JP2023526236A - 抗ｃｄ３０抗体－薬物コンジュゲートの組合せを使用する、がんを処置する方法 - Google Patents

抗ｃｄ３０抗体－薬物コンジュゲートの組合せを使用する、がんを処置する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、がん、例えば血液がんの処置のための、2つの抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの組合せ、例えばブレンツキシマブベドチン及びSGN-CD30Cの組合せを提供する。本発明はまた、がんの処置において使用するための、2つの抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの組合せ、例えばブレンツキシマブベドチン及びSGN-CD30Cの組合せを含む医薬組成物及びキットを提供する。【選択図】図１Ｅ

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り 刊行物名：要旨２８８９：ＳＧＮ－ＣＤ３０Ｃ、新しいＣＤ３０指向カンプトテシン抗体－薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）が、強力な抗腫瘍活性及び優れた認容性を前臨床試験において示す 刊行物名：探索的ＣＤ３０指向性カンプトテシン抗体－薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）であるＳＧＮ－ＣＤ３０Ｃは、前臨床試験において、強力な抗腫瘍活性及び優れた認容性を示す；Ｂｌｏｏｄ（２０２０）１３６（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １）：４１－４２ 刊行物名：新規抗体－カンプトテシンコンジュゲートの開発、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ；２０（２）Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０２１，ｐｐ．３２９－３３９
関連出願の相互参照
この出願は2020年5月13日に出願された米国仮出願第63/024,279号に対する優先権及びその利益を主張するものであり、その出願の開示は全体として参照により組み込まれる。
ASCIIテキストファイルとしての配列表の提出
ASCIIテキストファイル上の以下の提出物の内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる:配列表のコンピュータ可読形態(CRF)(ファイル名:761682003940SEQLIST.TXT、記録日: 2021年5月12日、サイズ:6KB)。
技術分野
本出願はがんの処置のための2つの抗CD30抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の組合せの使用に関する。
背景
CD30は、120キロダルトンの膜糖タンパク質(Froeseら、1987、J. Immunol. 139: 2081-87)であり、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫(NHL)のサブセットである未分化大細胞リンパ腫(ALCL)における悪性細胞のマーカーであることが示されているTNF受容体スーパーファミリーのメンバーである(Durkopら、1992、Cell 88:421-427)。CD30は全てのホジキンリンパ腫及び大部分のALCLの細胞表面で高発現することが見出されている(Josimovic-Alasevicら、1989、Eur. J. Immunol. 19:157-162)。
CD30は、モノクローナル抗体Ki-1によって最初に同定された(Schwabら、1982、Nature 299:65～67)。このモノクローナル抗体は、ホジキンリンパ腫の悪性細胞である、ホジキン細胞及びリード・シュテルンベルク(H-RS)細胞に対して開発された。Ki-1によって認識されるものとは異なるホルマリン耐性エピトープに結合し得る第2のモノクローナル抗体が、その後に記載された(Schwartingら、1989、Blood 74:1678～1689)。4種のさらなる抗体の同定により、その結果、1986年の第3回白血球分類ワークショップ(Third Leucocyte Typing Workshop、1986)において、CD30クラスターが創出された(McMichael, A.編、1987、Leukocyte Typing III(Oxford: Oxford University Press))。CD30抗原に対して特異的なモノクローナル抗体が、前臨床モデル及び臨床試験の両方で、CD30を発現するがん性細胞への細胞分裂阻害薬、植物毒素及び放射性同位元素の送達用のビヒクルとして探索されている(Engertら、1990、Cancer Research 50:84～88、Barthら、2000、Blood 95:3909～3914)。ホジキンリンパ腫の患者で、CD30抗原の標的化を、抗CD30抗体であるBerH2の低用量によって達成することができた(Faliniら、1992、British Journal of Haematology 82:38～45)。しかし、悪性腫瘍細胞のin vivo標的化の成功にもかかわらず、どの患者でも腫瘍退縮が起こらなかった。その後の臨床試験では、毒素サポリンがBerH2抗体に化学的にコンジュゲートされ、患者4人全員が急速及び大幅な腫瘍量の減少を示した(Faliniら、1992、Lancet 339:1195～1196)。しかし、抗体薬物コンジュゲート(ADC)を使用したin vitro試験で、Ki-1抗体にコンジュゲートされた毒素dgAは、第1相臨床試験において抵抗性HLの患者に投与された場合に有効性がほんの中程度であったことを示した(Schnellら、2002、Clinical Cancer Research、8(6):1779～1786)。
ブレンツキシマブベドチン（BV）は、1)ヒトCD30に対して特異的なキメラIgG1抗体cAC10、2)微小管破壊剤モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、及び3)MMAEをcAC10に共有結合させるプロテアーゼ切断可能リンカーの3つの構成要素からなるCD30指向性抗体薬物コンジュゲート(ADC)である。CD30を発現する腫瘍細胞へのMMAEの標的化送達が、ブレンツキシマブベドチンの主要な作用機序である。MMAEのチューブリンへの結合は、細胞内の微小管ネットワークを破壊し、続いて細胞周期停止及び細胞のアポトーシス死を誘導する。他の非臨床試験では、追加の寄与的作用機序、例えば、抗体依存性の細胞食作用、放出されたMMAEによる腫瘍微小環境における周辺細胞へのバイスタンダー効果、及びT細胞応答を促進し得る免疫活性化分子の曝露を駆動する小胞体ストレスによる免疫原性細胞死が示唆されている。
MMAEにコンジュゲートされた抗体を含むADCに加えて、適切な毒性プロファイルを有しながら臨床開発を保証するのに十分に活性な別のクラスのADCとして、カンプトテシンコンジュゲート(すなわち、カンプトテシン含有ADC)、例えばSGN-CD30Cが挙げられる。カンプトテシンはMMAEとは異なる作用機序を有し、つまり微小管を破壊するのではなく、トポイソメラーゼIを阻害する。モノメチルアウリスタチンEとは異なり、カンプトテシン系の治療は臨床的に末梢性ニューロパシーを引き起こさない。
がんを処置するために許容される安全性プロファイルと高い有効性を有する治療法、例えば併用療法の必要性が依然として存在する。本発明は、同一の抗原を標的とするが、異なる細胞傷害剤を含むADCの組合せ、例えばBV及びSGN-CD30Cの組合せを用いてがんを処置する方法を提供することによって、この必要性を満たす。我々は低減用量のBVとSGN-CD30Cとの組合せを使用することが、非重複毒性(すなわち、末梢性ニューロパシー)の発生率を低下させながら、抗腫瘍活性を保持又は増強する二重の作用機序を提供することができることを理論化した。
特許出願、特許公開、及び科学文献を含む、本明細書で引用される全ての参照文献は各個々の参照文献が、参照により具体的及び個別に示されて組み込まれるかのように、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
概要
本明細書において、対象におけるがんを処置する方法であって、対象に、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及びカンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、がんは血液がんである。一部の実施形態では、がんはホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫又は菌状息肉症からなる群から選択される。一部の実施形態では、がんはホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、ホジキンリンパ腫は古典的ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。一部の実施形態では、DLBCLは再発DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは難治性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは胚中心B細胞型(GCB)である。一部の実施形態では、DLBCLは非GCBである。一部の実施形態では、がんは未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、未分化大細胞リンパ腫は全身性未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、未分化大細胞リンパ腫は原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、がんは末梢性T細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、末梢性T細胞リンパ腫は血管免疫芽球性T細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、対象は1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置に応答しなかった。一部の実施形態では、対象は1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置後に再発した。一部の実施形態では、対象は1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置中に疾患の進行を経験した。一部の実施形態では、対象は、CD30に結合する抗体-薬物コンジュゲートで以前に処置されていない。一部の実施形態では、対象は、がんを処置するための同種幹細胞移植を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、がんを処置するための自己幹細胞移植を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象は幹細胞移植後に再発した。一部の実施形態では、対象はCAR-T療法を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象はCAR-T療法後に再発した。一部の実施形態では、がんは進行したステージのがんである。一部の実施形態では、進行したステージのがんは、ステージ3又はステージ4のがんである。一部の実施形態では、進行したステージのがんは転移性がんである。一部の実施形態では、がんは再発がんである。一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、並びに、軽鎖可変領域が、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含む。
一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体はcAC10である。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは抗CD30抗体又はその抗原結合性部分とアウリスタチンとの間のリンカーをさらに含む。一部の実施形態ではリンカーは切断可能なペプチドリンカーである。一部の実施形態では、切断可能なペプチドリンカーは式:-MC-vc-PAB-
(式中、
a)MCは
Figure 2023526236000002
 であり、
b)vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c)PABは
Figure 2023526236000003
 である)を有する。
一部の実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンである。一部の実施形態では、モノメチルアウリスタチンはモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である。一部の実施形態では、モノメチルアウリスタチンはモノメチルアウリスタチンF(MMAF)である。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチン又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートは式(IC):
Figure 2023526236000004
 (式中、Lは、抗CD30抗体又はその抗原結合性断片であり、
yは、1、2、3若しくは4であるか、又は1若しくは4であり、
zは、2～12の整数、又は2、4、8若しくは12であり、
pは、1～16、又は2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10、又は2、4若しくは8である)
のカンプトテシンコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を形成する、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、yは1である。一部の実施形態では、zは8である。一部の実施形態では、pは8である。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは、0.1mg/kg～1.8mg/kg対象体重の用量で投与される。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは、約0.2mg/kg対象体重の用量で投与される。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは、約0.3mg/kg対象体重の用量で投与される。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは、約0.4mg/kg対象体重の用量で投与される。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは、100kgを超える体重を有する対象に、対象が100kgの体重を有するかのように投与される。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは、約3週間に1回、対象に投与される。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは、3週間に1回、対象に投与される。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは、約21日間の処置サイクルの約1日目に対象に投与される。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは、21日間の処置サイクルの1日目に対象に投与される。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートは、0.01mg/kg～5mg/kg対象体重の用量で投与される。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートは、0.1mg/kg～2mg/kg対象体重の用量で投与される。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートは、約0.1mg/kg対象体重の用量で投与される。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートは、約0.5mg/kg対象体重の用量で投与される。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートは、約3週間に1回、対象に投与される。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートは、3週間に1回、対象に投与される。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートは、約21日間の処置サイクルの約1日目に対象に投与される。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートは、21日間の処置サイクルの1日目に対象に投与される。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、方法は、対象への顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)の投与をさらに含む。一部の実施形態では、G-CSFは、第1及び/又は第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の1～3日後に投与される。一部の実施形態では、G-CSFは、フィルグラスチム、PEG-フィルグラスチム、レノグラスチム、及びtbo-フィルグラスチムからなる群から選択される。一部の実施形態では、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートを対象に投与することは、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートを対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は約100%でがん細胞の枯渇をもたらす。一部の実施形態では、対象における1つ以上の治療効果が、ベースラインと比較して、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後に改善される。一部の実施形態では、1つ以上の治療効果は、客観的奏効率、奏効期間、奏効までの時間、無進行生存期間及び全生存期間からなる群から選択される。一部の実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、又は少なくとも約80%である。一部の実施形態では、対象は、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月間、少なくとも約3カ月間、少なくとも約4カ月間、少なくとも約5カ月間、少なくとも約6カ月間、少なくとも約7カ月間、少なくとも約8カ月間、少なくとも約9カ月間、少なくとも約10カ月間、少なくとも約11カ月間、少なくとも約12カ月間、少なくとも約18カ月間、少なくとも約2年間、少なくとも約3年間、少なくとも約4年間、又は少なくとも約5年間の無進行生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月間、少なくとも約3カ月間、少なくとも約4カ月間、少なくとも約5カ月間、少なくとも約6カ月間、少なくとも約7カ月間、少なくとも約8カ月間、少なくとも約9カ月間、少なくとも約10カ月間、少なくとも約11カ月間、少なくとも約12カ月間、少なくとも約18カ月間、少なくとも約2年間、少なくとも約3年間、少なくとも約4年間、又は少なくとも約5年間の全生存期間を示す。一部の実施形態では、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートに対する奏効期間は、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月間、少なくとも約3カ月間、少なくとも約4カ月間、少なくとも約5カ月間、少なくとも約6カ月間、少なくとも約7カ月間、少なくとも約8カ月間、少なくとも約9カ月間、少なくとも約10カ月間、少なくとも約11カ月間、少なくとも約12カ月間、少なくとも約18カ月間、少なくとも約2年間、少なくとも約3年間、少なくとも約4年間、又は少なくとも約5年間である。一部の実施形態では、対象はヒトである。
また本明細書において、対象におけるがんの処置のための医薬組成物であって、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及びカンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを含み、本明細書における実施形態のいずれかに記載の方法において使用するためのものである、医薬組成物も提供される。
また本明細書において、キットであって、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲート、及びキットを本明細書における実施形態のいずれかに記載の方法において使用するための説明書を含む、キットも提供される。
図1A～1Eは、SGN-CD30C単独(図1A)、BV単独(図1B)、及びSGN-CD30C+BVの組合せ(図1C)、で処置した個々の動物の経時的腫瘍体積、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の経時的な平均腫瘍体積(図1D)、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の腫瘍の4倍化に要する時間(図1E)、を示す一連のグラフである。 図1A～1Eは、SGN-CD30C単独(図1A)、BV単独(図1B)、及びSGN-CD30C+BVの組合せ(図1C)、で処置した個々の動物の経時的腫瘍体積、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の経時的な平均腫瘍体積(図1D)、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の腫瘍の4倍化に要する時間(図1E)、を示す一連のグラフである。 図1A～1Eは、SGN-CD30C単独(図1A)、BV単独(図1B)、及びSGN-CD30C+BVの組合せ(図1C)、で処置した個々の動物の経時的腫瘍体積、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の経時的な平均腫瘍体積(図1D)、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の腫瘍の4倍化に要する時間(図1E)、を示す一連のグラフである。 図1A～1Eは、SGN-CD30C単独(図1A)、BV単独(図1B)、及びSGN-CD30C+BVの組合せ(図1C)、で処置した個々の動物の経時的腫瘍体積、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の経時的な平均腫瘍体積(図1D)、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の腫瘍の4倍化に要する時間(図1E)、を示す一連のグラフである。 図1A～1Eは、SGN-CD30C単独(図1A)、BV単独(図1B)、及びSGN-CD30C+BVの組合せ(図1C)、で処置した個々の動物の経時的腫瘍体積、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の経時的な平均腫瘍体積(図1D)、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の腫瘍の4倍化に要する時間(図1E)、を示す一連のグラフである。 図2A～2Dは、SGN-CD30C単独(図2A)、BV単独(図2B)、及びSGN-CD30C+BVの組合せ(図2C)、で処置した個々の動物の経時的腫瘍体積、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の経時的生存パーセント(図2D)、を表す一連のグラフである。 図2A～2Dは、SGN-CD30C単独(図2A)、BV単独(図2B)、及びSGN-CD30C+BVの組合せ(図2C)、で処置した個々の動物の経時的腫瘍体積、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の経時的生存パーセント(図2D)、を表す一連のグラフである。 図2A～2Dは、SGN-CD30C単独(図2A)、BV単独(図2B)、及びSGN-CD30C+BVの組合せ(図2C)、で処置した個々の動物の経時的腫瘍体積、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の経時的生存パーセント(図2D)、を表す一連のグラフである。 図2A～2Dは、SGN-CD30C単独(図2A)、BV単独(図2B)、及びSGN-CD30C+BVの組合せ(図2C)、で処置した個々の動物の経時的腫瘍体積、並びに、未処置、SGN-CD30C単独で処置、BV単独で処置、又はSGN-CD30C+BVの組合せで処置した動物の経時的生存パーセント(図2D)、を表す一連のグラフである。 図3Aは、カニクイザルにおけるSGN-CD30C又はBVのいずれかの単回投与後の好中球の量を示すグラフである。図3B～3Cは、カニクイザルにおけるSGN-CD30C又はBVのいずれかの単回投与後のヘマトクリット(HCT)%及び網状赤血球の量を示す一連のグラフである。 図3Aは、カニクイザルにおけるSGN-CD30C又はBVのいずれかの単回投与後の好中球の量を示すグラフである。図3B～3Cは、カニクイザルにおけるSGN-CD30C又はBVのいずれかの単回投与後のヘマトクリット(HCT)%及び網状赤血球の量を示す一連のグラフである。 図3Aは、カニクイザルにおけるSGN-CD30C又はBVのいずれかの単回投与後の好中球の量を示すグラフである。図3B～3Cは、カニクイザルにおけるSGN-CD30C又はBVのいずれかの単回投与後のヘマトクリット(HCT)%及び網状赤血球の量を示す一連のグラフである。
I. 定義
本開示をさらに容易に理解できるように、一部の用語を最初に定義する。本明細書中で用いる場合、本明細書中で別途明示的に規定されない限り、以下の用語の各々は、下記で説明される意味を有するであろう。追加の定義は、本出願全体を通して説明される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。例えば、賦形剤は1つ以上の賦形剤を含む。
用語「および/または」とは、本明細書中で用いる場合、2種類の明記された特徴もしくは構成要素のうちのそれぞれの、他方を伴うかまたは伴わない、具体的開示として解釈されるべきである。つまり、用語「および/または」とは、本明細書中で「Aおよび/またはB」などの語句の中で用いられる場合、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」（単独）、および「B」（単独）を含むことが意図される。同様に、用語「および/または」とは、「A、Bおよび/またはC」などの語句の中で用いられる場合、以下の態様のうちのそれぞれを包含することが意図される：A、B、およびC；A、B、またはC；AまたはC；AまたはB；BまたはC；AおよびC；AおよびB；BおよびC；A（単独）；B（単独）；およびC（単独）。
本明細書中に記載される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態を「含む」、それら「からなる」、およびそれら「から本質的になる」ことを含む。
別段の指示がない限り、値に関して使用される用語「約」は、その値の90%～110%を包含する。例えば、「約20%」は18%～22%の範囲を包含する。
別途定義されない限り、本明細書中で用いられるすべての技術的用語および科学的用語は、本開示が関連する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本開示中で用いられる用語のうちの多数の一般的事典を当業者に提供する。
単位、接頭語、および記号は、それらのSysteme International de Unites（SI）承認形式で示される。数値範囲は、範囲を規定する数字を含む。本明細書中で提供される見出しは、本開示の種々の態様を限定するものではなく、それらは本明細書を全体として参照することにより与えられ得る。したがって、直後に定義される用語は、本明細書を全体として参照することにより、さらに完全に定義される。
「CD30」または「TNFRSF8」とは、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである受容体を意味する。CD30は、活性化型CD4+およびCD8+ T細胞およびB細胞ならびにウイルス感染したリンパ球上で発現される膜貫通型糖タンパク質である。CD30は、TRAF2およびTRAF3と相互作用して、NF-κBの活性化をもたらすシグナル伝達を媒介する。CD30は、アポトーシスの正の調節因子として機能し、かつ、自己反応性CD8エフェクターT細胞の増殖能を制限することが示されている。CD30はまた、ホジキンリンパ腫（CD30はリード-ステルンベルグ細胞により発現される）および非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、末梢T細胞リンパ腫（PTCL）、および皮膚T細胞リンパ腫（CTCL））をはじめとする様々な形態のリンパ腫によっても発現される。
用語「免疫療法」とは、免疫応答を、誘導、増強、抑制、またはそれ以外に改変させるステップを含む方法による、疾患を患っているか、疾患に罹るリスクを有するか、または疾患の再発に罹患している被験体の治療を意味する。
「免疫グロブリン」という用語は、ジスルフィド結合によって4つ全てが相互接続される、1対の軽(L)低分子量鎖及び1対の重(H)鎖の2対のポリペプチド鎖からなる構造的に関連した糖タンパク質のクラスを指す。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている。例えば、Fundamental Immunology 第7章(Paul, W.編、第2版、Raven Press, N.Y. (1989年))を参照されたい。簡潔には、それぞれの重鎖は、典型的には重鎖可変領域(本明細書においてVH又はVHと略す)及び重鎖定常領域(CH又はCH)から構成される。重鎖定常領域は、典型的にはCH1、CH2及びCH3の3つのドメインから構成される。重鎖は、一般に、いわゆる「ヒンジ領域」のジスルフィド結合を介して相互接続される。それぞれの軽鎖は、典型的には軽鎖可変領域(本明細書においてVL又はVLと略す)及び軽鎖定常領域(CL又はCL)から構成される。軽鎖定常領域は、典型的には1つのドメインのCLから構成される。CLはκ(カッパ)又はλ(ラムダ)アイソタイプのものであり得る。「定常ドメイン」及び「定常領域」という用語は、本明細書において互換的に使用される。免疫グロブリンは、限定されるものではないが、IgA、分泌型IgA、IgG及びIgMを含む一般に公知のアイソタイプのいずれかに由来し得る。IgGサブクラスも、当業者に周知であり、限定されるものではないが、ヒトIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4が挙げられる。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体のクラス又はサブクラス(例えば、IgM又はIgG1)を指す。
「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗原に対する抗体の結合に関与する抗体の重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域(それぞれVH及びVL)は、超可変性の領域(又は超可変領域、これは配列及び/又は構造的に定義されたループの形態で超可変であり得る)に更に細分化され得、相補性決定領域(CDR)とも称され得、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存された領域が間に挟み込まれ得る。「超可変領域」又は「HVR」と同義である「相補性決定領域」及び「CDR」という用語は、抗原特異性及び/又は結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の非連続配列を指すことが当技術分野において公知である。一般に、それぞれの重鎖可変領域に3つのCDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)、及びそれぞれの軽鎖可変領域に3つのCDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)が存在する。「フレームワーク領域」及び「FR」は、重鎖及び軽鎖の可変領域の非CDR部分を指すことが当技術分野において公知である。一般に、それぞれの全長重鎖可変領域に4つのFR(FR-H1、FR-H2、FR-H3及びFR-H4)、及びそれぞれの全長軽鎖可変領域に4つのFR(FR-L1、FR-L2、FR-L3及びFR-L4)が存在する。それぞれのVH及びVL内では、3つのCDR及び4つのFRは、典型的には、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4でアミノ末端からカルボキシ末端に配列される(Chothia及びLesk J. Mol. Biol.、195巻、901～917頁(1987年)も参照されたい)。
