JP6204294B2 - 新規ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
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イミダゾ[2、1−b][1、3、5]ベンゾチアジアゼピン, U.S. Pat. No. 4,444,688; U.S. Pat. No. 4,062,852)、抗菌薬(ピリミド[1、2−c][1、3、5]ベンゾチアジアゼピン, GB 1476684)、利尿剤と降圧剤 (ピロロ(1、2−b)[1、2、5
]ベンゾチアジアゼピン5、5ジオキシド, U.S. Pat. No. 3,506,646)、 抗高脂血症薬(WO 03091232)、抗うつ薬(U.S. Pat. No. 3,453,266);骨粗鬆症薬(JP 2138272)等の薬剤が含まれる。
、ピロロ[1、4]ベンゾジアゼピン)、WO 00/12508, WO2005/085260, WO2007/085930,
およびEP 2019104に記載のもの等)。また、ベンゾジアゼピンは細胞増殖と分化に影響
を与えることも知られている(Kamal A., et al., Bioorg Med Chem. 2008 Aug 15;16(16):7804-10 (および引用文献); Kumar R, Mini Rev Med Chem. 2003 Jun;3(4):323-39(
および引用文献); Bednarski J J, et al., 2004; Sutter A. P, et al., 2002; Blatt N B, et al., 2002, Kamal A. et al., Current Med. Chem., 2002; 2; 215-254, Wang J-J., J.Med. Chem., 2206; 49:1442-1449, Alley M.C. et al., Cancer Res. 2004; 64:6700-6706, Pepper C. J., Cancer Res 2004; 74:6750-6755, Thurston D.E. and Bose D.S., Chem Rev 1994; 94:433-465; and Tozuka, Z., et al., Journal of Antibiotics, (1983) 36; 1699-1708)。PBDの一般的構造はUS Publication Number 20070072846に記載されている。PBDは置換基の数、タイプおよび位置が、芳香族A環とピロロC環のそれぞれで異なっており、またC環の飽和度が異なっている。それらの副溝中での付加物形成能力によりDNAプロセッシングを妨害し、その結果、その抗増殖剤として使用できる可能性が生まれる。
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、 R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH (B=ホウ素), SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グ
アニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能と
する連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記に示すように同じ定義を有し;さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記の同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;
Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択される、
化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体。
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多
くは持たないという条件が前提となる。
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pは
アミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示される
チオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環
状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよい;
WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、Rと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;
R6はOR、SR、またはNRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、R6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2であり;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)である;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能に連結基を1つより多くは
持たないという条件が前提となる。
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOORで示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、S
OR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ独立にH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環を有する3〜10員複素環から選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’のいずれか1つは
共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSか
ら選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有
するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、
R6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは上記と同じ定義を有し;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは上記と同じ定義を有し;
Z’はCH2または(CH2)nであり、ここでnは2、3または4で、
X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2とはならず;
AとA’は同じ、または異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRおよびR’は上記と同じ定義を有し、R15はRと同じ定義を有し、
DおよびD’は同じ、または異なり、H、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12のいずれか1つで置換されてもよく、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ、
またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)であり、
Lは任意選択のフェニル基または置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じであり;
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1より多く
は持たないという条件が前提となる。
本明細書で使われる「直鎖または分岐アルキル」は、1〜20炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。アルキルの例には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる。メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、−CH2CH(CH3)2、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチル3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル)、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2、3−ジメチル−2−ブチル、3、3−ジメチル−2−ブチル、1−ヘプチル、1−オクチル、等。
いが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1、3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシコ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、およびアザビシクロ[2.2.2]ヘキサニルが含まれる。スピロ成分もこの定義の範囲に含まれる。環原子がオキソ(=O)成分で置換された複素環基の例には、ピリミジノニルおよび1、1−ジオキソ−チオモルホリニルがある。
その誘導体またはその二量体であって、これらの化合物、その誘導体または二量体を細胞結合剤に結合させるのに適した少なくとも1つの連結基またはその前駆体を含むものを指す。
およびEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は非対称中心、すなわち不斉中
心を含むことが可能で、従って異なる立体異性型として存在できる。限定されるものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体、並びにラセミ混合物等のこれらの混合物を含む全ての本発明の化合物の立体異性体は、本発明の一部を形成する。多くの有機化合物が光学活性型として存在、すなわち、面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載では、接頭辞DとL、またはRとSが使われ、不斉中心周りの分子の絶対配置を示す。接頭辞dとlまたは(+)と(−)を採用して化合物の面偏光の回転符号を指定し、(−)またはlでその化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞(+)またはdの化合物は右旋性である。所与の化学構造に対して、これらの立体異性体は、相互に鏡像関係にあること以外は同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体とも呼ばれ、この異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応過程で立体選択が無いか、または立体特異性が無い場合に生じ得る。「ラセミ混合物」と「ラセミ体」という用語は、光学活性の無い、2つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
載されている場合、その群は、(1)置換できない置換基、(2)任意の置換基で置換されていない置換可能な置換基、および/または、(3)1つまたは複数の任意の置換基で置換されている置換可能な置換基、を含み得る。
SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、ア
ジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、6〜10炭素原子を有するアリール、3〜10炭素原子を有する複素環からそれぞれ独立に選択される)。
む本明細書で開示された式のいずれか1つの化合物の類似体または誘導体が含まれる。この生物加水分解性成分には、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバマート、生物加水分解性カルボナート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスファート類似体が挙げられる。プロドラッグの他の例には、−−NO、−−NO2、−−ONO、または−ONO2成分を含む本明細書で開示された式のいずれか1つの化合物の誘導体が挙げられる。通常、プロドラッグはよく知られた方法、例えばBurger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed) に記載された方法で調製できる。また、Goodman and Gilman’s, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 199
2, "Biotransformation of Drugs"も参照のこと。
えば、アミン(1級、2級または3級)、アルカリ金属ヒドロキシドまたはアルカリ土類金属ヒドロキシド、等による処理がある。説明のための適切な塩の例としては、限定されるものではないが、グリシンおよびアルギニン, アンモニア, 1級, 2級,および3級アミ
ン,およびピペリジン, モルホリンおよびピペラジン等の環状アミン,等のアミノ酸から得られる有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから得られる無機塩がある。
Pharm.)、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標)、ミレニアム・ファーマシューティカルズ)、フルベストラント(ファスロデックス(登録商標)、アストラゼネカ)、スーテント(SU11248、ファイザー)、レトロゾール(フェマーラ(登録商標)、ノバルティス)、イマチニブメシル酸塩(グリベック(登録商標)、ノバルティス)、PTK787/ZK222584(ノバルティス)、オキサリプラチン(エロキサチン(登録商標)、サノフィ)、5−FU(5−フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、ラパミューン(登録商標)、ワイス)、ラパチニブ(タイケルブ(登録商標)、GSK572016、グラクソスミスクライン)、ロナファーニブ(SCH66336)、ソラフェニブ(BAY43−9006、Bayer Labs)、およびゲフ
ィチニブ(イレッサ(登録商標)、アストラゼネカ)、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、チオテパおよびシトキサン(登録商標)シクロースホスファ
ミド等のアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホナート;ベンゾドパ、カルボクォン、メツレドパ、およびウレドパ等のアジリジン;エチレンイミンおよびアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むメチルアメラミン;アセトゲニン(特にブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(合成類似物質トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似物質を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似物質、KW−2189およびCB1−TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコディクチン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン酸化物塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロソウレア;エンジイン抗生物質(例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガムマールおよびカリチアマイシンオメガール(Angew Chem. Intl. Ed. Engl.
(1994) 33:183-186); ダイネマイシンAを含むダイネマイシン;クロドロナート等のビ
スホスホナート;エスペラミシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、アドリアマイシン(登録商標)(ドキソルビシン)、モルフォリノドキソルビシン、シアノモルフォリノドキソルビシン、2−ピロリノドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質;メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)等の代謝拮抗薬;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似物質;フルダラビン、6−メルカプトプリン、thiamniprine、チオグアニン等のプリン類似物質;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似物質;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、ストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎物質;フロリン酸等の葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルフォルミチン;エリプチニウムアセタート;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;マイタンシンおよびアンサマイトシン等のマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products、Eugene、Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2、2’、2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテシン(特にT−2トキシン、ベラクリンA、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(“Ara−C”);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、タキソール(登録商標)(パクリタキセル;Bristol−Myers Squibb Oncology、Princeto
n、N.J.)、アブラキサン(登録商標)(クレモホール不含)、パクリタキセルのアルブミン処理したナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、Schaumberg、Ill.)、およびタキソテール(登録商標)(ドセタキセル;Rhone−Poulenc Rorer、Antony、France
);クロラムブシル;ジェムザール(登録商標)(ゲムシタビン);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似物質;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ナベルビン(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(ゼローダ(登録商標));イバンドロン酸;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸等のレチノイド;および上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
(i)抗エストロゲン薬や選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)のようなホルモンの腫瘍に対する作用を調節または阻害する抗ホルモン剤で、例えば、タモキシフェン(ノルバデックス(登録商標):クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロレプタン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびフェアストン(登録商標)(クエン酸トレミフェン)が含まれる;
(ii)副腎でのエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(メゲストロールアセタート)、アロマシン(登録商標)(エキセメスタン;ファイザー)、フォルメスタニー、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、フェマーラ(登録商標)(レトロゾール;ノバルティス)、およびアリミデックス(登録商標)(アナストロゾール;アストラゼネカ);
(iii)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン等の抗アンドロゲン薬;ならびにトロキサシタビン(1、3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似物質);
(iv)タンパク質キナーゼ阻害剤;
(v)脂質キナーゼ阻害剤;
(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関係する信号伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの、例えば、PKC−alpha、RalfおよびH−Ras;
(vii)VEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))およびHER2発現阻害剤等のリボザイム;
(viii)遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えば、アロベクチン(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)、およびVAXID(登録商標);プロリュウキン(登録商標)rIL−2;LURTOTECAN(登録商標)等のトポイソメラーゼ1阻害剤;アバレリックス(登録商標)rmRH;
(ix)ベバシズマブ(アバスチン(登録商標)、ジェネンテック)等の抗血管新生薬;および
(x)上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
他の抗血管新生薬には、MMP−2(マトリックスメタロプロテアーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックスメタロプロテアーゼ9)阻害剤、COX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤、およびVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。本発明の化合物/組成物と組み合わせて使うことができるこの有用なメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, U.S.P
at. No. 5,863,949, U.S.Pat. No. 5,861,510,およびEP 780,386,に記載されており、こ
れらは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例には、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO 01/32651の
中の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;
WO 00/47212中の実施例240)、バタラニブ(PTK787; WO 98/35985)およびSU11248(スニチニブ; WO 01/60814),およびPCT Publication Nos. WO 97/22596, WO
97/30035, WO 97/32856,およびWO 98/13354に開示されているような化合物)が含まれる
。
6,403,588; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; U.S. Pat. No. 6,703,414; およびWO 97/15658。これらは参照によりその全体が本明細書に組み入れられ
る。このPI3K阻害剤の特定の例としては、SF−1126(PI3K阻害剤、セマフォアファーマシューティカルズ)、BEZ−235(PI3K阻害剤、ノバルティス)、XL−147(PI3K阻害剤、Exelixis、Inc.)がある。
(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)−エチル、ニトロエチル、等が含まれる。多く使用されるチオール保護基には、チオールをチオエステルに転換するもの、例えば、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチル、チオエーテルに転換するもの、例えば、ベンジル、t−ブチル、トリフェニルメチル、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、2−テトラヒドロピラニルまたはシリル、ジスルフィドに転換するもの、例えば、メチル、ベンジル、t−ブチル、ピリジル、ニトロピリジル、フェニル、ニトロフェニルまたはジニトロフェニル、チオカルボナートに転換するもの、例えば、t−ブトキシカルボニル、チオカルバマートに転換するもの、例えば、N−エチル、が含まれる。保護基とその使用法の一般的記述については、P. G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007を参照のこと。
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOORで示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸SO3、重亜硫酸OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、 R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH (B=ホウ素)、SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グ
アニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能と
する連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記と同じ定義を有し;さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤
に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;
Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択される、
化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体。
ただし、当該化合物は共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1より多く
は持たないという条件が前提となる。
WはC=O、CH2、またはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、はそれぞれHであり;独立にR1、R2、R3およびR4のいずれか1つが細胞結合剤に共有結合により結合可能とする連結基であってもよく;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、HまたはRに対する上記と同じ定義を有するか、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、RとR’は上に示すのと同じ定義を有し;
R6はOCH3であり;
Zは(CH2)n,(nは1または2)、NH、NCH3またはSから選択される、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形
結晶構造体。
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
独立に窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよい;
WはC=O、C=S、CH2、BH、 SOまたはSO2であり;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、Hであるか、またはRと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく;
R6はOR、SR、またはNRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、R6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2であり;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)である;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
ただし、当該化合物は共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
WはC=O、CH2、またはSO2であり;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、HまたはRに対するのと同じ上記の定義を有するか、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;
R6はOCH3であり;
X’はCH2、またはC=Oから選択され;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’は(CH2)n(nは1または2)であるが、
X’、Y’およびZ’の全てが同時にはCH2とはならないということを条件する;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOORで示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸ーOSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、
重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
COR11、−OCOR11または−OCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’のいずれか1つは
共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリ
ル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は前述と同じ定義を有し、
R6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは前述と同じ定義を有し;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは前述と同じ定義を有し;
Z’はCH2または(CH2)nであり、ここでnは2、3または4であって、
X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2とはならず、
AとA’は同じ、または異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRおよびR’は前述と同じ定義を有し、R15はRと同じ定義を有し、
DおよびD’は同じ、または異なり、H、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は前述と同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lは任意選択のフェニル基または置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じであり;
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多
くは持たないという条件が前提となる。
Yは−OR、NR’R’’、亜硫酸―SO3、または重亜硫酸―OSO3から選択され、ここでRはH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、6〜10炭素原子を有するアリール、3〜10炭素原子を有する複素環から選択され;
WはC=O、CH2、またはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、NO2または共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基からそれぞれ独立に選択され;
R6はOR18で、ここでR18はRと同じ定義を有し;
Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
X’はCH2、またはC=Oから選択され;
Y’はO、NR、またはSで、ここでRは上で定義の通りであり;
Z’はCH2または(CH2)2であり;
AおよびA’はそれぞれOであり;
DおよびD’は同じ、または異なり、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから独立に選択され、
Lは任意選択のフェニル基または置換されてもよい3〜10炭素原子を有する複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
YはOH、−ORで示されるエーテル、NR’R’’、亜硫酸―SO3、または重亜硫酸―OSO3から選択され、ここでR、R’およびR’’は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;
