TW202313123A - 蒽環黴素抗體結合物 - Google Patents

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Abstract

本發明特別提供適用於治療諸如癌症之各種疾病之抗體藥物結合物。

Description

蒽環黴素抗體結合物
本發明特別提供適用於治療諸如癌症之各種疾病之抗體藥物結合物。
蒽環黴素(Anthracycline)為已在抗癌療法中使用超過40年之細胞毒性化合物。參見Mattarollo等人, Cancer Res. 2011; 第71卷, 第4809-20頁。蒽環黴素主要經由干擾DNA拓樸異構酶II發揮其細胞毒性活性，此亦為蒽環黴素誘導之心臟毒性之機制。參見Dal Ben等人, Curr. Pharm. Des. 2007; 第13卷, 第27期, 第2766-80頁。儘管此等化合物可適用於治療癌症及其他疾病，但其治療效用通常受到其劑量依賴性毒性限制。蒽環黴素化學療法引起劑量相關之心肌細胞損傷及死亡，從而導致左心室功能障礙。可在高達5%之高風險患者中接著發生臨床心臟衰竭。參見Henriksen, Heart, 2018; 第104卷, 第12期, 第971-77頁。此等脫靶效應對於最近研發的高度細胞毒性蒽環黴素(諸如奈莫柔比星(nemorubicin))尤其成問題。
使用抗體-藥物結合物(ADC)來局部遞送細胞毒性化合物提供此等藥物直接進入腫瘤細胞中或接近腫瘤細胞之靶向遞送，而全身性投與此等藥物可引起對正常細胞之不可接受的毒性水準。參見例如Lambert, Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 第5卷, 第543-49頁及Doronina等人, Bioconj. Chem. 2006; 第17卷, 第114-24頁。已研究蒽環黴素ADC，諸如小紅莓(doxorubicin)及道諾黴素(daunorubicin)之結合物，但無一者已批准用於臨床用途。參見例如Nagy等人, Proc. Natl. Acad. Sci. 2000; 第97卷, 第829-34頁及Dubowchik等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002; 第12卷, 第1529-32頁。因此，仍需要靶向遞送高效力蒽環黴素化合物以將細胞毒性效應定位至所需細胞，同時使脫靶效應降至最低。
一些實施例提供一種具有以下結構之抗體藥物結合物(ADC)： Ab-(L-D) p 或其鹽； 其中： Ab為抗體； 其中各L經由Ab中半胱胺酸殘基之硫原子或離胺酸殘基之ϵ-胺基共價連接至Ab； 下標p為1至16之整數； 各D為蒽環黴素； 各L為具有式-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-之連接子，其中： M為丁二醯亞胺、水解丁二醯亞胺、醯胺或三唑，其中M共價連接至Ab； 下標a為0或1； 下標y為0或1； 下標w為0或1； A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基；或視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R b1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為1至6個胺基酸；或 W具有以下結構：
Figure 02_image001
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
Figure 02_image003
表示與A或M之共價連接； *表示與Y或X之共價連接； Y為自我分解型部分(self-immolative moiety)、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分； X為1至10個胺基酸；或 X為4員至16員伸雜烷基，其中X視情況經1至3個獨立選擇之R X取代； 各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；或 兩個連接至X之相同或相鄰碳原子的R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基； 各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基；且 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
一些實施例提供一種具有以下結構之抗體藥物結合物(ADC)： Ab-(L-D) p 或其鹽； 其中： Ab為抗體； 其中各L經由Ab中半胱胺酸殘基之硫原子或離胺酸殘基之ϵ-胺基共價連接至Ab； 下標p為1至16之整數； 各D為蒽環黴素； 各L為具有式-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-之連接子，其中： M為丁二醯亞胺、水解丁二醯亞胺、醯胺或三唑，其中M共價連接至Ab； 下標a為0或1； 下標y為0或1； 下標w為0或1； A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基；或視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R b1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為1至6個胺基酸；或 W具有以下結構：
Figure 02_image005
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
Figure 02_image003
表示與A或M之共價連接； *表示與Y或X之共價連接； Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分； X為4員至16員伸雜烷基，其中X視情況經1至3個獨立選擇之R X取代； 各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；或 兩個連接至X之相同或相鄰碳原子的R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基； 各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基；且 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
一些實施例提供一種具有以下結構之抗體藥物結合物(ADC)： Ab-(L-D) p 或其鹽； 其中： Ab為抗體； 其中各L經由Ab中半胱胺酸殘基之硫原子或離胺酸殘基之ϵ-胺基共價連接至Ab； 下標p為1至16之整數； 各D為：
Figure 02_image008
； 其中
Figure 02_image003
表示與L之共價連接； 各L為具有式-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-之連接子，其中： M為丁二醯亞胺、水解丁二醯亞胺、醯胺或三唑，其中M共價連接至Ab； 下標a為0或1； 下標y為0或1； 下標w為0或1； A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基；或視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R b1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為1至6個胺基酸；或 W具有以下結構：
Figure 02_image011
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
Figure 02_image003
表示與A或M之共價連接； *表示與Y或X之共價連接； Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分； X為1至10個胺基酸；或 X為4員至16員伸雜烷基，其中X視情況經1至3個獨立選擇之R X取代； 各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；或 兩個連接至X之相同或相鄰碳原子的R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基； 各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基；且 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
一些實施例提供一種具有以下結構之抗體藥物結合物(ADC)： Ab-(L-D) p 或其鹽； 其中： Ab為抗體； 其中各L經由Ab中半胱胺酸殘基之硫原子或離胺酸殘基之ϵ-胺基共價連接至Ab； 下標p為1至16之整數； 各D為：
Figure 02_image014
； 其中
Figure 02_image003
表示與L之共價連接； 各L為具有式-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-之連接子，其中： M為丁二醯亞胺、水解丁二醯亞胺、醯胺或三唑，其中M共價連接至Ab； 下標a為0或1； 下標y為0或1； 下標w為0或1； A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基；或視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R b1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為1至6個胺基酸；或 W具有以下結構：
Figure 02_image017
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
Figure 02_image003
表示與A或M之共價連接； *表示與Y或X之共價連接； Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分； X為4員至16員伸雜烷基，其中X視情況經1至3個獨立選擇之R X取代； 各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；或 兩個連接至X之相同或相鄰碳原子的R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基； 各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基；且 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
一些實施例提供一種ADC組合物，其包含如本文所描述之ADC之分佈。在一些實施例中，該組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。
一些實施例提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如本文所描述之ADC。
一些實施例提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如本文所描述之ADC組合物。
一些實施例提供一種治療有需要之個體之自體免疫病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如本文所描述之ADC。
一些實施例提供一種治療有需要之個體之自體免疫病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如本文所描述之ADC組合物。
本文提供抗體蒽環黴素-藥物結合物(ADC)，其可引發對目標細胞之局部細胞毒性反應，且因此引發改良之活性及降低之脫靶毒性。舉例而言，相較於在全身性投與蒽環黴素之情況下通常觀測到的毒性，本文所提供之ADC可引發降低之脫靶毒性，諸如嗜中性白血球減少症、禿發及心臟毒性。參見例如Plosker, Adis Drug Eval. 2008; 第68卷, 第2535-51頁。實際上，自20世紀60年代引入蒽環黴素以來，蒽環黴素誘導之心臟毒性已為此等化合物用於臨床中之主要限制因素。參見Cardinale等人, Front. Cardiovasc. Med. 2020; 第7卷, 第26期, 第1-14頁。本發明提供蒽環黴素之靶向遞送以使對目標細胞之破壞最大化，同時避免此等化合物之全身性投與及其伴隨的不良作用。 定義
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。本文描述用於本申請案之方法及材料；在本發明之一些態樣中，亦使用此項技術中已知的其他適合方法及材料。材料、方法及實例僅為說明性的，且並不意欲為限制性的。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫條目及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有矛盾的情況下，將以本說明書(包括定義)為凖。當本文中使用商標名時，除非上下文另外指示，否則商標名包括商標名產品之產品調配物、通用藥物及活性醫藥成分。
如本文中所使用之術語「一(a/an)」或「該(the)」不僅包括具有一個成員之態樣，且亦包括具有多於一個成員之態樣。舉例而言，除非上下文另外明確規定，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「連接子」包括提及一或多個此類連接子，且提及「細胞」包括提及複數個此類細胞。
當提及數字或數字範圍時，術語「約」意謂所提及之數字或數字範圍為近似值，例如在實驗可變性及/或統計實驗誤差內，且因此該數字或數字範圍可在所規定數字或數字範圍之至多±10%內變化。關於包含如本文所描述之ADC之分佈的ADC組合物，組合物中與抗體結合之蒽環黴素化合物的平均數目可為整數或非整數，特定言之在抗體將部分負載時。因此，在平均藥物負載值之前引述之術語「約」意欲捕捉ADC組合物內藥物負載之預期變化。
如本文中所使用，術語「抗體」涵蓋完整單株抗體、多株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)，包括完整抗體及抗原結合抗體片段及其還原形式(其中鏈間二硫鍵中之一或多者斷裂)，展現所需生物活性且其限制條件為抗原結合抗體片段對於所需數目個連接基團(諸如如本文所描述之連接子(L))具有必需數目個連接位點。在一些實施例中，連接子經由丁二醯亞胺或水解丁二醯亞胺連接至還原鏈間二硫鍵之半胱胺酸殘基及/或藉由基因工程改造引入之半胱胺酸殘基的硫原子。抗體之原生形式為四聚體且由兩個相同之免疫球蛋白鏈對組成，每一對具有一條輕鏈及一條重鏈。在每一對中，輕鏈可變域及重鏈可變域(VL及VH)共同主要負責與抗原之結合。輕鏈及重鏈可變域由間雜有三個亦稱為「互補決定區」或「CDR」之高變區的構架區組成。輕鏈及重鏈亦含有恆定區，該等恆定區可由免疫系統識別且與免疫系統相互作用。(參見例如Janeway等人, 2001, Immuno. Biology, 第 5 版, Garland Publishing, New York)。抗體包括任何同型(例如IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)或其子類(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。抗體來源於任何適合物種。在一些實施例中，抗體具有人類或鼠類來源，且在一些實施例中，抗體為人類、人源化或嵌合抗體。抗體可經岩藻糖基化至不同程度或經無岩藻糖基化。
如本文中所使用，術語「單株抗體」係指獲自實質上同種之抗體群體(亦即構成該群體之個別抗體為相同的，除了可少量存在的可能天然存在之突變外)的抗體。單株抗體為高度特異性的，其針對單一抗原位點。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上同種之抗體群體獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生該抗體。
「完整抗體」為按抗體類別之需要包含抗原結合可變區以及輕鏈恆定域(C L)及重鏈恆定域(C H1、C H2、C H3及C H4)的抗體。恆定域為天然序列恆定域(例如人類天然序列恆定域)或其胺基酸序列變異體。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，包含其抗原結合區或可變區。本發明之抗體片段包括至少一個提供連接連接子及/或連接子-藥物化合物之位點的半胱胺酸殘基(天然或經工程改造)。在一些實施例中，抗體片段包括Fab、Fab′或F(ab′) 2。
「抗原」為與抗體特異性結合之實體。
如本文中所使用，術語「經工程改造之半胱胺酸殘基」或「eCys殘基」係指併入至抗體中之半胱胺酸胺基酸或其衍生物。在彼等實施例中，可將一或多個eCys殘基併入至抗體中，且通常，將eCys殘基併入至抗體之重鏈或輕鏈中。一般而言，將eCys殘基併入至抗體中係藉由用半胱胺酸或其衍生物使親本抗體之核酸序列突變誘發以編碼一或多個胺基酸殘基來進行。適合之突變包括用半胱胺酸或其衍生物置換抗體之輕鏈或重鏈中的所需殘基，在抗體之輕鏈或重鏈中之所需位置處併入額外的半胱胺酸或其衍生物，以及將額外的半胱胺酸或其衍生物添加至胺基酸之所需重鏈或輕鏈之N端及/或C端中。其他資訊可見於美國專利第9,000,130號，其內容以全文併入本文中。半胱胺酸(Cys)之衍生物包括(但不限於) β-2-Cys、β-3-Cys、高半胱胺酸及N-甲基半胱胺酸。
在一些實施例中，本發明之抗體包括具有一或多個經工程改造之半胱胺酸(eCys)殘基的抗體。在一些實施例中，半胱胺酸(Cys)之衍生物包括(但不限於) β-2-Cys、β-3-Cys、高半胱胺酸及N-甲基半胱胺酸。
在一些實施例中，本發明之抗體包括具有一或多個經工程改造之離胺酸(eLys)殘基的抗體。在一些實施例中，一或多個原生離胺酸及/或eLys殘基在與藥物-連接子中間物結合(以形成如本文所描述之ADC)之前活化。在一些實施例中，活化包含使抗體與包含丁二醯亞胺酯(succinimydyl ester)及選自由以下組成之群的官能基的化合物接觸：順丁烯二醯亞胺基、吡啶基兩性離子(pyridyldisulfidem)及碘乙醯胺基。
術語「特異性結合(specific binding/specifically binds)」意謂抗體或其抗體片段將以選擇性方式與其對應目標抗原結合且不與多個其他抗原結合。通常，抗體或抗體片段以至少約1×10 -7M，例如10 -8M至10 -9M、10 -10M、10 -11M或10 -12M之親和力結合，且以比其結合於除預定抗原或密切相關抗原以外的非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)之親和力大至少兩倍的親和力結合於預定抗原。
如本文中所使用，術語「胺基酸」係指天然、非天然、非經典及蛋白質性胺基酸。例示性胺基酸包括(但不限於)丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、組胺酸、甘胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、苯丙胺酸、離胺酸、白胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、脯胺酸、色胺酸、纈胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、鳥胺酸、β-丙胺酸、瓜胺酸、鳥胺酸、絲胺酸甲基醚、天冬胺酸甲酯、麩胺酸甲酯、高絲胺酸甲基醚、N,N-二甲基離胺酸、甲硫胺酸亞碸、γ-羧基-麩胺酸、α-胺基丁酸、α-胺基異丁酸、正纈胺酸(norvaline)、萘基丙胺酸、 O-烯丙基酪胺酸、炔丙基甘胺酸、2-胺基丁-3-炔酸及硒甲硫胺酸。
如本文中所使用之「天然胺基酸」係指呈L或D組態的天然存在之胺基酸，亦即精胺酸、麩醯胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、離胺酸、甘胺酸、丙胺酸、組胺酸、絲胺酸、脯胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、天冬醯胺、異白胺酸及纈胺酸，或其殘基。
如本文中所使用之「非天然胺基酸」係指含α-胺基之酸或其殘基，其具有天然胺基酸之主鏈結構，但具有連接至α碳之不存在於天然胺基酸中之側鏈基團。
如本文中所使用之「非經典胺基酸」係指含胺之酸化合物，其不具有其鍵結至羧酸之α碳之胺取代基且因此不為α-胺基酸。非經典胺基酸包括β-胺基酸，其中將亞甲基插入於天然胺基酸或非天然胺基酸中的羧酸與胺基官能基之間。
如本文中所使用之「肽」係指具有兩個或更多個胺基酸之聚合物，其中一個胺基酸之羧酸基團與肽序列中之下一胺基酸之α-胺基形成醯胺鍵。肽可由呈L組態或D組態的天然存在之胺基酸及/或非天然及/或非經典胺基酸構成。
肽可由呈L組態或D組態的天然存在之胺基酸或非天然或非經典胺基酸構成，其包括(但不限於)鳥胺酸、瓜胺酸、二胺基丁酸、正白胺酸、哌喃基丙胺酸(pyrylalanine)、噻吩基丙胺酸、萘基丙胺酸及苯基甘胺酸。非天然及非經典胺基酸之其他實例為α及α-二取代胺基酸、N-烷基胺基酸、乳酸、天然胺基酸之鹵化物衍生物，諸如三氟酪胺酸、對-Cl-苯丙胺酸、對-Br-苯丙胺酸、對-F-苯丙胺酸、L-烯丙基-甘胺酸、β-丙胺酸、L-α-胺基丁酸、L-γ-胺基丁酸、L-α-胺基異丁酸、L-ε-胺基己酸、7-胺基庚酸、L-甲硫胺酸碸、L-正白胺酸、L-正纈胺酸、對-硝基-L-苯丙胺酸、L-羥脯胺酸、L-硫代脯胺酸、苯丙胺酸(Phe)之甲基衍生物，諸如4-甲基-Phe、五甲基-Phe、L-Phe (4-胺基)、L-Tyr (甲基)、L-Phe (4-異丙基)、L-Tic (1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸)、L-二胺基丙酸、L-Phe (4-苯甲基)、2,4-二胺基丁酸、4-胺基丁酸(γ-Abu)、2-胺基丁酸(α-Abu)、6-胺基己酸(ε-Ahx)、2-胺基異丁酸(Aib)、3-胺基丙酸、鳥胺酸、正白胺酸、正纈胺酸、羥脯胺酸、肌胺酸、瓜胺酸、高瓜胺酸、氧化半胱胺酸(cysteic acid)、三級丁基甘胺酸、三級丁基丙胺酸、苯基甘胺酸、環己基丙胺酸、氟胺基酸、β-甲基胺基酸、α-甲基胺基酸、N-甲基胺基酸、萘基丙胺酸及其類似者。
如本文中所使用，「分選酶酶識別基序(sortase enzyme recognition motif)」係指藉由一或多種分選酶識別為轉肽作用之位點之天然胺基酸的序列。在一些實施例中，識別基序包括序列LPXTG，其中「X」係指任何天然胺基酸。在一些實施例中，識別基序如以下中之任一者中所描述：Puorger等人, Biochemistry, 2017; 第56卷, 第21期, 第2641-50頁；Antos等人, Curr. Protoc. Prot. Sci. 2009; 第15章, 第15-3單元；Guimares等人, Nat. Protoc. 2013; 第8卷, 第1787-99頁；或美國專利第10,960,083號，其各自僅出於揭示分選酶識別基序之目的以引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，「糖部分」係指單價單醣基團，例如哌喃醣或呋喃醣。糖部分可包含半縮醛或羧酸(來自側位-CH 2OH基團之氧化)。在一些實施例中，糖部分呈β-D構形。在一些實施例中，糖部分為葡萄糖、葡糖醛酸或甘露糖基團。
術語「抑制(inhibit/inhibition of)」意謂降低可量測之量或完全預防(例如，100%抑制)。
術語「治療有效量」係指有效治療哺乳動物之疾病或病症的ADC或其鹽(如本文所描述)之量。在癌症之情況下，ADC或化合物之治療有效量提供以下生物作用中之一或多者：癌細胞數目減少；腫瘤大小減小；抑制癌細胞浸潤進入外周器官中；抑制腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上緩解與癌症相關之症狀中之一或多者。對於癌症療法，在一些態樣中，藉由評定疾病進展時間(time to disease progression；TTP)及/或確定反應率(response rate；RR)來量測功效。
術語「實質性」或「實質上」係指大部分，亦即＞50%之群體、混合物或樣品，通常超過50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
術語「胞內裂解(intracellularly cleaved/intracellular cleavage)」係指發生在細胞內之代謝過程或反應，其中細胞機制作用於ADC或其片段，以在胞內釋放ADC之游離藥物或其其他降解產物。因此，由該代謝過程或反應產生之部分為胞內代謝物。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物之通常藉由不受調控之細胞生長表徵之生理病狀或病症。「腫瘤」包含多個癌細胞。
如本文中所使用之「自體免疫病症」係指由個體自身組織或蛋白質產生且針對個體自身組織或蛋白質之疾病或病症。
如本文中所使用之「個體」係指投與如本文所描述之ADC或ADC組合物的個體。「個體」之實例包括(但不限於)哺乳動物，諸如人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、非人類靈長類動物、豬、山羊、牛、馬、犬、貓、鳥及家禽。通常，個體為大鼠、小鼠、犬、非人類靈長類動物或人類。在一些實施例中，個體為人類。
術語「治療(treat/treatment)」係指治療性治療及預防復發之預防性措施，其中目標為抑制非所需生理變化或病症，諸如癌症之發展或擴散。出於本發明之目的，有益或期望的臨床結果包括(但不限於)症狀緩解、疾病程度減輕、疾病狀況穩定(亦即不惡化)、疾病進展延緩或減緩、疾病狀況改善或緩和以及緩解(部分或完全)，無論可偵測或不可偵測。在一些態樣中，「治療」亦意謂與在未接受治療之情況下預期的存活期相比延長存活期。
在癌症之情形下，術語「治療」包括以下中之任一者或全部：抑制癌細胞或腫瘤之生長；抑制癌細胞之複製；減輕總體腫瘤負荷或減少癌細胞數目；及改善與疾病相關之一或多種症狀。
在自體免疫病症之情形下，術語「治療」包括以下中之任一者或全部：抑制與自體免疫病症狀況相關之細胞(包括但不限於產生自體免疫抗體之細胞)的複製、減輕自體免疫抗體負荷及改善自體免疫病症之一或多種症狀。
如本文中所使用，術語「鹽」係指化合物，諸如藥物單元(D) (例如蒽環黴素)、連接子、藥物-連接子中間物或ADC (諸如本文所描述之彼等)的有機或無機鹽。在一些實施例中，化合物含有至少一個胺基，且因此酸加成鹽可用胺基形成。例示性鹽包括(但不限於)硫酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即，1,1'-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。鹽可涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對離子。相對離子可為使親本化合物上之電荷穩定的任何有機或無機部分。此外，鹽在其結構中具有一個或多於一個帶電原子。在存在多個帶電原子作為鹽之一部分的情況下，可存在多個相對離子。因此，鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。「醫藥學上可接受之鹽」為適用於如本文所描述向個體投與之鹽且在一些態樣中包括如由P. H. Stahl及C. G. Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002所描述之鹽，其清單具體以全文引用之方式併入。在一些實施例中，本文所描述之ADC係以醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物係以醫藥學上可接受之鹽形式存在。
如本文中所使用之術語「蒽環黴素」係指含有稠合四環環系統且自某些類型之鏈黴菌(諸如波塞鏈黴菌( S. peucetius))分離的一類化合物。此術語亦包括經分離之蒽環黴素之衍生物(例如，半合成衍生物)及代謝物。蒽環黴素包括(但不限於)小紅莓、道諾黴素、奈莫柔比星、艾達黴素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、胺柔比星(amrubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、多沙唑啶(doxazolidine)、卡柔比星(carubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)及PNU-159682。
如本文中所使用，術語「互變異構物」係指其結構因原子之排列而顯著不同，但以容易且快速之平衡存在的化合物，且應理解，本文所提供之化合物可描繪為不同的互變異構物，且當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式意欲在本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構物。
術語「視情況經取代」係指經取代或未經取代之指定基團。
術語「烷基」係指未經取代之直鏈或分支鏈飽和烴，其具有指定數目之碳原子(例如，「C 1-C 4烷基」、「C 1-C 6烷基」、「C 1-C 8烷基」或「C 1-C 10」烷基分別具有1至4個、1至6個、1至8個或1至10個碳原子)且藉由自親本烷烴移除一個氫原子而衍生。代表性直鏈「C 1-C 8烷基」包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及正辛基；而分支鏈C 1-C 8烷基包括(但不限於)異丙基、二級丁基、異丁基、三級丁基、異戊基及2-甲基丁基。
術語「伸烷基」係指二價未經取代之飽和分支鏈或直鏈烴，其具有所規定碳原子數(例如，C 1-C 6伸烷基具有1至6個碳原子)且具有藉由自親本烷烴之相同或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而衍生的兩個單價中心。伸烷基可經1至6個氟基取代，例如在直鏈或分支鏈伸烷基之碳主鏈上(如-CHF-或-CF 2-)或末端碳上(諸如-CHF 2或-CF 3)。伸烷基包括(但不限於)：亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、正伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、正伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、正伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)、二氟亞甲基(-CF 2-)、四氟伸乙基(-CF 2CF 2-)及其類似者。
術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵及指定數目之碳原子的未經取代之直鏈或分支鏈烴(例如，「C 2-C 8炔基」或「C 2-C 10」炔基分別具有2至8個或2至10個碳原子)。當未指定碳原子數時，炔基具有2至6個碳原子。
術語「雜烷基」係指具有所規定總原子數及至少一個(例如1至15個)選自由O、N、Si及S組成之群的雜原子之穩定直鏈或分支鏈飽和烴。雜烷基之碳及雜原子可經氧化(例如以形成酮、N-氧化物、碸及其類似者)且氮原子可經四級銨化。可將雜原子置於雜烷基之任何內部位置及/或雜烷基之任何末端，包括分支鏈雜烷基之末端)，及/或置於雜烷基與分子之其餘部分連接的位置。雜烷基可經1至6個氟基取代，例如在直鏈或分支鏈雜烷基之碳主鏈上(如-CHF-或-CF 2-)或末端碳上(諸如-CHF 2或-CF 3)。雜烷基之實例包括但不限於-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3) 2、-C(=O)-NH-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-C(=O)-N(CH 3)-CH 2-CH 2-N(CH 3) 2、-C(=O)-NH-CH 2-CH 2-NH-C(=O)-CH 2-CH 3、-C(=O)-N(CH 3)-CH 2-CH 2-N(CH 3)-C(=O)-CH 2-CH 3、-O-CH 2-CH 2-CH 2-NH(CH 3)、-O-CH 2-CH 2-CH 2-N(CH 3) 2、-O-CH 2-CH 2-CH 2-NH-C(=O)-CH 2-CH 3、-O-CH 2-CH 2-CH 2-N(CH 3)-C(=O)-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2-CH 2-NH(CH 3)、-O-CH 2-CH 2-CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-CH 2-NH-C(=O)-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2-CH 2-N(CH 3)-C(=O)-CH 2-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O)-CH 3、-NH-CH 2-CH 2-NH-C(=O)-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH 2-CH 2-O-CF 3及-Si(CH 3) 3。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH 2-NH-OCH 3及-CH 2-O-Si(CH 3) 3。末端聚乙二醇(PEG)部分為一類雜烷基。
術語「伸雜烷基」係指衍生自雜烷基(如本文所定義)之二價未經取代之直鏈或分支鏈基團。伸雜烷基之實例包括但不限於-NH-CH 2-CH 2-NH-、-NH-CH 2-CH 2-CH 2-NH-、-NH-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-NH-、-CH 2-CH 2-O-CH 2-、-CH 2-CH 2-O-CF 2-、-CH 2-CH 2-NH-CH 2-、-C(=O)-NH-CH 2-CH 2-NH-CH 2-、-C(=O)-N(CH 3)-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 2-、-C(=O)-NH-CH 2-CH 2-NH-C(=O)-CH 2-CH 2-、-C(=O)-N(CH 3)-CH 2-CH 2-N(CH 3)-C(=O)-CH 2-CH 2-、-O-CH 2-CH 2-CH 2-NH-CH 2-、-O-CH 2-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 2-、-O-CH 2-CH 2-CH 2-NH-C(=O)-CH 2-CH 2-、-O-CH 2-CH 2-CH 2-N(CH 3)-C(=O)-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-NH-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-NH-C(=O)-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-N(CH 3)-C(=O)-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-NH-C(=O)-、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH 2-N +(CH 3) 2-、-NH-CH 2-CH 2(NH 2)-CH 2-及-NH-CH 2-CH 2(NHCH 3)-CH 2-。二價聚乙二醇(PEG)部分為一類伸雜烷基。在一些實施例中，伸雜烷基不包括多甘胺酸鏈，諸如二甘胺酸、三甘胺酸、四甘胺酸及高階聚甘胺酸肽。在一些實施例中，伸雜烷基為衍生自雜烷基(如本文所定義)之直鏈基團，且不包括衍生自雜烷基(如本文所定義)之分支鏈基團。
術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至分子之如本文所定義之烷基。舉例而言，烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基及正己氧基。
術語「鹵烷基」係指具有指定數目之碳原子的未經取代之直鏈或分支鏈飽和烴(例如，「C 1-C 4烷基」、「C 1-C 6烷基」、「C 1-C 8烷基」或「C 1-C 10」烷基分別具有1至4個、1至6個、1至8個或1至10個碳原子)，其中烷基之至少一個氫原子經鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)置換。當未指定碳原子數時，鹵烷基具有1至6個碳原子。代表性C 1-6鹵烷基包括但不限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基及1-氯異丙基。
術語「環烷基」係指具有指定數目之碳原子之環狀飽和或部分不飽和烴(例如，「C 3-8環烷基」或「C 3-6」環烷基分別具有3至8個或3至6個碳原子)。當未指定碳原子數時，環烷基具有3至6個碳原子。環烷基包括橋聯、稠合及螺環系統，以及其中一個環為芳族且另一者為不飽和的橋聯雙環系統。代表性「C 3-6環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烯基及環炔基為分別具有至少一個雙鍵或至少一個參鍵之環烷基類型。
術語「芳基」係指藉由自親本芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子而衍生的具有6至10個碳原子之未經取代之單價碳環芳族烴基。芳基包括但不限於苯基、萘基、蒽基、聯苯及其類似者。
術語「雜環」及「雜環基」在本文中可互換使用且係指飽和或部分不飽和環或多縮合環系統，包括橋聯、稠合及螺環系統，其中一或多個環原子為雜原子(例如，氧、氮及硫)。雜環可藉由環系統中之原子總數描述，例如3員至10員雜環具有3至10個總環原子。該術語包括在環中具有約1至6個碳原子及約1至3個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的單飽和或部分不飽和環(例如3員、4員、5員、6員或7員環)。該環可經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代且硫及氮原子亦可存在於其氧化形式中。此類環包括但不限於吖呾基(azetidinyl)、四氫呋喃基及哌啶基。術語「雜環」及「雜環基」亦包括多縮合環系統(例如包含2、3或4個環之環系統)，其中單一雜環(如上文所定義)可與一或多個雜環(例如十氫㖠啶基)、碳環(例如十氫喹啉基)或芳基縮合。多縮合環系統之環可在價數要求允許時經由稠合、螺及橋聯鍵彼此連接。應理解，多縮合環系統(如上文關於雜環所定義)之連接點可在多縮合環系統之任何位置，包括環之雜環、芳基及碳環部分。亦應理解，雜環或雜環多縮合環系統之連接點可在雜環或雜環多縮合環系統之任何適合的原子處，包括碳原子及雜原子(例如氮)。例示性雜環包括(但不限於)氮丙啶基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基、四氫呋喃基、二氫㗁唑基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并㗁𠯤基、二氫㗁唑基、𠳭烷基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基及1,4-苯并二㗁烷基。
術語「雜芳基」係指在單環內或在稠合環系統內具有至少一個選自由O、N及S組成之群之雜原子的芳族烴環系統。該環或環系統在共軛π系統中具有4n +2個電子，其中促成共軛π系統之所有原子在同一平面中。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個總環原子及1、2或3個雜原子(稱為「5員至10員雜芳基」)。雜芳基包括但不限於咪唑、三唑、噻吩、呋喃、吡咯、苯并咪唑、吡唑、吡𠯤、吡啶、嘧啶及吲哚。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「氰基」係指-CN基團。
術語「側氧基」係指=O基團。
術語「醯基」係指藉由C=O (羰基)連接至化合物之其餘部分的如本文所定義之烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基。
術語「甲醯胺基」係指-C(=O)NRR'基團，其中R及R'獨立地選自由以下組成之群：氫、如本文所定義的烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基。
熟習此項技術者應瞭解，具有對掌性中心之本文所描述之化合物可以光學活性及外消旋形式存在且分離。
如本文中所使用，術語「游離藥物」係指未與抗體共價連接之生物活性物質。因此，游離藥物係指自ADC裂解後立即存在之化合物。釋放機制可經由ADC中之可裂解連接子，或經由ADC之胞內轉化或代謝。游離藥物為能夠發揮所需生物作用之藥理活性物質。在一些實施例中，藥理活性物質為單獨的親本藥物。在一些實施例中，藥理活性物質為鍵結至ADC之組分或殘留物(例如尚未經歷後續胞內代謝之連接子、丁二醯亞胺、水解丁二醯亞胺及/或抗體的組分)的親本藥物。在一些實施例中，游離藥物係指如本文所描述之蒽環黴素化合物或其鹽，例如其中X、Y、W、A及M中之一或多者不存在。在一些實施例中，游離藥物係指PNU-159682或其鹽。
如本文中所使用，術語「藥物單元」係指在如本文所描述之ADC中與抗體結合之游離藥物。 抗體藥物結合物 (ADC)
一些實施例提供一種具有以下結構之抗體藥物結合物(ADC)： Ab-(L-D) p 或其鹽； 其中： Ab為抗體； 其中各L經由Ab中半胱胺酸殘基之硫原子或離胺酸殘基之ϵ-胺基共價連接至Ab； 下標p為1至16之整數； 各D為蒽環黴素； 各L為具有式-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-之連接子，其中： M為丁二醯亞胺、水解丁二醯亞胺、醯胺或三唑，其中M共價連接至Ab； 下標a為0或1； 下標y為0或1； 下標w為0或1； A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基；或視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R b1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為1至6個胺基酸；或 W具有以下結構：
Figure 02_image019
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
Figure 02_image003
表示與A或M之共價連接； *表示與Y或X之共價連接； Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分； X為1至10個胺基酸；或 X為4員至16員伸雜烷基，其中X視情況經1至3個獨立選擇之R X取代； 各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；或 兩個連接至X之相同或相鄰碳原子的R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基； 各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基；且 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
一些實施例提供一種具有以下結構之抗體藥物結合物(ADC)： Ab-(L-D) p 或其鹽； 其中： Ab為抗體； 其中各L經由Ab中半胱胺酸殘基之硫原子或離胺酸殘基之ϵ-胺基共價連接至Ab； 下標p為1至16之整數； 各D為蒽環黴素； 各L為具有式-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-之連接子，其中： M為丁二醯亞胺、水解丁二醯亞胺、醯胺或三唑，其中M共價連接至Ab； 下標a為0或1； 下標y為0或1； 下標w為0或1； A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基；或視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R b1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為1至6個胺基酸；或 W具有以下結構：
Figure 02_image022
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
Figure 02_image003
表示與A或M之共價連接； *表示與Y或X之共價連接； Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分； X為4員至16員伸雜烷基，其中X視情況經1至3個獨立選擇之R X取代； 各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；或 兩個連接至X之相同或相鄰碳原子的R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基； 各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基；且 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
在一些實施例中，蒽環黴素係選自由以下組成之群：小紅莓、道諾黴素、奈莫柔比星、艾達黴素、表柔比星、阿克拉黴素、胺柔比星、吡柔比星、戊柔比星、多沙唑啶、卡柔比星、米托蒽醌及PNU-159682。
在一些實施例中，各D係選自由以下組成之群：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
，其中
Figure 02_image029
表示與L之共價連接。
在一些實施例中，各D-X係選自由以下組成之群：
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
；其中R X如本文中所描述，且其中
Figure 02_image003
表示與Y、W、A或M之共價連接。
一些實施例提供一種具有以下結構之抗體藥物結合物(ADC)： Ab-(L-D) p 或其鹽； 其中： Ab為抗體； 其中各L經由Ab中半胱胺酸殘基之硫原子或離胺酸殘基之ϵ-胺基共價連接至Ab； 下標p為1至16之整數； 各D為：
Figure 02_image044
； 其中
Figure 02_image003
表示與L之共價連接； 各L為具有式-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-之連接子，其中： M為丁二醯亞胺、水解丁二醯亞胺、醯胺或三唑，其中M共價連接至Ab； 下標a為0或1； 下標y為0或1； 下標w為0或1； A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基；或視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R b1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為1至6個胺基酸；或 W具有以下結構：
Figure 02_image047
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
Figure 02_image003
表示與A或M之共價連接； *表示與Y或X之共價連接； Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分； X為1至10個胺基酸；或 X為4員至16員伸雜烷基，其中X視情況經1至3個獨立選擇之R X取代； 各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；或 兩個連接至X之相同或相鄰碳原子的R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基； 各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基；且 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
一些實施例提供一種具有以下結構之抗體藥物結合物(ADC)： Ab-(L-D) p 或其鹽； 其中： Ab為抗體； 其中各L經由Ab中半胱胺酸殘基之硫原子或離胺酸殘基之ϵ-胺基共價連接至Ab； 下標p為1至16之整數； 各D為：
Figure 02_image049
； 其中
Figure 02_image003
表示與L之共價連接； 各L為具有式-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-之連接子，其中： M為丁二醯亞胺、水解丁二醯亞胺、醯胺或三唑，其中M共價連接至Ab； 下標a為0或1； 下標y為0或1； 下標w為0或1； A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基；或視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R b1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為1至6個胺基酸；或 W具有以下結構：
Figure 02_image051
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
Figure 02_image003
表示與A或M之共價連接； *表示與Y或X之共價連接； Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分； X為4員至16員伸雜烷基，其中X視情況經1至3個獨立選擇之R X取代； 各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；或 兩個連接至X之相同或相鄰碳原子的R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基； 各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基；且 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
在一些實施例中，ADC具有以下結構：
Figure 02_image053
其中： 各R XX獨立地為氫或C 1-3烷基； n1為0至4之整數； n2為1至4之整數； n3為1至4之整數； 各AA 1獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、絲胺酸、天冬胺酸、天冬胺酸甲酯、N,N-二甲基-離胺酸、苯丙胺酸、瓜胺酸、纈胺酸、天冬醯胺、高絲胺酸甲基醚、異白胺酸、白胺酸、麩胺酸、組胺酸、精胺酸、蘇胺酸、O-甲基絲胺酸、O-甲基天冬胺酸、O-甲基麩胺酸、N-甲基離胺酸、O-甲基酪胺酸、O-甲基組胺酸及O-甲基蘇胺酸； 各AA 2獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、絲胺酸、天冬胺酸、天冬胺酸甲酯、N,N-二甲基-離胺酸、苯丙胺酸、瓜胺酸、纈胺酸、天冬醯胺、高絲胺酸甲基醚、異白胺酸、白胺酸、麩胺酸、組胺酸、精胺酸、蘇胺酸、O-甲基絲胺酸、O-甲基天冬胺酸、O-甲基麩胺酸、N-甲基離胺酸、O-甲基酪胺酸、O-甲基組胺酸及O-甲基蘇胺酸； Ab為抗體；及 p為1至16之整數。
在一些實施例中，各AA 1獨立地選自由丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸及絲胺酸組成之群。
在一些實施例中，n1為0。在一些實施例中，n1為1。在一些實施例中，n1為2。在一些實施例中，n1為3。
在一些實施例中，各AA 2獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸、絲胺酸、白胺酸及天冬胺酸。在一些實施例中，各AA 2獨立地選自由丙胺酸及纈胺酸組成之群。
在一些實施例中，n2為2。在一些實施例中，(AA 2) n2為-Ala-Val-。
在一些實施例中，n3為1。
在一些實施例中，ADC具有以下結構：
Figure 02_image055
其中： 各R XX獨立地為氫或C 1-3烷基； n1為0至4之整數； 各AA 1獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、絲胺酸、天冬胺酸、天冬胺酸甲酯、N,N-二甲基-離胺酸、苯丙胺酸、瓜胺酸、纈胺酸、天冬醯胺、高絲胺酸甲基醚、異白胺酸、白胺酸、麩胺酸、組胺酸、精胺酸、蘇胺酸、O-甲基絲胺酸、O-甲基天冬胺酸、O-甲基麩胺酸、N-甲基離胺酸、O-甲基酪胺酸、O-甲基組胺酸及O-甲基蘇胺酸； n3為1至4之整數； Ab為抗體；及 p為1至16之整數。
在一些實施例中，n1為0。在一些實施例中，n1為1。在一些實施例中，n1為2。在一些實施例中，n1為3。在一些實施例中，當n1為3時，至少一個AA 1不為甘胺酸。
在一些實施例中，各AA 1獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸、絲胺酸、白胺酸、精胺酸及天冬胺酸。在一些實施例中，各AA 1獨立地選自由丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸及絲胺酸組成之群。
在一些實施例中，n1為3；各AA 1獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸、絲胺酸、白胺酸、精胺酸及天冬胺酸；且其中至少一個AA 1不為甘胺酸。
在一些實施例中，n3為1。
在一些實施例中，ADC具有以下結構：
Figure 02_image057
其中： R XX為氫或C 1-3烷基； n4為2至8之整數； n3為1至4之整數； Ab為抗體；及 p為1至16之整數。
在一些實施例中，n4為3至6之整數。
在一些實施例中，n3為1。
在一些實施例中，ADC具有選自由以下組成之群的結構：
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所描述之ADC係以鹽形式存在。在一些實施例中，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，下標p為1至8；4至12；或8至16之整數。在一些實施例中，下標p為偶數。在一些實施例中，下標p為2、4、6、8、10、12、14或16。在一些實施例中，下標p為2、4、6或8。
在一些實施例中，各L經由半胱胺酸殘基之硫原子共價連接至Ab。在一些實施例中，半胱胺酸殘基中之一或多者為經工程改造之半胱胺酸殘基。在一些實施例中，各半胱胺酸殘基為經工程改造之半胱胺酸殘基。在一些實施例中，半胱胺酸殘基中之一或多者為原生半胱胺酸殘基。在一些實施例中，各半胱胺酸殘基為原生半胱胺酸殘基。在一些實施例中，各硫原子係來自還原的鏈間二硫鍵之半胱胺酸殘基。
在一些實施例中，各L經由離胺酸殘基之ϵ-胺基共價連接至Ab。
在一些實施例中，ADC能夠釋放(i)與D結合之連接子之組分；(ii)與L-D結合的尚未經歷後續胞內代謝之抗體之組分；及/或(iii)作為游離藥物(如本文所定義)之親本化合物D。在一些實施例中，在藉由抗體靶向之預期作用位點處釋放游離藥物。在一些實施例中，在藉由抗體靶向之預期作用位點內釋放游離藥物。 抗體
在一些實施例中，抗體為多株抗體。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為嵌合抗體。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，抗體為抗原結合片段。
適用的多株抗體為來源於免疫接種動物之血清的異質抗體分子群。適用的單株抗體為針對特定抗原決定子(例如癌症或免疫細胞抗原、蛋白質、肽、碳水化合物、化學物質、核酸或其片段)之均質抗體群。針對所關注抗原之單株抗體(mAb)可藉由使用藉由培養物中之連續細胞株而提供抗體分子之產生的此項技術中已知之任何技術來製備。
適用的單株抗體包括(但不限於)人類單株抗體、人源化單株抗體或嵌合人類-小鼠(或其他物種)單株抗體。抗體包括全長抗體及其抗原結合片段。可藉由此項技術中已知的多種技術中之任一者來製備人類單株抗體(例如，Teng等人, 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA.80:7308-7312；Kozbor等人, 1983, Immunology Today4:72-79；及Olsson等人, 1982, Meth. Enzymol.92:3-16)。
在一些實施例中，抗體包括特異性結合於目標細胞(例如癌細胞抗原)之抗體或結合至癌細胞或基質之其他抗體的功能活性片段、衍生物或類似物。在此方面，「功能活性」意謂片段、衍生物或類似物能夠特異性結合於目標細胞。為判定哪個CDR序列結合抗原，含有CDR序列之合成肽通常藉由此項技術中已知之任何結合分析方法(例如Biacore分析)用於與抗原之結合分析中(參見例如Kabat等人, 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, National Institute of Health, Bethesda, Md；Kabat E等人, 1980, J. Immunology125(3):961-969)。
另外，通常使用標準重組DNA技術獲得之包含人類與非人類部分之重組抗體(諸如嵌合及人源化單株抗體)為適用抗體。嵌合抗體為不同部分衍生自不同動物物種之分子，諸如具有衍生自鼠單株之可變區及衍生自人類免疫球蛋白之恆定區的彼等分子。參見例如美國專利第4,816,567號；及美國專利第4,816,397號，其均以全文引用之方式併入本文中。人源化抗體為來自非人類物種之抗體分子，其具有一或多個來自非人類物種之CDR及來自人類免疫球蛋白分子之構架區。參見例如美國專利第5,585,089號，其以全文引用之方式併入本文中。此類嵌合及人源化單株抗體可藉由此項技術中已知之重組DNA技術產生，例如使用以下中描述之方法：國際公開案第WO 87/02671號；歐洲專利公開案第0 184 187號；歐洲專利公開案第0 171 496號；歐洲專利公開案第0 173 494號；國際公開案第WO 86/01533號；美國專利第4,816,567號；歐洲專利公開案第012 023號；Berter等人, 1988, Science240:1041-1043；Liu等人, 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA84:3439-3443；Liu等人, 1987, J. Immunol.139:3521-3526；Sun等人, 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA84:214-218；Nishimura等人, 1987, Cancer. Res.47:999-1005；Wood等人, 1985, Nature314:446-449；及Shaw等人, 1988, J. Natl. Cancer Inst.80:1553-1559；Morrison, 1985, Science229:1202-1207；Oi等人, 1986, BioTechniques4:214；美國專利第5,225,539號；Jones等人, 1986, Nature321: 522-525；Verhoeyan等人, 1988, Science239:1534；及Beidler等人, 1988, J. Immunol.141:4053-4060；其各自以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，抗體為完全人類抗體。在一些實施例中，使用不能表現內源性免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因，但能夠表現人類重鏈及輕鏈基因之轉殖基因小鼠產生抗體。
在一些實施例中，抗體為完整或完全還原抗體。術語『完全還原』意謂指其中所有四個鏈間二硫鍵已經還原以提供八個可連接至連接子(L)之硫醇的抗體。
連接至抗體可經由來自原生及/或經工程改造之半胱胺酸殘基，或來自經工程改造以參與與對應連接子中間物之環加成反應(諸如點擊反應)的胺基酸殘基的硫醚鍵。參見例如Maerle等人, PLOS One2019: 14(1); e0209860。在一些實施例中，抗體為完整或完全還原抗體，或為攜帶經工程改造之半胱胺酸基團的抗體，該半胱胺酸基團用可參與例如用於連接如本文所描述之ADC之其他組分的點擊化學或其他環加成反應(例如狄爾斯-阿爾德反應(Diels-Alder reactions)或其他[3+2]或[4+2]環加成)之官能基修飾。參見例如Agard等人, J. Am. Chem. Soc.第126卷, 第15046-15047頁(2004)；Laughlin等人, Science, 第320卷, 第664-667頁(2008)；Beatty等人, ChemBioChem, 第11卷, 第2092-2095頁(2010)；及Van Geel等人, Bioconjug. Chem.第26卷, 第2233-2242頁(2015)。
特異性結合於癌細胞或免疫細胞抗原之抗體為可商購的或藉由熟習此項技術者已知之任何方法(諸如化學合成或重組表現技術)產生。編碼特異性結合於癌細胞或免疫細胞抗原之抗體的核苷酸序列可例如自GenBank資料庫或類似資料庫、文獻出版物或藉由常規選殖及定序獲得。
在一些實施例中，抗體可用於治療癌症(例如，經FDA及/或EMA批准之抗體)。在一些實施例中，本文所描述之抗體係選自由以下組成之群：阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、達雷木單抗(daratumumab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、奈妥木單抗(necitumumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、納武單抗(nivolumab)、迪奴圖單抗(dinutuximab)、貝伐單抗(bevacizumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、奧濱尤妥珠單抗((obinutuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、地諾單抗(denosumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、帕尼單抗(panitumumab)、貝伐單抗、西妥昔單抗(cetuximab)、托西莫單抗(tositumomab)、阿侖單抗、曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、斯迪利單抗(sintilimab)、緹勒珠單抗(tislelizumab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、huJ591、JS001、hu3S193、TRC093、TRC105、AGEN1181、AGEN2034、MEDI4736、NEO-102、MK-0646、ZKAB001、TB-403、GLS-010、CT-011、INCMGA00012、AGEN1884、MK-3475、GC1118、DS-8201a、CC-95251、Sym004、CS1001及REGN2810。在一些實施例中，本文所描述之抗體係選自由以下組成之群：利妥昔單抗、奧濱尤妥珠單抗、奧法木單抗、曲妥珠單抗、阿侖單抗、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、西妥昔單抗及迪奴圖單抗。在一些實施例中，本文所描述之抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，本文所描述之抗體為奧濱尤妥珠單抗。在一些實施例中，本文所描述之抗體為奧法木單抗。在一些實施例中，本文所描述之抗體為曲妥珠單抗。在一些實施例中，本文所描述之抗體為阿侖單抗。在一些實施例中，本文所描述之抗體為莫格利珠單抗。在一些實施例中，本文所描述之抗體為西妥昔單抗。在一些實施例中，本文所描述之抗體為迪奴圖單抗。
特異性結合於癌細胞或免疫細胞抗原之抗體為可商購的或藉由熟習此項技術者已知之任何方法(諸如重組表現技術)產生。編碼特異性結合於癌細胞或免疫細胞抗原之抗體的核苷酸序列可例如自GenBank資料庫或類似資料庫、文獻出版物或藉由常規選殖及定序獲得。
在一些實施例中，抗體可特異性結合於淋巴球上表現之受體或受體複合物。受體或受體複合物可包含免疫球蛋白基因超家族成員、TNF受體超家族成員、整合素、細胞介素受體、趨化因子受體、主要組織相容蛋白質、凝集素或補體控制蛋白質或其他免疫細胞表現之表面受體。 在一些實施例中，抗體可特異性結合於癌細胞抗原。在一些實施例中，抗體可特異性結合於免疫細胞抗原。應理解，ADC中之抗體組分為呈殘基形式之抗體，使得本文所描述之ADC結構中之「Ab」併入抗體之結構。
可用於治療癌症之抗體及特異性結合於腫瘤相關抗原之抗體的非限制性實例揭示於Franke, A. E., Sievers, E. L.及Scheinberg, D. A., 「Cell surface receptor-targeted therapy of acute myeloid leukemia: a review」 Cancer Biother Radiopharm.2000,15, 459-76；Murray, J. L., 「Monoclonal antibody treatment of solid tumors: a coming of age」 Semin Oncol.2000, 27, 64-70；Breitling, F.及Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley, and Sons, New York, 1998，其各自以全文引用之方式併入本文中。
