CN116847886A - 免疫刺激化合物及缀合物 - Google Patents
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Abstract
本公开内容尤其提供了可用于治疗多种疾病例如癌症的抗体药物缀合物。抗体药物缀合物可以被配置为引发肿瘤位点特异性响应，包括肿瘤微环境免疫刺激，同时限制脱靶效应及全身性效应。在本文所公开的某些实施方案中，抗体药物缀合物被配置为在由免疫、癌症或肿瘤相关细胞内化后释放有效负载。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年2月3日提交的美国临时申请第63/145,367号的优先权，该美国临时申请据此通过引用以其整体并入。
通过引用并入
在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地且单独地指示通过引用并入。
背景
Toll样受体(TLR)在激活免疫系统抵抗侵入性病原体以及抵抗可能导致癌症的受损细胞方面起重要作用。参见Kaczanowska等人，J.Leukoc.Biol.2013；93(6):847-863。TLR是在激活时募集衔接体蛋白质(adaptor protein)以传播抗原诱导的信号转导路径的单次跨膜结合蛋白家族。作为免疫刺激化合物，TLR激动剂已被开发为疫苗佐剂，以促进靶向疫苗中期望的病毒抗原或细菌抗原的免疫细胞的产生。TLR也识别肿瘤发生的内源标志物(例如细胞死亡和慢性炎症)且激活针对这些细胞的先天性免疫应答。参见例如Ellerman等人，Clin.Cancer Res.2007；13:2836-2848；Hernandez等人，Oncogene 2016；35:5931-5941；和Urban-Wojciuk等人，Front.Immunol.，第10卷，第2388-2398页(2019)。然而，由于其免疫刺激性质，由全身性细胞因子诱导造成的剂量限制性毒性可能限制TLR激动剂的全身性使用。参见Adams,S.,Immunotherapy 2009；1(6):949-964。因此，对于将免疫应答定位于期望的细胞，同时最小化脱靶效应的靶向免疫刺激化合物仍然存在需求。
概述
本公开内容提供化合物及生物分子复合物(例如抗体-药物缀合物)，所述化合物及生物分子复合物引发细胞特异性免疫应答及组织特异性免疫应答。由于癌症免疫抑制通常定位于靠近癌性细胞的微环境内，因此这样的靶向分子及复合物可以激活癌症位点处的免疫应答，同时最小化健康组织中的不期望的响应。为了实现此目的，在某些实施方案中，本公开内容提供抗体-药物缀合物(ADC)，其被配置为在癌细胞存在的情况下选择性地激活免疫应答。除了定位于靶向癌症位点外，本公开内容的ADC可以被配置成仅在癌性(或癌症相关)细胞存在的情况下或仅在由癌性(或癌症相关)细胞摄取时释放其有效负载(例如TLR激动剂)，从而使免疫激活限于癌症位点，且防止脱靶(例如广泛全身性)免疫激活。
本文所描述的ADC以及其药学上可接受的盐可以被配置成用于由靶细胞或靶组织摄取。在一些实施方案中，ADC被配置为在结合至膜结合抗原和/或表面展示抗原(membranebound and/or surface displayed antigen)时进行胞吞。在这样的情形下，ADC可以靶向细胞内受体，例如TLR7或TLR8，其通常主要定位于胞内体内。附加至ADC的亲脂基团(例如聚乙二醇化肽连接体或中性肽连接体和非极性肽连接体)可以辅助胞吞作用。
除了靶向外，可以控制ADC药物单元的释放，使得释放发生在指定位点(例如在抗体所靶向的细胞内)。由于连接体(L)可裂解基团可以被配置成用于在特定生理条件内或由特定酶裂解，所以药物单元的释放可以主要限于靶位点。因此，药物单元的生物效应(例如免疫刺激效应)可以定位于靶位点。可选择地，药物单元可以被配置为保持与抗体或抗体的一部分和/或连接体附接，且在偶联至抗体的同时诱导其生物效应。
在多个实施方案中，本公开内容提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是如本文所定义的抗体；
每一个L是如本文所定义的连接体；
其中每一个D被缀合至如本文所描述的连接体；
其中每一个L经由如本文所描述的半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是如本文所定义的。
