RU2015103852A - Новые производные бензодиазепина - Google Patents

Новые производные бензодиазепина Download PDF

Info

Publication number
RU2015103852A
RU2015103852A RU2015103852/04A RU2015103852A RU2015103852A RU 2015103852 A RU2015103852 A RU 2015103852A RU 2015103852/04 A RU2015103852/04 A RU 2015103852/04A RU 2015103852 A RU2015103852 A RU 2015103852A RU 2015103852 A RU2015103852 A RU 2015103852A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
och
group
represented
carbon atoms
alkynyl
Prior art date
Application number
RU2015103852/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2683325C2 (ru
RU2015103852A3 (ru
Inventor
Вей Ли
Натан Эллиотт ФИШКИН
Роберт Юнсинь ЧЖАО
Майкл Луис МИЛЛЕР
Рави В. Дж. Чари
Original Assignee
Иммьюноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммьюноджен, Инк. filed Critical Иммьюноджен, Инк.
Publication of RU2015103852A publication Critical patent/RU2015103852A/ru
Publication of RU2015103852A3 publication Critical patent/RU2015103852A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2683325C2 publication Critical patent/RU2683325C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы (III)или его фармацевтически приемлемая соль, где:двойная линиямежду N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если это двойная связь, то X отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то X является Н или защитной группой для аминогруппы, способной к ферментативному или гидролитическому расщеплению;Y выбран из -OR, сложного эфира, представленного группой -OCOR', карбоната, представленного группой -OCOOR', карбамата, представленного группой -OCONR'R'', амина или гидроксиламина, представленного группой NR'R'', амида, представленного группой -NRCOR', пептида, представленного группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфиром, представленным группой SR', сульфоксидом, представленным группой SOR', сульфоном, представленным группой -SOR', сульфитом -SO, бисульфитом -OSO, галогеном, циано, азидо или тиолом, где R, R' и R'' одинаковые или разные и выбраны из Н, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСНСН), где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, имеющего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где не менее одного кольца является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель вы

Claims (18)