R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はH、NRCOR’またはNO2であり;
R6はORであり、ここでRは前述と同じ定義を有し、
ZはCH2またはNRで、ここでRは前述と同じ定義を有し、
AはOまたはNR15であり;
Lは(CH2)nnで、ここでnnは0または1〜5の整数、または置換または未置換の2〜4炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルであり、また、置換基はハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR15の定義は上述と同じであり;
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;
L’、L’’またはL”’のうちの1つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基でその他はHであり;好ましくは、L’は連結基であり;GはCHまたはNである化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
YはOH、−ORで示されるエーテル、亜硫酸―SO3、または重亜硫酸―OSO3から選択され、ここでR、は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;
nnは0または1〜5の整数であり;
R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はH、NRCOR’またはNO2であり;
L’、L’’またはL”’のうちの1つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、L’、L’’またはL”’の1つが連結基の場合は、その他はHである(例えば、L’がリンカーの場合、L’’およびL”’はHである)ことを条件とし;
GはCHまたはNである化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
)。ジスルフィド結合、チオエーテル結合およびペプチダーゼ不安定結合が好ましい。本発明に使用可能な他のリンカーには、例えば、U.S. publication number 20050169933に
詳細に開示されている非開裂リンカー、または米国仮特許出願61/049,291(filed April 30, 2008), 61/147,966, (filed January 28, 2009), および 61/049,289, (filed April 30. 2008)に記載されている電荷リンカーまたは親水性リンカーが挙げられる。こ
れら文献は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
−OH、
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−SH、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NH2、
−NR28(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(イミダゾール)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO
)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
(CR20R21)m(イミダゾロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
ここで、
m、n、p、q、m’、n’、p’、q’、q’’、は1〜10の整数で、0であってもよく;
t、m”、n”および p”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −(OCH2
CH2)n、であり、R37はチオール保護基であってもよく、
またはt=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド結合形成を促進し;
Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R28はHまたはアルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子の直鎖または分岐アルキルであり;
R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電官能基で、他はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルであってもよい。
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)
p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q
(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q
(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
ここで、
m、n、p、q、m’、n’、t’、は1〜10の整数であり、または0であってもよく;
t、m”、n”およびp”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2C
H2)n、であり、R37はチオール保護基であってもよく、
t=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド結合形成を促進し;
Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子のアルキルであり;
R33はHまたは1〜12炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(OCH2CH2)n、またはR3
3は−COR34、−CSR34、−SOR34、または−SO2R34であり、ここでR34はHまたは1〜20炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニル、またはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位-(OCH2CH2)n、であ
り;さらに、
R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電機能基で、他はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルであってもよい。
インドリノベンゾジアゼピン化合物8を例にして、本発明の代表的モノマー化合物の調整法を図1に示す。市販品として入手可能なインドリン−2−カルボン酸1から出発して、メタノール中で塩化チオニルと反応させて、そのメチルエステル2を定量収率で調製した。メチルインドリン−2−カルボキシラート2を酸塩化物4、または直接酸3とカップリングさせ、アミド5を得、これをさらにジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)で還元してアルデヒド6を得た。式5のニトロ機能基を対応するアミノ基に還元する多くの方法があるが、本実施例では、酸性条件下でメタノールによる追加処理後、ナトリウムジチオニット使ってアルデヒド6を閉環化合物7にうまく転換した。ベンジル保護基を除去してモノマー8を得た。
a)式(1)の化合物と式(2)の化合物をカップリングさせ、式(3)の化合物を得るステップ;
b)式(3)の化合物を式(4)のアルデヒドに転換するステップ;および
c)式(4)の化合物を式(I)の化合物に転換するステップ、
を含み、
a)式(1)の化合物と式(5)の化合物をカップリングさせ、式(6)の化合物を得るステップ;
b)式(6)の化合物を式(7)のアルデヒドに転換するステップ;および
c)式(7)の化合物を式(II)の化合物に転換するステップ、
を含み、
a)式(1)の化合物と式(8)の化合物をカップリングさせ、式(9)の化合物を得るステップ;
b)式(9)の化合物を式(10)のアルデヒドに転換するステップ;および
c)式(10)の化合物を式(III)の化合物に転換するステップ、
を含み、
式(11)の化合物、式(11)’の化合物および式(12)の化合物をカップリングさせ式(IV)の化合物を得るステップを含み、
a)式(15)の化合物を式(16)の化合物に変換するステップ;および
b)式(16)の化合物を式(IV)の化合物に変換するステップ、
を含み、
式(13)の化合物、式(13)’の化合物および式(12)の化合物をカップリングさせ、式(V)の化合物を得るステップを含み、
a)式(17)の化合物を式(18)のアルデヒドに変換するステップ;および
b)式(18)の化合物を式(V)の化合物に変換するステップ、
を含み、
式(14)の化合物、式(14)’の化合物および式(12)の化合物をカップリングさせ、式(VI)の化合物を得るステップを含み、
a)式(19)の化合物を式(20)のアルデヒドに変換するステップ;および
b)式(20)の化合物を式(VI)の化合物に変換するステップ、
を含み、
本発明の細胞毒性化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノ
ベンゾジアゼピン)、その誘導体、その二量体またはその複合体のインビトロ細胞毒性は
、種々癌性細胞株の増殖を抑制能力に関してインビトロで評価可能である(図31、32中の表1、2)。例えば、ヒト乳癌株SK−Br−3、またはヒト表皮癌細胞株KBをこれら新化合物の細胞毒性を評価するために使用可能である。評価される細胞をその化合物に72時間曝し、既知の方法による直接アッセイで細胞生存率を測定する。次にアッセイ結果からIC50値を計算することができる。
9(化合物15)をリンカー保有化合物IGN03(化合物34)およびIGN05(化合物36)と比較し、代表的細胞株Ramosに対して試験した。表2に示すように、全4つの化合物は効力が高く、1ピコモル以下のIC50値を有し、リンカーの組み込みは効力に影響しないことを示している。
本発明の化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジ
アゼピン)、その誘導体、その二量体またはその複合体の、治療薬としての有効性は、適
切な細胞結合剤の注意深い選択により決まる。細胞結合剤は既知の、あるいは新たに登場してきたどの種類のものでもよく、ペプチドおよび非ペプチドが含まれる。通常、これらは抗体(特にモノクローナル抗体)、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン、栄養素輸送分子(トランスフェリン等)、または他の任意の細胞結合分子または物質であってもよい。
ポリクローナル抗体;
モノクローナル抗体;
抗体断片、例えばFab、Fab’、およびF(ab’)2、Fv(Parham, J. Immunol. 131:2895-2902 (1983); Spring et al. J. Immunol. 113:470-478 (1974); Nisonoff et al. Arch. Biochem. Biophys. 89:230-244 (1960));
インターフェロン(例えば、α、β、γ);
リンホカイン、例えば、IL−2、IL−3、IL−4、IL−6;
ホルモン、例えば、インシュリン、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)、アンドロゲンやエストロゲン等のステロイドホルモン;
増殖因子およびコロニー刺激因子、例えば、EGF、TGF−alpha、FGF、VEGF、G−CSF、M−CSFandGM−CSF(Burgess, Immunology Today5:155-158 (1984));
トランスフェリン(O’Keefe et al. J. Biol. Chem. 260:932-937 (1985));お
よび
ビタミン、例えば、葉酸。
らに、U.S. Patent No. 5,639,641で開示されている再表面化(resurfaced)抗体も使用
可能であり、同様にキメラ抗体およびヒト化抗体も使用可能である。適切な細胞結合剤の選択は、標的にされる特定の細胞集団に依存して選択できる問題であるが、適切なものが入手できる場合には、一般的にはヒトモノクローナル抗体が好ましい。
ノクローナル抗体の抗B4はB細胞上のCD19抗原に結合するマウスIgG1で(Nadler et al, 131 J. Immunol. 244-250 (1983))、標的細胞がB細胞または非ホジキンリンパ腫や慢性リンパ性白血病のようにこの抗原を発現している場合に使用できる。HuB4はマウス抗B4抗体由来の再表面化抗体である(Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci., 91, pg 969-973)。HuN901は、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌お
よび神経内分泌癌、等の他の固形腫瘍で発現するCD56抗体に結合するヒト化抗体である(Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci., 91, pg 969-973)。B38.1はEpCAMを標的とするキメラ抗体である。いくつかの固形腫瘍で発現するEGF受容体を標的とするパニツムマブ等の完全ヒト抗体を使ってもよい(Van Cutsem et al., J Clin Oncol. 2007;25(13):1658-1664)。本発明の複合体を含む細胞結合剤および変性細胞結合剤は既知、または新たに登場したどの種類のものでもよく、ペプチドおよび非ペプチドを含む。細胞結合剤は、特異的、または非特異的のどちらかの形式で細胞に結合できるどの化合物でもよい。概して、これらは抗体(特に、モノクローナル抗体および抗体断片)、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン、または他の細胞結合分子または物質であってもよい。
1040またはUS Publication No. 20080305044 に開示されており、これらは参照によりそ
の全体が本明細書に組み込まれる);エリスロポエチン;骨誘導因子;免疫毒素;骨形成タンパク質(BMP);インターフェロンα、β、γ等のインターフェロン;コロニー刺激因子(CSFs)、例えば、M−CSF、GM−CSF、およびG−CSF;インターロイキン(IL)、例えば、IL−1toIL−10;スーパーオキシドジスムターゼ;T細胞受容体;表面膜タンパク質;崩壊促進因子;ウイルス抗原、例えば、HIVエンベロープの一部;輸送タンパク質;ホーミング受容体;アドレシン;調節タンパク質;インテグリン、例えば、CD11a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA−4およびVCAM;腫瘍関連抗原、例えば、HER2、HER3またはHER4受容体;および上に挙げたいずれかのポリペプチドの断片。
を移植片拒絶の予防、移植片対宿主病の治療と予防、および急性T細胞白血病の治療に使用できる。メラニン形成細胞に結合するMSHをメラノーマの治療に使用できる。葉酸を卵巣や他の腫瘍で発現した葉酸受容体を標的として使用できる。上皮増殖因子を肺や頭頸部、等の扁平上皮癌を標的に使用可能である。ソマトスタチンを神経芽細胞腫や他の腫瘍型を標的に使用可能である。
本発明は、また、この複合体は、種々のリンカー経由で1つまたは複数の細胞毒性化合物に結合した細胞結合剤を含む細胞毒性化合物−細胞結合剤複合体を提供し、このリンカーには、限定されるものではないが、ジスルフィドリンカー、チオエーテルリンカー、アミド結合リンカー、ペプチダーゼ不安定リンカー、酸不安定リンカー、エステラーゼ不安定リンカーが含まれる。本発明の代表的細胞毒性複合体は、抗体/細胞毒性化合物、抗体断片/細胞毒性化合物、上皮増殖因子(EGF)/細胞毒性化合物、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)/細胞毒性化合物、甲状腺刺激ホルモン(TSH)/細胞毒性化合物、ソマトスタチン/細胞毒性化合物、葉酸/細胞毒性化合物、エストロゲン/細胞毒性化合物、エストロゲン類似物質/細胞毒性化合物、アンドロゲン/細胞毒性化合物、アンドロゲン類似物質/細胞毒性化合物、である。
ン二量体、デザインしたアンキリン反復タンパク質(DARPin)/インドリノベンゾジアゼピン二量体、アンドロゲン/インドリノベンゾジアゼピン二量体、およびアンドロゲン類似物質/インドリノベンゾジアゼピン二量体である。
、横紋筋肉腫細胞株RH−30、および多発性骨髄腫細胞株MOLP−8、等の細胞株をこれら複合体の評価のために使用することができる。評価される細胞は化合物に1〜5日暴露され、既知の方法により直接アッセイで細胞の生存率を測定する。次にこのアッセイ結果からIC50値を計算することができる。
pCAM)を使った場合>1000である。例えば、B38.1−IGN−3複合体は抗原陽性COLO205細胞を死滅させ、IC50値は1.86pMであったが、他方、抗原陰性Namalwa細胞株は約200倍感受性が低く、IC50値は336.3pMであり、抗原特異性を示した。さらに、この複合体は、多剤耐性COLO205細胞株に対しても高い効力を有し、IC50値は16pMである。同様に、huN901−IGN3複合体は高効力を有し、抗原陽性RH30細胞に対し15pMのIC50値を示した(図22)。過剰な非複合huN901抗体の添加によりこの細胞毒性効果は消滅し(IC50>3nM)、抗原特異性を示した。また、別のhuN901−IGN複合体(huN901−IGN−07)もRH−30細胞を発現している抗原に対し高い効力を示し、薬剤負荷依存細胞毒性があり、複合体の抗体分子当たりの結合薬剤値が、1.2、2.0、および3.0に対して、それぞれ、16pM、3pM、および2pMのIC50値であった(図23)。抗原陽性Molp−8細胞に対するhuN901−IGN07およびhuN901−IGN03でも同様の結果が得られた。Hu901−IGN07では、それぞれIGN07負荷、1.2、2.0および3.0に対して、IC50値、5pM、3pMおよび2pMが得られた(Fig.24)。huN901−IGN07およびIGN03複合体は、抗原陰性Namalwa細胞に対し非常に効力が低く、IC50値で1000pM〜 3000pM超であった(図25)。また、B38.1−IGN10複合体は特異
的に抗原陽性COLO25細胞を死滅させ、IC50値は17pMを示したが、抗原陰性Ramos細胞に対しては低い効力(170pM)を示した(図26)。
本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、またはその複合体、(および/またはその溶媒和物、その水和物、および/またはその塩)および担体(薬学的に許容可能な担体)を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。また、本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、またはその複合体、(および/またはその溶媒和物、水和物、および/またはその塩)および担体(薬学的に許容可能な担体)を含み、さらに第2の治療薬を含む組成物(例えば、医薬組成物)を含む。本発明の組成物は、異常細胞増殖の阻害、または哺乳動物(例えば、ヒト)の増殖性障害の治療に有用である。本発明の組成物は、また、哺乳動物 (例えば、ヒト)のうつ病、 不安症、ストレス、恐怖症、パニック、不快気分、精神障害、疼痛、および炎症性疾患の治療にも有用である。
(1)ダルベッコ緩衝化生理食塩水、pH約7.4で、1mg/ml〜25mg/mlヒト血清アルブミンを含むものまたは含まないもの、(2)0.9%生理食塩水(0.9%w/vNaCl)、および(3)5%(w/v)デキストロース。さらに抗酸化剤、例えばトリプタミン、および安定剤、例えばTween20、を含んでもよい。
の溶液または冷凍乾燥粉末として提供される。適切な複合体投与手順の例は以下の通りである。複合体を各週一回、4週間静脈内急速投与する。急速投与は、50〜1000mlの通常の生理食塩水に入れて投与する。ここに5〜10mlのヒト血清アルブミンを添加してもよい。用量は、静脈内投与一回当たり10μg〜2000mgである(一日当たり100ng〜20mg/kgの範囲)。4週間の治療の後、患者は週単位で治療を受け続けることも可能である。投与経路、賦形剤、希釈剤、用量、時間、等に関する具体的な臨床手順については、当業者なら、臨床状況の許すところに応じて決定することが可能である。
各種悪性腫瘍、例えば、肺、乳房、結腸、腎臓、膵臓、卵巣、リンパ器官の癌;自己免疫疾患、例えば、全身紅斑性、関節リウマチ、および多発性硬化症;移植片拒絶、例えば、腎移植拒絶反応、肝移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、および骨髄移植拒絶反応;移植片対宿主病;ウイルス感染、例えば、CMV感染、HIV感染、AIDS、等;および寄生虫病、例えば、ジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症、および当業者なら分かる他の病状。
の癌に使われた薬剤の投与量が開示されている。投与計画と前述の化学治療剤の治療に有効な用量は、具体的な治療対象癌、疾患の程度およびこの分野の医師にはよく知られた他の因子に依存し、医師により決定可能である。PDRの内容は参照により明示的にその全体が本明細書に組み込まれる。当業者なら、次のパラメータの1つまたは複数を使って、PDRを調べて、本発明の教示に従って使用可能な化学療法剤および複合体の投与計画と用量を決定することができる。これらのパラメータには次のものが含まれる。
総合索引
メーカーによる索引
製品索引(会社の薬名または商標薬名による索引)
カテゴリー索引
一般/化学索引(非商標共通薬名索引)
薬物のカラーイメージ
FDAラベリングに従った製品情報
化学情報
機能/作用
適応症と禁忌
臨床試験、副作用、警告
細胞毒性薬の分野の当業者なら、生成化合物が出発物質の特異性および/または活性を依然として保持するように本明細書に記載される各細胞毒性薬を改変することが可能であることを容易に理解するであろう。また、当業者なら、これらの化合物の多くは、本明細書に記載された細胞毒性薬の代わりに使用可能であることを理解するであろう。従って、本発明の細胞毒性薬は本明細書に記載の化合物の類似物質および誘導体を含む。
特に指定のない限り、全てのパーセント、割合、部、等は重量による。全ての薬品はAldrich Chemical Co.、New Jerseyまたは他の市販品から購入
した。核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルはBruker 400MHz装置で取得し、マススペクトルはエレクトロスプレーイオン化を使ってBruker Daltoni
cs Esquire 3000装置で取得した。
(2S)−1−[5−メトキシ−2−ニトロ−4−(フェニルメトキシ)−ベンゾイル]−2−インドリンカルボン酸メチルエステル5:
(400Hz、CDCl3):化合物は3種の別々の回転異性体であると思われる。δ8.27(d、J=8.4Hz、0.3H)、7.90(s、0.1H)、7.82(s、0.6H)、7.79(s、0.3H)、7.50−7.28(m、5.4H)、7.20−7.09(m、1.3H)、7.05(s、0.6H)、6.97−6.81(m、1.6H)、6.76(s、0.1H)、5.85(d、J=8.0Hz、0.1H)、5.70(d、J=8.0Hz、0.6H)、5.45−5.41(m、0.6H)、5.33−5.21(m、2.1H)、4.55(dd、J1=10.8Hz、J2=2.8Hz、0.3H)、3.98(s、1.8H)、3.94(s、0.9H)、3.83−3.81(m、2.4H)、3.62(dd、J1=16.4Hz、J2=11.4H
z、1H)、3.56(s、0.9H)、3.27−3.13(m、1H);13CNMR(400Hz、CDCl3):171.5、164.7、155.2、154.4、148.6、148.3、140.3、137.4、135.11、135.05、130.5、129.2、128.7、128.4、127.9、127.6、127.5、126.7、125.5、124.8、124.3、123.9、117.6、112.4、110.1、109.2、108.8、71.3、71.2、61.5、60.2、60.1、56.7、56.5、52.5、52.4、33.6、31.4;HRMS(ESI、m/z):計算値463.1505(M+H)+、実測値463.1516。
35℃未満)。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、1.5
:1、1:1、1:1.5)で精製し黄色固体のアルデヒド6(2.85g、y=69%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):化合物は3種の別々の回転異性体
であると思われる。δ10.02(s、0.3H)、9.85(s、0.5H)、9.45(s、0.2H)、8.32−8.31(m、0.2H)、7.93(s、0.3H)、7.83(s、0.5H)、7.79(s、0.2H)、7.53−7.34(m、5.2H)、7.26−7.14(m、1.3H)、7.08(s、0.5H)、7.01−6.94(m、1H)、6.91−6.82(m、1H)、5.78(d、J=8.4Hz、0.3H)、5.71(d、J=8.4Hz、0.5H)、5.52−5.48(m、0.5H)、5.35−5.21(m、2.3H)、4.53−4.50(m、0.2H)、4.06(s、1.5H)、3.98(s、0.6H)、3.94(s、0.9H)、3.63−3.17(m、2H);HRMS(ESI、m/z):計算値433.1400(M+H)+、実測値433.1387。
なった。この透明混合物を室温で16時間攪拌し、MeOH30mLを添加した。さらに2時間攪拌後、減圧下溶媒を除去した(浴温度は35℃未満)。残渣をアセトニトリルに懸濁、蒸発させ、全ての残存水分の除去を促進した。得られた白色固体をさらに高真空中に数時間放置することで完全に乾燥した。残渣をジクロロメタン/メタノール(1:1)に懸濁し、セライトで濾過した。フラスコと固形分をジクロロメタン/メタノール(1:1)で完全に洗浄した。濾液を減圧下除去した。残渣をメタノール(50mL)に溶解し、酢酸クロリド(1.8mL、25mmol)を滴下した。この混合物を室温で30分攪拌した後、減圧下濃縮(浴温度:35℃以下)し、メタノールの半分を除去した。残りは飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、次にジクロロメタン(150mL)と水(100mL)を添加した。水層をジクロロメタン(2x100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、1:1、1:1.3、1:1.5)で精製して黄色固体の化合物7(1.41g、y=73%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.26(d、J=8.0Hz、1H)、7.83(d、J=4.4Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.46−7.23(m、7H)、7.11−7.08(m、1H)、6.86(s、1H)、5.23(d、J=12Hz、1H)、5.18(d、J=12Hz、1H)、4.44(ddd、J1=11.2Hz、J2=4.4Hz、J3=4.0Hz、1H)、3.97(s、3H)、3.67(dd、J1=16.4Hz、J2=11.2Hz、1H)、3.46(dd、J1=16.4Hz、J2=4.0Hz、1H);13CNMR(400Hz、CDCl3):δ163.8、163.0、150.9、148.3、141.96、139.97、136.0、129.4、128.6、128.1、128.08、127.3、124.7、124.69、120.7、116.8、111.9、111.3、70.8、56.2、54.9、32.5;HRMS(ESI、m/z):計算値385.1552(M+H)+、実測値385.1592。
)、7.91(d、J=4.8Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.32−7.28(m、2H)、7.13(t、J=7.2Hz、1H)、6.94(s、1H)、6.02(s、−OH)、4.50(dt、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、1H)、4.02(s、3H)、3.73(dd、J1=16.8Hz、J2=10.8Hz、1H)、3.52(dd、J1=16.8Hz、J2=3.6Hz、1H);HRMS(ESI、m/z):計算値295.1083(M+H)+、実測値295.1076.
(s)−(−)−3−(ベンジルオキシカルボニル)−4−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル10:
3−4.45(m、1H)、4.22−4.09(m、2H)、3.76(s、1.5H)、3.65(s、1.5H);MS(m/z):実測値288.0(M+Na)+。
Cl3):この化合物は一対の回転異性体であると思われる。δ7.78(s、0.5H)、7.75(s、0.5H)、7.48−7.37(m、5H)、6.97(s、0.5H)、6.91(s、0.5H)、5.39(d、J=4.8Hz、0.5H)、5.26−5.23(m、2.5H)、4.95(dd、J1=7.2Hz、J2=4.4Hz、0.5H)、4.81(d、J=3.6Hz、0.5H)、4.67(d、J=3.
6Hz、0.5H)、4.37−4.30(m、1H)、4.25−4.11(m、1.5H)、4.02(s、1.5H)、3.97(s、1.5H)、3.87(s、1.5H)、3.67(s、1.5H);HRMS(ESI、m/z):計算値417.1298(M+H)+、実測値417.1305。
れる。δ9.83(s、0.67H)、9.45(s、0.33H)、7.77(s、0.67H)、7.72(s、0.33H)、7.45−7.37(m、5H)、6.90(s、1H)、5.31−5.19(m、3H)、4.77(bs、1H)、4.67−4.56(m、1H)、4.36−3.94(m、5H);HRMS(ESI、m/z):計算値387.1192(M+H)+、実測値387.1184。
クロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタンを飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣を上記127mg粗製物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、1:3、1:5、1:8)で精製し無色発泡体化合物13(80mg、y=61%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ7.77(d、J=4.0Hz
、1H)、7.52(s、1H)、7.46−7.28(m、5H)、6.88(s、1H)、5.28(d、J=5.2Hz、1H)、5.23(d、J=12Hz、1H)、5.17(d、J=12Hz、1H)、5.05(d、J=5.2Hz、1H)、4.49(dd、J1=9.6Hz、J2=3.2Hz、1H)、4.33(dd、J1=9.6Hz、J2=6.4Hz、1H)、3.96(s、3H)、3.83(dd、J1=6.4Hz、J2=3.2Hz、1H);MS(m/z):実測値361.1(M+Na)+、379.1(M+H2O+Na)+、339.1(M+H)+。
(R)およびC11(S)の(2:3:1)混合物であると思われる。δ7.71(bs、1H)、7.43(s、0.5H)、7.41(s、1H)、7.18(s、1.5H)、6.83(s、1H)、6.36(s、1.5H)、6.13(s、0.5H)、5.25(d、J=4.8Hz、0.5H)、5.22−5.20(m、1H)、5.14(d、J=5.2Hz、1.5H)、5.10(d、J=4.8Hz、0.5H)、5.05(d、J=5.2Hz、1.5H)、5.00−4.97(m、1H)、4.47(d、J=8.8Hz、1.5H)、4.44−4.41(m、1H)、4.32(apt、J=8.0Hz、0.5H)、4.28−4.25(m、1H)、4.18−4.00(m、2x1.5H+2x0.5H=4H)、3.84(bs、3x1H+0.5H=3.5H)、3.76(bs、3x1.5H+1H=5.5H)、3.73(s、3x0.5H=1.5H)、3.56(dt、J1=8.8Hz、J2=2.8Hz、1.5H)、3.34(s、3x1.5H=4.5H)、3.22(s、3x0.5H=1.5H);MS(m/z):実測値303.1(M+MeOH+Na)+、271.1(M+Na)+。
二量体 15 (IGN−09):
.0Hz、2H)、7.87(d、J=4.4Hz、2H)、7.55(s、2H)、7.26(s、4H)、7.12−7.08(m、2H)、6.88(s、2H)、4.45(ddd、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、J3=4.0Hz、2H)、4.36−4.26(m、4H)、3.94(s、6H)、3.70(dd、J1=16.8Hz、J2=10.8Hz、2H)、3.50(dd、J1=16.8Hz、J2=4.0Hz、2H)、2.45(p、J=6.0Hz、2H);HRMS(ESI、m/z):計算値629.2400(M+H)+、実測値629.2400。
二量体18(IGN−01):
Cl3):δ8.21(d、J=8.0Hz、2H)、7.79(d、J=4.4Hz、2H)、7.51(s、2H)、7.46(s、1H)、7.36(bs、3H)、7.23−7.18(m、4H)、7.06−7.03(m、2H)、6.79(s、2H)、5.20(d、J=12.4Hz、2H)、5.14(d、J=12.4Hz、2H)、4.41(ddd、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、J3=4.0Hz、2H)、3.92(s、6H)、3.64(dd、J1=17.2Hz、J2=11.2Hz、2H)、3.42(dd、J1=16.8Hz、J2=4.0Hz、2H);HRMS(ESI、m/z):計算値691.2557(M+H)+、実測値691.2570。
二量体19(IGN−02):
