JP2021521111A - カンプトテシンペプチドコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に援用されている、2018年4月6日出願の米国仮特許出願第62/653,961号の優先利益を主張する。
配列表への参照
L−(Q−D)p
または薬学的に許容されるその形態[式中、
Lは、リガンド単位であり、
Qは、以下:
−Z−A−S*−RL−;−Z−A−LP(S*)−RL−;−Z−A−S*−RL−Y−;および−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、LPは、並列コネクター単位であり、S*は、結合または分断剤であり、RLは2〜8個のアミノ酸を含むペプチドであり、Yは、スペーサー単位である)
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
Dは、以下:
RBは、H、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1〜C4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RCは、−C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RFおよびRF’はそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−、C1〜C8アミノアルキルC(O)−、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはRFおよびRF’は、各々が結合している窒素原子と合わさり、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基を有する5員、6員または7員環を形成し、
RB、RC、RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されており、
pは、約1〜約16であり、
Qは、CPT1、CPT2、CPT3、CPT4またはCPT5に存在するヒドロキシル基またはアミン基のいずれか1つを介して結合している)
から選択される薬物単位である]
を有する。
L−(Q−D)p
または薬学的に許容されるその塩[式中、
Lは、リガンド単位であり、
Qは、以下:
−Z−A−S*−RL−;−Z−A−LP(S*)−RL−;−Z−A−S*−RL−Y−;および−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、LPは、並列コネクター単位であり、S*は、結合または分断剤であり、RLは2〜8個のアミノ酸を含むペプチドであり、Yは、スペーサー単位である)
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
Dは、以下:
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル−OH、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1〜C4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RFおよびRF’はそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−、C1〜C8アミノアルキルC(O)−、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはRFおよびRF’は、各々が結合している窒素原子と合わさり、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基を有する5員、6員または7員環を形成し、
RB、RC、RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されており、
pは、約1〜約16であり、
Qは、CPT2またはCPT5に存在するヒドロキシル基またはアミン基のいずれか1つを介して結合している)
からなる群から選択される薬物単位である]
を有する。
L−(Q−D)p
または薬学的に許容されるその塩[式中、
Lは、リガンド単位であり、
Qは、以下:
−Z−A−S*−RL−;−Z−A−LP(S*)−RL−;−Z−A−S*−RL−Y−;および−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、LPは、並列コネクター単位であり、S*は、結合または分断剤であり、RLは2〜8個のアミノ酸を含むペプチドであり、Yは、スペーサー単位である)
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
Dは、以下の構造式:
RFおよびRF’はそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−、C1〜C8アミノアルキルC(O)−、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはRFおよびRF’は、各々が結合している窒素原子と合わさり、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基を有する5員、6員または7員環を形成し、
RB、RC、RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されており、
pは、約1〜約16であり、
Qは、CPT5に存在するヒドロキシル基またはアミン基のいずれか1つを介して結合している)
を有する薬物単位である]
を有する。
特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記の意味を有することを意図する。商品名が本明細書において使用されるとき、商品名は、文脈によって他に示さない限り、製品の製剤、ジェネリック薬物、および商品名のある製品の活性医薬成分(複数可)を含む。
実施形態
カンプトテシンコンジュゲート
L−(Q−D)p
または薬学的に許容されるその形態[式中、
Lは、リガンド単位であり、
Qは、以下:
−Z−A−S*−RL−;−Z−A−LP(S*)−RL−;−Z−A−S*−RL−Y−;および−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、LPは、並列コネクター単位であり、S*は、結合または分断剤であり、RLは2〜8個のアミノ酸を含むペプチドであり、Yは、スペーサー単位である)
から選択される式を有するリンカー単位であり、
Dは、以下:
RBは、H、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1〜C4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RCは、−C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RFおよびRF’はそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−、C1〜C8アミノアルキルC(O)−、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはRFおよびRF’は、各々が結合している窒素原子と合わさり、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基を有する5員、6員または7員環を形成し、
RB、RC、RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されており、
pは、約1〜約16であり、
Qは、CPT1、CPT2、CPT3、CPT4またはCPT5に存在するヒドロキシル基またはアミン基のいずれか1つを介して結合している)
からなる群から選択される薬物単位である]
を有するカンプトテシンコンジュゲートが提供される。
L−(Q−D)p
または薬学的に許容されるその形態[式中、
Lは、リガンド単位であり、
Qは、以下:
−Z−A−S*−RL−;−Z−A−LP(S*)−RL−;−Z−A−S*−RL−Y−;および−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、LPは、並列コネクター単位であり、S*は、結合または分断剤であり、RLは2〜8個のアミノ酸を含むペプチドであり、Yは、スペーサー単位である)