1. Соединение формулы (III)
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
двойная линия
Figure 00000002
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если это двойная связь, то X отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то X является Н или защитной группой для аминогруппы, способной к ферментативному или гидролитическому расщеплению;
Y выбран из -OR, сложного эфира, представленного группой -OCOR', карбоната, представленного группой -OCOOR', карбамата, представленного группой -OCONR'R'', амина или гидроксиламина, представленного группой NR'R'', амида, представленного группой -NRCOR', пептида, представленного группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфиром, представленным группой SR', сульфоксидом, представленным группой SOR', сульфоном, представленным группой -SO2R', сульфитом -SO3, бисульфитом -OSO3, галогеном, циано, азидо или тиолом, где R, R' и R'' одинаковые или разные и выбраны из Н, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, имеющего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где не менее одного кольца является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из галогена, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, сульфонамида, представленного группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных
атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где не менее одного кольца является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или COR13, где R13 в формуле (III) выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где не менее одного кольца является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R11 может быть также OR14, где R14 является H или имеет такое же определение, что и R, необязательно R'' является ОН;
W является С=O, C=S, СН2, ВН, SO или SO2;
R5 выбран из OR, CRR'OH, SH, CRR'SH, NHR или CRR'NHR; необязательно R5 является связывающей группой или выбран из полипирролового, полииндолилового, полиимидазолилового, полипирроло-имидазолилового, полипирроло-индолилового или полиимидазоло-индолилового звена, необязательно несущего указанную связывающую группу;
R6 является OR, SR или NRR', или необязательно R6 является связывающей группой;
X' является СН2, NR, СО, ВН, SO или SO2;
Y' является О, СН2, NR или S; и
Z' является СН2 или (СН2)n, где n является 2, 3 или 4;
при условии, что описываемое соединение имеет не более одной связывающей группы, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи.
2. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что двойная связь
Figure 00000002
между N и С представляет двойную связь, а X отсутствует и Y является Н, или двойная линия
Figure 00000002
между N и С представляет одинарную связь, где X является H или защитной группой для аминогруппы, и Y выбран из -OR или сульфита -SO3;
W является C=O, СН2 или SO2;
R5 выбран из OR, CRR'OH, SH, CRR'SH, NHR или CRR'NHR, или выбран из полипирролового, полииндолилового, полиимидазолилового, полипирроло-имидазолилового, полипирроло-индолилового или полиимидазоло-индолилового звена, необязательно несущего связывающую группу;
R6 является ОСН3; и
X' выбран из СН2 или С=O;
Y' является О, СН2, NR или S;
Z' является (СН2)n, где n является 1 или 2, при условии, что X', Y' и Z' не являются все одновременно СН2.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно выбрано из формул (X) и (XI):
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что R5 выбран из:
-ОН,
-O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)m(aлкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)m(индoлo)p'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX''
-O(CR20R21)m(пирроло)q'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
- O(CR20R21)m(пирроло)q'(имидазоло)q''CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)m(пирроло)q''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)m(пирроло)q'(индоло)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)m(индoлo)q'(имидaзoлo)q''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)mA''m''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-SH,
-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(индoлo)p'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(пиppoлo)q'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(имидазоло)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(СR20R21)m(пирроло)q'(имидазоло)q''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(пирроло)q'(индоло)q''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(индoлo)q'(имидaзoлo)q''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)mA'm” (CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NH2,
-NR28(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR28(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR28(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR28(CR20R21)m(индоло)p'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR28(CR20R21)m(пирроло)q'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR28(CR20R21)m(имидaзoлo)q”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR28(CR20R21)m(пиppoлo)q'(имидaзoлo)q''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR28(CR20R21)m(пиppoлo)q'(индoлo)q''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR28(CR20R21)m(индoлo)q'(имидaзoлo)q'' (CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR28(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR28(CR20R21)mA''m” (CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR26=CR27)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(индоло)p'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(пиppoлo)q'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(пиppoлo)q'(индoлo)q” (CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(имидазоло)q''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(пиppоло)q'(имидазоло)q''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(имидазоло)q'(индоло)q''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)mA”m” (CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n''(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n''(aлκинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n''A''m” (CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
где:
m, n, p, q, m', n', p', q', q'' являются целыми числами от 1 до 10 и могут быть 0;
t, m'', n'' и p'' являются 0 или 1;
X'' выбран из OR36, SR37, NR38R39, где R36, R37, R38, R39 являются Н, или линейными, разветвленными или циклическими алкилами, алкенилами или алкинилами, имеющими от
1 до 20 углеродных атомов, или полиэтиленгликолевыми звеньями -(ОСН2СH2)n, необязательно R37 является защитной группой тиола, или
если t=1, то СОХ'' образует химически активный сложный эфир, выбранный из N-гидроксисукцинимидных эфиров, N-гидроксифталимидных эфиров, N-гидрокси сульфо-сукцинимидных эфиров, эфиров пара-нитрофенила, эфиров динитрофенила, эфиров пентафторфенила и их производных, где указанные производные способствуют образованию амида;
Y'' отсутствует или выбран из О, S, S-S или NR32, где R32 имеет то же определение, которое дано выше для R, или
если Y'' не является S-S и t=0, то X'' выбран из малеимидогруппы, галоацетилгруппы или SR37, где R37 имеет то же определение, что и выше;
А'' является аминокислотой, выбранной из глицина, аланина, лейцина, валина, лизина, цитруллина и глутамата, или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев;
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 одинаковые или различные и являются Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 5 углеродных атомов;
R28 является Н или алкилом;
R29 и R30 одинаковые или различные и являются Н или алкилом из 1-5 углеродных атомов;
необязательно, один из R40 и R41 является отрицательно или положительно заряженной функциональной группой, а другой является Н или алкилом, алкенилом, алкинилом, имеющим от 1 до 4 углеродных атомов.
5. Соединение формулы (VI):
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
двойная линия
Figure 00000002
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если это двойная связь, то X отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то X является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей описываемое соединение в пролекарство;
Y выбран из -OR, сложного эфира, представленного группой -OCOR', карбоната, представленного группой -OCOOR', карбамата, представленного группой -OCONR'R'',
амина или гидроксиламина, представленного группой NR'R'', амида, представленного группой -NRCOR', пептида, представленного группой NRCOP, где Ρ является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфира, представленногогруппой SR', сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, галогена, циано, азидо или тиола, где R, R' и R'' одинаковые или различные и выбраны из Н, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, имеющего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из галогена, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, сульфонамида, представленного группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-10-членного гетероциклического кольца, имеющего 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или COR13, где R13 выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членного гетероциклического кольца,
имеющего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно R11 является OR14, где R14 имеет такое же определение, что и R, R'' необязательно является ОН;
W является С=O, C=S, СН2, ВН, SO или SO2;
R6 является OR, SR или NRR';
Χ' выбран из СН2, NR, СО, ВН, SO или SO2;
Y' является О, СН2, NR или S;
Z' является СН2 или (СН2)n, где n является 2, 3 или 4, при условии, что X', Y' и Z' не являются все одновременно СН2;
А и А' одинаковые или различные и выбраны из О, -CRR'O, S, -CRR'S, -NR15 или CRR'NHR15, где R и R' имеют то же определение, которое дано выше и где R15 имеет то же определение, что и R;
D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенного любым заместителем из галогена, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, сульфонамида, представленного группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где определения R7, R8, R9, R10, R11 и R12 такие же, как определено выше, или полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
L необязательно является фениловой группой или 3-18-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно замещенным, где заместитель является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенного любым заместителем из галогена, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, сульфонамида, представленного группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют то же определение, которое дано выше, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно L является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи;
при условии, что это соединение имеет не более одной связывающей группы, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи.
6. Соединения по п. 5, отличающийся тем, что
двойная линия
Figure 00000002
между N и С представляет одинарную связь или двойную связь, при условии, что если это двойная связь, то X отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то X является H или защитной группой для аминогруппы, превращающей описываемое соединение в пролекарство;
Y выбран из -OR, NR'R'', сульфита -SO3 или бисульфита -OSO3, где R выбран из Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, арила, имеющего от 6 до 10 углеродных атомов, гетероциклического кольца, имеющего от 3 до 10 углеродных атомов;
W является С=O, СН2 или SO2;
R6 является OR18, где R18 имеет то же определение, что и R;
X' выбран из СН2 или С=O;
Y' является О, NR или S;
Z' является СН2 или (СН2)2;
оба А и А' являются О;
D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов;
L необязательно является фениловой группой или гетероциклическим кольцом, имеющим от 3 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенным, где заместитель является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенного любым заместителем из галогена, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, сульфонамида, представленного группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно, L является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи.
7. Соединения по п. 5 или 6, где один из R6 или L является связывающей группой, независимо выбранной из:
-O(CR20R21)m(CR22R23)n(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)m(пиppoлo)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-O(CR20R21)mA''m'' (CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(пирроло)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)mA''m''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR33(C=O)p''(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(aлкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR33(C=O)p''(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR33(C=O)p”(CR20R21)m(пиppoлo)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR33(C=O)p” (CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(aлкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)mA''m''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n''(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n''(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(aлκинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR29=N-R30)n''A''m” (CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p''Y''(CR24R25)q(CO)tX'',
где:
m, n, p, q, m', n', t' являются целым числом от 1 до 10 или могут быть 0;
t, m'', n'' и p'' являются 0 или 1;
X'' выбран из OR36, SR37, NR38R39, где R36, R37, R38, R39 являются Н, или линейными, разветвленными или циклическими алкилами, алкенилами или алкинилами, имеющими от 1 до 20 углеродных атомов, или полиэтиленгликолевыми звеньями -(ОСН2СН2)n, необязательно R37 является защитной группой для тиоловой группы, или
если t=1, то СОХ'' образует химически активный сложный эфир, выбранный из N-гидроксисукцинимидных эфиров, N-гидроксифталимидных эфиров, N-гидроксисульфо-сукцинимидных эфиров, эфиров пара-нитрофенила, эфиров динитрофенила,
эфиров пентафторфенила и их производных, где указанные производные способствуют образованию амидной связи;
Y'' отсутствует или выбран из О, S, S-S или NR32, где R32 имеет то же определение, которое дано выше для R, при условии, что если Y'' не является S-S и t=0, то X'' выбран из малеимидной группы, галоацетильной группы или SR37, где R37 имеет тоже определение, что и выше;
А'' является аминокислотой, выбранной из глицина, аланина, лейцина, валина, лизина, цитруллина и глутамата, или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев;
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 и R27 одинаковые или различные и являются Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 5 углеродных атомов;
R29 и R30 одинаковые или различные и являются Н или алкилом из 1-5 углеродных атомов;
R33 является Н или линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 12 углеродных атомов, полиэтиленгликолевым звеном -(ОСН2СН2)n или R33 является -COR34, -CSR34; -SOR34 или -SO2R34, где R34 является Н или линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 20 углеродных атомов или полиэтиленгликолевым звеном -(ОСН2СН2)n; и
один из R40 и R41 необязательно является отрицательно или положительно заряженной функциональной группой, а другой является Н или алкилом, алкенилом, алкинилом, имеющим от 1 до 4 углеродных атомов.
8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000005
Figure 00000006
9. Конъюгат, включающий соединение по любому из пп. 1-7 с клеточносвязывающим агентом, где указанное соединение ковалентно связано с клеточносвязывающим агентом.
10. Конъюгат по п. 9, представляющий собой антитело с 1-10 или 2-5 соединениями по любому из пп.1-8.
11. Конъюгат по п. 9 или 10, отличающийся тем, что клеточносвязывающий агент связывает клетки-мишени, выбранные из следующих: опухолевые клетки, зараженные вирусом клетки, зараженные микроорганизмами клетки, зараженные паразитами клетки, аутоиммунные клетки, активированные клетки, миелоидные клетки, активированные Т-клетки, В клетки или меланоциты; клетки, экспрессирующие антигены CD4, CD6, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, ЕрСАМ, CanAg, CALLA или Неr-2; антигены Неr-3 или клетки, экспрессирующие рецептор инсулинового фактора роста, рецептор эпидермального фактора роста и фолат-рецептор.
12. Конъюгат по п. 11, отличающийся тем, что антитело является MY9, anti-B4 или С242, или тем, что антитело является гуманизированным или с измененной поверхностью MY9, гуманизированным или с измененной поверхностью anti-B4, или гуманизированным, или с измененной поверхностью С242.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-8 или конъюгат по любому из пп.9-12, и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Применение соединения по любому из п. п.1-8 или конъюгата по любому из пп.9-12 для получения лекарственного средства для ингибирования аномального клеточного роста или лечения пролиферативных нарушений, аутоиммунных нарушений, деструктивного поражения костей, инфекционных заболеваний, вирусных заболеваний, фиброзных заболеваний, нейродегенеративных нарушений, панкреатита или почечного заболевания у млекопитающих, согласно которому указанным млекопитающим вводят терапевтически эффективное количество указанного соединения или конъюгата и, необязательно, второе соединение, являющееся химиотерапевтическим агентом.
15. Применение по п. 14, отличающееся тем, что пролиферативное нарушение является опухолью.
16. Применение по п. 14, отличающееся тем, что пролиферативное нарушение выбрано из рака груди, рака простаты, рака яичников, колоректального рака, рака желудка, сквамозного рака, мелкоклеточного рака легкого и рака яичек.
17. Способ получения соединения формулы (III), включающий следующие этапы:
а) связывание соединения формулы (1) и соединения формулы (8) с получением соединения формулы (9);
б) превращение соединения формулы (9) в альдегид формулы (10); и
в) превращение соединения формулы (10) в соединение формулы (III),
Figure 00000007
где:
двойная линия
Figure 00000002
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если это двойная связь, то X отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то X является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;
Y выбран из -OR, сложного эфира, представленного группой -OCOR', карбоната, представленного группой -OCOOR', карбамата, представленного группой -OCONR'R'', амина или гидроксиламина, представленного группой NR'R'', амида, представленного группой -NRCOR', пептида, представленного группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфира, представленного группой SR', сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, галогена, циано, азидо или тиол, где R, R' и R'' одинаковые или различные и выбраны из Н, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, имеющего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащей один или более
гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем гетероарил включает 5- или 6-членные кольца, в том числе конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической) из 5-18 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из галогена, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, сульфонамида, представленного группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем гетероарил включает 5- или 6-членные кольца, в том числе конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической) из 5-18 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или COR13, где R13 выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем гетероарил включает 5- или 6-членные кольца, в том числе конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической) из 5-18 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R11 может быть также OR14, где R14 является H или имеет такое же определение, что и R, необязательно R'' является ОН;
W является C=O, C=S, CH2, BH, SO или SO2;
R5 выбран из OR15, CRR'OH, SH, CRR'SH, NHR15 или CRR'NHR15, где R15 является H или имеет то же определение, что и R, или является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из полипирролового, полииндолилового, полиимидазолилового, полипирроло-имидазолилового, полипирроло-индолилового или полиимидазоло-индолилового звена, необязательно прикрепленного к связывающей группе, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом; выбран из полипирролового, полииндолилового, полиимидазолилового, полипирроло-имидазолилового, полипирроло-индолилового или полиимидазоло-индолилового звена, необязательно несущего связывающую группу, обеспечивающую связь с клеточносвязывающим агентом, необязательно R5 является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи;
R6 является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связывающей группой;
X' является СН2, NR, СО, BH, SO или SO2;
Y' является О, СН2, NR или S;
Z' является СН2 или (СН2)n, где n является 2, 3 или 4; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений;
при условии, что данное соединение имеет не более одной связывающей группы, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи;
LG является уходящей группой;
W' является COOR или CH2OW'', где R имеет то же определение, что и выше, и
W'' является защитной группой.
18. Способ получения соединения формулы (VI), включающий этап связывания соединения формулы (14), соединения формулы (14)' и соединения формулы (12) с получением соединения формулы (VI),
Figure 00000008
где
двойная линия
Figure 00000002
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что если это двойная связь, то X отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то X является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;
Y выбран из -OR, сложного эфира, представленного группой -OCOR', карбоната, представленного группой -OCOOR', карбамата, представленного группой -OCONR'R'', амина или гидроксиламина, представленного группой NR'R'', амида, представленного группой -NRCOR', пептида, представленного группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфира, представленного группой SR', сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, галогена, циано, азидо или тиола, где R, R' и R'' одинаковые или различные и выбраны из Н, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, имеющего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из галогена, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, сульфонамида, представленного группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных
атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-10-членного гетероциклического кольца, имеющего 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или COR11, где R13 выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, 5- или 6-членного гетероарилового кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членной конденсированной кольцевой системы, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арила, имеющего от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно R11 является OR14, где R14 имеет такое же определение, что и R, необязательно R'' является ОН;
W является С=O, C=S, СН2, ВН, SO или SO2;
Ζ выбран из (СН2)n, где N является 1, 2 или 3, CR15R16, NR17, О или S, где каждый из R15, R16 и R17 независимо выбран из Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
R6 является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связывающей группой;
X' выбран из СН2, NR, СО, ВН, SO или SO2, где R имеет то же определение, которое дано выше;
Y' является О, СН2, NR или S, где R имеет то же определение, которое дано выше;
Z' является СН2 или (СН2)n, где n является 2, 3 или 4, при условии, что X', Y' и Z' не являются все одновременно СН2;
А и А' одинаковые или различные и выбраны из О, -CRR'O, S, -CRR'S, -NR15 или CRR'NHR15, где R и R' имеют то же определение, которое дано выше и где R15 имеет то же определение, что и R;
D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенного любым заместителем из галогена, OR7,
NR8R9, ΝΟ2, NRCOR', SR10, сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, сульфонамида, представленного группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где определения R7, R8, R9, R10, R11 и R12 такие же, как определено выше, или полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
L необязательно является фениловой группой или 3-18-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно замещенным, где заместитель является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенного любым заместителем из галогена, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксида, представленного группой SOR', сульфона, представленного группой -SO2R', сульфита -SO3, бисульфита -OSO3, сульфонамида, представленного группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют то же определение, которое дано выше, полиэтиленгликолевого звена (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно L является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений; при условии, что это соединение имеет не более одной связывающей группы, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи;
LG является уходящей группой.
RU2015103852A 2009-02-05 2010-02-04 Новые производные бензодиазепина RU2683325C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15020109P 2009-02-05 2009-02-05
US61/150,201 2009-02-05

