF(1mL)中の化合物252a(32mg、0.118mmol)、モノマー8(87mg、0.294mmol)および無水炭酸カリウム(49mg、0.353mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し105mgの黄色発泡体化合物252bを副産物と共に得た。一部の生成物をさらに分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製し10mgの白色固体化合物252b(IGN−19−OMe)を得た。MS(m/z):実測値721.2(M+Na)+、739.2(M+H2O+Na)+、757.2(M+2H2O+Na)+、697.1(M-H)−、769.1(M+4H2O-H)−。
化合物253a:
無水エタノール(15mL)中の2−(methyldithio)−isobutyraldehyde(690mg、4.59mmol)の溶液に、メチルアミン(629μl、33%wt、5.05mmol)を添加した。この混合物を室温で4時間攪拌し、0℃に冷却し、次いでナトリウムボロヒドリド(174mg、4.59mmol)を添加した。1時間後、冷5%塩酸を数滴加えて反応を停止し、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール中0.2%トリエチルアミン)で精製し揮発性化合物の淡黄色液体253a(491mg、収率=65%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ2.61(s、2H)、2.45(s、3H)、2.39(s、3H)、1.32(s、6H)、1.20(s、NH);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ61.2、51.7、37.2、26.5、25.3;MS(m/z):実測値166.0(M+H)+。
無水1、2−ジクロロエタン(1.5mL)中の化合物249c(117mg、0.293mmol)とトリメチルスズヒドロキシド(794mg、4.39mmol)の混合物を80℃に加熱し、一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈して飽和塩化ナトリウムと5%塩酸(約1mL)の混合溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、無色油の酸253b(93.9mg、収率=99%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.62(s、2H)、6.57(s、1H)、4.50(s、4H)、3.63−3.54(m、8H)、3.53−3.46(m、4H)、3.36−3.31(m、5H)、2.29(t、J=6.8Hz、2H)、1.83(p、J=6.8Hz、2H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ177.0、148.2、142.4、113.8、110.1、71.9、70.7、70.6、70.4、68.8、65.2、59.0、50.8、50.7、31.4、22.3;MS(m/z):実測値384.2(M−H)−、408.4(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(1.5mL)中のアミン253a(44.3mg、0.268mmol)およびカルボン酸253b(93.3、0.244mmol)の溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、70.1mg、0.365mmol)およびDMAP(5.95mg、0.049mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈後、飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して無色油の化合物253c(69.1mg、収率=53%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.71(s、2H)、6.64(s、1H)、4.57(s、4H)、3.63−3.59(m、8H+2OH)、3.54−3.51(m、4H)、3.38−3.34(m、5H)、3.08(s、2.35H)、3.00(s、0.65H)、2.86(bs、2H)、2.43(s、3H)、2.34(t、J=6.8Hz、2H)、1.95−1.88(m、2H)、1.36(s、1.3H)、1.31(s、4.7H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ173.7、148.5、142.7、113.2、109.8、72.0、70.8、70.7、70.6、68.9、65.6、59.1、56.5、53.0、52.2、51.0、50.8、38.8、30.6、26.6、25.6、22.3;MS(m/z):実測値555.5(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(1.5mL)中の化合物253c(69.1mg、0.13mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(63μl、0.454mmol)を添加した。この混合物を−10℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(30μl、0.389mmol)をゆっくり15分かけて添加した。この溶液を−10℃〜−5℃で60分間攪拌を続け、氷/水の添加により反応を停止した。これを酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮、高真空にして無色油のメシラートを得た。このメシラートを10mL丸底フラスコに酢酸エチルと共に移し、濃縮して高真空にした。化合物8(99mg、0.338mmol)、続けて無水DMF(1mL)、無水炭酸カリウム(90mg、0.65mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し150mgの黄色発泡体を得、これをさらに分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製して淡黄色化合物253d(50.7mg、収率=36%)を得た。MS(m/z):実測値1107.7(M+Na)+、1125.7(M+H2O+Na)+、1143.7(M+2H2O+Na)+、1083.4(M-H)−、1155.5(M+4H2O-H)−。
トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィンヒドロクロリド(TCEP、19.1mg、0.067mmol)を入れた小さなバイアルに数滴の脱イオン水を添加した。試験紙の表示pHで約7になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを滴下した。次にこれをpH6.5リン酸塩バッファー(0.4mL)で希釈して新しいTCEP溶液を得た。化合物253d(24.1mg、0.022mmol)をメタノール(3mL)およびアセトニトリル(1mL)に加え攪拌した溶液にTCEP溶液を添加し、室温で1.5時間攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過、濃縮して黄色固体のチオール(21.9mg)を得、これを直接次のステップに使用した(このチオールは凝集のため精製できない)。無水ジクロロメタン(0.1mL)およびメタノール(0.4mL)中のチオール(21.9mg、0.021mmol)の溶液に4−(2−ピリジルジチオ)ブタン酸(24.2mg、0.105mmol)およびトリエチルアミン(29μl、0.211mmol)を添加した。この混合物を室温で5時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。これをジクロロメタンで希釈し、分離させて、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過、濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製し白色固体の化合物253e(7.3mg、収率=30%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ8.28(d、J=7.6Hz、2H)、7.89(bs、2H)、7.60(bs、2H)、7.31−7.26(m、4H)、7.12(t、J=7.6Hz、2H)、6.91−6.78(m、5H)、5.22−5.13(m、4H)、4.54−4.49(m、2H)、3.99(s、6H)、3.68−3.41(m、20H)、3.38(s、3H)、3.07(s、3H)、2.78−2.77(m、2H)、2.47(bs、2H)、2.35(bs、2H)、2.01−1.95(m、4H)、1.31(s、6H);MS(m/z):実測値1179.7(M+Na)+、1197.7(M+H2O+Na)+、1073.6(M+H2O-H)−、1191.5(M+2H2O-H)−。
無水ジクロロメタン(0.5mL)中の化合物253e(9.0mg、0.00778mmol)を加えた溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、2.68mg、0.023mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、4.47mg、0.023mmol)を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮して残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製した。生成物画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして黄色発泡体の化合物253f(IGN−20−NHS)(4.4mg、収率=45%)を得た。MS(m/z):実測値1276.7(M+Na)+。
無水エタノール(1.0mL)および無水ジクロロメタン(0.4mL)中の化合物249d(91.8mg、0.103mmol)の攪拌溶液に、0℃でナトリウムボロヒドリド(0.4mg、0.0106mmol)を添加した。30分後、氷/水を取り除き、反応混合物を室温で3時間攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウムナトリウムを添加して反応を停止し、ジクロロメタンで希釈しこの混合物を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製し黄色固体の化合物254a(IGN−23−OMe、24.2mg、収率=24.5%)および254b(IGN−24−OMe、26.3mg、収率=26.6%)を得た。254a:1H NMR(400Hz、CDCl3):δ8.34(d、J=8.0Hz、1H)、8.27(d、J=7.6Hz、1H)、7.83(d、J=4.4Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.46(s、1H)、7.29−7.02(m、6H)、6.87(s、1H)、6.75(s、1H)、6.70−6.66(m、2H)、6.10(s、1H)、5.21−5.02(m、4H)、4.49−4.39(m、2H)、3.99(s、3H)、3.89(s、3H)、3.66(s、3H)、3.64−3.41(m、19H)、3.39−3.34(m、4H)、2.78(dd、J1=16.4Hz、J2=3.6Hz、1H)、2.33(t、J=7.2Hz、2H)、1.90−1.84(m、2H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ173.8、166.8、164.0、163.5、152.3、151.2、148.7、148.5、143.0、142.1、140.7、140.2、138.5、137.8、129.8、129.7、128.3、127.9、125.0、124.7、123.9、120.9、117.5、117.0、114.6、113.4、113.2、112.1、111.6、110.2、110.1、104.2、72.1、71.4、71.2、70.80、70.76、70.70、68.7、59.2、57.3、56.5、56.4、55.1、54.8、51.8、50.9、50.7、33.3、32.7、31.3、22.4;MS(m/z)、実測値976.7(M+Na)+、994.6(M+H2O+Na)+;254b:MS(m/z)、実測値978.7(M+Na)+。
無水1、2ジクロロエタン(1mL)中の化合物254a(31.8mg、0.033mmol)の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド(90mg、0.5mmol)を添加した。この混合物を80℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと5%塩酸(約1mL)の混合溶液で、続けてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通し、ジクロロメタン/メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し高真空にして、黄色固体の酸254c(20.8mg、収率=66%)を得た。MS(m/z):実測値938.2(M−H)−、962.3(M+Na)+。次に、化合物254c(20.8mg、0.022mmol)を無水ジクロロメタン(1mL)に溶解した。反応フラスコを短時間真空にしアルゴンと置換した。N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、5.09mg、0.044mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、8.48mg、0.044mmol)を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮して残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製した。生成物画分を合わせてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして淡黄色固体の化合物254d(IGN−23−NHS)(9.8mg、収率=43%)を得た。MS(m/z):実測値1059.6(M+Na)+、1077.6(M+H2O+Na)+。
無水1、2ジクロロエタン(1mL)中の化合物254b(26.3mg、0.028mmol)の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド(74.6mg、0.413mmol)を添加した。この混合物を80℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと5%塩酸(約1mL)の混合溶液で、続けてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通し、ジクロロメタン/メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し高真空にして、黄色固体の酸254e(26mg、収率=100%)を得た。MS(m/z):実測値940.5(M−H)−、964.6(M+Na)+。化合物2542(26mg、0.028mmol)を無水ジクロロメタン(1mL)に溶解した。N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、9.57mg、0.083mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、15.9mg、0.083mmol)およびDMAP(0.34mg、0.0028mmol)を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮して残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製した。生成物画分を合わせてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして淡黄色固体の化合物254f(IGN−24−NHS)(3.0mg、収率=10%)を得た。MS(m/z):実測値1061.7(M+Na)+。注記:DMAPは低収率の原因となる可能性があるので、添加するべきではなかった。
無水ジクロロメタン(3mL)中のO−メチル−ウンデカエチレングリコール(500mg、0.968mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(270μl、1.94mmol)、トシルクロリド(277mg、1.45mmol)およびDMAP(5.91mg、0.048mmol)を室温で順次添加した。この混合物を一晩攪拌を続け、酢酸エチルで希釈して反応を停止し、濾過してトリエチルアミン塩酸塩固形物を除去した。その固形物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、濾過して余分の沈殿物を除去した。濾液を濃縮して液体の粗製物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し淡黄色油の化合物255a(630mg、収率=97%)を得た。1HNMR(400Hz、CDCl3):δ7.81(d、J=8.0Hz、2H)、7.35(d、J=8.0Hz、2H)、4.17(t、J=4.8Hz、2H)、3.72−3.54(m、42H)、3.39(s、3H)、2.46(s、3H);MS(m/z):実測値693.6(M+Na)+。
無水DMF(3mL)中のトシラート255a(630mg、0.939mmol)およびアニリン28(238mg、0.939mmol)の混合物に、無水炭酸カリウム(195mg、1.409mmol)およびヨウ化カリウム(31.2mg、0.188mmol)を添加した。この混合物を85℃に加熱しこの温度で一晩攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトで濾過し固形分をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、再度濾過して余分の固形物を除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/10%メタノールTHF溶液)で精製し無色油の化合物255b(41.8mg、収率=5.9%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.66(s、2H)、6.65(s、1H)、4.60(s、4H)、3.69(s、3H)、3.66−3.58(m、42H)、3.56−3.53(m、2H)、3.39−3.36(m、5H)、2.52(broads、2OH)、2.36(t、J=7.2Hz、2H)、1.91(p、J=7.2Hz、2H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ173.9、148.5、142.8、113.4、109.9、72.1、70.8、70.7、68.9、65.7、59.2、51.8、50.9、50.7、31.3、22.4;MS(m/z):実測値774.3(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(1mL)中の化合物255b(41.8mg、0.056mmol)を加え攪拌した溶液に、トリエチルアミン(27μl、0.196mmol)を添加した。この混合物を−10℃に冷却しメタンスルホニルクロリド(12.9μl、0.167mmol)を15分かけてゆっくり添加した。この溶液を−10℃〜−5℃で60分間攪拌を続け、氷/水の添加により反応を停止した。これを酢酸エチルで希釈し冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にしてメシラートを無色油として得た。MS(m/z):実測値930.3(M+Na)+。このメシラート(30mg、0.033mmol)を酢酸エチルと共に5mL丸底フラスコに移し、濃縮し高真空に曝した。化合物8(29.2mg、0.099mmol)を加え、続けて、無水DMF(0.5mL)、無水炭酸カリウム(22.8mg、0.165mmol)およびヨウ化カリウム(5.5mg、0.033mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/10%メタノールTHF溶液)で精製し20.5mgの混合物を得、これは化合物255cを含んでいた。これを無水ジクロロメタン(0.3mL)に溶解した。トリエチルアミン(4μl、0.03mmol)、トシルクロリド(3.8mg、0.02mmol)およびDMAP(0.2mg、0.002mmol)を室温で順次添加した。この混合物を室温で一晩攪拌を続けた後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し11mgの淡黄色発泡体を得た。これを分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)でさらに精製して無色発泡体の化合物255c(IGN−26−OMe)(1.6mg、収率=2.2%)を得た。MS(m/z):実測値1326.5(M+Na)+、1344.6(M+H2O+Na)+、1362.5(M+2H2O+Na)+。
無水エタノール(6mL)および無水ジクロロメタン(2mL)中の化合物7(384mg、1.0mmol)の攪拌溶液に、0℃でナトリウムボロヒドリド(37.8mg、1.0mmol)を添加した。30分後、氷/水浴を取り除き、反応混合物の攪拌を室温で一晩続けた。この反応を飽和塩化アンモニウムを添加して停止し、ジクロロメタンで希釈しこの混合物を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後濾過した。溶媒を減圧下除去し白色固体の化合物256a(369mg、収率=96%)を得た。1HNMR(400Hz、CDCl3):δ8.37(d、J=8.0Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.40−7.24(m、6H)、7.18(d、J=7.2Hz、1H)、7.05(t、J=7.2Hz、1H)、6.12(s、1H)、5.06(s、2H)、4.40(tt、J1=10.0Hz、J2=3.6Hz、1H)、3.87(s、3H)、3.52−3.41(m、3H)、2.78(dd、J1=16.8Hz、J2=3.6Hz、1H);13CNMR(400Hz、CDCl3):δ166.5、152.1、142.73、142.70、140.4、136.3、129.5、128.5、127.9、127.7、127.1、124.5、123.8、117.2、114.5、112.7、103.4、70.5、57.1、56.2、54.5、33.1;MS(m/z)、実測値409.2(M+Na)+。
無水アセトニトリル(9mL)中の化合物256a(369mg、0.955mmol)の溶液に、ヨードメタン(65μl、1.05mmol)および炭酸カリウム(158mg、1.15mmol)を添加した。この混合物を攪拌し、82℃に加熱し一晩還流した。この反応混合物を油浴から取り除き、室温に冷却後、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し無色発泡体の化合物256b(195mg、収率=51%)を得た。また、123mgの出発物質256aを回収した。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ8.29(d、J=8.0Hz、1H)、7.46(s、1H)、7.44(s、1H)、7.39−7.24(m、5H)、7.16(d、J=7.2Hz、1H)、7.04(t、J=7.6Hz、1H)、6.46(s、1H)、5.19(dd、J1=15.2Hz、J2=12.4Hz、2H)、4.36−4.29(m、1H)、3.89(s、3H)、3.38−3.31(m、2H)、3.02(dd、J1=10.8Hz、J2=4.0Hz、1H)、2.70(dd、J1=16.8Hz、J2=2.8Hz、1H)、2.65(s、3H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ166.9、151.2、144.2、142.1、141.9、136.7、129.8、128.6、128.0、127.8、127.3、125.1、123.9、121.7、117.1、113.5、104.7、71.1、64.2、57.2、56.3、40.2、32.0;MS(m/z):実測値423.2(M+Na)+。