例示性抗原提供於下文中。結合所指示抗原之例示性抗體顯示於括弧中。
在一些實施例中，抗原為腫瘤相關抗原。在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜蛋白：ANTXR1、BAFF-R、CA9 (例示性抗體包括吉瑞昔單抗(girentuximab))、CD147 (例示性抗體包括加維莫單抗(gavilimomab)及美妥珠單抗(metuzumab))、CD19、CD20 (例示性抗體包括地沃利單抗(divozilimab)及替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、亦稱為PD-L1之CD274 (例示性抗體包括阿德雷單抗(adebrelimab)、阿特珠單抗、加瑞利單抗(garivulimab)、德瓦魯單抗及阿維魯單抗)、CD30 (例示性抗體包括伊妥木單抗(iratumumab)及本妥昔單抗(brentuximab))、CD33 (例示性抗體包括林妥珠單抗(lintuzumab))、CD352、CD45 (例示性抗體包括阿帕米單抗(apamistamab))、CD47 (例示性抗體包括萊特利單抗(letaplimab)及馬羅單抗(magrolimab))、CLPTM1L、DPP4、EGFR、ERVMER34-1、FASL、FSHR、FZD5、FZD8、GUCY2C (例示性抗體包括英度妥單抗(indusatumab))、IFNAR1 (例示性抗體包括法拉莫單抗(faralimomab))、IFNAR2、LMP2、MLANA、SIT1、TLR2/4/1 (例示性抗體包括托馬利單抗(tomaralimab))、TM4SF5、TMEM132A、TMEM40、UPK1B、VEGF及VEFGR2 (例示性抗體包括淨妥昔單抗(gentuximab))。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜轉運蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜轉運蛋白：ASCT2 (例示性抗體包括依達單抗(idactamab))、MFSD13A、Mincle、NOX1、SLC10A2、SLC12A2、SLC17A2、SLC38A1、SLC39A5、亦稱為LIV1之SLC39A6 (例示性抗體包括拉妥珠單抗(ladiratuzumab))、SLC44A4、SLC6A15、SLC6A6、SLC7A11及SLC7A5。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜或膜相關醣蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關醣蛋白：CA-125、CA19-9、CAMPATH-1 (例示性抗體包括阿侖單抗)、癌胚抗原(例示性抗體包括阿西莫單抗(arcitumomab)、賽妥珠單抗(cergutuzumab)、阿姆介白素(amunaleukin)及拉貝珠單抗(labetuzumab))、CD112、CD155、CD24、CD247、CD37 (例示性抗體包括利落圖單抗(lilotomab))、CD38 (例示性抗體包括非乍單抗(felzartamab))、CD3D、CD3E (例示性抗體包括弗拉魯單抗(foralumab)及替利珠單抗(teplizumab))、CD3G、CD96、CDCP1、CDH17、CDH3、CDH6、CEACAM1、CEACAM6、CLDN1、CLDN16、CLDN18.1 (例示性抗體包括唑貝昔單抗(zolbetuximab))、CLDN18.2 (例示性抗體包括唑貝昔單抗)、CLDN19、CLDN2、CLEC12A (例示性抗體包括特泊迪單抗(tepoditamab))、DPEP1、DPEP3、DSG2、內皮唾酸蛋白(例示性抗體包括安妥珠單抗(ontuxizumab))、ENPP1、EPCAM (例示性抗體包括阿達木單抗(adecatumumab))、FN、FN1、Gp100、GPA33、gpNMB (例示性抗體包括格巴妥木單抗(glembatumumab))、ICAM1、L1CAM、LAMP1、MELTF (亦稱為CD228)、NCAM1、連接素(Nectin)-4 (例示性抗體包括恩諾單抗(enfortumab))、PDPN、PMSA、PROM1、PSCA、PSMA、唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素(Siglecs) 1至16、SIRPa、SIRPg、TACSTD2、TAG-72、肌腱蛋白(Tenascin)、亦稱為TF之組織因子(例示性抗體包括替索圖單抗(tisotumab))及ULBP1/2/3/4/5/6。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜或膜相關受體激酶。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關受體激酶：ALK、Axl (例示性抗體包括替維他單抗(tilvestamab))、BMPR2、DCLK1、DDR1、EPHA受體、EPHA2、亦稱為HER2之ERBB2 (例示性抗體包括曲妥珠單抗、貝伐單抗、帕妥珠單抗及馬妥昔單抗(margetuximab))、ERBB3、FLT3、PDGFR-B (例示性抗體包括利奴單抗(rinucumab))、PTK7 (例示性抗體包括考妥珠單抗(cofetuzumab))、RET、ROR1 (例示性抗體包括瑟吐珠單抗(cirmtuzumab))、ROR2、ROS1及Tie3。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為膜相關或膜定位蛋白。舉例而言，以下抗原為膜相關或膜定位蛋白：ALPP、ALPPL2、ANXA1、FOLR1 (例示性抗體包括伐吐珠單抗(farletuzumab))、IL13Ra2、IL1RAP (例示性抗體包括尼達尼單抗(nidanilimab))、NT5E、OX40、Ras突變體、RGS5、RhoC、SLAMF7 (例示性抗體包括埃羅妥珠單抗)及VSIR。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜G蛋白偶聯受體(GPCR)。舉例而言，以下抗原為GPCR：CALCR、CD97、GPR87及KISS1R。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為細胞表面相關或細胞表面受體。舉例而言，以下抗原為細胞表面相關及/或細胞表面受體：B7-DC、BCMA、CD137、CD 244、CD3 (例示性抗體包括奧昔珠單抗(otelixizumab)及維西珠單抗(visilizumab))、CD48、CD5 (例示性抗體包括阿佐莫單抗(zolimomab aritox))、CD70 (例示性抗體包括庫薩珠單抗(cusatuzumab)及伏妥珠單抗(vorsetuzumab))、CD74 (例示性抗體包括米拉珠單抗(milatuzumab))、CD79A、CD-262 (例示性抗體包括替加珠單抗(tigatuzumab))、DR4 (例示性抗體包括馬帕木單抗(mapatumumab))、FAS、FGFR1、FGFR2 (例示性抗體包括阿普盧妥單抗(aprutumab))、FGFR3 (例示性抗體包括沃法單抗(vofatamab))、FGFR4、GITR (例示性抗體包括拉吉利單抗(ragifilimab))、Gpc3 (例示性抗體包括拉吉利單抗)、HAVCR2、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3 (例示性抗體包括恩斯單抗(encelimab))、LY6G6D、LY9、MICA、MICB、MSLN、MUC1、MUC5AC、NY-ESO-1、OY-TES1、PVRIG、Sialyl-Thomsen-Nouveau抗原、精子蛋白17、TNFRSF12及uPAR。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為趨化因子受體或細胞介素受體。舉例而言，以下抗原為趨化因子受體或細胞介素受體：CD115 (例示性抗體包括阿克利單抗(axatilimab)、卡比拉單抗(cabiralizumab)及艾瑪圖單抗(emactuzumab))、CD123、CXCR 4 (例示性抗體包括尤洛庫單抗(ulocuplumab))、IL-21R及IL-5R (例示性抗體包括苯納珠單抗(benralizumab))。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為共刺激表面表現蛋白。舉例而言，以下抗原為共刺激表面表現蛋白：B7-H3 (例示性抗體包括伊諾珠單抗(enoblituzumab)及安博他單抗(omburtamab))、B7-H4、B7-H6及B7-H7。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為轉錄因子或DNA結合蛋白。舉例而言，以下抗原為轉錄因子：ETV6-AML、MYCN、PAX3、PAX5及WT1。以下蛋白質為DNA結合蛋白：BORIS。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為整合膜蛋白。舉例而言，以下抗原為整合膜蛋白：SLITRK6 (例示性抗體包括西曲妥單抗(sirtratumab))、UPK2及UPK3B。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為整合素。舉例而言，以下抗原為整合素抗原：α v β 6、ITGAV (例示性抗體包括阿吐珠單抗(abituzumab))、ITGB6及ITGB8。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為醣脂。舉例而言，以下為醣脂抗原：FucGM1、GD2 (例示性抗體包括迪奴圖單抗)、GD3 (例示性抗體包括米妥莫單抗(mitumomab))、GloboH、GM2及GM3 (例示性抗體包括拉克莫單抗(racotumomab))。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為細胞表面激素受體。舉例而言，以下抗原為細胞表面激素受體：AMHR2及雄激素受體。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原為跨膜或膜相關蛋白酶。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關蛋白酶：ADAM12、ADAM9、TMPRSS11D及金屬蛋白酶。
在一些實施例中，腫瘤相關抗原在患有癌症之個體中異常表現。舉例而言，以下抗原可在患有癌症之個體中異常表現：AFP、AGR2、AKAP-4、ARTN、BCR-ABL、C5補體、CCNB1、CSPG4、CYP1B1、De2-7 EGFR、EGF、Fas相關抗原1、FBP、G250、GAGE、HAS3、HPV E6 E7、hTERT、IDO1、LCK、豆莢蛋白(Legumain)、LYPD1、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGEA3、MAGEA4、MAGEC2、MerTk、ML-IAP、NA17、NY-BR-1、p53、p53突變體、PAP、PLAVI、聚唾液酸(polysialic acid)、PR1、PSA、肉瘤易位斷裂點、SART3、sLe、SSX2、存活素(Survivin)、Tn、TRAIL、TRAIL1、TRP-2及XAGE1。
在一些實施例中，抗原為免疫細胞相關抗原。在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為跨膜蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜蛋白：BAFF-R、CD163、CD19、CD20 (例示性抗體包括利妥昔單抗、奧克珠單抗(ocrelizumab)、地沃利單抗、替伊莫單抗)、CD25 (例示性抗體包括巴利昔單抗(basiliximab))、亦稱為PD-L1之CD274 (例示性抗體包括阿德雷單抗、阿特珠單抗、加瑞利單抗、德瓦魯單抗及阿維魯單抗)、CD30 (例示性抗體包括伊妥木單抗及本妥昔單抗)、CD33 (例示性抗體包括林妥珠單抗)、CD352、CD45 (例示性抗體包括阿帕米單抗)、CD47 (例示性抗體包括萊特利單抗及馬羅單抗)、CTLA4 (例示性抗體包括伊匹單抗)、FASL、IFNAR1 (例示性抗體包括法拉莫單抗)、IFNAR2、LAYN、LILRB2、LILRB4、PD-1 (例示性抗體包括伊匹單抗、納武單抗、帕博利珠單抗、巴提利單抗(balstilimab)、布地格單抗(budigalimab)、傑諾利單抗(geptanolimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)及匹地珠單抗(pidilizumabsf))、SIT1及TLR2/4/1 (例示性抗體包括托馬利單抗)。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為跨膜轉運蛋白。舉例而言，Mincle為跨膜轉運蛋白。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為跨膜或膜相關醣蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關醣蛋白：CD112、CD155、CD24、CD247、CD28、CD30L、CD37 (例示性抗體包括利落圖單抗)、CD38 (例示性抗體包括非乍單抗)、CD3D、CD3E (例示性抗體包括弗拉魯單抗及替利珠單抗)、CD3G、CD44、CLEC12A (例示性抗體包括特泊迪單抗)、DCIR、DCSIGN、Dectin 1、Dectin 2、ICAM1、LAMP1、唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素1至16、SIRPa、SIRPg及ULBP1/2/3/4/5/6。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為跨膜或膜相關受體激酶。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關受體激酶：Axl (例示性抗體包括替維他單抗)及FLT3。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為膜相關或膜定位蛋白。舉例而言，以下抗原為膜相關或膜定位蛋白：CD83、IL1RAP (例示性抗體包括尼達尼單抗)、OX40、SLAMF7 (例示性抗體包括埃羅妥珠單抗)及VSIR。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為跨膜G蛋白偶聯受體(GPCR)。舉例而言，以下抗原為GPCR：CCR4 (例示性抗體包括莫格利珠單抗-kpkc)、CCR8及CD97。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為細胞表面相關或細胞表面受體。舉例而言，以下抗原為細胞表面相關及/或細胞表面受體：B7-DC、BCMA、CD137、CD2 (例示性抗體包括希普利珠單抗(siplizumab))、CD 244、CD27 (例示性抗體包括瓦里木單抗(varlilumab))、CD278 (例示性抗體包括費拉迪單抗(feladilimab)及沃普瑞單抗(vopratelimab))、CD3 (例示性抗體包括奧昔珠單抗及維西珠單抗)、CD40 (例示性抗體包括達西珠單抗(dacetuzumab)及魯卡木單抗(lucatumumab))、CD48、CD5 (例示性抗體包括阿佐莫單抗)、CD70 (例示性抗體包括庫薩珠單抗及伏妥珠單抗)、CD74 (例示性抗體包括米拉珠單抗)、CD79A、CD-262 (例示性抗體包括替加珠單抗)、DR4 (例示性抗體包括馬帕木單抗)、GITR (例示性抗體包括拉吉利單抗)、HAVCR2、HLA-DR、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3 (例示性抗體包括恩斯單抗)、MICA、MICB、MRC1、PVRIG、Sialyl-Thomsen-Nouveau抗原、TIGIT (例示性抗體包括艾吉利單抗(etigilimab))、Trem2及uPAR。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為趨化因子受體或細胞介素受體。舉例而言，以下抗原為趨化因子受體或細胞介素受體：CD115 (例示性抗體包括阿克利單抗、卡比拉單抗及艾瑪圖單抗)、CD123、CXCR4 (例示性抗體包括尤洛庫單抗)、IL-21R及IL-5R (例示性抗體包括苯納珠單抗)。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為共刺激表面表現蛋白。舉例而言，以下抗原為共刺激表面表現蛋白：B7-H 3 (例示性抗體包括伊諾珠單抗及安博他單抗)、B7-H4、B7-H6及B7-H7。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原為外周膜蛋白。舉例而言，以下抗原為外周膜蛋白：B7-1 (例示性抗體包括加利昔單抗(galiximab))及B7-2。
在一些實施例中，免疫細胞相關抗原在患有癌症之個體中異常表現。舉例而言，以下抗原可在患有癌症之個體中異常表現：C5補體、IDO1、LCK、MerTk及Tyrol。
在一些實施例中，抗原為基質細胞相關抗原。在一些實施例中，基質細胞相關抗原為跨膜或膜相關蛋白。舉例而言，以下抗原為跨膜或膜相關蛋白：FAP (例示性抗體包括西羅珠單抗(sibrotuzumab))、IFNAR1 (例示性抗體包括法拉莫單抗)及IFNAR2。
在一些實施例中，抗原為CD30。在一些實施例中，抗體為與CD30結合之抗體或抗原結合片段，諸如國際專利公開案第WO 02/43661號中所描述。在一些實施例中，抗CD30抗體為cAC10，其描述於國際專利公開案第WO 02/43661號中。cAC10亦稱為本妥昔單抗。在一些實施例中，抗CD30抗體包含cAC10之CDR。在一些實施例中，CDR如由Kabat編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如由Chothia編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如由IMGT編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如由AbM編號方案所定義。在一些實施例中，抗CD30抗體包含分別包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5及6之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗CD30抗體包含重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD30抗體包含含有SEQ ID NO: 9或SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施例中，抗原為CD70。在一些實施例中，抗體為與CD70結合之抗體或抗原結合片段，諸如國際專利公開案第WO 2006/113909號中所描述。在一些實施例中，抗體為h1F6抗CD70抗體，其描述於國際專利公開案第WO 2006/113909號中。h1F6亦稱為伏妥珠單抗。在一些實施例中，抗CD70抗體包含含有SEQ ID NO: 12之三個CDR的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 13之三個CDR的輕鏈可變區。在一些實施例中，CDR如由Kabat編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如由Chothia編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如由IMGT編號方案所定義。在一些實施例中，CDR如由AbM編號方案所定義。在一些實施例中，抗CD70抗體包含重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD30抗體包含含有SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施例中，抗原為介白素-1受體輔助蛋白(IL1RAP)。IL1RAP為IL1受體(IL1R1)之輔受體且為介白素-1 (IL1)信號傳導所需。IL1已牽涉到對某些化學療法方案之抗性。IL1RAP在各種實體腫瘤中過度表現，包括癌細胞上及腫瘤微環境中，但在正常細胞上的表現較低。IL1RAP亦過度表現於造血幹細胞及祖細胞中，使得其成為慢性骨髓性白血病(CML)之候選目標。IL1RAP亦已展示過度表現於急性骨髓性白血病(AML)中。抗體與IL1RAP之結合可阻斷自IL1及IL33至細胞中之信號轉導且允許NK細胞識別腫瘤細胞且隨後藉由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)殺滅。
在一些實施例中，抗原為ASCT2。ASCT2亦稱為SLC1A5。ASCT2為廣泛表現的寬特異性、鈉依賴性、中性胺基酸交換因子。ASCT2涉及麩醯胺酸轉運。ASCT2在不同癌症中過度表現且與不良預後密切相關。下調ASCT2已顯示抑制胞內麩醯胺酸含量及下游麩醯胺酸代謝，包括麩胱甘肽產生。由於其在許多癌症中之高度表現，因此ASCT2為潛在治療目標。此等作用減弱頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的生長及增殖，增加細胞凋亡及自噬，且增加氧化應激及mTORC1路徑抑制。另外，靜默ASCT2改善HNSCC中對西妥昔單抗之反應。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於TROP2。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 16、17、18、19、20及21之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為沙西妥珠單抗(sacituzumab)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 24、25、26、27、28及29之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為達妥伯單抗(datopotamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於MICA。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 32、33、34、35、36及37之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為h1D5v11 hIgG1K。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 40、41、42、43、44及45之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為MICA.36 hIgG1K G236A。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 48、49、50、51、52及53之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 54之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為h3F9 H1L3 hIgG1K。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 56、57、58、59、60及61之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為CM33322 Ab28 hIgG1K。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD24。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 64、65、66、67、68及69之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為SWA11。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於ITGav。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 72、73、74、75、76及77之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為英妥木單抗(intetumumab)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 80、81、82、83、84及85之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為阿吐珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於gpA33。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 88、89、90、91、92及93之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於IL1Rap。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 96、97、98、99、100及101之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為尼達尼單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於EpCAM。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 104、105、106、107、108及109之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 110之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為阿達木單抗。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 112、113、114、115、116及117之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 118之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為Ep157305。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 120、121、122、123、124及125之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 126之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 127之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為Ep3-171。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 128、129、130、131、132及133之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 134之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為Ep3622w94。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 136、137、138、139、140及141之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為EpING1。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 144、145、146、147、148及149之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 150之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為EpAb2-6。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD352。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 152、153、154、155、156及157之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 158之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為h20F3。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CS1。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 160、161、162、163、164及165之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為埃羅妥珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD38。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 168、169、170、171、172及173之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為達雷木單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD25。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 176、177、178、179、180及181之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 183之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為達利珠單抗(daclizumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於ADAM9。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 184、185、186、187、188及189之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 190之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 191之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為chMAbA9-A。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 192、193、194、195、196及197之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 198之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 199之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為hMAbA9-A。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD59。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 200、201、202、203、204及205之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 207之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD25。在一些實施例中，抗體為純系123。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD229。在一些實施例中，抗體為h8A10。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD19。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 208、209、210、211、212及213之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 214之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為地甯妥珠單抗(denintuzumab)，其亦稱為hBU12。參見WO2009052431。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD70。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 216、217、218、219、220及221之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為伏妥珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於B7H4。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 224、225、226、227、228及229之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 230之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為默唑單抗(mirzotamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD138。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 232、233、234、235、236及237之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 239之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為印達妥單抗(indatuxumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD166。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 240、241、242、243、244及245之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 246之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為普魯雜單抗(praluzatamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD51。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 248、249、250、251、252及253之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 254之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為英妥木單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD56。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 256、257、258、259、260及261之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為洛沃妥珠單抗(lorvotuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD74。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 264、265、266、267、268及269之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 270之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 271之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為米拉珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CEACAM5。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 272、273、274、275、276及277之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 278之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 279之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為拉貝珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CanAg。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 280、281、282、283、284及285之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 286之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 287之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為坎妥珠單抗(cantuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於DLL-3。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 288、289、290、291、292及293之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 294之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為洛伐妥珠單抗(rovalpituzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於DPEP-3。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 296、297、298、299、300及301之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為他林妥單抗(tamrintamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於EGFR。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 304、305、306、307、308及309之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為拉妥昔單抗(laprituximab)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 312、313、314、315、316及317之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為羅妥昔珠單抗(losatuxizumab)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 320、321、322、323、324及325之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為思諾妥單抗(serclutamab)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 328、329、330、331、332及333之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為西妥昔單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於FRa。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 336、337、338、339、340及341之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為米妥昔單抗(mirvetuximab)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 344、345、346、347、348及349之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 350之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為伐吐珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於MUC-1。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 352、353、354、355、356及357之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 358之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 359之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為伽妥珠單抗(gatipotuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於間皮素。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 360、361、362、363、364及365之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 366之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 367之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為阿奈妥單抗(anetumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於ROR-1。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 368、369、370、371、372及373之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 374之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 375之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為澤羅妥單抗(zilovertamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於ASCT2。在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於B7H4。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 376、377、378、379、380及381之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 383之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為20502。參見WO2019040780。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於B7-H3。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 384、385、386、387、388及389之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 390之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 391之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為chAb-A (BRCA84D)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 392、393、394、395、396及397之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 398之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 399之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為hAb-B。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 400、401、402、403、404及405之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 406之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 407之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為hAb-C。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 408、409、410、411、412及413之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 414之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 415之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為hAb-D。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 416、417、418、419、420及421之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 422之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 423之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為chM30。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 424、425、426、427、428及429之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 430之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 431之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為hM30-H1-L4。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 432、433、434、435、436及437之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 438之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 439之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為AbV_huAb18-v4。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 440、441、442、443、444及445之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 446之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 447之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為AbV_huAb3-v6。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 448、449、450、451、452及453之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 454之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 455之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為AbV_huAb3-v2.6。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 456、457、458、459、460及461之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 462之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為AbV_huAb13-v1-CR。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 464、465、466、467、468及469之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 470之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 471之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為8H9-6m。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 472之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 473之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為m8517。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 474、475、476、477、478及479之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 480之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 481之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為TPP-5706。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 482之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 483之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為TPP-6642。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 484之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 485之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為TPP-6850。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CDCP1。在一些實施例中，抗體為10D7。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於HER3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 486之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 487之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體為帕曲妥單抗(patritumab)。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 488之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 489之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體為瑟瑞妥單抗(seribantumab)。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 490之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 491之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體為埃吉妥單抗(elgemtumab)。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 492之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 493之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體為魯妥珠單抗(lumretuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於RON。在一些實施例中，抗體為Zt/g4。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於密連蛋白-2。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於HLA-G。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於PTK7。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 494、495、496、497、498及499之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 500之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 501之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為PTK7 mab1。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 502、503、504、505、506及507之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 508之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 509之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為PTK7 mab 2。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 510、511、512、513、514及515之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 516之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 517之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為PTK7 mab 3。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於LIV1。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 518、519、520、521、522及523之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 524之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 525之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為拉妥珠單抗，其亦稱為hLIV22及hglg。參見WO2012078668。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於avb6。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 526、527、528、529、530及531之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 532之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 533之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為h2A2。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 534、535、536、537、538及539之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 540之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 541之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為h15H3。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD48。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 542、543、544、545、546及547之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 548之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 549之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為hMEM102。參見WO2016149535。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於PD-L1。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 550、551、552、553、554及555之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 556之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為SG-559-01 LALA mAb。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於IGF-1R。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 558、559、560、561、562及563之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 564之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為西妥木單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於密連蛋白-18.2。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 566、567、568、569、570及571之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 572之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為唑貝昔單抗(175D10)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 574、575、576、577、578及579之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 580之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為163E12。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於連接素-4。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 582、583、584、585、586及587之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 588之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 589之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為恩諾單抗。參見WO 2012047724。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於SLTRK6。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 590、591、592、593、594及595之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 596之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 597之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為西曲妥單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD228。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 598、599、600、601、602及603之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 604之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 605之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為hL49。參見WO 2020/163225。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD142 (組織因子；TF)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 606、607、608、609、610及611之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 613之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為替索圖單抗。參見WO  2010/066803。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於STn。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 614、615、616、617、618及619之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 620之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 621之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為h2G12。