本発明の文脈における「抗体」(Ab)という用語は、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、又はそのいずれかの誘導体を指し、これは、有意な期間の半減期、例えば、少なくとも約30分間、少なくとも約45分間、少なくとも約1時間(h)、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間(h)、約24時間以上、約48時間以上、約3日間、4日間、5日間、6日間、7日間以上等、又は任意の他の関連する機能的に定義される期間(例えば、抗原への抗体の結合に関連する生理学的応答を誘導、促進、増強及び/若しくはモジュレートするのに十分な時間、並びに/又は抗体がエフェクター活性を動員するのに十分な時間)で、典型的な生理学的条件下で抗原に特異的に結合する能力を有する。免疫グロブリン分子の重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体(Ab)の定常領域は、免疫系の様々な細胞(例えば、エフェクター細胞)及び補体系の成分、例えば、補体活性化の古典経路における最初の成分であるC1qを含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。抗体はまた、二重特異性抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体又は類似の分子であり得る。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、単一の一次アミノ酸配列で組換え的に産生される抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。したがって、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する単一の結合特異性を示す抗体を指す。ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合された、ヒト重鎖導入遺伝子及び軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物又はトランス染色体非ヒト動物、例えば、トランスジェニックマウスから得られたB細胞を含むハイブリドーマによって作製されてもよい。
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す(例えば、CD30に特異的に結合する単離された抗体は、CD30以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかしながら、CD30に特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば、異なる種由来のCD30分子に対する交差反応性を有することができる。また、単離された抗体は、他の細胞材料及び/又は化学物質を実質的に含まないことができる。一実施形態では、単離された抗体は、別の作用物質(例えば、小分子薬物)に結合した抗体コンジュゲートを含む。一部の実施形態では、単離された抗CD30抗体は、抗CD30抗体の小分子薬物(例えば、MMAE又はMMAF)とのコンジュゲートを含む。
「ヒト抗体」(HuMAb)は、FR及びCDRの両方がヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。更にまた、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば、in vitroでのランダム若しくは部位特異的突然変異誘発又はin vivoでの体細胞突然変異によって導入される突然変異)を含むことができる。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、別の哺乳動物種、例えば、マウスの生殖細胞系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列上にグラフトされている抗体を含むことを意図しない。「ヒト抗体」及び「完全ヒト抗体」という用語は同義的に使用される。
「ヒト化抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、遺伝子操作された非ヒト抗体を指し、これは、ヒト抗体定常ドメイン、及びヒト可変ドメインに対する高レベルの配列相同性を含むように改変された非ヒト可変ドメインを含む。これは、抗原結合部位を一緒に形成する6つの非ヒト抗体相補性決定領域(CDR)を相同なヒトアクセプターフレームワーク領域(FR)上にグラフトすることによって達成することができる(国際公開第92/22653号及び欧州特許出願公開第0629240号を参照されたい)。親抗体の結合親和性及び特異性を完全に再構成するために、親抗体(即ち非ヒト抗体)からヒトフレームワーク領域へのフレームワーク残基の置換(復帰突然変異)が必要であり得る。構造的相同性モデリングは、抗体の結合特性について重要であるフレームワーク領域中のアミノ酸残基を特定するのを助け得る。そのため、ヒト化抗体は、非ヒトCDR配列、場合により非ヒトアミノ酸配列に対する1つ以上のアミノ酸復帰突然変異を含む主としてヒトのフレームワーク領域、及び完全ヒト定常領域を含み得る。場合により、必ずしも復帰突然変異ではない追加のアミノ酸改変を適用して、好ましい特徴、例えば、親和性及び生化学的特性を有するヒト化抗体が得られ得る。
「キメラ抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、可変領域が非ヒト種に由来し(例えば、げっ歯動物に由来し)、定常領域が異なる種、例えば、ヒトに由来する抗体を指す。キメラ抗体は、抗体工学によって作製されてもよい。「抗体工学」は、抗体の異なる種類の改変に対して一般に使用される用語であり、当業者にとって周知のプロセスである。特に、キメラ抗体は、Sambrookら、1989年、Molecular Cloning: A laboratory Manual、New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press、第15章に記載される標準的なDNA技法を使用することによって作製されてもよい。そのため、キメラ抗体は、遺伝子的に又は酵素的に操作された組換え抗体であり得る。キメラ抗体を作製することは当業者の知識内であり、そのため、本発明によるキメラ抗体の作製は、本明細書に記載される以外の方法によって行われてもよい。治療的適用のためのキメラモノクローナル抗体が、抗体免疫原性を低減させるために開発されている。それらは、典型的には、目的の抗原に特異的である非ヒト(例えば、マウス)可変領域、及びヒト定常抗体重鎖及び軽鎖ドメインを含み得る。「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、キメラ抗体の文脈で使用される場合、免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖の両方のCDR並びにフレームワーク領域を含む領域を指す。
「抗抗原抗体」は、抗原に結合する抗体を指す。例えば、抗CD30抗体は、抗原CD30に結合する抗体である。
抗体の「抗原結合性部分」又は「抗原結合性断片」は、全抗体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の1つ以上の断片を指す。抗体断片(例えば、抗原結合性断片)の例としては、限定されるものではないが、Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、ダイアボディ、線状抗体、一本鎖抗体分子(例えば、scFv)、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化は、単一の抗原結合部位をそれぞれ有する「Fab」断片と呼ばれる2つの同一の抗原結合性断片、及び残りの「Fc」断片（その名前は容易に結晶化するその能力を反映している）を生成する。ペプシン処理は、2つの抗原結合部位を有し、なおも抗原を架橋することができるF(ab')2断片を生じる。
参照ポリペプチド配列に関する「配列同一性パーセント(%)」は、配列をアライメントさせ、必要により最大配列同一性パーセントを達成するためにギャップを導入した後、配列同一性の一部として任意の保存的置換を考慮しない、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアライメントは、例えば、公に利用可能なコンピュータソフトウェア、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN又はMegalign(DNASTAR)ソフトウェアを使用して、当技術分野の範囲内である様々な方法で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大アライメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアライメントするための適切なパラメータを決定することができる。例えば、所与のアミノ酸配列Bに、それとともに、又はそれに対する所与のアミノ酸配列Aの配列同一性%(代替的に、所与のアミノ酸配列Bに、それとともに、若しくはそれに対するある特定の配列同一性%を有するか又は含む、所与のアミノ酸配列Aとして表現することができる)は、以下の通り計算され:
100×分数X/Y
式中、Xは、A及びBのそのプログラムのアライメントにおける配列で完全な一致であるとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bのアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対する配列同一性%は、BのAに対する配列同一性%と等しくないことが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、所定の抗原への抗体の結合の文脈における「結合すること」、「結合する」又は「特異的に結合する」という用語は、典型的には、例えば、抗体をリガンドとして、且つ抗原を分析物として使用するOctet HTX装置におけるBioLayer Interferometry(BLI)技法によって決定される場合、約10-6M以下、例えば10-7M以下、例えば約10-8M以下、例えば約10-9M以下、約10-10M以下、又は約10-11M以下又は更にそれ以下のKDに対応する親和性での結合であり、抗体は、所定の抗原又は密接に関連する抗原以外の非特異的抗原(例えば、BSA、カゼイン)への結合のKDよりも少なくとも10倍低い、例えば少なくとも100倍低い、例えば少なくとも1,000倍低い、例えば少なくとも10,000倍低い、例えば少なくとも100,000倍低いKDに対応する親和性で所定の抗原に結合する。結合のKDがより低い量は、抗体のKDに依存し、その結果、抗体のKDが非常に低い場合に、抗原への結合のKDが非特異的抗原への結合のKDよりも低い量は、少なくとも10,000倍であり得る(即ち、抗体は非常に特異的である)。
「KD」(M)という用語は、本明細書で使用される場合、特定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数を指す。本明細書で使用される場合、親和性及びKDは逆相関であり、即ち、より高い親和性はより低いKDを指すことが意図され、より低い親和性はより高いKDを指すことが意図される。
「ADC」という用語は抗体薬物コンジュゲートを指し、これは、本発明の文脈において、本出願において記載される薬物部分(例えば、MMAE又はMMAF)にカップリングされる抗CD30抗体を指す。
「vc」及び「val-cit」という略語は、バリン-シトルリンのジペプチドを指す。
「PAB」という略語は、自己犠牲的スペーサーを指す。
Figure 2023526236000005
「MC」という略語は、ストレッチャーのマレイミドカプロイルを指す。
Figure 2023526236000006
「Ab-MC-vc-PAB-MMAE」という用語は、MC-vc-PABリンカーを通して薬物MMAEにコンジュゲートされた抗体を指す。
「cAC10-MC-vc-PAB-MMAE」という用語は、MC-vc-PABリンカーを通して薬物MMAEにコンジュゲートされたキメラAC10抗体を指す。
「抗CD30 vc-PAB-MMAE抗体薬物コンジュゲート」は、バリンとシトルリンのジペプチド、及び米国特許第9,211,319号の式(I)に示される自己犠牲的スペーサーPABを含むリンカーを介して薬物MMAEにコンジュゲートされた抗CD30抗体を指す。
「癌」とは、体内の異常細胞が制御されずに増殖することを特徴とする種々の疾患の広いグループを指す。「癌」または「癌組織」は、腫瘍を含み得る。制御されていない細胞分裂と増殖は、隣接する組織に侵入し、リンパ系や血流を介して体の離れた部分に転移することもある、悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後、遠位の腫瘍は転移前の腫瘍に「由来する」と言うことができる。
被験体の「治療」もしくは「療法」とは、疾患に関連する症状、合併症、状態、もしくは生化学的兆候の、発症、進行、発達、重症度、または再発（recurrence）を、逆転させる、軽減する、改善する、阻害する、遅延させる、または予防する目的での、被験体に対して行なわれるいずれかのタイプの介入もしくはプロセス、または被験体に対する活性薬剤の投与を意味する。いくつかの実施形態では、疾患は癌である。
「対象（被験体）」としては、いずれかのヒト又は非ヒト動物が挙げられる。用語「非ヒト動物」としては、限定するものではないが、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、及びげっ歯類(例えばマウス、ラット及びモルモット)などの脊椎動物が挙げられる。一部の実施形態では、対象はヒトである。用語「対象」及び「患者」及び「個体」は、本明細書において相互に交換可能に使用される。
薬物又は治療剤の「有効量」、「治療有効量」又は「治療有効投与量」とは、単独で又は別の治療剤と組み合わせて用いられる場合に、対象を疾患の発生から保護するか、或いは疾患症状の重症度の低下、疾患の無症状期間の頻度及び持続期間の増加、又は疾患の罹患に起因する機能低下若しくは機能不全の防止により明らかになる疾患の退縮を促進する任意の薬物の量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、当業者に公知の様々な方法を用いて、例えば、臨床試験中のヒト対象で、ヒトでの有効性を予測する動物モデル系で、又はin vitroアッセイで、薬剤の活性をアッセイすることによって評価することができる。
腫瘍の処置のための例として、治療有効量の抗がん剤は、処置されていない対象(例えば、1人以上の処置されていない対象)と比較して、処置されている対象(例えば、1人以上の処置されている対象)において細胞成長又は腫瘍成長を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、又は少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、又は少なくとも約99%阻害する。一部の実施形態では、治療有効量の抗がん剤は、処置されていない対象(例えば、1人以上の処置されていない対象)と比較して、処置されている対象(例えば、1人以上の処置されている対象)において細胞成長又は腫瘍成長を100%阻害する。
本開示の他の実施形態では、腫瘍退縮が観察され、それが少なくとも約20日、少なくとも約30日、少なくとも約40日、少なくとも約50日、又は少なくとも約60日の期間継続し得る。
薬物の治療有効量には、「予防有効量」が含まれ、これは、がんが発症するリスクを有する対象(例えば、前がん状態を有する対象)又はがんが再発するリスクを有する対象に単独で又は抗がん剤と組み合わせて投与した場合にがんの発症又は再発を阻害する薬物の量である。一部の実施形態では、予防有効量は、がんの発症又は再発を完全に妨げる。がんの発症又は再発を「阻害すること」は、がんの発症若しくは再発の可能性を減少させること又はがんの発症若しくは再発を完全に妨げることのいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「治療量以下の用量(subtherapeutic dose)」とは、過剰増殖性疾患(例えば、がん)の処置に対して単独で投与される場合の治療用化合物の通常又は典型的な用量未満である、治療化合物の用量を意味する。
「免疫関連応答パターン」とは、がん特異的免疫応答を誘導すること又は天然の免疫プロセスを改変することで抗腫瘍効果を生じる免疫療法剤によって処置されたがん患者に多く観察される臨床応答パターンを指す。この応答パターンは、従来の化学療法剤の評価では疾患の進行に分類され、薬物の失敗と同義である腫瘍負荷の初期増加又は新たな病変の出現に続く有益な治療効果を特徴とする。したがって免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期的なモニタリングを必要とし得る。
例として、「抗がん剤」は対象におけるがんの退縮を促進する。一部の実施形態では、治療有効量の薬物は、がんを消去するまでがんの退縮を促進する。「がんの退縮を促進する」とは、有効量の薬物を、単独で又は抗がん剤と組み合わせて投与することにより、腫瘍の成長又はサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも1つの疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度及び期間の増加、又は疾患の苦痛による機能低下若しくは機能不全の予防をもたらすことを意味する。加えて、処置に関して「有効」及び「有効性」という用語は薬理学的有効性と生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性とは、薬物が患者のがん退縮を促進する能力を指す。生理学的安全性とは、薬物の投与に起因する細胞、器官及び/又は生物レベルでの毒性又は他の有害な生理学的影響(有害作用)のレベルを指す。
「持続的奏効」とは、処置の停止後の腫瘍成長の低減に対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与フェーズの開始時のサイズと比較して同一以下で維持されてもよい。一部の実施形態では、持続的奏効は処置期間と少なくとも同じであるか又は処置期間より少なくとも1.5、2.0、2.5若しくは3倍長い期間を有する。
本明細書で使用される場合、「完全奏効」又は「CR」は、全ての標的病変の消失を指す。「部分奏効」又は「PR」は、ベースラインSLDを基準として標的病変の最長直径(SLD)の合計の少なくとも30%の減少を指す。「安定(stable disease)」又は「SD」は、処置開始以来の最小のSLDを基準として、PRに適合する標的病変の十分な収縮もPDに適合する十分な増加もないことを指す。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」又は「PFS」とは、処置されている疾患(例えば、がん)が悪化しない処置中及び処置後の期間の長さを指す。無増悪生存期間には、患者が完全奏効又は部分奏効を経験した時間及び患者が安定を経験した時間が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「全奏効率」又は「ORR」とは、完全奏効(CR)率と部分奏効(PR)率との合計を指す。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」又は「OS」とは、特定の期間の後に生存している可能性がある群における個体のパーセンテージを指す。
用語「体重に基づく用量」(weight-based dose)とは、本明細書で、対象に投与される用量が対象の体重に基づいて算出されることを意味する。例えば、60kg体重を有する対象が0.3mg/kgの抗CD30抗体又は抗CD30抗体薬物コンジュゲートを必要とする場合、前記対象への投与のための抗CD30抗体又は抗CD30抗体薬物コンジュゲートの適切な量(すなわち、18mg)を計算し、使用することができる。
本開示の方法及び投与量に関して、用語「固定用量(flat dose)」の使用は、対象の体重又は体表面積(BSA)にかかわらずに対象に投与される用量を意味する。したがって、固定用量は、mg/kg用量としてではなく、むしろ薬剤(例えば、抗CD30抗体または抗CD30抗体薬剤コンジュゲート)の絶対量として示される。例えば60kgの体重を有する対象及び100kgの体重を有する対象は、同じ用量(例えば18mgの抗CD30抗体または抗CD30抗体薬剤コンジュゲート)を受ける。
語句「製薬上許容される」とは、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び/若しくはそれを用いて処置される哺乳動物と、化学的及び/又は毒性学的に適合しなければならないことを示す。
語句「製薬上許容される塩」とは、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の製薬上許容される有機塩又は無機塩を意味する。例示的な塩としては、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸(すなわち、4,4'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸))塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、及びアンモニウム塩が挙げられる。製薬上許容される塩は別の分子、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンを含有するものを含んでもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化するいずれかの有機又は無機部分であり得る。更に、製薬上許容される塩は、その構造中に、2つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が製薬上許容される塩の一部分である場合は、複数の対イオンを有し得る。したがって、製薬上許容される塩は、1つ以上の荷電原子及び/又は1つ以上の対イオンを有し得る。
「投与すること」又は「投与」とは、当業者に公知の種々の方法及び送達システムのうちのいずれかを用いた、対象に対する治療剤の物理的導入を意味する。抗CD30抗体薬物コンジュゲートの例示的な投与経路としては、例えば、注射又は注入(例えば、静脈内注入)による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、又は他の非経口投与経路が挙げられる。語句「非経口投与」とは、本明細書で使用される場合、腸内及び局所投与以外の、通常は注入による投与様式を意味し、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入、並びにin vivo電気穿孔が挙げられる。治療剤は、非経口的でない経路を介して、又は経口的に投与することができる。他の非経口的でない経路としては、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば、鼻内、経膣、直腸、舌下又は局所投与経路が挙げられる。投与は、例えば、1回、複数回、及び/又は1回以上の長期間にわたって行うこともできる。
本明細書で互換的に使用される「ベースライン」又は「ベースライン値」という用語は、治療(例えば、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート)の投与前又は治療の投与の開始時の症状の測定値又は特徴を指すことができる。ベースライン値は、本明細書で企図されるCD30関連疾患(例えば癌)の症状の低減又は改善を決定するために、参照値と比較することができる。本明細書で互換的に使用される「参照」又は「参照値」という用語は、治療(例えば、本明細書に記載の抗CD30抗体薬物コンジュゲート)の投与後の症状の測定値又は特徴を指すことができる。参照値は、投薬レジメン若しくは処置サイクルの間、又は投薬レジメン若しくは処置サイクルの終了時に、1回以上測定することができる。「参照値」は、絶対値、相対値、上限及び/又は下限を有する値、値の範囲、平均値(average value)、中央値、平均値(mean value)又はベースライン値と比較される値であり得る。
同様に、「ベースライン値」は、絶対値、相対値、上限及び/又は下限を有する値、値の範囲、平均値(average value)、中央値、平均値(mean value)又は参照値と比較される値であり得る。参照値及び/又はベースライン値は、1個体から、異なる2個体から、又は個体の群(例えば、2、3、4、5以上の個体の群)から得ることができる。
本明細書で使用される場合、「単剤療法」という用語は、抗CD30抗体薬物コンジュゲートが処置サイクルの間に対象に投与される唯一の抗がん剤であることを意味する。しかしながら、他の治療剤を対象に投与してもよい。例えば、がんを有する対象に投与される抗炎症剤又はその他の薬剤を、例えば、炎症、疼痛、体重減少及び全身倦怠感を含む、根本的ながんそれ自体ではないが、がんに関連する症状を処置するために、単剤療法の期間中に投与してもよい。
本明細書で使用される場合、「有害事象」(AE)は、医学的処置の使用に関連した、任意の不都合で一般的に意図されないか又は望ましくない徴候(異常な検査所見を含む)、症状又は疾患である。医学的処置は1種以上の関連するAEを有する可能性があり、それぞれのAEは同じ又は異なる重症度のレベルを有し得る。「有害事象を変化させる」ことが可能な方法への言及は、異なる処置レジメンの使用に関連して1つ以上のAEの発生及び/又は重症度を低下させる処置レジメンを意味する。
本明細書で使用される場合、「重篤な有害事象」又は「SAE」は、以下の基準のうちの1つを満たす有害事象である:
- 致死的であるか又は生命を脅かす(重篤な有害事象の定義で使用される場合、「生命を脅かす」は、その事象の時点で患者が死亡するリスクがあったことを指し、仮説的により重篤な場合に死亡を引き起こし得る事象は指さない)
- 持続的又は重大な身体障害/不能をもたらす
- 先天異常/出生異常をなす
- 医学的に重大である、すなわち患者を危険にさらす事象、又は上記に列挙した結果のうちの1つを防止するために医学的又は外科的介入を必要とし得る事象として定義される。AEが「医学的に重大」であるかどうかの決定において、医学的及び科学的判断を働かさなければならない
- 患者の入院又は既存の入院の延長を必要とするものであって、以下を除く:1)基礎疾患の日常的な処置又はモニタリングであり、状態の任意の悪化に関連しない、2)試験下の徴候とは無関係であり、インフォームドコンセントへの署名以後に悪化していない既存の状態のための選択的又は事前に計画された処置、並びに3)患者の全身状態における任意の悪化なしでの小休止（respite care）及び社会的理由。
選択肢の使用（例えば、「または」）は、選択肢のうちの一方、両方、またはそれらのいずれかの組み合わせのいずれかを意味するものと理解されるべきである。本明細書中で用いる場合、不定冠詞「a」または「an」は、「1以上」の、任意の記載されたかまたは列挙された構成要素を意味するものと理解されるべきである。
用語「約」または「から本質的に構成される」とは、当業者により決定される場合に、特定の値または組成に対し許容される誤差範囲内にある値または組成を意味し、これは、値もしくは組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限界に依存するであろう。例えば、「約」または「から本質的に構成される」とは、当技術分野での実務に従って、1または1を超える標準偏差の範囲内を意味することができる。あるいは、「約」または「から本質的に構成される」とは、最大20％の範囲を意味することができる。さらに、特に生物学的な系またはプロセスに関しては、この用語は、最大で1桁分または最大で値の5倍までを意味することができる。特定の値または組成が本出願および特許請求の範囲の中で与えられる場合、別途記載しない限り、「約」または「から本質的に構成される」の意味は、その特定の値または組成に対して許容できる誤差範囲内であると推定されるべきである。
用語「約1週間毎に1回」、「約2週間毎に1回」、またはいずれかの他の同様の投与間隔の用語は、本明細書中で用いる場合、近似の数を意味する。「約1週間毎に1回」は、7日±1日毎、すなわち、6日毎～8日毎を含み得る。「約2週間毎に1回」は、14日±2日毎、すなわち、12日毎～16日毎を含むことができる。「約3週間毎に1回」は、21日±3日毎、すなわち、18日毎～24日毎を含むことができる。同様の近似が、例えば、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、約6週間に1回、および約12週間に1回に適用される。一部の実施形態では、約6週間に1回または約12週間に1回の投与間隔とは、第1の用量を第1週のうちのいずれかの日に投与することができ、続いて、次の用量を、それぞれ、第6週または第12週のうちのいずれかの日に投与することができることを意味する。他の実施形態では、約6週間に1回または約12週間に1回の投与間隔とは、第1の用量を第1週のうちの特定の曜日（例えば、月曜日）に投与し、かつ、続いて、次の用量を、それぞれ、第6週または第12週のうちの同じ曜日（すなわち、月曜日）に投与することを意味する。
本明細書中に記載される場合、いずれの濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、または整数範囲も、別途示されない限り、記載された範囲内のいずれかの整数、および、適切な場合には、それらの分数（整数の10分の1および100分の1など）の値を含むと理解されるはずである。
本開示の種々の態様を、さらに詳細に、以下のサブセクションに記載する。
II. 併用療法
本発明の一態様は、対象におけるがんを処置する方法であって、対象に、モノメチルアウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及びカンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの相補的決定領域(CDR)又はそのバイオシミラーを含む。一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの相補的決定領域(CDR)を含む。一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、又はそのバイオシミラーを含む。一部の実施形態では第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、ブレンツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体はブレンツキシマブである。一部の実施形態では、第1又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの相補的決定領域(CDR)又はそのバイオシミラーを含む。一部の実施形態では、第1又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの相補的決定領域(CDR)を含む。一部の実施形態では、第1又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域又はそのバイオシミラーを含む。一部の実施形態では、第1又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、第1又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、ブレンツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、第1又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体はブレンツキシマブである。一部の実施形態では、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの相補的決定領域(CDR)又はそのバイオシミラーを含む。一部の実施形態では、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの相補的決定領域(CDR)を含む。一部の実施形態では、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域又はそのバイオシミラーを含む。一部の実施形態では、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、ブレンツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体はブレンツキシマブである。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの相補的決定領域(CDR)又はそのバイオシミラーを含む。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの相補的決定領域(CDR)を含む。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域又はそのバイオシミラーを含む。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、ブレンツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体はブレンツキシマブである。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの相補的決定領域(CDR)又はそのバイオシミラーを含む。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの相補的決定領域(CDR)を含む。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、又はそのバイオシミラーを含む。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体又はその抗原結合性断片は、ブレンツキシマブの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体はブレンツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体はブレンツキシマブである。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチン又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートは、SGN-CD30C又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、がんは血液がんである。一部の実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫又は菌状息肉症からなる群から選択される。一部の実施形態では、がんはホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、ホジキンリンパ腫は古典的ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。一部の実施形態では、DLBCLは再発DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは難治性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは胚中心B細胞型(GCB)である。一部の実施形態では、DLBCLは非GCBである。一部の実施形態では、がんは未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、未分化大細胞リンパ腫は全身性未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、未分化大細胞リンパ腫は原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、がんは末梢性T細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、末梢性T細胞リンパ腫は血管免疫芽球性T細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、がんは菌状息肉症である。一部の実施形態では、対象は、1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置に応答しなかった。一部の実施形態では、対象は、1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置後に再発した。一部の実施形態では、対象は、1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置中に疾患の進行を経験した。一部の実施形態では、対象は、CD30に結合する抗体-薬物コンジュゲートで以前に処置されていない。一部の実施形態では、対象は、がんを処置するための同種幹細胞移植を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、がんを処置するための自己幹細胞移植を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象は幹細胞移植後に再発した。一部の実施形態では、対象はCAR-T療法を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象はCAR-T療法後に再発した。一部の実施形態では、がんは進行したステージのがんである。一部の実施形態では、進行したステージのがんは、ステージ3又はステージ4のがんである。一部の実施形態では、進行したステージのがんは転移性がんである。一部の実施形態では、がんは再発がんである。一部の実施形態では、対象におけるがん細胞の少なくとも1%がCD30を発現する。一部の実施形態では、対象はヒトである。