酢酸エチル(2.5mL)中の化合物256b(195mg、0.487mmol)の攪拌溶液に、パラジウム炭素(10%、25.9mg、0.024mmol)を添加した。フラスコを短時間真空にしてバルーンで水素に置換した。この混合物を一晩続けて水素化し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し白色固体の化合物256c(126mg、収率=83%)を得た。1HNMR(400Hz、MeOD):δ8.14(d、J=8.0Hz、1H)、7.30−7.23(m、2H)、7.22(s、1H)、7.10(t、J=7.6Hz、1H)、6.56(s、1H)、4.46−4.38(m、1H)、3.88(s、3H)、3.48−3.37(m、2H)、3.12(dd、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、1H)、2.84(dd、J1=16.8Hz、J2=2.8Hz、1H)、2.80(s、3H)。
無水ジクロロメタン(2mL)中の化合物249c(136mg、0.34mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(142μl、1.02mmol)を添加した。この混合物を−10℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(66μl、0.85mmol)を15分かけてゆっくり添加した。この溶液の攪拌を−10℃〜−5℃で60分間続け、氷/水の添加により反応を停止した。これを酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして無色油のメシラートを得た。このメシラートを酢酸エチルと共に10mL丸底フラスコに移し、濃縮し高真空にした。これに化合物8(120mg、0.41mmol)および256c(106mg、0.34mmol)を添加し、続けて無水DMF(1.5mL)、無水炭酸カリウム(235mg、1.7mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製し黄色固体の化合物256d(IGN−29−OMe)(46mg、収率=14%)および化合物256eを得た。256d:1HNMR(400Hz、CDCl3)、δ8.27(d、J=8.0Hz、2H)、7.84(d、J=4.8Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.32−7.04(m、7H)、6.87(s、1H)、6.82(s、1H)、6.76−6.70(m、2H)、6.50(s、1H)5.18−5.12)m、4H)、4.49−4.43(m、1H)、4.40−4.35(m、1H)、3.98(s、3H)、3.89(s、3H)、3.68−3.52(m、18H)、3.41−3.36(m、6H)、3.08(dd、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、1H)、2.56(dd、J1=16.8Hz、J2=2.8Hz、1H)、2.70(s、3H)、2.34(t、J=7.2Hz、2H)、1.92−1.85(m、2H);MS(m/z):実測値990.6(M+Na)+、1008.6(M+H2O+Na)+.256e:MS(m/z):実測値1006.6(M+Na)+。
無水1、2ジクロロエタン(1.5mL)中の化合物256d(46mg、0.048mmol)の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド(129mg、0.71mmol)を添加した。この混合物を80℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと5%塩酸(約1mL)の混合溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通しジクロロメタン/メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し高真空にして黄色固体の酸256f(36.9mg、収率=81%)を得た。MS(m/z):実測値952.8(M−H)−。次に、化合物256f(36.9mg、0.039mmol)を無水ジクロロメタン(0.8mL)に溶解した。N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、13.4mg、0.12mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、22.2mg、0.12mmol)を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮し残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製した。生成物を含む画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして淡黄色固体の化合物256g(IGN−29−NHS)(25.4mg、収率=62%)を得た。MS(m/z):実測値1073.4(M+Na)+、1091.4(M+H2O+Na)+、1103.3(M+3H2O-H)−。
セパレートフラスコ中でメチル6−ニトロインドリン−2−カルボキシラート(258a)(0.233g、1.048mmol)を無水テトラヒドロフラン(4ml)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。別のフラスコに4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイルクロリド(4)(0.371g、1.153mmol)を無水テトラヒドロフラン(4ml)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。インドリンを入れたフラスコにシリンジでトリエチルアミン(0.438ml、3.15mmol)を添加し、0℃でアセチルクロリド4をカニューレで反応混合物に急速添加した。この反応混合物を0℃で90分間攪拌し、次に室温でさらに1時間攪拌した。この反応混合物を5%HClで反応を止め、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中30%Acetoneを使用)で精製し黄色発泡体のメチル1−(4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)−6−ニトロインドリン−2−カルボキシラート(258b)(0.220g、0.434mmol、41.4%yield)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ3.30(m、1H)、3.60(s、3H)、3.69(m、1H)、3.86(s、3H)、4.64(dd、1H、J=2.4Hz、10.8)、5.23(s、2H)、7.31(m、1H)、7.46(m、6H)、7.99(dd、1H、J=2.0、8.0Hz)、9.04(d、1H、J=2.0Hz).MS(m/z)、実測値530.1([M]++Na)。
メチル1−(4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)−6−ニトロインドリン−2−カルボキシラート(258b)(1.023g、2.016mmol)を無水ジクロロメタン(2.5mL)およびトルエン(7.5mL)の混合物に溶解し、ドライアイスとアセトンの浴で−78℃に冷却した。15分後、DIBAL−H(1.0MのTHF溶液)(4.03mL、4.03mmol)をシリンジポンプで約20分かけて添加した。生成した溶液を−78℃で2時間攪拌し、メタノール(1ml)を滴下して−78℃で反応を停止した。次いでこの反応混合物を5%HClおよび酢酸エチルで希釈し、室温に暖めた。水層を追加の酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この反応混合物をセライト層を通過させた後、減圧下濃縮した。組成物残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40%アセトン使用)で精製し1−(4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)−6−ニトロインドリン−2−カルバルデヒド(258c)(621mg、1.301mmol、64.5%yield)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 3.15−3.60・(m、2H)、3.90(s、0.6H)、3.92(s、1.2H)、3.97(s、1.2H)、4.57(d、0.2H、J=4.8Hz)、5.21(m、2.4H)、5.5(m、0.4H)、6.39(s、0.4H)、6.46(s、0.2H)、6.76(s、0.2H)、6.89(s、0.4H)、7.01(s、0.4H)、7.19−7.41(m、5.6H)、7.60−7.77(m、1.6H)、7.86−7.91(m、0.8H)、8.94(s、0.4H)、9.34(s、0.4H)、9.74(s、0.4H)、9.90(s、0.2H).MS(m/z)、実測値500.1([M]++Na)。
1−(4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)−6−ニトロインドリン−2−カルバルデヒド(258c)(0.125g、0.262mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)と水(5.33mL)に溶解した。この溶液に、ナトリウムヒドロ亜硫酸(0.456g、2.62mmol)を添加し、反応系をセプタでフタをし、ニードルでベントして(窒素/アルゴンは不要)、一晩攪拌した。メタノールをこの反応混合物に添加しさらに30分間攪拌し、この時点で反応物を減圧下留去して全溶媒を除去した。残渣をメタノールとジクロロメタンの1:1混合物(20mL)に溶解したが、溶解しなかった残渣が残された。この混合物をセライトの短パッドの先端に取り付けたシリカ短パッドを通し、メタノールとジクロロメタンの1:1混合物で完全に洗浄した。濾液を再度セライトで濾過し、次にHClのジオキサン溶液(4M)をpHがおよそ3〜4になるまで攪拌しながら添加した。この反応混合物をさらに30分攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を反応物が塩基性(およそpH8〜9)になるまで加え、ここで追加のジクロロメタンを添加し、有機層を除去した。水層を追加のジクロロメタンで洗浄し、生成した有機層を合わせ、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。化合物258d(0.105g、0.263mmol、100%収率)を含む残渣をこれ以上精製せず次のステップで使用した。MS(m/z)、実測値454.2([M]++Na+CH3OH)。
小さなバイアル中で、4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタン酸(0.061g、0.313mmol)、EDC(0.060g、0.313mmol)、およびDMAP(0.038g、0.313mmol)を、攪拌しながらジクロロメタン(1mL)に溶解した。この混合物に、ジクロロメタン(1.5mL)に溶解した化合物258d(0.125g、0.313mmol)を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し相分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン中50%酢酸エチル使用)で精製し化合物258e(0.037g、0.064mmol、20.54%収率)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 1.27(s、6H)、1.97(t、2H、J=8.0Hz)、2.06(t、2H、J=8.0Hz)、2.45(s、3H)、3.48(m、1H)、3.67(m、1H)、3.99(s、3H)、4.49(m、1H)、5.24(q、2H、J=8.4Hz)、6.90(s、1H)、7.22(d、1H、J=8.0Hz)、7.39(m、5H)、7.55(s、1H)、7.82(d、1H、J=8.0Hz)、7.87(d、1H、J=4.0Hz)、8.07(s、1H).MS(m/z)、実測値630.3([M]++Na+MeOH)。
化合物258e(0.0185g、0.032mmol)を無水ジクロロメタン(0.5ml)に溶解し、この溶液に、無水ジクロロメタン(0.500ml)に溶解したメタンスルホン酸(0.021ml、0.321mmol)を添加して、生成した混合物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物を氷とメタノールの混合物に注ぎ込み、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に中和した。この反応混合物を次にジクロロメタンで希釈し相分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカptlc(ジクロロメタン中3%メタノール使用)で精製しNH(4−メチル−4−メチルジチオ−ペンタノアート)−インドールIGNモノマー(0.007g、0.014mmol、44.9%収率)を得た。MS(m/z)、実測値484.0([M]+−1)。
小さなバイアル中で、化合物8(0.033g、0.112mmol)を、室温で攪拌しながらDMF(1.5ml)に溶解した。これに1、3−ジヨードプロパン(0.065ml、0.561mmol)を添加し、続けて炭酸カリウム(0.023g、0.168mmol)を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカptlc(ヘキサン中50%酢酸エチル使用)で精製し化合物258g(0.018g、0.039mmol、34.7%収率)を得た。MS(m/z)、実測値533.0([M]++K)。
小さなバイアル中で、化合物258f(0.007g、0.014mmol)を室温で攪拌しながらジメチルホルムアミド(1ml)に溶解した。これに化合物8(6.66mg、0.014mmol)を添加し、続けて炭酸カリウム(1.992mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカptlcプレート(ジクロロメタン中5%メタノール使用)で精製し化合物258h(IGN−15−SMe)(0.005g、7.32μmol、50.8%収率)を得た。MS(m/z)、実測値906.3([M]++Na+2CH3OH)。
小さなバイアル中で、化合物8(0.100g、0.340mmol)を室温で攪拌しながらDMF(5ml)に溶解した。これに1、5−ジヨードペンタン(0.506ml、3.40mmol)を添加し、続けて炭酸カリウム(0.070g、0.510mmol)を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカptlc(ヘキサン中50%酢酸エチル)で精製し化合物259a(0.045g、7.32μmol、27%収率)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 1.64(m、2H)、1.94(M、4H)、3.24(t、2H、J=6.5Hz)、3.52(dd、1H、J=4.0、16.6Hz)、3.73(dd、1H、J=10.5、16.6Hz)、3.98(s、3H)、4.12(m、2H)、4.50(dt、1H、J=4.0、11.2Hz)、6.84(s、1H)、7.13(t、1H、J=6.0Hz)、7.29(m、2H)、7.57(s、1H)、7.90(d、1H、J=4.4Hz)、8.29(d、1H、J=8.0Hz).MS(m/z)、実測値533.3([M]++K)。
小さなバイアル中で、化合物258f(15mg、0.031mmol)を室温で攪拌しながらジメチルホルムアミド(1ml)に溶解した。化合物259a(17.42mg、0.036mmol)を添加し、続いて炭酸カリウム(4.27mg、0.031mmol)を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカptlcプレート(ジクロロメタン中5%メタノール使用)で精製し化合物259a(IGN−15−SMe)(0.006g、7.32μmol、22%収率)を得た。MS(m/z)、実測値934.1([M]++Na+2CH3OH)。
化合物256a(55mg、0.142mmol)を無水ジクロロメタンに溶解し、次に4−メトキシ−4−オキソブタン酸(76mg、0.575mmol)、EDC(70mg、0.365mmol)、およびDMAP(8.69mg、0.071mmol)を順に添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、TLCでチェックして出発物質の残存がないことを確認した。次にこの反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。さらに酢酸エチルで抽出後、有機成分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過、減圧下濃縮した。粗製物残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル使用)で精製し化合物260a(54mg、収率=76%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.21(d、J=8.0Hz、1H)、7.45−7.25(m、7H)、7.20(d、J=7.2Hz、1H)、7.08(t、J=7.4Hz、1H)、6.825(s、1H)、5.27(q、J=15.1Hz、2H)、4.56(t、J=12.6Hz、1H)、4.35−4.29(m、1H)、3.99(s、3H)、3.65(s、3H)、3.44−3.38(m、2H)、2.88(dd、J1=16.4Hz、J2=2Hz、1H)、2.58−2.50(m、1H)、2.40−2.33(m、1H)、2.26−2.18(m、1H)、1.99−1.92(m、1H);MS(m/z)、実測値523.1(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(11.5ml)中の化合物260a(50mg、0.100mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(0.389ml、5.99mmol)を滴下して黄色溶液を生成した。この反応混合物を室温で攪拌し、30分後から開始して、反応完結までTLCでモニターした。これを水とメタノールで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムでpH7に中和した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中6%メタノール使用)で精製し化合物260b(40mg、収率=98%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.22(d、J=8.0Hz、1H)、7.35(s、1H)、7.28(t、J=7.8Hz、1H)、7.22(d、J=7.2Hz、1H)、7.09(t、J=7.4Hz、1H)、6.90(s、1H)、6.06(s、1H)、4.63(t、J=12.6Hz、1H)、4.38−4.30(m、1H)、4.00(s、3H)、3.66(s、3H)、3.47−3.39(m、2H)、2.90(dd、J1=16.2Hz、J2=2.2Hz、1H)、2.69−2.59(m、2H)、2.52−2.45(m、1H)、2.22−2.14(m、1H);MS(m/z)、実測値433(M+Na)+。
化合物260b(20mg、0.049mmol)と化合物259a(30mg、0.061mmol)を無水N、N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解した。炭酸カリウム(20.20mg、0.146mmol)を添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に水で反応を停止しジクロロメタンで抽出した。この有機成分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール使用)で精製し化合物260c(25mg、収率=66%)を得た。MS(m/z)、実測値813.5(M+Na+H2O)+。
市販の出発物質、チアゾリジン−4−カルボン酸(1.3g、9.59mmol)を無水メタノール(19.18mL)に溶解し氷浴で0℃に冷却した。チオニルクロリド(1.40mL、19.18mmol)を滴下により添加し反応混合物を30分間攪拌した。氷浴を取り除き、攪拌を4〜5時間または一晩続けた。溶媒を留去し生成物を高真空に曝して4−(メトキシカルボニル)チアゾリジン−3−イウムクロリドを得た。これ以上精製せず、また収率100%を仮定して4−(メトキシカルボニル)チアゾリジン−3−イウムクロリド(1.761g、9.59mmol)と化合物4(3.39g、10.55mmol)をそれぞれ別にテトラヒドロフラン(32.0mL)に溶解し0℃に冷却した。トリエチルアミン(4.41mL、31.6mmol)を4−(メトキシカルボニル)チアゾリジン−3−イウムクロリドの溶液に添加し、次にカニューレで化合物4を速やかに添加した。20分後、この溶液のpHをチェックし塩基性であることを確認した。この反応混合物を0℃で1.5時間、次に室温で30分間攪拌し、MSでチェックした。冷5%塩酸で反応を止め、冷酢酸エチルと水で希釈した。この溶液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機成分をブラインで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム、次にブラインで再度洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%〜75%酢酸エチルの勾配を使用)で精製し化合物261a(4.1g、収率=99%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):この化合物は一対の異なる回転異性体と思われる。δ7.78(s、0.6H)、7.74(s、0.4H)、7.48−7.35(m、5H)、6.96(s、0.4H)、6.92(s、0.6H)、5.40(dd、J1=7.0Hz、J2=3.4Hz、0.6H)、5.31−5.22(m、2H)、5.13(d、9.6Hz、0.4H)、4.60(d、J=9.6Hz、0.4H)、4.46(dd、J1=4.4Hz、J2=3.2Hz、0.4H)、4.36(d、J=8.4Hz、0.6H)、4.26(d、J=8.4Hz、0.6H)、4.02(s、1.8H)、3.96(s、1.2H)、3.86(s、1.8H)、3.71(s、1.2H)、3.48−3.43(m、0.6H)、3.36−3.29(m、1.4H);MS(m/z)、実測値455.3(M+Na)+。
化合物261a(4.1g、9.48mmol)をジクロロメタン(11mL)とトルエン(33mL)に溶解し、アセトン/ドライアイス浴で−78℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(18.96mL、18.96mmol)をシリンジポンプで少なくとも30分かけて極めてゆっくりと添加した。この反応混合物を−78℃で3時間攪拌し、メタノール(0.4mL)、次に5%塩酸(30mL)を加えて反応を止めた。酢酸エチル(100ml)を添加し氷浴をを取り除いた。この混合物の攪拌を室温で30分続けた。これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機成分をブラインで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム、次にブラインで再度洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、セライトで濾過した。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中75%酢酸エチル使用)で精製し化合物261b(2.3g、収率=60%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):この化合物は一対の回転異性体と思われる。δ9.80(s、0.8H)、9.41(s、0.2H)、7.80(s、0.8H)、7.73(s、0.2H)、7.49−7.36(m、5H)、6.91(s、0.2H)、6.84(s、0.8H)、5.25−5.22(m、2H)、4.85−4.73(m、1H)、4.35−4.30(m、1H)、4.22−4.17(m、1H)、4.04−3.97(m、3H)、3.40−3.26(m、2H);MS(m/z)、実測値425.0(M+Na)+。