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD20。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 622、623、624、625、626及627之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 628之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 629之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為利妥昔單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於HER2。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 630、631、632、633、634及635之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 636之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 637之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為曲妥珠單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於FLT3。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD46。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於GloboH。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於AG7。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於間皮素。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於FCRH5。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於ETBR。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於Tim-1。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於SLC44A4。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於ENPP3。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD37。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CA9。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於Notch3。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於EphA2。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於TRFC。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於PSMA。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於LRRC15。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於5T4。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD79b。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 638、639、640、641、642及643之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 644之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 645之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為泊洛妥珠單抗(polatuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於NaPi2B。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 646、647、648、649、650及651之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 652之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 653之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為利法妥珠單抗(lifastuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於Muc16。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 654、655、656、657、658及659之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 660之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 661之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為索菲妥珠單抗(sofituzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於STEAP1。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 662、663、664、665、666及667之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 668之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 669之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為萬多妥珠單抗(vandortuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於BCMA。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 670、671、672、673、674及675之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 676之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 677之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為貝蘭單抗(belantamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於c-Met。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 678、679、680、681、682及683之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 684之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 685之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為特立妥珠單抗(telisotuzumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於EGFR。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 686、687、688、689、690及691之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 692之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 693之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為迪妥昔珠單抗(depatuxizumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於SLAMF7。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 694、695、696、697、698及699之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 700之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 701之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為阿妥昔珠單抗(azintuxizumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於SLITRK6。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 702、703、704、705、706及707之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 708之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 709之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為西曲妥單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於C4.4a。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 710、711、712、713、714及715之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 716之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 717之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為魯帕妥單抗(lupartumab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於GCC。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 718、719、720、721、722及723之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 724之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 725之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為英度妥單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於Axl。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 726、727、728、729、730及731之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 732之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 733之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為艾納普單抗(enapotamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於gpNMB。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 734、735、736、737、738及739之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 740之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 741之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為格巴妥木單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於催乳素受體(Prolactin receptor)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 742、743、744、745、746及747之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 748之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 749之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為諾林莎單抗(rolinsatamab)。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於FGFR2。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 750、751、752、753、754及755之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 756之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 757之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為阿普盧妥單抗。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CDCP1。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 758、759、760、761、762及763之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 764之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 765之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為人源化CUB4 #135 HC4-H。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 766、767、768、769、770及771之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 772之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 773之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為CUB4。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 774、775、776、777、778、779之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 780之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 781之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為CP13E10-WT。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 782、783、784、785、786及787之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 788之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 789之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為CP13E10-54HCv13-89LCv1。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於ASCT2。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 790之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 791之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為KM8094a。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 792之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 793之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為KM8094b。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 794、795、796、797、798及799之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 800之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 801之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為KM4018。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD123。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 802、803、804、805、806及807之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 808之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 809之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為h7G3。參見WO 2016201065。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於GPC3。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 810、811、812、813、814及815之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 816之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 817之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為hGPC3-1。參見WO 2019161174。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於B6A。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 818、819、820、821、822及823之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 824之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 825之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為h2A2。參見PCT/US20/63390。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 826、827、828、829、830及831之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 832之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 833之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為h15H3。參見WO 2013/123152。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於PD-L1。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 834、835、836、837、838及839之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 840之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 841之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為SG-559-01。參見PCT/US2020/054037。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於TIGIT。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 842、843、844、845、846及847之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 848之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 849之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為純系13 (亦稱為ADI-23674或mAb13)。參見WO 2020041541。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於STN。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 850、851、852、853、854及855之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 856之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 857之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為2G12-2B2。參見WO 2017083582。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於CD33。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 858、859、860、861、862及863之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 864之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 865之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為h2H12。參見WO2013173496。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於NTBA (亦稱為CD352)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 866、867、868、869、870及871之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 872之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 873之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為h20F3 HDLD。參見WO 2017004330。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於BCMA。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 874、875、876、877、878及879之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 880之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 881之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為SEA-BCMA (亦稱為hSG16.17)。參見WO 2017/143069。
在一些實施例中，本文所提供之抗體結合於組織因子(亦稱為TF)。在一些實施例中，抗體包含分別包含SEQ ID NO: 882、883、884、885、886及887之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 888之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 889之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗體為替索圖單抗。參見WO 2010/066803及US 9,150,658。 序列表
SEQ ID NO 描述 序列
1 cAC10 CDR-H1 DYYIT
2 cAC10 CDR-H2 WIYPGSGNTKYNEKFKG
3 cAC10 CDR-H3 YGNYWFAY
4 cAC10 CDR-L1 KASQSVDFDGDSYMN
5 cAC10 CDR-L2 AASNLES
6 cAC10 CDR-L3 QQSNEDPWT
7 cAC10 VH QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKY NEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA
8 cAC10 VL DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK
9 cAC10 HC QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKY NEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSAAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDE LTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
10 cAC10 HC v2 QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKY NEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSAAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDE LTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
11 cAC10 LC DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
12 h1F6 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLKWMGWINTYTGEPTY ADAFKGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDYGDYGMDYWGQGTTVTVSS
13 h1F6 VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASKSVSTSGYSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSREVPWTFGQGTKVEIK
14 h1F6 HC QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLKWMGWINTYTGEPTY ADAFKGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDYGDYGMDYWGQGTTVTVSSAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
15 h1F6 LC DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASKSVSTSGYSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSREVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
16 TROP2 CDR-H1 NYGMN
17 TROP2 CDR-H2 WINTYTGEPTYTDDFKG
18 TROP2 CDR-H3 GGFGSSYWYFDV
19 TROP2 CDR-L1 KASQDVSIAVA
20 TROP2 CDR-L2 SASYRYT
21 TROP2 CDR-L3 QQHYITPLT
22 TROP2 VH QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTYTGEPT YTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSS
23 TROP2 VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSIAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVP DRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGAGTKVEIK
24 TROP2 CDR-H1 TAGMQ   
25 TROP2 CDR-H2 WINTHSGVPKYAEDFKG
26 TROP2 CDR-H3 SGFGSSYWYFDV   
27 TROP2 CDR-L1 KASQDVSTAVA
28 TROP2 CDR-L2 SASYRYT
29 TROP2 CDR-L3 QQHYITPLT
30 TROP2 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTAGMQWVRQAPGQGLEWMGWINTHSGVPKYAEDFKGRVTISADTSTSTAYLQLSSLKSEDTAVYYCARSGFGSSYWYFDVWGQGTLVTVSS
31 TROP2 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGQGTKLEIK
32 MICA CDR-H1 SQNIY
33 MICA CDR-H2 YIEPYNVVPMYNPKFKG
34 MICA CDR-H3 SGSSNFDY
35 MICA CDR-L1 SASSSISSHYLH
36 MICA CDR-L2 RTSNLAS
37 MICA CDR-L3 QQGSSLPLT
38 MICA VH EIQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSQNIYWVRQAPGQGLEWIGYIEPYNVVPMYNPKFKGRATLTVDKSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARSGSSNFDYWGQGTLVTVSS
39 MICA VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSISSHYLHWYQQKPGKSPKLLIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGSSLPLTFGQGTKVEIK
40 MICA CDR-H1 NYAMH
41 MICA CDR-H2 LIWYDGSNKFYGDSVKG
42 MICA CDR-H3 EGSGHY
43 MICA CDR-L1 RASQGISSALA
44 MICA CDR-L2 DASSLES
45 MICA CDR-L3 QQFNSYPIT
46 MICA VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYAMHWVRQAPGEGLEWVALIWYDGSNKFYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLSAEDTAVYYCAREGSGHYWGQGTLVTVSS
47 MICA VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKVPKSLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPITFGQGTRLEIK
48 MICA CDR-H1 NYAMS
49 MICA CDR-H2 YISPGGDYIYYADSVKG
50 MICA CDR-H3 DRRHYGSYAMDY
51 MICA CDR-L1 RSSKSLLHSNLNTYLY
52 MICA CDR-L2 RMSNLAS
53 MICA CDR-L3 MQHLEYPFT
54 MICA VH QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWIRQAPGKGLEWVSYISPGGDYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTTDRRHYGSYAMDYWGQGTLVTVSS
55 MICA VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNLNTYLYWFLQKPGQSPQILIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGPGTKLEIK
56 MICA CDR-H1 TYAFH
57 MICA CDR-H2 GIVPIFGTLKYAQKFQD
58 MICA CDR-H3 AIQLEGRPFDH
59 MICA CDR-L1 RASQGITSYLA
60 MICA CDR-L2 AASALQS
61 MICA CDR-L3 QQVNRGAAIT
62 MICA VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVRVSCRASGGSSTTYAFHWVRQAPGQGLEWMGGIVPIFGTLKYAQKFQDRVTLTADKSTGTAYMELNSLRLDDTAVYYCARAIQLEGRPFDHWGQGTQVTVSA
63 MICA VL DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGITSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASALQSGVPSRFSGRGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQVNRGAAITFGHGTRLDIK
64 CD24 CDR-H1 TYAFH
65 CD24 CDR-H2 GIVPIFGTLKYAQKFQD
66 CD24 CDR-H3 AIQLEGRPFDH
67 CD24 CDR-L1 RASQGITSYLA
68 CD24 CDR-L2 AASALQS
69 CD24 CDR-L3 QQVNRGAAIT
70 CD24 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVRVSCRASGGSSTTYAFHWVRQAPGQGLEWMGGIVPIFGTLKYAQKFQDRVTLTADKSTGTAYMELNSLRLDDTAVYYCARAIQLEGRPFDHWGQGTQVTVSA
71 CD24 VL DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGITSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASALQSGVPS RFSGRGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQVNRGAAITFGHGTRLDIK
72 ITGav CDR-H1 RYTMH
73 ITGav CDR-H2 VISFDGSNKYYVDSVKG
74 ITGav CDR-H3 EARGSYAFDI
75 ITGav CDR-L1 RASQSVSSYLA
76 ITGav CDR-L2 DASNRAT
77 ITGav CDR-L3 QQRSNWPPFT
78 ITGav VH QVQLVESGGGVVQPGRSRRLSCAASGFTFSRYTMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYVDSVKGRFTISRDNSENTLYLQVNILRAEDTAVYYCAREARGSYAFDIWGQGTMVTVSS
79 ITGav VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPFTFGPGTKVDIK
80 ITGav CDR-H1 SFWMH
81 ITGav CDR-H2 YINPRSGYTEYNEIFRD
82 ITGav CDR-H3 FLGRGAMDY
83 ITGav CDR-L1 RASQDISNYLA
84 ITGav CDR-L2 YTSKIHS
85 ITGav CDR-L3 QQGNTFPYT
86 ITGav VH QVQLQQSGGELAKPGASVKVSCKASGYTFSSFWMHWVRQAPGQGLEWIGYINPRSGYTEYNEIFRDKATMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCASFLGRGAMDYWGQGTTVTVSS
87 ITGav VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYYTSKIHSGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQGNTFPYTFGQGTKVEIK
88 gpA33 CDR-H1 TSSYYWG
89 gpA33 CDR-H2 TIYYNGSTYYSPSLKS
90 gpA33 CDR-H3 QGYDIKINIDV
91 gpA33 CDR-L1 RASQSVSSYLA
92 gpA33 CDR-L2 VASNRAT
93 gpA33 CDR-L3 QQRSNWPLT
94 gpA33 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISTSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGTIYYNGSTYYSPSLKSRVSISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTSVYYCARQGYDIKINIDVWGQGTTVTVSS
95 gpA33 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYVASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
96 IL1Rap CDR-H1 SSWMN
97 IL1Rap CDR-H2 RIYPGDGNTHYAQKFQG
98 IL1Rap CDR-H3 GYLDPMDY
99 IL1Rap CDR-L1 QASQGINNYLN
100 IL1Rap CDR-L2 YTSGLHA
101 IL1Rap CDR-L3 QQYSILPWT
102 IL1Rap VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGNTHYAQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCGEGYLDPMDYWGQGTLVTVSS
103 IL1Rap VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQGINNYLNWYQQKPGKAPKLLIHYTSGLHAGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDVATYYCQQYSILPWTFGGGTKVEIK
104 EpCAM CDR-H1 SYGMH
105 EpCAM CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG
106 EpCAM CDR-H3 DMG
107 EpCAM CDR-L1 RTSQSISSYLN
108 EpCAM CDR-L2 WASTRES
109 EpCAM CDR-L3 QQSYDIPYT
110 EpCAM VH EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDMGWGSGWRPYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
111 EpCAM VL ELQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQSISSYLNWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDSATYYCQQSYDIPYTFGQGTKLEIK
112 EpCAM CDR-H1 NYWMS
113 EpCAM CDR-H2 NIKQDGSEKFYADSVKG
114 EpCAM CDR-H3 VGPSWEQDY
115 EpCAM CDR-L1 TGSSSNIGSYYGVH
116 EpCAM CDR-L2 SDTNRPS
117 EpCAM CDR-L3 QSYDKGFGHRV
118 EpCAM VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKFYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGPSWEQDYWGQGTLVTVSA
119 EpCAM VL QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGSYYGVHWYQQLPGTAPKLLIYSDTNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYD
120 EpCAM CDR-H1 SYAIS
121 EpCAM CDR-H2 GIIPIFGTANYAQKFQG
122 EpCAM CDR-H3 GLLWNY
123 EpCAM CDR-L1 RASQSVSSNLA
124 EpCAM CDR-L2 GASTTAS
125 EpCAM CDR-L3 QQYNNWPPAYT
126 EpCAM VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLLWNYWGQGTLVTVSS
127 EpCAM VL EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLIIYGASTTASGIPARFSASGSGTDFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPPAYTFGQGTKLEIK
128 EpCAM CDR-H1 NYGMN
129 EpCAM CDR-H2 WINTYTGEPTYGEDFKG
130 EpCAM CDR-H3 FGNYVDY
131 EpCAM CDR-L1 RSSKNLLHSNGITYLY
132 EpCAM CDR-L2 QMSNLAS
133 EpCAM CDR-L3 AQNLEIPRT
134 EpCAM VH QVQLVQSGPEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTYGEDFKGRFAFSLDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYFCARFGNYVDYWGQGSLVTVSS
135 EpCAM VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKNLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLEIPRTFGQGTKVEIK
136 EpCAM CDR-H1 KYGMN
137 EpCAM CDR-H2 WINTYTEEPTYGDDFKG
138 EpCAM CDR-H3 FGSAVDY
139 EpCAM CDR-L1 RSSKSLLHSNGITYLY
140 EpCAM CDR-L2 QMSNRAS
141 EpCAM CDR-L3 AQNLELPRT
142 EpCAM VH QIQLVQSGPEVKKPGESVKISCKASGYTFTKYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTYTEEPTYGDDFKGRFTFTLDTSTSTAYLEISSLRSEDTATYFCARFGSAVDYWGQGTLVTVSS
143 EpCAM VL DIVMTQSALSNPVTLGESGSISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNRASGVPDRFSSSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLELPRTFGQGTKLEMKR
144 EpCAM CDR-H1 DYSMH
145 EpCAM CDR-H2 WINTETGEPTYADDFKG
146 EpCAM CDR-H3 TAVY
147 EpCAM CDR-L1 RASQEISVSLS
148 EpCAM CDR-L2 ATSTLDS
149 EpCAM CDR-L3 LQYASYPWT
150 EpCAM VH QVKLQESGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSMHWVKQAPGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARTAVYWGQGTTVTVSS
151 EpCAM VL DIQMTQSPSSLSASLGERVSLTCRASQEISVSLSWLQQEPDGTIKRLIYATSTLDSGVPKRFSGSRSGSDYSLTISSLESEDFVDYYCLQYASYPWTFGGGTKLEIKR
152 CD352 CDR-H1 NYGMN
153 CD352 CDR-H2 WINTYSGEPRYADDFKG
154 CD352 CDR-H3 DYGRWYFDV
155 CD352 CDR-L1 RASSSVSHMH
156 CD352 CDR-L2 ATSNLAS
157 CD352 CDR-L3 QQWSSTPRT
158 CD352 VH QIQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQDLKWMGWINTYSGEPRYADDFKGRFVFSLDKSVNTAYLQISSLKAEDTAVYYCARDYGRWYFDVWGQGTTVTVSS
159 CD352 VL QIVLSQSPATLSLSPGERATMSCRASSSVSHMHWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSSTPRTFGGGTKVEIKR
160 CS1 CDR-H1 RYWMS
161 CS1 CDR-H2 EINPDSSTINYAPSLKD
162 CS1 CDR-H3 PDGNYWYFDV
163 CS1 CDR-L1 KASQDVGIAVA
164 CS1 CDR-L2 WASTRHT
165 CS1 CDR-L3 QQYSSYPYT
166 CS1 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRYWMSWVRQAPGKGLEWIGEINPDSSTINYAPSLKDKFIISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPDGNYWYFDVWGQGTLVTVSS
167 CS1 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGIAVAWYQQKPGKVPKLLIYWASTRHTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQYSSYPYTFGQGTKVEIKR
168 CD38 CDR-H1 SFAMS
169 CD38 CDR-H2 AISGSGGGTYYADSVKG
170 CD38 CDR-H3 DKILWFGEPVFDY
171 CD38 CDR-L1 RASQSVSSYLA
172 CD38 CDR-L2 DASNRAT
173 CD38 CDR-L3 QQRSNWPPT
174 CD38 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS
175 CD38 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKR
176 CD25 CDR-H1 SYRMH
177 CD25 CDR-H2 YINPSTGYTEYNQKFKD
178 CD25 CDR-H3 GGGVFDY
179 CD25 CDR-L1 SASSSISYMH
180 CD25 CDR-L2 TTSNLAS
181 CD25 CDR-L3 HQRSTYPLT
182 CD25 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYRMHWVRQAPGQGLEWIGYINPSTGYTEYNQKFKDKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGGVFDYWGQGTLVTVSS
183 CD25 VL DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCSASSSISYMHWYQQKPGKAPKLLIYTTSNLASGVPARFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCHQRSTYPLTFGQGTKVEVK
184 ADAM9 CDR-H1 SYWM
185 ADAM9 CDR-H2 EIIPINGHTNYNEKFKS
186 ADAM9 CDR-H3 GGYYYYGSRDYFDY
187 ADAM9 CDR-L1 KASQSVDYDGDSYMN
188 ADAM9 CDR-L2 AASDLES
189 ADAM9 CDR-L3 QQSHEDPFT
190 ADAM9 VH QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIIPINGHTNYNEKFKSKATLTLDKSSSTAYMQLSSLASEDSAVYYCARGGYYYYGSRDYFDYWGQGTTLTVSS
191 ADAM9 VL DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQIPGQPPKLLIYAASDLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSHEDPFTFGGGTKLEIK
192 ADAM9 CDR-H1 SYWM
193 ADAM9 CDR-H2 EIIPIFGHTNYNEKFKS
194 ADAM9 CDR-H3 GGYYYYPRQGFLDY
195 ADAM9 CDR-L1 KASQSVDYDSGDSYMN
196 ADAM9 CDR-L2 AASDLES
197 ADAM9 CDR-L3 QQSHEDPFT
198 ADAM9 VH EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLEWVGEIIPIFGHTNYNEKFKSRFTISLDNSKNTLYLQMGSLRAEDTAVYYCARGGYYYYPRQGFLDYWGQGTTVTVSS
199 ADAM9 VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYSGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASDLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFATYYCQQSHEDPFTFGQGTKLEIK   
200 CD59 CDR-H1 YGMN
201 CD59 CDR-H2 YISSSSSTIYADSVKG
202 CD59 CDR-H3 GPGMDV
203 CD59 CDR-L1 KSSQSVLYSSNNKNYLA
204 CD59 CDR-L2 WASTRES
205 CD59 CDR-L3 QQYYSTPQLT
206 CD59 VH QVQLQQSGGGVVQPGRSLGLSCAASFTFSSYGMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGPGMDVWGQGTTVTVS
207 CD59 VL DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTPAISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPQLTFGGGTKVDIK
208 CD19 CDR-H1 TSGMGVG
209 CD19 CDR-H2 HIWWDDDKRYNPALKS
210 CD19 CDR-H3 MELWSYYFDY
211 CD19 CDR-L1 SASSSVSYMH
212 CD19 CDR-L2 DTSKLAS
213 CD19 CDR-L3 FQGSVYPFT
214 CD19 VH QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISTSGMGVGWIRQHPGKGLEWIGHIWWDDDKRYNPALKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARMELWSYYFDYWGQGTLVTVSS
215 CD19 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWYQQKPGQAPRLLIYDTSKLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDVAVYYCFQGSVYPFTFGQGTKLEIKR
216 CD70 CDR-H1 NYGMN
217 CD70 CDR-H2 WINTYTGEPTYADAFKG
218 CD70 CDR-H3 DYGDYGMDY
219 CD70 CDR-L1 RASKSVSTSGYSFMH
220 CD70 CDR-L2 LASNLES
221 CD70 CDR-L3 QHSREVPWT
222 CD70 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLKWMGWINTYTGEPTYADAFKGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDYGDYGMDYWGQGTTVTVSS
223 CD70 VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASKSVSTSGYSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSREVPWTFGQGTKVEIK
224 B7H4 CDR-H1 SGYSWH
225 B7H4 CDR-H2 YIHSSGSTNYNPSLKS
226 B7H4 CDR-H3 YDDYFEY
227 B7H4 CDR-L1 KASQNVGFNVA
228 B7H4 CDR-L2 SASYRYS
229 B7H4 CDR-L3 QQYNWYPFT
230 B7H4 VH EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNGLEWMGYIHSSGSTNYNPSLKSRISISRDTSKNQFFLKLSSVTAADTAVYYCAGYDDYFEYWGQGTTVTVSS
231 B7H4 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVGFNVAWYQQKPGKSPKALIYSASYRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAEYFCQQYNWYPFTFGQGTKLEIK
232 CD138 CDR-H1 NYWIE
233 CD138 CDR-H2 EILPGTGRTIYNEKFKG
234 CD138 CDR-H3 RDYYGNFYYAMDY
235 CD138 CDR-L1 SASQGINNYLN
236 CD138 CDR-L2 YTSTLQS
237 CD138 CDR-L3 QQYSKLPRT
238 CD138 VH QVQLQQSGSELMMPGASVKISCKATGYTFSNYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGTGRTIY NEKFKGKATFTADISSNTVQMQLSSLTSEDSAVYYCARRDYYGNFYYAMDYWGQGTSVTVSS
239 CD138 VL DIQMTQSTSSLSASLGDRVTISCSASQGINNYLNWYQQKPDGTVELLIYYTSTLQSGVP SRFSGSGSGTDYSLTISNLEPEDIGTYYCQQYSKLPRTFGGGTKLEIK
240 CD166 CDR-H1 TYGMGVG
241 CD166 CDR-H2 NIWWSEDKHYSPSLKS
242 CD166 CDR-H3 IDYGNDYAFTY
243 CD166 CDR-L1 RSSKSLLHSNGITYLY
244 CD166 CDR-L2 QMSNLAS
245 CD166 CDR-L3 AQNLELPYT
246 CD166 VH QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTYGMGVGWIRQPPGKALEWLANIWWSEDKHYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTITNVDPVDTATYYCVQIDYGNDYAFTYWGQGTLVTVSS
247 CD166 VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGQGTKLEIK
248 CD51 CDR-H1 RYTMH
249 CD51 CDR-H2 VISFDGSNKYYVDSVKG
250 CD51 CDR-H3 EARGSYAFDI
251 CD51 CDR-L1 RASQSVSSYLA
252 CD51 CDR-L2 DASNRAT
253 CD51 CDR-L3 QQRSNWPPFT
254 CD51 VH QVQLVESGGGVVQPGRSRRLSCAASGFTFSRYTMHWVRQAPGKGLEWVAVISFDGSNKYYVDSVKGRFTISRDNSENTLYLQVNILRAEDTAVYYCAREARGSYAFDIWGQGTMVTVSS
255 CD51 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPFTFGPGTKVDIK
256 CD56 CDR-H1 SFGMH
257 CD56 CDR-H2 YISSGSFTIYYADSVKG
258 CD56 CDR-H3 MRKGYAMDY
259 CD56 CDR-L1 RSSQIIIHSDGNTYLE
260 CD56 CDR-L2 KVSNRFS
261 CD56 CDR-L3 FQGSHVPHT
262 CD56 VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSFTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARMRKGYAMDYWGQGTLVTVSS
263 CD56 VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQIIIHSDGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPHTFGQGTKVEIK
264 CD74 CDR-H1 NYGVN
265 CD74 CDR-H2 WINPNTGEPTFDDDFKG
266 CD74 CDR-H3 SRGKNEAWFAY
267 CD74 CDR-L1 RSSQSLVHRNGNTYLH
268 CD74 CDR-L2 TVSNRFS
269 CD74 CDR-L3 SQSSHVPPT
270 CD74 VH QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGVNWIKQAPGQGLQWMGWINPNTGEPTFDDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCSRSRGKNEAWFAYWGQGTLVTVSS
271 CD74 VL DIQLTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHRNGNTYLHWFQQRPGQSPRLLIYTVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSSHVPPTFGAGTRLEIK
272 CEACAM5 CDR-H1 TYWMS
273 CEACAM5 CDR-H2 EIHPDSSTINYAPSLKD
274 CEACAM5 CDR-H3 LYFGFPWFAY
275 CEACAM5 CDR-L1 KASQDVGTSVA
276 CEACAM5 CDR-L2 WTSTRHT
277 CEACAM5 CDR-L3 QQYSLYRS
278 CEACAM5 VH EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCSASGFDFTTYWMSWVRQAPGKGLEWIGEIHPDSSTINYAPSLKDRFTISRDNAKNTLFLQMDSLRPEDTGVYFCASLYFGFPWFAYWGQGTPVTVSS
279 CEACAM5 VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTSVAWYQQKPGKAPKLLIYWTSTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYSLYRSFGQGTKVEIK
280 CanAg CDR-H1 YYGMN
281 CanAg CDR-H2 WIDTTTGEPTYAQKFQG
282 CanAg CDR-H3 RGPYNWYFDV
283 CanAg CDR-L1 RSSKSLLHSNGNTYLY
284 CanAg CDR-L2 RMSNLVS
285 CanAg CDR-L3 LQHLEYPFT
286 CanAg VH QVQLVQSGAEVKKPGETVKISCKASDYTFTYYGMNWVKQAPGQGLKWMGWIDTTTGEPTYAQKFQGRIAFSLETSASTAYLQIKSLKSEDTATYFCARRGPYNWYFDVWGQGTTVTVSS
287 CanAg VL DIVMTQSPLSVPVTPGEPVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLVSGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCLQHLEYPFTFGPGTKLELK
288 DLL-3 CDR-H1 NYGMN
289 DLL-3 CDR-H2 WINTYTGEPTYADDFKG
290 DLL-3 CDR-H3 IGDSSPSDY
291 DLL-3 CDR-L1 KASQSVSNDVV
292 DLL-3 CDR-L2 YASNRYT
293 DLL-3 CDR-L3 QQDYTSPWT
294 DLL-3 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYTGEPTY ADDFKGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARIGDSSPSDYWGQGTLVTVSS
295 DLL-3 VL EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKASQSVSNDVVWYQQKPGQAPRLLIYYASNRYTGIPA RFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQDYTSPWTFGQGTKLEIK
296 DPEP-3 CDR-H1 SYWIE
297 DPEP-3 CDR-H2 EILPGSGNTYYNERFKD
298 DPEP-3 CDR-H3 RAAAYYSNPEWFAY
299 DPEP-3 CDR-L1 TASSSVNSFYLH
300 DPEP-3 CDR-L2 STSNLAS
301 DPEP-3 CDR-L3 HQYHRSPYT
302 DPEP-3 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGNTYYNERFKDRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRAAAYYSNPEWFAYWGQGTLVTVSS
303 DPEP-3 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCTASSSVNSFYLHWYQQKPGLAPRLLIYSTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYHRSPYTFGQGTKLEIK
304 EGFR CDR-H1 SYWMQ
305 EGFR CDR-H2 TIYPGDGDTTYTQKFQG
306 EGFR CDR-H3 YDAPGYAMDY
307 EGFR CDR-L1 RASQDINNYLA
308 EGFR CDR-L2 YTSTLHP
309 EGFR CDR-L3 LQYDNLLYT
310 EGFR VH QVQLVQSGAEVAKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMQWVKQRPGQGLECIGTIYPGDGDTTYTQKFQGKATLTADKSSSTAYMQLSSLRSEDSAVYYCARYDAPGYAMDYWGQGTLVTVSS
311 EGFR VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDINNYLAWYQHKPGKGPKLLIHYTSTLHPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISSLEPEDIATYYCLQYDNLLYTFGQGTKLEIK
312 EGFR CDR-H1 RDFAWN
313 EGFR CDR-H2 YISYNGNTRYQPSLKS
314 EGFR CDR-H3 ASRGFPY
315 EGFR CDR-L1 HSSQDINSNIG
316 EGFR CDR-L2 HGTNLDD
317 EGFR CDR-L3 VQYAQFPWT
318 EGFR VH EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYSISRDFAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYNGNTRYQPSLKSRITISRDTSKNQFFLKLNSVTAADTATYYCVTASRGFPYWGQGTLVTVSS
319 EGFR VL DIQMTQSPSSMSVSVGDRVTITCHSSQDINSNIGWLQQKPGKSFKGLIYHGTNLDDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCVQYAQFPWTFGGGTKLEIK
320 EGFR CDR-H1 RDFAWN
321 EGFR CDR-H2 YISYNGNTRYQPSLKS
322 EGFR CDR-H3 ASRGFPY
323 EGFR CDR-L1 HSSQDINSNIG
324 EGFR CDR-L2 HGTNLDD
325 EGFR CDR-L3 VQYAQFPWT
326 EGFR VH EVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYSISRDFAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYNGNTRYQPSLKSRITISRDTSKNQFFLKLNSVTAADTATYYCVTASRGFPYWGQGTLVTVSS
327 EGFR VL DIQMTQSPSSMSVSVGDRVTITCHSSQDINSNIGWLQQKPGKSFKGLIYHGTNLDDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCVQYAQFPWTFGGGTKLEIK
328 EGFR CDR-H1 NYGVH
329 EGFR CDR-H2 VIWSGGNTDYNTPFTS
330 EGFR CDR-H3 ALTYYDYEFAY
331 EGFR CDR-L1 RASQSIGTNIH
332 EGFR CDR-L2 YASESIS
333 EGFR CDR-L3 QQNNNWPTT
334 EGFR VH QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA
335 EGFR VL DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELK
336 FRa CDR-H1 GYFMN
337 FRa CDR-H2 RIHPYDGDTFYNQKFQG
338 FRa CDR-H3 YDGSRAMDY
339 FRa CDR-L1 KASQSVSFAGTSLMH
340 FRa CDR-L2 RASNLEA
341 FRa CDR-L3 QQSREYPYT
342 FRa VH QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTGYFMNWVKQSPGQSLEWIGRIHPYDGDTFY NQKFQGKATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTRYDGSRAMDYWGQGTTVTVSS
343 FRa VL DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIK
344 FRa CDR-H1 GYGLS
345 FRa CDR-H2 MISSGGSYTYYADSVKG
346 FRa CDR-H3 HGDDPAWFAY
347 FRa CDR-L1 SVSSSISSNNLH
348 FRa CDR-L2 GTSNLAS
349 FRa CDR-L3 QQWSSYPYMYT   
350 FRa VH EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCSASGFTFSGYGLSWVRQAPGKGLEWVAMISSGGSYTYY ADSVKGRFAISRDNAKNTLFLQMDSLRPEDTGVYFCARHGDDPAWFAYWGQGTPVTVSS
351 FRa VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSVSSSISSNNLHWYQQKPGKAPKPWIYGTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSYPYMYTFGQGTKVEIK
352 MUC-1 CDR-H1 NYWMN
353 MUC-1 CDR-H2 EIRLKSNNYTTHYAESVKG
354 MUC-1 CDR-H3 HYYFDY
355 MUC-1 CDR-L1 RSSKSLLHSNGITYFF
356 MUC-1 CDR-L2 QMSNLAS
357 MUC-1 CDR-L3 AQNLELPPT
358 MUC-1 VH EVQLVESGGGLVQPGGSMRLSCVASGFPFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVGEIRLKSNNYTTHYAESVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCTRHYYFDYWGQGTLVTVSS
359 MUC-1 VL DIVMTQSPLSNPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYFFWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQNLELPPTFGQGTKVEIK
360 間皮素CDR-H1 SYWIG
361 間皮素CDR-H2 IIDPGDSRTRYSPSFQG
362 間皮素CDR-H3 GQLYGGTYMDG
363 間皮素CDR-L1 TGTSSDIGGYNSVS
364 間皮素CDR-L2 GVNNRPS
365 間皮素CDR-L3 SSYDIESATPV
366 間皮素VH QVELVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQAPGKGLEWMGIIDPGDSRTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGQLYGGTYMDGWGQGTLVTVSS
367 間皮素VL DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDIGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIYGVNNRPSGV SNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYDIESATPVFGGGTKLTVL
368 ROR-1 CDR-H1 AYNIH
369 ROR-1 CDR-H2 SFDPYDGGSSYNQKFKD
370 ROR-1 CDR-H3 GWYYFDY
371 ROR-1 CDR-L1 RASKSISKYLA
372 ROR-1 CDR-L2 SGSTLQS
373 ROR-1 CDR-L3 QQHDESPYT
374 ROR-1 VH QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYAFTAYNIHWVRQAPGQGLEWMGSFDPYDGGSSYNQKFKDRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARGWYYFDYWGHGTLVTVSS
375 ROR-1 VL DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRASKSISKYLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQHDESPYTFGEGTKVEIK
376 B7H4 CDR-H1 GSIKSGSYYWG
377 B7H4 CDR-H2 NIYYSGSTYYNPSLRS
378 B7H4 CDR-H3 AREGSYPNQFDP
379 B7H4 CDR-L1 RASQSVSSNLA
380 B7H4 CDR-L2 GASTRAT
381 B7H4 CDR-L3 QQYHSFPFT
382 B7H4 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIKSGSYYWGWIRQPPGKGLEWIGNIYYSGSTY YNPSLRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSYPNQFDPWGQGTLVTVSS
383 B7H4 VL EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPA RFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYHSFPFTFGGGTKVEIK
384 B7-H3 CDR-H1 SFGMH
385 B7-H3 CDR-H2 YISSDSSAIYY
386 B7-H3 CDR-H3 GRENIYYGSRLD
387 B7-H3 CDR-L1 KASQNVD
388 B7-H3 CDR-L2 SASYRYSGVPD
389 B7-H3 CDR-L3 QQYNNYPFTFGS
390 B7-H3 VH DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSDSSAIYY ADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCGRGRENIYYGSRLDYWGQGTTLTVSS
391 B7-H3 VL DIAMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVDTNVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRYSGVPD RFTGSGSGTDFTLTINNVQSEDLAEYFCQQYNNYPFTFGSGTKLEIK
392 B7-H3 CDR-H1 SYWMQWVRQA
393 B7-H3 CDR-H2 TIYPGDGDTRY
394 B7-H3 CDR-H3 RGIPRLWYFDVM
395 B7-H3 CDR-L1 ITCRASQDIS
396 B7-H3 CDR-L2 YTSRLHSGVPS
397 B7-H3 CDR-L3 QQGNTLPPFTGG
398 B7-H3 VH DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSDSSAIYY ADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCGRGRENIYYGSRLDYWGQGTTLTVSS
399 B7-H3 VL DIAMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVDTNVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRYSGVPD RFTGSGSGTDFTLTINNVQSEDLAEYFCQQYNNYPFTFGSGTKLEIK
400 B7-H3 CDR-H1 SYGMSWVRQA
401 B7-H3 CDR-H2 INSGGSNTYY
402 B7-H3 CDR-H3 HDGGAMDYW
403 B7-H3 CDR-L1 ITCRASESIYSYLA
404 B7-H3 CDR-L2 NTKTLPE
405 B7-H3 CDR-L3 HHYGTPPWTFG
406 B7-H3 VH EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVATINSGGSNTYY PDSLKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHDGGAMDYWGQGTTVTVSS
407 B7-H3 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESIYSYLAWYQQKPGKAPKLLVYNTKTLPEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPPWTFGQGTRLEIK
408 B7-H3 CDR-H1 SFGMHWVRQA
409 B7-H3 CDR-H2 ISSGSGTIYYADTVKGRFTI
410 B7-H3 CDR-H3 HGYRYEGFDYWG
411 B7-H3 CDR-L1 ITCKASQNVDTNVA
412 B7-H3 CDR-L2 SASYRYSGVPS
413 B7-H3 CDR-L3 QQYNNYPFTFGQ
414 B7-H3 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSGTIY YADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHGYRYEGFDYWGQGTTVTVSS
415 B7-H3 VL DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQNVDTNVAWYQQKPGKAPKALIYSASYRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAEYFCQQYNNYPFTFGQGTKLEIK
416 B7-H3 CDR-H1 NYVMH
417 B7-H3 CDR-H2 YINPYNDDVKYNEKFKG
418 B7-H3 CDR-H3 WGYYGSPLYYFDY
419 B7-H3 CDR-L1 RASSRLIYMH
420 B7-H3 CDR-L2 ATSNLAS
421 B7-H3 CDR-L3 QQWNSNPPT
422 B7-H3 VH EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTNYVMHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDDVKYNEKFKGKATQTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCARWGYYGSPLYYFDYWGQGTTLTVSS
423 B7-H3 VL QIVLSQSPTILSASPGEKVTMTCRASSRLIYMHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPAR FSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWNSNPPTFGTGTKLELK
424 B7-H3 CDR-H1 NYVMH
425 B7-H3 CDR-H2 YINPYNDDVKYNEKFKG
426 B7-H3 CDR-H3 WGYYGSPLYYFDY
427 B7-H3 CDR-L1 RASSRLIYMH
428 B7-H3 CDR-L2 ATSNLAS
429 B7-H3 CDR-L3 QQWNSNPPT
430 B7-H3 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYVMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNDDVKYNE KFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGYYGSPLYYFDYWGQGTLVTVSS
431 B7-H3 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSRLIYMHWYQQKPGQAPRPLIYATSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQWNSNPPTFGQGTKVEIK
432 B7-H3 CDR-H1 GYSFTSYTIH
433 B7-H3 CDR-H2 YINPNSRNTDYAQKFQG
434 B7-H3 CDR-H3 YSGSTPYWYFDV
435 B7-H3 CDR-L1 RASSSVSYMN
436 B7-H3 CDR-L2 ATSNLAS
437 B7-H3 CDR-L3 QQWSSNPLT
438 B7-H3 VH EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFTSYTIHWVRQAPGQGLEWMGYINPNSRNTDYAQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYSGSTPYWYFDVWGQGTTVTVSS
439 B7-H3 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVGFNVAWYQQKPGKSPKALIYSASYRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAEYFCQQYNWYPFTFGQGTKLEIK
440 B7-H3 CDR-H1 GYTFSSYWMH
441 B7-H3 CDR-H2 LIHPDSGSTNYNEMFKN
442 B7-H3 CDR-H3 GGRLYFD
443 B7-H3 CDR-L1 RSSQSLVHSNGDTYLR
444 B7-H3 CDR-L2 KVSNRFS
445 B7-H3 CDR-L3 SQSTHVPYT
446 B7-H3 VH EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSYWMHWVRQAPGQGLEWIGLIHPDSGSTNYNEMFKNRATLTVDRSTSTAYVELSSLRSEDTAVYFCAGGGRLYFDYWGQGTTVTVSS
447 B7-H3 VL DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVHSNGDTYLRWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGGGTKVEIK
448 B7-H3 CDR-H1 GYTFSSYWMH
449 B7-H3 CDR-H2 LIHPESGSTNYNEMFKN
450 B7-H3 CDR-H3 GGRLYFDY
451 B7-H3 CDR-L1 RSSQSLVHSNQDTYLR
452 B7-H3 CDR-L2 KVSNRFS
453 B7-H3 CDR-L3 SQSTHVPYT
454 B7-H3 VH EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSYWMHWVRQAPGQGLEWIGLIHPESGSTNY NEMFKNRATLTVDRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAGGGRLYFDYWGQGTTVTVSS
455 B7-H3 VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVHSNQDTYLRWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRF SGVPDRFSGSGSGTDFTLKKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGGGTKVEIK
456 B7-H3 CDR-H1 TGYSITSGYSWH
457 B7-H3 CDR-H2 YIHSSGSTNYNPSLKS
458 B7-H3 CDR-H3 YDDYFEY
459 B7-H3 CDR-L1 KASQNVGFNVAW
460 B7-H3 CDR-L2 SASYRYS
461 B7-H3 CDR-L3 QQYNWYPFT
462 B7-H3 VH EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNGLEWMGYIHSSGSTNY NPSLKSRISISRDTSKNQFFLKLSSVTAADTAVYYCAGYDDYFEYWGQGTTVTVSS
463 B7-H3 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVGGFNVAWYQQKPGKSPKALIYSASYRYSGV PSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAEYFCQQYNWYPFTFGQGTKLEIK
464 B7-H3 CDR-H1 NYDIN
465 B7-H3 CDR-H2 WIGWIFPGDDSTQYNEKFKG
466 B7-H3 CDR-H3 QTTGTWFAY
467 B7-H3 CDR-L1 RASQSISDYLY
468 B7-H3 CDR-L2 YASQSIS
469 B7-H3 CDR-L3 CQNGHSFPL
470 B7-H3 VH QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQY NEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSS
471 B7-H3 VL EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPA RFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELK
472 B7-H3 VH QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPILGIAN YAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSGSYHMDVWGKGTTVTVSS
473 B7-H3 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIP ARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPRITFGQGTRLEIK
474 B7-H3 CDR-H1 IYNVH
475 B7-H3 CDR-H2 TIFPGNGDTSYNQKFKD
476 B7-H3 CDR-H3 WDDGNVGFAH
477 B7-H3 CDR-L1 RASENINNYLT
478 B7-H3 CDR-L2 HAKTLAE
479 B7-H3 CDR-L3 QHHYGTPPT
480 B7-H3 VH QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTIYNVHWIKQTPGQGLEWMGTIFPGNGDTSY NQKFKDKATLTTDKSSKTAYMQLNSLTSEDSAVYYCARWDDGNVGFAHWGQGTLVTVSA
481 B7-H3 VL DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENINNYLTWFQQKQGKSPQLLVYHAKTLAEGVPS RFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQHHYGTPPTFGGGTKLEIK
482 B7-H3 VH EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTIYNVHWVRQAPGQGLEWMGTIFPGNGDTS YNQKFKDKVTMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWDDGNVGFAHWGQGTLVTVSS
483 B7-H3 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENINNYLTWFQQKQGKSPQLLIYHAKTLAEGVP SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPPTFGGGTKVEIK
484 B7-H3 VH EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTIYNVHWIRQAPGQGLEWMGTIFPGNGDTSY NQKFKDRATLTTDKSTKTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWDDGNVGFAHWGQGTLVTVSS
485 B7-H3 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENINNYLTWFQQKPGKAPKLLVYHAKTLAEGVPS RFSGSGSGTQFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPPTFGQGTKLEIK
486 HER3 H QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYN PSLKSRVTISVETSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDKWTWYFDLWGRGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
487 HER3 L DIEMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSVLYSSSNRNYLAWYQQNPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
488 HER3 H EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYVMAWVRQAPGKGLEWVSSISSSGGWTLY ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRGLKMATIFDYWGQGTLVTVSSA STKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFL FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRV VSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
489 HER3 L QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNVVSWYQQHPGKAPKLIIYEVSQRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQTEDEADYYCCSYAGSSIFVIFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLVSDFYPGAVTVAWKADGSPVKVGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCRVTHEGSTVEKTVAPAECS
490 HER3 H EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAINSQGKSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWGDEGFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
491 HER3 L DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSFPTTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
492 HER3 H QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFRSSYISWVRQAPGQGLEWMGWIYAGTGSPSYNQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARHRDYYSNSLTYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
493 HER3 L DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQSDYSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
494 PTK7 CDR-H1 TSNMGVG
495 PTK7 CDR-H2 HIWWDDDKYYSPSLKS
496 PTK7 CDR-H3 SNYGYAWFAY
497 PTK7 CDR-L1 KASQDIYPYLN
498 PTK7 CDR-L2 RTNRLLD
499 PTK7 CDR-L3 LQYDEFPLT
500 PTK7 VH QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSNMGVGWIRQPPGKALEWLAHIWWDDDKYYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCVRSNYGYAWFAYWGQGTLVTVSS
501 PTK7 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDIYPYLNWFQQKPGKAPKTLIYRTNRLLDGVPS RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCLQYDEFPLTFGAGTKLEIK
502 PTK7 CDR-H1 DYAVH
503 PTK7 CDR-H2 VISTYNDYTYNNQDFKG
504 PTK7 CDR-H3 GNSYFYALDY
505 PTK7 CDR-L1 RASESVDSYGKSFMH
506 PTK7 CDR-L2 RASNLES
507 PTK7 CDR-L3 QQSNEDPWT
508 PTK7 VH QVQLVQSGPEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYAVHWVRQAPGKRLEWIGVISTYNDYTY NNQDFKGRVTMTRDTSASTAYMELSRLRSEDTAVYYCARGNSYFYALDYWGQGTSVTVSS
509 PTK7 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVDSYGKSFMHWYQQKPGQAPRLLIYRASNLES GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK
510 PTK7 CDR-H1 RYWMS
511 PTK7 CDR-H2 DLNPDSSAINYVDSVKG
512 PTK7 CDR-H3 ITTLVPYTMDF
513 PTK7 CDR-L1 ITNTDIDDDMN
514 PTK7 CDR-L2 EGNGLRP
515 PTK7 CDR-L3 LQSDNLPLT
516 PTK7 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRYWMSWVRQAPGKGLEWIGDLNPDSSAINY VDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTLITTLVPYTMDFWGQGTSVTVSS
517 PTK7 VL ETTLTQSPAFMSATPGDKVNISCITNTDIDDDMNWYQQKPGEAAILLISEGNGLRPGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCLQSDNLPLTFGSGTKLEIK
518 LIV1 CDR-H1 DYYMH
519 LIV1 CDR-H2 WIDPENGDTEYGPKFQG
520 LIV1 CDR-H3 HNAHYGTWFAY
521 LIV1 CDR-L1 RSSQSLLHSSGNTYLE
522 LIV1 CDR-L2 KISTRFS
523 LIV1 CDR-L3 FQGSHVPYT
524 LIV1 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGLTIEDYYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTEY GPKFQGRVTMTRDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCAVHNAHYGTWFAYWGQGTLVTVSS
525 LIV1 VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLLHSSGNTYLEWYQQRPGQSPRPLIYKISTRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYTFGGGTKVEIK
526 avb6 CDR-H1 DYNVN
527 avb6 CDR-H2 VINPKYGTTRYNQKFKG
528 avb6 CDR-H3 GLNAWDY
529 avb6 CDR-L1 GASENIYGALN
530 avb6 CDR-L2 GATNLED
531 avb6 CDR-L3 QNVLTTPYT
532 avb6 VH QFQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTDYNVNWVRQAPGQGLEWIGVINPKYGTTRY NQKFKGRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRGLNAWDYWGQGTLVTVSS
533 avb6 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLEDGVPS RFSGSGSGRDYTFTISSLQPEDIATYYCQNVLTTPYTFGQGTKLEIK
534 avb6 CDR-H1 GYFMN
535 avb6 CDR-H2 LINPYNGDSFYNQKFKG
536 avb6 CDR-H3 GLRRDFDY
537 avb6 CDR-L1 KSSQSLLDSDGKTYLN
538 avb6 CDR-L2 LVSELDS
539 avb6 CDR-L3 WQGTHFPRT
540 avb6 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFSGYFMNWVRQAPGQGLEWMGLINPYNGDSFY NQKFKGRVTMTRQTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCVRGLRRDFDYWGQGTLVTVSS
541 avb6 VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLFQRPGQSPRRLIYLVSELD SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGGGTKLEIK
542 CD48 CDR-H1 DFGMN
543 CD48 CDR-H2 WINTFTGEPSYGNVFKG
544 CD48 CDR-H3 RHGNGNVFDS
545 CD48 CDR-L1 RASQSIGSNIH
546 CD48 CDR-L2 YTSESIS
547 CD48 CDR-L3 QQSNSWPLT
548 CD48 VH QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTDFGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTFTGEPSYGNVFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARRHGNGNVFDSWGQGTLVTVSS
549 CD48 VL EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSNIHWYQQKPDQSPKLLIKYTSESISGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQSNSWPLTFGGGTKVEIKR
550 PD-L1 CDR-H1 TAAIS
551 PD-L1 CDR-H2 GIIPIFGKAHYAQKFQG
552 PD-L1 CDR-H3 KFHFVSGSPFGMDV
553 PD-L1 CDR-L1 RASQSVSSYLA
554 PD-L1 CDR-L2 DASNRAT
555 PD-L1 CDR-L3 QQRSNWPT
556 PD-L1 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTAAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS
557 PD-L1 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK
558 IGF-1R CDR-H1 SYAIS
559 IGF-1R CDR-H2 GIIPIFGTANYAQKFQG
560 IGF-1R CDR-H3 APLRFLEWSTQDHYYYYYMDV
561 IGF-1R CDR-L1 QGDSLRSYYAT
562 IGF-1R CDR-L2 GENKRPS
563 IGF-1R CDR-L3 KSRDGSGQHLV
564 IGF-1R VH EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANY AQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAPLRFLEWSTQDHYYYYYMDVWGKGTTVTVSS
565 IGF-1R VL SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYATWYQQKPGQAPILVIYGENKRPSGIPDR FSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCKSRDGSGQHLVFGGGTKLTVL
566 密連蛋白-18.2 CDR-H1 SYWIN
567 密連蛋白-18.2 CDR-H2 NIYPSDSYTNYNQKFKD
568 密連蛋白-18.2 CDR-H3 SWRGNSFDY
569 密連蛋白-18.2 CDR-L1 KSSQSLLNSGNQKNYLT
570 密連蛋白-18.2 CDR-L2 WASTRES
571 密連蛋白-18.2 CDR-L3 QNDYSYPFT
572 密連蛋白-18.2 VH QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPSDSYTN YNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMQLSSPTSEDSAVYYCTRSWRGNSFDYWGQGTTLTVSS
573 密連蛋白-18.2 VL DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTR ESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIK
574 密連蛋白-18.2 CDR-H1 NYGMN
575 密連蛋白-18.2 CDR-H2 WINTNTGEPTYAEEFKG
576 密連蛋白-18.2 CDR-H3 LGFGNAMDY
577 密連蛋白-18.2 CDR-L1 KSSQSLLNSGNQKNYLT
578 密連蛋白-18.2 CDR-L2 WASTRES
579 密連蛋白-18.2 CDR-L3 QNDYSYPLT
580 密連蛋白-18.2 VH QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTNTGEPTY AEEFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARLGFGNAMDYWGQGTSVTVSS
581 密連蛋白-18.2 VL DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTR ESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK
582 連接素-4 CDR-H1 SYNMN
583 連接素-4 CDR-H2 YISSSSSTIYYADSVKG
584 連接素-4 CDR-H3 AYYYGMDV
585 連接素-4 CDR-L1 RASQGISGWLA
586 連接素-4 CDR-L2 AASTLQS
587 連接素-4 CDR-L3 QQANSFPPT
588 連接素-4 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYNMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYY ADSVKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRDEDTAVYYCARAYYYGMDVWGQGTTVTVSS
589 連接素-4 VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISGWLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPS RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPPTFGGGTKVEIK
590 SLTRK6 CDR-H1 SYGMH
591 SLTRK6 CDR-H2 VIWYDGSNQYYADSVKG
592 SLTRK6 CDR-H3 GLTSGRYGMDV
593 SLTRK6 CDR-L1 RSSQSLLLSHGFNYLD
594 SLTRK6 CDR-L2 LGSSRAS
595 SLTRK6 CDR-L3 MQPLQIPWT
596 SLTRK6 VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNQYY ADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMHSLRAEDTAVYYCARGLTSGRYGMDVWGQGTTVTVSS
597 SLTRK6 VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLLSHGFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSSRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGLYYCMQPLQIPWTFGQGTKVEIK
598 CD228 CDR-H1 SGYWN
599 CD228 CDR-H2 YISDSGITYYNPSLKS
600 CD228 CDR-H3 RTLATYYAMDY
601 CD228 CDR-L1 RASQSLVHSDGNTYLH
602 CD228 CDR-L2 RVSNRFS
603 CD228 CDR-L3 SQSTHVPPT
604 CD228 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSITSGYWNWIRQPPGKGLEYIGYISDSGITYYN PSLKSRVTISRDTSKNQYSLKLSSVTAADTAVYYCARRTLATYYAMDYWGQGTLVTVSS
605 CD228 VL DFVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRASQSLVHSDGNTYLHWYQQRPGQSPRLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPPTFGQGTKLEIKR
606 CD142 (TF) CDR-H1 NYAMS
607 CD142 (TF) CDR-H2 SISGSGDYTYYTDSVKG
608 CD142 (TF) CDR-H3 SPWGYYLDS
609 CD142 (TF) CDR-L1 RASQGISSRLA
610 CD142 (TF) CDR-L2 AASSLQS
611 CD142 (TF) CDR-L3 QQYNSYPYT
612 CD142 (TF) VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGDYTY YTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPWGYYLDSWGQGTLVTVSS
613 CD142 (TF) VL DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPS RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK
614 STn CDR-H1 DHAIH
615 STn CDR-H2 YFSPGNDDIKYNEKFRG
616 STn CDR-H3 SLSTPY
617 STn CDR-L1 KSSQSLLNRGNHKNYLT
618 STn CDR-L2 WASTRES
619 STn CDR-L3 QNDYTYPYT
620 STn VH EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDHAIHWVRQAPGQGLEWMGYFSPGNDDIKY NEKFRGRVTMTADKSSSTAYMELRSLRSDDTAVYFCKRSLSTPYWGQGTLVTVSS
621 STn VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNRGNHKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWAST RESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYTYPYTFGQGTKVEIK
622 CD20 CDR-H1 SYNMH
623 CD20 CDR-H2 AIYPGNGDTSYNQKFKG
624 CD20 CDR-H3 STYYGGDWYFNV
625 CD20 CDR-L1 RASSSVSYIH
626 CD20 CDR-L2 ATSNLAS
627 CD20 CDR-L3 QQWTSNPPT
628 CD20 VH QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSY NQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSA
629 CD20 VL QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVR FSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK
630 HER2 CDR-H1 DTYIH
631 HER2 CDR-H2 RIYPTNGYTRYADSVKG
632 HER2 CDR-H3 WGGDGFYAMDY
633 HER2 CDR-L1 RASQDVNTAVA
634 HER2 CDR-L2 SASFLYS
635 HER2 CDR-L3 QQHYTTPPT
636 HER2 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRY ADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS
637 HER2 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPS RFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
638 CD79b CDR-H1 SYWIE
639 CD79b CDR-H2 EILPGGGDTNYNEIFKG
640 CD79b CDR-H3 RVPIRLDY
641 CD79b CDR-L1 KASQSVDYEGDSFLN
642 CD79b CDR-L2 AASNLES
643 CD79b CDR-L3 QQSNEDPLT
644 CD79b VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFSSYWIEWVRQAPGKGLEWIGEILPGGGDTNYNEIFKGRATFSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRVPIRLDYWGQGTLVTVSS
645 CD79b VL DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYEGDSFLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLES GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSNEDPLTFGQGTKVEIK
646 NaPi2B CDR-H1 DFAMS
647 NaPi2B CDR-H2 TIGRVAFHTYYPDSMKG
648 NaPi2B CDR-H3 HRGFDVGHFDF
649 NaPi2B CDR-L1 RSSETLVHSSGNTYLE
650 NaPi2B CDR-L2 RVSNRFS
651 NaPi2B CDR-L3 FQGSFNPLT
652 NaPi2B VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSDFAMSWVRQAPGKGLEWVATIGRVAFHTYY PDSMKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHRGFDVGHFDFWGQGTLVTVSS
653 NaPi2B VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSETLVHSSGNTYLEWYQQKPGKAPKLLIYRVSNRF SGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSFNPLTFGQGTKVEIK
654 Muc16 CDR-H1 NDYAWN
655 Muc16 CDR-H2 YISYSGYTTYNPSLKS
656 Muc16 CDR-H3 WTSGLDY
657 Muc16 CDR-L1 KASDLIHNWLA
658 Muc16 CDR-L2 GATSLET
659 Muc16 CDR-L3 QQYWTTPFT
660 Muc16 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSITNDYAWNWVRQAPGKGLEWVGYISYSGYTTY NPSLKSRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWTSGLDYWGQGTLVTVSS
661 Muc16 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASDLIHNWLAWYQQKPGKAPKLLIYGATSLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYWTTPFTFGQGTKVEIK
662 STEAP1 CDR-H1 SDYAWN
663 STEAP1 CDR-H2 YISNSGSTSYNPSLKS
664 STEAP1 CDR-H3 ERNYDYDDYYYAMDY
665 STEAP1 CDR-L1 KSSQSLLYRSNQKNYLA
666 STEAP1 CDR-L2 WASTRES
667 STEAP1 CDR-L3 QQYYNYPRT
668 STEAP1 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGYSITSDYAWNWVRQAPGKGLEWVGYISNSGSTSYNPSLKSRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERNYDYDDYYYAMDYWGQGTLVTVSS
669 STEAP1 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLYRSNQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYNYPRTFGQGTKVEIK
670 BCMA CDR-H1 NYWMH
671 BCMA CDR-H2 ATYRGHSDTYYNQKFKG
672 BCMA CDR-H3 GAIYDGYDVLDN
673 BCMA CDR-L1 SASQDISNYLN
674 BCMA CDR-L2 YTSNLHS
675 BCMA CDR-L3 QQYRKLPWT
676 BCMA VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYWMHWVRQAPGQGLEWMGATYRGHSDTYYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGAIYDGYDVLDNWGQGTLVTVSS
677 BCMA VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYRKLPWTFGQGTKLEIK
678 c-Met CDR-H1 AYTMH
679 c-Met CDR-H2 WIKPNNGLANYAQKFQG
680 c-Met CDR-H3 SEITTEFDY
681 c-Met CDR-L1 KSSESVDSYANSFLH
682 c-Met CDR-L2 RASTRES
683 c-Met CDR-L3 QQSKEDPLT
684 c-Met VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFTAYTMHWVRQAPGQGLEWMGWIKPNNGLAN YAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEITTEFDYWGQGTLVTVSS
685 c-Met VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSESVDSYANSFLHWYQQKPGQPPKLLIYRASTRE SGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPLTFGGGTKVEIK
686 EGFR CDR-H1 SDFAWN
687 EGFR CDR-H2 YISYSGNTRYQPSLKS
688 EGFR CDR-H3 AGRGFPY
689 EGFR CDR-L1 HSSQDINSNIG
690 EGFR CDR-L2 HGTNLDD
691 EGFR CDR-L3 VQYAQFPWT
692 EGFR VH QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYSISSDFAWNWIRQPPGKGLEWMGYISYSGNTRY QPSLKSRITISRDTSKNQFFLKLNSVTAADTATYYCVTAGRGFPYWGQGTLVTVSS
693 EGFR VL DIQMTQSPSSMSVSVGDRVTITCHSSQDINSNIGWLQQKPGKSFKGLIYHGTNLDDGVPS RFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCVQYAQFPWTFGGGTKLEIK
694 SLAMF7 CDR-H1 DYYMA
695 SLAMF7 CDR-H2 SINYDGSSTYYVDSVKG
696 SLAMF7 CDR-H3 DRGYYFDY
697 SLAMF7 CDR-L1 RSSQSLVHSNGNTYLH
698 SLAMF7 CDR-L2 KVSNRFS
699 SLAMF7 CDR-L3 SQSTHVPPFT
700 SLAMF7 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMAWVRQAPGKGLEWVASINYDGSSTY YVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGYYFDYWGQGTTVTVSS
701 SLAMF7 VL DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRF SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTHVPPFTFGGGTKVEIK
702 SLITRK6 CDR-H1 SYGMH
703 SLITRK6 CDR-H2 VIWYDGSNQYYADSVKG
704 SLITRK6 CDR-H3 GLTSGRYGMDV
705 SLITRK6 CDR-L1 RSSQSLLLSHGFNYLD
706 SLITRK6 CDR-L2 LGSSRAS
707 SLITRK6 CDR-L3 MQPLQIPWT
708 SLITRK6 VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNQYY ADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMHSLRAEDTAVYYCARGLTSGRYGMDVWGQGTTVTVSS
709 SLITRK6 VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLLSHGFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSSRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGLYYCMQPLQIPWTFGQGTKVEIK
710 C4.4a CDR-H1 NAWMS
711 C4.4a CDR-H2 YISSSGSTIYYADSVKG
712 C4.4a CDR-H3 EGLWAFDY
713 C4.4a CDR-L1 TGSSSNIGAGYVVH
714 C4.4a CDR-L2 DNNKRPS
715 C4.4a CDR-L3 AAWDDRLNGPV
716 C4.4a VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYY ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGLWAFDYWGQGTLVTVSS
717 C4.4a VL ESVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYVVHWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDRLNGPVFGGGTKLTVL
718 GCC CDR-H1 GYYWS
719 GCC CDR-H2 EINHRGNTNDNPSLKS
720 GCC CDR-H3 ERGYTYGNFDH
721 GCC CDR-L1 RASQSVSRNLA
722 GCC CDR-L2 GASTRAT
723 GCC CDR-L3 QQYKTWPRT
724 GCC VH QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVFGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHRGNTNDN PSLKSRVTISVDTSKNQFALKLSSVTAADTAVYYCARERGYTYGNFDHWGQGTLVTVSS
725 GCC VL EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSRNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIP ARFSGSGSGTEFTLTIGSLQSEDFAVYYCQQYKTWPRTFGQGTNVEIK
726 Axl CDR-H1 SYAMN
727 Axl CDR-H2 TTSGSGASTYYADSVKG
728 Axl CDR-H3 IWIAFDI
729 Axl CDR-L1 RASQSVSSSYLA
730 Axl CDR-L2 GASSRAT
731 Axl CDR-L3 QQYGSSPYT
732 Axl VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTTSGSGASTYY ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKIWIAFDIWGQGTMVTVSS
733 Axl VL EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIP DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPYTFGQGTKLEIK
734 gpNMB CDR-H1 SFNYYWS
735 gpNMB CDR-H2 YIYYSGSTYSNPSLKS
736 gpNMB CDR-H3 GYNWNYFDY
737 gpNMB CDR-L1 RASQSVDNNLV
738 gpNMB CDR-L2 GASTRAT
739 gpNMB CDR-L3 QQYNNWPPWT
740 gpNMB VH QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSFNYYWSWIRHHPGKGLEWIGYIYYSGSTY SNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLTLSSVTAADTAVYYCARGYNWNYFDYWGQGTLVTVSS
741 gpNMB VL EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVDNNLVWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPA RFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPPWTFGQGTKVEIK
742 催乳素受體CDR-H1 TYWMH
743 催乳素受體CDR-H2 EIDPSDSYSNYNQKFKD
744 催乳素受體CDR-H3 NGGLGPAWFSY
745 催乳素受體CDR-L1 KASQYVGTAVA
746 催乳素受體CDR-L2 SASNRYT
747 催乳素受體CDR-L3 QQYSSYPWT
748 催乳素受體VH EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTTYWMHWVRQAPGQGLEWIGEIDPSDSYSNY NQKFKDRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNGGLGPAWFSYWGQGTLVTVSS
749 催乳素受體VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQYVGTAVAWYQQKPGKSPKLLIYSASNRYTGVPS RFSDSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQYSSYPWTFGGGTKVEIK
750 FGFR2 CDR-H1 SYAMS
751 FGFR2 CDR-H2 AISGSGTSTYYADSVKG
752 FGFR2 CDR-H3 VRYNWNHGDWFDP
753 FGFR2 CDR-L1 SGSSSNIGNNYVS
754 FGFR2 CDR-L2 ENYNRPA
755 FGFR2 CDR-L3 SSWDDSLNYWV
756 FGFR2 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGTSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVRYNWNHGDWFDPWGQGTLVTVSS
757 FGFR2 VL QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYENYNRPAGVP DRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSLNYWVFGGGTKLTVL
758 CDCP1 CDR-H1 SYGMS
759 CDCP1 CDR-H2 TISSGGSYKYYVDSVKG
760 CDCP1 CDR-H3 HPDYDGVWFAY
761 CDCP1 CDR-L1 SVSSSVFYVH
762 CDCP1 CDR-L2 DTSKLAS
763 CDCP1 CDR-L3 QQWNSNPPT
764 CDCP1 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNSYGMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSYKYY VDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHPDYDGVWFAYWGQGTLVTVSS
765 CDCP1 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSVSSSVFYVHWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASSGVPS RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQWNSNPPTFGGGTKVEIK
766 CDCP1 CDR-H1 SYGMS
767 CDCP1 CDR-H2 TISSGGSYTYYPDSVKG
768 CDCP1 CDR-H3 HPDYDGVWFAY
769 CDCP1 CDR-L1 SVSSSVFYVH
770 CDCP1 CDR-L2 DTSKLAS
771 CDCP1 CDR-L3 QQWNSNPPT
772 CDCP1 VH EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFNSYGMSWVRQTPDKRLEWVATISSGGSYTYY PDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHPDYDGVWFAYWGQGTLVTVSA
773 CDCP1 VL QIVLTQSPAIMASPGEKVTMTCSVSSSVFYVHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARF SGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWNSNPPTFGGGTKLEIK
774 CDCP1 CDR-H1 SYYMH
775 CDCP1 CDR-H2 IINPSGGSTSYAQKFQG
776 CDCP1 CDR-H3 DGVLRYFDWLLDYYYY
777 CDCP1 CDR-L1 RASQSVGSYLA
778 CDCP1 CDR-L2 DASNRAT
779 CDCP1 CDR-L3 QQRANVFT
780 CDCP1 VH EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGVLRYFDWLLDYYYYMDVWGKG TTVTVSS
781 CDCP1 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVGSYLAWYQQRPGQAPRLLIYDASNRATGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRANVFTFGQGTKVEIK
782 CDCP1 CDR-H1 SYYMH
783 CDCP1 CDR-H2 IINPSGGSTSYAQKFQG
784 CDCP1 CDR-H3 DAELRHFDHLLDYHYYMDV
785 CDCP1 CDR-L1 RASQSVGSYLA
786 CDCP1 CDR-L2 DASNRAT
787 CDCP1 CDR-L3 QQRAQEFT
788 CDCP1 VH EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDAELRHFDHLLDYHYYMDVWGQGTTVTVSS
789 CDCP1 VL EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVGSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQRAQEFTFGQGTKVEIK
790 ASCT2 VH QVQLVQSGSELKKPGAPVKVSCKASGYTFSTFGMSWVRQAPGQGLKWMGWIHTYAGVPIYGDDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYFCARRSDNYRYFFDYWGQGTTVTVSS
791 ASCT2 VL DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGHTLPPTFGQGTKLEIK
792 ASCT2 VH QIQLVQSGPELKKPGAPVKISCKASGYTFTTFGMSWVKQAPGQGLKWMGWIHTYAGVPIYGDDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSVKAEDTATYFCARRSDNYRYFFDYWGQGTTLTVSS
793 ASCT2 VL DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPS RFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGHTLPPTFGQGTKLEIK
794 ASCT2 CDR-H1 NYYMA
795 ASCT2 CDR-H2 SITKGGGNTYYRDSVKG
796 ASCT2 CDR-H3 QVTIAAVSTSYFDS
797 ASCT2 CDR-L1 KTNQKVDYYGNSYVY
798 ASCT2 CDR-L2 LASNLAS
799 ASCT2 CDR-L3 QQSRNLPYT
800 ASCT2 VH EVQLVESGGGLVQSGRSIRLSCAASGFSFSNYYMAWVRQAPSKGLEWVASITKGGGNTYYRDSVKGRFTFSRDNAKSTLYLQMDSLRSEDTATYYCARQVTIAAVSTSYFDSWGQGVMVTVSS
801 ASCT2 VL DIVLTQSPALAVSLGQRATISCKTNQKVDYYGNSYVYWYQQKPGQQPKLLIYLASNLASGIPARFSGRGSGTDFTLTIDPVEADDTATYYCQQSRNLPYTFGAGTKLELK
802 CD123 CDR-H1 DYYMK
803 CD123 CDR-H2 DIIPSNGATFYNQKFKG
804 CD123 CDR-H3 SHLLRASWFAY
805 CD123 CDR-L1 KSSQSLLNSGNQKNYLT
806 CD123 CDR-L2 WASTRES
807 CD123 CDR-L3 QNDYSYPYT
808 CD123 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKMSCKASGYTFTDYYMKWVKQAPGQGLEWIGDIIPSNGATFYNQKFKGKATLTVDRSISTAYMHLNRLRSDDTAVYYCTRSHLLRASWFAYWGQGTLVTVSS
809 CD123 VL DFVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYLQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPYTFGQGTKLEIK
810 GPC3 CDR-H1 DYEMH
811 GPC3 CDR-H2 WIGGIDPETGGTAYNQKFKG
812 GPC3 CDR-H3 YYSFAY
813 GPC3 CDR-L1 RSSQSIVHSNGNTYLQ
814 GPC3 CDR-L2 KVSNRFS
815 GPC3 CDR-L3 FQVSHVPYT
816 GPC3 VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYEMHWVQQAPGKGLEWMGGIDPETGGTAYNQKFKGRVTLTADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCGRYYSFAYWGQGTLVTVSS
817 GPC3 VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNANTYLQWFQQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQVSHVPYTFGQGTKLEIK
818 B6A CDR-H1 DYNVN
819 B6A CDR-H2 VINPKYGTTRYNQKFKG
820 B6A CDR-H3 GLNAWDY
821 B6A CDR-L1 GASENIYGALN
822 B6A CDR-L2 GATNLED
823 B6A CDR-L3 QNVLTTPYT
824 B6A VH QFQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTDYNVNWVRQAPGQGLEWIGVINPKYGTTRYNQKFKGRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRGLNAWDYWGQGTLVTVSS
825 B6A VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLEDGVPSRFSGSGSGRDYTFTISSLQPEDIATYYCQNVLTTPYTFGQGTKLEIK
826 B6A CDR-H1 GYFMN
827 B6A CDR-H2 LINPYNGDSFYNQKFKG
828 B6A CDR-H3 GLRRDFDY
829 B6A CDR-L1 KSSQSLLDSDGKTYLN
830 B6A CDR-L2 LVSELDS
831 B6A CDR-L3 WQGTHFPRT
832 B6A VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFSGYFMNWVRQAPGQGLEWMGLINPYNGDSFYNQKFKGRVTMTRQTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCVRGLRRDFDYWGQGTLVTVSS
833 B6A VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLFQRPGQSPRRLIYLVSELDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGGGTKLEIK
834 PD-L1 CDR-H1 TAAIS
835 PD-L1 CDR-H2 GIIPIFGKAHYAQKFQG
836 PD-L1 CDR-H3 KFHFVSGSPFGMDV
837 PD-L1 CDR-L1 RASQSVSSYLA
838 PD-L1 CDR-L2 DASNRAT
839 PD-L1 CDR-L3 QQRSNWPT
840 PD-L1 VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTAAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS
841 PD-L1 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK
842 TIGIT CDR-H1 GTFSSYAIS
843 TIGIT CDR-H2 SIIPIFGTANYAQKFQG
844 TIGIT CDR-H3 ARGPSEVGAILGYVWFDP
845 TIGIT CDR-L1 RSSQSLLHSNGYNYLD
846 TIGIT CDR-L2 LGSNRAS
847 TIGIT CDR-L3 MQARRIPIT
848 TIGIT VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGSIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGPSEVGAILGYVWFDPWGQGTLVTVSS
849 TIGIT VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQARRIPITFGGGTKVEIK
850 STN CDR-H1 GYTFTDHAIHWV
851 STN CDR-H2 FSPGNDDIKY
852 STN CDR-H3 KRSLSTPY
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854 STN CDR-L2 WASTRES
855 STN CDR-L3 QNDYTYPYT
856 STN VH EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDHAIHWVRQAPGQGLEWMGYFSPGNDDIKYNEKFRGRVTMTADKSSSTAYMELRSLRSDDTAVYFCKRSLSTPYWGQGTLVTVSS
857 STN VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNRGNHKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYTYPYTFGQGTKVEIK
858 CD33 CDR-H1 NYDIN
859 CD33 CDR-H2 WIYPGDGSTKYNEKFKA
860 CD33 CDR-H3 GYEDAMDY
861 CD33 CDR-L1 KASQDINSYLS
862 CD33 CDR-L2 RANRLVD
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864 CD33 VH QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYDINWVRQA PGQGLEWIGW IYPGDGSTKY NEKFKAKATL TADTSTSTAY MELRSLRSDD TAVYYCASGY EDAMDYWGQG TTVTVSS
865 CD33 VL DIQMTQSPS SLSASVGDRVT INCKASQDINSYLSWFQQKPGKAPKTL IYRANRLVDGVPS RFSGSGSGQDYTLT ISSLQPEDFATYYCLQYDEFPLTFGGGTKVE
866 NTBA CDR-H1 NYGMN
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868 NTBA CDR-H3 DYGRWYFDV
869 NTBA CDR-L1 RASSSVSHMH
870 NTBA CDR-L2 ATSNLAS
871 NTBA CDR-L3 QQWSSTPRT
872 NTBA VH QIQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQDLKWMGWINTYSGEPRYADDFKGRFVFSLDKSVNTAYLQISSLKAEDTAVYYCARDYGRWYFDVWGQGTTVTVSS
873 NTBA VL QIVLSQSPATLSLSPGERATMSCRASSSVSHMHWYQQKPGQAPRPWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQWSSTPRTFGGGTKVEIK
874 BCMA CDR-H1 DYYIH
875 BCMA CDR-H2 YINPNSGYTNYAQKFQG
876 BCMA CDR-H3 YMWERVTGFFDF
877 BCMA CDR-L1 LASEDISDDLA
878 BCMA CDR-L2 TTSSLQS
879 BCMA CDR-L3 QQTYKFPPT
880 BCMA VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTDYYIHWVRQAPGQGLEWIGYINPNSGYTNYAQKFQGRATMTADKSINTAYVELSRLRSDDTAVYFCTRYMWERVTGFFDFWGQGTMVTVSS
881 BCMA VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCLASEDISDDLAWYQQKPGKAPKVLVYTTSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQTYKFPPTFGGGTKVEIK
882 TF CDR-H1 GFTFSNYA
883 TF CDR-H2 ISGSGDYT
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885 TF CDR-L1 QGISSR
886 TF CDR-L2 AAS
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888 TF VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGDYTYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPWGYYLDSWGQGTLVTVSS
889 TF VL DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK
在一些實施例中，抗體為非靶向抗體，例如非結合或對照抗體。 連接子
如本文所描述，連接子(L)為使D與Ab連接之視情況存在之基團。
在一些實施例中，連接子(L)具有式-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-，其中： M為丁二醯亞胺、水解丁二醯亞胺、醯胺或三唑； X為1至10個胺基酸；或 X為4員至16員伸雜烷基，其中X視情況經1至3個獨立選擇之R X取代； 各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；或 兩個連接至X之相同或相鄰碳原子的R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基； 各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基； A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基；或視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R b1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； 下標a為0或1； W為2至6個胺基酸或具有以下結構：
Figure 02_image071
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
Figure 02_image003
表示與A或M之共價連接； *表示與Y或X之共價連接； 下標w為0或1； Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分；及 下標y為0或1。
在一些實施例中，下標a為0。在一些實施例中，下標a為1。在一些實施例中，下標w為0。在一些實施例中，下標w為1。在一些實施例中，下標y為0。在一些實施例中，下標y為1。在一些實施例中，下標a + y + w = 1。在一些實施例中，下標a + y + w = 2。在一些實施例中，下標a + y + w = 3。在一些實施例中，下標a + y + w = 0 (亦即，連接子(L)為-M-X-)。
在一些實施例中，X為1至10個胺基酸，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個獨立選擇之胺基酸。在一些實施例中，X為1個胺基酸。在一些實施例中，X為2個胺基酸。在一些實施例中，X為3個胺基酸。在一些實施例中，X為4個胺基酸。在一些實施例中，X為5、6或7個胺基酸。在一些實施例中，X為8、9或10個胺基酸。
在一些實施例中，X之1至10個胺基酸各自獨立地選自天然胺基酸。在一些實施例中，X之1至10個胺基酸各自獨立地選自非天然胺基酸。在一些實施例中，X之1至10個胺基酸各自獨立地選自非經典胺基酸。在一些實施例中，X之1至10個胺基酸各自獨立地選自天然胺基酸、非天然胺基酸及/或非經典胺基酸之組合。
在一些實施例中，X不包括任何甘胺酸殘基。在一些實施例中，X不包括任何連續甘胺酸殘基，諸如二甘胺酸、三甘胺酸、四甘胺酸、五甘胺酸或六甘胺酸。在一些實施例中，X包括一或多個非連續甘胺酸殘基。
在一些實施例中，X不為分選酶酶識別基序。
在一些實施例中，X不為-Leu-Pro-*-Thr-Gly-、-Gly-Thr-*-Pro-Leu-、-Gly-Ser-*-Pro-Leu-、-Gly-Thr-*-Ala-Leu-、-Gly-Thr-*-Pro-Leu-、-Gly-Ser-*-Pro-Leu-、-Gly-Thr-*-Ala-Leu-、-Thr-*-Pro-Leu-、-Ser-*-Pro-Leu-、-Thr-*-Ala-Leu-、-Thr-*-Pro-Leu-、-Ser-*-Pro-Leu-、-Thr-*-Ala-Leu-、-Gln-Pro-Gln-Thr-Asp-；其中*為任何天然胺基酸。
在一些實施例中，X不為-Lys-Pro-Gly-Thr-Gly-或-Asp-Pro-Gln-Thr-Gln-。
在一些實施例中，X為視情況經1至3個獨立選擇之R X取代之4員至16員伸雜烷基。在一些實施例中，X為視情況經1至3個獨立選擇之R X取代之4員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，X為視情況經1至3個獨立選擇之R X取代之4員至8員伸雜烷基。
在一些實施例中，X為經1至3個獨立選擇之R X取代之4員至16員伸雜烷基。在一些實施例中，X為經1至3個獨立選擇之R X取代之4員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，X為經1至3個獨立選擇之R X取代之4員至8員伸雜烷基。
在一些實施例中，X為經3個獨立選擇之R X取代之4員至16員伸雜烷基。在一些實施例中，X為經3個獨立選擇之R X取代之4員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，X為經3個獨立選擇之R X取代之4員至8員伸雜烷基。
在一些實施例中，X為經1或2個獨立選擇之R X取代之4員至16員伸雜烷基。在一些實施例中，X為經1或2個獨立選擇之R X取代之4員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，X為經1或2個獨立選擇之R X取代之4員至8員伸雜烷基。
在一些實施例中，X為經2個獨立選擇之R X取代之4員至16員伸雜烷基。在一些實施例中，X為經2個獨立選擇之R X取代之4員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，X為經2個獨立選擇之R X取代之4員至8員伸雜烷基。
在一些實施例中，X為經1個R X取代之4員至16員伸雜烷基。在一些實施例中，X為經1個R X取代之4員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，X為經1個R X取代之4員至8員伸雜烷基。
在一些實施例中，各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；且各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基。
在一些實施例中，一個R X為視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基。
在一些實施例中，一個R X為經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基。
在一些實施例中，一個R X為經羥基取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經胍基取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經1或2個-CO 2H基團取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經1個-CO 2H基團取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經2個-CO 2H基團取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經脲取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經苯基取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經萘基取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經吲哚基取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經咪唑基取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經-SH、-SCH 3或-SeCH 3取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經4-羥苯基取代之C 1-C 6烷基，該4-羥苯基視情況經C 2-C 6烯基取代。
在一些實施例中，一個R X為經-C(=O)NR X1R X2取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為經-NR X1R X2取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，一個R X為-NR X1R X2。
在一些實施例中，R X1及R X2各自獨立地為C 1-6烷基。在一些實施例中，R X1及R X2各自為甲基。在一些實施例中，R X1及R X2各自為氫。在一些實施例中，R X1及R X2中之一者為氫且R X1及R X2中之另一者為C 1-6烷基。在一些實施例中，R X1及R X2中之一者為氫且R X1及R X2中之另一者為甲基。
在一些實施例中，一個R X為C 2-C 6炔基。
在一些實施例中，X經兩個R X取代；其中各R X為獨立選擇之未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X經一個R X取代；其中R X為未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X經兩個R X取代；其中兩個R X連接至X之相同或相鄰碳原子，且與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基。在一些實施例中，X經兩個R X取代；其中兩個R X連接至X之相同碳原子，且與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基。在一些實施例中，X經兩個R X取代；其中兩個R X連接至X之相鄰碳原子，且與其所附接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基。在一些實施例中，兩個R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基，其選自由以下組成之群：吡咯啶、咪唑啶、哌啶、哌𠯤及𠰌啉。在一些實施例中，兩個R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之吡咯啶。
在一些實施例中，X經兩個R X取代；其中一個R X為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；其中各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基；且另一R X為未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X經一個、兩個或三個甲基取代。在一些實施例中，X經一或兩個(N)-甲基取代(亦即，X經X之氮原子上之甲基取代)。在一些實施例中，X經孿二甲基(連接至同一原子之兩個甲基)取代。
在一些實施例中，X為視情況經C 1-C 6烷基取代之-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-。在一些實施例中，X為視情況經C 1-C 6烷基取代之-NH(C 2-C 3伸烷基)NH-。在一些實施例中，X為視情況經兩個獨立選擇之C 1-C 6烷基取代之-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-。在一些實施例中，X為視情況經兩個獨立選擇之C 1-C 6烷基取代之-NH(C 2-C 3伸烷基)NH-。在一些實施例中，X為##-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-(PEG2至PEG4)-，其中##指示與D之連接。
在一些實施例中，X為##-NH(C 2-C 6伸烷基)-，其中##指示與D之連接。在一些實施例中，X為##-NH(C 2-C 6伸烷基)-(PEG2至PEG4)-，其中##指示與D之連接。在一些實施例中，X為##-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-[(C(O)CH 2NH] 1-2-或##-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-[(C(O)CHR XNH] 1-3-，其中R X為視情況經-OH取代之C 1-3烷基且##指示與D之連接。在一些實施例中，X為##-[NHCH 2C(O)] 1-3-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-或##-[NHCHR XC(O)] 1-3-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-，其中R X為視情況經-OH取代之C 1-3烷基且##指示與D之連接。在一些實施例中，X為##-NR X(C 2-C 6伸烷基)NR X-，其中R X為C 1-3烷基且##指示與D之連接。在一些實施例中，X為##-[NHCH 2C(O)] 1-3-或##-[NHCHR XC(O)] 1-3-，其中R X為視情況經-OH取代之C 1-3烷基且##指示與D之連接。
在一些實施例中，X為未經取代之4員至16員伸雜烷基。在一些實施例中，X為未經取代之4員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，X為未經取代之4員至8員伸雜烷基。
在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：
Figure 02_image074
Figure 02_image076
； 其中波浪線表示與Y、W、A或M之共價連接；且*表示與D之共價連接。
在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：
Figure 02_image078
Figure 02_image080
； 其中波浪線表示與Y、W、A或M之共價連接；且*表示與D之共價連接。
在一些實施例中，X不為
Figure 02_image082
；其中波浪線表示與Y、W、A或M之共價連接；且*表示與D之共價連接。
在一些實施例中，X不為PEG1至PEG8。在一些實施例中，X不為PEG1。在一些實施例中，X不為PEG2。在一些實施例中，X不為PEG3。在一些實施例中，X不為PEG4。在一些實施例中，X不為PEG5。在一些實施例中，X不為PEG6。在一些實施例中，X不為PEG7。在一些實施例中，X不為PEG8。
在一些實施例中，各D-X為：
Figure 02_image084
；其中
Figure 02_image003
表示與Y、W、A或M之共價連接。
在一些實施例中，各D-X為：
Figure 02_image087
；其中
Figure 02_image003
表示與Y、W、A或M之共價連接。 在一些實施例中，各D-X為：
Figure 02_image090
；其中
Figure 02_image003
表示與Y、W、A或M之共價連接。 在一些實施例中，各D-X為：
Figure 02_image093
；其中
Figure 02_image003
表示與Y、W、A或M之共價連接。
在一些實施例中，各D-X為：
Figure 02_image095
；其中
Figure 02_image003
表示與Y、W、A或M之共價連接。 在一些實施例中，各D-X為：
Figure 02_image097
；其中
Figure 02_image003
表示與Y、W、A或M之共價連接。 在一些實施例中，各D-X為：
Figure 02_image100
；其中
Figure 02_image003
表示與Y、W、A或M之共價連接。 在一些實施例中，各D-X為：
Figure 02_image102
；其中
Figure 02_image003
表示與Y、W、A或M之共價連接。
在一些實施例中，下標y為0。在一些實施例中，下標y為1。
在一些實施例中，Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分。在一些實施例中，Y為自我分解型部分或非自我分解型可釋放部分。在一些實施例中，Y為自我分解型部分。在一些實施例中，Y為非自我分解型部分。
非自我分解型部分為需要酶促裂解之部分，且其中部分或所有基團在自ADC裂解之後保持與藥物單元結合，藉此形成游離藥物。非自我分解型部分之實例包括(但不限於)：-甘胺酸-；-甘胺酸-甘胺酸-；及視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代的對胺基苯甲醇(PAB)：鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2。當具有Y為-甘胺酸-或-甘胺酸-甘胺酸-之ADC經歷酶促裂解(例如，經由癌細胞相關蛋白酶或淋巴球相關蛋白酶)時，藥物單元自ADC裂解以使得游離藥物包括來自Y之甘胺酸或甘胺酸-甘胺酸基團。在一些實施例中，在目標細胞內或目標細胞附近發生獨立的水解反應，從而進一步自游離藥物裂解甘胺酸或甘胺酸-甘胺酸基團。舉例而言，具有視情況經1至4個獨立地選自鹵素、氰基及硝基之取代基取代之PAB的具有非自我分解型連接子之ADC可經歷連接子之酶促裂解(例如，經由癌細胞相關蛋白酶或淋巴球相關蛋白酶)，從而釋放包括視情況經取代之PAB的游離藥物。此化合物可進一步經歷PAB之1,6-消除，自游離藥物移除Y之任何部分。參見例如Told等人, 2002, J. Org. Chem.67:1866-1872。在一些實施例中，如本文所描述之非自我分解型部分之酶促裂解不產生任何其他水解步驟。
自我分解型基團之其他實例包括(但不限於)電子上類似於PAB基團之芳族化合物，諸如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物(參見例如Hay等人, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett.9:2237)、鄰胺基苯甲基乙醛或對胺基苯甲基乙醛、經取代及未經取代之4-胺基丁酸醯胺(參見例如Rodrigues等人, 1995, Chemistry Biology2:223)、經適當取代之雙環[2.2.1]環系統及雙環[2.2.2]環系統(參見例如Storm等人, 1972, J. Amer. Chem. Soc.94:5815)、2-胺基苯基丙酸醯胺(參見例如Amsberry等人, 1990, J. Org. Chem.55:5867)，及在甘胺酸之α位置處取代之含胺藥物之消除(參見例如Kingsbury等人, 1984, J. Med. Chem.27:1447)。
在一些實施例中，Y為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之對胺基苯甲醇(PAB)：鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2。在一些實施例中，Y為未經取代之對胺基苯甲醇(PAB)。
在一些實施例中，Y為視情況經糖部分取代之對胺基苯甲氧基-羰基(PABC)。在一些實施例中，Y為-甘胺酸-或-甘胺酸-甘胺酸-。在一些實施例中，Y為分支鏈雙(羥甲基)苯乙烯(BHMS)單元，其能夠併入(及釋放)多個藥物單元。
在一些實施例中，Y為
Figure 02_image104
。
在一些實施例中，下標w為0。在一些實施例中，下標w為1。
在一些實施例中，W為單一胺基酸。在一些實施例中，W為單一天然胺基酸。在一些實施例中，W為包括2至6個胺基酸之肽，其中各胺基酸獨立地為天然或非天然胺基酸。在一些實施例中，各胺基酸獨立地為天然胺基酸。在一些實施例中，W為包括2至6個胺基酸之肽，其中各胺基酸獨立地選自非天然胺基酸。在一些實施例中，W為包括2至6個胺基酸之肽，其中各胺基酸獨立地選自非經典胺基酸。在一些實施例中，W為包括2至6個胺基酸之肽，其中各胺基酸獨立地選自天然胺基酸、非天然胺基酸及/或非經典胺基酸之組合。在一些實施例中，W為包括1至3個胺基酸之肽，其中各胺基酸獨立地選自天然胺基酸、非天然胺基酸及/或非經典胺基酸之組合。在一些實施例中，W為二肽。在一些實施例中，W為三肽。在一些實施例中，W為四肽。在一些實施例中，W為五肽。在一些實施例中，W為六肽。
在一些實施例中，W中之各胺基酸獨立地選自由以下組成之群：纈胺酸、丙胺酸、β-丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、白胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、天冬胺酸、絲胺酸、麩胺酸、高絲胺酸甲基醚、天冬胺酸甲酯、N,N-二甲基離胺酸、精胺酸、瓜胺酸、異白胺酸、組胺酸、蘇胺酸、O-甲基絲胺酸、O-甲基天冬胺酸、O-甲基麩胺酸、N-甲基離胺酸、O-甲基酪胺酸、O-甲基組胺酸及O-甲基蘇胺酸。在一些實施例中，W為天冬胺酸。在一些實施例中，W為離胺酸。在一些實施例中，W為甘胺酸。在一些實施例中，W為丙胺酸。在一些實施例中，W為天冬胺酸甲酯。在一些實施例中，W為N,N-二甲基離胺酸。在一些實施例中，W為高絲胺酸甲基醚。在一些實施例中，W為絲胺酸。
在一些實施例中，W為選自由纈胺酸-丙胺酸、纈胺酸-瓜胺酸及苯丙胺酸-離胺酸組成之群的二肽。在一些實施例中，W為纈胺酸-丙胺酸。在一些實施例中，W為纈胺酸-瓜胺酸。在一些實施例中，W為苯丙胺酸-離胺酸。
在一些實施例中，當W為2至6個胺基酸時，各胺基酸獨立地選自由以下組成之群：纈胺酸、丙胺酸、β-丙胺酸、離胺酸、白胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、天冬胺酸、絲胺酸、麩胺酸、高絲胺酸甲基醚、天冬胺酸甲酯、N,N-二甲基離胺酸、精胺酸、纈胺酸-丙胺酸、纈胺酸-瓜胺酸、苯丙胺酸-離胺酸及瓜胺酸。
在一些實施例中，W為2至6個胺基酸；且W與X之間或W與Y之間的鍵可藉由腫瘤相關蛋白酶進行酶促裂解。在一些實施例中，腫瘤相關蛋白酶為組織蛋白酶(cathepsin)。在一些實施例中，腫瘤相關蛋白酶為組織蛋白酶B、C或D。
在一些實施例中，W不包括任何甘胺酸殘基。在一些實施例中，W不包括任何連續甘胺酸殘基，諸如二甘胺酸、三甘胺酸、四甘胺酸、五甘胺酸或六甘胺酸。在一些實施例中，W包括一或多個非連續甘胺酸殘基。
在一些實施例中，W不為分選酶酶識別基序。
在一些實施例中，W不為-Leu-Pro-*-Thr-Gly-、-Gly-Thr-*-Pro-Leu-、-Gly-Ser-*-Pro-Leu-、-Gly-Thr-*-Ala-Leu-、-Gly-Thr-*-Pro-Leu-、-Gly-Ser-*-Pro-Leu-、-Gly-Thr-*-Ala-Leu-、-Thr-*-Pro-Leu-、-Ser-*-Pro-Leu-、-Thr-*-Ala-Leu-、-Thr-*-Pro-Leu-、-Ser-*-Pro-Leu-、-Thr-*-Ala-Leu-、-Gln-Pro-Gln-Thr-Asp-；其中*為任何天然胺基酸。
在一些實施例中，W不為-Lys-Pro-Gly-Thr-Gly-或-Asp-Pro-Gln-Thr-Gln-。
在一些實施例中，W具有以下結構：
Figure 02_image106
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
Figure 02_image003
表示與A或M之共價連接；且 *表示與Y或X之共價連接。
在一些實施例中，-O A-表示糖苷鍵之氧原子。在一些實施例中，糖苷鍵提供β-葡萄糖醛酸酶或α-甘露糖苷酶裂解位點。在一些實施例中，β-葡萄糖醛酸酶或α-甘露糖苷酶裂解位點可由人類溶酶體β-葡萄糖醛酸酶或人類溶酶體α-甘露糖苷酶裂解。
在一些實施例中，W為
Figure 02_image109
。在一些實施例中，W為
Figure 02_image111
。在一些實施例中，W為
Figure 02_image113
。
在一些實施例中，各R g為氫。在一些實施例中，一個R g為氫，且其餘R g獨立地為鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2。在一些實施例中，兩個R g為氫，且其餘R g為鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2。
在一些實施例中，一個R g為鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2，且另一R g為氫。
在一些實施例中，O A-Su在生理pH值下呈電荷中性。在一些實施例中，O A-Su為甘露糖。在一些實施例中，O A-Su為
Figure 02_image115
。在一些實施例中，O A-Su包含羧酸酯部分。在一些實施例中，O A-Su為葡糖醛酸。在一些實施例中，O A-Su為
Figure 02_image117
。
在一些實施例中，W為
Figure 02_image119
。在一些實施例中，W為
Figure 02_image121
。在一些實施例中，W為
Figure 02_image123
。在一些實施例中，W為
Figure 02_image125
。
在一些實施例中，W 1不存在。在一些實施例中，W 1為*-C(=O)-O-。在一些實施例中，W 1不存在或為*-O-C(=O)-。在一些實施例中，W 1為*-O-C(=O)-。
在一些實施例中，W為可裂解單元。在一些實施例中，W為肽可裂解單元。在一些實施例中，W為葡萄糖苷酸單元。
在一些實施例中， A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為2至6個胺基酸，其中： W不為分選酶酶識別基序，且W不包括
Figure 02_image127
； Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分；及 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
在一些實施例中， A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1及-C(=O)NR d1R e1； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為2至6個胺基酸，其中： W不為分選酶酶識別基序，且W不包括
Figure 02_image129
； Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分；及 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
在一些實施例中， 下標y為0； 下標w為0； 下標a為1；且 各D-X為：
Figure 02_image131
； 其中
Figure 02_image003
表示與A之共價連接。
在一些實施例中，下標a為0。在一些實施例中，下標a為1。
在一些實施例中，A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基。在一些實施例中，A為視情況經1至3個R a1取代之C 4-10伸烷基。在一些實施例中，A為經一個R a1取代之C 2-10伸烷基。在一些實施例中，A為經一個R a1取代之C 4-10伸烷基。在一些實施例中，A為經一個R a1取代之C 4-8伸烷基。
在一些實施例中，各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)。在一些實施例中，各R a1為C 1-6烷基。在一些實施例中，各R a1為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，各R a1為C 1-6烷氧基。在一些實施例中，各R a1為C 1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，各R a1為鹵素。在一些實施例中，各R a1為-OH。在一些實施例中，各R a1為=O。在一些實施例中，各R a1為-NR d1R e1。在一些實施例中，各R a1為-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1。在一些實施例中，各R a1為-C(=O)NR d1R e1。在一些實施例中，各R a1為-C(=O)(C 1-6烷基)。在一些實施例中，各R a1為-C(=O)O(C 1-6烷基)。在一些實施例中，R a1在一次出現時為-NR d1R e1。在一些實施例中，R a1在一次出現時為-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1。在一些實施例中，R a1在一次出現時為-(C 1-2伸烷基)-NR d1R e1。在一些實施例中，A為經1或2個R a1(其各自為=O)取代之C 2-20伸烷基。
在一些實施例中，R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基。在一些實施例中，R d1及R e1中之一者為氫，且R d1及R e1中之另一者為C 1-3烷基。在一些實施例中，R d1及R e1均為氫或C 1-3烷基。在一些實施例中，R d1及R e1均為C 1-3烷基。在一些實施例中，R d1及R e1均為甲基。
在一些實施例中，A為未經取代之C 2-10伸烷基。在一些實施例中，A為未經取代之C 2-6伸烷基。在一些實施例中，A為未經取代之C 4-8伸烷基。在一些實施例中，A為未經取代之C 4-10伸烷基。
在一些實施例中，A為視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基。在一些實施例中，A為視情況經1至3個R b1取代之3員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，A為視情況經1至3個R b1取代之4員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，A為視情況經1至3個R b1取代之4員至8員伸雜烷基。在一些實施例中，A為經一個R b1取代之3員至20員伸雜烷基。在一些實施例中，A為經一個R b1取代之3員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，A為經一個R b1取代之4員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，A為經一個R b1取代之4員至8員伸雜烷基。
在一些實施例中，各R b1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)。在一些實施例中，各R b1為C 1-6烷基。在一些實施例中，各R b1為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，各R b1為C 1-6烷氧基。在一些實施例中，各R b1為C 1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，各R b1為鹵素。在一些實施例中，各R b1為-OH。在一些實施例中，各R b1為-NR d1R e1。在一些實施例中，各R b1為-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1。在一些實施例中，各R b1為C(=O)NR d1R e1。在一些實施例中，各R b1為-C(=O)(C 1-6烷基)。在一些實施例中，各R b1為-C(=O)O(C 1-6烷基)。在一些實施例中，R b1在一次出現時為-NR d1R e1。在一些實施例中，R b1在一次出現時為-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1。在一些實施例中，R b1在一次出現時為-(C 1-2伸烷基)-NR d1R e1。
在一些實施例中，R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基。在一些實施例中，R d1及R e1中之一者為氫，且R d1及R e1中之另一者為C 1-3烷基。在一些實施例中，R d1及R e1均為氫或C 1-3烷基。在一些實施例中，R d1及R e1均為C 1-3烷基。在一些實施例中，R d1及R e1均為甲基。
在一些實施例中，A為3員至20員伸雜烷基。在一些實施例中，A為3員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，A為4員至12員伸雜烷基。在一些實施例中，A為4員至8員伸雜烷基。
在一些實施例中，A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image133
Figure 02_image135
，其中波浪線表示與W、Y或X之共價連接，且*表示與M之共價鍵聯。
在一些實施例中，A係選自-(CH 2) 1-6-、-C(O)(CH 2) 1-6-#、-[NHC(O)(CH 2) 1-4] 1-3-#及-NH(CH 2) 1-6[NHC(O)(CH 2) 1-4] 1-2-#，其中#指示與M之連接。
在一些實施例中，M為丁二醯亞胺。在一些實施例中，M為水解丁二醯亞胺。應理解，水解丁二醯亞胺可以兩種區位異構形式存在。關於M之水解的彼等形式例示於下文中，其中表示來自該水解之區位異構物的結構為式M'及M"；其中波浪線a指示與抗體之共價連接點，且波浪線b指示與A之共價連接點。
Figure 02_image137
。
在一些實施例中，M'為
Figure 02_image139
。在一些實施例中，M'為
Figure 02_image141
。在一些實施例中，M"為
Figure 02_image143
。在一些實施例中，M"為
Figure 02_image145
。
在一些實施例中，-M-A-係選自由以下組成之群：
Figure 02_image147
； 其中下標m為1或2；Q為-NH-(C 1-C 5伸烷基)-C(=O)-，或不存在； 其中Ab為抗體且波浪線表示與W、Y或X之共價連接。
在一些實施例中，-M-A-係選自由以下組成之群：
Figure 02_image149
。
在一些實施例中，-M-A-係選自由以下組成之群：
Figure 02_image151
。
在一些實施例中，Q為-NH-CH 2-C(=O)-。在一些實施例中，Q不存在。
在一些實施例中，-M-A-為
Figure 02_image153
。
在一些實施例中，-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-為非自我分解型可釋放連接子，一旦ADC已內化至目標細胞中，其提供游離藥物之釋放。在一些實施例中，-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-為可釋放連接子，其提供游離藥物與所靶向細胞一起或在所靶向細胞附近釋放。在一些實施例中，可釋放連接子具有識別位點，諸如肽裂解位點、糖裂解位點或二硫鍵裂解位點。在一些實施例中，各可釋放連接子為二肽。在一些實施例中，各可釋放連接子為二硫鍵。在一些實施例中，各可釋放連接子為腙。在一些實施例中，各可釋放連接子獨立地選自由Val-Cit-、-Phe-Lys-及-Val-Ala-組成之群。在一些實施例中，各可釋放連接子在結合至丁二醯亞胺或水解丁二醯亞胺時，獨立地選自由以下組成之群：丁二醯亞胺醯基-己醯基(mc)、丁二醯亞胺醯基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸(sc-vc)、丁二醯亞胺醯基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(sc-vc-PABC)及SDPr-vc (其中「S」係指丁二醯亞胺醯基)。
在一些實施例中，-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-包含不可裂解連接子。不可裂解連接子為此項技術中已知的且可適於與本文中描述為「Y」基團之ADC一起使用。不可裂解連接子能夠使藥物單元與抗體以通常穩定且共價之方式連接且實質上對裂解，諸如酸誘導之裂解、光誘導之裂解、肽酶或酯酶誘導之裂解及二硫鍵裂解具抵抗性。游離藥物可經由替代性機制(諸如蛋白水解抗體降解)自含有不可裂解連接子之ADC釋放。在一些實施例中，藥物單元可發揮生物作用作為ADC之一部分(亦即，同時仍經由連接子與抗體結合)。
形成不可裂解連接子-順丁烯二醯亞胺及不可裂解連接子-丁二醯亞胺化合物的試劑為此項技術中已知的且可適用於本文中。例示性試劑包含基於順丁烯二醯亞胺基或鹵乙醯基之部分，諸如6-順丁烯二醯亞胺基己酸N-羥基丁二醯亞胺酯(MCC)、4-(順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷羧酸N-丁二醯亞胺酯(SMCC)、N-丁二醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)-環己烷-1-羧基-(6-醯胺基己酸酯) (LC-SMCC)、順丁烯二醯亞胺基十一酸N-丁二醯亞胺酯(KMUA)、γ-順丁烯二醯亞胺基丁酸N-丁二醯亞胺酯(GMBS)、c-順丁烯二醯亞胺基己酸N-羥基丁二醯亞胺酯(EMCS)、間順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯(MBS)、N-(α-順丁烯二醯亞胺基乙醯氧基)-丁二醯亞胺酯[AMAS]、丁二醯亞胺基-6-(β-順丁烯二醯亞胺基丙醯胺基)己酸酯(SMPH)、N-丁二醯亞胺基-4-(對順丁烯二醯亞胺基苯基)-丁酸酯(SMPB)及N-(對順丁烯二醯亞胺基苯基)異氰酸酯(PMPI)、N-丁二醯亞胺基-4-(碘乙醯基)-胺基苯甲酸酯(STAB)、碘乙酸N-丁二醯亞胺酯(SIA)、溴乙酸N-丁二醯亞胺酯(SBA)及3-(溴乙醯胺基)丙酸N-丁二醯亞胺酯(SBAP)。用於本文所描述之ADC中的額外「A-M」基團可見於例如美國專利第8,142,784號中，其以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，Y為
Figure 02_image155
，其中波浪線表示與W、A或M之連接；且*表示與本文所描述之ADC中之X的連接。
在一些實施例中，-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-包含不可釋放連接子，其中游離藥物在ADC已內化至目標細胞中且降解之後釋放，從而釋出游離藥物。
在一些實施例中，下標y為0；下標w為1；下標a為1；且M為丁二醯亞胺或水解丁二醯亞胺。
在一些實施例中，下標y為0；下標w為1；下標a為1；M為丁二醯亞胺或水解丁二醯亞胺；且W具有以下結構：
Figure 02_image157
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1不存在； 波浪線表示與A之共價連接；且 *表示與X之共價連接。
在一些實施例中，下標y為0；下標w為1；下標a為1；M為丁二醯亞胺或水解丁二醯亞胺；且W具有以下結構：
Figure 02_image159
其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為*-C(=O)-O-； 波浪線表示與A之共價連接；且 *表示與X之共價連接。
在一些實施例中，下標y為1；下標w為1；下標a為1；且M為丁二醯亞胺或水解丁二醯亞胺。在一些實施例中，Y為PAB基團且W為二肽。
在一些實施例中，A共價連接至M；Y連接至X；且M連接至Ab。
在一些實施例中，A包含PEG2至PEG8。在一些實施例中，X包含PEG2至PEG6。在一些實施例中，X及A中僅一者包含PEG2至PEG8。在一些實施例中，X不包括PEG2至PEG8。在一些實施例中，A不包括PEG2至PEG8。在一些實施例中，X及A不包括分別作為X或A基團之一部分的PEG2至PEG8 (亦即，X及/或A可視情況經如本文所描述之PEG取代)。
在一些實施例中，連接子(L)經選自由PEG2至PEG20組成之群的聚乙二醇部分取代。在一些實施例中，L經選自由以下組成之群的聚乙二醇部分取代：PEG2、PEG4、PEG6、PEG8、PEG10、PEG12、PEG16及PEG20。在一些實施例中，L未經選自由PEG2至PEG20組成之群的聚乙二醇部分取代。
在一些實施例中，A經選自由PEG2至PEG20組成之群的聚乙二醇部分取代。在一些實施例中，W經選自由PEG2至PEG20組成之群的聚乙二醇部分取代。在一些實施例中，Y經選自由PEG2至PEG20組成之群的聚乙二醇部分取代。在一些實施例中，X經選自由PEG2至PEG20組成之群的聚乙二醇部分取代。在一些實施例中，連接子(L)經一個聚乙二醇部分取代。在一些實施例中，連接子(L)經2或3個獨立選擇之聚乙二醇部分取代。
多分散PEG、單分散PEG及離散PEG可用於製造ADC及其中間物。多分散PEG為尺寸及分子量之異質混合物，而單分散PEG通常自異質混合物純化且因此提供單一鏈長及分子量。離散PEG以逐步方式且不經由聚合過程合成。離散PEG提供具有限定及指定鏈長之單一分子。PEG單元之-CH 2CH 2O-次單元之數目範圍介於例如8至24或12至24，分別稱為PEG8至PEG24及PEG12至PEG24。
本文所提供之PEG部分(其亦稱為PEG單元)包含一或多條聚乙二醇鏈。聚乙二醇鏈例如以直鏈、分支鏈或星形組態連接在一起。通常，PEG單元之聚乙二醇鏈中之至少一者在一端經衍生化以共價連接至ADC之組分(例如L)上的適當位點。與ADC之例示性連接係藉由非條件性可裂解鍵聯或經由條件性可裂解鍵聯。例示性連接經由醯胺鍵、醚鍵、酯鍵、腙鍵、肟鍵、二硫鍵、肽鍵或三唑鍵實現。在一些實施例中，與ADC之連接係藉由非條件性可裂解鍵聯。在一些實施例中，與ADC之連接不經由酯鍵、腙鍵、肟鍵或二硫鍵。在一些實施例中，與ADC之連接不經由腙鍵。
條件性可裂解鍵聯係指在血漿中循環時對裂解實質上不敏感但在胞內或瘤內環境中對裂解敏感之鍵聯。非條件性可裂解鍵聯係在投與ADC之個體中在任何生物相關環境中對裂解實質上不敏感之鍵聯。如藉由WO 2007/011968 (其以全文引用之方式併入)所描述的腙之化學水解、二硫鍵之還原及葡萄糖醛酸苷單元之肽鍵或糖苷鍵之酶促裂解為條件性可裂解鍵聯之實例。
在一些實施例中，PEG單元在L處直接連接至ADC (或其中間物)。在彼等實施例中，PEG單元之另一末端(或多個末端)為游離及未繫栓的(亦即，未共價連接)，且在一些實施例中，為甲氧基、羧酸、醇或其他適合官能基。甲氧基、羧酸、醇或其他適合的官能基充當PEG單元之末端聚乙二醇次單元之帽。未繫栓意謂PEG單元將不會在該未繫栓位點處與藥物單元、抗體或藥物單元及/或抗體之連接組分共價連接。此類配置可允許具有足夠長度之PEG單元相對於結合形式(亦即呈藥物單元(D)形式)之藥物呈現平行定向。對於其中PEG單元包含超過一條聚乙二醇鏈之彼等實施例，多條聚乙二醇鏈獨立地選擇，例如為相同或不同的化學部分(例如具有不同分子量或數目之-CH 2CH 2O-次單元的聚乙二醇鏈)。具有多條聚乙二醇鏈之PEG單元在單一連接位點處連接至ADC。熟習此項技術者應理解，PEG單元除包含重複聚乙二醇次單元以外，亦可含有非PEG材料(例如，以促進多條聚乙二醇鏈彼此偶聯或促進與ADC偶聯)。非PEG材料係指PEG單元中不為重複-CH 2CH 2O-次單元之一部分的原子。在本文所提供之一些實施例中，PEG單元包含經由非PEG元件彼此連接之兩條單體聚乙二醇鏈。在本文所提供之其他實施例中，PEG單元包含兩條連接至中央核心之線性聚乙二醇鏈，該中央核心連接至ADC (亦即，PEG單元本身為分支鏈的)。
存在多種熟習此項技術者可獲得的PEG連接方法：參見例如：Goodson等人, (1990) Bio/Technology8:343 (PEGylation of interleukin-2 at its glycosylation site after site-directed mutagenesis)；EP 0 401 384 (coupling PEG to G-CSF)；Malik等人, (1992) Exp. Hematol.20:1028-1035 (PEGylation of GM-CSF using tresyl chloride)；ACT公開案第WO 90/12874號(PEGylation of erythropoietin containing a recombinantly introduced cysteine residue using a cysteine-specific mPEG derivative)；美國專利第5,757,078號(PEGylation of EPO peptides)；美國專利第5,672,662號(Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications)；美國專利第6,077,939號(PEGylation of an N-terminal α-carbon of a peptide)；Veronese等人, (1985) Appl. Biochem. Bioechnol11:141-142 (PEGylation of an N-terminal α-carbon of a peptide with PEG-nitrophenylcarbonate (「PEG-NPC」) or PEG-trichlorophenylcarbonate)；及Veronese (2001) Biomaterials22:405-417 (Review article on peptide and protein PEGylation)。
舉例而言，PEG單元可經由含聚乙二醇化合物及胺基酸殘基之反應性基團共價結合至胺基酸殘基。胺基酸殘基之反應性基團包括對活化PEG分子具有反應性之基團(例如游離胺基或羧基)。舉例而言，N端胺基酸殘基及離胺酸(K)殘基具有游離胺基；及C端胺基酸殘基具有游離羧基。硫醇基(例如在半胱胺酸殘基上發現)亦用作與PEG形成共價連接之反應性基團。另外，已描述在多肽之C端特異性引入活化基團(例如醯肼、醛及芳族胺基)之酶輔助方法。參見Schwarz等人, (1990) Methods Enzymol.184:160；Rose等人, (1991) Bioconjugate Chem. 2:154；及Gaertner等人, (1994) J. Biol. Chem. 269: 7224。
在一些實施例中，含聚乙二醇化合物使用具有不同反應性部分之甲氧基化PEG (「mPEG」)與胺基形成共價連接。此類反應性部分之非限制性實例包括丁二酸丁二醯亞胺酯(SS)、碳酸丁二醯亞胺酯(SC)、mPEG-亞胺酸酯、對硝基苯基碳酸酯(NPC)、丙酸丁二醯亞胺酯(SPA)及三聚氯化氰。此類mPEG之非限制性實例包括mPEG-丁二酸丁二醯亞胺酯(mPEG-SS)、mPEG 2-丁二酸丁二醯亞胺酯(mPEG 2-SS)；mPEG-碳酸丁二醯亞胺酯(mPEG-SC)、mPEG 2-碳酸丁二醯亞胺酯(mPEG 2-SC)；mPEG-亞胺酸酯、mPEG-對硝基苯基碳酸酯(mPEG-NPC)、mPEG-亞胺酸酯；mPEG 2-對硝基苯基碳酸酯(mPEG 2-NPC)；mPEG-丙酸丁二醯亞胺酯(mPEG-SPA)；mPEG 2-丙酸丁二醯亞胺酯(mPEG 2-SPA)；mPEG-N-羥基-丁二醯亞胺(mPEG-NHS)；mPEG 2-N-羥基-丁二醯亞胺(mPEG 2-NHS)；mPEG-三聚氯化氰；mPEG 2-三聚氯化氰；mPEG 2-離胺醇-NPC及mPEG 2-Lys-NHS。
一般而言，構成PEG之聚乙二醇鏈中之至少一者經官能化以提供與ADC之共價連接。作為PEG之前驅體的含聚乙二醇化合物之官能化包括例如經由胺、硫醇、NHS酯、順丁烯二醯亞胺、炔烴、疊氮基、羰基或其他官能基。在一些實施例中，PEG進一步包含非PEG材料(亦即，不由-CH 2CH 2O-構成之材料)，其提供與ADC之偶聯或在構築含聚乙二醇化合物或PEG時促進兩條或更多條聚乙二醇鏈之偶聯。
在一些實施例中，ADC中存在PEG單元能夠對所得ADC之藥物動力學具有兩種潛在影響。一種影響為清除率降低(及隨之而來的暴露增加)，其係由藉由暴露之藥物單元之疏水性要素誘導之非特異性相互作用降低引起。第二種影響為分佈體積及分佈率降低，其有時由ADC之分子量增加引起。增加聚乙二醇次單元之數目使結合物之流體動力半徑增加，通常導致擴散率降低。反過來，擴散率降低通常降低ADC滲透至腫瘤中之能力。參見Schmidt及Wittrup, Mol Cancer Ther2009; 8:2861-2871。由於此等兩種競爭性藥物動力學效應，因此可能需要使用足夠大以降低ADC清除率從而增加血漿暴露，但不會太大以使其擴散率極大地減弱至其干擾ADC達至預期目標細胞群體之能力的程度的PEG單元。參見例如美國2016/0310612之實例1、18及21，其以引用之方式併入本文中(例如，用於選擇特定藥物單元、連接子及/或藥物-連接子化合物之PEG單元之最佳尺寸的方法)。
在一些實施例中，PEG單元包含一或多條線性聚乙二醇鏈，其各自具有至少2個次單元、至少3個次單元、至少4個次單元、至少5個次單元、至少6個次單元、至少7個次單元、至少8個次單元、至少9個次單元、至少10個次單元、至少11個次單元、至少12個次單元、至少13個次單元、至少14個次單元、至少15個次單元、至少16個次單元、至少17個次單元、至少18個次單元、至少19個次單元、至少20個次單元、至少21個次單元、至少22個次單元、至少23個次單元或至少24個次單元。在一些實施例中，PEG包含至少8個次單元、至少10個次單元或至少12個次單元之組合總數。在一些此類實施例中，PEG包含不超過約72個次單元之組合總數。在一些此類實施例中，PEG包含不超過約36個次單元之組合總數。在一些實施例中，PEG包含約8至約24個次單元(稱為PEG8至PEG24)。
在一些實施例中，PEG單元包含2至72、2至60、2至48、2至36或2至24個次單元、3至72、3至60、3至48、3至36或3至24個次單元、4至72、8至60、4至48、4至36或4至24個次單元、5至72、5至60、5至48、5至36或5至24個次單元、6至72、6至60、6至48、6至36或6至24個次單元、7至72、7至60、7至48、7至36或7至24個次單元、8至72、8至60、8至48、8至36或8至24個次單元、9至72、9至60、9至48、9至36或9至24個次單元、10至72、10至60、10至48、10至36或10至24個次單元、11至72、11至60、11至48、11至36或11至24個次單元、12至72、12至60、12至48、12至36或12至24個次單元、13至72、13至60、13至48、13至36或13至24個次單元、14至72、14至60、14至48、14至36或14至24個次單元、15至72、15至60、15至48、15至36或15至24個次單元、16至72、16至60、16至48、16至36或16至24個次單元、17至72、17至60、17至48、17至36或17至24個次單元、18至72、18至60、18至48、18至36或18至24個次單元、19至72、19至60、19至48、19至36或19至24個次單元、20至72、20至60、20至48、20至36或20至24個次單元、21至72、21至60、21至48、21至36或21至24個次單元、22至72、22至60、22至48、22至36或22至24個次單元、23至72、23至60、23至48、23至36或23至24個次單元，或24至72、24至60、24至48、24至36或24個次單元之組合總數。在一些實施例中，PEG單元包含2至24個次單元、2至16個次單元、2至12個次單元、2至8個次單元或2至6個次單元之組合總數。
可用於本文所提供之任一實施例中之說明性線性PEG如下：
Figure 02_image161
其中波浪線指示與ADC之連接位點；各下標b獨立地選自由2至12組成之群；且各下標c獨立地選自由以下組成之群：1至72、8至72、10至72、12至72、6至24或8至24。在一些實施例中，各下標b為2至6。在一些實施例中，各下標c為約2、約4、約8、約12或約24。
在一些實施例中，下標b及下標c之總和(b+c)範圍介於6至72。在一些實施例中，下標b及下標c之總和(b+c)範圍介於8至72。在一些實施例中，下標b及下標c之總和(b+c)範圍介於10至72。在一些實施例中，下標b及下標c之總和(b+c)範圍介於12至72。在一些實施例中，下標b及下標c之總和(b+c)範圍介於6至24。在一些實施例中，下標b及下標c之總和(b+c)範圍介於8至24。在一些實施例中，下標b及下標c之總和(b+c)範圍介於12至36。在一些實施例中，下標b及下標c之總和(b+c)範圍介於24至48。在一些實施例中，下標b及下標c之總和(b+c)範圍介於36至72。在一些實施例中，下標b及下標c之總和(b+c)為約8、約12或約24。
如本文所描述，PEG單元可經選擇以使得其提高所得ADC之清除率，但不顯著影響ADC滲透至腫瘤中之能力。
在一些實施例中，PEG部分為約300道爾頓至約5,000道爾頓；約300道爾頓至約4,000道爾頓；約300道爾頓至約3,000道爾頓；約300道爾頓至約2,000道爾頓；約300道爾頓至約1,000道爾頓；或其間任何值。在一些實施例中，PEG部分具有至少8、10或12個次單元。在一些實施例中，PEG單元為PEG8至PEG72，例如PEG8、PEG10、PEG12、PEG16、PEG20、PEG24、PEG28、PEG32、PEG36、PEG48或PEG72。
在一些實施例中，除ADC之聚乙二醇化以外，ADC中不存在其他PEG次單元(亦即，無PEG次單元作為本文所提供之結合物及連接子之任何其他組分之一部分(諸如A及X)存在)。在一些實施例中，除PEG之外，ADC或其中間物中不存在不超過8、不超過7、不超過6、不超過5、不超過4、不超過3、不超過2或不超過1個其他聚乙二醇(-CH 2CH 2O-)次單元(亦即，本文所提供之ADC(或其中間物)之其他組分中不超過8、7、6、5、4、3、2或1個其他聚乙二醇次單元)。
應瞭解，當提及PEG單元之聚乙二醇次單元時，且視上下文而定，次單元之數目可表示平均數目，例如在提及ADC或其中之中間物之群體及/或使用多分散PEG時。 ADC 之使用方法
在一些實施例中，本文所描述之ADC或其醫藥學上可接受之鹽用於將結合藥物遞送至目標細胞。在不受理論束縛之情況下，在一些實施例中，ADC與目標細胞之表面上之抗原締合。藥物單元可接著釋放為游離藥物以誘導其生物作用(諸如細胞毒性作用)。藥物單元亦可保持連接至抗體或抗體及/或連接子之一部分，且誘導其生物作用。
一些實施例提供一種治療有需要之個體之病毒或細菌感染的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所描述之ADC或其鹽。
一些實施例提供一種治療有需要之個體之自體免疫病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所描述之ADC或其鹽。
一些實施例提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所描述之ADC或其鹽。
一些實施例提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的包含本文所描述之ADC或其鹽的組合物。
一些實施例提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如本文所描述之ADC或其鹽與另一抗癌療法(例如，手術及放射療法)及/或抗癌劑(例如，諸如納武單抗或帕博利珠單抗之免疫療法)組合。本文所描述之ADC可在投與抗癌療法及/或抗癌劑及/或手術之前、期間或之後向個體投與。在一些實施例中，本文所描述之ADC可在用輻射治療後及/或在手術後向個體投與。
一些實施例提供一種延緩或預防針對抗癌劑之獲得性抗性的方法，其包含向具有產生針對抗癌劑之抗性或已獲得針對抗癌劑之抗性的風險的患者投與治療有效量之如本文所描述之ADC或其鹽。在一些實施例中，向患者投與一定劑量之抗癌劑(例如，在與向患者投與一定劑量之如本文所描述之ADC或其鹽實質上相同的時間)。
一些實施例提供一種延緩及/或預防個體中產生針對抗癌劑之癌症抗性的方法，其包含在投與治療有效量之抗癌劑之前、期間或之後向該個體投與治療有效量的如本文所描述之ADC或其鹽。
本文所描述之ADC適用於抑制癌細胞之增殖、引起癌細胞之細胞凋亡、增加癌細胞之吞噬作用及/或治療有需要之個體之癌症。ADC可因此在多種環境下用於治療癌症。ADC可用於將藥物遞送至癌細胞。在不受理論束縛之情況下，在一些實施例中，ADC之抗體結合於癌細胞相關抗原或與其締合。抗原可連接至癌細胞或可為與癌細胞相關之細胞外基質蛋白質。在一些實施例中，藥物單元自癌細胞外部之ADC裂解。在一些實施例中，藥物單元保持連接至與抗原結合之抗體。
在一些實施例中，抗體結合於癌細胞。在一些實施例中，抗體結合於癌細胞之表面上之癌細胞抗原。在一些實施例中，抗體結合於癌細胞抗原，其為與腫瘤細胞或癌細胞相關之細胞外基質蛋白質。在一些實施例中，ADC之抗體結合於癌症相關細胞或癌症相關細胞上之抗原或與其締合。在一些實施例中，癌症相關細胞為腫瘤中之基質細胞，例如癌症相關纖維母細胞(CAF)。
在一些實施例中，ADC之抗體結合於免疫細胞或免疫細胞相關抗原或與其締合。抗原可連接至免疫細胞或可為與免疫細胞相關之細胞外基質蛋白質。藥物可近接免疫細胞釋放，因此募集/活化免疫細胞以攻擊癌細胞。在一些實施例中，藥物單元自免疫細胞外部之ADC裂解。在一些實施例中，藥物單元保持連接至與抗原結合之抗體。在一些實施例中，免疫細胞為淋巴球、抗原呈遞細胞、自然殺手(NK)細胞、嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球、肥大細胞、先天性淋巴樣細胞或前述任一者之組合。在一些實施例中，免疫細胞係選自由以下組成之群：B細胞、漿細胞、T細胞、NKT細胞、γ δ T細胞、單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺手(NK)細胞、嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球、肥大細胞及前述任一者之組合。
抗體對特定癌細胞之特異性對於測定最有效治療之彼等腫瘤或癌症可為重要的。舉例而言，在一些實施例中，靶向造血癌細胞上存在之癌細胞抗原之ADC治療血液科惡性疾病。在一些實施例中，ADC靶向存在於實體腫瘤之異常細胞上之癌細胞抗原以用於治療此類實體腫瘤。在一些實施例中，ADC係針對造血癌，諸如淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤)及白血病之異常細胞。
在一些實施例中，藉由投與ADC治療或抑制特徵為異常細胞之癌症，包括但不限於腫瘤、癌轉移或其他疾病或病症，該等異常細胞之特徵為不受控制之細胞生長。
在一些實施例中，個體先前已經歷癌症治療。在一些實施例中，先前治療為手術、放射療法、投與一或多種抗癌劑或前述任一者之組合。
在本文所描述之任一方法中，癌症係選自由以下組成之群：腺癌、腎上腺皮質癌、腎上腺神經母細胞瘤、肛門鱗狀細胞癌、闌尾腺癌、膀胱尿道上皮癌、膽管腺癌、膀胱癌、膀胱尿道上皮癌、骨脊索瘤、骨髓慢性淋巴球性白血病(bone marrow leukemia lymphocytic chronic)、骨髓急性骨髓細胞性非淋巴球性白血病(bone marrow leukemia non-lymphocytic acute myelocytic)、骨髓淋巴增殖性疾病、骨髓多發性骨髓瘤、骨肉瘤、腦星形細胞瘤、腦神經膠母細胞瘤、腦神經管胚細胞瘤、腦脊膜瘤、腦少突神經膠質瘤、乳房腺樣囊性癌症、乳癌、乳房乳腺管原位癌、乳房侵襲性乳腺管癌、乳房侵襲性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神經內分泌癌瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、結腸腺癌、結腸類癌、十二指腸腺癌、子宮內膜樣腫瘤、食道腺癌、食道及胃癌瘤、眼部眼內黑色素瘤、眼部眼內鱗狀細胞癌、眼部淚管癌、輸卵管漿液性癌瘤、膽囊腺癌、膽囊血管球腫瘤、胃食道接合處腺癌、頭頸部腺樣囊性癌症、頭頸部癌瘤、頭頸部神經母細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、腎臟發色團癌瘤(kidney chromophore carcinoma)、腎臟髓性癌、腎臟腎細胞癌、腎臟腎乳頭狀癌、腎臟肉瘤樣癌、腎臟尿道上皮癌、腎臟癌瘤、淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、肝臟膽管癌、肝臟肝細胞癌、肝癌(liver carcinoma)、肺腺癌、肺腺鱗癌、肺非典型類癌、肺癌肉瘤、肺大細胞神經內分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉瘤、肺肉瘤樣癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化性瘤、肺鱗狀細胞癌、上呼吸消化道鱗狀細胞癌、上呼吸消化道癌、彌漫性大B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、縱隔B細胞淋巴結淋巴瘤、淋巴結淋巴瘤漿母細胞肺腺癌、淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、淋巴瘤、非霍奇金氏、鼻咽及鼻竇未分化性瘤、卵巢癌、卵巢癌肉瘤、卵巢透明細胞癌瘤、卵巢上皮癌、卵巢粒層細胞腫瘤、卵巢漿液性癌瘤、胰臟癌、胰臟管腺癌、胰臟神經內分泌癌、腹膜間皮瘤、腹膜漿液性癌瘤、胎盤絨毛膜癌、胸膜間皮瘤、前列腺腺泡腺癌、前列腺癌、直腸腺癌、直腸鱗狀細胞癌、皮膚附件癌(skin adnexal carcinoma)、皮膚基底細胞癌、皮膚黑色素瘤、皮膚梅克爾細胞癌(skin Merkel cell carcinoma)、皮膚鱗狀細胞癌、小腸腺癌、小腸胃腸道基質瘤(GIST)、大腸/結腸癌、大腸腺癌、軟組織血管肉瘤、軟組織尤文氏肉瘤(soft tissue Ewing sarcoma)、軟組織血管內皮瘤、軟組織發炎性肌纖維母細胞瘤、軟組織平滑肌肉瘤、軟組織脂肪肉瘤、軟組織神經母細胞瘤、軟組織副神經節瘤、軟組織血管周上皮樣細胞腫瘤、軟組織肉瘤、軟組織滑膜肉瘤、胃腺癌、彌漫型胃腺癌、腸型胃腺癌、腸型胃腺癌、胃平滑肌肉瘤、胸腺癌瘤、胸腺淋巴球性胸腺瘤(thymus thymoma lymphocytic)、甲狀腺乳頭狀癌、未知的原發性腺癌、未知的原發性癌瘤、未知的原發性惡性贅瘤、淋巴贅瘤、未知的原發性黑色素瘤、未知的原發性肉瘤樣癌、未知的原發性鱗狀細胞癌、未知的未分化神經內分泌癌、未知的原發性未分化小細胞癌、子宮癌肉瘤、子宮內膜腺癌(uterus endometrial adenocarcinoma)、子宮內膜子宮內膜樣腺癌(uterus endometrial adenocarcinoma endometrioid)、子宮內膜乳頭狀漿液性腺癌(uterus endometrial adenocarcinoma papillary serous)及子宮平滑肌肉瘤。
在一些實施例中，向個體同時投與一或多種額外抗癌劑與本文所描述之ADC或其鹽。在一些實施例中，個體同時接受放射療法與本文所描述之ADC或其鹽。在一些實施例中，在投與本文所描述之ADC或其鹽之後向個體投與一或多種額外抗癌劑。在一些實施例中，個體在投與本文所描述之ADC或其鹽之後接受放射療法。
在一些實施例中，個體例如由於不可接受的或不堪忍受的副作用而中斷先前療法，其中先前療法毒性太大，或其中個體對先前療法產生抗性。
一些實施例提供一種用於延緩或預防疾病或病症之方法，其包含向具有罹患疾病或病症之風險的患者投與治療有效量的如本文所描述之ADC或其鹽，及抵抗疾病或病症之疫苗。在一些實施例中，疾病或病症為如本文所描述之癌症。在一些實施例中，疾病或病症為病毒病原體。在一些實施例中，皮下投與疫苗。在一些實施例中，肌肉內投與疫苗。在一些實施例中，經由相同途徑投與ADC及疫苗(例如，ADC及疫苗均係皮下投與)。在一些實施例中，經由不同途徑投與ADC或其鹽及疫苗。在一些實施例中，疫苗及ADC或其鹽係以單一調配物形式提供。在一些實施例中，疫苗及ADC或其鹽係以獨立調配物形式提供。
在一些實施例中，本文所描述之ADC係以鹽形式存在。在一些實施例中，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。 組合物及 ADC 之投與方法
一些實施例提供一種ADC組合物，其包含如本文所描述之ADC之分佈。在一些實施例中，該組合物包含如本文所描述之ADC之分佈及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，投與途徑為非經腸。非經腸投與包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。在一些實施例中，非經腸投與組合物。在彼等實施例中之一者中，靜脈內投與ADC。投與通常經由任何適宜途徑，例如藉由輸注或彈丸注射。
ADC之組合物經調配以便允許ADC在向個體投與組合物時為生物可用的。組合物可呈一或多種可注射劑量單位之形式。
用於製備組合物之材料在所使用之量下可為無毒的。一般熟習此項技術者將顯而易見，組合物中之活性成分之最佳劑量將視多種因素而定。相關因素包括但不限於動物之類型(例如人類)、化合物之特定形式、投與方式及所採用之組合物。
在一些實施例中，ADC組合物為適用於在投與之前復原成液體的固體，例如呈凍乾粉末形式。在一些實施例中，ADC組合物為液體組合物，諸如溶液或懸浮液。液體組合物或懸浮液適用於藉由注射遞送且凍乾固體適用於使用適用於注射之稀釋劑復原為液體或懸浮液。在藉由注射投與之組合物中，通常包括界面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及等張劑中之一或多者。
在一些實施例中，液體組合物(無論其為溶液、懸浮液或其他類似形式)亦可包括以下中之一或多者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、生理鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉、不揮發性油(諸如合成甘油單酯或甘油二酯，其可充當溶劑或懸浮介質)、聚乙二醇、甘油、環糊精、丙二醇或其他溶劑；抗菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如胺基酸、乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；清潔劑，諸如非離子型界面活性劑、多元醇；及用於調節張力之試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸組合物通常封閉於由玻璃、塑膠或其他材料製成之安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。在一些實施例中，無菌稀釋劑包含生理鹽水。在一些實施例中，無菌稀釋劑為生理鹽水。在一些實施例中，本文所描述之組合物為無菌之液體可注射組合物。
在治療特定病症或病狀中有效之ADC之量將視病症或病狀之性質而定，其通常藉由標準臨床技術判定。另外，有時採用活體外或活體內分析來幫助鑑別最佳劑量範圍。待用於組合物中之精確劑量亦將視非經腸投與途徑及疾病或病症之嚴重性而定，且應根據從業者之判斷及各個體之情形來決定。
在一些實施例中，組合物包含有效量之ADC以使得將獲得適合劑量。通常，以組合物之重量計，此量為ADC之至少約0.01%。
在一些實施例中，向個體投與之ADC的組合物劑量為個體體重之約0.01 mg/kg至約100 mg/kg、約1至約100 mg/kg或約0.1至約25 mg/kg。在一些實施例中，向個體投與之劑量為個體體重之約0.01 mg/kg至約15 mg/kg。在一些實施例中，向個體投與之劑量為個體體重之約0.1 mg/kg至約15 mg/kg。在一些實施例中，向個體投與之劑量為個體體重之約0.1 mg/kg至約20 mg/kg。在一些實施例中，所投與之劑量為個體體重之約0.1 mg/kg至約5 mg/kg或約0.1 mg/kg至約10 mg/kg。在一些實施例中，所投與之劑量為個體體重之約1 mg/kg至約15 mg/kg。在一些實施例中，所投與之劑量為個體體重之約1 mg/kg至約10 mg/kg。在一些實施例中，經一個治療週期投與之劑量為個體體重之約0.1至約4 mg/kg、約0.1至約3.2 mg/kg或約0.1至約2.7 mg/kg。
術語「載劑」係指與化合物一起投與之稀釋劑、佐劑或賦形劑。此類醫藥載劑為液體。當靜脈內投與化合物時，水為一種例示性載劑。鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液亦適用作可注射溶液之液體載劑。適合之醫藥載劑亦包括甘油、丙烯、二醇或乙醇。必要時，本發明組合物在一些實施例中亦將含有少量潤濕劑或乳化劑，及/或pH緩衝劑。
在一些實施例中，ADC係根據常規程序調配為適於向動物，特定言之人類靜脈內投與之組合物。通常，用於靜脈內投與之載劑或媒劑為無菌等張緩衝水溶液。在一些實施例中，組合物進一步包含局部麻醉劑(諸如里格卡因(lignocaine))，以減輕注射部位之疼痛。在一些實施例中，ADC及調配物之其餘部分係分開提供或以單位劑型混合在一起，例如呈於指示活性劑之量之氣密密封式容器(諸如安瓿或藥囊)中之乾燥凍乾粉末或無水濃縮物形式。當藉由輸注投與ADC時，其有時例如用含有無菌醫藥級水或鹽水之輸注瓶施配。當藉由注射投與ADC時，通常提供注射用無菌水或鹽水之安瓿以使得該等成分可在投與之前混合。
組合物一般調配為無菌、實質上等張的，且完全符合美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)之所有良好製造規範(GMP)法規。 藥物 - 連接子中間物 (L 1-D)
一些實施例提供一種具有下式L 1-D之化合物或其鹽，其中： L 1為具有式M 1-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-之連接子中間物； 其中A、W、Y、X如關於連接子(L)所定義； 其中下標a、w及y各自獨立地為0或1； 其中下標a、w及y之總和為1、2或3；且 其中D如關於本文所描述之ADC所定義。
在一些實施例中，M 1包含將與抗體反應以形成共價鍵(Ab-M鍵)之官能基。在一些實施例中，M 1係選自由以下組成之群：順丁烯二醯亞胺基、疊氮基、C 2-C 6炔基、視情況經1或2個氟取代之環炔基(例如環辛炔基或DIFO)、硫氫基(sulfhydryl)、丁二醯亞胺酯(例如，N-羥基丁二醯亞胺酯(NHS)或磺酸基-NHS酯)、4-硝基苯酯、五氟苯酯、四氟苯酯、酸酐、醯氯、磺醯氯、異氰酸酯、異硫氰酸酯、α-鹵酮、α-O-磺酸酯(例如，甲磺醯基或甲苯磺醯基)酮、烷基肼、醯肼及羥胺。在一些實施例中，M 1係選自由以下組成之群：順丁烯二醯亞胺基、疊氮基、C 2-C 6炔基、視情況經1或2個氟取代之環炔基(例如，環辛炔基或DIFO)、硫氫基、丁二醯亞胺酯。將與抗體反應以形成共價鍵之官能基的其他實例描述於PCT公開案第WO2016/040684號中，其以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，M 1為
Figure 02_image163
；其中波浪線指示與L 1之其餘部分(例如，A、W、Y或X)之共價鍵；且其中E為鹵素或-O(SO 2)-E'；其中E'為烷基、芳基或如本文所描述之經烷基取代之芳基(例如，甲苯磺醯基或甲磺醯基)。
在一些實施例中，M 1為
Figure 02_image165
其中波浪線指示與L 1之其餘部分(例如，A、W、Y或X)之共價鍵；其中E 1為鹵素、-O-N-丁二醯亞胺、其中芳基經硝基、4或5個氟取代之-O-(芳基)、-OC(=O)-O(C 1-C 6烷基)或-OC(=O)-O(芳基)。
在一些實施例中，M 1為
Figure 02_image167
；其中波浪線指示與L 1之其餘部分(例如，A、W、Y或X)之共價鍵；其中E 2為如本文所描述之芳基或雜芳基。
在一些實施例中，M 1為
Figure 02_image169
；其中波浪線指示與L 1之其餘部分(例如，A、W、Y或X)之共價鍵；且其中Q為一鍵或C 1-C 10伸烷基。
在一些實施例中，M 1為
Figure 02_image171
；其中波浪線指示與L 1之其餘部分(例如，A、W、Y或X)之共價鍵；且其中Q 1為C 1-C 10伸烷基。
在一些實施例中，M 1為
Figure 02_image173
；其中波浪線指示與L 1之其餘部分(例如，A、W、Y或X)之共價鍵；且其中Q 1為C 1-C 10伸烷基。
在一些實施例中，M 1為
Figure 02_image175
；其中波浪線指示與L 1之其餘部分(例如，A、W、Y或X)之共價鍵；且其中Q 1為C 1-C 10伸烷基。
在一些實施例中，M 1為
Figure 02_image177
；其中波浪線指示與L 1之其餘部分(例如，A、W、Y或X)之共價鍵；且其中E 3及E 4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C 1-C 6烷基及-O(SO 2)-E 5；其中E 5為烷基、芳基或如本文所描述之經烷基取代之芳基(例如，甲苯磺醯基或甲磺醯基)。
在一些實施例中，M 1為
Figure 02_image179
，且E 3及E 4均為氫。因此，在一些實施例中，M 1為
Figure 02_image181
(順丁烯二醯亞胺基)。
在一些實施例中，-M 1-A-為
Figure 02_image183
； 其中下標m為1或2；Q為-NH-(C 1-C 5伸烷基)-C(=O)-或不存在；R h為氫或氮保護基； 其中波浪線表示與W、Y或X之共價連接。
在一些實施例中，Q為-NH-CH 2-C(=O)-。在一些實施例中，Q不存在。
在一些實施例中，氮保護基為酸不穩定保護基。在一些實施例中，氮保護基為胺基甲酸酯保護基。在一些實施例中，氮保護基為三級丁氧基羰基(Boc)或羧基苯甲基(Cbz)。
在一些實施例中，-M 1-A-係選自由以下組成之群：
Figure 02_image185
。
在一些實施例中，L 1-D之化合物係選自表1中所示之化合物或其鹽。 表1
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
Figure 02_image193
在一些實施例中，本文所描述之式L 1-D之化合物係以鹽形式存在。在一些實施例中，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。 實例
合成程序-通用所有可商購的無水溶劑不經進一步純化即使用。在Biotage Isolera One急驟純化系統(Charlotte, NC)上進行急驟管柱層析。UPLC-MS系統由介接至Acquity超高效LC之Waters SQD2質量偵測器或介接至Acquity H類超高效LC之Waters Xevo G2 ToF組成。用於分析之HPLC管柱為CORTECS C18 2.1 ×50 mm，1.6 µm逆相管柱。藉由以0.5 mL/min之流動速率運行3%乙腈/97%水至100%乙腈之梯度來溶離分析物。有機乙腈(MeCN)及水性移動相用0.1% (v/v)甲酸( 梯度 1)或含10 mM氯化銨(NH 4Cl)之MeCN/水，pH 4.5 ( 梯度 2)改質。製備型HPLC係使用與2998光電二極體陣列偵測器配對之Waters Prep 150 LC系統、使用C12 Phenomenex Synergi 10.0 × 250 mm, 4 μm, 80 Å逆相管柱及用0.1% (v/v)三氟乙酸(TFA)或10 mM NH 4Cl於水中(溶劑A)及0.1% (v/v) TFA於MeCN或MeCN中(溶劑B)溶離進行。純化方法一般由溶劑A至溶劑B經1小時自90%水性溶劑A緩慢變化至10%溶劑A之線性梯度組成。流動速率為4.6 mL/min，在254 nm下藉由紫外(UV)監測。 實例 1 ： (2S,4S)-4-(((2R,4S,5S,6S)-4- 胺基 -5- 羥基 -6- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 )-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 羧酸 (2)
Figure 02_image195
將小紅莓( 1，14 mg，26 µmol)溶解於MeOH (3 mL)及H 2O (2 mL)之混合物中。在攪拌下將高碘酸鈉(NaIO 4，7 mg，31 µmol)於H 2O (1 mL)中之溶液添加至上述溶液中。在1小時之後，在減壓下移除溶劑且物質不經進一步純化即用於後續步驟中。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=1.19 min；m/z (ESI+)計算值：530.17 [M+H] +；實驗值：530.54。 實例 2 ： (2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -4-(((2R,4S,5S,6S)-5- 羥基 -4-((S)-2- 甲氧基 𠰌 啉基 )-6- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -2 基 ) 氧基 )-7- 甲氧基 -6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 羧酸 (4)
Figure 02_image197
將奈莫柔比星( 3，MedChemExpress，10 mg，16 µmol)溶解於MeOH (0.6 mL)及H 2O (0.4 mL)之混合物中。在攪拌下將NaIO 4(25 mg，117 mmol)於H 2O (0.2 mL)中之溶液添加至上述溶液中。在1小時之後，在減壓下移除溶劑且物質不經進一步純化即用於後續步驟中。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=1.30 min；m/z (ESI+)計算值：630.22 [M+H] +；實驗值：630.46。 實例 3 ： (2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 羧酸 (6)
Figure 02_image199
將PNU-159682 ( 5，Levena Biopharma目錄號，50 mg，78 µmol)溶解於MeOH (3 mL)及H 2O (2 mL)之混合物中。在攪拌下將NaIO 4(25 mg，117 mmol)於H 2O (1 mL)中之溶液添加至上述溶液中。在1小時之後，在減壓下移除溶劑且物質不經進一步純化即用於後續步驟中。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=1.59 min；m/z (ESI+)計算值：628.20 [M+H] +；實驗值：628.60。 實例 4 ： (2S,4S)-N-(2- 胺乙基 )-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺 (9)
Figure 02_image201
(2-((2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 (8)：
將PNU-OH (6，28 mg，45 µmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽，N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU，34 mg，90 µmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF，0.90 mL)中。將N-Fmoc-乙二胺鹽酸鹽(7，Santa Cruz Biotech，25 mg，90 µmol)以固體形式添加至上述溶液中，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(DIPEA，31 µL，179 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用0.5 mL MeCN及0.5 mL 0.05% (v/v)水性TFA稀釋，且藉由製備型LC使用TFA作為移動相改質劑來純化，得到8 (13 mg，33%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=2.26 min；m/z (ESI+)計算值：892.33 [M+H] +；實驗值：892.48。 (2S,4S)-N-(2- 胺乙基 )-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺 (9) ：
將Fmoc-EDA-PNU ( 8，5 mg，6 µmol)溶解於DMF (0.18 mL)及哌啶(45 µL)之混合物中。在15分鐘之後，反應混合物用0.5 mL MeCN及0.5 mL 0.05% (v/v)水性TFA稀釋，且藉由製備型LC使用TFA作為移動相改質劑來純化，得到 9(2.4 mg， 60%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=1.24 min；m/z (ESI+)計算值：670.26 [M+H] +；實驗值：670.41。 實例 5 ： N-(2- 胺乙基 )-3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙烯醯胺 (13)
Figure 02_image203
(2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (12) ：
向火焰乾燥之燒瓶中裝入3-(順丁烯二醯亞胺基)丙酸N-羥基丁二醯亞胺酯(mp-OSu 10，50 mg，188 µmol)、無水DMF (0.75 mL)及DIPEA (101 µL，564 µmol)。將N-Boc-乙二胺( 11，169 µmol，27 µL)稀釋於最小體積之DMF中且在攪拌下逐滴添加至mp-OSu溶液中。反應物在30分鐘之後藉由添加101 µL冰乙酸(AcOH)淬滅，且反應混合物用最小體積之1:1 MeCN:0.05% (v/v)水性TFA稀釋，且藉由製備型LC使用TFA作為移動相改質劑純化，得到 12(34 mg， 58%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=1.28 min；m/z (ESI+)計算值：334.14 [M+Na] +；實驗值：334.39。 N-(2- 胺乙基 )-3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙烯醯胺 (13) ：
將mp-EDA-Boc ( 12，34 mg，108 µmol)溶解於無水二氯甲烷(DCM，0.8 mL)中且使用冰浴冷卻至0℃。在攪拌下將TFA (0.2 mL)逐滴添加至上述溶液中。在1小時之後，在減壓下移除溶劑且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=0.42 min；m/z (ESI+)計算值：234.19 [M+Na] +；實驗值：234.08。 實例 6 ： (2S,4S)-N-(2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 )-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺 (14)
Figure 02_image205
將PNU-OH ( 6，10 mg，16 µmol)及HATU (6 mg，16 µmol)溶解於無水DMF (0.17 mL)中。在攪拌下將呈於DMF (0.17 mL)中之溶液形式的mp-EDA ( 13，3 mg，16 µmol)添加至上述溶液中，隨後添加DIPEA (8 µL，48 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用0.5 mL MeCN及0.5 mL 10 mM水性NH 4Cl稀釋，且藉由製備型LC使用NH 4Cl作為移動相改質劑來純化，得到 14(4 mg， 30%)。分析型UPLC-MS (梯度2)：HPLC滯留時間=1.72 min；m/z (ESI+)計算值：821.29 [M+H] +；實驗值：821.65。 實例 7 ： N-(2-((2-((2-((2- 胺乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙烯醯胺 (17)
Figure 02_image207
(15-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 )-4,7,10,13- 四側氧基 -3,6,9,12- 四氮雜十五烷基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (16) ：
向火焰乾燥之燒瓶中裝入H-Gly 3-OH ( 15，71 mg，376 µmol)、mp-OSu ( 10，100 mg，376 µmol)及無水二甲亞碸(DMSO，3.76 mL)。將DIPEA (262 µL，1.5 mmol)添加至上述溶液中，且將反應混合物在N 2下攪拌過夜。接著將HATU (157 mg，414 µmol)添加至反應混合物中，隨後添加Boc-EDA ( 11，60 µL，376 µmol)。在30分鐘之後，將反應混合物直接裝載至製備型LC上且所需產物使用TFA作為移動相改質劑來純化，得到 16(91 mg， 50%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=1.06 min；m/z (ESI+)計算值：483.22 [M+H] +；實驗值：483.47。 N-(2-((2-((2-((2- 胺乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙烯醯胺 (17) ：
將mp-Gly 3-EDA-Boc ( 16，91 mg，188 µmol)溶解於無水DCM (1.6 mL)中且冷卻至0℃。在攪拌下將TFA (0.4 mL)逐滴添加至此溶液中。在1小時之後，在減壓下移除溶劑且粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=0.43 min；m/z (ESI+)計算值：383.17 [M+H] +；實驗值：383.36。 實例 8 ： (2S,4S)-N-(15-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 )-4,7,10,13- 四側氧基 -3,6,9,12- 四氮雜十五烷基 )-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺 (18)
Figure 02_image209
將PNU-OH ( 6，5 mg，8 µmol)及HATU (3 mg，7 µmol)溶解於無水DMF (0.2 mL)中。在攪拌下將呈於DMF (0.2 mL)中之溶液形式的mp-Gly 3-EDA ( 17，3 mg，6 µmol)添加至上述溶液中，隨後添加DIPEA (4 µL，25 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用0.5 mL MeCN及0.5 mL 10 mM水性NH 4Cl稀釋，且藉由製備型LC使用NH 4Cl作為移動相改質劑來純化，得到 18(4 mg， 30%)。分析型UPLC-MS (梯度2)：HPLC滯留時間=1.48 min；m/z (ESI+)計算值：992.35 [M+H] +；實驗值：992.87。 實例 9 ： N-(14- 胺基 -3,6,9,12- 四氧雜十四烷基 )-3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙烯醯胺 (20)
Figure 02_image211
向火焰乾燥之燒瓶中裝入mp-OSu ( 10，25 mg，94 µmol)、無水DMF (0.94 mL)及DIPEA (65 µL，376 µmol)。將Boc-PEG 4-NH 2( 19，30 µL，94 µmol)溶解於最小體積之DMF中且在攪拌下逐滴添加至mp-OSu溶液中。在減壓下移除溶劑，且接著將所得殘餘物再溶解於0.8 mL DCM及0.2 mL TFA中。在30分鐘之後，在減壓下移除揮發物，將所得殘餘物再溶解於最小體積之1:1 MeCN:0.05% (v/v)水性TFA中，且藉由製備型LC使用TFA作為移動相改質劑來純化，得到 20(40 mg， 87%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=0.71 min；m/z (ESI+)計算值：388.21 [M+H] +；實驗值：388.39。 實例 10 ： (2S,4S)-N-(18-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 )-16- 側氧基 -3,6,9,12- 四氧雜 -15- 氮雜十八烷基 )-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺 (21)
Figure 02_image213
將PNU-OH ( 6，5 mg，8 µmol)及HATU (1.7 mg，4.3 µmol)溶解於無水DMF (0.13 mL)中。以於DMF (0.13 mL)中之溶液形式添加mp-PEG 4-NH 2( 20，1.7 mg，4.3 µmol)，隨後添加DIPEA (3 µL，17 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用0.5 mL MeCN及0.5 mL 0.05% (v/v)水性TFA稀釋，且藉由製備型LC使用TFA作為移動相改質劑來純化，得到 21(2.2 mg， 51%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=1.65 min；m/z (ESI+)計算值：997.40 [M+H] +；實驗值：997.92。 實例 11 ： (2-((2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酯 (24)
Figure 02_image215
(2- 胺乙基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酯 (23) ：
向火焰乾燥之燒瓶中裝入含mp-ValAlaPAB-OPFP ( 22，25 mg，38 µmol)及Boc-EDA ( 11，7 µL，42 µmol)之無水DMF (0.38 mL)。在攪拌下將DIPEA (27 µL，153 µmol)添加至上述溶液中。在30分鐘之後，在減壓下移除溶劑且將所得殘餘物再溶解於DCM (0.3 mL)及TFA (76 µL)中持續額外30分鐘。在減壓下移除揮發物，且將所得殘餘物再溶解於最小體積之1:1 MeCN:0.05% (v/v)水性TFA中，且藉由製備型LC使用TFA作為移動相改質劑來純化，得到 23(8 mg， 33%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=0.93 min；m/z (ESI+)計算值：531.26 [M+H] +；實驗值：531.58。 (2-((2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酯 (24) ：
將PNU-OH ( 6，5.4 mg，8.6 µmol)及HATU (3.6 mg，9.5 µmol)溶解於無水DMF (0.34 mL)中。以於DMF (0.34 mL)中之溶液形式添加mp-ValAlaPAB-EDA ( 23，4.6 mg，8.6 µmol)，隨後添加DIPEA (6.0 µL，34 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用0.5 mL MeCN及0.5 mL 10 mM水性NH 4Cl稀釋，且藉由製備型LC使用NH 4Cl作為移動相改質劑來純化，得到 24(0.8 mg， 8%)。分析型UPLC-MS (梯度2)：HPLC滯留時間=1.83 min；m/z (ESI+)計算值：1140.44 [M+H] +；實驗值：1140.75。 實例 12 ： (1,6,9,12- 四側氧基 -1-((2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氮雜十三烷 -13- 基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酯 (29)
Figure 02_image217
(2,2- 二甲基 -4,9,12,15- 四側氧基 -3- 氧雜 -5,8,11,14- 四氮雜十六烷 -16- 基 ) 胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 (26) ：
將Fmoc-Gly 3-OH ( 25，50 mg，122 µmol)及HATU (46 mg，122 µmol)溶解於無水DMF (1.2 mL)中。在攪拌下將Boc-EDA ( 11，19 µL，122 µmol)添加至此溶液中，隨後添加DIPEA (85 µL，486 µmol)。在15分鐘之後，在減壓下移除揮發物且粗產物藉由矽膠急驟層析(2%-20% MeOH於DCM中線性梯度)純化，得到 26(66 mg， 99%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=1.79 min；m/z (ESI+)計算值：554.26 [M+H] +；實驗值：554.45。 (2-(2-(2-(2- 胺基乙醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 三級丁 酯 (27) ：
將Boc-EDA-Gly 3-Fmoc ( 26，66 mg，119 µmol)溶解於1:1 (v/v) DCM及二乙胺(各自1.21 mL)之預混合溶液中。在30分鐘之後，將MeOH逐滴添加至反應混合物中直至所有沈澱物溶解。隨後逐滴添加MTBE直至觀測到明顯沈澱，接著將反應物冷卻至-20℃且攪拌1小時。將所得固體使用燒結漏斗收集，再溶解於MeOH中且乾燥，得到 27(28 mg， 71%)。此粗產物不經進一步純化即用於後續步驟中。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=0.78 min；m/z (ESI+)計算值：332.20 [M+H] +；實驗值：332.31。 (2-((2-((2-((2- 胺乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲 酯 (28) ：
向火焰乾燥之燒瓶中裝入含mp-ValAlaPAB-OPFP ( 22，55 mg，84 µmol)及Boc-EDA-Gly 3( 27，28 mg，84 µmol)之無水DMF (0.85 mL)。在攪拌下將DIPEA (59 µL，338 µmol)添加至上述溶液中。在30分鐘之後，在減壓下移除溶劑，且將所得殘餘物再溶解於DCM (0.68 mL)及TFA (0.17 µL)中並且攪拌額外30分鐘。在減壓下移除揮發物，且將所得殘餘物再溶解於最小體積之1:1 MeCN:0.05% (v/v)水性TFA中，且藉由製備型LC使用TFA作為移動相改質劑來純化，得到 28(38 mg， 64%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=0.92 min；m/z (ESI+)計算值：702.32 [M+H] +；實驗值：702.30。 (1,6,9,12- 四側氧基 -1-((2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 基 )-2,5,8,11- 四氮雜十三烷 -13- 基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酯 (29) ：
將PNU-OH ( 6，10 mg，16 µmol)及HATU (6 mg，16 µmol)溶解於無水DMF (0.32 mL)中。將mp-ValAlaPAB-EDA-Gly 3( 28，11 mg，16 µmol)以於DMF (0.2 mL)中之溶液形式添加至上述溶液中，隨後添加DIPEA (11 µL，64 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用0.5 mL MeCN及0.5 mL 10 mM水性NH 4Cl稀釋，且藉由製備型LC使用NH 4Cl作為移動相改質劑來純化，得到 29(11 mg， 53%)。分析型UPLC-MS (梯度2)：HPLC滯留時間=1.58 min；m/z (ESI+)計算值：1311.51 [M+H] +；實驗值：1311.87。 實例 13 ：甲基 (2-((2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-N- 甲基 -6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酯 (32)
Figure 02_image219
甲基 (2-( 甲胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酯 (31) ：
向火焰乾燥之燒瓶中裝入含mp-ValAlaPAB-OPFP ( 22，20 mg，31 µmol)及Boc-N,N-DiMeEDA ( 30，13 µL，61 µmol)之無水DMF (0.23 mL)。在攪拌下將DIPEA (21 µL，122 µmol)添加至上述溶液中。在30分鐘之後，在減壓下移除溶劑，且將所得殘餘物再溶解於DCM (0.18 mL)及TFA (46 µL)中並且攪拌額外30分鐘。在減壓下移除揮發物，且將所得殘餘物溶解於最小體積之1:1 MeCN:0.05% (v/v)水性TFA中，且藉由製備型LC使用TFA作為移動相改質劑來純化，得到 31(3.1 mg， 18%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=0.96 min；m/z (ESI+)計算值：559.29 [M+H] +；實驗值：559.10。 甲基 (2-((2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9 - 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-N- 甲基 -6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酯 (32) ：
將PNU-OH ( 6，5.2 mg，8.3 µmol)及HATU (3.2 mg，8.3 µmol)溶解於無水DMF (0.14 mL)中。以於DMF (0.14 mL)中之溶液形式添加mp-ValAlaPAB-N,N-DiMeEDA ( 31，3.1 mg，5.5 µmol)，隨後添加DIPEA (3.9 µL，22 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用0.5 mL MeCN及0.5 mL 0.05% (v/v)水性TFA稀釋，且藉由製備型LC使用TFA作為移動相改質劑來純化，得到 32(2.1 mg， 33%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=1.83 min；m/z (ESI+)計算值：1168.47 [M+H] +；實驗值：1168.65。 實例 14 ： (2S,4S)-N-(15-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 )-4,7,10,13- 四側氧基 -3,6,9,12- 四氮雜十五烷基 )-2,5,12- 三羥基 -4-(((2R,4S,5S,6S)-5- 羥基 -4-((S)-2- 甲氧基 𠰌 啉基 )-6- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -2 基 ) 氧基 )-7- 甲氧基 -6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺 (33)
Figure 02_image221
將奈莫柔比星-OH ( 4，3.7 mg，5.9 µmol)及HATU (2.5 mg，6.5 µmol)溶解於無水DMF (0.15 mL)中。在攪拌下將呈於DMF (0.15 mL)中之溶液形式的mp-Gly 3-EDA ( 17，2.9 mg，5.9 µmol)添加至此溶液中，隨後添加DIPEA (4 µL，24 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用最小體積之1:1 MeCN:0.05% (v/v)水性TFA稀釋，且藉由製備型LC使用TFA作為移動相改質劑來純化，得到 33(1.0 mg， 17%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=1.19 min；m/z (ESI+)計算值：994.37 [M+H] +；實驗值：995.07。 實例 15 ： (2S,4S)-N-(2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 )-2,5,12- 三羥基 -4-(((2R,4S,5S,6S)-5- 羥基 -4-((S)-2- 甲氧基 𠰌 啉基 )-6- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -2 基 ) 氧基 )-7- 甲氧基 -6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺 (34)
Figure 02_image223
將奈莫柔比星-OH ( 4，23 mg，37 µmol)及HATU (21 mg，55 µmol)溶解於無水DMF (0.73 mL)中。在攪拌下將呈於DMF (0.12 mL)中之溶液形式的mp-EDA ( 13，12 mg，37 µmol)添加至上述溶液中，隨後添加DIPEA (25 µL，148 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用0.5 mL MeCN及0.5 mL 0.05% (v/v)水性TFA稀釋，且藉由製備型LC使用TFA作為移動相改質劑來純化，得到 34(7.0 mg， 23%)。分析型UPLC-MS (梯度1)：HPLC滯留時間=1.54 min；m/z (ESI+)計算值：823.30 [M+H] +；實驗值：823.37。 實例 16 ： (2-(2-((2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酯 (36)
Figure 02_image225
將mp-ValAlaPAB-EDA-Gly ( 35，9 mg，15 µmol)、PNU-OH ( 6，9 mg，15 µmol)及HATU (6 mg，15 µmol)溶解於無水DMF (0.30 mL)中。將反應物冷卻至0℃，隨後添加DIPEA (8 µL，44 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用8 µL AcOH淬滅，用0.5 mL MeCN及0.5 mL 10 mM水性NH 4OAc稀釋，接著藉由製備型LC使用NH 4OAc作為移動相改質劑來純化，得到 36(2 mg， 13%)。分析型UPLC-MS (梯度2)：HPLC滯留時間=1.72 min；m/z (ESI+)計算值：1197.46 [M+H] +；實驗值：1197.80。 實例 17 ： ((R)-1- 側氧基 -1-((2-((2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲 酯 (38)
Figure 02_image227
將mp-ValAlaPAB-Ala(D)-EDA ( 37，9 mg，15 µmol)、PNU-OH ( 6，9 mg，15 µmol)及HATU (6 mg，15 µmol)溶解於無水DMF (0.30 mL)中。將反應物冷卻至0℃，隨後添加DIPEA (8 µL，44 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用8 µL AcOH淬滅，用0.5 mL MeCN及0.5 mL 10 mM水性NH 4OAc稀釋，接著藉由製備型LC使用NH 4OAc作為移動相改質劑來純化，得到 38(4 mg， 24%)。分析型UPLC-MS (梯度2)：HPLC滯留時間=1.73 min；m/z (ESI+)計算值：1211.48 [M+H] +；實驗值：1211.85。 實例 18 ： ((S)-1- 側氧基 -1-((2-((2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲 酯 (40)
Figure 02_image229
將mp-ValAlaPAB-Ala-EDA ( 39，9 mg，15 µmol)、PNU-OH ( 6，9 mg，15 µmol)及HATU (6 mg，15 µmol)溶解於無水DMF (0.30 mL)中。將反應物冷卻至0℃，隨後添加DIPEA (8 µL，44 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用8 µL AcOH淬滅，用0.5 mL MeCN及0.5 mL 10 mM水性NH 4OAc稀釋，接著藉由製備型LC使用NH 4OAc作為移動相改質劑來純化，得到 40(4 mg， 24%)。分析型UPLC-MS (梯度2)：HPLC滯留時間=1.76 min；m/z (ESI+)計算值：1211.48[M+H] +；實驗值：1211.85。 實例 19 ： (2- 側氧基 -2-((2-((2S,4S)-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酯 (42)
Figure 02_image231
將mp-ValAlaPAB-Gly-EDA ( 41，9 mg，15 µmol)、PNU-OH ( 6，9 mg，15 µmol)及HATU (6 mg，15 µmol)溶解於無水DMF (0.30 mL)中。將反應物冷卻至0℃，隨後添加DIPEA (8 µL，44 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用8 µL AcOH淬滅，用0.5 mL MeCN及0.5 mL 10 mM水性NH 4OAc稀釋，接著藉由製備型LC使用NH 4OAc作為移動相改質劑來純化，得到 42(4 mg， 24%)。分析型UPLC-MS (梯度2)：HPLC滯留時間=1.71 min；m/z (ESI+)計算值：1197.46 [M+H] +；實驗值：1197.80。 實例 20 ： (2S,4S)-N-(2-(2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙基 )-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺 (44)
Figure 02_image233
將PNU-OH ( 6，17 mg，27 µmol)及HATU (10 mg，27 µmol)溶解於無水DMF (0.30 mL)中且冷卻至0℃。添加DIPEA (14 µL，81 µmol)，使反應物預活化5分鐘。添加mp-Gly-EDA ( 43，7 mg，27 µmol)及最少DMF。在15分鐘之後，反應混合物用14 µL AcOH淬滅，用0.5 mL MeCN及0.5 mL 10 mM水性NH 4OAc稀釋，接著藉由製備型LC使用NH 4OAc作為移動相改質劑來純化，得到 44(1 mg， 4%)。分析型UPLC-MS (梯度2)：HPLC滯留時間=1.57 min；m/z (ESI+)計算值：878.31 [M+H] +；實驗值：878.59。 實例 21 ： (2S,4S)-N-(2-((S)-2-(3-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙基 )-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺 (46)
Figure 02_image235
將mp-Ala-EDA ( 45，4 mg，13 µmol)、PNU-OH ( 6， 7mg，12 µmol)及HATU (5 mg，12 µmol)溶解於無水DMF (0.26 mL)中。將反應物冷卻至0℃，隨後添加DIPEA (7 µL，39 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用7 µL AcOH淬滅，用0.5 mL MeCN及0.5 mL 10 mM水性NH 4OAc稀釋，接著藉由製備型LC使用NH 4OAc作為移動相改質劑來純化，得到 46(3 mg， 24%)。分析型UPLC-MS (梯度2)：HPLC滯留時間=1.61 min；m/z (ESI+)計算值：892.33 [M+H] +；實驗值：892.55。 實例 22 ： (2S,4S)-N-((8S,11S)-15-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 )-11- 異丙基 -8- 甲基 -4,7,10,13- 四側氧基 -3,6,9,12- 四氮雜十五烷基 )-2,5,12- 三羥基 -7- 甲氧基 -4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9- 甲氧基 -1- 甲基八氫 -1H- 哌喃并 [4',3':4,5] 㗁唑并 [2,3-c][1,4] 㗁 𠯤 -3- 基 ) 氧基 )-6,11- 二側氧基 -1,2,3,4,6,11- 六氫并四苯 -2- 甲醯胺 (48)
Figure 02_image237
將mp-ValAlaGly-EDA ( 47，6 mg，14 µmol)、PNU-OH ( 6，9 mg，114 µmol)及HATU (5 mg，14 µmol)溶解於無水DMF (0.28 mL)中。將反應物冷卻至0℃，隨後添加DIPEA (7 µL，42 µmol)。在15分鐘之後，反應混合物用7 µL AcOH淬滅，用0.5 mL MeCN及0.5 mL 10 mM水性NH 4OAc稀釋，接著藉由製備型LC使用NH 4OAc作為移動相改質劑來純化，得到 48(1.4 mg， 10%)。分析型UPLC-MS (梯度2)：HPLC滯留時間=1.61 min；m/z (ESI+)計算值：1048.41 [M+H] +；實驗值：1048.68。 活體外分析
如表2至4中所列出的處於對數生長期(log-phase growth)之細胞株之細胞培養物接種於96孔盤中且在含有150 μL補充有20% FBS之RPMI 1640的細胞培養物培養基中生長24 h (參見 Mol. Cancer Ther., 2016, 15(5), 938-945及 Mol. Cancer Ther., 2018, 17(8), 1752-1760)。以4×工作濃度製備游離藥物或抗體-藥物結合物(0.004 nM與1 μM之間的最終濃度)於細胞培養物培養基中之連續稀釋液；將50 μL之各稀釋液添加至96孔盤中。在添加藥物或ADC之後，將細胞與測試品(游離藥物或ADC)一起在37℃下培育4 d。在96 h之後，藉由CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI)評定生長抑制且在盤讀取器(品牌，型號)上量測發光。將一式三份測定之IC 50值在本文中定義為引起細胞生長相對於未經處理之對照降低50%的濃度。 (A) 蒽環黴素游離藥物
細胞用表2中所列出之蒽環黴素類似物處理96小時，且接著如上文所描述之程序中所描述評定活力。IC 50範圍如下：A表示IC 50＜ 10 nM；B表示10 nM ≤ IC 50＜ 100 nM；C表示100 nM ≤ IC 50＜ 1000 nM；D表示IC 50≥ 1000 nM。ND表示未用該分析測定的指定化合物之值。 表2.
化合物編號 藥物 IC 50(nM)
      L540cy, HL 786-O, MDR+ RCC BxPC3, PancCa HL60, AML HL60/RV, MDR+ AML
1 DOX B B C B C
2 DOX-COOH D D D D D
3 奈莫柔比星 A A A ND ND
4 奈莫柔比星-COOH B B B ND ND
5 PNU-159682 A A A A A
6 PNU-COOH A A B B B
9 PNU-EDA A A A A C
-- PNU-EDA-Gly 3 B B B B C
小紅莓( 1)對所測試之癌症株顯示細胞毒性活性，其中IC 50值在13-390 nM範圍內。氧化小紅莓以形成羧酸衍生物(DOX-COOH， 2)導致細胞毒性活性之完全損失，其中IC 50為≥1000 nM。顯示2-3 nM效力之奈莫柔比星( 3)在氧化為對應奈莫柔比星-COOH衍生物( 4)時損失效力大約一個數量級。PNU-159682 ( 5)為所測試之最有效類似物，其中IC 50對於所測試之大部分細胞株在0.01 nM周圍，且在786-O之情況下最小，IC 50值＜0.004 nM。將PNU-159682氧化為羧酸衍生物(PNU-COOH， 6)使效力略微降低至5-19 nM之範圍。藉由與乙二胺連接子醯胺偶聯加工PNU-COOH衍生物產生PNU-EDA衍生物( 9)，其在5個細胞株中之4個中具有相對於PNU-159682增加之效力。然而，用甘胺酸三肽(PNU-EDA-Gly 3，可商購)進一步加工化合物 9導致相對於 9之效力降低，其中IC 50範圍介於13-890 nM。 (B) 活體外分析 - 蒽環黴素 ADC 。
ADC係藉由根據 Mol. Cancer Ther.2018, 17(8). 1752-1760中描述之程序，完全還原鏈間二硫鍵以揭露8-可結合半胱胺酸/抗體且用含順丁烯二醯亞胺之藥物-連接子(化合物 14、 18、 21、 24、 29、 32、 33、 34及 48)進行後續烷基化來製備。用蒽環黴素連接子製備抗體cOKT9之結合物。癌細胞株用cOKT9 ADC (平均DAR為8:1)處理96 h且隨後評定活力。IC 50顯示於表3中。IC 50範圍如下：A表示IC 50＜ 10 ng/mL；B表示10 ng/mL ≤ IC 50＜ 100 ng/mL；C表示100 ng/mL ≤ IC 50＜ 1000 ng/mL；D表示IC 50≥ 1000 ng/mL。ND表示未用該分析測定的指定化合物之值。 表3.
   IC 50(ng/mL)
cOKT9 ADC編號 藥物連接子 L540cy, HL 786-O, MDR+ RCC BxPC3, PancCa HL60, AML HL60/RV, MDR+ AML
24 VA-EDA-PNU A B A B B
32 VA-DMED-PNU B C B B C
29 VA-Gly 3-EDA-PNU A B A B D
18 mp-Gly 3-EDA-PNU A A A B D
14 mp-EDA-PNU A A A C D
21 mp-PEG 4-PNU A A A C D
33 mp-Gly 3-EDA-Nemo D D D D D
34 mp-EDA-Nemo D D D ND ND
48 mp-VAG-EDA-PNU A B A ND ND
表3中所概述之結果顯示，攜帶奈莫柔比星連接子 33及 34之結合物在所測試之癌細胞株組中無活性。相比之下，攜帶PNU藥物-連接子 24、 32、 29、 18、 14及 21之結合物對L540cy、786-O、BxPC3及HL60細胞株具有活性，且結合物 48對L540cy、786-O及BxPC3具有活性，其中IC 50範圍介於1-150 ng/ml。對於多重耐藥性HL60/RV細胞株，僅攜帶PNU藥物-連接子 24及 32之結合物具有活性。
包含與平均DAR為4之藥物-連接子 24、 32、 29、 18、 14及 48結合之cAC10抗體的抗CD30 ADC經製備用於對表現CD30之淋巴瘤細胞株組進行評估。如表4中所概述之資料中所示，攜帶小紅莓連接子 33之結合物無活性，其中IC 50值＞20,000 ng/ml (所測試之最高劑量)。攜帶PNU連接子 24、 32、 29、 18及 14之抗CD30結合物對L540cy、DEL及Karpas299淋巴瘤細胞株具有活性，且結合物 48對L540cy及DEL細胞株具有活性，其中IC 50範圍介於0.2-4 ng/mL。對於多重耐藥性L428淋巴瘤細胞株，含有PNU連接子 32、 18及 14之抗CD30結合物顯示活性，其中IC 50範圍介於3-610 ng/ml。所有抗CD30 PNU結合物似乎具有免疫特異性，其中相較於CD30陽性細胞株，對於CD30陰性Ramos NHL細胞株之IC 50通常低1至2個對數單位。IC 50範圍如下：A表示IC 50＜ 1 ng/mL；B表示1 ng/mL ≤ IC 50＜ 10 ng/mL；C表示10 ng/mL ≤ IC 50＜ 100 ng/mL；D表示100 ng/mL ≤ IC 50＜ 500 ng/mL；E表示IC 50≥ 500 ng/mL。 表4.
   IC 50(ng/mL)
cAC10 ADC 編號 藥物連接子 L540cy, HL L428, MDR+ HL DEL, ALCL Karpas299 , ALCL Ramos, CD30- NHL
24 VA-EDA-PNU B E A B D
32 VA-DMED-PNU C E B B D
29 VA-Gly 3-EDA-PNU B E A A E
18 mp-Gly 3-EDA-PNU B D A A D
14 mp-EDA-PNU B B B A E
48 mp-VAG-EDA-PNU A ND A ND ND
活體內異種移植模型
所有實驗均根據動物照護與使用委員會(Animal Care and Use Committee)在由實驗室動物照護評定及評審協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)完全認可之設施中進行。使用L540cy霍奇金氏淋巴瘤及DEL/BVR多形性大細胞淋巴瘤異種移植模型進行功效實驗( Mol. Cancer Ther., 2018, 17(8), 1752-1760)。將呈細胞懸浮液形式之腫瘤細胞皮下植入免疫功能不全之SCID雌性小鼠中。在腫瘤移植後，當平均腫瘤體積達至約100 mm 3時，將小鼠隨機分入研究組中。經由腹膜內注射給藥ADC一次。使用式(L × W2)/2測定隨時間變化之腫瘤體積。當腫瘤體積達至1000 mm 3時使動物安樂死。 (A) L540cy CD30+ 霍奇金淋巴瘤異種移植模型
在如上文所描述之表現CD30之異種移植模型中評估攜帶PNU藥物-連接子 29、 18及 14之抗CD30結合物。具有S239C突變之cAC10抗體與平均DAR為2之PNU藥物連接子結合以最小化ADC藥物動力學之作用。一旦平均腫瘤體積達至100 mm 3(通常在第8天)，向攜帶腫瘤之小鼠腹膜內(i.p.)投與單一劑量之測試品。所有三種測試物品具有活性，其中大部分動物處於完全消退，如圖1中所示。未經處理之小鼠用作陰性對照。 (B) DEL/BVR MDR+ 、 CD30+ 多形性大細胞淋巴瘤
在DEL/BVR MDR+、CD30+多形性大細胞淋巴瘤異種移植模型中進一步評估攜帶PNU藥物-連接子 29、 18及 14之抗CD30結合物。具有S239C突變之cAC10抗體與平均DAR為2之PNU藥物連接子結合以最小化ADC藥物動力學之作用。一旦平均腫瘤體積達至100 mm 3(通常在第4天)，向攜帶腫瘤之小鼠腹膜內(i.p.)投與3 mg/kg單一劑量之測試品。攜帶PNU連接子 18及 14之結合物展示在抑制腫瘤生長中有效，其中幾乎所有動物在治療後18天處於持久完全消退。然而，包含PNU連接子 29之結合物似乎為無效的，且僅提供最小腫瘤生長延遲(圖2)。未經處理之小鼠用作陰性對照。
本發明中所引用之參考文獻中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文中。
已描述本發明之多個實施例。儘管如此，應理解，可在不脫離本發明之精神及範疇的情況下進行各種修改。因此，其他實施例在以下申請專利範圍之範疇內。
圖1說明cAC10-PNU抗體-藥物結合物在患有L540cy CD30+霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)之SCID小鼠異種移植模型中的活性。
圖2說明cAC10-PNU抗體-藥物結合物在患有DEL/BVR MDR+、CD30+多形性大細胞淋巴瘤之SCID小鼠異種移植模型中的活性。
 

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          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
                      100                 105                 110         
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          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
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           1               5                  10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
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          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
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          Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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          Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
          Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
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              130                 135                 140                 
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                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
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          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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          Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
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          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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                          165                 170                 175     
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          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 448]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 23]]>
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          <![CDATA[<400> 23]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Thr Ala Gly Met Gln
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          <![CDATA[<400> 25]]>
          Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10          
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          Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
           1               5                  10      
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          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
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          Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Ser Gln Asn Ile Tyr
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Tyr Ile Glu Pro Tyr Asn Val Val Pro Met Tyr Asn Pro Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<400> 34]]>
          Ser Gly Ser Ser Asn Phe Asp Tyr
           1               5              
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser His Tyr Leu His
           1               5                  10          
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          <![CDATA[<400> 36]]>
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser
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          <![CDATA[<400> 37]]>
          Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro Leu Thr
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Gln
                      20                  25                  30          
          Asn Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Gly Ser Ser Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser His
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105             
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          Asn Tyr Ala Met His
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Gly Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Glu Gly Ser Gly His Tyr
           1               5      
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Gly Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Ser Gly His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser
                  115 
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Ser Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Asn Tyr Ala Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Tyr Ile Ser Pro Gly Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Asp Arg Arg His Tyr Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Leu Asn Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400]]>> 53]]&gt;
          <br/><![CDATA[Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Pro Gly Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Asp Arg Arg His Tyr Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工]]>序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Leu Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Ile Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212]]>> PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成的]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 56]]&gt;
          <br/><![CDATA[Thr Tyr Ala Phe His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Gly Ile Val Pro Ile Phe Gly Thr Leu Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Ala Ile Gln Leu Glu Gly Arg Pro Phe Asp His
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Ala Ala Ser Ala Leu Gln Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Gln Gln Val Asn Arg Gly Ala Ala Ile Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Ser Thr Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Val Pro Ile Phe Gly Thr Leu Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Leu Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Ile Gln Leu Glu Gly Arg Pro Phe Asp His Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120 
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Arg Gly Ala Ala
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly His Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys
                      100                 105             
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          Thr Tyr Ala Phe His
           1               5  
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Gly Ile Val Pro Ile Phe Gly Thr Leu Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Asp
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Ala Ile Gln Leu Glu Gly Arg Pro Phe Asp His
           1               5                  10      
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          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<400> 68]]>
          Ala Ala Ser Ala Leu Gln Ser
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 69]]>
          Gln Gln Val Asn Arg Gly Ala Ala Ile Thr
           1               5                  10  
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          <![CDATA[<400> 70]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Ser Ser Thr Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Val Pro Ile Phe Gly Thr Leu Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Leu Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Ile Gln Leu Glu Gly Arg Pro Phe Asp His Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
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          <![CDATA[<400> 71]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Arg Gly Ala Ala
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly His Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys
                      100                 105             
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          Arg Tyr Thr Met His
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Glu Ala Arg Gly Ser Tyr Ala Phe Asp Ile
           1               5                  10  
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          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Phe Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Arg Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Val Asn Ile Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Ala Arg Gly Ser Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Met Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
                      100                 105             
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Ser Phe Trp Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Glu Ile Phe Arg
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Phe Leu Gly Arg Gly Ala Met Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Tyr Thr Ser Lys Ile His Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Gln Gln Gly Asn Thr Phe Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 1]]>18
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成]]>的
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Glu Ile Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Lys Ala Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Phe Leu Gly Arg Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
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          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序]]>列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Lys Ile His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Phe Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Thr Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
           1               5          
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220]]>> ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成的]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 89]]&gt;
          <br/><![CDATA[Thr Ile Tyr Tyr Asn Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Gln Gly Tyr Asp Ile Lys Ile Asn Ile Asp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Val Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Tyr Asn Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Ser Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ser Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Gln Gly Tyr Asp Ile Lys Ile Asn Ile Asp Val Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Val Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Ser Ser Trp Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210>]]> 98
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Gly Tyr Leu Asp Pro Met Asp Tyr
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          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Gln Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Tyr Thr Ser Gly Leu His Ala
           1               5          
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Gln Gln Tyr Ser Ile Leu Pro Trp Thr
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          <![CDATA[<211> 117]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Gly Glu Gly Tyr Leu Asp Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          His Tyr Thr Ser Gly Leu His Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ile Leu Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 104]]>
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          <![CDATA[<400> 104]]>
          Ser Tyr Gly Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Asp Met Gly
           1          
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Gln Gln Ser Tyr Asp Ile Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 127]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Met Gly Trp Gly Ser Gly Trp Arg Pro Tyr Tyr Tyr Tyr
                      100                 105                 110         
          Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125         
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ile Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 112]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Asn Tyr Trp Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Val Gly Pro Ser Trp Glu Gln Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Tyr Tyr Gly Val His
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Ser Asp Thr Asn Arg Pro Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Gln Ser Tyr Asp Lys Gly Phe Gly His Arg Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Pro Ser Trp Glu Gln Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115             
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 94]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Ser Asp Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp
                          85                  90                  
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Ser Tyr Ala Ile Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 121]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Gly Leu Leu Trp Asn Tyr
           1               5      
          <![CDATA[<210> ]]>123
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 124]]>
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          <![CDATA[<400> 124]]>
          Gly Ala Ser Thr Thr Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 125]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Ala Tyr Thr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Leu Leu Trp Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser
                  115 
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Ile Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Thr Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Ala
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Ala Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Gly Glu Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Phe Gly Asn Tyr Val Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Arg Ser Ser Lys Asn Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Ala Gln Asn Leu Glu Ile Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Gly Glu Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Gly Asn Tyr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Lys Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Glu Glu Pro Thr Tyr Gly Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Phe Gly Ser Ala Val Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 140]]>
          Gln Met Ser Asn Arg Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 141]]>
          Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Glu Glu Pro Thr Tyr Gly Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Phe Gly Ser Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 143]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Ala Leu Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Ser Gly Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
                      100                 105                 110         
          Arg
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          Asp Tyr Ser Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Thr Ala Val Tyr
           1              
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Val Ser Leu Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Ala Thr Ser Thr Leu Asp Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Leu Gln Tyr Ala Ser Tyr Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Gln Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Thr Ala Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
                      100                 105                 110         
          Ser
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Val Ser
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Tyr Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
                      100                 105             
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          Asn Tyr Gly Met Asn
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          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 156]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
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          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 157]]>
          Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 158]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Asp Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
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          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 159]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          Arg Tyr Trp Met Ser
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          <![CDATA[<400> 161]]>
          Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 162]]>
          Pro Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Ala Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 166]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Pro Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 167]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 168]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Ser Phe Ala Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 171]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 173]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 174]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 175]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 176]]>
          Ser Tyr Arg Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Gly Gly Gly Val Phe Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 181]]>
          His Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Arg Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
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          <![CDATA[<400> 183]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Leu Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys
                      100                 105     
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          Ser Tyr Trp Met
           1              
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 185]]>
          Glu Ile Ile Pro Ile Asn Gly His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Ser
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<400> 186]]>
          Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Arg Asp Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10                  
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          <![CDATA[<400> 187]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
           1               5                  10                  15  
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          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Gln Gln Ser His Glu Asp Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Ile Pro Ile Asn Gly His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Leu Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Arg Asp Tyr Phe Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 191]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 192]]>
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          <![CDATA[<400> 192]]>
          Ser Tyr Trp Met
           1              
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Glu Ile Ile Pro Ile Phe Gly His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Ser
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Pro Arg Gln Gly Phe Leu Asp Tyr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Ser Gly Asp Ser Tyr Met Asn
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser
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          Gln Gln Ser His Glu Asp Pro Phe Thr
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          <![CDATA[<210> 198]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 198]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                  115                 120             
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          <![CDATA[<400> 199]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
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          Tyr Gly Met Asn
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Gly Pro Gly Met Asp Val
           1               5      
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Ala
          <![CDATA[<210> 204]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 205]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 205]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Gln Leu Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 206]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Gly Leu Ser Cys Ala Ala Ser Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
                      20                  25                  30          
          Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
                  35                  40                  45              
          Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Pro Ala
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Thr Pro Gln Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp
                      100                 105                 110         
          Ile Lys
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Thr Ser Gly Met Gly Val Gly
           1               5          
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> ]]>PRT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 218]]>
          Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Met His
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Gln His Ser Arg Glu Val Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
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          <![CDATA[<400> 223]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                          85                  90                  95      
          Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
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          Ser Gly Tyr Ser Trp His
           1               5      
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          <![CDATA[<400> 225]]>
          Tyr Ile His Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
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          Tyr Asp Asp Tyr Phe Glu Tyr
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 227]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Phe Asn Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 228]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 229]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro Phe Thr
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 230]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
                      20                  25                  30          
          Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile His Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Tyr Asp Asp Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 231]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Phe Asn
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Ala Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Asn Tyr Trp Ile Glu
           1               5  
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Arg Thr Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Arg Asp Tyr Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Ser Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser
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          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Arg Thr
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          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Met Met Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Arg Thr Ile Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
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          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Glu Leu Leu Ile
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Arg
                          85                  90                  95      
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          Thr Tyr Gly Met Gly Val Gly
           1               5          
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Asn Ile Trp Trp Ser Glu Asp Lys His Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 242]]>
          Ile Asp Tyr Gly Asn Asp Tyr Ala Phe Thr Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 243]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 244]]>
          Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 245]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 245]]>
          Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Ser Glu Asp Lys His Tyr Ser Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
          65                  70                  75                  80  
          Val Leu Thr Ile Thr Asn Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Val Gln Ile Asp Tyr Gly Asn Asp Tyr Ala Phe Thr Tyr Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 247]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Arg Tyr Thr Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 249]]>
          Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 250]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 250]]>
          Glu Ala Arg Gly Ser Tyr Ala Phe Asp Ile
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 251]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 253]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> P]]>RT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 253]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Phe Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 254]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 254]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Arg Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Val Asn Ile Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Ala Arg Gly Ser Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Met Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 255]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 255]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 256]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 256]]>
          Ser Phe Gly Met His
           1               5  
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          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 257]]>
          Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Phe Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 258]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 258]]>
          Met Arg Lys Gly Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 259]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 259]]>
          Arg Ser Ser Gln Ile Ile Ile His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 260]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 260]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 261]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213>]]> 人工序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 261]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Pro His Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 262]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 262]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Phe Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Met Arg Lys Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
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          <![CDATA[<400> 263]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ile Ile Ile His Ser
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
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          Asn Tyr Gly Val Asn
           1               5  
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          <![CDATA[<400> 265]]>
          Trp Ile Asn Pro Asn Thr Gly Glu Pro Thr Phe Asp Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          Ser Arg Gly Lys Asn Glu Ala Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<400> 267]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 268]]>
          Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
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          Ser Gln Ser Ser His Val Pro Pro Thr
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Val Asn Trp Ile Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Pro Asn Thr Gly Glu Pro Thr Phe Asp Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Ser Arg Gly Lys Asn Glu Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<400> 273]]>
          Glu Ile His Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
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          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 274]]>
          Leu Tyr Phe Gly Phe Pro Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10  
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          <![CDATA[<400> 275]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ser Val Ala
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<400> 276]]>
          Trp Thr Ser Thr Arg His Thr
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          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<400> 277]]>
          Gln Gln Tyr Ser Leu Tyr Arg Ser
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          <![CDATA[<210> 278]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Thr Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
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                      100                 105                 110         
          Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 279]]>
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Thr Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Leu Tyr Arg Ser
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 280]]>
          Tyr Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 281]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 281]]>
          Trp Ile Asp Thr Thr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 282]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 282]]>
          Arg Gly Pro Tyr Asn Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 283]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 284]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 284]]>
          Arg Met Ser Asn Leu Val Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 285]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 285]]>
          Leu Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 286]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 286]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Asp Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Thr Thr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ile Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Lys Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gly Pro Tyr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 287]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 287]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln His
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 288]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 288]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 289]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 289]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 290]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 290]]>
          Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 291]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 291]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 292]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 292]]>
          Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 293]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 293]]>
          Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 294]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 294]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 295]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 295]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
                      20                  25                  30          
          Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 296]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 296]]>
          Ser Tyr Trp Ile Glu
           1               5  
          <![CDATA[<210> 297]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 297]]>
          Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Arg Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 298]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 298]]>
          Arg Ala Ala Ala Tyr Tyr Ser Asn Pro Glu Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 299]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 299]]>
          Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Ser Phe Tyr Leu His
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 300]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 300]]>
          Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 301]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 301]]>
          His Gln Tyr His Arg Ser Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 302]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 302]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ala Ala Ala Tyr Tyr Ser Asn Pro Glu Trp Phe Ala Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
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          <![CDATA[<400> 303]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ala Pro Arg Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
                          85                  90                  95      
          Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105             
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          Ser Tyr Trp Met Gln
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          <![CDATA[<400> 305]]>
          Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          Tyr Asp Ala Pro Gly Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10  
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          Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<400> 308]]>
          Tyr Thr Ser Thr Leu His Pro
           1               5          
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 309]]>
          Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Tyr Thr
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 310]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Cys Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Thr Tyr Thr Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Asp Ala Pro Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 311]]>
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          <![CDATA[<400> 311]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          His Tyr Thr Ser Thr Leu His Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 312]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 312]]>
          Arg Asp Phe Ala Trp Asn
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 313]]>
          Tyr Ile Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 314]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 314]]>
          Ala Ser Arg Gly Phe Pro Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 315]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 315]]>
          His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn Ile Gly
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 316]]>
          His Gly Thr Asn Leu Asp Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 317]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 317]]>
          Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 318]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 318]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Arg Asp
                      20                  25                  30          
          Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Val Thr Ala Ser Arg Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 319]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 319]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Arg Asp Phe Ala Trp Asn
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 321]]>
          Tyr Ile Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 322]]>
          Ala Ser Arg Gly Phe Pro Tyr
           1               5          
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 323]]>
          His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn Ile Gly
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 324]]>
          His Gly Thr Asn Leu Asp Asp
           1               5          
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 325]]>
          Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp Thr
           1               5                  
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          <![CDATA[<400> 326]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Arg Asp
                      20                  25                  30          
          Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Val Thr Ala Ser Arg Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
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          <![CDATA[<400> 327]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 328]]>
          Asn Tyr Gly Val His
           1               5  
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 329]]>
          Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 330]]>
          Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 331]]>
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          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 332]]>
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          Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser
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          Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 334]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115                 
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          <![CDATA[<211> 107]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 335]]>
          Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
                      100                 105         
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
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          Gly Tyr Phe Met Asn
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          Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr
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          Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gly Thr Ser Leu Met His
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          Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115             
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 343]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
                          85                  90                  95      
          Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
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          Gly Tyr Gly Leu Ser
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          <![CDATA[<400> 345]]>
          Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<400>]]> 346
          His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10  
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          <![CDATA[<400> 347]]>
          Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn Asn Leu His
           1               5                  10          
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 348]]>
          Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 349]]>
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          Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Tyr Met Tyr Thr
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          <![CDATA[<210> 350]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 351]]>
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110 
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          Asn Tyr Trp Met Asn
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 353]]>
          Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Thr Thr His Tyr Ala Glu Ser
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<210> 354]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 354]]>
          His Tyr Tyr Phe Asp Tyr
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 355]]>
          Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Phe Phe
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 356]]>
          Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
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          Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Pro Thr
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Met Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Asn Tyr
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          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                  115         
          <![CDATA[<210> 359]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 359]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Asn Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Thr Tyr Phe Phe Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 360]]>
          Ser Tyr Trp Ile Gly
           1               5  
          <![CDATA[<210> 361]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 361]]>
          Ile Ile Asp Pro Gly Asp Ser Arg Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 362]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 362]]>
          Gly Gln Leu Tyr Gly Gly Thr Tyr Met Asp Gly
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 363]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 363]]>
          Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 364]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 364]]>
          Gly Val Asn Asn Arg Pro Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 365]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 365]]>
          Ser Ser Tyr Asp Ile Glu Ser Ala Thr Pro Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 366]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 366]]>
          Gln Val Glu Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Asp Pro Gly Asp Ser Arg Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gln Leu Tyr Gly Gly Thr Tyr Met Asp Gly Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 367]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 367]]>
          Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Gly Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Asp Ile Glu
                          85                  90                  95      
          Ser Ala Thr Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 368]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 368]]>
          Ala Tyr Asn Ile His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 369]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 369]]>
          Ser Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 370]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 370]]>
          Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 371]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 371]]>
          Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 372]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 372]]>
          Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 373]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成]]>的
          <![CDATA[<400> 373]]>
          Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 374]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 374]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ala Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val
          65                  70                  75                  80  
          Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 375]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<22]]>0> ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成的]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 375]]&gt;
          <br/><![CDATA[Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Glu Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 376]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 376]]>
          Gly Ser Ile Lys Ser Gly Ser Tyr Tyr Trp Gly
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 377]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 377]]>
          Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Arg Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 378]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 378]]>
          Ala Arg Glu Gly Ser Tyr Pro Asn Gln Phe Asp Pro
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 3]]>79
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 379]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 380]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 380]]>
          Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
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          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 381]]>
          Gln Gln Tyr His Ser Phe Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 382]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 382]]>
          Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Lys Ser Gly
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Glu Gly Ser Tyr Pro Asn Gln Phe Asp Pro Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 385]]>
          Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Ser Ala Ile Tyr Tyr
           1               5                  10      
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          Gly Arg Glu Asn Ile Tyr Tyr Gly Ser Arg Leu Asp
           1               5                  10          
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          Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp
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          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp
           1               5                  10      
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          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Arg Glu Asn Ile Tyr Tyr Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
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          Asp Ile Ala Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 393]]>
          Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr
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          <![CDATA[<210> 394]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
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          Arg Gly Ile Pro Arg Leu Trp Tyr Phe Asp Val Met
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 395]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser
           1               5                  10  
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 396]]>
          Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 397]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 397]]>
          Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Pro Phe Thr Gly Gly
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 398]]>
          <![CDATA[<21]]>1> 122]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成的]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 398]]&gt;
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          Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
              50                  55                  60                  
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          Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Arg Glu Asn Ile Tyr Tyr Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 399]]>
          Asp Ile Ala Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 400]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 400]]>
          Ser Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 401]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 401]]>
          Ile Asn Ser Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 402]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 402]]>
          His Asp Gly Gly Ala Met Asp Tyr Trp
           1               5                  
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 403]]>
          Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 404]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 404]]>
          Asn Thr Lys Thr Leu Pro Glu
           1               5          
          <![CDATA[<210> 405]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 405]]>
          His His Tyr Gly Thr Pro Pro Trp Thr Phe Gly
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 406]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 406]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Asn Ser Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Gly Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 407]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 407]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Tyr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Pro Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 408]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 408]]>
          Ser Phe Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 409]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 409]]>
          Ile Ser Ser Gly Ser Gly Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys Gly
           1               5                  10                  15      
          Arg Phe Thr Ile
                      20  
          <![CDATA[<210> 410]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 410]]>
          His Gly Tyr Arg Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 411]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 411]]>
          Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 412]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 412]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 413]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 413]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 414]]>
          <![CDATA[<21]]>1> 119]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成的]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 414]]&gt;
          <br/><![CDATA[Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Gly Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Gly Tyr Arg Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 415]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 415]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ala Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 416]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 416]]>
          Asn Tyr Val Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 417]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 417]]>
          Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 418]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 418]]>
          Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 419]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 419]]>
          Arg Ala Ser Ser Arg Leu Ile Tyr Met His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 420]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 420]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 422]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Gln Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 423]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Thr Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Arg Leu Ile Tyr Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 424]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 424]]>
          Asn Tyr Val Met His
           1               5  
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          <![CDATA[<211> 17]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 425]]>
          Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 426]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 426]]>
          Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 427]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 427]]>
          Arg Ala Ser Ser Arg Leu Ile Tyr Met His
           1               5                  10  
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          <![CDATA[<400> 428]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 429]]>
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          Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
           1               5                  
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 430]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 431]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 431]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Arg Leu Ile Tyr Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 432]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Thr Ile His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 433]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 433]]>
          Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Arg Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 434]]>
          Tyr Ser Gly Ser Thr Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 435]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 435]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 436]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 436]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 437]]>
          Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 438]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> ]]>人工序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 438]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Arg Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Ser Gly Ser Thr Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 439]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 439]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Phe Asn
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Ala Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His
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          Leu Ile His Pro Asp Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asn
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          Gly Gly Arg Leu Tyr Phe Asp
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          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Arg
           1               5                  10                  15      
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          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile His Pro Asp Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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          Val Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Gly Gly Arg Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Arg Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His
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          <![CDATA[<210> 449]]>
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          <![CDATA[<400> 449]]>
          Leu Ile His Pro Glu Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asn
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          Gly Gly Arg Leu Tyr Phe Asp Tyr
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          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gln Asp Thr Tyr Leu Arg
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<400> 452]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 453]]>
          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 454]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
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          Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro Phe Thr
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          <![CDATA[<400> 462]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
                      20                  25                  30          
          Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile His Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Tyr Asp Asp Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Gly Phe
                      20                  25                  30          
          Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Ala Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105             
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          Asn Tyr Asp Ile Asn
           1               5  
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 465]]>
          Trp Ile Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Ser Thr Gln Tyr Asn Glu
           1               5                  10                  15      
          Lys Phe Lys Gly
                      20  
          <![CDATA[<210> 466]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 466]]>
          Gln Thr Thr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 467]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 467]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr Leu Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 468]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 468]]>
          Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 469]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 469]]>
          Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Leu
           1               5                  
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          <![CDATA[<400> 470]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Asp Ser Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gln Thr Thr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 471]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 471]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 472]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 472]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Ser Gly Ser Tyr His Met Asp Val Trp Gly Lys Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 473]]>
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 473]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Arg Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210> 474]]>
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          <![CDATA[<400> 474]]>
          Ile Tyr Asn Val His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 475]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 475]]>
          Thr Ile Phe Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 476]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 476]]>
          Trp Asp Asp Gly Asn Val Gly Phe Ala His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 477]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 477]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asn Asn Tyr Leu Thr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 478]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 478]]>
          His Ala Lys Thr Leu Ala Glu
           1               5          
          <![CDATA[<210> 479]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 479]]>
          Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 48]]>0
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 480]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val His Trp Ile Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Thr Ile Phe Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Lys Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Asp Asp Gly Asn Val Gly Phe Ala His Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115                 
          <![CDATA[<210> 481]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 481]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
                  35                  40                  45              
          Tyr His Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 482]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 482]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Thr Ile Phe Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Asp Asp Gly Asn Val Gly Phe Ala His Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 483]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 483]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr His Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 484]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 484]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Thr Ile Phe Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Thr Lys Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Asp Asp Gly Asn Val Gly Phe Ala His Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 485]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 485]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asn Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val
                  35                  40                  45              
          Tyr His Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          <![CDATA[<211> 447]]>
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          <![CDATA[<400> 486]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Glu Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Lys Trp Thr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 487]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 487]]>
          Asp Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Ser Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 488]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 488]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
                      20                  25                  30          
          Val Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Trp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Leu Lys Met Ala Thr Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
                      180                 185                 190         
          Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu
              290                 295                 300                 
          Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
                          325                 330                 335     
          Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
                      340                 345                 350         
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445 
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          <![CDATA[<400> 489]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Tyr Glu Val Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Ser
                          85                  90                  95      
          Ser Ile Phe Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
                  115                 120                 125             
          Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp Phe
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
                          165                 170                 175     
          Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
                      180                 185                 190         
          His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
              210                 215         
          <![CDATA[<210> 490]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asn Ser Gln Gly Lys Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Gly Asp Glu Gly Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 491]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 491]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Phe Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 
          <![CDATA[<210> 492]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 492]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Ser Pro Ser Tyr Asn Gln Lys Leu
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Arg Asp Tyr Tyr Ser Asn Ser Leu Thr Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
                  435                 440                 445             
          Gly
          <![CDATA[<210> 493]]>
          <![CDATA[<211> 220]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 493]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Ser
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210> 494]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 494]]>
          Thr Ser Asn Met Gly Val Gly
           1               5          
          <![CDATA[<210> 495]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 495]]>
          His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 496]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 496]]>
          Ser Asn Tyr Gly Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 497]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 497]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Pro Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 498]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Arg Thr Asn Arg Leu Leu Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 499]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 499]]>
          Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 500]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 500]]>
          Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
          65                  70                  75                  80  
          Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Val Arg Ser Asn Tyr Gly Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 501]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 501]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Pro Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Thr Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 502]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 502]]>
          Asp Tyr Ala Val His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 503]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 503]]>
          Val Ile Ser Thr Tyr Asn Asp Tyr Thr Tyr Asn Asn Gln Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 504]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 504]]>
          Gly Asn Ser Tyr Phe Tyr Ala Leu Asp Tyr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 505]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 505]]>
          Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Gly Lys Ser Phe Met His
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 506]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 506]]>
          Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 507]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 507]]>
          Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 508]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 508]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Ser Thr Tyr Asn Asp Tyr Thr Tyr Asn Asn Gln Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Asn Ser Tyr Phe Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 509]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 509]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Lys Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 51]]>0
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 510]]>
          Arg Tyr Trp Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 511]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 511]]>
          Asp Leu Asn Pro Asp Ser Ser Ala Ile Asn Tyr Val Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 512]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 512]]>
          Ile Thr Thr Leu Val Pro Tyr Thr Met Asp Phe
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 513]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 513]]>
          Ile Thr Asn Thr Asp Ile Asp Asp Asp Met Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 514]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 514]]>
          Glu Gly Asn Gly Leu Arg Pro
           1               5          
          <![CDATA[<210> 515]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          Leu Gln Ser Asp Asn Leu Pro Leu Thr
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 516]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Leu Asn Pro Asp Ser Ser Ala Ile Asn Tyr Val Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Leu Ile Thr Thr Leu Val Pro Tyr Thr Met Asp Phe Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 517]]>
          Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Lys Val Asn Ile Ser Cys Ile Thr Asn Thr Asp Ile Asp Asp Asp
                      20                  25                  30          
          Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Ala Ile Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Ser Glu Gly Asn Gly Leu Arg Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Asp Asn Leu Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          <![CDATA[<400> 520]]>
          His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
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          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<400> 522]]>
          Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 523]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 523]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 524]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 524]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Val His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 525]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 525]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
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          Asp Tyr Asn Val Asn
           1               5  
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          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 527]]>
          Val Ile Asn Pro Lys Tyr Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 528]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 528]]>
          Gly Leu Asn Ala Trp Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 529]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 529]]>
          Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala Leu Asn
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
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          Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 531]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 531]]>
          Gln Asn Val Leu Thr Thr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 532]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 532]]>
          Gln Phe Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Asn Pro Lys Tyr Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Leu Asn Ala Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 533]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 533]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Thr Thr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 534]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 534]]>
          Gly Tyr Phe Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 535]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 535]]>
          Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Ser Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 536]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 536]]>
          Gly Leu Arg Arg Asp Phe Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 537]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 537]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 538]]>
          Leu Val Ser Glu Leu Asp Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 539]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 539]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr
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          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Phe Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Ser Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Gln Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gly Leu Arg Arg Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 541]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 541]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Phe Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Glu Leu Asp Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 542]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 542]]>
          Asp Phe Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 543]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 543]]>
          Trp Ile Asn Thr Phe Thr Gly Glu Pro Ser Tyr Gly Asn Val Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 544]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 544]]>
          Arg His Gly Asn Gly Asn Val Phe Asp Ser
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 545]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 545]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Asn Ile His
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 546]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 546]]>
          Tyr Thr Ser Glu Ser Ile Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 547]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 547]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 548]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 548]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 549]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 549]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
           1               5                  10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105             
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
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          Thr Ala Ala Ile Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 551]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 551]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 552]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 552]]>
          Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
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          <![CDATA[<210> ]]>553
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<400> 553]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 554]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 555]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 555]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 556]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 556]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 557]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 557]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 558]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 558]]>
          Ser Tyr Ala Ile Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 559]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 559]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 560]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 560]]>
          Ala Pro Leu Arg Phe Leu Glu Trp Ser Thr Gln Asp His Tyr Tyr Tyr
           1               5                  10                  15      
          Tyr Tyr Met Asp Val
                      20      
          <![CDATA[<210> 561]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 561]]>
          Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Thr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 562]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 562]]>
          Gly Glu Asn Lys Arg Pro Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 563]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 563]]>
          Lys Ser Arg Asp Gly Ser Gly Gln His Leu Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 564]]>
          <![CDATA[<211> 130]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 564]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Pro Leu Arg Phe Leu Glu Trp Ser Thr Gln Asp His Tyr
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val
                  115                 120                 125             
          Ser Ser
              130 
          <![CDATA[<210> 565]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 565]]>
          Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
                      20                  25                  30          
          Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Gly Ser Gly Gln His
                          85                  90                  95      
          Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 566]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 566]]>
          Ser Tyr Trp Ile Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 567]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> ]]>合成的
          <![CDATA[<400> 567]]>
          Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 568]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 568]]>
          Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 569]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 569]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Thr
          <![CDATA[<210> 570]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 570]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 571]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 571]]>
          Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 572]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 572]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 573]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 573]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
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          Asn Tyr Gly Met Asn
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          <![CDATA[<400> 575]]>
          Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          Leu Gly Phe Gly Asn Ala Met Asp Tyr
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          <![CDATA[<400> 577]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Thr
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          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
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          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
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          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
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          Ser Val Thr Val Ser Ser
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 581]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
                      100                 105                 110         
          Lys
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          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 582]]>
          Ser Tyr Asn Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 583]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 583]]>
          Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 584]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 584]]>
          Ala Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 585]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 586]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 586]]>
          Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
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          <![CDATA[<210> 587]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 587]]>
          Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
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          Ser Tyr Gly Met His
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          Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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          Gly
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          Gly Leu Thr Ser Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val
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          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Leu Ser His Gly Phe Asn Tyr Leu Asp
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 594]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212]]>> PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成的]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 594]]&gt;
          <br/><![CDATA[Leu Gly Ser Ser Arg Ala Ser
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          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 595]]>
          Met Gln Pro Leu Gln Ile Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 596]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 596]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Leu Thr Ser Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 597]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 597]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Leu Ser
                      20                  25                  30          
          His Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Met Gln Pro
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 598]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 598]]>
          Ser Gly Tyr Trp Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 599]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 599]]>
          Tyr Ile Ser Asp Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 600]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 600]]>
          Arg Thr Leu Ala Thr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 601]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 601]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 602]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213>]]> 人工序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 602]]>
          Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 603]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 603]]>
          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 604]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> ]]>人工序列
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 604]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Thr Ser Gly
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Asp Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Thr Leu Ala Thr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 605]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 605]]>
          Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          Arg
          <![CDATA[<210> 606]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 606]]>
          Asn Tyr Ala Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 607]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 607]]>
          Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 608]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 608]]>
          Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 609]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 609]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 610]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 610]]>
          Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 611]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 611]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 612]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 612]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 613]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 613]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400> 614]]>
          Asp His Ala Ile His
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成的]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 615]]&gt;
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           1               5                  10                  15      
          Gly
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          Ser Leu Ser Thr Pro Tyr
           1               5      
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          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 617]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Arg Gly Asn His Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Thr
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 618]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 619]]>
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          <![CDATA[<210> 620]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 620]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
                      20                  25                  30          
          Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Phe Ser Pro Gly Asn Asp Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Ser Leu Ser Thr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser
                  115 
          <![CDATA[<210> 621]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 621]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Arg
                      20                  25                  30          
          Gly Asn His Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 622]]>
          Ser Tyr Asn Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 623]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 623]]>
          Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 624]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 624]]>
          Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 625]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 625]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 626]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 626]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 627]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 627]]>
          Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
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          <![CDATA[<210> 628]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 628]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120     
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 629]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105     
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
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          Asp Thr Tyr Ile His
           1               5  
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          Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 633]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 633]]>
          Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 634]]>
          Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 635]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 635]]>
          Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
           1               5                  
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          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 636]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 637]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 637]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 638]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 638]]>
          Ser Tyr Trp Ile Glu
           1               5  
          <![CDATA[<210> 639]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 639]]>
          Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 640]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 640]]>
          Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 641]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 641]]>
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Phe Leu Asn
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 642]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 642]]>
          Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 643]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 643]]>
          Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 644]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 644]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 645]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 645]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 646]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 646]]>
          Asp Phe Ala Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 647]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 647]]>
          Thr Ile Gly Arg Val Ala Phe His Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Met Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 648]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 648]]>
          His Arg Gly Phe Asp Val Gly His Phe Asp Phe
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 649]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 649]]>
          Arg Ser Ser Glu Thr Leu Val His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 650]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 650]]>
          Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          Phe Gln Gly Ser Phe Asn Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 652]]>
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          <![CDATA[<212> ]]>PRT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 652]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Phe
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Gly Arg Val Ala Phe His Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Met
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Arg Gly Phe Asp Val Gly His Phe Asp Phe Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 653]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 653]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Glu Thr Leu Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Ser Phe Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<400> 654]]>
          Asn Asp Tyr Ala Trp Asn
           1               5      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 655]]>
          Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 656]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
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          Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr
           1               5          
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 657]]>
          Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 658]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 658]]>
          Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 659]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 659]]>
          Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 660]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 660]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Val Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 661]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 661]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 662]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 662]]>
          Ser Asp Tyr Ala Trp Asn
           1               5      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 663]]>
          Tyr Ile Ser Asn Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 664]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 664]]>
          Glu Arg Asn Tyr Asp Tyr Asp Asp Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10                  15  
          <![CDATA[<210> 665]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 665]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Arg Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
           1               5                  10                  15      
          Ala
          <![CDATA[<210> 666]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 666]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 667]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 667]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Asn Tyr Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 668]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 668]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Val Gly Tyr Ile Ser Asn Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Arg Asn Tyr Asp Tyr Asp Asp Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 669]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Arg
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Asn Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 670]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 670]]>
          Asn Tyr Trp Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 671]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 671]]>
          Ala Thr Tyr Arg Gly His Ser Asp Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          <![CDATA[<400> 672]]>
          Gly Ala Ile Tyr Asp Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 673]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 673]]>
          Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
           1               5                  10      
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          Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser
           1               5          
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          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 675]]>
          Gln Gln Tyr Arg Lys Leu Pro Trp Thr
           1               5                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 676]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Thr Tyr Arg Gly His Ser Asp Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ala Ile Tyr Asp Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn Trp Gly
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 677]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 677]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Lys Leu Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 678]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 678]]>
          Ala Tyr Thr Met His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 679]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 679]]>
          Trp Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 680]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
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          Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr
           1               5                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 681]]>
          Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Ala Asn Ser Phe Leu His
           1               5                  10                  15  
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser
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          <![CDATA[<210> 683]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 683]]>
          Gln Gln Ser Lys Glu Asp Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 684]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 684]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ala Tyr
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 685]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 685]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 686]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 686]]>
          Ser Asp Phe Ala Trp Asn
           1               5      
          <![CDATA[<210> 687]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 687]]>
          Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 688]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 688]]>
          Ala Gly Arg Gly Phe Pro Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 689]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 689]]>
          His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn Ile Gly
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 690]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 690]]>
          His Gly Thr Asn Leu Asp Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 691]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 691]]>
          Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 692]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 692]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Asp
                      20                  25                  30          
          Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Val Thr Ala Gly Arg Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
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          <![CDATA[<400> 693]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn
                      20                  25                  30          
          Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr His Gly Thr Asn Leu Asp Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Asp Tyr Tyr Met Ala
           1               5  
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          <![CDATA[<400> 695]]>
          Ser Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<400> 696]]>
          Asp Arg Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           1               5              
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          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
           1               5                  10                  15      
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          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
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          Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Phe Thr
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 700]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 701]]>
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          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
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          <![CDATA[<400> 702]]>
          Ser Tyr Gly Met His
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          <![CDATA[<210> 703]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 703]]>
          Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 704]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 704]]>
          Gly Leu Thr Ser Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 705]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 705]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Leu Ser His Gly Phe Asn Tyr Leu Asp
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 706]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 706]]>
          Leu Gly Ser Ser Arg Ala Ser
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          <![CDATA[<210> 707]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 707]]>
          Met Gln Pro Leu Gln Ile Pro Trp Thr
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          <![CDATA[<210> 708]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 708]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 709]]>
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          <![CDATA[<400> 709]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Leu Ser
                      20                  25                  30          
          His Gly Phe Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Met Gln Pro
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
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          Asn Ala Trp Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 711]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 711]]>
          Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 712]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 712]]>
          Glu Gly Leu Trp Ala Phe Asp Tyr
           1               5              
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 713]]>
          Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Val Val His
           1               5                  10                  
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 714]]>
          Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser
           1               5          
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          Ala Ala Trp Asp Asp Arg Leu Asn Gly Pro Val
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 716]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Leu Trp Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 717]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 717]]>
          Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
                      20                  25                  30          
          Tyr Val Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu
          65                  70                  75                  80  
          Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Arg
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<400> 718]]>
          Gly Tyr Tyr Trp Ser
           1               5  
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 719]]>
          Glu Ile Asn His Arg Gly Asn Thr Asn Asp Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 720]]>
          Glu Arg Gly Tyr Thr Tyr Gly Asn Phe Asp His
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 721]]>
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          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn Leu Ala
           1               5                  10      
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          Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
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          Gln Gln Tyr Lys Thr Trp Pro Arg Thr
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          <![CDATA[<400> 724]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Phe Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Asn Thr Asn Asp Asn Pro Ser Leu Lys
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ala Leu
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Arg Gly Tyr Thr Tyr Gly Asn Phe Asp His Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 725]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 725]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Gly Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Thr Trp Pro Arg
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Thr Thr Ser Gly Ser Gly Ala Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 728]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 728]]>
          Ile Trp Ile Ala Phe Asp Ile
           1               5          
          <![CDATA[<210> 729]]>
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          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
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          Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
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          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Thr Ser Gly Ser Gly Ala Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ile Trp Ile Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
                          85                  90                  95      
          Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105             
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          Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Lys Ser
           1               5                  10                  15      
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          Gly Tyr Asn Trp Asn Tyr Phe Asp Tyr
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          Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Asn Asn Leu Val
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          Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
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          Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr
           1               5                  10  
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          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
           1               5                  10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Phe
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg His His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Ser Asn Pro Ser
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Gly Tyr Asn Trp Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 
          <![CDATA[<210> 741]]>
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Asn Asn
                      20                  25                  30          
          Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105             
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          Thr Tyr Trp Met His
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          <![CDATA[<400> 743]]>
          Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 744]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 744]]>
          Asn Gly Gly Leu Gly Pro Ala Trp Phe Ser Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 745]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<400> 745]]>
          Lys Ala Ser Gln Tyr Val Gly Thr Ala Val Ala
           1               5                  10      
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          Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 747]]>
          Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp Thr
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Tyr Val Gly Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Asp
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Ser Tyr Ala Met Ser
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 751]]>
          Ala Ile Ser Gly Ser Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 752]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 752]]>
          Val Arg Tyr Asn Trp Asn His Gly Asp Trp Phe Asp Pro
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 753]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 753]]>
          Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser
           1               5                  10              
          <![CDATA[<210> 754]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 754]]>
          Glu Asn Tyr Asn Arg Pro Ala
           1               5          
          <![CDATA[<210> 755]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Ser Ser Trp Asp Asp Ser Leu Asn Tyr Trp Val
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 756]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 756]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Arg Tyr Asn Trp Asn His Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120         
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          <![CDATA[<211> 110]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 757]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
                      20                  25                  30          
          Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Glu Asn Tyr Asn Arg Pro Ala Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Asp Ser Leu
                          85                  90                  95      
          Asn Tyr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
                      100                 105                 110 
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
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          Ser Tyr Gly Met Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 759]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 759]]>
          Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 760]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 760]]>
          His Pro Asp Tyr Asp Gly Val Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 761]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 761]]>
          Ser Val Ser Ser Ser Val Phe Tyr Val His
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 762]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 762]]>
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 763]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 763]]>
          Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 764]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 764]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Pro Asp Tyr Asp Gly Val Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 765]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 765]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Val Phe Tyr Val
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Ser Tyr Gly Met Ser
           1               5  
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 767]]>
          Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 768]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 768]]>
          His Pro Asp Tyr Asp Gly Val Trp Phe Ala Tyr
           1               5                  10      
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          Ser Val Ser Ser Ser Val Phe Tyr Val His
           1               5                  10  
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          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
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          Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Pro Asp Tyr Asp Gly Val Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
                  115                 120 
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          Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ala Ser Pro Gly Glu
           1               5                  10                  15      
          Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Val Phe Tyr Val His
                      20                  25                  30          
          Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp
                  35                  40                  45              
          Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp
          65                  70                  75                  80  
          Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr Phe
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105 
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          Ser Tyr Tyr Met His
           1               5  
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          <![CDATA[<400> 775]]>
          Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          Asp Gly Val Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Leu Asp Tyr Tyr Tyr Tyr
           1               5                  10                  15      
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          <![CDATA[<400> 777]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<400> 778]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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          <![CDATA[<400> 779]]>
          Gln Gln Arg Ala Asn Val Phe Thr
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          <![CDATA[<400> 780]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Val Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Leu Asp Tyr Tyr
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125             
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          <![CDATA[<400> 781]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Asn Val Phe Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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          Ser Tyr Tyr Met His
           1               5  
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          <![CDATA[<211> 17]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 783]]>
          Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 784]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 784]]>
          Asp Ala Glu Leu Arg His Phe Asp His Leu Leu Asp Tyr His Tyr Tyr
           1               5                  10                  15      
          Met Asp Val
          <![CDATA[<210> 785]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<400> 785]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
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          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
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                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125             
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
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          <![CDATA[<400> 790]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Pro Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile His Thr Tyr Ala Gly Val Pro Ile Tyr Gly Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Asp Asn Tyr Arg Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Pro Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Phe
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile His Thr Tyr Ala Gly Val Pro Ile Tyr Gly Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Ser Asp Asn Tyr Arg Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
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          Asn Tyr Tyr Met Ala
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          Ser Ile Thr Lys Gly Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
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          <![CDATA[<400> 796]]>
          Gln Val Thr Ile Ala Ala Val Ser Thr Ser Tyr Phe Asp Ser
           1               5                  10                  
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          Lys Thr Asn Gln Lys Val Asp Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Val Tyr
           1               5                  10                  15  
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          Leu Ala Ser Asn Leu Ala Ser
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Arg
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          Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Ser Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Thr Lys Gly Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gln Val Thr Ile Ala Ala Val Ser Thr Ser Tyr Phe Asp Ser
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
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          <![CDATA[<400> 801]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln
           1               5                  10                  15      
          Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Thr Asn Gln Lys Val Asp Tyr Tyr Gly
                      20                  25                  30          
          Asn Ser Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro Lys
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110 
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          Asp Tyr Tyr Met Lys
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          Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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          Gly
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          Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr
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          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
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          Thr
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          <![CDATA[<400> 806]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
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          Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 808]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met His Leu Asn Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 809]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 809]]>
          Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 810]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 810]]>
          Asp Tyr Glu Met His
           1               5  
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          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 811]]>
          Trp Ile Gly Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln
           1               5                  10                  15      
          Lys Phe Lys Gly
                      20  
          <![CDATA[<210> 812]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 812]]>
          Tyr Tyr Ser Phe Ala Tyr
           1               5      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 813]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln
           1               5                  10                  15      
          <![CDATA[<210> 814]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 814]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 815]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 815]]>
          Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 816]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 816]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Glu Met His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Tyr Tyr Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser
                  115 
          <![CDATA[<210> 817]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 817]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Gln Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 818]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 818]]>
          Asp Tyr Asn Val Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 819]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 819]]>
          Val Ile Asn Pro Lys Tyr Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 820]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 820]]>
          Gly Leu Asn Ala Trp Asp Tyr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 821]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 821]]>
          Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala Leu Asn
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 822]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 822]]>
          Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp
           1               5          
          <![CDATA[<210> 823]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 823]]>
          Gln Asn Val Leu Thr Thr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 824]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 824]]>
          Gln Phe Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Asn Pro Lys Tyr Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Leu Asn Ala Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser
                  115     
          <![CDATA[<210> 825]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 825]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Thr Thr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 826]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 826]]>
          Gly Tyr Phe Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 827]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 827]]>
          Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Ser Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 828]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 828]]>
          Gly Leu Arg Arg Asp Phe Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 829]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 829]]>
          Gly Leu Arg Arg Asp Phe Asp Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 830]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 830]]>
          Leu Val Ser Glu Leu Asp Ser
           1               5          
          <![CDATA[<210> 831]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 831]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 832]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<40]]>0> 832]]&gt;
          <br/><![CDATA[Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Gly Tyr
                      20                  25                  30          
          Phe Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Ser Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Gln Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Val Arg Gly Leu Arg Arg Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 833]]>
          <![CDATA[<211> ]]>112
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 833]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Phe Gln Arg Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Glu Leu Asp Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 834]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 834]]>
          Thr Ala Ala Ile Ser
           1               5  
          <![CDATA[<210> 835]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 835]]>
          Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 836]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 836]]>
          Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
           1               5                  10                  
          <![CDATA[<210> 837]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 837]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 838]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 838]]>
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 839]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 839]]>
          Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 840]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 840]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 841]]>
          <![CDATA[<21]]>1> 106]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt; ]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 合成的]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 841]]&gt;
          <br/><![CDATA[Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 842]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 842]]>
          Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 843]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 843]]>
          Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 844]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 844]]>
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Gly Ala Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe
           1               5                  10                  15      
          Asp Pro
          <![CDATA[<210> 845]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 845]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
           1               5                  10                  15      
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          Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 847]]>
          Met Gln Ala Arg Arg Ile Pro Ile Thr
           1               5                  
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          <![CDATA[<400> 848]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Gly Ala Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe
                      100                 105                 110         
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Ile Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
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          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His Ala Ile His Trp Val
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          Gln Ser Leu Leu Asn Arg Gly Asn His Lys Asn Tyr
           1               5                  10          
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          Gln Asn Asp Tyr Thr Tyr Pro Tyr Thr
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          <![CDATA[<400> 856]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
                      20                  25                  30          
          Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Phe Ser Pro Gly Asn Asp Asp Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Ser Leu Ser Thr Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser
                  115 
          <![CDATA[<210> 857]]>
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          <![CDATA[<400> 857]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Arg
                      20                  25                  30          
          Gly Asn His Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
                      100                 105                 110         
          Lys
          <![CDATA[<210> 858]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 858]]>
          Asn Tyr Asp Ile Asn
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          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 859]]>
          Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Ala
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          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 860]]>
          Gly Tyr Glu Asp Ala Met Asp Tyr
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 861]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 862]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 862]]>
          Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp
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          <![CDATA[<210> 863]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 863]]>
          Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 864]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 864]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Gly Tyr Glu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser
                  115         
          <![CDATA[<210> 865]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 865]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
                      100                 105 
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          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 866]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn
           1               5  
          <![CDATA[<210> 867]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 867]]>
          Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 868]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 868]]>
          Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val
           1               5                  
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 869]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met His
           1               5                  10  
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          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
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          Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr
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          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Asp Leu Lys Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Lys Ser Val Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 873]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105     
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          Asp Tyr Tyr Ile His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 875]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 875]]>
          Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
           1               5                  10                  15      
          Gly
          <![CDATA[<210> 876]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 876]]>
          Tyr Met Trp Glu Arg Val Thr Gly Phe Phe Asp Phe
           1               5                  10          
          <![CDATA[<210> 877]]>
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          Leu Ala Ser Glu Asp Ile Ser Asp Asp Leu Ala
           1               5                  10      
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          <![CDATA[<400> 878]]>
          Thr Thr Ser Ser Leu Gln Ser
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          Gln Gln Thr Tyr Lys Phe Pro Pro Thr
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Val Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<210> 881]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 881]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Ser Asp Asp
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Val
                  35                  40                  45              
          Tyr Thr Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Lys Phe Pro Pro
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 882]]>
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          Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
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          <![CDATA[<210> 883]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 883]]>
          Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 884]]>
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          Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 885]]>
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          <![CDATA[<400> 885]]>
          Gln Gly Ile Ser Ser Arg
           1               5      
          <![CDATA[<210> 886]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 886]]>
          Ala Ala Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 887]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 887]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 888]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 888]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 889]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成的]]>
          <![CDATA[<400> 889]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105
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Figure 111119935-11-01

Claims (155)

  1. 一種具有以下結構之抗體藥物結合物(ADC)： Ab-(L-D) p 或其鹽； 其中： Ab為抗體； 其中各L經由Ab中半胱胺酸殘基之硫原子或離胺酸殘基之ϵ-胺基共價連接至Ab； 下標p為1至16之整數； 各D為：
    Figure 03_image239
    ； 其中
    Figure 03_image003
    表示與L之共價連接； 各L具有式-M-(A) a-(W) w-(Y) y-(X)-，其中： M為丁二醯亞胺、水解丁二醯亞胺、醯胺或三唑，其中M共價連接至Ab； 下標a為0或1； 下標y為0或1； 下標w為0或1； A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基；或視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R b1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為1至6個胺基酸；或 W具有以下結構：
    Figure 03_image242
    其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
    Figure 03_image003
    表示與A或M之共價連接； *表示與Y或X之共價連接； Y為自我分解型部分(self-immolative moiety)、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分； X為4員至16員伸雜烷基，其中X視情況經1至3個獨立選擇之R X取代； 各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；或 兩個連接至X之相同或相鄰碳原子的R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基； 各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基；且 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
  2. 如請求項1之ADC，其中M為丁二醯亞胺。
  3. 如請求項1之ADC，其中M為水解丁二醯亞胺。
  4. 如請求項1之ADC，其中M為醯胺。
  5. 如請求項1之ADC，其中M為三唑。
  6. 如請求項1至5中任一項之ADC，其中下標a為1。
  7. 如請求項1至6中任一項之ADC，其中A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之ADC，其中A為經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項之ADC，其中A為經一個R a1取代之C 2-10伸烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之ADC，其中A為經一個R a1取代之C 4-10伸烷基。
  11. 如請求項1至7中任一項之ADC，其中A為未經取代之C 2-10伸烷基。
  12. 如請求項1至6中任一項之ADC，其中A為視情況經1至3個R b1取代之3員至20員伸雜烷基。
  13. 如請求項1至6或12中任一項之ADC，其中A為視情況經1至3個R b1取代之4員至12員伸雜烷基。
  14. 如請求項1至6或12至13中任一項之ADC，其中A為經一個R b1取代之3員至20員伸雜烷基。
  15. 如請求項1至6或12至14中任一項之ADC，其中A為經一個R b1取代之4員至12員伸雜烷基。
  16. 如請求項1至6或12中任一項之ADC，其中A為未經取代之3員至20員伸雜烷基。
  17. 如請求項1至6中任一項之ADC，其中A係選自-(CH 2) 1-6-、-C(O)(CH 2) 1-6-#、-[NHC(O)(CH 2) 1-4] 1-3-#及-NH(CH 2) 1-6[NHC(O)(CH 2) 1-4] 1-2-#，其中#指示與M之連接。
  18. 如請求項1至5中任一項之ADC，其中下標a為0。
  19. 如請求項1至18中任一項之ADC，其中下標w為1。
  20. 如請求項1至19中任一項之ADC，其中W具有以下結構：
    Figure 03_image244
    其中Su為糖部分； -O A-表示糖苷鍵之氧原子； 各R g獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2； W 1為不存在、*-C(=O)-O-或*-O-C(=O)-；
    Figure 03_image003
    表示與A或M之共價連接；且 *表示與Y或X之共價連接。
  21. 如請求項1至20中任一項之ADC，其中W 1不存在。
  22. 如請求項1至20中任一項之ADC，其中W 1為*-C(=O)-O-。
  23. 如請求項1至20中任一項之ADC，其中W 1為*-O-C(=O)-。
  24. 如請求項1至23中任一項之ADC，其中一個R g為鹵素、C 1-C 6烷氧基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-C 6烷基)、-CN、-CF 3、醯基、甲醯胺基、C 1-C 6烷基或-NO 2，且其餘R g為氫。
  25. 如請求項1至23中任一項之ADC，其中各R g為氫。
  26. 如請求項1至19中任一項之ADC，其中W為2至6個胺基酸。
  27. 如請求項1至19中任一項之ADC，其中W為1至3個胺基酸。
  28. 如請求項1至19或26至27中任一項之ADC，其中W中之各胺基酸獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、絲胺酸、天冬胺酸、天冬胺酸甲酯、N,N-二甲基-離胺酸、苯丙胺酸、瓜胺酸、纈胺酸、天冬醯胺、高絲胺酸甲基醚、異白胺酸、白胺酸、麩胺酸、組胺酸、精胺酸、蘇胺酸、O-甲基絲胺酸、O-甲基天冬胺酸、O-甲基麩胺酸、N-甲基離胺酸、O-甲基酪胺酸、O-甲基組胺酸及O-甲基蘇胺酸。
  29. 如請求項1至19或26至28中任一項之ADC，其中W為二肽。
  30. 如請求項27之ADC，其中W不為-Gly-Gly-、-Val-Ala-、-Val-Cit-或-Asp-Ala-。
  31. 如請求項1至19或26至28中任一項之ADC，其中W為三肽。
  32. 如請求項31之ADC，其中W不為三甘胺酸。
  33. 如請求項1至19或26至28中任一項之ADC，其中W為四肽。
  34. 如請求項33之ADC，其中W不為四甘胺酸。
  35. 如請求項1至19或26至28中任一項之ADC，其中W為五肽。
  36. 如請求項35之ADC，其中W不為五甘胺酸。
  37. 如請求項1至19或26至28中任一項之ADC，其中W為六肽。
  38. 如請求項37之ADC，其中W不為六甘胺酸。
  39. 如請求項1至19或26至38中任一項之ADC，其中W不為分選酶識別基序(sortase recognition motif)。
  40. 如請求項39之ADC，其中W不為-Leu-Pro-**-Thr-Gly-、-Gly-Thr-**-Pro-Leu-、-Gly-Ser-**-Pro-Leu-、-Gly-Thr-**-Ala-Leu-、-Gly-Thr-**-Pro-Leu-、-Gly-Ser-**-Pro-Leu-、-Gly-Thr-**-Ala-Leu-、-Thr-**-Pro-Leu-、-Ser-**-Pro-Leu-、-Thr-**-Ala-Leu-、-Thr-**-Pro-Leu-、-Ser-**-Pro-Leu-、-Thr-**-Ala-Leu-或-Gln-Pro-Gln-Thr-Asp-；其中**為任何天然胺基酸。
  41. 如請求項40之ADC，其中W不為-Lys-Pro-Gly-Thr-Gly-或-Asp-Pro-Gln-Thr-Gln-。
  42. 如請求項1至18中任一項之ADC，其中下標w為0。
  43. 如請求項1至42中任一項之ADC，其中下標y為1。
  44. 如請求項1至43中任一項之ADC，其中Y為自我分解型部分。
  45. 如請求項1至44中任一項之ADC，其中Y為
    Figure 03_image247
    Figure 03_image249
    。
  46. 如請求項1至43中任一項之ADC，其中Y為不可裂解部分。
  47. 如請求項1至43或46中任一項之ADC，其中Y為環己烷羧基、十一烷醯基、己醯基(caproyl)、己醯基(hexanoyl)、丁醯基或丙醯基。
  48. 如請求項1至43或46中任一項之ADC，其中Y為PEG4至PEG12。
  49. 如請求項1至42中任一項之ADC，其中下標y為0。
  50. 如請求項1至49中任一項之ADC，其中X為視情況經1至3個獨立選擇之R X取代之4員至16員伸雜烷基。
  51. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為視情況經1至3個獨立選擇之R X取代之4員至12員伸雜烷基。
  52. 如請求項1至51中任一項之ADC，其中X為視情況經1至3個獨立選擇之R X取代之4員至8員伸雜烷基。
  53. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為經1或2個獨立選擇之R X取代之4員至16員伸雜烷基。
  54. 如請求項1至51中任一項之ADC，其中X為經1或2個獨立選擇之R X取代之4員至12員伸雜烷基。
  55. 如請求項1至54中任一項之ADC，其中X為經1或2個獨立選擇之R X取代之4員至8員伸雜烷基。
  56. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為經1個R X取代之4員至16員伸雜烷基。
  57. 如請求項1至51中任一項之ADC，其中X為經1個R X取代之4員至12員伸雜烷基。
  58. 如請求項1至57中任一項之ADC，其中X為經1個R X取代之4員至8員伸雜烷基。
  59. 如請求項1至58中任一項之ADC，其中各R X獨立地為C 2-C 6炔基、-NR X1R X2或視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基；且
  60. 各R X1及R X2獨立地為氫或C 1-6烷基。
  61. 如請求項1至59中任一項之ADC，其中一個R X為視情況經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基。
  62. 如請求項1至60中任一項之ADC，其中一個R X為經以下取代之C 1-C 6烷基：羥基、-NR X1R X2、胍基、1或2個-CO 2H基團、-C(=O)NR X1R X2、脲、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、-SH、-SCH 3、-SeCH 3或視情況經C 2-C 6烯基取代之4-羥苯基。
  63. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經羥基取代之C 1-C 6烷基。
  64. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經胍基取代之C 1-C 6烷基。
  65. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經1或2個-CO 2H基團取代之C 1-C 6烷基。
  66. 如請求項1至61或64中任一項之ADC，其中一個R X為經1個-CO 2H基團取代之C 1-C 6烷基。
  67. 如請求項1至61或64中任一項之ADC，其中一個R X為經2個-CO 2H基團取代之C 1-C 6烷基。
  68. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經脲取代之C 1-C 6烷基。
  69. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經苯基取代之C 1-C 6烷基。
  70. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經萘基取代之C 1-C 6烷基。
  71. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經吲哚基取代之C 1-C 6烷基。
  72. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經咪唑基取代之C 1-C 6烷基。
  73. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經-SH、-SCH 3或-SeCH 3取代之C 1-C 6烷基。
  74. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經4-羥苯基取代之C 1-C 6烷基，該4-羥苯基視情況經C 2-C 6烯基取代。
  75. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經-C(=O)NR X1R X2取代之C 1-C 6烷基。
  76. 如請求項1至61中任一項之ADC，其中一個R X為經-NR X1R X2取代之C 1-C 6烷基。
  77. 如請求項1至58中任一項之ADC，其中一個R X為-NR X1R X2。
  78. 如請求項1至61或74至76中任一項之ADC，其中R X1及R X2各自獨立地為C 1-6烷基。
  79. 如請求項1至60或74至77中任一項之ADC，其中R X1及R X2各自為甲基。
  80. 如請求項1至61或74至76中任一項之ADC，其中R X1及R X2各自為氫。
  81. 如請求項1至76中任一項之ADC，其中R X1及R X2中之一者為氫且R X1及R X2中之另一者為C 1-6烷基。
  82. 如請求項1至76或80中任一項之ADC，其中R X1及R X2中之一者為氫且R X1及R X2中之另一者為甲基。
  83. 如請求項1至59中任一項之ADC，其中一個R X為C 2-C 6炔基。
  84. 如請求項1至55中任一項之ADC，其中X經兩個R X取代；其中各R X為獨立選擇之未經取代之C 1-C 6烷基。
  85. 如請求項1至55中任一項之ADC，其中X經兩個R X取代；其中該兩個R X連接至X之相同或相鄰碳原子；且該兩個R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基。
  86. 如請求項1至55或84中任一項之ADC，其中X經兩個R X取代；其中該兩個R X連接至X之相鄰碳原子；且該兩個R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基。
  87. 如請求項1至55或84至85中任一項之ADC，其中X經兩個R X取代；其中該兩個R X連接至X之相鄰碳原子；且該兩個R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之吡咯啶。
  88. 如請求項1至55或84中任一項之ADC，其中X經兩個R X取代；其中該兩個R X連接至X之相同碳原子；且該兩個R X與其所連接之碳原子一起形成未經取代之5員至6員雜環基。
  89. 如請求項1至59中任一項之ADC，其中X經一個R X取代；其中R X為未經取代之C 1-C 6烷基。
  90. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為視情況經C 1-C 6烷基取代之-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-。
  91. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為視情況經C 1-C 6烷基取代之-NH(C 2-C 3伸烷基)NH-。
  92. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為視情況經兩個獨立選擇之C 1-C 6烷基取代之-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-。
  93. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為視情況經兩個獨立選擇之C 1-C 6烷基取代之-NH(C 2-C 3伸烷基)NH-。
  94. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為##-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-(PEG2至PEG4)-，其中##指示與D之連接。
  95. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為##-NH(C 2-C 6伸烷基)-，其中##指示與D之連接。
  96. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為##-NH(C 2-C 6伸烷基)-(PEG2至PEG4)-，其中##指示與D之連接。
  97. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為##-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-[(C(O)CH 2NH] 1-2-或##-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-[(C(O)CHR XNH] 1-3-，其中R X為視情況經-OH取代之C 1-3烷基且##指示與D之連接。
  98. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為##-[NHCH 2C(O)] 1-3-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-或##-[NHCHR XC(O)] 1-3-NH(C 2-C 6伸烷基)NH-，其中R X為視情況經-OH取代之C 1-3烷基且##指示與D之連接。
  99. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為##-NR X(C 2-C 6伸烷基)NR X-，其中R X為C 1-3烷基且##指示與D之連接。
  100. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為##-[NHCH 2C(O)] 1-3-或##-[NHCHR XC(O)] 1-3-，其中R X為視情況經-OH取代之C 1-3烷基且##指示與D之連接。
  101. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X為未經取代之4員至16員伸雜烷基。
  102. 如請求項1至50或100中任一項之ADC，其中X為未經取代之4員至12員伸雜烷基。
  103. 如請求項1至50或100至101中任一項之ADC，其中X為未經取代之4員至8員伸雜烷基。
  104. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image251
    Figure 03_image253
    ；其中X中之波浪線表示與Y、W、A或M之共價連接；且X中之*表示與D之共價連接。
  105. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image255
    Figure 03_image257
    ；其中X中之波浪線表示與Y、W、A或M之共價連接；且X中之*表示與D之共價連接。
  106. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中X不為
    Figure 03_image259
    ；其中X中之波浪線表示與Y、W、A或M之共價連接；且X中之*表示與D之共價連接。
  107. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中各D-X為：
    Figure 03_image261
    ；其中
    Figure 03_image003
    表示與Y、W、A或M之共價連接。
  108. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中各D-X為：
    Figure 03_image263
    ；其中
    Figure 03_image003
    表示與Y、W、A或M之共價連接。
  109. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中各D-X為：
    Figure 03_image266
    ；其中
    Figure 03_image003
    表示與Y、W、A或M之共價連接。
  110. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中各D-X為：
    Figure 03_image268
    ；其中
    Figure 03_image003
    表示與Y、W、A或M之共價連接。
  111. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中各D-X為：
    Figure 03_image270
    ；其中
    Figure 03_image003
    表示與Y、W、A或M之共價連接。
  112. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中各D-X為：
    Figure 03_image273
    ；其中
    Figure 03_image003
    表示與Y、W、A或M之共價連接。
  113. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中各D-X為：
    Figure 03_image276
    ；其中
    Figure 03_image003
    表示與Y、W、A或M之共價連接。
  114. 如請求項1至50中任一項之ADC，其中各D-X為：
    Figure 03_image279
    ；其中
    Figure 03_image003
    表示與Y、W、A或M之共價連接。
  115. 如請求項1之ADC，其中： A為視情況經1至3個R a1取代之C 2-10伸烷基； 各R a1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、-NR d1R e1、-(C 1-6伸烷基)-NR d1R e1、-C(=O)NR d1R e1、-C(=O)(C 1-6烷基)及-C(=O)O(C 1-6烷基)； 各R d1及R e1獨立地為氫或C 1-3烷基； W為2至6個胺基酸，其中： W不為分選酶酶識別基序，且W不包括
    Figure 03_image282
    ； Y為自我分解型部分、非自我分解型可釋放部分或不可裂解部分；及 L視情況經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
  116. 如請求項1至114中任一項之ADC，其中L經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
  117. 如請求項1至115中任一項之ADC，其中A經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
  118. 如請求項1至115中任一項之ADC，其中L未經來自PEG1至PEG72之PEG單元取代。
  119. 如請求項1之ADC，其中： 下標y為0； 下標w為0； 下標a為1；且 各D-X為：
    Figure 03_image284
    ； 其中
    Figure 03_image003
    表示與Y、W、A或M之共價連接。
  120. 一種具有以下結構之ADC：
    Figure 03_image287
    其中： 各R XX獨立地為氫或C 1-3烷基； n1為0至4之整數； n2為1至4之整數； n3為1至4之整數； 各AA 1獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、絲胺酸、天冬胺酸、天冬胺酸甲酯、N,N-二甲基-離胺酸、苯丙胺酸、瓜胺酸、纈胺酸、天冬醯胺、高絲胺酸甲基醚、異白胺酸、白胺酸、麩胺酸、組胺酸、精胺酸、蘇胺酸、O-甲基絲胺酸、O-甲基天冬胺酸、O-甲基麩胺酸、N-甲基離胺酸、O-甲基酪胺酸、O-甲基組胺酸及O-甲基蘇胺酸； 各AA 2獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、絲胺酸、天冬胺酸、天冬胺酸甲酯、N,N-二甲基-離胺酸、苯丙胺酸、瓜胺酸、纈胺酸、天冬醯胺、高絲胺酸甲基醚、異白胺酸、白胺酸、麩胺酸、組胺酸、精胺酸、蘇胺酸、O-甲基絲胺酸、O-甲基天冬胺酸、O-甲基麩胺酸、N-甲基離胺酸、O-甲基酪胺酸、O-甲基組胺酸及O-甲基蘇胺酸； Ab為抗體；及 p為1至16之整數。
  121. 如請求項121之ADC，其中各AA 1獨立地選自由丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸及絲胺酸組成之群。
  122. 如請求項120或121之ADC，其中n1為0。
  123. 如請求項120或121之ADC，其中n1為1。
  124. 如請求項120或121之ADC，其中n1為2。
  125. 如請求項120或121之ADC，其中n1為3。
  126. 如請求項120至125中任一項之ADC，其中各AA 2獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸、絲胺酸、白胺酸及天冬胺酸，在一些實施例中，各AA 2獨立地選自由丙胺酸及纈胺酸組成之群。
  127. 如請求項120至126中任一項之ADC，其中n2為2。
  128. 如請求項127之ADC，其中(AA 2) n2為-Ala-Val-。
  129. 一種具有以下結構之ADC：
    Figure 03_image289
    其中： 各R XX獨立地為氫或C 1-3烷基； n1為0至4之整數； 各AA 1獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、絲胺酸、天冬胺酸、天冬胺酸甲酯、N,N-二甲基-離胺酸、苯丙胺酸、瓜胺酸、纈胺酸、天冬醯胺、高絲胺酸甲基醚、異白胺酸、白胺酸、麩胺酸、組胺酸、精胺酸、蘇胺酸、O-甲基絲胺酸、O-甲基天冬胺酸、O-甲基麩胺酸、N-甲基離胺酸、O-甲基酪胺酸、O-甲基組胺酸及O-甲基蘇胺酸； n3為1至4之整數； Ab為抗體；及 p為1至16之整數。
  130. 如請求項129之ADC，其中n1為0。
  131. 如請求項129之ADC，其中n1為1。
  132. 如請求項129之ADC，其中n1為2。
  133. 如請求項129之ADC，其中n1為3。
  134. 如請求項129之ADC，其中當n1為3時，至少一個AA 1不為甘胺酸。
  135. 如請求項129至134中任一項之ADC，其中各AA 1獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸、絲胺酸、白胺酸、精胺酸及天冬胺酸，在一些實施例中，各AA 1獨立地選自由丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸及絲胺酸組成之群。
  136. 如請求項129之ADC，其中 n1為3；及 各AA 1獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸、甘胺酸、纈胺酸、絲胺酸、白胺酸、精胺酸及天冬胺酸；且其中至少一個AA 1不為甘胺酸。
  137. 一種具有以下結構之ADC：
    Figure 03_image291
    其中： R XX為氫或C 1-3烷基； n4為2至8之整數； n3為1至4之整數； Ab為抗體；及 p為1至16之整數。
  138. 如請求項137之ADC，其中n4為3至6之整數。
  139. 如請求項120至138中任一項之ADC，其中n3為1。
  140. 如請求項1至139中任一項之ADC，其中該抗體為人源化抗體。
  141. 如請求項1至140中任一項之ADC，其中該抗體為單株抗體。
  142. 如請求項1至141中任一項之ADC，其中該抗體經岩藻糖基化。
  143. 如請求項1至141中任一項之ADC，其中該抗體經無岩藻糖基化。
  144. 如請求項1至143中任一項之ADC，其中各L經由半胱胺酸殘基之硫原子共價連接至Ab。
  145. 如請求項1至143中任一項之ADC，其中各L經由離胺酸殘基之ϵ-胺基共價連接至Ab。
  146. 如請求項1至145中任一項之ADC，其中下標p為1至8之整數。
  147. 如請求項1至145中任一項之ADC，其中下標p為4至12之整數。
  148. 如請求項1至145中任一項之ADC，其中下標p為8至16之整數。
  149. 如請求項1至147中任一項之ADC，其中下標p為2、4、6或8。
  150. 一種組合物，其包含如請求項1至139中任一項之ADC或其鹽的分佈。
  151. 如請求項150之組合物，其進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  152. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至139中任一項之ADC或其鹽。
  153. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項150或151之組合物。
  154. 一種治療有需要之個體之自體免疫病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至139中任一項之ADC或其鹽。
  155. 一種治療有需要之個體之自體免疫病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如請求項150或151之組合物。
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