Hz、CDCl3):δ7.75(d、J=4.0Hz、2H)、7.50−7.48(bs、3H)、7.38(bs、3H)、6.83(s、2H)、5.26(d、J=5.2Hz、2H)、5.21(d、J=14.4Hz、2H)、5.15(d、J=14.0Hz、2H)、5.03(d、J=5.6Hz、2H)、4.34−4.30(m、2H)、3.94(s、6H)、3.86−3.76(m、2H);HRMS(ESI、m/z):計算値599.2142(M+H)+、実測値599.2184。
トリオール21:
、10mmol)の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(2.0MTHF溶液、10mL、20mmol)を−20〜−30℃でシリンジポンプを使って30分かけて添加した。30分後冷却浴を取り外し、混合物を室温で4時間攪拌を続けた。これを0〜−10℃で飽和硫酸ナトリウムを加えて反応を止めた。この混合物をアセトニトリルで希釈し、5%塩酸(20mL)を添加した。これを30分間攪拌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、10:1、8:1、5:1)で精製し、トリオール21(1.5g、y=99%)を得た。これを、無色の油であったが貯蔵後白色固体に変化した。1H NMR(400Hz、MeOD):δ6.78、(s、
1H)、6.69(s、2H)、4.50(s、4H).13CNMR(400Hz、MeOD):δ158.7、144.4、117.8、113.8、65.2;MS(m/z):実測値153.0(M−H)−。
ム(3.71g、26.9mmol)を添加した。この混合物を86℃の油浴に置き、6時間還流した。反応混合物を油浴から取り外し、室温に冷却した後、減圧下溶媒を濃縮した(35℃未満の温度)。残渣をジクロロメタンで希釈し、濾過した。この濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンs/酢酸エチル、1:2、1:3)で精製して白色固体の化合物22(1.15g、y=84%)を得た。1H NMR(400Hz
、CDCl3):δ6.89(s、1H)、6.80(s、2H)、4.62(s、4H)、3.98−3.95(m、2H)、3.67(s、3H)、2.41−2.37(m、2H)、2.23(bs、−OHx2)、1.84−1.78(m、4H);MS(m/z):実測値291.1(M+Na)+。
s、2H)、4.62(s、4H)、4.00(t、J=6.0Hz、2H)、3.68(s、3H)、2.51(t、J=7.2Hz、2H)、2.19(s、−OHx2)、2.13−2.06(m、2H);MS(m/z):実測値277.1(M+Na)+。
2H)、4.64(s、−OHx2)、4.61(s、4H)、3.81(s、3H)、2.41(s、2H);13CNMR(400Hz、CDCl3):δ169.4、158.1、143.0、118.5、112.1、65.2、64.8、52.3;MS(m/z):実測値249.0(M+Na)+。
(400Hz、MeOD):δ6.71(s、1H)、6.66(s、2H)、4.51(s、4H);13CNMR(400Hz、MeOD):δ148.9、143.8、116.7、114.3、65.5;これを無水アセトニトリル(30mL)に溶解し、エチルブロモアセタート(443μl、4.67mmol)および炭酸カリウム(807mg、5.84mmol)を添加した。この混合物を86℃の油浴に置き、17時間還流した。反応混合物を油浴から取り外し、室温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトを通して濾過しジクロロメタンで洗浄した。濾液中に白色沈殿物が析出した。これを濾過して集め、白色固体の化合物27(414mg、y=39%)を得た。1H N
MR(400Hz、MeOD):δ6.67(s、1H)、6.53(s、2H)、4.51(s、4H)、3.94(s、2H)、3.73(s、3H);13CNMR(400Hz、MeOD):δ174.0、149.7、143.9、116.2、111.6、65.6、52.6、46.5;MS(m/z):実測値248.0(M+Na)+。
(s、2H)、4.50(s、4H)、3.65(s、3H)、3.13(d、J=7.2Hz、2H)、2.43(d、J=7.2Hz、2H)、1.89(p、J=7.2Hz、2H);13CNMR(400Hz、MeOD):δ175.9、150.5、143.7、115.5、111.7、65.7、52.2、44.3、32.5、25.8;MS(m/z):実測値276.0(M+Na)+。
)、4.84(s、2x−OH)、4.54(s、4H)、4.16(s、2H)、3.69(s、3H)、3.05(s、3H);13CNMR(400Hz、MeOD):δ173.6、150.9、143.8、115.6、111.0、65.7、54.9、52.4、39.8;MS(m/z):実測値262.0(M+Na)+。
)、4.54(s、4H)、3.65(s、3H)、3.36(t、J=7.2Hz、2H)、2.92(s、3H)、2.36(t、J=7.2Hz、1H)、1.87(p、J=7.2Hz、2H);13CNMR(400Hz、MeOD):δ175.7、151.3、143.7、115.0、111.4、65.9、53.0、52.2、38.9、32.2、23.3;MS(m/z):実測値290.0(M+Na)+。
7.85(d、J=3.2Hz、2H)、7.58(s、2H)、7.29−7.24(m、4H)、7.12−7.07(m、3H)、6.94(s、2H)、6.83(s、2H)、5.22(d、J=12.8Hz、2H)、5.16(d、J=12.8Hz、2H)、4.47(dt、J1=11.2Hz、J2=4.4Hz、2H)、3.98(bs、8H)、3.73−3.64(m、2H)、3.68(s、3H)、3.48(dd、J1=16.8Hz、J2=3.6Hz、2H)、2.42−2.38(m、2H)、1.83−1.80(m、4H);HRMS(ESI、m/z):計算値821.3187(M+H)+、実測値821.3188。
R解析用に逆相HPLCでさらに精製した。1H NMR(400Hz、CDCl3):
δ8.17(d、J=8.0Hz、2H)、7.74(d、J=5.2Hz、2H)、7.48(s、2H)、7.20−7.15(m、4H)、7.03−6.99(m、3H)、6.85(s、2H)、6.75(s、2H)、5.12(d、J=12.8Hz、2H)、5.06(d、J=12.8Hz、2H)、4.37(dt、J1=11.2Hz、J2=4.4Hz、2H)、3.93(t、J=6.0Hz、2H)、3.86(s、6H)、3.64−3.57(m、2H)、3.60(s、3H)、3.39(dd、J1=16.8Hz、J2=3.6Hz、2H)、2.44(t、J=7.2Hz、2H)、2.02(p、J=6.4Hz、2H);HRMS(ESI、m/z):計算値807.3030(M+H)+、実測値807.3008。
CDCl3):δ8.24(d、J=8.0Hz、2H)、7.79(d、J=4.4Hz、2H)、7.55(s、2H)、7.26−7.22(m、4H)、7.12−7.07(m、3H)、6.96(s、2H)、6.81(s、2H)、5.18(d、J=12.8Hz、2H)、5.12(d、J=12.8Hz、2H)、4.64(s、2H)、4.44(dt、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、2H)、3.95(s、6H)、3.77(s、3H)、3.73−3.62(m、2H)、3.44(dd、J1=16.8Hz、J2=3.6Hz、2H);HRMS(ESI、m/z):計算値779.2717(M+H)+、実測値779.2703。
J=8.0Hz、2H)、7.86(d、J=4.0Hz、2H)、7.58(s、2H)、7.31−7.26(m、4H)、7.12(t、J=7.2Hz、2H)、6.90−6.86(m、3H)、6.72(s、2H)、5.22(d、J=12.4Hz、2H)、5.13(d、J=12.4Hz、2H)、4.51−4.46(m、2H)、3.99(s、6H)、3.74−3.68(m、2H)、3.71(s、3H)、3.49(dd、J1=16.8Hz、J2=3.6Hz、2H)、3.09(s、3H);HRMS(ESI、m/z):計算値792.3033(M+H)+、実測値792.3013。
0−4.42(m、2H)、3.99(s、6H)、3.74−3.70(m、2H)、3.67(s、3H)、3.51−3.33(m、4H)、2.92(s、3H)、2.36−2.30(m、2H)、1.93−1.84(m、2H);HRMS(ESI、m/z):計算値820.3346(M+H)+、実測値820.3329。
化合物41:
M+Na)+、847.2(M+H2O+Na)+。
)−、815.2(M+Na)+、833.1(M+H2O+Na)+。
色固体を得た。1HNMR(400Hz、CDCl3):δ8.28(d、J=8.0Hz、2H)、7.87(d、J=4.0Hz、2H)、7.59(s、2H)、7.31−7.27(m、4H)、7.15−7.10(m、3H)、6.97(s、2H)、6.86(s、2H)、5.25(d、J=12.4Hz、2H)、5.18(d、J=12.4Hz、2H)、4.49(dt、J1=10.8Hz、J2=4.0Hz、2H)、4.04(t、J=5.6Hz、2H)、4.01(s、6H)、3.72(dd、J1=16.8Hz、J2=10.8Hz、2H)、3.51(dd、J1=16.8Hz、J2=4.0Hz、2H)、2.85(bs、4H)、2.72(t、J=6.8Hz、2H)、1.99−1.91(m、4H);HRMS(ESI、m/z):計算値904.3194(M+H)+、実測値904.3182。
した。混合物を78〜82℃に加熱し(80℃油浴)、一晩攪拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH、10:1)により出発物質の消滅を確認した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれを飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過、濃縮して淡黄色固体のIGN−07酸45(29.2mg、トリメチルスズヒドロキシドの混入あり)を得た。MS(m/z):実測値804.1(M−H)−、822.1(M+H2O-H)−、828.2(M+Na)+、84
6.2(M+H2O+Na)+。これを、精製せずに次のステップに使用した。
.82(d、J=4.4Hz、2H)、7.55(s、2H)、7.26−7.18(m、5H)、7.09(t、J=7.6Hz、2H)、6.84(s、2H)、6.74(s、2H)、5.21(d、J=12.4Hz、2H)、5.15(d、J=12.4Hz、2H)、4.46−4.42(m、2H)、3.98(s、6H)、3.72−3.64(m、2H)、3.44−3.37(m、4H)、2.95(s、3H)、2.74(bs、4H)、2.57(t、J=7.2Hz、2H)、1.95(t、J=7.2Hz、2H);HRMS(ESI、m/z):計算値903.3354(M+H)+、実測値903.3347。
化合物47:
濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、10:1、1%トリエチルアミン添加)で精製して無色油の化合物47(82mg、y=13%、高水溶性のため水性廃液中に生成物が流失)を得た。1H NM
R(400Hz、CDCl3):δ3.02(t、J=6.4Hz、2H)、2.77(t、J=6.4Hz、2H)、2.41(s、3H)、1.34(bs、2H)。
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Combiflash、ジクロロメタン/MeOH)で精製して淡黄色固体の生成物49(2.7mg、y=71%)を得た。MS(m/z):実測値864.0(M−H)−、932.0(M+MeOH+2H2O-H)−、888.1(M+
Na)+、920.2(M+MeOH+Na)+、952.2(M+2MeOH+Na)+。
化合物50:
52−8.49(m、1H)、7.69−7.60(m、2H)、7.15−7.10(m、1H)、3.04(t、J=6.0Hz、2H)、2.92(t、J=6.0Hz)、1.92(bs、2H)。
4Hz、1H)、8.28(d、J=8.0Hz、2H)、7.87(d、J=4.4Hz、2H)、7.63−7.59(m、3H)、7.52(d、J=8.0Hz、1H)、7.31−7.21(m、4H)、7.14−7.09(m、4H)、6.96(s、2H)、6.85(s、2H)、5.23(d、J=12.8Hz、2H)、5.18(d、J=12.4Hz、2H)、4.49(dt、J1=11.2Hz、J2=4.4Hz、2H)、4.03−4.00(m、8H)、3.72(dd、J1=16.8Hz、
J2=11.2Hz、2H)、3.60(d、J=5.6Hz、1H)、3.57(d、J=5.6Hz、1H)、3.50(dd、J1=16.8Hz、J2=3.6Hz、2H)、2.95(t、J=5.6Hz、2H)、2.30(t、J=6.4Hz、2H)、1.85−1.84(m、4H);HRMS(ESI、m/z):計算値975.3210(M+H)+、実測値975.3190。
CDCl3):δ7.78(s、1H)、7.48−7.33(m、5H)、7.20(s、1H)、5.18(s、2H)、4.96(s、2H)、4.01(s、3H)。
化合物123:
、8.62(s、1H)、8.40(s、1H)、7.19(s、1H)、7.17(s、1H)、7.09(s、1H)、7.00(s、1H)、6.74(s、1H)、6.62(s、3H)、6.46(s、1H)、3.94(s、3H)、3.85(bs、12H)、3.34−3.31(m、2H)、2.32(t、J=7.2Hz、2H)、1.68−1.55(m、4H)、1.48(s、9H);MS(ESI、m/z):実測値721.0(M+H)+。
リウム(111mg、0.8mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し黄色発泡体の化合物125(146mg、y=93%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ8.25(d、J
=8.0Hz、1H)、7.84(d、J=4.4Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.26−7.22(m、2H)、7.10−7.06(m、1H)、6.81(s、1H)、4.44(dt、J1=10.8Hz、J2=4.0Hz、1H)、4.15−4.07(m、2H)、3.92(s、3H)、3.68(s、3H)、3.67−3.64(m、1H)、3.46−3.43(m、1H)、2.55(t、J=7.2Hz、2H)、2.22−2.15(m、2H);MS(ESI、m/z):実測値465.2(M+MeOH+K)+。
400Hz、CDCl3):δ8.26(d、J=8.0Hz、1H)、7.83(bs、1H)、7.54(s、1H)、7.30−7.25(m、2H)、7.11(t、J=7.6Hz、1H)、6.88(s、1H)、4.48(dt、J1=11.2Hz、J2=4.0Hz、1H)、4.16−4.13(m、2H)、3.94(s、3H)、3.71(dd、J1=16Hz、J2=11.2Hz、1H)、3.47(d、J=16Hz、1H)、2.60(t、J=6.4Hz、2H)、2.22−2.18(m、2H)。
IGN−03NHSエステル(化合物43)とIGN−07NHSエステル(化合物46)保存液の調製:
903.93g/モル(IGN−03NHSエステル)または902.95(IGN−07NHSエステル)の分子量を基準にジメチルアセトアミド(DMA)に溶解して0.006M保存溶液として、IGN−03NHSエステルおよびIGN−07NHSエステルの溶液を新しく作成する。保存溶液は、330nm(ε330nm=15、231M−1cm−1)で測定される参照吸光係数を使って分光光度的に評価される。
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
アミノ)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシラート(Eldon E. Baird and Peter B. Dervan, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6141-6146) (5.0g、19.67m
mol)に、8gのNaOHを30mlの水に溶かした溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、濃縮して水で希釈した後、EtAc/ヘキサン(1:1)で抽出した。この水溶液を20%H3PO4でpH4.0に調整しEtAc(4x60ml)で抽出した。有機溶液を合わせ、MgSO4上で乾燥し、濾過した後、濃縮してエタノール/EtAc/ヘキサンで結晶化させ3.81g(81%)の標記生成物を得た。1H NMR(CD3
OD)12.79(s、1H)、10.48(br、1H)、7.51(s、1H)、6.99(s、1H)、3.78(s、3H)、1.49(s、9H);13CNMR 1
58.47、153.82、123.64、121.56、109.58、79.52、37.06、28.42;MS m/z−239.2(M−H)。
MSO)9.32(s、1H)、7.29(s、1H)、3.57(s、3H)、1.42(s、9H);13C NMR 172.45、159.78、136.93、135.44、132.85、79.50、35.57、28.07;MS m/z−240.8
(M−H)。
ール−2−カルボキシラート(5.0g、27.17mmol)に、30mlの水に8g
のNaOHを加えた溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、濃縮して水で希釈した後、EtAc/ヘキサン(1:1)で抽出した。この水溶液を20%H3PO4でpH3〜4に調整しEtAc(4x60ml)で抽出した。有機溶液を合わせ、MgSO4上で乾燥し、濾過した後、濃縮してエタノール/EtAc/ヘキサンで結晶化させ4.06g(88%)の標記生成物を得た。1H NMR(DMSO)13.12(s、1H)、8.
21(s、1H)、7.25(s、1H)、3.91(s、3H);13C NMR 160.97、134.01、129.16、123.81、111.38、37.47;MS m/z−169.1(M−H)。
サミド)−1H−ピロール−2−カルボキシラート
ート(3.0g、16.30mmol)、80mlのTHF、405mgの10%Pd/Cおよび1.3mlの濃HClを入れた。真空脱気後、ボトルを30psiの水素雰囲気下に置き、5時間震盪した。この混合物をセライトで濾過し、これ以上精製せず蒸発乾固した。この乾燥混合物に、1−メチル−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(2.75g、16.18mmol)、80mlのDMA、EDC(8.51g、44.27mmol)およびDIPEA(2.80ml、16.10mmol)を添加した。この混合物をAr下で一晩攪拌し、THF/EtAc(1:2、150ml)で希釈し、1M
NaH2PO4/NaCl(濃縮)およびNaHCO3(濃縮)で別々に洗浄した。有
機層を分離させ、MgSO4上で乾燥後、濾過、濃縮してTHF/H2Oで結晶化させ3.74g(75%)の標記生成物を得た。1H NMR(DMSO)10.25(s、1
H)、8.17(s、1H)、7.25(s、1H)、6.52(s、1H)、6.08(s、1H)、3.90(s、3H)、3.78(s、3H)、3.56(s、3H);13CNMR 157.87、156.84、133.76、128.16、123.3
9、119.13、118.18、111.83、107.50、104.17、51.55、37.41、36.03;MS m/z+329.1(M+Na)。
ロール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシラート
メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシラート(2.50g、9.80mmol)に、6mlの濃HClを加えた。45分攪拌後、この混合物をエタノールとトルエンで希釈し、濃縮して、これ以上精製せずエタノール/トルエン(1:1、3x50ml)で共蒸発乾固させた。この乾燥混合物に4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(2.35g、9.8mmol)、EDC(5
.60g、29.1mmol)、DIPEA(1.70ml、9.8mmol)および80mlのDMAを加えた。この混合物をAr下で一晩攪拌し、THF/EtAc(1:2、150ml)で希釈し、1M NaH2PO4/NaCl(conc.)およびNaHCO3(conc.)で別々に洗浄した。有機層を分離させ、MgSO4上で乾燥後、濾過、濃縮してSiO2クロマトグララフィー(EtAc/DCM、1:25〜1:15で溶出)で精製し2.72g(73%)の標記生成物を得た。1H NMR(DMF−d7
)10.27(s、1H)、9.08(s、1H)、7.41(s、1H)、7.32(s、1H)、7.07(s、1H)、4.10(s、3H)、3.93(s、3H)、3.84(s、3H)、1.47(s、9H);13C NMR 162.62、161.20、153.82、145.32、144.12、132.56、128.46、124.39、119.83、79.51、52.75、36.06、35.83、28.88;MS m/z+400.2(M+Na)。
メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシラート(2.50g、9.80mmol)に、6mlの濃HClを加えた。30分攪拌後、この混合物をエタノールとトルエンで希釈し、濃縮して、これ以上精製せずエタノール/トルエン(1:1、3x50ml)で共蒸発乾固させた。この乾燥化合物に4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2.36g、9.8mmol)、EDC(5.90g、30.7mmol)、DIPEA(1.70ml、9.8mmol)および80mlのDMAを添加した。この混合物をAr下で一晩攪拌し、濃縮して、THF/EtAc(1:2、150ml)で希釈し、1M NaH2PO4/NaCl(conc
.)およびNaHCO3(conc.)で別々に洗浄した。有機溶媒層を分離させ、MgSO4上で乾燥後、濾過、濃縮してSiO2クロマトグララフィー(EtAc/DCM、1:25〜1:15で溶出)で精製し2.65g(71.5%)の標記生成物を得た。1H NMR(DMSO)11.17(s、1H)、10.48(s、1H)、7.58(
s、1H)、7.32(s、1H)、4.01(s、3H)、3.94(s、3H)、3.92(s、3H)、1.45(s、9H);13C NMR 160.60、157.30、135.92、135.45、132.86、126.12、114.83、79.50、52.70、35.58、34.92、28.08;MS m/z+401.8(
M+Na)。
ロール−2−カルボキサミド)−1H−ピロール−2−カルボキシラート(2.0g、6.53mmol)に、30mlの水に2gのLiOHを加えた溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、濃縮して、水で希釈後、EtAc/ヘキサン(1:1)で抽出した。この水溶液を20%H3PO4でpH4.0に調整し沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過し、水で洗浄後、真空下P2O5上で乾燥して1.4g(73%)の標記生成物を得た。1H NMR(DMF−d7)10.34(br、1H)、8.17(s、1H)、7
.62(s、1H)、7.51(s、1H)、7.00(s、1H)、4.09(s、1H)、3.91(s、1H);13C NMR 158.47、135.61、129.11、127.77、123.65、121.57、121.50、109.48、108.52、38.38、37.05;MS m/z−291.0(M−H)。
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシラート(2.0g、5.30mmol)に、30mlの水に2gのLiOHを加えた溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、濃縮して、水で希釈後、EtAc/ヘキサン(1:1)で抽出した。この水溶液を20%H3PO4でpH4.0に調整し沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過し、水で洗浄後、真空下P2O5上で乾燥して1.44g(75%)の標記生成物を得た。1H NMR(DMSO)10.41(br
、1H)、9.07(s、1H)、7.48(s、1H)、6.97(s、1H)、6.88(s、1H)、3.92(s、1H)、3.81(s、1H)、1.47(s、9H);13C NMR 160.46、158.42、152.85、145.21、135.81、129.11、127.77、122.39、121.57、113.58、79.81、36.06、35.25、28.17;MS m/z−362.1(M−H)
。
ル−1H−ピロール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシラート
−2−カルボキサミド)−1H−ピロール−2−カルボキシラート(1.0g、3.27mmol)、20mlのTHF、305mgの10%Pd/C(50%wet)および0.25mlの濃HClを加えた。真空脱気後、ボトルを50psiの水素雰囲気下に置き、4時間震盪した。この混合物をセライトで濾過し、これ以上精製せず蒸発乾固した。この乾燥混合物に4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1.15g、3.16mmol)、10mlのDMA、EDC(2.0g、10.4mmol)およびDIPEA(0.70ml、4.02mmol)を添加した。この混合物をAr下で一晩攪拌し、濃縮して、ヘキサン/EtAc(1:1、10ml)と水10mlで希釈し、沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過し、1M NaH2PO4、1M NaHCO3および水で洗浄後、真空下P2O5上で乾燥し1.61g(82%)の標記生成物を得た。1H NMR(DMF−d7)10.29(s、1H)、10.20(s、
1H)、10.12(s、1H)、9.08(s、1H)、7.58(s、1H)、7.47(d、1H、J=1.7Hz)、7.26(d、1H、J=1.5Hz)、7.15(d、1H、J=1.5Hz)、6.98(s、1H)、6.91(d、1H、J=1.8Hz)、6.86(s、1H)、3.97(s、3H)、3.82(s、3H)、3.73(s、3H)、3.56(s、3H)、1.45(s、9H);13C NMR 162.16、160.05、159.90、157.20、154.31、137.88、135.35、124.56、124.39、124.24、123.09、120.09、119.82、115.32、105.58、102.27、79.31、51.51、38.13、36.01、35.80、35.08、28.79;MS m/z+6
44.2(M+Na)。
ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキサミド)−1H−ピロール−2−カルボキサミド)−1H−ピロール−2−カルボキサミド)−1H−ピロール−2−カルボキシラート
−2−カルボキサミド)−1H−ピロール−2−カルボキシラート(2.0g、6.53mmol)、80mlのDMA、500mgの10%Pd/C(50%wet)および0.4mlの濃HClを入れた。真空脱気後、ボトルを50psiの水素雰囲気下に置き、4時間震盪した。この混合物をセライトで濾過し、これ以上精製せず蒸発乾固した。この乾燥混合物に1−メチル−4−(1−メチル−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキサミド)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.49g、5.10mmol)、30mlのDMA、EDC(4.0g、20.8mmol)およびDIPEA(1.0ml、
5.75mmol)を添加した。この混合物をAr下で一晩攪拌し、濃縮して、ヘキサン/EtAc(1:1、10ml)と水10mlで希釈し、沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過し、1M NaH2PO4、1M NaHCO3および水で洗浄後、真空下P2O5上で乾燥し2.13g(76%)の標記生成物を得た。1H NMR(DMSO)10
.28(s、1H)、10.25(s、1H)、9.78(s、1H)、8.18(s、1H)、7.86(s、1H)、7.52(s、1H)、7.31(d、1H、J=1.7Hz)、7.25(s、1H)、7.23(s、1H)、7.17(d、1H、J=1.5Hz)、6.98(s、1H)、6.71(s、1H)、4.02(s、3H)、3.94(s、3H)、3.83(s、3H)、3.73(s、3H)、3.56(s、3H)、1.47(s、9H);13C NMR 160.78、158.93、158.06、157.81、135.25、127.28、126.36、123.78、122.57、121.91、121.40、120.94、119.65、110.73、108.39、107.34、103.75、80.81、51.57、39.74、38.52、38.22、37.08、28.63;MS m/z+573.2(M+Na)
.
ルアミノ)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシラート(510mg、0.82mmol)の溶液に、10mlの水に0.8gのLiOHを加えた溶液を添加した。この溶液を一晩攪拌し濃縮して水で希釈後、EtAc/ヘキサン(1:1)で抽出した。この水溶液を20%H3PO4でpH4.0に調整し沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過し、水で洗浄後、真空下P2O5上で乾燥して363mg(73%)の標記生成物を得た。1H NMR(DMF−d7)10.31(s、1H)、10.18(s、1H)、10.
11(s、1H)、9.10(s、1H)、7.58(s、1H)、7.54(s、1H)、7.41(s、1H)、7.33(s、1H)、7.21(s、1H)、7.10(s、1H)、7.06(s、1H)、4.10(s、1H)、3.98(s、1H)、3.95(s、1H)、3.93(s、1H)、1.47(s、9H);13C NMR 162.16、160.05、159.90、157.20、154.31、137.88、135.35、124.56、124.39、123.51、123.09、121.76、120.09、119.83、118.96、115.32、109.53、105.58、102.27、79.32、38.13、36.02、35.81、34.88、28.79;MS m/z−606.2(M−H)。
浄して、MgSO4上で乾燥した後、濾過、濃縮してSiO2クロマトグララフィー(EtAc/ヘキサン、1:7〜1:6で溶出)で精製して3.22g(75%)の標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3)3.09(t、2H、J=6.5Hz)、2.8
4(t、2H、J=6.9Hz)、2.27(s、3H)、1.69(dt、2H、J=6.8、13.5Hz)、1.38(s、9H);13C NMR 196.35、156.16、79.50、39.26、30.79、30.24、28.61、26.44;MS m/z+256.0(M+Na)。
燥し、濾過、濃縮してSiO2クロマトグララフィー(EtAc/ヘキサン、1:7)で精製して1.121g(85%)の標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3)3.
69(t、2H、J=7.3Hz)、2.41(t、2H、J=7.3Hz)、2.39(s、3H)、2.03(s、3H)、1.76(m、2H)、1.47(s、9H);13C NMR 173.21、153.39、83.28、43.67、31.84、28.26、28.19、27.11、15.65;MS m/z+270.0(M+Na
)。
r、1H)、3.42(m、2H)、2.52(m、2H)、2.35(s、3H)、2.05(s、3H)、1.88(m、2H);13C NMR 174.64、40.57、31.57、27.69、20.94、15.62;MS m/z+170.0(M+
Na)、148.10(M+H)。
、7.49(m、1H)、7.03(m、1H)、7.00(m、1H)、3.34(m、2H)、2.84(m、2H)、1.37(s、9H);13C NMR 160.05、159.39、159.07、149.87、137.21、120.78、79.48、39.58、38.96、28.57;MS m/z+309.2(M+Na)。
1H)、7.06(m、1H)、6.83(m、1H)、3.34(m、2H)、3.02(m、2H);13C NMR 158.69、149.07、137.81、122.48、120.98、39.52、36.94;MS m/z+187.10(M+H)
。
て濾過し、濃縮して4.50g(99%)の標記化合物を得た。1H NMR(CDCl
3)3.65(s、3H)、3.43(t、2H、J=6.5Hz)、2.47(t、2H、J=7.1Hz)、2.13(dt、2H、J=6.7、13.6Hz);13C
NMR 173.08、51.84、32.82、32.34、27.89;MS m/z+203.0(M+Na)。
NMR(CDCl3)8.19(d、1H、J=7.9Hz)、7.80(d、1H、J=4.2Hz)、7.48(s、1H)、7.19(m、2H)、7.03(d、1H、J=7.4Hz)、6.77(s、1H)、4.41(m、1H)、3.88(s、3H)、3.64(m、2H)、3.62(s、3H)、3.42(dd、1H、J=3.4、13.7Hz)、2.50(t、2H、J=7.2Hz)、2.12(t、2H、J=6.8Hz);13C NMR、173.64、164.12、163.24、152.