化合物261bをテトラヒドロフラン(230mL)、次に水(150mL)に溶解した。ナトリウムハイドロサルファイト(5.27g、25.7mmol)を少しずつゆっくり添加した。その溶液の濁りが残る場合は、溶液が透明になるまで追加の水を滴下した。この反応混合物をセプタでフタをし、ニードルでSO2ガスを逃がすようにして一晩攪拌した。この溶液は黄色から青白色のほぼ無色溶液に変化した。翌朝、溶液が透明になるまで水を添加し、次にメタノール(30mL)を添加した。これをさらに2時間攪拌し、溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルで少なくとも2回再濃縮した。この白色残渣を数時間高真空下に置いた。これをメタノール:ジクロロメタン[1:1]に再溶解し、セライトで濾過後濃縮した。この濾過行程をメタノール中の希釈液中に粒子がなくなり透明になるまで繰り返した。この中間体を完全に乾燥するまで高真空下に置き、次に無水メタノール(50ml)に溶解した。アセチルクロリド(1.9ml、26.7mmol)を室温で滴下して加え、黄色沈殿物を形成させた。これを室温で30分攪拌し飽和炭酸水素ナトリウムで反応を止めた.この混合物をジクロロメタンと水(130mL/85mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水層を硫酸水素ナトリウムで酸性化し、濃縮して減容し、再抽出した。合わせた有機成分を飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中60%酢酸エチル使用)で精製し化合物261c(1.2g、収率=59%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ7.69(d、J=4.4Hz、1H)、7.52−7.28(m、6H)、6.87(s、1H)、5.22(q、J=12.3Hz、2H)、4.85、(d、J=10.4Hz、1H)、4.58(d、J=10.4Hz、1H)、4.03−4.02(m、1H)、3.98(s、3H)、3.51−3.47(m、1H)、3.45−3.23(m、1H);MS(m/z)、実測値377.3(M+Na)+。
化合物261c(75mg、0.212mmol)を無希釈トリフルオロ酢酸(0.4ml、5.19mmol)に溶解した。これを50℃で約1時間還流し、温度を80℃に上げた。合計して3時間後、溶媒を蒸発させた。この残渣を直接PTLC(ジクロロメタン中5%メタノール使用)で精製し化合物261d(19.4mg、35%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ7.72(d、J=4.4Hz、1H)、7.51(s、1H)、6.91(s、1H)、6.18(s、1H)、4.85(d、J=10.4Hz、1H)、4.58(J=10.4Hz、1H)、4.05−4.02(m、1H)、3.99(s、3H)、3.50(dd、J1=12.4Hz、J2=6Hz、1H)、3.32、(dd、J1=12.4H、J2=2Hz、1H);MS(m/z)、実測値319.0(M+Na+MeOH)+。
化合物249c(18mg、0.045mmol)を無水ジクロロメタン(0.45mL)に溶解し氷/ブライン浴で冷却した。最初、トリエチルアミン(0.022ml、0.158mmol)、次にメタンスルホニルクロリド(10.46μl、0.135mmol)を添加した;2番目の添加は非常にゆっくりと行った。この混合物の攪拌をこの浴中で1時間続けた。反応を氷/水で停止し、冷酢酸エチルで希釈した。分離後、有機層を冷水で再度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、減圧下濃縮して、温度を20℃未満に保持し、次いで高真空下に置き、直接使用可能にした。完全に乾燥時点で、生成物と化合物261d(28.5mg、0.108mmol)を無水N、N−ジメチルホルムアミド(350μL)に溶解した。これに炭酸カリウム(29.8mg、0.216mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。
最初、この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中4%メタノール使用)で精製しベースライン残渣を除去した。次に回収した物質を逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2O、負荷カラム(3:1)、注入前に遠心分離)で精製し固体の化合物262を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 7.68(dd、J1=4.4Hz、J2=1.6Hz、2H)、7.51(s、2H)、6.86(s、2H)、6.78(s、1H)、6.71(s、2H)、5.16(dq、J1=8.4Hz、J2=2.2、4H)、4.85(d、J=10.4Hz、2H)、4.58(J=10.4Hz、2H)、4.04−3.97(m、7H)、3.68−3.38(m、18H)、3.40−3.29(m.7H)、2.33(t、7.2Hz、2H)、1.89−1.35(m、2H)MS(m/z)、実測値914.1(M+Na)+。
無水DMF(7.8ml)中のメチル3−(2−(2−(2−(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(263a)(1.504g、3.85mmol)と(5−ヒドロキシ−1、3−フェニレン)ジメタノール(21)(0.54g、3.50mmol)の攪拌混合物に、炭酸カリウム(0.726g、5.25mmol)を添加した。この反応混合物を75℃で18時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、水で反応を停止して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出分をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製してメチル3−(2−(2−(2−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(263b)(340mg、26%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.83(s、1H)、6.75(s、2H)、4.52(s、4H)、4.05(t、J=4.8Hz、2H)、3.79(t、J=4.8Hz、2H)、3.70(t、J=6.4Hz、2H)、3.65(s、3H)、3.70−3.56(m、8H)、3.26(s、2H)、2.55(t、J=6.4Hz、2H);13CNMR(400Hz、CDCl3):δ172.31、159.1、143.0、117.7、112.1、70.8、70.7、70.5、70.4、69.8、67.5、66.6、64.7、51.8、34.9;MS(m/z)、実測値395.2(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(5.5ml)中のメチル3−(2−(2−(2−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(263b)(145mg、0.389mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.163ml、1.168mmol)を添加した。この混合物を−5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.076ml、0.973mmol)をゆっくり添加した。−5℃で1時間攪拌後、冷水で反応を停止し冷酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮しメチル3−(2−(2−(2−(3、5−ビス((メチルスルホニルオキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアートを得た。MS(m/z)、実測値551.1(M+Na)+。無水DMF(3.9ml)中のメチル3−(2−(2−(2−(3、5−ビス((メチルスルホニルオキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(206mg、0.390mmol)と化合物8(287mg、0.974mmol)の攪拌混合物に、炭酸カリウム(269mg、1.949mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を水で反応を停止し、ジクロロメタンで3回抽出した。この有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)、続けて、分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製して白色固体の化合物263c(110mg、30%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ8.18(d、J=8.0Hz、2H)、7.77(m、2H)、7.49(s、2H)、7.19(m、4H)、7.02(m、2H)、6.89(s、2H)、6.87(s、1H)、6.75(s、2H)、5.10(m、4H)、4.39(m、2H)、4.05(m、2H)、3.90(s、6H)、3.77(m、2H)、3.67(t、J=6.4Hz、2H)、3.64(m、2H)、3.59(s、3H)、3.70−3.54(m、8H)、3.40(m、2H)、2.51(t、J=6.4Hz、2H);MS(m/z)、実測値965.3(M+H2O+Na)+、983.3(M+2H2O+Na)+。
1、2−ジクロロエタン(2.2ml)中の化合物263c(51mg、0.055mmol)の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド(199mg、1.103mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で18時間攪拌し、室温に冷却して、飽和塩化アンモニウムで反応を止めた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。これの有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)で精製し化合物263d(35mg、70%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.26(d、J=8.0Hz、2H)、7.88(m、2H)、7.58(s、2H)、7.28(m、4H)、7.11(m、3H)、7.00(s、2H)、6.88(s、2H)、5.21(m、4H)、4.49(m、2H)、4.18(m、2H)、4.00(s、6H)、3.89(m、2H)、3.79(m、2H)、3.70(m、10H)、3.51(m、2H)、2.62(m、2H);MS(m/z)、実測値909.2(M−1)−、927.2(M−1+H2O)−、945.2(M−1+2H2O)−。
無水ジクロロメタン(2.5mL)中の化合物263d(30mg、0.033mmol)の溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(9.77mg、0.082mmol)、EDC(15.78mg、0.082mmol)、およびDMAP(0.406mg、3.29μmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。この粗製物を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下アセトニトリルで濾過し共濃縮して白色固体の化合物263e(4.5mg、13%)を得た。MS(m/z)、実測値1030.4(M+Na)+、1046.3(M+K)+。
無水DMF(1.4ml)中のメチル 3−(2−(2−(2−(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(263a)(250mg、0.640mmol)と(5−アミノ−1、3−フェニレン)ジメタノール(26)(108mg、0.704mmol)の混合物に、炭酸カリウム(133mg、0.960mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で18時間攪拌し、次に室温に冷却した。この混合物を水で反応を停止し、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/メチレンクロリド)で精製してメチル 3−(2−(2−(2−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(264a)(61mg、25%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 6.58(s、1H)、6.47(s、2H)、4.49(s、4H)、3.67(t、J=6.4Hz、2H)、3.62(s、3H)、3.64−3.54(m、10H)、3.21(t、J=5.2Hz、2H)、2.51(t、J=6.4Hz、2H);MS(m/z)、実測値394.3(M+Na)+。
アセトニトリル(1.6ml)中のメチル 3−(2−(2−(2−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(264a)(60mg、0.162mmol)の溶液に、ヨードメタン(0.013ml、0.210mmol)と炭酸カリウム(26.8mg、0.194mmol)を添加した。この反応混合物を82℃で18時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下除去した。粗製物を3:1CH2Cl2/MeOHで希釈し、セライトで濾過した。この濾液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(溶出:5%メタノール/ジクロロメタン)で精製し化合物264b(35mg、56%)を得た。1HNMR(400Hz、CDCl3):δ6.58(s、3H)、4.52(s、4H)、3.64(t、J=6.4Hz、2H)、3.60(s、3H)、3.53(m、12H)、2.91(s、3H)、2.51(t、J=6.4Hz、2H)、2.28(s、2H);13CNMR(400Hz、CDCl3):δ172.1、149.8、142.4、113.4、109.9、70.7、70.6、70.4、70.3、68.6、66.5、65.6、52.3、51.7、38.9、34.8;MS(m/z)、実測値408.4(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(2.8mL)中の化合物246b(60mg、0.156mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.065mL、0.467mmol)を添加した。この混合物を−5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.030mL、0.389mmol)をゆっくり添加した。−5℃で1時間攪拌後、冷水で反応を停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮してジメシラート中間体を得た。MS(m/z)、実測値564.0(M+Na)+。無水DMF(0.9mL)中の、このジメシラートリンカー(49mg、0.090mmol)と化合物8(66.6mg、0.226mmol)の混合物に、炭酸カリウム(62.5mg、0.452mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、水で反応を停止させ、ジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)、続けて、分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製して白色固体の化合物264c(16mg、19%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.18(d、J=8.0Hz、2H)、7.76(m、2H)、7.48(s、2H)、7.18(m、4H)、7.02(t、J=7.2Hz、2H)、6.79(m、2H)、6.74(s、1H)、6.65(s、2H)、5.08(m、4H)、4.39(m、2H)、3.89(s、6H)、3.66(t、J=6.4Hz、2H)、3.62(m、2H)、3.60(s、3H)、3.53(m、12H)、3.40(m、2H)、2.91(s、3H)、2.51(t、J=6.4Hz、2H);MS(m/z)、実測値978.3(M+H2O+Na)+、996.3(M+2H2O+Na)+。
無水1、2−ジクロロエタン(1.1ml)中の化合物264c(26mg、0.028mmol)の溶液にトリメチルスズヒドロキシド(100mg、0.554mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で18時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。分取TLC(5%メタノール/メチレンクロリド中)で精製して化合物264d(14mg、55%)を得た。MS(m/z)、実測値922.1(M−1)−、940.0(M−1+H2O)−、958.1(M−1+2H2O)−。
無水ジクロロメタン(1.0mL)中の化合物264d(13mg、0.014mmol)の攪拌溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(5.01mg、0.042mmol)、EDC(8.09mg、0.042mmol)、およびDMAP(0.172mg、1.407μmol)を添加した。この反応混合物室温で18時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。この粗製物を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製した。生成物を含む画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下アセトニトリルで共濃縮して化合物264e(4.1mg、29%)を得た。MS(m/z)、実測値1021.3(M+H)+、1043.2(M+Na)+、1061.2(M+H2O+Na)+、1079.2(M+2H2O+Na)+。
ジクロロメタン(9.48mL)中のメチル 1−ヒドロキシ−3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265a)(1.2g、1.897mmol)の攪拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.529mL、3.79mmol)、トルエン スルホニルクロリド(0.542g、2.84mmol)およびDMAP(0.023g、0.190mmol)を添加した。この混合物を0℃で1時間、次に室温で3時間攪拌した。この後、水で反応を停止し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して淡黄色油のメチル 1−(トシルオキシ)−3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265b)(1.0g、67%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 7.80(d、J=8.4Hz、2H)、7.35(d、J=8.0Hz、2H)、4.16(t、J=4.8Hz、2H)、3.75(t、J=6.4Hz、2H)、3.69(s、3H)、3.64(m、46H)、2.60(t、J=6.4Hz、2H)、2.45(s、3H)。
無水DMF(2.0ml)中のメチル 1−(トシルオキシ)−3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265b)(700mg、0.890mmol)と(5−アミノ−1、3−フェニレン)ジメタノール(26)(150mg、0.978mmol)の攪拌混合物に、炭酸カリウム(184mg、1.334mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で一晩攪拌した。この混合物を室温に冷却し、水で反応を停止して、10%メタノール/メチレンクロリドで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(5→15%MeOH/CH2Cl2で溶出)で精製てメチル 1−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265c)(285mg、42%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 6.62(s、1H)、6.51(s、2H)、4.52(s、4H)、3.72(t、J=6.4Hz、2H)、3.65(s、3H)、3.61(m、48H)、2.94(s、2H)、2.63(s、1H)、2.57(t、J=6.4Hz、2H);MS(m/z)、実測値790.4(M+Na)+。
無水DMF(1.0ml)中のメチル 1−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265c)(67mg、0.087mmol)の攪拌溶液に、ヨードメタン(7.06μl、0.113mmol)と炭酸カリウム(14.47mg、0.105mmol)を添加した。この反応混合物を82℃で18時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧下濃縮し、分取TLC(10%MeOH/CH2Cl2)で精製してメチル 2−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル)−5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35、38−ドデカオキサ−2−アザヘンテトラコンタン−41−オアート(265d)(62mg、92%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 6.65(s、3H)、4.59(d、J=5.6Hz、4H)、3.74(t、J=6.4Hz、2H)、3.67(s、3H)、3.61(m、46H)、3.54(t、J=6.0Hz、2H)2.98(s、3H)、2.59(t、J=6.4Hz、2H)、2.55(m、2H);MS(m/z)、実測値820.5(M+K)+。
無水ジクロロメタン(1.4mL)中のメチル 2−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル)−5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35、38−ドデカオキサ−2−アザヘンテトラコンタン−41−オアート(265d)(71mg、0.091mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.038mL、0.272mmol)を添加した。この混合物を−5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.018mL、0.227mmol)をゆっくり添加した。−5℃で1時間攪拌後、反応を冷水で停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して、減圧下濃縮しメチル 2−(3、5−ビス((メチルスルホニルオキシ)メチル)フェニル)−5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35、38−ドデカオキサ−2−アザヘンテトラコンタン−41−オアートを得た。MS(m/z)、実測値960.2(M+Na)+。無水DMF(0.8mL)中のメチル 2−(3、5−ビス((メチルスルホニルオキシ)メチル)フェニル)−5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35、38−ドデカオキサ−2−アザヘンテトラコンタン−41−オアート(69mg、0.074mmol)と化合物8(54.1mg、0.184mmol)の混合物に、炭酸カリウム(50.8mg、0.368mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応を水で停止し、ジクロロメタンで2回抽出した。残った水層を50%MeOH/CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)、続いて、分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製して化合物265e(23mg、23%)を得た。MS(m/z)、実測値1375.4(M+Na+H2O)+、1393.4(M+Na+2H2O)+。
無水1、2−ジクロロエタン(300μL)中の化合物265e(22mg、0.016mmol)の攪拌溶液に、トリメチルスズヒドロキシド(44.7mg、0.247mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で18時間攪拌したこの混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を数滴の5%濃度の塩酸を含むブライン、次いでブラインのみで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。分取TLC(2x5%MeOH/CH2Cl2)で精製して化合物265f(7.5mg、34%)を得た。MS(m/z)、実測値1318.4(M−1)−、1336.4(M−1+H2O)−、1354.4(M−1+2H2O)−。
