JP7330309B2 - 改善されたリガンド-薬物コンジュゲート薬物動態のためのpeg化薬物-リンカー - Google Patents
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Description
本非仮出願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、米国出願第61/891,320号(2013年10月15日出願)、同第61/941,904号(2014年2月19日出願)、同第61/947,742号(2014年3月4日出願)、および同第61/975,318号(2014年4月4日出願)に対する優先権を主張する。これらの出願の全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。
2014年10月9日に作成された、13KBの2700-00114PC-ST25.txtの名称の配列表は、本明細書中に参考として援用される。
切断可能なペプチドをベースとするリンカーを介してMMAFのN末端アミノ酸においてモノクローナル抗体(mAb)に首尾よくコンジュゲートされて、構造、mAb-(mc-vc-PABC-MMAF)p(式中、pは、抗体当たりの(mc-vc-PABC-MMAF)単位の数を指す)の抗体-薬物コンジュゲートが生成されてきた。ペプチドリンカーの切断によって、自壊的PABC基はMMAFから放出され、遊離MMAFを遊離させる。
したがって、コンジュゲートの設計における別の重要な要因は、標的化薬剤当たり送達することができる薬物の量である(すなわち、各標的化薬剤(例えば、抗体)へと結合している細胞毒性剤の数であり、薬物負荷(drug load)または薬物負荷量と称される)。歴史的に、より高い薬物負荷はより低い薬物負荷より優れている(例えば、8負荷対4負荷)という仮説があった。より高く負荷されたコンジュゲートは標的とした細胞により多くの薬物(細胞毒性剤)を送達するという理論的解釈があった。この理論的解釈は、より高い薬物負荷量を有するコンジュゲートがin vitroで細胞系に対してより活性であったという観察によって支持された。しかし、その後のある特定の研究により、この仮説が動物モデルにおいて確認されなかったことが明らかにされた。ある特定のアウリスタチンの4または8の薬物負荷を有するコンジュゲートは、マウスモデルにおいて同様の活性を有することが観察された。Hamblettら、Clinical Cancer Res.、10巻:7063~70頁(2004年)。Hamblettらは、より高く負荷されたADCが動物モデルにおいて循環からより急速にクリアランスされたことをさらに報告した。このより速いクリアランスは、より低く負荷された種と比較した、より高く負荷された種についてのPKの傾向を示唆した。Hamblettら。さらに、より高く負荷されたコンジュゲートは、マウスにおいてより低いMTDを有し、結果として、報告されたより狭い治療指数を有した。同上。対照的に、モノクローナル抗体の操作された部位に2の薬物負荷量を有するADCは、ある特定の4負荷されたADCと比較して同じまたはより良好なPKおよび治療指数を有することが報告された。例えば、Junutulaら、Clinical Cancer Res.、16巻:4769頁(2010年)を参照されたい。それゆえ、最近の傾向は、低い薬物負荷量を有するADCを開発することである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
リガンド単位、および前記リガンド単位に共有結合的に結合した1個または複数のリンカー-薬物部分を含み、各リンカー-薬物部分は、1個または複数の薬物単位へと各薬物単位についての放出可能なアセンブリー単位の媒介によって前記リガンド単位を接続し、かつ各リンカー-薬物部分の前記薬物単位に対して並列配向でポリエチレングリコール単位を接続する、並列コネクター単位を含み、前記放出可能なアセンブリー単位は、前記リガンド単位によって標的とされる標的部位に近接して遊離薬物を放出することができ、前記リンカー-薬物部分は、リガンド-薬物コンジュゲートへの1~32個の薬物単位の負荷量を実現する、リガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目2)
前記リガンド-薬物が、式(I)、(II)、または(III)によって表される構造、
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Lは、リガンド単位であり、
Dは、薬物単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Zは、ストレッチャー単位であり、
Xは、放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
ADは、薬物結合単位であり、
下付き文字pは、1~14、好ましくは2~12(好ましくは6~14、6~12、8~14または8~12)の範囲の整数であり、
下付き文字tは、0~8、好ましくは0、1、2または3であり、
下付き文字mは、1~4の範囲の整数、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2、3または4である、項目1に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目3)
前記リガンド-薬物コンジュゲートが、構造、
によって表されるかまたは薬学的に許容されるその塩である、項目2に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目4)
下付き文字sが、0である、項目2または3に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化
合物。
(項目5)
下付き文字sが、1であり、下付き文字mが、2、3または4である、項目2または3に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目6)
前記リガンド-薬物コンジュゲートが、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIb、IIIa、またはIIIb、
または薬学的に許容されるその塩によって表される構造を有する、項目2に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目7)
各並列コネクター単位(Lp)が、アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミンを含む、項目1から6のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目8)
各並列コネクター(Lp)単位が、構造、
を独立で有し、式中、波線は、前記リガンド-薬物コンジュゲート内のLpの共有結合による結合部位を示し、R110は、
であり、式中、アスタリスクは、xと標識されている炭素への前記R110部分の共有結合による結合を示し、前記R110部分中の波線は、前記リガンド-薬物部分内のLpの前記3個の結合部位の1つを示し、
各R100は、水素または-C1~C3アルキル、好ましくはHまたはCH3から独立に選択され、
Yは、NまたはCHから独立に選択され、
各Y’は、NH、O、またはSから独立に選択され、
下付き文字cは、1~10の範囲の整数、好ましくは1、2、または3から独立に選択される、項目1から6のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目9)
各並列コネクター(Lp)単位が、構造が下記の式、
に示すようなD/L-リシンに対応し、式中、波線は、前記リガンド-薬物コンジュゲート内のLpの共有結合による結合部位を示す、項目7に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目10)
各並列コネクター(Lp)単位が、構造が下記の式
に示すようなD/L-システインまたはD/L-ペニシラミンに対応し、式中、波線は、前記リガンド-薬物コンジュゲート内のLpの共有結合による結合部位を示す、項目7に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目11)
各並列コネクター(Lp)単位が、
の構造を有し、式中、硫黄原子に隣接する波線は、放出可能なアセンブリー単位への共有結合による結合を示す、項目10に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目12)
各並列コネクター(Lp)単位の構造が、式A、
によって独立に表され、式中、
AA1は、アミノ酸、任意選択で置換されているC1~20ヘテロアルキレン(好ましく
は任意選択で置換されているC1~12ヘテロアルキレン)、任意選択で置換されているC3~8ヘテロシクロ、任意選択で置換されているC6~14アリーレン、または任意選択で置換されているC3~C8カルボシクロから独立に選択され、
下付き文字uは、0~4から独立に選択される整数であり、各Lp単位の少なくとも1個のAA1は、PEG、AD、AまたはZ単位またはX-D部分への結合部位を提供する官能化側鎖を有し、
波線は、前記リガンド-薬物コンジュゲート内のLpの前記共有結合による結合部位を示す、項目2から6のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目13)
各並列コネクター単位(Lp)の各AA1が、独立に選択したアミノ酸であり、あるいは任意選択で置換されているC1~20ヘテロアルキレン、任意選択で置換されているC3~8ヘテロシクロ、任意選択で置換されているC6~14アリーレン、または任意選択で置換されているC3~C8カルボシクロであり、ただし、AA1の2つ以下は、任意選択で置換されているC1~20ヘテロアルキレン、任意選択で置換されているC3~8ヘテロシクロ、任意選択で置換されているC6~14アリーレン、または任意選択で置換されているC3~C8カルボシクロである、項目12に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目14)
Aが存在するとき、各Aが、1~10個のアミノ酸、アミノアルコールまたはアミノアルデヒドもしくはポリアミン、または互いに共有結合しているこれらの組合せである、項目2から13のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目15)
ADが存在するとき、各ADが、1~10個の独立に選択したアミノ酸またはアミノアルコールまたはアミノアルデヒドもしくはポリアミン、または互いに共有結合しているこれらの組合せである、項目2から14のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目16)
Zが、
の構造を有し、式中、R17は、-(CH2)5C(=O)-であり、アスタリスクは、前記リガンド単位への各Zの共有結合による結合を示し、波線は、前記リガンド-薬物コンジュゲート内のリンカー-薬物部分の残部への各Zの共有結合による結合を示す、項目2から15のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目17)
Zが、
の構造を有し、式中、アスタリスクは、前記リガンド単位への各Zの結合を示し、波線は、前記リガンド-薬物コンジュゲート内のリンカー-薬物部分の残部への各Zの共有結合による結合を示す、項目2から15のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目18)
下付き文字tが、0、1または2である、項目2から17のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目19)
下付き文字pが、6~14の範囲の整数である、項目2から18のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目20)
前記リガンド-薬物コンジュゲートが、
の構造によって表されるまたは薬学的に許容されるその塩である、項目2、16、または17に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目21)
前記リガンド単位に結合した6~32個または8~32個の薬物単位が存在する、項目1から18のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目22)
PEGが、約72個以下の(OCH2CH2)サブ単位、好ましくは約36個以下の(OCH2CH2)サブ単位を含む、項目1から21のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目23)
PEGが、合計8~72個、8~60個、8~48個、8~36個もしくは8~24個の(OCH2CH2)サブ単位、10~72個、10~60個、10~48個、10~36個もしくは10~24個の(OCH2CH2)サブ単位、または12~72個、12~60個、12~48個、12~36個もしくは12~24個の(OCH2CH2)サブ単
位を含む、項目1から23のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目24)
前記PEG単位が、1個または複数の直鎖状PEG鎖を含む、項目1から23のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目25)
前記PEG単位が、
の構造を有し、式中、波線は、前記並列コネクター単位への前記PEG単位の結合の部位を示し、
R20は、PEG結合単位であり、
R21は、PEGキャッピング単位であり、
R22は、PEGカップリング単位であり、
nは、4~72、好ましくは6~72、8~72、10~72または12~72から独立に選択され、
eは、2~5であり、
各n’は、1~72から独立に選択され、ただし、前記PEG単位において、少なくとも4個、好ましくは少なくとも6個、少なくとも8個、少なくとも10個、または少なくとも12個のPEG(OCH2CH2)サブ単位が存在する、項目1から21のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目26)
R20が、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-NH-、-C(O)O-、-C(O)C1~10アルキル、-C(O)C1~10アルキル-O-、-C(O)C1~10アルキル-CO2-、-C(O)C1~10アルキル-NH-、-C(O)C1~10アルキル-S-、-C(O)C1~10アルキル-C(O)-NH-、-C(O)C1~10アルキル-NH-C(O)-、-C1~10アルキル、-C1~10アルキル-O-、-C1~10アルキル-CO2-、-C1~10アルキル-NH-、-C1~10アルキル-S-、-C1~10アルキル-C(O)-NH-、-C1~10アルキル-NH-C(O)-、-CH2CH2SO2-C1~10アルキル-、-CH2C(O)-C1~10アルキル-、=N-(OまたはN)-C1~10アルキル-O-、=N-(OまたはN)-C1~10アルキル-NH-、=N-(OまたはN)-C1~10アルキル-CO2-、=N-(OまたはN)-C1~10アルキル-S-、
であり、
各R21が、独立に、-C1~10アルキル、-C2~10アルキル-CO2H、-C2~10アルキル-OH、-C2~10アルキル-NH2、C2~10アルキル-NH(C1~3アルキル)、またはC2~10アルキル-N(C1~3アルキル)2であり、
各R22が、独立に、-C1~10アルキル-C(O)-NH-、-C1~10アルキル-NH-C(O)-、-C2~10アルキル-NH-、-C2~10アルキル-O-、-C1~10アルキル-S-、または-C2~10アルキル-NH-である、項目25に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目27)
R20が、-NH-または-C(O)-である、項目26に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目28)
前記PEG単位が、
の構造を有し、式中、波線は、前記並列コネクター単位への結合の部位を示し、各nは、4~72の範囲の整数から独立に選択される、項目25に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目29)
nが、6~24または8~24から独立に選択される、項目28に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目30)
前記PEG単位が、少なくとも6個の-CH2CH2O-サブ単位を有する、項目1から29のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目31)
前記PEG単位が、少なくとも8個の-CH2CH2O-サブ単位および約36個以下のサブ単位-CH2CH2O-を有する、項目1から30のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目32)
前記薬物単位が、疎水性である、先行する項目のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目33)
前記薬物単位が、2.5またはそれ超のSlogP値を有する薬物の薬物単位である、項目32に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目34)
前記薬物単位が、アウリスタチンである、項目32に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目35)
前記アウリスタチン薬物単位が、式DE、
の構造によって表され、式中、それぞれの場所において独立に、
R2は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、
R3は、H、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環、アリール、C1~C8アルキル-アリール、C1~C8アルキル-(C3~C8炭素環)、C3~C8複素環およびC1~C8アルキル-(C3~C8複素環)からなる群から選択され、
R4は、H、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環、アリール、C1~C8アルキル-アリール、C1~C8アルキル-(C3~C8炭素環)、C3~C8複素環およびC1~C8アルキル-(C3~C8複素環)からなる群から選択され、
R5は、Hおよびメチルからなる群から選択され、
あるいはR4およびR5は、一緒に炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-を有し、RaおよびRbは、H、C1~C8アルキルおよびC3~C8炭素環からなる群から独立に選択され、nは、2、3、4、5および6からなる群から選択され、
R6は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、