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011136686/04A Division RU2545080C2 (ru) 2009-02-05 2010-02-04 Новые производные бензодиазепина

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019108153A Division RU2799340C2 (ru) 2009-02-05 2019-03-21 Новые производные бензодиазепина

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2015103852A true RU2015103852A (ru) 2015-11-10
RU2015103852A3 RU2015103852A3 (ru) 2018-09-24
RU2683325C2 RU2683325C2 (ru) 2019-03-28

Family

ID=42540587

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011136686/04A RU2545080C2 (ru) 2009-02-05 2010-02-04 Новые производные бензодиазепина
RU2015103852A RU2683325C2 (ru) 2009-02-05 2010-02-04 Новые производные бензодиазепина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011136686/04A RU2545080C2 (ru) 2009-02-05 2010-02-04 Новые производные бензодиазепина

Country Status (16)

Country Link
US (10) US8426402B2 (ru)
EP (3) EP2393362B1 (ru)
JP (4) JP5977522B2 (ru)
KR (3) KR101984053B1 (ru)
CN (4) CN102365021B (ru)
AU (1) AU2010210646B2 (ru)
BR (1) BRPI1008749B8 (ru)
CA (2) CA3014224C (ru)
ES (1) ES2604668T3 (ru)
IL (6) IL271761B (ru)
MX (2) MX368362B (ru)
NZ (2) NZ620649A (ru)
RU (2) RU2545080C2 (ru)
SG (3) SG10201706294VA (ru)
WO (1) WO2010091150A1 (ru)
ZA (1) ZA201105352B (ru)