無水ジクロロメタン(400μL)中の化合物265f(7.5mg、5.68μmol)の攪拌溶液に、N-ヒドロキシ スクシンイミド(1.961mg、0.017mmol)、EDC(3.27mg、0.017mmol)、およびDMAP(0.069mg、0.568μmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去した。この粗製物を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、アセトニトリルで共蒸発して化合物265g(1.5mg、19%)を得た。MS(m/z)、実測値1439.9(M+Na)+、1457.9(M+Na+H2O)+。
ジクロロメタン(1.0mL)中の化合物258d(20mg、0.050mmol)の溶液に、モノメチルスクシナート(13.23mg、0.100mmol)、EDC(19.20mg、0.100mmol)、およびDMAP(3.06mg、0.025mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、濾過して減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)で精製して化合物266a(15mg、58%)を得た。MS(m/z)、実測値568.4(M+Na+MeOH)+。
ジクロロメタン(3.5ml)中の化合物266a(15mg、0.029mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(0.114ml、1.753mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、メタノールと水で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和してpH=7とし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。分取TLC(2x5%MeOH/CH2Cl2)で精製して化合物266b(11.5mg、93%)を得た。MS(m/z)、実測値446.4(M+Na)+、478.4(M+Na+MeOH)+。
無水DMF(0.5ml)中の化合物266b(11.5mg、0.027mmol)と化合物259a(19.98mg、0.041mmol)の混合物に、炭酸カリウム(11.26mg、0.081mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を水で反応を停止し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。分取TLC(5%MeOH/CH2Cl2)、続いて、分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN、H2Oで溶出)で精製して化合物266c(4mg、18%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.27(d、J=8.0Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.87(m、2H)、7.74(m、1H)、7.55(s、1H)、7.52(s、1H)、7.49(m、1H)、7.26(m、1H)7.19(d、J=8.8Hz、1H)、7.10(m、1H)、6.82(m、2H)、4.49(m、2H)、4.12(m、4H)、3.95(s、6H)、3.71(s、3H)、3.48(m、4H)、2.75(m、2H)、2.66(m、2H)、1.98(m、4H)、1.70(m、2H);MS(m/z)、実測値824.1(M+K)+。
ジクロロメタン(6.68mL)中の(5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチルアミノ)−1、3−フェニレン)ジメタノール(249b)(0.4g、1.336mmol)の溶液にt−ブチルジメチルシリルクロリド(0.604g、4.01mmol)とイミダゾール(0.318g、4.68mmol)を添加した。この反応混合物を室温で90分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。この濾液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(溶出:20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して3、5−ビス((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アニリン(267a)(600mg、85%)を得た。MS(m/z)、実測値550.3(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(9.0mL)中の3、5−ビス((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アニリン(267a)(525mg、0.995mmol)と4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタン酸(232mg、1.193mmol)混合物に、EDC(229mg、1.193mmol)とDMAP(12.15mg、0.099mmol)を添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製してN−(3、5−ビス((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド(267b)(335mg、48%)を得た。
無水アセトニトリル(7.0mL)中のN−(3、5−ビス((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド(267b)(315mg、0.447mmol)の攪拌溶液に、0℃で無水ピリジン(7.00mL)を添加し、続けて、HF‐ピリジン(3.1mL、1mL/100mg)を滴下した。この反応混合物を0℃で2時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を止めた。この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出:5%MeOH/CH2Cl2)で精製してN−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド(267c)(190mg、89%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 7.21(s、1H)、7.16(s、2H)、4.63(s、4H)、3.79(t、J=5.2、5.6Hz、2H)、3.53(m、6H)、3.48(m、4H)、3.29(s、3H)、2.53(s、2H)、2.27(s、3H)、2.07(m、2H)、1.84(m、2H)、1.08(s、6H);MS(m/z)、実測値498.2(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(3.0mL)中のN−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド(267c)(72mg、0.151mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.063mL、0.454mmol)を添加した。この混合物を−5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.029mL、0.378mmol)をゆっくり添加した。−5℃で1時間攪拌後、冷水で反応を停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して、減圧下濃縮し(5−(N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド)−1、3−フェニレン)ビス(メチレン)ジメタンスルホナートを得た。MS(m/z)、実測値654.1(M+Na)+。無水DMF(1.5mL)中の(5−(N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド)−1、3−フェニレン)ビス(メチレン)ジメタンスルホナート(89mg、0.141mmol)と化合物8(83mg、0.282mmol)の混合物に、炭酸カリウム(97mg、0.704mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を水で反応を停止しジクロロメタンで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)および分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製し、化合物267d(27mg、18%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.28(d、J=4.8Hz、2H)、7.87(m、2H)、7.61(s、2H)、7.37−7.27(m、7H)、7.13(t、J=7.2、7.6Hz、2H)、6.88(s、2H)、5.25(m、4H)、4.50(m、2H)、4.00(s、6H)、3.90(m、2H)、3.73(m、2H)、3.60(m、6H)、3.51(m、6H)、3.30(s、3H)、2.32(s、3H)、2.15(m、2H)、1.90(m、2H)、1.13(s、6H);MS(m/z)、実測値1050.3(M+Na)+、1068.3(M+H2O+Na)+、1086.3(M+2H2O+Na)+。
無水DMF(1.5ml)中の化合物253b(150mg、0.389mmol)とtert−ブチル3−(2−(2−(2−アミノアセトアミド)アセトアミド)アセトアミド)プロパノアート(148mg、0.467mmol)の混合物にEDC(90mg、0.467mmol)およびDMAP(4.75mg、0.039mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2O+0.1%ギ酸で溶出)で直接精製した。分取TLC(15%MeOH/CH2Cl2)でさらに精製して化合物268a(170mg、64%)を得た。1HNMR(400Hz、CDCl3):δ7.62(m、1H)、7.56(m、1H)、7.38(m、1H)、7.11(m、1H)、6.55(s、2H)、6.52(s、1H)、4.45(s、4H)、4.17(s、2H)、3.63(m、6H)、3.55−3.40(m、12H)、3.28(m、7H)、2.33(t、J=6.4Hz、2H)、2.16(m、2H)、1.79(m、2H)、1.36(s、9H);MS(m/z)、実測値706.3(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(1.75ml)中の化合物268a(59mg、0.086mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.036ml、0.259mmol)を添加した。この混合物を−5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.017ml、0.216mmol)をゆっくり添加した。−5℃で1時間攪拌後、冷水で反応を停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して所望のジメシラート中間体を得た。MS(m/z)、実測値862.3(M+Na)+。
無水DMF(1.0mL)中の、このジメシラート中間体(65mg、0.077mmol)と化合物8(114mg、0.387mmol)の溶液に、炭酸カリウム(86mg、0.619mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、水で反応を停止してジクロロメタンで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2%→10%MeOH/CH2Cl2)で精製して化合物268b(22mg、21%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.26(d、J=8.0Hz、2H)、7.88(m、2H)、7.58(s、2H)、7.28(m、4H)、7.13(t、J=7.2Hz、2H)、6.89(s、2H)、6.81(s、1H)、6.73(s、2H)、5.19(m、4H)、4.48m、2H)、3.99(s、6H)、3.7−3.4(m、26H)、3.34(s、3H)、2.45(t、J=6.4Hz、2H)、2.30(m、2H)、1.81(m、2H)、1.44(s、9H)。
chB38.1−IGN14複合体の調製:
0.05M N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)および2mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、pH8を含む水性バッファー中の濃度2mg/mLのchB38.1抗体溶液を、DMAのバッファー中最終濃度が10%v/vとなるように10倍モル過剰のIGN14−NHSのジメチルアセトアミド(DMA)溶液で処理した。この反応混合物を室温で120分攪拌し、Sephadex G25ゲル濾過カラム(HiPrep(登録商標)26/10 脱塩カラム GE#17−5087−01:前もって10mMヒスチジン、250mMグリシン、1%スクロース、pH5.5を含む水性バッファーで平衡化してある)に負荷した。この複合化抗体含有画分を集め、生成物を得るためプールした。このプールした試料を同じ溶出バッファーに対し一晩透析して生成物をさらに精製した。吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。この吸光係数はIGN−14(ε330=15、231M−1cm−1とε280=26、864M−1cm−1)およびchB38.1抗体(ε280nm=204、000M−1cm−1)と測定されている。抗体1分子当たり平均3.3IGN14分子が結合していた。
huMy9−6−IGN23複合体の調製
0.05M N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)および2mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、pH8.5を含む水性バッファー中の濃度2mg/mLのhuMy9−6抗体溶液を、DMAのバッファー中最終濃度が10%v/vとなるように12.5倍モル過剰のIGN23−NHSのジメチルアセトアミド(DMA)、グリセリンおよびスクロース中溶液で処理した。
バッファー中のDMA、グリセリンおよびスクロースの最終濃度は15%、5%および5%(v/v)であった。
この反応混合物を室温で120分攪拌し、Sephadex G25ゲル濾過カラム(HiPrep(登録商標)26/10脱塩カラムGE#17−5087−01:前もって10mMヒスチジン、250mMグリシン、1%スクロース、pH5.5を含む水性バッファーで平衡化してある)に負荷した。この複合化抗体含有画分を集め、生成物を得るためプールした。このプールした試料をMillipore遠心濾過装置を使って濃縮し、同じ溶出バッファーに対し一晩透析して生成物をさらに精製した。吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。この吸光係数はIGN−23(e330=15、231M−1cm−1とe280=26、864M−1cm−1)およびhuMy9−6(e280nm=206、460M−1cm−1)と測定されている。抗体1分子当たり平均2.2IGN23分子が結合していた。
chB38.1−IGN27複合体の調製
0.05M N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)および2mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、pH8.5を含む水性バッファー中の濃度2mg/mLのchB38.1抗体溶液を、DMAのバッファー中最終濃度が15%v/vとなるように12倍モル過剰のIGN27−NHSのジメチルアセトアミド(DMA、5mM保存溶液)溶液で処理した。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、Sephadex G25ゲル濾過カラム(HiPrep(登録商標)26/10脱塩カラムGE#17−5087−01:前もってPBS、pH5.5を含む水性バッファーで平衡化してある)に負荷した。この複合化抗体含有画分を集め、生成物を得るためプールした。このプールした試料を同じ溶出バッファーに対し一晩透析して生成物をさらに精製した。吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。この吸光係数はIGN−27(e330=15、231M−1cm−1とe280=26、864M−1cm−1)およびchB38.1抗体(e280nm=204、000M−1cm−1)と測定されている。抗体1分子当たり平均2.9IGN27分子が結合していた。
IGN不含薬とIGN複合体のインビトロ効力:
使用した基本手順:IGN不含薬またはIGN複合体試料を96ウエルの平底組織培養プレートに加え、系列希釈を使って所望のモル範囲に入るように容量設定した。抗原陽性(Ag+)または抗原陰性(Ag−)細胞をウエルに添加し、これら細胞の濃度が、対応する細胞株毎に各薬剤の濃度に対して3重の試料が存在するようにした。次にこのプレートを5%CO2雰囲気下37℃で4〜5日間(細胞株に依存)インキュベートした。COLO205(1、000細胞/ウエル)、Namalwa(3、000細胞/ウエル)−4日間;RH30(1、000細胞/ウエル)、Ramos(10、000細胞/ウエル)、KB(1、000細胞/ウエル)−5日間)。
担癌ヌードマウスにおけるchB38.1−IGN14複合体のインビボ効力:
本研究では、ヒト結腸癌モデルであるCOLO 205腫瘍を有する雌ヌードマウスでchB38.1−IGN14抗腫瘍活性を調査した。2x106細胞/マウスのCOLO 205腫瘍細胞を0.1mL/マウスの容量で、5週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスの右肩全面に皮下播種した。腫瘍細胞播種の8日後、腫瘍の容積に従ってマウスを無作為に群(1群当たりn=6)に割り付けた。治療を無作為化の日に開始し、群にPBS(200 μL/注入)、chB38.1抗体単体(2.8mg/kg)、非標的chKTI−IGN14(50μg/kg)複合体、およびchB38.1−IGN14(50μg/kgIGN14用量;2.5mg/kg抗体用量)を投与した対照群を含めた。全治療薬は週スケジュールで2回(細胞播種後8、15日目)投与した。矢印は、播種後の投与時点を示す。全治療薬は耐容性良く、平均体重減少はPBS対照マウスと同程度であった。時間に対する腫瘍容積中央値を、chB38.1−IGN14複合体の抗腫瘍活性を示すデータと共に図58に示す。非標的および抗体単体両方とも、賦形剤対照を超える活性を示さなかったことが、chB38.1−IGN−14複合体で観察された抗腫瘍作用が抗原特異的であることを示唆している。
図59はchB38.1−IGN14(脱グリコシル化抗体)のマススペクトルを示す。ピークのラベルD1〜D7は1抗体当たりの結合IGN14分子数を示す。1抗体当たりの平均IGN14分子数は3.5と算出された(可視・紫外分光法により算出の薬物負荷と合致)。
Claims (24)
- 式(I)および(II)から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体であって、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここで、R、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換線状、分岐状、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6個のヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各独立にH、線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択
され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;WはC=O、C=S、CH2、BH (B=ホウ素), SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4は、各々独立にH、置換または未置換線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、または
ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択される置換基
からそれぞれ独立に選択され、
R1、R2、R3、R4のいずれか1つは連結基であってもよく、または連結基を有してもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;
R5はOR、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHRまたはCRR’NHRから選択され;R5は連結基であってもよく、または連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;
R6はOR、SR、NRR’であり、またはR6は連結基であってもよく;
Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17は各々独立にH、線状、分岐状または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択される;
ただし、化合物は0または1個の連結基を有するという条件が前提となる、ここで当該連結基は共有結合により細胞結合剤への連結を可能にする基であり、そして当該連結基は以下から選択される:
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
ここで、
m、n、p、q、m’、n’、p’、q’、q”およびt’は1〜10の整数であり、または0であってもよく;
t、m”、n”およびp”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n (nは1〜2000の整数)、であり、R37はチオール保護基であってもよく、ここで当該チオール保護基は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ベンジル、t−ブチル、トリフェニルメチル、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、2−テトラヒドロピラニル、シリル、メチルチイル、ベンジルチイル、t−ブチルチイル、ピリジルチイル、ニトロピリジルチイル、フェニルチイル、ニトロフェニルチイル、ジニトロフェニルチイル、t−ブトキシカルボニル、およびN−エチルカルバモイルからなる群より選択される、
t=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを形成し;
Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子のアルキルであり;
R33はH、または直鎖、分岐または環状の1〜12炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n (nは1〜2000の整数)、または、R33は−COR34、−CSR34、−SOR34、または−SO2R34であり、ここでR34はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n (nは1〜2000の整数)であり;および
R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電機能基で、他はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである;
前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体。 - NとCの間の二重線
WはC=O、CH2、またはSO2であり;
R1、R2、R3、R4はそれぞれHであり;
R1、R2、R3およびR4のいずれか1つが独立に連結基であってもよく;
R5はOR、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHRまたはCRR’NHRから選択され、