R7は、H、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環、アリール、C1~C8アルキル-アリール、C1~C8アルキル-(C3~C8炭素環)、C3~C8複素環およびC1~C8アルキル-(C3~C8複素環)からなる群から選択され、
各R8は、H、OH、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環およびO-(C1~C8アルキル)からなる群から独立に選択され、
R9は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、
R18は、-C(R8)2-C(R8)2-アリール、-C(R8)2-C(R8)2-(C3~C8複素環)、および-C(R8)2-C(R8)2-(C3~C8炭素環)からなる群から選択される、項目34に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目36)
前記放出可能なアセンブリー単位が、それに対して前記薬物単位が結合しているグリコシド結合を介して自壊的基に連結している糖部分を含み、その結果前記リガンドによって標的とされる前記部位におけるグリコシダーゼによる前記グリコシド結合の切断は、前記リガンド-薬物コンジュゲートからの遊離薬物の放出をもたらす、項目1から35のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目37)
前記放出可能なアセンブリー単位が、グルクロニド単位を含み、式、
によって表され、式中、Suは、前記グルクロニド部分であり、-O’-は、酸素グリコシド結合を表し、各Rは、独立に、水素、ハロゲン、-CN、または-NO2であり、波線は、LP、ADまたはAへの前記自壊的基の結合(直接的、または共有結合による結合単位を通して間接的に)を示し、アスタリスクは、前記薬物単位への前記自壊的基の結合(直接的、またはスペーサー単位を介して間接的に)を示す、項目36に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目38)
前記放出可能なアセンブリー単位が、カテプシンBによって切断可能なペプチドを含む、項目1から35のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目39)
-X-Dが、
の構造を有し、式中、QCOは、任意選択の共有結合による結合単位であり、波線は、前記リガンド-薬物コンジュゲートの薬物リンカー部分の残部への共有結合による結合を示す、項目1から35のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目40)
-X-Dが、
であり、式中、波線は、前記リガンド-薬物コンジュゲートの薬物リンカー部分の残部への共有結合性を示す、項目39に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目41)
-X-Dが、
の構造を有し、式中、波線は、前記リガンド-薬物コンジュゲートの薬物リンカー部分の残部への共有結合による結合を示す、項目1から35のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目42)
前記リガンド単位が、モノクローナル抗体である、項目1から41のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目43)
前記リガンドが抗体であり、前記抗体が、前記抗体のシステイン残基の硫黄原子を介して各ストレッチャー単位(Z)にコンジュゲートしている、項目1から42のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目44)
前記システイン残基が、天然に存在するものであり、鎖間のジスルフィドからである、項目43に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目45)
前記システイン残基が、天然に存在しないものであり、前記抗体中に導入されたシステ
インからである、項目43に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目46)
前記導入されたシステインが、EUインデックスに従って残基239にある、項目45に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目47)
前記リガンド単位に結合した6~14個の薬物単位が存在する、先行する項目のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目48)
前記リガンド単位が抗体であり、下付き文字pが8であり、前記抗体が、前記抗体の前記鎖間のジスルフィドの前記硫黄原子を通してストレッチャー単位(Z)にコンジュゲートしている、項目2から47のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目49)
前記リガンドが、抗体であり、下付き文字pが、10~14または10~12の範囲の整数であり、前記抗体が、前記抗体の前記鎖間のジスルフィドからの硫黄原子および前記抗体中に導入されたシステイン残基の両方によって各ストレッチャー単位にコンジュゲートしている、項目2から47のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目50)
前記システイン残基が、EUインデックスに従って239位にある、項目49に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目51)
前記リガンド単位が、少なくとも約80Kdの分子量を有する、項目1から50のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目52)
前記並列コネクター単位が、(a)約500ダルトン以下、好ましくは約200ダルトン以下の質量を有する、項目2から51のいずれかに記載のリガンド薬物コンジュゲート化合物。
(項目53)
前記ストレッチャー単位が、約1000ダルトン以下、好ましくは約200ダルトン以下の質量を有する、項目2から52のいずれかに記載のリガンド薬物コンジュゲート化合物。
(項目54)
前記分岐単位が存在するとき、前記分岐単位が、約1000ダルトン以下、好ましくは約500ダルトン以下の質量を有する、項目2から53のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目55)
前記薬物結合単位が存在するとき、前記薬物結合単位が、約1000ダルトン以下、好ましくは約500ダルトン以下の質量を有する、項目2から54のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目56)
前記放出可能なアセンブリー単位が、約5000ダルトン以下の質量、好ましくは約100ダルトンから、または約200ダルトンから、または約300ダルトンから約1000ダルトンの質量を有する、項目2から55のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目57)
前記PEG単位は別として、前記リガンド-薬物コンジュゲート中に存在する4個以下、3個以下、2個以下、または1個以下の他のポリエチレングリコールサブ単位が存在する、先行する項目のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目58)
前記リガンド単位および前記薬物単位の間に50個以下、45個以下、40個以下、35個以下、30個以下、または25個以下の介在する原子が存在する、先行する項目のいずれかに記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目59)
前記リガンド単位および前記放出可能なアセンブリー単位の切断可能な単位の間に40個以下、35個以下、30個以下、または25個以下の介在する原子が存在する、先行する項目のいずれかに記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目60)
前記PEG単位中に存在する原子より、前記リガンドおよび前記薬物単位の間に介在する原子の方が少ない、先行する項目のいずれかに記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目61)
前記PEG単位中に存在する原子より、前記リガンドおよび前記放出可能なアセンブリー単位の前記切断可能な単位の間に介在する原子の方が少ない、先行する項目のいずれかに記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目62)
前記PEG単位の遠位端部と前記並列コネクター単位との間に介在する原子より、前記リガンドおよび前記薬物単位の間に介在する原子の方が少ない、先行する項目のいずれかに記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目63)
前記PEG単位の遠位端部と前記並列コネクター単位との間に介在する原子より、前記リガンドおよび前記放出可能なアセンブリー単位の前記切断可能な単位の間に介在する原子の方がより少ない、先行する項目のいずれかに記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
(項目64)
医薬組成物中のリガンド単位当たりの薬物-リンカー部分の平均数が、約4~約14の範囲である、項目1から63のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物の集団、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目65)
前記組成物中のリガンド単位当たりの薬物-リンカー部分の平均数が、約6~約14の範囲である、項目64に記載の医薬組成物。
(項目66)
前記組成物中のリガンド単位当たりの薬物-リンカー部分の平均数が、約8~約14の範囲である、項目64に記載の医薬組成物。
(項目67)
前記組成物中のリガンド当たりの薬物-リンカーの平均分子数が、約8~約12の範囲である、項目64に記載の医薬組成物。
(項目68)
前記組成物中のリガンド当たりの薬物-リンカーの平均分子数が、約8である、項目66に記載の医薬組成物。
(項目69)
式IV、V、またはVI、
の構造または薬学的に許容されるその塩によって表され、式中、
Dは、薬物単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
Xは、放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
ADは、薬物結合単位であり、
下付き文字tは、整数であり、0~8、好ましくは0、1、2、または3であり、
下付き文字mは、1~4の範囲の整数、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2、3または4である、薬物-リンカー化合物。
(項目70)
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、項目69に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目71)
sが、0である(すなわち、Aが、存在しない)、項目69または70に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目72)
sが、1であり、mが、2~4である、項目69または70または71に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目73)
前記薬物-リンカーが、式IVa、IVb、Va、Vb、Vc、VIaまたはVIb、
または薬学的に許容されるその塩によって表される構造を有する、項目69に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目74)
LPが、アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミンである、項目69から73のいずれか一項に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目75)
各LPが、
の構造を独立に有し、式中、波線は、化合物内の共有結合による結合部位を示し、R110は、
の構造を有し、式中、アスタリスクは、xと標識されている炭素への前記R110部分の結合を示し、前記R110部分中の波線は、前記リガンド-薬物コンジュゲート内のLpの前記3個の結合部位の1つを示し、
各R100は、水素または-C1~C3アルキル、好ましくは水素またはCH3から独立に選択され、
Yは、NまたはCHから独立に選択され、
各Y’は、NH、O、またはSから独立に選択され、
下付き文字cは、1~10の範囲の整数、好ましくは1、2、または3から独立に選択される、項目69から73のいずれか一項に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目76)
各LPが、構造が下記の式、
において示すようなD/Lリシンに対応する、項目74に記載の薬物-リンカー化合物。(項目77)
Aが存在するとき、Aは、1~10個のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ポリアミン、またはこれらの組合せである、項目70から76のいずれか一項に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目78)
ADが存在するとき、ADは、1~10個のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ポリアミン、またはこれらの組合せである、項目70から77のいずれか一項に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目79)
Z’が、アミン保護基で任意選択で保護された、
の構造を有し、式中、波線は、前記薬物-リンカー構造の残部への共有結合による結合を示す、項目69から78のいずれか一項に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目80)
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、項目69に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目81)
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、項目69に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目82)
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する、項目69に記載の薬物-リンカー化合
物。
(項目83)
または薬学的に許容されるその塩の構造を有し、式中、R21は、PEGキャッピング単位であり、nは、6~72、8~72、または8~24の範囲の整数である、項目69に
記載の薬物-リンカー化合物。
(項目84)
または薬学的に許容されるその塩の構造を有し、式中、R21は、PEGキャッピング単位であり、nは、6~72、または8~72、または8~24である、項目69に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目85)
nが、8、12、または24である、項目83または84に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目86)
R21が、メチル、エチルまたはプロピルである、項目83または84または85に記載の薬物-リンカー化合物。
(項目87)
医薬組成物中のリガンド当たりの薬物-リンカーの平均分子数が、約8~約14の範囲である、リガンド単位にコンジュゲートした、項目69から86のいずれか一項に記載の薬物-リンカー化合物に構造が対応する、薬物-リンカー部分を有するリガンド-薬物コ
ンジュゲートの集団、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目88)
リガンド薬物コンジュゲートのそれぞれの並列配向されたPEG単位が、少なくとも8個から24個以下のPEGサブ単位を有する、項目64から68、および87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目89)
リガンド薬物コンジュゲートのそれぞれの並列配向されたPEG単位が、少なくとも12個から24個以下のPEGサブ単位を有する、項目64から68および87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目90)
平均薬物-リンカー負荷量についての値がまた、前記組成物中の優勢であるリガンド-薬物コンジュゲートの前記薬物-リンカー負荷量を表す、項目64から69および87から89のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目91)
前記PEG単位は別として、前記リガンド-薬物コンジュゲート中に存在する他のPEGサブ単位が存在しない、項目1から63のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
(項目92)
式VII、VIIIまたはIX、
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
-X-Dは、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位であり、
A’は、2~4個のX-D単位、好ましくは2個のX-D単位への共有結合による結合を形成することができる分岐単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
AD’は、-X-D単位へと共有結合による結合を形成することができる薬物結合単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
LP’は、-X-Dへの共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
下付き文字tは、整数であり、0~8、好ましくは0、1、2、または3であり、
下付き文字mは、整数であり、1~4、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、整数であり、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2~4である、リンカー化合物。
(項目93)
LP’が、下記の式において示すような保護されたシステインまたはペニシラミンであり、
式中、波線は、前記化合物内の共有結合による結合を示し、RPRは、チオール保護基である、項目92に記載のリンカー化合物。
(項目94)
式VIIIを有し、tが、1であり、AD’が、
であり、式中、RPRは、チオール保護基であり、波線は、前記化合物内の共有結合による結合を示す、項目92に記載のリンカー化合物。
(項目95)
式、
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、RPRは、チオール保護基で