25、148.41、142.28、140.34、129.69、128.39、124.97、120.85、117.15、112.15、110.68、68.08、56.40、55.18、51.90、32.84、30.64、24.50;MS m/
z+187.10(M+H).MS m/z+417.2(M+Na)、435.2(M
+Na+H2O)。
gSO4上で乾燥後、濾過、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(EtAc/DCM/HCl、1:25:0.01%で溶出)で精製して30mg(76%)の標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3)8.18(d、1H、J=7.9Hz)、7.85(m
、1H)、7.46(s、1H)、7.20(m、2H)、7.04(d、1H、J=7.4Hz)、6.81(s、1H)、4.40(m、1H)、3.86(s、3H)、3.63(m、2H)、3.23(dd、1H、J=10.2、16.3Hz)、2.52(t、2H、J=7.2Hz)、2.12(t、2H、J=6.8Hz);13C NM
R、173.64、164.12、163.24、152.25、148.41、142.28、140.34、129.69、128.39、125.10、120.85、117.19、112.15、110.68、67.94、56.43、55.18、31.81、30.64、24.21;MS m/z−397.0(M+H2O−H)。
−ピロール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(256mg、0.42mmol)、NHS(60mg、0.52mmol)およびEDC(500mg、2.60mmol)を4mlのDMA中で、Ar雰囲気下2時間攪拌し、次に、S−3−(メチルアミノ)プロピルエタンチオアート塩酸塩(76.5mg、0.42mmol)を添加して、この混合物を24時間攪拌を続けた後、濃縮しSiO2クロマトグラフィー(THF/DCM=1:5〜1:4で溶出)で精製して198mg(64%)の標記化合物を得た。1H NMR(DMSO)10.21
(s、1H)、10.09(s、1H)、10.06(s、1H)、9.08(s、1H)、7.76(d、1H、J=1.7Hz)、7.52(s、1H)、7.28(s、1H)、7.21(d、1H、J=1.7Hz)、6.97(s、1H)、6.87(s、1H)、3.98(s、1H)、3.86(s、3H)、3.75(s、3H)、3.73(s、3H)、3.66(m、2H)、2.85(s、3H)、2.60(m、2H)、2.01(s、3H)、1.45(s、9H);13CNMR173.31、162.16、160.05、159.90、157.20、154.31、137.88、135.35、124.56、124.39、123.51、123.09、121.76、120.09、119.83、118.96、115.32、109.53、105.58、102.27、79.32、43.67、38.13、36.02、35.81、34.88、31.84、28.79、28.26、28.21、27.01;MS m/
z+759.2(M+Na)。
onc.)、pH4.0で洗浄後、MgSO4上で乾燥、濾過、濃縮して、HPLC分取C−18カラム(Φ10mm×200mmカラム、流速9mL/min、および勾配溶媒システム、溶媒A:溶媒B=75:25(0〜5min)〜40:60(15min)〜20:80(25min)〜10:90(30min)、溶媒A=水、溶媒B=アセトニ
トリル/ジオキサン(1:2))で精製後凍結乾燥して白色固体8.2mg(32%)の標記化合物を得た。MS m/z−1015.1(M+H2O−H)、UVε(l=30
5nm)=32800M−1cm−1。
(s、1H)、9.03(s、1H)、8.81(m1H)、8.29(m、1H)、8.03(m、1H)、7.68(s、1H)、7.47(s、1H)、7.28(s、1H)、7.24(s、1H)、7.18(m、1H)、6.87(s、1H)、3.96(s、1H)、3.86(s、3H)、3.75(s、3H)、3.73(s、3H)、3.58(m、2H)、2.48(m、2H)、1.45(s、9H);MS m/z+
798.0(M+Na)、776.0(M+H)。
化して真空乾燥後19.5mgの固体を得た。この固体化合物はこれ以上精製せず直接使用した。この固形物に、4−(7−メトキシ−2、3−ベンゾ[e]−5−オキソ−5、11a−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1、2−a][1、4]ジアゼピン−8−イルオキシ)ブタン酸(10mg、0.026mmol)、EDC(102mg、0.52mmol)、DIPEA(5μl、0.028mmol)および2mlのDMAを添加した。この混合物を一晩攪拌後濃縮し、DCMで希釈して1M NaH2PO4/Na
Cl(conc.)、pH4.0で洗浄後、MgSO4上で乾燥、濾過、濃縮して、HPLC分取C−18カラム(Φ10mm×200mmカラム、流速9mL/min、および勾配溶媒システム、溶媒A:溶媒B=75:25(0〜5min)〜40:60(15min)〜20:80(25min)〜10:90(30min)、溶媒A=水、溶媒B=アセトニトリル/ジオキサン(1:2))で精製後凍結乾燥して白色固体7.5mg(27%)の標記化合物を得た。MS m/z−1050.0(M+H2O−H)、UVε(
l=305nm)=32855M−1cm−1。
DCl3)7.87(ddd、2H、J=2.8、4.9、9.7Hz)、6.88(ddd、2H、J=2.8、4.9、9.6Hz)、4.29(t、2H、J=6.2Hz)、3.59(t、2H、J=6.2Hz);13C NMR 196.88、162.11、131.15、130.54、113.80、68.06、29.50、26.62;MS m/z+264.80(M+Na)、266.80(M+2+Na)。
チル5−ヒドロキシイソフタラート(12.3g、58.5mmol)溶液をAr雰囲気下15分かけて添加した。この混合物を0℃で30分、室温で一晩攪拌した。この混合物に0℃で20mlのメタノールを加えて反応を停止させ、H3PO4を添加してpHを5.0に調整し、セライトで濾過、濃縮、エーテル/ヘキサンで結晶化して76.6(85%)の標記化合物を得た。1H NMR(DMSO)6.68(s、1H)、6.61(
s、2H)、4.69(s、4H);MS m/z+177.0(M+Na)。
)7.99(ddd、2H、J=2.8、4.8、9.8Hz)、7.07(ddd、2H、J=2.8、4.7、9.8Hz)、6.94(s、1H)、6.89(s、2H)、4.58(s、4H)、4.42(dd、2H、J=2.2、6.1Hz)、4.37(m、2H)、2.55(s、3H);13C NMR 199.55、164.66、160.59、144.72、132.03、131.74、119.16、115.64、113.11、68.36、67.87、65.20、26.53;MS m/z+3
39.2(M+Na)。
、J=2.7、4.6、9.6Hz)、7.02(s、1H)、6.98(ddd、2H、J=2.7、4.6、9.6Hz)、6.91(d、2H、J=1.2Hz)、4.62(s、4H)、4.35(m、4H)、2.55(s、3H);13C NMR 197.05、162.63、159.14、139.98、130.96、130.85、122.57、155.60、114.52、66.78、66.73、32.88、26.57;MS m/z+462.9(M+Na)、464.9(M+2+Na)。
3OD)3.67(s、3H)、3.57(m、1H)、2.79(m、1H)、2.69(m、1H)、2.01(m、1H)、1.98(m、1H)、1.73(m、1H)、1.55-1.45(m、4H);13C NMR 171.22、62.50、51.
35、45.35、29.52、28.41、23.82;MS m/z+144.0(
M+H)。
ル)ピペリジン−2−カルボキシラート(239)
s、1H)、7.40-7.38(m、2H)、7.35−7.27(m、3H)、6.
76(d、1H)、5.15(s、2H)、3.91(s、3H)、3.83(s、1H)、3.73(s、3H)、3.18(m、2H)、1.70(m2H)、1.47(m、4H);13C NMR 171.89、171.33、155.10、154.78、148.32、135.59、129.05、128.74、127.80、109.66、109.58、109.41、71.63、56.92、52.70、52.19、45.70、39.92、27.29、26.35、21.63;MS m/z+451
.2(M+Na)。
ml)で抽出した。有機成分を合わせ、MgSO4上で乾燥し、濾過、濃縮してSiO2クロマトグラフィー(EtAc/ヘキサン=3:2で溶出)で精製し1.52g(90%)の標記生成物を得た。1H NMR(CDCl3)、9.60(s、1H)、7.70
(s、1H)、7.65-7.28(m、5H)、6.78(m、1H)、5.16(s
、2H)、3.92(s、3H)、3.22、(m、1H)、3.01(m、1H)、2.20(m、1H)、1.84(m、1H)、1.65-1.40(m、4H);13C NMR 200.24、171.31、155.13、154.78、148.41、1
46.20、137.57、135.47、129.03、128.73、127.31、109.83、109.41、71.61、64.50、56.96、45.98、25.25、23.42、18.70;MS m/z+421.1(M+Na)。
ml)で抽出した。有機層を合わせ、1M NaHCO3/NaCl(conc.)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥し後、濾過、濃縮してSiO2クロマトグラフィー(EtAc/CH2Cl2=1:3で溶出)で精製し615mg(70%)の標記生成物を得た。1H NMR(CDCl3)、7.81(d、1H、J=5.7Hz)、7.38〜7.
23(m、6H)、6.74(s、1H)、5.12(dd、2H、J=2.3、21.8Hz)、4.18(m、1H)、3.88(d、3H)、3.69(m、1H)、3.15(m、1H)、1.99(m、1H)、1.87(m、1H)、1.79〜1.65(m、4H);13C NMR 167.76、163.31、150.72、148.48、140.09、136.46、128.87、128.28、127.53、121.77、111.01、71.02、56.41、49.84、39.93、24.76
、23.21、18.62;MS m/z+373.2(M+Na)、391.2(M+
Na+H2O)、405.3(M+Na+CH3OH)。
、Na2SO4上で乾燥、濾過、濃縮しSiO2クロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2=1:15で溶出)で精製して122mg(70%)の標記生成物を得た。1H
NMR(CDCl3)、7.75(d、1H、J=5.7Hz)、7.28(s、1H
)、6.70(s、1H)、4.08(m、1H)、3.83(d、3H)、3.61(m、1H)、3.08(m、1H)、1.91(m、1H)、1.81(m、1H)、1.71〜1.55(m、4H);13C NMR 167.81、163.46、148.53、145.71、140.84、121.23、111.89、111.39、56.45、49.83、39.96、24.71、23.22、18.60;MS m/z
+283.7(M+Na)。
H、J=5.7Hz)、7.30(s、2H)、7.01(m、2H)、6.71(s、
2H)、6.68(s、1H)、6.63(s、2H)、5.21(s、4H)、4.43(m、2H)、4.32(m、2H)、4.08(m、2H)、3.83(s、6H)、3.61(m、2H)、3.08(m、2H)、2.56(s、3H)、1.91(m、2H)、1.81(m、2H)、1.71〜1.55(m、8H);MS m/z+8
23.2(M+Na)、839.3(M+K)、857.3(M+K+H2O);MS
m/z−799.2(M−H)。
PO4、/NaCl(conc)で洗浄後、MgSO4上で乾燥、濾過し、濃縮してSiO2クロマトグラフィー(MeOH/DCM=1:25で溶出)で精製し335mg(85%)の標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3)、7.83(br、1H)、6
.65(s、2H)、6.50(br、1H)、3.58(t、2H、J=6.3Hz)、2.15(t、2H、J=7.0Hz)、1.90(dt、2H、J=6.8、13.4Hz)、1.40(s、9H);13C NMR 171.30、155.61、134.41、82.00、37.13、31.38、28.36、24.95;MS m/z
+320.2(M+Na)。
)6.72(s、2H)、5.39(s、0.6H)、3.47(t、2H、J=6.6Hz)、2.20(m、2H)、1.85(m、2H);13C NMR 172.72、135.56、54.93、39.20、37.99、25.20;M Sm/z+19
7.9(M+H)。
huN901−IGN−07複合体の調製:
IGN誘導体に複合体化する対象としてCD56抗原に結合するhuN901抗体を選択した。0.05M N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンス
ルホン酸(HEPES)および2mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含むpH
8水性バッファー中の3mg/mL濃度のhuN901抗体溶液をジメチルアセトアミド(DMA)中の20倍モル過剰溶液のIGN−07NHSエステルで処理し、バッファー中のDMA最終濃度を10%v/vとした。この反応混合物を室温で120分攪拌し、SephadexG25ゲル濾過カラム(HiPrep(登録商標)26/10脱塩カラムGE#17−5087−01)に注入した。このカラムは、前もって0.01Mクエン酸ナトリウム、0.135M塩化ナトリウム、を含むpH5.5水性バッファー中で平衡にしてある。産物を得るため画分を含む複合化抗体を集め、プールした。プール試料を同じ溶出バッファー(0.01Mクエン酸ナトリウム、0.135M塩化ナトリウム;pH5.5)に対して一晩透析しさらに産物を精製した。
975.14g/モルの分子量を基準にジメチルアセトアミド(DMA)に溶解して0.004M保存溶液として、IGN−10の溶液を新しく作成した。保存溶液は、330nm(ε330nm=15、500M−1cm−1)で測定される参照吸光係数を使って分光光度的に評価された。
muB38.1−IGN−10複合体の調製:
ジスルフィド結合によりIGN誘導体に複合体化する対象としてEpCAM抗原に結合するmuB38.1抗体を選択した。リン酸塩緩衝化した生理食塩水(PBS)(pH7.4)を含む水性バッファ−中の2.5mg/mL濃度のmuB38.1抗体溶液を、120モル過剰のl−ホモシステインチオラクトンで37℃にて12時間処理した。この反応混合物をSephadex G25ゲル濾過カラム(HiPrep(登録商標)26/
10脱塩カラムGE#17−5087−01)に注入した。このカラムは、前もってPBS:pH7.4で平衡化してあった。抗体を含む画分を集め、プールし、エルマンアッセイを使って反応性チオール含量をアッセイした。修飾した抗体を遊離チオール当たり4倍モル過剰のIGN−10(DMA中の)と処理して室温で8時間反応させた。反応混合物をSephadex G25ゲル濾過カラム(HiPrep(登録商標)26/10脱塩
カラムGE#17−5087−01)に注入した。このカラムは、前もって0.01Mクエン酸ナトリウム、0.135M塩化ナトリウム、を含むpH5.5水性バッファー中で平衡にしてある。産物を得るため画分を含む複合化抗体を集め、プールした。プール試料を同じ溶出バッファー(0.01Mクエン酸ナトリウム、0.135M塩化ナトリウム;pH5.5)に対して一晩透析しさらに産物を精製した。IGN−10(ε330nm=15、500M−1cm−1およびε280nm=26、864M−1cm−1)とmuB38.1抗体(ε280nm=215、525M−1cm−1)に対して測定された吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。抗体1分子当たり平均0.7のIGN分子が結合した。
二本鎖DNA(dsDNA)に対するIGN二量体の結合およびアルキル化測定のためのDNAプローブアッセイ:
反応条件:100mM TRIS、1mM EDTA(pH8)中のdsDNA(25μM最終濃度)を3.7モル当量のIGN−01(化合物18)、IGN−02(化合物19)、またはIGN−09(化合物15)(アセトニトリルに溶解:最終アセトニトリル濃度は2容量%未満)と混合した。この反応物を15℃(dsDNAのTM以下)でインキュベートし、10μl分割量を種々の混合時間点で逆相HPLCに注入した。
HPLC条件:Waters Xbridge C82.1x50mmカラム、バッファーA:水中100mM ヘキサフルオロイソプロパノール、16.3mM トリエチルアミン、バッファーB:メタノール;98%A→100%B(32分)、0.25ml/分流量、60℃カラム加熱、260nm検出。プローブDNAピークと生成IGN/DNA付加物ピークに対する曲線下面積(AUC)はインキュベーション時間各時点での%架橋を測
定するため用いられる。
DNAアニーリング:ペルチエサーマルサイクラー(PTC−200、MJ Resea
rch)を使って一本鎖DNA(Invitrogen)をアニールしdsDNAを調製した。1mM DNAを100mM TRIS、1mM EDTA(pH8)に入れ80℃
に加熱し、次に15℃毎に90分かけて徐々に4℃に冷却した。生成したdsDNAをアッセイに使用するまで4℃に保持した。対照実験でIGN−01、IGN−02、およびIGN−09は一本鎖DNA(ssDNA)と共有結合付加物を形成しなかった。
無水ジクロロメタン(30mL)中の2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタノール(1.64g、10mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(2.53g、25mmol)、トシルクロリド(3.81g、20mmol)およびDMAP(0.061g、0.5mmol)を室温で順次添加した。この混合物を一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈して後処理をし、濾過してトリエチルアミン塩酸固形物を除去した。この固形物を酢酸エチルで洗浄し濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し濾過し余分の沈殿物を除去した。濾液を濃縮して、粗製物の液体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し油として化合物249a(3.16g、収率=99%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ7.81(d、J=8.
0Hz、2H)、7.35(d、J=8.0Hz、2H)、4.17(t、J=3.2Hz、2H)、3.70(t、J=4.8Hz、2H)、3.64−3.60(m、6H)、3.54(t、J=4.8Hz、2H)、3.38(s、3H)、2.46(s、3H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ144.7、133.0、129.
8、127.9、71.9、70.7、70.52、70.50、69.2、68.6、59.0、21.6;MS(m/z):実測値341.1(M+Na)+。
無水DMF(9mL)中のトシラート249a(1.85g、5.81mmol)およびアニリン化合物26(1.78g、11.6mmol)の混合物に、無水炭酸カリウム(1.61g、11.6mmol)を添加した。この混合物を85℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。この溶液を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトで濾過し、固形分をジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、再度濾過して余分の固形分を除去した。濾液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して淡黄色油として化合物249b(
835mg、収率=48%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.
60(s、1H)、6.47(s、2H)、4.48(s、4H)、4.31(bs、1H)、3.66−3.59(m、8H)、3.55−3.52(m、2H)、3.36(s、3H)、3.24(t、J=4.8Hz、2H);13C NMR(400Hz、C
DCl3):δ148.5、142.4、114.6、110.7、71.8、70.4、70.3、70.1、69.4、64.9、58.9、43.5;MS(m/z):実測値322.2(M+Na)+。
無水アセトニトリル(5mL)中の化合物249b(319mg、1.07mmol)およびメチル4−ブロモブチラート(248mg、1.37mmol)に、無水炭酸カリウム(177mg、1.28mmol)を添加した。この混合物を攪拌し、還流し一晩加熱した(86℃油浴)。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこの混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して無色油として化合物249c(IGN−14リンカー)(246mg、収率=58%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.69
(s、2H)、6.66(s、1H)、4.64(s、4H)、3.71(s、3H)、3.64−3.62(m、8H)、3.57−3.54(m、4H)、3.40−3.38(m、5H)、2.38(t、J=7.2Hz、2H)、1.93(p、J=7.2Hz、2H);MS(m/z):実測値422.3(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(3mL)中の化合物249c(120mg、0.3mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(146μl、1.05mmol)を添加した。この混合物を−10℃に冷却しメタンスルホニルクロリド(70μl、0.9mmol)を15分かけてゆっくり添加した。−10℃〜−5℃の温度で60分間攪拌し、氷/水を添加し反応を止めた。これを酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、、高真空にして無色油としてメシラートを得た。このメシラートを酢酸エチルと一緒に10mLの丸底フラスコに移し、蒸発させ濃縮、高真空にした。化合物8(221mg、0.75mmol)を添加し、続けて無水DMF(2mL)および無水炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製し淡黄色固体の化合物249d(IGN−14−OMe)(98mg、収率=34%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ8.29(d
、J=8.0Hz、2H)、7.86(d、J=4.4Hz、2H)、7.58(s、2H)、7.31−7.26(m、4H)、7.12(t、J=8.0Hz、2H)、6.