A. 抗CD30抗体及び抗体-薬物コンジュゲート
i. 抗CD30抗体
一態様では、本開示の療法は、抗CD30抗体またはその抗原結合性断片を利用する。CD30受容体は、自己反応性CD8エフェクターT細胞の増殖能の制限に関与する腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである。CD30を標的とする抗体は、これらのCD30媒介活性のアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかである可能性があり得る。一部の実施形態では、抗CD30抗体は治療剤にコンジュゲートされる（例えば抗CD30抗体薬物コンジュゲート）。
当技術分野で公知であるマウス抗CD30 mAbは、ホジキン病（HD）細胞株または精製されたCD30抗原を用いたマウスの免疫化により作製されてきた。AC10（元来はC10と命名された；Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896-5906）は、この抗CD30 mAbがヒトNK様細胞株であるYTに対して調製された点で異なる（Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896-5906）。当初は、当該mAbのシグナル伝達活性は、CD28およびCD45分子の細胞表面発現の下方調節、細胞表面CD25発現の上方調節ならびにYT細胞に対するC10の結合後の同型接着の誘導により明らかとなった。AC10抗体の配列は、配列番号1～16に示される。参照により本明細書中に組み入れられる米国特許第7,090,843号もまた参照されたい。
一般的に、抗CD30抗体は、CD30、例えばヒトCD30に結合し、CD30を発現する細胞に対する細胞静止作用および細胞傷害作用を及ぼす。本開示の抗CD30抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多重特異的、ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体、単鎖抗体、Fab断片、F(ab')断片、Fab発現ライブラリーにより生成される断片、および上記のうちのいずれかのCD30結合性断片であり得る。一部の実施形態では、本開示の抗CD30抗体は、CD30に特異的に結合する。本開示の免疫グロブリン分子は、いずれかの型（例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY）、クラス（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2）または免疫グロブリン分子のサブクラスのものであり得る。
本開示の特定の実施形態では、抗CD30抗体は、本明細書に記載されたような抗原結合性断片（例えばヒト抗原結合性断片）であり、限定するものではないが、Fab、Fab'およびF(ab')2、Fd、単鎖Fv（scFv）,単鎖抗体、ジスルフィド連結型Fv（sdFv）ならびにVLまたはVHドメインのいずれかを含む断片が挙げられる。単鎖抗体をはじめとする抗原結合性抗体断片は、単独で、または以下の全体もしくは一部分と組み合わせて、可変領域を含む場合がある：ヒンジ領域、CH1、CH2、CH3およびCLドメイン。可変領域と、ヒンジ領域、CH1、CH2、CH3およびCLドメインとのいずれかの組み合わせを含む抗原結合性断片もまた、本開示に含められる。一部の実施形態では、抗CD30抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト、ネズミ（例えば、マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリである。
本開示の抗CD30抗体は、単一特異的、二重特異的、三重特異的であるか、またはそれ以上の多重特異性を有するものであり得る。多重特異的抗体は、CD30の異なるエピトープに対して特異的であり得、またはCD30ならびに異種タンパク質の両方に対して特異的であり得る。例えば、PCT公報国際公開第93/17715号；同第92/08802号；同第91/00360号；同第92/05793号；Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69；米国特許第4,474,893号；同第4,714,681号；同第4,925,648号；同第5,573,920号；同第5,601,819号；Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547-1553を参照されたい。
本開示の抗CD30抗体は、それらに含まれる特定のCDRによって記載または特定することができる。特定の実施形態では、本開示の抗体は、AC10の1以上のCDRを含む。所定のCDRまたはFRの正確なアミノ酸配列の境界は、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Kabat」ナンバリングスキーム）；Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 （「Chothia」ナンバリングスキーム）；MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol. Biol. 262, 732-745.”（「Contact」ナンバリングスキーム）；Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77（「IMGT」ナンバリングスキーム）；Honegger A and Pluckthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70,（「Aho」ナンバリングスキーム）；およびMartin et al., “Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm,” PNAS, 1989, 86(23):9268-9272（「AbM」ナンバリングスキーム）を含む、多くの周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定することができる。所定のCDRの境界は、同定に使用するスキームによって変化し得る。一部の実施形態では、所定の抗体もしくはその領域（例えばその可変領域）の「CDR」または「相補性決定領域」または個々の特定されたCDR（例えばCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3）は、上記のスキームのいずれかによって規定されるあるCDR（または特定のCDR）を含むものと理解すべきである。例えば、特定のCDR（例えばCDR-H3）が所定のVHまたはVL領域のアミノ酸配列中の対応するCDRのアミノ酸配列を含むことが記載されている場合、そのようなCDRは、上記のスキームのいずれかによって規定される、可変領域内の対応CDR（例えばCDR-H3）の配列を有することが理解される。1つまたは複数の特定のCDRの同定のためのスキームは、例えばKabat、Chothia、AbMまたはIMGT法によって規定されるCDRのように、特定することができる。
本開示は、抗体またはその誘導体であって、以下：
(a) 3種類のCDRのセットであって、モノクローナル抗体AC10由来である、CDRのセット、および
(b) 4種類のフレームワーク領域のセットであって、モノクローナル抗体AC10のフレームワーク領域のセットとは異なる、フレームワーク領域のセット、
を含む重鎖もしくは軽鎖可変ドメインを含み、かつ、
CD30に免疫特異的に結合する、抗体またはその誘導体
を包含する。
一態様では、抗CD30抗体は、AC10である。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、cAC10である。cAC10は、キメラIgG1モノクローナル抗体であり、CD30に特異的に結合する。cAC10は、in vitroでCD30+細胞株の増殖停止を誘導し、かつホジキン病の重症複合型免疫不全（SCID）マウス異種移植片モデルで明らかな抗腫瘍活性を有する。Francisco et al., Blood 102(4):1458-64 (2003)を参照されたい。AC10抗体およびcAC10抗体は、米国特許第9,211,319号；同第7,090,843号に記載されている。
一態様では、CD30への結合に関してAC10抗体および/またはcAC10抗体と競合する抗CD30抗体が提供される。AC10抗体およびcAC10抗体と同じエピトープに結合する抗CD30抗体もまた提供される。
一態様では、AC10抗体のCDR配列のうちの1種、2種、3種、4種、5種、または6種を含む抗CD30抗体が、本明細書中に提供される。一態様では、cAC10抗体のCDR配列のうちの1種、2種、3種、4種、5種、または6種を含む抗CD30抗体が、本明細書中に提供される。一部の実施形態では、CDRは、Kabat CDRまたはChothia CDRである。
一態様では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗CD30抗体が本明細書中に提供され、このとき、重鎖可変領域は、(i) 配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(ii) 配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、および(iii) 配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含み；かつ/または軽鎖可変領域は、(i) 配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(ii) 配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2、および(iii) 配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。
本明細書中に記載される抗CD30抗体は、いずれかの好適なフレームワーク可変ドメイン配列を含むことができ、ただし、該抗体は、CD30（例えば、ヒトCD30）に結合する能力を保持する。本明細書中で用いる場合、重鎖フレームワーク領域は「HC-FR1-FR4」と記載され、かつ軽鎖フレームワーク領域は「LC-FR1-FR4」と記載される。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、配列番号9、10、11、および12の重鎖可変ドメインフレームワーク配列（それぞれ、HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、およびHC-FR4）を含む。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、配列番号13、14、15、および16の軽鎖可変ドメインフレームワーク配列（それぞれ、LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、およびLC-FR4）を含む。
一実施形態では、抗CD30抗体は、フレームワーク配列および超可変領域を含む重鎖可変ドメインを含み、このとき、フレームワーク配列は、それぞれ、配列番号9（HC-FR1）、配列番号10（HC-FR2）、配列番号11（HC-FR3）、および配列番号12（HC-FR4）のHC-FR1-HC-FR4アミノ酸配列を含み；CDR-H1は配列番号1のアミノ酸配列を含み；CDR-H2は配列番号2のアミノ酸配列を含み；かつCDR-H3は配列番号3のアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、抗CD30抗体は、フレームワーク配列および超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを含み、このとき、フレームワーク配列は、それぞれ、配列番号13（LC-FR1）、配列番号14（LC-FR2）、配列番号15（LC-FR3）、および配列番号16（LC-FR4）のLC-FR1-LC-FR4アミノ酸配列を含み；CDR-L1は配列番号4のアミノ酸配列を含み；CDR-L2は配列番号5のアミノ酸配列を含み；かつCDR-L3は配列番号6のアミノ酸配列を含む。
本明細書中に記載される抗CD30抗体の一部の実施形態では、重鎖可変ドメインは、
QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA（配列番号７）
のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変ドメインは、
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK（配列番号８）
のアミノ酸配列を含む。
本明細書中に記載される抗CD30抗体の一部の実施形態では、重鎖CDR配列は、以下を含む：
(a) CDR-H1（DYYIT（配列番号1））；
(b) CDR-H2（WIYPGSGNTKYNEKFKG（配列番号2））；および
(c) CDR-H3（YGNYWFAY（配列番号3））。
本明細書中に記載される抗CD30抗体の一部の実施形態では、重鎖FR配列は、以下を含む：
(a) HC-FR1（QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFT（配列番号9））；
(b) HC-FR2（WVKQKPGQGLEWIG（配列番号10））；
(c) HC-FR3（KATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN（配列番号11））；および
(d) HC-FR4（WGQGTQVTVSA（配列番号12））。
本明細書中に記載される抗CD30抗体の一部の実施形態では、軽鎖CDR配列は、以下を含む：
(a) CDR-L1（KASQSVDFDGDSYMN（配列番号4））；
(b) CDR-L2（AASNLES（配列番号5））；および
(c) CDR-L3（QQSNEDPWT（配列番号6））。
本明細書中に記載される抗CD30抗体の一部の実施形態では、軽鎖FR配列は、以下を含む：
(a) LC-FR1（DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC（配列番号13））；
(b) LC-FR2（WYQQKPGQPPKVLIY（配列番号14））；
(c) LC-FR3（GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC（配列番号15））；および
(d) LC-FR4（FGGGTKLEIK（配列番号16））。
一部の実施形態では、CD30（例えば、ヒトCD30）に結合する抗CD30抗体が本明細書中に提供され、このとき、該抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、このとき、該抗体は、以下を含む：
(a) 以下を含む重鎖可変ドメイン：
(1) 配列番号9のアミノ酸配列を含むHC-FR1；
(2) 配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
(3) 配列番号10のアミノ酸配列を含むHC-FR2；
(4) 配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；
(5) 配列番号11のアミノ酸配列を含むHC-FR3；
(6) 配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；および
(7) 配列番号12のアミノ酸配列を含むHC-FR4；
ならびに/または
(b) 以下を含む軽鎖可変ドメイン：
(1) 配列番号13のアミノ酸配列を含むLC-FR1；
(2) 配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
(3) 配列番号14のアミノ酸配列を含むLC-FR2；
(4) 配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；
(5) 配列番号15のアミノ酸配列を含むLC-FR3；
(6) 配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；および
(7) 配列番号16のアミノ酸配列を含むLC-FR4。
一態様では、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、および/または配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD30抗体が、本明細書中に提供される。
一部の実施形態では、配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む抗CD30抗体が、本明細書中に提供される。特定の実施形態では、配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインは、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含み、かつ、CD30（例えば、ヒトCD30）に結合する能力を保持する。特定の実施形態では、合計で1～10アミノ酸が、配列番号7の中で置換、挿入および/または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入または欠失（例えば、1、2、3、4、または5アミノ酸）は、CDRの外側の領域中で（すなわち、FR中で）生じる。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、配列番号7の重鎖可変ドメイン配列（その配列が翻訳後修飾されたものを含む）を含む。特定の実施形態では、重鎖可変ドメインは、以下から選択される1、2または3種のCDRを含む：(a) 配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b) 配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、および(c) 配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3。
一部の実施形態では、配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗CD30抗体が、本明細書中に提供される。特定の実施形態では、配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインは、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含み、かつ、CD30（例えば、ヒトCD30）に結合する能力を保持する。特定の実施形態では、合計で1～10アミノ酸が、配列番号8の中で置換、挿入および/または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入または欠失（例えば、1、2、3、4、または5アミノ酸）は、CDRの外側の領域中で（すなわち、FR中で）生じる。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、配列番号8の軽鎖可変ドメイン配列（その配列が翻訳後修飾されたものを含む）を含む。特定の実施形態では、軽鎖可変ドメインは、以下から選択される1、2または3種のCDRを含む：(a) 配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b) 配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-H2、および(c) 配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-H3。
一部の実施形態では、抗CD30抗体は、上記に与えられた実施形態のうちのいずれかの通りの重鎖可変ドメイン、および上記に与えられた実施形態のうちのいずれかの通りの軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態では、抗体は、配列番号7の重鎖可変ドメイン配列および配列番号8の軽鎖可変ドメイン配列（それらの配列が翻訳後修飾されたものを含む）を含む。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、(i) 配列番号1に示される重鎖CDR1、配列番号2に示される重鎖CDR2、配列番号3に示される重鎖CDR3；ならびに(ii) 配列番号4に示される軽鎖CDR1、配列番号5に示される軽鎖CDR2、および配列番号6に示される軽鎖CDR3を含む。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、(i) 配列番号7に示される重鎖可変領域に対して少なくとも85％同一なアミノ酸配列、および(ii) 配列番号8に示される軽鎖可変領域に対して少なくとも85％同一なアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、モノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、キメラAC10抗体である。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、ブレンツキシマブ又はそのバイオシミラーである。一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、ブレンツキシマブである。
一部の実施形態では、抗CD30抗体は、cAC10と同じエピトープ、例えば、ブレンツキシマブ又は抗体-薬物コンジュゲートであるブレンツキシマブベドチンと同じエピトープに結合する抗CD30抗体又はその抗原結合性断片である。ある特定の実施形態では、抗CD30抗体は、cAC10と同じCDR、例えば、ブレンツキシマブ又は抗体-薬物コンジュゲートであるブレンツキシマブベドチンと同じCDRを有する抗体である。同じエピトープに結合する抗体は、CD30の同じエピトープ領域に結合することにより、cAC10の機能性と非常に類似した機能性を有することが期待される。これらの抗体は、例えばcAC10と交差競合（cross compete）するそれらの能力に基づいて、標準CD30結合アッセイ、例えばBiacore分析、ELISAアッセイ、又はフローサイトメトリー等で容易に同定することができる。
ある特定の実施形態では、ヒトCD30への結合について交差競合する抗体、又はcAC10と同じヒトCD30のエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与に関して、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体であってもよく、又はヒト化抗体、又はヒト抗体であってもよい。そのようなキメラ、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体は当該技術分野で周知の方法によって調製及び単離することができる。開示される開示の方法において使用可能な抗CD30抗体には上記抗体の抗原結合性部分も含まれる。
本発明の抗体はまた、CD30に対するそれらの結合親和性に関して説明または特定され得る。好ましい結合親和性としては、5×102M、10-2M、5×10-3M、10-3M、5×10-4M、10-4M、5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M、10-13M、5×10-14M、10-14M、5×10-15M、または10-15M未満の解離定数またはKdを有するものが挙げられる。
免疫グロブリンには、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMの5種類のクラスがあり、それぞれ、α、δ、ε、γおよびμと称される重鎖を有する。γおよびαクラスは、サブクラスへとさらに分割され、例えば、ヒトは以下のサブクラスを発現する：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2。IgG1抗体は、アロタイプと称される複数の多型変異体で存在することができ（Jefferis and Lefranc 2009. mAbs, Vol 1, Issue 4, 1-7に総説されている）、それらのいずれも本明細書中の一部の実施形態での使用に好適である。ヒト集団での一般的なアロタイプ変異体は、a、f、n、zの文字またはそれらの組み合わせにより示されるものである。本明細書中の実施形態のうちのいずれかでは、抗体は、ヒトIgG Fc領域を含む重鎖Fc領域を含むことができる。さらなる実施形態では、ヒトIgG Fcは、ヒトIgG1を含む。
本発明の一態様では、本明細書中に記載される抗CD30抗体などの抗CD30抗体をコードするポリヌクレオチドが提供される。特定の実施形態では、本明細書中に記載される通りの抗CD30抗体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。特定の実施形態では、そのようなベクターを含む宿主細胞が提供される。本発明の別の態様では、本明細書中に記載される抗CD30抗体または本明細書中に記載される抗CD30抗体をコードするポリヌクレオチドを含む組成物が提供される。
抗体にはまた、修飾、すなわち、共有結合が、抗体がCD30に結合することを、またはHD細胞に対する細胞静止作用もしくは細胞傷害作用を及ぼすことを妨げないような、抗体へのいずれかのタイプの分子の共有結合により修飾されている、誘導体も含まれる。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体としては、例えば、グリコシル化、アセチル化、PEG化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/遮断基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞性リガンドまたは他のタンパク質に対する連結などにより修飾されている抗体が挙げられる。多数の化学的修飾のうちのいずれも、限定するものではないが、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などをはじめとする、公知の技術により行なうことができる。加えて、誘導体は、1種以上の非古典的アミノ酸を含有することができる。
ii 抗体薬物コンジュゲートの構造
a. アウリスタチン抗体薬剤コンジュゲート
一部の実施形態では、抗CD30抗体は、治療剤にコンジュケートされる（例えば、抗CD30抗体薬物コンジュゲート）。一部の実施形態では、治療剤は、抗新生物剤（例えば、抗有糸分裂剤）を含む。一部の実施形態では、治療剤はアウリスタチン又はその機能性アナログ若しくはその機能性誘導体である。特定の実施形態では、治療剤は、以下からなる群より選択される：モノメチルアウリスタチンE（MMAE）、モノメチルアウリスタチンF（MMAF）、アウリスタチン薬類似体、カンタンシノイド（cantansinoid）、メイタンシノイド（maytansinoid）（例えば、メイタンシン；DM）、ドラスタチン、クリプトフィシン、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン誘導体、エスペラマイシン、カリケアマイシン、ピロロベノジアゼピン（pyrolobenodiazepine）（PBD）、およびそれらのいずれかの組み合わせ。1つの特定の実施形態では、抗CD30抗体は、MMAEにコンジュケートされる。抗体は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個の治療剤（例えば、MMAE）の分子にコンジュケートすることができる。一実施形態では、抗CD30抗体は、4個の治療剤の分子（例えば、4個のMMAEの分子）にコンジュケートされる。1つの特定の実施形態では、抗CD30抗体は、MMAFにコンジュケートされる。抗体は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個の治療剤（例えば、MMAF）の分子にコンジュケートすることができる。一実施形態では、抗CD30抗体は、4個の治療剤の分子（例えば、4個のMMAFの分子）にコンジュケートされる。
一実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンE（MMAE）であり、
Figure 2023526236000007
 波線はリンカーの結合部位を示す。
一実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンF（MMAF）であり、
Figure 2023526236000008
 波線はリンカーの結合部位を示す。
一部の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートは、治療剤と抗体との間にリンカーをさらに含む。一部の実施形態では、リンカーは、1個以上の天然のアミノ酸、1個以上の非天然の（例えば、合成）アミノ酸、化学リンカー、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む。特定の実施形態では、リンカーは、切断可能リンカー、例えば、プロテアーゼ切断可能リンカーである。特定の実施形態では、リンカーは、標的細胞による取り込みに際して、例えば、CD30を発現する細胞による取り込みに際して、特異的に切断される。特定の実施形態では、リンカーは、以下の式：「-MC-vc-PAB-」または「-MC-val-cit-PAB-」を有する切断可能ペプチドリンカーであり、式中、「MC」とは、以下の構造を有するストレッチャーマレイミドカプロイルを意味し：
Figure 2023526236000009
 「vc」および「val-cit」とはジペプチドバリン-シトルリンを意味し、かつPABとは以下の構造を有する自己犠牲的スペーサーを意味する：
Figure 2023526236000010
一部の実施形態では、リンカーの切断により、治療剤の細胞傷害活性が活性化される。特定の実施形態では、リンカーは、非切断可能リンカーである。特定の実施形態では、非切断可能リンカーは式：「-MC-」を有し、式中、「MC」とは、以下の構造を有するストレッチャーマレイミドカプロイルを意味する：
Figure 2023526236000011
一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、vc-PABリンカーを介してMMAEに共有結合した抗CD30抗体を含む。一部の実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、医薬組成物として被験体に送達される。一部の実施形態では、本明細書中で企図されるCD30抗体薬物コンジュゲートは、参照により本明細書中に組み入れられる米国特許第9,211,319号に記載される通りである。
一実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンを含む。1つの特定の実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンまたはそのバイオシミラーである。ある実施形態では、抗CD30抗体薬物コンジュゲートは、ブレンツキシマブベドチンである。ブレンツキシマブベドチン（BV；「アドセトリス」（ADCETRIS(登録商標)）としても知られる）は、キメラ抗CD30抗体（cAC10）、治療剤（MMAE）、およびcAC10とMMAEとの間のプロテアーゼ切断可能リンカーを含むCD30標的化型抗体薬物コンジュゲート（ADC）であり、以下の構造に示される通りである：
Figure 2023526236000012
抗体に対する薬物の比率または薬物搭載量は、ブレンツキシマブベドチンの構造中の「p」により表わされ、1～8の整数値の範囲内に入る。医薬組成物中のブレンツキシマブベドチンの平均薬物搭載量は、約4である。アドセトリス(登録商標)は、自家幹細胞移植（ASCT）の失敗後またはASCT候補でない患者での少なくとも2回の先行する多剤化学療法レジメンの失敗後のホジキンリンパ腫を有する患者の治療に対して、および少なくとも1回の先行する多剤化学療法レジメンの失敗後の全身性未分化大細胞リンパ腫を有する患者の治療に対して、FDAにより承認されている。
一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチン又はそのバイオシミラーである。一実施形態では、抗体薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。
b. カンプトテシン抗体-薬物コンジュゲート
一部の実施形態では、抗CD30抗体は、治療剤にコンジュゲートされている(例えば、抗CD30抗体-薬物コンジュゲート)。一部の実施形態では、治療剤は抗腫瘍剤(例えば、抗有糸分裂剤)を含む。ある特定の実施形態では、治療剤は、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体である。ある特定の実施形態では、治療剤は、式(IC):
Figure 2023526236000013
 (式中、Lは、本明細書に記載される抗CD30抗体又はその抗原結合性断片であり、
yは、1、2、3若しくは4であるか、又は1若しくは4であり、
zは、2～12の整数、又は2、4、8若しくは12であり、
pは、1～16、又は2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10、又は2、4若しくは8である)
のカンプトテシンコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態では、yは1、2、3、又は4である。一部の実施形態では、yは1又は2である。一部の実施形態では、yは1又は3である。一部の実施形態では、yは1又は4である。一部の実施形態では、yは2又は3である。一部の実施形態では、yは2又は4である。一部の実施形態では、yは3又は4である。一部の実施形態では、yは1、2、又は3である。一部の実施形態では、yは2、3、又は4である。一部の実施形態では、yは1である。一部の実施形態では、yは2である。一部の実施形態では、yは3である。一部の実施形態では、yは4である。
一部の実施形態では、yが1である場合、式(I):
Figure 2023526236000014
 (式中、Lは抗体であり、
zは、2～12の整数、又は2、4、8若しくは12であり、
pは、1～16、又は2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10、又は2、4若しくは8である)
のカンプトテシンコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を含む製剤が、本明細書において提供される。
Lの各記載は、それぞれ及び全ての組合せが具体的及び個別に列挙されているのと同様に、yの各記載と組み合わせることができることが理解される。例えば、一部の実施形態では、yは1又は4であり、LはcAC10である。別の例として、一部の実施形態では、yは1であり、Lは配列番号1、2、3、4、5、及び6のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む抗CD30抗体である。
一部の実施形態では、zは2～12、2～11、2～10、2～9、2～8、2～7、2～6、2～5、2～4、2～3、3～12、3～11、3～10、3～9、3～8、3～7、3～6、3～5、3～4、4～12、4～11、4～10、4～9、4～8、4～7、4～6、4～5、5～12、5～11、5～10、5～9、5～8、5～7、5～6、6～12、6～11、6～10、6～9、6～8、6～7、7～12、7～11、7～10、7～9、7～8、8～12、8～11、8～10、8～9、9～12、9～11、9～10、10～12、10～11、又は11～12の整数である。一部の実施形態では、zは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12である。一部の実施形態では、zは2、4、6、8、10、又は12である。一部の実施形態では、zは2、4、8又は12である。一部の実施形態では、zは2である。一部の実施形態では、zは3である。一部の実施形態では、zは4である。一部の実施形態では、zは5である。一部の実施形態では、zは6である。一部の実施形態では、zは7である。一部の実施形態では、zは8である。一部の実施形態では、zは9である。一部の実施形態では、zは10である。一部の実施形態では、zは11である。一部の実施形態では、zは12である。zの各記載は、それぞれ及び全ての組合せが具体的及び個別に列挙されているのと同様に、y及び/又はLの各記載と組み合わせることができることが理解される。例えば、一部の実施形態では、LはcAC10であり、zは2、4又は8である。別の例として、一部の実施形態では、Lは、配列番号1、2、3、4、5、及び6のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む抗CD30抗体であり、zは8である。別の例として、一部の実施形態では、yは1又は4であり、zは2、4又は8である。別の例として、一部の実施形態では、yは1であり、zは8である。別の例として、一部の実施形態では、LはcAC10であり、yは1又は4であり、zは2、4又は8である。別の例として、一部の実施形態では、Lは配列番号1、2、3、4、5及び6のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む抗CD30抗体であり、yは1であり、zは8である。
一部の実施形態では、下付き文字pは、個々のカンプトテシンコンジュゲートの抗体上の薬物リンカー部分の数を表し、好ましくは1～16、1～12、1～10、又は1～8の範囲の整数である。個々のカンプトテシンコンジュゲートは、カンプトテシンコンジュゲート化合物と呼称されてもよい。一部の実施形態では、pは1～16、1～15、1～14、1～13、1～12、1～11、1～10、1～9、1～8、1～7、1～6、1～5、1～4、1～3、1～2、2～16、2～15、2～14、2～13、2～12、2～11、2～10、2～9、2～8、2～7、2～6、2～5、2～4、2～3、3～16、3～15、3～14、3～13、3～12、3～11、3～10、3～9、3～8、3～7、3～6、3～5、3～4、4～16、4～15、4～14、4～13、4～12、4～11、4～10、4～9、4～8、4～7、4～6、4～5、5～16、5～15、5～14、5～13、5～12、5～11、5～10、5～9、5～8、5～7、5～6、6～16、6～15、6～14、6～13、6～12、6～11、6～10、6～9、6～8、6～7、7～16、7～15、7～14、7～13、7～12、7～11、7～10、7～9、7～8、8～16、8～15、8～14、8～13、8～12、8～11、8～10、8～9、9～16、9～15、9～14、9～13、9～12、9～11、9～10、10～16、10～15、10～14、10～13、10～12、10～11、11～16、11～15、11～14、11～13、11～12、12～16、12～15、12～14、12～13、13～16、13～15、13～14、14～16、14～15、又は15～16の整数である。一部の実施形態では、pは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16である。一部の実施形態では、pは1である。一部の実施形態では、pは2である。一部の実施形態では、pは3である。一部の実施形態では、pは4である。一部の実施形態では、pは5である。一部の実施形態では、pは6である。一部の実施形態では、pは7である。一部の実施形態では、pは8である。一部の実施形態では、pは9である。一部の実施形態では、pは10である。一部の実施形態では、pは11である。一部の実施形態では、pは12である。一部の実施形態では、pは13である。一部の実施形態では、pは14である。一部の実施形態では、pは15である。一部の実施形態では、pは16である。
一態様では、一群の実施形態は、各抗体に結合した薬物リンカーの数を除いて、実質的に同一である個々のカンプトテシンコンジュゲートの集団を含む。集団は、カンプトテシンコンジュゲートの抗体に結合した薬物リンカーの平均数(例えば、薬物抗体比(「DAR」))によって説明され得る。その群の実施形態において、平均は1～約16、1～約12、1～約10、又は1～約8、2～約16、2～約12、2～約10、又は2～約8の範囲の数である。一部の態様では、平均は約2である。一部の態様では、平均は約4である。一部の態様では、平均は約8である。一部の態様では、平均は約16である。一部の態様では、平均は2である。一部の態様では、平均は4である。一部の態様では、平均は8である。一部の態様では、平均は16である。一部の態様では、集団は、組成物中の優位なADCの薬物負荷によって説明され得る。
一部の態様では、コンジュゲーションは、鎖間ジスルフィドを介して行われ、抗体にコンジュゲートされた1～約8個の薬物リンカーが存在する。一部の態様では、コンジュゲーションは、導入されたシステイン残基及び鎖間ジスルフィドを介して行われ、抗体にコンジュゲートされた1～10個又は1～12個又は1～14個又は1～16個の薬物リンカーが存在する。一部の態様では、コンジュゲーションは、導入されたシステイン残基を介して行われ、抗体にコンジュゲートされた2又は4個の薬物リンカーが存在する。
pの各記載は、それぞれ及び全ての組合せが具体的及び個別に列挙されているのと同様に、L、y及び/又はzの各記載と組み合わせることができることが理解される。例えば、一部の実施形態では、LはcAC10であり、zは2、4又は8であり、pは8である。別の例として、一部の実施形態では、Lは配列番号1、2、3、4、5及び6のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む抗CD30抗体であり、zは8であり、pは8である。別の例として、一部の実施形態では、LはcAC10であり、yは1又は4であり、zは2、4又は8であり、pは8である。別の例として、一部の実施形態では、Lは配列番号1、2、3、4、5及び6のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む抗CD30抗体であり、yは1であり、zは8であり、pは8である。
一実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、式(IC):
Figure 2023526236000015
 (式中、Lは、抗CD30抗体ブレンツキシマブであり、
yは1であり、
zは8であり、
pは8である)
の抗体-薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩であり、このコンジュゲートはSGN-CD30Cとしても公知である。SGN-CD30Cの調製は国際公開第2019/195665号に記載されている。
一部の実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは国際公開第2019/195665号に記載される抗体-薬物コンジュゲートである。
一実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30C又はそのバイオシミラーである。一実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。
B. 処置方法
本発明は、対象におけるがんを、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及びカンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを用いて処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、並びに、軽鎖可変領域が、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含む。
一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態ではがんは血液がんである。一部の実施形態では、がんはホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫又は菌状息肉症からなる群から選択される。一部の実施形態では、がんはホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、ホジキンリンパ腫は古典的ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。一部の実施形態では、DLBCLは再発DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは難治性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは胚中心B細胞型(GCB)である。一部の実施形態では、DLBCLは非GCBである。一部の実施形態では、がんは未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、未分化大細胞リンパ腫は全身性未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、未分化大細胞リンパ腫は原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、がんは末梢性T細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、末梢性T細胞リンパ腫は血管免疫芽球性T細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、がんは菌状息肉症である。一部の実施形態では、がんは、進行したステージのがんである。一部の実施形態では、進行したステージの非ホジキンリンパ腫は、ステージ3又はステージ4のがんである。一部の実施形態では、がんは転移性がんである。一部の実施形態では、がんは再発がんである。一部の実施形態では、がんは難治性がんである。一部の実施形態では、対象は、がんを処置するために同種幹細胞移植を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、がんを処置するために自己幹細胞移植を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象は幹細胞移植後に再発した。一部の実施形態では、対象はCAR-T療法を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象はCAR-T療法後に再発した。一部の実施形態では、対象はCD30に結合する抗体-薬物コンジュゲートで以前に処置されていない。一部の実施形態では、対象におけるがん細胞の少なくとも1%がCD30を発現する。一部の実施形態では、対象におけるがん細胞の少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、又は少なくとも約80%がCD30を発現する。特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)をさらに投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の1～3日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の1日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の2日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の3日後に投与される。ある特定の実施形態では、G-CSFは、組換えヒトG-CSFである。ある特定の実施形態では、GCSFはフィルグラスチム(NEUPOGEN(登録商標))である。ある特定の実施形態では、G-CSFはPEG-フィルグラスチム(NEULASTA(登録商標))である。ある特定の実施形態では、G-CSFはレノグラスチム(GRANOCYTE(登録商標))である。ある特定の実施形態では、G-CSFはtbo-フィルグラスチム(GRANIX(登録商標))である。
C. 投与経路
本明細書に記載されるアウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくは機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体-薬物、及び/又は本明細書に記載されるカンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくは機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体-薬物は、任意の好適な経路及び様式によって投与され得る。本明細書に記載されるアウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくは機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体-薬物、及び/又は本明細書に記載されるカンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくは機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体-薬物の好適な投与経路は、当該技術分野で周知であり、当業者によって選択され得る。一実施形態では、本明細書に記載されるアウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくは機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体-薬物、及び/又は本明細書に記載されるカンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくは機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体-薬物は、非経口投与される。非経口投与は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を指し、表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外及び胸骨内の注射及び注入を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるアウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体-薬物、及び/又は本明細書に記載されるカンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくは機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体-薬物の投与経路は、静脈内注入である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるアウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくは機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体-薬物、及び/又は本明細書に記載されるカンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくは機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体-薬物の投与経路は、皮下注射である。
D. 投与量及び投与頻度
一態様では、本発明は、特定の用量の、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを特定の頻度で用いて、本明細書に記載されるがんを有する対象を処置する方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートは、対象に、約0.1mg/kg～約1.8mg/kg対象体重の範囲の用量で投与される。ある特定の実施形態では、用量は、約0.1mg/kg、約0.15mg/kg、約0.2mg/kg、約0.25mg/kg、約0.3mg/kg、約0.35mg/kg、約0.4mg/kg、約0.45mg/kg、約0.5mg/kg、約0.55mg/kg、約0.6mg/kg、約0.65mg/kg、約0.7mg/kg、約0.75mg/kg、約0.8mg/kg、約0.85mg/kg、約0.9mg/kg、約0.95mg/kg、約1.0mg/kg、約1.05mg/kg、約1.1mg/kg、約1.15mg/kg、約1.2mg/kg、約1.25mg/kg、約1.3mg/kg、約1.35mg/kg、約1.4mg/kg、約1.45mg/kg、約1.5mg/kg、約1.55mg/kg、約1.6mg/kg、約1.65mg/kg、約1.7mg/kg、約1.75mg/kg、又は約1.8mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、約0.2mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、約0.3mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、約0.4mg/kg対象体重である。ある特定の実施形態では、用量は、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.05mg/kg、1.1mg/kg、1.15mg/kg、1.2mg/kg、1.25mg/kg、1.3mg/kg、1.35mg/kg、1.4mg/kg、1.45mg/kg、1.5mg/kg、1.55mg/kg、1.6mg/kg、1.65mg/kg、1.7mg/kg、1.75mg/kg、又は1.8mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、0.2mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、0.3mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、0.4mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、0.2mg/kg対象体重であり、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一実施形態では、用量は、0.3mg/kg対象体重であり、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一実施形態では、用量は、0.4mg/kg対象体重であり、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は、対象が100kgの体重を有する場合に投与される量である。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は20mgである。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は30mgである。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は40mgである。
本明細書で提供される方法又は使用又は使用のための生成物の一部の実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートは、約1～4週間に1回、対象に投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートは、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、又は約4週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートは、約1週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートは、約2週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートは、約3週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートは、約4週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートは、1週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートは、2週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートは、3週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートは、4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.15mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.15mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.15mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.15mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.25mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.25mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.25mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.25mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.35mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.35mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.35mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.35mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.45mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.45mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.45mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.45mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.55mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.55mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.55mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.55mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.6mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.6mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.6mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.45mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.45mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.45mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.45mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。
一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.55mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.55mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.55mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.55mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.65mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.65mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.65mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.65mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.75mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.75mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.75mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.75mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.15mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.15mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.15mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.15mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.25mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.25mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.25mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.25mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.35mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.35mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.35mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.35mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.45mg/kgであり、約1週間に1回投与される。
一部の実施形態では、用量は0.45mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.45mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.45mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.55mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.55mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.55mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.55mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.6mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.6mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.6mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.65mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.65mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.65mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.65mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.35mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.35mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.35mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.35mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.45mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.45mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.45mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.45mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.55mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.55mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.55mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.55mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.65mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.65mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.65mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.65mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.75mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.75mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.75mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.75mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、3週間に1回投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、3週間に1回投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、3週間に1回投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、約21日間の処置サイクルの約1日目に投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、約21日間の処置サイクルの約1日目に投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、約21日間の処置サイクルの約1日目に投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンである。本発明は、対象が、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又はそれを超える回数のサイクルの間、21日間の処置サイクルのままである、実施形態を包含する。別の実施形態では、対象は、2～48サイクル、例えば2～36サイクル、例えば2～24サイクル、例えば2～15サイクル、例えば2～12サイクル、例えば2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル又は12サイクルの間、21日間の処置サイクルのままである。一部の実施形態では、対象は、12サイクル以上、例えば16サイクル以上、例えば24サイクル以上、例えば36サイクル以上の間、21日間の処置サイクルのままである。一部の実施形態では、21日間の処置サイクルは、3回以下、4回以下、5回以下、又は6回以下の4週間処置サイクルの間、投与される。任意の特定の対象又は対象群に好適な処置サイクルの数は、当業者、典型的には医師によって決定され得る。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は、対象が100kgの体重を有する場合に投与される量である。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は20mgである。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は30mgである。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は40mgである。
一部の実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、対象に、約0.01mg/kg～約100mg/kg対象体重、又は1.0mg/kg～5.0mg/kg対象体重の範囲の用量で投与される。一部の実施形態では、対象に投与される用量は、約0.01mg/kg～約15mg/kg対象体重である。一部の実施形態では、対象に投与される用量は、約0.1mg/kg～約15mg/kg対象体重である。一部の実施形態では、対象に投与される用量は、約0.1mg/kg～約20mg/kg対象体重である。一部の実施形態では、投与される用量は、約0.1mg/kg～約5mg/kg、又は約0.1mg/kg～約10mg/kg対象体重である。一部の実施形態では、投与される用量は、約1mg/kg～約15mg/kg対象体重である。一部の実施形態では、投与される用量は、約1mg/kg～約10mg/kg対象体重である。一部の実施形態では、投与される用量は、約0.1mg/kg～約4mg/kg対象体重である。一部の実施形態では、投与される用量は、約0.1mg/kg～約3.2mg/kg対象体重である。一部の実施形態では、投与される用量は、約0.1mg/kg～約2.7mg/kg対象体重である。
一部の実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、対象に、約0.05mg/kg～約5mg/kg対象体重の範囲の用量で投与される。ある特定の実施形態では、用量は、約0.05mg/kg、約0.1mg/kg、約0.15mg/kg、約0.2mg/kg、約0.25mg/kg、約0.3mg/kg、約0.35mg/kg、約0.4mg/kg、約0.45mg/kg、約0.5mg/kg、約0.55mg/kg、約0.6mg/kg、約0.65mg/kg、約0.7mg/kg、約0.75mg/kg、約0.8mg/kg、約0.85mg/kg、約0.9mg/kg、約0.95mg/kg、約1.0mg/kg、約1.05mg/kg、約1.1mg/kg、約1.15mg/kg、約1.2mg/kg、約1.25mg/kg、約1.3mg/kg、約1.35mg/kg、約1.4mg/kg、約1.45mg/kg、約1.5mg/kg、約1.55mg/kg、約1.6mg/kg、約1.65mg/kg、約1.7mg/kg、約1.75mg/kg、約1.8mg/kg、約1.9mg/kg、約2.0mg/kg、約2.1mg/kg、約2.2mg/kg、約2.3mg/kg、約2.4mg/kg、約2.5mg/kg、約2.6mg/kg、約2.7mg/kg、約2.8mg/kg、約2.9mg/kg、約3.0mg/kg、約3.1mg/kg、約3.2mg/kg、約3.3mg/kg、約3.4mg/kg、約3.5mg/kg、約3.6mg/kg、約3.7mg/kg、約3.8mg/kg、約3.9mg/kg、約4.0mg/kg、約4.1mg/kg、約4.2mg/kg、約4.3mg/kg、約4.4mg/kg、約4.5mg/kg、約4.6mg/kg、約4.7mg/kg、約4.8mg/kg、約4.9mg/kg、約5.0mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、約0.1mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、約0.5mg/kg対象体重である。ある特定の実施形態では、用量は、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.05mg/kg、1.1mg/kg、1.15mg/kg、1.2mg/kg、1.25mg/kg、1.3mg/kg、1.35mg/kg、1.4mg/kg、1.45mg/kg、1.5mg/kg、1.55mg/kg、1.6mg/kg、1.65mg/kg、1.7mg/kg、1.75mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3.0mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、4.0mg/kg、4.1mg/kg、4.2mg/kg、4.3mg/kg、4.4mg/kg、4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5.0mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、0.1mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、0.5mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、0.4mg/kg対象体重である。一実施形態では、用量は、0.1mg/kg対象体重であり、第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一実施形態では、用量は、0.5mg/kg対象体重であり、第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は、対象が100kgの体重を有する場合に投与される量である。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は10mgである。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は50mgである。
本明細書で提供される方法又は使用又は使用のための生成物の一部の実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、約1～4週間に1回、対象に投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、又は約4週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、約1週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、約2週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、約3週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、約4週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、1週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、2週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、3週間に1回投与される。一実施形態では、本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.05mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.05mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.05mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.05mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.15mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.15mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.15mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.15mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.25mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.25mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.25mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.25mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.35mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.35mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.35mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.35mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.45mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.45mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.45mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.45mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.55mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.55mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.55mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.55mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.6mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.6mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.6mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.65mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.75mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.85mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約0.95mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.05mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.15mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.25mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.35mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.45mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.45mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.45mg/kgであり、約3週間に1回投与される。
一部の実施形態では、用量は約1.45mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.55mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.55mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.55mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.55mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.6mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.65mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.65mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.65mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.65mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.75mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.75mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.75mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.75mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約1.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。
一部の実施形態では、用量は約2.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約2.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約3.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約4.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約5.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約5.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約5.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は約5.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.05mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.05mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.05mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.05mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.15mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.15mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.15mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.15mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.25mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.25mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.25mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.25mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.35mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.35mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.35mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.35mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.45mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.45mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.45mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.45mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.55mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.55mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.55mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.55mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.6mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.6mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.6mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.65mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.65mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.65mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.65mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。
一部の実施形態では、用量は0.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.75mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.85mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.95mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.05mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.15mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.25mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.35mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.35mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.35mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.35mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.45mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.45mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.45mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.45mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.55mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.55mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.55mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.55mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.6mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.65mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.65mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.65mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.65mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.75mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.75mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.75mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.75mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。
一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は1.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は2.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は3.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は4.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は5.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は5.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は5.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は5.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、3週間に1回投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、3週間に1回投与される。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、3週間に1回投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、約21日間の処置サイクルの約1日目に投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、用量は0.1mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、約21日間の処置サイクルの約1日目に投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、用量は0.5mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。本発明は、対象が、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又はそれを超える回数のサイクルの間、21日間の処置サイクルのままである、実施形態を包含する。別の実施形態では、対象は、2～48サイクル、例えば2～36サイクル、例えば2～24サイクル、例えば2～15サイクル、例えば2～12サイクル、例えば2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル又は12サイクルの間、21日間の処置サイクルのままである。一部の実施形態では、対象は、12サイクル以上、例えば16サイクル以上、例えば24サイクル以上、例えば36サイクル以上の間、21日間の処置サイクルのままである。一部の実施形態では、21日間の処置サイクルは、3回以下、4回以下、5回以下、又は6回以下の4週間処置サイクルの間、投与される。任意の特定の対象又は対象群に好適な処置サイクルの数は、当業者、典型的には医師によって決定され得る。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は、対象が100kgの体重を有する場合に投与される量である。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は10mgである。一部の実施形態では、100kgを超える体重を有する対象について、投与される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は50mgである。
一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.1mg/kg～約1.8mg/kgであり、約1～4週間に1回投与され、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.05mg/kg～約5mg/kgであり、約1～4週間毎に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.1mg/kg～約1.8mg/kgであり、約1～4週間に1回投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.05mg/kg～約5mg/kgであり、約1～4週間毎に投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.1mg/kg～約1.2mg/kgであり、約1～4週間に1回投与され、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.1mg/kg～約3.2mg/kgであり、約1～4週間毎に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.1mg/kg～約1.2mg/kgであり、約1～4週間に1回投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.1mg/kg～約3.2mg/kgであり、約1～4週間毎に投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.1mg/kg～約0.9mg/kgであり、約1～4週間に1回投与され、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.1mg/kg～約2.7mg/kgであり、約1～4週間毎に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.1mg/kg～約0.9mg/kgであり、約1～4週間に1回投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は約0.1mg/kg～約2.7mg/kgであり、約1～4週間毎に投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、約3週間(例えば、±3日)に1回投与され、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.1mg/kgであり、約3週間(例えば、±3日)に1回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、3週間に1回投与され、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.1mg/kgであり、3週間に1回投与される。一部の実施形態では、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、3週間に1回投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.1mg/kgであり、3週間に1回投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、約3週間(例えば、±3日)に1回投与され、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.5mg/kgであり、約3週間(例えば、±3日)に1回投与される。一部の実施形態では本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、3週間に1回投与され、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.5mg/kgであり、3週間に1回投与される。一部の実施形態では、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、3週間に1回投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.5mg/kgであり、3週間に1回投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、約21日間(例えば、±3日)の処置サイクルの1日目に投与され、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.1mg/kgであり、約21日間(例えば、±3日)の処置サイクルの1日目に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与され、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.1mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.1mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、約21日間(例えば、±3日)の処置サイクルの1日目に投与され、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.5mg/kgであり、約21日間(例えば、±3日)の処置サイクルの1日目に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与され、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.5mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.3mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与され、第1の抗体-薬物コンジュゲートはブレンツキシマブベドチンであり、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの用量は0.5mg/kgであり、21日間の処置サイクルの1日目に投与され、第2の抗体-薬物コンジュゲートはSGN-CD30Cである。一部の実施形態では、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは静脈内注入によって投与される。
E. 処置結果
一態様では、本明細書に記載される、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを用いてがんを処置する方法は、ベースラインと比較して、第1の抗体-薬物コンジュゲート及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後の対象における1つ以上の治療効果の改善をもたらす。
一部の実施形態では、1つ以上の治療効果は、客観的奏効率、奏効期間、奏効までの時間、無増悪生存期間、全生存期間、又はこれらの任意の組合せである。一実施形態では、1つ以上の治療効果は（疾患の）安定である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は部分奏効である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は完全奏効である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は客観的奏効率である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は奏効期間である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は奏効までの時間である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は無増悪生存期間である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は全生存期間である。一実施形態では、1つ以上の治療効果はがん退縮である。
本明細書で提供される方法又は使用又は使用のための生成物の一実施形態では、処置に対する奏功は、記載されるように(Chesonら、J Clin Oncol. 32(27): 3059-68、2014)、結節性非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫についてのルガーノ改訂病期分類を使用して評価される。一部の実施形態では、奏効評価の基準は以下の表に記載されるとおりである:
Figure 2023526236000016
Figure 2023526236000017
Figure 2023526236000018
本明細書において提供される方法又は使用又は使用のための物の一実施形態では、本明細書に記載のCD30に結合する第１の抗体薬剤コンジュゲートであって、該第１の抗体薬剤コンジュゲートが抗CD30抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートされたアウリスタチン若しくはその機能的アナログ若しくはその機能的誘導体、及び/又は本明細書に記載のCD30に結合する第２の抗体薬剤コンジュゲートであって、該第２の抗体薬剤コンジュゲートが抗CD30抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートされたカンプトテシン若しくはその機能的アナログ若しくはその機能的誘導体による処置の有効性は、客観的奏効率を測定することによって評価される。一部の実施形態では、客観的奏効率は、最小期間で所定量の腫瘍サイズの縮小を有する患者の割合である。一部の実施形態では、客観的奏効率は、Cheson基準に基づいている。一実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、又は少なくとも約80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約20%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約30%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約40%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約50%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約60%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約70%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約85%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約90%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約95%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約98%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約99%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、又は少なくとも80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも20%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも30%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも40%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも50%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも60%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも70%～80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも80%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも85%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも90%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも95%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも98%である。一実施形態では、客観的奏効率は少なくとも99%である。一実施形態では、客観的奏効率は100%である。
本明細書に記載される方法若しくは使用又は使用のための製品の一実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体若しくはその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートによる処置に対する応答は、本明細書に記載される、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載される第2の抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に無進行生存期間を測定することにより評価される。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、少なくとも約6カ月、少なくとも約7カ月、少なくとも約8カ月、少なくとも約9カ月、少なくとも約10カ月、少なくとも約11カ月、少なくとも約12カ月、少なくとも約18カ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、又は少なくとも約5年の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約6カ月の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約1年の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約2年の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約3年の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約4年の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約5年の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも1カ月、少なくとも2カ月、少なくとも3カ月、少なくとも4カ月、少なくとも5カ月、少なくとも6カ月、少なくとも7カ月、少なくとも8カ月、少なくとも9カ月、少なくとも10カ月、少なくとも11カ月、少なくとも12カ月、少なくとも18カ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、又は少なくとも5年の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも6カ月の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも1年の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも2年の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも3年の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも4年の無進行生存を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも5年の無進行生存を示す。
本明細書に記載される方法若しくは使用又は使用のための製品の一実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体若しくはその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートによる処置に対する応答は、本明細書に記載される、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載される第2の抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に全生存期間を測定することにより評価される。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、少なくとも約6カ月、少なくとも約7カ月、少なくとも約8カ月、少なくとも約9カ月、少なくとも約10カ月、少なくとも約11カ月、少なくとも約12カ月、少なくとも約18カ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、又は少なくとも約5年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約6カ月の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約1年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約2年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約3年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約4年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも約5年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも1カ月、少なくとも2カ月、少なくとも3カ月、少なくとも4カ月、少なくとも5カ月、少なくとも6カ月、少なくとも7カ月、少なくとも8カ月、少なくとも9カ月、少なくとも10カ月、少なくとも11カ月、少なくとも約12カ月、少なくとも18カ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、又は少なくとも5年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも6カ月の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも1年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも2年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも3年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも4年の全生存期間を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、少なくとも5年の全生存期間を示す。
本明細書に記載される方法若しくは使用又は使用のための製品の一実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体若しくはその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、および/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲート、による処置に対する応答は、本明細書に記載される、第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載される第2の抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後に、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間、及び/又は、本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間、を測定することにより評価される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間、及び/又は本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、少なくとも約6カ月、少なくとも約7カ月、少なくとも約8カ月、少なくとも約9カ月、少なくとも約10カ月、少なくとも約11カ月、少なくとも約12カ月、少なくとも約18カ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、又は少なくとも約5年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を投与後、少なくとも約6カ月である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約1年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約2年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を投与後、少なくとも約3年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約4年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも約5年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、本明細書に記載される第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間、及び/又は本明細書に記載される第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、少なくとも1カ月、少なくとも2カ月、少なくとも3カ月、少なくとも4カ月、少なくとも5カ月、少なくとも6カ月、少なくとも7カ月、少なくとも8カ月、少なくとも9カ月、少なくとも10カ月、少なくとも11カ月、少なくとも12カ月、少なくとも18カ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、又は少なくとも5年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を投与後、少なくとも6カ月である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも1年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも2年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を投与後、少なくとも3年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも4年である。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片に対する応答の持続期間は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の投与後、少なくとも5年である。
本明細書に記載される方法若しくは使用又は使用のための製品の一部の実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体若しくはその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを対象に投与することは、対象におけるがん細胞の枯渇をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を投与することにより、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞量と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は約100%、がん細胞の枯渇がもたらされる。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約5%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約10%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約20%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約30%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約40%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約50%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約60%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約70%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約80%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約90%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約95%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約99%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、約100%枯渇する。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を投与することにより、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞量と比較して、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも95%、又は100%、がん細胞の枯渇がもたらされる。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも5%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも10%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも20%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも30%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも40%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも50%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも60%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも70%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも80%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも90%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも95%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも99%枯渇する。一部の実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片、及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片を対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、100%枯渇する。
III. 組成物
一部の態様では、本明細書では、本明細書に記載の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片のいずれかを含む組成物(例えば、医薬組成物及び治療用製剤)も提供される。
治療用製剤は、最適な製薬上許容される担体、賦形剤または安定化剤と、所望の純度を有する活性成分を混合することにより、保存用に調製される（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, PA 2000）。
許容される担体、賦形剤、または安定化剤は、用いられる投与量および濃度で、レシピエントに対して無毒であり、緩衝剤、抗酸化剤（アスコルビン酸を含む）、メチオニン、ビタミンE、メタ重亜硫酸ナトリウム；保存料、等張化剤（isotonicifier）、安定化剤、金属錯体（例えば、Zn-タンパク質錯体）；キレート剤（EDTAなど）および/または非イオン性界面活性剤が挙げられる。
緩衝剤は、特に、安定性がpH依存的である場合、治療的有効性を最適化する範囲内にpHを制御するために用いることができる。緩衝剤は、約50mM～約250mMの範囲の濃度で存在することができる。本発明と共に使用するために好適な緩衝剤としては、有機および無機酸の両方ならびにそれらの塩が挙げられる。例えば、クエン酸（塩）、リン酸（塩）、コハク酸（塩）、酒石酸（塩）、フマル酸（塩）、グルコン酸（塩）、シュウ酸（塩）、乳酸（塩）、酢酸（塩）。加えて、緩衝剤は、ヒスチジンおよびトリスなどのトリメチルアミン塩から構成されることができる。
保存料は、微生物増殖を妨げるために添加することができ、典型的には、約0.2％～1.0％(w/v)の範囲内で存在する。本発明と共に使用するために好適な保存料としては、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；ハロゲン化ベンザルコニウム（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、塩化ベンゼトニウム；チメロサール、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン（メチルまたはプロピルパラベンなど）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール、3-ペンタノール、およびm-クレゾールが挙げられる。
ときには「安定化剤」として知られる等張化剤は、組成物中の液体の等張性を調整または維持するために存在することができる。タンパク質および抗体などの大型荷電生体分子と共に用いる場合、それらは、アミノ酸側鎖の荷電基と相互作用して、それにより分子間および分子内相互作用の可能性を低減させることができるので、多くの場合に「安定化剤」と称される。等張化剤は、他の成分の相対量を考慮して、約0.1重量%～約25重量％または約1重量％～約5重量％の任意の量で存在することができる。一部の実施形態では、等張化剤としては、多価糖アルコール、三価またはそれ以上の糖アルコール、例えば、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールが挙げられる。
追加の賦形剤としては、以下のうちの1種以上として機能することができる剤が挙げられる：(1) 増量剤、(2) 溶解性増強剤、(3) 安定化剤および(4) 変性または容器の壁への接着を妨げる剤。そのような賦形剤としては、以下のものが挙げられる：多価糖アルコール（上記に列挙された）；アミノ酸（アラニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、オルニチン、ロイシン、2-フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニンなど）；有機糖または糖アルコール（スクロース、ラクトース、ラクチトール、トレハロース、スタキオース、マンノース、ソルボース、キシロース、リボース、リビトール、ミオイニシトース（myoinisitose）、ミオイニシトール（myoinisitol）、ガラクトース、ガラクチトール、グリセロール、シクリトール（例えば、イノシトール）、ポリエチレングリコールなど）；含硫還元剤（尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、α-モノチオグリセロールおよびチオ硫酸ナトリウムなど）；低分子量タンパク質（ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチンまたは他の免疫グロブリンなど）；疎水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；単糖（例えば、キシロース、マンノース、フルクトース、グルコース）；二糖（例えば、ラクトース、マルトース、スクロース）；三糖（ラフィノースなど）；および多糖（デキストリンまたはデキストランなど）。
非イオン性界面活性剤またはデタージェント（「湿潤剤」としても知られる）は、治療剤の可溶化を補助し、ならびに撹拌により誘導される凝集化から治療剤を保護するために存在することができ、これはまた、活性な治療用タンパク質又は抗体の変性を引き起こすことなく、せん断面応力（shear surface stress）に製剤を曝露することを可能にする。非イオン性界面活性剤は、約0.05mg/mL～約1.0mg/mLまたは約0.07mg/mL～約0.2mg/mLの範囲内で存在する。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、約0.001％～約0.1％w/vまたは約0.01％～約0.1％w/vまたは約0.01％～約0.025％w/vの範囲内で存在する。
好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート（20、40、60、65、80等）、ポロキサマー（polyoxamer）（184、188等）、プルロニック（PLURONIC(登録商標)）ポリオール、トライトン（TRITON(登録商標)）、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル（TWEEN(登録商標)-20、TWEEN(登録商標)-80等）、ラウロマクロゴール400、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油10、50および60、モノステアリン酸グリセロール、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。使用することができるアニオン性デタージェントとしては、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムおよびジオクチルスルホン酸ナトリウムが挙げられる。カチオン性デタージェントとしては、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
本明細書において提供されるいくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗CD30抗体－薬剤コンジュゲート又はその抗原結合断片は、界面活性剤を含まない（すなわち界面活性剤不含である）。
in vivo投与に製剤を用いるには、製剤は無菌でなければならない。製剤は、滅菌ろ過メンブレンを通したろ過により無菌にすることができる。本明細書中の治療用組成物は、一般的に、無菌取り出し口（access port）を有する容器、例えば、皮下注射針により穿孔可能な栓を有する静脈内溶液バッグ（intravenous solution bag）またはバイアル内に配置される。
投与経路は、好適な様式での長時間にわたる単回もしくは複数回ボーラスまたは点滴、例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋内、動脈内、病変内もしくは関節内経路による注入または点滴、局所投与、吸入または持続放出もしくは徐放手段によるなどの、公知かつ認められた方法に従う。
本明細書中の製剤はまた、治療される特定の症状に対して必要である場合、2種以上の活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有することができる。あるいは、またはそれに加えて、組成物は、細胞障害剤、サイトカインまたは増殖阻害剤を含むことができる。そのような分子は、好適には、意図される目的のために有効な量で、組み合わせて存在する。
本発明は、本明細書に記載のがんを処置する方法において使用するための、本明細書に記載の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート若しくはその抗原結合性断片の集団を含む組成物を提供する。いくつかの態様において、本明細書では、抗体-薬物コンジュゲートの集団を含む組成物であって、抗体-薬物コンジュゲートが、MMAEに結合したリンカーを含み、抗体-薬物コンジュゲートが、以下の構造を有する、組成物が提供される:
Figure 2023526236000019
 式中、pは1～8の数、例えば、1、2、3、4、5、6、7又は8を示し、cAC10は、抗CD30抗体であるブレンツキシマブを指す。一部の実施形態では、pは3～5の数を示す。一部の実施形態では、組成物中のpの平均値は約4である。一部の実施形態では、集団は、各抗体-薬物コンジュゲートについてpが1～8で変化する、抗体-薬物コンジュゲートの混合された集団である。一部の実施形態では、集団は、各抗体-薬物コンジュゲートがpについて同じ値を有する抗体-薬物コンジュゲートの均質な集団である。一部の実施形態では、本明細書では、抗体-薬物コンジュゲートの集団を含む組成物が提供され、抗体-薬物コンジュゲートは、カンプトテシンに取り付けられたリンカーを含み、抗体-薬物コンジュゲートは、以下の構造を有するか:
Figure 2023526236000020
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Lは抗体であり、例えば、抗CD30抗体であるブレンツキシマブであり、
zは2～12の整数、又は、2、4、8、若しくは12であり、
pは1～16であるか、又は、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10であるか、又は、2、4、若しくは8である。一部の実施形態では、pは好ましくは1～16、1～12、1～10、又は1～8の範囲の整数である。個々のカンプトテシンコンジュゲートはまた、カンプトテシンコンジュゲート化合物とも称することができる。一部の実施形態では、pは1～16、1～15、1～14、1～13、1～12、1～11、1～10、1～9、1～8、1～7、1～6、1～5、1～4、1～3、1～2、2～16、2～15、2～14、2～13、2～12、2～11、2～10、2～9、2～8、2～7、2～6、2～5、2～4、2～3、3～16、3～15、3～14、3～13、3～12、3～11、3～10、3～9、3～8、3～7、3～6、3～5、3～4、4～16、4～15、4～14、4～13、4～12、4～11、4～10、4～9、4～8、4～7、4～6、4～5、5～16、5～15、5～14、5～13、5～12、5～11、5～10、5～9、5～8、5～7、5～6、6～16、6～15、6～14、6～13、6～12、6～11、6～10、6～9、6～8、6～7、7～16、7～15、7～14、7～13、7～12、7～11、7～10、7～9、7～8、8～16、8～15、8～14、8～13、8～12、8～11、8～10、8～9、9～16、9～15、9～14、9～13、9～12、9～11、9～10、10～16、10～15、10～14、10～13、10～12、10～11、11～16、11～15、11～14、11～13、11～12、12～16、12～15、12～14、12～13、13～16、13～15、13～14、14～16、14～15、又は15～16の整数である。一部の実施形態では、pは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、又は16である。一部の実施形態では、pは1である。一部の実施形態では、pは2である。一部の実施形態では、pは3である。一部の実施形態では、pは4である。一部の実施形態では、pは5である。一部の実施形態では、pは6である。一部の実施形態では、pは7である。一部の実施形態では、pは8である。一部の実施形態では、pは9である。一部の実施形態では、pは10である。一部の実施形態では、pは11である。一部の実施形態では、pは12である。一部の実施形態では、pは13である。一部の実施形態では、pは14である。一部の実施形態では、pは15である。一部の実施形態では、pは16である。一部の実施形態では、集団は、各抗体-薬物コンジュゲートについてpが1～16で変化する、抗体-薬物コンジュゲートの混合された集団である。一部の実施形態では、集団は、各抗体-薬物コンジュゲートがpについて同じ値を有する、抗体-薬物コンジュゲートの均質な集団である。
一部の実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物は、本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物と、共投与される。一部の実施形態では、共投与は、同時又は逐次的に行われる。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートと同時に投与される。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートが、約1時間未満の間隔、例えば約30分未満、約15分未満、約10分未満又は約5分未満の間隔をおいて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートが、1時間未満の間隔、例えば30分未満、15分未満、10分未満又は5分未満の間隔をおいて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートと逐次的に投与される。一部の実施形態では、逐次的な投与とは、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートが、少なくとも1時間間隔で、少なくとも2時間間隔で、少なくとも3時間間隔で、少なくとも4時間間隔で、少なくとも5時間間隔で、少なくとも6時間間隔で、少なくとも7時間間隔で、少なくとも8時間間隔で、少なくとも9時間間隔で、少なくとも10時間間隔で、少なくとも11時間間隔で、少なくとも12時間間隔で、少なくとも13時間間隔、少なくとも14時間間隔、少なくとも15時間間隔、少なくとも16時間間隔、少なくとも17時間間隔、少なくとも18時間間隔、少なくとも19時間間隔、少なくとも20時間間隔、少なくとも21時間間隔、少なくとも22時間間隔、少なくとも23時間間隔、少なくとも24時間間隔、少なくとも2日間隔、少なくとも3日間隔、少なくとも4日間隔、少なくとも5日間隔、少なくとも5日間隔、少なくとも7日間隔、少なくとも2週間間隔、少なくとも3週間間隔又は少なくとも4週間間隔で、投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の後に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与から少なくとも30分後に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与から30分後に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与から約30分～約3時間後に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与から約30分～約2時間後に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与から約30分～約60分後に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与から30分～3時間後に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与から30分～2時間後に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与から30分～60分後に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の約30分～約120分前に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の約60分～約90分前に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の60分～90分前に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の約60分前に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の約90分前に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の60分前に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の90分前に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物は、1つ以上の有害事象の重症度を排除又は低減するために、1つ以上の治療剤と共投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物は、有害事象の発生を予防するため又は有害事象の重症度を軽減するために、1つ以上の治療剤と共投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物は、1つ以上の追加の治療剤と共投与される。一部の実施形態では、共投与は、同時又は逐次的に行われる。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、1つ以上の追加の治療剤と同時に投与される。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートと、1つ以上の追加の治療剤が、約1時間未満の間隔、例えば約30分未満、約15分未満、約10分未満又は約5分未満の間隔をおいて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートと、1つ以上の追加の治療剤が、1時間未満の間隔、例えば30分未満、15分未満、10分未満又は5分未満の間隔をおいて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、1つ以上の追加の治療剤と逐次的に投与される。一部の実施形態では、逐次的な投与とは、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートと、1つ以上の追加の治療剤が、少なくとも1時間間隔で、少なくとも2時間間隔で、少なくとも3時間間隔で、少なくとも4時間間隔で、少なくとも5時間間隔で、少なくとも6時間間隔で、少なくとも7時間間隔で、少なくとも8時間間隔で、少なくとも9時間間隔で、少なくとも10時間間隔で、少なくとも11時間間隔で、少なくとも12時間間隔で、少なくとも13時間間隔、少なくとも14時間間隔、少なくとも15時間間隔、少なくとも16時間間隔、少なくとも17時間間隔、少なくとも18時間間隔、少なくとも19時間間隔、少なくとも20時間間隔、少なくとも21時間間隔、少なくとも22時間間隔、少なくとも23時間間隔、少なくとも24時間間隔、少なくとも2日間隔、少なくとも3日間隔、少なくとも4日間隔、少なくとも5日間隔、少なくとも5日間隔、少なくとも7日間隔、少なくとも2週間間隔、少なくとも3週間間隔又は少なくとも4週間間隔で、投与されることを意味する。
一部の実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物は、1つ以上の有害事象の重症度を排除又は低減するために、1つ以上の治療剤と共投与される。一部の実施形態では、共投与は、同時又は逐次的に行われる。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、1つ以上の有害事象の重症度を排除又は低減するために、1つ以上の治療剤と同時に投与される。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートと、1つ以上の追加の治療剤が、1つ以上の有害事象の重症度を排除又は低減するために、約1時間未満の間隔、例えば約30分未満、約15分未満、約10分未満又は約5分未満の間隔をおいて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、同時とは、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートと、1つ以上の追加の治療剤が、1つ以上の有害事象の重症度を排除又は低減するために、1時間未満の間隔、例えば30分未満、15分未満、10分未満又は5分未満の間隔をおいて対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、1つ以上の有害事象の重篤度を排除又は低減するために、1つ以上の治療剤と逐次的に投与される。一部の実施形態では、逐次的な投与とは、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートと、1つ以上の追加の治療剤が、少なくとも1時間間隔で、少なくとも2時間間隔で、少なくとも3時間間隔で、少なくとも4時間間隔で、少なくとも5時間間隔で、少なくとも6時間間隔で、少なくとも7時間間隔で、少なくとも8時間間隔で、少なくとも9時間間隔で、少なくとも10時間間隔で、少なくとも11時間間隔で、少なくとも12時間間隔で、少なくとも13時間間隔、少なくとも14時間間隔、少なくとも15時間間隔、少なくとも16時間間隔、少なくとも17時間間隔、少なくとも18時間間隔、少なくとも19時間間隔、少なくとも20時間間隔、少なくとも21時間間隔、少なくとも22時間間隔、少なくとも23時間間隔、少なくとも24時間間隔、少なくとも2日間隔、少なくとも3日間隔、少なくとも4日間隔、少なくとも5日間隔、少なくとも5日間隔、少なくとも7日間隔、少なくとも2週間間隔、少なくとも3週間間隔又は少なくとも4週間間隔で、投与されることを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートは、1つ以上の有害事象の重症度を排除又は低減するために、1つ以上の治療剤より前に投与される。一部の実施形態では、1つ以上の治療剤は、1つ以上の有害事象の重症度を排除又は低減するために、本明細書に記載の第1の抗CD30抗体-薬物コンジュゲート及び/又は本明細書に記載の第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートより前に投与される。
IV. 製造品及びキット
他の態様では、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを含む、製造品又はキットが提供される。製造品又はキットは、本発明の方法において、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体にコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書をさらに含み得る。したがって、特定の実施形態では、製造品又はキットは、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体にコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲート、の有効量を対象に投与することを含む、対象においてがんを処置する方法において、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体にコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書を含む。一部の実施形態では、がんは血液がんである。一部の実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、又は菌状息肉症からなる群から選択される。一部の実施形態では、がんはホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、ホジキンリンパ腫は、古典的ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。一部の実施形態では、DLBCLは再発したDLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは、難治性DLBCLである。一部の実施形態では、DLBCLは、胚中心B細胞様(GCB)である。一部の実施形態では、DLBCLは非GCBである。一部の実施形態では、がんは未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、未分化大細胞リンパ腫は、全身性未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、未分化大細胞リンパ腫は、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、がんは、末梢性T細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、末梢T細胞リンパ腫は、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、がんは菌状息肉症である。一部の実施形態では、がんは進行期がんである。一部の実施形態では、がんは再発がんである。一部の実施形態では、がんは難治性がんである。一部の実施形態では、対象はヒトである。
製品またはキットは、容器をさらに含んでもよい。適当な容器には、たとえば、ボトル、バイアル（たとえば、デュアルチャンバーバイアル）、シリンジ（シングルチャンバーシリンジまたはデュアルチャンバーシリンジなど）、および試験管などがある。いくつかの実施形態において、容器はバイアルである。容器は、ガラスもしくはプラスチックなどのさまざまな材料から形成されうる。容器は製剤を保持する。
製品またはキットは、ラベルまたは添付文書をさらに含んでいてもよいが、これらは容器の上に付いているかまたは容器に付属し、製剤の再構成および／または使用に関する指示を示すことができる。ラベルまたは添付文書は、製剤が、本明細書に記載される、被験者の癌を治療するための、皮下、静脈内（たとえば、静脈内注入）、または他の投与方法に有用であること、またはその方法に向いていることをさらに示してもよい。製剤を保持する容器は、単回使用バイアルであっても複数回使用バイアルであってもよく、これは再構成された製剤の反復投与を可能にする。製品またはキットは、適当な希釈剤を含む第2の容器をさらに含んでいてもよい。製品またはキットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器、および使用説明書と一体の添付文書を含めて、商業的観点、治療的観点およびユーザーの立場から望ましい他の材料をさらに含むことができる。
本明細書の製造品又はキットは、場合により、第2の医薬を含む容器をさらに含み、ここで、アウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体にコンジュゲートした抗CD30抗体-薬物は、第1の医薬であり、この物品又はキットは、有効量の第2の医薬で対象を処置するための説明書をラベル又は添付文書としてさらに含む。一部の実施形態では、第2の医薬は、カンプトテシン、その機能的類似体、又はその機能的誘導体にコンジュゲートした抗CD30抗体-薬物である。一部の実施形態では、ラベル又は添付文書は、本明細書に記載されるように、第1の医薬及び第2の医薬が順次又は同時に投与されることを示す。
本明細書の製造品又はキットは、場合により、第3の医薬を含む容器をさらに含み、アウリスタチン又はその機能的類似体若しくはその機能的誘導体にコンジュゲートした抗CD30抗体-薬物が第1の医薬であり、カンプトテシン又はその機能的類似体若しくはその機能的誘導体にコンジュゲートした抗CD30抗体-薬物が第2の医薬であり、この物品又はキットは、有効量の第3の医薬で対象を処置するための指示書をラベル又は添付文書としてさらに含む。一部の実施形態では、ラベル又は添付文書は、本明細書に記載されるように、第1及び/又は第2の医薬品及び/又は第3の医薬が順次又は同時に投与されることを示す。
一部の実施形態では、本明細書に記載される、アウリスタチン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体とコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及び/又は本明細書に記載される、カンプトテシン若しくはその機能的類似体若しくはその機能的誘導体にコンジュゲートした抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートは、凍結乾燥された粉末として容器中に存在する。一部の実施形態では、凍結乾燥粉末は、有効成分の量を示すバイアル、アンプル、又はサシェなどの密閉シールされた容器内に存在する。医薬品が注射によって投与される場合、例えば、注射用滅菌水又は生理食塩水のアンプルを、場合によりキットの一部として提供し、投与前に成分を混合することができるようにすることができる。かかるキットは、所望により、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器など、当業者には容易に明らかであろうが、様々な従来の医薬コンポーネントの1つ以上をさらに含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、及び/又は成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書又はラベルとしての印刷された説明書もまた、キットに含めることができる。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より詳細に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載された実施例および実施形態は、説明のみを目的とするものであって、それを考慮したさまざまな修正または変更が当業者に示唆されるが、本出願の精神および範囲、ならびに添付の請求項の範囲に含まれるべきものであると理解される。
列挙した実施形態
1. 対象におけるがんを処置する方法であって、対象に、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及びカンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを投与することを含む、方法。
2. がんが血液がんである、請求項1に記載の方法。
3. がんが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、又は菌状息肉症からなる群から選択される、実施形態1又は2に記載の方法。
4. がんがホジキンリンパ腫である、実施形態3に記載の方法。
5. ホジキンリンパ腫が古典的ホジキンリンパ腫である、実施形態4に記載の方法。
6. がんが非ホジキンリンパ腫である、実施形態3に記載の方法。
7. 非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、実施形態6に記載の方法。
8. DLBCLが再発DLBCLである、実施形態7に記載の方法。
9. DLBCLが難治性DLBCLである、実施形態7又は8に記載の方法。
10. DLBCLが胚中心B細胞型(GCB)である、実施形態7から9のいずれか1つに記載の方法。
11. DLBCLが非GCBである、実施形態7から9のいずれか1つに記載の方法。
12. がんが未分化大細胞リンパ腫である、実施形態3に記載の方法。
13. 未分化大細胞リンパ腫が全身性未分化大細胞リンパ腫である、実施形態12に記載の方法。
14. 未分化大細胞リンパ腫が原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫である、実施形態12に記載の方法。
15. がんが末梢性T細胞リンパ腫である、実施形態3に記載の方法。
16. 末梢性T細胞リンパ腫が血管免疫芽球性T細胞リンパ腫である、実施形態15に記載の方法。
17. がんが菌状息肉症である、実施形態3に記載の方法。
18. 対象が、1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置に応答しなかった、実施形態1から17のいずれか1つに記載の方法。
19. 対象が、1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置後に再発した、実施形態1から17のいずれか1つに記載の方法。
20. 対象が、1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置中に疾患の進行を経験した、実施形態1から17のいずれか1つに記載の方法。
21. 対象が、CD30に結合する抗体-薬物コンジュゲートで以前に処置されていない、実施形態1から20のいずれか1つに記載の方法。
22. 対象が、がんを処置するための同種幹細胞移植を以前に受けたことがある、実施形態1から21のいずれか1つに記載の方法。
23. 対象が、がんを処置するための自己幹細胞移植を以前に受けたことがある、実施形態1から21のいずれか1つに記載の方法。
24. 対象が幹細胞移植後に再発した、実施形態22又は実施形態23に記載の方法。
25. 対象がCAR-T療法を以前に受けたことがある、実施形態1から24のいずれか1つに記載の方法。
26. 対象がCAR-T療法後に再発した、実施形態25に記載の方法。
27. がんが、進行したステージのがんである、実施形態1から26のいずれか1つに記載の方法。
28. 進行したステージのがんが、ステージ3又はステージ4のがんである、実施形態27に記載の方法。
29. 進行したステージのがんが転移性がんである、実施形態27又は実施形態28に記載の方法。
30. がんが再発がんである、実施形態1から29のいずれか1つに記載の方法。
31. 対象におけるがん細胞の少なくとも1%がCD30を発現する、実施形態1から30のいずれか1つに記載の方法。
32. 第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、並びに、軽鎖可変領域が、
(i)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1、
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び
(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含む、実施形態1から31のいずれか1つに記載の方法。
33. 第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体が、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態1から32のいずれか1つに記載の方法。
34. 第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体が、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態1から33のいずれか1つに記載の方法。
35. 第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体が、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態1から34のいずれか1つに記載の方法。
36. 抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態1から35のいずれか1つに記載の方法。
37. 第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体がcAC10である、実施形態1から36のいずれか1つに記載の方法。
38. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、抗CD30抗体又はその抗原結合性部分とアウリスタチンとの間のリンカーをさらに含む、実施形態1から37のいずれか1つに記載の方法。
39. リンカーが、切断可能なペプチドリンカーである、実施形態38に記載の方法。
40. 切断可能なペプチドリンカーが、式:-MC-vc-PAB-
(式中、
a)MCは
Figure 2023526236000021
 であり、
b)vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c)PABは
Figure 2023526236000022
 である)を有する、実施形態39に記載の方法。
41. アウリスタチンがモノメチルアウリスタチンである、実施形態1から40のいずれか1つに記載の方法。
42. モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、実施形態41に記載の方法。
43. モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンF(MMAF)である、実施形態41に記載の方法。
44. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、ブレンツキシマブベドチン又はそのバイオシミラーである、実施形態1から42のいずれか1つに記載の方法。
45. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、ブレンツキシマブベドチンである、実施形態1から42のいずれか1つに記載の方法。
46. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、式(IC):
Figure 2023526236000023
 (式中、Lは、抗CD30抗体又はその抗原結合性断片であり、
yは、1、2、3若しくは4であるか、又は1若しくは4であり、
zは、2～12の整数、又は2、4、8若しくは12であり、
pは、1～16、又は2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10、又は2、4若しくは8である)
のカンプトテシンコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を形成する、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、実施形態1から45のいずれか1つに記載の方法。
47. yが1である、実施形態46に記載の方法。
48. zが8である、実施形態46又は47に記載の方法。
49. pが8である、実施形態46から48のいずれか1つに記載の方法。
50. 第2の抗体-薬物コンジュゲートがSGN-CD30Cである、実施形態1から45のいずれか1つに記載の方法。
51. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、0.1mg/kg～1.8mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態1から50のいずれか1つに記載の方法。
52. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、約0.2mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態51に記載の方法。
53. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、約0.3mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態51に記載の方法。
54. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、約0.4mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態51に記載の方法。
55. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、100kgを超える体重を有する対象に、対象が100kgの体重を有する場合と同様に投与される、実施形態51から54のいずれか1つに記載の方法。
56. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、約3週間に1回、対象に投与される、実施形態1から55のいずれか1つに記載の方法。
57. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、3週間に1回、対象に投与される、実施形態1から55のいずれか1つに記載の方法。
58. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、約21日間の処置サイクルの約1日目に対象に投与される、実施形態1から56のいずれか1つに記載の方法。
59. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、21日間の処置サイクルの1日目に対象に投与される、実施形態1から56のいずれか1つに記載の方法。
60. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが静脈内注入によって投与される、実施形態1から59のいずれか1つに記載の方法。
61. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、0.01mg/kg～5mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態1から60のいずれか1つに記載の方法。
62. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、0.1mg/kg～2mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態61に記載の方法。
63. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、約0.1mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態61に記載の方法。
64. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、約0.5mg/kg対象体重の用量で投与される、実施形態61に記載の方法。
65. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、約3週間に1回、対象に投与される、実施形態1から64のいずれか1つに記載の方法。
66. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、3週間に1回、対象に投与される、実施形態1から64のいずれか1つに記載の方法。
67. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、約21日間の処置サイクルの約1日目に対象に投与される、実施形態1から65のいずれか1つに記載の方法。
68. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、21日間の処置サイクルの1日目に対象に投与される、実施形態1から65のいずれか1つに記載の方法。
69. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが静脈内注入によって投与される、実施形態1から68のいずれか1つに記載の方法。
70. 対象への顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)の投与をさらに含む、実施形態1から69のいずれか1つに記載の方法。
71. G-CSFが、第1及び/又は第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の1～3日後に投与される、実施形態70に記載の方法。
72. G-CSFが、フィルグラスチム、PEG-フィルグラスチム、レノグラスチム、及びtbo-フィルグラスチムからなる群から選択される、実施形態70又は71に記載の方法。
73. 第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートを対象に投与することが、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートを対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%又は約100%でがん細胞の枯渇をもたらす、実施形態1から72のいずれか1つに記載の方法。
74. 対象における1つ以上の治療効果が、ベースラインと比較して、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後に改善される、実施形態1から73のいずれか1つに記載の方法。
75. 1つ以上の治療効果が、客観的奏効率、奏効期間、奏効までの時間、無進行生存期間及び全生存期間からなる群から選択される、実施形態74に記載の方法。
76. 客観的奏効率が、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、又は少なくとも約80%である、実施形態1から75のいずれか1つに記載の方法。
77. 対象が、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月間、少なくとも約3カ月間、少なくとも約4カ月間、少なくとも約5カ月間、少なくとも約6カ月間、少なくとも約7カ月間、少なくとも約8カ月間、少なくとも約9カ月間、少なくとも約10カ月間、少なくとも約11カ月間、少なくとも約12カ月間、少なくとも約18カ月間、少なくとも約2年間、少なくとも約3年間、少なくとも約4年間、又は少なくとも約5年間の無進行生存期間を示す、実施形態1から76のいずれか1つに記載の方法。
78. 対象が、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月間、少なくとも約3カ月間、少なくとも約4カ月間、少なくとも約5カ月間、少なくとも約6カ月間、少なくとも約7カ月間、少なくとも約8カ月間、少なくとも約9カ月間、少なくとも約10カ月間、少なくとも約11カ月間、少なくとも約12カ月間、少なくとも約18カ月間、少なくとも約2年間、少なくとも約3年間、少なくとも約4年間、又は少なくとも約5年間の全生存期間を示す、実施形態1から77のいずれか1つに記載の方法。
79. 第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートに対する奏効期間が、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月間、少なくとも約3カ月間、少なくとも約4カ月間、少なくとも約5カ月間、少なくとも約6カ月間、少なくとも約7カ月間、少なくとも約8カ月間、少なくとも約9カ月間、少なくとも約10カ月間、少なくとも約11カ月間、少なくとも約12カ月間、少なくとも約18カ月間、少なくとも約2年間、少なくとも約3年間、少なくとも約4年間、又は少なくとも約5年間である、実施形態1から78のいずれか1つに記載の方法。
80. 対象がヒトである、実施形態1から79のいずれか1つに記載の方法。
81. 対象におけるがんの処置のための医薬組成物であって、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及びカンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを含み、実施形態1から80のいずれか1つに記載の方法において使用するためのものである、医薬組成物。
82. キットであって、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲート、及びキットを実施形態1から80のいずれか1つに記載の方法において使用するための説明書を含む、キット。
[実施例]
[実施例1]
ホジキンリンパ腫モデルマウスにおけるブレンツキシマブベドチン(Brentuximab Vedotin)とSGN-CD30Cの併用による抗腫瘍活性
SGN-CD30Cは、様々なリンパ系新生物に発現する細胞表面受容体であるCD30を標的とする新規な抗体-薬物コンジュゲート(ADC)である。CD30は、正常組織での発現は限られているが、T細胞及びB細胞リンパ腫では一般的に発現しており、ADCの理想的な標的となる。CD30は、ブレンツキシマブベドチン(BV)によるADCターゲットとして検証されており、米国では、特定のCD30陽性リンパ腫について6つの適応症で承認されている。
SGN-CD30Cは、CD30を発現している細胞に高活性な細胞障害性カンプトテシン誘導体を送達するよう設計された、抗CD30 ADCである。8分子のカンプトテシン誘導体7-アミノメチル-10,11-メテンジオキシカンプトテシン(AMDCPT)が、新たに開発されたマレイミドプロピオニル(mp)-PEG8-バリンリジン-グリシン(vkg)リンカー系を用いて、抗CD30抗体cAC10の天然のシステインにコンジュゲートされている。国際公開第2019/195665号パンフレットを参照。細胞表面のCD30に結合すると、ADCは内在化され、エンド・リソソーム経路を通じて輸送される。これらのプロテアーゼに富む細胞内小胞内で、AMDCPT及び/又は対応するグリシン付加g-AMDCPTは、vkg AMDCPT薬物リンカーのタンパク質分解性の開裂により放出される。これにより、AMDCPT及び/又はg-AMDCPTは、トポイソメラーゼI-DNA切断複合体に結合し、DNAの後退を防ぎ、DNA損傷及び細胞死をもたらす。
SGN-CD30Cは、ブレンツキシマブベドチン(BV)と比較して、異種移植モデルにおいて強い抗腫瘍活性を示し、非ヒト霊長類において優れた忍容性(6倍超)を示す。SGN-CD30Cは、ブレンツキシマブベドチン(BV)と同じ抗原を標的とするが、そのペイロードは、微小管を破壊するのではなく、トポイソメラーゼIを阻害するという異なる作用機序を有する。実施例3に記載されているように、SGN-CD30C及びBVについてそれぞれ非ヒト霊長類試験で観察された赤血球量減少及び好中球減少の重複しない用量制限血液学的毒性は、臨床においてこれら2つのADCが併用できる可能性があることを示唆する。
BVのフロントライン治療における化学療法との併用では1.2mg/kg、再発難治性リンパ腫における単独療法では1.8mg/kgが推奨用量とされている。グレード2又は3の末梢神経障害の発現又は悪化による処置遅延の場合、0.9mg/kg又は1.2mg/kgへの減量が必要である。BVの減量及びSGN-CD30Cの併用が、重複しない毒性(すなわち末梢神経障害)の発生率を低下させながら、抗腫瘍活性を維持又は増強する2重の作用メカニズムを提供することができる、と本発明者らは仮定している。この仮説を前臨床的に検証するため、L540cy異種移植ホジキンリンパ腫モデルにおいて、BV及びSGN-CD30Cの治療的用量以下での抗腫瘍活性を評価した。BV及びSGN-CD30Cは、この異種移植モデルに通常使用される治療的用量の約1/2～1/3で使用した。
すべての動物の取り扱い及び実験は、シアトルジェネティクス社のInstitutional Animal Care and Use Committeeのガイドラインに基づいて実施した。シアトルジェネティクス社は、Association and Accreditation of Laboratory Animal Careの完全な認定を受けている。L540cyは、異種移植片増殖に適応したHD株L540の派生体で、テキサス大学サウスウェスタン医療センター、ダラス、のPhil Thorpe博士から提供された。この細胞系はIDEXX Laboratories(MO)により認証された。L540cy細胞を、20%のウシ胎児血清を補充したRPMI 1640培地(Life technologies、Gaithersburg、MD)中で増殖させた。CB17SC重症複合免疫不全(SCID)雌マウス(Taconic Biosciences)に、マウスあたり200μLのRPMI 1640:マトリゲルの3:1混合液に懸濁した5.0×106個のL540cy細胞を、脇腹に皮下投与した。腫瘍を有するマウスを、1群5～10匹からなる試験群に無作為に分け、腫瘍サイズが約100mm3に達した時点で腹腔内注射により試験品を投与した。併用試験では、BVは0.3 mg/kg(単回投与、IP)、SGN-CD30Cは0.1 mg/kg(単回投与、IP)で投与した。各試験には、無処置の対照マウスも含めた。腫瘍サイズは、デジタルノギスで定期的に測定し、体積を、体積=1/2×長さ×幅2の式で算出した。腫瘍の体積が500～1000mm3に達した時点でマウスを安楽死させた。耐久性のある退縮を示したマウスを、移植後40～65日目に安楽死させた。すべての異種移植試験において、いずれかの試験品を投与したマウスでは、体重減少や処置関連毒性は観察されなかった。
図1A～1Eに示すように、SGN-CD30C+BVの組合せは、同等の単剤療法用量と比較して、より多くの耐久性のある腫瘍後退を生じさせた。SGN-CD30Cを0.1mg/kgで投与すると、3/5(60%)のマウスで腫瘍が縮小し、そのうち1/5(20%)のマウスでは、試験終了(69日目)まで腫瘍が検出されないままであった。BVを0.3mg/kgで投与すると、2/5(40%)マウスで腫瘍が検出不可能なレベルまで縮小し、そのうち2/5(40%)マウスでは試験終了(69日目)まで腫瘍が検出不可能なままであった。BVを0.3mg/kgで投与し、SGN-CD30Cを0.1mg/kgで併用すると、5/5(100%)のマウスで腫瘍が縮小し、そのうち4/5(80%)のマウスで試験終了(69日目)まで腫瘍が検出されないままであった。これらの試験からのデータを図1A～1Eに示す。
[実施例2]
非ホジキンリンパ腫モデルマウスにおけるブレンツキシマブベドチンとSGN-CD30Cの併用による抗腫瘍活性
実施例1に記載したものと同様の実験において、Karpas-299異種移植片モデルにおける、治療的用量以下でのBV及びSGN-CD30Cの抗腫瘍活性を評価した。BV及びSGN-CD30Cは、この異種移植モデルに通常使用される治療的用量の約1/2～1/3で使用した。
すべての動物の取り扱い及び実験は、シアトルジェネティクス社のInstitutional Animal Care and Use Committeeのガイドラインに基づいて実施した。シアトルジェネティクス社は、Association and Accreditation of Laboratory Animal Careの完全な認定を受けている。Karpas-299 (ACC31)細胞は、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ)から購入した。この細胞系はIDEXX Laboratories(MO)により認証された。Karpas-299細胞を、10%のウシ胎児血清を補充したRPMI 1640培地中で増殖させた。CB17SC重症複合免疫不全(SCID)雌マウス(Taconic Biosciences)に、マウスあたり100μLのRPMI 1640:マトリゲルの3:1混合液に懸濁した1.0×106個のKarpas-299細胞を、脇腹に皮下投与した。腫瘍を有するマウスを、1群5～10匹からなる試験群に無作為に分け、腫瘍サイズが約100mm3に達した時点で腹腔内注射により試験品を投与した。併用試験では、BVは0.3mg/kg(単回投与、IP)、SGN-CD30Cは0.5mg/kg(単回投与、IP)で試験した。各試験には、無処置の対照マウスも含めた。腫瘍サイズは、デジタルノギスで定期的に測定し、体積を、体積=1/2×長さ×幅2の式で算出した。腫瘍の体積が500～1000mm3に達した時点でマウスを安楽死させた。耐久性のある退縮を示したマウスを、移植後40～65日目に安楽死させた。すべての異種移植試験において、いずれかの試験品を投与したマウスでは、体重減少や処置関連毒性は観察されなかった。
図2A～2Dに示すように、SGN-CD30C+BVの組合せは、同等の単剤療法用量と比較して、より多くの耐久性のある腫瘍後退を生じさせた。SGN-CD30Cを0.5mg/kgで投与すると、4/10(40%)マウスで腫瘍が検出不可能なレベルまで縮小し、そのうち4/10(40%)マウスでは試験終了(75日目)まで腫瘍が検出不可能なままであった。BVを0.3mg/kgで投与すると、6/10(60%)マウスで腫瘍が検出不可能なレベルまで縮小し、そのうち6/10(60%)マウスでは試験終了(75日目)まで腫瘍が検出不可能なままであった。BVを0.3mg/kgで投与し、SGN-CD30Cを0.5mg/kgで併用すると、9/10(90%)のマウスで腫瘍が縮小し、そのうち9/10(90%)のマウスで試験終了(75日目)まで腫瘍が検出されないままであった。これらの試験からのデータを図2A～2Dに示す。
まとめると、実施例1及び2に記載される試験は、各ADCの低用量を組み合わせて使用することによって改善された抗腫瘍活性が達成されることを示し、また、改善されたリスク/利益プロファイルを有するCD30治療薬を提供するために、これらの2つの薬物を臨床的に組み合わせる可能性があることを示唆するものである。
[実施例3]
カニクイザルにおけるSGN-CD30又はBVの静脈内投与による影響
SGN-CD30C又はBVを、それぞれ20mg/kg又は6mg/kg体重の単回投与で、カニクイザルに投与した。SGN-CD30Cについては、雌のサルに使い捨てシリンジ及び注射針を用いて、一時留置カテーテル及び注入プラグを介して、1～2分かけてゆっくりと静脈内ボーラス注射を行い、SGN-CD30を単回投与した。SGN-CD30Cは、10.78mg/mlの濃度で、20 mg/kg体重の用量で投与した。試験期間中、サルを臨床症状(毎日)及び体重(毎週)について評価した。SGN-CD30C投与の-2週間前と、試験4、8、15、22及び29日目に、血液学的試料(0.5ml)を採取した。BVについては、雄サルと雌サルにBVを1時間かけて単回静脈内投与した。BVは、6mg/kg体重の用量で、0.6mg/mlの濃度で投与した。試験期間中、サルを臨床症状(1日2回)、摂餌量の変化(毎日)及び体重(BV投与前-1日から毎週)を評価した。血液学的パラメータを、投与前-10日目及び-1日目、試験3、7、10、14、21及び28日目に評価した。評価した血液学的パラメータは以下の通りである:
Figure 2023526236000024
図3Aに示すように、20mg/kgのSGN-CD30Cは、循環中の好中球の顕著な減少を引き起こさなかったが、6mg/kgのBVは、循環中のこれらの好中球をほぼ完全に枯渇させる結果となった。一方、図3B～3Cに示すように、SGN-CD30Cは、赤血球量及び網状赤血球の長期にわたる減少をもたらしたが、BVは、29日目までに回復するか回復傾向にある、より一過性の減少をもたらした。
この結果、SGN-CD30CとBVの血液学的毒性は、それぞれ赤血球量減少と好中球減少という、重複しない用量制限を示した。

Claims (82)

  1. 対象におけるがんを処置する方法であって、対象に、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及びカンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを投与することを含む、方法。
  2. がんが血液がんである、請求項1に記載の方法。
  3. がんが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、又は菌状息肉症からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
  4. がんがホジキンリンパ腫である、請求項3に記載の方法。
  5. ホジキンリンパ腫が古典的ホジキンリンパ腫である、請求項4に記載の方法。
  6. がんが非ホジキンリンパ腫である、請求項3に記載の方法。
  7. 非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項6に記載の方法。
  8. DLBCLが再発DLBCLである、請求項7に記載の方法。
  9. DLBCLが難治性DLBCLである、請求項7又は8に記載の方法。
  10. DLBCLが胚中心B細胞型(GCB)である、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。
  11. DLBCLが非GCBである、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。
  12. がんが未分化大細胞リンパ腫である、請求項3に記載の方法。
  13. 未分化大細胞リンパ腫が全身性未分化大細胞リンパ腫である、請求項12に記載の方法。
  14. 未分化大細胞リンパ腫が原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫である、請求項12に記載の方法。
  15. がんが末梢性T細胞リンパ腫である、請求項3に記載の方法。
  16. 末梢性T細胞リンパ腫が血管免疫芽球性T細胞リンパ腫である、請求項15に記載の方法。
  17. がんが菌状息肉症である、請求項3に記載の方法。
  18. 対象が、1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置に応答しなかった、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
  19. 対象が、1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置後に再発した、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
  20. 対象が、1つ以上の治療剤で以前に処置され、処置中に疾患の進行を経験した、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
  21. 対象が、CD30に結合する抗体-薬物コンジュゲートで以前に処置されていない、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
  22. 対象が、がんを処置するための同種幹細胞移植を以前に受けたことがある、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 対象が、がんを処置するための自己幹細胞移植を以前に受けたことがある、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
  24. 対象が幹細胞移植後に再発した、請求項22又は23に記載の方法。
  25. 対象がCAR-T療法を以前に受けたことがある、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
  26. 対象がCAR-T療法後に再発した、請求項25に記載の方法。
  27. がんが、進行したステージのがんである、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
  28. 進行したステージのがんが、ステージ3又はステージ4のがんである、請求項27に記載の方法。
  29. 進行したステージのがんが転移性がんである、請求項27又は28に記載の方法。
  30. がんが再発がんである、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
  31. 対象におけるがん細胞の少なくとも1%がCD30を発現する、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
  32. 第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が、
    (i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、
    (ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び
    (iii)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
    を含み、並びに、軽鎖可変領域が、
    (i)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1、
    (ii)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び
    (iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
    を含む、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
  33. 第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体が、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法。
  34. 第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体が、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
  35. 第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体が、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
  36. 抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
  37. 第1及び/又は第2の抗体-薬物コンジュゲートの抗CD30抗体がcAC10である、請求項1から36のいずれか一項に記載の方法。
  38. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、抗CD30抗体又はその抗原結合性部分とアウリスタチンとの間のリンカーをさらに含む、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
  39. リンカーが、切断可能なペプチドリンカーである、請求項38に記載の方法。
  40. 切断可能なペプチドリンカーが、式:-MC-vc-PAB-
    (式中、
    a)MCは
    Figure 2023526236000025
     であり、
    b)vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
    c)PABは
    Figure 2023526236000026
     である)
    を有する、請求項39に記載の方法。
  41. アウリスタチンがモノメチルアウリスタチンである、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
  42. モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、請求項41に記載の方法。
  43. モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンF(MMAF)である、請求項41に記載の方法。
  44. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、ブレンツキシマブベドチン又はそのバイオシミラーである、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。
  45. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、ブレンツキシマブベドチンである、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。
  46. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、式(IC):
    Figure 2023526236000027
     (式中、Lは、抗CD30抗体又はその抗原結合性断片であり、
    yは、1、2、3若しくは4であるか、又は1若しくは4であり、
    zは、2～12の整数、又は2、4、8若しくは12であり、
    pは、1～16、又は2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10、又は2、4若しくは8である)
    のカンプトテシンコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩を形成する、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。
  47. yが1である、請求項46に記載の方法。
  48. zが8である、請求項46又は47に記載の方法。
  49. pが8である、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
  50. 第2の抗体-薬物コンジュゲートがSGN-CD30Cである、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。
  51. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、0.1mg/kg～1.8mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項1から50のいずれか一項に記載の方法。
  52. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、約0.2mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項51に記載の方法。
  53. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、約0.3mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項51に記載の方法。
  54. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、約0.4mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項51に記載の方法。
  55. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、100kgを超える体重を有する対象に、対象が100kgの体重を有する場合と同様に投与される、請求項51から54のいずれか一項に記載の方法。
  56. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、約3週間に1回、対象に投与される、請求項1から55のいずれか一項に記載の方法。
  57. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、3週間に1回、対象に投与される、請求項1から55のいずれか一項に記載の方法。
  58. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、約21日間の処置サイクルの約1日目に対象に投与される、請求項1から56のいずれか一項に記載の方法。
  59. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが、21日間の処置サイクルの1日目に対象に投与される、請求項1から56のいずれか一項に記載の方法。
  60. 第1の抗体-薬物コンジュゲートが静脈内注入によって投与される、請求項1から59のいずれか一項に記載の方法。
  61. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、0.01mg/kg～5mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項1から60のいずれか一項に記載の方法。
  62. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、0.1mg/kg～2mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項61に記載の方法。
  63. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、約0.1mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項61に記載の方法。
  64. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、約0.5mg/kg対象体重の用量で投与される、請求項61に記載の方法。
  65. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、約3週間に1回、対象に投与される、請求項1から64のいずれか一項に記載の方法。
  66. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、3週間に1回、対象に投与される、請求項1から64のいずれか一項に記載の方法。
  67. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、約21日間の処置サイクルの約1日目に対象に投与される、請求項1から65のいずれか一項に記載の方法。
  68. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが、21日間の処置サイクルの1日目に対象に投与される、請求項1から65のいずれか一項に記載の方法。
  69. 第2の抗体-薬物コンジュゲートが静脈内注入によって投与される、請求項1から68のいずれか一項に記載の方法。
  70. 対象への顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)の投与をさらに含む、請求項1から69のいずれか一項に記載の方法。
  71. G-CSFが、第1及び/又は第2の抗CD30抗体-薬物コンジュゲートの投与の1～3日後に投与される、請求項70に記載の方法。
  72. G-CSFが、フィルグラスチム、PEG-フィルグラスチム、レノグラスチム、及びtbo-フィルグラスチムからなる群から選択される、請求項70又は71に記載の方法。
  73. 第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートを対象に投与することが、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートを対象に投与する前のがん細胞の量と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%又は約100%でがん細胞の枯渇をもたらす、請求項1から72のいずれか一項に記載の方法。
  74. 対象における1つ以上の治療効果が、ベースラインと比較して、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後に改善される、請求項1から73のいずれか一項に記載の方法。
  75. 1つ以上の治療効果が、客観的奏効率、奏効期間、奏効までの時間、無進行生存期間及び全生存期間からなる群から選択される、請求項74に記載の方法。
  76. 客観的奏効率が、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、又は少なくとも約80%である、請求項1から75のいずれか一項に記載の方法。
  77. 対象が、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月間、少なくとも約3カ月間、少なくとも約4カ月間、少なくとも約5カ月間、少なくとも約6カ月間、少なくとも約7カ月間、少なくとも約8カ月間、少なくとも約9カ月間、少なくとも約10カ月間、少なくとも約11カ月間、少なくとも約12カ月間、少なくとも約18カ月間、少なくとも約2年間、少なくとも約3年間、少なくとも約4年間、又は少なくとも約5年間の無進行生存期間を示す、請求項1から76のいずれか一項に記載の方法。
  78. 対象が、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月間、少なくとも約3カ月間、少なくとも約4カ月間、少なくとも約5カ月間、少なくとも約6カ月間、少なくとも約7カ月間、少なくとも約8カ月間、少なくとも約9カ月間、少なくとも約10カ月間、少なくとも約11カ月間、少なくとも約12カ月間、少なくとも約18カ月間、少なくとも約2年間、少なくとも約3年間、少なくとも約4年間、又は少なくとも約5年間の全生存期間を示す、請求項1から77のいずれか一項に記載の方法。
  79. 第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートに対する奏効期間が、第1及び第2の抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1カ月間、少なくとも約2カ月間、少なくとも約3カ月間、少なくとも約4カ月間、少なくとも約5カ月間、少なくとも約6カ月間、少なくとも約7カ月間、少なくとも約8カ月間、少なくとも約9カ月間、少なくとも約10カ月間、少なくとも約11カ月間、少なくとも約12カ月間、少なくとも約18カ月間、少なくとも約2年間、少なくとも約3年間、少なくとも約4年間、又は少なくとも約5年間である、請求項1から78のいずれか一項に記載の方法。
  80. 対象がヒトである、請求項1から79のいずれか一項に記載の方法。
  81. 対象におけるがんの処置のための医薬組成物であって、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、及びカンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲートを含み、請求項1から80のいずれか一項に記載の方法において使用するためのものである、医薬組成物。
  82. キットであって、アウリスタチン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第1の抗体-薬物コンジュゲート、カンプトテシン又はその機能的類似体又はその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗CD30抗体又はその抗原結合性断片を含む、CD30に結合する第2の抗体-薬物コンジュゲート、及びキットを請求項1から80のいずれか一項に記載の方法において使用するための説明書を含む、キット。
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