または連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;
R6はOCH3であり;そして
Zは(CH2)n(nは1、または2)、NH、NCH3またはSから選択される;
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体。 - R5が:
-OH、
-O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-SH、
-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NH2、
-NR28(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”-(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”-(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(イミダゾロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”
から選択され、式中、m、n、p、q、m’,n’、p’、q’、q”およびt’は1〜10の整数で
あり、0であることができ;
t、m”、n”およびp”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または線状、分岐状または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、
アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n (nは1〜2000の整数)、であり、R37はチオール保護基であってもよく、ここで当該チオール保護基は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ベンジル、t−ブチル、トリフェニルメチル、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、2−テトラヒドロピラニル、シリル、メチルチイル、ベンジルチイル、t−ブチルチイル、ピリジルチイル、ニトロピリジルチイル、フェニルチイル、ニトロフェニルチイル、ジニトロフェニルチイル、t−ブトキシカルボニル、およびN−エチルカルバモイルからなる群より選択される、
またはt=1の場合、COX”は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを形成し;
Y”は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、
Hまたは1〜5炭素原子を有する線状または分岐状アルキルであり;
R28はHまたはアルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子のアルキルであり;
R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電機能基で、他はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである;
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - 式(IV)および(V)から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体であって、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R”で示されるカルバマート、NR’R”で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR”は同じ、または異なっており、H、置換または未置換線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR”はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置
換線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、または
ハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸−OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択される置換基
からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’のいずれか1つは連結基、または連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;
Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、線状、分岐状または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、R6は連結基であってもよく;
AとA’は同じ、または異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NRまたはCRR’NHRから選択され;
DおよびD’は同じ、または異なり、線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lは無いか、フェニル基またはO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここでフェニル基またはLにより示されるヘテロ環は置換されていてもよく、ここで置換基は連結基であり、または線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく;
Lはそれ自体で連結基であってもよい;
ただし、化合物は0または1個の連結基を有するという条件が前提となる、ここで当該連結基は共有結合により細胞結合剤への連結を可能にする基であり、そして当該連結基は以下から選択される:
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
ここで、
m、n、p、q、m’、n’、p’、q’、q”およびt’は1〜10の整数であり、または0であってもよく;
t、m”、n”およびp”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n (nは1〜2000の整数)、であり、R37はチオール保護基であってもよく、ここで当該チオール保護基は、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ベンジル、t−ブチル、トリフェニルメチル、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、2−テトラヒドロピラニル、シリル、メチルチイル、ベンジルチイル、t−ブチルチイル、ピリジルチイル、ニトロピリジルチイル、フェニルチイル、ニトロフェニルチイル、ジニトロフェニルチイル、t−ブトキシカルボニル、およびN−エチルカルバモイルからなる群より選択される、
t=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを形成し;
Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子のアルキルであり;
R33はH、または直鎖、分岐または環状の1〜12炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n (nは1〜2000の整数)、または、R33は−COR34、−CSR34、−SOR34、または−SO2R34であり、ここでR34はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n (nは1〜2000の整数)であり;および
R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電機能基で、他はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである;
前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体。 - NとCの間の二重線
Yは−OR、NR’R”、亜硫酸−SO3、または重亜硫酸−OSO3から選択され、ここでRは、H、線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
6〜10炭素原子を有するアリール、
3〜10炭素原子を有する複素環から選択され;
WはC=O、CH2、またはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、NO2、または連結基からそれぞれ独立に選択され;
R6はOR18であり、ここでR18はRと同じ定義を有し;
Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、線状、分岐状または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され;
AとA’はそれぞれOであり;
DおよびD’は同じ、または異なり、線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され;
Lは存在しないか、またはフェニル基もしくは3〜10炭素原子を有する複素環であり、ここでLにより示されるフェニル基または複素環は置換されていてもよく、ここで、置換基は連結基であるか、または線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lはそれ自体で連結基であってもよい;
請求項5記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。 - 式(XII)および(XIII)またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体から選択される請求項5記載の化合物であって、
NとCの間の二重線
YはOH、−ORで示されるエーテル、NR’R”、亜硫酸−SO3、または重亜硫酸−OSO3から選択され、ここでR、R’およびR”は線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;
R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは連結基であり、他はHまたはNO2であり;
R6はORであり;
ZはCH2またはNRであり;
AはOまたはNRであり;
Lは(CH2)nnで、ここでnnは0または1〜5の整数、または置換または未置換の2〜4炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルであり、また、置換基はハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
L’、L”またはL”’のうちの1つは連結基でその他はHであり;好ましくは、L’は連結基であり;GはCHまたはNである;
前記化合物。 - 式(XIV)および(XV)またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体から選択される請求項5記載の化合物であって、
NとCの間の二重線
YはOH、−ORで示されるエーテル、亜硫酸−SO3、または重亜硫酸−OSO3から選択され、ここでR、は線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;
nnは0または1〜5の整数であり;
R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは連結基であり、他はHまたはNO2であり;または
L’、L”またはL”’のうちの1つは連結基であるが、その他はHであることを条件とし、;
GはCHまたはNである;
前記化合物。 - 請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物と細胞結合剤との複合体、ここで、該化合物は細胞結合剤に共有結合されている。
- 細胞結合剤が抗体であり、および複合体が請求項1〜9のいずれか1つに記載の1〜10化合物を有する、請求項10または11に記載の複合体。
- 細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫性細胞、活性化細胞、骨髄系細胞、活性化T細胞、B細胞、またはメラニン形成細胞;CD4、CD6、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、EpCAM、CanAg、CALLA、Her−2抗原、もしくはHer−3抗原を発現している細胞;またはインスリン増殖因子受容体、上皮増殖因子受容体、または葉酸受容体を発現している細胞、から選択される標的細胞に結合し、または該細胞結合剤が、抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、再表面化抗体、再表面化単鎖抗体、もしくは再表面化抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、もしくは標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、ヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、もしくはヒト化抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である請求項10または11に記載の複合体。
- 抗体がMY9、anti−B4またはC242であり;または抗体がヒト化もしくは再表面化MY9、ヒト化もしくは再表面化anti−B4、もしくはヒト化もしくは再表面化C242である請求項13に記載の複合体。
- 請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物または請求項10〜14のいずれか1つに記載の複合体と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物または請求項10〜14のいずれか1つに記載の複合体。
- 哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法または増殖性障害、自己免疫障害、骨破壊傷害、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性疾患, 膵炎または腎疾患を治療する方法に使用するための、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物または請求項10〜14のいずれか1つに記載の複合体であり、当該方法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の当該化合物または複合体を投与し、また化学療法薬を任意に投与してもよい、前記化合物または複合体。
- 前記増殖性障害が腫瘍である請求項17に記載の複合体。
- 請求項17または18に記載の方法に使用するための医薬の製造における請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物または請求項10〜14のいずれか1つに記載の複合体の使用。
- 式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体を調製する方法であって、
a)式(1)の化合物と式(2)の化合物を結合し式(3)の化合物を得るステップ;
b)式(3)の化合物を式(4)のアルデヒドに変換するステップ;および
c)式(4)の化合物を式(I)の化合物に変換するステップを含み、
NとCの間の二重線
LGは脱離基であり;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは請求項1で定義した通りであり;
さらに、W”は保護基であり;
ただし、当該化合物は0または1個の連結基を有するという条件が前提となる、ここで当該連結基は共有結合により細胞結合剤への連結を可能にする基であり、そして当該連結基は請求項1において定義した通りである、
前記方法。 - 式(II)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体を調製する方法であって、
a)式(1)の化合物と式(5)の化合物を結合し式(6)の化合物を得るステップ;
b)式(6)の化合物を式(7)のアルデヒドに変換するステップ;および
c)式(7)の化合物を式(II)の化合物に変換するステップを含み、
NとCの間の二重線
LGは脱離基であり;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは請求項1で定義した通りであり;
さらに、W”は保護基であり;
ただし、当該化合物は0または1個の連結基を有するという条件が前提となる、ここで当該連結基は共有結合により細胞結合剤への連結を可能にする基であり、そして当該連結基は請求項1において定義したとおりである;
前記方法。 - 式(IV)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体を調製する方法であって、
式(11)の化合物と、式(11)’の化合物と、式(12)の化合物とを結合し式(IV)の化合物を得るステップ;
a)式(15)の化合物を式(16)のアルデヒドに変換するステップ;および
b)式(16)の化合物を式(IV)の化合物に変換するステップ
NとCの間の二重線
LGは脱離基であり;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは請求項5で定義した通りであり;
さらに、W”は保護基であり;
ただし、当該化合物は0または1個の連結基を有するという条件が前提となる、ここで当該連結基は共有結合により細胞結合剤への連結を可能にする基であり、そして当該連結基は請求項5において定義したとおりである;
前記方法。 - 式(V)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体を調製する方法であって、
式(13)の化合物と、式(13)’の化合物と、式(12)の化合物とを結合し式(V)の化合物を得るステップ;
a)式(17)の化合物を式(18)のアルデヒドに変換するステップ;およびb)式(18)の化合物を式(V)の化合物に変換するステップ
NとCの間の二重線
LGは脱離基であり;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは請求項5で定義した通りであり;
さらに、W”は保護基であり;
ただし、当該化合物は0または1個の連結基を有するという条件が前提となる、ここで当該連結基は共有結合により細胞結合剤への連結を可能にする基であり、そして当該連結基は請求項5において定義したとおりである;
前記方法。 - 前記増殖性障害が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、および精巣癌から選択される請求項18に記載の複合体。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15020109P | 2009-02-05 | 2009-02-05 | |
US61/150,201 | 2009-02-05 | ||
PCT/US2010/023150 WO2010091150A1 (en) | 2009-02-05 | 2010-02-04 | Novel benzodiazepine derivatives |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014158440A Division JP6204294B2 (ja) | 2009-02-05 | 2014-08-04 | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
JP2015114886A Division JP2015187144A (ja) | 2009-02-05 | 2015-06-05 | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012516896A JP2012516896A (ja) | 2012-07-26 |
JP2012516896A5 JP2012516896A5 (ja) | 2013-03-21 |
JP5977522B2 true JP5977522B2 (ja) | 2016-08-24 |
Family
ID=42540587
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011549249A Active JP5977522B2 (ja) | 2009-02-05 | 2010-02-04 | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
JP2014158440A Active JP6204294B2 (ja) | 2009-02-05 | 2014-08-04 | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
JP2015114886A Pending JP2015187144A (ja) | 2009-02-05 | 2015-06-05 | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
JP2017166412A Active JP6581630B2 (ja) | 2009-02-05 | 2017-08-31 | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014158440A Active JP6204294B2 (ja) | 2009-02-05 | 2014-08-04 | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
JP2015114886A Pending JP2015187144A (ja) | 2009-02-05 | 2015-06-05 | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
JP2017166412A Active JP6581630B2 (ja) | 2009-02-05 | 2017-08-31 | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US8426402B2 (ja) |
EP (3) | EP2393362B1 (ja) |
JP (4) | JP5977522B2 (ja) |
KR (3) | KR101984053B1 (ja) |
CN (4) | CN102365021B (ja) |
AU (1) | AU2010210646B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1008749B8 (ja) |
CA (2) | CA3014224C (ja) |
ES (1) | ES2604668T3 (ja) |
IL (6) | IL271761B (ja) |
MX (2) | MX368362B (ja) |
NZ (2) | NZ620649A (ja) |
RU (2) | RU2545080C2 (ja) |
SG (3) | SG10201706294VA (ja) |
WO (1) | WO2010091150A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201105352B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015017095A (ja) * | 2009-02-05 | 2015-01-29 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
US10364294B2 (en) | 2011-02-15 | 2019-07-30 | Immunogen, Inc. | Methods of preparation of conjugates |
Families Citing this family (167)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
ATE446317T1 (de) | 2001-05-11 | 2009-11-15 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Spezifische bindungsproteine und ihre verwendung |
US7742064B2 (en) * | 2001-10-30 | 2010-06-22 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd | Signal line driver circuit, light emitting device and driving method thereof |