ある、項目92に記載のリンカー化合物。
(項目96)
式、
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、RPRは、チオール保護基である、項目92に記載のリンカー化合物。
(項目97)
下記のような式X、XI、XII、
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Lは、リガンド単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z-は、ストレッチャー単位であり、
-X-Dは、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
LP’は、-X-Dへの共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
A’は、2~4個のX-D単位、好ましくは2個のX-D単位への共有結合による結合を形成することができる分岐単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
AD’は、X-D単位への共有結合による結合を形成することができる薬物結合単位であり、
下付き文字pは、整数であり、1~14、好ましくは約2~約12(好ましくは約6~約14、約6~約12、約8~約14または約8~約12)であり、
下付き文字tは、整数であり、0~8、好ましくは0、1、2、または3であり、
下付き文字mは、整数であり、1~4、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、整数であり、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2~4である、リガンド-リンカー化合物。
(項目98)
前記リンカー-リガンドリンカー化合物が、式XIa、XIb、XIc、XId、XIIaまたはXIIbの構造、
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、項目97に記載のリガンド-リンカー化合物。
(項目99)
前記PEG単位を欠いている、または前記PEG単位を含有するが、前記抗体および薬
物に対して直列配向で配置されているリガンド-薬物コンジュゲートを含む医薬組成物と比較して、改善された薬物動態特性を示す、項目64から68および87から90のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目100)
対応するコンジュゲートしていないリガンドを含む医薬組成物と比較して、同じまたは実質的に同じ薬物動態特性を示す、項目64から68および87から90のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目101)
がんを処置する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の項目1から63のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート、または項目64から68、87から90、もしくは99から100のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記リガンド-薬物コンジュゲートの前記リガンド単位は、がん細胞によって発現される標的抗原に特異的に結合する、方法。
(項目102)
前記リガンドが、CD19、CD20、CD30(好ましくはキメラもしくはヒト化AC10抗体)、CD33、CD70、アルファ-v-ベータ-6、またはLiv-1抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体である、項目1から63のいずれか一項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
本発明は、とりわけ、リガンド-薬物コンジュゲート(LDC)、これらを調製および使用する方法、ならびにその中間体を提供する。リガンド-薬物コンジュゲートは、循環中は安定的であるが、その薬物カーゴが標的とした細胞の近傍でまたはその細胞内で放出されると、標的とした細胞に対して細胞死をもたらし、または標的とした細胞の増殖を阻害することができる。
の構造によって表され、式中、Dは薬物単位であり、PEGは、薬物-リンカーの疎水性をマスクするポリエチレングリコール単位であり、Lpは、PEG単位がX-Dに対して並列配向であることを可能とする並列コネクター単位であり、mが1超であるとき、Aは任意選択でサブ単位からなる分岐単位であり、またはmが1であるとき、Aは存在せず、XはLDCからの各Dの放出を実現する放出可能なアセンブリー単位であり、Zは任意選択のスペーサー単位であり、これを通して、Lpは標的化リガンドであるLに結合している。
の構造によって表され、式中、ADは、PEG単位に対して並列配向であるtによって示
されるX-D部分のさらなる結合を可能とする薬物結合単位であり、L、Lp、Z、A、X、D、m、pおよびsは、式Iについて定義された通りである。
全般
本発明は、リガンド-薬物コンジュゲートのポリエチレングリコール構成要素(PEG単位)の配向が、コンジュゲートのこのように得られた薬物動態に対して深い影響を有することができるという驚くべき発見に部分的に基づいている。具体的には、リガンド-薬物コンジュゲートの薬物単位に対するPEG単位の並列配置は、PEG単位を有さないコンジュゲート、または薬物単位と直列配向で配置されているPEG単位を有するコンジュゲートと比較して、コンジュゲートの薬物動態を改善できることを本発明者らは発見した。PEG単位上に存在する繰り返しポリエチレングリコールサブ単位の数は、コンジュゲートのこのように得られた薬物動態に影響を与えることを本発明者らはさらに発見した。並列配置にあり、かつ薬物の疎水性をマスクするのに適当なサイズのPEG単位を有するコンジュゲート、および場合によって、リンカーの構成要素を設計することによって、より低く負荷されたコンジュゲートの他の特徴、例えば、好ましいPK特性を維持する一方で、より高い薬物負荷量を可能とするリガンド-薬物コンジュゲートの型を調製することができる。リガンド-薬物コンジュゲートを、これらが「遊離」薬物を放出するような様式で、さらに設計する。
定義
ている1個の端部および1個の遊離端部を有するような様式で、並列コネクター単位(Lp)へと結合している構成を指す。典型的には、Lpは、1個または複数のリンカー単位構成要素を通して薬物単位を接続し、そのうち1つ(または1つのみ)は、放出可能なアセンブリー単位、およびPEG単位であり、薬物およびPEG単位は、薬物単位の疎水性がPEG単位によってマスクされるように、並列配向にある。一部の態様では、ADに接続された薬物単位は、そのLpにおけるPEG単位と並列配向であるように、さらなる分岐は、Lpへと接続されている1個または複数の薬物結合単位(AD)によって提供される。所与のリンカー-薬物部分についての疎水性をマスクすることが必要とされるこれらのPEG単位のみは、その薬物単位に対して並列配向である必要があり、これはLpへと接続している薬物およびポリエチレン(polyethyelene)グリコール単位の全てが、互いに対して並列配向にあることを必ずしも必要としない。
のリガンド単位および薬物単位に対して直列配向にあるPEG単位を有するLDCは、(典型的には、リンカー単位の構成要素を介して間接的に)1個の末端におけるリガンドに、および(典型的には、リンカー単位の他の構成要素を介して間接的に)別の末端における薬物単位に繋がれているPEG単位を含むLDCを指す。PEG単位の直列配置は、リガンド単位および薬物単位の間の原子の数を増加させる。PEG単位の原子の少なくともいくつかは、薬物単位およびリガンド単位の間に挿入されているためである。例えば、PEG単位を特徴付ける1個または複数の(OCH2CH2)サブ単位は、薬物単位およびリガンド単位の間に挿入されている。リガンド単位および薬物単位に対して直列配向にあるPEG単位を有するリガンド-薬物コンジュゲートの例示的なグラフ図は、下記の通りである。
リガンド―Z1―(OCH2CH2)n―Z2―薬物
式中、Z1およびZ2は、リンカー単位の任意選択のストレッチャー構成要素である。
Yorkを参照されたい)。抗体は、任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、およびIgA)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)またはサブクラスのものでよい。抗体は、任意の適切な種に由来することができる。一部の態様では、抗体は、ヒトまたはマウス起源のものである。抗体は、例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体でよい。
の他の抗原とではなく、その対応する標的抗原と高度に選択的な様式で結合することを意味する。典型的には、抗体または抗体誘導体は、少なくとも約1×10-7M、好ましくは10-8Mから10-9M、10-10M、10-11M、または10-12Mの親和性で結合し、所定の抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原(例えば、BSA、カゼイン)に結合するその親和性の少なくとも2倍大きい親和性で所定の抗原に結合する。
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩))が含まれる。薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンの含有を伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に複数個の電荷を帯びた原子を有し得る。複数の電荷を帯びた原子が薬学的に許容される塩の部分である場合は、複数の対イオンを有することができる。このように、薬学的に許容される塩は、1個もしくは複数の電荷を帯びた原子および/または1個もしくは複数の対イオンを有することができる。
記の構造において示すようにオルト、メタ、またはパラ配向でよい。
選択した実施形態では、例えば、並列コネクター単位、分岐単位または薬物結合単位がアリーレンを含むとき、このアリーレンは、アリール基の水素原子の1個または2個が結合で置き換えられている、上記で定義したアリール基である(すなわち、アリーレンは、二価または三価でよい)。
。
リガンド-薬物コンジュゲート化合物および関連する中間体
に十分な、標的細胞における薬物の効率的な放出を可能とする。典型的には、放出可能なアセンブリー単位は、コンジュゲートが一旦標的細胞中に内部移行されると遊離薬物を効率的に放出するよう、設計されるが、それはまた、標的細胞の近傍において遊離薬物を放出するようにも設計し得る。切断のための適切な認識部位は、LDCの薬物単位(複数可)の効率的な放出を可能にする部位である。典型的には、認識部位は、ペプチド切断部位(例えば、ペプチドをベースとする放出可能なアセンブリー単位中)、糖切断部位(例えば、糖をベースとする放出可能なアセンブリー単位中)、またはジスルフィド切断部位(例えば、ジスルフィドをベースとする放出可能なアセンブリー単位中)である。ペプチド切断部位の例は、細胞内プロテアーゼによって認識される部位、例えば、リソソーム中に存在する部位を含む。糖切断部位の例は、グルクロニダーゼ、例えば、ベータ-グルクロニダーゼを含めた、グリコシダーゼによって認識される部位を含む。
Computing groupからのプログラムMOE(商標)を使用して計算することができる(Wildman, S.A.、Crippen, G.M.;Prediction of Physiochemical Parameters by Atomic Contributions;J. Chem. Inf. Comput.
Sci.、39巻、5号(1999年)868~873頁を使用して計算したSlogP値)。参照薬物単位または放出可能なアセンブリー単位と匹敵する疎水性を有する薬物単位または放出可能なアセンブリー単位に言及するとき、SlogP値は、参照薬物単位または放出可能なアセンブリー単位のSlogP値の20%以内、好ましくは10%以内である。
システイン残基に由来するチオール残基を介してでよい。
実施形態
リガンド-薬物コンジュゲート化合物
または薬学的に許容されるその塩によって表され、式中、
Lは、リガンド単位であり、
Dは、薬物単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Zは、ストレッチャー単位であり、
Xは、放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
下付き文字pは、1~14、好ましくは2~12(好ましくは6~14、6~12、8~14または8~約12)の範囲の整数であり、
下付き文字mは、1~4の範囲の整数、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2、3または4である。
~約14、約6~約12、約8~約14または約8~約12)の範囲でよい。他の変数(例えば、L、Z、A、LP、PEG、X、D、s、およびm)は同じままである。
1)mは1であり、sは0であるもの、
2)mは2~4であり、sは1であるもの、
3)mは2であり、sは1であるもの、
4)mは1であり、sは0であり、LDC化合物について、pは、6~14、8~14、または8~12の範囲の整数であり、あるいはLDC組成物について、pは、6~約14、約8~約14、または約8~約12の範囲の数であるもの、
5)mは2~4であり、sは1であり、LDC化合物について、pは、6~14、8~14、または8~12の範囲の整数であり、あるいはLDC組成物について、pは、6~約14、約8~約14、または約8~約12の範囲の数であるもの、
6)mは2であり、sは1であり、LDC化合物について、pは、6~14、8~14、または8~12の範囲の整数であり、あるいはLDC組成物について、pは、6~約14、約8~約14、または約8~約12の範囲の数であるもの、
7)mは2であり、sは1であり、pは8であるもの、
8)mは1であり、sは0であり、pは8であるもの、
9)リガンド単位に結合した1~32個または約2~32個(好ましくは約6~約32個または約8~約32個)の薬物単位が存在する、このパラグラフの1~8に記載する実施形態のいずれか1つ、
10)LPが、天然または非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミンである、このパラグラフの1~9に記載する実施形態のいずれか1つ
を含む。
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Lは、リガンド単位であり、
Dは、薬物単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Zは、ストレッチャー単位であり、
Xは、放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
Aは、存在する分岐単位であり、
リガンド-薬物コンジュゲート化合物について、下付き文字pは、1~14の範囲、好ましくは2~12(好ましくは6~14、6~12、8~14または8~12)の範囲の整数であり、あるいはリガンド-薬物コンジュゲート組成物について、pは、1~約14の範囲、好ましくは約2~約12(好ましくは約6~約14、約6~約12、約8~約14または約8~約12)の範囲の数である。
または薬学的に許容されるその塩によって表され、式中、
Dは、薬物単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
Xは、放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
下付き文字mは、1~4の範囲の整数であり、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2~4である、例示的な薬物-リンカー化合物を提供する。
1)mは1であり、sは0であるもの、
2)mは、2、3または4であり、sは1であるもの、
3)mは2であり、sは1であるもの、
4)LPが、天然または非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミンである、このパラグラフの1~3に記載する実施形態のいずれか1つ
を含む。
または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
Dは、薬物単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
Xは、放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
Aは、存在する分岐単位である。
中間体リンカー化合物
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であるものとして提供され、式中、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
LP’は、薬物-放出単位への共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
下付き文字mは、1~4の範囲の整数であり、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2、3または4である。
または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
-X-Dは、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位であり、
Aは、分岐単位であり、
LP’は、-X-Dへの共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位である。
または薬学的に許容されるその塩によって表され、式中、
Lは、リガンド単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Zは、ストレッチャー単位であり、
LP’は、-X-Dへの共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
下付き文字pは、1~14、好ましくは2~12(好ましくは6~14、6~12、8~14または8~12)の範囲の整数であり、
下付き文字mは、1~4の範囲の整数、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2、3または4である。
または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
Lは、リガンド単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z-は、ストレッチャー単位であり、
-X-Dは、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位であり、
LP’は、-X-Dへの共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
Aは、分岐単位であり、
中間体リガンド-リンカー化合物について、下付き文字pは、1~14、好ましくは2~12(好ましくは6~14、6~12、8~14または8~12)の範囲の整数であり、あるいは中間体リガンド-リンカー組成物について、下付き文字pは、1~約14、好ましくは約2~約12(好ましくは約6~約14、約6~約12、約8~約14または約8~約12)の範囲の数である。
さらなる実施形態
または薬学的に許容されるその塩によって表され、式中、
Lは、リガンド単位であり、
Dは、薬物単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Zは、ストレッチャー単位であり、
Xは、放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
ADは、薬物結合単位であり、
下付き文字pは、1~14、好ましくは2~12(好ましくは6~14、6~12、8~14または8~12)の範囲の整数であり、
下付き文字tは、0~8の範囲の整数であり、好ましくは0、1、2または3であり、
下付き文字mは、1~4の範囲の整数であり、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2、3または4である。
1)mは1であり、sは0であるもの、
2)mは、2、3または4であり、sは1であるもの、
3)mは2であり、sは1であるもの、
4)mは1であり、sは0であり、リガンド-薬物コンジュゲート化合物について、pは、2~12、4~12、8~14、または8~12の範囲の整数であり、あるいはリガンド-薬物コンジュゲート組成物について、pは、約2~約12、約4~約12、約8~約14、または約8~約12の範囲の数であるもの、
5)mは、2、3または4であり、sは1であり、リガンド-薬物コンジュゲート化合物について、pは、約2~約12、約4~約12、約8~約14、または約8~約12の範囲の整数であり、あるいはリガンド-薬物コンジュゲート組成物について、pは、約2~約12、約4~約12、約8~約14、または約8~約12の範囲の数であるもの、
6)mは2であり、sは1であり、リガンド-薬物コンジュゲート化合物について、pは、2~12、4~12、6~14、6~12、8~14、または約8~約12の範囲の整数であり、あるいはリガンド-薬物コンジュゲート組成物について、pは、約2~約12、約4~約12、約6~約14、約6~約12、約8~約14、または約8~約12の範囲の数であるもの、
7)mは2であり、sは1であり、pは8であるもの、
8)mは1であり、sは0であり、pは8であるもの、
9)tが0である、このパラグラフの1~8に記載する実施形態のいずれか1つ、
10)tが1~8である、このパラグラフの1~8に記載する実施形態のいずれか1つ、11)tが1である、このパラグラフの1~8に記載する実施形態のいずれか1つ、
12)tが2である、このパラグラフの1~8に記載する実施形態のいずれか1つ、
13)tが3である、このパラグラフの1~8に記載する実施形態のいずれか1つ、
14)tが4である、このパラグラフの1~8に記載する実施形態のいずれか1つ、
15)tが5である、このパラグラフの1~8に記載する実施形態のいずれか1つ、
16)tが6である、このパラグラフの1~8に記載する実施形態のいずれか1つ、
17)tが7である、このパラグラフの1~8に記載する実施形態のいずれか1つ、
18)tが8である、このパラグラフの1~8に記載する実施形態のいずれか1つ、
19)リガンド単位に結合した1~32個、または約2~32個の薬物単位が存在する、このパラグラフの1~18に記載する実施形態のいずれか1つ、
20)リガンド単位に結合した6~32個または約8~32個の薬物単位が存在する、このパラグラフの1~18に記載する実施形態のいずれか1つ、
21)LPが、天然または非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミンである、このパラグラフの1~20に記載する実施形態のいずれか1つ
を含む。
または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
Lは、リガンド単位であり、
Dは、薬物単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Zは、ストレッチャー単位であり、
Xは、放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
ADは、薬物結合単位であり、
リガンド-薬物コンジュゲート化合物について、下付き文字pは、1~14、好ましくは2~12(好ましくは6~14、6~12、8~14、または8~12)の範囲の整数であり、またはリガンド-薬物コンジュゲート組成物について、下付き文字pは、1~約14、好ましくは約2~約12(好ましくは約6~約14、約6~約12、約8~約14、または約8~約12)の範囲の数であり、
下付き文字tは、0~8の範囲の整数であり、好ましくは0、1、2または3である。
1)tは0であるもの、
2)tは1~8であるもの、
3)tは1であるもの、
4)tは2であるもの、
5)tは3であるもの、
6)tは4であるもの、
7)tは5であるもの、
8)tは7であるもの、
9)tは8であるもの、
10)リガンド単位に結合した1~32個、約2~32個、6~32個または約8~32個の薬物単位が存在する、このパラグラフの1~10に記載した実施形態のいずれか、
11)LPが、天然または非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミンである、このパラグラフの1~11に記載した実施形態のいずれか
を含む。
薬物-リンカー化合物
を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、PEG単位当たり少なくとも1個の薬物を有する例示的な薬物-リンカー化合物が提供され、式中、
Dは、薬物単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
Xは、放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
Aは、任意選択の分岐であり、
ADは、薬物結合単位であり、
下付き文字tは、0~8の範囲の整数であり、好ましくは0、1、2または3であり、
下付き文字mは、1~4の範囲の整数であり、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2、3または4である。
1)mは1であり、sは0であるもの、
2)mは2~4であり、sは1であるもの、
3)mは2であり、sは1であるもの、
4)tが0である、このパラグラフの1~3に記載する実施形態のいずれか、
5)tが1である、このパラグラフの1~3に記載する実施形態のいずれか、
6)tが2である、このパラグラフの1~3に記載する実施形態のいずれか、および
7)LPが、天然または非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミンである、このパラグラフの1~6に記載する実施形態のいずれか
を含む。
または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
Dは、薬物単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
Xは、放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
Aは、任意選択の分岐であり、
ADは、薬物結合単位であり、
下付き文字tは、0~8の範囲の整数であり、好ましくは0、1、2または3である。
中間体リンカー化合物
有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
A’は、2~4個のX-D単位、好ましくは2個のX-D単位への共有結合による結合を形成することができる分岐単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
AD’は、-X-D単位への共有結合による結合を形成することができる薬物結合単位で
あり、
LPは、並列コネクター単位であり、
LP’は、-X-Dへの共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
下付き文字tは、0~8の範囲の整数であり、好ましくは0、1、2または3であり、
下付き文字mは、1~4の範囲の整数であり、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは、2、3または4であり、
-X-Dは、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位である。
または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
Aは、分岐単位であり、
AD’は、-X-D単位への共有結合による結合を形成することができる薬物結合単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
LP’は、-X-Dへの共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
下付き文字tは、0~8の範囲の整数であり、好ましくは0、1、2または3であり、
-X-Dは、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位である。
IIIc、VIIId、IXa、およびIXb、ストレッチャー単位は、リガンド単位(例えば、抗体)へとコンジュゲートして、中間体リガンド-リンカー化合物を形成することができ、これは各リガンド単位に結合した1~14個のリンカーを提供する。例示的な実施形態を下記に示し、ここでpは、1~14であり、他の可変基の全ては、中間体リンカー化合物について本明細書に記載の通りである。例示的なリガンド-リンカー化合物、およびこれらの化合物を含む組成物(すなわち、リガンド-リンカー組成物)は、下記の通り、式X、XI、XII、
によって表される構造を有するかまたは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Lは、リガンド単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z-は、ストレッチャー単位であり、
-X-Dは、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
LP’は、-X-Dへの共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
A’は、2~4個のX-D単位、好ましくは2個のX-D単位への共有結合による結合を形成することができる分岐単位であり、
Aは、任意選択の分岐単位であり、
AD’は、X-D単位への共有結合による結合を形成することができる薬物結合単位であり、
リガンド-リンカー化合物について、下付き文字pは、1~14、好ましくは2~12(好ましくは6~約14、約6~約12、約8~約14または約8~約12)の範囲の整数であり、あるいは
リガンド-リンカー組成物について、下付き文字pは、1~約14、好ましくは約2~約
12(好ましくは約6~約14、約6~約12、約8~約14または約8~約12)の範囲の数であり、
下付き文字tは、0~8であり、好ましくは0、1、2または3であり、
下付き文字mは、1~4の範囲の整数であり、好ましくは1または2であり、
下付き文字sは、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2、3または4である。
または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
Lは、リガンド単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、
Z-は、ストレッチャー単位であり、
LPは、並列コネクター単位であり、
LP’は、-X-Dへの共有結合による結合を形成することができる並列コネクター単位であり、
Aは、分岐単位であり、
AD’は、X-D単位への共有結合による結合を形成することができる薬物結合単位であり、
リガンド-リンカー化合物について、下付き文字pは、1~14、好ましくは2~12(好ましくは6~14、6~12、8~14、または8~12)の範囲の整数であり、ある
いは
リガンド-リンカー組成物について、下付き文字pは、1~約14、好ましくは約2~約12(好ましくは約6~約14、約6~約12、約8~約14または約8~約12)の範囲の数であり、
下付き文字tは、0~8であり、
-X-Dは、薬物単位へと結合した放出可能なアセンブリー単位である。
構成要素群
、ここでは例えば、そのアミノ基は、並列コネクター単位の別の残基またはコンジュゲートの別の構成要素へと、その他の残基/構成要素のカルボニル含有官能基を通して結合しており、一方で、そのヒドロキシル基は、エーテルとして結合しているか、あるいは並列コネクター単位のさらに別の残基またはコンジュゲートの別の構成要素のカルボニル含有官能基を通して結合している。並列コネクター単位がアミノアルデヒドからなる実施形態では、アミノアルデヒドは、残基として存在し、ここで例えば、そのアミノ基は、並列コネクター単位の別の残基またはコンジュゲートの別の構成要素へと、この他の残基/構成要素のカルボニル含有官能基を通して結合しており、一方で、そのアルデヒド官能基は、イミノ(immino)官能基に変換されているか、または並列コネクター単位のさらに別の残基またはコンジュゲートの別の構成要素のアミノ基に結合したとき、それに続く還元によって窒素-炭素結合を提供する。アミノアルコールまたはアミノアルデヒドは、アルデヒドまたはヒドロキシル官能基へのそのカルボン酸官能基の還元によって天然または非天然のアミノ酸に由来し得る。
リールアルキル)で置換されて、必要な3個の結合点を有する非天然アミノ(amnio)酸を提供し得る。このような非天然アミノ酸は、アミノ酸および導入された官能基の残基形態について上記のような並列コネクター単位中に組み込まれる。
意選択の置換基は、(=O)、-X、-R、-OR、-SR、および-NR2である。
によって表すことができ、式中、
AA1は、アミノ酸、任意選択で置換されているC1~20ヘテロアルキレン(好ましくは任意選択で置換されているC1~12ヘテロアルキレン)、任意選択で置換されているC3~8ヘテロシクロ、任意選択で置換されているC6~14アリーレン、または任意選択で置換されているC3~C8カルボシクロから独立に選択されるLPのサブ単位であり、下付き文字uは、0~4から独立に選択され、波線は、リガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の共有結合による結合部位を示す。任意選択で置換されているヘテロアルキレン(heteoralkylene)、複素環、アリーレンまたはカルボシクロは、サブ単位の間、およびリガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の結合のための官能基を有する。
を含み、式中、R110は、
であり、R111は、水素、p-ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、
から独立に選択され、式中、アスタリスクは、xと標識されている炭素への結合を示し、R100は、水素または-C1~C3アルキル(好ましくは水素またはCH3)から独立に選択され、
R13は、-C1~C6アルキレン-、-C3~C8カルボシクロ-、-アリーレン-、-C1~C10ヘテロアルキレン-、-C3~C8ヘテロシクロ-、-C1~C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1~C10アルキレン-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8カルボシクロ)-、-(C3~C8カルボシクロ)-C1~C10アルキレン-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8ヘテロシクロ)-、および-(C3~C8ヘテロシクロ)-C1~C10アルキレン-(好ましくは-CH2-CH2-)からなる群から独立に選択され、
Yは、
であり、
Y’は、-C(=O)-、-O-、-S-、-NH-、または-N(CH3)-であり、下付き文字p、q、およびdは、0~5から独立に選択される整数であり、波線は、化合物内の共有結合による結合、水素、OHまたはC1~3非置換アルキル基を示し、ただし、波線の少なくとも1つは、化合物内の共有結合による結合を示す。一部の態様では、波線の全ては、化合物内の共有結合による結合を示す(例えば、LPが、いずれのサブ単位も含まないとき)。
を有し、式中、波線は、リガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の結合部位(例えば、-X(直接的、またはAもしくはADを介して間接的に)への、およびZ(直接的、またはAもしくはADを介して間接的に)へのPEG)を示し、R110は、
であり、式中、アスタリスクは、xと標識されている炭素への結合を示し、波線は、3個の結合部位の1つを示し、
R100は、水素または-C1~C3アルキル、好ましくは水素またはCH3から独立に選択され、
Yは、NまたはCHから独立に選択され、
Y’は、NH、O、またはSから独立に選択され、
下付き文字cは、1~10から独立に選択される整数、好ましくは1、2、または3である。
式中、下付き文字nは、1~4の範囲の整数であり、
Xpは、-O-、-NR-、-S-、-S(=O)-、-C(=O)-、または-C2~C8ヘテロシクロ-からなる群から選択され、
R1およびR2は、-H、-C1~3アルキル、-フェニル、または-C2~C5複素環(好ましくはHまたはC1~3アルキル)からなる群から独立に選択され、波線は、化合物内の共有結合による結合を示す。
一部の実施形態では、XPは、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖によって提供される。
ミン、B-アラニン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ-カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、およびその誘導体のL-またはD-異性体からなる群から独立に選択することができる。
から独立に選択することができる。ヒスチジンおよびその誘導体の例の例示には、これらに限定されないが、ヒスチジン(His)、N-アルキル-ヒスチジン、H-His(Boc)-OH、H-His(Bzl)-OH、H-His(1-Me)-OH、H-His(1-Tos)-OH、H-2,5-ジヨード-His-OH、およびH-His(3-Me)-OHが含まれる。
)、α-アミノグリシン(保護されているか、または保護されていない)、β-シクロプロピル-グリシン、α-アリルグリシン、およびネオペンチルグリシンが含まれる。
oc)-OH、H-Orn(Z)-OH、H-α-ジフルオロ-Me-Orn-OH(エフロルニチン(Eflornitine))、およびH-Orn(Alloc)-OHが含まれる。
H-Dab(Alloc)-OH、H-Dab(Boc)-OH、H-Dab(Z)-OH、α,β-ジアミノプロピオン酸およびその側鎖保護されたバージョンが含まれる。
式中、
下付き文字nは、1~4であり、
Xp’’は、-O-、-NR-、-S-、-C(=O)-、および-S(=O)-からなる群から選択され、
R1およびR2は、H、C1~3アルキル、フェニル、またはC2~C5複素環からなる群から独立に選択され、
R6は、保護基、H、-C1~3アルキル、または-OHであり、
波線は、中間体リンカー化合物またはリガンド-リンカー化合物の残部内の共有結合による結合を示す。
式中、波線は、リンカー中間化合物の残部内のLp’の共有結合による結合を示す。
リガンド単位:
80Kdの分子量を有するリガンドである。
は有用であり、リガンド単位の性質によって決まる。反応性基は、ストレッチャー単位(Lへの結合の前)上に存在するマレイミドでよく、ストレッチャー単位へのLの共有結合による結合は、リガンド単位のスルフヒドリル基によって達成され、チオ-置換スクシンイミドが形成される。スルフヒドリル基は、リガンドの天然状態のリガンド、例えば、天然に存在する残基上に存在することができ、またはリガンド中に化学修飾によって導入することができる。
ノクローナル抗体は、多数の当技術分野で公知の技術のいずれかによって作製し得る(例えば、Tengら、1983年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA.、80巻:7308~7312頁;Kozborら、1983年、Immunology Today、4巻:72~79頁;およびOlssonら、1982年、Meth. Enzymol.、92巻:3~16頁)。
Eら、1980年、J. Immunology、125巻(3号):961~969頁を参照されたい)。
39巻:1534頁;およびBeidlerら、1988年、J. Immunol.、141巻:4053~4060頁に記載されている方法を使用して産生することができる。
薬物単位:
する。また他の実施形態では、薬物単位Dは、放出可能なアセンブリー単位Xと結合を形成することができるヒドロキシル基またはケトンまたはアルコールを有する。
これらの芳香族A環およびピロロC環の両方の、置換基の数、タイプおよび位置、ならびにC環の飽和度が異なることができる。B環において、DNAのアルキル化に関与する求電子性中心であるN10-C11位においてイミン(N=C)、カルビノールアミン(NH-CH(OH))、またはカルビノールアミンメチルエーテル(NH-CH(OMe))のいずれかが存在する。公知の天然物の全ては、キラルC11a位において(S)-配向を有し、これはこの天然物にC環からA環に向かって見たときの右回りのねじれを提供する。これはこの天然物にB型DNAの副溝とのイソヘリシティーのための適当な三次元形状を与え、これによって結合部位にぴったりと合う。副溝において付加体を形成するPBDの能力によって、PBDはDNAプロセシングを妨げ、したがって抗腫瘍剤としてのこれらの使用を妨げることができる。これらの分子の生物活性は、例えば、柔軟なアルキレンリンカーを介して、2個のPBD単位のC8/C’-ヒドロキシル官能基を通してこれらの2個のPBD単位を一緒に接合することによって増強することができる。PBD二量体は、配列選択的DNA損傷、例えば、これらの生物活性に主に関与していると考えられる回文構造の5’-Pu-GATC-Py-3’鎖間架橋を形成すると考えられる。
い疎水性を有する、アウリスタチンまたは非アウリスタチン薬物でよい。一部の態様では、薬物は、モノメチルアウリスタチンEと匹敵するか、またはこれより大きい疎水性を有する、MMAEまたはアウリスタチンである。アウリスタチン薬物は、例えば、そのN末端またはC末端を介して放出可能なアセンブリー単位へと共有結合で結合することができる。MMAEは、2.59のSlogP値を有する。一部の態様では、本発明において使用される薬物は、1.5もしくはそれ超、2.0もしくはそれ超、または2.5もしくはそれ超のSlogP値を有する。一部の態様では、本発明において使用される薬物は、(a)約1.5、約2、もしくは2.5から約7、(b)約1.5、約2、もしくは2.5から約6、(c)約1.5、約2、もしくは約2.5から約5、(d)約1.5、約2、もしくは2.5から約4、または(e)約1.5、約2、もしくは約2.5から約3のSlogP値を有する。
式中、それぞれの場所において独立に、
R2は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、
R3は、H、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環、アリール、C1~C8アルキル-アリール、C1~C8アルキル-(C3~C8炭素環)、C3~C8複素環およびC1~C8アルキル-(C3~C8複素環)からなる群から選択され、
R4は、H、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環、アリール、C1~C8アルキル-アリール、C1~C8アルキル-(C3~C8炭素環)、C3~C8複素環およびC1~C8アルキル-(C3~C8複素環)からなる群から選択され、
R5は、Hおよびメチルからなる群から選択され、
あるいはR4およびR5は、一緒に炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-を有し、RaおよびRbは、H、C1~C8アルキルおよびC3~C8炭素環からなる群から独立に選択され、nは、2、3、4、5および6からなる群から選択され、
R6は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、
R7は、H、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環、アリール、C1~C8アルキル-アリール、C1~C8アルキル-(C3~C8炭素環)、C3~C8複素環およびC1~C8アルキル-(C3~C8複素環)からなる群から選択され、
各R8は、H、OH、C1~C8アルキル、C3~C8炭素環およびO-(C1~C8アルキル)からなる群から独立に選択され、
R9は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、
R18は、-C(R8)2-C(R8)2-アリール、-C(R8)2-C(R8)2-(C3~C8複素環)、および-C(R8)2-C(R8)2-(C3~C8炭素環)からなる群から選択される。
ポリエチレングリコール単位(PEG)
Bioechnol、11巻:141~142頁(PEG-ニトロフェニルカーボネート(「PEG-NPC」)またはPEG-トリクロロフェニルカーボネートによるペプチドのN-末端α-炭素のPEG化);ならびにVeronese、(2001年)Biomaterials、22巻:405~417頁(ペプチドおよびタンパク質PEG化についての総論)を参照されたい]。
Chem.、2巻:154頁;およびGaertnerら、(1994年)J. Biol. Chem.、269巻:7224頁を参照されたい]。
G-NHS、NHS-PEG-VS、NHS-PEG-MAL)、PEGアクリレート(ACRL-PEG-NHS)、PEG-リン脂質(例えば、mPEG-DSPE)、当業者によって選択された化学物質によって活性化されたグリセリンをベースとするPEGのGLシリーズを含めたSUNBRITE(商標)シリーズのマルチアームPEG、SUNBRITE活性化PEGのいずれか(これらに限定されないが、カルボキシル-PEG、p-NP-PEG、Tresyl-PEG、アルデヒドPEG、アセタール-PEG、アミノ-PEG、チオール-PEG、マレイミド-PEG、ヒドロキシル-PEG-アミン、アミノ-PEG-COOKヒドロキシル-PEG-アルデヒド、カルボン酸無水物タイプ-PEG、官能化PEG-リン脂質を含めた)、ならびにこれらの特定の用途および利用のために当業者によって選択されるような他の同様および/または適切な反応性PEG。
を有するポリエチレングリコールサブ単位を指す。一部のこのような実施形態では、PEG単位は、約72個以下のサブ単位を含む。
少なくとも15個のサブ単位、少なくとも16個のサブ単位、少なくとも17個のサブ単位、少なくとも18個のサブ単位、少なくとも19個のサブ単位、少なくとも20個のサブ単位、少なくとも21個のサブ単位、少なくとも22個のサブ単位、少なくとも23個のサブ単位、または少なくとも24個のサブ単位を有する、1個または複数の直鎖状PEG鎖を含む。好ましい実施形態では、PEG単位は、合計少なくとも6個のサブ単位、少なくとも8個、少なくとも10個のサブ単位、または少なくとも12個のサブ単位を含む。一部のこのような実施形態では、PEG単位は、合計約72個のサブ単位以下、好ましくは合計約36個のサブ単位以下を含む。
0~72個、20~60個、20~48個、20~36個もしくは20~24個のサブ単位、21~72個、21~60個、21~48個、21~36個もしくは21~24個のサブ単位、22~72個、22~60個、22~48個、22~36個もしくは22~24個のサブ単位、23~72個、23~60個、23~48個、23~36個もしくは23~24個のサブ単位、または24~72個、24~60個、24~48個、24~36個もしくは24個のサブ単位を有する、1個または複数の直鎖状PEG鎖を含む。
式中、波線は、並列コネクター単位への結合の部位を示し、
R20は、PEG結合単位であり、
R21は、PEGキャッピング単位であり、
R22は、PEGカップリング単位であり(すなわち、複数のPEGサブ単位鎖を一緒にカップリングするため)、
nは、2~72(好ましくは4~72、より好ましくは6~72、8~72、10~72、12~72または6~24)から独立に選択され、
eは、2~5であり、
各n’は、1~72から独立に選択される。好ましい実施形態では、PEG単位中に、少なくとも6個、好ましくは少なくとも8個、少なくとも10個、または少なくとも12個のPEGサブ単位が存在する。一部の実施形態では、PEG単位中に、72個以下または36個以下のPEGサブ単位が存在する。
1~10アルキル-O-、-C(O)C1~10アルキル-CO2-、-C(O)C1~10アルキル-NH-、-C(O)C1~10アルキル-S-、-C(O)C1~10アルキル-C(O)-NH-、-C(O)C1~10アルキル-NH-C(O)-、-C1~10アルキル、-C1~10アルキル-O-、-C1~10アルキル-CO2-、-C1~10アルキル-NH-、-C1~10アルキル-S-、-C1~10アルキル-C(O)-NH-、-C1~10アルキル-NH-C(O)-、-CH2CH2SO2-C1~10アルキル-、-CH2C(O)-C1~10アルキル-、=N-(OまたはN)-C1~10アルキル-O-、=N-(OまたはN)-C1~10アルキル-NH-、=N-(OまたはN)-C1~10アルキル-CO2-、=N-(OまたはN)-C1~10アルキル-S-、
であり、
各R21は、独立に、-C1~10アルキル、-C2~10アルキル-CO2H、-C2~10アルキル-OH、-C2~10アルキル-NH2、C2~10アルキル-NH(C1~3アルキル)、またはC2~10アルキル-N(C1~3アルキル)2であり、
各R22は、独立に、-C1~10アルキル-C(O)-NH-、-C1~10アルキル-NH-C(O)-、-C2~10アルキル-NH-、-C2~10アルキル-O-、-C1~10アルキル-S-、または-C2~10アルキル-NH-である。
であり、式中、波線は、並列コネクター単位への結合の部位を示し、アスタリスクは、PEG単位内の結合の部位を示す。一部のこのような態様では、R21は、C1~10アルキル、-C2~10アルキル-CO2H、-C2~10アルキル-OH、または-C2~10アルキル-NH2である。
式中、波線は、並列コネクター単位への結合の部位を示し、各nは、4~72、6~72、8~72、10~72、12~72、6~24、または8~24から独立に選択される。一部の態様では、nは、約8、約12、または約24である。
ストレッチャー単位:
。ストレッチャー単位の求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体への共有結合を形成することができる。ストレッチャー単位上の有用な求核基には、これらに限定されないが、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジドが含まれる。
式中、波線は、リガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体の残部への結合を示し、
任意選択の分岐単位(A)
において、複数の
部分の結合を可能とする。分岐単位は、リンカー内の分岐を可能とする方法で設計されることを当業者は認識する。分岐単位として作用するために、分岐単位は、リガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の結合のための、少なくとも第1、第2および第3の結合部位を有する。言い換えると、分岐単位は、少なくとも三官能性でなくてはならない。mが3または4である実施形態では、分岐単位は、リガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の共有結合による結合のための4個または5個の部位を有する。一部の態様では、分岐単位は、単一の単位であり、または2個もしくはそれ超のサブ単位(例えば、2~10個、好ましくは2~5個、例えば、2個、3個、4個、もしくは5個)を有して、必要な数の結合部位を提供し、分岐単位またはそのサブ単位は、独立に選択した天然もしくは非天然のアミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミンまたはこれらの組合せである。必要な数の結合を有するために必要に応じて、アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはポリアミンの少なくとも1つは、LP単位、および/またはZ単位、および/またはAD単位および/またはX-D部分のための結合部位を提供する官能化側鎖を有する。一部の態様では、1個または複数のアミノ酸(複数可)、アミノアルコール(複数可)、またはアミノアルデヒド(複数可)は非天然であり、結合部位のための1個または複数の官能化側鎖を有するように修飾される。例示的な官能化されたアミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒドは、例えば、アジドまたはアルキン官能化されたアミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒド(例えば、クリックケミストリーを使用した結合のためのアジド基またはアルキン基を有するように修飾されたアミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒド)を含む。
を有し、式中、波線は、リガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の3個の結合部位の2つまたは3つを示し、R110は、
であり、式中、アスタリスクは、xと標識されている炭素への結合を示し、波線は、分岐単位の3個の結合部位の1つを示し、
各R100は、水素または-C1~C3アルキル、好ましくは水素またはCH3から独立に選択され、
Yは、NまたはCHから独立に選択され、
各Y’は、NH、O、またはSから独立に選択され、
下付き文字cは、独立に、1~10、好ましくは1~3の範囲の整数である。
式中、下付き文字nは、1~4であり、
Xbは、-O-、-NR-、-S-、-C(=O)-、および-S(=O)-からなる群から選択され、
R1およびR2は、H、C1~3アルキル、フェニル、およびC2~C5複素環(好ましくはHまたはC1~3アルキル)からなる群から独立に選択され、波線は、リガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の分岐単位の共有結合による結合を示す。
薬物結合単位(AD)
ルコール、またはアミノアルデヒドは、例えば、アジドまたはアルキン官能化されたアミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒド(例えば、クリックケミストリーを使用した結合のためのアジド基またはアルキン基を有するように修飾されたアミノ酸、アミノアルコール、またはアミノアルデヒド)を含む。
を有し、式中、波線は、リガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の3個のAD結合部位の2つまたは3つを示し、R110は、
であり、式中、アスタリスクは、xと標識されている炭素への結合を示し、波線は、3個の結合部位の1つを示し、
R100は、水素または-C1~C3アルキル、好ましくは水素またはCH3から独立に選択され、
Yは、NまたはCHから独立に選択され、
Y’は、NH、O、またはSから独立に選択され、
下付き文字cは、1~10、好ましくは1~3から独立に選択される。
式中、波線は、リガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の結合部位を示し、x、R100およびR110は、直前に従前記載された通りであり、
R111は、p-ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、
である。
一部の実施形態では、アスタリスクは、放出可能なアセンブリー単位への共有結合による結合を示す。
一部の実施形態では、アスタリスクは、放出可能なアセンブリー単位への共有結合による結合を示す。
り、各Rは、独立に、-H、-C1~C20アルキル、-C6~C20アリール、-C3~C14複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。好ましい任意選択の置換基は、(=O)、X、R、OR、SR、およびNR2である。
によって表すことができ、式中、
BB1は、アミノ酸、任意選択で置換されているC1~20ヘテロアルキレン(好ましくは任意選択で置換されているC1~12ヘテロアルキレン)、任意選択で置換されているC3~8ヘテロシクロ、任意選択で置換されているC6~14アリーレン、または任意選択で置換されているC3~C8カルボシクロから独立に選択され、
下付き文字uは、0~4から独立に選択され、波線は、リガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の共有結合による結合部位を示す。任意選択で置換されているヘテロアルキレン、複素環、アリーレンまたはカルボシクロは、BBサブ単位の間およびリガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の結合のための官能基を有する。
、アスパラギン、システイン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リシン、ロイシン、メチオニン、セリン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、プロリン、オルニチン、ペニシラミン、B-アラニン、アミノアルキン酸、アミノアルカン二酸、ヘテロシクロ-カルボン酸、シトルリン、スタチン、ジアミノアルカン酸、およびその誘導体のL-またはD-異性体からなる群から独立に選択することができる。
放出可能なアセンブリー単位(X)
く、スペーサー単位は、存在しても、または存在しなくてもよい。アスタリスクは、薬物単位への共有結合による結合の部位を示し、波線は、(場合によってLP、A、またはADへの)リガンド-薬物コンジュゲートまたはその中間体内の共有結合による結合を示す。
て使用することができることを当業者は理解する。各X、D、および各QCO、QCL、またはQSP単位は、同じかまたは異なってもよい。
切断可能な単位(QCL)
異性体でよく、ただし当然ながら、切断可能な結合が存在する。一部の実施形態では、切断可能な単位は、天然アミノ酸のみを含む。一部の実施形態では、切断可能な単位は、連続した配列における1~12個のアミノ酸を含む。
は-Val-Alaである。
式中、自壊的基Kは、場合によって、薬物単位との共有結合(直接的、またはスペーサー単位を介して間接的に)およびLP、AD、またはAとの共有結合(直接的、または共有結合による結合単位を介して間接的に)を形成する。
によって表すことができ、式中、Suは、糖部分であり、-O’-は、酸素グリコシド結合を表し、各Rは、独立に、水素、ハロゲン、-CN、または-NO2であり、波線は、LP、ADまたはAへの結合(直接的、または共有結合による結合単位を通して間接的に)を示し、アスタリスクは、薬物単位への結合(直接的、またはスペーサー単位を介して間接的に-スペーサー単位は、存在するとき、例えば、-C(=O)-でよい)を示す。
式中、自壊的基Kは、場合によって、薬物単位との共有結合(直接的、またはスペーサー単位を介して間接的に)およびLP、AD、またはAとの共有結合(直接的、または共有結合による結合単位を介して間接的に)を形成する。
によって表され、式中、Suは糖部分であり、-O’-は酸素グリコシド結合を表し、各Rは、独立に、水素またはハロゲン、-CN、-NO2または他の電子吸引基であり、QCOは、共有結合による結合単位であり、波形結合は、リンカー単位の残部(場合によって、LP、AまたはAD)への共有結合による結合を示す。
によって表すことができ、式中、波形結合は、リンカー単位の残部への共有結合による結合(場合によって、LP、AまたはAD)を示し、QCOは、共有結合による結合単位である。
U. Press、1987年を参照されたい。また米国特許第4,880,935号を参照されたい。)
スペーサー単位(QSP)
は、0~4の範囲の整数である。
式中、Qは、-C1~C8アルキル、-O-(C1~C8アルキル)、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり、mは、0~4の範囲の整数である。
式中、Qは、-C1~C8アルキル、-O-(C1~C8アルキル)、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり、mは、0~4の範囲の整数である。
て環化を受けるスペーサー、例えば、置換および非置換4-アミノ酪酸アミド(例えば、Rodriguesら、1995年、Chemistry Biology、2巻:223頁を参照されたい)、適当に置換されたビシクロ[2.2.1]およびビシクロ[2.2.2]環系(例えば、Stormら、1972年、J. Amer. Chem. Soc.、94巻:5815頁を参照されたい)ならびに2-アミノフェニルプロピオン酸アミド(例えば、Amsberryら、1990年、J. Org. Chem.、55巻:5867頁を参照されたい)を使用することができる。グリシンのα位において置換されているアミン含有薬物の脱離(例えば、Kingsburyら、1984年、J. Med. Chem.、27巻:1447頁を参照されたい)はまた、例示的なコンジュゲートにおいて有用な自壊的スペーサーの例である。
共有結合による結合単位(QCO)
を有し、式中、R111は、p-ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、
であり、各R100は、水素または-C1~C3アルキル、好ましくは水素またはCH3から独立に選択され、
cは、1~10から独立に選択される整数、好ましくは1~3である。
式中、R13は、-C1~C6アルキレン-、-C3~C8カルボシクロ-、-アリーレン-、-C1~C10ヘテロアルキレン-、-C3~C8ヘテロシクロ-、-C1~C1
0アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1~C10アルキレン-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8カルボシクロ)-、-(C3~C8カルボシクロ)-C1~C10アルキレン-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8ヘテロシクロ)-、または-(C3~C8ヘテロシクロ)-C1~C10アルキレン-である。好ましい実施形態では、R13は、-C1~C6アルキレンである。
式中、R13は、-C1~C6アルキレン-、-C3~C8カルボシクロ-、-アリーレン-、-C1~C10ヘテロアルキレン-、-C3~C8ヘテロシクロ-、-C1~C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1~C10アルキレン-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8カルボシクロ)-、-(C3~C8カルボシクロ)-C1~C10アルキレン-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8ヘテロシクロ)-、または-(C3~C8ヘテロシクロ)-C1~C10アルキレン-である。好ましい実施形態では、R13は、-C1~C6アルキレンである。
式中、R13は、-C1~C6アルキレン-、-C3~C8カルボシクロ-、-アリーレン-、-C1~C10ヘテロアルキレン-、-C3~C8ヘテロシクロ-、-C1~C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1~C10アルキレン-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8カルボシクロ)-、-(C3~C8カルボシクロ)-C1~C10アルキレン-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8ヘテロシクロ)-、または-(C3~C8ヘテロシクロ)-C1~C10アルキレン-である。好ましい実施形態では、R13は、-C1~C6アルキレンである。
式中、R13は、-C1~C6アルキレン-、-C3~C8カルボシクロ-、-アリーレン-、-C1~C10ヘテロアルキレン-、-C3~C8ヘテロシクロ-、-C1~C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1~C10アルキレン-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8カルボシクロ)-、-(C3~C8カルボシクロ)-C1~
C10アルキレン-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8ヘテロシクロ)-、または-(C3~C8ヘテロシクロ)-C1~C10アルキレン-である。好ましい実施形態では、R13は、-C1~C6アルキレンである。
ル)-S-、-アリーレン-S-、-C1~C10アルキレン-アリーレン-S-、-アリーレン-C1~C10アルキレン-S-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8カルボシクロ)-S-、-(C3~C8カルボシクロ)-C1~C10アルキレン-S-、-C3~C8ヘテロシクロ-S-、-C1~C10アルキレン-(C3~C8ヘテロシクロ)-S-、または-(C3~C8ヘテロシクロ)-C1~C10アルキレン-S-である。R17’置換基は、任意選択で置換することができる。一部の態様では、R17’置換基は、置換されていない。一部の態様では、R17’基は、塩基性単位、例えば、-(CH2)xNH2、-(CH2)xNHRa、および-(CH2)xNRa 2(式中、xは、1~4の整数であり、各Raは、C1~6アルキルおよびC1~6ハロアルキルからなる群から独立に選択され、または2個のRa基はそれらが結合している窒素と合わさり、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する)で任意選択で置換されている。
PEG化されたコンジュゲーション足場
を有するアミノ酸を含み、式中、
下付き文字nは、1~4の範囲の整数であり、
R1およびR2は、H、C1~3アルキル、フェニル、またはC2~C5複素環(好ましくは水素、メチル、エチル、またはプロピル)からなる群から独立に選択され、
RPRは、適切なチオール保護基である。
を有するアミノ酸を含み、式中、
下付き文字nは、1~4の範囲の整数であり、
R1およびR2は、H、C1~3アルキル、フェニル、またはC2~C5複素環(好ましくは水素、メチル、エチル、またはプロピル)からなる群から独立に選択され、
RPRは、適切なチオール保護基である。
を有する独立に選択したアミノ酸を含み、式中、
下付き文字nは、1~4の範囲の整数であり、
R1およびR2は、H、C1~3アルキル、フェニル、またはC2~C5複素環(好ましくは水素、メチル、エチル、またはプロピル)からなる群から独立に選択され、
RPRは、適切なチオール保護基である。
ンド薬物コンジュゲートである。
薬物負荷量
組成物
。実施形態のいずれかにおいて、変数は本明細書に定義されている通りである。
薬物動態
ている同じもしくは実質的に同様のコンジュゲート)、またはリガンド単位および薬物単位に対して直列配向で配置されているPEG単位を有するコンジュゲート(すなわち、PEG単位を有するが、並列配向で配置されていない同じもしくは実質的に同じコンジュゲート)である。一般に、リガンド-薬物コンジュゲートおよび比較コンジュゲートは、同じ薬物負荷量(組成物中のリガンド単位当たりの薬物の平均数)を有する。
な血漿クリアランスおよび対応してより低い血漿曝露を示すリガンド-薬物コンジュゲートを生じさせるものである。コンジュゲートしていないリガンドに対して有意により大きな血漿クリアランスは、コンジュゲートしていないリガンドについての血漿クリアランス値の2倍超、3倍超または4倍超であるクリアランス値を指す(例えば、表2を参照されたい)。コンジュゲートしていないリガンドに対してより低い血漿曝露は、コンジュゲートしていないリガンドのAUCの30%もしくはそれ未満、25%もしくはそれ未満、または20%もしくはそれ未満であるAUC値を指す(例えば、表2を参照されたい)。
凝集
選択した実施形態
本発明の例示的な-X-D単位は、下記を含み、式中、波線は、場合によって、LP、A、またはAD単位に結合した共有結合性を示し、
上記で示した置換スクシンイミドは、加水分解された形態で存在し得ることが理解される(すなわち、カルボニル-窒素結合の両方ではなく一方に亘って水分子が付加される)。
によって表されるものまたは薬学的に許容されるその塩を含み、式中、PEG単位は、本明細書において提供する実施形態のいずれかにおいて記載された通りであり、分散性または非分散性でよく、nは、6~72、8~72、10~72、12~72、12~38、12~36、6~24、または最も好ましくは8~24もしくは12~24の範囲の整数であり、RPRは、水素または保護基、例えば、酸に不安定な保護基、例えば、BOCである。一部の実施形態では、nは、8、10、12または24である。分散性PEG単位前駆体を使用して調製したリガンド-薬物コンジュゲートの集団(すなわち、LDC組成
物)について、この前駆体は好ましくは、約6~72個、8~72個、10~72個、12~72個、12~38個、12~36個、6~24個、もしくは最も好ましくは8~約24個のサブ単位、または約12~約38個のサブ単位を有するPEG単位に対応するピーク平均MWを有する。PEGが非分散性であるとき、LDC組成物の各LDCは典型的には、同じ数のPEGサブ単位(-OCH2CH2)、すなわち、同じ整数値のnを有するPEG単位を有する。非分散性PEG単位は、例えば、
の構造を有し得、式中、R21は、PEGキャッピング単位、好ましくは-CH3または-CH2CH2CO2Hであり、nは、8~12、8~24または12~38の範囲の整数である。
およびmc-VC-PAB-Dが、mc-VA-PAB-Dまたはmc-VA-Dまたは任意の他のX-D単位で置き換えられている構造によって表されるものを含み、
式中、RPRは、水素または保護基、例えば、酸に不安定な保護基、例えば、BOCであり、
mc-VC-PAB-Dは、
の構造を有し、
mc-VA-PAB-Dは、
の構造を有し、
mc-VA-Dは、
の構造を有し、
MDpr-PAB(gluc)-Dは、
の構造を有し、
mc-VC-PAB-D、mc-VA-PAB-D、mc-VA-D、およびMDpr-PAB(gluc)-Dは、PEG化された足場に結合した例示的な-X-D部分であり、波線は、PEG化された足場の硫黄へのmcまたはMDprのスクシンイミド環の共有結合を示し、
PEGは、本明細書において提供する実施形態のいずれかにおいて記載されている通りであり、分散性PEG単位前駆体を使用して調製したLDCの集団を記載するとき、分散性でよく(ここで分散性PEG単位前駆体は好ましくは、約8~約24個のサブ単位または約12~約38個のサブ単位のnを有するPEG単位に対応するピーク平均MWを有する)、または非分散性である(整数値のnを有するPEG単位として定義され、LDC組成物の各LDCは、同じ整数値のnを有するPEG単位を有する)。一部の実施形態では、非分散性PEG単位は、
の構造を有し、式中、R21は、PEGキャッピング単位、好ましくは-CH3または-CH2CH2CO2Hであり、波線は、PEG化された足場へのPEG単位の共有結合を示し、nは、8~24または12~38の範囲の整数である。
の構造を有し、式中、スクシンイミド部分への波線は、PEG化された足場への共有結合を示し、カルボニルへの波線は、-X-Dの残部への共有結合を示す)は、
(式中、RPRは、水素または保護基である)の構造を有するMDpr部分で置き換えられており、MDpr-VC-PAB-D、MDpr-VA-DおよびMDpr-VA-PAB-Dを提供し、これはさらなる例示的な-X-D部分である。
式中、mc-VA-D、mc-VC-PABA-D、mc-VA-PABA-DおよびMDpr-PAB(gluc)-Dは、上記の2倍の薬物負荷量構造について記載したような例示的な-X-D部分であり、独立に選択されるPEGAおよびPEGBは、本明細書において提供するPEG単位についての実施形態のいずれかにおいて記載する通りであり、分散性PEG単位前駆体を使用して調製したリガンド-薬物コンジュゲートの集団(すなわち、LDC組成物)について言及するとき、分散性でよく、ここで分散性PEG単位前駆体は好ましくは、約8~約24個のサブ単位または約12~約38個のサブ単位のnを有するPEG単位に対応するピーク平均MWを有し、あるいはPEGAは、非分散性である(すなわち、このADCからなるLDC組成物の各LDCが同じ整数値のnを有するPEG単位を有するように、整数値によって同定される異なる数のPEGサブ単位を有するPEG単位)。一部の実施形態では、PEGAは、
の構造を有する非分散性PEG単位であり、かつ/またはPEGBは、
の構造を有する非分散性PEG単位であり、式中、各R21は、独立に選択したPEGキャッピング単位であり、独立に選択されるnのそれぞれの場合は、8~24または12~38の範囲の整数である。好ましい実施形態では、1個のR21は、-CH3であり、他方は、-CH2CH2CO2Hである。
の構造を有するmc部分は、
の構造(式中、RPRは、水素または保護基である)を有するMDpr部分で置き換えられており、MDpr-VC-PAB-D、MDpr-VA-DおよびMDpr-VA-PAB-Dを-X-Dとして提供する。
式中、mc-VC-PAB-Dは、上記の2倍の薬物負荷量構造について記載される通りであり、PEGは、本明細書において提供する実施形態のいずれかに記載されている通りであり、分散性PEG単位前駆体を使用して調製したリガンド-薬物コンジュゲート(すなわち、LDC組成物)の集団について言及するとき、分散性でよく(分散性PEG単位前駆体は好ましくは、約8~約24個のサブ単位または約12~約38個のサブ単位のnを有するPEG単位に対応するピーク平均MWを有する)、または非分散性である(すなわち、このADCからなるLDC組成物の各LDCが同じ整数値のnを有するPEG単位を有するように、整数値によって同定される異なる数のPEGサブ単位を有するPEG単位)。一部の実施形態では、非分散性PEG単位は、
の構造を有し、式中、R21は、PEGキャッピング単位であり、波線は、PEG化された足場への共有結合を示し、nは、8~24または12~38の範囲の整数である。好ましくはR21は、-CH3または-CH2CH2CO2Hである。
式中、MDpr-PAB(gluc)-Dは、上記の2倍の薬物負荷量構造について記載した通りであり、PEGは、本明細書において提供する実施形態のいずれかにおいて記載される場合、分散性PEG単位前駆体を使用して調製されたリガンド-薬物コンジュゲートの集団(すなわち、LDC組成物)に言及するとき、分散性でよく、ここで分散性PEG単位前駆体は好ましくは、約8~約24個のサブ単位または約12~約38個のサブ単位のnを有するPEG単位に対応するピーク平均MWを有し、あるいはPEGAは、非分散性である(すなわち、このADCからなるLDC組成物の各LDCは同じ整数値のnを有するPEG単位を有するように、整数値によって同定される異なる数のPEGサブ単位を有するPEG単位)。一部の実施形態では、非分散性PEG単位は、
の構造を有し、式中、R21は、PEGキャッピング単位であり、波線は、PEG化され
た足場への共有結合を示し、nは、8~24または12~38の範囲の整数である。好ましくはR21は、-CH3または-CH2CH2CO2Hである。
によって表されるものまたは薬学的に許容されるその塩を含み、式中、pは、1~14、好ましくは2~12、6~12、8~12、または8~10の範囲の整数であり、Abは、抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり、Dは、薬物単位であり、nは、6~72、8~72、10~72、12~72、12~36または38、6~24、または最も好ましくは8~24の範囲の整数である。PEGは、PEG単位について本明細書において提供する実施形態のいずれかに記載されている通りである。特に、
(式中、波線は、抗体-薬物コンジュゲートの薬物-リガンド部分の残部への共有結合を示す)などの部分からなる抗体-薬物コンジュゲートについて、Ab-置換スクシンイミドは、加水分解された形態で存在し得ることが理解される(すなわち、カルボニル-窒素結合の両方ではなく一方に亘って水分子が付加される)。
および-X-D部分mc-VC-PAB-Dがmc-VA-PAB-DおよびMDpr-VA-PAB-Dを含めた本明細書に記載されている-X-D部分のいずれかの1つで置き換えられている構造、
によって表されるものまたは薬学的に許容されるその塩を含み、式中、pは、1~14、好ましくは2~12、6~12、8~12、または8~10の範囲の整数であり、Abは
、抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり、Dは、薬物単位であり、nは、6~72、8~72、10~72、12~72、12~36または38、6~24、または最も好ましくは8~24の範囲の整数である。PEGは、PEG単位について本明細書において提供する実施形態のいずれかにおいて記載された通りである。AbまたはSに結合している置換スクシンイミドは、加水分解された形態で存在し得ることが理解される(すなわち、カルボニル-窒素結合の両方ではなく一方に亘って水分子が付加される)。
または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、
nは、2~72、好ましくは4~72または8~72または8~24であり、
pは、1~14、好ましくは約2~約12であり、
Abは、抗体、好ましくはモノクローナル抗体である。
式中、波線は、リガンド単位への共有結合による結合を示し、R21は、独立に選択した
PEGキャッピング基、好ましくはメチルまたは3-プロピオン酸であり、nは、独立に、2~72、好ましくは4~72または8~72または8~24の範囲であり、24がより好ましい。チオール保護基は、別の適切なチオール保護基で置き換えることができる。
ている通りであり得る。
使用方法
がんの処置
がんについての多様式治療
自己免疫疾患の処置
する自己免疫性抗体を産生する細胞を死滅させ、またはその細胞の増殖を阻害する。
自己免疫疾患の複数薬物療法
組成物および投与の方法
器または複数用量バイアル中に封入することができる。生理食塩水は、例示的なアジュバントである。注射用組成物は好ましくは無菌である。
vitroまたはin vivoのアッセイを任意選択で用いて、最適な投与量範囲の同定を助けることができる。組成物中に用いる正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重症度によって決まり、医師の判断および各患者の状況によって決定すべきである。
痛を和らげるための局所麻酔剤、例えば、リグノカインを任意選択で含むことができる。一般に、成分は、別々に、または単位剤形で一緒に混合されて、例えば、密封された容器、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサッシェ中の乾燥した凍結乾燥粉末または水非含有の濃縮物として提供される。コンジュゲートが注入によって投与される場合、これは、例えば、無菌の医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ボトルで調剤することができる。コンジュゲートが注射によって投与される場合、成分を投与の前に混合することができるように、注射用滅菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。
例示的な方法
の構造を有し、式中、R111は、必要とされるとき適切な保護を伴う、水素、p-ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2
)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-
から独立に選択され、
RPRは、適切なチオール保護基であり、波線は、中間体リンカー化合物内の適切な保護されたAD’またはLp’部分の共有結合による結合を示し、
ステップ(a)において、ステップ(a’)からのこのように得られた脱保護された式VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、IXaまたはIXb生成物とX’-D部分とを接触させ、X’は、AD’またはLp’の遊離チオール基と反応して、チオ-置換スクシンイミド部分を形成することができるマレイミド部分からなる。
の構造を有し、式中、R111は、水素またはメチルであり、RPRは、脱保護されている適切なチオール保護基であり、波線は、中間体リンカー化合物内の適切な保護されたAD’部分の共有結合による結合を示し、ステップ(a)において、ステップ(a’)からのこのように得られた脱保護された式VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、IXaまたはIXb生成物と、X’-D部分とを接触させ、X’は、AD’-AD’またはAD’-Lp’の遊離チオール基と反応して、チオ-置換スクシンイミド含有部分を形成することができるマレイミド含有部分からなる。
可能なアセンブリー単位であり、X’-Dは、薬物単位に結合した放出可能なアセンブリー単位前駆体であり、X’は、Lp’および/またはAD’と反応することができる。
の構造を有し、式中、R111は、必要とされるとき適切な保護を伴う、水素、p-ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-
から独立に選択され、式中、RPRは、適切なチオール保護基であり、波線は、中間体リガンド-リンカー化合物内の適切な保護されたAD’またはLp’部分の共有結合による結合を示し、
ステップ(a)において、ステップ(a’)からのこのように得られた脱保護された式X、XI、XII、XIa、XIb、XIc、XId、XIIaまたはXIIb生成物と、X’-D部分とを接触させ、X’は、AD’またはLp’の遊離チオール基と反応し、チオ-置換スクシンイミド部分を形成することができるマレイミド部分からなる。
の構造を有し、式中、R111は、水素またはメチルであり、RPRは、脱保護されている適切なチオール保護基であり、波線は、中間体リガンド-リンカー化合物内の適切な保護されたAD’部分の共有結合による結合を示し、ステップ(a)において、ステップ(a’)からのこのように得られた脱保護された式XIa、XIb、XIc、XId、XIIaまたはXIIb生成物と、X’-D部分とを接触させ、X’は、AD’-AD’またはAD’-Lp’の遊離チオール基と反応して、チオ-置換スクシンイミド含有部分を形成することができるマレイミド含有部分からなる。
(式中、R17は、-(CH2)5C(=O)-であり、波線は、X’-D部分内の結合を示す)の構造を有するか、または
(式中、波線は、X’-D部分内の結合を示し、アミノ基は、RPR保護されたチオール
基の脱保護のための条件下で安定的であるアミノ保護基によって任意選択で保護されている)の構造を有する。
る。
(実施例1)
直列配向のPEG単位を含むグルクロニド-MMAE薬物-リンカーの合成
ロニド-MMAEリンカー中間体3(26mg、87%)を油性残渣として得た。分析用HPLC(0.1%ギ酸):tR9.3分。LC-MSシステム1:tR11.10分、m/z(ES+)実測値、1130.48(M+H)+、m/z(ES-)実測値、1128.63(M-H)-。
(m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 2.20 (m, 3H), 2.48 (m, 6H), 2.66 (m, 3H), 2.96 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.31 (s, 8H), 3.38 (m, 5H), 3.44 (m, 2H), 3.57 (m, 6H), 3.62 (m, 79H), 3.77 (m, 5H), 3.87 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.21 (m, 3H), 4.53 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 5.14 (m, 3H), 6.82 (s, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.10 (m, 1H),
8.27 (m, 2H).分析用HPLC(0.1%ギ酸):tR9.9分。LC-MSシステム1:tR11.94分、m/z(ES+)実測値、1205.34(M+2H)2+。LC-MSシステム2:tR10.38分、m/z(ES+)実測値、2410.3225(M+H)+。
(実施例2)
並列配向でPEG単位を含むグルクロニド-MMAE薬物-リンカーの合成
Nα-Fmoc-リシン5(30mg、81.5μmol)を含有するフラスコに、1.6mLの無水ジクロロメタン、それに続いてメトキシ-PEG24-OSu(100mg、81.5μmol)を加えた。次いで、DIPEA(71μL、408μmol)を加え、反応物を窒素下で室温にて撹拌し、それに続いてTLCおよびLC/MSを行った。2時間後、LC/MSは生成物への変換を明らかにした。反応溶液をジクロロメタンに希釈し、精製のために1mmのchromatotronプレート上に直接添加した。プレートを増加する量のメタノール(0%~15%)を伴うジクロロメタンで溶出させ、所望の生成物6(63mg、53%)を得た。TLC:Rf=0.17、CH2Cl2中10%MeOH。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 1.48 (m, 6H), 2.47 (m, 5H), 3.20 (m, 2H), 3.38 (s,
3H), 3.63 (m, 86H), 4.16 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.71 (m, 3H).分析用HPLC(0.1%ギ酸):
tR10.8分。LC-MSシステム1:tR11.95分、m/z(ES+)実測値、1468.40(M+H)+、m/z(ES-)実測値、1466.36(M-H)-。
フラスコに、Nα-Fmoc-リシン(PEG24)-OH6(63mg、43μmol)および0.43mLの無水テトラヒドロフランを充填した。N-ヒドロキシスクシンイミド(hydroxoysuccinimide)(5.5mg、47μmol)、それに続いてジイソプロピルカルボジイミド(7.3μL、47μmol)を加えた。反応物を窒素下で密封し、一晩撹拌した。18時間後、さらなるN-ヒドロキシスクシンイミド(5.5mg、47μmol)およびジイソプロピルカルボジイミド(7.3μL、47μmol)を加え、さらに4時間撹拌を続け、この時点において、LC/MSは生成物への完全な変換を明らかにした。粗反応物をジクロロメタンに希釈し、増加する量のメタノール(0%~10%)を伴うジクロロメタンで溶出する1mmプレートでの放射状クロマトグラフィーによって精製し、所望の活性化エステル7(36mg)を得た。さらなる特性決定をせずに、材料をさらに使用した。TLC:Rf=0.43、CH2Cl2中の10%MeOH。分析用HPLC(0.1%ギ酸):tR11.4分。LC-MSシステム2:tR11.01分、m/z(ES+)実測値、1564.8379(M+H)+。
)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5,8-ジイソプロピル-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2,13-ジオキサ-4,7,10-トリアザテトラデシル)フェノキシ)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(9):Fmoc-Lys(PEG24)-グルクロニド-MMAE中間体8(30mg、12μmol)を0.46mLの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、それに続いて0.12mLのピペリジンを加えた。反応物を窒素下で3時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。生成物を分取HPLCによって精製し、H-Lys(PEG24)-グルクロニド-MMAE中間体9(24mg、87%)を油性残渣として得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 0.92 (m, 14H), 1.14 (m, 6H), 1.42 (m, 5H), 1.79 (m, 8H), 2.22 (m, 3H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 3.10 (m, 3H), 3.31 (m, 8H), 3.35 (m, 6H),
3.54 (m, 5H), 3.63 (s, 70H), 3.72 (t, J
= 6.0 Hz, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.22 (m, 3H), 4.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 2H), 5.11 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.21 (m,
1H), 7.31 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (m,
2H).分析用HPLC(0.1%ギ酸):tR8.9分。LC-MSシステム1:tR11.18分、m/z(ES+)実測値、1178.97(M+2H)2+。LC-MSシステム2:tR9.50分、m/z(ES+)実測値、2358.2341(M+H)+。
6.4 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 3.12 (m, 2
H), 3.15 (s, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.35 (m,
3H), 3.43 (m, 3H), 3.54 (m, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.63 (m, 64H), 3.70 (m, 4H), 3.92 (m, 2H), 4.22 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 5.13 (m, 3H), 6.80 (s, 2H), 7.10 (m, 1H),
7.20 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (m, 2H).分析用HPLC(0.1%ギ酸):tR10.6分。LC-MSシステム1:tR11.88分、m/z(ES+)実測値、1276.23(M+2H)2+。LC-MSシステム2:tR10.54分、m/z(ES+)実測値、2551.2871(M+H)+。
(実施例3)
mDPR(マレイミド-ジアミノプロパン酸)グルクロニド-MMAE薬物-リンカーの合成
(S)-Nα-マレイミド-Nβ-Boc-ジアミノプロパン酸11(スキーム3a)(400mg、1.4mmol)を7mLの無水ジメチルホルムアミドに溶解した。N-ヒドロキシスクシンイミド(178mg、1.5mmol)、それに続いて1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(298mg、1.5mmol)を加えた。反応物を室温にて窒素下で3時間撹拌した。120mLの水への希釈によって水性処理を達成した。次いで、水層を60mLの酢酸エチルで3回抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。生成物を、ヘキサン:酢酸エチルの混合物(50:50~0:100)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、(S)-Nα-マレイミド-Nβ-Boc-ジアミノプロパン酸NHSエステル[MDpr(Boc)-OSu]12(297mg、55%)を得た。LC-MSシステム1:tR12.23分、m/z(ES+)実測値、282.0599(M+H-Boc基)+。LC-MSシステム2:tR11.30分、m/z(ES+)実測値、2580.2515(M+H)+。
(実施例4)
並列配向でPEG単位を含むmDPR(マレイミド-ジアミノプロパン酸)グルクロニド-MMAE薬物-リンカーの合成
(実施例5)
並列配向でPEG12、PEG8、またはPEG4-(PEG4)3単位を含むmDPR(マレイミド-ジアミノプロパン酸)グルクロニド-MMAE薬物-リンカーの合成
,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5,8-ジイソプロピル-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2,13-ジオキサ-4,7,10-トリアザテトラデシル)フェノキシ)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(18):MDpr-Lys(PEG8)-グルクロニド-MMAEリンカー17を、スキーム2および4に記載した16と同一の様式で調製した。LC-MSシステム2:tR10.50分、m/z(ES+)実測値、1818.8678(M+H)+。
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-20-((R)-3-アミノ-2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-14,21-ジオキソ-2,5,8,11-テトラオキサ-15,22-ジアザペンタコサンアミド)-4-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-ブチル)-12-(2-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5,8-ジイソプロピル-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2,13-ジオキサ-4,7,10-トリアザテトラデシル)フェノキシ)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(42):MDpr-Lys(PEG4)-グルクロニド-MMAEリンカー42を、スキーム2および4に記載した16と同一の様式で調製した。LC-MSシステム2:tR10.18分、m/z(ES+)実測値、1642.8586(M+H)+。
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-14-((R)-3-アミノ-2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-8,15-ジオキソ-2,5-ジオキサ-9,16-ジアザノナデカンアミド)-4-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-ブチル)-12-(2-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5,8-ジイソプロピル-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2,13-ジオキサ-4,7,10-トリアザテトラデシル)フェノキシ)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(43):MDpr-Lys(PEG2)-グルクロニド-MMAEリンカー43を、スキーム2および4に記載した16と同一の様式で調製した。LC-MSシステム2:tR10.10分、m/z(ES+)実測値、1554.8093(M+H)+。
