RU2011136686A - Новые производные бензодиазепина - Google Patents

Новые производные бензодиазепина Download PDF

Info

Publication number
RU2011136686A
RU2011136686A RU2011136686/04A RU2011136686A RU2011136686A RU 2011136686 A RU2011136686 A RU 2011136686A RU 2011136686/04 A RU2011136686/04 A RU 2011136686/04A RU 2011136686 A RU2011136686 A RU 2011136686A RU 2011136686 A RU2011136686 A RU 2011136686A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
represented
groups
och
carbon atoms
Prior art date
Application number
RU2011136686/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2545080C2 (ru
Inventor
Вей Ли
Натан Эллиотт ФИШКИН
Роберт Юнсинь ЧЖАО
Майкл Луис МИЛЛЕР
Рави В. Дж. Чари
Original Assignee
Иммьюноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммьюноджен, Инк. filed Critical Иммьюноджен, Инк.
Publication of RU2011136686A publication Critical patent/RU2011136686A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2545080C2 publication Critical patent/RU2545080C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Соединение формул (IV), (V) или (VI)где:двойная линиямежду N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SOR', сульфит -SO, бисульфит -OSO, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н - замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСНСН), где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR, NRR, NO, NRCOR', SR, сульфоксид, предста�

Claims (27)

1. Соединение формул (IV), (V) или (VI)
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
где:
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;
Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н - замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 является необязательно SR13 или COR13, где R13 выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно R11 является OR14, где R14 имеет такое же определение, что и R, необязательно R'' является ОН;
W является С=O, C=S, CH2, ВН, SO или SO2;
каждый из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4' независимо выбран из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, или заместитель, выбранный из групп: галоген, гуанидиний [-NH(C=NH)NH2], OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют те же определения, которые представлены выше, необязательно любой из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' или R4' является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом,
Z выбран из групп: (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, NR17, O или S, где каждый из R15, R16 и R17 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
R6 является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связующей группой;
X' выбран из групп: СН2, NR, CO, BH, SO или SO2, где R имеет то же определение, которое дано выше;
Y' является О, СН2, NR или S, где R имеет то же определение, которое дано выше;
Z' является СН2 или (CH2)n, где n является 2, 3 или 4, при условии, что X', Y' и Z' не являются одновременно СН2;
А и А' одинаковые или различные и выбраны из групп: О, -CRR'O, S, -CRR'S, -NR15 или CRR'NHR15, где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, и где R15 имеет то же определение, что и R,
D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где определения R7, R8, R9, R10, R11 и R12 такие же, как определено выше, или полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
L является необязательно фенильной группой или 3-18-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно замещенным, где заместитель является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют то же определение, которое дано выше, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно L является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений; при условии, что это соединение имеет не более одной связующей группы, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи.
2. Соединения по п.1, где
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;
Y выбран из групп: -OR, NR'R", сульфит -SO3 или бисульфит -OSO3, где R выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, арил, имеющий от 6 до 10 углеродных атомов, гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 10 углеродных атомов;
W является С=O, CH2 или SO2;
каждый из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4' независимо выбран из групп: Н, NO2 или является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи;
R6 является OR18, где R18 имеет то же определение, что и R;
Z выбран из групп: (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, NR17, O или S, где каждый из R15, R16 и R17 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
X' выбран из СН2 или С=O;
Y' является О, NR или S, где R имеет то же определение, которое дано выше;
Z' является СН2 или (СН2)2;
оба А и А' являются О;
D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов;
L является необязательно фенильной группой или гетероциклическим кольцом, имеющим от 3 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенным, где заместитель является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи или выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно L является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи;
или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений.
3. Соединение по п.1, выбранное из формул (XII) и (XIII)
Figure 00000005
Figure 00000006
где двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство; Y выбран из групп: ОН, простой эфир, представленный группой -OR, NR'R", сульфит -SO3 или бисульфит -OSO3, где R, R' и R" выбраны из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов;
один из R2, R3, R2' и R3' является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, а другие являются Н или NO2;
R6 является OR, где R имеет то же определение, которое дано выше;
Z является СН2 или NR, где R имеет то же определение, которое дано выше;
А является О или NR15;
L является (СН2)nn, где nn является 0 или целым числом от 1 до 5, или замещенным или незамещенным алкилом или алкенилом, имеющим от 2 до 4 углеродных атомов, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R15 имеют то же определение, которое дано выше, необязательно L является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи;
один из L', L" или L''' является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом, тогда как остальные являются Н; предпочтительно связующей группой является L'; и
G является СН или N, или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений.
4. Соединение по п.1, выбранное из формул (XIV) и (XV)
Figure 00000007
Figure 00000008
где двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство; Y выбран из групп: ОН, простой эфир, представленный группой -OR, сульфит -SO3 или бисульфит -OSO3, где R выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов;
nn является 0 или целым числом от 1 до 5;
один из R2, R3, R2' и R3' является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, а другие являются Н или NO2;
один из L', L" или L''' является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом, при условии, что если один из L', L" или L''' является связывающей группой, то остальные являются Н; и
G является СН или N, или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений.
5. Соединения по любому из пп.1-4, где один из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3', R4', L', L", L''' является связующей группой, независимо выбранной из групп:
-O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(пирроло)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(пирроло)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(пирроло)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR33(C=O)p"(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"A"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
где:
m, n, p, q, m', n', t' являются целым числом от 1 до 10 или могут быть 0;
t, m", n" и p" являются 0 или 1;
X" выбран из групп: OR36, SR37, NR38R39, где R36, R37, R38, R39 являются Н, или линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 20 углеродных атомов, или полиэтиленгликолевым звеном -(ОСН2СН2)n, необязательно R37 является защитной группой для тиоловой группы, или
если t=1, то СОХ" образует химически активный сложный эфир, выбранный из следующих эфиров: N-гидроксисукцинимидные эфиры, N-гидроксифталимидные эфиры, N-гидрокси сульфосукцинимидные эфиры, эфиры паранитрофенила, эфиры динитрофенила, эфиры пентафторфенила и их производные, где указанные производные способствуют образованию амидной связи;
Y" отсутствует или выбран из групп: О, S, S-S или NR32, где R32 имеет то же определение, которое дано выше для R, при условии, что если Y" не является S-S и t=0, то X" выбран из групп: малеимидная группа, галоацетильная группа или SR37, где R37 имеет то же определение, что и выше;
А" является аминокислотой, выбранной из кислот: глицин, аланин, лейцин, валин, лизин, цитруллин и глутамат или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев;
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 и R27 одинаковые или различные и являются Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 5 углеродных атомов;
R29 и R30 одинаковые или различные и являются Н или алкилом из 1-5 углеродных атомов;
R33 является Н или линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 12 углеродных атомов, полиэтиленгликолевым звеном -(ОСН2СН2)n или R33 является -COR34, -CSR34, -SOR34 или -SO2R34, где R34 является Н или линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 20 углеродных атомов, или полиэтиленгликолевым звеном -(OCH2CH2)n; и
один из R40 и R41 необязательно является отрицательно или положительно заряженной функциональной группой, а другой является Н или алкилом, алкенилом, алкинилом, имеющим от 1 до 4 углеродных атомов.
6. Соединение формул (I), (II) или (III)
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
где:
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство, которое может быть преобразовано в свободный амин in vitro или in vivo;
Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 20 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, и R, R' и R" из формулы (III) одинаковые или различные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р и где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 из формул (I), (II) и (III) независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или COR13, где R13 из формул (I) и (II) выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р и R11 может быть также OR14, где R14 является Н или имеет такое же определение, что и R, необязательно R" является ОН и R13 из формулы (III) выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R11 может быть также OR14, где R14 является Н или имеет то же определение, что и R, необязательно R” является ОН;
W является С=O, C=S, CH2, ВН (В = бор), SO или SO2;
каждый из R1, R2, R3, R4 независимо выбран из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, или заместитель, выбранный из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, гуанидиний [-NH(C=NH)NH2], -COR11, -OCOR11 или -OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют те же определения, которые представлены выше, необязательно любой из R1, R2, R3, R4 является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом;
R5 выбран из групп: OR15, CRR'OH, SH, CRR'SH, NHR15 или CRR'NHR15, где R15 имеет то же определение, что и R, R и R' имеют то же определение, которое дано выше; необязательно R5 является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом;
R6 является OR, SR, NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связующей группой;
Z выбран из групп: (CH2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, NR17, O или S, где каждый из R15, R16 и R17 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
X' является СН2, NR, CO, BH, SO или SO2;
Y' является О, СН2, NR или S;
Z' является СН2 или (CH2)n, где n является 2, 3 или 4;
или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры этих соединений,
при условии, что соединение настоящего изобретения имеет не более одной связующей группы, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи.
7. Соединение по п.6, где:
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет двойную связь, Х отсутствует и Y является Н,
или двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет одинарную связь, где Х является Н и Y выбран из групп: -OR, сульфит -SO3 или защитная группа для аминогруппы, превращающая соединение настоящего изобретения в пролекарство;
W является С=O, СН2 или SO2;
каждый из R1, R2, R3, R4 является Н; необязательно независимо любой из R1, R2, R3 и R4 может быть связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи;
R5 выбран из групп: OR15, CRR'OH, SH, CRR'SH, NHR15 или CRR'NHR15, где R15 является Н или имеет то же определение, которое дано выше для R, или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом, R и R' имеют то же определение, которое дано выше;
R6 является ОСН3;
Z выбран из (СН2)n, где n является 1 или 2, NH, NCH3 или S;
X' выбран из СН2 или С=O;
Y' является О, СН2, NR или S;
Z' является (СН2)n, где n является 1 или 2, при условии, что X', Y' и Z' не являются одновременно СН2;
или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений.
8. Соединение по п.6 формул (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI)
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
где значения заместителей описаны выше; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений.
9. Соединение по любому из пп.6-8, где R5 выбран из:
-ОН,
-O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(индоло)p'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX"
-O(CR20R21)m(пирроло)q'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(пирроло)q'(имидазоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(имидазоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(пирроло)q'(индоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(индоло)q'(имидазоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-SH,
-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(индоло)p'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(пирроло)q'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(имидазоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(пирроло)q'(имидазоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(пирроло)q'(индоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(индоло)q'(имидазоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NH2,
-NR28(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR28(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR28(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR28(CR20R21)m(индоло)p'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR28(CR20R21)m(пирроло)q'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR28(CR20R21)m(имидазоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR28(CR20R21)m(пирроло)q'(имидазоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR28(CR20R21)m(пирроло)q'(индоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"-(CR24R25)q(CO)tX",
-NR28(CR20R21)m(индоло)q'(имидазоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"-(CR24R25)q(CO)tX",
-NR28(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR28(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(индоло)p'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(пирроло)q'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(пиперазино)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(пирроло)q'(индоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(имидазоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(пирроло)q'(имидазоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(имидазоло)q'(индоло)q"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"(алкинил)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n"A"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
где:
m, n, p, q, m', n', p', q', q" являются целым числом от 1 до 10 и могут быть 0;
t, m", n" и р" являются 0 или 1;
X" выбран из групп: OR36, SR37, NR38R39, где R36, R37, R38, R39 являются Н, или линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 20 углеродных атомов, или полиэтиленгликолевым звеном -(OCH2CH2)n, необязательно R37 является защитной группой тиола, или
если t=1, то СОХ" образует химически активный сложный эфир, выбранный из следующих эфиров: N-гидроксисукцинимидные эфиры, N-гидроксифталимидные эфиры, N-гидрокси сульфосукцинимидные эфиры, эфиры паранитрофенила, эфиры динитрофенила, эфиры пентафторфенила и их производные, где указанные производные способствуют образованию амида;
Y" отсутствует или выбран из О, S, S-S или NR32, где R32 имеет то же определение, которое дано выше для R, или
если Y" не является S-S и t=0, то X" выбран из групп: малеимидогруппа, галоацетилгруппа или SR37, где R37 имеет то же определение, что и выше;
А" является аминокислотой, выбранной из кислот: глицин, аланин, лейцин, валин, лизин, цитруллин и глутамат или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев;
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 одинаковые или различные и являются Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 5 углеродных атомов;
R28 является Н или алкилом;
R29 и R30 одинаковые или различные и являются Н или алкилом из 1-5 углеродных атомов;
необязательно один из R40 и R41 является отрицательно или положительно заряженной функциональной группой, а другой является Н или алкилом, алкенилом, алкинилом, имеющим от 1 до 4 углеродных атомов.
10. Конъюгат, содержащий соединение по любому из пп.1-9, связанный с клеточно-связующим агентом.
11. Конъюгат по п.10, где клеточно-связующий агент связывает клетки-мишени, выбранные из клеток: опухолевые клетки, зараженные вирусом клетки, зараженные микроорганизмами клетки, зараженные паразитами клетки, аутоиммунные клетки, активированные клетки, миелоидные клетки, активированные Т-клетки, В-клетки или меланоциты; клетки, экспрессирующие антигены CD4, CD6, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, ЕрСАМ, CanAg, CALLA или Her-2; антигены Her-3, или клетки, экспрессирующие рецептор инсулинового фактора роста, рецептор эпидермального фактора роста и фолат-рецептор.
12. Конъюгат по п.10, где клеточно-связующий агент является антителом, одноцепочечным антителом, фрагментом антитела, который специфически связывается с клеткой-мишенью, антителом с измененной поверхностью, одноцепочечным антителом с изменной поверхностью или фрагментом антитела с измененной поверхностью, моноклональным антителом, одноцепочечным моноклональным антителом или фрагментом моноклонального антитела, который специфически связывается с клеткой-мишенью, гуманизированным антителом, гуманизированным одноцепочечным антителом или фрагментом гуманизированного антитела, химерным антителом, фрагментом химерного антитела, который специфически связывается с клеткой-мишенью, доменным антителом, фрагментом доменного антитела, который специфически связывается с клеткой-мишенью, лимфокинином, гормоном, витамином, фактором роста, колониестимулирующим фактором или молекулоц, транспортирующей питательные вещества.
13. Конъюгат по п.12, где антитело является MY9, anti-B4 или С242.
14. Конъюгат по п.12, где антитело является гуманизированным или с измененной поверхностью MY9, гуманизированным или с измененной поверхностью anti-B4 или гуманизированным или с измененной поверхностью С242.
15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-9 или конъюгат по любому из пп.10-14 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения пролиферативных нарушений, аутоиммунных нарушений, деструктивного поражения костей, инфекционных заболеваний, вирусных заболеваний, фиброзных заболеваний, нейродегенеративных нарушений, панкреатита или почечного заболевания у млекопитающих, включая введение оговоренным млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов 1-9 и конъюгата по любому из пп.10-14 и, необязательно, химиотерапевтического средства.
17. Способ по п.16, где пролиферативное нарушение является опухолью.
18. Способ по п.17, где клетки опухоли выбраны из клеток: клетки рака груди, клетки рака простаты, клетки рака яичников, клетки колоректального рака, клетки рака желудка, клетки проскоклеточного рака, клетки мелкоклеточного рака легкого и клетки рака яичек.
19. Способ получения соединения формулы (I), включающий следующие стадии:
a) связывание соединения формулы (1) и соединения формулы (2) с получением соединения формулы (3);
b) превращение соединения формулы (3) в альдегид формулы (4) и
c) превращение соединения формулы (4) в соединение формулы (I)
Figure 00000017
где:
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство, которое может быть преобразовано в свободный амин in vitro или in vivo;
Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 20 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или COR13, где R13 выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R11 может быть также OR14, где R14 является Н или имеет такое же определение, что и R, необязательно R” является ОН;
W является С=O, С=S, CH2, ВН (В = бор), SO или SO2;
каждый из R1, R2, R3, R4 независимо выбран из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, или заместитель, выбранный из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, гуанидиний [-NH(C=NH)NH2], -COR11, -OCOR11 или -OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют те же определения, которые представлены выше, необязательно любой из R1, R2, R3, R4 является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом;
R5 выбран из групп: OR15, CRR'OH, SH, CRR'SH, NHR15 или CRR'NHR15, где R15 имеет то же определение, что и R, R и R' имеют то же определение, которое дано выше; необязательно R5 является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом;
R6 является OR, SR, NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связующей группой;
Z выбран из групп: (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, NR17, O или S, где каждый из R15, R16 и R17 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры этих соединений,
при условии, что соединение настоящего изобретения имеет не более одной связующей группы, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи,
LG является уходящей группой;
W' является COOR или CH2OW", где R имеет то же определение, что и выше, и
W" является защитной группой.
20. Способ получения соединения формулы (II), включающий следующие стадии:
a) связывание соединения формулы (1) и соединения формулы (5) с получением соединения формулы (6);
b) превращение соединения формулы (6) в альдегид формулы (7) и
c) превращение соединения формулы (7) в соединение формулы (II)
Figure 00000018
где:
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство, которое может быть преобразовано в свободный амин in vitro или in vivo;
Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 20 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или COR13, где R13 выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R11 может быть также OR14, где R14 является Н или имеет такое же определение, что и R, необязательно R” является ОН;
W является С=O, C=S, CH2, BH (В = бор), SO или SO2;
каждый из R1, R2, R3, R4 независимо выбран из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, или заместитель, выбранный из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, гуанидиний [-NH(C=NH)NH2], -COR11, -OCOR11 или -OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют те же определения, которые представлены выше, необязательно любой из R1, R2, R3, R4 является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом;
R5 выбран из групп: OR15, CRR'OH, SH, CRR'SH, NHR15 или CRR'NHR15, где R15 имеет то же определение, что и R, R и R' имеют то же определение, которое дано выше; необязательно R5 является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом;
R6 является OR, SR, NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связующей группой;
Z выбран из групп: (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, NR17, O или S, где каждый из R15, R16 и R17 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты ила гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры этих соединений,
при условии, что соединение настоящего изобретения имеет не более одной связующей группы, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи,
LG является уходящей группой;
W' является COOR или CH2OW", где R имеет то же определение, что и выше, и
W" является защитной группой.
21. Способ получения соединения формулы (III), включающий следующие этапы:
a) связывание соединения формулы (1) и соединения формулы (8) с получением соединения формулы (9);
b) превращение соединения формулы (9) в альдегид формулы (10) и
c) превращение соединения формулы (10) в соединение формулы (II)
Figure 00000019
где:
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;
Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или COR13, где R13 выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р и R11 может быть также OR14, где R14 является Н или имеет такое же определение, что и R, необязательно R” является ОН;
W является С=O, C=S, CH2, ВН, SO или SO2;
R5 выбран из групп: OR15, CRR'OH, SH, CRR'SH, NHR15 или CRR'NHR15, где R15 является Н или имеет то же определение, что и R, или является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом, необязательно R5 является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи;
R6 является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связующей группой;
X' является СН2, NR, СО, ВН, SO или SO2;
Y' является О, CH2, NR или S;
Z' является СН2 или (СН2)n, где n является 2, 3 или 4; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений;
при условии, что соединение настоящего изобретения имеет не более одной связующей группы, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи,
LG является уходящей группой;
W' является COOR или CH2OW", где R имеет то же определение, что и выше, и
W" является защитной группой.
22. Способ получения соединения формулы (IV), включающий следующие стадии:
связывание соединения формулы (11), соединения формулы (11)' и соединения формулы (12) с образованием соединения формулы (IV)
Figure 00000020
где:
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;
Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или COR13, где R13 выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно R11 является OR14, где R14 имеет такое же определение, что и R, необязательно R" является ОН;
W является С=O, C=S, СН2, ВН, SO или SO2;
каждый из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4' независимо выбран из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, или заместитель, выбранный из групп: галоген, гуанидиний [-NH(C=NH)NH2], OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют те же определения, которые даны выше, необязательно любой из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' или R4' является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом,
Z выбран из групп: (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, NR17, O или S, где каждый из R15, R16 и R17 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
R6 является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связующей группой;
А и А' одинаковые или различные и выбраны из групп: О, -CRR'O, S, -CRR'S, -NR15 или CRR'NHR15, где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, и где R15 имеет то же определение, что и R,
D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где определения R7, R8, R9, R10, R11 и R12 такие же, как определено выше, или полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
L является необязательно фенильной группой или 3-18-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно замещенным, где заместитель является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют то же определение, которое дано выше, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно L является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений; при условии, что это соединение имеет не более одной связующей группы, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи,
LG является уходящей группой.
23. Способ получения соединения формулы (IV), включающий следующие этапы:
a) превращение соединения формулы (15) в альдегид формулы (16) и
b) превращение соединения формулы (16) в соединение формулы (IV)
Figure 00000021
где:
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;
Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R11, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR11 или COR11, где R11 выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно R11 является OR14, где R14 имеет такое же определение, что и R, необязательно R" является ОН;
W является С=O, C=S, CH2, ВН, SO или SO2;
каждый из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4' независимо выбран из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2), где n является целым числом от 1 до 2000, или заместитель, выбранный из групп: галоген, гуанидиний [-NH(C=NH)NH2], OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют те же определения, которые даны выше, необязательно любой из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' или R4' является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом,
Z выбран из групп: (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, NR17, O или S, где каждый из R15, R16 и R17 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
R6 является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связующей группой;
А и А' одинаковые или различные и выбраны из групп: О, -CRR'O, S, -CRR'S, -NR15 или CRR'NHR15, где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, и где R15 имеет то же определение, что и R,
D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где определения R7, R8, R9, R10, R11 и R12 такие же, как определено выше, или полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
L является необязательно фенильной группой или 3-18-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно замещенным, где заместитель является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют то же определение, которое дано выше, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно L является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений; при условии, что это соединение имеет не более одной связующей группы, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи,
W' является COOR или CH2OW", где R имеет то же определение, что и выше, и
W" является защитной группой.
24. Способ получения соединения формулы (V), включающий этап связывания соединения формулы (13), соединения формулы (13)' и соединения формулы (12) с получением соединения формулы (V)
Figure 00000022
где:
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;
Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСH2СH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR11 или COR11, где R11 выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно R11 является OR14, где R14 имеет такое же определение, что и R, необязательно R'' является ОН;
W является С=O, C=S, CH2, ВН, SO или SO2;
каждый из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4' независимо выбран из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, или заместитель, выбранный из групп: галоген, гуанидиний
[-NH(C=NH)NH2], OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют те же определения, которые даны выше, необязательно любой из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' или R4' является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связующей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом,
Z выбран из групп: (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, NR17, O или S, где каждый из R15, R16 и R17 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
R6 является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связующей группой;
А и А' одинаковые или различные и выбраны из групп: О, -CRR'O, S, -CRR'S, -NR15 или CRR'NHR15, где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, и где R15 имеет то же определение, что и R,
D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где определения R7, R8, R9, R10, R11 и R12 такие же, как определено выше, или полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
L является необязательно фенильной группой или 3-18-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно замещенным, где заместитель является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют то же определение, которое дано выше, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно L является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений; при условии, что это соединение имеет не более одной связующей группы, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи,
LG является уходящей группой.
25. Способ получения соединения формулы (V), включающий следующие этапы:
a) превращение соединения формулы (17) в альдегид формулы (18) и
b) превращение соединения формулы (18) в соединение формулы (V)
Figure 00000023
где двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная: связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;
Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или COR13, где R13 выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно R11 является OR14, где R14 имеет такое же определение, что и R, необязательно R" является ОН;
W является С=O, C=S, CH2, ВН, SO или SO2;
каждый из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4' независимо выбран из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, или заместитель, выбранный из групп: галоген, гуанидиний [-NH(C=NH)NH2], OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют те же определения, которые даны выше, необязательно любой из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' или R4' является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связывающей группе, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом,
Z выбран из групп: (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, NR17, O или S, где каждый из R15, R16 и R17 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
R6 является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связующей группой;
А и А' одинаковые или различные и выбраны из групп: О, -CRR'O, S, -CRR'S, -NR15 или CRR'NHR15, где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, и где R15 имеет то же определение, что и R,
D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где определения R7, R8, R9, R10, R11 и R12 такие же, как определено выше, или полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
L необязательно является фенильной группой или 3-18-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно замещенное, где заместитель является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют то же определение, которое дано выше, полиэтиленгликолевое звено (-OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно L является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений; при условии, что это соединение имеет не более одной связующей группы, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи,
W' является COOR или CH2OW", где R имеет то же определение, что и выше; и
W" является защитной группой.
26. Способ получения соединения формулы (VI), включающий этап связывания соединения формулы (14), соединения формулы (14)' и соединения формулы (12) с получением соединения формулы (VI)
Figure 00000024
где
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;
Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5-или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или СО13, где R13 выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно R11 является OR11, где R11 имеет такое же определение, что и R, необязательно R'' является ОН;
W является C=O, C=S, CH2, BH, SO или SO2;
Z выбран из групп: (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, NR17, О или S, где каждый из R15, R16 и R17 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
R6 является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связующей группой;
X' выбран из групп: CH2, NR, CO, BH, SO или SO2, где R имеет то же определение, которое дано выше;
Y' является О, CH2, NR или S, где R имеет то же определение, которое дано выше;
Z' является CH2 или (СН2)n, где n является 2, 3 или 4, при условии, что X', Y' и Z' не являются одновременно СН2;
А и А' одинаковые или различные и выбраны из групп: О, -CRR'O, S, -CRR'S, -NR15 или CRR'NHR15, где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, и где R15 имеет то же определение, что и R,
D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где определения R7, R8, R9, R10, R11 и R12 такие же, как определено выше, или полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
L является необязательно фенильной группой или 3-18-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно замещенным, где заместитель является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют то же определение, которое дано выше, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно L является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений; при условии, что это соединение имеет не более одной связующей группы, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи,
LG является уходящей группой.
27. Способ получения соединения формулы (VI), включающий следующие стадии:
a) превращение соединения формулы (19) в альдегид формулы (20) и
b) превращение соединения формулы (20) в соединение формулы (VI)
Figure 00000025
где
двойная линия
Figure 00000004
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то Х отсутствует, a Y является Н, и если это одинарная связь, то Х является Н или защитной группой для аминогруппы, превращающей соединение настоящего изобретения в пролекарство;
Y выбран из групп: -OR, сложный эфир, представленный группой -OCOR', карбонат, представленный группой -OCOOR', карбамат, представленный группой -OCONR'R", амин или гидроксиламин, представленный группой NR'R", амид, представленный группой -NRCOR', пептид, представленный группой NRCOP, где Р является аминокислотой или полипептидом, содержащим от 2 до 20 аминокислотных звеньев, тиоэфир, представленный группой SR', сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, галоген, циано, азидо или тиол, где R, R' и R" одинаковые или различные и выбраны из групп: Н, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5-или 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, где заместитель выбран из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -ОSОз, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где каждый из R7, R8, R9; R10, R11 и R12 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 2000, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и R10 необязательно является SR13 или COR13, где R13 выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-18-членная конденсированная кольцевая система, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, арил, имеющий от 6 до 18 углеродных атомов, 3-18-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно R11 является OR14, где R14 имеет такое же определение, что и R, необязательно R'' является ОН;
W является С=0, C=S, CH2, ВН, SO или SO2;
Z выбран из групп: (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, NR11, О или S, где каждый из R15, R16 и R11 независимо выбран из групп: Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
R6 является OR, SR или NRR', где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, или необязательно R6 является связующей группой;
X' выбран из групп: CH2, NR, CO, BH, SO или SO2, где R имеет то же определение, которое дано выше;
Y' является О, СН2, NR или S, где R имеет то же определение, которое дано выше;
Z' является СН2 или (СН2)n, где n является 2, 3 или 4, при условии, что X', Y' и Z' не являются одновременно СН2;
А и А' одинаковые или различные и выбраны из групп: О, -CRR'O, S, -CRR'S, -NR15 или CRR'NHR15, где R и R' имеют то же определение, которое дано выше, и где R15 имеет то же определение, что и R,
D и D' одинаковые или различные и независимо выбраны из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где определения R7, R8, R9, R10, R11 и R12 такие же, как определено выше, или полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000;
L необязательно является фенильной группой или 3-18-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, необязательно замещенное, где заместитель является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из групп: линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, необязательно замещенный любой из групп: галоген, OR7, NR8R9, NO2, NRCOR', SR10, сульфоксид, представленный группой SOR', сульфон, представленный группой -SO2R', сульфит -SO3, бисульфит -OSO3, сульфонамид, представленный группой SO2NRR', циано, азидо, -COR11, OCOR11 или OCONR11R12, где R7, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют то же определение, которое дано выше, полиэтиленгликолевое звено (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 2000; необязательно L является связующей группой, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи; или их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, гидраты или гидратированные соли, их оптические изомеры, рацематы, диастереомеры, энантиомеры или полиморфные кристаллические структуры этих соединений; при условии, что это соединение имеет не более одной связующей группы, обеспечивающей связь с клеточно-связующим агентом за счет ковалентной связи,
W' является COOR или CH2OW", где R имеет то же определение, что и выше; и
W" является защитной группой.
RU2011136686/04A 2009-02-05 2010-02-04 Новые производные бензодиазепина RU2545080C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15020109P 2009-02-05 2009-02-05
US61/150,201 2009-02-05
PCT/US2010/023150 WO2010091150A1 (en) 2009-02-05 2010-02-04 Novel benzodiazepine derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015103852A Division RU2683325C2 (ru) 2009-02-05 2010-02-04 Новые производные бензодиазепина

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011136686A true RU2011136686A (ru) 2013-03-20
RU2545080C2 RU2545080C2 (ru) 2015-03-27

Family

ID=42540587

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011136686/04A RU2545080C2 (ru) 2009-02-05 2010-02-04 Новые производные бензодиазепина
RU2015103852A RU2683325C2 (ru) 2009-02-05 2010-02-04 Новые производные бензодиазепина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015103852A RU2683325C2 (ru) 2009-02-05 2010-02-04 Новые производные бензодиазепина

Country Status (16)

Country Link
US (10) US8426402B2 (ru)
EP (3) EP3360879A1 (ru)
JP (4) JP5977522B2 (ru)
KR (3) KR102021728B1 (ru)
CN (4) CN108727407B (ru)
AU (1) AU2010210646B2 (ru)
BR (1) BRPI1008749B8 (ru)
CA (2) CA2750519C (ru)
ES (1) ES2604668T3 (ru)
IL (6) IL295601B1 (ru)
MX (2) MX2011008328A (ru)
NZ (2) NZ594177A (ru)
RU (2) RU2545080C2 (ru)
SG (3) SG2014009138A (ru)
WO (1) WO2010091150A1 (ru)
ZA (1) ZA201105352B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2733740C2 (ru) * 2015-06-29 2020-10-06 Иммуноджен, Инк. Конъюгаты сконструированных антител с цистеиновыми заменами

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
CA2447139C (en) 2001-05-11 2013-11-19 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
US7742064B2 (en) * 2001-10-30 2010-06-22 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd Signal line driver circuit, light emitting device and driving method thereof
US20110166319A1 (en) * 2005-02-11 2011-07-07 Immunogen, Inc. Process for preparing purified drug conjugates
SI1928503T1 (sl) 2005-08-24 2012-11-30 Immunogen Inc Postopek za pripravo konjugatov majtansinoid protitelo
CN104013956B (zh) 2007-01-25 2018-12-18 达娜-法勃肿瘤研究所公司 抗egfr抗体在治疗egfr突变体介导的疾病中的用途
JP5618549B2 (ja) 2007-03-15 2014-11-05 ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサーリサーチ リミテッド Ｅｇｆｒ抗体及びｓｒｃ阻害剤を用いる治療方法及び関連製剤
ES2609915T3 (es) 2007-08-14 2017-04-25 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Anticuerpo monoclonal 175 direccionado al receptor de EGF y derivados y usos del mismo
RU2545080C2 (ru) * 2009-02-05 2015-03-27 Иммьюноджен, Инк. Новые производные бензодиазепина
CN104984360A (zh) 2009-06-03 2015-10-21 伊缪诺金公司 轭合方法
FR2949469A1 (fr) * 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20220017432A (ko) 2010-02-24 2022-02-11 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
EP2558475A1 (en) 2010-04-15 2013-02-20 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
PE20130342A1 (es) 2010-04-15 2013-04-20 Spirogen Sarl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas
US9242013B2 (en) 2010-04-15 2016-01-26 Seattle Genetics Inc. Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates
FR2963007B1 (fr) * 2010-07-26 2013-04-05 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique
CN103260406B (zh) 2010-12-09 2016-10-19 伊缪诺金公司 制备带电荷交联剂的方法
AU2015202826B2 (en) * 2011-02-15 2017-03-30 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
PL2675479T3 (pl) * 2011-02-15 2016-09-30 Cytotoksyczne pochodne benzodiazepiny
KR102272828B1 (ko) 2011-03-29 2021-07-05 이뮤노젠 아이엔씨 일-단계 방법에 의한 메이탄시노이드 항체 접합체의 제조
EP2524929A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-21 Sanofi Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms
WO2012171020A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US8815226B2 (en) 2011-06-10 2014-08-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
KR101860174B1 (ko) 2011-09-20 2018-05-21 메디뮨 리미티드 표적 접합체 내의 내포를 위한 비대칭 이량체 pbd 화합물로서 피롤로벤조디아제핀
US9526798B2 (en) 2011-10-14 2016-12-27 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
US9399073B2 (en) 2011-10-14 2016-07-26 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines
CN110183470A (zh) 2011-10-14 2019-08-30 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓
BR112014009055B1 (pt) 2011-10-14 2021-12-14 Seattle Genetics, Inc. Compostos pirrolobenzodiazepinas, conjugados alvos, ligante de fármaco e uso dos ditos conjugados para tratar uma doença proliferativa
EP2750713B1 (en) 2011-10-14 2015-09-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
MX2014007125A (es) * 2011-12-13 2015-04-16 Immunogen Inc Uso de n-hidroxisuccinimida para mejorar la estabilidad de conjugados.
EA037203B1 (ru) 2012-05-15 2021-02-18 Сиэтл Джинетикс, Инк. Конъюгаты антитело-лекарственное средство с самостабилизирующимися линкерами
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
AU2013326881B2 (en) 2012-10-04 2018-08-02 Immunogen, Inc. Use of a PVDF membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates
PL2906253T3 (pl) 2012-10-12 2019-02-28 Adc Therapeutics Sa Koniugaty pirolobenzodiazepina-przeciwciało anty-psma
AU2013328628B2 (en) 2012-10-12 2016-12-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-CD22 antibody conjugates
CA2885315C (en) 2012-10-12 2020-06-23 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
ES2660029T3 (es) 2012-10-12 2018-03-20 Medimmune Limited Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas
CN105102068B (zh) 2012-10-12 2018-06-01 Adc疗法责任有限公司 吡咯并苯并二氮杂卓-抗体结合物
MX364329B (es) * 2012-10-12 2019-04-23 Medimmune Ltd Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina.
EP2906250B1 (en) 2012-10-12 2018-05-30 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
WO2014057072A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
KR101819404B1 (ko) 2012-10-12 2018-02-28 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트
WO2014080251A1 (en) 2012-11-24 2014-05-30 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
CA2894959C (en) 2012-12-21 2022-01-11 Spirogen Sarl Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
CN110452242A (zh) 2012-12-21 2019-11-15 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
CN105189546B (zh) 2013-03-13 2022-09-02 西雅图基因公司 环糊精和抗体-药物偶联物制剂
CA2901312C (en) 2013-03-13 2022-09-06 Seattle Genetics, Inc. Activated carbon filtration for purification of benzodiazepine adcs
BR112015023070B1 (pt) 2013-03-13 2022-06-07 Genentech, Inc. Conjugados e compostos de pirrolobenzodiazepinas, composição farmacêutica que compreende os mesmo, bem como seus usos para o tratamento de uma doença proliferativa
JP6444902B2 (ja) 2013-03-13 2018-12-26 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体
KR102066318B1 (ko) 2013-03-13 2020-01-14 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트
JP6436965B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ４抗体及びイムノコンジュゲート
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
WO2014146575A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. Antibodies and methods for treating estrogen receptor-associated diseases
US10208125B2 (en) 2013-07-15 2019-02-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof
BR112016002829A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-19 Genentech Inc Composto e processo para preparar o composto de conjugado anticorpo-¿droga, composição farmacêutica, método de tratamento do câncer, kit para o tratamento do câncer, intermediário ligante¿-droga, porção e composto de porção droga de dímero cbi
AU2014331645C1 (en) 2013-10-11 2020-06-11 Asana Biosciences, Llc Protein-polymer-drug conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9950078B2 (en) 2013-10-11 2018-04-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US10010624B2 (en) 2013-10-11 2018-07-03 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
KR102087850B1 (ko) 2013-10-11 2020-03-12 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 단백질-고분자-약물 접합체
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EA201690780A1 (ru) 2013-10-15 2016-08-31 Сиэтл Дженетикс, Инк. Пегилированные лекарственные средства-линкеры для улучшенной фармакокинетики конъюгатов лиганд-лекарственное средство
PE20160712A1 (es) 2013-12-13 2016-07-26 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33
KR20160092024A (ko) * 2013-12-16 2016-08-03 제넨테크, 인크. 1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌 이량체 항체-약물 접합체 화합물, 및 사용 및 치료 방법
KR20240042192A (ko) * 2013-12-17 2024-04-01 크링 바이오테라퓨틱스 비.브이. 골수 증식성 또는 림프 증식성 질환에 대응하는 수단 및 방법
US10464997B2 (en) 2014-02-11 2019-11-05 Seattle Genetics, Inc. Selective reduction of proteins
ES2960619T3 (es) 2014-02-28 2024-03-05 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Enlazadores cargados y sus usos para la conjugación
CN106414499A (zh) 2014-05-22 2017-02-15 基因泰克公司 抗gpc3抗体和免疫偶联物
WO2016008112A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Medshine Discovery Inc. Linkers and application towards adc thereof
TWI757759B (zh) * 2014-09-03 2022-03-11 美商免疫原公司 細胞毒性苯并二氮呯衍生物
EP3189057A1 (en) * 2014-09-03 2017-07-12 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN106687141A (zh) 2014-09-10 2017-05-17 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其缀合物
PT3191135T (pt) 2014-09-12 2020-11-12 Genentech Inc Anticorpos anti-her2 e imunoconjugados
KR20170052600A (ko) 2014-09-12 2017-05-12 제넨테크, 인크. 시스테인 가공된 항체 및 콘주게이트
AR101846A1 (es) 2014-09-12 2017-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados
EP3191518B1 (en) 2014-09-12 2020-01-15 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AU2015317653A1 (en) 2014-09-17 2017-04-06 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and antibody disulfide conjugates thereof
JP6730261B2 (ja) 2014-09-17 2020-07-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｈｅｒ２抗体を含む免疫複合体
CN107148285B (zh) 2014-11-25 2022-01-04 Adc治疗股份有限公司 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物
CN107231804B (zh) 2015-01-14 2019-11-26 百时美施贵宝公司 亚杂芳基桥连苯并二氮杂*二聚体、其缀合物及制备和使用方法
CA2973354A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
US9504694B2 (en) * 2015-03-19 2016-11-29 Cellerant Therapeutics, Inc. Isoquinolidinobenzodiazepines
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
EA039619B1 (ru) * 2015-05-20 2022-02-17 Иммуноджен, Инк. Способ получения индолинобензодиазепиновых соединений
GB201510010D0 (en) * 2015-06-09 2015-07-22 King S College London PDD and BPD compounds
EP3313854A1 (en) 2015-06-23 2018-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic benzodiazepine dimers, conjugates thereof, preparation and uses
CA2991973C (en) 2015-07-12 2021-12-07 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
KR20180038460A (ko) 2015-07-21 2018-04-16 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법
US20180339985A1 (en) 2015-08-21 2018-11-29 Femtogenix Limited Pdd compounds
GB201514928D0 (en) 2015-08-21 2015-10-07 King S College London PDD compounds
MA43345A (fr) * 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
DK3380525T3 (da) 2015-11-25 2024-01-29 Immunogen Inc Farmaceutiske formuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
AU2016363013B2 (en) 2015-12-04 2022-03-10 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
EA201892040A1 (ru) 2016-03-25 2019-04-30 Сиэтл Дженетикс, Инк. Способ получения пегилированных соединений лекарственный препарат - линкер и их промежуточных соединений
FR3049605B1 (fr) * 2016-04-05 2018-03-23 Arkema France Procede d'obtention de films fins et articles filmogenes
JP2019522960A (ja) 2016-04-21 2019-08-22 アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー 新規の抗ｂｍｐｒ１ｂ抗体及び使用方法
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017196847A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens
EP3458069B1 (en) 2016-05-18 2023-07-05 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN109313200B (zh) 2016-05-27 2022-10-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法
WO2017214182A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
US10526294B2 (en) 2016-06-24 2020-01-07 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA3031559A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof
CN109562152B (zh) 2016-08-09 2024-04-02 西雅图基因公司 含有具有改善的生理化学性质的自稳定性接头的药物缀合物
WO2018031662A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepine prodrugs and antibody conjugates thereof
KR20190075084A (ko) 2016-10-10 2019-06-28 셀러랜트 세라퓨틱스 인코퍼레이티드 이소퀴놀리디노벤조디아제핀 (iqb)-1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1h-벤조[e]인돌 (cbi) 이량체
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
WO2018085359A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
CN110099682B (zh) 2016-11-14 2023-03-31 杭州多禧生物科技有限公司 偶联连接体，含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用
CA3036983A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Cureab Gmbh Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
EP3544983A2 (en) 2016-11-23 2019-10-02 Immunogen, Inc. Selective sulfonation of benzodiazepine derivatives
JP7244987B2 (ja) 2016-12-14 2023-03-23 シージェン インコーポレイテッド 多剤抗体薬物コンジュゲート
US11236171B2 (en) 2016-12-21 2022-02-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof
CN110267685B (zh) 2016-12-23 2023-06-20 伊缪诺金公司 靶向adam9的免疫缀合物及其使用方法
US20180230218A1 (en) 2017-01-04 2018-08-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
PL3544636T3 (pl) 2017-02-08 2021-12-06 Adc Therapeutics Sa Koniugaty pirolobenzodiazepina-przeciwciało
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CA3056134A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Seattle Genetics, Inc. Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof
RS63502B1 (sr) 2017-04-18 2022-09-30 Medimmune Ltd Konjugati pirolobenzodiazepina
AU2018254463B2 (en) * 2017-04-20 2022-05-12 Immunogen, Inc. Methods of preparing indolinobenzodiazepine derivatives
CA3057748A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
EP3615538B1 (en) 2017-04-27 2024-02-07 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Novel alk2 inhibitors and methods for inhibiting bmp signaling
WO2018213064A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibody targeting tnfer2 for cancer immunotherapy
US11318211B2 (en) 2017-06-14 2022-05-03 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-CD19 ADC
CA3066953A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Lentigen Technology, Inc. Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use
WO2019005208A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY
NZ761175A (en) 2017-08-18 2024-07-26 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
KR20200061376A (ko) 2017-09-29 2020-06-02 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-피롤로벤조디아제핀 유도체 콘쥬게이트
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
TW202413360A (zh) 2017-12-28 2024-04-01 美商伊繆諾金公司 苯二氮平衍生物
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
MX2020012718A (es) * 2018-05-29 2021-02-16 Intocell Inc Derivados de benzodiazepinas novedosos y usos de los mismos.
US11939377B2 (en) 2018-07-12 2024-03-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Affinity matured CD22-specific monoclonal antibody and uses thereof
EP3833684A1 (en) 2018-08-08 2021-06-16 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof
TW202029980A (zh) 2018-10-26 2020-08-16 美商免疫遺傳股份有限公司 Ｅ ｐ Ｃ Ａ Ｍ 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途
EP3898693A4 (en) 2018-12-21 2022-09-21 Avidity Biosciences, Inc. ANTI-TRANSFERRIN RECEPTOR ANTIBODIES AND USES THEREOF
CN113490510A (zh) 2019-01-08 2021-10-08 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 用于治疗实体瘤的靶向间皮素的跨物种单结构域抗体
AU2020212534A1 (en) 2019-01-22 2021-07-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use
WO2020160156A2 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Immutics, Inc. Anti-gal3 antibodies and uses thereof
WO2020205564A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 Immunogen, Inc. Cytotoxic bis-benzodiazepine derivatives and conjugates thereof with cell-binding agents for inhibiting abnormal cell growth or for treating proliferative diseases
JP2022552875A (ja) 2019-10-22 2022-12-20 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 多様な固形腫瘍を処置するためのｂ７ｈ３（ｃｄ２７６）を標的とする高親和性ナノボディ
CA3161573A1 (en) 2019-12-12 2021-06-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof
CA3172111A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Barbora MALECOVA Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
MX2022011880A (es) 2020-03-27 2022-10-20 Avidity Biosciences Inc Composiciones y metodos para tratar distrofia muscular.
JP2023520930A (ja) 2020-04-10 2023-05-22 シージェン インコーポレイテッド 電荷多様性リンカー
CN111646999A (zh) * 2020-07-30 2020-09-11 内江师范学院 一种吲哚啉羧酸类化合物及其制备方法
WO2022082058A1 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Eleusis Therapeutics Us, Inc. Method of treatment by tryptamine alkaloids
US20230391852A1 (en) 2020-10-26 2023-12-07 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
EP4308170A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
MX2023010819A (es) 2021-03-18 2023-09-28 Seagen Inc Liberacion selectiva de farmacos a partir de conjugados internalizados de compuestos biologicamente activos.
WO2022232612A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
CN117500831A (zh) 2021-06-09 2024-02-02 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 用于治疗实体瘤的靶向pd-l1的跨物种单结构域抗体
JP2024526764A (ja) 2021-07-13 2024-07-19 トゥルーバインディング，インコーポレイテッド タンパク質凝集を防止する方法
KR20240058865A (ko) 2021-08-13 2024-05-03 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조디아제핀 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법
AU2022345098A1 (en) 2021-09-16 2024-04-04 Avidity Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
WO2023215737A1 (en) 2022-05-03 2023-11-09 Genentech, Inc. Anti-ly6e antibodies, immunoconjugates, and uses thereof
WO2024129756A1 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Seagen Inc. Site-specific engineered cysteine antibody drug conjugates

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US860600A (en) * 1900-05-07 1907-07-16 U S Standard Voting Machine Company Interlocking mechanism.
SU11248A1 (ru) 1927-03-29 1929-09-30 В.С. Григорьев Способ очистки антрацена
US3453266A (en) 1966-03-14 1969-07-01 American Home Prod 1,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxides
US3506646A (en) 1966-06-27 1970-04-14 American Home Prod Process for the preparation of 7h-pyrido (1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5 - dioxides and pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5-dioxides
US3763183A (en) * 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US3860600A (en) * 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US3875162A (en) 1973-07-26 1975-04-01 Squibb & Sons Inc Certain 6H-pyrimido{8 1,2-c{9 {8 1,3,5{9 benzothiadiaza compounds
US4003905A (en) 1974-12-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diels-alder adducts of benzdiazepines
JPS57131791A (en) * 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
US4444688A (en) 1981-05-11 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazobenzothiadiazepines
US4678784A (en) * 1984-04-11 1987-07-07 Mcneilab, Inc. Method for the treatment of LHRH diseases and conditions
US4928908A (en) 1987-06-12 1990-05-29 Reiko Co., Ltd. Balloon made of metal vapor deposited film
FR2633167B1 (fr) 1988-06-27 1990-09-21 Oreal Ensemble applicateur d'un produit en poudre ou pateux notamment d'un produit cosmetique
JP2920385B2 (ja) 1988-08-18 1999-07-19 武田薬品工業株式会社 １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
GB9205051D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
EP0563475B1 (en) 1992-03-25 2000-05-31 Immunogen Inc Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0821671B1 (en) 1995-04-20 2000-12-27 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
BR9807815A (pt) 1997-02-03 2000-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido arilsulfonilamino-hidroxâmico
WO1998034915A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
HUP0000657A3 (en) 1997-02-11 2000-10-30 Pfizer N-arylsulfonyl-piperidine, -morpholine hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1998035985A1 (en) 1997-02-12 1998-08-20 The Regents Of The University Of Michigan Protein markers for lung cancer and use thereof
WO1999006587A2 (en) 1997-08-01 1999-02-11 Morphosys Ag Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
EA002490B1 (ru) 1997-08-08 2002-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Производные арилоксиарилсульфониламиногидроксамовой кислоты
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6156746A (en) 1998-08-25 2000-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 1,2,5-benzothiadiazepine-1,1-dioxides with n-2 imidazolylalkyl substituents
AU757510C (en) * 1998-08-27 2003-09-11 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
GB9818731D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
US6114361A (en) 1998-11-05 2000-09-05 Pfizer Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
KR100838617B1 (ko) 1999-02-10 2008-06-16 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
ATE349438T1 (de) 1999-11-24 2007-01-15 Immunogen Inc Cytotoxische wirkstoffe enthaltend taxane und deren therapeutische anwendung
ME00415B (me) 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
AU7490401A (en) 2000-05-26 2001-12-11 Ortho Mcneil Pharm Inc Neuroprotective peptides
WO2002056912A2 (en) 2001-01-16 2002-07-25 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US20040242545A1 (en) 2001-07-26 2004-12-02 Santen Phamaceutical Co., Ltd. Remedy for glaucoma comprising as the active ingredient compound having p13 kinase inhibitory effect
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
WO2003035618A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
US6894055B2 (en) 2001-10-24 2005-05-17 Iconix Pharmaceuticals Inc. Thieno-2′,3′ -5,6pyrimido[3,4-A]-1,2,4-triazole derivatives as modulators of phoshoinositide 3-kinase
WO2003037886A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7538195B2 (en) 2002-06-14 2009-05-26 Immunogen Inc. Anti-IGF-I receptor antibody
BR0312752A (pt) 2002-07-10 2005-04-26 Applied Research Systems Derivados de benzeno fundido de azolidinona-vinil
CA2489779A1 (en) 2002-07-10 2004-01-22 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of compounds for increasing spermatozoa motility
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
EP1534674A4 (en) 2002-08-02 2007-11-28 Immunogen Inc CYTOTOXIC AGENTS CONTAINING NEW, EFFECTIVE TAXANES AND THEIR THERAPEUTIC USE
AU2003259163B2 (en) 2002-08-16 2008-07-03 Immunogen, Inc. Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
FR2850654A1 (fr) 2003-02-03 2004-08-06 Servier Lab Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE60324607D1 (de) 2003-03-31 2008-12-18 Council Scient Ind Res Pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-dimere als antitumormittel und verfahren dafür
RU2314309C2 (ru) * 2003-03-31 2008-01-10 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2338747C2 (ru) * 2003-03-31 2008-11-20 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
ATE421967T1 (de) * 2003-03-31 2009-02-15 Council Scient Ind Res Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1, 4übenzodiazepine als potentielle antitumor- agentien und ihre herstellung
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
ATE516288T1 (de) * 2003-10-22 2011-07-15 Us Gov Health & Human Serv Pyrrolobenzodiazepinderivate, zusammensetzungen, die diese enthalten, und damit in zusammenhang stehende verfahren
GB0404578D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
EP1723152B1 (en) 2004-03-09 2015-02-11 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines
GB0410725D0 (en) * 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
CA2587589A1 (en) 2004-11-29 2006-06-22 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibodies and immunoconjugates
ITRM20050416A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Uni Degli Studi Di Roma Tor Vergata Derivati delle benzodiazepine e loro usi in campo medico.
WO2007039752A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Spirogen Limited Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
ATE527262T1 (de) 2006-01-25 2011-10-15 Sanofi Sa Neue tomaymycin derivate enhaltende zytotoxische mittel
DE112007000079B4 (de) * 2006-02-13 2015-08-13 Council Of Scientific & Industrial Research Neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate und ein Verfahren zu deren Herstellung
EP1864682A1 (en) 2006-06-09 2007-12-12 Sanofi-Aventis Leptomycin derivatives
ES2435779T3 (es) 2007-07-19 2013-12-23 Sanofi Agentes citotóxicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina y su uso terapéutico
WO2009016647A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Council Of Scientific & Industrial Research Pyrrolo [2,1-c][1, 4] benzodiazepine-glycoside prodrugs useful as a selective anti tumor agent
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
RU2545080C2 (ru) 2009-02-05 2015-03-27 Иммьюноджен, Инк. Новые производные бензодиазепина
IN2012DN02780A (ru) 2009-10-06 2015-09-18 Immunogen Inc
KR20220017432A (ko) 2010-02-24 2022-02-11 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
PE20130342A1 (es) 2010-04-15 2013-04-20 Spirogen Sarl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas
EP2558475A1 (en) 2010-04-15 2013-02-20 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
US9242013B2 (en) 2010-04-15 2016-01-26 Seattle Genetics Inc. Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates
PL2675479T3 (pl) 2011-02-15 2016-09-30 Cytotoksyczne pochodne benzodiazepiny
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2733740C2 (ru) * 2015-06-29 2020-10-06 Иммуноджен, Инк. Конъюгаты сконструированных антител с цистеиновыми заменами

Also Published As

Publication number Publication date
US20130266596A1 (en) 2013-10-10
AU2010210646A1 (en) 2011-08-11
JP2012516896A (ja) 2012-07-26
JP6581630B2 (ja) 2019-09-25
ES2604668T3 (es) 2017-03-08
MX368362B (es) 2019-09-30
CA2750519C (en) 2018-09-25
EP2393362B1 (en) 2016-08-24
CN105198908B (zh) 2019-12-24
EP3360879A1 (en) 2018-08-15
IL214475A0 (en) 2011-09-27
IL214475A (en) 2015-10-29
NZ620649A (en) 2015-09-25
US20210238301A1 (en) 2021-08-05
IL271761A (en) 2020-02-27
SG10201706294VA (en) 2017-09-28
US20190276552A1 (en) 2019-09-12
US11505617B2 (en) 2022-11-22
IL241634A0 (en) 2015-11-30
IL241632B (en) 2020-07-30
US20170183419A1 (en) 2017-06-29
US9265841B2 (en) 2016-02-23
RU2015103852A3 (ru) 2018-09-24
JP2015187144A (ja) 2015-10-29
CN108727407A (zh) 2018-11-02
BRPI1008749B8 (pt) 2021-05-25
MX2011008328A (es) 2011-11-04
RU2019108153A (ru) 2020-09-22
KR20110120308A (ko) 2011-11-03
IL295601B1 (en) 2024-07-01
KR101984053B1 (ko) 2019-05-30
CN108727407B (zh) 2022-01-28
KR102021728B1 (ko) 2019-09-16
RU2545080C2 (ru) 2015-03-27
CA3014224C (en) 2022-05-24
US20180355055A1 (en) 2018-12-13
US8426402B2 (en) 2013-04-23
KR20190060009A (ko) 2019-05-31
CN105198908A (zh) 2015-12-30
JP2015017095A (ja) 2015-01-29
US20180079823A1 (en) 2018-03-22
US8809320B2 (en) 2014-08-19
WO2010091150A1 (en) 2010-08-12
IL271761B (en) 2022-09-01
IL241633A0 (en) 2015-11-30
EP3100745B1 (en) 2018-04-18
CN105175434A (zh) 2015-12-23
JP5977522B2 (ja) 2016-08-24
US20130302357A1 (en) 2013-11-14
US20160222013A1 (en) 2016-08-04
SG173152A1 (en) 2011-08-29
US10208127B2 (en) 2019-02-19
US9550787B2 (en) 2017-01-24
ZA201105352B (en) 2014-09-25
CA3014224A1 (en) 2010-08-12
JP6204294B2 (ja) 2017-09-27
EP2393362A1 (en) 2011-12-14
US20150030616A1 (en) 2015-01-29
RU2683325C2 (ru) 2019-03-28
AU2010210646B2 (en) 2015-10-29
BRPI1008749B1 (pt) 2020-12-22
EP2393362A4 (en) 2013-07-24
CA2750519A1 (en) 2010-08-12
KR101835033B1 (ko) 2018-03-08
IL295601A (en) 2022-10-01
CN102365021B (zh) 2015-07-15
US20100203007A1 (en) 2010-08-12
RU2015103852A (ru) 2015-11-10
NZ594177A (en) 2014-02-28
US8802667B2 (en) 2014-08-12
KR20180027613A (ko) 2018-03-14
IL241632A0 (en) 2015-11-30
EP3100745A1 (en) 2016-12-07
SG2014009138A (en) 2014-03-28
BRPI1008749A2 (pt) 2015-08-25
IL241634B (en) 2020-03-31
JP2018021056A (ja) 2018-02-08
CN102365021A (zh) 2012-02-29
US10947315B2 (en) 2021-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2011136686A (ru) Новые производные бензодиазепина
JP2012516896A5 (ru)
JP6952835B2 (ja) 抗体−薬物コンジュゲート
JP7431261B2 (ja) 自己安定化リンカー結合体
AU2017203928B2 (en) Novel binder-drug conjugates (ADCs) and their use
RU2503687C2 (ru) Сшивающие реагенты и их применение
CN118434765A (zh) Bcma单克隆抗体和抗体-药物偶联物
RU2017131902A (ru) Цитотоксические производные бензодиазепина
TWI680765B (zh) 自行穩定之接合劑共軛物
RU2020123953A (ru) Ингибирующие bcl-xl соединения, обладающие низкой клеточной проницаемостью, и конъюгаты антитело-лекарственное средство, включающие их
JP2021521111A (ja) カンプトテシンペプチドコンジュゲート
AU2021354823A1 (en) Antitumor compound, and preparation method therefor and use thereof
AU2017237186B2 (en) Process for the preparation of PEGylated drug-linkers and intermediates thereof
JP2014521591A5 (ru)
BR112021005320A2 (pt) ligante para conjugados de anticorpo-fármaco e seu uso
JP2021525265A (ja) ピロロベンゾジアゼピン複合体
RU2792201C2 (ru) Линкер для конъюгатов антитело-лекарственное средство и их применение
RU2019118808A (ru) Селективное сульфирование производных бензодиазепина
RU2022115696A (ru) Селективное сульфирование производных бензодиазепина
RU2021137408A (ru) Конъюгаты антитело-лекарственное средство ингибитора MCL-1 и способы их применения
TW202419087A (zh) 標靶分子－細胞複合物及其製備方法
BR122023026165A2 (pt) Conjugados de peptídeo de camptotecina e usos dos mesmos
RU2024116437A (ru) Конъюгат антитело-лекарственное средство и его применение
CN116410317A (zh) 抗体-药物偶联物及其制备方法和应用
NZ625745B2 (en) FGFR antibody drug conjugates (ADCs) and the use thereof