US20110166319A1 (en) * | 2005-02-11 | 2011-07-07 | Immunogen, Inc. | Process for preparing purified drug conjugates |
CA2620343C (en) | 2005-08-24 | 2013-01-08 | Immunogen, Inc. | Process for preparing antibody maytansinoid conjugates |
WO2008091701A2 (en) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Dana-Farber Cancer Institute | Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease |
JP5618549B2 (ja) | 2007-03-15 | 2014-11-05 | ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサーリサーチ リミテッド | Egfr抗体及びsrc阻害剤を用いる治療方法及び関連製剤 |
JP5532486B2 (ja) | 2007-08-14 | 2014-06-25 | ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ | Egf受容体を標的とするモノクローナル抗体175ならびにその誘導体および用途 |
TR201907573T4 (tr) | 2009-06-03 | 2019-06-21 | Immunogen Inc | Konjugasyon yöntemleri̇ |
FR2949469A1 (fr) * | 2009-08-25 | 2011-03-04 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP3196212B1 (en) | 2010-02-24 | 2020-06-03 | ImmunoGen, Inc. | Immunoconjugates comprising a folate receptor 1 antibody |
WO2011130598A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
BR112012026801B8 (pt) | 2010-04-15 | 2021-05-25 | Medimmune Ltd | conjugados de pirrolobenzodiazepina direcionados, composição farmacêutica, uso dos mesmos para tratamento de uma doença proliferativa ou autoimune e ligante de medicamento |
NZ602933A (en) | 2010-04-15 | 2014-09-26 | Seattle Genetics Inc | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
FR2963007B1 (fr) * | 2010-07-26 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique |
CN107011253B (zh) | 2010-12-09 | 2021-01-15 | 伊缪诺金公司 | 制备带电荷交联剂的方法 |
AU2015202826B2 (en) * | 2011-02-15 | 2017-03-30 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
RS58367B1 (sr) | 2011-03-29 | 2019-03-29 | Immunogen Inc | Priprema konjugata antitela i majtanzinoida jednostepenim postupkom |
EP2524929A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sanofi | Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms |
US8815226B2 (en) | 2011-06-10 | 2014-08-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
CN106110332B (zh) | 2011-06-10 | 2018-11-30 | 梅尔莎纳医疗公司 | 蛋白质-聚合物-药物共轭物 |
CA2849039C (en) | 2011-09-20 | 2018-09-18 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates |
EA028457B1 (ru) | 2011-10-14 | 2017-11-30 | Медимьюн Лимитед | Пирролобензодиазепины |
WO2013055990A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Seattle Genetics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
CA2850264C (en) | 2011-10-14 | 2019-11-05 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines |
AU2012322613B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-04-21 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
US11135303B2 (en) | 2011-10-14 | 2021-10-05 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN104093425A (zh) * | 2011-12-13 | 2014-10-08 | 伊缪诺金公司 | N-羟基琥珀酰亚胺用于改善缀合物的稳定性的用途 |
US9504756B2 (en) | 2012-05-15 | 2016-11-29 | Seattle Genetics, Inc. | Self-stabilizing linker conjugates |
CN108465112B (zh) | 2012-05-15 | 2022-04-29 | 西雅图基因公司 | 自稳定接头偶联物 |
WO2013177481A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepines and conjugates thereof |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
RU2018122734A (ru) | 2012-10-04 | 2018-07-24 | Иммуноджен, Инк. | Использование пвдф-мембраны для очистки конъюгатов клеточно-связывающий агент-цитотоксический агент |
CA2887895C (en) * | 2012-10-12 | 2019-10-29 | Adc Therapeutics Sarl | Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd19 antibody conjugates |
MX364328B (es) * | 2012-10-12 | 2019-04-23 | Medimmune Ltd | Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina. |
WO2014057114A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Adc Therapeutics Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates |
EP2906297B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-12-06 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
EP2839860B1 (en) | 2012-10-12 | 2019-05-01 | MedImmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN105102003B (zh) | 2012-10-12 | 2019-03-05 | Adc疗法责任有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓-抗psma抗体结合物 |
JP6392765B2 (ja) | 2012-10-12 | 2018-09-19 | エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーAdc Therapeutics Sa | ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体 |
SI3470086T1 (sl) | 2012-10-12 | 2021-03-31 | Medimmune Limited | Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati |
CA2885305C (en) | 2012-10-12 | 2019-11-12 | Spirogen Sarl | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
EP2922818B1 (en) | 2012-11-24 | 2018-09-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
AU2013366493B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-08-24 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2014096365A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Spirogen Sàrl | Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases |
KR102057755B1 (ko) | 2013-03-13 | 2019-12-19 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트 |
WO2014143622A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Seattle Genetics, Inc. | ACTIVATED CARBON FILTRATION FOR PURIFICATION OF BENZODIAZEPINE ADCs |
CN105189546B (zh) * | 2013-03-13 | 2022-09-02 | 西雅图基因公司 | 环糊精和抗体-药物偶联物制剂 |
JP6444902B2 (ja) | 2013-03-13 | 2018-12-26 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体 |
BR112015021965B1 (pt) * | 2013-03-13 | 2022-05-03 | Medimmune Limited | Conjugados e compostos de pirrolobenzodiazepinas, composição farmacêutica, uso dos mesmos para o tratamento de uma doença proliferativa e método de síntese dos ditos compostos |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
BR112015022019A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-08-29 | Genentech Inc | Anticorpos isolados, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de anticorpos, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos de tratamento de indivíduos, de inibição da proliferação de células, de detecção de b7-h4 humano e de detecção de câncer |
WO2014146575A1 (en) | 2013-03-19 | 2014-09-25 | Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. | Antibodies and methods for treating estrogen receptor-associated diseases |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
EA201690195A1 (ru) | 2013-08-12 | 2016-05-31 | Дженентек, Инк. | Конъюгатные соединения антитело-лекарство на основе димера 1-(хлорметил)-2,3-дигидро-1h-бензо[e]индола и способы применения и лечения |
CN105979970B (zh) | 2013-10-11 | 2019-09-10 | 梅尔莎纳医疗公司 | 蛋白质-聚合物-药物共轭物 |
GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
EP3054985B1 (en) | 2013-10-11 | 2018-12-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
EP3054983B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-03-20 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
CN105813655B (zh) | 2013-10-11 | 2022-03-15 | 阿萨纳生物科技有限责任公司 | 蛋白-聚合物-药物缀合物 |
US9956299B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-05-01 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates |
GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2015057699A2 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Seattle Genetics, Inc. | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
KR20160098328A (ko) | 2013-12-13 | 2016-08-18 | 제넨테크, 인크. | 항-cd33 항체 및 면역접합체 |
CN105828840B (zh) * | 2013-12-16 | 2020-08-04 | 基因泰克公司 | 1-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚二聚体抗体-药物缀合物化合物及使用和治疗方法 |
EP3083678B1 (en) | 2013-12-17 | 2019-04-03 | Aimm Therapeutics B.V. | Means and methods for counteracting myeloproliferative or lymphoproliferative disorders |
KR102532137B1 (ko) | 2014-02-11 | 2023-05-12 | 씨젠 인크. | 단백질의 선택적 환원 |
ES2960619T3 (es) | 2014-02-28 | 2024-03-05 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Enlazadores cargados y sus usos para la conjugación |
BR112016027222A2 (pt) | 2014-05-22 | 2018-01-30 | Genentech Inc | anticorpos isolados, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos de tratamento de um indivíduo com um câncer, de inibição da proliferação de uma célula, de detecção de gpc3 humano e de detecção de um câncer |
WO2016008112A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Medshine Discovery Inc. | Linkers and application towards adc thereof |
TW201613930A (en) * | 2014-09-03 | 2016-04-16 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
TWI697493B (zh) * | 2014-09-03 | 2020-07-01 | 美商免疫原公司 | 細胞毒性苯并二氮呯衍生物 |
US10188746B2 (en) | 2014-09-10 | 2019-01-29 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CA2958479A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
SI3191135T1 (sl) | 2014-09-12 | 2021-01-29 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 protitelesa in imunokonjugati |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN113698488A (zh) | 2014-09-12 | 2021-11-26 | 基因泰克公司 | 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物 |
EP3191521A2 (en) | 2014-09-12 | 2017-07-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
PE20170905A1 (es) | 2014-09-17 | 2017-07-12 | Genentech Inc | Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de anticuerpo-disulfuro de las mismas |
BR112017004953A2 (pt) * | 2014-09-17 | 2017-12-05 | Genentech Inc | imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratamento e método de inibição da proliferação de uma célula |
CA2968447A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms |
CA2973355A1 (en) | 2015-01-14 | 2016-07-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using |
KR20170102980A (ko) * | 2015-01-14 | 2017-09-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 벤조디아제핀 이량체, 그의 접합체, 및 제조 및 사용 방법 |
US9504694B2 (en) * | 2015-03-19 | 2016-11-29 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Isoquinolidinobenzodiazepines |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
EA039619B1 (ru) * | 2015-05-20 | 2022-02-17 | Иммуноджен, Инк. | Способ получения индолинобензодиазепиновых соединений |
GB201510010D0 (en) * | 2015-06-09 | 2015-07-22 | King S College London | PDD and BPD compounds |
MX2017015814A (es) | 2015-06-23 | 2018-04-10 | Squibb Bristol Myers Co | Dimeros de benzodiazepina macrociclica, conjugados de los mismos, preparacion y usos. |
EP3313845B1 (en) * | 2015-06-29 | 2020-08-12 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates of cysteine engineered antibodies |
AU2015242213A1 (en) | 2015-07-12 | 2018-03-08 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
CN113087763A (zh) | 2015-07-21 | 2021-07-09 | 伊缪诺金公司 | 制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法 |
US20180339985A1 (en) | 2015-08-21 | 2018-11-29 | Femtogenix Limited | Pdd compounds |
GB201514928D0 (en) * | 2015-08-21 | 2015-10-07 | King S College London | PDD compounds |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
EP3380525B1 (en) | 2015-11-25 | 2023-11-08 | Immunogen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
US11793880B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-10-24 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
CA3006000A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
MA43835A (fr) | 2016-03-25 | 2018-11-28 | Seattle Genetics Inc | Procédé de préparation de lieurs de médicaments pégylés et leurs intermédiaires |