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
ATE446317T1 (de) 2001-05-11 2009-11-15 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd Spezifische bindungsproteine und ihre verwendung
US7742064B2 (en) * 2001-10-30 2010-06-22 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd Signal line driver circuit, light emitting device and driving method thereof
US20110166319A1 (en) * 2005-02-11 2011-07-07 Immunogen, Inc. Process for preparing purified drug conjugates
CA2620343C (en) 2005-08-24 2013-01-08 Immunogen, Inc. Process for preparing antibody maytansinoid conjugates
WO2008091701A2 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Dana-Farber Cancer Institute Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease
JP5618549B2 (ja) 2007-03-15 2014-11-05 ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサーリサーチ リミテッド Ｅｇｆｒ抗体及びｓｒｃ阻害剤を用いる治療方法及び関連製剤
JP5532486B2 (ja) 2007-08-14 2014-06-25 ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ Ｅｇｆ受容体を標的とするモノクローナル抗体１７５ならびにその誘導体および用途
KR101984053B1 (ko) 2009-02-05 2019-05-30 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
TR201907573T4 (tr) 2009-06-03 2019-06-21 Immunogen Inc Konjugasyon yöntemleri̇
FR2949469A1 (fr) * 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
EP3196212B1 (en) 2010-02-24 2020-06-03 ImmunoGen, Inc. Immunoconjugates comprising a folate receptor 1 antibody
WO2011130598A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112012026801B8 (pt) 2010-04-15 2021-05-25 Medimmune Ltd conjugados de pirrolobenzodiazepina direcionados, composição farmacêutica, uso dos mesmos para tratamento de uma doença proliferativa ou autoimune e ligante de medicamento
NZ602933A (en) 2010-04-15 2014-09-26 Seattle Genetics Inc Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
FR2963007B1 (fr) * 2010-07-26 2013-04-05 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique
CN107011253B (zh) 2010-12-09 2021-01-15 伊缪诺金公司 制备带电荷交联剂的方法
AU2015202826B2 (en) * 2011-02-15 2017-03-30 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2012112708A1 (en) * 2011-02-15 2012-08-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
RS58367B1 (sr) 2011-03-29 2019-03-29 Immunogen Inc Priprema konjugata antitela i majtanzinoida jednostepenim postupkom
EP2524929A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-21 Sanofi Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms
US8815226B2 (en) 2011-06-10 2014-08-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
CN106110332B (zh) 2011-06-10 2018-11-30 梅尔莎纳医疗公司 蛋白质-聚合物-药物共轭物
CA2849039C (en) 2011-09-20 2018-09-18 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates
EA028457B1 (ru) 2011-10-14 2017-11-30 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
WO2013055990A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
CA2850264C (en) 2011-10-14 2019-11-05 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines
AU2012322613B2 (en) 2011-10-14 2016-04-21 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
US11135303B2 (en) 2011-10-14 2021-10-05 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN104093425A (zh) * 2011-12-13 2014-10-08 伊缪诺金公司 N-羟基琥珀酰亚胺用于改善缀合物的稳定性的用途
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
CN108465112B (zh) 2012-05-15 2022-04-29 西雅图基因公司 自稳定接头偶联物
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
RU2018122734A (ru) 2012-10-04 2018-07-24 Иммуноджен, Инк. Использование пвдф-мембраны для очистки конъюгатов клеточно-связывающий агент-цитотоксический агент
CA2887895C (en) * 2012-10-12 2019-10-29 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd19 antibody conjugates
MX364328B (es) * 2012-10-12 2019-04-23 Medimmune Ltd Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina.
WO2014057114A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
EP2906297B1 (en) 2012-10-12 2017-12-06 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP2839860B1 (en) 2012-10-12 2019-05-01 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN105102003B (zh) 2012-10-12 2019-03-05 Adc疗法责任有限公司 吡咯并苯并二氮杂卓-抗psma抗体结合物
JP6392765B2 (ja) 2012-10-12 2018-09-19 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体
SI3470086T1 (sl) 2012-10-12 2021-03-31 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati
CA2885305C (en) 2012-10-12 2019-11-12 Spirogen Sarl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
EP2922818B1 (en) 2012-11-24 2018-09-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
AU2013366493B2 (en) 2012-12-21 2017-08-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2014096365A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Spirogen Sàrl Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
KR102057755B1 (ko) 2013-03-13 2019-12-19 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트
WO2014143622A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Seattle Genetics, Inc. ACTIVATED CARBON FILTRATION FOR PURIFICATION OF BENZODIAZEPINE ADCs
CN105189546B (zh) * 2013-03-13 2022-09-02 西雅图基因公司 环糊精和抗体-药物偶联物制剂
JP6444902B2 (ja) 2013-03-13 2018-12-26 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体
BR112015021965B1 (pt) * 2013-03-13 2022-05-03 Medimmune Limited Conjugados e compostos de pirrolobenzodiazepinas, composição farmacêutica, uso dos mesmos para o tratamento de uma doença proliferativa e método de síntese dos ditos compostos
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
BR112015022019A2 (pt) 2013-03-14 2017-08-29 Genentech Inc Anticorpos isolados, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de anticorpos, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos de tratamento de indivíduos, de inibição da proliferação de células, de detecção de b7-h4 humano e de detecção de câncer
WO2014146575A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. Antibodies and methods for treating estrogen receptor-associated diseases
US10208125B2 (en) 2013-07-15 2019-02-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof
EA201690195A1 (ru) 2013-08-12 2016-05-31 Дженентек, Инк. Конъюгатные соединения антитело-лекарство на основе димера 1-(хлорметил)-2,3-дигидро-1h-бензо[e]индола и способы применения и лечения
CN105979970B (zh) 2013-10-11 2019-09-10 梅尔莎纳医疗公司 蛋白质-聚合物-药物共轭物
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN105813655B (zh) 2013-10-11 2022-03-15 阿萨纳生物科技有限责任公司 蛋白-聚合物-药物缀合物
US9956299B2 (en) 2013-10-11 2018-05-01 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015057699A2 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Seattle Genetics, Inc. Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
KR20160098328A (ko) 2013-12-13 2016-08-18 제넨테크, 인크. 항-cd33 항체 및 면역접합체
CN105828840B (zh) * 2013-12-16 2020-08-04 基因泰克公司 1-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚二聚体抗体-药物缀合物化合物及使用和治疗方法
EP3083678B1 (en) 2013-12-17 2019-04-03 Aimm Therapeutics B.V. Means and methods for counteracting myeloproliferative or lymphoproliferative disorders
KR102532137B1 (ko) 2014-02-11 2023-05-12 씨젠 인크. 단백질의 선택적 환원
ES2960619T3 (es) 2014-02-28 2024-03-05 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Enlazadores cargados y sus usos para la conjugación
BR112016027222A2 (pt) 2014-05-22 2018-01-30 Genentech Inc anticorpos isolados, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos de tratamento de um indivíduo com um câncer, de inibição da proliferação de uma célula, de detecção de gpc3 humano e de detecção de um câncer
WO2016008112A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Medshine Discovery Inc. Linkers and application towards adc thereof
TW201613930A (en) * 2014-09-03 2016-04-16 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
TWI697493B (zh) * 2014-09-03 2020-07-01 美商免疫原公司 細胞毒性苯并二氮呯衍生物
US10188746B2 (en) 2014-09-10 2019-01-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA2958479A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
SI3191135T1 (sl) 2014-09-12 2021-01-29 Genentech, Inc. Anti-HER2 protitelesa in imunokonjugati
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN113698488A (zh) 2014-09-12 2021-11-26 基因泰克公司 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物
EP3191521A2 (en) 2014-09-12 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Cysteine engineered antibodies and conjugates
PE20170905A1 (es) 2014-09-17 2017-07-12 Genentech Inc Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de anticuerpo-disulfuro de las mismas
BR112017004953A2 (pt) * 2014-09-17 2017-12-05 Genentech Inc imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratamento e método de inibição da proliferação de uma célula
CA2968447A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms
CA2973355A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
KR20170102980A (ko) * 2015-01-14 2017-09-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 벤조디아제핀 이량체, 그의 접합체, 및 제조 및 사용 방법
US9504694B2 (en) * 2015-03-19 2016-11-29 Cellerant Therapeutics, Inc. Isoquinolidinobenzodiazepines
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
EA039619B1 (ru) * 2015-05-20 2022-02-17 Иммуноджен, Инк. Способ получения индолинобензодиазепиновых соединений
GB201510010D0 (en) * 2015-06-09 2015-07-22 King S College London PDD and BPD compounds
MX2017015814A (es) 2015-06-23 2018-04-10 Squibb Bristol Myers Co Dimeros de benzodiazepina macrociclica, conjugados de los mismos, preparacion y usos.
EP3313845B1 (en) * 2015-06-29 2020-08-12 ImmunoGen, Inc. Conjugates of cysteine engineered antibodies
AU2015242213A1 (en) 2015-07-12 2018-03-08 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
CN113087763A (zh) 2015-07-21 2021-07-09 伊缪诺金公司 制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法
US20180339985A1 (en) 2015-08-21 2018-11-29 Femtogenix Limited Pdd compounds
GB201514928D0 (en) * 2015-08-21 2015-10-07 King S College London PDD compounds
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
EP3380525B1 (en) 2015-11-25 2023-11-08 Immunogen, Inc. Pharmaceutical formulations and methods of use thereof
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
CA3006000A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Seattle Genetics, Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
MA43835A (fr) 2016-03-25 2018-11-28 Seattle Genetics Inc Procédé de préparation de lieurs de médicaments pégylés et leurs intermédiaires
FR3049605B1 (fr) * 2016-04-05 2018-03-23 Arkema France Procede d'obtention de films fins et articles filmogenes
US10934359B2 (en) 2016-04-21 2021-03-02 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-BMPR1B antibodies and methods of use
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
TW201808936A (zh) 2016-05-18 2018-03-16 美商梅爾莎納醫療公司 吡咯并苯并二氮呯類及其共軛物
CN109313200B (zh) 2016-05-27 2022-10-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
US10526294B2 (en) 2016-06-24 2020-01-07 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3494135A1 (en) 2016-08-02 2019-06-12 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof
BR112019001945A2 (pt) 2016-08-09 2019-05-07 Seattle Genetics, Inc. composição de conjugado de fármaco aglutinante, formulação farmaceuticamente aceitável, métodos para tratar uma doença ou afecção hiperproliferativa, para inibir a multiplicação de uma célula tumoral ou célula cancerígena e para preparar uma composição de conjugado de fármaco aglutinado, e, composto
JP7093767B2 (ja) 2016-08-11 2022-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ及びその抗体コンジュゲート
WO2018071455A1 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Cellerant Therapeutics, Inc. Isoquinolidinobenzodiazepine (iqb)-1(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole (cbi) dimers
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
EP3534957A1 (en) * 2016-11-02 2019-09-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
CN110099682B (zh) 2016-11-14 2023-03-31 杭州多禧生物科技有限公司 偶联连接体，含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用
EP4015532A1 (en) 2016-11-21 2022-06-22 cureab GmbH Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
JP7203729B2 (ja) 2016-11-23 2023-01-13 イミュノジェン・インコーポレーテッド ベンゾジアゼピン誘導体の選択的スルホン化
JP7244987B2 (ja) 2016-12-14 2023-03-23 シージェン インコーポレイテッド 多剤抗体薬物コンジュゲート
AU2017382883A1 (en) 2016-12-21 2019-06-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof
LT3558391T (lt) 2016-12-23 2022-07-11 Immunogen, Inc. Imunokonjugatai, kurių taikinys yra adam9, ir jų naudojimo būdai
US20180230218A1 (en) 2017-01-04 2018-08-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
JP6671555B2 (ja) 2017-02-08 2020-03-25 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム ピロロベンゾジアゼピン抗体複合体
AU2018237683A1 (en) 2017-03-24 2019-10-31 Seagen Inc. Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof
JP2020517609A (ja) 2017-04-18 2020-06-18 メディミューン リミテッド ピロロベンゾジアゼピン複合体
CA3057748A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
EP3612533A1 (en) * 2017-04-20 2020-02-26 Immunogen, Inc. Methods of preparing indolinobenzodiazepine derivatives
WO2018200855A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Novel alk2 inhibitors and methods for inhibiting bmp signaling
EP3625256A1 (en) 2017-05-19 2020-03-25 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Human monoclonal antibody targeting tnfr2 for cancer immunotherapy
WO2018229222A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
WO2019006280A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
WO2019034764A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Medimmune Limited CONJUGATES OF PYRROLOBENZODIAZEPINE
CN117003875A (zh) 2017-09-29 2023-11-07 第一三共株式会社 抗体或其功能性片段、多核苷酸、表达载体、宿主细胞、糖链重构抗体、药物组合物、应用
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
EP3732178A1 (en) * 2017-12-28 2020-11-04 ImmunoGen, Inc. Benzodiazepine derivatives
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN112166115A (zh) * 2018-05-29 2021-01-01 尹图赛利有限公司 新型苯二氮杂*衍生物及其用途
AU2019301675A1 (en) 2018-07-12 2021-01-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Affinity matured CD22-specific monoclonal antibody and uses thereof
WO2020033430A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof
TW202029980A (zh) 2018-10-26 2020-08-16 美商免疫遺傳股份有限公司 Ｅ ｐ Ｃ Ａ Ｍ 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途
SG11202106593UA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Avidity Biosciences Inc Anti-transferrin receptor antibodies and uses thereof
US20220064324A1 (en) 2019-01-08 2022-03-03 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors
WO2020154150A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use
WO2020160156A2 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Immutics, Inc. Anti-gal3 antibodies and uses thereof
JP2022529583A (ja) * 2019-03-29 2022-06-23 イミュノジェン・インコーポレーテッド 異常細胞増殖を阻害するまたは増殖性疾患を治療するための細胞毒性ビス－ベンゾジアゼピン誘導体及び細胞結合剤とのその複合体
US20220380471A1 (en) 2019-10-22 2022-12-01 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity nanobodies targeting b7-h3 (cd276) for treating multiple solid tumors
EP4041769A1 (en) 2019-12-12 2022-08-17 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof
JP2023537798A (ja) 2020-03-19 2023-09-06 アビディティー バイオサイエンシーズ，インク． 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを処置するための組成物および方法
US11446387B2 (en) 2020-03-27 2022-09-20 Avidity Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating muscle dystrophy
JP2023520930A (ja) 2020-04-10 2023-05-22 シージェン インコーポレイテッド 電荷多様性リンカー
CN111646999A (zh) * 2020-07-30 2020-09-11 内江师范学院 一种吲哚啉羧酸类化合物及其制备方法
WO2022082058A1 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Eleusis Therapeutics Us, Inc. Method of treatment by tryptamine alkaloids
WO2022093745A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
BR112023018676A2 (pt) 2021-03-18 2023-10-10 Seagen Inc Conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição e de um câncer, e, composição de conjugado ligante-fármaco
KR20230158006A (ko) 2021-03-18 2023-11-17 씨젠 인크. 생물학적 활성 화합물의 내재화된 접합체로부터의 선택적 약물 방출
WO2022232612A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
CA3216228A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors
EP4370555A1 (en) 2021-07-13 2024-05-22 TrueBinding, Inc. Methods of preventing protein aggregation
KR20240058865A (ko) 2021-08-13 2024-05-03 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조디아제핀 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법
AU2022345098A1 (en) 2021-09-16 2024-04-04 Avidity Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
TW202406934A (zh) 2022-05-03 2024-02-16 美商建南德克公司 抗Ｌｙ６Ｅ抗體、免疫結合物及其用途

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU11248A1 (ru) 1927-03-29 1929-09-30 В.С. Григорьев Способ очистки антрацена
US3453266A (en) 1966-03-14 1969-07-01 American Home Prod 1,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxides
US3506646A (en) 1966-06-27 1970-04-14 American Home Prod Process for the preparation of 7h-pyrido (1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5 - dioxides and pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5-dioxides
US3860600A (en) * 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US3763183A (en) * 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US3875162A (en) 1973-07-26 1975-04-01 Squibb & Sons Inc Certain 6H-pyrimido{8 1,2-c{9 {8 1,3,5{9 benzothiadiaza compounds
US4003905A (en) 1974-12-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diels-alder adducts of benzdiazepines
JPS57131791A (en) * 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
US4444688A (en) 1981-05-11 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazobenzothiadiazepines
US4678784A (en) * 1984-04-11 1987-07-07 Mcneilab, Inc. Method for the treatment of LHRH diseases and conditions
US4928908A (en) 1987-06-12 1990-05-29 Reiko Co., Ltd. Balloon made of metal vapor deposited film
FR2633167B1 (fr) 1988-06-27 1990-09-21 Oreal Ensemble applicateur d'un produit en poudre ou pateux notamment d'un produit cosmetique
JP2920385B2 (ja) 1988-08-18 1999-07-19 武田薬品工業株式会社 １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
PT1696031E (pt) 1991-12-02 2010-06-25 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
GB9205051D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
CA2076465C (en) 1992-03-25 2002-11-26 Ravi V. J. Chari Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT821671E (pt) 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DE69624081T2 (de) 1995-12-20 2003-06-12 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease Inhibitoren
SK285141B6 (sk) 1996-02-13 2006-07-07 Astrazeneca Uk Limited Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
TR199900387T2 (xx) 1996-08-23 1999-04-21 Pfizer Inc. Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri.
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2277100C (en) 1997-01-06 2005-11-22 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
EA002594B1 (ru) 1997-02-03 2002-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
CN1247531A (zh) 1997-02-11 2000-03-15 辉瑞大药厂 芳基磺酰基异羟肟酸衍生物
DE69837529T2 (de) 1997-02-12 2007-07-26 Electrophoretics Ltd., Cobham Proteinmarker für lungenkrebs und deren verwendung
WO1999006587A2 (en) 1997-08-01 1999-02-11 Morphosys Ag Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
PT1003720E (pt) 1997-08-08 2004-07-30 Pfizer Prod Inc Derivados de acido ariloxiarilsulfonilamino hidroxamico
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US6156746A (en) 1998-08-25 2000-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 1,2,5-benzothiadiazepine-1,1-dioxides with n-2 imidazolylalkyl substituents
GB9818731D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
PT1193270E (pt) 1998-08-27 2003-10-31 Spirogen Ltd Pirrolobenzodiazepinas
PT1004578E (pt) 1998-11-05 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico
HU228964B1 (en) 1999-02-10 2013-07-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors, process for their preparation and medicaments containing them
ATE398120T1 (de) 1999-11-05 2008-07-15 Astrazeneca Ab Neue quinazolin-derivate
AU765588C (en) 1999-11-24 2004-12-16 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
CN1329390C (zh) 2000-02-15 2007-08-01 苏根公司 吡咯取代的2－二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
WO2001091780A1 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neuroprotective peptides
EP1353693B1 (en) 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
CA2454976C (en) 2001-07-26 2011-05-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for glaucoma comprising compound having pi3 kinase inhibitory action as active ingredient
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
AU2002357667A1 (en) 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
AU2002349912A1 (en) 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
WO2003037886A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7538195B2 (en) 2002-06-14 2009-05-26 Immunogen Inc. Anti-IGF-I receptor antibody
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
CA2489779A1 (en) 2002-07-10 2004-01-22 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of compounds for increasing spermatozoa motility
JP4782564B2 (ja) 2002-07-10 2011-09-28 メルク セローノ ソシエテ アノニム アゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体
CN100522955C (zh) 2002-08-02 2009-08-05 伊缪诺金公司 含有新型强效紫杉烷的细胞毒性剂及其治疗用途
DE60336149D1 (de) 2002-08-16 2011-04-07 Immunogen Inc Vernetzer mit hoher reaktivität und löslichkeit und ihre verwendung bei der herstellung von konjugaten für die gezielte abgabe von kleinmolekularen arzneimitteln
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
FR2850654A1 (fr) 2003-02-03 2004-08-06 Servier Lab Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003215810B2 (en) 2003-03-31 2009-06-18 Council Of Scientific And Industrial Research Pyrrolo((2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof
WO2004087717A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Council Of Scientific And Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
RU2338747C2 (ru) * 2003-03-31 2008-11-20 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2314309C2 (ru) * 2003-03-31 2008-01-10 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
WO2005040170A2 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
GB0404578D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
JP5166861B2 (ja) 2004-03-09 2013-03-21 スピロゲン リミティッド ピロロベンゾジアゼピン
GB0410725D0 (en) * 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
AU2005249490B2 (en) 2004-06-01 2010-07-29 Genentech, Inc. Antibody drug conjugates and methods
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
JP2008521828A (ja) 2004-11-29 2008-06-26 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 操作された抗体およびイムノコンジュゲート
ITRM20050416A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Uni Degli Studi Di Roma Tor Vergata Derivati delle benzodiazepine e loro usi in campo medico.
ATE427949T1 (de) * 2005-10-05 2009-04-15 Spirogen Ltd 4-a4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo a2, 1-cua1,4ubenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminou-1 - pyrrol-2-carbonsaurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
ES2374964T3 (es) * 2006-01-25 2012-02-23 Sanofi Agentes citotóxicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina.
JP2009526778A (ja) * 2006-02-13 2009-07-23 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ 抗腫瘍剤としてのビス−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−アントラキノン抱合体およびその製造方法
EP1864682A1 (en) 2006-06-09 2007-12-12 Sanofi-Aventis Leptomycin derivatives
SI2019104T1 (sl) 2007-07-19 2013-12-31 Sanofi Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomaimicinske derivate, in njihova terapevtska uporaba
EP2188297B1 (en) 2007-08-01 2012-02-01 Council of Scientific & Industrial Research Pyrrolo [2,1-c][1, 4] benzodiazepine-glycoside prodrugs useful as a selective anti tumor agent
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
KR101984053B1 (ko) 2009-02-05 2019-05-30 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
CN102596922A (zh) 2009-10-06 2012-07-18 免疫基因公司 有效的缀合物和亲水性连接体
EP3196212B1 (en) 2010-02-24 2020-06-03 ImmunoGen, Inc. Immunoconjugates comprising a folate receptor 1 antibody
NZ602933A (en) 2010-04-15 2014-09-26 Seattle Genetics Inc Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
WO2011130598A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112012026801B8 (pt) 2010-04-15 2021-05-25 Medimmune Ltd conjugados de pirrolobenzodiazepina direcionados, composição farmacêutica, uso dos mesmos para tratamento de uma doença proliferativa ou autoimune e ligante de medicamento
WO2012112708A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR101984053B1 (ko) 2019-05-30
US20180079823A1 (en) 2018-03-22
BRPI1008749B8 (pt) 2021-05-25
ZA201105352B (en) 2014-09-25
RU2683325C2 (ru) 2019-03-28
SG2014009138A (en) 2014-03-28
CN105198908A (zh) 2015-12-30
IL241634A0 (en) 2015-11-30
JP6204294B2 (ja) 2017-09-27
RU2011136686A (ru) 2013-03-20
CN105175434A (zh) 2015-12-23
US9265841B2 (en) 2016-02-23
EP2393362A4 (en) 2013-07-24
AU2010210646B2 (en) 2015-10-29
EP3100745B1 (en) 2018-04-18
CN108727407B (zh) 2022-01-28
CN108727407A (zh) 2018-11-02
EP3100745A1 (en) 2016-12-07
CN102365021A (zh) 2012-02-29
US20100203007A1 (en) 2010-08-12
CN102365021B (zh) 2015-07-15
KR20180027613A (ko) 2018-03-14
RU2019108153A (ru) 2020-09-22
IL214475A (en) 2015-10-29
IL271761B (en) 2022-09-01
EP2393362A1 (en) 2011-12-14
KR101835033B1 (ko) 2018-03-08
SG10201706294VA (en) 2017-09-28
KR102021728B1 (ko) 2019-09-16
RU2545080C2 (ru) 2015-03-27
JP5977522B2 (ja) 2016-08-24
IL241634B (en) 2020-03-31
BRPI1008749A2 (pt) 2015-08-25
US20180355055A1 (en) 2018-12-13
IL295601A (en) 2022-10-01
WO2010091150A1 (en) 2010-08-12
JP2018021056A (ja) 2018-02-08
EP2393362B1 (en) 2016-08-24
CN105198908B (zh) 2019-12-24
KR20110120308A (ko) 2011-11-03
JP6581630B2 (ja) 2019-09-25
US20150030616A1 (en) 2015-01-29
KR20190060009A (ko) 2019-05-31
BRPI1008749B1 (pt) 2020-12-22
US8802667B2 (en) 2014-08-12
AU2010210646A1 (en) 2011-08-11
SG173152A1 (en) 2011-08-29
US11505617B2 (en) 2022-11-22
JP2015017095A (ja) 2015-01-29
RU2015103852A3 (ru) 2018-09-24
US9550787B2 (en) 2017-01-24
MX368362B (es) 2019-09-30
IL271761A (en) 2020-02-27
US10208127B2 (en) 2019-02-19
IL214475A0 (en) 2011-09-27
US20190276552A1 (en) 2019-09-12
IL241633A0 (en) 2015-11-30
IL241632B (en) 2020-07-30
MX2011008328A (es) 2011-11-04
ES2604668T3 (es) 2017-03-08
US20130302357A1 (en) 2013-11-14
CA2750519A1 (en) 2010-08-12
CA3014224A1 (en) 2010-08-12
JP2012516896A (ja) 2012-07-26
NZ620649A (en) 2015-09-25
CA3014224C (en) 2022-05-24
US20160222013A1 (en) 2016-08-04
US20130266596A1 (en) 2013-10-10
CA2750519C (en) 2018-09-25
JP2015187144A (ja) 2015-10-29
EP3360879A1 (en) 2018-08-15
US20210238301A1 (en) 2021-08-05
IL241632A0 (en) 2015-11-30
NZ594177A (en) 2014-02-28
US20170183419A1 (en) 2017-06-29
US8809320B2 (en) 2014-08-19
US10947315B2 (en) 2021-03-16
US8426402B2 (en) 2013-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015103852A (ru) Новые производные бензодиазепина
JP2012516896A5 (ru)
RU2017131902A (ru) Цитотоксические производные бензодиазепина
JP2014521591A5 (ru)
RU2503687C2 (ru) Сшивающие реагенты и их применение
JP2013542958A5 (ru)
AU2012244675B2 (en) Novel binder-drug conjugates (ADCs) and their use
AU2011323316B2 (en) Cytotoxic agents comprising new ansamitocin derivatives
JP2020180124A (ja) 抗体−薬物コンジュゲート
RU2017110068A (ru) Конъюгаты, содержащие клеточносвязывающие агенты и цитотоксические агенты
AU2021354823A1 (en) Antitumor compound, and preparation method therefor and use thereof
RU2020123953A (ru) Ингибирующие bcl-xl соединения, обладающие низкой клеточной проницаемостью, и конъюгаты антитело-лекарственное средство, включающие их
EP2910573A1 (en) Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
JP2008540389A5 (ru)
CA2859255A1 (en) New antibody drug conjugates (adcs) and the use thereof
RU2011151069A (ru) Анти-axl антитело
WO2012014147A1 (en) Anticancer derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP2018058822A5 (ru)
JP2020531509A (ja) 炭酸脱水酵素陽性がんを標的とするｆｂｓａ系治療および放射性造影複合体
KR20230035332A (ko) 항엽산제 링커-약물 및 항체-약물 접합체
RU2011108579A (ru) Антитело против удлиненного гликосфинголипида i типа, его производные и применение
WO2016063959A1 (ja) 環状ベンジリデンアセタールリンカーを有する抗体―薬物複合体
RU2019118808A (ru) Селективное сульфирование производных бензодиазепина
KR20240095316A (ko) Bcma 단일클론 항체 및 항체-약물 접합체
RU2021137408A (ru) Конъюгаты антитело-лекарственное средство ингибитора MCL-1 и способы их применения