から選択される式を有するリンカー単位であり、
Dは、以下:
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル−OH、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1〜C4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RFおよびRF’はそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−、C1〜C8アミノアルキルC(O)−、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはRFおよびRF’は、各々が結合している窒素原子と合わさり、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基を有する5員、6員または7員環を形成し、
RB、RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されており、
pは、約1〜約16であり、
Qは、CPT2またはCPT5に存在するヒドロキシル基またはアミン基のいずれか1つを介して結合している)
からなる群から選択される薬物単位である]
を有するカンプトテシンコンジュゲートが提供される。
L−(Q−D)p
または薬学的に許容されるその形態[式中、
Lは、リガンド単位であり、
Qは、以下:
−Z−A−S*−RL−;−Z−A−LP(S*)−RL−;−Z−A−S*−RL−Y−;および−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、LPは、並列コネクター単位であり、S*は、結合または分断剤であり、RLは2〜8個のアミノ酸を含むペプチドであり、Yは、スペーサー単位である)
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
Dは、以下の構造式:
RFおよびRF’はそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−、C1〜C8アミノアルキルC(O)−、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはRFおよびRF’は、各々が結合している窒素原子と合わさり、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基を有する5員、6員または7員環を形成し、
RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されており、
pは、約1〜約16であり、
Qは、CPT5に存在するヒドロキシル基またはアミン基のいずれか1つを介して結合している)
を有する薬物単位である]
を有するカンプトテシンコンジュゲートが提供される。
−Z−A−S*−RL−および−Z−A−S*−RL−Y−
からなる群から選択される式を有する。
−Z−A−LP(S*)−RL−および−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
からなる群から選択される式を有する。
から選択される式によって表される。
から選択される式によって表される。
から選択される式によって表される。
から選択される式によって表される。
から選択される式によって表される。
(式中、
yは、1、2、3もしくは4であるか、または1もしくは4であり、
zは、2〜12の整数であるか、または2、4、8もしくは12であり、
pは、1〜16である)
を有する。
カンプトテシン−リンカー化合物
構成要素群
リガンド単位:
カンプトテシン:
(式中、RBは、−H、−(C1〜C4)アルキル−OH、−(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C4)アルキル−NH2、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニルまたはフェニルC1〜C4アルキルである)のものである。一部の態様では、RBは、C1〜C8アルキルを含む。一部の態様では、RBは、シクロプロピル、ペンチル、ヘキシル、tert−ブチルまたはシクロペンチル基を含む。
リンカー単位(Q)
−Z−A−S*−RL−
−Z−A−LP(S*)−RL−
−Z−A−S*−RL−Y−、および
−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、コネクター単位であり、LPは、並列コネクター単位であり、S*は、分断剤であり、RLは、ペプチド放出可能なリンカーであり、Yは、スペーサー単位である)
からなる群から選択される式を有する。
−Z−A−S*−RL−および−Z−A−S*−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、S*は、分断剤であり、Yは、スペーサー単位である)
からなる群から選択される式を有する。
ストレッチャー単位(Z)または(Z’):
コネクター単位(A)
ペプチド放出可能なリンカー(RL):
分断剤(S*):
多分散性PEG、単分散性PEGおよび別個のPEGは、本発明の化合物における分断剤の部分として使用することができる。多分散性PEGは、サイズおよび分子量の不均一な混合物であり、一方、単分散性PEGは典型的には、不均一な混合物から精製され、したがって、単一の鎖長および分子量を実現する。好ましいPEGは、別個のPEG、すなわち重合過程によるのではなくステップ毎の様式で合成された化合物である。別個のPEGは、明確および特定の鎖長を有する単一分子を提供する。
並列コネクター単位(LP):
スペーサー(Y):
部分放出された遊離薬物
カンプトテシンコンジュゲート混合物および組成物
使用方法
がんの処置
がんについての多様式治療
自己免疫疾患の処置
自己免疫疾患の複数薬物療法
カンプトテシンコンジュゲートを調製する方法
治療的使用向けキット
例示的な実施形態
L−(Q−D)p
または薬学的に許容されるその塩[式中、
Lは、リガンド単位であり、
Qは、以下:
−Z−A−S*−RL−;−Z−A−LP(S*)−RL−;−Z−A−S*−RL−Y−;および−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、LPは、並列コネクター単位であり、S*は、分断剤であり、RLは2〜8個のアミノ酸を含むペプチドであり、Yは、スペーサー単位である)
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
Dは、以下:
RBは、H、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1〜C4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RCは、−C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RFおよびRF’はそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−、C1〜C8アミノアルキルC(O)−、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはRFおよびRF’は、各々が結合している窒素原子と合わさり、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基を有する5員、6員または7員環を形成し、
RB、RC、RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されており、
下付き文字pは、1〜16の整数であり、
Qは、CPT1、CPT2、CPT3、CPT4またはCPT5に存在するヒドロキシル基およびアミン基のいずれかを介して結合している)
からなる群から選択される薬物単位である]
を有するカンプトテシンコンジュゲート。
−Z−A−S*−RL−;および−Z−A−S*−RL−Y−;