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-((S)-6-アセトアミド-2-((R)-3-アミノ-2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)ヘキサンアミド)プロパンアミド)-4-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-sec-ブチル)-12-(2-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5,8-ジイソプロピル-4,10-ジメチル-3,6,9-トリオキソ-2,13-ジオキサ-4,7,10-トリアザテトラデシル)フェノキシ)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(44):MDpr-Lys(Ac)-グルクロニド-MMAEリンカー44を、スキーム2および4に記載した16と同一の様式で調製した。LC-MSシステム2:tR10.38分、m/z(ES+)実測値、1466.8109(M+H)+。
(実施例6)
並列配向でPEG単位を含むmDPR(マレイミド-ジアミノプロパン酸)バリン-シトルリン-MMAE薬物-リンカーの合成
ン-2-イル)(メチル)カルバメート(23):MDpr(Boc)-OSu12(4mg、11μmol)を0.12mLの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、H-Lys(PEG24)-ValCit-PAB-MMAEリンカー中間体22(13mg、5.5μmol)を含有するフラスコに加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(5μL、28μmol)を加え、次いで、反応物を窒素下で室温にて1時間撹拌した。反応を5μLの氷酢酸でクエンチし、分取HPLCによって精製し、MDpr(Boc)-Lys(PEG24)-ValCit-PAB-MMAE中間体23(10mg、69%)を得た。LC-MSシステム2:tR11.25分、m/z(ES+)実測値、2617.3203(M+H)+。
(実施例7)
並列配向でPEGを含むADCは、これらのPEG化されていないカウンターパートまたは直列配向のPEGを含むADCと同様のin vitroの活性を示す
結果として生じたADCのin vitroの細胞毒性活性を、CD30+およびCD30-細胞系に対して測定した。PEGの負荷も、その構成も、in vitroの活性に対して有意なインパクトを有さなかった。ADC効力における無視できる差異のみが観察され、2つの細胞系(L540cyおよびKarpas-299)において、活性は本質的に同一であった(表1)。
(実施例8)
並列配向でPEGを含むADCは、直列配向のPEGを含むADCと比較して好ましい薬物動態を示す
生成物を無菌の0.22μmのUltrafree-MC Centrifugal Filter Units(Millipore、カタログ番号:UFC30GV0S)を通して濾過し、最終抗体またはADC濃度を分光光度法で測定した。各生成物の比放射能(μCi/mg)を、液体シンチレーション計測によって決定した。
5mg/mL、抗体溶液、Mountain View、CA)の100μLの溶液を、MaxiSorp(商標)(Sigma Aldrich、St.Louis、MO)でコーティングした96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに加えた。プレートを4℃にて一晩インキュベートした。インキュベーション後、プレートを0.05%Tween-20を含有するPBS(PBS-T)で3回洗浄した。次いで、ウェルを、1%ウシ血清アルブミンを含有するPBS-Tで室温にて少なくとも1時間ブロックした。ブロック後、プレートをPBS-Tで3回洗浄した。標準曲線を作製するために、抗体またはADC標準物質の濃縮されたストック(40倍濃度)をラット血漿またはマウス血漿中で調製した。次いで、血漿試料および標準物質をPBS-T中で1:40希釈した。希釈した試料および標準物質(100μL)をELISAプレートのウェルに加え、室温にて1時間インキュベートした。インキュベーション後、試料を取り出し、プレートをPBS-Tで3回洗浄した。ペルオキシダーゼ-AffiniPure F(ab’)2Fragmentヤギ抗ヒトIgG、Fcγ Fragment Specific(Jackson
ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、PA)の溶液を、PBS-T中で1:30,000希釈し、100μLを各ウェルに加えた。プレートを室温にて1時間インキュベートした。インキュベーション後、試料を取り出し、プレートをPBS-Tで3回洗浄した。SureBlueTMB Microwellペルオキシダーゼ基質(KPL,Inc.Gaithersburg、MD)の溶液を、各ウェルに加えた(100μL)。プレートを室温にて11~12分間インキュベートし、反応物を100μLの1NのHClでクエンチした。プレートを、Molecular Devices Spectromaxプレートリーダーで450nmにて読み取った。
(実施例9)
並列配向のPEGを含むADCは、直列配向のPEGを含むADC、またはPEG単位を欠いているADCと比較してin vivoの活性を改善させた
Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Careによって完全に認定された施設において動物実験委員会(Animal Care and Use Committee)に従って行った。Karpas299未分化大細胞リンパ腫、L540cyホジキンリンパ腫、Ramosバーキットリンパ腫、およびMCF-7乳がんの異種移植片モデルにおいて有効性実験を行った。免疫力が低下したマウスにおいて細胞懸濁液または腫瘍フラグメントを皮下移植した。MCF-7腫瘍を皮下に移植して担持させたマウスに、17β-エストラジオールの徐放性錠剤を共投与した。平均腫瘍体積が約100mm3に達したとき、マウスを研究群に無作為化した。ADCまたは対照を、一度ip投与した。時間の関数としての腫瘍体積は、式(L×W2)/2を使用して決定した。腫瘍体積が1000mm3に達したとき、動物を安楽死させた。持続的な退縮を示すマウスを、移植後概ね100日に終了させた。
10-10の間に活性における薬物動態的に決定される差異がまた観察されるが、より低い用量が必要とされることが考えられた。したがって、両方のモデルにおいて最初の研究において使用された投与量の2分の1および4分の1の用量レベルを用いて研究を繰り返した。L540cyについて、1mg/kgの用量は、cAC10-10について完全な治癒(6/6匹)を生じさせ、cAC10-1について2/6匹のみの治癒を生じさせた(図3)。0.5mg/kgで、いずれの群についても治癒は観察されなかった。しかし、cAC10-10は、cAC10-1より長い腫瘍成長の遅延を実現した(図3)。両方の用量レベルで、cAC10-10についてのL540cy抗腫瘍活性は、これらのそれぞれの薬物動態特性と一致して、cAC10-1についてより大きい。Karpas-299について、0.3mg/kgの用量は、cAC10-10について6/6匹の治癒を生じさせ、cAC10-1について5/6匹の治癒を生じさせた(図4)。0.15mg/kgで、cAC10-10について5/6匹の治癒が観察され、cAC10-1について2/6匹のみの治癒が観察された(図4)。それゆえ、Karpas-299について、cAC10-10について最も低い用量レベルにおいてより大きな抗腫瘍活性が観察され、両方のADCはこのレベルを上回る高い治癒率を示した。
(実施例10)
mDPR-cys(StBu)-PEG2~36-OHコンジュゲーション足場およびmDPR-cys(StBu)-PEG48~72-OHコンジュゲーション足場の合成
(実施例11)
抗体および薬物-リンカーへのPEG化されたコンジュゲーション足場のコンジュゲーション。
式中、XRは、X’-D部分中の放出可能なアセンブリー単位前駆体X’の残部または-X-D部分中の放出可能なアセンブリー(assenbly)単位Xの残部である。
チレントリアミン五酢酸(1mM)を含有し、さらなるリン酸カリウム(100mM、pH7.4)で緩衝化したPBS中の概ね10mg/mLの濃度のPEG化された抗体(36および37)の溶液に、20~30当量のTCEPを加えた。溶液をボルテックスし、37℃にて3時間インキュベートした。t-ブチルチオール保護基の完全な除去を、逆相クロマトグラフィーによって確認した。さらなるTCEPを加え、還元が不完全であった場合、37℃でのインキュベーションを続けた。還元後、抗体溶液を、3ラウンドの希釈および30kDaのMWCOフィルターを通す4,000×gでの遠心分離によって2mMのEDTAを含有するPBS中に脱塩した。このように得られた脱保護されたPEG化された抗体溶液(38および39)を無菌の0.22μmの遠心濾過膜を通して濾過し、直ちに使用し、または-80℃にて貯蔵した。
(実施例12)
並列配向でPEGを含むADCは、低い凝集レベルを示した
(実施例13)
並列配向でPEGを含むADCは、そのPEG化されていないカウンターパートと同様のin vitroの活性を示す
CD30を対象としたMDpr-vcMMAEをベースとするADCを、PEG化されたコンジュゲーション足場の付加あり、およびそれなしに調製した。化合物A(PEG化されていない)、B(PEG12)、C(PEG24)、およびD(PEG36)のコンジュゲートを、CD30陽性細胞系、Karpas299およびL540cyに対して試験した。PEGを含むことおよびPEGの長さの増加は、in vitroの細胞毒性において無視できる差異をもたらす(表3)。MDpr-vcMMAE(cAC10-H、cAC10-I、およびcAC10-J)の代わりにn-エチルアミノマレイミド(NAEM)を用いて調製される対照ADC(PEG化されていないおよびPEG化された)は、このアッセイにおいて活性を示さなかったが、これはPEG化された足場はin vitroの細胞毒性に寄与しないことを示す。
(実施例14)
並列配向でPEGを含むADCは、PEGを含まないADCと比較して薬物動態を改善した
(実施例15)
並列配向でPEGを含むADCは、PEGを含まないADCと比較して薬物動態を改善した
達した。PEG化されていない薬物リンカー(A)を用いて調製されたADCは、5匹のマウスのうち2匹を治癒させ、治癒しない動物において腫瘍体積が1,000mm3に達するのに57.3日の平均時間であった(図11)。PEG12(B)でアセンブルしたPEG化されたコンジュゲーション足場を用いて調製したADCは、Aを用いて調製したADCと同様の活性を示した(図12)。この場合、5匹の動物うち1匹が治癒し、治癒しない動物において腫瘍体積が1,000mm3に達するのに68.5日の平均時間を要した。PEG24含有足場(C)を用いて調製したADCは、5匹のマウスのうち4匹が治癒してAを超える改善を示し、残りの1匹で腫瘍は53日目に1,000mm3に達した(図13)。
(実施例16)
並列配向でPEGを含み、抗体当たり16個の薬物を含むADCは、PEGを含まないADCと比較して、より少ない凝集を示した
であるPEG足場Bであり、式中、nは、36である。PEG足場Bは、
(すなわち、式VIIId)によって包含され、式中、Z’は、MDpr部分であり、tは、1であり、ADおよびLPは、それぞれシステイン残基である。
(実施例17)
並列配向でPEG24を有する、抗体当たり4個の薬物を負荷されたADCは、そのPEG化されていないカウンターパートに対して減弱した活性をin vivoで示す。
(実施例18)
PEG化されたグルクロニド薬物リンカーを負荷されたADCは、コンジュゲートのPK特性と一致するin vivoの活性を示す。
環抗体を上記のように定量した。図16に示すように、抗体クリアランスは、PEGサイズと直接の相関性を示した。PEG8、PEG12、およびPEG24によりPEG化されたコンジュゲートは、裸の抗体に近似したクリアランス特性を示し、一方では、より短いPEGおよびPEG化されていないカウンターパートは、循環からより急速にクリアランスされた。
(実施例19)
MMAEの腫瘍内送達は、コンジュゲートのPK特性と相関する。
(実施例20)
親抗体のPKを維持するPEG化されたリンカーを有する、抗体当たり8個の薬物を負荷されたADCは、これらのより短いPEGおよびPEG化されていないカウンターパートに対してin vivoでより良好に許容される。
性の外面的徴候を示し、5日目および7日目の間に安楽死させた。対照的に、PEG8(IgG-18)、PEG12(IgG-17)、およびPEG24(IgG-16)を担持するコンジュゲーを投与されたマウスは、最小の体重減少を示し、瀕死の外面的徴候を示さなかった。これらのデータは、図18におけるPKプロファイルと併せて、PK曝露の減少を伴うコンジュゲートがより大きな急性毒性を発揮することを示唆する。
(実施例21)
PEG長さの最大化
(実施例22)
多重のPEG化された足場の調製
PEG足場Cは、
の構造によって包含され、式中、Z’は、マレイミド含有(contaning)部分であり、Aは、分岐リシン-リシン残基であり、tは、1であり、各ADおよび各Lpは、システイン残基である。
スキーム12~14によって調製した足場A、BおよびCについてのMSデータを、表6において示す。
(実施例23)
多重のPEG化された足場を組み込んだADCの調製
urgh、PA)に結合させ、EDTA(2mM)を含有する10mLのPBSで1mL/分にて洗浄した。t-ブチルチオール保護基を除去するために、さらなるリン酸カリウム(100mM、pH7.4)で緩衝化した3mLの10mMのTCEPで1時間に亘り37℃にてカラムを洗浄した。次いで、カラムをEDTA(2mM)を含有する10mLのPBSで1mL/分にて洗浄し、精製した抗体-足場コンジュゲートを50mMのグリシン(pH3.0)で溶出した。タンパク質を含有する画分を合わせ、10%(v/v)800mMのリン酸カリウム、500mMのNaCl、および500mMのEDTA(pH7.4)で中和した。このように得られた溶液(36)を無菌の0.22μmの遠心濾過膜を通して濾過し、直ちに使用し、または-80℃にて貯蔵した。
(実施例24)
多重化されたPEG化された足場を有するADCの調製および生物活性
2の32負荷コンジュゲートはまた、8負荷コンジュゲートと比較して、RajおよびRamosに対して細胞毒性において>5倍の改善を示し、最も低いC19コピー数を有したRLに対して活性であった。対照的に、8負荷コンジュゲートは不活性であった。
Claims (21)
- 式IV、V、またはVI
の構造によって表され、式中、
Dは、疎水性薬物単位であり、
PEGは、ポリエチレングリコール単位であり、前記ポリエチレングリコール単位が、合計8~72個、8~60個、8~48個、8~36個または8~24個の-CH2CH2O-サブ単位を含み、
Z’は、リガンド単位への共有結合による結合を形成することができるストレッチャー単位であり、
Xは、放出可能なアセンブリー単位であり、各Xは、ペプチド、ジスルフィドまたはグリコシド結合を含み、
LPは、並列コネクター単位であり、前記リガンド単位を、前記ポリエチレングリコール単位へと接続する役割を果たし、それゆえ前記ポリエチレングリコール単位および前記薬物単位は並列配向であり、各並列コネクター単位が、以下の(i)または(ii)であり、
(i)各並列コネクター単位が、三官能性天然アミノ酸、非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミン残基を含み、
特に、各並列コネクター単位が、
の構造を有し、式中、波線は、前記リガンド-薬物コンジュゲート化合物内のLpの共有結合による結合を示し、
(ii)各並列コネクター単位(Lp)が、式A:
によって独立に表され、
式中、
各並列コネクター単位(Lp)のAA1は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸残基、ならびにC1~20ヘテロアルキレン、C3~8ヘテロシクロ、C6~14アリーレン、およびC3~C8カルボシクロからなる群から独立に選択され、それぞれが、リガンド-薬物コンジュゲート構造内および式Aのサブ単位間の共有結合による結合のための官能基を有するかまたは有するように置換されており、そして
下付き文字uは、0~4の範囲の整数であり、各Lp単位の少なくとも1個のAA1は、PEG、AD、AまたはZ単位またはX-D部分への結合部位を提供する少なくとも1個の官能化側鎖を有し、
Aは、任意選択の分岐単位であり、Aは、1~10個の独立して選択されるアミノ酸、アミノアルコールまたはアミノアルデヒドもしくはポリアミン残基、または互いに共有結合しているこれらの組合せであり、
ADは、薬物結合単位であり、各ADは、1~10個の独立して選択されるアミノ酸、アミノアルコールまたはアミノアルデヒドもしくはポリアミン残基、または互いに共有結合しているこれらの組合せであり、
下付き文字tは、整数であり、0~8であり、
下付き文字mは、1~4の範囲の整数であり、
下付き文字sは、0または1であり、ただし、sが0であるとき、mは1であり、sが1であるとき、mは2、3または4であり、
前記PEG単位は、前記薬物単位に対して並列配向であり、前記並列配向のPEG単位は、前記薬物単位の疎水性をマスクし、前記化合物がPEG単位を有さないかまたは直列配向で前記PEG単位および前記薬物単位を有する比較組成物と比較して、前記薬物-リンカー化合物を含む組成物の薬物動態の改善が示され、そして
前記放出可能なアセンブリー単位が、前記リガンド単位によって標的とされる標的部位に近接して遊離薬物として前記疎水性薬物単位を放出することができる、
薬物-リンカー化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 下付き文字tが0、1、2、または3である、請求項1に記載の薬物-リンカー化合物または薬学的に許容されるその塩。
- mが1または2である、請求項1または2に記載の薬物-リンカー化合物または薬学的に許容されるその塩。
- sが0である(すなわち、Aが、存在しない)、請求項1~4のいずれか一項に記載の薬物-リンカー化合物または薬学的に許容されるその塩。
- sが1であり、mが2~4である、請求項1~5のいずれか一項に記載の薬物-リンカー化合物または薬学的に許容されるその塩。
- LPが、アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒドまたはポリアミンである、請求項1~7のいずれか一項に記載の薬物-リンカー化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R21がメチルであり、
nが12である、
請求項13、14、または16に記載の薬物-リンカー化合物または薬学的に許容されるその塩。
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