在一些方面中，每一个D具有式(A)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、RX和n中的每一个是如本文所定义的。
在其他方面中，每一个D具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和m是如本文所定义的。
在另外的实施方案中，每一个D具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R3、R4、R5、R6和m是如本文所定义的。
在其他实施方案中，每一个D具有式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4A、R5、R6和m是如本文所定义的。
在一些实施方案中，每一个D具有式(IV)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R4、R5、R6和m是如本文所定义的。
在另外的实施方案中，每一个D具有式(V)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、R6和m是如本文所定义的。
在一些方面中，每一个D具有式(VI)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6A和q是如本文所定义的。
在某些实施方案中，每一个D具有式(VII)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6A和q是如本文所定义的。
在一些方面中，每一个D具有式(VIII)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6A和q是如本文所定义的。
在一些实施方案中，每一个D具有式(A)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、RX和n是如本文所定义的。
在一些方面中，每一个D具有式(XI)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中Sb、R1、R2、R3、R5、R6和m是如本文所定义的。
在另外的方面中，本公开内容提供式(IX)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和m是如本文所定义的。
在另外的方面中，本公开内容提供式(IX-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4B、R6和m是如本文所定义的。
在其他方面中，本公开内容提供具有式(IX-B)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4B、R6和m是如本文所定义的。
在其他方面中，本公开内容提供具有式L1-D的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是如本文所定义的连接体中间体；且
D具有式(X)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和m是如本文所定义的。
在另外的方面中，本公开内容提供具有式L1-D的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是连接体中间体；且
D是式(X)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和m是如本文所定义的。
本公开内容的另外的方面提供制备和使用本公开内容的化合物的方法。
附图简述
图1图示了来自单一供体的人类PBMC对所选小分子TLR7/8激动剂的响应。
图2图示了自3个供体分离的人类PBMC对所选小分子TLR7/8激动剂的平均响应。
图3图示了人类PBMC对具有羧酸官能团(S5b、S8b、S11b)或甲酯官能团(S5a、S8aS11a)的所选TLR7/8激动剂的响应。
图4图示了人类免疫细胞对多种小分子TLR7/8激动剂的响应。
图5图示了人类免疫细胞对具有羧酸官能团(S18b)或甲酯官能团(S18a)的所选TLR7/8激动剂的响应。
图6图示了人类免疫细胞对缀合至靶向抗体的多种TLR7/8激动剂的响应。
图7图示了人类免疫细胞对具有缀合至靶向抗体的羧酸官能团(S18b)或甲酯官能团(S18a)的所选TLR7/8激动剂的响应。
图8图示了人类免疫细胞对具有缀合至靶向抗体的羧酸官能团(S14b、S18b、S76b)或甲酯官能团(S14a、S18a、S76a)的所选TLR7/8激动剂的响应。
图9图示了多种缀合的免疫刺激ADC的聚集水平的比较。
图10图示了带有CT26肿瘤的小鼠对用S8a或S8b免疫细胞靶向抗体药物缀合物治疗的抗肿瘤响应。
图11图示了带有CT26肿瘤的小鼠对用S14a或S14b免疫细胞靶向抗体药物缀合物治疗的抗肿瘤响应。
图12图示了带有MC38肿瘤的小鼠对用S8a、S8b、S18a或S18b抗体药物缀合物治疗的抗肿瘤响应。
图13图示了带有CT26肿瘤的小鼠对用具有靶向抗体或非靶向抗体的S18b抗体药物缀合物治疗的抗肿瘤响应。
图14图示了带有Renca肿瘤的小鼠对用S18a游离药物以及S18a和S18b抗体药物缀合物治疗的抗肿瘤响应。
图15图示了不带肿瘤的小鼠对用S18b游离药物以及经由N1或C4键合连接的S18b抗体药物缀合物治疗的细胞因子响应。
图16图示了不带肿瘤的小鼠对用S18a游离药物以及经由N1或C4键合连接的S18a抗体药物缀合物治疗的细胞因子响应。
图17图示了带有CT26肿瘤的小鼠对用经由N1或C4键合连接且具有靶向抗体或非靶向抗体的S18b抗体药物缀合物治疗的细胞因子响应。
图18图示了带有CT26的小鼠对用经由N1或C4键合连接且具有靶向抗体或非靶向抗体的S18b抗体药物缀合物治疗的抗肿瘤响应。
图19图示了带有Renca肿瘤的小鼠对用2mg/kg剂量的经由N1或C4键合连接的S18b药物缀合物治疗的细胞因子响应。
图20图示了带有Renca的小鼠对用2mg/kg剂量的经由N1或C4键合连接的S18b抗体药物缀合物治疗的抗肿瘤响应。
图21图示了体外人类免疫细胞响应于经由N1或C4位连接的TLR7/8抗体缀合物的激活。
图22图示了带有Renca的小鼠对用不同剂量水平的经由N1或C4键合连接的S18b抗体药物缀合物治疗的抗肿瘤响应。
图23图示了带有Renca肿瘤的小鼠对用不同剂量水平的经由N1或C4键合连接的S18b抗体药物缀合物的细胞因子响应。
图24图示了在HEKBluehTLR7和TLR8细胞中TLR7相对于TLR8针对多种TLR7/8小分子激动剂的选择性的体外评价。
图25图示了在带有皮下MC38肿瘤的C57BL/6小鼠中TLR7相对于TLR8针对多种TLR7/8小分子激动剂的选择性的体内评价。
图26图示了带有Renca的小鼠对用具有不同键合位点且在连接体中具有或不具有PEG基团的S18a抗体药物缀合物治疗的抗肿瘤响应。
图27图示了带有Renca的小鼠对用在N1或C4位连接的、具有不同连接体配置、键合位点且在连接体中具有或不具有PEG基团的S18a抗体药物缀合物治疗的抗肿瘤响应。
图28提供了用靶向抗体-TLR7/8激动剂复合物治疗的小鼠中的肿瘤大小。
图29提供了人类外周血单个核细胞(PBMC)中使用多种咪唑并喹啉复合物引发的IL6(左上图)、IL1b(右上图)、MIP1b(左下图)及TNFα(右下图)响应。
图30概述了在咪唑并喹啉处理后人类免疫细胞中的细胞因子响应。左上图概述了处理后的IL6水平，右上图概述了处理后的TNFα水平，左下图概述了处理后的MCP1水平，且右下图概述了处理后的IP10水平。
图31概述了在TLR7阳性小鼠和TLR7敲除小鼠中，在肿瘤植入后肿瘤大小随时间变化的概况。左上图概述了TLR7阳性小鼠中的肿瘤生长，左下图概述了TLR7敲除小鼠中的肿瘤生长，并且右图概述了所有小鼠在植入后第36天的肿瘤体积。
图32提供了带有Renca肿瘤的小鼠在用TLR7/8激动剂治疗后的肿瘤大小。
图33提供了未经治疗的小鼠、用偶联至肿瘤靶向抗体或同种型对照的咪唑并喹啉TLR激动剂治疗的小鼠中的Renca肿瘤体积。
图34概述了未经治疗的小鼠、用C4偶联至肿瘤靶向抗体或同种型对照的咪唑并喹啉TLR激动剂治疗的小鼠中的Renca肿瘤体积。
图35概述了未经治疗的小鼠、用N1偶联至肿瘤靶向抗体或同种型对照的咪唑并喹啉TLR激动剂治疗的小鼠中的CT26肿瘤体积。
图36提供了未经治疗的小鼠、用C4偶联至肿瘤靶向抗体或同种型对照的咪唑并喹啉TLR激动剂治疗的小鼠中的CT26肿瘤体积。