88(s、2H)、6.83(s、1H)、6.76(s、2H)、5.18(dd、J1=23.2Hz、J2=12.4Hz、4H)、4.49(dt、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、2H)、3.99(s、6H)、3.73−3.52(m、19H)、3.40−3.37(m、5H)、2.35(t、J=7.2Hz、2H)、1.90(p、J=7.2Hz、2H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ17
3.7、164.9、163.2、151.1、148.5、148.4、142.1、140.2、137.8、129.7、128.2、124.9、120.7、117.0、113.8、112.0、111.4、110.4、72.0、71.3、70.7、70.6、68.6、59.1、56.3、55.0、51.7、50.7、32.7、31.3、22.4;MS(m/z):実測値974.6(M+Na)+、992.7(M+H2O+Na)+、1010.7(M+2H2O+Na)+、950.3(M-H
)−、1022.3(M+4H2O-H)−。
無水1、2ジクロロエタン(2mL)中の化合物249d(105mg、0.11mmol)の溶液にトリメチルスズヒドロキシド(299mg、1.65mmol)を添加した。この混合物を80℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却しジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと5%塩酸(約1mL)の混合溶液で、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通しジクロロメタン/メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し、高真空にして黄色固体の酸249e(102mg、収率=99%)を得た。MS(m/z):実測値936.1(M−H)−、960.3(M+Na)+。次いで化合物249eを無水ジクロロメタン(1mL)溶解した。次に、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、37.5mg、0.326mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、62.5mg、0.326mmol)を順次添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈してブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、濃縮して残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製した。生成物画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮、高真空にして淡黄色固体の化合物249f(IGN−14−NHS)(57.8mg、収率=51%)を得た。1H NMR(400Hz、CDC
l3):δ8.28(d、J=7.6Hz、2H)、7.86(d、J=4.4Hz、2H)、7.58(s、2H)、7.31−7.27(m、4H)、7.12(t、J=7.6Hz、2H)、6.87(s、2H)、6.81(s、1H)、6.74(s、2H)、5.23(dd、J1=26.4Hz、J2=12.4Hz、4H)、4.49(dt、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、2H)、4.00(s、6H)、3.73−3.47(m、18H)、3.37(s、3H)、2.79−2.74(m、4H)、2.59(t、J=7.2Hz、2H)、1.97(p、J=7.2Hz、2H);MS(m/z):実測値1057.4(M+Na)+。
無水エタノール(1.0mL)および無水ジクロロメタン(0.5mL)中の化合物34(111mg、0.135mmol)の攪拌溶液に、ナトリウムボロヒドリド(1.0mg、0.027mmol)を0℃で添加した。30分後、氷/水浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止し、ジクロロメタンで希釈し混合物を分離させ、有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。溶媒を減圧下除去し残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製し白色固体の化合物250a(IGN−16−OMe、6.6mg)および250b(8.0mg)を得た。250a:MS(m/z)、実測値845.3(M+Na)+、863.3(M+H2O+Na)+.250b:1H NM
R(400Hz、CDCl3)、δ8.34(d、J=8.0Hz、2H)、7.49(s、2H)、7.27−7.03(m、6H)、6.89−6.87(m、3H)、6.05(s、2H)、4.96(dd、J1=20.8Hz、J2=12.8Hz、4H)、4.40−4.34(m、2H)、3.94−3.91(m、2H)、3.87(s、6H)、3.67(s、3H)、3.53−3.42(m、6H)、2.78(dd、J1=16.8Hz、J2=4.0Hz、2H)、2.38−2.37(m、2H)、1.79−1.77(m、4H);MS(m/z)、実測値847.3(M+Na)+。
酢酸エチル(10mL)中の化合物5(840mg、1.82mmol)の攪拌溶液に、パラジウム炭素(10%、193mg、0.182mmol)を添加した。フラスコを短時間真空にしバルーンで水素と置換した。この混合物を一晩水素化し、セライトで濾過した。固形分をメタノールで洗浄し、濾液を5%塩酸(0.1mL)で処理した。この溶液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し白色固体の化合物251a(512mg、yield=91%)を得た。1HNMR(400Hz、CDCl3)、δ8.21(d、J=8.0Hz、1H)、8.09(bs、NH)、7.53(s、1H)、7.31−7.25(m、2H)、7.12(t、J=7.6Hz、1H)、6.61(s、1H)、6.22(bs、1H)、4.73(dd、J1=10.4Hz、J2=2.8Hz、1H)、4.07(dd、J1=16.4Hz、J2=2.4Hz、1H)、3.98(s、3H)、3.34(dd、J1=16.4Hz、J2=10.4Hz、1H);MS(m/z)、実測値333.1(M+Na)+、308.9(M−H)−。
無水DMF(1.5mL)中の化合物38(0.165mmol、実施例6に記載の方法に従い化合物30から調製)および251a(128mg、0.413mmol)の溶液に、無水炭酸カリウム(114mg、0.825mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈してブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウム上で乾燥した。これを濾過し、濃縮し、残渣の一部を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製して1.9mgの白色固体の化合物251bを得た。残りを分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、12:1)で精製し36.8mgの白色固体生成物を得た。合計38.7mgの化合物251b(IGN−17−OMe)を単離した(収率=28%)。1H NMR(400Hz、C
DCl3):δ8.61(s、2H)、8.15(d、J=8.0Hz、2H)、7.48(s、2H)、7.25(d、J=7.6Hz、2H)、7.20(t、J=7.6Hz、2H)、7.07(t、J=7.6Hz、2H)、6.73(s、1H)、6.69(s、2H)、6.58(s、2H)、5.02(dd、J1=17.6Hz、J2=13.2Hz、4H)、4.66(dd、J1=10.4Hz、J2=2.8Hz、2H)、4.00(dd、J1=16.4Hz、J2=2.4Hz、2H)、3.90(s、6H)、3.68(s、3H)、3.39−3.23(m、4H)、2.89(s、3H)、2.44−2.30(m、2H)、1.91−1.92(m、2H);13C NMR
(400Hz、CDCl3):δ174.5、169.1、164.2、151.6、149.6、146.9、141.2、137.3、130.6、129.4、127.5、124.9、124.8、119.6、117.1、114.2、112.5、110.9、106.0、71.4、58.0、56.2、51.9、51.7、38.3、31.1、28.2、21.8;MS(m/z)、実測値874.3(M+Na)+、850.2(M−H)−。
無水THF(15mL)中の1、3−ジブロモアセトン(0.863g、純度75%、3.0mmol)およびメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート(1.505g、4.5mmol)を加熱して4.5時間還流した。この溶液を室温に冷却し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し無色の液体の化合物252a(485mg、収率=60%)を得た。1H NMR(400Hz、C
DCl3):δ6.06(s、1H)、4.76(s、2H)、4.19(s、2H)、3.79(s、3H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ165.1、1
50.4、121.3、51.8、33.6、25.5。
無水DMF(1mL)中の化合物252a(32mg、0.118mmol)、モノマー8(87mg、0.294mmol)および無水炭酸カリウム(49mg、0.353mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し105mgの黄色発泡体化合物252bを副産物と共に得た。一部の生成物をさらに分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製し10mgの白色固体化合物252b(IGN−19−OMe)を得た。MS(m/z):実測値721.2(M+Na)+、739.2(M+H2O+Na)+、757.2(M+2H2O+Na)+、697.1(M-H)
−、769.1(M+4H2O-H)−。
化合物253a:
無水エタノール(15mL)中の2−(methyldithio)−isobutyraldehyde(690mg、4.59mmol)の溶液に、メチルアミン(629μl、33%wt、5.05mmol)を添加した。この混合物を室温で4時間攪拌し、0℃に冷却し、次いでナトリウムボロヒドリド(174mg、4.59mmol)を添加した。1時間後、冷5%塩酸を数滴加えて反応を停止し、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール中0.2%トリエチルアミン)で精製し揮発性化合物の淡黄色液体253a(491mg、収率=65%)を得た。1H NMR(400Hz、C
DCl3):δ2.61(s、2H)、2.45(s、3H)、2.39(s、3H)、1.32(s、6H)、1.20(s、NH);13C NMR(400Hz、CDCl
3):δ61.2、51.7、37.2、26.5、25.3;MS(m/z):実測値166.0(M+H)+。
無水1、2−ジクロロエタン(1.5mL)中の化合物249c(117mg、0.293mmol)とトリメチルスズヒドロキシド(794mg、4.39mmol)の混合物を80℃に加熱し、一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈して飽和塩化ナトリウムと5%塩酸(約1mL)の混合溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、無色油の酸253b(93.9mg、収率=99%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.62(s、2H)、6.57(s
、1H)、4.50(s、4H)、3.63−3.54(m、8H)、3.53−3.46(m、4H)、3.36−3.31(m、5H)、2.29(t、J=6.8Hz、2H)、1.83(p、J=6.8Hz、2H);13C NMR(400Hz、CDCl
3):δ177.0、148.2、142.4、113.8、110.1、71.9、70.7、70.6、70.4、68.8、65.2、59.0、50.8、50.7、31.4、22.3;MS(m/z):実測値384.2(M−H)−、408.4(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(1.5mL)中のアミン253a(44.3mg、0.268mmol)およびカルボン酸253b(93.3、0.244mmol)の溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、70.1mg、0.365mmol)およびDMAP(5.95mg、0.049mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈後、飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して無色油の化合物253c(69.1mg、収率=53%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.71(s、2H)、6.64(s
、1H)、4.57(s、4H)、3.63−3.59(m、8H+2OH)、3.54−3.51(m、4H)、3.38−3.34(m、5H)、3.08(s、2.35H)、3.00(s、0.65H)、2.86(bs、2H)、2.43(s、3H)、2.34(t、J=6.8Hz、2H)、1.95−1.88(m、2H)、1.36(s、1.3H)、1.31(s、4.7H);13C NMR(400Hz、CDCl3)
:δ173.7、148.5、142.7、113.2、109.8、72.0、70.8、70.7、70.6、68.9、65.6、59.1、56.5、53.0、52.2、51.0、50.8、38.8、30.6、26.6、25.6、22.3;MS(m/z):実測値555.5(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(1.5mL)中の化合物253c(69.1mg、0.13mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(63μl、0.454mmol)を添加した。この混合物を−10℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(30μl、0.389mmol)をゆっくり15分かけて添加した。この溶液を−10℃〜−5℃で60分間攪拌を続け、氷/水の添加により反応を停止した。これを酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮、高真空にして無色油のメシラートを得た。このメシラートを10mL丸底フラスコに酢酸エチルと共に移し、濃縮して高真空にした。化合物8(99mg、0.338mmol)、続けて無水DMF(1mL)、無水炭酸カリウム(90mg、0.65mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し150mgの黄色発泡体を得、これをさらに分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製して淡黄色化合物253d(50.7mg、収率=36%)を得た。MS(m/z):実測値1107.7(M+Na)+、1125.7(M+H2O+Na)+、1143.7(M+2H2O+Na)+、1083.4(M-H)−、1155.5(M+4H2O-H)−。
トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィンヒドロクロリド(TCEP、19.1mg、0.067mmol)を入れた小さなバイアルに数滴の脱イオン水を添加した。試験紙の表示pHで約7になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを滴下した。次にこれをpH6.5リン酸塩バッファー(0.4mL)で希釈して新しいTCEP溶液を得た。化合物253d(24.1mg、0.022mmol)をメタノール(3mL)およびアセトニトリル(1mL)に加え攪拌した溶液にTCEP溶液を添加し、室温で1.5時間攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過、濃縮して黄色固体のチオール(21.9mg)を得、これを直接次のステップに使用した(このチオールは凝集のため精製できない)。無水ジクロロメタン(0.1mL)およびメタノール(0.4mL)中のチオール(21.9mg、0.021mmol)の溶液に4−(2−ピリジルジチオ)ブタン酸(24.2mg、0.105mmol)およびトリエチルアミン(29μl、0.211mmol)を添加した。この混合物を室温で5時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。これをジクロロメタンで希釈し、分離させて、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過、濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製し白色固体の化合物253e(7.3mg、収率=30%)を得た。1H NMR(400Hz、
CDCl3):δ8.28(d、J=7.6Hz、2H)、7.89(bs、2H)、7
.60(bs、2H)、7.31−7.26(m、4H)、7.12(t、J=7.6Hz、2H)、6.91−6.78(m、5H)、5.22−5.13(m、4H)、4.54−4.49(m、2H)、3.99(s、6H)、3.68−3.41(m、20H)、3.38(s、3H)、3.07(s、3H)、2.78−2.77(m、2H)、2.47(bs、2H)、2.35(bs、2H)、2.01−1.95(m、4H)、1.31(s、6H);MS(m/z):実測値1179.7(M+Na)+、1197.7(M+H2O+Na)+、1073.6(M+H2O-H)−、1191.5(M+
2H2O-H)−。
無水ジクロロメタン(0.5mL)中の化合物253e(9.0mg、0.00778mmol)を加えた溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、2.68mg、0.023mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、4.47mg、0.023mmol)を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮して残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製した。生成物画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして黄色発泡体の化合物253f(IGN−20−NHS)(4.4mg、収率=45%)を得た。MS(m/z):実測値1276.7(M+Na)+。
無水エタノール(1.0mL)および無水ジクロロメタン(0.4mL)中の化合物249d(91.8mg、0.103mmol)の攪拌溶液に、0℃でナトリウムボロヒドリド(0.4mg、0.0106mmol)を添加した。30分後、氷/水を取り除き、反応混合物を室温で3時間攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウムナトリウムを添加して反応を停止し、ジクロロメタンで希釈しこの混合物を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製し黄色固体の化合物254a(IGN−23−OMe、24.2mg、収率=24.5%)および254b(IGN−24−OMe、26.3mg、収率=26.6%)を得た。254a:1H NMR(40
0Hz、CDCl3):δ8.34(d、J=8.0Hz、1H)、8.27(d、J=7.6Hz、1H)、7.83(d、J=4.4Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.46(s、1H)、7.29−7.02(m、6H)、6.87(s、1H)、6.75(s、1H)、6.70−6.66(m、2H)、6.10(s、1H)、5.21−5.02(m、4H)、4.49−4.39(m、2H)、3.99(s、3H)、3
.89(s、3H)、3.66(s、3H)、3.64−3.41(m、19H)、3.39−3.34(m、4H)、2.78(dd、J1=16.4Hz、J2=3.6Hz、1H)、2.33(t、J=7.2Hz、2H)、1.90−1.84(m、2H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ173.8、166.8、164.0、
163.5、152.3、151.2、148.7、148.5、143.0、142.1、140.7、140.2、138.5、137.8、129.8、129.7、128.3、127.9、125.0、124.7、123.9、120.9、117.5、117.0、114.6、113.4、113.2、112.1、111.6、110.2、110.1、104.2、72.1、71.4、71.2、70.80、70.76、70.70、68.7、59.2、57.3、56.5、56.4、55.1、54.8、51.8、50.9、50.7、33.3、32.7、31.3、22.4;MS(m/z)、実測値976.7(M+Na)+、994.6(M+H2O+Na)+;254b:MS(m/z)、実測値978.7(M+Na)+。
無水1、2ジクロロエタン(1mL)中の化合物254a(31.8mg、0.033mmol)の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド(90mg、0.5mmol)を添加した。この混合物を80℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと5%塩酸(約1mL)の混合溶液で、続けてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通し、ジクロロメタン/メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し高真空にして、黄色固体の酸254c(20.8mg、収率=66%)を得た。MS(m/z):実測値938.2(M−H)−、962.3(M+Na)+。次に、化合物254c(20.8mg、0.022mmol)を無水ジクロロメタン(1mL)に溶解した。反応フラスコを短時間真空にしアルゴンと置換した。N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、5.09mg、0.044mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、8.48mg、0.044mmol)を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮して残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製した。生成物画分を合わせてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして淡黄色固体の化合物254d(IGN−23−NHS)(9.8mg、収率=43%)を得た。MS(m/z):実測値1059.6(M+Na)+、1077.6(M+H2O+Na)+。
無水1、2ジクロロエタン(1mL)中の化合物254b(26.3mg、0.028mmol)の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド(74.6mg、0.413mmol
)を添加した。この混合物を80℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと5%塩酸(約1mL)の混合溶液で、続けてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通し、ジクロロメタン/メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し高真空にして、黄色固体の酸254e(26mg、収率=100%)を得た。MS(m/z):実測値940.5(M−H)−、964.6(M+Na)+。化合物2542(26mg、0.028mmol)を無水ジクロロメタン(1mL)に溶解した。N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、9.57mg、0.083mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、15.9mg、0.083mmol)およびDMAP(0.34mg、0.0028mmol)を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮して残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製した。生成物画分を合わせてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして淡黄色固体の化合物254f(IGN−24−NHS)(3.0mg、収率=10%)を得た。MS(m/z):実測値1061.7(M+Na)+。注記:DMAPは低収率の原因となる可能性があるので、添加するべきではなかった。
無水ジクロロメタン(3mL)中のO−メチル−ウンデカエチレングリコール(500mg、0.968mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(270μl、1.94mmol)、トシルクロリド(277mg、1.45mmol)およびDMAP(5.91mg、0.048mmol)を室温で順次添加した。この混合物を一晩攪拌を続け、酢酸エチルで希釈して反応を停止し、濾過してトリエチルアミン塩酸塩固形物を除去した。その固形物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、濾過して余分の沈殿物を除去した。濾液を濃縮して液体の粗製物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し淡黄色油の化合物255a(630mg、収率=97%)を得た。1HNMR(400Hz、CDCl3):δ7.81(d、J=8.0Hz、2H)、7.35(d、J=8.0Hz、2H)、4.17(t、J=4.8Hz、2H)、3.72−3.54(m、42H)、3.39(s、3H)、2.46(s、3H);MS(m/z):実測値693.6(M+Na)+。
無水DMF(3mL)中のトシラート255a(630mg、0.939mmol)およびアニリン28(238mg、0.939mmol)の混合物に、無水炭酸カリウム(195mg、1.409mmol)およびヨウ化カリウム(31.2mg、0.188mmol)を添加した。この混合物を85℃に加熱しこの温度で一晩攪拌した。この溶液を
室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトで濾過し固形分をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、再度濾過して余分の固形物を除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/10%メタノールTHF溶液)で精製し無色油の化合物255b(41.8mg、収率=5.9%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.66(s、2H)、6.
65(s、1H)、4.60(s、4H)、3.69(s、3H)、3.66−3.58(m、42H)、3.56−3.53(m、2H)、3.39−3.36(m、5H)、2.52(broads、2OH)、2.36(t、J=7.2Hz、2H)、1.91(p、J=7.2Hz、2H);13C NMR(400Hz、CDCl3):δ173
.9、148.5、142.8、113.4、109.9、72.1、70.8、70.7、68.9、65.7、59.2、51.8、50.9、50.7、31.3、22.4;MS(m/z):実測値774.3(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(1mL)中の化合物255b(41.8mg、0.056mmol)を加え攪拌した溶液に、トリエチルアミン(27μl、0.196mmol)を添加した。この混合物を−10℃に冷却しメタンスルホニルクロリド(12.9μl、0.167mmol)を15分かけてゆっくり添加した。この溶液を−10℃〜−5℃で60分間攪拌を続け、氷/水の添加により反応を停止した。これを酢酸エチルで希釈し冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にしてメシラートを無色油として得た。MS(m/z):実測値930.3(M+Na)+。このメシラート(30mg、0.033mmol)を酢酸エチルと共に5mL丸底フラスコに移し、濃縮し高真空に曝した。化合物8(29.2mg、0.099mmol)を加え、続けて、無水DMF(0.5mL)、無水炭酸カリウム(22.8mg、0.165mmol)およびヨウ化カリウム(5.5mg、0.033mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/10%メタノールTHF溶液)で精製し20.5mgの混合物を得、これは化合物255cを含んでいた。これを無水ジクロロメタン(0.3mL)に溶解した。トリエチルアミン(4μl、0.03mmol)、トシルクロリド(3.8mg、0.02mmol)およびDMAP(0.2mg、0.002mmol)を室温で順次添加した。この混合物を室温で一晩攪拌を続けた後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し11mgの淡黄色発泡体を得た。これを分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)でさらに精製して無色発泡体の化合物255c(IGN−26−OMe)(1.6mg、収率=2.2%)を得た。MS(m/z):実測値1326.5(M+Na)+、1344.6(M+H2O+Na)+、1362.5(M+2H2O+Na)+。
無水エタノール(6mL)および無水ジクロロメタン(2mL)中の化合物7(384mg、1.0mmol)の攪拌溶液に、0℃でナトリウムボロヒドリド(37.8mg、1.0mmol)を添加した。30分後、氷/水浴を取り除き、反応混合物の攪拌を室温で一晩続けた。この反応を飽和塩化アンモニウムを添加して停止し、ジクロロメタンで希釈しこの混合物を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後濾過した。溶媒を減圧下除去し白色固体の化合物256a(369mg、収率=96%)を得た。1HNMR(400Hz、CDCl3):δ8.37(d、J=8.0Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.40−7.24(m、6H)、7.18(d、J=7.2Hz、1H)、7.05(t、J=7.2Hz、1H)、6.12(s、1H)、5.06(s、2H)、4.40(tt、J1=10.0Hz、J2=3.6Hz、1H)、3.87(s、3H)、3.52−3.41(m、3H)、2.78(dd、J1=16.8Hz、J2=3.6Hz、1H);13CNMR(400Hz、CDCl3):δ166.5、152.1、142.73、142.70、140.4、136.3、129.5、128.5、127.9、127.7、127.1、124.5、123.8、117.2、114.5、112.7、103.4、70.5、57.1、56.2、54.5、33.1;MS(m/z)、実測値409.2(M+Na)+。
無水アセトニトリル(9mL)中の化合物256a(369mg、0.955mmol)の溶液に、ヨードメタン(65μl、1.05mmol)および炭酸カリウム(158mg、1.15mmol)を添加した。この混合物を攪拌し、82℃に加熱し一晩還流した。この反応混合物を油浴から取り除き、室温に冷却後、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し無色発泡体の化合物256b(195mg、収率=51%)を得た。また、123mgの出発物質256aを回収した。1H NMR(400Hz、
CDCl3):δ8.29(d、J=8.0Hz、1H)、7.46(s、1H)、7.44(s、1H)、7.39−7.24(m、5H)、7.16(d、J=7.2Hz、1H)、7.04(t、J=7.6Hz、1H)、6.46(s、1H)、5.19(dd、J1=15.2Hz、J2=12.4Hz、2H)、4.36−4.29(m、1H)、3.89(s、3H)、3.38−3.31(m、2H)、3.02(dd、J1=10.8Hz、J2=4.0Hz、1H)、2.70(dd、J1=16.8Hz、J2=2.8Hz、1H)、2.65(s、3H);13C NMR(400Hz、CDCl
3):δ166.9、151.2、144.2、142.1、141.9、136.7、129.8、128.6、128.0、127.8、127.3、125.1、123.9、121.7、117.1、113.5、104.7、71.1、64.2、57.2、56.3、40.2、32.0;MS(m/z):実測値423.2(M+Na)+。
酢酸エチル(2.5mL)中の化合物256b(195mg、0.487mmol)の攪拌溶液に、パラジウム炭素(10%、25.9mg、0.024mmol)を添加した。フラスコを短時間真空にしてバルーンで水素に置換した。この混合物を一晩続けて水素化し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し白色固体の化合物256c(126mg、収率=83%)を得た。1HNMR(400Hz、MeOD):δ8.14(d、J=8.0Hz、1H)、7.30−7.23(m、2H)、7.22(s、1H)、7.10(t、J=7.6Hz、1H)、6.56(s、1H)、4.46−4.38(m、1H)、3.88(s、3H)、3.48−3.37(m、2H)、3.12(dd、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、1H)、2.84(dd、J1=16.8Hz、J2=2.8Hz、1H)、2.80(s、3H)。
無水ジクロロメタン(2mL)中の化合物249c(136mg、0.34mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(142μl、1.02mmol)を添加した。この混合物を−10℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(66μl、0.85mmol)を15分かけてゆっくり添加した。この溶液の攪拌を−10℃〜−5℃で60分間続け、氷/水の添加により反応を停止した。これを酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして無色油のメシラートを得た。このメシラートを酢酸エチルと共に10mL丸底フラスコに移し、濃縮し高真空にした。これに化合物8(120mg、0.41mmol)および256c(106mg、0.34mmol)を添加し、続けて無水DMF(1.5mL)、無水炭酸カリウム(235mg、1.7mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製し黄色固体の化合物256d(IGN−29−OMe)(46mg、収率=14%)および化合物256eを得た。256d:1HNMR(400Hz、CDCl3)、δ8.27(d、J=8.0Hz、2H)、7.84(d、J=4.8Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.32−7.04(m、7H)、6.87(s、1H)、6.82(s、1H)、6.76−6.70(m、2H)、6.50(s、1H)5.18−5.12)m、4H)、4.49−4.43(m、1H)、4.40−4.35(m、1H)、3.98(s、3H)、3.89(s、3H)、3.68−3.52(m、18H)、3.41−3.36(m、6H)、3.08(dd、J1=10.8Hz、J2=4.4Hz、1H)、2.56(dd、J1=16.8Hz、J2=2.8Hz、1H)、2.70(s、3H)、2.34(t、J=7.2Hz、2H)、1.92−1.85(m、2H);MS(m/z):実測値990.6(M+Na)+、1008.6(M+H2O+Na
)+.256e:MS(m/z):実測値1006.6(M+Na)+。
無水1、2ジクロロエタン(1.5mL)中の化合物256d(46mg、0.048mmol)の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド(129mg、0.71mmol)を添加した。この混合物を80℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと5%塩酸(約1mL)の混合溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通しジクロロメタン/メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し高真空にして黄色固体の酸256f(36.9mg、収率=81%)を得た。MS(m/z):実測値952.8(M−H)−。次に、化合物256f(36.9mg、0.039mmol)を無水ジクロロメタン(0.8mL)に溶解した。N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、13.4mg、0.12mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、22.2mg、0.12mmol)を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮し残渣を分取逆相HPLC(C18カラム、アセトニトリル/水で溶出)で精製した。生成物を含む画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして淡黄色固体の化合物256g(IGN−29−NHS)(25.4mg、収率=62%)を得た。MS(m/z):実測値1073.4(M+Na)+、1091.4(M+H2O+Na)+、1103.3(M+3H2O-H)−。
セパレートフラスコ中でメチル6−ニトロインドリン−2−カルボキシラート(258a)(0.233g、1.048mmol)を無水テトラヒドロフラン(4ml)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。別のフラスコに4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイルクロリド(4)(0.371g、1.153mmol)を無水テトラヒドロフラン(4ml)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。インドリンを入れたフラスコにシリンジでトリエチルアミン(0.438ml、3.15mmol)を添加し、0℃でアセチルクロリド4をカニューレで反応混合物に急速添加した。この反応混合物を0℃で90分間攪拌し、次に室温でさらに1時間攪拌した。この反応混合物を5%HClで反応を止め、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中30%Acetoneを使用)で精製し黄色発泡体のメチル1−(4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)−6−ニトロインドリン−2−カルボキシラート(258b)(0.220g、0.434mmol、41.4%yield)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ3.30(m、1H)、3.60(
s、3H)、3.69(m、1H)、3.86(s、3H)、4.64(dd、1H、J=2.4Hz、10.8)、5.23(s、2H)、7.31(m、1H)、7.46(m、6H)、7.99(dd、1H、J=2.0、8.0Hz)、9.04(d、1H、J=2.0Hz).MS(m/z)、実測値530.1([M]++Na)。
メチル1−(4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)−6−ニトロインドリン−2−カルボキシラート(258b)(1.023g、2.016mmol)を無水ジクロロメタン(2.5mL)およびトルエン(7.5mL)の混合物に溶解し、ドライアイスとアセトンの浴で−78℃に冷却した。15分後、DIBAL−H(1.0MのTHF溶液)(4.03mL、4.03mmol)をシリンジポンプで約20分かけて添加した。生成した溶液を−78℃で2時間攪拌し、メタノール(1ml)を滴下して−78℃で反応を停止した。次いでこの反応混合物を5%HClおよび酢酸エチルで希釈し、室温に暖めた。水層を追加の酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この反応混合物をセライト層を通過させた後、減圧下濃縮した。組成物残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40%アセトン使用)で精製し1−(4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)−6−ニトロインドリン−2−カルバルデヒド(258c)(621mg、1.301mmol、64.5%yield)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3