FR3049605B1 (fr) * | 2016-04-05 | 2018-03-23 | Arkema France | Procede d'obtention de films fins et articles filmogenes |
US10934359B2 (en) | 2016-04-21 | 2021-03-02 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-BMPR1B antibodies and methods of use |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
TW201808936A (zh) | 2016-05-18 | 2018-03-16 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 吡咯并苯并二氮呯類及其共軛物 |
CN109313200B (zh) | 2016-05-27 | 2022-10-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法 |
WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
US10526294B2 (en) | 2016-06-24 | 2020-01-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
EP3494135A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-06-12 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof |
BR112019001945A2 (pt) | 2016-08-09 | 2019-05-07 | Seattle Genetics, Inc. | composição de conjugado de fármaco aglutinante, formulação farmaceuticamente aceitável, métodos para tratar uma doença ou afecção hiperproliferativa, para inibir a multiplicação de uma célula tumoral ou célula cancerígena e para preparar uma composição de conjugado de fármaco aglutinado, e, composto |
JP7093767B2 (ja) | 2016-08-11 | 2022-06-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ及びその抗体コンジュゲート |
WO2018071455A1 (en) | 2016-10-10 | 2018-04-19 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Isoquinolidinobenzodiazepine (iqb)-1(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole (cbi) dimers |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
EP3534957A1 (en) * | 2016-11-02 | 2019-09-11 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors |
CN110099682B (zh) | 2016-11-14 | 2023-03-31 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 偶联连接体,含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用 |
EP4015532A1 (en) | 2016-11-21 | 2022-06-22 | cureab GmbH | Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates |
JP7203729B2 (ja) | 2016-11-23 | 2023-01-13 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | ベンゾジアゼピン誘導体の選択的スルホン化 |
JP7244987B2 (ja) | 2016-12-14 | 2023-03-23 | シージェン インコーポレイテッド | 多剤抗体薬物コンジュゲート |
AU2017382883A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-06-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof |
LT3558391T (lt) | 2016-12-23 | 2022-07-11 | Immunogen, Inc. | Imunokonjugatai, kurių taikinys yra adam9, ir jų naudojimo būdai |
US20180230218A1 (en) | 2017-01-04 | 2018-08-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
JP6671555B2 (ja) | 2017-02-08 | 2020-03-25 | アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム | ピロロベンゾジアゼピン抗体複合体 |
AU2018237683A1 (en) | 2017-03-24 | 2019-10-31 | Seagen Inc. | Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof |
JP2020517609A (ja) | 2017-04-18 | 2020-06-18 | メディミューン リミテッド | ピロロベンゾジアゼピン複合体 |
CA3057748A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate |
EP3612533A1 (en) * | 2017-04-20 | 2020-02-26 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing indolinobenzodiazepine derivatives |
WO2018200855A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-11-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Novel alk2 inhibitors and methods for inhibiting bmp signaling |
EP3625256A1 (en) | 2017-05-19 | 2020-03-25 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Human monoclonal antibody targeting tnfr2 for cancer immunotherapy |
WO2018229222A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Adc Therapeutics Sa | Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc |
WO2019006280A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE |
WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
WO2019034764A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Medimmune Limited | CONJUGATES OF PYRROLOBENZODIAZEPINE |
CN117003875A (zh) | 2017-09-29 | 2023-11-07 | 第一三共株式会社 | 抗体或其功能性片段、多核苷酸、表达载体、宿主细胞、糖链重构抗体、药物组合物、应用 |
WO2019104289A1 (en) | 2017-11-27 | 2019-05-31 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
EP3732178A1 (en) * | 2017-12-28 | 2020-11-04 | ImmunoGen, Inc. | Benzodiazepine derivatives |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN112166115A (zh) * | 2018-05-29 | 2021-01-01 | 尹图赛利有限公司 | 新型苯二氮杂*衍生物及其用途 |
AU2019301675A1 (en) | 2018-07-12 | 2021-01-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Affinity matured CD22-specific monoclonal antibody and uses thereof |
WO2020033430A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
TW202029980A (zh) | 2018-10-26 | 2020-08-16 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | E p C A M 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途 |
SG11202106593UA (en) | 2018-12-21 | 2021-07-29 | Avidity Biosciences Inc | Anti-transferrin receptor antibodies and uses thereof |
US20220064324A1 (en) | 2019-01-08 | 2022-03-03 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
WO2020154150A1 (en) | 2019-01-22 | 2020-07-30 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use |
WO2020160156A2 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Immutics, Inc. | Anti-gal3 antibodies and uses thereof |
JP2022529583A (ja) * | 2019-03-29 | 2022-06-23 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 異常細胞増殖を阻害するまたは増殖性疾患を治療するための細胞毒性ビス-ベンゾジアゼピン誘導体及び細胞結合剤とのその複合体 |
US20220380471A1 (en) | 2019-10-22 | 2022-12-01 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity nanobodies targeting b7-h3 (cd276) for treating multiple solid tumors |
EP4041769A1 (en) | 2019-12-12 | 2022-08-17 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof |
JP2023537798A (ja) | 2020-03-19 | 2023-09-06 | アビディティー バイオサイエンシーズ,インク. | 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを処置するための組成物および方法 |
US11446387B2 (en) | 2020-03-27 | 2022-09-20 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating muscle dystrophy |
JP2023520930A (ja) | 2020-04-10 | 2023-05-22 | シージェン インコーポレイテッド | 電荷多様性リンカー |
CN111646999A (zh) * | 2020-07-30 | 2020-09-11 | 内江师范学院 | 一种吲哚啉羧酸类化合物及其制备方法 |
WO2022082058A1 (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Eleusis Therapeutics Us, Inc. | Method of treatment by tryptamine alkaloids |
WO2022093745A1 (en) | 2020-10-26 | 2022-05-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
BR112023018676A2 (pt) | 2021-03-18 | 2023-10-10 | Seagen Inc | Conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição e de um câncer, e, composição de conjugado ligante-fármaco |
KR20230158006A (ko) | 2021-03-18 | 2023-11-17 | 씨젠 인크. | 생물학적 활성 화합물의 내재화된 접합체로부터의 선택적 약물 방출 |
WO2022232612A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
CA3216228A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors |
EP4370555A1 (en) | 2021-07-13 | 2024-05-22 | TrueBinding, Inc. | Methods of preventing protein aggregation |
KR20240058865A (ko) | 2021-08-13 | 2024-05-03 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 세포독성 벤조디아제핀 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법 |
AU2022345098A1 (en) | 2021-09-16 | 2024-04-04 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
TW202406934A (zh) | 2022-05-03 | 2024-02-16 | 美商建南德克公司 | 抗Ly6E抗體、免疫結合物及其用途 |
Family Cites Families (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU11248A1 (ru) | 1927-03-29 | 1929-09-30 | В.С. Григорьев | Способ очистки антрацена |
US3453266A (en) | 1966-03-14 | 1969-07-01 | American Home Prod | 1,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxides |
US3506646A (en) | 1966-06-27 | 1970-04-14 | American Home Prod | Process for the preparation of 7h-pyrido (1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5 - dioxides and pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5-dioxides |
US3860600A (en) * | 1972-07-10 | 1975-01-14 | Sterling Drug Inc | Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines |
US3763183A (en) * | 1972-07-10 | 1973-10-02 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines |
US3875162A (en) | 1973-07-26 | 1975-04-01 | Squibb & Sons Inc | Certain 6H-pyrimido{8 1,2-c{9 {8 1,3,5{9 benzothiadiaza compounds |
US4003905A (en) | 1974-12-11 | 1977-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diels-alder adducts of benzdiazepines |
JPS57131791A (en) * | 1980-12-31 | 1982-08-14 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Benzodiazepine derivative and its preparation |
US4444688A (en) | 1981-05-11 | 1984-04-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazobenzothiadiazepines |
US4678784A (en) * | 1984-04-11 | 1987-07-07 | Mcneilab, Inc. | Method for the treatment of LHRH diseases and conditions |
US4928908A (en) | 1987-06-12 | 1990-05-29 | Reiko Co., Ltd. | Balloon made of metal vapor deposited film |
FR2633167B1 (fr) | 1988-06-27 | 1990-09-21 | Oreal | Ensemble applicateur d'un produit en poudre ou pateux notamment d'un produit cosmetique |
JP2920385B2 (ja) | 1988-08-18 | 1999-07-19 | 武田薬品工業株式会社 | 1,2,5‐ベンゾチアジアゼピン誘導体,その製造法および用途 |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
PT1696031E (pt) | 1991-12-02 | 2010-06-25 | Medical Res Council | Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos |
GB9205051D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Cancer Res Campaign Tech | Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them |
CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
JPH08175990A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | Pi3キナーゼ阻害剤とその製造法 |
JPH08176070A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | ジデプシド誘導体及びpi3キナーゼ阻害剤 |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
PT821671E (pt) | 1995-04-20 | 2001-04-30 | Pfizer | Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf |
GB9521987D0 (en) | 1995-10-26 | 1996-01-03 | Ludwig Inst Cancer Res | Phosphoinositide 3-kinase modulators |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
DE69624081T2 (de) | 1995-12-20 | 2003-06-12 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease Inhibitoren |
SK285141B6 (sk) | 1996-02-13 | 2006-07-07 | Astrazeneca Uk Limited | Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje |
KR100489174B1 (ko) | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
TR199900066T2 (xx) | 1996-07-18 | 1999-04-21 | Pfizer Inc. | Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri |
TR199900387T2 (xx) | 1996-08-23 | 1999-04-21 | Pfizer Inc. | Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri. |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CA2277100C (en) | 1997-01-06 | 2005-11-22 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
EA002594B1 (ru) | 1997-02-03 | 2002-06-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты |
AU5493598A (en) | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
CN1247531A (zh) | 1997-02-11 | 2000-03-15 | 辉瑞大药厂 | 芳基磺酰基异羟肟酸衍生物 |
DE69837529T2 (de) | 1997-02-12 | 2007-07-26 | Electrophoretics Ltd., Cobham | Proteinmarker für lungenkrebs und deren verwendung |
WO1999006587A2 (en) | 1997-08-01 | 1999-02-11 | Morphosys Ag | Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex |
PT1003720E (pt) | 1997-08-08 | 2004-07-30 | Pfizer Prod Inc | Derivados de acido ariloxiarilsulfonilamino hidroxamico |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JP4462654B2 (ja) | 1998-03-26 | 2010-05-12 | ソニー株式会社 | 映像素材選択装置及び映像素材選択方法 |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
US6156746A (en) | 1998-08-25 | 2000-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,2,5-benzothiadiazepine-1,1-dioxides with n-2 imidazolylalkyl substituents |