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、S*は、分断剤であり、Yは、スペーサー単位である)からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、実施形態1のカンプトテシンコンジュゲート。実施形態19:Z−A−が、マレイミド−アルカン酸構成要素またはmDPR構成要素を含む、実施形態18のカンプトテシンコンジュゲート。実施形態20:RLがジペプチドである、実施形態18のカンプトテシンコンジュゲート。実施形態21:RLがトリペプチドである、実施形態1のカンプトテシンコンジュゲート。実施形態22:RLがテトラペプチドである、実施形態18のカンプトテシンコンジュゲート。実施形態23:RLがペンタペプチドである、実施形態18のカンプトテシンコンジュゲート。実施形態24:RLが、β−アラニン、N−メチルグリシン、グリシン、リシン、バリンおよびフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を含む、実施形態18から23のいずれか1つのカンプトテシンコンジュゲート。実施形態25:Yが存在し、以下:
Z’−A−S*−RL−D;
Z’−A−LP(S*)−RL−D;
Z’−A−S*−RL−Y−D;および
Z’−A−LP(S*)−RL−Y−D;
[式中、
Lは、リガンド単位であり、
Qは、以下:
−Z−A−S*−RL−;−Z−A−LP(S*)−RL−;−Z−A−S*−RL−Y−;および−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、LPは、並列コネクター単位であり、S*は、分断剤であり、RLは2〜8個のアミノ酸を含むペプチドであり、Yは、スペーサー単位である)
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
Dは、以下:
RBは、H、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1〜C4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RCは、−C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RFおよびRF’はそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−、C1〜C8アミノアルキルC(O)−、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはRFおよびRF’は、各々が結合している窒素原子と合わさり、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基を有する5員、6員または7員環を形成し、
RB、RC、RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されており、
下付き文字pは、1〜16の整数であり、
Qは、CPT1、CPT2、CPT3、CPT4またはCPT5に存在するヒドロキシル基およびアミン基のいずれかを介して結合している)
からなる群から選択される薬物単位である]
を有するカンプトテシン−リンカー化合物。
特に示さない限り、以下の物質および方法が、この項目に記載されている合成手順に適用可能である。市販の無水溶媒はすべて、さらに精製することなく使用した。出発原料、試薬および溶媒は、商業的供給業者から購入した(SigmaAldrichおよびFischer)。生成物は、Biotage Isolera One flash精製システム(Charlotte、NC)を利用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。UPLC−MSは、Waters Acuity UPLC BEH C18 2.1×50mm、1.7μm、逆相カラムを装備したWaters Acquity UPLCシステムにインターフェースしたWatersシングル四十極検出器の質量分析計で行った。溶離液は、0.1%ギ酸を含むアセトニトリルおよび0.1%水性ギ酸となる溶媒からなった。一般方法は、0.5mL/分の流速を用い、1.7分間かけて3〜60%のアセトニトリル、次に、2.0分まで60〜95%で直線勾配、次いで、2.5分まで均一濃度の95%アセトニトリル、次に、3%を2.8〜3.0分間、カラムを平衡にすることからなる勾配とした。2=0.4mL/分)、Acquity UPLC BEH C18 2.1×50mm、1.7μm 逆相カラムを装備した。分取HPLCは、Wasters2998 PDA検出器を構成した、Waters 2454二成分勾配モジュール溶媒送達システムで行った。生成物は、水中の0.05%トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸を溶出した、適切な直径のカラムのPhenomenex Max−RP 4μm Synergi 80Å 250mm逆相カラムを用いて精製した。
カンプトテシン化合物調製
(実施例1)
SN−38のTBS保護:
(実施例2)
(実施例3)
(実施例4)
7−メチルアミノ誘導体−メチレンジオキシカンプトテシン(本明細書において、7−MAD−MDCPTまたは化合物4と称する)の調製
(実施例8)
(実施例1−1)
MC−Gly−Gly−Phe−Gly−アミノメトキシアセチル−7−MAD−MDCPTの調製
PPTS置換:
Fmoc脱保護:
Fmoc−Phe−Osuカップリング:
Fmoc脱保護:
Pd触媒によるベンジルエステルの脱保護:
Fmoc脱保護:
MC−OSuカップリング:
MC−GGFG−グリコール酸リンカーの7−MAD−MDCPTとのカップリング:
(実施例2−1)
MC−Val−Cit−PABA−7−MAD−MDCPTの調製
(実施例3−1)
MP−PEG4−Val−Lys−7−MAD−MDCPTの調製
5〜60〜95%の勾配溶出
(実施例4−1)
MP−PEG4−Val−Lys−Gly−7−MAD−MDCPTの調製
5〜60〜95%の勾配溶出
一般的なカップリング手順
MP−PEG4−VK(Boc)G−OSuの合成
MP−PEG4−VK(Boc)G−OSuと7−MAD−MDCPTとのカップリング
MP−PEG4−VK(Boc)G−7−MAD−MDCPTのBoc脱保護
(実施例4−2)
MP−PEG2−Val−Lys−Gly−7−MAD−MDCPTの調製
(実施例4−3)
MP−PEG8−Val−Lys−Gly−7−MAD−MDCPTの調製
(実施例4−4)
MP−PEG12−Val−Lys−Gly−7−MAD−MDCPTの調製
MP−Lys[(C(O)(CH2CH2O)12−CH3)]−Val−Lys−Gly−7−MAD−MDCPTの調製
一般Fmoc脱保護手順
一般的なカップリング手順
(実施例5−1)
MP−PEG4−Gly−Gly−7−MAD−MDCPTの調製
膨潤の一般手順
一般Fmoc脱保護手順:
一般的なカップリング手順:
一般切断手順:
TSTUカップリング手順:
一般脱保護手順:
MC−Gly−Gly−Phe−Gly−7−NHCH2OCH2−MDCPTの調製
FmocGly−7−NHCH2OCH2−MDCPTの調製
(実施例7−1)
MP−PEG4−Val−Lys−PABA−7−MAD−MDCPTの調製
脱保護
Fmoc−Val−OSuのカップリング
脱保護
MP−PEG4−OSuカップリング
PNP活性化
7−MAD−MDCPTのカップリング
Boc脱保護:
(実施例8−1)
MP−PEG4−Val−Lys−7−NH(CH2CH2O)2CH2CH2NHCH2−MDCPTの調製
mDPR−PEG8−Val−Lys−Gly−7−MAD−MDCPTの調製
一般Fmoc脱保護手順
一般的なカップリング手順
MC−PEG8−Val−Lys−Gly−7−MAD−MDCPTの調製
カンプトテシンコンジュゲーション法
生物学的実施例
in vitroでの低分子およびADCの評価
in vivoモデル法
ADC血漿中安定性の決定
ADC PK分析実験方法
クッパー細胞のin vitroアッセイ
疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)を使用する疎水性試験
薬物放出試験
Claims (143)
- 以下の式:
L−(Q−D)p (I)
または薬学的に許容されるその塩[式中、
Lは、リガンド単位であり、
Qは、以下:
−Z−A−S*−RL−;−Z−A−LP(S*)−RL−;−Z−A−S*−RL−Y−;または−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、LPは、並列コネクター単位であり、S*は、結合または分断剤であり、
RLは2〜8個のアミノ酸を含むペプチドであり、
Yは、スペーサー単位である)
から選択される式を有するリンカー単位であり、
Dは、以下:
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル−OH、−(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C4)アルキル−NH2、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1〜C4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RFおよびRF’はそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−、C1〜C8アミノアルキルC(O)−、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはRFおよびRF’は、各々が結合している窒素原子と合わさり、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基を有する5員、6員または7員環を形成し、
RB、RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されており、
pは、約1〜約16であり、
Qは、CPT2またはCPT5に存在するヒドロキシル基またはアミン基のいずれか1つを介して結合している)
から選択される薬物単位である]
を有するカンプトテシンコンジュゲート。 - Dが、式CPT2を有する、請求項1に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RBが、−(C1〜C4)アルキル−OHまたは−(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C4)アルキル−NH2である、請求項1または2に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RBが、−CH2−OHまたは−CH2−O−CH2−NH2である、請求項3に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RBが、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1〜C4アルキルからなる群から選択されるメンバーである、請求項1または2に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RBが、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルである、請求項1または2に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- Dが、式CPT5を有する、請求項1に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RFおよびRF’がそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−およびC1〜C8アミノアルキルC(O)−からなる群から独立して選択され、
RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されている、
請求項8に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - RFおよびRF’がそれぞれ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、
RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分がそれぞれ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により独立して置換されている、
請求項8に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - RF’がHである、請求項7または8に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- 前記カンプトテシンコンジュゲートの前記−Q−D構成要素が、(CPT5iN)、(CPT5iiN)、(CPT5iiiN)、(CPT5ivN)、(CPT5vN)および(CPT5viN)から選択される式を有する、請求項8に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートの前記−Q−D構成要素が、(CPT5iN)、(CPT5iiN)および(CPT5viN)から選択される式を有する、請求項12に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RFが、−H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−およびC1〜C8アミノアルキルC(O)−からなる群から選択され、
RFのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されている、
請求項12または13に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - RFが、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から選択され、
RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分がそれぞれ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により独立して置換されている、
請求項12または13に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - S*が、結合であり、Qが、−Z−A−RL−または−Z−A−RL−Y−である、請求項1から15のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- S*が、分断剤であり、Qが、
−Z−A−S*−RL−;−Z−A−LP(S*)−RL−;−Z−A−S*−RL−Y−;または−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
である、請求項1から15のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - S*が、PEG単位である、請求項17に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- Qが、式−Z−A−LP(S*)−RL−または−Z−A−LP(S*)−RL−Y−であり、S*が、2個、4個、8個または12個の−CH2CH2O−サブ単位、およびC1〜4アルキルまたはC1〜4アルキル−CO2HであるPEG単位の末端キャップ基を含む、請求項17に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- LPがリシンである、請求項21から23のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- Zが、式Za:
波線は、前記コネクター単位(A)への結合位置を示し、
R17は、−C1〜C10アルキレン−、C1〜C10ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−O−(C1〜C8アルキレン)−、−アリーレン−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−C(=O)−、C1〜C10ヘテロアルキレン−C(=O)−、−C3〜C8カルボシクロ−C(=O)−、−O−(C1〜C8アルキレン)−C(=O)−、−アリーレン−C(=O)−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−C(=O)−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−C(=O)−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−C(=O)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−C(=O)−、−C3〜C8ヘテロシクロ−C(=O)−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C(=O)−、−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−C(=O)−、−C1〜C10アルキレン−NH−、C1〜C10ヘテロアルキレン−NH−、−C3〜C8カルボシクロ−NH−、−O−(C1〜C8アルキレン)−NH−、−アリーレン−NH−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−NH−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−NH−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−NH−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−NH−、−C3〜C8ヘテロシクロ−NH−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−NH−、−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−NH−、−C1〜C10アルキレン−S−、C1〜C10ヘテロアルキレン−S−、−C3〜C8カルボシクロ−S−、−O−(C1〜C8アルキレン)−S−、−アリーレン−S−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−S−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−S−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−S−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−S−、−C3〜C8ヘテロシクロ−S−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−S−または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−S−であり、
R17は、−(CH2)xNH2、−(CH2)xNHRaまたは−(CH2)xNRa 2である塩基性単位(BU)により必要に応じて置換されており、
(式中、xは、1〜4の整数であり、
Raはそれぞれ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または2つのRa基は、それらが結合している窒素と合わさり、4〜6員のヘテロシクロアルキル環またはアゼチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル基を形成する)]
を有する、請求項1から25のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - R17が、−(C1〜C5)アルキレン−C(=O)−であり、R17のアルキレン部分が、前記塩基性単位(BU)により必要に応じて置換されている、請求項26に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- Aが、結合である、請求項1から30のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RLが、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドである、請求項1から31のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RLが、ジペプチドである、請求項32に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RLが、トリペプチドである、請求項32に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RLが、gly−gly、gly−gly−gly、gly−gly−gly−gly、val−gly−gly、val−cit−gly、val−gln−gly、val−glu−gly、phe−lys−gly、leu−lys−gly、gly−val−lys−gly、val−lys−gly−gly、val−lys−gly、val−lys−ala、val−lys−leu、leu−leu−gly、gly−gly−phe−gly、gly−gly−phe−gly−gly、val−glyまたはval−lys−β−alaである、請求項32に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RLが、以下の式:AA1−AA2−AA3(式中、AA1、AA2およびAA3は、それぞれ独立してアミノ酸であり、AA1は、−NH−に結合しており、AA3は、S*に結合している)を有するトリペプチドである、請求項34に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- AA3が、glyまたはβ−alaである、請求項36に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RLが、val−lys−glyであり、valが、−NH−に結合しており、glyが、S*に結合している、請求項37に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- pが、1〜16であるか、または2〜8であるか、または2であるか、または4であるか、または8である、請求項1から39のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RLが、以下の式:AA1−AA2−AA3(式中、AA1、AA2およびAA3は、それぞれ独立してアミノ酸であり、AA1は、−NH−に結合しており、AA3は、S*に結合している)を有するトリペプチドである、請求項41から42のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- AA3が、glyまたはβ−alaである、請求項43に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- AA3が、glyである、請求項44に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- RLが、val−lys−glyであり、valが、−NH−に結合しており、glyが、S*に結合している、請求項45に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- pが、4、5、6、7、8、9もしくは10であるか、またはpが、4もしくは8である、請求項47に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- 式(IID):
(式中、
RLは、gly−gly−gly−gly、val−lys−β−ala、val−gln−gly、val−lys−ala、phe−lys−gly、val−lys−gly−gly、gly−gly、val−lys−gly、val−gly−gly、leu−leu−gly、leu−lys−gly、val−glu−gly、gly−gly−gly、val−asp−gly、gly−lys−val、val−lys、val−glyおよびgly−val−lys−glyからなる群から選択されるペプチドであり、
xは、2〜20の整数であるか、または2、4、8もしくは12である)
を有する、請求項49または50に記載のカンプトテシンコンジュゲート。 - 前記リガンド単位が、抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項1から52のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項53に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- 前記抗体が、cAC10抗CD30抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項53または54に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- 以下の式:
Q’−D
または薬学的に許容されるその塩[式中、
Qは、以下:
Z’−A−S*−RL−; Z’−A−LP(S*)−RL−; Z’−A−S*−RL−Y−; Z’−A−LP(S*)−RL−Y−
(式中、Zは、ストレッチャー単位前駆体であり、Aは、結合またはコネクター単位であり、S*は、結合または分断剤であり、LPは、並列コネクター単位であり、
RLは2〜8個のアミノ酸を含むペプチドを含むペプチド放出可能なリンカーであり、
Yは、スペーサー単位である)
からなる群から選択される式を有するリンカー単位前駆体であり、
Dは、以下:
RBは、H、−(C1〜C4)アルキル−OH、−(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C4)アルキル−NH2、−C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1〜C4アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
RFおよびRF’はそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−、C1〜C8アミノアルキルC(O)−、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはRFおよびRF’は、各々が結合している窒素原子と合わさり、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基を有する5員、6員または7員環を形成し、
RB、RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されており、
Qは、CPT2またはCPT5に存在するヒドロキシル基またはアミン基のいずれか1つを介して結合している)
から選択される薬物単位である]
を有するカンプトテシン−リンカー化合物。 - Dが、式CPT2を有する、請求項56に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RBが、−(C1〜C4)アルキル−OHまたは−(C1〜C4)アルキル−O−(C1〜C4)アルキル−NH2である、請求項56または57に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RBが、−CH2−OHまたは−CH2−O−CH2−NH2である、請求項58に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RBが、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニルおよびフェニルC1〜C4アルキルからなる群から選択されるメンバーである、請求項56または57に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RBが、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルである、請求項56または57に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- Dが、式CPT5を有する、請求項56に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RFおよびRF’がそれぞれ、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−およびC1〜C8アミノアルキルC(O)−からなる群から独立して選択され、
RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されている、
請求項63に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。 - RFおよびRF’がそれぞれ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、
RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分がそれぞれ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により独立して置換されている、
請求項63に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。 - RF’がHである、請求項62または63に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- Q’−Dが、(CPT5iN)、(CPT5iiN)、(CPT5iiiN)、(CPT5ivN)、(CPT5vN)および(CPT5viN)から選択される式を有する、請求項63に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- Q’−Dが、(CPT5iN)、(CPT5iiN)および(CPT5viN)から選択される式を有する、請求項67に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RFが、−H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C4アルキルアミノC1〜C8アルキル、(C1〜C4ヒドロキシアルキル)(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノC1〜C8アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルC1〜C8アミノアルキル、C1〜C8アルキルC(O)−、C1〜C8ヒドロキシアルキルC(O)−およびC1〜C8アミノアルキルC(O)−からなる群から選択され、
RFのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により置換されている、
請求項67または68に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。 - RFが、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C4アルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、フェニル、フェニルC1〜C4アルキル、ジフェニルC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1〜C4アルキルからなる群から選択され、
RFおよびRF’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分がそれぞれ、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OC1〜C4アルキル、NH2、NHC1〜C4アルキルおよびN(C1〜C4アルキル)2から選択される0〜3個の置換基により独立して置換されている、
請求項67または68に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。 - S*が、結合であり、Qが、−Z−A−RL−または−Z−A−RL−Y−である、請求項56から70のいずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- S*が、分断剤であり、Qが、
−Z−A−S*−RL−;−Z−A−LP(S*)−RL−;−Z−A−S*−RL−Y−;または−Z−A−LP(S*)−RL−Y−
である、請求項56から70のいずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。 - S*が、PEG単位である、請求項72に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- Qが、式−Z−A−LP(S*)−RL−または−Z−A−LP(S*)−RL−Y−であり、S*が、2個、4個、8個または12個の−CH2CH2O−サブ単位、およびC1〜4アルキルまたはC1〜4アルキル−CO2HであるPEG単位の末端キャップ基を含む、請求項72に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- LPがリシンである、請求項76から78のいずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- Zが、式Za:
R17は、−C1〜C10アルキレン−、C1〜C10ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−O−(C1〜C8アルキレン)−、−アリーレン−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−C(=O)−、C1〜C10ヘテロアルキレン−C(=O)−、−C3〜C8カルボシクロ−C(=O)−、−O−(C1〜C8アルキレン)−C(=O)−、−アリーレン−C(=O)−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−C(=O)−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−C(=O)−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−C(=O)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−C(=O)−、−C3〜C8ヘテロシクロ−C(=O)−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C(=O)−、−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−C(=O)−、−C1〜C10アルキレン−NH−、C1〜C10ヘテロアルキレン−NH−、−C3〜C8カルボシクロ−NH−、−O−(C1〜C8アルキレン)−NH−、−アリーレン−NH−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−NH−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−NH−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−NH−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−NH−、−C3〜C8ヘテロシクロ−NH−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−NH−、−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−NH−、−C1〜C10アルキレン−S−、C1〜C10ヘテロアルキレン−S−、−C3〜C8カルボシクロ−S−、−O−(C1〜C8アルキレン)−S−、−アリーレン−S−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−S−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−S−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−S−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−S−、−C3〜C8ヘテロシクロ−S−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−S−または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−S−であり、
R17は、−(CH2)xNH2、−(CH2)xNHRaまたは−(CH2)xNRa 2である塩基性単位(BU)により必要に応じて置換されており、
(式中、xは、1〜4の整数であり、
Raはそれぞれ、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または2つのRa基は、それらが結合している窒素と合わさり、4〜6員のヘテロシクロアルキル環またはアゼチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル基を形成する)]
を有する、請求項56から80のいずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。 - R17が、−(C1〜C5)アルキレン−C(=O)−であり、R17のアルキレン部分が、前記塩基性単位(BU)により必要に応じて置換されている、請求項81に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- Aが、結合である、請求項56から85のいずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RLが、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドである、請求項56から86のいずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RLが、ジペプチドである、請求項87に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RLが、トリペプチドである、請求項87に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RLが、gly−gly、gly−gly−gly、gly−gly−gly−gly、val−gly−gly、val−cit−gly、val−gln−gly、val−glu−gly、phe−lys−gly、leu−lys−gly、gly−val−lys−gly、val−lys−gly−gly、val−lys−gly、val−lys−ala、val−lys−leu、leu−leu−gly、gly−gly−phe−gly、gly−gly−phe−gly−gly、val−glyまたはval−lys−β−alaである、請求項87のいずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RLが、以下の式:AA1−AA2−AA3(式中、AA1、AA2およびAA3は、それぞれ独立してアミノ酸であり、AA1は、−NH−に結合しており、AA3は、S*に結合している)を有するトリペプチドである、請求項89に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- AA3が、glyまたはβ−alaである、請求項91に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- AA3が、glyである、請求項92に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RLがトリペプチドである、請求項95から96のいずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RLが、以下の式:AA1−AA2−AA3(式中、AA1、AA2およびAA3は、それぞれ独立してアミノ酸であり、AA1は、−NH−に結合しており、AA3は、S*に結合している)を有するトリペプチドである、請求項95から97のいずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- AA3が、glyまたはβ−alaである、請求項98に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RLが、val−lys−glyであり、valが、−NH−に結合しており、glyが、S*に結合している、請求項97に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- pが、4、5、6、7、8、9もしくは10であるか、またはpが、4もしくは8である、請求項101に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- 式:
(式中、
RLは、gly−gly−gly−gly、val−lys−β−ala、val−gln−gly、val−lys−ala、phe−lys−gly、val−lys−gly−gly、gly−gly、val−lys−gly、val−gly−gly、leu−leu−gly、leu−lys−gly、val−glu−gly、gly−gly−gly、val−asp−gly、val−lys、val−glyおよびgly−val−lys−glyからなる群から選択されるペプチドであり、
xは、2〜20の整数であるか、または2、4、8もしくは12である)
を有する、請求項56に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。 - 以下の式:
xは、2〜20の整数であるか、または2、4、8もしくは12であり、
RLは、gly−gly−gly−gly、val−lys−β−ala、val−gln−gly、val−lys−ala、phe−lys−gly、val−lys−gly−gly、gly−gly、val−lys−gly、val−gly−gly、leu−leu−gly、leu−lys−gly、val−glu−gly、gly−gly−gly、val−asp−gly、val−lys、val−glyおよびgly−val−lys−glyからなる群から選択されるペプチドである)
を有する、請求項56に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。 - xが、4〜12の整数である、請求項107に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- 以下の式:
xは、2〜20の整数であるか、または2、4、8もしくは12であり、
RLは、gly−gly−gly−gly、val−lys−β−ala、val−gln−gly、val−lys−ala、phe−lys−gly、val−lys−gly−gly、gly−gly、val−lys−gly、val−gly−gly、leu−leu−gly、leu−lys−gly、val−glu−gly、gly−gly−gly、val−asp−gly、val−lys、val−glyおよびgly−val−lys−glyからなる群から選択されるペプチドである)
を有する、請求項56に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。 - RLがval−lys−glyである、請求項108または109に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
- RFおよびRF’が、各々が結合している窒素原子と合わさり、6員環を形成する、請求項111に記載のカンプトテシン化合物。
- 前記6員環が、モルホリニル基またはピペラジニル基である、請求項112に記載のカンプトテシン化合物。
- RF’が、Hであり、RFが、グリシル、ヒドロキシアセチル、エチルまたは2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチルである、請求項111に記載のカンプトテシン化合物。
- RF’が、Hであり、RFが、脂肪族基を含む、請求項111に記載のカンプトテシン化合物。
- RF’が、Hであり、RFが、アリール基を含む、請求項111に記載のカンプトテシン化合物。
- RF’が、Hであり、RFが、アミド基を含む、請求項111に記載のカンプトテシン化合物。
- RF’が、Hであり、RFが、エチレンオキシド基を含む、請求項111に記載のカンプトテシン化合物。
- 化合物4、化合物5、ならびに表IおよびII中の化合物から選択される群から選択される、請求項111から118のいずれか一項に記載のカンプトテシン化合物。
- RBが、C1〜C8アルキルを含む、請求項120に記載のカンプトテシン化合物。
- RBが、シクロプロピル、ペンチル、ヘキシル、tert−ブチルまたはシクロペンチル基を含む、請求項121に記載のカンプトテシン化合物。
- 化合物6および表III中の化合物からなる群から選択される、請求項120から122のいずれか一項に記載のカンプトテシン化合物。
- 前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、それぞれ、配列番号1、2、3、4、5および6のアミノ酸配列を含む、CDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む、請求項53から55のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号7のアミノ酸配列に少なくとも95%が同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも95%が同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項124に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項124に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- 前記抗体が、配列番号9または配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項124に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- pが、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10であるか、またはpが、2、4もしくは8である、請求項128に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- pが8である、請求項130に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
- がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に、有効量の請求項1から55および124から131のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート、または請求項111から123のいずれか一項に記載のカンプトテシン化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記がんが、リンパ腫、白血病または固形腫瘍である、請求項132に記載の方法。
- 前記対象に、有効量の追加的な治療剤、1種もしくは複数の化学療法剤、または放射線療法を投与するステップを含む、請求項132または133に記載の方法。
- 自己免疫疾患の処置を必要とする対象における自己免疫疾患を処置する方法であって、前記対象に、有効量の請求項1から55および124から131のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート、または請求項111から123のいずれか一項に記載のカンプトテシン化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記自己免疫疾患が、Th2リンパ球が関連する障害、Th1リンパ球が関連する障害または活性化Bリンパ球が関連する障害である、請求項135に記載の方法。
- がんの処置を必要とする対象において、がんを処置する方法であって、がん細胞に請求項111から123のいずれか一項に記載のカンプトテシン化合物を接触させるステップを含む、方法。
- 前記がんが、リンパ腫、白血病または固形腫瘍である、請求項137に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合性フラグメントを請求項56から110のいずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物と反応させるステップを含む、請求項1から55および124から131のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲートを調製する方法。
- 請求項1から55および124から131のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 必要に応じて、追加的な治療剤を含む、請求項1から55および124から131のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲートを含む、キット。
- 疾患または障害を処置するための、請求項1から55および124から131のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート、または請求項111から123のいずれか一項に記載のカンプトテシン化合物の使用。
- 疾患または障害を処置するための医薬の調製における、請求項1から55および124から131のいずれか一項に記載のカンプトテシンコンジュゲート、または請求項111から123のいずれか一項に記載のカンプトテシン化合物、および薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤の使用。
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