):δ 3.15−3.60・(m、2H)、3.90(s、0.6H)、3.92(s
、1.2H)、3.97(s、1.2H)、4.57(d、0.2H、J=4.8Hz)、5.21(m、2.4H)、5.5(m、0.4H)、6.39(s、0.4H)、6.46(s、0.2H)、6.76(s、0.2H)、6.89(s、0.4H)、7.01(s、0.4H)、7.19−7.41(m、5.6H)、7.60−7.77(m、1.6H)、7.86−7.91(m、0.8H)、8.94(s、0.4H)、9.34(s、0.4H)、9.74(s、0.4H)、9.90(s、0.2H).MS(m/z)、実測値500.1([M]++Na)。
1−(4−(ベンジルオキシ)−5−メトキシ−2−ニトロベンゾイル)−6−ニトロインドリン−2−カルバルデヒド(258c)(0.125g、0.262mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)と水(5.33mL)に溶解した。この溶液に、ナトリウムヒドロ亜硫酸(0.456g、2.62mmol)を添加し、反応系をセプタでフタをし、ニードルでベントして(窒素/アルゴンは不要)、一晩攪拌した。メタノールをこの反応混合物に添加しさらに30分間攪拌し、この時点で反応物を減圧下留去して全溶媒を除去した。残渣をメタノールとジクロロメタンの1:1混合物(20mL)に溶解したが、溶解しなかった残渣が残された。この混合物をセライトの短パッドの先端に取り付けたシリカ短パッドを通し、メタノールとジクロロメタンの1:1混合物で完全に洗浄した。濾液を再度セライトで濾過し、次にHClのジオキサン溶液(4M)をpHがおよそ3〜4になるまで攪拌しながら添加した。この反応混合物をさらに30分攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を反応物が塩基性(およそpH8〜9)になるまで加え、ここで追加のジクロロメタンを添加し、有機層を除去した。水層を追加のジクロロメタンで洗浄し、生成した有機層を合わせ、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。化合物258d(0.105g、0.263mmol、100%収率)を含む残渣をこれ以上精製せず次のステップで使用した。MS(m/z)、実測値454.2([M]++Na+CH3OH)。
小さなバイアル中で、4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタン酸(0.061g、0.313mmol)、EDC(0.060g、0.313mmol)、およびDMAP(0.038g、0.313mmol)を、攪拌しながらジクロロメタン(1mL)に溶解した。この混合物に、ジクロロメタン(1.5mL)に溶解した化合物258d(0.125g、0.313mmol)を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し相分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン中50%酢酸エチル使用)で精製し化合物258e(0.037g、0.064mmol、20.54%収率)を得た。1H N
MR(400Hz、CDCl3):δ 1.27(s、6H)、1.97(t、2H、J
=8.0Hz)、2.06(t、2H、J=8.0Hz)、2.45(s、3H)、3.48(m、1H)、3.67(m、1H)、3.99(s、3H)、4.49(m、1H)、5.24(q、2H、J=8.4Hz)、6.90(s、1H)、7.22(d、1H、J=8.0Hz)、7.39(m、5H)、7.55(s、1H)、7.82(d、1H、J=8.0Hz)、7.87(d、1H、J=4.0Hz)、8.07(s、1H).MS(m/z)、実測値630.3([M]++Na+MeOH)。
化合物258e(0.0185g、0.032mmol)を無水ジクロロメタン(0.5ml)に溶解し、この溶液に、無水ジクロロメタン(0.500ml)に溶解したメタンスルホン酸(0.021ml、0.321mmol)を添加して、生成した混合物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物を氷とメタノールの混合物に注ぎ込み、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に中和した。この反応混合物を次にジクロロメタンで希釈し相分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した
。残渣をシリカptlc(ジクロロメタン中3%メタノール使用)で精製しNH(4−メチル−4−メチルジチオ−ペンタノアート)−インドールIGNモノマー(0.007g、0.014mmol、44.9%収率)を得た。MS(m/z)、実測値484.0([M]+−1)。
小さなバイアル中で、化合物8(0.033g、0.112mmol)を、室温で攪拌しながらDMF(1.5ml)に溶解した。これに1、3−ジヨードプロパン(0.065ml、0.561mmol)を添加し、続けて炭酸カリウム(0.023g、0.168mmol)を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカptlc(ヘキサン中50%酢酸エチル使用)で精製し化合物258g(0.018g、0.039mmol、34.7%収率)を得た。MS(m/z)、実測値533.0([M]++K)。
小さなバイアル中で、化合物258f(0.007g、0.014mmol)を室温で攪拌しながらジメチルホルムアミド(1ml)に溶解した。これに化合物8(6.66mg、0.014mmol)を添加し、続けて炭酸カリウム(1.992mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカptlcプレート(ジクロロメタン中5%メタノール使用)で精製し化合物258h(IGN−15−SMe)(0.005g、7.32μmol、50.8%収率)を得た。MS(m/z)、実測値906.3([M]++Na+2CH3OH)。
小さなバイアル中で、化合物8(0.100g、0.340mmol)を室温で攪拌し
ながらDMF(5ml)に溶解した。これに1、5−ジヨードペンタン(0.506ml、3.40mmol)を添加し、続けて炭酸カリウム(0.070g、0.510mmol)を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカptlc(ヘキサン中50%酢酸エチル)で精製し化合物259a(0.045g、7.32μmol、27%収率)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 1.64(m、2H)、1.94(M、4H)、3.24(t、2H、J=6.5Hz)、3.52(dd、1H、J=4.0、16.6Hz)、3.73(dd、1H、J=10.5、16.6Hz)、3.98(s、3H)、4.12(m、2H)、4.50(dt、1H、J=4.0、11.2Hz)、6.84(s、1H)、7.13(t、1H、J=6.0Hz)、7.29(m、2H)、7.57(s、1H)、7.90(d、1H、J=4.4Hz)、8.29(d、1H、J=8.0Hz).MS(m/z)、実測値533.3([M]++K)。
小さなバイアル中で、化合物258f(15mg、0.031mmol)を室温で攪拌しながらジメチルホルムアミド(1ml)に溶解した。化合物259a(17.42mg、0.036mmol)を添加し、続いて炭酸カリウム(4.27mg、0.031mmol)を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカptlcプレート(ジクロロメタン中5%メタノール使用)で精製し化合物259a(IGN−15−SMe)(0.006g、7.32μmol、22%収率)を得た。MS(m/z)、実測値934.1([M]++Na+2CH3OH)。
化合物256a(55mg、0.142mmol)を無水ジクロロメタンに溶解し、次に4−メトキシ−4−オキソブタン酸(76mg、0.575mmol)、EDC(70mg、0.365mmol)、およびDMAP(8.69mg、0.071mmol)を順に添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、TLCでチェックして出発物質の残存がないことを確認した。次にこの反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。さらに酢酸エチルで抽出後、有機成分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過、減圧下濃縮した。粗製物残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル使
用)で精製し化合物260a(54mg、収率=76%)を得た。1H NMR(400
Hz、CDCl3):δ 8.21(d、J=8.0Hz、1H)、7.45−7.25
(m、7H)、7.20(d、J=7.2Hz、1H)、7.08(t、J=7.4Hz、1H)、6.825(s、1H)、5.27(q、J=15.1Hz、2H)、4.56(t、J=12.6Hz、1H)、4.35−4.29(m、1H)、3.99(s、3H)、3.65(s、3H)、3.44−3.38(m、2H)、2.88(dd、J1=16.4Hz、J2=2Hz、1H)、2.58−2.50(m、1H)、2.40−2.33(m、1H)、2.26−2.18(m、1H)、1.99−1.92(m、1H);MS(m/z)、実測値523.1(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(11.5ml)中の化合物260a(50mg、0.100mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(0.389ml、5.99mmol)を滴下して黄色溶液を生成した。この反応混合物を室温で攪拌し、30分後から開始して、反応完結までTLCでモニターした。これを水とメタノールで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムでpH7に中和した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中6%メタノール使用)で精製し化合物260b(40mg、収率=98%)を得た。1H NMR(400H
z、CDCl3):δ 8.22(d、J=8.0Hz、1H)、7.35(s、1H)
、7.28(t、J=7.8Hz、1H)、7.22(d、J=7.2Hz、1H)、7.09(t、J=7.4Hz、1H)、6.90(s、1H)、6.06(s、1H)、4.63(t、J=12.6Hz、1H)、4.38−4.30(m、1H)、4.00(s、3H)、3.66(s、3H)、3.47−3.39(m、2H)、2.90(dd、J1=16.2Hz、J2=2.2Hz、1H)、2.69−2.59(m、2H)、2.52−2.45(m、1H)、2.22−2.14(m、1H);MS(m/z)、実測値433(M+Na)+。
化合物260b(20mg、0.049mmol)と化合物259a(30mg、0.061mmol)を無水N、N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解した。炭酸カリウム(20.20mg、0.146mmol)を添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に水で反応を停止しジクロロメタンで抽出した。この有機成分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール使用)で精製し化合物260c(25mg、収率=66%)を得た。MS(m/z)、実測値813.5(M+Na+H2O)+。
市販の出発物質、チアゾリジン−4−カルボン酸(1.3g、9.59mmol)を無水メタノール(19.18mL)に溶解し氷浴で0℃に冷却した。チオニルクロリド(1.40mL、19.18mmol)を滴下により添加し反応混合物を30分間攪拌した。氷浴を取り除き、攪拌を4〜5時間または一晩続けた。溶媒を留去し生成物を高真空に曝して4−(メトキシカルボニル)チアゾリジン−3−イウムクロリドを得た。これ以上精製せず、また収率100%を仮定して4−(メトキシカルボニル)チアゾリジン−3−イウムクロリド(1.761g、9.59mmol)と化合物4(3.39g、10.55mmol)をそれぞれ別にテトラヒドロフラン(32.0mL)に溶解し0℃に冷却した。トリエチルアミン(4.41mL、31.6mmol)を4−(メトキシカルボニル)チアゾリジン−3−イウムクロリドの溶液に添加し、次にカニューレで化合物4を速やかに添加した。20分後、この溶液のpHをチェックし塩基性であることを確認した。この反応混合物を0℃で1.5時間、次に室温で30分間攪拌し、MSでチェックした。冷5%塩酸で反応を止め、冷酢酸エチルと水で希釈した。この溶液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機成分をブラインで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム、次にブラインで再度洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%〜75%酢酸エチルの勾配を使用)で精製し化合物261a(4.1g、収率=99%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3
):この化合物は一対の異なる回転異性体と思われる。δ7.78(s、0.6H)、7.74(s、0.4H)、7.48−7.35(m、5H)、6.96(s、0.4H)、6.92(s、0.6H)、5.40(dd、J1=7.0Hz、J2=3.4Hz、0.6H)、5.31−5.22(m、2H)、5.13(d、9.6Hz、0.4H)、4.60(d、J=9.6Hz、0.4H)、4.46(dd、J1=4.4Hz、J2=3.2Hz、0.4H)、4.36(d、J=8.4Hz、0.6H)、4.26(d、J=8.4Hz、0.6H)、4.02(s、1.8H)、3.96(s、1.2H)、3.86(s、1.8H)、3.71(s、1.2H)、3.48−3.43(m、0.6H)、3.36−3.29(m、1.4H);MS(m/z)、実測値455.3(M+Na)+。
化合物261a(4.1g、9.48mmol)をジクロロメタン(11mL)とトルエン(33mL)に溶解し、アセトン/ドライアイス浴で−78℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(18.96mL、18.96mmol)をシリンジポンプで少なくとも30分かけて極めてゆっくりと添加した。この反応混合物を−78℃で3時間
攪拌し、メタノール(0.4mL)、次に5%塩酸(30mL)を加えて反応を止めた。酢酸エチル(100ml)を添加し氷浴をを取り除いた。この混合物の攪拌を室温で30分続けた。これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機成分をブラインで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム、次にブラインで再度洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、セライトで濾過した。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中75%酢酸エチル使用)で精製し化合物261b(2.3g、収率=60%)を得た。1H NM
R(400Hz、CDCl3):この化合物は一対の回転異性体と思われる。δ9.80(s、0.8H)、9.41(s、0.2H)、7.80(s、0.8H)、7.73(s、0.2H)、7.49−7.36(m、5H)、6.91(s、0.2H)、6.84(s、0.8H)、5.25−5.22(m、2H)、4.85−4.73(m、1H)、4.35−4.30(m、1H)、4.22−4.17(m、1H)、4.04−3.97(m、3H)、3.40−3.26(m、2H);MS(m/z)、実測値425.0(M+Na)+。
化合物261bをテトラヒドロフラン(230mL)、次に水(150mL)に溶解した。ナトリウムハイドロサルファイト(5.27g、25.7mmol)を少しずつゆっくり添加した。その溶液の濁りが残る場合は、溶液が透明になるまで追加の水を滴下した。この反応混合物をセプタでフタをし、ニードルでSO2ガスを逃がすようにして一晩攪拌した。この溶液は黄色から青白色のほぼ無色溶液に変化した。翌朝、溶液が透明になるまで水を添加し、次にメタノール(30mL)を添加した。これをさらに2時間攪拌し、溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルで少なくとも2回再濃縮した。この白色残渣を数時間高真空下に置いた。これをメタノール:ジクロロメタン[1:1]に再溶解し、セライトで濾過後濃縮した。この濾過行程をメタノール中の希釈液中に粒子がなくなり透明になるまで繰り返した。この中間体を完全に乾燥するまで高真空下に置き、次に無水メタノール(50ml)に溶解した。アセチルクロリド(1.9ml、26.7mmol)を室温で滴下して加え、黄色沈殿物を形成させた。これを室温で30分攪拌し飽和炭酸水素ナトリウムで反応を止めた.この混合物をジクロロメタンと水(130mL/85mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水層を硫酸水素ナトリウムで酸性化し、濃縮して減容し、再抽出した。合わせた有機成分を飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中60%酢酸エチル使用)で精製し化合物261c(1.2g、収率=59%)を得た。1H N
MR(400Hz、CDCl3):δ7.69(d、J=4.4Hz、1H)、7.52−7.28(m、6H)、6.87(s、1H)、5.22(q、J=12.3Hz、2H)、4.85、(d、J=10.4Hz、1H)、4.58(d、J=10.4Hz、1H)、4.03−4.02(m、1H)、3.98(s、3H)、3.51−3.47(m、1H)、3.45−3.23(m、1H);MS(m/z)、実測値377.3(M+Na)+。
化合物261c(75mg、0.212mmol)を無希釈トリフルオロ酢酸(0.4ml、5.19mmol)に溶解した。これを50℃で約1時間還流し、温度を80℃に上げた。合計して3時間後、溶媒を蒸発させた。この残渣を直接PTLC(ジクロロメタン中5%メタノール使用)で精製し化合物261d(19.4mg、35%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ7.72(d、J=4.4Hz、1H)、7
.51(s、1H)、6.91(s、1H)、6.18(s、1H)、4.85(d、J=10.4Hz、1H)、4.58(J=10.4Hz、1H)、4.05−4.02(m、1H)、3.99(s、3H)、3.50(dd、J1=12.4Hz、J2=6Hz、1H)、3.32、(dd、J1=12.4H、J2=2Hz、1H);MS(m/z)、実測値319.0(M+Na+MeOH)+。
化合物249c(18mg、0.045mmol)を無水ジクロロメタン(0.45mL)に溶解し氷/ブライン浴で冷却した。最初、トリエチルアミン(0.022ml、0.158mmol)、次にメタンスルホニルクロリド(10.46μl、0.135mmol)を添加した;2番目の添加は非常にゆっくりと行った。この混合物の攪拌をこの浴中で1時間続けた。反応を氷/水で停止し、冷酢酸エチルで希釈した。分離後、有機層を冷水で再度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、減圧下濃縮して、温度を20℃未満に保持し、次いで高真空下に置き、直接使用可能にした。完全に乾燥時点で、生成物と化合物261d(28.5mg、0.108mmol)を無水N、N−ジメチルホルムアミド(350μL)に溶解した。これに炭酸カリウム(29.8mg、0.216mmol)を添加した。室温で一晩攪拌後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。
最初、この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中4%メタノール使用)で精製しベースライン残渣を除去した。次に回収した物質を逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2O、負荷カラム(3:1)、注入前に遠心分離)で精製し固体の化合物262を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 7.68(dd、J1=4.4Hz、J2=1.6Hz、2H)、7.51(s、2H)、6.86(s、2H)、6.78(s、1H)、6.71(s、2H)、5.16(dq、J1=8.4Hz、J2=2.2、4H)、4.85(d、J=10.4Hz、2H)、4.58(J=10.4Hz、2H)、4.04−3.97(m、7H)、3.68−3.38(m、18H)、3.40−3.29(m.7H)、2.33(t、7.2Hz、2H)、1.89−1.35(m、2H)MS(m/z)、実測値914.1(M+Na)+。
無水DMF(7.8ml)中のメチル3−(2−(2−(2−(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(263a)(1.504g、3.85mmol)と(5−ヒドロキシ−1、3−フェニレン)ジメタノール(21)(0.54g、3.50mmol)の攪拌混合物に、炭酸カリウム(0.726g、5.25mmol)を添加した。この反応混合物を75℃で18時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、水で反応を停止して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出分をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製してメチル3−(2−(2−(2−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(263b)(340mg、26%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ6.8
3(s、1H)、6.75(s、2H)、4.52(s、4H)、4.05(t、J=4.8Hz、2H)、3.79(t、J=4.8Hz、2H)、3.70(t、J=6.4Hz、2H)、3.65(s、3H)、3.70−3.56(m、8H)、3.26(s、2H)、2.55(t、J=6.4Hz、2H);13CNMR(400Hz、CDCl3):δ172.31、159.1、143.0、117.7、112.1、70.8、70.7、70.5、70.4、69.8、67.5、66.6、64.7、51.8、34.9;MS(m/z)、実測値395.2(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(5.5ml)中のメチル3−(2−(2−(2−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(263b)(145mg、0.389mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.163ml、1.168mmol)を添加した。この混合物を−5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.076ml、0.973mmol)をゆっくり添加した。−5℃で1時間攪拌後、冷水で反応を停止し冷酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮しメチル3−(2−(2−(2−(3、5−ビス((メチルスルホニルオキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアートを得た。MS(m/z)、実測値551.1(M+Na)+。無水DMF(3.9ml)中のメチル3−(2−(2−(2−(3、5−ビス((メチルスルホニルオキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(206mg、0.390mmol)と化合物8(287mg、0.974mmol)
の攪拌混合物に、炭酸カリウム(269mg、1.949mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を水で反応を停止し、ジクロロメタンで3回抽出した。この有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)、続けて、分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製して白色固体の化合物263c(110mg、30%)を得た。1H NMR(4
00Hz、CDCl3):δ8.18(d、J=8.0Hz、2H)、7.77(m、2H)、7.49(s、2H)、7.19(m、4H)、7.02(m、2H)、6.89(s、2H)、6.87(s、1H)、6.75(s、2H)、5.10(m、4H)、4.39(m、2H)、4.05(m、2H)、3.90(s、6H)、3.77(m、2H)、3.67(t、J=6.4Hz、2H)、3.64(m、2H)、3.59(s、3H)、3.70−3.54(m、8H)、3.40(m、2H)、2.51(t、J=6.4Hz、2H);MS(m/z)、実測値965.3(M+H2O+Na)+、983.3(M+2H2O+Na)+。
1、2−ジクロロエタン(2.2ml)中の化合物263c(51mg、0.055mmol)の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド(199mg、1.103mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で18時間攪拌し、室温に冷却して、飽和塩化アンモニウムで反応を止めた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。これの有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)で精製し化合物263d(35mg、70%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.26(d、J=8.0Hz、2H)、7.88(m、2H)、7.58(s、2H)、7.28(m、4H)、7.11(m、3H)、7.00(s、2H)、6.88(s、2H)、5.21(m、4H)、4.49(m、2H)、4.18(m、2H)、4.00(s、6H)、3.89(m、2H)、3.79(m、2H)、3.70(m、10H)、3.51(m、2H)、2.62(m、2H);MS(m/z)、実測値909.2(M−1)−、927.2(M−1+H2O)−、945.2(M−1+2H2O)−。
無水ジクロロメタン(2.5mL)中の化合物263d(30mg、0.033mmol)の溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(9.77mg、0.082mmol)、EDC(15.78mg、0.082mmol)、およびDMAP(0.406mg、3.29μmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、ジクロロメタン
で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。この粗製物を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下アセトニトリルで濾過し共濃縮して白色固体の化合物263e(4.5mg、13%)を得た。MS(m/z)、実測値1030.4(M+Na)+、1046.3(M+K)+。
無水DMF(1.4ml)中のメチル 3−(2−(2−(2−(トシルオキシ)エト
キシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(263a)(250mg、0.640mmol)と(5−アミノ−1、3−フェニレン)ジメタノール(26)(108mg、0.704mmol)の混合物に、炭酸カリウム(133mg、0.960mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で18時間攪拌し、次に室温に冷却した。この混合物を水で反応を停止し、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/メチレンクロリド)で精製してメチル 3−(2−(2−(2−(3、5−ビス(
ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(264a)(61mg、25%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 6.58(s、1H)、6.47(s、2H)、4.49(s、4H)、3.67(t、J=6.4Hz、2H)、3.62(s、3H)、3.64−3.54(m、10H)、3.21(t、J=5.2Hz、2H)、2.51(t、J=6.4Hz、2H);MS(m/z)、実測値394.3(M+Na)+。
アセトニトリル(1.6ml)中のメチル 3−(2−(2−(2−(3、5−ビス(
ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノアート(264a)(60mg、0.162mmol)の溶液に、ヨードメタン(0.013ml、0.210mmol)と炭酸カリウム(26.8mg、0.194mmol)を添加した。この反応混合物を82℃で18時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下除去した。粗製物を3:1CH2Cl2/MeOHで希釈し、セライトで濾過した。この濾液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(溶出:5%メタノール/ジクロロメタン)で精製し化合物264b(35mg、56%)を得た。1HNMR(400Hz、CDCl3):δ6.58(s、3H)、4.52(s、4H)、3.64(t、J=6.4Hz、2H)、3.60(s、3H)、3.53(m、12H)、2.91(s、3
H)、2.51(t、J=6.4Hz、2H)、2.28(s、2H);13CNMR(400Hz、CDCl3):δ172.1、149.8、142.4、113.4、109.9、70.7、70.6、70.4、70.3、68.6、66.5、65.6、52.3、51.7、38.9、34.8;MS(m/z)、実測値408.4(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(2.8mL)中の化合物246b(60mg、0.156mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.065mL、0.467mmol)を添加した。この混合物を−5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.030mL、0.389mmol)をゆっくり添加した。−5℃で1時間攪拌後、冷水で反応を停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮してジメシラート中間体を得た。MS(m/z)、実測値564.0(M+Na)+。無水DMF(0.9mL)中の、このジメシラートリンカー(49mg、0.090mmol)と化合物8(66.6mg、0.226mmol)の混合物に、炭酸カリウム(62.5mg、0.452mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、水で反応を停止させ、ジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)、続けて、分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製して白色固体の化合物264c(16mg、19%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.18(d、J=8.0Hz、2H)、7.76(m、2H)、7.48(s、2H)、7.18(m、4H)、7.02(t、J=7.2Hz、2H)、6.79(m、2H)、6.74(s、1H)、6.65(s、2H)、5.08(m、4H)、4.39(m、2H)、3.89(s、6H)、3.66(t、J=6.4Hz、2H)、3.62(m、2H)、3.60(s、3H)、3.53(m、12H)、3.40(m、2H)、2.91(s、3H)、2.51(t、J=6.4Hz、2H);MS(m/z)、実測値978.3(M+H2O+Na)+、996.3(M+2H2O+Na)+。
無水1、2−ジクロロエタン(1.1ml)中の化合物264c(26mg、0.028mmol)の溶液にトリメチルスズヒドロキシド(100mg、0.554mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で18時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。分取TLC(5%メタノール/メチレンクロリド中)で精製して化合物264d(14mg、55%)を得た。MS(m/z)、実測値922.1(M−1)−、940.0(M−1+H2O)−、958.1(M−1+2H2O)−。
無水ジクロロメタン(1.0mL)中の化合物264d(13mg、0.014mmol)の攪拌溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(5.01mg、0.042mmol)、EDC(8.09mg、0.042mmol)、およびDMAP(0.172mg、1.407μmol)を添加した。この反応混合物室温で18時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。この粗製物を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製した。生成物を含む画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下アセトニトリルで共濃縮して化合物264e(4.1mg、29%)を得た。MS(m/z)、実測値1021.3(M+H)+、1043.2(M+Na)+、1061.2(M+H2O+Na)+、1079.2(M+2H2O+Na)+。
0、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265b):
ジクロロメタン(9.48mL)中のメチル 1−ヒドロキシ−3、6、9、12、1
5、18、21、24、27、30、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265a)(1.2g、1.897mmol)の攪拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.529mL、3.79mmol)、トルエン スルホニルクロリド(
0.542g、2.84mmol)およびDMAP(0.023g、0.190mmol)を添加した。この混合物を0℃で1時間、次に室温で3時間攪拌した。この後、水で反応を停止し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して淡黄色油のメチル 1−(トシルオキシ)−3、
6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265b)(1.0g、67%)を得た。1H NMR
(400Hz、CDCl3):δ 7.80(d、J=8.4Hz、2H)、7.35(
d、J=8.0Hz、2H)、4.16(t、J=4.8Hz、2H)、3.75(t、
J=6.4Hz、2H)、3.69(s、3H)、3.64(m、46H)、2.60(t、J=6.4Hz、2H)、2.45(s、3H)。
、15、18、21、24、27、30、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265c):
無水DMF(2.0ml)中のメチル 1−(トシルオキシ)−3、6、9、12、1
5、18、21、24、27、30、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265b)(700mg、0.890mmol)と(5−アミノ−1、3−フェニレン)ジメタノール(26)(150mg、0.978mmol)の攪拌混合物に、炭酸カリウム(184mg、1.334mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で一晩攪拌した。この混合物を室温に冷却し、水で反応を停止して、10%メタノール/メチレンクロリドで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(5→15%MeOH/CH2Cl2で溶出)で精製てメチル 1−(3、5−ビス(ヒドロ
キシメチル)フェニルアミノ)−3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265c)(285mg、42%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 6.62(s、1H)、6.51(s、2H)、4.52(s、4H)、3.72(t、J=6.4Hz、2H)、3.65(s、3H)、3.61(m、48H)、2.94(s、2H)、2.63(s、1H)、2.57(t、J=6.4Hz、2H);MS(m/z)、実測値790.4(M+Na)+。
7、20、23、26、29、32、35、38−ドデカオキサ−2−アザヘンテトラコンタン−41−オアート(265d):
無水DMF(1.0ml)中のメチル 1−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェ
ニルアミノ)−3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36−ドデカオキサノナトリアコンタン−39−オアート(265c)(67mg、0.087mmol)の攪拌溶液に、ヨードメタン(7.06μl、0.113mmol)と炭酸カリウム(14.47mg、0.105mmol)を添加した。この反応混合物を82℃で18時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧下濃縮し、分取TLC(10%MeOH/CH2Cl2)で精製してメチル 2−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル
)フェニル)−5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35、38−ドデカオキサ−2−アザヘンテトラコンタン−41−オアート(265d)(62mg、92%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 6.65(s、3H)、4.59(d、J=5.6Hz、4H)、3.74(t、J=6.4Hz、2H)、3.67(s、3H)、3.61(m、46H)、3.54(t、J=6.0Hz、2H)2.98(s、3H)、2.59(t、J=6.4Hz、2H)、2.55(m、2H);MS(m/z)、実測値820.5(M+K)+。
無水ジクロロメタン(1.4mL)中のメチル 2−(3、5−ビス(ヒドロキシメチ
ル)フェニル)−5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35、38−ドデカオキサ−2−アザヘンテトラコンタン−41−オアート(265d)(71mg、0.091mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.038mL、0.272mmol)を添加した。この混合物を−5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.018mL、0.227mmol)をゆっくり添加した。−5℃で1時間攪拌後、反応を冷水で停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して、減圧下濃縮しメチル 2−(3、5−ビス((メチルスルホ
ニルオキシ)メチル)フェニル)−5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35、38−ドデカオキサ−2−アザヘンテトラコンタン−41−オアートを得た。MS(m/z)、実測値960.2(M+Na)+。無水DMF(0.8mL)中のメチル 2−(3、5−ビス((メチルスルホニルオキシ)メチル)フェニル)−5、8
、11、14、17、20、23、26、29、32、35、38−ドデカオキサ−2−アザヘンテトラコンタン−41−オアート(69mg、0.074mmol)と化合物8(54.1mg、0.184mmol)の混合物に、炭酸カリウム(50.8mg、0.368mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応を水で停止し、ジクロロメタンで2回抽出した。残った水層を50%MeOH/CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)、続いて、分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製して化合物265e(23mg、23%)を得た。MS(m/z)、実測値1375.4(M+Na+H2O)+、1393.4(M+Na+2H2O)+。
無水1、2−ジクロロエタン(300μL)中の化合物265e(22mg、0.01
6mmol)の攪拌溶液に、トリメチルスズヒドロキシド(44.7mg、0.247mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で18時間攪拌したこの混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を数滴の5%濃度の塩酸を含むブライン、次いでブラインのみで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。分取TLC(2x5%MeOH/CH2Cl2)で精製して化合物265f(7.5mg、34%)を得た。MS(m/z)、実測値1318.4(M−1)−、1336.4(M−1+H2O)−、1354.4(M−1+2H2O)−。
無水ジクロロメタン(400μL)中の化合物265f(7.5mg、5.68μmol)の攪拌溶液に、N-ヒドロキシ スクシンイミド(1.961mg、0.017mmo
l)、EDC(3.27mg、0.017mmol)、およびDMAP(0.069mg、0.568μmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去した。この粗製物を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、アセトニトリルで共蒸発して化合物265g(1.5mg、19%)を得た。MS(m/z)、実測値1439.9(M+Na)+、1457.9(M+Na+H2O)+。
ジクロロメタン(1.0mL)中の化合物258d(20mg、0.050mmol)の溶液に、モノメチルスクシナート(13.23mg、0.100mmol)、EDC(19.20mg、0.100mmol)、およびDMAP(3.06mg、0.025mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、濾過して減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)で精製して化合物266a(15mg、58%)を得た。MS(m/z)、実測値568.4(M+Na+MeOH)+。
ジクロロメタン(3.5ml)中の化合物266a(15mg、0.029mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(0.114ml、1.753mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、メタノールと水で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和してpH=7とし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。分取TLC(2x5%MeOH/CH2Cl2)で精製して化合物266b(11.5mg、93%)を得た。MS(m/z)、実測値446.4(M+Na)+、478.4(M+Na+MeOH)+。
無水DMF(0.5ml)中の化合物266b(11.5mg、0.027mmol)と化合物259a(19.98mg、0.041mmol)の混合物に、炭酸カリウム(11.26mg、0.081mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を水で反応を停止し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。分取TLC(5%MeOH/CH2Cl2)、続いて、分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN、H2Oで溶出)で精製して化合物266c(4mg、18%)を得た。1H NMR(
400Hz、CDCl3):δ 8.27(d、J=8.0Hz、1H)、8.06(s
、1H)、7.87(m、2H)、7.74(m、1H)、7.55(s、1H)、7.52(s、1H)、7.49(m、1H)、7.26(m、1H)7.19(d、J=8.8Hz、1H)、7.10(m、1H)、6.82(m、2H)、4.49(m、2H)、4.12(m、4H)、3.95(s、6H)、3.71(s、3H)、3.48(m、4H)、2.75(m、2H)、2.66(m、2H)、1.98(m、4H)、1.70(m、2H);MS(m/z)、実測値824.1(M+K)+。
ジクロロメタン(6.68mL)中の(5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エ
トキシ)エチルアミノ)−1、3−フェニレン)ジメタノール(249b)(0.4g、1.336mmol)の溶液にt−ブチルジメチルシリルクロリド(0.604g、4.01mmol)とイミダゾール(0.318g、4.68mmol)を添加した。この反応混合物を室温で90分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。この濾液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(溶出:20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して3、5−ビス((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アニリン(267a)(600mg、85%)を得た。MS(m/z)、実測値550.3(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(9.0mL)中の3、5−ビス((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アニリン(267a)(525mg、0.995mmol)と4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタン酸(232mg、1.193mmol)混合物に、EDC(229mg、1.193mmol)とDMAP(12.15mg、0.099mmol)を添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製してN−(3、5−ビス((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド(267b)(335mg、48%)を得た。
無水アセトニトリル(7.0mL)中のN−(3、5−ビス((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド(267b)(315mg、0.447mmol)の攪拌溶液に、0℃で無水ピリジン(7.00mL)を添加し、続けて、HF‐ピリジン(3.1mL、1mL/100mg)を滴下した。この反応混合物を0℃で2時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を止めた。この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出:5%MeOH/CH2Cl2)で精製してN−(3、5−ビス(ヒドロキシメ
チル)フェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド(267c)(190mg、89%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 7.21(s、1H)、7.16(s、2H)、4.63(s、4H)、3.79(t、J=5.2、5.6Hz、2H)、3.53(m、6H)、3.48(m、4H)、3.29(s、3H)、2.53(s、2H)、2.27(s、3H)、2.07(m、2H)、1.84(m、2H)、1.08(s、6H);MS(m/z)、実測値498.2(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(3.0mL)中のN−(3、5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド(267c)(72mg、0.151mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.063mL、0.454mmol)を添加した。この混合物を−5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.029mL、0.378mmol)をゆっくり添加した。−5℃で1時間攪拌後、冷水で反応を停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して、減圧下濃縮し(5−(N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド)−1、3−フェニレン)ビス(メチレン)ジメタンスルホナートを得た。MS(m/z)、実測値654.1(M+Na)+。無水DMF(1.5mL)中の(5−(N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタンアミド)−1、3−フェニレン)ビス(メチレン)ジメタンスルホナート(89mg、0.141mmol)と化合物8(83mg、0.282mmol)の混合物に、炭酸カリウム(97mg、0.704mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を水で反応を停止しジクロロメタンで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)および分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2Oで溶出)で精製し、化合物267d(27mg、18%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.28(d、J=4.8Hz、2H)、7.87(m、2H)、7.61(s、2H)、7.37−7.27(m、7H)、7.13(t、J=7.2、7.6Hz、2H)、6.88(s、2H)、5.25(m、4H)、4.50(m、2H)、4.00(s、6H)、3.90(m、2H)、3.73(m、2H)、3.60(m、6H)、3.51(m、6H)、3.30(s、3H)、2.32(s、3H)、2.15(m、2H)、1.90(m、2H)、1.13(s、6H);MS(m/z)、実測値1050.3(M+Na)+、1068.3(M+H2O+Na)+、1086.3(M+2H2O+Na)+。
無水DMF(1.5ml)中の化合物253b(150mg、0.389mmol)とtert−ブチル3−(2−(2−(2−アミノアセトアミド)アセトアミド)アセトアミド)プロパノアート(148mg、0.467mmol)の混合物にEDC(90mg、0.467mmol)およびDMAP(4.75mg、0.039mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を分取逆相HPLC(C18カラム、CH3CN/H2O+0.1%ギ酸で溶出)で直接精製した。分取TLC(15%MeOH/CH2Cl2)でさらに精製して化合物268a(170mg、64%)を得た。1HNMR(400Hz、CDCl3):δ7.62(m、1H)、7.56(m、1H)、7.38(m、1H)、7.11(m、1H)、6.55(s、2H)、6.52(s、1H)、4.45(s、4H)、4.17(s、2H)、3.63(m、6H)、3.55−3.40(m、12H)、3.28(m、7H)、2.33(t、J=6.4Hz、2H)、2.16(m、2H)、1.79(m、2H)、1.36(s、9H);MS(m/z)、実測値706.3(M+Na)+。
無水ジクロロメタン(1.75ml)中の化合物268a(59mg、0.086mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.036ml、0.259mmol)を添加した。この混合物を−5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.017ml、0.216mmol)をゆっくり添加した。−5℃で1時間攪拌後、冷水で反応を停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して所望のジメシラート中間体を得た。MS(m/z)、実測値862.3(M+Na)+。
無水DMF(1.0mL)中の、このジメシラート中間体(65mg、0.077mmol)と化合物8(114mg、0.387mmol)の溶液に、炭酸カリウム(86mg、0.619mmol)を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、水で反応を停止してジクロロメタンで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2%→10%MeOH/CH2Cl2)で精製して化合物268b(22mg、21%)を得た。1H NMR(400Hz、CDCl3):δ 8.26(d、J=8.0Hz、2H)、7.88(m、2H)、7.58(s、2H)、7.28(m、4H)、7.13(t、J=7.2Hz、2H)、6.89(s、2H)、6.81(s、1H)、6.73(s、2H)、5.19(m、4H)、4.48m、2H)、3.99(s、6H)、3.7−3.4(m、26H)、3.34(s、3H)、2.45(t、J=6.4Hz、2H)、2.30(m、2H)、1.81(m、2H)、1.44(s、9H)。
chB38.1−IGN14複合体の調製:
0.05M N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン
酸(HEPES)および2mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、pH8を含む水性バッファー中の濃度2mg/mLのchB38.1抗体溶液を、DMAのバッファー中最終濃度が10%v/vとなるように10倍モル過剰のIGN14−NHSのジメチルアセトアミド(DMA)溶液で処理した。この反応混合物を室温で120分攪拌し、Sephadex G25ゲル濾過カラム(HiPrep(登録商標)26/10 脱塩カラム G
E#17−5087−01:前もって10mMヒスチジン、250mMグリシン、1%スクロース、pH5.5を含む水性バッファーで平衡化してある)に負荷した。この複合化抗体含有画分を集め、生成物を得るためプールした。このプールした試料を同じ溶出バッファーに対し一晩透析して生成物をさらに精製した。吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。この吸光係数はIGN−14(ε330=15、231M−1cm−1とε280=26、864M−1cm−1)およびchB38.1抗体(ε280nm=204、000M−1cm−1)と測定されている。抗体1分子当たり平均3.3IGN14分子が結合していた。
huMy9−6−IGN23複合体の調製
0.05M N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン
酸(HEPES)および2mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、pH8.5を含
む水性バッファー中の濃度2mg/mLのhuMy9−6抗体溶液を、DMAのバッファー中最終濃度が10%v/vとなるように12.5倍モル過剰のIGN23−NHSのジメチルアセトアミド(DMA)、グリセリンおよびスクロース中溶液で処理した。
バッファー中のDMA、グリセリンおよびスクロースの最終濃度は15%、5%および5%(v/v)であった。
この反応混合物を室温で120分攪拌し、Sephadex G25ゲル濾過カラム(H
iPrep(登録商標)26/10脱塩カラムGE#17−5087−01:前もって10mMヒスチジン、250mMグリシン、1%スクロース、pH5.5を含む水性バッファーで平衡化してある)に負荷した。この複合化抗体含有画分を集め、生成物を得るためプールした。このプールした試料をMillipore遠心濾過装置を使って濃縮し、同じ溶出バッファーに対し一晩透析して生成物をさらに精製した。吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。この吸光係数はIGN−23(e330=15、231M−1cm−1とe280=26、864M−1cm−1)およびhuMy9−6(e280nm=206、460M−1cm−1)と測定されている。抗体1分子当たり平均2.2IGN23分子が結合していた。
chB38.1−IGN27複合体の調製
0.05M N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−2−エタンスルホン
酸(HEPES)および2mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、pH8.5を含
む水性バッファー中の濃度2mg/mLのchB38.1抗体溶液を、DMAのバッファー中最終濃度が15%v/vとなるように12倍モル過剰のIGN27−NHSのジメチルアセトアミド(DMA、5mM保存溶液)溶液で処理した。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、Sephadex G25ゲル濾過カラム(HiPrep(登録商標)26
/10脱塩カラムGE#17−5087−01:前もってPBS、pH5.5を含む水性バッファーで平衡化してある)に負荷した。この複合化抗体含有画分を集め、生成物を得るためプールした。このプールした試料を同じ溶出バッファーに対し一晩透析して生成物をさらに精製した。吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。この吸光係数はIGN−27(e330=15、231M−1cm−1とe280=2
6、864M−1cm−1)およびchB38.1抗体(e280nm=204、000M−1cm−1)と測定されている。抗体1分子当たり平均2.9IGN27分子が結合していた。
IGN不含薬とIGN複合体のインビトロ効力:
使用した基本手順:IGN不含薬またはIGN複合体試料を96ウエルの平底組織培養プレートに加え、系列希釈を使って所望のモル範囲に入るように容量設定した。抗原陽性(Ag+)または抗原陰性(Ag−)細胞をウエルに添加し、これら細胞の濃度が、対応する細胞株毎に各薬剤の濃度に対して3重の試料が存在するようにした。次にこのプレートを5%CO2雰囲気下37℃で4〜5日間(細胞株に依存)インキュベートした。COLO205(1、000細胞/ウエル)、Namalwa(3、000細胞/ウエル)−4日間;RH30(1、000細胞/ウエル)、Ramos(10、000細胞/ウエル)、KB(1、000細胞/ウエル)−5日間)。
減少した(1.0nM)が、これはこの複合体の特異性を示している。
8.1によりブロックされた場合、活性が有意に減少した(2.5nM)が、これはこの複合体の特異性を示している。
が有意に減少した(18nM)が、これはこの複合体の特異性を示している。
担癌ヌードマウスにおけるchB38.1−IGN14複合体のインビボ効力:
本研究では、ヒト結腸癌モデルであるCOLO 205腫瘍を有する雌ヌードマウスで
chB38.1−IGN14抗腫瘍活性を調査した。2x106細胞/マウスのCOLO
205腫瘍細胞を0.1mL/マウスの容量で、5週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスの右
肩全面に皮下播種した。腫瘍細胞播種の8日後、腫瘍の容積に従ってマウスを無作為に群(1群当たりn=6)に割り付けた。治療を無作為化の日に開始し、群にPBS(200
μL/注入)、chB38.1抗体単体(2.8mg/kg)、非標的chKTI−I
GN14(50μg/kg)複合体、およびchB38.1−IGN14(50μg/kgIGN14用量;2.5mg/kg抗体用量)を投与した対照群を含めた。全治療薬は週スケジュールで2回(細胞播種後8、15日目)投与した。矢印は、播種後の投与時点を示す。全治療薬は耐容性良く、平均体重減少はPBS対照マウスと同程度であった。時間に対する腫瘍容積中央値を、chB38.1−IGN14複合体の抗腫瘍活性を示すデータと共に図58に示す。非標的および抗体単体両方とも、賦形剤対照を超える活性を示さなかったことが、chB38.1−IGN−14複合体で観察された抗腫瘍作用が抗原特異的であることを示唆している。
図59はchB38.1−IGN14(脱グリコシル化抗体)のマススペクトルを示す。ピークのラベルD1〜D7は1抗体当たりの結合IGN14分子数を示す。1抗体当たりの平均IGN14分子数は3.5と算出された(可視・紫外分光法により算出の薬物負荷と合致)。
一態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]
式(IV)、(V)または(VI)から選択される化合物であって、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸−OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、
R6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは上記と同
じ定義を有し;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは上記と同じ定義を有し;
Z’はCH2または(CH2)nであり、ここでnは2、3または4であり、
X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2とはならないものとし;
AとA’は同じ、または異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRおよびR’は上記と同じ定義を有し、R15はRと同じ定義を有し、
DおよびD’は同じ、または異なり、H、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lは任意選択のフェニル基または置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはO
CONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは
1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じであり;
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体であり、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
[態様2]
態様1記載の化合物であって、NとCの間の二重線
Yは−OR、NR’R’’、亜硫酸−SO3、または重亜硫酸−OSO3から選択され、ここでRは、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
6〜10炭素原子を有するアリール、
3〜10炭素原子をを有する複素環から選択され;
WはC=O、CH2、またはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、NO2、または
共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基からそれぞれ独立に選択され;
R6はOR18であり、ここでR18はRと同じ定義を有し;
Zは(CH2)n(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され;
X’はCH2、またはCOから選択され;
Y’はO、NRまたはSであり、ここでRは前述と同じ定義を有し;
Z’はCH2または(CH2)2であり;
AとA’はそれぞれOであり;
DおよびD’は同じ、または異なり、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され;
Lは任意選択のフェニル基または置換されてもよい3〜10炭素原子を有する複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
[態様3]
式(XII)および(XIII)から選択される態様1記載の化合物であって、
NとCの間の二重線
YはOH、−ORで示されるエーテル、NR’R’’、亜硫酸−SO3、または重亜硫酸−OSO3から選択され、ここでR、R’およびR’’は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;
R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はH、NRCOR’またはNO2であり;
R6はORであり、ここでRは前述と同じ定義を有し、
ZはCH2またはNRで、ここでRは前述と同じ定義を有し、
AはOまたはNR15であり;
Lは(CH2)nnで、ここでnnは0または1〜5の整数、または置換または未置換の2〜4炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルであり、また、置換基はハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR15の定義は上述と同じであり;
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;
L’、L’’またはL”’のうちの1つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基でその他はHであり;好ましくは、L’は連結基であり;GはCHまたはNである化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
[態様4]
式(XIV)および(XV)から選択される態様1記載の化合物であって、
NとCの間の二重線
YはOH、−ORで示されるエーテル、亜硫酸−SO3、または重亜硫酸−OSO3から選択され、ここでR、は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され;
nnは0または1〜5の整数であり;
R2、R3、R2’およびR3’のうちの1つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はHまたはNO2であり;
L’、L’’またはL”’のうちの1つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基であるが、L’、L’’またはL”’のうちの1つが連結基の場合は、その他はHであることを条件とし、;
GはCHまたはNである化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
[態様5]
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、R4’、L’、L’’、L’’’の1つが下記から独立に選択される連結基である態様1〜4のいずれか1つに記載の化合物であり:
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
ここで、
m、n、p、q、m’、n’、t’は1〜10の整数で、0であってもよく;
t、m”、n”および p”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n、であり、R37はチオール保護基であってもよいか、
またはt=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド結合形成を促進し;
Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であることを条件とし;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、
Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子のアルキルであり;
R33はHまたはH、または直鎖、分岐または環状の1〜12炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n、または、R33は−COR34、−CSR34、−SOR34、または−SO2R34であり、ここでR34はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)nであり;
R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電機能基で、他方はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。
[態様6]
式(I)または(II)から選択される化合物であって、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、 R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、 ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH (B=ホウ素), SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記に示すように同じ定義を有し;
さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;
Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択される、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体であって、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多く持たないという条件が前提となる。
[態様7]
態様6記載の化合物であって、
NとCの間の二重線
WはC=O、CH2、またはSO2であり;
R1、R2、R3、R4はそれぞれHであり;
R1、R2、R3およびR4のいずれか1つが独立に共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15はH、または前述のRと同じ定義を有し、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、RとR’は前述と同じ定義を有し;
R6はOCH3であり;
Zは(CH2)n(nは1、または2)、NH、NCH3またはSから選択される;
化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体またはこれらの多形結晶構造体。
[態様8]
式(VII)、(VIII)および(IX)から選択される請求6記載の化合物であって、
[態様9]
式(III)の化合物であって、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、 ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15はH、またはRと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;
R5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく;
R6はOR、SR、またはNRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、R6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2であり;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)である;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
[態様10]
態様9記載の化合物であって、
NとCの間の二重線
WはC=O、CH2、またはSO2であり;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15はH、または前述のRと同じ定義を有し、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、RとR’は前述と同じ定義を有し;
R6はOCH3であり;
X’はCH2、またはC=Oから選択され;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’は(CH2)n(nは1または2)であるが、
X’、Y’およびZ’が同時に全てCH2とはならないことを条件とする;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
[態様11]
式(X)および(XI)から選択される態様9記載の化合物であって、
置換基は前述と同じである化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
[態様12]
R5が下記から選択される態様6〜11のいずれか1つに記載の化合物であり:
−OH、
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−SH、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NH2、
−NR28(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(イミダゾール)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR28(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
(CR20R21)m(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
(CR20R21)m(イミダゾロ)q’(インドロ)q’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’−(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
ここで、
m、n、p、q、m’、n’、p’、q’、q’’、は1〜10の整数で、0であってもよく;
t、m”、n”および p”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n、であり、R37はチオール保護基であってもよく、
またはt=1の場合、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド形成を促進し;
Y’’は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、
Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R28はHまたはアルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子のアルキルであり;
R40およびR41のうちの1つは負または正の荷電機能基で、他はHまたは1〜4炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルであってもよい。
[態様13]
実施例1〜10および表7〜9の標記化合物から選択される化合物。
[態様14]
態様1〜13のいずれか1つに記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
[態様15]
第2の化合物として化学療法薬を追加して含む態様14記載の医薬組成物。
[態様16]
哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法または増殖性障害,自己免疫障害, 骨破壊障害, 感染症, ウイルス性疾患,線維症, 神経変性疾患, 膵炎または腎疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療に有効な量の態様1〜13のいずれか1つに記載の化合物を投与し、また任意に第2の化合物として化学療法薬を 随意に追加投与することを含む方法。
[態様17]
前記化学療法薬を前記哺乳動物に順次、または連続的に投与する態様16記載の方法。
[態様18]
態様1〜13のいずれか1つに記載の細胞結合剤に結合した化合物を含む複合体。
[態様19]
細胞結合剤が、下記から選択される標的細胞に結合する態様18記載の複合体:
ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫性細胞、活性化細胞、骨髄系細胞、活性化T細胞、B細胞、またはメラニン形成細胞;CD4、CD6、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、EpCAM、CanAg、CALLA、またはHer−2抗原を発現している細胞;Her−3抗原またはインスリン増殖因子受容体、上皮増殖因子受容体、および葉酸受容体を発現している細胞。
[態様20]
細胞結合剤が下記の物質である態様18記載の複合体:
抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子。
[態様21]
抗体が再表面化抗体、再表面化単鎖抗体、または再表面化抗体断片である態様20記載の複合体。
[態様22]
抗体がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはそれらのモノクローナル抗体断片である態様20記載の複合体。
[態様23]
抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体断片である態様20記載の複合体。
[態様24]
抗体がキメラ抗体、キメラ抗体断片、ドメイン抗体、またはドメイン抗体断片である態様20記載の複合体。
[態様25]
抗体がMY9、anti−B4またはC242である態様23記載の複合体。
[態様26]
抗体がヒト化または再表面化MY9、ヒト化または再表面化anti−B4、またはヒト化または再表面化C242である態様23記載の複合体。
[態様27]
腫瘍細胞が下記から選択される態様19記載の複合体:
乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞。
[態様28]
態様18記載の複合体および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
[態様29]
第2の化合物として化学療法薬を追加して含む態様28記載の医薬組成物。
[態様30]
哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法または増殖性障害,自己免疫障害, 骨破壊傷害, 感染症, ウイルス性疾患,線維症, 神経変性疾患, 膵炎または腎疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療に有効な量の態様18記載の複合体を投与し、また化学療法薬を任意に追加投与することを含む方法。
[態様31]
前記第2の化学療法薬を前記哺乳動物に順次、または連続的に投与する態様30記載の方法。
[態様32]
増殖性障害が腫瘍である態様30記載の方法。
[態様33]
腫瘍細胞が乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される態様32記載の方法。
[態様34]
式(I)の化合物を調製する過程であって、
a)式(1)の化合物と式(2)の化合物を結合し式(3)の化合物を得るステップ;
b)式(3)の化合物を式(4)のアルデヒドに変換するステップ;および
c)式(4)の化合物を式(I)の化合物に変換するステップを含み、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、 R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH(B=ホウ素), SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR
15から選択され、
ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記に示すように同じ定義を有し;
さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;
Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
LGは脱離基であり;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、
W”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体を調製する過程であって、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多く持たないという条件が前提となる。
[態様35]
式(II)の化合物の調製過程であって、
a)式(1)の化合物と式(5)の化合物を結合し式(6)の化合物を得るステップ;
b)式(6)の化合物を式(7)のアルデヒドに変換するステップ;および
c)式(7)の化合物を式(II)の化合物に変換するステップを含み、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、 ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH (B=ホウ素), SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR
15から選択され、
ここで、R15は、Rと同じ定義を有し、RとR’は上記に示すのと同じ定義を有し;さらにR5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またはR6は連結基であってもよく;
Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
LGは脱離基であり;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、
W”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体を調製する過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
[態様36]
式(III)の化合物の調製過程であって、
a)式(1)の化合物と式(8)の化合物を結合し式(9)の化合物を得るステップ;
b)式(9)の化合物を式(10)のアルデヒドに変換するステップ;および
c)式(10)の化合物を式(III)の化合物に変換するステップを含み、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸SO3、重亜硫酸OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;
R5はOR15、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHR15またはCRR’NHR15から選択され、
ここで、R15はH、またはRと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され;
R5は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく;
R6はOR、SR、またはNRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、R6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2であり;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり;
Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)であり;
LGは脱離基であり;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、W”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
[態様37]
式(IV)の化合物の調製過程であって、
式(11)の化合物、式(11)’の化合物および式(12)の化合物を結合し、式(IV)の化合物を得るステップを含み、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸SO3、重亜硫酸OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、またはR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
Zは(CH2)n,(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;
AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、
DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換してもよく;
Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;
LGは脱離基である;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
[態様38]
式(IV)の化合物を調製する過程であって、
a)式(15)の化合物を式(16)のアルデヒドに変換するステップ;および
b)式(16)の化合物を式(IV)の化合物に変換するステップを含み、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はH、またはRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、またはR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;
AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、
DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12のいずれか1つで置換してもよく、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じか、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)であり;
Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される
1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、
W”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
[態様39]
式(V)の化合物を調製する過程であって、
式(13)の化合物、式(13)’の化合物および式(12)の化合物を結合し式(V)の化合物を得るステップを含み、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、 R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH, SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、またはR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;
AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、
DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12のいずれか1つで置換してもよく、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じか、または
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)であり;
Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;
LGは脱離基である;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
[態様40]
式(V)の化合物を調製する過程であって、
a)式(17)の化合物を式(18)のアルデヒドに変換するステップ;および
b)式(18)の化合物を式(V)の化合物に変換するステップを含み、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、
分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’は、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム[−NH(C=NH)NH2]、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12からそれぞれ独立に選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、上記と同じ定義を有し、さらに、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、またはR4’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく;
Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;
AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、
DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換してもよく;
Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、
W”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
[態様41]
式(VI)の化合物を調製する過程であって、
式(14)の化合物、式(14)’の化合物および式(12)の化合物を結合して式(VI)の化合物を得るステップを含み、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18原子の融合環系(このうち少なくとも1つは芳香族環)を含む5または6員環からなるヘテロアリール、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;
Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは上述と同じ定義を有し;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは前と同じ定義であり;
Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)であるが、
X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2にはならないことを条件とし;
AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、
DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換してもよく;
Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;
LGは脱離基である;
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
[態様42]
式(VI)の化合物を調製する過程であって、
a)式(19)の化合物を式(20)のアルデヒドに変換するステップ;および
b)式(20)の化合物を式(VI)の化合物に変換するステップを含み、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、SR’で示されるチオエーテル、SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、 ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12から選択され、
ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はH、直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環を有する3〜10員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにR10がSR13またはCOR13であってもよく、
ここで、R13は直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員融合環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、さらにR11がOR14であってもよく、
ここで、R14はRと同じ定義を有し、さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOまたはSO2であり;
Zは(CH2)n、(nは1、2または3)、CR15R16、NR17、OまたはSから選択され、
ここでR15、R16およびR17はH、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)からそれぞれ独立に選択され、
R6はOR、SR、NRR’であり、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、またR6は連結基であってもよく;
X’はCH2、NR、CO、BH、SOまたはSO2から選択され、ここでRは上述と同じ定義を有し;
Y’はO、CH2、NRまたはSであり、ここでRは前と同じ定義であり;
Z’はCH2または(CH2)n(nは2、3または4)であるが、
X’、Y’およびZ’は全てが同時にCH2にはならないことを条件とし;
AおよびA’は同じか異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NR15またはCRR’NHR15から選択され、ここでRとR’は上記と同じ定義を有し、また、R15は、Rと同じ定義を有し、
DおよびD’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、OR7, NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11または−OCONR11R12(ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は前述の定義に同じ)、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換してもよく;
Lは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、OR7、NR8R9、NO2、NRCOR’、SR10、SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸―SO3、重亜硫酸―OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12(R7、R8、R9、R10、R11およびR12の定義は上述と同じ)またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは前述と同じ定義を有し、さらに、
W”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
Claims (25)
- 式(III)から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体であって、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R’’で示されるカルバマート、−NR’R’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、−NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、−SR’で示されるチオエーテル、−SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸 −SO3、重亜硫酸 −OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここで、R、R’およびR’’は同じ、または異なっており、H、線状、分岐状、または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員複素環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6個のヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
さらにR’’はOHであってもよく;
WはC=Oであり;
R5はOR、CRR’OH、SH、CRR’SH、NHRまたはCRR’NHRから選択され、さらにR5は連結基であってもよく、または連結基を有していてもよいポリピロリル、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロリル−イミダゾリル、ポリピロリル−インドリルまたはポリイミダゾリル−インドリル単位から選択され;
R6はOR、SRまたはNRR’であり、またはR6は連結基であってもよく;
X’は、CH2であり;
Y’は、Oであり;そして
Z’は、CH2であり;
ただし、化合物の連結基は1個だけであり、当該連結基は共有結合により細胞結合剤に連結可能となる基であるという条件が前提となり、そしてここで連結基は以下:
-OH、
-O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-SH、
-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NH2、
-NR28(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”-(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”-(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”-(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”-(CR24R25)q(CO)tX”、
(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”-(CR24R25)q(CO)tX”、
(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”-(CR24R25)q(CO)tX”、
(CR20R21)m(イミダゾロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”-(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
から選択され、ここで、
m、n、p、q、m’、n’、p’、q’、q”およびt’は1〜10の整数で、0であってもよく;
t、m”、n”および p”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)であり、R37はアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ベンジル、t−ブチル、トリフェニルメチル、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、2−テトラヒドロピラニル、シリル、メチルチイル、ベンジルチイル、t−ブチルチイル、ピリジルチイル、ニトロピリジルチイル、フェニルチイル、ニトロフェニルチイル、ジニトロフェニルチイル、t−ブトキシカルボニル、およびN−メチルカルバモイルからなる群より選択されるチオール保護基であってもよく、
またはt=1の場合、COX”は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを形成し;
Y”は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートから選択されるアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドであり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;
R28はHまたはアルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子の直鎖または分岐アルキルであり;
R40およびR41 はそれぞれ独立してH、1〜4炭素原子を有するアルキル、1〜4炭素原子を有するアルケニル、および1〜4炭素原子を有するアルキニルから選択される;
前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体。 - 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体であって、
式(III)中のNとCの間の二重線
WはC=Oであり;
R5は−OR、−CRR’OH、−SH、CRR’SH、−NHRまたは−CRR’NHRから選択され、または連結基を有していてもよいポリピロリル、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロリル−イミダゾリル、ポリピロリル−インドリルまたはポリイミダゾリル−インドリル単位から選択され;
R6はOCH3であり;
X’は、CH2であり;
Y’は、Oであり;そして
Z’は、CH2である;
前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物であって、
R5が:
-OH、
-O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-SH、
-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NH2、
-NR28(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”-(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(インドロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”-(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-NR28(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(インドロ)p’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(ピロロ)q’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(ピロロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(ピロロ)q’(イミダゾロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(イミダゾロ)q’(インドロ)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”、
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”
から選択され、式中、
m、n、p、q、m’,n’、p’、q’、q”およびt’は1〜10の整数であり、0であることができ;
t、m”、n”およびp”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または直鎖、分岐または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)であり、R37はアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ベンジル、t−ブチル、トリフェニルメチル、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、2−テトラヒドロピラニル、シリル、メチルチイル、ベンジルチイル、t−ブチルチイル、ピリジルチイル、ニトロピリジルチイル、フェニルチイル、ニトロフェニルチイル、ジニトロフェニルチイル、t−ブトキシカルボニル、およびN−メチルカルバモイルからなる群より選択されるチオール保護基であってもよく、または
t=1の場合、COX”は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを形成し;
Y”は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートから選択されるアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドであり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する線状または分岐状アルキルであり;
R28はHまたはアルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子のアルキルであり;
R40およびR41はそれぞれ独立して、H、1〜4炭素原子を有するアルキル、1〜4炭素原子を有するアルケニル、および1〜4炭素原子を有するアルキニルから選択される;
前記化合物。 - 式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体であって、
NとCの間の二重線
Yは−OR、−OCOR’で示されるエステル、−OCOOR’で示される炭酸塩、−OCONR’R”で示されるカルバマート、NR’R”で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−NRCOR’で示されるアミド、NRCOPで示されるペプチド(Pはアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、−SR’で示されるチオエーテル、−SOR’ で示されるスルホキシド、−SO2R’ で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでR、R’およびR”は同じ、または異なっており、H、線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5〜18員複素環系、
6〜18炭素原子を有するアリール、
O、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を含む3〜18員複素環から選択され、
さらにR”はOHであってもよく;
WはC=Oであり;
R6はOR、SRまたはNRR’であり、R6は連結基であってもよく;
X’はCH2であり;
Y’はOであり;
Z’はCH2であり;
AとA’は同じ、または異なり、O、−CRR’O、S、−CRR’S、−NRまたはCRR’NHRから選択され;
DおよびD’は同じ、または異なり、線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、−OR7、−NR8R9、−NO2、−NRCOR’、−SR10、−SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lは無いか、フェニル基またはO、S、NおよびPから選択される1〜6ヘテロ原子を有する3〜18員複素環であり、ここでフェニル基またはLにより示されるヘテロ環は置換されていてもよく、ここで置換基は連結基であり、または線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、−OR7、−NR8R9、−NO2、−NRCOR’、−SR10、−SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、OCOR11またはOCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく;
Lはそれ自体で連結基であってもよい;
ただし、化合物の連結基は1個だけであり、当該連結基は共有結合により細胞結合剤に結合可能となる基であるという条件が前提となり、そしてここで連結基は以下:
-O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-O(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-S(CR20 R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-S(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y” (CR24R25)q(CO)tX”,
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q (CO)tX”,
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y” (CR24R25)q(CO)tX”,
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q (CO)tX”,
-NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q (CO)tX”,
-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-(CR20R21)m(CR26=CR27)m′(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p″Y″(CR24R25)q(CO)tX″,
-(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-(CR20R21)m(CR29=NNR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
-(CR20R21)m(CR29=NNR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q (CO)tX”,
-(CR20R21)m(CR29’NNR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y”(CR24R25)q(CO)tX”,
から選択され、式中:から選択され、式中、
m、n、p、q、m’,n’およびt’は、1〜10の整数であり、そして0であることができ;
t、m”、n”およびp”は0または1であり;
X”はOR36、SR37、NR38R39から選択され、ここでR36、R37、R38、R39はH、または線状、分岐状または環状の1〜20炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n(ここでnは1〜2000の整数である)であり、R37はアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ベンジル、t−ブチル、トリフェニルメチル、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、2−テトラヒドロピラニル、シリル、メチルチイル、ベンジルチイル、t−ブチルチイル、ピリジルチイル、ニトロピリジルチイル、フェニルチイル、ニトロフェニルチイル、ジニトロフェニルチイル、t−ブトキシカルボニル、およびN−メチルカルバモイルからなる群より選択されるチオール保護基であってもよく、または
t=1の場合、COX”は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを形成し;
Y”は無いか、またはO、S、S−SまたはNR32から選択され、ここでR32は前述のRの定義と同じであり、または
Y”がS−Sではなく、かつt=0の場合、X”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、ここでR37は前述と同じ定義であり;
A”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートから選択されるアミノ酸または2〜20のアミノ酸単位を含むポリペプチドであり;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は同じか、異なり、Hまたは1〜5炭素原子を有する線状または分岐状アルキルであり;
R29およびR30は同じか、異なり、H、または1〜5炭素原子のアルキルであり;
R33は、Hまたは1〜12炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n(ここでnは1〜2000の整数である)であるか、またはR33は−COR34、−CSR34、−SOR34または−SO2R34であり、
ここでR34はH、または1〜20炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位 −(OCH2CH2)n(ここでnは1〜2000の整数である)であり;そして
R40およびR41はそれぞれ独立して、H、1〜4炭素原子を有するアルキル、1〜4炭素原子を有するアルケニル、および1〜4炭素原子を有するアルキニルから選択される;
前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体。 - 請求項5記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体であって、
式(VI)中のNとCの間の二重線
Yは−OR、−NR’R”、亜硫酸−SO3、または重亜硫酸−OSO3から選択され、ここでRは、H、線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)、6〜10炭素原子を有するアリール、3〜10炭素原子を有する複素環から選択され;
WはC=Oであり;
R6はOR18であり、ここでR18はRと同じ定義を有し;
X’はCH2であり;
Y’はOであり;
Z’はCH2であり;
AとA’はそれぞれOであり;
DおよびD’は同じ、または異なり、線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され;
Lは存在しないか、またはフェニル基もしくは3〜10炭素原子を有する複素環であり、ここでフェニル基またはLにより示されるヘテロ環は置換されていてもよく、ここで、置換基は前記連結基であるか、または線状、分岐状、または環状の1〜10炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、−OR7、−NR8R9、−NO2、−NRCOR’、−SR10、−SOR’で示されるスルホキシド、−SO2R’で示されるスルホン、亜硫酸−SO3、重亜硫酸−OSO3、−SO2NRR’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−COR11、−OCOR11または−OCONR11R12、またはポリエチレングリコール単位(−OCH2CH2)n(nは1〜2000の整数)のいずれか1つで置換されてもよく、
Lはそれ自体が前記連結基であってもよい;
前記化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。 - 請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物と細胞結合剤との複合体、ここで、該化合物は細胞結合剤に共有結合されている。
- 細胞結合剤が抗体である、請求項8に記載の複合体。
- 細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫性細胞、活性化細胞、骨髄系細胞、活性化T細胞、B細胞、またはメラニン形成細胞;CD4、CD6、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、EpCAM、CanAg、CALLA、またはHer−2抗原を発現している細胞;Her−3抗原またはインスリン増殖因子受容体、上皮増殖因子受容体、または葉酸受容体を発現している細胞;から選択される標的細胞に結合し、該細胞結合剤が、抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、再表面化抗体、再表面化単鎖抗体、もしくは再表面化抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、もしくは標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、ヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、もしくはヒト化抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である請求項8に記載の複合体。
- 抗体がMY9、anti−B4またはC242であり;または抗体がヒト化もしくは再表面化MY9、ヒト化もしくは再表面化anti−B4、もしくはヒト化もしくは再表面化C242である請求項10に記載の複合体。
- 請求項8〜11のいずれか1つに記載の複合体と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項8〜11のいずれか1つに記載の複合体。
- 哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法または増殖性障害、自己免疫障害、骨破壊傷害、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性疾患、膵炎または腎疾患を治療する方法に使用するための、請求項8〜11のいずれか1つに記載の複合体であり、当該方法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の当該複合体を投与し、また化学療法薬を任意に投与してもよいことを含む、前記複合体。
- 増殖性障害が腫瘍である、請求項14に記載の複合体。
- 前記増殖性障害が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、および精巣癌から選択される請求項15に記載の複合体。
- 請求項14、15または16に記載の方法に使用するための医薬の製造における請求項8〜11のいずれか1つに記載の複合体の使用。
- 式(III)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体を調製する方法であって、
a)式(1)の化合物と式(8)の化合物を結合し式(9)の化合物を得るステップ;
b)式(9)の化合物を式(10)のアルデヒドに変換するステップ;および
c)式(10)の化合物を式(III)の化合物に変換するステップを含み、
NとCの間の二重線
LGは脱離基であり;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは請求項1で定義した通りであり;さらに、
W”は保護基であり;
ただし、R5またはR6が請求項1の式(III)について定義した連結基である場合、当該化合物は連結基を1つより多く持たないという条件が前提となる;
前記方法。 - 式(VI)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体を調製する方法であって、
式(14)の化合物と、式(14)’の化合物と、式(12)の化合物とを結合し式(VI)の化合物を得るステップ;
a)式(19)の化合物を式(20)のアルデヒドに変換するステップ;および
b)式(20)の化合物を式(VI)の化合物に変換するステップ
AおよびA’は−O−であり;
NとCの間の二重線
LGは脱離基であり;
W’はCOORまたはCH2OW”であり、ここでRは請求項5で定義した通りであり;さらに、
W”は保護基である;
前記方法。 - 請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- 哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法または増殖性障害、自己免疫障害、骨破壊傷害、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性疾患、膵炎または腎疾患を治療する方法に使用するための、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物であり、当該方法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の当該化合物を投与し、また化学療法薬を任意に投与してもよいことを含む、前記化合物。
- 増殖性障害が腫瘍である、請求項22に記載の化合物。
- 前記増殖性障害が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、および精巣癌から選択される請求項23に記載の化合物。
- 請求項22、23または24に記載の方法に使用するための医薬の製造における請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物の使用。
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