GB9818731D0 (en) * | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
PT1193270E (pt) | 1998-08-27 | 2003-10-31 | Spirogen Ltd | Pirrolobenzodiazepinas |
PT1004578E (pt) | 1998-11-05 | 2004-06-30 | Pfizer Prod Inc | Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico |
HU228964B1 (en) | 1999-02-10 | 2013-07-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors, process for their preparation and medicaments containing them |
ATE398120T1 (de) | 1999-11-05 | 2008-07-15 | Astrazeneca Ab | Neue quinazolin-derivate |
AU765588C (en) | 1999-11-24 | 2004-12-16 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
CN1329390C (zh) | 2000-02-15 | 2007-08-01 | 苏根公司 | 吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂 |
JP2001247477A (ja) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
US6608053B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
WO2001091780A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neuroprotective peptides |
EP1353693B1 (en) | 2001-01-16 | 2005-03-16 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
CA2454976C (en) | 2001-07-26 | 2011-05-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for glaucoma comprising compound having pi3 kinase inhibitory action as active ingredient |
US6703414B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-03-09 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Device and method for treating restenosis |
AU2002357667A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-06 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
AU2002349912A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-06 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
WO2003037886A2 (en) | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Pharmacia Corporation | Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7538195B2 (en) | 2002-06-14 | 2009-05-26 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
US20040092561A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-13 | Thomas Ruckle | Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives |
CA2489779A1 (en) | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Use of compounds for increasing spermatozoa motility |
JP4782564B2 (ja) | 2002-07-10 | 2011-09-28 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | アゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体 |
CN100522955C (zh) | 2002-08-02 | 2009-08-05 | 伊缪诺金公司 | 含有新型强效紫杉烷的细胞毒性剂及其治疗用途 |
DE60336149D1 (de) | 2002-08-16 | 2011-04-07 | Immunogen Inc | Vernetzer mit hoher reaktivität und löslichkeit und ihre verwendung bei der herstellung von konjugaten für die gezielte abgabe von kleinmolekularen arzneimitteln |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
FR2850654A1 (fr) | 2003-02-03 | 2004-08-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU2003215810B2 (en) | 2003-03-31 | 2009-06-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo((2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
WO2004087717A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | Non-cross-linking pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof |
RU2338747C2 (ru) * | 2003-03-31 | 2008-11-20 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
RU2314309C2 (ru) * | 2003-03-31 | 2008-01-10 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
WO2005040170A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
GB0404578D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
JP5166861B2 (ja) | 2004-03-09 | 2013-03-21 | スピロゲン リミティッド | ピロロベンゾジアゼピン |
GB0410725D0 (en) * | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
AU2005249490B2 (en) | 2004-06-01 | 2010-07-29 | Genentech, Inc. | Antibody drug conjugates and methods |
GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
JP2008521828A (ja) | 2004-11-29 | 2008-06-26 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | 操作された抗体およびイムノコンジュゲート |
ITRM20050416A1 (it) | 2005-08-03 | 2007-02-04 | Uni Degli Studi Di Roma Tor Vergata | Derivati delle benzodiazepine e loro usi in campo medico. |
ATE427949T1 (de) * | 2005-10-05 | 2009-04-15 | Spirogen Ltd | 4-a4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo a2, 1-cua1,4ubenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminou-1 - pyrrol-2-carbonsaurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung |
GB0520657D0 (en) | 2005-10-11 | 2005-11-16 | Ludwig Inst Cancer Res | Pharmaceutical compounds |
ES2374964T3 (es) * | 2006-01-25 | 2012-02-23 | Sanofi | Agentes citotóxicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina. |
JP2009526778A (ja) * | 2006-02-13 | 2009-07-23 | カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ | 抗腫瘍剤としてのビス−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−アントラキノン抱合体およびその製造方法 |
EP1864682A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-12 | Sanofi-Aventis | Leptomycin derivatives |
SI2019104T1 (sl) | 2007-07-19 | 2013-12-31 | Sanofi | Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomaimicinske derivate, in njihova terapevtska uporaba |
EP2188297B1 (en) | 2007-08-01 | 2012-02-01 | Council of Scientific & Industrial Research | Pyrrolo [2,1-c][1, 4] benzodiazepine-glycoside prodrugs useful as a selective anti tumor agent |
GB0819095D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
KR101984053B1 (ko) | 2009-02-05 | 2019-05-30 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 신규한 벤조디아제핀 유도체 |
CN102596922A (zh) | 2009-10-06 | 2012-07-18 | 免疫基因公司 | 有效的缀合物和亲水性连接体 |
EP3196212B1 (en) | 2010-02-24 | 2020-06-03 | ImmunoGen, Inc. | Immunoconjugates comprising a folate receptor 1 antibody |
NZ602933A (en) | 2010-04-15 | 2014-09-26 | Seattle Genetics Inc | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
WO2011130598A1 (en) * | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
BR112012026801B8 (pt) | 2010-04-15 | 2021-05-25 | Medimmune Ltd | conjugados de pirrolobenzodiazepina direcionados, composição farmacêutica, uso dos mesmos para tratamento de uma doença proliferativa ou autoimune e ligante de medicamento |
WO2012112708A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
-
2010
- 2010-02-04 KR KR1020187005826A patent/KR101984053B1/ko active IP Right Grant
- 2010-02-04 ES ES10739103.9T patent/ES2604668T3/es active Active
- 2010-02-04 EP EP10739103.9A patent/EP2393362B1/en active Active
- 2010-02-04 EP EP16176289.3A patent/EP3100745B1/en not_active Not-in-force
- 2010-02-04 MX MX2013014266A patent/MX368362B/es unknown
- 2010-02-04 MX MX2011008328A patent/MX2011008328A/es active IP Right Grant
- 2010-02-04 KR KR1020117020390A patent/KR101835033B1/ko active IP Right Grant
- 2010-02-04 CN CN201080014211.0A patent/CN102365021B/zh active Active
- 2010-02-04 IL IL271761A patent/IL271761B/en unknown
- 2010-02-04 IL IL295601A patent/IL295601A/en unknown
- 2010-02-04 US US12/700,131 patent/US8426402B2/en active Active
- 2010-02-04 KR KR1020197014944A patent/KR102021728B1/ko active IP Right Grant
- 2010-02-04 RU RU2011136686/04A patent/RU2545080C2/ru active
- 2010-02-04 CN CN201810317830.5A patent/CN108727407B/zh active Active
- 2010-02-04 NZ NZ620649A patent/NZ620649A/en unknown
- 2010-02-04 JP JP2011549249A patent/JP5977522B2/ja active Active
- 2010-02-04 SG SG10201706294VA patent/SG10201706294VA/en unknown
- 2010-02-04 BR BRPI1008749A patent/BRPI1008749B8/pt active IP Right Grant
- 2010-02-04 SG SG2014009138A patent/SG2014009138A/en unknown
- 2010-02-04 EP EP18163474.2A patent/EP3360879A1/en active Pending
- 2010-02-04 CN CN201510110107.6A patent/CN105175434A/zh active Pending
- 2010-02-04 CN CN201510303327.0A patent/CN105198908B/zh active Active
- 2010-02-04 AU AU2010210646A patent/AU2010210646B2/en active Active
- 2010-02-04 WO PCT/US2010/023150 patent/WO2010091150A1/en active Application Filing
- 2010-02-04 RU RU2015103852A patent/RU2683325C2/ru active
- 2010-02-04 SG SG2011054160A patent/SG173152A1/en unknown
- 2010-02-04 CA CA3014224A patent/CA3014224C/en active Active
- 2010-02-04 NZ NZ594177A patent/NZ594177A/en unknown
- 2010-02-04 CA CA2750519A patent/CA2750519C/en active Active
-
2011
- 2011-07-20 ZA ZA2011/05352A patent/ZA201105352B/en unknown
- 2011-08-04 IL IL214475A patent/IL214475A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-02-22 US US13/774,059 patent/US8809320B2/en active Active
- 2013-03-14 US US13/826,181 patent/US8802667B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-26 US US14/316,105 patent/US9265841B2/en active Active
- 2014-08-04 JP JP2014158440A patent/JP6204294B2/ja active Active
-
2015
- 2015-06-05 JP JP2015114886A patent/JP2015187144A/ja active Pending
- 2015-09-16 IL IL241632A patent/IL241632B/en active IP Right Grant
- 2015-09-16 IL IL241634A patent/IL241634B/en active IP Right Grant
- 2015-09-16 IL IL241633A patent/IL241633A0/en unknown
-
2016
- 2016-01-07 US US14/990,569 patent/US9550787B2/en active Active
- 2016-12-07 US US15/371,738 patent/US20170183419A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-08-14 US US15/676,316 patent/US20180079823A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-31 JP JP2017166412A patent/JP6581630B2/ja active Active
-
2018
- 2018-05-08 US US15/974,089 patent/US10208127B2/en active Active
- 2018-12-21 US US16/229,028 patent/US10947315B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-07 US US17/143,738 patent/US11505617B2/en active Active
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015017095A (ja) * | 2009-02-05 | 2015-01-29 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
JP2018021056A (ja) * | 2009-02-05 | 2018-02-08 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
US10947315B2 (en) | 2009-02-05 | 2021-03-16 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepine derivatives |
US11505617B2 (en) | 2009-02-05 | 2022-11-22 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepine derivatives |
US10364294B2 (en) | 2011-02-15 | 2019-07-30 | Immunogen, Inc. | Methods of preparation of conjugates |
US10570212B2 (en) | 2011-02-15 | 2020-02-25 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
USRE49918E1 (en) | 2011-02-15 | 2024-04-16 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6581630B2 (ja) | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 | |
RU2799340C2 (ru) | Новые производные бензодиазепина | |
AU2019202435B2 (en) | Novel benzodiazepine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130201 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140304 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140306 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140604 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140611 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140704 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140711 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140804 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140804 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150605 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150721 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151001 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151224 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160520 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160623 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160722 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5977522 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |