TW202400137A - 喜樹鹼偶聯物 - Google Patents

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菲力普 墨奎斯特
妮可 當肯
史考特 傑佛瑞
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Abstract

本發明闡述抗體與喜樹鹼化合物之偶聯物，以及使用及製備方法。

Description

喜樹鹼偶聯物
本發明闡述抗體與喜樹鹼化合物之偶聯物，以及使用及製備方法。
已針對向腫瘤細胞靶向遞送細胞毒素劑研究抗體(mAb)。儘管已針對藉由抗體靶向遞送評估各種藥物類別，但已證明僅少數藥物類別具有作為抗體藥物偶聯物之充分活性，同時具有適宜毒性概況及其他藥理學性質，以保證臨床研發。一種受關注之藥物類別係喜樹鹼。
藉由通常經由連接體將細胞毒性劑連接至抗體來設計抗體藥物偶聯物(ADC)涉及對多種因素之考慮，包括藥物上用於連接至連接體的偶聯柄部(handle)之存在及用於以條件穩定之方式將藥物連接至抗體的連接體技術。類別中母體化合物之偶聯柄部係C20羥基官能基，其中連接體係藉助碳酸根官能基連接(例如參見Walker, M.A.等人 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002) 12(2): 217-219)。然而，碳酸根官能基通常受水解不穩定性影響，其引起游離藥物過早釋放至全身循環中，此可導致ADC效力降低、偶聯物之免疫特異性不足及毒性增加。因此，需要喜樹鹼偶聯物，其經工程改造用於控制藥物-連接體穩定性，以增加遞送至期望作用位點之藥物之量。本發明解決彼等及其他需要。
本發明尤其提供喜樹鹼偶聯物、喜樹鹼-連接體化合物及喜樹鹼化合物、製備及使用其之方法以及其中間體。本發明之喜樹鹼偶聯物在循環中穩定，但一旦在腫瘤細胞附近或內部自偶聯物釋放出游離藥物即能夠造成細胞死亡。
在一個實施例中，提供具有下式之喜樹鹼偶聯物： L-(Q-D) p或其鹽，其中 L係配位體單元； 下標p係1至16之整數； Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元： -Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S *-RL-、-Z-A-S *-RL-Y-、 Z-A-S *-W-、-Z-A-S *-W-RL-、-Z-A-B(S *)-RL-、-Z-A-B(S *)-W-、 -Z-A-B(S *)-W-RL-及-Z-A-B(S *)-RL-Y-， 其中Z係延伸體單元； A係鍵或連結體單元； B係並聯連結體單元； S*係分隔劑； RL係可釋放連接體； W係胺基酸單元； Y係間隔體單元；且 D係具有下式之藥物單元 D 0 ， 或其鹽；其中； E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基 -NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基     -NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、   -COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、   -NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、 C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基-、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、 C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、  C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至Q，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
如上文所述之其他實施例係可用作用於製備喜樹鹼偶聯物之中間體之喜樹鹼-連接體化合物，其中該喜樹鹼-連接體化合物包含喜樹鹼及連接體單元(Q)，其中該連接體單元包含能夠形成與提供配位體單元之靶向配位體之共價鍵之延伸體單元前驅物(Z')及可釋放連接體(RL)，該可釋放連接體在Q不具有胺基酸單元之一些態樣中係糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元。
在另一態樣中，本文提供治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與本文所述之喜樹鹼偶聯物。
在另一態樣中，本文提供包含本文所述之喜樹鹼偶聯物之套組。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2022年3月17日提出申請之美國申請案第63/321,105號及於2022年9月16日提出申請之美國申請案第63/407,609號之優先權及權益，該等美國申請案之揭示內容特此出於所有目的以其全文引用之方式併入。 定義
除非另外陳述，否則如本文所用之以下術語及片語意欲具有以下含義。當在本文中使用商品名時，除非上下文另外指示，否則商品名包括商品名產品之產品調配物、通用藥物及一或多種活性醫藥成分。
如本文所用之術語「抗體」在本文中係以最廣泛意義使用且具體涵蓋完整單株抗體、多株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及展現期望生物活性之抗體片段。抗體之原生形式係四聚物且由兩個相同免疫球蛋白鏈對組成，每一對具有一條輕鏈及一條重鏈。在每一對中，輕鏈及重鏈可變區(V L及V H)一起主要負責結合至抗原。輕鏈及重鏈可變結構域由間雜有三個超變區(亦稱為「互補決定區」或「CDR」)之框架區組成。恆定區可由免疫系統識別且與之相互作用。(參見例如Janeway等人，2001， Immuno. Biology，第5版，Garland Publishing, New York)。抗體可為任一類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)、種類(例如IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1及IgA 2)或其子類。抗體可源自任何適宜物種。在一些實施例中，抗體係人類或鼠類來源的。抗體可為例如人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體。
如本文所用之術語「單株抗體」係指自實質上均質抗體之群體獲得之抗體，亦即，除可少量存在之可能天然存在之突變外，構成該群體之個別抗體皆相同。單株抗體針對單一抗原位點具有高度特異性。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上均質之抗體群獲得，且不應解釋為需要藉由任一特定方法來產生該抗體。
「完整抗體」係包含抗原結合可變區以及輕鏈恆定結構域(C L)及重鏈恆定結構域(C H1、C H2、C H3及C H4)(針對抗體種類視情況)者。恆定結構域可為天然序列恆定結構域(例如人類天然序列恆定結構域)或其胺基酸序列變異體。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，包含其抗原結合或可變區。抗體片段之實例包括免疫特異性結合至靶抗原(例如，癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)之Fab、Fab’、F(ab’) 2及Fv片段、雙鏈抗體、三鏈抗體、四鏈抗體、線性抗體、單鏈抗體分子、scFv、scFv-Fc、由一或多個抗體片段形成之多特異性抗體片段、由Fab表現庫產生之一或多個片段或以上中任一者之抗原決定基結合片段。
「抗原」係抗體特異性結合之實體。
術語「特異性結合」及「特異性地結合」意指抗體或抗體衍生物將以高選擇性方式與靶抗原之其對應抗原決定基結合且不與眾多其他抗原結合。通常，抗體或抗體衍生物以至少約1 × 10 -7M且較佳10 -8M至10 -9M、10 -10M、10 -11M或10 -12M之親和力進行結合，且以大於其結合至除預定抗原或密切相關抗原外之非特異性抗原(例如，BSA、酪蛋白)之親和力至少兩倍的親和力結合至預定抗原。
術語「抑制」或「…之抑制」係指減少可量測之量或完全防止。
術語「治療有效量」係指有效治療哺乳動物之疾病或病症之偶聯物之量。在癌症之情況下，治療有效量之偶聯物可減少癌細胞之數目；減小腫瘤大小；抑制(亦即在一定程度上減慢且較佳終止)癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制(亦即在一定程度上減慢且較佳終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕一或多種與癌症相關之症狀。就藥物可抑制現有癌細胞之生長及/或殺傷現有癌細胞而言，其可具有細胞生長抑制性及/或細胞毒性。對於癌症療法而言，可例如藉由評估疾病進展時間(TTP)及/或確定反應率(RR)來量測功效。
術語「實質性」或「實質上」係指群體、混合物或樣品之大部分，亦即＞50%，較佳為群體之超過50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
術語「細胞毒性活性」係指藥物或喜樹鹼偶聯物或喜樹鹼偶聯物之細胞內代謝物之細胞殺傷作用。細胞毒性活性可表示為IC 50值，其係一半細胞存活時之每單位體積濃度(莫耳或質量)。
術語「細胞生長抑制活性」係指藥物或喜樹鹼偶聯物或喜樹鹼偶聯物之細胞內代謝物之抗增殖作用。
如本文所用之術語「細胞毒性劑」係指具有細胞毒性活性且引起細胞破壞之物質。該術語意欲包括化學治療劑及毒素，諸如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶促活性毒素，包括其合成類似物及衍生物。
如本文所用之術語「細胞生長抑制劑」係指抑制細胞功能之物質，該細胞功能包括細胞生長或繁殖。細胞生長抑制劑包括諸如蛋白抑制劑(例如酶抑制劑)之抑制劑。細胞生長抑制劑具有細胞生長抑制活性。
術語「癌症」及「癌性」係指或闡述哺乳動物中特徵通常在於不受調控之細胞生長之生理疾患或病症。「腫瘤」包含一或多個癌細胞。
如本文所用之「自體免疫疾病」係指源自且針對個體之自身組織或蛋白之疾病或病症。
如本文所用之「患者」係指投與本發明之喜樹鹼偶聯物之個體。患者包括但不限於人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、非人類靈長類動物、豬、山羊、牛、馬、犬、貓、鳥及家禽。通常，患者係大鼠、小鼠、犬、人類或非人類靈長類動物，更通常為人類。
除非上下文另外指示，否則術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療性治療及預防性治療，其中目的在於抑制或減慢(減輕)不期望之生理變化或病症，諸如癌症之發展或擴散。出於本發明目的，有益或期望臨床結果包括但不限於減輕症狀、降低疾病程度、穩定(亦即不惡化)疾病狀態、延遲或減慢疾病進展、改善或緩和疾病狀態及緩解(無論是部分還是全部)，無論是可偵測的還是不可偵測的。「治療」亦意指與不接受治療時之預期存活相比延長存活。需要治療之彼等包括已患該疾患或病症之彼等以及易患該疾患或病症之彼等。
在癌症之背景下，術語「治療」包括以下中之任一者或全部：殺傷腫瘤細胞；抑制腫瘤細胞、癌細胞或腫瘤之生長；抑制腫瘤細胞或癌細胞之複製；減輕總體腫瘤負荷或減少癌細胞之數目；及改善一或多種與疾病相關之症狀。
在自體免疫疾病之背景下，術語「治療」包括以下中之任一者或全部：抑制與自體免疫疾病狀態相關之細胞(包括但不限於產生自體免疫抗體之細胞)的複製、減輕自體免疫抗體負荷及改善自體免疫疾病之一或多種症狀。
如本文所用之術語「化合物」係指且涵蓋由結構命名或表示之化學化合物本身及其一或多種明確規定或未規定之鹽形式，除非上下文明確表示排除該等鹽形式。術語「化合物」進一步涵蓋化合物之溶劑合物形式，其中當化合物之羰基水合以形成孿-二醇時，溶劑與化合物非共價締合或與化合物可逆地共價締合。溶劑合物形式包括化合物本身形式及其一或多種鹽形式且包括半溶劑合物、單溶劑合物、二溶劑合物(包括水合物)；且當化合物可與兩個或更多個溶劑分子締合時，兩個或更多個溶劑分子可相同或不同。
在一些例項中，本發明之化合物將包括對上述形式中之一或多者(例如鹽及溶劑合物)之明確參考，其不暗示化合物之固態形式；然而，該參考僅為強調且不應解釋為排除如上文所鑑別之任何其他形式。此外，當未明確參考化合物或配位體藥物偶聯物組成物之鹽及/或溶劑合物形式時，該省略不應解釋為排除化合物或偶聯物之一或多種鹽及/或溶劑合物形式，除非上下文明確表示排除該等鹽及/或溶劑合物形式。
如本文所用之片語，片語「其鹽」係指化合物(例如，藥物、藥物連接體化合物或配位體藥物偶聯物化合物)之鹽形式。化合物之鹽形式係一種或種內部鹽形式且/或涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。化合物之鹽形式之相對離子通常係穩定母體化合物上電荷之有機或無機部分。化合物之鹽形式在其結構中具有一或多個帶電原子。在多個帶電原子為鹽形式之部分之例項中，存在多個相對離子及/或多個帶電相對離子。因此，化合物之鹽形式通常具有對應於化合物之非鹽形式之原子的一或多個帶電原子及一或多個相反離子。在一些態樣中，化合物之非鹽形式含有至少一個胺基或其他鹼性部分，且因此在酸存在下獲得具有鹼性部分之酸加成鹽。在其他態樣中，化合物之非鹽形式含有至少一個羧酸基團或其他酸性部分，且因此在鹼存在下獲得羧酸根或其他陰離子部分。例示性鹽包括但不限於硫酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基3-萘甲酸鹽))。
醫藥學上可接受之鹽係適於向如本文所述之個體投與之化合物之鹽形式，且在一些態樣中，包括如P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002所述之相對陽離子或相對陰離子。
連接體單元係在喜樹鹼偶聯物中將喜樹鹼連結至配位體單元之雙官能部分。本發明之連接體單元具有若干組分(例如，在一些實施例中將具有鹼性單元之延伸體單元；可存在或缺失之連結體單元；亦可存在或缺失之並聯連結體單元；可釋放連接體；及亦可存在或缺失之間隔體單元)。
如本文所用之「PEG」、「PEG單元」或「聚乙二醇」係包含重複伸乙基-氧基次單元之有機部分且可為多分散、單分散或離散的(亦即，具有離散數目之伸乙基-氧基次單元)。多分散PEG係各大小及分子量之異質混合物，而單分散PEG通常係自異質混合物純化而來且因此提供單一鏈長及分子量。較佳PEG單元係離散PEG，其係以逐步方式合成且並非經由聚合製程合成之化合物。離散PEG提供具有界定及指定鏈長之單一分子。
本文所提供之PEG單元包含一或多個聚乙二醇鏈，各自包含一或多個彼此共價連接之伸乙基氧基次單元。聚乙二醇鏈可例如以線形、支化或星形構型連接在一起。通常，在併入喜樹鹼偶聯物中之前，將至少一個聚乙二醇鏈在一端處用經親電基團取代之烷基部分衍生化以用於共價連接至亞甲基胺基甲酸酯單元之胺基甲酸酯氮(亦即，表示R之例項)。通常，每一聚乙二醇鏈中未參與與連接體單元之其餘部分之共價連接的末端伸乙基氧基次單元經PEG封端單元修飾，該封端單元通常為H或視情況經取代之烷基，諸如-CH 3、-CH 2CH 3或-CH 2CH 2CO 2H。較佳PEG單元具有單一聚乙二醇鏈，該單一聚乙二醇鏈具有4至24個串聯共價連接且在一端處用PEG封端單元封端之  -CH 2CH 2O-次單元。
除非上下文另外陳述或暗示，否則如本文所用之術語「鹵素」本身或與另一術語組合係指氟、氯、溴或碘且通常為-F或-Cl。
除非另外指示，否則術語「烷基」本身或作為另一術語之一部分係指具有指示碳原子數之經取代或未經取代之直鏈或具支鏈、飽和或不飽和烴(例如，「-C 1-C 8烷基」或「-C 1-C 10」烷基分別係指具有1至8或1至10個碳原子之烷基)。當未指示碳原子之數目時，烷基具有1至8個碳原子。代表性直鏈「-C 1-C 8烷基」包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基及-正辛基；而具支鏈-C 3-C 8烷基包括但不限於-異丙基、-第二丁基、-異丁基、 -第三丁基、-異戊基及-2-甲基丁基；不飽和-C 2-C 8烷基包括但不限於-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1戊烯基、-2戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2甲基-2-丁烯基、-2,3二甲基-2-丁烯基、-1-己基、2-己基、-3-己基、-乙炔基、-丙炔基、-1丁炔基、-2丁炔基、-1戊炔基、-2戊炔基及-3甲基-1-丁炔基。有時烷基未經取代。烷基可經一或多個基團取代。在其他態樣中，烷基將係飽和的。
除非另外指示，否則「伸烷基」本身或作為另一術語之一部分係指如下經取代或未經取代之飽和具支鏈或直鏈或環狀烴基團：其具有所陳述數目之碳原子、通常1-10個碳原子，且具有藉由自母體烷烴之相同或兩個不同碳原子去除兩個氫原子所衍生之兩個單價基團中心。典型伸烷基包括但不限於：亞甲基(-CH 2-)、1,2-伸乙基(-CH 2CH 2-)、1,3-伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)及諸如此類。在較佳態樣中，伸烷基係具支鏈或直鏈烴(亦即，其並非環狀烴)。
除非上下文另外陳述或暗示，否則如本文所用之術語「烯基」本身或作為另一術語之一部分係指有機部分、取代基或基團，其包含一或多個雙鍵官能基(例如，-CH=CH-部分)，或該等官能基中之1、2、3、4、5或6或更多個，通常1、2或3個，更通常一個該官能基，且除非烯基取代基、部分或基團係乙烯基部分(例如，      -CH=CH 2部分)，否則在一些態樣中可經諸如苯基等芳基部分或基團取代(亦即，視情況取代)，或可含有非芳族連接之正、第二、第三或環狀碳原子，亦即，直鏈碳原子、具支鏈碳原子、環狀碳原子或其任一組合，作為鹼性部分之一部分。具有多個雙鍵之烯基部分、基團或取代基可具有與一或多個間插飽和碳原子連續排布(亦即1,3-丁二烯基部分)或不連續排布或其組合之雙鍵，條件為雙鍵之環狀連續排布不形成4n + 2電子之環狀共軛體系(亦即不為芳族)。
烯基部分、基團或取代基含有至少一個sp 2碳原子，其中該碳原子係二價且以雙鍵鍵結至與其締合之另一有機部分或馬庫什(Markush)結構，或含有至少兩個彼此共軛之sp 2碳原子，其中一個sp 2碳原子係單價且以單鍵鍵結至與其締合之另一有機部分或馬庫什結構。通常，當使用烯基作為馬庫什基團(亦即取代基)時，烯基藉助烯基部分之烯官能基之sp 2碳以單鍵鍵結至與其締合之馬庫什式或另一有機部分。在一些態樣中，當指定烯基部分時，種類涵蓋對應於本文所述視情況經取代之烷基或碳環基、基團部分或取代基中具有一或多個內雙鍵之任一者(其中其sp 2碳原子為單價)之彼等，及自由母體烯烴化合物之sp 2碳去除一個氫原子所衍生之單價部分。該等單價部分例示為但不限於乙烯基(-CH=CH 2)、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、環戊烯基、1-甲基-環戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及環己烯基。在一些態樣中，術語烯基涵蓋含有至少一個雙鍵官能基之彼等及/或其他直鏈、環狀及具支鏈之全部含碳部分，其中一個sp 2碳原子係單價。
烯基部分中之碳原子數係由將其定義為烯基取代基之一或多個烯烴官能基之sp 2碳原子數及附加至該等sp 2碳中每一者之鄰接非芳族碳原子之總數來定義，不包括烯基部分為可變基團之另一部分或馬庫什結構之任何碳原子及來自烯基部分之任何視情況存在之取代基的碳原子。當雙鍵官能基以雙鍵鍵結至馬庫什結構(例如=CH 2)時，該數目在1至50或1至30、通常1至20或1至12、更通常1至8、1至6或1至4個碳原子範圍內，或當雙鍵官能基以單鍵鍵結至馬庫什結構(例如，-CH=CH 2)時，該數目在2至50、通常2至30、2至20或2至12、更通常2至8、2至6或2至4個碳原子範圍內。舉例而言，C 2-C 8烯基或C2-C8烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp 2碳原子，其中該等碳原子中之一者係單價，且C 2-C 6烯基或C2-C6烯基意指含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp 2碳，其中該等碳原子中之一者係單價。在一些態樣中，烯基取代基或基團係僅具有兩個彼此共軛之sp 2碳之C 2-C 6或C 2-C 4烯基部分，其中該等碳原子中至少一者係單價，且在其他態樣中，該烯基部分未經取代或經1至4個或更多個、通常1至3個、更通常1或2個獨立地選擇的如本文所揭示之部分取代，包括如本文針對視情況存在之取代基所定義之取代基，不包括烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基及當經取代之烯基相對於未經取代之烯基在鄰接之非芳族碳原子之數目上不同時的任何其他部分，其中一或多個取代可位於烯基部分之鄰接sp 2碳及sp 3碳原子(若有)中之任一者處。通常，烯基取代基係僅具有兩個彼此共軛之sp 2碳之C 2-C 6或C 2-C 4烯基部分。當未指示碳原子之數目時，烯基部分具有2至8個碳原子。
除非上下文另外陳述或暗示，否則如本文所用之術語「伸烯基」本身或作為另一術語之一部分係指如下有機部分、取代基或基團：其包含具有所陳述數目之碳原子的一或多個如先前針對烯基所述之雙鍵部分且具有藉由自烯烴官能基之相同或兩個不同sp 2碳原子去除兩個氫原子或自母體烯烴中之兩個單獨烯烴官能基去除兩個氫原子所衍生的兩個基團中心。在一些態樣中，伸烯基部分係如本文所述之烯基之部分，其中已自烯基之雙鍵官能基之相同或不同sp 2碳原子或自來自不同雙鍵鍵結部分之sp 2碳去除氫原子，以提供雙基。通常，伸烯基部分涵蓋含有  -C=C-或-C=C-X 1-C=C-之結構之雙基，其中X 1缺失或係如本文所定義之視情況經取代之飽和伸烷基，其通常為C 1-C 6伸烷基，其更通常未經取代。伸烯基部分中之碳原子數係由將其定義為伸烯基部分之其一或多個烯烴官能基之sp 2碳原子數及附加至其sp 2碳中每一者之鄰接非芳族碳原子之總數來定義，不包括烯基部分作為可變基團存在之另一部分或馬庫什結構之任何碳原子。除非另外指定，否則該數目在2至50或2至30、通常2至20或2至12、更通常2至8、2至6或2至4個碳原子範圍內。舉例而言，C 2-C 8伸烯基或C2-C8伸烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp 2碳，其中一個碳原子係二價或兩個碳原子皆為單價，且C 2-C 6伸烯基或C2-C6伸烯基意指含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp 2碳，其中一個碳原子係二價或兩個碳原子皆為單價。在一些態樣中，伸烯基部分係具有兩個彼此共軛之sp 2碳之C 2-C 6或C 2-C 4伸烯基，其中兩個sp 2碳原子皆為單價，且在一些態樣中該伸烯基部分未經取代。當未指示碳原子之數目時，伸烯基部分具有2至8個碳原子且未經取代或以針對烯基部分所述之相同方式經取代。
除非上下文另外陳述或暗示，否則如本文所用之術語「炔基」本身或作為另一術語之一部分係指有機部分、取代基或基團，其包含一或多個三鍵官能基(例如，-C≡C-部分)，或該等官能基中之1、2、3、4、5或6或更多個，通常1、2或3個，更通常一個該官能基，且除非炔基取代基、部分或基團係-C≡CH，否則在一些態樣中可經諸如苯基等芳基部分取代(亦即，視情況取代)，或由烯基部分或連接之正、第二、第三或環狀碳原子，亦即，直鏈碳原子、具支鏈碳原子、環狀碳原子或其任一組合取代。具有多個三鍵之炔基部分、基團或取代基可具有與一或多個間插飽和或不飽和碳原子連續排布或不連續排布或其組合之雙鍵，條件為三鍵之環狀連續排布不形成4n + 2個電子之環狀共軛體系(亦即，不為芳族)。
炔基部分、基團或取代基含有至少兩個sp碳原子，其中該等碳原子彼此共軛且其中一個sp碳原子以單鍵鍵結至與其締合之另一有機部分或馬庫什結構。當使用炔基作為馬庫什基團(亦即，為取代基)時，炔基藉助末端炔烴官能基之三鍵結碳(亦即，sp碳)以單鍵鍵結至與其締合之馬庫什式或另一有機部分。在一些態樣中，當指定炔基部分、基團或取代基時，種類涵蓋本文所述視情況經取代之烷基或碳環基、基團部分或取代基中具有一或多個內三鍵之任一者，及自由母體炔烴化合物之sp碳去除一個氫原子所衍生之單價部分。該等單價部分例示為但不限於  -C≡CH及-C≡C-CH 3以及-C≡C-Ph。
炔基取代基中之碳原子數係由將其定義為炔基取代基之烯烴官能基之sp碳原子數及附加至該等sp碳中每一者之鄰接非芳族碳原子之總數來定義，不包括烯基部分為可變基團之另一部分或馬庫什結構之任何碳原子。當三鍵官能基以單鍵鍵結至馬庫什結構(例如，-CH≡CH)時，該數目可在2至50、通常2至30、2至20或2至12、更通常2至8、2至6或2至4個碳原子範圍內變化。舉例而言，C 2-C 8炔基或C2-C8炔基意指含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之炔基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp碳原子，其中該等碳原子中之一者係單價，且C 2-C 6炔基或C2-C6炔基意指含有2、3、4、5或6個碳原子之炔基部分，其中至少兩個碳原子係彼此共軛之sp碳，其中該等碳原子中之一者係單價。在一些態樣中，炔基取代基或基團係具有兩個彼此共軛之碳原子之C 2-C 6或C 2-C 4炔基部分，其中該等碳原子中之一者係單價，且在其他態樣中，該炔基部分未經取代。當未指示碳原子之數目時，炔基部分、基團或取代基具有2至8個碳原子。炔基部分可以與針對烯基部分所述相同之方式經取代或未經取代，只是不容許單價sp碳處之取代。
如本文所用，術語「前藥」係指較低生物活性或非活性之化合物，其在體內經由化學或生物過程(亦即化學反應或酶促生物轉型)轉型成更具生物活性之化合物。通常，生物活性化合物藉由用前藥部分化學修飾該化合物而呈現更低生物活性(亦即轉化成前藥)。在一些態樣中，前藥係II型前藥，其在細胞外(例如在消化流體中)或在身體循環系統中(例如在血液中)生物活化。例示性前藥係酯及β-D-哌喃葡萄糖苷。
除非另外指示，否則「芳基」本身或作為另一術語之一部分意指藉由自母體芳族環系統之單一碳原子去除一個氫原子所衍生的具有所陳述數目之碳原子(通常6至20個碳原子)的經取代或未經取代之單價碳環芳族烴基團。一些芳基在例示性結構中表示為「Ar」。典型芳基包括但不限於衍生自苯、經取代之苯、萘、蒽、聯苯及諸如此類之基團。例示性芳基係苯基。
除非另外指示，否則「伸芳基」本身或作為另一術語之一部分係指如上文所定義之芳基，其具有兩個共價鍵(亦即，其係二價)且可呈鄰位、間位或對位定向，如在以下結構中以苯基作為例示性基團所示： 。
除非另外指示，否則「C 3-C 8雜環」本身或作為另一術語之一部分係指單價經取代或未經取代之芳族或非芳族單環或二環環系統，其具有3至8個碳原子(亦稱為環成員)及一至四個獨立地選自N、O、P或S之雜原子環成員，且藉由自母體環系統之環原子去除一個氫原子來衍生。雜環中之一或多個N、C或S原子可經氧化。包括雜原子之環可為芳族或非芳族。其中所有環原子皆與芳族性有關之雜環稱為雜芳基，否則稱為雜碳環。
除非另外指示，否則雜環在產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處連接至其側基。因此，雜芳基可藉助其芳族環系統之芳族碳鍵結，其稱為C-連接雜芳基，或藉助其芳族環系統中之非雙重鍵結N原子(亦即，非=N-)鍵結，其稱為N-連接雜芳基。因此，含氮雜環可為C-連接或N-連接且包括吡咯部分，諸如吡咯-1-基(N-連接)及吡咯-3-基(C-連接)；及咪唑部分，諸如咪唑-1-基及咪唑-3-基(二者均為N-連接)，及咪唑-2-基、咪唑-4-基及咪唑-5-基部分(其皆為C-連接)。
除非另外指示，否則「C 3-C 8雜芳基」係芳族C 3-C 8雜環，其中下標表示雜環之環狀環系統之碳總數或雜芳基之芳族環系統之芳族碳總數且不暗示環系統之大小或環稠合之存在或缺失。C 3-C 8雜環之代表性實例包括但不限於吡咯啶基、氮雜環丁基、六氫吡啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、苯并吡唑基、吡咯基、噻吩基(噻吩)、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、吡𠯤基、噠𠯤基、異噻唑基及異㗁唑基。
當明確給出時，雜環或雜芳基之環系之大小由環中原子之總數指示。舉例而言，指定為5或6員雜芳基指示雜芳基之雜芳族環系統中之芳族原子總數(亦即5或6)，但不暗示在該環系統中之芳族雜原子或芳族碳之數目。稠合雜芳基係由上下文如此明確陳述或暗示，且通常藉由稠合在一起以構成稠合雜芳族環系統之每一芳環中之芳族原子數目指示。舉例而言，5,6-員雜芳基係稠合至芳族6員環之芳族5員環，其中一或兩個環具有一或多個芳族雜原子或其中兩個環之間共用一個雜原子。
稠合至芳基或雜芳基以使得雜環仍為非芳族且藉助與稠環系統之非芳族部分連接而為較大結構之一部分的雜環係視情況經取代的雜環之實例，其中該雜環藉由與芳基或雜芳基環稠合而經取代。同樣，稠合至雜環或碳環之藉助與稠環系統之芳族部分連接而為較大結構之一部分的芳基或雜芳基係視情況經取代的芳基或雜環之實例，其中該芳基或雜環藉由與雜環或碳環環稠合而經取代。
除非另外指示，否則「C 3-C 8雜環基」本身或作為另一術語之一部分係指上文所定義之C 3-C 8雜環，其中雜環之一個氫原子經鍵置換(亦即其係二價)。除非另外指示，否則「C 3-C 8伸雜芳基」本身或作為另一術語之一部分係指上文所定義之C 3-C 8雜芳基，其中雜芳基之一個氫原子經鍵置換(亦即其係二價)。
除非另外指示，否則「C 3-C 8碳環」本身或作為另一術語之一部分係藉由自母體環系統之環原子去除一個氫原子所衍生之3-、4-、5-、6-、7-或8員單價、經取代或未經取代、飽和或不飽和之非芳族單環或二環碳環。代表性-C 3-C 8碳環包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、1,3-環己二烯基、1,4-環己二烯基、環庚基、1,3-環庚二烯基、1,3,5-環庚三烯基、環辛基及環辛二烯基。
除非另外指示，否則「C 3-C 8碳環」本身或作為另一術語之一部分係指上文所定義之C 3-C 8碳環基團，其中碳環基團之另一氫原子經鍵置換(亦即其係二價)。
除非另外指示，否則術語「雜烷基」本身或與另一術語組合，除非另外陳述，否則意指由所陳述數量之碳原子及1至10個、較佳地1至3個選自由O、N、Si及S組成之群之雜原子組成的穩定直鏈或具支鏈烴或其組合(完全飽和或含有1至3個不飽和度)，且其中氮原子及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。一或多個雜原子O、N及S可置於雜烷基之任一內部位置處或烷基連接至分子之其餘部分之位置處。雜原子Si可置於雜烷基之任一位置處，包括烷基連接至分子之其餘部分之位置。
雜烷基之實例包括-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O)-CH 3、-NH-CH 2-CH 2-NH-C(O)-CH 2-CH 3、 -CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH=CH-O-CH 3、-Si(CH 3) 3、    -CH 2-CH=N-O-CH 3及-CH=CH-N(CH 3)-CH 3。至多兩個雜原子可為連續的，諸如例如-CH 2-NH-OCH 3及-CH 2-O-Si(CH 3) 3。通常，C 1至C 4雜烷基或伸雜烷基具有1至4個碳原子及1或2個雜原子且C 1至C 3雜烷基或伸雜烷基具有1至3個碳原子及1或2個雜原子。在一些態樣中，雜烷基或伸雜烷基係飽和的。
除非另外指示，否則術語「伸雜烷基」本身或與另一術語組合意指衍生自雜烷基(如上文所討論)之二價基團，如藉由-CH 2-CH 2-S-CH 2-CH 2-及-CH 2-S-CH 2-CH 2-NH-CH 2-所例示。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據鏈末端中之任一者或二者。此外，對於伸烷基及伸雜烷基連接基團，不暗示連接基團之定向。
除非另外指示，否則「胺基烷基」本身或與另一術語組合意指雜烷基，其中如本文所定義之烷基部分經胺基、烷基胺基、二烷基胺基或環烷基胺基取代。例示性非限制性胺基烷基係-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、       -CH 2CH 2NHCH 3及-CH 2CH 2N(CH 3) 2且進一步包括具支鏈物質，諸如呈(R)-或(S)-構型之-CH(CH 3)NH 2及          -C(CH 3)CH 2NH 2。或者，胺基烷基係如本文所定義之烷基部分、基團或取代基，其中除基團碳以外之sp 3碳已經胺基或烷基胺基部分置換，其中其sp 3氮置換烷基之sp 3碳，條件為至少一個sp 3碳保留。當將胺基烷基部分稱為較大結構或另一部分之取代基時，胺基烷基係藉助胺基烷基之烷基部分的碳基團共價連接至該結構或部分。
除非上下文另外陳述或暗示，否則如本文所用之術語「羥基烷基」本身或與另一術語組合係指具有代替一或多個氫原子之羥基之烷基部分、基團或取代基。在一些態樣中，一或兩個氫原子經羥基烷基中之羥基取代基置換。羥基烷基通常由其烷基或伸烷基部分之鄰接碳原子之數目表示。因此，C 1羥基烷基例示為但不限於       -CH 2OH，且C 2羥基烷基例示為但不限於-CH 2CH 2OH或   -CH 2(OH)CH 3。
除非上下文另外陳述或暗示，否則如本文所用之術語「鹵烷基」本身或與另一術語組合係指具有代替一或多個氫原子之鹵素之烷基部分、基團或取代基。在一些態樣中，一或兩個氫原子經鹵烷基中之鹵素置換。鹵烷基通常由其烷基或伸烷基部分之鄰接碳原子之數目表示。因此，C 1鹵烷基例示為但不限於-CH 2F、-CH 2Cl、-CH 2Br或-CH 2I，且C 2鹵烷基例示為但不限於-CH 2CH 2F、       -CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2Br、-CH 2CH 2I、-CH(F)CH 3、      -CH(Cl)CH 3、-CH(Br)CH 3或-CH(I)CH 3。在一些實施例中，術語「鹵烷基」係指具有鹵素代替兩個或更多個氫原子之烷基部分、基團或取代基。舉例而言，C 1鹵烷基亦例示為但不限於-CHF 2、-CHCl 2、-CHBr 2或-CHI 2，且C 2鹵烷基例示為但不限於-CH 2CHF 2、-CH 2CHCl 2、-CH 2CHBr 2、  -CH 2CHI 2、-CF 2CH 3、-CCl 2CH 3、-CBr 2CH 3或-CI 2CH 3。在一些實施例中，術語「鹵烷基」係指具有鹵素代替全部氫原子之烷基部分、基團或取代基。在一些實施例中，術語「鹵烷基」涵蓋完全鹵化之烷基部分、基團或取代基。舉例而言，C 1鹵烷基亦例示為但不限於-CF 3、-CCl 3、-CBr 3或-CI 3。
除非另外指示，否則「烷基胺基」及「環烷基胺基」本身或與另一術語組合意指如本文所述之烷基或環烷基，其中烷基或環烷基之基團碳已經氮基團置換，條件為至少一個sp 3碳保留。在烷基胺基在其氮處經另一烷基部分取代之彼等例項中，所得經取代基團有時稱為二烷胺基部分、基團或取代基，其中取代氮之烷基部分獨立地經選擇。
例示性及非限制性胺基、烷基胺基及二烷基胺基取代基包括具有-N(R’) 2結構之彼等，其中該等實例中之R’係獨立地選自氫或C 1-6烷基，通常選自氫或甲基，而在包括於雜環烷基中之環烷基胺中，R’與其所連接之氮二者一起定義雜環。當兩個R’皆為氫或烷基時，有時將該部分分別闡述為一級胺基及三級胺基。當一個R’係氫且另一者係烷基時，則有時將該部分闡述為二級胺基。一級及二級烷基胺基部分作為親核劑對含羰基之親電中心更具反應性，而三級胺則更具鹼性。
「經取代之烷基」及「經取代之芳基」分別意指一或多個氫原子(通常一個)各自獨立地經取代基置換之烷基及芳基。典型取代基包括但不限於-X、-R’、-OH、-OR’、-SR’,、-N(R’) 2、-N(R’) 3、=NR’、-CX 3、-CN、-NO 2、    -NR’C(=O)R’、-C(=O)R ’、-C(=O)N(R ’) 2、-S(=O) 2R ’、    -S(=O) 2NR ’、-S(=O)R ’、-OP(=O)(OR ’) 2、-P(=O)(OR ’) 2、 -PO 3 =、PO 3H 2、-C(=O)R ’、-C(=S)R ’、-CO 2R ’、-CO 2 -、  -C(=S)OR ’、-C(=O)SR ’、-C(=S)SR ’、-C(=O)N(R ’) 2、    -C(=S)N(R ’) 2及-C(=NR)N(R ’) 2，其中每一X係獨立地選自由鹵素組成之群：-F、-Cl、-Br及-I；且其中每一R ’係獨立地選自由以下組成之群：-H、-C 1-C 20烷基、-C 6-C 20芳基、-C 3-C 14雜環、保護基團及前藥部分。
更通常地，取代基係選自由以下組成之群：-X、-R’、-OH、-OR’、-SR’、-N(R’) 2、-N(R’) 3、=NR’、 -NR ’C(=O)R ’、-C(=O)R ’、-C(=O)N(R ’) 2、-S(=O) 2R ’、   -S(=O) 2NR ’、-S(=O)R ’、-C(=O)R ’、-C(=S)R ’、        -C(=O)N(R ’) 2、-C(=S)N(R ’) 2及-C(=NR)N(R ’) 2，其中每一X係獨立地選自由以下組成之群：-F及-Cl，或係選自由以下組成之群：-X、-R’、-OH、-OR’、-N(R’) 2、-N(R’) 3、 -NR’C(=O)R’、-C(=O)N(R’) 2、-S(=O) 2R’、-S(=O) 2NR’、 -S(=O)R’、-C(=O)R’、-C(=O)N(R’) 2、-C(=NR)N(R’) 2、保護基團及前藥部分，其中每一X係-F；且其中每一R ’係選自由以下組成之群：氫、-C 1-C 20烷基、-C 6-C 20芳基、-C 3-C 1 4雜環、保護基團及前藥部分。
在一些態樣中，烷基取代基係自由-N(R ’) 2、-N(R ’) 3及-C(=NR)N(R ’) 2組成之群，其中R ’係選自由氫及 -C 1-C 20烷基組成之群。在其他態樣中，烷基經一系列伸乙基氧基部分取代以限定PEG單元。如上文所述之伸烷基、碳環、碳環基、伸芳基、雜烷基、伸雜烷基、雜環、雜環基、雜芳基及伸雜芳基亦可經類似地取代。
如本文所用之「保護基團」意指防止或降低與其連接之原子或官能基參與不希望之反應之能力之部分。用於原子或官能基之典型保護基團在Greene (1999), 「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第3版」，Wiley Interscience中給出。在一些例項中使用諸如氧、硫及氮之雜原子的保護基團來最大限度地減少或避免其與親電化合物之非所需反應。在其他例項中，使用保護基團來減少或消除無保護雜原子之親核性及/或鹼性。受保護氧之非限制性實例係藉由-OR PR給出，其中R PR係用於羥基之保護基團，其中羥基通常作為酯(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)受保護。用於羥基之其他保護基團避免干擾有機金屬試劑或其他高度鹼性試劑之親核性，其中羥基通常以醚之形式受到保護，包括烷基或雜環烷基醚(例如，甲基或四氫哌喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如，甲氧基甲基或乙氧基甲基醚)、視情況經取代之芳基醚及甲矽烷基醚(例如，三甲基甲矽烷基(TMS)、三乙基甲矽烷基(TES)、第三丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、第三丁基二甲基甲矽烷基(TBS/TBDMS)、三異丙基甲矽烷基(TIPS)、及[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]-甲基甲矽烷基(SEM))。氮保護基團包括用於一級或二級胺如-NHR PR或-N(R PR) 2-中之彼等，其中至少一個R PR係氮原子保護基團或兩個R PR一起構成保護基團。
當保護基團能夠在實現分子中別處之期望化學轉型所需的反應條件下及在期望時純化新形成之分子期間防止或避免非所需副反應或保護基團之過早喪失，且可在不會不利地影響新形成分子之結構或立體化學完整性的條件下去除時，該保護基團係適宜的。作為實例而非限制，適宜保護基團可包括前文針對保護官能基所述之彼等。適宜保護基團有時係用於肽偶合反應中之保護基團。
如本文所用之「拉電子基團」意指如下官能基或負電性原子：其以電感方式及/或藉助共振(以二者中佔主導者為準(亦即官能基或原子可以電感方式拉電子但可整體上藉助共振而供給電子))將電子密度拉離其所鍵結的原子，且傾向於穩定陰離子或富電子部分。拉電子效應通常以電感方式傳輸(儘管以減弱形式)至連接至已藉由拉電子基團(EWG)變為缺電子的鍵結原子之其他原子，由此影響較遠端反應性中心之親電性。例示性拉電子基團包括但不限於-C(=O)、-CN、-NO 2、-CX 3、-X、-C(=O)OR ’、 -C(=O)N(R ’) 2、-C(=O)R ’、-C(=O)X、-S(=O) 2R ’、-S(=O) 2OR ’、-S(=O) 2NHR ’、-S(=O) 2N(R ’) 2、-P(=O)(OR ’) 2、-P(=O)(CH 3)NHR ’、-NO、-N(R ’) 3 +，其中X係-F、-Br、-Cl或-I，且R ’在一些態樣中在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：氫及C 1-6烷基，以及如本文所述之某些O-連接部分，諸如醯氧基。
例示性EWG亦可包括芳基(例如，苯基)，此取決於取代及某些雜芳基(例如，吡啶)。因此，術語「拉電子基團」亦包括經拉電子基團進一步取代之芳基或雜芳基。通常，芳基或雜芳基上之拉電子基團為-C(=O)、    -CN、-NO 2、-CX 3及-X，其中獨立選擇之X係鹵素，通常為-F或-Cl。取決於其取代基，烷基部分亦可為拉電子基團。
如本文所用之「琥珀醯亞胺部分」係指包含琥珀醯亞胺環系統之有機部分，其存在於一種類型之延伸體單元(Z)中，該延伸體單元通常進一步包含鍵結至該環系統之醯亞胺氮之含伸烷基部分。琥珀醯亞胺部分通常由配位體單元之巰基向延伸體單元前驅物(Z')之馬來醯亞胺環系統之邁克爾(Michael)加成產生。因此，琥珀醯亞胺部分包含硫取代之琥珀醯亞胺環系統，且當存在於喜樹鹼偶聯物中時，使其醯亞胺氮經喜樹鹼偶聯物之連接體單元之其餘部分取代且視情況經存在於Z'之馬來醯亞胺環系統上之一或多個取代基取代。
如本文所用之「酸-醯胺部分」係指具有醯胺取代基之琥珀酸，其由琥珀醯亞胺部分之硫取代琥珀醯亞胺環系統藉由水解使其羰基-氮鍵中之一者經受斷裂而產生。產生琥珀酸-醯胺部分之水解藉助消除抗體-硫取代基提供較不可能遭受其所鍵結之配位體單元之過早喪失的連接體單元。預期硫取代之琥珀醯亞胺部分之琥珀醯亞胺環系統的水解提供酸-醯胺部分之區域化學異構物，該等異構物係因琥珀醯亞胺環系統之兩個羰基碳之反應性差異所致，該等差異可至少部分歸因於延伸體單元前驅物之馬來醯亞胺環系統中存在之任一取代基且歸因於由靶向配位體引入之硫取代基。
在許多例項中，本文所述之偶聯物、連接體及組分之組裝體將係指反應性基團。「反應性基團」或RG係含有反應性位點(RS)之基團，該位點能夠與連接體單元之組分(亦即，A、W、Y)或喜樹鹼D形成鍵。RS係反應性基團(RG)內之反應性位點。反應性基團之非限制性實例包括形成二硫鍵或硫醚鍵之巰基；形成腙鍵之醛、酮或肼基團；形成肽鍵之羧酸基團或胺基；形成酯鍵之羧酸基團或羥基；形成磺醯胺鍵之磺酸；形成胺基甲酸酯鍵之醇；及形成磺醯胺鍵或胺基甲酸酯鍵之胺。
下表說明反應性基團、反應性位點及可在反應性位點之反應後形成的例示性官能基。該表並非限制性的。熟習此項技術者應瞭解，該表中所指出之R'及R''部分實際上係與在將RG轉化為例示性官能基中之一者中所提供之鍵形成相容的任何有機部分(例如烷基、芳基、雜芳基；或經取代之烷基、芳基或雜芳基)。亦應瞭解，當應用於本發明之實施例時，視情況而定，R'可表示自穩定連接體或視情況存在之第二連接體之一或多種組分，且視情況而定，R"可表示視情況存在之第二連接體、喜樹鹼、穩定單元或偵測單元之一或多種組分。 實施例
下文闡述本發明之多個實施例，其不意欲以任何方式限制本發明，之後為對構成偶聯物之組分之更詳細討論。熟習此項技術者應理解，所鑑別之偶聯物中之每一者及其所選實施例中之任一者意欲包括每一組分及連接體之完整範疇。 喜樹鹼偶聯物
在一個實施例中，本文提供具有下式之喜樹鹼偶聯物： L-(Q-D) p或其鹽，其中 L係配位體單元； 下標p係1至16之整數； Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元： -Z-A-；-Z-A-RL-；-Z-A-RL-Y-；Z-A-S *-W-；-Z-A-S *-RL-；-Z-A-B(S *)-RL-； -Z-A-S *-W-RL-；-Z-A-S *-RL-Y-；及-Z-A-B(S *)-RL-Y-； 其中Z係延伸體單元， A係鍵或連結體單元； B係並聯連結體單元； 係分隔劑； W係肽單元； RL係可釋放單元； Y係間隔體單元；且 D係具有下式之藥物單元 D 0 ， 或其鹽；其中 E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、 -COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經R a、    -OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、 C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、   -COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、    -NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、 C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基-、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6羥基烷基-、雜芳基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 6羥基烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至Q，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
本文亦提供具有下式之喜樹鹼偶聯物： L-(Q-D) p或其鹽，其中 L係配位體單元； 下標p係1至16之整數； Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元： -Z-A-；-Z-A-RL-；-Z-A-RL-Y-；Z-A-S *-W-；-Z-A-S *-RL-；-Z-A-B(S *)-RL-； -Z-A-S *-W-RL-；-Z-A-S *-RL-Y-；及-Z-A-B(S *)-RL-Y-； 其中Z係延伸體單元， A係鍵或連結體單元； B係並聯連結體單元； 係分隔劑； W係肽單元； RL係可釋放單元； Y係間隔體單元；且 D係具有下式之藥物單元 D 1 ， 或其鹽；其中 R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基   -NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、   C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基     -NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、 C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、   -COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、   -NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、 C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、   -NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至Q，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
本文亦提供包含對應於式D 1或其任一變化形式之藥物單元之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在式 D 0 之一些實施例中，E係-NR b5R b5’。在式 D 0 之一些實施例中，E係-OR b5。在一些實施例中，E係 -OR b5，R b1係H，R b2及R b3與間插原子一起組合以形成5員雜環，且R b4、R b5及R b6中之每一者皆為H。
在一些實施例中，R b1、R b2、R b3及R b4中之至少一者係鹵素。在一些實施例中，R b1、R b2、R b3及R b4中之至少一者係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R b1、R b2、R b3及R b4中之至少一者係-OR a，且R a係H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R b5及R b5’各自為H。
在一些實施例中，D與藥物連接體部分之連接體(例如，第二連接體)之共價連接位點由式 D 1a 或 D 1b 或其任何變化形式(例如， D 1a-I 至 D 1a-X 、 D 1b-I 至 D 1b-X 等)中之劍號指示。亦涵蓋D可在D中與連接體(例如，第二連接體)之連接相容之任何位點處(例如，在任何OH、NH 2、NHR、NR 2、SH等處)共價連接至藥物連接體部分之連接體(例如，第二連接體)，無論該位點是否由本文之任何式中之劍號標記。在一些實施例中，D藉助R b5之OH或NH 2基團連結至藥物-連接體部分之其餘部分。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D 1-I 、 D 1-II 、 D 1-III 、 D 1-IV 、 D 1-V 、 D 1-VI 、 D 1-VII 、 D 1-VIII 、 D 1-IX 及 D 1-X 。
對於式 D 1-I 至 D 1-X 及其變化形式中之任一者，變量可根據式 D 0 或其任一變化形式來定義，或其可根據式 D 1 或其任一變化形式來定義。在一些實施例中，D具有對應於式 D 1-I 至 D 1-X 及其變化形式中任一者之結構，其中R b5’所結合之氮原子係由氧原子置換且R b5’缺失。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： 及 D1-Xa， 其中 X及Y B各自獨立地為O、S、S(O) 2、CR xR x’或NR x； R x及R x’各自獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6羥基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NH-C(O)-或C 1-C 6烷基-S(O) 2-；且 m及n各自為1或2； 每一R c1、R c1’、R c2及R c2’獨立地 (i) 選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、 C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、-OR a、  -NR aR a’及-SR a、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-及C 1-C 6烷基-S(O) 2-；或 (ii) 與R b1及間插原子一起形成5至7員碳環或雜環；或 (iii) 與R x’及間插原子一起形成3至6員碳環或雜環； 當m及n二者皆存在時，m + n之總和係2或3；且 剩餘變量係如針對 D 1 所定義。
在一些實施例中，D具有對應於式 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa或 D1-IVb中任一者之結構，其中R b5’所結合之氮原子係由氧原子置換且R b5’缺失。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1-XI， 其中 R d1、R d1’、R d2及R d2’各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-及C 1-C 6烷基-S(O) 2-；且 剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb及 D1-Xa所定義。在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1-XII， 其中 Y 1係5或6員雜芳基，其視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6烷基-S(O) 2-取代；且 剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb及 D1-Xa所定義。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1-XIII， 其中 每一R e係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、 -NH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-及C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-； f係0、1、2、3、4或5；且 剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb及 D1-Xa所定義。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1-XIV， 其中 R g係H、C 1-C 6烷基或3至8員雜環基；且 剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb及 D1-Xa所定義。在一些實施例中，R g係C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1-XV， 其中 R 3h、R 3h’及R 3h’’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、-C(O)-C 1-C 6烷基、-C(O)O-C 1-C 6烷基、-C(O)NH-C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、-C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基及C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷氧基；各自視情況經C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；且 剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb及 D1-Xa所定義。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1-XVI， 其中該等變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb及 D1-Xa所定義。
在一些實施例中，D併入具有以下結構之喜樹鹼之結構： D1-CPT6， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R F及R F’係獨立地選自由以下組成之群：-H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、及雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基，或R F及R F’與各自所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；其中R F及R F’之環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、   -OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2。
在一些實施例中，D併入具有以下結構之喜樹鹼之結構： D1-CPT6， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R F及R F’係獨立地選自由以下組成之群：-H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 6-O-C 1-C 6烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、雜芳基-C 1-C 6羥基烷基、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、及雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基，或R F及R F’與各自所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；其中R F及R F’之環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、   -OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2。
在一些實施例中，D具有下式 或 ， 其中劍號表示D與藥物連接體部分之連接體(例如，第二連接體)之共價連接點。在一些實施例中，劍號表示連接體與帶劍號之氮之直接連接(例如，藉由R b5部分之置換)。在其他實施例中，劍號表示連接體與R b5部分之適宜原子(例如，氮或氧原子)之連接。在一些實施例中，R F係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基。在一些實施例中，R F’係-H。在一些實施例中，R F’係甲基。在一些實施例中，R F及R F’與各自所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基。在一些實施例中，R F係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- (C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基。在一些實施例中，R F’係-H。在一些實施例中，R F’係甲基。在一些實施例中，R F及R F’與各自所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6羥基烷基及C 1-C 8胺基烷基。
在一些實施例中，D係具有選自由以下組成之群之式之藥物單元： D 1a 及 D 1b ， 或其鹽，其中劍號指示D與Q之共價連接位點且剩餘變量係如針對 D 1 所定義。在一些實施例中，剩餘變量係如針對 D 0 所定義。在式 D 1a 之一些實施例中，劍號表示連接體與帶劍號之氮之直接連接(例如，藉由R b5部分之置換)。在式 D 1a 之其他實施例中，劍號表示連接體與R b5部分之適宜原子(例如，氮或氧原子)之連接。
在式 D 1a 或式 D 1b 之一些實施例中，R b1、R b2、R b3及R b4各自為氫。
在式 D 1a 或式 D 1b 之一些實施例中，R b1、R b2及R b4係氫，且R b3係鹵素。在一些實施例中，R b3係氟。
在式 D 1a 或式 D 1b 之一些實施例中，R b2、R b3及R b4係氫，且R b3係鹵素。在一些實施例中，R b1係氟。
在式 D 1a 或式 D 1b 之一些實施例中，R b2及R b4係氫，且R b1及R b3二者皆為鹵素。在一些實施例中，R b1及R b3二者皆為氟。
在式 D 1a 或式 D 1b 之一些實施例中，R b1係氫，且R b2、R b3及R b4各自為鹵素。在一些實施例中，R b2、R b3及R b4各自為氟。
在式 D 1a 或式 D 1b 之一些實施例中，R b1、R b3及R b4係氫，且R b2係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵素、   -OR a或-SR a。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷基或鹵素。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R b2係甲基。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R b2係甲氧基。在一些實施例中，R b2係鹵素。在一些實施例中，R b2係氟。在一些實施例中，R b2係氯。在一些實施例中，R b2係溴。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R b2係三氟甲基。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6鹵烷基硫基。在一些實施例中，R b2係三氟甲硫基。在一些實施例中，R b2係羥基。
在式 D 1a 或式 D 1b 之一些實施例中，R b1及R b4係氫，R b2係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵素、-OR a或-SR a；且R b3係C 1-C 6烷基或鹵素。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵素或羥基，且R b3係C 1-C 6烷基或鹵素。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R b2係甲基。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R b2係鹵素。在一些實施例中，R b2係氟。在一些實施例中，R b2係甲氧基。在一些實施例中，R b2係羥基。在一些實施例中，R b3係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R b3係甲基。在一些實施例中，R b3係鹵素。在一些實施例中，R b3係氟。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷基且R b3係鹵素。在一些實施例中，R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷氧基且R b3係鹵素。在一些實施例中，R b2係甲氧基且R b3係氟。在一些實施例中，R b2及R b3係鹵素。在一些實施例中，R b2及R b3二者皆為氟。在一些實施例中，R b2係鹵素且R b3係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R b2係氟且R b3係甲基。在一些實施例中，R b2係羥基且R b3係鹵素。在一些實施例中，R b2係羥基且R b3係氟。
在式 D 1a 或式 D 1b 之一些實施例中，R b2係  C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵素、-OR a或-SR a；R b1及R b3二者皆係獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 2-C 6烯基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 6烯基-，該等基團視情況經-OR a及-OR a取代；且R b4係氫。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、鹵素、-OR a或-SR a；R b1及R b3二者皆係獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 2-C 6烯基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 6烯基-，各自視情況經-OR a及-OR a取代；且R b4係氫。在一些實施例中，R b1係 C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R b1係甲基。在一些實施例中，R b1係鹵素。在一些實施例中，R b1係氟。在一些實施例中，R b1係氯。在一些實施例中，R b1係溴。在一些實施例中，R b1係視情況經-OR a取代之(C 6-C 12芳基)-C 2-C 6烯基-。在一些實施例中，R b1係4-甲氧基苯乙烯基。在一些實施例中，R b1係C 2-C 6烯基。在一些實施例中，R b1係乙烯基。在一些實施例中，R b1係1-甲基乙烯基。在一些實施例中，R b1係1-甲基乙烯基。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R b2係甲基。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R b2係甲氧基。在一些實施例中，R b2係羥基。在一些實施例中，R b3係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R b3係甲基。在一些實施例中，R b3係乙基。在一些實施例中，R b3係C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R b3係甲氧基。在一些實施例中，R b3係鹵素。在一些實施例中，R b3係氟。在一些實施例中，R b3係氯。在一些實施例中，R b3係溴。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷基且R b1及R b3係鹵素。在一些實施例中，R b2係甲基且R b1及R b3二者皆為氟。在一些實施例中，R b2係甲基，R b1係氟且R b3係溴。在一些實施例中，R b2係甲基，R b1係溴且R b3係氟。在一些實施例中，R b2係甲基，R b1係氯且R b3係氟。在一些實施例中，R b2係甲基，R b1係氟且R b3係氯。在一些實施例中，R b2係C 1-C 6烷氧基且R b1及R b3係鹵素。在一些實施例中，R b2係甲氧基且R b1及R b3二者皆為氟。在一些實施例中，R b2係甲氧基，R b1係溴且R b3係氟。在一些實施例中，R b2係甲氧基，R b1係氟且R b3係溴。在一些實施例中，R b2係羥基且R b1及R b3係鹵素。在一些實施例中，R b2係羥基且R b1及R b3二者皆為氟。在一些實施例中，R b1係鹵素且R b2及R b3二者皆為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R b1係氟且R b2及R b3二者皆為甲基。在一些實施例中，R b1係氟，R b2係甲基且R b3係乙基。在一些實施例中，R b1及R b2二者皆為C 1-C 6烷基且R b3係鹵素。在一些實施例中，R b1及R b2二者皆為甲基且R b3係氟。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： 。
對於式 D 1a-I 至 D 1a-X 或其任一變化形式中之任一者，變量可根據式 D 0 或其任一變化形式來定義，或其可根據式 D 1 或其任一變化形式來定義。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： 。
對於式 D 1b-I 至 D 1b-X 或其任一變化形式中之任一者，變量可根據式 D 0 或其任一變化形式來定義，或其可根據式 D 1 或其任一變化形式來定義。在一些實施例中，D具有對應於式 D 1b-I 至 D 1b-IX 及其變化形式中任一者之結構，其中R b5’所結合之氮原子係由氧原子置換且R b5’缺失。
在式 D 1a 或式 D 1b 之一些實施例中，R b1與R b2及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環。在一些實施例中，藥物具有如下之式 D 1a/b-I 、式 D 1a/b-II 或式 D 1a/b-III 之結構：
在式 D 1a 或式 D 1b 之一些實施例中，R b2與R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；其中一或多個氫視情況經氘置換。在一些實施例中，藥物具有如下之式 D 1a/b-IV 、 D 1a/b-V 、 D 1a/b-VI 、 D 1a/b-VII 、 D 1a/b-VIII 或 D 1a/b-IX 之結構：
對於式 D 1a/b-I 至 D 1/ba-IX 或其任一變化形式中之任一者，變量可根據式 D 0 或其任一變化形式來定義，或其可根據式 D 1 或其任一變化形式來定義。在一些實施例中，D具有對應於式 D 1a/b-I 至 D 1a/b-X 及其變化形式中任一者之結構，其中R b5’所結合之氮原子係由氧原子置換且R b5’缺失。
在式 D 1 之一些實施例中，R b5及R b5’二者皆為H。在一些實施例中，R b5係C 1-C 6烷基(例如，甲基、乙基)，且R b5’係H。
在式 D 1a 或式 D 1b 之一些實施例中，R b1與R b5及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環。在一些實施例中，藥物具有如下之式 D 1a/b-X 之結構： D 1a/b-X 。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： 其中 X及Y B各自獨立地為O、S、S(O) 2、CR xR x’或NR x； R x及R x’各自獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6羥基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NH-C(O)-或C 1-C 6烷基-S(O) 2-；且 m及n各自為1或2； 每一R c1、R c1’、R c2及R c2’獨立地 (i) 選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、 C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、-OR a、  -NR aR a’及-SR a、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-及C 1-C 6烷基-S(O) 2-；或 (ii) 與R b1及間插原子一起形成5至7員碳環或雜環；或 (iii) 與R x’及間插原子一起形成3至6員碳環或雜環；或 R c1、R c1’、R c2及R c2’中之任兩者一起形成3至6員碳環或雜環，且R c1、R c1’、R c2及R c2’中之剩餘兩者係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a、-C(O)-C 1-C 6烷基、-C(O)NR a-C 1-C 6烷基及-S(O) 2-C 1-C 6烷基； 當m及n二者皆存在時，m + n之總和係2或3；且 剩餘變量係如針對 D 1a 及 D 1b 所定義。
在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X係O。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X係S。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中Y B係O。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中Y B係S。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中Y B係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X係O且Y B係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X係O且Y B係CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X係CR xR x’且Y B係O。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X係CR xR x’且Y B係O，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X係S且Y B係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X係S且Y B係CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X係CR xR x’且Y B係S。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X係CR xR x’且Y B係S，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’，其中R x及R x二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’，且R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，n係1或2。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，R b5係H。在一些實施例中，R b5’係H。在一些實施例中，R b5及R b5’二者皆為H。
在一些實施例中，D具有式 D1a-IIb，其中X係O。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIb，其中X係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIb，其中X係CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIb，其中X係CR xR x’且R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIb，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a-IIb，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b3係氟。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，n及m二者皆為1。在一些實施例中，R b5係H。在一些實施例中，R b5’係H。在一些實施例中，R b5及R b5’二者皆為H。
在一些實施例中，D具有式 D1a-IVa，其中X係O。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVa，其中X係S。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVa，其中X係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVa，其中X係CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVa，其中X係CR xR x’且R b1係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVa，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b1係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVa，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b1係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVa，其中X係O且R c1係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVa，其中X係O且R c1係甲基。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n及m二者皆為1。在一些實施例中，R b5係H。在一些實施例中，R b5’係H。在一些實施例中，R b5及R b5’二者皆為H。
在一些實施例中，D具有式 D1a-IVb，其中X係O。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVb，其中X係S。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVb，其中X係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVb，其中X係CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVb，其中X係CR xR x’且R b1係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVb，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b1係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVb，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b1係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVb，其中X係O且R c1係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a-IVb，其中X係O且R c1係甲基。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n及m二者皆為1。在一些實施例中，R b5係H。在一些實施例中，R b5’係H。在一些實施例中，R b5及R b5’二者皆為H。
在一些實施例中，D具有式 D1a-Xa，其中n係1或2。在一些實施例中，D具有式 D1a-Xa，其中n係1。在一些實施例中，D具有式 D1a-Xa，其中n係2。在一些實施例中，D具有式 D1a-Xa，其中R b5’係H。在一些實施例中，D具有式 D1a-Xa，其中n係1且R b5’係H。在一些實施例中，R b2係OH。在一些實施例中，R b3係鹵基。在一些實施例中，R b3係氟。在一些實施例中，R b2係OH且R b3係氟。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： 其中該等變量係如針對 D 1a 、 D 1b 、 D1a-IIa、 D1a-IIb、 D1a-IVa、 D1a-IVb及 D1a-Xa所定義。在一些實施例中，D具有對應於式 D 1a 、 D 1b 、 D1a-IIa、 D1a-IIb、 D1a-IVa及 D1a-IVb及其變化形式中任一者之結構，其中R b5’所結合之氮原子係由氧原子置換且R b5’缺失。
在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X係O。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X係S。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中Y B係O。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中Y B係S。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中Y B係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X係O且Y B係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X係O且Y B係CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X係CR xR x’且Y B係O。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X係CR xR x’且Y B係O，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X係S且Y B係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X係S且Y B係CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X係CR xR x’且Y B係S。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X係CR xR x’且Y B係S，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’，且R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIa，其中X及Y B二者皆為CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，n係1或2。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，R b5係H。在一些實施例中，R b5’係H。在一些實施例中，R b5及R b5’二者皆為H。
在一些實施例中，D具有式 D1b-IIb，其中X係O。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIb，其中X係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIb，其中X係CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIb，其中X係CR xR x’且R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIb，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b-IIb，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b3係氟。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，n及m二者皆為1。在一些實施例中，R b5係H。在一些實施例中，R b5’係H。在一些實施例中，R b5及R b5’二者皆為H。
在一些實施例中，D具有式 D1b-IVa，其中X係O。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVa，其中X係S。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVa，其中X係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVa，其中X係CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVa，其中X係CR xR x’且R b1係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVa，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b1係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVa，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b1係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVa，其中X係O且R c1係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVa，其中X係O且R c1係甲基。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n及m二者皆為1。在一些實施例中，R b5係H。在一些實施例中，R b5’係H。在一些實施例中，R b5及R b5’二者皆為H。
在一些實施例中，D具有式 D1b-IVb，其中X係O。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVb，其中X係S。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVb，其中X係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVb，其中X係CR xR x’，其中R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVb，其中X係CR xR x’且R b1係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVb，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b1係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVb，其中X係CR xR x’，R x及R x’二者皆為H，且R b1係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVb，其中X係O且R c1係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b-IVb，其中X係O且R c1係甲基。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n及m二者皆為1。在一些實施例中，R b5係H。在一些實施例中，R b5’係H。在一些實施例中，R b5及R b5’二者皆為H。
在一些實施例中，D具有式 D1b-Xa，其中n係1或2。在一些實施例中，D具有式 D1b-Xa，其中n係1。在一些實施例中，D具有式 D1b-Xa，其中n係2。在一些實施例中，D具有式 D1b-Xa，其中R b5’係H。在一些實施例中，D具有式 D1b-Xa，其中n係1且R b5’係H。在一些實施例中，R b2係OH。在一些實施例中，R b3係鹵基。在一些實施例中，R b3係氟。在一些實施例中，R b2係OH且R b3係氟。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1a-XI及 D1b-XI， 其中 R d1、R d1’、R d2及R d2’各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a、-C(O)-C 1-C 6烷基、-C(O)NR a-C 1-C 6烷基及S(O) 2-C 1-C 6烷基；且 剩餘變量係如針對 D 1a 及 D 1b 所定義。在一些實施例中，D具有對應於式 D1a-XI及 D1b-XI及其變化形式中任一者之結構，其中NH 2基團係由OH基團置換。
在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、 C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係O、S、S(O) 2、CR xR x’或NR x；其中R x及R x’各自獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C 1-C 6烷基、-C(O)-C 1-C 6烷基、-C(O)NH-C 1-C 6烷基及S(O) 2-C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中n係1或2。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中n係1。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中n係2。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中m係1或2。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中m係1。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中m係2。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中n及m二者皆為1。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中n係1且m係2。在一些實施例中，D具有式 D1a- XI，其中n係2且m係1。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係O。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係CR xR x’，且R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係NR x。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係NR x，其中R x係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係NR x，其中R x係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係NR x，其中R x係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係S。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係S(O) 2。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係-S(O) 2-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XI，其中X係-S(O) 2-CH 3。
在一些實施例中，D具有式 D1b-XI，其中R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b-XI，其中R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b-XI，其中X係O、S、S(O) 2、CR xR x’或NR x；其中R x及R x’各自獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C 1-C 6烷基、-C(O)-C 1-C 6烷基、-C(O)NH-C 1-C 6烷基及S(O) 2-C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，D具有式 D1b-XI，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b-XI，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b-XI，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b-XI，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中n係1或2。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中n係1。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中n係2。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中m係1或2。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中m係1。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中m係2。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中n及m二者皆為1。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中n係1且m係2。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中n係2且m係1。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中X係O。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中X係CR xR x’。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中X係CR xR x’，且R x及R x’二者皆為H。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中X係NR x。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中X係NR x，其中R x係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中X係NR x，其中R x係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中X係NR x，其中R x係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中X係S。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中X係S(O) 2。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中X係-S(O) 2-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XI，其中X係-S(O) 2-CH 3。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1a-XII及 D1b-XII， 其中 Y 1係5或6員雜芳基，其視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6烷基-S(O) 2-取代；且 剩餘變量係如針對 D 1a 及 D 1b 所定義。在一些實施例中，D具有對應於式 D1a -XII及 D1b -XII及其變化形式中任一者之結構，其中NH 2基團係由OH基團置換。
在一些實施例中，D具有 D1a -XII，其中R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、 C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b-XI，其中R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係視情況經C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基或-S(O) 2-C 1-C 6烷基取代之5員雜芳基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係未經取代之噻吩。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係未經取代之噻吩；且R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係經C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基或-S(O) 2-C 1-C 6烷基取代之5員雜芳基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係經C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基或-S(O) 2-C 1-C 6烷基取代之噻吩。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係經C 1-C 6羥基烷基取代之噻吩。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係經羥乙基取代之噻吩。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係經羥乙基取代之噻吩；且R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係呋喃。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係未經取代之呋喃。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係吡咯。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係經取代之吡咯。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係由-S(O) 2-C 1-C 6烷基取代之吡咯。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係由-S(O) 2-CH 3取代之吡咯。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係吡啶。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係未經取代之吡啶。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係異㗁唑。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係未經取代之異㗁唑。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係由一或多個C 1-C 6烷基取代之異㗁唑。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係由一或多個甲基取代之異㗁唑。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係由一個甲基取代之異㗁唑。在一些實施例中，D具有式 D1a -XII，其中Y 1係由兩個甲基取代之異㗁唑。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b-XI，其中R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係視情況經C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基或-S(O) 2-C 1-C 6烷基取代之5員雜芳基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係未經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係未經取代之噻吩。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係未經取代之噻吩；且R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係經C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基或-S(O) 2-C 1-C 6烷基取代之5員雜芳基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係經C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基或     -S(O) 2-C 1-C 6烷基取代之噻吩。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係經C 1-C 6羥基烷基取代之噻吩。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係經羥乙基取代之噻吩。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係經羥乙基取代之噻吩；且R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係呋喃。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係未經取代之呋喃。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係吡咯。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係經取代之吡咯。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係由-S(O) 2-C 1-C 6烷基取代之吡咯。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係由-S(O) 2-CH 3取代之吡咯。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係吡啶。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係未經取代之吡啶。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係異㗁唑。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係未經取代之異㗁唑。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係由一或多個C 1-C 6烷基取代之異㗁唑。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係由一或多個甲基取代之異㗁唑。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係由一個甲基取代之異㗁唑。在一些實施例中，D具有式 D1b -XII，其中Y 1係由兩個甲基取代之異㗁唑。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1a-XIII及 D 1b-XIII， 其中 每一R e係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、 -NH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、-S(O) 2-C 1-C 6烷基及  -C(O)NH-C 1-C 6烷基； f係0、1、2、3、4或5；且 剩餘變量係如針對 D 1a 及 D 1b 所定義。在一些實施例中，D具有對應於式 D1a -XIII及 D1b -XIII及其變化形式中任一者之結構，其中NH 2基團係由OH基團置換。
在一些實施例中，D具有 D1a -XIII，其中R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、 C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R e係選自由以下組成之群：鹵素、-OH、 -NH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、-S(O) 2-C 1-C 6烷基及  -C(O)NH-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中f係0、1、2、3、4或5。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中f係0。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中f係1。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中f係2。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中f係3。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中f係4。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中f係5。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R e係-OH。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R e係-OH且f係1。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R e係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R e係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R e係-NH 2。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIII，其中R e係 -C(O)NH-C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a及-SR a，其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R e係選自由以下組成之群：鹵素、-OH、 -NH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、-S(O) 2-C 1-C 6烷基及  -C(O)NH-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中f係0、1、2、3、4或5。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中f係0。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中f係1。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中f係2。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中f係3。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中f係4。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中f係5。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R e係-OH。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R e係-OH且f係1。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R e係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R e係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R e係 -NH 2。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIII，其中R e係  -C(O)NH-C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1a-XIV及 D1b-XIV， 其中 R g係H、C 1-C 6烷基或3至8員雜環基；且 剩餘變量係如針對 D 1a 及 D 1b 所定義。在一些實施例中，R g係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有對應於式 D1a -XIV及 D1b -XIV及其變化形式中任一者之結構，其中NH 2基團係由OH基團置換。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R b2係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基組成之群。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R b3係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、    -NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基組成之群。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R g係H、C 1-C 6烷基或3至8員雜環基。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R g係H。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R g係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R g係3至8員雜環基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XIV，其中R g係H，R b2係甲基，且R b3係氟。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R b2係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及  C 1-C 6鹵烷基組成之群。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R b3係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、   -OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由H、  C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基組成之群。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R g係H、C 1-C 6烷基或3至8員雜環基。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R g係H。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R g係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R g係3至8員雜環基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XIV，其中R g係H，R b2係甲基，且R b3係氟。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1a-XV及 D1b-XV， 其中 R 3h、R 3h’及R 3h’’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、      -C(O)-C 1-C 6烷基、-C(O)O-C 1-C 6烷基、-C(O)NH-C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、-C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基及C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷氧基；各自視情況經C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、 -NR aR a’及-SR a取代；且 剩餘變量係如針對 D 1a 及 D 1b 所定義。在一些實施例中，D具有對應於式 D1a -XV及 D1b -XV及其變化形式中任一者之結構，其中NH 2基團係由OH基團置換。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基組成之群。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b3係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基組成之群。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2係-OH。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2係H且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2及R b3二者皆為氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2係-OH且R b3係H。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R 3h、R 3h’及R 3h’’各自為H。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R 3h及R 3h’二者皆為H且R 3h’’係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R 3h及R 3h’二者皆為H且R 3h’’係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R 3h及R 3h’二者皆為C 1-C 6烷基且R 3h’’係H。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R 3h及R 3h’二者皆為甲基且R 3h’’係H。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R 3h係H，且R 3h’及R 3h’’二者皆為甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2係甲基，R b3係氟，且R 3h、R 3h’及R 3h’’各自為H。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R b2係甲基，R b3係氟，R 3h及R 3h’二者皆為H，且R 3h’’係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XV，其中R 3h及R 3h’’二者皆為H，且R 3h’係-C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基組成之群。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b3係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及  C 1-C 6鹵烷基組成之群。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2係-OH。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2係甲基且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2係H且R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2及R b3二者皆為氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2係-OH且R b3係H。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R 3h、R 3h’及R 3h’’各自為H。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R 3h及R 3h’二者皆為H且R 3h’’係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R 3h及R 3h’二者皆為H且R 3h’’係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R 3h及R 3h’二者皆為C 1-C 6烷基且R 3h’’係H。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R 3h及R 3h’二者皆為甲基且R 3h’’係H。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R 3h係H，且R 3h’及R 3h’’二者皆為甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2係甲基，R b3係氟，且R 3h、R 3h’及R 3h’’各自為H。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R b2係甲基，R b3係氟，R 3h及R 3h’二者皆為H，且R 3h’’係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XV，其中R 3h及R 3h’’二者皆為H，且R 3h’係-C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，D具有選自由以下組成之群之式： D1a-XVI及 DIb-XVI， 其中該等變量係如針對 D 1a 及 D 1b 所定義。在一些實施例中，D具有對應於式 D1a-XVI及 D1b-XVI及其變化形式中任一者之結構，其中R b5’所結合之氮原子係由氧原子置換且R b5’缺失。
在一些實施例中，D具有式 D1a-XVI，其中R b1係H、鹵素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R b1係H、鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XVI，其中R b2係H、鹵素、 -OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XVI，其中R b3係H、鹵素、 -OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a-XVI，其中R b2及R b3一起形成亞甲基二氧基部分。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b6係H或與R b1一起形成碳環或雜環。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b5’係H、-C(O)-C 1-C 6烷基或-C(O)-C 1-C 6烷基胺基。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b1係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b1係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b1係溴。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b1係氯。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b1係-CN。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b1係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b1係甲基。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係氯。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係溴。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係甲氧基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係C 1-C 6羥基烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係三鹵甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係三氟甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係C 2-C 6烯基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係-OH。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係-SR a。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係-SR a，其中R a係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係-SR a，其中R a係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係-SR a，其中R a係C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係  -SR a，其中R a係三鹵甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2係-SR a，其中R a係三氟甲基。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b3係氯。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b3係溴。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b3係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b3係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b3係乙基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b3係C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b3係甲氧基。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2及R b3與其間插原子一起形成與6員芳基稠合之5員雜環。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b2及R b3與其間插原子一起形成2,3-二氫苯并呋喃基。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b1及R b6與其間插原子一起形成碳環。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b1及R b6與其間插原子一起形成6員環烷基。
在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b5’係H。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b5’係H。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b5’係  -C(O)-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b5’係-C(O)-C 1-C 6烷基胺基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b5’係經C 1-C 6羥基烷基取代之3至10員雜芳基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b5’係經C 1-C 6羥基烷基取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，D具有式 D1a -XVI，其中R b5’係經-CH 2OH取代之吡啶基。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b1係H、鹵素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R b1係H、鹵素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係H、鹵素、 -OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b3係H、鹵素、 -OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NHR a或-SR a；其中每一R a係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2及R b3一起形成亞甲基二氧基部分。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b6係H或與R b1一起形成碳環或雜環。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b5’係H、-C(O)-C 1-C 6烷基或-C(O)-C 1-C 6烷基胺基。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b1係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b1係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b1係溴。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b1係氯。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b1係-CN。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b1係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b1係甲基。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係氯。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係溴。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係  C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係甲氧基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係C 1-C 6羥基烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係三鹵甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係三氟甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係C 2-C 6烯基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係-OH。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係-SR a。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係-SR a，其中R a係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係-SR a，其中R a係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係-SR a，其中R a係C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係-SR a，其中R a係三鹵甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2係-SR a，其中R a係三氟甲基。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b3係鹵基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b3係氯。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b3係溴。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b3係氟。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b3係  C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b3係甲基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b3係乙基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b3係C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b3係甲氧基。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2及R b3與其間插原子一起形成與6員雜芳基稠合之5員雜環。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b2及R b3與其間插原子一起形成2,3-二氫苯并呋喃基。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b1及R b6與其間插原子一起形成碳環。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b1及R b6與其間插原子一起形成6員環烷基。
在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b5’係H。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b5’係H。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b5’係  -C(O)-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b5’係-C(O)-C 1-C 6烷基胺基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b5’係經C 1-C 6羥基烷基取代之3至10員雜芳基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b5’係經C 1-C 6羥基烷基取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，D具有式 D1b -XVI，其中R b5’係經-CH 2OH取代之吡啶基。
在另一實施例中，提供具有下式之喜樹鹼偶聯物： L-(Q-D) p或其鹽，其中 L係配位體單元； 下標p係1至16之整數； Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元： -Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S *-RL-、-Z-A-S *-RL-Y-、 Z-A-S *-W-、-Z-A-S *-W-RL-、-Z-A-B(S *)-RL-、-Z-A-B(S *)-W-、 -Z-A-B(S *)-W-RL-及-Z-A-B(S *)-RL-Y-， 其中Z係延伸體單元； A係鍵或連結體單元； B係並聯連結體單元； S*係分隔劑； RL係可釋放連接體； W係胺基酸單元； Y係間隔體單元；且 D係具有下式之藥物單元 D 0a ， 或其鹽；其中； E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基 -NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、  C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基 -NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及   -SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a；或 R b3與R b2及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環或與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b4係選自由H及鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、 C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基-、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、雜芳基-C 1-C 6羥基烷基、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、   (C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基       -C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基  -SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、     -NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基        -C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基     -C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中a)當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷時，R b5係H且R b5’係C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基   -C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基； b) 當E係NH 2時，R b1係選自由以下組成之群：-CN、具有至少一個環狀N之5至12員雜芳基、具有至少一個環狀N之3至10員雜環烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基     -C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基  -OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代，或R b1與R b2及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5員、6員或7員雜環或與6員芳基稠合之5或6員雜環；R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基  -S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基       -NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、     -OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及   -SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5或6員雜環，或R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； c) 當R b2係-OH或甲基且R b3係F時，則R b1不與R b5或R b5’及間插原子一起形成環；且 d) D並非選自由以下組成之群：( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、(S)-14-((4-(2-胺基乙基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-14-((4-胺基六氫吡啶-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮及( S)-(1-((7-乙基-7-羥基-8,11-二側氧基-7,8,11,13-四氫-10 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-14-基)甲基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至Q，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
在一些實施例中，D具有 D 0-I 之式 D 0-I 或其鹽；其中R b1-R b6各自係如針對D 0所定義。
在一些實施例中，D具有 D 0-II 之式 D 0-II 或其鹽；其中； R b1係選自由以下組成之群：-CN、具有至少一個環狀N之5至12員雜芳基、具有至少一個環狀N之3至10員雜環烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基        -NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、   C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5員、6員或7員雜環，或與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基  -O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、    -OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及   -SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5或6員雜環，或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基     -C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至Q，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
在一些實施例中，D具有 D 0-III 之式 D 0-III 或其鹽；其中R b1、R b4及R b6各自係如針對D 0a所定義。
在一些實施例中，D具有 D 0-IV 之式 D 0-IV 或其鹽；其中R b1、R b4、R b5、R b6各自係如針對D 0a所定義。在一些實施例中，R b1、R b4、R b5及R b6各自為H。
在一些實施例中，D具有 D 0-V 之式 D 0-V 或其鹽；其中： p2係2至6； R b5’’係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基；且 R b1、R b4、R b5’、R b6各自係如針對D 0a所定義。在一些實施例中，p2係2，R b5’’係甲基，且R b1、R b4、R b5’、R b6各自為H。
在一些實施例中，D具有 D 0-VI 之式 D 0-VI 或其鹽；其中R b2、R b3、R b4、R b5、R b5’及R b6各自係如針對D 0a所定義。在一些實施例中，R b2係甲基，R b3係F，且R b5、R b5’及R b6各自為H。
在一些實施例中，D具有 D 0-VII 之式 D 0-VII 或其鹽；其中； m及n各自為1或2，且當m及n二者皆存在時，m + n係2或3； R b1’係C 1-C 3烷基或-C(O)R a；且 R b2、R b3、R b4、R b5、R b5’及R b6各自係如針對D 0a所定義。
在一些實施例中，m係1，n係2，R b1’係甲基，且R b2、R b3、R b4、R b5、R b5’、R b6各自為H。在一些實施例中，m係1，n係2，R b1’係C(O)CH 3，且R b2、R b3、R b4、R b5、R b5’及R b6各自為H。
在一些實施例中，D具有 D 0-VIII 之式 D 0-VIII 或其鹽；其中： n係1、2或3； R b5’’係-C 1-C 6羥基烷基；且 R b1、R b4及R b6各自係如針對 D 0a 所定義。
在一些實施例中，n係1，R b5’’係-CH 2OH，且R b1、R b4及R b6各自為H。
在一些實施例中，D具有 D 0-IX 之式 D 0-IX 或其鹽；其中R b1、R b4、R b5、R b5’及R b6各自係如針對D 0a所定義。在一些實施例中，R b1、R b4、R b5、R b5’及R b6各自為H。
在一些實施例中，D具有 D 0-X 之式 D 0-X 或其鹽；其中R b1、R b4、R b5、R b5’及R b6各自係如針對D 0a所定義。在一些實施例中，R b1、R b4、R b5、R b5’及R b6各自為H。
在一些實施例中，D 0具有 D 0b 之式 D 0b ， 或其鹽；其中； E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基 -S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、 C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及   -SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、 C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中a)當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷且E係-NR b5R b5’時，則每一R b5及R b5’皆係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、  -OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； b) 當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷時，E不為-OH； c) 當R b2係甲基且R b3係F時，則R b1不與R b6及間插原子一起形成環，且 d) D並非選自由以下組成之群：( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮及( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮。
在一些實施例中，E係-NR b5R b5’。在一些實施例中，E係-OR b5。
在一些實施例中，當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷且E係-NR b5R b5’時，則每一R b5及R b5’皆係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 1 0雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、 NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜芳基：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基。
在一些實施例中，D具有 D 0b-I 之式 D 0b-I 或其鹽；R b1-R b6各自係如針對D 0b所定義；且其中當R b2與R b3及間插原子組合以形成5員、6員或7員雜環時，該雜環具有不超過一個O。
在一些實施例中，D具有 D 0b-II 之式 D 0b-II 或其鹽；其中； R b5係H且R b5’係選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、 NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、 -OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2；且 R b1及R b4各自係如針對D 0b所定義。
在一些實施例中，D具有 D 0b-III 之式 D 0b-III 或其鹽；其中R b1、R b4、R b5及R b5’各自係如針對 D 0b 所定義。
在一些實施例中，D具有 D 0a-I 之式 D 0a-I 或其鹽；其中； E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、     -OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及   -SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a；或 R b3與R b2及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環或與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b4係選自由H及鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、  C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基、 C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、雜芳基-C 1-C 6羥基烷基、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、 C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、     -N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中a)當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷，且E係-NR b5R b5’時，則每一R b5及R b5’皆係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、  C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、苯基-C(O)-及苯基-SO 2-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； b) 當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷時，E不為-OH； c) 當E係NH 2時，R b1係選自由以下組成之群：-CN、具有至少一個環狀N之5至12員雜芳基、具有至少一個環狀N之3至10員雜環烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代，或R b1與R b2及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5員、6員或7員雜環或與6員芳基稠合之5或6員雜環；R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、 C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5或6員雜環，或R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環；且 d) 當R b2係-OH或甲基且R b3係F時，則R b1不與R b5、R b5’或R b6及間插原子一起形成環；且 e) D並非選自由以下組成之群：( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、(S)-14-((4-(2-胺基乙基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-14-((4-胺基六氫吡啶-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮及( S)-(1-((7-乙基-7-羥基-8,11-二側氧基-7,8,11,13-四氫-10 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-14-基)甲基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至Q，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
在一些實施例中，E係-NR b5R b5’。在一些實施例中，E係-OR b5。
在一些實施例中，D具有 D 0-I’ 之式 D 0-I’ 或其鹽；R b1-R b6各自係如針對 D 0a-I 所定義；且其中當R b2與R b3及間插原子組合以形成5員、6員或7員雜環時，該雜環具有不超過一個O。
在一些實施例中，D具有 D 0-III’ 之式 D 0-III’ 或其鹽；其中每一R b1- R b4、R b5’及R b6各自係如 D 0a-I 所定義。
在一些實施例中，D係選自由以下組成之群之表I之化合物或其鹽： 表 I
在一組實施例中，Q具有選自由以下組成之群之式： -Z-A-RL-及-Z-A-RL-Y-， 其中RL係作為糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之可釋放連接體，且基團Z、A及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義。
在一組實施例中，Q具有選自由以下組成之群之式： -Z-A-S *-RL-及-Z-A-S *-RL-Y-， 其中RL係作為糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之可釋放連接體，且基團Z、A、S *及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義。
在一組實施例中，Q具有選自由以下組成之群之式： -Z-A-B(S *)-RL-及-Z-A-B(S *)-RL-Y-， 其中RL係作為糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之可釋放連接體，且基團Z、A、S *、B及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義。
在另一組實施例中，Q具有選自由以下組成之群之式： -Z-A-或-Z-A-RL-， 其中RL係除糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之外之可釋放連接體，且基團Z及A具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義。
在另一組實施例中，Q具有選自由以下組成之群之式： -Z-A-S *-RL-及-Z-A-B(S *)-RL-， 其中RL係除糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之外之可釋放連接體，且基團Z、A、S *及B具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義。
在另一組實施例中，Q具有選自由以下組成之群之式： -Z-A-S *-W-及-Z-A-B(S *)-W-， 其中基團Z、A、S *、B及W具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義。
在另一組實施例中，Q具有選自由以下組成之群之式： -Z-A-S *-W-RL-及-Z-A-B(S *)-W-RL-， 其中RL係除糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之外之可釋放連接體，且基團Z、A、S *、B及W具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義。
在一組實施例中，其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、-Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-或-Z-A-B(S*)-RL-Y-之式且包含具有式 D 1 之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： ， 其中RL係本文所揭示之可釋放連接體中之任一者，較佳地RL係糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元，且基團L、Z、A、S *、B及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義。本文亦提供對應於式D 1iN、D 1iiN、D 1iiiN、D 1ivN、D 1vN或D 1viN中任一者之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在其他實施例中，其中Q具有-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-及-Z-A-B(S*)-W-RL-之式且包含具有式D 1之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中RL係除糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之外之可釋放連接體且基團L、Z、A、S *、B及W具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義。
在另一組實施例中，包含具有式D1-I之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、  -Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1IiN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-II之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1IIiN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-III之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1IIIiN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-IV之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1IViN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-V之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1ViN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-VI之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1VIiN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-VII之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1VIIiN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-VIII之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1VIIIiN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-IX之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、     -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、  -Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1IXiN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-X之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。
在另一組實施例中，包含具有式D1-IIa之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、  -Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式 D 1-IIa iN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-IIb之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式 D 1-IIb iN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-IVa之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1 -IVaiN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-IVb之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1-IVbiN之喜樹鹼偶聯物，其中R b5’所結合之氮原子由氧原子置換且R b5’缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-Xa之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、     -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。
在另一組實施例中，包含具有式D1-XI之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1-XIiN之喜樹鹼偶聯物，其中Q所結合之氮原子由氧原子置換且取代上述氮原子之氫缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-XII之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1-XIIiN之喜樹鹼偶聯物，其中Q所結合之氮原子由氧原子置換且取代上述氮原子之氫缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-XIII之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1-XIIIiN之喜樹鹼偶聯物，其中Q所結合之氮原子由氧原子置換且取代上述氮原子之氫缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-XIV之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1-XIViN之喜樹鹼偶聯物，其中Q所結合之氮原子由氧原子置換且取代上述氮原子之氫缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-XV之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1-XViN之喜樹鹼偶聯物，其中Q所結合之氮原子由氧原子置換且取代上述氮原子之氫缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-XVI之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV及 D1-XVI所定義。本文亦提供對應於式D 1-XVIiN之喜樹鹼偶聯物，其中Q所結合之氮原子由氧原子置換且取代上述氮原子之氫缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
在另一組實施例中，包含具有式D1-CPT6之藥物單元之喜樹鹼偶聯物分別由以下式表示： 其中Q具有-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-、  -Z-A-S*-RL-Y-、-Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-B(S*)-RL-Y-、-Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-S*-W-、-Z-A-B(S*)-W-、-Z-A-S*-RL-、 -Z-A-B(S*)-RL-、-Z-A-S*-W-RL-或-Z-A-B(S*)-W-RL-之式；基團L、Z、A、S *、B、RL及Y具有上文及本文所具體列舉之實施例中之任一項中所提供的含義；且剩餘變量係如針對 D 1 、 D1-IIa、 D1-IIb、 D1-IVa、 D1-IVb、 D1-Xa、 D1-XI、 D1-XII、 D1-XIII、 D1-XIV、 D1-XV、 D1-XVI及 D1-CPT6所定義。本文亦提供對應於式D 1-CPT6iN之喜樹鹼偶聯物，其中Q所結合之氮原子由氧原子置換且取代上述氮原子之氫缺失，使得Q經由藥物單元之氧原子連接至藥物單元。
已知喜樹鹼分子經歷閉環內酯形式與開環羧酸鹽之間之pH依賴性可逆水解。
不受限於理論，據信在酸性pH下，內酯形式係有利的，而在生理pH下，主要形式是開環羧酸鹽。在生物系統中，不含喜樹鹼之藥物或藥物-連接體或其偶聯物可以內酯或羧酸鹽形式存在。已證實基於喜樹鹼之抗體藥物偶聯物(ADC)對靶細胞之活性，而不管所結合藥物之內酯之狀態如何。不受限於理論，鹹信該作用歸因於酸性細胞內囊泡中之ADC加工，此有利於平衡至喜樹鹼之活性閉合內酯形式(Lau, U.Y.等人 Mol. Pharmaceutics2018, 15, 9, 4063-4072)。
應理解，本文之藥物單元以及藥物-連接體及其偶聯物可經歷內酯與羧酸鹽形式之間之平衡。因此，對於本文所述之任何內酯結構，羧酸鹽形式亦應理解為在本揭示案之範圍內。以內酯形式繪示之喜樹鹼結構之所有羧酸鹽形式，包括通式，皆應理解為在與內酯形式相同之背景下包括在本文中，如同明確地且個別地以羧酸鹽形式包括每一內酯結構一樣。 喜樹鹼 - 連接體化合物
在一些實施例中，當製備喜樹鹼偶聯物時，將期望在與靶向劑偶聯之前合成完全藥物-連接體組合。在該等實施例中，如本文所述之喜樹鹼-連接體化合物係中間體化合物。在彼等實施例中，喜樹鹼-連接體化合物中之延伸體單元尚未共價連接至配位體單元(亦即，為延伸體單元前驅物Z')，且因此具有用於偶聯至靶向配位體之官能基。在一個實施例中，喜樹鹼-連接體化合物包含喜樹鹼化合物(在本文中顯示為式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式)及包含糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元作為可釋放連接體(RL)之連接體單元(Q)，配位體單元藉助該連接體連結至喜樹鹼。
在另一實施例中，喜樹鹼-連接體化合物包含式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之喜樹鹼化合物及包含除糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元以外之可釋放連接體(RL)之連接體單元(Q)，配位體單元藉助該連接體連結至偶聯之喜樹鹼化合物。因此，在任一實施例中，除RL外，連接體單元亦包含延伸體單元前驅物(Z')，該延伸體單元前驅物包含用於與靶向劑(其係配位體單元之前驅物)偶聯之官能基且因此能夠將RL (直接或間接地)連結至配位體單元。在一些彼等實施例中，當期望添加分隔劑(S*)作為側鏈附接物時，存在並聯連結體單元(B)。在彼等實施例中之任一者中，當期望在延伸體單元與RL之間增加更多距離時，存在連結體單元(A)。
在一組實施例中，喜樹鹼-連接體化合物包含具有式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之喜樹鹼化合物及連接體單元(Q)，其中Q包含作為糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之可釋放連接體(RL)，該RL直接連接至延伸體單元前驅物(Z')或藉助與喜樹鹼-連接體化合物之連接體單元之一或多種間插組分(亦即A、S *及/或B(S *))的連接而間接連接至Z'，其中Z'包含能夠形成與靶向劑之共價鍵之官能基。
在另一組實施例中，喜樹鹼-連接體化合物包含具有式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之喜樹鹼化合物及連接體單元(Q)，其中Q包含除糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元(RL)之外之可釋放連接體(RL)，該RL直接連接至延伸體單元前驅物(Z')或藉助與喜樹鹼-連接體化合物之連接體單元之一或多種間插組分(亦即A、S *及/或B(S *))的連接而間接連接至Z'，其中Z'包含能夠形成與靶向劑之共價鍵之官能基。
在喜樹鹼偶聯物及/或喜樹鹼-連接體化合物之背景下，組裝最佳係依照其組分基團來闡述。儘管本文亦闡述一些程序，但熟習此項技術者將充分理解組裝之順序及製備偶聯物及化合物之一般條件。
在一些實施例中，本文提供喜樹鹼-連接體化合物，其中該化合物係選自由表II中之化合物組成之群。在一些實施例中，本文提供喜樹鹼偶聯物，其中偶聯物包含連接至藥物-連接體部分之琥珀醯亞胺部分或琥珀酸-醯胺部分之配位體，其中藥物-連接體部分包含表II之化合物，其中馬來醯亞胺部分由琥珀醯亞胺或琥珀酸-醯胺部分置換。 表 II 組分基團 配位體單元：
在本發明之一些實施例中，存在配位體單元。配位體單元(L-)係特異性結合至靶標部分之靶向劑。在一組實施例中，配位體單元特異性地並選擇性地結合至細胞組分(細胞結合劑)或所關注之另一靶分子。配位體單元用於將喜樹鹼(諸如式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式中之一者)靶向且呈現給特定靶細胞群體，配位體單元因其所靶向組分或分子之存在而與該靶細胞群相互作用且允許游離藥物隨後在靶細胞內(亦即，細胞內)或靶細胞附近內(亦即，細胞外)釋放。配位體單元L包括但不限於蛋白、多肽及肽。適宜配位體單元包括例如抗體(例如全長抗體及其抗原結合片段)、干擾素、淋巴激素、激素、生長因子、集落刺激因子、維生素、營養素運輸分子(諸如，但不限於轉鐵蛋白)或任何其他細胞結合分子或物質。在一些實施例中，配位體單元(L)來自抗體或非抗體蛋白靶向劑。
在一組實施例中，配位體單元鍵結至包含葡萄糖醛酸苷可釋放連接體之Q (連接體單元)。如上文所述，另外其他連接組分可存在於本文所述之偶聯物中以用於在喜樹鹼藥物化合物與配位體單元之間提供額外空間(例如，延伸體單元及視情況連結體單元，A)或提供組成物屬性以增加溶解度(例如分隔劑，S *)之目的。在一些彼等實施例中，配位體單元經由配位體單元之雜原子鍵結至連接體單元之Z。可存在於配位體單元上用於該鍵結之雜原子包括硫(在一個實施例中，來自靶向配位體之巰基)、氧(在一個實施例中，來自靶向配位體之羧基或羥基)及視情況經取代之氮(在一個實施例中，來自靶向配位體之一級或二級胺官能基，或在另一實施例中，來自視情況經取代之醯胺氮)。彼等雜原子可存在於呈配位體之天然狀態(例如，呈天然存在之抗體)之靶向配位體上，或可經由化學修飾或生物工程改造引入靶向配位體中。
在一個實施例中，作為配位體單元之前驅物之靶向劑具有巰基官能基，使得配位體單元經由巰基官能基之硫原子鍵結至連接體單元。
在另一實施例中，作為配位體單元之前驅物之靶向劑具有一或多個離胺酸殘基，該等離胺酸殘基能夠與喜樹鹼-連接體化合物中間體之延伸體單元前驅物之活化酯(該等酯包括但不限於 N-羥基琥珀醯亞胺、五氟苯基及對硝基苯基酯)反應且因此提供由配位體單元之氮原子及連接體單元之延伸體單元之C＝O基團組成之醯胺鍵。
在再一態樣中，作為配位體單元之前驅物之靶向劑具有一或多個能夠經化學修飾以引入一或多個巰基之離胺酸殘基。在彼等實施例中，配位體單元經由巰基官能基之硫原子共價連接至連接體單元。可用來以該方式修飾離胺酸之試劑包括但不限於S-乙醯基硫代乙酸N-琥珀醯亞胺酯(SATA)及2-亞胺基硫雜環戊烷鹽酸鹽(特勞特氏試劑(Traut’s Reagent))。
在另一實施例中，作為配位體單元之前驅物之靶向劑具有一或多個能夠經修飾以提供一或多個巰基官能基之碳水化合物基團。喜樹鹼偶聯物中經化學修飾之配位體單元經由巰基官能基之硫原子鍵結至連接體單元組分(例如，延伸體單元)。
在再一實施例中，作為配位體單元之前驅物之靶向劑具有一或多個可經氧化以提供醛(-CHO)官能基之碳水化合物基團(參見例如Laguzza等人，1989, J. Med. Chem.32(3):548-55)。在該等實施例中，對應醛與延伸體單元前驅物上之反應性位點相互作用以在延伸體單元與配位體單元之間形成鍵。延伸體單元前驅物上能夠與靶向配位體單元上之反應性含羰基官能基相互作用之反應性位點包括但不限於肼及羥胺。用於修飾蛋白以連接連接體單元(Q)或相關物質之其他方案闡述於Coligan等人， Current Protocols in Protein Science，第2卷，John Wiley & Sons (2002) (以引用方式併入本文中)中。
在一些態樣中，作為配位體單元之前驅物之靶向劑能夠藉由與延伸體單元前驅物(Z')上之反應性官能基相互作用以在延伸體單元(Z)與結構對應於靶向劑之配位體單元之間形成共價鍵。具有與靶向劑相互作用之該能力之Z'之官能基將取決於結構對應於配位體單元之靶向劑之性質。在一些實施例中，反應性基團係馬來醯亞胺，其在其連接以形成配位體單元之前存在於延伸體單元上(亦即，延伸體單元前驅物之馬來醯亞胺部分)。配位體單元與延伸體單元之共價連接藉助作為配位體單元之前驅物之靶向劑之巰基官能基與Z'之馬來醯亞胺官能基相互作用形成硫取代之琥珀醯亞胺而達成。巰基官能基可存在於呈靶向劑之天然狀態(例如，呈天然存在之殘基)之靶向劑上，或可經由化學修飾或藉由生物工程改造引入靶向劑中。
在又一實施例中，配位體單元來自抗體，且巰基係藉由抗體之鏈間二硫化物之還原來生成。因此，在一些實施例中，連接體單元與來自一或多種經還原之鏈間二硫化物之半胱胺酸殘基偶聯。
在再一實施例中，配位體單元來自抗體，且巰基官能基係以化學方式引入抗體中，例如，藉由半胱胺酸殘基之引入。因此，在一些實施例中，連接體單元(具有或不具有所連接之喜樹鹼)藉助配位體單元之所引入半胱胺酸殘基與配位體單元偶聯。
對於生物偶聯物，已觀察到藥物偶聯之位點可影響許多參數，包括偶聯之容易性、藥物-連接體穩定性、對所得生物偶聯物之生物物理性質之作用及活體外細胞毒性。關於藥物-連接體穩定性，藥物-連接體部分與配位體單元之偶聯位點可影響偶聯之藥物-連接體部分在一些例項中經受消除反應以引起游離藥物之過早釋放之能力。用於在靶向配位體上偶聯之位點包括例如經還原之鏈間二硫化物以及經工程改造位點處之所選半胱胺酸殘基。在一些實施例中，形成如本文所述之喜樹鹼偶聯物之偶聯方法使用與使用來自經還原之二硫鍵之硫醇殘基之偶聯方法相比更不易於發生消除反應的基因工程改造位點(例如，根據Kabat中所列之EU索引之位置239)處之硫醇殘基。在其他實施例中，形成如本文所述之喜樹鹼偶聯物之偶聯方法使用由鏈間二硫鍵還原產生之硫醇殘基。
在一些實施例中，喜樹鹼偶聯物包含非免疫反應性蛋白、多肽或肽作為其配位體單元。因此，在一些實施例中，配位體單元來自非免疫反應性蛋白、多肽或肽。實例包括但不限於轉鐵蛋白、表皮生長因子(「EGF」)、鈴蟾素、胃泌素、胃泌素釋放肽、血小板源生長因子、IL-2、IL-6、轉型生長因子(「TGF」) (諸如TGF-α及TGF-β)、牛痘病毒生長因子(「VGF」)、胰島素及胰島素樣生長因子I及II、體抑素、凝集素及來自低密度脂蛋白之缺輔基蛋白。
尤佳之配位體單元來自抗體。因此，在本文所述之任何實施例中，配位體單元來自抗體。可用多株抗體係源自免疫動物之血清的抗體分子之異質群體。可用單株抗體係針對特定抗原決定子(例如，癌細胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白質、肽、碳水化合物、化學物質、核酸或其片段)之抗體之均質群體。在一些實施例中，藉由使用此項技術中已知之任何技術來製備針對所關注抗原之單株抗體(mAb)，該技術提供藉由培養中之連續細胞株產生抗體分子。
可用之單株抗體包括但不限於人類單株抗體、人類化單株抗體或嵌合人類-小鼠(或其他物種)單株抗體。抗體包括全長抗體及其抗原結合片段。可藉由此項技術中已知之諸多技術中之任一者來製備人類單株抗體(例如Teng等人，1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA.80:7308-7312；Kozbor等人，1983, Immunology Today4:72-79；及Olsson等人，1982, Meth. Enzymol. 92:3-16)。
可用於實施本發明之抗體係完整抗體或抗體之功能性活性片段、衍生物或類似物，其中抗體或其片段能夠免疫特異性結合至靶細胞(例如，癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)，或結合至腫瘤細胞或基質之其他抗體。就此而言，「功能活性」意指，片段、衍生物或類似物能夠免疫特異性結合至靶細胞。為確定哪些CDR序列結合抗原，在一些實施例中，藉由此項技術中已知之任何結合分析方法(例如，Biacore™分析)在與抗原之結合分析中使用含有CDR序列之合成肽(參見例如Kabat等人，1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，National Institute of Health, Bethesda, Md；Kabat E等人，1980, J. Immunology125(3):961-969)。
其他可用抗體包括抗體之片段，諸如但不限於F(ab’) 2片段、Fab片段、Fv、單鏈抗體、雙鏈抗體、三鏈抗體、四鏈抗體、scFv、scFv-FV或具有與抗體相同之特異性的任何其他分子。
另外，在一些實施例中，使用標準重組DNA技術製備的包含人類及非人類部分二者之重組抗體(諸如嵌合及人類化單株抗體)係可用抗體。嵌合抗體係不同部分源自不同動物物種之分子，諸如例如具有源自鼠類單株之可變區及人類免疫球蛋白恆定區之彼等分子。(參見例如美國專利第4,816,567號；及美國專利第4,816,397號，其以全文引用方式併入本文中)。人類化抗體係來自非人類物種之抗體分子，其具有一或多個來自非人類物種之互補決定區(CDR)及來自人類免疫球蛋白分子之框架區。(參見例如美國專利第5,585,089號，其全部內容以引用方式併入本文中。)在一些實施例中，該等嵌合及人類化單株抗體係藉由此項技術中已知之重組DNA技術，例如使用闡述於以下文獻中之方法產生：國際公開案第WO 87/02671號；歐洲專利公開案第0 184 187號；歐洲專利公開案第0 171 496號；歐洲專利公開案第0 173 494號；國際公開案第WO 86/01533號；美國專利第4,816,567號；Berter等人， Science(1988) 240: 1041-1043；Liu等人， Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA(1987) 84: 3439-3443；Liu等人， J. Immunol. (1987) 139: 3521-3526；Sun等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1987) 84: 214-218；Nishimura等人， Cancer. Res.(1987) 47: 999-1005；Wood等人， Nature(1985) 314: 446-449；Shaw等人， J. Natl. Cancer Inst. (1988) 80: 1553-1559；Morrison, Science(1985) 229: 1202-1207；Oi等人， BioTechniques(1986) 4: 214-221；美國專利第5,225,539號；Jones等人， Nature(1986) 321: 552-525；Verhoeyan等人， Science(1988) 239: 1534-1536；及Beidler等人， J. Immunol.(1988) 141: 4053-4060；其各自以全文引用方式併入本文中。
完全人類抗體在一些例項中(例如，當可能出現對非人類或嵌合抗體之免疫原性時)係更合乎需要的且在一些實施例中係使用不能表現內源性免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因但能夠表現人類重鏈及輕鏈基因之基因轉殖小鼠產生。
抗體包括經修飾之類似物及衍生物，亦即藉由任何類型分子之共價連接修飾之類似物及衍生物，只要該共價連接容許抗體保持其抗原結合免疫特異性即可。舉例而言(但不以限制方式)，抗體之衍生物及類似物包括已例如藉由糖基化、乙醯化、PEG化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護/封閉基團衍生化、蛋白水解裂解、與細胞抗體單元或其他蛋白鍵聯等而進一步修飾的彼等衍生物及類似物。在一些實施例中，彼等許多化學修飾中之一或多者係藉由已知技術實施，該等技術包括但不限於特異性化學裂解、乙醯化、甲醯化、在衣黴素(tunicamycin)存在下之代謝合成等。在其他實施例中，抗體之類似物或衍生物含有一或多種有時與一或多種上述化學修飾組合使用之非天然胺基酸。
在一些實施例中，抗體在與Fc受體相互作用之胺基酸殘基中具有一或多個修飾(例如，取代、缺失或添加)。彼等修飾包括鑑別為參與抗Fc結構域與FcRn受體之間之相互作用之胺基酸殘基中的修飾(參見例如國際公開案第WO 97/34631號，其以全文引用方式併入本文中)。
在一些實施例中，對癌細胞抗原具有免疫特異性之抗體可商購獲得或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如重組表現技術)產生。編碼對癌細胞抗原具免疫特異性之抗體的核苷酸序列有時係例如自GenBank資料庫或與其類似之資料庫、文獻出版物或藉由習用選殖及測序獲得。
在具體實施例中，使用用於治療癌症之已知抗體。
在另一具體實施例中，根據本發明之組成物及方法使用用於治療自體免疫疾病之抗體。
在某些實施例中，可用之抗體結合至活化淋巴球上表現之受體或受體複合物。在一些實施例中，該受體或受體複合物係免疫球蛋白基因超家族成員、TNF受體超家族成員、整聯蛋白、細胞介素受體、趨化介素受體、主要組織相容蛋白、凝集素或補體控制蛋白。
在一些實施例中，併入喜樹鹼偶聯物中之抗體將特異性地結合CD19、CD30、CD33、CD70或LIV-1。
下文提供例示性抗原。結合指示抗原之例示性抗體示於括號中。
在一些實施例中，抗原係腫瘤相關抗原。在一些實施例中，腫瘤相關抗原係跨膜蛋白。舉例而言，以下抗原係跨膜蛋白：ANTXR1、BAFF-R、CA9 (例示性抗體包括吉瑞妥昔單抗(girentuximab))、CD147 (例示性抗體包括加維莫單抗(gavilimomab)及美妥珠單抗(metuzumab))、CD19、CD20 (例示性抗體包括地伏利單抗(divozilimab)及替伊莫單抗)、CD274 (亦稱為PD-L1) (例示性抗體包括阿得貝利單抗(adebrelimab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、加里烏利單抗(garivulimab)、德瓦魯單抗(durvalumab)及阿維單抗(avelumab))、CD30 (例示性抗體包括伊妥木單抗(iratumumab)及布瑞西單抗(brentuximab))、CD33 (例示性抗體包括林妥珠單抗(lintuzumab))、CD352、CD45 (例示性抗體包括阿帕米單抗(apamistamab))、CD47 (例示性抗體包括來普利單抗(letaplimab)及馬格羅單抗(magrolimab))、CLPTM1L、DPP4、EGFR、ERVMER34-1、FASL、FSHR、FZD5、FZD8、GUCY2C (例示性抗體包括英度妥單抗(indusatumab))、IFNAR1 (例示性抗體包括法拉莫單抗(faralimomab))、IFNAR2、LMP2、MLANA、SIT1、TLR2/4/1 (例示性抗體包括托拉利單抗(tomaralimab))、TM4SF5、TMEM132A、TMEM40、UPK1B、VEGF及VEFGR2 (例示性抗體包括金妥昔單抗(gentuximab))。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係跨膜運輸蛋白。舉例而言，以下抗原係跨膜運輸蛋白：ASCT2 (例示性抗體包括伊達妥單抗(idactamab))、MFSD13A、Mincle、NOX1、SLC10A2、SLC12A2、SLC17A2、SLC38A1、SLC39A5、SLC39A6 (亦稱為LIV1) (例示性抗體包括拉地妥珠單抗(ladiratuzumab))、SLC44A4、SLC6A15、SLC6A6、SLC7A11及SLC7A5。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係跨膜或膜相關糖蛋白。舉例而言，以下抗原係跨膜或膜相關糖蛋白：CA-125、CA19-9、CAMPATH-1 (例示性抗體包括阿倫單抗)、癌胚抗原(例示性抗體包括阿西莫單抗(arcitumomab)、瑟妥珠單抗(cergutuzumab)、阿姆介白素(amunaleukin)及拉貝珠單抗(labetuzumab))、CD112、CD155、CD24、CD247、CD37 (例示性抗體包括利洛托單抗(lilotomab))、CD38 (例示性抗體包括菲澤妥單抗(felzartamab))、CD3D、CD3E (例示性抗體包括福拉魯單抗(foralumab)及替利珠單抗(teplizumab))、CD3G、CD96、CDCP1、CDH17、CDH3、CDH6、CEACAM1、CEACAM6、CLDN1、CLDN16、CLDN18.1 (例示性抗體包括佐妥昔單抗(zolbetuximab))、CLDN18.2 (例示性抗體包括佐妥昔單抗)、CLDN19、CLDN2、CLEC12A (例示性抗體包括特迪妥單抗(tepoditamab))、DPEP1、DPEP3、DSG2、內皮唾酸蛋白(例示性抗體包括恩妥昔單抗(ontuxizumab))、ENPP1、EPCAM (例示性抗體包括阿德木單抗(adecatumumab))、FN、FN1、Gp100、GPA33、gpNMB (例示性抗體包括格雷帕珠單抗(glembatumumab))、ICAM1、L1CAM、LAMP1、MELTF亦稱為CD228、NCAM1、連接素-4 (例示性抗體包括恩佛土單抗(enfortumab))、PDPN、PMSA、PROM1、PSCA、PSMA、Siglec 1-16、SIRPa、SIRPg、TACSTD2、TAG-72、肌腱蛋白、組織因子(亦稱為TF) (例示性抗體包括替索圖單抗(tisotumab))及ULBP1/2/3/4/5/6。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係跨膜或膜相關受體激酶。舉例而言，以下抗原係跨膜或膜相關受體激酶：ALK、Axl (例示性抗體包括替衛妥單抗(tilvestamab))、BMPR2、DCLK1、DDR1、EPHA受體、EPHA2、ERBB2 (亦稱為HER2) (例示性抗體包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)及馬妥昔單抗(margetuximab))、ERBB3、FLT3、PDGFR-B (例示性抗體包括瑞努庫單抗(rinucumab))、PTK7 (例示性抗體包括考非妥珠單抗(cofetuzumab))、RET、ROR1 (例示性抗體包括西妥珠單抗(cirmtuzumab))、ROR2、ROS1及Tie3。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係膜相關或膜定位蛋白。舉例而言，以下抗原係膜相關或膜定位蛋白：ALPP、ALPPL2、ANXA1、FOLR1 (例示性抗體包括法利珠單抗(farletuzumab))、IL13Ra2、IL1RAP (例示性抗體包括尼達利單抗(nidanilimab))、NT5E、OX40、Ras突變體、RGS5、RhoC、SLAMF7 (例示性抗體包括埃羅妥珠單抗(elotuzumab))及VSIR。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係跨膜G蛋白偶合受體(GPCR)。舉例而言，以下抗原係GPCR：CALCR、CD97、GPR87及KISS1R。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係細胞表面相關受體或細胞表面受體。舉例而言，以下抗原係細胞表面相關受體及/或細胞表面受體：B7-DC、BCMA、CD137、CD 244、CD3 (例示性抗體包括奧昔珠單抗(otelixizumab)及維西珠單抗(visilizumab))、CD48、CD5 (例示性抗體包括阿佐莫單抗(zolimomab aritox))、CD70 (例示性抗體包括庫薩圖單抗(cusatuzumab)及伏司妥珠單抗(vorsetuzumab))、CD74 (例示性抗體包括米拉珠單抗(milatuzumab))、CD79A、CD-262 (例示性抗體包括替加珠單抗(tigatuzumab))、DR4 (例示性抗體包括馬帕木單抗(mapatumumab))、FAS、FGFR1、FGFR2 (例示性抗體包括阿普盧妥單抗(aprutumab))、FGFR3 (例示性抗體包括沃凡妥單抗(vofatamab))、FGFR4、GITR (例示性抗體包括拉格芙利單抗(ragifilimab))、Gpc3 (例示性抗體包括拉格芙利單抗)、HAVCR2、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3 (例示性抗體包括安沙利單抗(encelimab))、LY6G6D、LY9、MICA、MICB、MSLN、MUC1、MUC5AC、NY-ESO-1、OY-TES1、PVRIG、唾液醯基-湯姆森-新抗原(Sialyl-Thomsen-nouveau-antigen)、精子蛋白17、TNFRSF12及uPAR。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係趨化介素受體或細胞介素受體。舉例而言，以下抗原係趨化介素受體或細胞介素受體：CD115 (例示性抗體包括艾克利單抗(axatilimab)、卡比利珠單抗(cabiralizumab)及艾瑪土珠單抗(emactuzumab))、CD123、CXCR 4 (例示性抗體包括烏洛魯單抗(ulocuplumab))、IL-21R及IL-5R (例示性抗體包括貝那利珠單抗(benralizumab))。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係共刺激之表面表現蛋白。舉例而言，以下抗原係共刺激之表面表現蛋白：B7-H3 (例示性抗體包括依諾妥珠單抗(enoblituzumab)及奧博妥單抗(omburtamab))、B7-H4、B7-H6及B7-H7。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係轉錄因子或DNA結合蛋白。舉例而言，以下抗原係轉錄因子：ETV6-AML、MYCN、PAX3、PAX5及WT1。以下蛋白係DNA結合蛋白：BORIS。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係整合膜蛋白。舉例而言，以下抗原係整合膜蛋白：SLITRK6 (例示性抗體包括斯妥尤單抗(sirtratumab))、UPK2及UPK3B。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係整聯蛋白。舉例而言，以下抗原係整聯蛋白抗原：αvβ6、ITGAV (例示性抗體包括阿比妥珠單抗(abituzumab))、ITGB6及ITGB8。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係糖脂。舉例而言，以下係糖脂抗原：FucGM1、GD2 (例示性抗體包括地妥昔單抗(dinutuximab))、GD3 (例示性抗體包括米妥莫單抗(mitumomab))、GloboH、GM2及GM3 (例示性抗體包括雷妥莫單抗(racotumomab))。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係細胞表面激素受體。舉例而言，以下抗原係細胞表面激素受體：AMHR2及雄激素受體。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原係跨膜或膜相關蛋白酶。舉例而言，以下抗原係跨膜或膜相關蛋白酶：ADAM12、ADAM9、TMPRSS11D及金屬蛋白酶。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原在患有癌症之個體中異常表現。舉例而言，以下抗原可在患有癌症之個體中異常表現：AFP、AGR2、AKAP-4、ARTN、BCR-ABL、C5補體、CCNB1、CSPG4、CYP1B1、De2-7 EGFR、EGF、Fas相關抗原1、FBP、G250、GAGE、HAS3、HPV E6 E7、hTERT、IDO1、LCK、豆莢蛋白、LYPD1、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGEA3、MAGEA4、MAGEC2、MerTk、ML-IAP、NA17、NY-BR-1、p53、p53突變體、PAP、PLAVI、聚唾液酸、PR1、PSA、肉瘤易位斷點、SART3、sLe、SSX2、存活素、Tn、TRAIL、TRAIL1、TRP-2及XAGE1。
在一些實施例中，抗原係免疫細胞相關抗原。在一些實施例中，免疫細胞相關抗原係跨膜蛋白。舉例而言，以下抗原係跨膜蛋白：BAFF-R、CD163、CD19、CD20 (例示性抗體包括利妥昔單抗、歐瑞珠單抗(ocrelizumab)、地伏利單抗；替伊莫單抗)、CD25 (例示性抗體包括巴利昔單抗(basiliximab))、CD274亦稱為PD-L1 (例示性抗體包括阿得貝利單抗、阿替珠單抗、加里烏利單抗、德瓦魯單抗及阿維單抗)、CD30 (例示性抗體包括伊妥木單抗及布瑞西單抗)、CD33 (例示性抗體包括林妥珠單抗)、CD352、CD45 (例示性抗體包括阿帕米單抗)、CD47 (例示性抗體包括來普利單抗及馬格羅單抗)、CTLA4 (例示性抗體包括伊匹單抗(ipilimumab))、FASL、IFNAR1 (例示性抗體包括法拉莫單抗)、IFNAR2、LAYN、LILRB2、LILRB4、PD-1 (例示性抗體包括伊匹單抗、尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、巴替利單抗(balstilimab)、布格利單抗(budigalimab)、傑諾利單抗(geptanolimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)及匹地利珠單抗(pidilizumab) sf)、SIT1及TLR2/4/1 (例示性抗體包括托拉利單抗)。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原係跨膜運輸蛋白。舉例而言，Mincle係跨膜運輸蛋白。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原係跨膜或膜相關糖蛋白。舉例而言，以下抗原係跨膜或膜相關糖蛋白：CD112、CD155、CD24、CD247、CD28、CD30L、CD37 (例示性抗體包括利洛托單抗)、CD38 (例示性抗體包括菲澤妥單抗)、CD3D、CD3E (例示性抗體包括福拉魯單抗及替利珠單抗)、CD3G、CD44、CLEC12A (例示性抗體包括特迪妥單抗)、DCIR、DCSIGN、戴克丁(Dectin) 1、戴克丁2、ICAM1、LAMP1、Siglec 1-16、SIRPa、SIRPg及ULBP1/2/3/4/5/6。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原係跨膜或膜相關受體激酶。舉例而言，以下抗原係跨膜或膜相關受體激酶：Axl (例示性抗體包括替衛妥單抗)及FLT3。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原係膜相關或膜定位蛋白。舉例而言，以下抗原係膜相關或膜定位蛋白：CD83、IL1RAP (例示性抗體包括尼達利單抗)、OX40、SLAMF7 (例示性抗體包括埃羅妥珠單抗)及VSIR。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原係跨膜G蛋白偶合受體(GPCR)。舉例而言，以下抗原係GPCR：CCR4 (例示性抗體包括莫加利單抗(mogamulizumab)-kpkc)、CCR8及CD97。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原係細胞表面相關受體或細胞表面受體。舉例而言，以下抗原係細胞表面相關受體及/或細胞表面受體：B7-DC、BCMA、CD137、CD2 (例示性抗體包括西利珠單抗(siplizumab))、CD 244、CD27 (例示性抗體包括瓦利魯單抗(varlilumab))、CD278 (例示性抗體包括費拉地利單抗(feladilimab)及伏派利單抗(vopratelimab))、CD3 (例示性抗體包括奧昔珠單抗及維西珠單抗)、CD40 (例示性抗體包括達西珠單抗(dacetuzumab)及魯卡木單抗(lucatumumab))、CD48、CD5 (例示性抗體包括阿佐莫單抗)、CD70 (例示性抗體包括庫薩圖單抗及伏司妥珠單抗)、CD74 (例示性抗體包括米拉珠單抗)、CD79A、CD-262 (例示性抗體包括替加珠單抗)、DR4 (例示性抗體包括馬帕木單抗)、GITR (例示性抗體包括拉格芙利單抗)、HAVCR2、HLA-DR、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3 (例示性抗體包括安沙利單抗)、MICA、MICB、MRC1、PVRIG、唾液醯基-湯姆森-新抗原、TIGIT (例示性抗體包括依替吉單抗(etigilimab))、Trem2及uPAR。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原係趨化介素受體或細胞介素受體。舉例而言，以下抗原係趨化介素受體或細胞介素受體：CD115 (例示性抗體包括艾克利單抗、卡比利珠單抗及艾瑪土珠單抗)、CD123、CXCR4 (例示性抗體包括烏洛魯單抗)、IL-21R及IL-5R (例示性抗體包括貝那利珠單抗)。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原係共刺激之表面表現蛋白。舉例而言，以下抗原係共刺激之表面表現蛋白：B7-H 3 (例示性抗體包括依諾妥珠單抗及奧博妥單抗)、B7-H4、B7-H6及B7-H7。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原係膜周邊蛋白。舉例而言，以下抗原係膜周邊蛋白：B7-1 (例示性抗體包括加利昔單抗(galiximab))及B7-2。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原在患有癌症之個體中異常表現。舉例而言，以下抗原可在患有癌症之個體中異常表現：C5補體、IDO1、LCK、MerTk及Tyrol。
在一些實施例中，抗原係基質細胞相關抗原。在一些實施例中，基質細胞相關抗原係跨膜或膜相關蛋白。舉例而言，以下抗原係跨膜或膜相關蛋白：FAP (例示性抗體包括西羅珠單抗(sibrotuzumab))、IFNAR1 (例示性抗體包括法拉莫單抗)及IFNAR2。
在一些實施例中，抗原係CD30。在一些實施例中，抗體係結合至CD30之抗體或抗原結合片段，諸如闡述於國際專利公開案第WO 02/43661號中者。在一些實施例中，抗CD30抗體係cAC10，其闡述於國際專利公開案第WO 02/43661號中。cAC10亦稱為布瑞西單抗。在一些實施例中，抗CD30抗體包含cAC10之CDR。在一些實施例中，CDR係如藉由Kabat編號方案所定義。在一些實施例中，CDR係如藉由Chothia編號方案所定義。在一些實施例中，CDR係如藉由IMGT編號方案所定義。在一些實施例中，CDR係如藉由AbM編號方案所定義。在一些實施例中，抗CD30抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5及6之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD30抗體包括包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗CD30抗體包括包含SEQ ID NO: 9或SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之輕鏈。
在一些實施例中，抗原係CD70。在一些實施例中，抗體係結合至CD70之抗體或抗原結合片段，諸如闡述於國際專利公開案第WO 2006/113909號中者。在一些實施例中，抗體係h1F6抗CD70抗體，其闡述於國際專利公開案第WO 2006/113909號中。h1F6亦稱為伏司妥珠單抗。在一些實施例中，抗CD70抗體包括包含SEQ ID NO: 12之三個CDR之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 13之三個CDR之輕鏈可變區。在一些實施例中，CDR係如藉由Kabat編號方案所定義。在一些實施例中，CDR係如藉由Chothia編號方案所定義。在一些實施例中，CDR係如藉由IMGT編號方案所定義。在一些實施例中，CDR係如藉由AbM編號方案所定義。在一些實施例中，抗CD70抗體包括包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗CD30抗體包括包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之輕鏈。
在一些實施例中，抗原係介白素-1受體輔助蛋白(IL1RAP)。IL1RAP係IL1受體(IL1R1)之輔受體且係介白素-1 (IL1)傳訊所需。IL1與某些化療方案之抗性有關。IL1RAP在各種實體瘤中過表現，在癌細胞上以及腫瘤微環境中皆如此，但正常細胞上具有低表現。IL1RAP亦在造血幹細胞及祖細胞中過表現，使其成為靶向慢性骨髓性白血病(CML)之候選物。IL1RAP亦已顯示在急性骨髓性白血病(AML)中過表現。抗體結合至IL1RAP可阻斷自IL-1及IL-33至細胞中之信號轉導，且容許NK細胞識別腫瘤細胞且隨後藉由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)進行殺傷。
在一些實施例中，抗原係ASCT2。ASCT2亦稱為SLC1A5。ASCT2係泛在表現之寬特異性之鈉依賴性中性胺基酸交換劑。ASCT2參與麩醯胺酸運輸。ASCT2在不同癌症中過表現且與差預後有關。已顯示下調ASCT2阻抑細胞內麩醯胺酸水準及下游麩醯胺酸代謝，包括麩胱甘肽產生。由於ASCT2在許多癌症中之高表現，因此其係潛在治療靶標。該等作用減弱頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)中之生長及增殖，增加細胞凋亡及自噬，且增加氧化應激及mTORC1路徑阻抑。另外，使ASCT2沉默改良HNSCC對西妥昔單抗之反應。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至TROP2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 16、17、18、19、20及21之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係沙妥珠單抗(sacituzumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 24、25、26、27、28及29之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係達投坡他單抗(datopotamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至MICA。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 32、33、34、35、36及37之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h1D5v11 hIgG1K。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 40、41、42、43、44及45之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係MICA.36 hIgG1K G236A。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 48、49、50、51、52及53之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h3F9 H1L3 hIgG1K。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 56、57、58、59、60及61之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係CM33322 Ab28 hIgG1K。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD24。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 64、65、66、67、68及69之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係SWA11。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至ITGav。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 72、73、74、75、76及77之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係英妥木單抗(intetumumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 80、81、82、83、84及85之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係阿比妥珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至gpA33。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 88、89、90、91、92及93之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之輕鏈可變區。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至IL1Rap。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 96、97、98、99、100及101之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係尼達利單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至EpCAM。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 104、105、106、107、108及109之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係阿德木單抗。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 112、113、114、115、116及117之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 1182之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係Ep157305。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 120、121、122、123、124及125之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係Ep3-171。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 128、129、130、131、132及133之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係Ep3622w94。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 136、137、138、139、140及141之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係EpING1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 144、145、146、147、148及149之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係EpAb2-6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 104、105、1181、107、108及109之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1，該CDR-H1包含SEQ ID NO: 1181之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD352。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 152、153、154、155、156及157之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h20F3。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CS1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 160、161、162、163、164及165之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係埃羅妥珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD38。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 168、169、170、171、172及173之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係達妥木單抗(daratumumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD25。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 176、177、178、179、180及181之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係達克珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至ADAM9。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 184、185、186、187、188及189之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 190之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 191之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係chMAbA9-A。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 192、193、194、195、196及197之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 199之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體-藥物偶聯物係hMAbA9-A。在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至ADAM9。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 1183、185、186、187、188及189之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至ADAM9。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1，該CDR-H1包含SEQ ID NO: 1183之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 1184、193、194、1185、196及197之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1，該CDR-H1包含SEQ ID NO: 1184之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-L1，該CDR-L1包含SEQ ID NO: 1185之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD59。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 200、201、202、203、204及205之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 207之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD59。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 1186、1187、202、203、204及205之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1，該CDR-H1包含SEQ ID NO: 1186之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H2，該CDR-H2包含SEQ ID NO: 1187之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 1188之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 207之胺基酸序列之輕鏈可變區。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD25。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係純系123。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD229。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h8A10。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD19。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 208、209、210、211、212及213之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗CD19抗體包括包含與SEQ ID NO: 1175之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含與SEQ ID NO: 1176之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係地寧妥珠單抗(denintuzumab)，其亦稱為hBU12。參見WO2009052431。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD70。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 216、217、218、219、220及221之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係伏司妥珠單抗。在一些情況下，本文所提供之抗體結合至CD70。在一些該等情況下，抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列，該等序列包含分別與SEQ ID NO: 1169、1170、1171、1172、1173及1174之胺基酸序列之至少80%序列一致性、至少85%序列一致性、至少90%序列一致性或至少95%序列一致性。在一些情況下，抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列，該等序列各自包含至多一個分別相對於SEQ ID NO: 1169、1170、1171、1172、1173及1174之胺基酸序列之突變。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至B7H4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 224、225、226、227、228及229之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係米佐妥單抗(mirzotamab)。
在一些情況下，本文所提供之抗體結合至B7H4。在一些情況下，抗體包含一組CDR序列(分別為CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及CDR-L3)，其中每一序列包含與來自一組選自由以下組成之群之胺基酸序列之胺基酸序列的至少80%序列一致性、至少85%序列一致性、至少90%序列一致性、至少95%或100%序列一致性：SEQ ID NO: 77-82、SEQ ID NO: 91-96、SEQ ID NO: 99-104、SEQ ID NO: 985-990、SEQ ID NO: 993-998、SEQ ID NO: 1001-128、SEQ ID NO: 1009-1014、SEQ ID NO: 1017-1022、SEQ ID NO: 1025-1030、SEQ ID NO: 1033-1038、SEQ ID NO: 1041-1046、SEQ ID NO: 1049-1054、SEQ ID NO: 1057-1062、SEQ ID NO: 1065-1070、SEQ ID NO: 1073-1078、SEQ ID NO: 1081-1086、SEQ ID NO: 1089-1094、SEQ ID NO: 1097-1102、SEQ ID NO: 1105-1110、SEQ ID NO: 1113-1118及SEQ ID NO: 1121-1126。在一些情況下，抗體包含一組CDR序列(分別為CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)，該等序列各自包含至多一個相對於來自一組選自由以下組成之群之胺基酸序列的胺基酸序列之突變：SEQ ID NO: 77-82、SEQ ID NO: 91-96、SEQ ID NO: 99-104、SEQ ID NO: 985-990、SEQ ID NO: 993-998、SEQ ID NO: 1001-1006、SEQ ID NO: 1009-1014、SEQ ID NO: 1017-1022、SEQ ID NO: 1025-1030、SEQ ID NO: 1033-1038、SEQ ID NO: 1041-1046、SEQ ID NO: 1049-1054、SEQ ID NO: 1057-1062、SEQ ID NO: 1065-1070、SEQ ID NO: 1073-1078、SEQ ID NO: 1081-1086、SEQ ID NO: 1089-1094、SEQ ID NO: 1097-1102、SEQ ID NO: 1105-1110、SEQ ID NO: 1113-1118及SEQ ID NO: 1121-1126。在一些情況下，抗B7H4抗體包含重鏈及輕鏈，該等重鏈及輕鏈包含分別與以下之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或至少100%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 963及87、SEQ ID NO: 964及87、SEQ ID NO: 966及90、SEQ ID NO: 967及90、SEQ ID NO: 1129及1130、SEQ ID NO: 1131 11321131及1132、SEQ ID NO: 1133及1134、SEQ ID NO: 1135及1136、SEQ ID NO: 1137及1138、SEQ ID NO: 1139及1140、SEQ ID NO: 1141及1142、SEQ ID NO: 1143及1144、SEQ ID NO: 1145及1146、SEQ ID NO: 1147及1148、SEQ ID NO: 1149及1150、SEQ ID NO: 1151及1152、SEQ ID NO: 1153及1154、SEQ ID NO: 1155及1156、SEQ ID NO: 1157及1158、SEQ ID NO: 1159及1160、SEQ ID NO: 1161及1162、SEQ ID NO: 1163及1164、SEQ ID NO: 1165及1166、或SEQ ID NO: 1167及1168。在一些實施例中，抗B7H4抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該等可變區包含分別與以下之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或至少100%一致之胺基酸序列：SEQ ID NO: 961及962、SEQ ID NO: 975及98、SEQ ID NO: 983及984、SEQ ID NO: 991及992、SEQ ID NO: 999及1000、SEQ ID NO: 1007及1008、SEQ ID NO: 1015及1016、SEQ ID NO: 1031及1032、SEQ ID NO: 1039及1040、SEQ ID NO: 1047及1048、SEQ ID NO: 1055及1056、SEQ ID NO: 1063及1064、SEQ ID NO: 1071及1072、SEQ ID NO: 1079及1080、SEQ ID NO: 1087及1088、SEQ ID NO: 1095及1096、SEQ ID NO: 1103及1104、SEQ ID NO: 1111及1112、SEQ ID NO: 1119及1120、或SEQ ID NO: 1127及1128。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD138。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 232、233、234、235、236及237之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係印達妥單抗(indatuxumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD166。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 240、241、242、243、244及245之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 246之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係普魯雜單抗(praluzatamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD51。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 248、249、250、251、252及253之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係英妥木單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD56。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 256、257、258、259、260及261之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD74。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 264、265、266、267、268及269之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 270之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係米拉珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CEACAM5。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 272、273 274、275、276及277之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係拉貝珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CanAg。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 280、281、282、283、284及285之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係坎妥珠單抗(cantuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至DLL-3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 288、289、290、291、292及293之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係洛伐妥珠單抗(rovalpituzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至DPEP-3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 296、297、298、299、300及301之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係達林單抗(tamrintamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至EGFR。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 304、305、306、307、308及309之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係拉妥昔單抗(laprituximab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 312、313、314、315、316及317之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係諾莎昔單抗(losatuxizumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 320、321、322、323、324及325之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係色魯塔單抗(serclutamab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 328、329、330、331、332及333之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係西妥昔單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至FRa。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 336、337、338、339、340及341之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係米爾唯土西單抗(mirvetuximab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 344、345、346、347、348及349之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 350之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係法利珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至MUC-1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 352、353、354、355、356及357之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 358之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 359之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係伽妥珠單抗(gatipotuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至間皮素。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 360、361、362、363、364及365之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 366之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 367之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係阿內圖單抗(anetumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至ROR-1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 368、369、370、371、372及373之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 374之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 375之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係茲諾單抗(zilovertamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至ASCT2。在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至B7H4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 376、377、378、379、380及381之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 383之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係20502。參見WO2019040780。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至B7-H3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 384、385、386、387、388及389之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 390之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 391之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係chAb-A (BRCA84D)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 392、393、394、395、396及397之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 398之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 399之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hAb-B。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 400、401、402、403、404及405之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 406之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 407之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hAb-C。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 408、409、410、411、412及413之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 414之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 415之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hAb-D。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 416、417、418、419、420及421之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 422之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 423之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係chM30。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 424、425、426、427、428及429之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 430之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 431之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hM30-H1-L4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 432、433、434、435、436及437之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 438之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 439之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係AbV_huAb18-v4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 440、441、442、443、444及445之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 446之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 447之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係AbV_huAb3-v6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 448、449、450、451、452及453之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 454之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 455之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係AbV_huAb3-v2.6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 456、457、458、459、460及461之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 462之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係AbV_huAb13-v1-CR。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 464、465、466、467、468及469之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 470之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係8H9-6m。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係m8517。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 474、475、476、477、478及479之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 480之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係TPP-5706。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係TPP-6642。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 484之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 485之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係TPP-6850。在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至B7-H3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 384、1189、1190、1191、1192及1193之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至B7-H3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H2，該CDR-H2包含SEQ ID NO: 1189之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H3，該CDR-H3包含SEQ ID NO: 1190之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-L1，該CDR-L1包含SEQ ID NO: 1191之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-L2，該CDR-L2包含SEQ ID NO: 1192之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-L3，該CDR-L3包含SEQ ID NO: 1193之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係chAb-A (BRCA84D)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 1194、1195、1196、1197、396及397之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係chAb-A (BRCA84D)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1，該CDR-H1包含SEQ ID NO: 1194之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H2，該CDR-H2包含SEQ ID NO: 1195之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H3，該CDR-H3包含SEQ ID NO: 1196之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-L1，該CDR-L1包含SEQ ID NO: 1197之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hAb-B。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 400、401、402、403、404及1198之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hAb-B。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-L3，該CDR-L3包含SEQ ID NO: 1198之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hAb-C。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 1199、1200、1201、1202、1203及1204之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hAb-C。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1，該CDR-H1包含SEQ ID NO: 1199之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H2，該CDR-H2包含SEQ ID NO: 1200之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H3，該CDR-H3包含SEQ ID NO: 1201之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-L1，該CDR-L1包含SEQ ID NO: 1202之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-L2，該CDR-L2包含SEQ ID NO: 1203之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-L3，該CDR-L3包含SEQ ID NO: 1204之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hM30-H1-L4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 1205、433、434、435、436及437之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1，該CDR-H1包含SEQ ID NO: 1205之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hM30-H1-L4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 438之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 1206之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係AbV_huAb18-v4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 1207、441、1208、443、444及445之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係AbV_huAb18-v4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1，該CDR-H1包含SEQ ID NO: 1207之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H3，該CDR-H3包含SEQ ID NO: 1208之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係AbV_huAb3-v6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 1209、449、450、451、452及453之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1，該CDR-H1包含SEQ ID NO: 1209之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 454之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 1210之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係AbV_huAb3-v2.6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 1211、457、458、459、460及461之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1，該CDR-H1包含SEQ ID NO: 1211之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 462之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 1212之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係AbV_huAb13-v1-CR。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 464、1213、466、467、468及1214之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H2，該CDR-H2包含SEQ ID NO: 1213之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-l3，該CDR-l3包含SEQ ID NO: 1214之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CDCP1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係10D7。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至HER3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 486之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 487之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係帕曲妥單抗(patritumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 488之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 489之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係瑟瑞妥單抗(seribantumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 490之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 491之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係埃吉妥單抗(elgemtumab)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO: 493之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係倫土珠單抗(lumretuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至RON。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係Zt/g4。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至密連蛋白-2。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至HLA-G。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至PTK7。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 494、495、496、497、498及499之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 500之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 501之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係PTK7 mab 1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 502、503、504、505、506及507之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 508之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 509之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係PTK7 mab 2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 510、511、512、513、514及515之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 516之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 517之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係PTK7 mab 3。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至LIV1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 518、519、520、521、522及523之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 524之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 525之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係拉地妥珠單抗，其亦稱為hLIV22及hglg。參見WO2012078668。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至avb6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 526、527、528、529、530及531之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 532之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 533之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h2A2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 534、535、536、537、538及539之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 540之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 541之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h15H3。
在一些情況下，本文所提供之抗體結合至avB6。在一些該等情況下，抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列，該等序列包含分別與SEQ ID NO: 941、942、943、944、945及946之胺基酸序列之至少80%序列一致性、至少85%序列一致性、至少90%序列一致性或至少95%序列一致性。在一些情況下，抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列，該等序列各自包含至多一個分別相對於SEQ ID NO: 941、942、943、944、945及946之胺基酸序列之突變。在一些實施例中，抗H2A2抗體包括包含與SEQ ID NO: 947之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 948之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗H2A2抗體包括包含與SEQ ID NO: 949或950之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含與SEQ ID NO: 951之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗H2A2抗體包括包含與SEQ ID NO: 952或953之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含與SEQ ID NO: 954之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之輕鏈。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD48。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 542、543、544、545、546及547之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 548之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 549之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hMEM102。參見WO2016149535。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至PD-L1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 550、551、552、553、554及555之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 556之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係SG-559-01 LALA mAb。
在一些情況下，抗PDL1抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR包含分別與SEQ ID NO: 902、903、903、904、905、906及18之胺基酸序列之至少80%序列一致性、至少85%序列一致性、至少90%序列一致性、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性。在一些情況下，抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR各自包含至多一個分別相對於SEQ ID NO: 902、903、903、904、905、906及907之胺基酸序列之突變。
在一些實施例中，抗體包括包含與SEQ ID NO: 890-893中任一者之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含與SEQ ID NO: 894之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗體包括包含與SEQ ID NO: 890之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗體包括包含與SEQ ID NO: 891之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗體包括包含與SEQ ID NO: 892之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗體包括包含與SEQ ID NO: 893之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈。
在一些實施例中，抗體包括包含與任一SEQ ID NO: 895-898之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 899之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體包括包含與任一SEQ ID NO: 895之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 899之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體包括包含與任一SEQ ID NO: 896之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 899之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體包括包含與任一SEQ ID NO: 897之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 899之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體包括包含與任一SEQ ID NO: 898之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 899之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。
在一些實施例中，抗體包括包含與SEQ ID NO: 908之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 909之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合至EphA2。在一些實施例中，抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR包含分別與SEQ ID NO: 910、911、912、913、914及915之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗EphA2抗體包括包含與SEQ ID NO: 916之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 917之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗EphA2抗體包括包含與SEQ ID NO: 918或SEQ ID NO: 919之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含與SEQ ID NO: 920之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗EphA2抗體包括包含與SEQ ID NO: 921或SEQ ID NO: 922之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含SEQ ID NO: 923之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗EphA2抗體包含與SEQ ID NO: 924或SEQ ID NO: 925之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%一致之重鏈，及包含SEQ ID NO: 926之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗係h1C1或1C1。
在一些實施例中，抗EphA2抗體包括包含與SEQ ID NO: 916之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 917之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至IGF-1R。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 558、559、560、561、562及563之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 564之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係西妥木單抗(cixutumumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至密連蛋白-18.2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 566、567、568、569、570及571之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 572之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係佐妥昔單抗(175D10)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 574、575、576、577、578及579之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 580之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係163E12。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至連接素-4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 582、583、584、585、586及587之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 588之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 589之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係恩佛土單抗。參見WO 2012047724。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至SLTRK6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 590、591、592、593、594及595之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 596之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 597之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係斯妥尤單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD228。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 598、599、600、601、602及603之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 604之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 605之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hL49。參見WO 2020/163225。
在一些情況下，本文所提供之抗體結合至CD228。在一些該等情況下，抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列，該等序列包含分別與SEQ ID NO: 927、928、929、930、931及932之胺基酸序列之至少80%序列一致性、至少85%序列一致性、至少90%序列一致性或至少95%序列一致性。在一些情況下，抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3序列，該等序列各自包含至多一個分別相對於SEQ ID NO: 927、928、929、930、931及932之胺基酸序列之突變。在一些實施例中，抗CD228抗體包括包含與SEQ ID NO: 933之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 934之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗CD228抗體包括包含與任一SEQ ID NO: 935或936之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含與SEQ ID NO: 937之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之輕鏈。在一些實施例中，抗CD228抗體包括包含與任一SEQ ID NO: 938或939之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈，及包含與SEQ ID NO: 940之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之輕鏈。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD142 (組織因子；TF)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 606、607、608、609、610及611之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 613之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係替索圖單抗。參見WO 2010/066803。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至STn。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 614、615、616、617、618及619之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 620之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 621之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h2G12。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD20。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 622、623、624、625、626及627之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 628之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 629之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係利妥昔單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至HER2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 630、631、632、633、634及635之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 636之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 637之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係曲妥珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至FLT3。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD46。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至GloboH。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至AG7。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至間皮素。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至FCRH5。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至ETBR。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至Tim-1。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至SLC44A4。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至ENPP3。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD37。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CA9。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至Notch3。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至EphA2。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至TRFC。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至PSMA。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至LRRC15。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至5T4。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD79b。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 638、639、640、641、642及643之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 644之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 645之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係波妥珠單抗(polatuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至NaPi2B。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 646、647、648、649、650及651之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 652之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 653之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係利法妥珠單抗(lifastuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至Muc16。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 654、655、656、657、658及659之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 660之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 661之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係索菲妥珠單抗(sofituzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至STEAP1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 662、663、664、665、666及667之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 668之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 669之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係凡多妥珠單抗(vandortuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至BCMA。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 670、671、672、673、674及675之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 676之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 677之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係貝蘭單抗(belantamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至c-Met。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 678、679、680、681、682及683之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 684之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 685之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係肽利索單抗(telisotuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至EGFR。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 686、687、688、689、690及691之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 692之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 693之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係德帕珠單抗(depatuxizumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至SLAMF7。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 694、695、696、697、698及699之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 700之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 701之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係阿妥昔珠單抗(azintuxizumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至SLITRK6。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 702、703、704、705、706及707之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 708之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 709之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係斯妥尤單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至C4.4a。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 710、711、712、713、714及715之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 716之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 717之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係魯帕妥單抗(lupartumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至GCC。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 718、719、720、721、722及723之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 724之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 725之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係英度妥單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至Axl。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 726、727、728、729、730及731之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 732之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 733之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係艾納普單抗(enapotamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至gpNMB。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 734、735、736、737、738及739之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 740之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 741之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗gpNMB抗體包括包含與SEQ ID NO: 1179之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之重鏈可變區，及包含與SEQ ID NO: 1180之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或99%一致之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係格雷帕珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至泌乳素受體。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 742、743、744、745、746及747之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 748之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 749之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係諾林莎單抗(rolinsatamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至FGFR2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 750、751、752、753、754及755之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 756之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 757之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係阿普盧妥單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CDCP1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 758、759、760、761、762及763之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 764之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 765之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係人類化CUB4編號135 HC4-H。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 766、767、768、769、770及771之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 772之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 773之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係CUB4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 774、775、776、777、778、779之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 780之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 781之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係CP13E10-WT。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 782、783、784、785、786及787之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 788之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 789之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係CP13E10-54HCv13-89LCv1。在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CDCP1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 764之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 1215之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係人類化CUB4編號135 HC4-H。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 772之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 1216之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係CUB4。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 774、775、1217、777、778、779之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H3，該CDR-H3包含SEQ ID NO: 1209之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至ASCT2。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 790之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 791之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係KM8094a。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 792之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 793之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係KM8094b。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 794、795、796、797、798及799之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 800之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 801之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係KM4018。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD123。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 802、803、804、805、806及807之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 808之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 809之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h7G3。參見WO 2016201065。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至GPC3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 810、811、812、813、814及815之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 816之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 817之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係hGPC3-1。參見WO 2019161174。在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至GPC3。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 810、1218、812、1219、814及815之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H2，該CDR-H2包含SEQ ID NO: 1218之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-L1，該CDR-L1包含SEQ ID NO: 1219之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至B6A。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 818、819、820、821、822及823之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 824之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 825之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h2A2。參見PCT/US20/63390。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 826、827、828、829、830及831之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 832之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 833之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h15H3。參見WO 2013/123152。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至PD-L1。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 834、835、836、837、838及839之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 840之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 841之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係SG-559-01。參見PCT/US2020/054037。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至TIGIT。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 842、843、844、845、846及847之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 848之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 849之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係純系13 (亦稱為ADI-23674或mAb13)。參見WO 2020041541。在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至TIGIT。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 842、843、1220、845、846及847之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H3，該CDR-H3包含SEQ ID NO: 1220之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至STN。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 850、851、852、853、854及855之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 856之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 857之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係2G12-2B2。參見WO 2017083582。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至CD33。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 858、859、860、861、862及863之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 864之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 865之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 864之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 1221之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h2H12。參見WO2013173496。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至NTBA (亦稱為CD352)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 866、867、868、869、870及871之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 872之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 873之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係h20F3 HDLD。參見WO 2017004330。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至BCMA。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 874、875、876、877、878及879之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 880之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 881之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係SEA-BCMA (亦稱為hSG16.17)。參見WO 2017/143069。
在一些實施例中，本文所提供之抗體-藥物偶聯物結合至組織因子(亦稱為TF)。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，該等CDR分別包含SEQ ID NO: 882、883、884、885、886及887之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體包括包含SEQ ID NO: 888之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 889之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體藥物偶聯物之抗體係替索圖單抗。參見WO 2010/066803及US 9,150,658。 喜樹鹼化合物：
用於本文所述之各種實施例中之喜樹鹼化合物由下式表示： D 0 ， 或其鹽；其中； E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、 -OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及   -SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基-、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、雜芳基-C 1-C 6羥基烷基、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、   -NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-；或 D 1 ， 或其鹽；其中； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、 -NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、 C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、  (C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-。
可用於本文所述喜樹鹼偶聯物及喜樹鹼連接體化合物之背景下之另外其他喜樹鹼化合物係式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之喜樹鹼化合物或表I之任一化合物，在一些實施例中，其具有額外基團，包括但不限於羥基、硫醇、胺或醯胺官能基，該官能基之氧、硫或視情況經取代之氮原子能夠併入連接體中，且能夠以游離藥物形式自喜樹鹼偶聯物釋放。在一些實施例中，該官能基提供喜樹鹼化合物上可用於連接至連接體單元(Q)之唯一位點。喜樹鹼偶聯物之所得藥物-連接體部分係能夠在其配位體單元所靶向之位點處釋放活性游離藥物以施加細胞毒性、細胞抑制或免疫抑制作用之部分。
「游離藥物」係指藥物，此乃因其在自藥物-連接體部分釋放後即存在。在一些實施例中，游離藥物包括可釋放連接體或間隔體單元(Y)基團之片段。包括可釋放連接體或間隔體單元(Y)片段之游離藥物經由可釋放連接體之裂解自其餘之藥物-連接體部分釋放，或經由間隔體單元(Y)基團中之鍵之裂解而釋放，且在釋放後係生物活性的。在一些實施例中，游離藥物與偶聯藥物不同之處在於，游離藥物之用於連接至自消解(self-immolative)組裝單元之官能基不再與喜樹鹼偶聯物之組分(除先前共有之雜原子之外)締合。舉例而言，含醇藥物之游離羥基官能基可表示為D-O*H，而在偶聯形式中，由O*指定之氧雜原子併入自消解單元之亞甲基胺基甲酸酯單元中。在自消解部分之活化及游離藥物之釋放後，與O*之共價鍵由氫原子置換，使得由O*指定之氧雜原子以-O-H形式存在於游離藥物上。 連接體單元 (Q)
如上文所述，在一些實施例中，連接體單元(Q)具有選自由以下組成之群之式： -Z-A-RL-；-Z-A-RL-Y-；-Z-A-S *-RL-；-Z-A-B(S *)-RL-； -Z-A-S *-RL-Y-；及-Z-A-B(S *)-RL-Y-； 其中Z係延伸體單元；A係鍵或連結體單元；B係並聯連結體單元；S *係分隔劑；RL係可釋放連接體；且Y係間隔體單元；且 其中D與Q之連接點係藉助存在於式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式或表I之任一化合物上之羥基以及一級胺及二級胺之雜原子中的任一者進行。
在其他實施例中，連接體單元(Q)具有選自由以下組成之群之式： -Z-A-；-Z-A-RL-；-Z-A-S *-W-；-Z-A-B(S *)-W-；-Z-A-S *-RL-；-Z-A-B(S *)-RL-； -Z-A-S *-W-RL-；及-Z-A-B(S *)-W-RL-； 其中Z係延伸體單元；A係鍵或連結體單元；B係並聯連結體單元；S *係分隔劑；RL係除糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之外之可釋放連接體；且W係胺基酸單元；且 其中與Q之連接點係藉助式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式或表I之任一化合物之內酯環之羥基取代基進行。
在一組實施例中，Q具有選自由以下組成之群之式：-Z-A-S *-RL-及-Z-A-S *-RL-Y-。
在另一組實施例中，Q具有選自由以下組成之群之式：-Z-A-B(S *)-RL-及-Z-A-B(S *)-RL-Y-。
在又一組實施例中，Q具有選自由以下組成之群之式：-Z-A-RL-及-Z-A-RL-Y-。 延伸體單元 (Z) 或 (Z’) ：
延伸體單元(Z)係喜樹鹼偶聯物或喜樹鹼-連接體化合物或其他中間體之組分，其用於將配位體單元連結至偶聯物之其餘部分。就此而言，連接至配位體單元之前之延伸體單元(亦即，延伸體單元前驅物Z')具有可與靶向配位體之官能基形成鍵之官能基。
在一些實施例，延伸體單元前驅物(Z')具有能夠與存在於配位體單元(例如，抗體)上之反應性親核基團相互作用之親電基團以在配位體單元與連接體單元之延伸體單元之間提供共價鍵。抗體上具有該能力之親核基團包括但不限於巰基、羥基及胺基官能基。抗體之親核基團之雜原子可與延伸體單元前驅物上之親電基團有反應性且可在配位體單元與連接體單元或藥物-連接體部分之延伸體單元之間提供共價鍵。對於該目的可用之親電基團包括但不限於馬來醯亞胺、鹵乙醯胺基團及NHS酯。親電基團為抗體連接提供方便位點，以形成喜樹鹼偶聯物或配位體單元-連接體中間體。
在其他實施例中，延伸體單元前驅物具有反應性位點，該位點具有與存在於配位體單元(例如，抗體)上之親電基團反應之親核基團。抗體上對於該目的可用之親電基團包括但不限於醛及酮羰基。延伸體單元前驅物之親核基團之雜原子可與抗體上之親電基團反應且與抗體形成共價鍵。延伸體單元前驅物上對於該目的可用之親核基團包括但不限於醯肼、羥胺、胺基、肼、硫半卡腙、羧酸肼及芳基醯肼。抗體上之親電基團為抗體連接提供方便位點，以形成喜樹鹼偶聯物或配位體單元-連接體中間體。
在一些實施例中，配位體單元之硫原子結合至延伸體單元的由靶向配位體之硫醇官能基與對應延伸體單元前驅物之馬來醯亞胺部分之反應形成的琥珀醯亞胺環系。在其他實施例中，配位體單元之硫醇官能基與α鹵乙醯胺部分反應以藉由其鹵素取代基之親核置換而提供硫鍵結之延伸體單元。
該等實施例之代表性延伸體單元包括具有以下結構之彼等： 其中毗鄰R 17之波形線指示與並聯連結體單元(B)或連結體單元(A) (若B缺失)或分隔劑(S *) (若B缺失)之連接，另一波形線指示與配位體單元之硫原子之共價連接，且R 17係-C 1-C 10伸烷基-、C 1-C 10伸雜烷基-、-C 3-C 8碳環-、  -O-(C 1-C 8伸烷基)-、-伸芳基-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-、  -伸芳基-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-、  -(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 3-C 8雜環-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、C 1-C 10伸雜烷基-C(=O)-、-C 3-C 8碳環-C(=O)-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-C(=O)-、-伸芳基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-C(=O)-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、    -C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-C(=O)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 3-C 8雜環-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-C(=O)-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、    -C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 1-C 10伸雜烷基-NH-、-C 3-C 8碳環-NH-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-NH-、-伸芳基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-NH-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-NH-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-NH-、    -C 3-C 8雜環-NH-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-NH-、     -(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-S-、   C 1-C 10伸雜烷基-S-、-C 3-C 8碳環-S-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-S-、-伸芳基-S-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-S-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-S-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-S-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-S-、-C 3-C 8雜環-S-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-S-或-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-S-。
該等實施例之代表性延伸體單元包括具有以下結構之彼等： 其中毗鄰R 17之波形線指示與並聯連結體單元(B)或連結體單元(A) (若B缺失)或分隔劑(S *) (若B缺失)之連接，另一波形線指示與配位體單元之硫原子之共價連接，且R 17係-C 1-C 10伸烷基-、-CH 2-CH 2-(OCH 2CH 2) k-、C 1-C 10伸雜烷基-、-C 3-C 8碳環-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-、-伸芳基-、  -C 1-C 10伸烷基-伸芳基-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、    -C 3-C 8雜環-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、C 1-C 10伸雜烷基-C(=O)-、-C 3-C 8碳環-C(=O)-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-C(=O)-、-伸芳基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-C(=O)-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-C(=O)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 3-C 8雜環-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-C(=O)-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 1-C 10伸雜烷基-NH-、-C 3-C 8碳環-NH-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-NH-、 -伸芳基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-NH-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-NH-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 3-C 8雜環-NH-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-NH-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-NH-、    -C 1-C 10伸烷基-S-、C 1-C 10伸雜烷基-S-、-C 3-C 8碳環-S-、 -O-(C 1-C 8伸烷基)-S-、-伸芳基-S-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-S-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-S-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-S-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-S-、-C 3-C 8雜環-S-、 -C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-S-或-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-S-，其中k係1至36範圍內之整數。在一些實施例中，R 17係-C 1-C 10伸烷基-。在一些實施例中，R 17係-CH 2-CH 2-(OCH 2CH 2) k-，其中k係1至36範圍內之整數。
在一些實施例中，R 17基團視情況由諸如以下等鹼性單元(BU)取代：胺基烷基部分，例如-(CH 2) xNH 2、 -(CH 2) xNHR a及-(CH 2) xNR a 2，其中下標x係1-4之整數且每一R a係獨立地選自由C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基組成之群，或兩個R a基團與其所連接之氮組合以形成氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基。
說明性延伸體單元係式Za或Za-BU之延伸體單元，其中R 17係-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 1-C 10伸雜烷基-C(=O)-、-C 3-C 8碳環-C(=O)-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-C(=O)-、 -伸芳基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-C(=O)-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-C(=O)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 3-C 8雜環-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-C(=O)-或-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-。
因此，一些較佳實施例由式Za及Za-BU表示： 其中毗鄰羰基碳原子之波形線指示與上式中之L P、B、A或S *之連接(取決於A及/或B之存在或缺失)，且另一波形線指示琥珀醯亞胺環碳原子與配位體單元之硫原子之共價鍵結。在合成期間，鹼性單元(BU)之鹼性胺基官能基可藉由保護基團保護。
式Za及Za-BU之延伸體單元之更佳實施例如下： 、 、 、 、 ， 其中毗鄰羰基碳原子之波形線指示與上式中之B、A或S *之連接(取決於A及/或B之存在或缺失)，且另一波形線指示琥珀醯亞胺環碳原子與配位體單元之硫原子之共價鍵結。
式Za及Za-BU之延伸體單元之其他較佳實施例如下： 、 、 、 、 、 ， 其中毗鄰羰基碳原子之波形線指示與上式中之B、A或S *之連接(取決於A及/或B之存在或缺失)，且另一波形線指示琥珀醯亞胺環碳原子與配位體單元之硫原子之共價鍵結。
應當理解，配位體單元取代之琥珀醯亞胺可以一或多種水解形式存在。下文針對Za或Za-BU之水解例示彼等形式，其中表示來自該水解之區域異構物之結構具有式Zb及Zc或Zb-BU及Zc-BU。
因此，在其他較佳實施例中，延伸體單元(Z)包含由以下表示之琥珀酸-醯胺部分： 其中取決於A及/或B之存在或缺失，毗鄰鍵結至R 17之羰基碳原子之波形線及毗鄰酸-醯胺部分之碳原子之波形線係如針對Za或Za-BU所定義；且R 17係-C 1-C 5伸烷基-，其中在Zb-BU及Zc-BU中，伸烷基由鹼性單元(BU)取代，其中BU係-(CH 2) xNH 2、-(CH 2) xNHR a或-(CH 2) xN(R a) 2，其中下標x係1-4之整數且每一R a係獨立地選自由C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基組成之群，或兩個R a與其所連接之氮一起定義氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基。
在更佳實施例中，-Z-A-包含衍生自馬來醯亞胺基-烷酸部分或mDPR部分之部分。參見例如WO 2013/173337。在一組實施例中，Z-A-衍生自馬來醯亞胺基-丙醯基部分。
因此，在一些彼等更佳實施例中，延伸體單元(Z)包含由如下式Zb’、Zc’、(R/S)-Zb’-BU、(S)-Zb’-BU、(R/S)-Zc'-BU或(S)-Zc’-BU之結構表示之琥珀酸-醯胺部分： 其中波形線係如針對Za或Za-BU所定義。
在尤佳實施例中，延伸體單元(Z)包含由以下結構表示之琥珀醯亞胺部分： ， 該部分可自馬來醯亞胺基-胺基-丙醯基(mDPR)類似物(3-胺基-2-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸衍生物)生成，或包含由以下結構表示之琥珀酸-醯胺部分： 。
鍵結至連結體單元(A)之說明性延伸體單元(其包含Za’、Zb’或Zc’，其中Za、Zb或Zc之-R 17-係-CH 2-或-CH 2CH 2-，或包含Za’-BU、Zb’-BU或Zc’-BU，其中Za-BU、Zb-BU或Zc-BU之-R 17(BU)-係-CH(CH 2NH 2)-)具有以下結構： 其中波形線係如針對Za或Za-BU所定義。
鍵結至配位體單元(L)及連結體單元(A)之其他延伸體單元具有以上結構，其中以上-Za-A-、-Za(BU)-A-、-Za’-A-、-Za’(BU)-A-、-Zb-A-、-Zb(BU)-A-、-Zb’-A-、-Zb’(BU)-、-Zc’-A-及Zc’(BU)-A-結構之任一者中之A由具有以下結構之並聯連結體單元置換： ， 其中下標m在1至6之範圍內；n在8至24之範圍內；R PEG係PEG封端單元，較佳H、-CH 3或-CH 2CH 2CO 2H，星號(*)指示與在結構上對應於式Za、Za'、Zb'或Zc'之延伸體單元之共價連接；且波形線指示與可釋放連接體(RL)之共價連接。
與配位體單元偶聯之前之說明性延伸體單元(亦即，延伸體單元前驅物)包含馬來醯亞胺部分且由包括式Z’a之結構之結構表示： (Z’a)， 其中毗鄰羰基碳原子之波形線指示與上式中之B、A或S *之連接(取決於A及/或B之存在或缺失)，R 17係視情況經諸如以下等鹼性單元取代之-(CH 2) 1-5-：視情況經取代之胺基烷基，例如，-(CH 2) xNH 2、-(CH 2) xNHR a及        -(CH 2) xN(R a) 2，其中下標x係1-4之整數且每一R a係獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基，或兩個R a基團與其所連接之氮組合以形成氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基。
與配位體單元偶聯之前之其他說明性延伸體單元(亦即，延伸體單元前驅物)包含馬來醯亞胺部分且由包括式Z’a-BU之結構之結構表示： (Z’a-BU)， 其中毗鄰羰基碳原子之波形線指示與上式中之B、A或S *之連接(取決於A及/或B之存在或缺失)，R 17係經諸如以下等鹼性單元取代之-(CH 2) 1-5-：視情況經取代之胺基烷基，例如，-(CH 2) xNH 2、-(CH 2) xNHR a及-(CH 2) xN(R a) 2，其中下標x係1-4之整數，較佳地，R 17係-CH 2-或-CH 2CH 2-且下標x係1或2，且每一R a係獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基，或兩個R a基團與其所連接之氮組合以形成氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基。
在式Z’a之一些較佳實施例中，延伸體單元前驅物(Z’)由以下結構中之一者表示： ， 其中毗鄰羰基之波形線係如針對Z’a或Z’a-BU所定義。
在更佳實施例中，延伸體單元前驅物(Z')包含馬來醯亞胺部分且由以下結構表示： ， 其中毗鄰羰基之波形線係如針對Za'所定義且胺基視情況經質子化或由胺基保護基團保護。
在具有BU部分之延伸體單元中，應理解，該部分之胺基官能基在合成期間通常由胺基保護基團(例如酸不穩定保護基團(例如，BOC))保護。
共價連接至連結體單元之說明性延伸體單元前驅物(其包含Z’a或Z’a-BU之結構，其中-R 17-或-R 17(BU)-係-CH 2-、-CH 2CH 2-或-CH(CH 2NH 2)-)具有以下結構： 、 、 ， 其中毗鄰羰基之波形線係如針對Z’a或Z’a-BU所定義。
鍵結至連結體單元(A)之其他延伸體單元前驅物具有以上結構，其中以上Z’-A-及Z’(BU)-A-結構之任一者中之A由具有以下結構之並聯連結體單元及分隔劑  (-B(S *)-)置換： ， 其中下標m在1至6之範圍內；n在8至24之範圍內；R PEG係PEG封端單元，較佳H、-CH 3或-CH 2CH 2CO 2H，星號(*)指示與在結構上對應於式Za或Za’之延伸體單元前驅物之共價連接；且波形線指示與RL之共價連接。在諸如此處所示之彼等之例項中，所示PEG基團意欲例示各種分隔劑，包括不同長度之PEG基團及可直接連接或經修飾以連接至並聯連結體單元之其他分隔劑。
在另一實施例中，延伸體單元經由配位體單元之硫原子與延伸體單元之硫原子之間之二硫鍵連接至配位體單元。該實施例之代表性延伸體單元繪示於式Zb之方括號內： (Zb)， 其中波形線指示與並聯連結體單元(B)或連結體單元(A) (若B缺失)或分隔劑(S *) (若A及B缺失)之連接，且R 17係-C 1-C 10伸烷基-、C 1-C 10伸雜烷基-、-C 3-C 8碳環-、    -O-(C 1-C 8伸烷基)-、-伸芳基-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-、 -伸芳基-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-、  -(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 3-C 8雜環-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、C 1-C 10伸雜烷基-C(=O)-、-C 3-C 8碳環-C(=O)-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-C(=O)-、-伸芳基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-C(=O)-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、    -C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-C(=O)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 3-C 8雜環-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-C(=O)-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、    -C 1-C 10伸烷基-NH-、C 1-C 10伸雜烷基-NH-、-C 3-C 8碳環-NH-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-NH-、-伸芳基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-NH-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-NH-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-NH-、    -C 3-C 8雜環-NH-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-NH-、    -(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-S-、   C 1-C 10伸雜烷基-S-、-C 3-C 8碳環-S-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-S-、-伸芳基-S-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-S-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-S-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-S-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-S-、-C 3-C 8雜環-S-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-S-或-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-S-。
在再一實施例中，延伸體單元前驅物之反應性基團含有可與配位體單元之一級或二級胺基形成鍵之反應性位點。該等反應性位點之實例包括但不限於活化酯(諸如琥珀醯亞胺酯、4-硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯)、酸酐、醯氯、磺醯氯、異氰酸酯及異硫氰酸酯。該實施例之代表性延伸體單元在式Zci、Zcii及Zciii之方括號內繪示： 其中波形線指示與並聯連結體單元(B)或連結體單元(A) (若B缺失)或分隔劑(S *) (若A及B缺失)之連接，且R 17係-C 1-C 10伸烷基-、C 1-C 10伸雜烷基-、-C 3-C 8碳環-、    -O-(C 1-C 8伸烷基)-、-伸芳基-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-、 -伸芳基-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-、  -(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 3-C 8雜環-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、C 1-C 10伸雜烷基-C(=O)-、-C 3-C 8碳環-C(=O)-、 -O-(C 1-C 8伸烷基)-C(=O)-、-伸芳基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-C(=O)-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、    -C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-C(=O)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 3-C 8雜環-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-C(=O)-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-NH-、C 1-C 10伸雜烷基-NH-、-C 3-C 8碳環-NH-、  -O-(C 1-C 8伸烷基)-NH-、-伸芳基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-NH-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-NH-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-NH-、    -C 3-C 8雜環-NH-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-NH-、    -(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-S-、  C 1-C 10伸雜烷基-S-、-C 3-C 8碳環-S-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-S-、-伸芳基-S-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-S-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-S-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-S-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-S-、-C 3-C 8雜環-S-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-S-或-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-S-。
在其他實施例中，延伸體單元前驅物之反應性基團含有能夠與存在於配位體單元上或引入至配位體單元之親電試劑反應之反應性親核劑。舉例而言，靶向配位體上之碳水化合物部分可使用諸如過碘酸鈉等試劑溫和地氧化且經氧化之碳水化合物之所產生之親電官能基(-CHO)可與含有反應性親核劑之延伸體單元前驅物縮合，該反應性親核劑諸如醯肼、肟、一級胺或二級胺、肼、硫半卡腙、羧酸肼或芳基醯肼，諸如Kaneko, T.等人(1991) Bioconjugate Chem. 2:133-41中所述之彼等。該實施例之代表性延伸體單元在式Zdi、Zdii及Zdiii之方括號內繪示： 其中波形線指示與並聯連結體單元(B)或連結體單元(A)或分隔劑(S *) (若A及B缺失)之連接，且R 17係-C 1-C 10伸烷基-、C 1-C 10伸雜烷基-、-C 3-C 8碳環-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-、-伸芳基-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 3-C 8雜環-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-、   -(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、  C 1-C 10伸雜烷基-C(=O)-、-C 3-C 8碳環-C(=O)-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-C(=O)-、-伸芳基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-C(=O)-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-C(=O)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 3-C 8雜環-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-C(=O)-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-C(=O)-、-C 1-C 10伸烷基-NH-、C 1-C 10伸雜烷基-NH-、-C 3-C 8碳環-NH-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-NH-、-伸芳基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-NH-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-NH-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 3-C 8雜環-NH-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-NH-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-NH-、-C 1-C 10伸烷基-S-、C 1-C 10伸雜烷基-S-、-C 3-C 8碳環-S-、-O-(C 1-C 8伸烷基)-S-、-伸芳基-S-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-S-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-S-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-S-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-S-、-C 3-C 8雜環-S-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-S-或-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-S-。
在本發明之一些態樣中，延伸體單元之質量不超過約1000道爾頓，不超過約500道爾頓，不超過約200道爾頓，為約30、50或100道爾頓至約1000道爾頓，為約30、50或100道爾頓至約500道爾頓，或為約30、50或100道爾頓至約200道爾頓。 連結體單元 (A)
在一些實施例中，在期望在延伸體單元(Z)或其前驅物(Z')與可釋放連接體之間增加額外距離之例項中，在喜樹鹼偶聯物或喜樹鹼-連接體化合物中包括連結體單元(A)。在一些實施例中，額外距離將有助於RL內之活化。因此，當存在時，連結體單元(A)將擴展連接體單元之框架。就此而言，連結體單元(A)在一個末端處與延伸體單元(或其前驅物)共價鍵結且在其另一末端處共價鍵結至視情況存在之並聯連結體單元或分隔劑(S *)。
熟習此項技術者應瞭解，連結體單元可為用於提供可釋放連接體與連接體單元(Q)之其餘部分之連接之任何基團。連結體單元可例如包含一或多個(例如1至10個，較佳地1、2、3或4個)蛋白原或非蛋白原胺基酸、胺基醇、胺基醛、二胺基殘基。在一些實施例中，連結體單元係單一蛋白原或非蛋白原胺基酸、胺基醇、胺基醛或二胺基殘基。一種能夠用作連結體單元之例示性胺基酸係β-丙胺酸。
在一些彼等實施例中，連結體單元具有以下表示之式： 其中波形線指示喜樹鹼偶聯物或喜樹鹼連接體化合物內之連結體單元之連接；且其中R 111係獨立地選自由以下組成之群：氫、對羥基苄基、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH 2CH 2SCH 3、-CH 2CONH 2、-CH 2COOH、-CH 2CH 2CONH 2、-CH 2CH 2COOH、       -(CH 2) 3NHC(=NH)NH 2、-(CH 2) 3NH 2、-(CH 2) 3NHCOCH 3、 -(CH 2) 3NHCHO、-(CH 2) 4NHC(=NH)NH 2、-(CH 2) 4NH 2、  -(CH 2) 4NHCOCH 3、-(CH 2) 4NHCHO、-(CH 2) 3NHCONH 2、  -(CH 2) 4NHCONH 2、-CH 2CH 2CH(OH)CH 2NH 2、2-吡啶基甲基-、3-吡啶基甲基-、4-吡啶基甲基-、 ， 且每一R 100係獨立地選自氫或-C 1-C 3烷基，較佳氫或CH 3；且下標c係自1至10、較佳1至3獨立地選擇之整數。
具有用於與分隔劑(S *)或與-B(S *)-連接之羰基之代表性連結體單元如下： ， 其中在每一例項中，R 13係獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6伸烷基-、-C 3-C 8碳環-、-伸芳基-、-C 1-C 10伸雜烷基-、-C 3-C 8雜環-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-,及-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-，且下標c係1至4範圍內之整數。在一些實施例中，R 13係-C 1-C 6伸烷基且c係1。
具有用於與分隔劑(S *)或與-B(S *)-連接之羰基之另一代表性連結體單元如下： ， 其中R 13係-C 1-C 6伸烷基-、-C 3-C 8碳環-、-伸芳基-、 -C 1-C 10伸雜烷基-、-C 3-C 8雜環-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-、  -(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-或-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-。在一些實施例中，R 13係 -C 1-C 6伸烷基。
具有用於與分割劑(S *)或與-B(S *)-連接之NH部分之代表性連結體單元如下： ， 其中在每一例項中，R 13係獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6伸烷基-、-C 3-C 8碳環-、-伸芳基-、-C 1-C 10伸雜烷基-、-C 3-C 8雜環-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-及-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-，且下標c係1至14。在一些實施例中，R 13係-C 1-C 6伸烷基且下標c係1。
具有用於與分割劑(S *)或與-B(S *)-連接之NH部分之另一代表性連結體單元如下： ， 其中R 13係-C 1-C 6伸烷基-、-C 3-C 8碳環-、-伸芳基-、 -C 1-C 10伸雜烷基-、-C 3-C 8雜環-、-C 1-C 10伸烷基-伸芳基-、-伸芳基-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8碳環)-、-(C 3-C 8碳環)-C 1-C 10伸烷基-、-C 1-C 10伸烷基-(C 3-C 8雜環)-、-(C 3-C 8雜環)-C 1-C 10伸烷基-、-C(=O)C 1-C 6伸烷基-或-C 1-C 6伸烷基-C(=O)-C 1-C 6伸烷基。
連結體單元之所選實施例包括具有以下結構之彼等： ， 其中毗鄰氮之波形線指示與延伸體單元(Z) (或其前驅物Z')之共價連接，且毗鄰羰基之波形線指示與分隔劑(S *)或與-B(S *)-之共價連接；且m係1至6、較佳2至6、更佳2至4之範圍內之整數。 可釋放連接體 (RL)
可釋放連接體(RL)能夠連接至間隔體單元(Y)或藥物單元(D)。RL包含在由存在於過度增殖性細胞或過度活化之免疫細胞內或該等異常或不欲細胞之直接環境所特有之酶作用後，或在由於與正常細胞相比過度增殖性細胞更可能經歷之條件所致之非酶促作用後，釋放游離藥物之可裂解鍵(亦即，反應性位點)。或者，RL包含由於與正常細胞相比優先進入過度增殖性細胞或過度活化之免疫細胞而更可能在該等細胞中在細胞內被作用之可裂解鍵。 肽可釋放連接體
在一些實施例中，可釋放連接體係肽可釋放連接體。在一些實施例中，肽可釋放連接體(RL)將包含一或多個連續或不連續之胺基酸序列(例如，使得RL具有1至不超過12個胺基酸)。肽可釋放連接體可包含例如胺基酸、二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽單元或其組成。在一些態樣中，在酶(例如，腫瘤相關蛋白酶)存在下，將胺基酸之間之醯胺鍵聯裂解，此最終導致游離藥物之釋放。
每一胺基酸可為蛋白原或非蛋白原及/或D-或L-異構物，條件為RL包含可裂解鍵，當經裂解時，該可裂解鍵起始喜樹鹼之釋放。在一些實施例中，肽可釋放連接體將僅包含蛋白原胺基酸。在一些態樣中，肽可釋放連接體在鄰接序列中將具有1至不超過12個胺基酸。
在一些實施例中，每一胺基酸係獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、甘胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、苯丙胺酸、離胺酸、白胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、脯胺酸、色胺酸、纈胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、硒代半胱胺酸、鳥胺酸、青黴胺、β-丙胺酸、胺基烷酸、胺基炔酸、胺基烷二酸、胺基苯甲酸、胺基雜環烷酸、雜環羧酸、瓜胺酸、斯達汀(statine)、二胺基烷酸及其衍生物。在一些實施例中，每一胺基酸係獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、甘胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、苯丙胺酸、離胺酸、白胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、脯胺酸、色胺酸、纈胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸及硒代半胱胺酸。在一些實施例中，每一胺基酸係獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、甘胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、苯丙胺酸、離胺酸、白胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、脯胺酸、色胺酸及纈胺酸。在一些實施例中，每一胺基酸係選自蛋白原或非蛋白原胺基酸。
在另一實施例中，每一胺基酸係獨立地選自由以下L-(蛋白原)胺基酸組成之群：丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、甘胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、苯丙胺酸、離胺酸、白胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、色胺酸及纈胺酸。
在另一實施例中，每一胺基酸係獨立地選自由該等蛋白原胺基酸之以下D-異構物組成之群：丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、甘胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、苯丙胺酸、離胺酸、白胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、色胺酸及纈胺酸。
在某些實施例中，肽可釋放連接體僅包含蛋白原胺基酸。在其他實施例中，肽可釋放連接體僅包含非蛋白原胺基酸。在一些實施例中，肽可釋放連接體包含連接至非蛋白原胺基酸之蛋白原胺基酸。在一些實施例中，肽可釋放連接體包含連接至蛋白原胺基酸之D-異構物之蛋白原胺基酸。
在另一實施例中，每一胺基酸係獨立地選自由以下組成之群：β-丙胺酸、N-甲基甘胺酸、甘胺酸、離胺酸、纈胺酸及苯丙胺酸。
例示性肽可釋放連接體包括二肽或三肽，諸如-Val-Lys-Gly-、-Val-Cit-、-Phe-Lys-或-Val-Ala-。
可用之肽可釋放連接體可在其對特定酶(例如，腫瘤相關蛋白酶)之酶促裂解之選擇性方面進行設計及最佳化。在一些實施例中，鍵聯之裂解由細胞自溶酶B、C或D或纖維蛋白溶酶蛋白酶催化。
在一些實施例中，肽可釋放連接體(RL)將由-(-AA-) 1-12-或(-AA-AA-) 1-6表示，其中AA在每次出現時係獨立地選自蛋白原或非蛋白原胺基酸。在一個態樣中，AA在每次出現時係獨立地選自蛋白原胺基酸。在另一態樣中，RL係具有下式之三肽：AA 1-AA 2-AA 3，其中AA 1、AA 2及AA 3各自獨立地為胺基酸且其中AA 1連接至-NH-且AA 3連接至S*。在再一態樣中，AA 3係gly或β-ala。
在一些實施例中，肽可釋放連接體具有以下方括號中所表示之式，下標w係1至12範圍內之整數；或w係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；或w係2、3或4；或w係3；或w係4： ， 其中R 19在每一例項中係獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、苄基、對羥基苄基、-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH 2CH 2SCH 3、      -CH 2CONH 2、-CH 2COOH、-CH 2CH 2CONH 2、-CH 2CH 2COOH、 -(CH 2) 3NHC(=NH)NH 2、-(CH 2) 3NH 2、-(CH 2) 3NHCOCH 3、 -(CH 2) 3NHCHO、-(CH 2) 4NHC(=NH)NH 2、-(CH 2) 4NH 2、  -(CH 2) 4NHCOCH 3、-(CH 2) 4NHCHO、-(CH 2) 3NHCONH 2、 -(CH 2) 4NHCONH 2、-CH 2CH 2CH(OH)CH 2NH 2、2-吡啶基甲基-、3-吡啶基甲基-、4-吡啶基甲基-、苯基、環己基、 。在一些態樣中，下標w不為3。
在一些態樣中，每一R 19獨立地為氫、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-(CH 2) 3NH 2或       -(CH 2) 4NH 2。在一些態樣中，每一R 19獨立地為氫、異丙基或-(CH 2) 4NH 2。
說明性肽可釋放連接體由式(Pa)、(Pb)及(Pc)表示： (Pa)， 其中R 20及R 21如下： 其中R 20、R 21及R 22如下： 其中R 20、R 21、R 22及R 23如下：
在一些實施例中，RL包含選自由以下組成之群之肽：gly-gly、gly-gly-gly、gly-gly-gly-gly (SEQ ID NO: 1222)、val-gly-gly、val-cit-gly、val-gln-gly、val-glu-gly、phe-lys-gly、leu-lys-gly、gly-val-lys-gly (SEQ ID NO: 1223)、val-lys-gly-gly (SEQ ID NO: 1224)、val-lys-gly、val-lys-ala、val-lys-leu、leu-leu-gly、gly-gly-phe-gly (SEQ ID NO: 1225)、gly-gly-phe-gly-gly (SEQ ID NO: 1226)、val-gly及val-lys-β-ala。
在其他實施例中，RL包含選自由以下組成之群之肽：gly-gly-gly、gly-gly-gly-gly (SEQ ID NO: 1222)、val-gly-gly、val-cit-gly、val-gln-gly、val-glu-gly、phe-lys-gly、leu-lys-gly、gly-val-lys-gly (SEQ ID NO: 1223)、val-lys-gly-gly (SEQ ID NO: 1224)、val-lys-gly、val-lys-ala、val-lys-leu、leu-leu-gly、gly-gly-phe-gly (SEQ ID NO: 1225)及val-lys-β-ala。
在其他實施例中，RL包含選自由以下組成之群之肽：gly-gly-gly、val-gly-gly、val-cit-gly、val-gln-gly、val-glu-gly、phe-lys-gly、leu-lys-gly、val-lys-gly、val-lys-ala、val-lys-leu、leu-leu-gly及val-lys-β-ala。
在其他實施例中，RL包含選自由以下組成之群之肽：gly-gly-gly-gly (SEQ ID NO: 1222)、gly-val-lys-gly (SEQ ID NO: 1223)、val-lys-gly-gly (SEQ ID NO: 1224)及gly-gly-phe-gly (SEQ ID NO: 1225)。
在其他實施例中，RL係選自由以下組成之群之肽：val-gln-gly、val-glu-gly、phe-lys-gly、leu-lys-gly、val-lys-gly、val-lys-ala、val-lys-leu、leu-leu-gly及val-lys-β-ala。
在其他實施例中，RL係val-lys-gly。
在其他實施例中，RL係val-lys-β-ala。 糖苷單元可釋放連接體
在一些實施例中，可釋放連接體係糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元。在該等實施例中，藉由操作糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之碳水化合物部分上之糖苷酶來活化自消解級聯。許多糖可用於本文所述之實施例中。特定碳水化合物部分包括半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖(Arabinose)、甘露糖-6-磷酸、岩藻糖、鼠李糖、古洛糖(Gulose)、阿洛糖(Allose)、6-去氧葡萄糖、乳糖、麥芽糖、纖維二糖、龍膽二糖、麥芽三糖、GlcNAc、GalNAc及麥芽六糖之彼等。
糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元通常包含經由氧糖苷鍵連接至自消解間隔體之糖部分(Su)。氧糖苷鍵之裂解起始導致游離藥物釋放之自消解反應次序。在一些實施例中，自消解次序自藉由作為例示性糖苷單元之糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之β-葡萄糖醛酸苷酶之裂解而活化。糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元包含活化單元及自消解間隔體單元。糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元包含經由氧糖苷鍵連接至自消解間隔體單元之糖部分(Su)。
在一些實施例中，糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元包含經由氧糖苷鍵(-O'-)連接至下式之自消解單元(SP)之糖部分(Su)： ， 其中視情況而定，波形線指示與式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式中任一者之藥物單元之共價連接，或與連接至藥物單元(喜樹鹼化合物)之間隔體單元之共價連接，以及藉助連結體單元(A)或並聯連結體單元(B)、分隔劑(S *)或連結體單元及並聯連結體單元之組合與延伸體單元(Z)或其前驅物(Z')之直接或間接共價連接。
氧糖苷鍵(-O'-)通常係β-葡萄糖醛酸苷酶之裂解位點(亦即，Su來自葡萄糖醛酸苷)，諸如可由人類溶酶體β-葡萄糖醛酸苷酶裂解之糖苷鍵。
在一些實施例中，糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元可由式Ga、Gb或Gc表示： (Ga)、 (Gb)或 (Gc)； 其中Su係糖部分，-O'-表示氧糖苷鍵；R 1S、R 2S及R 3S獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2或其他拉電子基團或供電子基團；R BZ係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、PEG單元、環糊精單元、聚醯胺、親水肽、多糖及樹枝狀聚合物；且其中波形線指示與延伸體單元(Z) (或其前驅物(Z'))之連接(直接或間接藉助連結體單元或並聯連結體單元或連結體單元及並聯連結體單元)；且#指示與喜樹鹼或與間隔體之連接(直接或間接經由間插官能基或其他部分)。
在一些實施例中，糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元可由式Ga*、Gb*或Gc*表示： (Ga*)、 (Gb*)或 (Gc*)； 其中Su係糖部分，-O'-表示氧糖苷鍵；R 1S、R 2S及R 3S獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2或其他拉電子基團或供電子基團；且其中波形線指示與延伸體單元(Z) (或其前驅物(Z'))之連接(直接或間接藉助連結體單元或並聯連結體單元或連結體單元及並聯連結體單元)；且#指示與喜樹鹼或與間隔體之連接(直接或間接經由間插官能基或其他部分)。
在一些實施例中，糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元可由式Ga**、Gb**或Gc**表示： (Ga**)、 (Gb**)或 (Gc**)； 其中Su係糖部分，-O'-表示氧糖苷鍵；R 1S、R 2S及R 3S獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2或其他拉電子基團或供電子基團；且其中波形線指示與延伸體單元(Z) (或其前驅物(Z'))之連接(直接或間接藉助連結體單元或並聯連結體單元或連結體單元及並聯連結體單元)；#指示視情況藉助間隔體單元與喜樹鹼之連接；且G*係包含能夠連接至間隔體單元或喜樹鹼之官能基之間插部分。在一些實施例中，間插部分係-O-C(O)-。
在一些實施例中，糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元可由式Ga***、Gb***或Gc***表示： (Ga***)、 (Gb***)或 (Gc***)； 其中Su係糖部分，-O'-表示氧糖苷鍵；R 1S、R 2S及R 3S獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2或其他拉電子基團或供電子基團；且其中波形線指示與延伸體單元(Z) (或其前驅物(Z'))之連接(直接或間接藉助連結體單元或並聯連結體單元或連結體單元及並聯連結體單元)；且#指示視情況藉助間隔體單元與喜樹鹼之連接。
在較佳實施例中，R 1S、R 2S及R 3S係獨立地選自氫、鹵素、-CN或-NO 2 。在其他較佳實施例中，R 1S、R 2S及R 3S各自為氫。在其他較佳實施例中，R 2S係拉電子基團，較佳NO 2，且R 1S及R 3S各自為氫。
在一些實施例中，能夠糖苷酶裂解以起始自消解反應次序之可活化自消解基團由式Gd表示： (Gd)， 其中R 4S係CH 2OH或-CO 2H，波形線指示與延伸體單元(Z) (或其前驅物Z')之共價連接(直接或間接藉助連結體單元或並聯連結體單元或連結體單元及並聯連結體單元)，且井號(#)指示與亞甲基胺基甲酸酯單元之共價連接。
在一些實施例中，能夠糖苷酶裂解以起始自消解反應次序之可活化自消解基團由式Gd*表示： (Gd*)， 其中R 4S係CH 2OH或-CO 2H，波形線指示與延伸體單元(Z) (或其前驅物Z')之共價連接(直接或間接藉助連結體單元或並聯連結體單元或連結體單元及並聯連結體單元)，且井號(#)指示與連結至間隔體單元或喜樹鹼之-OC(O)-單元之共價連接。在一些實施例中，-OC(O)-單元連結至間隔體單元或喜樹鹼之氮原子以形成亞甲基胺基甲酸酯部分。在一些實施例中，-OC(O)-單元連結至間隔體單元或喜樹鹼之氧原子以形成亞甲基碳酸酯部分。
在一些實施例中，能夠糖苷酶裂解以起始自消解反應次序之可活化自消解基團由式Gd**表示： (Gd**)， 其中R 4S係CH 2OH或-CO 2H，波形線指示與延伸體單元(Z) (或其前驅物Z')之共價連接(直接或間接藉助連結體單元或並聯連結體單元或連結體單元及並聯連結體單元)，且井號(#)指示與間隔體單元或喜樹鹼之共價連接。在一些實施例中，-OC(O)-單元連結至間隔體單元或喜樹鹼之氮原子以形成亞甲基胺基甲酸酯部分。在一些實施例中，-OC(O)-單元連結至間隔體單元或喜樹鹼之氧原子以形成亞甲基碳酸酯部分。
在可活化自消解部分包含糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之一些實施例中，該部分由下式Ge表示： (Ge)， 其中波形線指示與延伸體單元(Z) (或其前驅物Z')之共價連接(直接或間接藉助連結體單元或並聯連結體單元或連結體單元及並聯連結體單元)，且井號(#)指示連接至喜樹鹼之間隔體或官能基之苄基碳之共價連接。在一些實施例中，官能基係-O-C(O)-。在一些實施例中，式Ge之結構經由四級銨化三級胺(N +)連接至藥物單元，其中氮原子來自未偶聯藥物單元上之三級胺官能基。
在可活化自消解部分包含糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之一些實施例中，該部分由下式Ge表示： (Ge*)， 其中波形線指示與延伸體單元(Z) (或其前驅物Z')之共價連接(直接或間接藉助連結體單元或並聯連結體單元或連結體單元及並聯連結體單元)，且井號及#指示與喜樹鹼或與間隔體單元之連接(直接或間接經由間插官能基或其他部分)。在一些實施例中，間插官能基係-O-C(O)-。在一些實施例中，式Ge之結構經由四級銨化三級胺(N +)連接至藥物單元，其中氮原子來自未偶聯藥物單元上之三級胺官能基。
在一些實施例中，可釋放連接體具有結構： 、 或 。
在一些實施例中，可釋放連接體具有結構： 。
在一些實施例中，可釋放連接體具有結構： 。
在一些實施例中，可釋放連接體具有結構： 。
在一些實施例中，可釋放連接體具有結構： 。
在一些實施例中，可釋放連接體具有結構： 。
在一些實施例中，可釋放連接體具有結構： 。
在一些實施例中，可釋放連接體具有結構： 。
在一些實施例中，可釋放連接體具有結構： 。
藉助活化連接體單元內之自消解級聯提供喜樹鹼與配位體單元及連接體單元之其他組分分離之機理的另一類型之可釋放連接體包含對胺基苄氧基羰基(PAB)部分，該部分之伸苯基組分經J m取代，其中指示取代基數目之下標m係0-4範圍內之整數，且每一J獨立地為-C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、-鹵素、-硝基或-氰基。
在一些實施例中，RL係能夠釋放-D而無需單獨水解步驟或後續自消解事件之自消解基團。在一些實施例中，-RL-係經由PAB基團之胺基氮原子連接至-W-之羰基且經由碳酸酯基團直接連結至-D之PAB部分。在相關實施例中，-RL-包含經由PAB基團之胺基氮原子連接至  -A-、-S *-或-B-之羰基且經由碳酸酯基團直接連結至-D之PAB部分。不受限於任何特定理論或機制，Toki等人(2002) J Org. Chem. 67:1866-1872中顯示自包含PAB部分之RL釋放藥物之可能機制，其中RL經由碳酸酯基團直接連接至-D。
在一些實施例中，含有PAB部分之RL單元由下式表示： ， 其中下標m係0至4範圍內之整數，且每一J獨立地為  -C 1-C 8烷基、-O-(C 1-C 8烷基)、-鹵素、-硝基或-氰基。
自消解基團之其他實例包括但不限於電子上類似於PAB部分(諸如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物(Hay等人(1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237)及鄰或對胺基苄基縮醛)之芳族化合物。其他RL在醯胺鍵水解後經歷環化反應，諸如經取代及未經取代之4-氨基丁酸醯胺(Rodrigues等人，Chemistry Biology, 1995, 2, 223)、經適當取代之二環[2.2.1]及二環[2.2.2]環系統(Storm等人，J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 5815)以及2-胺基苯基丙酸醯胺(Amsberry等人，J. Org. Chem., 1990, 55, 5867)。
在一個實施例中，RL係具支鏈雙(羥基甲基)苯乙烯(BHMS)單元。
在一些實施例中，RL具有式： 其中標記有**之波形線指示與D之連接位點；且標記有*之波形線指示與Q之額外連接體組分之連接點。在一些實施例中，RL包含下式： 其中標記有**之波形線指示與D之連接位點；且標記有*之波形線指示與RL (諸如本文所述之肽可釋放連接體或糖苷單元可釋放連接體)之其他部分之連接點。
在一些實施例中，RL包含結合至藥物之式 I、 II或 III之雜環「自消解部分」，且併入由細胞內蛋白酶水解後起始反應之醯胺基，該反應最終自藥物裂解自消解部分，使得將藥物以活性形式自偶聯物中釋放。連接體部分進一步包含毗鄰自消解部分之肽序列，該自消解部分係在與自消解部分共有之醯胺鍵處裂解肽的細胞內酶(例如細胞內蛋白酶，諸如細胞自溶酶(例如，細胞自溶酶B))之受質。對於本文所揭示之實施例，含PAB之RL直接連接至存在於式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式或表I之任一化合物中每一者中之內酯環的第三羥基。
在一些實施例中，雜環自消解基團(RL)係選自式 I、 II及 III： 其中波形線指示與細胞特異性配位體及D’藥物部分之共價連接位點，且其中U係O、S或NR 6；Q係CR 4或N；V 1、V 2及V 3獨立地為CR 4或N，條件為，對於式 II及 III而言，Q、V 1及V 2中之至少一者係N；T係式 D 1 、 D 1a 或 D 2 之藥物單元之羥基或硫醇或一級胺、二級胺或N-雜環或N-醯胺或N-胺基甲酸酯的雜原子，其中T及D'一起形成式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之藥物單元或表I之任一化合物；R 1、R 2、R 3及R 4係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、OH、-N(R 5) 2、-N(R 5) 3 +、C 1-C 8烷基鹵、羧酸根、硫酸根、胺基磺酸根、磺酸根、-SO 2R 5、-S(=O)R 5、 -SR 5、-SO 2N(R 5) 2、-C(=O)R 5、-CO 2R 5、-C(=O)N(R 5) 2、 -CN、-N 3、-NO 2、C 1-C 8烷氧基、C 1-C 8經鹵基取代烷基、聚伸乙基氧基、膦酸根、磷酸根、C 1-C 8烷基、C 1-C 8經取代烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8經取代烯基、C 2-C 8炔基、  C 2-C 8經取代炔基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20經取代芳基、  C 1-C 20雜環及C 1-C 20經取代雜環；或當一起時，R 2及R 3形成羰基(=O)或3至7個碳原子之螺碳環；且R 5及R 6係獨立地選自H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8經取代烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8經取代烯基、C 2-C 8炔基、C 2-C 8經取代炔基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20經取代芳基、C 1-C 20雜環及C 1-C 20經取代雜環；其中C 1-C 8經取代烷基、C 2-C 8經取代烯基、C 2-C 8經取代炔基、C 6-C 20經取代芳基及C 2-C 20經取代雜環係獨立地經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、-N(R 5) 2、-N(R 5) 3 +、C 1-C 8烷基鹵、羧酸根、硫酸根、胺基磺酸根、磺酸根、C 1-C 8烷基磺酸根、C 1-C 8烷基胺基、4-二烷基胺基吡啶鎓、C 1-C 8烷基羥基、C 1-C 8烷基硫醇、-SO 2R 5、-S(=O)R 5、-SR 5、-SO 2N(R 5) 2、        -C(=O)R 5、-CO 2R 5、-C(=O)N(R 5) 2、-CN、-N 3、-NO 2、C 1-C 8烷氧基、C 1-C 8三氟烷基、C 1-C 8烷基、C 3-C 12碳環、C 6-C 20芳基、C 2-C 20雜環、聚伸乙基氧基、膦酸根及磷酸根。
偶聯物可在細胞外或在缺失能夠裂解自消解部分之醯胺鍵之酶之情況下穩定。然而，進入細胞或暴露於適宜酶後，醯胺鍵可經裂解，起始自發性自消解反應，導致將自消解部分共價連接至藥物之鍵之裂解，由此實現藥物以其未衍生化形式或藥理活性形式之釋放。
本發明之偶聯物中之自消解部分可併入一或多個雜原子，且由此提供改良之溶解度，改良裂解速率及/或降低偶聯物聚集之傾向。在一些例項中，本發明之雜環自消解連接體構築體相對於非雜環PAB型連接體之該等改良可導致令人驚訝且意外之生物學性質，諸如增加之功效、降低之毒性及/或一或多種期望之藥物動力學及/或藥效學性質之改良。
不受限於理論或任何特定機理，式 I、 II或 III連接體之雜環上之拉電子基團之存在可緩和裂解速率。
在一個實施例中，自消解部分係式 I基團，其中Q係N，且U係O或S。該基團具有可改良偶聯物之溶解度之非線性結構特徵。在該背景下，R可為H、甲基、硝基或CF 3。在一個實施例中，Q係N且U係O，由此形成㗁唑環且R係H。在另一實施例中，Q係N且U係S，由此形成視情況於R處經Me或CF 3基團取代之噻唑環。
在另一例示性實施例中，自消解部分係式 II基團，其中Q係N且V 1及V 2獨立地為N或CH。在另一實施例中，Q、V 1及V 2各自為N。在另一實施例中，Q及V 1係N，而V 2係CH。在另一實施例中，Q及V 2係N，而V 1係CH。在另一實施例中，Q及V 1二者皆為CH且V 2係N。在另一實施例中，Q係N，而V 1及V 2二者皆為CH。
在另一實施例中，自消解部分係式 III基團，其中Q、V 1、V 2及V 3各自獨立地為N或CH。在另一實施例中，Q係N，而V 1、V 2及V 3各自為N。在另一實施例中，Q、V 1及V 2各自為CH，而V 3係N。在另一實施例中，Q、V 2及V 3各自為CH，而V 1係N。在另一實施例中，Q、V 1及V 3各自為CH，而V 2係N。在另一實施例中，Q及V 2二者皆為N，而V 1及V 3二者皆為CH。在另一實施例中，Q及V 2二者皆為CH，而V 1及V 3二者皆為N。在另一實施例中，Q及V 3二者皆為N，而V 1及V 2二者皆為CH。
不受限於理論，方案1a繪示游離藥物自喜樹鹼藥物單元釋放之機理，該喜樹鹼藥物單元藉助來自游離藥物之胺取代基之氮原子連接至作為糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之可釋放連接體。 方案 1a： 分隔劑 (S *) ：
本文所述之喜樹鹼偶聯物亦可包括分隔劑(S*)。分隔劑部分可用於例如遮蔽特定喜樹鹼藥物單元或連接單元組分之疏水性。在一些實施例中，遮蔽喜樹鹼藥物單元或連接單元之疏水性改良喜樹鹼偶聯物之藥物動力學性質(例如，隨時間之血漿濃度、血漿AUC、血漿清除率)。不受限於理論，據信某些親水性或兩親性部分，當在大小及/或親水性上與遮蔽部分之疏水性匹配且併入適宜位置中時，可抵消由疏水性部分引起之負面藥物動力學效應。與缺乏掩蔽組分之類似偶聯物相比，掩蔽特定喜樹鹼藥物單元或連接單元組分之疏水性可容許對應配位體藥物偶聯物達成更高載荷(例如，藥物-抗體比率(DAR))。
代表性分隔劑包括聚乙二醇(PEG)單元、環糊精單元、聚醯胺、親水性肽、多糖及樹枝狀聚合物。
當Q中包括聚乙二醇(PEG)單元、環糊精單元、聚醯胺、親水性肽、多糖或樹枝狀聚合物時，該等基團可作為『串聯(in line)』組分或作為側鏈或支化組分存在。對於存在支化形式之彼等實施例，連接體單元可包括提供例如PEG單元與連接單元之其餘部分之簡單官能偶聯的離胺酸殘基(或並聯連結體單元B)。 聚乙二醇單元 (PEG)
多分散性PEG、單分散性PEG及離散PEG可用作本發明化合物中之部分分隔劑。多分散PEG係各大小及分子量之異質混合物，而單分散PEG通常係自異質混合物純化而來且因此提供單一鏈長及分子量。較佳PEG單元係離散PEG，其係以逐步方式合成且並非經由聚合製程合成之化合物。離散PEG提供具有界定及指定鏈長之單一分子。
本文所提供之PEG單元可包含一或多條聚乙二醇鏈。聚乙二醇鏈係由至少兩個環氧乙烷(CH 2CH 2O)次單元構成。在一些實施例中，聚乙二醇鏈例如以線形、支化或星形構型連接在一起。通常，至少一條PEG鏈在一端處經衍生化以共價連接至連接體單元之組分(例如，B)上之適宜位點，或者可用作其內之串聯(例如，雙官能)連接基團以共價接合兩種連接體單元組分(例如，Z-A-S *-RL-、Z-A-S *-RL-Y-)。連接體單元內之例示性連接藉助非條件可裂解鍵聯或經由條件可裂解鍵聯。例示性連接經由醯胺鍵聯、醚鍵聯、酯鍵聯、腙鍵聯、肟鍵聯、二硫鍵聯、肽鍵聯或三唑鍵聯。在一些實施例中，連接體單元內之連接藉助非條件可裂解鍵聯。在一些實施例中，連接體單元內之連接不經由酯鍵聯、腙鍵聯、肟鍵聯或二硫鍵聯。在一些實施例中，連接體單元內之連接不經由腙鍵聯。
條件可裂解鍵聯係指當在血漿中循環時對裂解實質上不敏感但在細胞內或腫瘤內環境中對裂解敏感之鍵聯。非條件可裂解鍵聯係在任何生物環境中皆對裂解實質上不敏感之鍵聯。腙之化學水解、二硫化物之還原及肽鍵或糖苷鍵聯之酶促裂解係條件可裂解鍵聯之實例。
在一些實施例中，PEG單元可直接連接至並聯連結體單元B。PEG單元之另一末端(terminus或termini)可為自由且不受束縛的且可呈甲氧基、羧酸、醇或其他適宜官能基之形式。甲氧基、羧酸、醇或其他適宜官能基用作PEG單元之末端PEG次單元之封端物(cap)。不受束縛意指PEG單元將不會在該不受束縛之位點處連接至喜樹鹼、連接至抗體或連接至另一連接組分。熟習此項技術者應理解，PEG單元除了包含重複乙二醇次單元外亦可含有非PEG材料(例如，以促進多條PEG鏈彼此之偶合)。非PEG材料係指PEG單元中並非重複之-CH 2CH 2O-次單元之一部分之原子。在本文所提供之一些實施例中，PEG單元包含兩條彼此經由非PEG元件連接之單體PEG鏈。在本文所提供之其他實施例中，PEG單元包含兩條連接至中心核心或並聯連結體單元之線形PEG鏈(亦即，PEG單元本身係支化的)。
存在熟習此項技術者可使用之諸多PEG連接方法[參見例如Goodson等人(1990) Bio/Technology 8:343 (PEGylation of interleukin-2 at its glycosylation site after site-directed mutagenesis)；EP 0 401 384 (coupling PEG to G-CSF)；Malik等人，(1992) Exp. Hematol. 20:1028-1035 (PEGylation of GM-CSF using tresyl chloride)；PCT公開案第WO 90/12874號(PEGylation of erythropoietin containing a recombinantly introduced cysteine residue using a cysteine-specific mPEG derivative)；美國專利第5,757,078號(PEGylation of EPO peptides)；美國專利第5,672,662號(Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications)；美國專利第6,077,939號(PEGylation of an N-terminal.alpha.-carbon of a peptide)；Veronese等人，(1985) Appl. Biochem. Biotechnol 11:141-142 (PEGylation of an N-terminal α-carbon of a peptide with PEG-nitrophenylcarbonate (「PEG-NPC」) or PEG-trichlorophenylcarbonate)；及Veronese (2001) Biomaterials 22:405-417 (關於肽及蛋白聚乙二醇化之綜述文章)]。
舉例而言，PEG可經由反應性基團共價結合至胺基酸殘基。反應性基團係活化之PEG分子可結合之彼等(例如游離胺基或羧基)。舉例而言，N-末端胺基酸殘基及離胺酸(K)殘基具有游離胺基；且C-末端胺基酸殘基具有游離羧基。硫醇基團(例如，如半胱胺酸殘基上所見)亦可用作用於連接PEG之反應性基團。另外，已闡述用於在多肽之C末端處特異性引入經活化基團(例如，醯肼、醛及芳族胺基)之酶輔助方法(參見Schwarz等人(1990) Methods Enzymol. 184:160；Rose等人(1991) Bioconjugate Chem. 2:154；及Gaertner等人(1994) J. Biol. Chem. 269:7224]。
在一些實施例中，可使用具有不同反應性部分之甲氧基化PEG (「mPEG」)將PEG分子連接至胺基。該等反應性部分之非限制性實例包括琥珀酸琥珀醯亞胺基酯(SS)、碳酸琥珀醯亞胺基酯(SC)、mPEG-亞胺酸酯、對硝基苯基碳酸酯(NPC)、丙酸琥珀醯亞胺基酯(SPA)及氰尿醯氯。該等mPEG之非限制性實例包括mPEG-琥珀酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG-SS)、mPEG 2-琥珀酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG 2-SS)、mPEG-碳酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG-SC)、mPEG 2-碳酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG 2-SC)、mPEG-亞胺酸酯、mPEG-對-硝基苯基碳酸酯(mPEG-NPC)、mPEG-亞胺酸酯、mPEG 2-對硝基苯基碳酸酯(mPEG 2-NPC)、mPEG-丙酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG-SPA)、mPEG 2-丙酸琥珀醯亞胺基酯(mPEG 2-SPA)、mPEG-N-羥基-琥珀醯亞胺(mPEG-NHS)、mPEG 2-N-羥基-琥珀醯亞胺(mPEG 2-NHS)、mPEG-氰尿醯氯、mPEG 2-氰尿醯氯、mPEG 2-離胺醇-NPC及mPEG 2-Lys-NHS。
通常，將至少一條構成PEG單元之PEG鏈官能化，使得其能夠與其他連接體單元組分共價連接。
官能化包括例如經由胺、硫醇、NHS酯、馬來醯亞胺、炔烴、疊氮化物、羰基或其他官能基進行。在一些實施例中，PEG單元進一步包含非PEG材料(亦即，不包含-CH 2CH 2O-之材料)，該材料提供與其他連接體單元組分之偶合或促進兩條或更多條PEG鏈之偶合。
連接體單元中PEG單元(或其他分隔劑)之存在可對所得喜樹鹼偶聯物之藥物動力學具有兩種潛在影響。期望之影響係清除率之下降(及隨之而來暴露之增加)，此產生於喜樹鹼偶聯物暴露之疏水性成分或暴露於喜樹鹼本身之疏水性成分所誘導之非特異性相互作用之減少。第二種影響係不期望的且係分佈體積及速率之降低，此有時產生於喜樹鹼偶聯物之分子量之增加。
增加PEG次單元之數目會增加偶聯物之流體動力學半徑，通常導致降低之擴散性。進而，降低之擴散性通常減弱喜樹鹼偶聯物滲透至腫瘤中之能力(Schmidt及Wittrup， Mol Cancer Ther2009;8:2861-2871)。由於該兩種競爭性藥物動力學效應，故期望使用足夠大之PEG以降低喜樹鹼偶聯物之清除率，由此增加血漿暴露，但並不會大到大大減小其擴散性至其干擾喜樹鹼偶聯物到達預期靶細胞群體之能力之程度。關於選擇用於特定藥物-連接體之最佳PEG大小之方法，參見US2016/0310612之實例(例如，實例1、18及21，其以引用方式併入本文中)。
在一組實施例中，PEG單元包含一或多條線性PEG鏈，每一鏈具有至少2個次單元、至少3個次單元、至少4個次單元、至少5個次單元、至少6個次單元、至少7個次單元、至少8個次單元、至少9個次單元、至少10個次單元、至少11個次單元、至少12個次單元、至少13個次單元、至少14個次單元、至少15個次單元、至少16個次單元、至少17個次單元、至少18個次單元、至少19個次單元、至少20個次單元、至少21個次單元、至少22個次單元、至少23個次單元或至少24個次單元。在較佳實施例中，PEG單元包含總共至少4個次單元、至少6個次單元、至少8個次單元、至少10個次單元或至少12個次單元。在一些該等實施例中，PEG單元包含不超過總共約72個次單元、較佳地不超過總共約36個次單元。
在另一組實施例中，PEG單元包含總共4至72、4至60、4至48、4至36或4至24個次單元、5至72、5至60、5至48、5至36或5至24個次單元、6至72、6至60、6至48、6至36或6至24個次單元、7至72、7至60、7至48、7至36或7至24個次單元、8至72、8至60、8至48、8至36或8至24個次單元、9至72、9至60、9至48、9至36或9至24個次單元、10至72、10至60、10至48、10至36或10至24個次單元、11至72、11至60、11至48、11至36或11至24個次單元、12至72、12至60、12至48、12至36或12至24個次單元、13至72、13至60、13至48、13至36或13至24個次單元、14至72、14至60、14至48、14至36或14至24個次單元、15至72、15至60、15至48、15至36或15至24個次單元、16至72、16至60、16至48、16至36或16至24個次單元、17至72、17至60、17至48、17至36或17至24個次單元、18至72、18至60、18至48、18至36或18至24個次單元、19至72、19至60、19至48、19至36或19至24個次單元、20至72、20至60、20至48、20至36或20至24個次單元、21至72、21至60、21至48、21至36或21至24個次單元、22至72、22至60、22至48、22至36或22至24個次單元、23至72、23至60、23至48、23至36或23至24個次單元或24至72、24至60、24至48、24至36或24個次單元。
在一些實施例中，分隔劑S*係包含2至20或2至12或4至12或4、8或12個-CH 2CH 2O-次單元之線性PEG單元。在一些實施例中，線性PEG單元在PEG單元的一端連接至RL單元，且在PEG單元之另一端連接至延伸體/連結體單元(Z-A-)。在一些實施例中，PEG單元經由與RL單元形成醯胺鍵之-CH 2CH 2C(O)-基團連結至RL單元(例如，  -(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2C(O)-RL)，且經由與Z-A-部分形成醯胺鍵之-NH-基團連結至延伸體單元/連結體單元(Z-A-) (例如，Z-A-NH-(CH 2CH 2O) n-)。
以下顯示連結至RL及延伸體/連結體單元(Z-A-)之PEG單元之說明性實施例： ， 且在特定實施例中，PEG單元係： ， 其中左側波形線指示與Z-A-之連接位點，右側波形線指示與RL之連接位點，且每一b係獨立地選自2至72、4至72、6至72、8至72、10至72、12至72、2至24、4至24、6至24或8至24、2至12、4至12、6至12及8至12。在一些實施例中，下標b係2、4、8、12或24。在一些實施例中，下標b係2。在一些實施例中，下標b係4。在一些實施例中，下標b係8。在一些實施例中，下標b係12。
在一些實施例中，線性PEG單元在一端連結至並聯連結體單元且在另一端包含末端封端物。在一些實施例中，PEG單元經由與並聯連結體單元離胺酸殘基胺基形成醯胺鍵之羰基連結至並聯連結體單元(例如，      -(OCH 2CH 2) n-C(O)-B-)且包括選自由C 1-4烷基及C 1-4烷基  -CO 2H組成之群之PEG單元末端封端基團。在一些實施例中，分隔劑S*係包含4、8或12個-CH 2CH 2O-次單元及末端甲基封端物之線性PEG單元。
可用於本文所提供之任一實施例中之說明性直鏈PEG單元如下： 且在特定實施例中，PEG單元係： ， 其中波形線指示與並聯連結體單元(B)之連接位點，且每一n係獨立地選自4至72、6至72、8至72、10至72、12至72、6至24或8至24。在一些實施例中，下標b係約4、約8、約12或約24。
如本文所用，術語「PEG2」、「PEG4」、「PEG8」及「PEG12」係指包含一定數目(亦即，下標「b」之數目)之PEG次單元的PEG單元之特定實施例。舉例而言，「PEG2」係指包含2個PEG次單元之PEG單元之實施例，「PEG4」係指包含4個PEG次單元之PEG單元之實施例，「PEG8」係指包含8個PEG次單元之PEG單元之實施例，且「PEG12」係指包含12個PEG次單元之PEG單元之實施例。
如本文所述，選擇PEG單元使得其改良所得喜樹鹼偶聯物之清除率，但不顯著影響偶聯物滲透至腫瘤中之能力。在實施例中，欲選擇供使用之PEG單元將較佳具有2個次單元至約24個次單元、4個次單元至約24個次單元、更佳約4個次單元至約12個次單元。
在本揭示案之較佳實施例中，PEG單元係約300道爾頓至約5千道爾頓、約300道爾頓至約4千道爾頓、約300道爾頓至約3千道爾頓、約300道爾頓至約2千道爾頓或約300道爾頓至約1千道爾頓。在一些該等態樣中，PEG單元具有至少6個次單元或至少8、10或12個次單元。在一些該等態樣中，PEG單元具有至少6個次單元或至少8、10或12個次單元，但不超過72個次單元、較佳不超過36個次單元。
應瞭解，當提及PEG次單元時，且取決於上下文，次單元之數目可表示平均數目，例如當提及喜樹鹼偶聯物或喜樹鹼-連接體化合物之群體及/或使用多分散性PEG時。 並聯連結體單元 (B) ：
在一些實施例中，喜樹鹼偶聯物及喜樹鹼連接體化合物將包含並聯連結體單元以提供與分隔劑(在連接體單元中以-B(S *)-顯示)之連接點。作為一般實施例，PEG單元可連接至諸如離胺酸等並聯連結體單元，如下文所示，其中波形線及星號指示喜樹鹼偶聯物或喜樹鹼連接體化合物之連接體單元內之共價鍵聯： 。
在一些實施例中，並聯連結體單元(L P)及分隔劑(S*) (一起為-B(S *)-)具有以下結構： 其中m在0至6之範圍內；n在2至24之範圍內；R PEG係PEG封端單元，較佳H、-CH 3或-CH 2CH 2CO 2H，星號(*)指示與對應於式Za、Za'、Zb'或Zc'之連結體單元A之共價連接；且波形線指示與可釋放連接體(RL)之共價連接。在一些實施例中，該結構連接至式Za或Za’中之連結體單元A。在一些實施例中，n係2、4、8或12。在諸如此處所示之彼等之例項中，所示PEG基團意欲例示各種分隔劑，包括不同長度之PEG基團及可直接連接或經修飾以連接至並聯連結體單元之其他分隔劑。 間隔體單元 (Y) ：
在一些實施例中，本文所提供之喜樹鹼偶聯物將在可釋放連接體(RL)與藥物單元之間具有間隔體(Y)。間隔體單元可為促進RL與藥物單元連接之官能基，或者其可提供額外結構組分以進一步促進藥物單元自偶聯物之其餘部分(例如，亞甲基胺基甲酸酯單元或自消解性對胺基苄基(PAB)組分)之釋放。
在進一步促進藥物單元作為游離藥物釋放之彼等實施例中，間隔體單元-藥物單元基團(-Y-T*-D或-Y-D)係由以下式中之一者表示： 其中R 1及R 2係獨立地選自H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8取代烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8經取代烯基、C 2-C 8炔基、C 2-C 8經取代炔基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20經取代芳基、C 1-C 20雜環及C 1-C 20經取代雜環；其中C 1-C 8經取代烷基、C 2-C 8經取代烯基、C 2-C 8經取代炔基、C 6-C 20經取代芳基及C 2-C 20經取代雜環係獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、-N(R 5) 2、-N(R 5) 3 +、C 1-C 8烷基鹵、羧酸根、硫酸根、胺基磺酸根、磺酸根、C 1-C 8烷基磺酸根、C 1-C 8烷基胺基、4-二烷基胺基吡啶鎓、C 1-C 8烷基羥基、C 1-C 8烷基硫醇、-SO 2R 5、       -S(=O)R 5、-SR 5、-SO 2N(R 5) 2、-C(=O)R 5、-CO 2R 5、    -C(=O)N(R 5) 2、-CN、-N 3、-NO 2、C 1-C 8烷氧基、C 1-C 8三氟烷基、C 1-C 8烷基、C 3-C 12碳環、C 6-C 20芳基、C 2-C 20雜環、聚伸乙基氧基、膦酸根及磷酸根；下標n係1或2；其中EWG表示拉電子基團；T*係式 D 0 、 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之藥物單元之羥基或硫醇或一級胺或二級胺或N-雜環或N-醯胺或N-胺基甲酸酯的雜原子；D'係藥物單元之其餘部分，其中T*及D'一起形成式 D 0 、 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之藥物單元( 亦即T* + D' = D)；D係式 D 0 、 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之藥物單元；且毗鄰氮原子之波形線係與RL之共價連接點。在一些實施例中，EWG係選自由以下組成之群：-CN、-NO 2、-CX 3、-X、-C(=O)OR ’、 -C(=O)N(R ’) 2、-C(=O)R ’、-C(=O)X、-S(=O) 2R ’、-S(=O) 2OR ’、-S(=O) 2NHR ’、-S(=O) 2N(R ’) 2、-P(=O)(OR ’) 2、-P(=O)(CH 3)NHR ’、-NO、-N(R ’) 3 +，其中X係-F、-Br、-Cl或-I，且R ’係獨立地選自由以下組成之群：氫及C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，間隔體單元係由以下式中之一者表示： 。
在其他實施例中，間隔體單元-藥物單元基團(-Y-T*-D或-Y-D)包含亞甲基胺基甲酸酯單元且係由以下式中之一者表示： 其中每一R獨立地為-H或C 1-C 4烷基之式(a1)及式(a1’)表示間隔體單元，其中O*係來自式 D 0 、 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式或表I之任一化合物之內酯環之藥物單元的羥基取代基的氧原子，且式(a1)、式(a1’)及式(b1)之波形線分別保留其來自式(a)、(a’)及(b)之先前含義。在式(a1’)中，-CH 2CH 2N +(R) 2部分表示呈質子化形式之例示性鹼性單元。
在一些實施例中，間隔體單元-藥物單元基團-Y-T*-D'係由以下式中之一者表示： 其中R 1係如針對式(a’)所定義，毗鄰氮原子之波形線係與RL之共價連接點，T*係如上文所定義，且D'表示藥物單元之其餘部分，其中T*及D'一起形成式 D 0 、 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之藥物單元。
在一些實施例中，間隔體單元-藥物單元基團(-Y-T*-D')係由以下式中之一者表示： 其中毗鄰之波形線係與RL之共價連接點，T*係如上文所定義，且D'表示藥物單元之其餘部分，其中T*及D'一起形成式 D 0 、 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之藥物單元。
在一些實施例中，間隔體單元-藥物單元基團(-Y-T*-D)係由以下式中之一者表示： 其中R 1及R 4係獨立地選自H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8經取代烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8經取代烯基、C 2-C 8炔基、  C 2-C 8經取代炔基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20經取代芳基、  C 1-C 20雜環及C 1-C 20經取代雜環；其中C 1-C 8經取代烷基、C 2-C 8經取代烯基、C 2-C 8經取代炔基、C 6-C 20經取代芳基及C 2-C 20經取代雜環係獨立地經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、-N(R 5) 2、     -N(R 5) 3 +、C 1-C 8烷基鹵、羧酸根、硫酸根、胺基磺酸根、磺酸根、C 1-C 8烷基磺酸根、C 1-C 8烷基胺基、4-二烷基胺基吡啶鎓、C 1-C 8烷基羥基、C 1-C 8烷基硫醇、-SO 2R 5、   -S(=O)R 5、-SR 5、-SO 2N(R 5) 2、-C(=O)R 5、-CO 2R 5、    -C(=O)N(R 5) 2、-CN、-N 3、-NO 2、C 1-C 8烷氧基、C 1-C 8三氟烷基、C 1-C 8烷基、C 3-C 12碳環、C 6-C 20芳基、C 2-C 20雜環、聚伸乙基氧基、膦酸根及磷酸根；R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8經取代烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8經取代烯基、C 2-C 8炔基、C 2-C 8經取代炔基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20經取代芳基、C 1-C 20雜環及C 1-C 20經取代雜環；其中C 1-C 8經取代烷基、C 2-C 8經取代烯基、C 2-C 8經取代炔基、C 6-C 20經取代芳基及C 2-C 20經取代雜環係獨立地經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、-N(R 5) 2、-N(R 5) 3 +、C 1-C 8烷基鹵、羧酸根、硫酸根、胺基磺酸根、磺酸根、C 1-C 8烷基磺酸根、C 1-C 8烷基胺基、4-二烷基胺基吡啶鎓、C 1-C 8烷基羥基、C 1-C 8烷基硫醇、-SO 2R 5、-S(=O)R 5、-SR 5、-SO 2N(R 5) 2、    -C(=O)R 5、-CO 2R 5、-C(=O)N(R 5) 2、-CN、-N 3、-NO 2、C 1-C 8烷氧基、C 1-C 8三氟烷基、C 1-C 8烷基、C 3-C 12碳環、C 6-C 20芳基、C 2-C 20雜環、聚伸乙基氧基、膦酸根及磷酸根，或與R 3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8經取代烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8經取代烯基、C 2-C 8炔基、C 2-C 8經取代炔基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20經取代芳基、C 1-C 20雜環及C 1-C 20經取代雜環；其中C 1-C 8經取代烷基、C 2-C 8經取代烯基、C 2-C 8經取代炔基、C 6-C 20經取代芳基及C 2-C 20經取代雜環係獨立地經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、-N(R 5) 2、-N(R 5) 3 +、C 1-C 8烷基鹵、羧酸根、硫酸根、胺基磺酸根、磺酸根、C 1-C 8烷基磺酸根、C 1-C 8烷基胺基、4-二烷基胺基吡啶鎓、C 1-C 8烷基羥基、C 1-C 8烷基硫醇、-SO 2R 5、-S(=O)R 5、-SR 5、  -SO 2N(R 5) 2、-C(=O)R 5、-CO 2R 5、-C(=O)N(R 5) 2、-CN、  -N 3、-NO 2、C 1-C 8烷氧基、C 1-C 8三氟烷基、C 1-C 8烷基、C 3-C 12碳環、C 6-C 20芳基、C 2-C 20雜環、聚伸乙基氧基、膦酸根及磷酸根，或與R 2及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；T*係式 D 0 、 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之藥物單元之羥基或硫醇或一級胺或二級胺或N-雜環或N-醯胺或N-胺基甲酸酯的雜原子；D'係藥物單元之其餘部分，其中T*及D'一起形成式 D 0 、 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之藥物單元( 亦即T* + D' = D)；D係式 D 0 、 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之藥物單元；且毗鄰氮原子之波形線係與RL之共價連接點。
在一些實施例中，間隔體單元-藥物單元(-Y-T*-D')係由以下式中之一者表示： 其中毗鄰氮原子之波形線係與RL之共價連接點，T*係如上文所定義，且D'表示藥物單元之其餘部分，其中T*及D'一起形成式 D 0 、 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之藥物單元。
在一些實施例中，間隔體單元由下式表示： 其中毗鄰氮原子之波形線係與如上文所定義之RL之共價連接點，且緊鄰苄基碳原子之波形線連結至藥物單元。在一些實施例中，藥物單元經由D之四級銨化三級胺(N+)連接至苄基碳原子。
在其他實施例中，間隔體單元由下式表示： ， 其中毗鄰氮原子之波形線係與如上文所定義之RL之共價連接點，且緊鄰-OC(O)-基團之波形線連結至藥物單元。在一些實施例中，藥物單元經由T*連接，其中T*係式 D 0 、 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式之藥物單元之羥基或硫醇或一級胺、二級胺、或N-雜環或N-醯胺或N-胺基甲酸酯的雜原子。 下標「 p 」
在本發明之一組實施例中，下標p表示個別喜樹鹼偶聯物之配位體單元上之藥物連接體部分之數目且係較佳在1至16、1至12、1至10或1至8範圍內之整數。個別喜樹鹼偶聯物亦可稱為喜樹鹼偶聯物化合物。在本文中之任一實施例中，可有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個偶聯至單獨喜樹鹼偶聯物之配位體單元之藥物連接體部分。在本發明之另一組實施例中，喜樹鹼偶聯物闡述除與結合至每一配位體單元之喜樹鹼藥物連接體部分之數目外實質上相同之個別喜樹鹼偶聯物化合物之群體(亦即，喜樹鹼偶聯物組成物)，使得下標p表示結合至喜樹鹼偶聯物組成物之配位體單元之喜樹鹼藥物連接體部分之平均數目。在該組實施例中，下標p係1至約16、1至約12、1至約10、或1至約8、2至約16、2至約12、2至約10或2至約8範圍內之數。在一些實施例中，p係約2。在一些實施例中，p係約4。在一些實施例中，p係約8。在一些實施例中，p係約16。在一些實施例中，p係2。在一些實施例中，p係4。在一些實施例中，p係8。在一些實施例中，p係16。在一些實施例中，下標p之值係指平均藥物載荷以及組成物中佔優勢之ADC之藥物載荷。
在一些實施例中，偶聯將經由鏈間二硫化物進行且將有1至約8個喜樹鹼連接體化合物分子與成為配位體單元之靶向劑偶聯。在一些實施例中，偶聯將經由引入之半胱胺酸殘基以及鏈間二硫化物進行且將有1至10或1至12或1至14或1至16個喜樹鹼連接體化合物部分與配位體單元偶聯。在一些實施例中，偶聯將經由引入之半胱胺酸殘基進行且將有2或4個喜樹鹼連接體化合物分子與配位體單元偶聯。 部分釋放之游離藥物
在一些實施例中，本文中提供如下化合物，其中偶聯物中之RL單元已裂解，留下具有一個結合至其上之胺基酸殘基之藥物部分。在一些實施例中，部分釋放之游離藥物(藥物-胺基酸偶聯物)係式(IV)化合物： 或其立體異構物或立體異構物之混合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R Z係如本文所述之胺基酸側鏈。在一些實施例中，R x係H、甲基、異丙基、苄基或-(CH 2) 4-NH 2。在一些實施例中，R Z係H或甲基。在一些實施例中，R Z係H。在一些實施例中，R Z係甲基。
在一些實施例中，式(IV)化合物係生物活性化合物。在一些實施例中，該等化合物可用於以下之方法中：抑制拓撲異構酶，殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞、癌細胞或腫瘤之生長，抑制腫瘤細胞或癌細胞之複製；減輕總體腫瘤負荷或減少癌細胞之數目，或改善一或多種與癌症或自體免疫疾病相關之症狀。該等方法包括例如使癌細胞與式(IV)化合物接觸。 喜樹鹼偶聯物混合物及組成物
本發明提供包含任何本文所述之喜樹鹼偶聯物之喜樹鹼偶聯物混合物及醫藥組成物。混合物及醫藥組成物包含複數種偶聯物。在一些實施例中，混合物或組成物中之每一偶聯物相同或實質上相同，然而，混合物或組成物中配位體上藥物-連接體之分佈可變化，且藥物載荷亦可變化。舉例而言，在一些實施例中，用於偶聯藥物-連接體與作為靶向劑之抗體之偶聯技術產生就混合物及/或組成物內抗體(配位體單元)上喜樹鹼連接體化合物之分佈而言不均勻之組成物或混合物。在一些彼等實施例中，在該等分子之混合物或組成物中，每一抗體分子上喜樹鹼連接體化合物之載荷係1至16範圍內之整數。
在彼等實施例中，當以整體提及組成物時，藥物-連接體之載荷係1至約16範圍內之數。在組成物或混合物內，有時存在小百分比之未偶聯抗體。混合物或組成物中每一配位體單元之平均藥物-連接體數目(亦即，平均藥物載荷)係重要屬性，此乃因其確定可遞送至靶細胞之最大藥物量。通常，平均藥物載荷係1、2或約2、3或約3、4或約4、5或約5、6或約6、7或約7、8或約8、9或約9、10或約10、11或約11、12或約12、13或約13、14或約14、15或約15、16或約16。
在一些實施例中，混合物及醫藥組成物包含複數種(亦即，一群)偶聯物，然而，就混合物及/或組成物內配位體分子上藥物-連接體之分佈而言及就混合物及/或組成物內配位體分子上藥物-連接體之載荷而言，該等偶聯物係相同或實質上相同的且係基本上均勻的。在一些該等實施例中，抗體配位體單元上藥物-連接體之載荷係2或4。在組成物或混合物內，亦可存在小百分比之未偶聯抗體。在該等實施例中，平均藥物載荷係約2或約4。通常，該等組成物及混合物由位點特異性偶聯技術之使用產生，且偶聯歸因於所引入之半胱胺酸殘基。
來自偶聯反應之製劑中每一配位體單元之平均喜樹鹼或喜樹鹼-連接體化合物數目可藉由習用手段(諸如質譜、ELISA分析、HPLC (例如，HIC))來表徵。在彼等例項中，亦可確定喜樹鹼偶聯物就下標p而言之定量分佈。在其他例項中，均勻喜樹鹼偶聯物之分離、純化及表徵可藉由習用手段(諸如反相HPLC或電泳)來達成。
在一些實施例中，組成物係包含本文所述之喜樹鹼偶聯物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。在一些彼等實施例中，醫藥組成物呈液體形式。在一些實施例中，醫藥組成物係固體。在其他彼等實施例中，醫藥組成物係凍乾粉末。
組成物(包括醫藥組成物)可以純化形式提供。如本文所用，「經純化」意指當分離時，分離物含有分離物之重量之至少95%且在其他實施例中至少98%之偶聯物。 使用方法 癌症之治療
喜樹鹼偶聯物可用於抑制腫瘤細胞或癌細胞之增殖，引起腫瘤或癌細胞之細胞凋亡，或用於治療患者之癌症。喜樹鹼偶聯物相應地用於多種環境中以治療癌症。喜樹鹼偶聯物意欲用於向腫瘤細胞或癌細胞遞送藥物。不受限於理論，在一個實施例中，喜樹鹼偶聯物之配位體單元與癌細胞或腫瘤細胞相關抗原結合或締合，且喜樹鹼偶聯物藉助受體介導之胞吞作用或其他內化機理吸收(內化)於腫瘤細胞或癌細胞內。在一些實施例中，抗原連接至腫瘤細胞或癌細胞，或係與腫瘤細胞或癌細胞相關之細胞外基質蛋白。在進入細胞內後，經由活化單元之活化，藥物在細胞內釋放。在替代實施例中，游離藥物在腫瘤細胞或癌細胞外自喜樹鹼偶聯物釋放，且游離藥物隨後滲透細胞。
在一個實施例中，配位體單元結合至腫瘤細胞或癌細胞。
在另一實施例中，配位體單元結合至腫瘤細胞或癌細胞之表面上之腫瘤細胞或癌細胞抗原。
在另一實施例中，配位體單元結合至腫瘤細胞或癌細胞抗原，該腫瘤細胞或癌細胞抗原係與腫瘤細胞或癌細胞相關之細胞外基質蛋白。
配位體單元對特定腫瘤細胞或癌細胞之特異性對於確定經最有效地治療之腫瘤或癌症係重要考慮因素。舉例而言，靶向存在於造血系統癌症中之癌細胞抗原之喜樹鹼偶聯物可用於治療血液惡性腫瘤(舉例而言，抗CD30、抗CD70、抗CD19、抗CD33結合配位體單元(例如，抗體)可用於治療血液惡性腫瘤)。在一些實施例中，靶向存在於實體瘤上之癌細胞抗原之喜樹鹼偶聯物可用於治療該等實體瘤。
意欲用喜樹鹼偶聯物治療之癌症包括但不限於造血系統癌症，諸如例如淋巴瘤(何傑金氏(Hodgkin)淋巴瘤及非何傑金氏淋巴瘤)以及白血病及實體瘤。造血系統癌症之實例包括濾泡性淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、急性骨髓胚細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤。實體瘤之實例包括纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、中皮瘤、尤文氏瘤(Ewing’s tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、胰臟癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓質癌、枝氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆斯氏瘤(Wilms’ tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤。
在較佳實施例中，所治療之癌症係上述淋巴瘤及白血病中之任一種。 用於癌症之多模式療法
意欲藉由投與有效量之喜樹鹼偶聯物來治療或抑制癌症，包括但不限於特徵在於細胞生長不受控制之腫瘤、轉移或其他疾病或病症。
在一組實施例中，提供用於治療癌症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之喜樹鹼偶聯物及化學治療劑。在一個實施例中，化學治療劑係用該劑治療癌症尚未發現難治者。在另一實施例中，化學治療劑係用該劑治療癌症已發現難治者。
在另一組實施例中，向亦已經歷作為針對癌症之治療之手術的患者投與喜樹鹼偶聯物。在該等實施例中，通常在一系列療程內投與化學治療劑，或投與化學治療劑之一種或組合，諸如一或多種標準照護化學治療劑。
在任一組實施例中，患者亦接受額外治療，諸如放射療法。在具體實施例中，喜樹鹼偶聯物與化學治療劑或與放射療法同時投與。在另一具體實施例中，在投與喜樹鹼偶聯物之前或之後投與化學治療劑或放射療法。
另外，提供用喜樹鹼偶聯物治療癌症之方法作為化學療法或放射療法之替代方案，其中已證明或可證明化學療法或放射療法對於所治療之個體毒性過大，例如，導致不可接受或不可承受之副作用。視情況用另一癌症治療(諸如手術、放射療法或化學療法)來治療所治療之患者，此取決於發現何種治療可接受或可承受。 自體免疫疾病之治療
意欲喜樹鹼偶聯物可用於殺傷或抑制產生自體免疫疾病之細胞之不欲之複製或用於治療自體免疫疾病。
喜樹鹼偶聯物相應地用於多種環境中以治療患者之自體免疫疾病。喜樹鹼偶聯物通常用於向靶細胞遞送喜樹鹼藥物。不受限於理論，在一個實施例中，喜樹鹼偶聯物與促炎性或經不適當地刺激之免疫細胞之表面上的抗原締合，且接著喜樹鹼偶聯物藉助受體介導之胞吞作用吸收於靶細胞內。一旦進入細胞內，連接體單元即經裂解，導致喜樹鹼藥物單元作為游離藥物之釋放。喜樹鹼游離藥物接著能夠在細胞溶質內遷移且誘導細胞毒性或細胞抑制活性。在替代實施例中，喜樹鹼藥物單元在靶細胞外自喜樹鹼偶聯物裂解，且自該釋放產生之喜樹鹼游離藥物隨後滲透細胞。
在一個實施例中，配位體單元結合至自體免疫抗原。在一個該實施例中，抗原在參與自體免疫疾患之細胞之表面上。 在一個實施例中，配位體單元結合至與自體免疫疾病狀態相關之活化淋巴球。
在又一實施例中，喜樹鹼偶聯物殺傷產生與特定自體免疫疾病相關之自體免疫抗體之細胞或抑制其繁殖。
意欲用喜樹鹼偶聯物治療之特定類型之自體免疫疾病包括但不限於Th2淋巴球相關病症(例如，異位性皮炎、異位性氣喘、鼻結膜炎、過敏性鼻炎、歐門氏症候群(Omenn’s syndrome)、全身性硬化症及移植物抗宿主病)；Th1淋巴球相關病症(例如，類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、薛格連氏症候群(Sjorgren’s syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Grave’s disease)、原發性膽汁性肝硬化、華格納氏肉芽病(Wegener’s granulomatosis)及結核病)；及活化B淋巴球相關病症(例如，全身性紅斑狼瘡、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、類風濕性關節炎及I型糖尿病)。 自體免疫疾病之多藥物療法
亦揭示用於治療自體免疫疾病之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之喜樹鹼偶聯物及另一已知用於治療自體免疫疾病之治療劑。 組成物及投與方法
本發明提供包含本文所述之喜樹鹼偶聯物及至少一種醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。醫藥組成物呈容許向患者投與化合物以治療與配位體單元所結合之抗原之表現相關的病症之任何形式。舉例而言，偶聯物呈液體或固體之形式。較佳投與途徑係非經腸。非經腸投與包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術。在一個實施例中，醫藥組成物係非經腸投與。在一個實施例中，偶聯物係靜脈內投與。藉由任何便利途徑(例如藉由輸注或濃注)實施投與。
調配醫藥組成物以使得在向患者投與組成物後喜樹鹼偶聯物係可生物利用的。組成物有時呈一或多個劑量單位之形式。
用於製備醫藥組成物之材料在所用量上較佳係無毒的。對於熟習此項技術者將顯而易見，醫藥組成物中一或多種活性成分之最佳劑量將取決於多種因素。相關因素包括但不限於動物類型(例如人類)、化合物之特定形式、投與方式及所採用之組成物。
在一些實施例中，組成物呈液體形式。在一些彼等實施例中，液體可用於藉由注射遞送。在一些實施例中，除了喜樹鹼偶聯物，用於藉由注射投與之組成物亦含有一或多種選自由以下組成之群之賦形劑：表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及等滲劑。
在一些實施例中，本發明之液體組合物，無論其呈溶液、懸浮液抑或其他類似形式，皆包含以下中之一或多者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液(較佳生理鹽水)、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉；不揮發油，諸如可用作溶劑或懸浮介質之合成單或二甘油酯、聚乙二醇、甘油、環糊精、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如胺基酸、乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；去污劑，諸如非離子型表面活性劑、多元醇；及用於調整張力之劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸組合物有時封閉於由玻璃、塑膠或其他材料製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水係例示性佐劑。可注射組成物較佳係無菌的。
在特定病症或疾患之治療中有效的偶聯物之量將取決於病症或疾患之性質，其在一些實施例中係藉由標準臨床技術來確定。另外，視情況採用活體外或活體內分析來幫助鑑別最佳劑量範圍。欲用於組成物之精確劑量亦將取決於投與途徑及疾病或病症之嚴重性，且應根據從業人員之判斷及每一患者之情況來決定。
組成物包含有效量之喜樹鹼偶聯物，使得將獲得適宜劑量。通常，該量係組成物之至少約0.01重量%之化合物。
對於靜脈內投與，醫藥組成物通常包含約0.01至約100 mg喜樹鹼偶聯物每kg動物體重。在一個實施例中，組成物可包含約1至約100 mg喜樹鹼偶聯物每kg動物體重。在另一態樣中，所投與之量將在約0.1至約25 mg化合物/kg體重範圍內。取決於所用藥物，劑量可甚至更低，例如1.0 µg/kg至5.0 mg/kg、4.0 mg/kg、3.0 mg/kg、2.0 mg/kg或1.0 mg/kg、或1.0 µg/kg至500.0 µg/kg個體體重。
通常，向患者投與之偶聯物之劑量通常為約0.01 mg/kg個體體重至約100 mg/kg個體體重或1.0 μg/kg個體體重至5.0 mg/kg個體體重。在一些實施例中，向患者投與之劑量介於約0.01 mg/kg個體體重至約15 mg/kg個體體重之間。在一些實施例中，向患者投與之劑量介於約0.1 mg/kg個體體重與約15 mg/kg個體體重之間。在一些實施例中，向患者投與之劑量介於約0.1 mg/kg個體體重與約20 mg/kg個體體重之間。在一些實施例中，投與劑量介於約0.1 mg/kg個體體重至約5 mg/kg個體體重或約0.1 mg/kg個體體重至約10 mg/kg個體體重之間。在一些實施例中，投與劑量介於約1 mg/kg個體體重至約15 mg/kg個體體重之間。在一些實施例中，投與劑量介於約1 mg/kg個體體重至約10 mg/kg個體體重之間。在一些實施例中，在治療週期內，投與劑量介於約0.1 mg/kg至4 mg/kg個體體重、甚至更佳地0.1 mg/kg個體體重至3.2 mg/kg個體體重或甚至更佳地0.1 mg/kg個體體重至2.7 mg/kg個體體重之間。
術語「載劑」係指與化合物一起投與之稀釋劑、佐劑或賦形劑。在一些實施例中，該等醫藥載劑係液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油。其他載劑包括鹽水、阿拉伯膠(gum acacia)、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、尿素。另外，有時使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一個實施例中，當向患者投與時，喜樹鹼偶聯物或其組成物及醫藥學上可接受之載劑係無菌的。
當靜脈內投與化合物時，水係例示性載劑。鹽水溶液以及右旋糖及甘油水溶液經常用作液體載劑，尤其用於可注射溶液。適宜醫藥載劑亦包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇。若期望，本發明之組成物亦含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。
在實施例中，根據常規程序將偶聯物調配成適於靜脈內投與動物、特別是人類之醫藥組成物。通常，用於靜脈內投與之載劑或媒劑係無菌之等滲緩衝水溶液。必要時，組成物包含增溶劑。用於靜脈內投與之組成物視情況包含局部麻醉劑(諸如利諾卡因(lignocaine))以減輕注射部位之疼痛。通常，將成分分開或以單位劑型混合在一起供應，例如，作為於指示活性劑之量之氣密性密封容器(諸如安瓿或小藥囊)中之乾燥凍乾粉末或無水濃縮物供應。當欲藉由輸注投與偶聯物時，其通常係例如用含有無菌醫藥級水或鹽水之輸注瓶來分配。當藉由注射投與偶聯物時，有時提供一安瓿之無菌注射用水或鹽水使得可在投與之前將成分混合。
通常將醫藥組合物調配為無菌、實質上等滲且完全符合美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)之所有良好製造實踐(Good Manufacturing Practice，GMP)規範。 製備喜樹鹼偶聯物之方法
本文所述之喜樹鹼偶聯物係以抗體、連接體及藥物單元之串聯構造製備，或藉由組裝各部分、之後完成組裝步驟以收斂方式製備。庫爾提斯重排(Curtius Rearrangement)或氯胺合成可用於提供可用於本文所述偶聯物之許多實施例中的亞甲基胺基甲酸酯連接體(間隔體)。
方案 2：使用庫爾提斯重排反應製備式Z’-A-RL-Y-D、Z’-A-S*-RL-Y-D或Z’-A-B(S*)-RL-Y-D之例示性喜樹鹼藥物-連接體化合物，其中Y具有式(a’)： 方案2圖解說明涉及游離藥物之醯基疊氮化物衍生物之庫爾提斯重排之合成策略，其中CPT係在結構上對應於具有羥基官能基之喜樹鹼化合物之喜樹鹼藥物單元，諸如式 D 1 、 D 1a 、 D 1b 或其任一子式或表I之任一化合物中之一者，其由O*表示之氧原子併入由於重排而形成之亞甲基胺基甲酸酯單元中，Z'係延伸體單元前驅物，RL係可釋放連接體且X係-A-、-A-S*-或-A-B(S*)-，其中A係連結體單元，S*係分隔劑且B係並聯連結體單元。該策略可適用於含有多種醇或其他雜原子之喜樹鹼藥物，作為獲得區域選擇性之手段，此乃因存在許多互補之烷基化方法以形成醯基疊氮化物，諸如：鹵基酯烷基化、鹵基酸烷基化或用重氮乙酸乙酯或重氮乙酸甲酯插入金屬碳烯，參見Doyle, M.等人Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds; Wiley: New York, 1998。接著將醯基疊氮化物與至少化學計量量之式Z’-X-RL-OH之含醇連接體單元中間體一起加熱。
方案 3：經由N-氯甲胺合成對式Z’-A-RL-Y-D、Z’-A-S*-RL-Y-D或Z’-A-B(S*)-RL-Y-D之例示性喜樹鹼藥物-連接體化合物之替代製備，其中間隔體單元Y係式(a)或式(a’)之亞甲基胺基甲酸酯單元： 其中R 1係氫或C 1-C 4烷基，R係-H或-CH 2CH 2SO 2Me且其他可變基團具有其來自方案2之含義。
N-氯甲胺合成係庫爾提斯重排之替代方案，此乃因其容許引入未經修飾之醇或其他含有雜原子之喜樹鹼化合物，其使用可能與形成 方案 2之醯基疊氮化物所需之條件不相容，且藉由與反應性N-氯甲胺縮合來進行。該方法亦更適合引入某些類型之亞甲基胺基甲酸酯單元，如例如方案4中所示。
方案 4展示Z’-A-RL-Y-D、Z’-A-S*-RL-Y-D或Z’-A-B(S*)-RL-Y-D之例示性喜樹鹼-連接體化合物之合成，其中間隔體單元(Y)係式(a”)之亞甲基胺基甲酸酯單元。碳酸對硝基苯基酯與環狀胺醇(aminol)之反應提供胺基甲酸酯，接著其轉化為氯環烷基胺，用於與來自游離喜樹鹼藥物之硫醇、羥基、胺或醯胺官能基之親核劑烷基化。或者，可在藥物部分存在下用酸處理胺基甲酸酯以組裝所示藥物-連接體中間體。將烷基化產物去保護，之後使所得游離胺與3-馬來醯亞胺基丙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯縮合，此引入共價連接至連結體單元之延伸體單元前驅物，由此提供喜樹鹼-連接體化合物。接著將所得喜樹鹼-連接體化合物與含硫醇之靶向劑縮合，以提供具有包含自消解部分及式a”之胺基甲酸亞甲基酯單元之間隔體單元之喜樹鹼偶聯物。
方案 4：式Z’-A-RL-Y-D之例示性喜樹鹼藥物連接體化合物之製備，其中間隔體單元Y係式(a”)亞甲基胺基甲酸酯單元。
對於T*係來自喜樹鹼化合物之一級胺或二級胺取代基之氮原子的具有亞甲基胺基甲酸酯單元之喜樹鹼-連接體化合物及喜樹鹼偶聯物，依照 方案 3或 方案 4提供之一般程序用氯甲胺直接烷基化可能由於來自游離藥物之胺官能基之氮雜原子的過度或不期望的過烷基化而不適宜。在彼等例項中，可使用方案5所體現之方法。 方案 5：
在方案5中，製備中間體胺基甲酸酯，其業已具有鹼性單元(亦即，二甲基胺基乙基部分)作為式(a1’)亞甲基胺基甲酸酯單元之R取代基。將該胺基甲酸酯之氮與甲醛縮合，且將所得中間體用含脂族胺之喜樹鹼藥物之胺官能基淬滅。N*表示來自該官能基之氮原子。該縮合形成共價連接至喜樹鹼藥物單元之式(a1’)之亞甲基胺基甲酸酯，其中R 1係氫且R係二甲基胺基乙基。接著將苯基硝基還原為胺，以為依序引入連結體單元(A)及延伸體單元前驅物(Z’)提供柄部。 實例 材料及方法
除非另外指示，否則以下材料及方法適用於本節中所述之合成程序。所有市售無水溶劑皆未經進一步純化即使用。起始材料、試劑及溶劑購自商業供應商(SigmaAldrich及Fischer)。藉由急速管柱層析，利用Biotage Isolera One flash純化系統(Charlotte, NC)純化產物。在與Waters Acquity UPLC系統界接之Waters單一四極偵測器質譜儀上實施UPLC-MS。下文闡述UPLC方法。在組態有Wasters 2998 PDA偵測器或Teledyne ISCO ACCQPrep HP150之Waters 2454二元梯度模組溶劑遞送系統上實施製備型HPLC。除非另外指定，否則利用適當直徑之Phenomenex Max-RP 4 μm Synergi 80 Å 250 mm反相管柱之管柱(用0.05%於水中之三氟乙酸及0.05%於乙腈中之三氟乙酸溶析)純化產物。 一般方法：管柱- Waters CORTECS C18 1.6 μm，2.1×50 mm，反相管柱 溶劑A - 0.1%甲酸水溶液 溶劑B -含0.1%甲酸之乙腈
時間(min) 流量(mL/min) A% B% 梯度
初始 0.6 97 3   
1.70 0.6 40 60 線性
2.00 0.6 5 95 線性
2.50 0.6 5 95 線性
2.80 0.6 97 3 線性
3.00 0.6 97 3 線性
2.80 0.6 97 3 線性
縮寫列表
AcOH 乙酸
Boc 第三丁基氧基羰基保護基團
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Fmoc 胺基甲酸9-茀基甲酯
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
Hex 己烷
HPLC 高效液相層析
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MP 3-馬來醯亞胺基丙基
MS 質譜
OSu N-羥基琥珀醯亞胺
PEG 聚乙二醇
PPTS 對甲苯磺酸吡啶鎓
pTSA 對甲苯磺酸
Prep 製備型
TFA 三氟乙酸
TSTU N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺基)脲鎓四氟硼酸鹽
UPLC 超高效液相層析
實驗方法 實例 1 化合物1之製備闡述於專利WO 2019195665中 實例 1a
化合物 1a(依昔替康(Exatecan))購自Advanced ChemBlock (目錄編號10484)。 實例 2 ：化合物2ao之製備. 步驟1：
將三氯化硼甲硫醚錯合物(2 M於DCM中，1.10 eq，18 mL，35.9 mmol)於DCE (110 mL)中稀釋且將混合物於氮氣氛圍下冷卻至0℃。逐滴添加於DCE (20 mL)中稀釋之3,4-二甲氧基苯胺(1.00 eq, 5000 mg, 32.6 mmol)。將所得溶液攪拌15分鐘，且添加2-氯乙腈(1.10 eq, 2.3 mL, 35.9 mmol)。將反應物升溫至室溫，攪拌15分鐘，接著於回流下加熱3小時。藉由UPLC-MS觀察到接近完全轉化為亞胺/酮中間體。將反應物冷卻至室溫且添加2 M HCl (130 mL)。將反應物加熱至回流保持30分鐘，接著冷卻至室溫，且傾倒至冰水(150 mL)中。將水相用DCM (3×250 mL)萃取且將合併之有機萃取物用水(3×500 mL)洗滌。將有機相用MgSO4乾燥，過濾且於真空中濃縮。將粗製材料藉由FCC 0-50%於DCM中之MeCN純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到棕褐色固體1-(2-胺基-4,5-二甲氧基-苯基)-2-氯-乙酮(1573 mg，6.85 mmol，20.98%產率)。Rt = 1.25 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 10H 13ClNO 3計算值：230.06，實驗值：230.28。 步驟2：
將(2-胺基-4,5-二甲氧基-苯基)-2-氯-乙酮(1.00 eq, 200 mg, 0.871 mmol)、對甲苯磺酸(1.00 eq, 150.0 mg, 0.871 mmol)及(4S)-4-乙基-4-羥基-7,8-二氫-1H-哌喃并[3,4-f]吲哚𠯤-3,6,10-三酮(1.10 eq, 252 mg, 0.958 mmol)裝入燒瓶中。添加DCM (2 mL)以使固體均質化，接著在氮氣下蒸發。將純淨固體於高真空(1毫巴)下加熱至120℃保持60分鐘。將反應物冷卻至室溫，將粗製產物用水沈澱，過濾，用水洗滌且於高真空下乾燥，得到棕色固體(257 mg，0.563 mmol，64.67%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。Rt = 1.35 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 23H 22ClN 2O 6計算值：457.12，實驗值：457.56。 步驟3：
將(19S)-10-(氯甲基)-19-乙基-19-羥基-6,7-二甲氧基-17-氧雜-3,13-二氮雜五環[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-七烯-14,18-二酮(1.00 eq, 257 mg, 0.563 mmol)溶解於乙醇(4 mL)中。添加1,3,5,7-四氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷(3.00 eq, 237 mg, 1.69 mmol)且將反應物於65℃下攪拌24小時。將反應物用EtOH (4 mL)及48% w/w HBr水溶液(0.8 mL)之混合物淬滅。將反應物於65℃下攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫且於真空中濃縮。將粗製產物藉由製備型HPLC，使用Synergi Max-RP 30×250 mm管柱(用存於水0.05% TFA中之MeCN溶析)純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到黃色固體(19S)-10-(胺基甲基)-19-乙基-19-羥基-6,7-二甲氧基-17-氧雜-3,13-二氮雜五環[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-七烯-14,18-二酮(化合物 2ao) (32 mg，0.0722 mmol，12.84%%產率)。Rt = 0.84 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 23H 24N 3O 6計算值：438.17，實驗值：438.35。 表 2.依照針對化合物2ao所概述之一般程序製成下文所列之化合物。 實例 3：化合物3e之製備.
將外消旋-(19S)-10-(胺基甲基)-19-乙基-19-羥基-6,7-二甲氧基-17-氧雜-3,13-二氮雜五環[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4,6,8,10, 15(20)-七烯-14,18-二酮(1.00 eq, 26 mg, 0.0594 mmol)溶解於DCM (0.5944 mL)中。添加三溴化硼(10.0 eq, 0.59 mL, 0.594 mmol)且將反應物攪拌15小時。將反應物稀釋至甲醇(20 mL)攪拌混合物中且於真空中濃縮。將粗製產物藉由製備型HPLC，使用Synergi Max-RP 21.2×250管柱(用存於水0.05% TFA中之MeCN溶析)純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到黃色固體(19S)-10-(胺基甲基)-19-乙基-6,7,19-三羥基-17-氧雜-3,13-二氮雜五環[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4(9),5,7,10, 15(20)-七烯-14,18-二酮 化合物 3e(2.1 mg，0.00520 mmol，8.75%產率)。Rt = 0.69 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 21H 20N 3O 6計算值：410.14，實驗值：410.61。 表 3.依照針對化合物3e所概述之一般程序製成化合物3a-3d。 實例 4.化合物4之製備
將根據 Bioconjugate Chem. (2006) 17: 831−840)之程序製備的外消旋-(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[2-[3-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丙醯基胺基]-4-(羥基甲基)苯氧基]四氫哌喃-2-甲酸甲酯(1.00 eq, 2000 mg, 2.67 mmol)溶解於DMF (8.904 mL)中。將碳酸雙(五氟苯基)酯(1.50 eq, 1579 mg, 4.01 mmol)添加至反應物，之後添加N,N-二異丙基乙胺(2.00 eq, 0.93 mL, 5.34 mmol)。將反應物攪拌30分鐘，此時藉由UPLC-MS觀察到完全轉化。將反應物用EtOAC (100 mL)稀釋，用13% NaCl (2×100 mL)洗滌，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且於真空中濃縮。將粗製產物藉由FCC 10-100%於Hex中之EtOAC純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到無色固體(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[2-[3-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丙醯基胺基]-4-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰基氧基甲基]苯氧基]四氫哌喃-2-甲酸甲酯(2.27 g，2.37 mmol，88.57%產率)。Rt = 2.26 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 45H 40F 5N 2O 16計算值：959.23，實驗值：959.32。
將(5S)-14-(胺基甲基)-5-乙基-5-羥基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017, 21]二十四碳-1(24),2,4(9),13,15(23),16,21-七烯-6,10-二酮; 2,2,2-三氟乙酸 化合物 2n(1.00 eq, 135 mg, 0.254 mmol)及(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[2-[3-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丙醯基胺基]-4-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰基氧基甲基]苯氧基]四氫哌喃-2-甲酸甲酯(1.00 eq, 243 mg, 0.254 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(1.50 eq, 0.066 mL, 0.380 mmol)且將反應物攪拌20分鐘。藉由UPLC-MS觀察到完全轉化。將反應物用AcOH (100 uL)酸化，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由FCC 25G Sfar二氧化矽HC-D (0-12%於DCM中之MeOH)純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到黃色非晶形固體(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9), 14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺基甲醯基氧基甲基]-2-[3-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丙醯基胺基]苯氧基]四氫哌喃-2-甲酸甲酯(203 mg，0.170 mmol，67.05%產率)。Rt = 2.04 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 62H 60N 5O 20計算值：1194.38，實驗值：1194.55。
將(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺基甲醯基氧基甲基]-2-[3-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丙醯基胺基]苯氧基]四氫哌喃-2-甲酸甲酯(1.00 eq, 203 mg, 0.170 mmol)溶解於甲醇(2 mL)及THF (2 mL)中。將反應物用冰/水浴冷卻至0C，接著添加氫氧化鋰(30.0 eq, 122 mg, 5.10 mmol)。將反應物攪拌10分鐘，此時觀察到乙酸根完全去保護。將水(2 mL)添加至反應物中且攪拌10分鐘，此時觀察到完全去保護。注：觀測到可逆內酯水解(M+18)。將反應物用AcOH (500 mL)酸化且於真空中濃縮。藉由製備型HPLC 30×250 mm MaxRP (10-30-95%於H2O 0.05% TFA中之MeCN)純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到黃色固體(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[2-(3-胺基丙醯基胺基)-4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺基甲醯基氧基甲基]苯氧基]-3,4,5-三羥基-四氫哌喃-2-甲酸(100 mg，0.120 mmol，70.51%產率)。Rt = 0.98 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 40H 42N 5O 15計算值：832.27，實驗值：832.42。
將(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[2-(3-胺基丙醯基胺基)-4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺基甲醯基氧基甲基]苯氧基]-3,4,5-三羥基-四氫哌喃-2-甲酸(1.00 eq, 100 mg, 0.120 mmol)溶解於DMA (1 mL)中。添加3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(1.20 eq, 38 mg, 0.144 mmol)，之後添加N,N-二異丙基乙胺(1.50 eq, 0.031 mL, 0.180 mmol)。將反應物攪拌5分鐘，此時通過UPLC-MS觀察到完全轉化。將反應物用AcOH (50 uL)酸化且藉由製備型HPLC (5-40-95%於H2O 0.05% TFA中之MeCN)純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到黃色固體(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[2-[3-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]丙醯基胺基]-4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺基甲醯基氧基甲基]苯氧基]-3,4,5-三羥基-四氫哌喃-2-甲酸 化合物 4(91 mg，0.0931 mmol，77.59%產率)。Rt = 1.11 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 47H 47N 6O 18計算值：983.30，實驗值：983.30。 表 4.依照針對化合物4所概述之一般程序製成下文所列之化合物。 表徵資料 結構 聚集水準 表 5.連接至Ag4抗體或稱為Ag1之替代性靶特異性抗體之喜樹鹼藥物-連接體(DAR = 8)之ADC聚集水準。藉由尺寸排阻層析(SEC)確定ADC聚集。 實例 5 ：化合物5a-5c及2ak之製備
於-15℃下向1 H-茚-5-胺(3 g, 22.92 mmol)於乙腈(MeCN, 135 mL)中之溶液中逐滴添加NIS (5.21 g, 23.15 mmol)於乙腈(MeCN, 30 mL)中之溶液。將混合物於 -15℃下攪拌15 min。於-15℃下將反應混合物藉由添加飽和Na 2S 2O 3(150 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由急驟矽膠層析(0~10%乙酸乙酯/石油醚之溶析液)純化，得到產物6-碘-1 H-茚-5-胺(10.1 g，產率：28.6%)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.72 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 6.52 (td, J= 1.6, 5.6 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.30 (s, 2H)。
向6-碘-1 H-茚-5-胺(4.8 g, 18.67 mmol)於二㗁烷(120 mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(11.47 g, 31.74 mmol)。接著於氮氣下添加Pd(PPh 3) 4(2.16 g, 1.87 mmol)。將混合物於100℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，接著添加HCl (2 M, 300 mL)且攪拌10 min。將反應混合物用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取。且將Na 2CO 3於H2O中之溶液添加至水相中以使pH＞7。接著將混合物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4且濃縮。將殘餘物藉由急驟矽膠層析(0~6%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液)純化，得到產物1-(5-胺基-1H-茚-6-基)-2-氯乙-1-酮(320 mg, 5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.76 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.39 (d, J= 0.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H)。
向1-(5-胺基-1 H-茚-6-基)乙-1-酮(80 mg, 461.87 umol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加二氯碘酸苄基三甲銨(385.81 mg, 1.11 mmol)。將混合物於70℃下攪拌6 h。將混合物傾倒至Na 2S 2O 3及NaHCO 3之溶液中，於25℃下攪拌5 min。分離各相，且用乙酸乙酯(80 mL)將水相萃取兩次。將合併之萃取物經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到產物1-(5-胺基-1H-茚-6-基)-2-氯乙-1-酮(34 mg, 9%)。
一般方法UPLC-MS：t R =1.80 min， m/z(ES+) 208.05 (M+H) +，實驗值：208.01
使用如實例2中所定義之類似程序，使用 (5- 胺基 -1H- 茚 -6- 基 )-2- 氯乙 -1- 酮來製備 化合物 5。 表 6.依照針對化合物5所概述之程序製成化合物5a-5c及2ak。 實例 6 ：化合物6a-6i、2ai、2aj、2al及2am之製備 ( S)-((10- 溴 -4- 乙基 -8- 氟 -4- 羥基 -9- 甲基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲哚 𠯤 并 [1,2-b] 喹啉 -11- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
在配備有攪拌棒之4 mL小瓶中，將( S)-11-(胺基甲基)-10-溴-4-乙基-8-氟-4-羥基-9-甲基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-3,14(4 H)-二酮( 化合物 2q，230 mg，0.47 mmol)添加至MeOH/DCM (2:1, 1.5 mL)中。於RT下將Boc 2O (113 mg, 0.52 mmol)及DIPEA (164 uL, 0.94 mmol)添加至以上溶液中。將所得溶液於RT下攪拌2 h。將反應溶液於真空中濃縮且將殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-20% MeOH:DCM)純化，得到產物(193 mg，70%產率)。
一般方法UPLC-MS：t R= 2.26 min， m/z(ES+) 589.43 (M+H) +，實驗值：589.75。 ( S)-((4- 乙基 -8- 氟 -4- 羥基 -9- 甲基 -10-(2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 )-3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲哚 𠯤 并 [1,2-b] 喹啉 -11- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
於氮氣下向( S)-((10-溴-4-乙基-8-氟-4-羥基-9-甲基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(15 mg, 0.03 mmol)及0.5 M K 3PO 4(204 uL, 0.10 mmol)於NMP (0.4 mL)中之混合物中添加Pd(dtbpf)Cl 2(1.8 mg, 2.50 μmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且經由注射器添加4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(18.6 mg, 0.10 mmol)，之後添加脫氣H 2O (0.1 mL)。接著將混合物於60℃下於氮氣下攪拌2 h。向反應溶液中添加AcOH以使pH=5，過濾且將濾液藉由製備型HPLC純化，得到產物(7.6 mg，產率：53%)。一般方法UPLC-MS：t R= 2.33 min， m/z(ES+) 563.63 (M+H) +，實驗值：563.84。 ( S)-11-( 胺基甲基 )-4- 乙基 -8- 氟 -4- 羥基 -9- 甲基 -10-(2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 )-1,12- 二氫 -14 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲哚 𠯤 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14(4 H)- 二酮
於RT下將(S)-((4-乙基-8-氟-4-羥基-9-甲基-10-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(7.6 mg, 13.5 μmol)溶解於20% TFA/DCM (0.5 mL)中。將反應溶液於RT下攪拌1 h。於真空中去除溶劑且將材料藉由製備型HPLC純化，得到產物 化合物 6(3.4 mg，產率：55%)。
一般方法UPLC-MS：t R= 1.44 min， m/z(ES+) 463.19 (M+H) +，實驗值：463.85。 表 7.依照針對化合物6所概述之程序製成化合物6a-6i、2ai、2aj、2al及2am。 實例 7 ：化合物33及33a之製備. (19S)-10-( 胺基甲基 )-19- 乙基 -19- 羥基 -7- 乙烯基 -17- 氧雜 -3,13- 二氮雜五環 [11.8.0.02,11.04,9.015,20] 二十一碳 -1(21),2,4,6,8,10,15(20)- 七烯 -14,18- 二酮
於氮氣下向(19S)-10-(胺基甲基)-7-溴-19-乙基-19-羥基-17-氧雜-3,13-二氮雜五環[11.8.0.02,11.04, 9.015,20]二十一碳-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-七烯-14,18-二酮(15 mg, 0.03 mmol)及0.5 M K 3PO 4(263 uL, 0.13 mmol)於NMP (0.4 mL)中之混合物中添加Pd(dtbpf)Cl 2(2.3 mg, 3.3 μmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且經由注射器添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(22.3 uL, 0.13 mmol)，之後添加脫氣H 2O (0.1 mL)。接著將混合物於60℃下於氮氣下攪拌2 h。向反應溶液中添加AcOH以使pH=5，過濾且將濾液藉由製備型HPLC純化，得到產物 化合物 33(3.6 mg，產率：27%)。一般方法UPLC-MS：t R= 1.08 min， m/z(ES+) 403.44 (M+H) +，實驗值：403.73。 表 8.依照針對化合物33所概述之程序製成化合物33a。 實例 8 ：化合物34之製備. ( S)-11-( 胺基甲基 )-4- 乙基 -10- 乙炔基 -8- 氟 -4- 羥基 -9- 甲基 -1,12- 二氫 -14 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲哚 𠯤 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14(4 H)- 二酮
將( S)-((10-溴-4-乙基-8-氟-4-羥基-9-甲基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(10 mg, 20 μmol)、三甲基甲矽烷基乙炔(4 mg, 41 μmol)及DMF (0.2 mL)添加至配備有攪拌棒之4 mL小瓶中。將CuI (1.9 mg, 10 μmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.8 mg, 4 μmol)及三乙胺(0.2 mL)添加至混合物中。將反應系統脫氣且再裝填氮氣。將混合物於25℃下於氮氣下攪拌6 h。LCMS顯示反應完成。將反應混合物過濾且於真空中濃縮。將粗製產物藉由製備型HPLC純化。
將( S)-((4-乙基-8-氟-4-羥基-9-甲基-3,14-二側氧基-10-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.1 mg, 6 μmol)及MeOH (0.2 mL)添加至配備有攪拌棒之4 mL小瓶中。於0℃下將K 2CO 3(2.4 mg, 18 μmol)添加至溶液中且將反應物升溫至RT且攪拌3 h。接著將反應物於真空中濃縮至乾燥，且將粗製產物溶解於H 3PO 4(0.17 mL)、乙腈(0.17 mL)及H 2O (0.17 mL)之混合物中。將反應溶液過濾且藉由HPLC準備，得到產物 化合物 34(0.3 mg, 4.5%)。
一般方法UPLC-MS：t R =1.23 min， m/z(ES+) 434.15 (M+H) +，實驗值：434.49 實例 9 ：化合物9之製備 ( S)-10- 乙基 -6- 氟 -10- 羥基 -5- 甲基 -2,3,4,10,13,16- 六氫 -14 H- 氮呯 并 [3,4,5-de] 哌喃并 [3',4':6,7] 吲哚 𠯤 并 [1,2-b] 喹啉 -11,14(1 H)- 二酮
於氮氣下向( S)-((10-溴-4-乙基-8-氟-4-羥基-9-甲基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg, 17 μmol)及K 3PO 4(180 mg, 0.85 mmol)於NMP (3 mL)中之混合物中添加Pd(dtbpf)Cl 2(11 mg, 17 μmol)。經由注射器添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(104 mg, 0.7 mmol)，之後添加脫氣H 2O (0.6 mL)。接著將混合物於80℃下於氮氣下攪拌16 h。將反應溶液用AcOH酸化至pH 5，接著傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1至0:1)純化。
將H 3PO 4(0.17 mL)、乙腈(0.17 mL)及H 2O (0.17 mL)預混合，且於25℃下添加( S)-10-乙基-6-氟-10-羥基-5-甲基-11,14-二側氧基-3,4,10,11,14,16-六氫-13 H-氮呯并[3,4,5-de]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-2(1 H)-甲酸第三丁酯(55 mg, 0.10 mmol)。將所得溶液於25℃下攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。將反應溶液過濾且藉由製備型HPLC純化，得到產物 化合物 9(20 mg, 45%)。
一般方法UPLC-MS：t R =1.06 min， m/z(ES+) 436.17 (M+H) +，實驗值：436.14。 實例 10 ：化合物10之製備. ( S)-11-( 胺基甲基 )-4,10- 二乙基 -8- 氟 -4- 羥基 -9- 甲基 -1,12- 二氫 -14 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲哚 𠯤 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14(4 H)- 二酮
在配備有攪拌棒之4 mL小瓶中，將( S)-11-(胺基甲基)-4-乙基-8-氟-4-羥基-9-甲基-10-乙烯基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-3,14(4 H)-二酮( 化合物 2am，5.4 mg，0.012 mmol)溶解於甲醇(300 uL)中且添加碳載鈀(0.26 mg, 0.003 mmol)。將反應物於RT下攪拌2 h。將反應物過濾，且於真空中去除溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到產物 化合物 10(1.9 mg，產率=35.2%)。
一般方法UPLC-MS：t R =1.20 min， m/z(ES+) 438.18 (M+H) +，實驗值：438.41。 實例 11.化合物11及11a之製備.
將2-溴-5-硝基-苯酚(1.00 eq, 500 mg, 2.29 mmol)溶解於丙酮(20 mL)中。添加烯丙基溴(1.50 eq, 0.30 mL, 3.44 mmol)，之後添加碳酸二鉀(2.00 eq, 634 mg, 4.59 mmol)。將反應物於60℃下加熱2 h，此時觀察到完全轉化。將反應物冷卻至室溫且於真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，用水(3×50 mL)洗滌，鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到呈無色固體之期望產物2-烯丙氧基-1-溴-4-硝基-苯(544 mg，2.11 mmol，91.94%產率)。未經進一步純化即用於下一步驟中。
將2-烯丙氧基-1-溴-4-硝基-苯(1.00 eq, 468 mg, 1.81 mmol)、氯化銨(10.0 eq, 969 mg, 18.1 mmol)及鐵(10.0 eq, 1012 mg, 18.1 mmol)溶解於乙醇(29.881 mL)及水(7.4702 mL)中。將反應物於80℃下攪拌2 h，此時觀察到完全轉化。將反應物過濾，且將溶析液於真空中濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，用水(2×50 mL)洗滌，用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之期望產物3-烯丙氧基-4-溴-苯胺(401 mg，1.76 mmol，96.95%產率)。Rt = 1.51 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 9H 9BrNO計算值：228.00，實驗值：228.07。
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.08 (ddt, J = 17.2, 10.5, 4.9 Hz, 1H), 5.50 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.32 (dq, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 4.9, 1.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H)。
將3-烯丙氧基-4-溴-苯胺(1.00 eq, 401 mg, 1.76 mmol)溶解於第三丁醇(17.563 mL)中。將三丁基錫烷(10.0 eq, 4.7 mL, 17.6 mmol)添加至反應物中，之後添加2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (0.0600 eq, 17 mg, 0.105 mmol)。將反應物於80℃下攪拌90分鐘，此時觀察到轉化為期望產物。將反應物冷卻至室溫且添加10% KF (15 mL)，將反應物攪拌30分鐘。添加EtOAC (100 mL)，用飽和NaHCO 3(2×100 mL)洗滌，用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由FCC 0-50%於Hex中之EtOAc純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到無色油狀物3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-胺(227 mg，1.52 mmol，86.52%產率)。Rt = 0.59 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 9H 12NO計算值：150.09，實驗值：149.82
1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.20 (m, 1H), 6.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.44 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
使用如實例2中所定義之類似程序，使用 (5- 胺基 -1H- 茚 -6- 基 )-2- 氯乙 -1- 酮來製備 化合物 11及 化合物 11a。分離出兩種可分離的非鏡像異構物產物： 化合物 11(5S)-14-(胺基甲基)-5-乙基-5-羥基-18-甲基-7,20-二氧雜-11,24二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015, 23.017,21]二十四碳-1(24),2,4(9),13,15(23),16,21-七烯-6,10-二酮(16 mg，0.0369 mmol，16.12%產率)。Rt = 1.04 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 24H 23N 3O 5計算值：434.17，實驗值：434.25。 化合物 11a(5S)-14-(胺基甲基)-5-乙基-5-羥基-18-甲基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015, 23.017,21]二十四碳-1(24),2,4(9),13,15(23),16,21-七烯-6,10-二酮(19 mg，0.0430 mmol，18.75%產率)。Rt = 1.03 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 24H 23N 3O 5計算值：434.17，實驗值：434.33。 表 9.化合物11及11a。 實例 12 ：化合物12及12a-12b之製備.
在配備有攪拌棒之4 mL小瓶中，將( S)-5-(胺基甲基)-12-乙基-12-羥基-2,3,9,12-四氫-8 H-氟[3,2-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(6 H)-二酮(10 mg, 0.02 mmol)溶解於DMF (0.5 mL)中。將乙酸酐(2.9 mg, 0.03 mmol)及DIPEA (6.2 uL, 0.04 mmol)添加至小瓶中且將反應物於RT下攪拌2 h。將粗製材料藉由製備型HPLC純化，得到產物 化合物 12(1.7 mg，15%產率)。
一般方法UPLC-MS：t R= 1.25 min， m/z(ES+) 462.17 (M+H) +，實驗值：462.13。 表 10.依照針對化合物12所概述之程序製成化合物12a-12b。 實例 13 ：化合物13及13a-13b之製備.
在配備有攪拌棒之4 mL小瓶中，將Boc-Gly (4.2 mg, 0.02 mmol)溶解於DMF (0.5 mL)中。將HATU (7.9 mg, 0.02 mmol)及DIPEA (5.7 uL, 0.04 mmol)添加至小瓶中且攪拌20分鐘。將( S)-5-(胺基甲基)-12-乙基-12-羥基-2,3,9,12-四氫-8 H-氟[3,2-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(6 H)-二酮(9.2 mg, 0.02 mmol)添加至小瓶中且將反應物攪拌3小時。藉由UPLC-MS確認偶合。
於真空中去除DMF且將殘餘物溶解於20%於DCM中之TFA中且攪拌1小時。將粗製物藉由製備型HPLC純化，得到產物 化合物 13(2.4 mg，23%產率，2步)。
一般方法UPLC-MS：t R =1.03 min， m/z(ES+) 477.17 (M+H) +，實驗值：477.51。 表 11.依照針對化合物13所概述之程序製成化合物13a-13b。 實例 14 ：喜樹鹼藥物連接體化合物之製備.
將根據WO2019195665中報導之程序製備之N-[(5S)-5-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]-3-甲基-丁醯基]胺基]-6-[4-(羥基甲基)苯胺基]-6-側氧基-己基]胺基甲酸第三丁酯(1.25 eq, 76 mg, 0.0900 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。將碳酸雙(五氟苯基)酯(1.50 eq, 43 mg, 0.108 mmol)添加至反應物，之後添加N,N-二異丙基乙胺(2.00 eq, 0.025 mL, 0.144 mmol)。在5分鐘後藉由UPLC-MS觀察到完全轉化為活化之PFP中間體。將(5S)-14-(胺基甲基)-5-乙基-5-羥基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(24),2,4(9), 13,15,17(21),22-七烯-6,10-二酮(1.00 eq, 30 mg, 0.0720 mmol)添加至反應物中且攪拌5分鐘，此時藉由UPLC-MS觀察到完全轉化。將反應物用AcOH (30 uL)酸化且藉由製備型HPLC 21×250 mm MaxRP (30-50-95%於H2O 0.1% FA中之MeCN)純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到黃色固體N-[(5S)-5-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]-3-甲基-丁醯基]胺基]-6-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9), 14,16, 21,23-七烯-14-基]甲基胺基甲醯基氧基甲基]苯胺基]-6-側氧基-己基]胺基甲酸第三丁酯(35 mg，0.0269 mmol，37.34%產率)。Rt = 1.58 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 65H 84N 9O 19計算值：1294.59，實驗值：1294.52。
將N-[(5S)-5-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]-3-甲基-丁醯基]胺基]-6-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺基甲醯基氧基甲基]苯胺基]-6-側氧基-己基]胺基甲酸第三丁酯(1.00 eq, 35 mg, 0.0269 mmol)溶解於存於TFA中之10% DCM (2 mL)中。攪拌30分鐘且於真空中濃縮。通過UPLC-MS觀察到完全轉化。將反應物藉由製備型HPLC 21×250 mm MaxRP (20-35-95%於H2O 0.05% TFA中之MeCN)純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到黃色固體N-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9), 14,16,21,23-七烯-14-基]甲基]胺基甲酸[4-[[(2S)-6-胺基-2-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]-3-甲基-丁醯基]胺基]己醯基]胺基]苯基]甲酯;2,2,2-三氟乙酸 化合物 14(16 mg，0.0120 mmol，44.64%產率)。Rt = 1.22 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 60H 76N 9O 17計算值：1194.54，實驗值：1194.60。 表 12.依照針對化合物14所概述之一般程序製成化合物14a。依照針對化合物14所概述之一般程序製成化合物14b。
使用與化合物14所述類似之程序製備以下實例。 表徵資料 聚集水準 表 13.喜樹鹼藥物-連接體(DAR = 8)之ADC聚集水準。藉由尺寸排阻層析(SEC)確定ADC聚集。 實例 15.化合物7之製備
將外消旋-(5S)-14-(氯甲基)-5-乙基-5-羥基-7,18,20-三氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04, 9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-6,10-二酮(1.00 eq, 50 mg, 0.113 mmol)溶解於DMF (1 mL)中且添加至N-[3-(甲基胺基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(3.00 eq, 64 mg, 0.340 mmol)中。添加碘化鋰(1.00 eq, 15 mg, 0.113 mmol)，之後添加N,N-二異丙基乙胺(6.00 eq, 0.12 mL, 0.681 mmol)。將反應物攪拌1 h，接著用AcOH (200 uL)酸化且藉由製備型HPLC純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到黃色固體N-[3-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,18,20-三氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015, 23.017,21]二十四碳-1(13),2, 4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基-甲基-胺基]丙基]胺基甲酸第三丁酯 化合物 7(45.13 mg，0.0762 mmol，67.14%產率)。Rt = 1.18 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 31H 37N 4O 8計算值：593.26，實驗值：593.56。 表 14.依照針對化合物7所概述之一般程序製成表14之化合物。 實例 16.化合物8a-8f之製備
將N-[3-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,18,20-三氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04, 9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基-甲基-胺基]丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.00 eq, 45 mg, 0.0762 mmol)溶解於20%於DCM中之TFA (1 mL)中。將反應物攪拌30分鐘，此時觀察到完全轉化。將反應物於真空中濃縮且藉由製備型HPLC純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到黃色固體(5S)-14-[[3-胺基丙基(甲基)胺基]甲基]-5-乙基-5-羥基-7,18,20-三氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-6,10-二酮;2,2,2-三氟乙酸 化合物 8(42 mg，0.0580 mmol，76.18%產率)。Rt = 0.58 min 一般方法UPLC。MS (m/z) [M+H] +C 26H 29N 4O 6計算值：493.21，實驗值：493.55。 表 15.依照針對化合物8所概述之一般程序製備喜樹鹼衍生物。 喜樹鹼偶聯方法
在50%丙二醇(PG) IX PBS混合物中製備完全或部分還原之ADC。將半份PG添加至經還原之mAb中，且將半份PG添加至1 mM DMSO喜樹鹼藥物-連接體母液中。將PG/藥物-連接體混合物以25%份數添加至經還原之mAb中。在添加藥物-連接體完成後，藉由用活化炭(1 mg炭對1 mg mAb)處理去除過量藥物-連接體。接著經由過濾去除炭，且使用NAP5或PD10管柱將所得ADC緩衝液交換為1X PBS pH 7.4。 實例 17.化合物35之製備
在配備有攪拌棒之4 mL小瓶中，將( S)-5-(溴甲基)-12-乙基-12-羥基-2,3,9,12-四氫-8 H-氟[3,2-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(6 H)-二酮(30 mg, 0.07 mmol)溶解於DMF (0.5 mL)中。將KCN (8.9 mg, 0.14 mmol)及冠醚(18.1 mg, 0.07 mmol)添加至反應物中，且將反應物於RT下攪拌2 h。藉由UPLC-MS確認反應且於真空中去除溶劑。將產物藉由製備型HPLC純化，得到產物 化合物 35(3.7 mg，13%產率)。一般方法UPLC-MS：R t =1.29 min， m/z(ES+) 421.14 (M+H) +，實驗值：421.42。 表 16.依照針對化合物35所概述之一般程序製備喜樹鹼衍生物。 實例 18.化合物15c之製備
將乙醇酸(12.51 mg, 0.1645 mmoL)溶解於DMF (1 mL)中。添加N-羥基琥珀醯亞胺(18.18 mg, 0.1579 mmol)，之後添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(37.84 mg, 0.1974 mmol)。將反應物攪拌20分鐘，接著將溶液添加至含有(5S)-14-(胺基甲基)-5-乙基-5-羥基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04, 9.015,23.017,21]二十四碳-1(24),2,4(9),13,15,17(21),22-七烯-6,10-二酮(46 mg, 0.1097 mmol)之小瓶中。將DIPEA (38.2 µL, 0.219 mmol)添加至反應混合物中且攪拌5分鐘，此時藉由UPLC-MS觀察到完全轉化為期望產物。將反應物用AcOH (50 µL)酸化且藉由製備型HPLC 30×250 mm Max-RP (10-35-95%於H 2O 0.05% TFA中之MeCN)純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到黃色固體(S)-N-((12-乙基-12-羥基-8,11-二側氧基-2,3,6,9,11,12-六氫-8H-氟[3,2 g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-5-基)甲基)-2-羥基乙醯胺( 化合物 15c，24.1 mg，0.0505 mmol，46.0%)。一般方法UPLC-MS：R t =1.24 min， m/z(ES+) 478.16 (M+H) +，實驗值：478.27。 表 17.依照針對化合物15c所概述之一般程序製備喜樹鹼衍生物。 實例 18.化合物16之製備
於20℃下在微波中管向CPT (100 mg, 170 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(40 mg, 35 μmol)及氰化鋅(80 mg, 680 μmol)。將反應物於150℃下於微波下加熱0.5 h。使所得混合物在乙酸乙酯(100 mL)與水(200 mL)之間分配，接著將水相進一步用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化，得到Boc保護之中間體(12 mg，產率13%)。
將CPT中間體(12 mg, 22.5 μmol)於HCl/ EtOAc (4 M, 1 mL)中之混合物於25℃下攪拌2 h。LCMS分析顯示反應物完全消耗且偵測到一個具有期望質量之主峰。將所得混合物濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (TFA條件)純化，得到最終產物 化合物 16(5 mg，41%產率)。一般方法UPLC-MS：R t =1.07 min， m/z(ES+) 435.15 (M+H) +，實驗值：435.29 表 18.依照針對化合物16所概述之一般程序製備喜樹鹼衍生物。 實例 19.化合物17之製備
於0℃下向CPT (20 mg, 37.34 mmol)於H 2O (0.3 mL)及第三丁醇(1 mL)中之溶液中添加AD-混合物-β (58.1 mg, 74.6 mmol)。將反應混合物升溫至20℃且於20℃下攪拌48 h。LCMS分析顯示起始材料完全消耗且偵測到一個具有期望質量之主峰。將所得混合物藉由製備型HPLC (TFA條件)純化，得到中間體(5 mg，12%產率)。
將CPT中間體(12 mg, 22.5 mmol)於HCl/EtOAc (4 M, 1 mL)中之混合物於25℃下攪拌2 h。LCMS分析顯示反應物完全消耗且偵測到一個具有期望質量之主峰。將所得混合物濃縮，得到殘餘物，將其藉由反相HPLC (9n)純化，得到產物 化合物 17(5 mg，41%產率)。一般方法UPLC-MS：t R =1.71 min， m/z(ES+) 450.15 (M+H) +，實驗值：450.00。 表 19.依照針對化合物17所概述之一般程序製備喜樹鹼衍生物。 實例 20.化合物18之製備
根據文獻 ACS Cent. Sci. 2020, 6, 2, 226製成乙醇酸之烯丙基酯。
在配備有攪拌棒之閃爍小瓶中，將MAC連接體前驅物(450 mg, 0.5 mmol)溶解於DCM中且添加TMSCl (96 uL, 0.75 mmol)及多聚甲醛(21 mg, 0.7 mmol)且於室溫下攪拌隔夜。溶液澄清且將DIPEA (323 mg, 2.5 mmol)添加至反應混合物中。將二醇酸烯丙基酯(290 uL, 2.5 mmol)添加至反應物中且攪拌隔夜。反相biotage (5-95% ACN:H2O + 0.5%甲酸)得到中間體(225 mg, 45%y)。
在配備有攪拌棒之閃爍小瓶中，將中間體(225 mg, 0.22 mmol)溶解於DCM (0.5 mL)及THF (0.5 mL)中。添加PhSiH3 (237 mg, 2.2 mmol)，之後添加Pd(PPh 3) 4(58 mg, 0.05 SGD-9493 mmol)。將反應物於25℃下攪拌2 h。反相biotage (5-95% ACN:H2O + 0.5%甲酸)得到期望產物 化合物 18(160 mg，73%產率)。一般方法UPLC-MS：t R =2.11 min， m/z(ES+) 986.26 (M+H) +，實驗值：986.37。 實例 20.化合物19之製備
向配備有攪拌棒之4 mL閃爍小瓶中添加2-(((((3-(2-((((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)乙醯胺基)-4-(((2 S,3 R,4 S,5 S,6 S)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(甲氧基羰基)四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)甲氧基)乙酸(19.8 mg, 0.02 mmol)、HATU (7.6 mg, 0.02 mmol)、DIPEA (7.7 μL, 0.06 mmol)及DMF (0.2 mL)。將反應物於25℃下攪拌10 min。將( S)-11-(胺基甲基)-4-乙基-8-氟-4-羥基-9-甲基-10-乙烯基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-3,14(4 H)-二酮(8.7 mg, 0.02 mmol)添加至反應物中且攪拌3 h。於真空中去除溶劑，藉由反相HPLC (5-95% ACN:H2O + 0.5%甲酸)純化，得到中間體(9.8 mg，70%產率)。
向配備有攪拌棒之4 mL閃爍小瓶中添加(2 S,3 R,4 S,5 S,6 S)-2-(2-(2-((((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)乙醯胺基)-4-(10-(( S)-4-乙基-8-氟-4-羥基-9-甲基-3,14-二側氧基-10-乙烯基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-(2-(甲基磺醯基)乙基)-3,8-二側氧基-2,6-二氧雜-4,9-二氮雜癸基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2 H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯(9.8 mg, 0.014 mmol)、THF (0.2 mL)及MeOH (0.2 mL)。將反應物冷卻至-20℃且攪拌10分鐘。將於水中之LiOH (420 uL, 84 mmol, 20 mM)添加至反應物中且於-20℃下攪拌1 h且於25℃下攪拌6 h。於真空中去除溶劑，藉由反相HPLC (5-95% ACN:H2O + 0.5%甲酸)純化，得到中間體(4.6 mg，62%產率)。
向配備有攪拌棒之4 mL閃爍小瓶中添加(2 S,3 S,4 S,5 R,6 S)-6-(4-(10-(( S)-4-乙基-8-氟-4-羥基-9-甲基-3,14-二側氧基-10-乙烯基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-(2-(甲基磺醯基)乙基)-3,8-二側氧基-2,6-二氧雜-4,9-二氮雜癸基)-2-(2-(甲基胺基)乙醯胺基)苯氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2 H-哌喃-2-甲酸(1.27 mg, 0.001 mmol)、DIPEA (0.43 uL, 0.002 mmol)及MP-OSu (0.39 mg, 0.002 mmol)以及DMF (500 μL)。將反應物於室溫下攪拌3小時。於真空中去除溶劑，藉由反相HPLC (5-95% ACN:H2O + 0.5%甲酸)純化，得到產物 化合物 19(0.70 mg，48.13%產率)。一般方法UPLC-MS：t R= 1.45 min，m/z (ES+) 1192.35 (M+H)+，實驗值：1191.96。 表 20.依照針對化合物19所概述之一般程序製備喜樹鹼衍生物。 實例 21.化合物21之製備
將(5S)-14-(胺基甲基)-5-乙基-5-羥基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015, 23.017,21]二十四碳-1(24),2,4(9),13,15,17(21),22-七烯-6,10-二酮(3.0 mg, 0.0072 mmol)溶解於DMF (0.25 mL)中。添加3-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(2.3 mg, 0.0086 mmol)，之後添加DIPEA (2.5 µL, 0.014 mmol)。30分鐘後藉由UPLC-MS觀察到完全轉化。將反應物用AcOH (10 µL)酸化且藉由製備型HPLC 10×250 mm Max-RP (5-60-95%於H 2O 0.05% TFA中之MeCN)純化。將含有期望產物之級分於真空中濃縮，得到黃色固體3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[[(5S)-5-乙基-5-羥基-6,10-二側氧基-7,20-二氧雜-11,24-二氮雜六環[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(24),2,4(9), 13,15,17(21),22-七烯-14-基]甲基]丙烯醯胺( 化合物 21，1.91 mg，0.0033 mmol，46%)。一般方法UPLC-MS：t R= 1.33 min，m/z (ES+) 571.19 (M+H)+，實驗值：570.95。 生物學實例 活體外小分子及 ADC 評價
對多種癌細胞株評估活體外效力。所有細胞株皆藉由在IDEXX Bioresearch處之STR圖譜分析實施驗證且在復甦後培養不超過2個月。將處於對數期生長中培養之細胞接種於含有補充有20% FBS之150 pi RPMI 1640之96孔板中持續24小時。以4×工作濃度製備抗體-藥物偶聯物於細胞培養基中之連續稀釋液，且向96孔板中添加50 μL之每一稀釋液。在添加測試物之後，將細胞與測試物於37℃下孵育4天。在96小時後，藉由CellTiterGlo® (Promega, Madison, WI)評估生長抑制且在讀板儀上量測發光。IC 50值(一式三份確定)在本文中定義為相對於未處理對照導致細胞生長減少50%之濃度。
在下表中，ADC及不含喜樹鹼之藥物之IC 50值分別以ng/mL及nmol/L濃度給出，括號中之值表示相對於未處理之細胞在所測試之最高濃度(除非另外指示，否則ADC為1000 ng/mL，且不含喜樹鹼之化合物為1 μM)下殘留之細胞之百分比。在暴露於ADC 96 h後，藉由CellTiter-Glo染色確定細胞活力。ND＝未確定。在下表中，「Ex_」係指藥物連接體編號。舉例而言，「Ag4-Ex_4a」係指Ag4抗體與藥物連接體4a之偶聯物。 表 21.靶向腎癌細胞(786-O)、黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、非小細胞肺癌細胞(Calu1)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、乳癌細胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)的不含CPT之藥物(nmol/L)之活體外效力(IC 50值)。 表 22 ( 續 )靶向腎癌細胞(786-O)、黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、非小細胞肺癌細胞(Calu1)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、乳癌細胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)的不含CPT之藥物(nmol/L)之活體外效力(IC 50值)。 表 23.靶向腎癌細胞(786-O)、黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、非小細胞肺癌細胞(Calu1)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、乳癌細胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)的不含CPT之藥物(nmol/L)之活體外效力(IC 50值)。 表 23 ( 續 )靶向腎癌細胞(786-O)、黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、非小細胞肺癌細胞(Calu1)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、乳癌細胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)的不含CPT之藥物(nmol/L)之活體外效力(IC 50值)。 表 24.靶向腎癌細胞(786-O)、黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、非小細胞肺癌細胞(Calu1)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、乳癌細胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)之CPT ADC (ng/mL)之活體外效力(IC 50值)。 表 24 ( 續 )靶向腎癌細胞(786-O)、黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、非小細胞肺癌細胞(Calu1)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、乳癌細胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)之CPT ADC (ng/mL)之活體外效力(IC 50值)。 表 25.靶向腎癌細胞(786-O)、黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、非小細胞肺癌細胞(Calu1)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、乳癌細胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)的不含CPT之藥物(nmol/L)之活體外效力(IC 50值)。 表 25 ( 續 )靶向腎癌細胞(786-O)、黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、非小細胞肺癌細胞(Calu1)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、乳癌細胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)的不含CPT之藥物(nmol/L)之活體外效力(IC 50值)。 表 26.靶向腎癌細胞(786-O)、黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、非小細胞肺癌細胞(Calu1)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、乳癌細胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)之CPT ADC (ng/mL)之活體外效力(IC 50值)。 表 26 ( 續 )靶向腎癌細胞(786-O)、黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、非小細胞肺癌細胞(Calu1)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、乳癌細胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)之CPT ADC (ng/mL)之活體外效力(IC 50值)。 表 27.靶向黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)之CPT ADC (ng/mL)之活體外效力(IC 50值)。 表 27 ( 續 )靶向黑色素瘤細胞(A2058)、胰臟癌細胞(BxPC3)、間變性大細胞淋巴瘤細胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、何傑金氏淋巴瘤細胞(L540cy、Ls174T)、急性骨髓性白血病細胞(MOLM-13)及B淋巴球癌細胞(SU-DHL4)之CPT ADC (ng/mL)之活體外效力(IC 50值)。 活體內模型方法
所有實驗皆根據動物照護與使用委員會(Animal Care and Use Committee)在由實驗室動物照護評估及評審協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)完全認可之設施中進行。在L540cy、OV90、EBC-1及768-O異種移植物模型中進行功效實驗。將腫瘤細胞作為細胞懸浮液皮下植入免疫功能不全之SCID或裸小鼠中。在植入腫瘤後，當平均腫瘤體積達到約100 mm 3時將小鼠隨機分至研究組(每組5隻小鼠)。ADC或對照經由腹膜內注射給藥一次。連接至抗體之藥物-連接體之平均數目指示於緊鄰ADC之括號中(在本文中亦稱為藥物-抗體比率(DAR)數目，例如，DAR4、DAR8等)。Ag1係指靶向泛在表現之細胞表面抗原之抗體。Ag2係指靶向腫瘤細胞上表現之表面抗原之抗體且參與自身耐受。Ag3係指靶向於癌細胞表面上過表現之O-聚糖之抗體。Ag4係指靶向在造血惡性腫瘤中特徵性地過表現之表面抗原之抗體。Ag5係指靶向在血液惡性腫瘤及腎細胞癌上高度表現之表面抗原之抗體。h00係非結合性對照抗體。使用公式(L × W2)/2確定作為時間函數之腫瘤體積。在腫瘤體積達到750 mm 3時，對動物實施安樂死。在植入後10-12週後，將顯示出持久消退之小鼠終止。
向動物植入L540cy細胞。在第12天，將動物分選為平均腫瘤大小為100 mm 3之群組，接著用單一劑量之喜樹鹼ADC Ag4-Ex_4f(8)、Ag4-Ex_14a(8)或Ag4-Ex_14(8) (0.3 mg/kg)或Ag4-Ex_4f(8)、Ag4-Ex_14a(8)、Ag4-Ex-14(8)、h00-Ex_4f(8)、h00-Ex_14a(8)或h00-Ex_14a(8) (1 mg/kg)治療。在研究過程期間針對腫瘤大小及生命中體徵評價動物。結果示於圖1A及1B中。
向動物植入EBC-1細胞。在第7天，將動物分選為平均腫瘤大小為100 mm 3之群組，接著用5 mg/kg單一劑量之喜樹鹼ADC Ag2-Ex_4f(8)、Ag2-Ex_4c(8)、Ag2-Ex_4b(8)或Ag2-Ex_4(8)治療。在研究過程期間針對腫瘤大小及生命中體徵評價動物。結果示於圖2中。
向動物植入OV-90細胞。在第17天，將動物分選為平均腫瘤大小為100 mm 3之群組，接著用5 mg/kg單一劑量之喜樹鹼ADC Ag3-Ex_4f(8)、Ag3-Ex_4c(8)、Ag3-Ex_4b(8)或Ag3-Ex_4(8)治療。在研究過程期間針對腫瘤大小及生命中體徵評價動物。結果示於圖3中。
向動物植入786-O細胞。在第15天，將動物分選為平均腫瘤大小為100 mm 3之群組，接著用3 mg/kg單一劑量之喜樹鹼ADC Ag5-Ex_4(8)或Ag5-Ex_4f(8)治療。在研究過程期間針對腫瘤大小及生命中體徵評價動物。結果示於圖4中。 所列舉之實施例
實施例 1.一種喜樹鹼偶聯物，其具有下式 L-(Q-D) p或其鹽，其中 L係來自靶向劑、特定而言來自選擇性結合至癌細胞抗原之抗體之配位體單元； 下標p係1至16範圍內之整數； Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元： -Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S *-RL-、-Z-A-S *-RL-Y-、 -Z-A-S *-W-、-Z-A-S *-W-RL-、-Z-A-B(S *)-RL-、-Z-A-B(S *)-W-、 -Z-A-B(S *)-W-RL-及-Z-A-B(S *)-RL-Y-， 其中Z係延伸體單元； A係鍵或連結體單元； B係並聯連結體單元； S *係分隔劑； RL係可釋放連接體； W係胺基酸單元； Y係間隔體單元；且 D係具有下式之藥物單元D D 1 ， 或其鹽；其中 R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、 C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、   -NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、 C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至Q，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
實施例 2.如實施例1之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽，其中劍號指示D與藥物連接體部分之第二連接體之共價連接位點。
實施例 3.如實施例2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 。
實施例 4.如實施例2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 其中 X及Y B各自獨立地為O、S、S(O) 2、CR xR x’或NR x； R x及R x’各自獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6羥基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NH-C(O)-或C 1-C 6烷基-S(O) 2-；且 m及n各自為1或2； 每一R c1、R c1’、R c2及R c2’獨立地 (i) 選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-及C 1-C 6烷基-S(O) 2-；或 (ii) 與R b1及間插原子一起形成5至7員碳環或雜環；或 (iii) 與R x’及間插原子一起形成3至6員碳環或雜環；且 當m及n二者皆存在時，m + n之總和係2或3。
實施例 5.如實施例2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ，其中 R d1、R d1’、R d2及R d2’各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-及C 1-C 6烷基-S(O) 2-。
實施例 6.如實施例2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ，其中 Y 1係5或6員雜芳基，其視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6烷基-S(O) 2-取代。
實施例 7.如實施例2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 其中 每一R e係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、 -NH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-及C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-；且f係0、1、2、3、4或5。
實施例 8.如實施例2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 其中 R g係H、C 1-C 6烷基或3至8員雜環基。
實施例 9.如實施例2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 其中 R 3h、R 3h’及R 3h’’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、      -C(O)-C 1-C 6烷基、-C(O)O-C 1-C 6烷基、-C(O)NH-C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、-C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基及C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷氧基；各自視情況經C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、 -NR aR a’及-SR a取代。
實施例 10.如實施例2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 。
實施例 11.如實施例1-10中任一項之喜樹鹼偶聯物，其中Q係具有選自由以下組成之群之連接體單元： -Z-A-RL-；-Z-A-RL-Y-；-Z-A-S *-RL-；-Z-A-B(S *)-RL-； -Z-A-S *-RL-Y-；及-Z-A-B(S *)-RL-Y-， 其中A係連結體單元且RL係糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元。
實施例 12.如實施例11之喜樹鹼偶聯物，其中該糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元具有下式： 其中 Su係單糖之己糖形式； O’表示能夠由糖苷酶裂解之糖苷鍵之氧原子； 標記有單一星號(*)之波形線指示與D之共價連接位點；且 標記有雙星號(**)之波形線指示與Q之其餘部分之共價連接位點， 特定而言，該糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元具有下式： 。
實施例 13.如實施例11之喜樹鹼偶聯物，其中 Q係具有-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-Y-或-Z-A-B(S*)-RL-Y-之式之連接體單元；且 間隔體單元(Y)具有下式： 或 其中EWG係拉電子基團； O*表示來自D之羥基取代基之氧原子； 毗鄰氮原子之波形線指示與糖苷(例如葡萄糖醛酸苷)單元之羰基碳原子之共價連接位點；且 毗鄰O*之波形線指示與D之其餘部分之共價連接位點，或 間隔體單元(Y)具有下式： 其中 EWG係拉電子基團； 毗鄰氮原子之波形線指示與糖苷(例如葡萄糖醛酸苷)單元之羰基碳原子之共價連接位點；且 毗鄰羰基碳原子之波形線指示與D之胺基取代基之氮原子之共價連接位點。
實施例 14.如實施例1-10中任一項之喜樹鹼偶聯物，其中 Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元： -Z-A-；-Z-A-S *-W-及-Z-A-B(S *)-W-， 其中A係連結體單元，或 Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元： -Z-A-RL-、-Z-A-S *-RL-； -Z-A-B(S *)-RL-、-Z-A-S *-W-RL-及-Z-A-B(S *)-W-RL-， 其中A係連結體單元且RL係除糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之外之可釋放連接體。
實施例 15.如實施例14之喜樹鹼偶聯物，其中 Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元：-Z-A-RL-、-Z-A-S*-RL-及-Z-A-S*-W-RL-，其中 RL具有式： 其中 標記有雙星號(**)之波形線指示與D之共價連接位點；且 標記有單星號(*)之波形線指示與A、S*或W之共價連接點。
實施例 16.如實施例14或15之喜樹鹼偶聯物，其中 -Q-D具有-Z-A-S*-W-RL-D之式，其中 D經由D之胺官能基之氮原子共價連接至Q；且 W係選自由以下組成之群之胺基酸單元：N-甲基-甘胺酸(肌胺酸)、N-甲基-丙胺酸、N-甲基-β-丙胺酸、纈胺酸、N-甲基-纈胺酸，或 D係經由D之內酯環上的羥基取代基之氧原子共價連接至Q；且 W係胺基酸單元，其選自由麩胺酸或離胺酸組成之群。
實施例 17.如實施例16之喜樹鹼偶聯物，其中-Z-A-包含琥珀醯亞胺基-烷醯基部分或琥珀醯亞胺基及三唑部分，各自視情況具有水解形式之琥珀醯亞胺環作為琥珀酸醯胺部分，或可衍生自喜樹鹼-連接體化合物之mDPR之琥珀酸醯胺部分，或 其中-Z-A-具有下式： ， 視情況具有水解形式之琥珀醯亞胺環作為琥珀酸醯胺部分，其中標記有雙星號(**)之波形線指示與S*之共價連接位點；且標記有三星號(***)之波形線指示與L之硫原子之共價連接點。
實施例 18.如實施例14之喜樹鹼偶聯物，其中 Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元：-Z-A-S*-RL-及-Z-A-S*-W-RL-，其中 S*具有下式： ， 其中下標n係2至36範圍內之整數， 毗鄰氮原子之波形線指示與A之羰基碳原子之共價連接位點，且毗鄰該羰基碳原子之波形線指示-Z-A-S*-RL-之RL或-Z-A-S*-W-RL-之W之胺官能基之氮原子的共價連接位點， 特定而言，Q之任一式中之-Z A-具有下式： ， 其中標記有雙星號(**)之波形線指示與S*之胺官能基之氮原子之共價連接位點；且標記有三星號(***)之波形線指示與L之硫原子之共價連接點。
實施例 19.如實施例14之喜樹鹼偶聯物，其中Q係具有式-Z-A-S*-W-或-Z-A-S-W-RL-之連接體單元，其中任一式中之-Z-A-S*-W-具有下式： 其視情況具有水解形式之琥珀醯亞胺環作為琥珀酸醯胺部分，其中下標n係2至10範圍內、較佳2至4範圍內之整數；標記有雙星號(**)之波形線指示與D或RL之共價連接位點；且標記有三星號(***)之波形線指示與L之硫原子之共價連接點。
實施例 20.一種喜樹鹼-連接體化合物，其具有選自由以下組成之群之式： (i) Z’-A-RL-D； (ii) Z’-A-RL-Y-D； (iii) Z’-A-S *-RL-D； (iv) Z’-A-S *-RL-Y-D； (v) Z’-A-B(S *)-RL-D； (vi) Z’-A-B(S *)-RL-Y-D； (vii) Z’-A-D (viii) Z’-A-S*-W-D (ix) Z’-A-B(S*)-W-D (x) Z’-A-S*-W-RL-D；及 (xi) Z’-A-B(S*)-W-RL-D 其中 Z’係延伸體單元前驅物； A係鍵或連結體單元； B係並聯連結體單元； S *係分隔劑； RL係可釋放連接體； Y係間隔體單元；且 D係具有下式之藥物單元D D 1 ， 或其鹽；其中 R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環；R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基及雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、   -NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至Q，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
實施例 21.如實施例20之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽，其中劍號指示D與藥物連接體部分之第二連接體之共價連接位點。
實施例 22.如實施例20之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 。
實施例 23.如實施例20之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 其中 X及Y B各自獨立地為O、S、S(O) 2、CR xR x’或NR x； R x及R x’各自獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6羥基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NH-C(O)-或C 1-C 6烷基-S(O) 2-；且 m及n各自為1或2； 每一R c1、R c1’、R c2及R c2’獨立地 (i) 選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、  C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、-OR a、  -NR aR a’及-SR a、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-及C 1-C 6烷基-S(O) 2-；或 (ii) 與R b1及間插原子一起形成5至7員碳環或雜環；或 (iii) 與R x’及間插原子一起形成3至6員碳環或雜環；且 當m及n二者皆存在時，m + n之總和係2或3。
實施例 24.如實施例20之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ，其中 R d1、R d1’、R d2及R d2’各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-及C 1-C 6烷基-S(O) 2-。
實施例 25.如實施例20之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ，其中 Y 1係5或6員雜芳基，其視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6烷基-S(O) 2-取代。
實施例 26.如實施例20之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 其中 每一R e係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、 -NH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-及C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-；且f係0、1、2、3、4或5。
實施例 27.如實施例20之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 其中 R g係H、C 1-C 6烷基或3至8員雜環基。
實施例 28.如實施例20之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 其中 R 3h、R 3h’及R 3h’’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、      -C(O)-C 1-C 6烷基、-C(O)O-C 1-C 6烷基、-C(O)NH-C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、-C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基及C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷氧基；各自視情況經C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、 -NR aR a’及-SR a取代。
實施例 29.如實施例20之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 。
實施例 30.如實施例20-29中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有選自由式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)及式(vi)組成之群之式，其中A係連結體單元；且RL係糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元，特定而言，具有以下結構： 其中標記有單星號(*)之波形線指示與D或與間隔體單元(Y)之共價連接位點；且標記有雙星號(**)之波形線指示與A、B或S *之共價連接點。
實施例 31.如實施例20-29中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(iii)、式(iv)、式(v)及式(vi)，其中S *係PEG基團。
實施例 32.如實施例20-29中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(ii)、式(iv)或式(vi)，其中 間隔體單元(Y)具有下式： 其中EWG係拉電子基團； O*表示來自D之羥基官能基之氧原子； 毗鄰氮原子之波形線指示與糖苷(例如葡萄糖醛酸苷)單元之羰基碳原子之共價連接位點；且 毗鄰O*之波形線指示與D之其餘部分之共價連接位點，或 間隔體單元(Y)具有下式： 其中 EWG係拉電子基團； 毗鄰氮原子之波形線指示與糖苷(例如葡萄糖醛酸苷)單元之羰基碳原子之共價連接位點；且 毗鄰羰基碳原子之波形線指示與D之胺官能基之氮原子之共價連接位點。
實施例 33.如實施例20-29中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(vii)、式(viii)或式(ix)，其中A係連結體單元，或其具有式(i)、式(iii)、式(x)或式(xi)，其中A係連結體單元且RL係除糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之外之可釋放連接體。
實施例 34.如實施例33之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(i)、式(iii)或式(x)，其中 RL具有式： 其中 標記有雙星號(**)之波形線指示與D之共價連接位點；且 標記有單星號(*)之波形線指示與A、S*或W之共價連接點。
實施例 35.如實施例34之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(x)，其中W係選自由以下組成之群之胺基酸單元：N-甲基-甘胺酸(肌胺酸)、N-甲基-丙胺酸、N-甲基-β-丙胺酸、纈胺酸及N-甲基-纈胺酸。
實施例 36.如實施例33-35中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其中Z’-A-包含馬來醯亞胺基-烷醯基部分或mDPR，其鹼性氮原子視情況經質子化或受酸不穩定保護基團保護。
實施例 37.如實施例33-35中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(iii)或式(x)，其中 Z’-A-具有選自由以下組成之群之式： ， 其中標記有雙星號(**)之波形線指示與S*之共價連接位點。
實施例 38.如實施例33-35中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(iii)或式(x)，其中 S*具有下式： ， 其中下標n係2至36範圍內之整數。
實施例 39.如實施例33或34之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(viii)或式(x)，其中Z’-A-S*-W-具有下式： ， 其中下標n係2至10範圍內、較佳2至4範圍內之整數；標記有雙星號(**)之波形線指示與D或RL之共價連接位點。
實施例 40.一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包括向該個體投與有效量之如實施例1-19中任一項之喜樹鹼偶聯物，視情況該癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、白血病及實體瘤，視情況淋巴瘤或白血病。
實施例 41.一種如實施例1-19中任一項之喜樹鹼偶聯物在製備用於治療個體之癌症之藥劑中之用途，視情況該癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、白血病及實體瘤，視情況淋巴瘤或白血病。
實施例 42.一種醫藥學上可接受之組成物，其包含如實施例1-19中任一項之喜樹鹼偶聯物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例 43.一種組成物，其用於治療有需要之個體之癌症，其中該組成物包含有效量之如實施例1-19中任一項之喜樹鹼偶聯物，視情況該癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、白血病及實體瘤，視情況淋巴瘤或白血病。
[ 圖 1A] 及[ 圖 1B]顯示在第12天投與一劑具有Ag4抗體( 圖 1A)或h00抗體( 圖 1B)之喜樹鹼ADC之情況下，L540cy小鼠模型中隨時間之平均腫瘤體積。 [ 圖 2]顯示在第7天投與一劑具有Ag2抗體的基於葡萄糖醛酸苷之喜樹鹼ADC之情況下，EBC-1小鼠模型中隨時間之平均腫瘤體積。 [ 圖 3]顯示在第17天投與一劑具有Ag3抗體的基於葡萄糖醛酸苷之喜樹鹼ADC之情況下，OV-90小鼠模型中隨時間之平均腫瘤體積。 [ 圖 4]顯示在第15天投與一劑具有Ag5抗體的基於葡萄糖醛酸苷之喜樹鹼ADC之情況下，786-O小鼠模型中隨時間之平均腫瘤體積。
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Claims (86)

  1. 一種喜樹鹼偶聯物，其具有下式 L-(Q-D) p或其鹽，其中 L係來自靶向劑、特定而言來自選擇性結合至癌細胞抗原之抗體之配位體單元； 下標p係1至16範圍內之整數； Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元： -Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S *-RL-、-Z-A-S *-RL-Y-、 -Z-A-S *-W-、-Z-A-S *-W-RL-、-Z-A-B(S *)-RL-、-Z-A-B(S *)-W-、 -Z-A-B(S *)-W-RL-及-Z-A-B(S *)-RL-Y-， 其中Z係延伸體單元； A係鍵或連結體單元； B係並聯連結體單元； S *係分隔劑； RL係可釋放連接體； W係胺基酸單元； Y係間隔體單元；且 D係具有 D 0b 之式之藥物單元D D 0b ， 或其鹽；其中； E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 1 2芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基 -NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基 -NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、 -OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及   -SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基 -C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基     -C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基 -C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中a)當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷且E係-NR b5R b5’時，則每一R b5及R b5’皆係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、 -C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、 -N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基  -C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； b) 當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷時，E不為-OH；且 c) 當R b2係甲基且R b3係F時，則R b1不與R b6及間插原子一起形成環，且 d) D不為( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮或( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮，或前述中任一者之鹽； 其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至Q，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
  2. 如請求項1之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： D 1a 及 D1 b ， 或其鹽，其中劍號指示D與Q之共價連接位點，或其中R b5之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或R b5之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
  3. 如請求項2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽，其中劍號指示D與Q之共價連接位點，或其中R b5之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或R b5之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
  4. 如請求項2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽，其中 X及Y B各自獨立地為O、S、S(O) 2、CR xR x’或NR x； R x及R x’各自獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6羥基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NH-C(O)-或C 1-C 6烷基-S(O) 2-；且 m及n各自為1或2； 每一R c1、R c1’、R c2及R c2’獨立地 (i) 選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、-OR a、     -NR aR a’及-SR a、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-及C 1-C 6烷基-S(O) 2-；或 (ii) 與R b1及間插原子一起形成5至7員碳環或雜環；或 (iii) 與R x’及間插原子一起形成3至6員碳環或雜環；且 當m及n二者皆存在時，m + n之總和係2或3； 其中劍號指示D與Q之共價連接位點，或其中R b5之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或R b5之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
  5. 如請求項2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 或其鹽，其中 R d1、R d1’、R d2及R d2’各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-及C 1-C 6烷基-S(O) 2-； 其中劍號指示D與Q之共價連接位點。
  6. 如請求項2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 或其鹽，其中 Y 1係5或6員雜芳基，其視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6烷基-S(O) 2-取代； 其中劍號指示D與Q之共價連接位點。
  7. 如請求項2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽，其中 每一R e係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、 -NH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-及C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-；且f係0、1、2、3、4或5； 其中劍號指示D與Q之共價連接位點。
  8. 如請求項2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽，其中 R g係H、C 1-C 6烷基或3至8員雜環； 其中劍號指示D與Q之共價連接位點。
  9. 如請求項2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽，其中 R 3h、R 3h’及R 3h’’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、      -C(O)-C 1-C 6烷基、-C(O)O-C 1-C 6烷基、-C(O)NH-C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、-C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基及C 6-C 10芳基   -C 1-C 6烷氧基；各自視情況經C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、 -OR a、-NR aR a’及-SR a取代； 其中劍號指示D與Q之共價連接位點。
  10. 如請求項2之喜樹鹼偶聯物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽；其中劍號指示D與Q之共價連接位點。
  11. 如請求項1之喜樹鹼偶聯物，其中D具有 D 0b-I 之式 D 0b-I 或其鹽；其中當R b2與R b3及間插原子組合以形成5員、6員或7員雜環時，該雜環具有不超過一個O。
  12. 如請求項1之喜樹鹼偶聯物，其中D具有 D 0b-II 之式 D 0b-II 或其鹽；其中； R b5係H且R b5’係選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、  NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基   -C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、 -OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2，條件為D不為( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮或( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮，或前述中任一者之鹽。
  13. 如請求項1之喜樹鹼偶聯物，其中D具有 D 0b-III 之式 D 0b-III 或其鹽。
  14. 如請求項1之喜樹鹼偶聯物，其中D具有 D 0a-I 之式 D 0a-I 或其鹽；其中； E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基     -NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、  -OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及   -SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a；或 R b3與R b2及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環或與6員芳基稠合之5員雜環； R b4係選自由H及鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基 -C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、雜芳基-C 1-C 6羥基烷基、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基     -C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中a)當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷，且E係-NR b5R b5’時，則每一R b5及R b5’皆係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基 -C(O)(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、苯基  -C(O)-及苯基-SO 2-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； b) 當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷時，E不為-OH； c) 當E係NH 2時，R b1係選自由以下組成之群：-CN、具有至少一個環狀N之5至12員雜芳基、具有至少一個環狀N之3至10員雜環烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基     -C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代，或R b1與R b2及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5員、6員或7員雜環或與6員芳基稠合之5員雜環；R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基  -S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5或6員雜環，或R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環；且 d) 當R b2係-OH或甲基且R b3係F時，則R b1不與R b5、R b5’或R b6及間插原子一起形成環；且 e) D並非選自由以下組成之群：( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、(S)-14-((4-(2-胺基乙基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-14-((4-胺基六氫吡啶-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮及( S)-(1-((7-乙基-7-羥基-8,11-二側氧基-7,8,11,13-四氫-10 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-14-基)甲基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯，或前述中任一者之鹽。
  15. 如請求項1之喜樹鹼偶聯物，其中D具有 D 0-I’ 之式 D 0-I 或其鹽， 其中當R b2與R b3及間插原子組合以形成5員、6員或7員雜環時，該雜環具有不超過一個O。
  16. 如請求項1之喜樹鹼偶聯物，其中D具有 D 0-III’ 之式 D 0-III’ 或其鹽；其中； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基 -NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基     -NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b4係選自由H或鹵素組成之群； R b5係H且R b5’係C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、 C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、 -OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基     -C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-，條件為D並非選自由以下組成之群：( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、(S)-14-((4-(2-胺基乙基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-14-((4-胺基六氫吡啶-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮及( S)-(1-((7-乙基-7-羥基-8,11-二側氧基-7,8,11,13-四氫-10 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-14-基)甲基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯，或前述中任一者之鹽。
  17. 一種喜樹鹼偶聯物，其具有下式 L-(Q-D) p或其鹽，其中 L係來自靶向劑、特定而言來自選擇性結合至癌細胞抗原之抗體之配位體單元； 下標p係1至16範圍內之整數； Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元： -Z-A-、-Z-A-RL-、-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S *-RL-、-Z-A-S *-RL-Y-、 -Z-A-S *-W-、-Z-A-S *-W-RL-、-Z-A-B(S *)-RL-、-Z-A-B(S *)-W-、 -Z-A-B(S *)-W-RL-及-Z-A-B(S *)-RL-Y-， 其中Z係延伸體單元； A係鍵或連結體單元； B係並聯連結體單元； S *係分隔劑； RL係可釋放連接體； W係胺基酸單元； Y係間隔體單元；且 D係藥物單元D，其中D包含選自表I之化合物或其鹽，其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至Q，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與Q之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與Q之鍵。
  18. 如請求項1-17中任一項之喜樹鹼偶聯物，其中Q係具有選自由以下組成之群之連接體單元： -Z-A-RL-；-Z-A-RL-Y-；-Z-A-S *-RL-；-Z-A-B(S *)-RL-； -Z-A-S *-RL-Y-；及-Z-A-B(S *)-RL-Y-， 其中A係連結體單元且RL係糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元。
  19. 如請求項18之喜樹鹼偶聯物，其中該糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元具有下式： 其中 Su係單糖之己糖形式； O’表示能夠由糖苷酶裂解之糖苷鍵之氧原子； 標記有單一星號(*)之波形線指示與D之共價連接位點；且 標記有雙星號(**)之波形線指示與Q之其餘部分之共價連接位點， 視情況其中該糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元具有下式： 視情況其中該糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元具有下式： 。
  20. 如請求項1-16之喜樹鹼偶聯物，其中RL存在且係包含2至8個胺基酸之肽。
  21. 如請求項20之喜樹鹼偶聯物，其中RL係二肽。
  22. 如請求項20或21之喜樹鹼偶聯物，其中RL係val-ala、val-cit或val-lys。
  23. 如請求項18之喜樹鹼偶聯物，其中 Q係具有-Z-A-RL-Y-、-Z-A-S*-RL-Y-或-Z-A-B(S*)-RL-Y-之式之連接體單元；且 間隔體單元(Y)具有下式： 或 其中EWG係拉電子基團； O*表示來自D之羥基取代基之氧原子； 毗鄰氮原子之波形線指示與糖苷(例如葡萄糖醛酸苷)單元之羰基碳原子之共價連接位點；且 毗鄰O*之波形線指示與D之其餘部分之共價連接位點，或 間隔體單元(Y)具有下式： 其中 EWG係拉電子基團； 毗鄰氮原子之波形線指示與糖苷(例如葡萄糖醛酸苷)單元之羰基碳原子之共價連接位點；且 毗鄰羰基碳原子之波形線指示與D之胺基取代基之氮原子之共價連接位點。
  24. 如請求項1-17或20-22之喜樹鹼偶聯物，其中 Y存在且具有下式： 。
  25. 如請求項1-17中任一項之喜樹鹼偶聯物，其中 Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元： -Z-A-；-Z-A-S *-W-及-Z-A-B(S *)-W-， 其中A係連結體單元，或 Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元： -Z-A-RL-、-Z-A-S *-RL-； -Z-A-B(S *)-RL-、-Z-A-S *-W-RL-及-Z-A-B(S *)-W-RL-， 其中A係連結體單元且RL係除糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之外之可釋放連接體。
  26. 如請求項25之喜樹鹼偶聯物，其中 Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元：  -Z-A-RL-、-Z-A-S*-RL-及-Z-A-S*-W-RL-，其中 RL具有式： 其中 標記有雙星號(**)之波形線指示與D之共價連接位點；且 標記有單星號(*)之波形線指示與A、S*或W之共價連接點。
  27. 如請求項25或26之喜樹鹼偶聯物，其中 -Q-D具有-Z-A-S*-W-RL-D之式，其中 D經由D之胺官能基之氮原子共價連接至Q；且 W係選自由以下組成之群之胺基酸單元：N-甲基-甘胺酸(肌胺酸)、N-甲基-丙胺酸、N-甲基-β-丙胺酸、纈胺酸、N-甲基-纈胺酸，或 D係經由D之內酯環上的羥基取代基之氧原子共價連接至Q；且 W係胺基酸單元，其選自由麩胺酸或離胺酸組成之群。
  28. 如請求項27之喜樹鹼偶聯物，其中   -Z-A-包含琥珀醯亞胺基-烷醯基部分或琥珀醯亞胺基及三唑部分，各自視情況具有水解形式之琥珀醯亞胺環作為琥珀酸醯胺部分，或可衍生自喜樹鹼-連接體化合物之mDPR之琥珀酸醯胺部分，或 其中-Z-A-具有下式： ， 視情況具有水解形式之琥珀醯亞胺環作為琥珀酸醯胺部分，其中標記有雙星號(**)之波形線指示與S*之共價連接位點；且標記有三星號(***)之波形線指示與L之硫原子之共價連接點。
  29. 如請求項15之喜樹鹼偶聯物，其中 Q係具有選自由以下組成之群之式之連接體單元：  -Z-A-S*-RL-及-Z-A-S*-W-RL-，其中 S*具有下式： ， 其中下標n係1至36範圍內之整數， 毗鄰氮原子之波形線指示與A之羰基碳原子之共價連接位點，且毗鄰該羰基碳原子之波形線指示-Z-A-S*-RL-之RL或-Z-A-S*-W-RL-之W之胺官能基之氮原子的共價連接位點， 特定而言，Q之任一式中之-Z A-具有下式： ， 其中標記有雙星號(**)之波形線指示與S*之胺官能基之氮原子之共價連接位點；且標記有三星號(***)之波形線指示與L之硫原子之共價連接點。
  30. 如請求項25之喜樹鹼偶聯物，其中Q係具有式-Z-A-S*-W-或-Z-A-S-W-RL-之連接體單元，其中任一式中之-Z-A-S*-W-具有下式： 其視情況具有水解形式之琥珀醯亞胺環作為琥珀酸醯胺部分，其中下標n係2至10範圍內、較佳2至4範圍內之整數；標記有雙星號(**)之波形線指示與D或RL之共價連接位點；且標記有三星號(***)之波形線指示與L之硫原子之共價連接點。
  31. 一種喜樹鹼-連接體化合物，其具有選自由以下組成之群之式： (i)    Z’-A-RL-D； (ii)   Z’-A-RL-Y-D； (iii)  Z’-A-S *-RL-D； (iv)  Z’-A-S *-RL-Y-D； (v)   Z’-A-B(S *)-RL-D； (vi)  Z’-A-B(S *)-RL-Y-D； (vii) Z’-A-D (viii) Z’-A-S*-W-D (ix)  Z’-A-B(S*)-W-D (x)   Z’-A-S*-W-RL-D；及 (xi)  Z’-A-B(S*)-W-RL-D 其中 Z’係延伸體單元前驅物； A係鍵或連結體單元； B係並聯連結體單元； S *係分隔劑； RL係可釋放連接體； Y係間隔體單元；且 D係具有 D 0b 之式之藥物單元D D 0b ， 或其鹽；其中； E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基 -NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基     -NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及   -SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基  -C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、  -NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基   -C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中a)當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷且E係-NR b5R b5’時，則每一R b5及R b5’皆係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、  -OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； b) 當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷時，E不為-OH；且 c) 當R b2係甲基且R b3係F時，則R b1不與R b6及間插原子一起形成環，且 d) D不為( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮或( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮，或前述中任一者之鹽； 其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之鍵。
  32. 如請求項31之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽，其中劍號指示D與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之共價連接位點，或其中R b5之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之鍵置換，或R b5之三級胺經四級銨化以形成與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之鍵。
  33. 如請求項32之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 或其鹽；其中劍號指示D與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之共價連接位點，或其中R b5之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之鍵置換，或R b5之三級胺經四級銨化以形成與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之鍵。
  34. 如請求項32之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽，其中 X及Y B各自獨立地為O、S、S(O) 2、CR xR x’或NR x； R x及R x’各自獨立地選自由以下組成之群：H、OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6羥基烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NH-C(O)-或C 1-C 6烷基-S(O) 2-；且 m及n各自為1或2； 每一R c1、R c1’、R c2及R c2’獨立地 (i) 選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-及C 1-C 6烷基-S(O) 2-；或 (ii) 與R b1及間插原子一起形成5至7員碳環或雜環；或 (iii) 與R x’及間插原子一起形成3至6員碳環或雜環；且 當m及n二者皆存在時，m + n之總和係2或3； 其中劍號指示D與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之共價連接位點，或其中R b5之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之鍵置換，或R b5之三級胺經四級銨化以形成與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之鍵。
  35. 如請求項32之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 或其鹽，其中 R d1、R d1’、R d2及R d2’各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-及C 1-C 6烷基-S(O) 2-； 其中劍號指示D與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之共價連接位點。
  36. 如請求項32之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 或其鹽，其中 Y 1係5或6員雜芳基，其視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6烷基-S(O) 2-取代； 其中劍號指示D與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之共價連接位點。
  37. 如請求項31之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽，其中 每一R e係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、 -NH 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-及C 1-C 6烷基-NR a-C(O)-；且f係0、1、2、3、4或5； 其中劍號指示D與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之共價連接位點。
  38. 如請求項32之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 或其鹽，其中 R g係H、C 1-C 6烷基或3至8員雜環基； 其中劍號指示D與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之共價連接位點。
  39. 如請求項32之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： ， 或其鹽，其中 R 3h、R 3h’及R 3h’’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、-C(O)-C 1-C 6烷基、-C(O)O-C 1-C 6烷基、-C(O)NH-C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、-C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基及C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷氧基；各自視情況經C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a取代； 其中劍號指示D與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之共價連接位點。
  40. 如請求項32之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有選自由以下組成之群之式： 或其鹽； 其中劍號指示D與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之共價連接位點。
  41. 如請求項31之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有 D 0b-I 之式 D 0b-I 或其鹽；且其中當R b2與R b3及間插原子組合以形成5員、6員或7員雜環時，該雜環具有不超過一個O。
  42. 如請求項31之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有 D 0b-II 之式 D 0b-II 或其鹽；其中； R b5’係選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、 -OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2，條件為D不為( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮或( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮，或前述中任一者之鹽。
  43. 如請求項31之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有 D 0b-III 之式 D 0b-III 或其鹽。
  44. 如請求項31之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有 D 0a-I 之式 D 0a-I 或其鹽；其中； E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、 -COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基    -NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基     -NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、     -NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a；或 R b3與R b2及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環或與6員芳基稠合之5員雜環； R b4係選自由H及鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、雜芳基-C 1-C 6羥基烷基、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中a)當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷，且E係-NR b5R b5’時，則每一R b5及R b5’皆係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、苯基-C(O)-及苯基-SO 2-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； b) 當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷時，E不為-OH；c)當E係NH 2時，R b1係選自由以下組成之群：-CN、具有至少一個環狀N之5至12員雜芳基、具有至少一個環狀N之3至10員雜環烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代，或R b1與R b2及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5員、6員或7員雜環或與6員芳基稠合之5員雜環；R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5或6員雜環，或R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環；且 d) 當R b2係-OH或甲基且R b3係F時，則R b1不與R b5、R b5’或R b6及間插原子一起形成環；且 e) D並非選自由以下組成之群：( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、(S)-14-((4-(2-胺基乙基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-14-((4-胺基六氫吡啶-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮及( S)-(1-((7-乙基-7-羥基-8,11-二側氧基-7,8,11,13-四氫-10 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-14-基)甲基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯，或前述中任一者之鹽。
  45. 如請求項31之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有 D 0-I’ 之式 D 0-I 或其鹽，其中當R b2與R b3及間插原子組合以形成5員、6員或7員雜環時，該雜環具有不超過一個O。
  46. 如請求項31之喜樹鹼-連接體化合物，其中D具有 D 0-III’ 之式 D 0-III’ 或其鹽；其中； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 1 2芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b4係選自由H或鹵素組成之群； R b5’係C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、 -OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5係H且Rb5’與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-； 條件為D並非選自由以下組成之群：( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、(S)-14-((4-(2-胺基乙基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-14-((4-胺基六氫吡啶-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮及( S)-(1-((7-乙基-7-羥基-8,11-二側氧基-7,8,11,13-四氫-10 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-14-基)甲基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯，或前述中任一者之鹽。
  47. 一種喜樹鹼-連接體化合物，其具有下式 (i)   Z’-A-RL-D； (ii)  Z’-A-RL-Y-D； (iii) Z’-A-S *-RL-D； (iv) Z’-A-S *-RL-Y-D； (v)  Z’-A-B(S *)-RL-D； (vi) Z’-A-B(S *)-RL-Y-D； (vii) Z’-A-D (viii)     Z’-A-S*-W-D (ix) Z’-A-B(S*)-W-D (x)  Z’-A-S*-W-RL-D；及 (xi) Z’-A-B(S*)-W-RL-D 其中 Z’係延伸體單元前驅物； A係鍵或連結體單元； B係並聯連結體單元； S *係分隔劑； RL係可釋放連接體； Y係間隔體單元；且 D係藥物單元D，其中D包含選自表I之化合物或其鹽，其中D經由D上之任一適宜連接位點共價連接至喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分，視情況其中D之羥基、硫醇、一級胺或二級胺之氫原子經與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之鍵置換，或D之三級胺經四級銨化以形成與該喜樹鹼-連接體化合物之其餘部分之鍵。
  48. 如請求項31-47中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有選自由式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)及式(vi)組成之群之式，其中A係連結體單元；且RL係糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元，視情況其中該糖苷單元具有下式： 視情況其中該糖苷單元具有下式： ， 其中標記有單星號(*)之波形線指示與D或與間隔體單元(Y)之共價連接位點；且標記有雙星號(**)之波形線指示與A、B或S *之共價連接點。
  49. 如請求項31-47之喜樹鹼-連接體化合物，其中RL存在且係包含2至8個胺基酸之肽。
  50. 如請求項49之喜樹鹼-連接體化合物，其中RL係二肽。
  51. 如請求項49或50之喜樹鹼-連接體化合物，其中RL係val-ala、val-cit或val-lys。
  52. 如請求項31-47中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(iii)、式(iv)、式(v)及式(vi)，其中S *係PEG基團。
  53. 如請求項31-47中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(ii)、式(iv)或式(vi)，其中 間隔體單元(Y)具有下式： 其中EWG係拉電子基團； O*表示來自D之羥基官能基之氧原子； 毗鄰氮原子之波形線指示與糖苷(例如葡萄糖醛酸苷)單元之羰基碳原子之共價連接位點；且 毗鄰O*之波形線指示與D之其餘部分之共價連接位點，或 間隔體單元(Y)具有下式： 其中 EWG係拉電子基團； 毗鄰氮原子之波形線指示與糖苷(例如葡萄糖醛酸苷)單元之羰基碳原子之共價連接位點；且 毗鄰羰基碳原子之波形線指示與D之胺官能基之氮原子之共價連接位點。
  54. 如請求項31-47或49-51中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其中Y存在且具有下式： 。
  55. 如請求項31-47中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(vii)、式(viii)或式(ix)，其中A係連結體單元，或其具有式(i)、式(iii)、式(x)或式(xi)，其中A係連結體單元且RL係除糖苷(例如，葡萄糖醛酸苷)單元之外之可釋放連接體。
  56. 如請求項55之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(i)、式(iii)或式(x)，其中 RL具有式： 其中 標記有雙星號(**)之波形線指示與D之共價連接位點；且 標記有單星號(*)之波形線指示與A、S*或W之共價連接點。
  57. 如請求項56之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(x)，其中W係選自由以下組成之群之胺基酸單元：N-甲基-甘胺酸(肌胺酸)、N-甲基-丙胺酸、N-甲基-β-丙胺酸、纈胺酸及N-甲基-纈胺酸。
  58. 如請求項55-57中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其中Z’-A-包含馬來醯亞胺基-烷醯基部分或mDPR，其鹼性氮原子視情況經質子化或受酸不穩定保護基團保護。
  59. 如請求項55-57中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(iii)或式(x)，其中 Z’-A-具有選自由以下組成之群之式： ， 其中標記有雙星號(**)之波形線指示與S*之共價連接位點。
  60. 如請求項55-57中任一項之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(iii)或式(x)，其中 S*具有下式： ， 其中下標n係1至36範圍內之整數。
  61. 如請求項55或56之喜樹鹼-連接體化合物，其具有式(viii)或式(x)，其中Z’-A-S*-W-具有下式： ， 其中下標n係2至10範圍內、較佳2至4範圍內之整數；標記有雙星號(**)之波形線指示與D或RL之共價連接位點。
  62. 一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包括向該個體投與有效量之如請求項1-30中任一項之喜樹鹼偶聯物，視情況該癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、白血病及實體瘤，視情況淋巴瘤或白血病。
  63. 一種如請求項1-30中任一項之喜樹鹼偶聯物在製備用於治療個體之癌症之藥劑中之用途，視情況該癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、白血病及實體瘤，視情況淋巴瘤或白血病。
  64. 一種醫藥學上可接受之組成物，其包含如請求項1-30中任一項之喜樹鹼偶聯物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  65. 一種組成物，其用於治療有需要之個體之癌症，其中該組成物包含有效量之如請求項1-30中任一項之喜樹鹼偶聯物，視情況該癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、白血病及實體瘤，視情況淋巴瘤或白血病。
  66. 一種式 D 0b 之化合物， D 0b 或其鹽；其中； E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基     -NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基       -NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基     -NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、    -COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、   -NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a； R b4係選自由H或鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中a)當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷且E係-NR b5R b5’時，則每一R b5及R b5’皆係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、  -OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； b) 當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷時，E不為-OH；且 c) 當R b2係甲基且R b3係F時，則R b1不與R b6及間插原子一起形成環；且 d) D不為( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮或( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮，或前述中任一者之鹽。
  67. 如請求項66之化合物，其中該化合物具有 D 0b-I 之式 D 0b-I 或其鹽；且其中當R b2與R b3及間插原子組合以形成5員、6員或7員雜環時，該雜環具有不超過一個O。
  68. 如請求項66之化合物，其中D具有 D 0b-II 之式 D 0b-II 或其鹽；其中； R b5係H且R b5’係選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、  C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、   NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、 -NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、 -OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2；條件為D不為( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮或( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮，或前述中任一者之鹽。
  69. 如請求項66之化合物，其中該化合物具有 D 0b-III 之式 D 0b-III 或其鹽。
  70. 如請求項66之化合物，其中該化合物具有 D 0a-I 之式 D 0a-I 或其鹽；其中； E係-OR b5或-NR b5R b5’； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b2、R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基   -NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、   -COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、   -NR aR a’及-SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環； R b3係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6鹵烷基、-OR a、-NR aR a’及-SR a；或 R b3與R b2及間插原子組合以形成5或6員碳環或雜環或與6員芳基稠合之5員雜環； R b4係選自由H及鹵素組成之群； 每一R b5及R b5’係獨立地選自由以下組成之群：H、  C 1-C 8烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基、  C 1-C 8胺基烷基、(C 1-C 4烷基胺基)-C 1-C 8烷基-、 N,N-(C 1-C 4羥基烷基)(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N,N-二(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、 N-(C 1-C 4羥基烷基)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8羥基烷基-C(O)-、C 3-C 10環烷基、(C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4烷基-、雜芳基-C 1-C 6羥基烷基、苯基、苯基-C 1-C 4烷基-、二苯基-C 1-C 4烷基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)- N-(C 1-C 4烷基)胺基-C 1-C 8烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 4烷基-SO 2-C 1-C 8烷基-、NH 2-SO 2-C 1-C 8烷基-、(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 4羥基烷基-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-(C 3-C 10雜環烷基)-C 1-C 8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO 2-及C 1-C 8羥基烷基-C 3-C 10雜環烷基-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-， 其中a)當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷，且E係-NR b5R b5’時，則每一R b5及R b5’皆係獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-C(O) (C 3-C 10環烷基)-C 1-C 4烷基-、C 3-C 10雜環烷基、C 1-C 6羥基烷基-雜芳基-、雜芳基、雜芳基-C 1-C 4烷基-、苯基-C(O)-及苯基-SO 2-，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’係H且R b5與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、-OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； b) 當R b2與R b3及間插原子組合以形成1,3-二氧雜環戊烷時，E不為-OH；c)當E係NH 2時，R b1係選自由以下組成之群：-CN、具有至少一個環狀N之5至12員雜芳基、具有至少一個環狀N之3至10員雜環烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代，或R b1與R b2及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5員、6員或7員雜環或與6員芳基稠合之5員雜環；R b2係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 8烷基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基   -S(O) 2-、C 1-C 8胺基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-NR a-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)O-、C 1-C 8烷基-OC(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基-NR a-C(O)-O-、-COOR a、     -OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經-OR a、-NR aR a’及   -SR a取代；或 R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成具有至少一個環狀N之5或6員雜環，或R b2與R b1或R b3及間插原子組合以形成與6員芳基稠合之5或6員雜環；且 d) 當R b2係-OH或甲基且R b3係F時，則R b1不與R b5、R b5’或R b6及間插原子一起形成環；且 e) D並非選自由以下組成之群：( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、(S)-14-((4-(2-胺基乙基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-14-((4-胺基六氫吡啶-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮及( S)-(1-((7-乙基-7-羥基-8,11-二側氧基-7,8,11,13-四氫-10 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-14-基)甲基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯，或前述中任一者之鹽。
  71. 如請求項66之化合物，其中該化合物具有 D 0-I’ 之式 D 0-I 或其鹽， 其中當R b2與R b3及間插原子組合以形成5員、6員或7員雜環時，該雜環具有不超過一個O。
  72. 如請求項66之化合物，其中該化合物具有 D 0-III’ 之式 D 0-III’ 或其鹽；其中； R b1係選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、C 2-C 8烯基、C 2-C 8炔基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3至10員雜環烷基、(C 6-C 12芳基)-C 2-C 8烯基-、C 1-C 8羥基烷基、C 1-C 8烷基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-、C 1-C 8胺基烷基-C(O)-C 1-C 8烷基-、C 1-C 8烷基-NR a-C(O)-、C 1-C 8烷基-C(O)-、C 1-C 8烷基-OC(O)-、C 6-C 12芳基-C(O)-、C 6-C 12芳基-O-C(O)-NR a-、C 6-C 12芳基     -NR a-C(O)-O-、-COOR a、-OR a、-NR aR a’及-SR a；各自視情況經C 1-C 3烷基、-OR a、-NR aR a’、-C(O)R a及-SR a取代；或 R b1與R b5或R b6及間插原子組合以形成5員、6員或7員碳環或雜環； R b4係選自由H或鹵素組成之群； R b5’係C 1-C 8烷基-O-C 1-C 8烷基，或R b5及R b5’與其所連接之氮原子組合以形成具有0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基之5員、6員或7員雜環：鹵素、C 1-C 4烷基、 -OH、-C 1-C 6羥基烷基、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NH-C 1-C 4烷基、-N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-C 6烷氧基-C(O)-C 1-C 8胺基烷基-及C 1-C 8胺基烷基；或 R b5’與R b1及間插原子組合以形成5至7員碳環或雜環；其中R b1、R b2、R b3、R b4、R b5及R b5’之該等環烷基、碳環、雜環烷基、雜環、苯基及雜芳基部分經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C 1-C 4烷基、 -OH、-OC 1-C 4烷基、-NH 2、-NHC 1-C 4烷基及-N(C 1-C 4烷基) 2； R b6係H，或與R b1及間插原子一起形成碳環或雜環；且 R a及R a’各自獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-S(O) 2-、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6胺基烷基-C(O)-及C 1-C 6羥基烷基-C(O)-，條件為D並非選自由以下組成之群：( S)-7-乙基-7-羥基-14-((4-甲基六氫吡𠯤-1-基)甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-7-乙基-7-羥基-14-(嗎啉基甲基)-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、(S)-14-((4-(2-胺基乙基)六氫吡𠯤-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮、( S)-14-((4-胺基六氫吡啶-1-基)甲基)-7-乙基-7-羥基-10,13-二氫-11 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-8,11(7 H)-二酮及( S)-(1-((7-乙基-7-羥基-8,11-二側氧基-7,8,11,13-四氫-10 H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲哚𠯤并[1,2-b]喹啉-14-基)甲基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯，或前述中任一者之鹽。
  73. 一種化合物，其選自表I之化合物或其鹽。
  74. 一種下式之化合物， 或其鹽。
  75. 一種下式之化合物， 或其鹽。
  76. 一種下式之化合物， 或其鹽。
  77. 一種下式之喜樹鹼-連接體化合物， 、 、 、 或 ， 或其鹽。
  78. 一種下式之化合物， 或其鹽。
  79. 一種下式之化合物， 或其鹽。
  80. 一種下式之化合物， ， 或其鹽。
  81. 一種下式之化合物， ， 或其鹽。
  82. 一種下式之化合物， ， 或其鹽。
  83. 一種喜樹鹼-連接體化合物，其中該化合物係表II之化合物或其鹽。
  84. 一種喜樹鹼偶聯物，其中該偶聯物包含連接至喜樹鹼-連接體部分之琥珀醯亞胺部分或琥珀酸-醯胺部分之配位體，其中該喜樹鹼-連接體部分包含表II之化合物，其中該喜樹鹼-連接體部分之馬來醯亞胺部分由該琥珀醯亞胺或琥珀酸-醯胺部分置換。
  85. 如請求項66之化合物，其中該化合物具有 D 0-I’ ’之式 D 0-I’ ’ 或其鹽， 其中當R b2與R b3及間插原子組合以形成5員、6員或7員雜環時，該雜環具有不超過一個O。
  86. 如請求項1之喜樹鹼偶聯物，其中D具有 D 0-I’’ 之式 D 0-I’’ 或其鹽， 其中當R b2與R b3及間插原子組合以形成5員、6員或7員雜環時，該雜環具有不超過一個O。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202015740A (zh) * 2018-06-07 2020-05-01 美商西雅圖遺傳學公司 喜樹鹼結合物
WO2024013723A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
WO2024078586A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Antibody-drug conjugate binding to human ptk7 and method for preparation and use thereof

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
AU606320B2 (en) 1985-11-01 1991-02-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
DE68925966T2 (de) 1988-12-22 1996-08-29 Kirin Amgen Inc Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5166322A (en) 1989-04-21 1992-11-24 Genetics Institute Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof
JP2763020B2 (ja) 1995-04-27 1998-06-11 日本電気株式会社 半導体パッケージ及び半導体装置
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
DE69731289D1 (de) 1996-03-18 2004-11-25 Univ Texas Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten
CA2262994A1 (en) 1996-08-02 1998-02-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polypeptides having a single covalently bound n-terminal water-soluble polymer
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
WO2006113909A2 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Seattle Genetics, Inc. Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof
HUE031533T2 (hu) 2007-10-19 2017-07-28 Seattle Genetics Inc CD19-kötõszerek valamint alkalmazásuk
UA109633C2 (uk) 2008-12-09 2015-09-25 Антитіло людини проти тканинного фактора
PT2621526T (pt) 2010-09-29 2018-08-02 Seattle Genetics Inc Conjugados de anticorpo com fármaco (adc) que se ligam a proteínas 191pad12
CA2811351A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Miles Arnone Enhanced slot-machine for casino applications
KR102084806B1 (ko) 2012-02-17 2020-03-04 시애틀 지네틱스, 인크. 인테그린 αvβ6에 대한 항체 및 암을 치료하기 위한 그의 용도
KR102433686B1 (ko) 2012-05-15 2022-08-19 씨젠 인크. 자가-안정화 링커 접합체
US20130309223A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Seattle Genetics, Inc. CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer
US11103593B2 (en) 2013-10-15 2021-08-31 Seagen Inc. Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
EP3662933A1 (en) 2015-03-18 2020-06-10 Seattle Genetics, Inc. Cd48 antibodies and conjugates thereof
TW201709932A (zh) 2015-06-12 2017-03-16 西雅圖遺傳學公司 Ｃｄ１２３抗體及其共軛物
IL303690A (en) 2015-06-30 2023-08-01 Seagen Inc Anti–NTB–A antibodies and related preparations and methods
IL258768B2 (en) 2015-11-12 2023-11-01 Siamab Therapeutics Inc Compounds interacting with glycans and methods of use
CN108778329B (zh) 2016-02-17 2022-09-16 西雅图基因公司 Bcma抗体和其用以治疗癌症和免疫病症的用途
WO2019040780A1 (en) 2017-08-25 2019-02-28 Five Prime Therapeutics Inc. ANTI-B7-H4 ANTIBODIES AND METHODS OF USE
AR114112A1 (es) 2018-02-15 2020-07-22 Seattle Genetics Inc Anticuerpos de glipicano 3 y conjugados de los mismos
US20190343828A1 (en) 2018-04-06 2019-11-14 Seattle Genetics, Inc. Camptothecin peptide conjugates
TW202015740A (zh) * 2018-06-07 2020-05-01 美商西雅圖遺傳學公司 喜樹鹼結合物
US11401339B2 (en) 2018-08-23 2022-08-02 Seagen Inc. Anti-TIGIT antibodies
WO2020163225A1 (en) 2019-02-05 2020-08-13 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd228 antibodies and antibody-drug conjugates
WO2021067820A1 (en) * 2019-10-04 2021-04-08 Seagen Inc. Formulation of antibody-drug conjugate
CN114929284A (zh) * 2019-10-04 2022-08-19 西根公司 喜树碱肽缀合物
AU2022238571A1 (en) * 2021-03-18 2023-09-14 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
TW202300179A (zh) * 2021-03-18 2023-01-01 美商西根公司 內化的生物活性化合物偶聯物選擇性釋放藥物
BR112023024433A2 (pt) * 2021-05-27 2024-02-20 Zymeworks Bc Inc Análogos, conjugados e métodos de uso de camptotecina
AU2022330892A1 (en) * 2021-08-19 2024-03-21 Simcere Zaiming Pharmaceutical Co., Ltd. Camptothecin derivative, and pharmaceutical composition and use thereof
WO2022078524A2 (en) * 2021-11-03 2022-04-21 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation of an antibody
WO2023131219A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Virtuoso Binco, Inc. Conjugates, compositions and methods of use
WO2023137026A1 (en) * 2022-01-12 2023-07-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin analogs conjugated to a glutamine residue in a protein, and their use

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