图37概述了未经治疗的小鼠、用裸EphA2靶向抗体治疗的小鼠和用TLR7/8激动剂EphA2靶向抗体缀合物治疗的小鼠中的4T1肿瘤体积。
图38提供了未经治疗的小鼠、用单独的肿瘤和免疫靶向抗体治疗的小鼠、用缀合至TLR7/8激动剂的非靶向同种型抗体治疗的小鼠以及用缀合至肿瘤和免疫靶向抗体的TLR7/8激动剂治疗的小鼠的CT26肿瘤体积。
详细描述
许多癌症具有免疫抑制性，主动抑制免疫细胞增殖、信号传导以及避免监测和细胞毒性响应的活性。尽管某些TLR激动剂可以再激活被癌症抑制的免疫细胞，但由全身性细胞因子诱导造成的剂量限制性毒性通常限制了TLR激动剂的广泛使用。即使是来自轻度激动剂剂量的持续TLR激活，仍可以影响免疫相关的不良事件，包括风湿性紊乱和甲状腺紊乱以及恶心、皮疹和全身不适。
本文提供了抗体免疫刺激药物缀合物(ADC)，其可以引发针对靶细胞的局部免疫应答，且因此降低脱靶毒性，例如与通常通过全身性施用免疫刺激化合物(例如TLR激动剂)所观察到的毒性相比。这样的化合物的体内毒性通常与全身性细胞因子激活相关，从而产生中靶(on-target)免疫应答和脱靶免疫应答两者。本文所描述的ADC包括TLR7/8激动剂，其可以提供细胞因子的选择性诱导，这可以赋予使用ADC的关于单一疗法和组合疗法两者的特定益处。参见例如Schiaffo等人，J.Med.Chem.2014；57：339-347；和Shi等人，Med.Chem.Lett.2012；3：501-504。此方法可以实现特异性TLR激活以及局部免疫细胞募集，同时减少全身性细胞因子释放及其伴随的不良效应并维持活性。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语都具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。方法和材料描述于本文中以用于在本申请中使用；在本公开内容的一些方面中也使用本领域中已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实例仅是说明性的且不意图是限制性的。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目及其他参考文献通过引用以其整体并入。如果出现冲突，则以本说明书(包括定义)为准。除非上下文另有指示，否则当在本文中使用商品名时，商品名包括商品名产品的药物制剂、一般药物和活性药物成分。
如本文所用的术语“一(a)”、“一(an)”或“所述(the)”不仅包括具有一个成员的方面，而且也包括具有一个以上成员的方面。例如，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”及“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如提及“连接体”包括提及一个或更多个这样的连接体，且提及“细胞”包括提及多于一个这样的细胞。
术语“约”在提及数值或数值范围时意指，所提及的数值或数值范围是近似值，例如在实验可变性和/或统计学实验误差内，且因此数值或数值范围可以变化高达所述数值或数值范围的±10％。关于包含如本文所描述的ADC分布的ADC组合物，组合物中缀合至抗体的TLR激动剂化合物的平均数量可以为整数或非整数，特别是当将要部分地负载抗体时。因此，在平均药物负载值之前叙述的术语“约”意图捕获ADC组合物内药物负载的预期变化。
如本文所用的术语“抗体”涵盖完整的单克隆抗体、多克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)，包括完整的抗体和抗原结合的抗体片段以及其中一个或更多个链间二硫键被破坏的其还原形式，其展现期望的生物活性且条件是抗原结合的抗体片段具有所需数量的附接位点以用于所需数量的附接基团，例如如本文所描述的连接体(L)。在一些方面中，连接体经由琥珀酰亚胺或水解琥珀酰亚胺附接至还原的链间二硫键的半胱氨酸残基和/或通过基因工程化引入的半胱氨酸残基的硫原子。抗体的天然形式是四聚体且由两对相同的免疫球蛋白链组成，每一对具有一条轻链和一条重链。在每一对中，轻链可变结构域和重链可变结构域(VL和VH)一起主要负责与抗原结合。轻链可变结构域和重链可变结构域由三个高变区(也称为“互补决定区”或“CDR”)中断(interrupt)的框架区组成。轻链和重链还含有可以由免疫系统识别且与免疫系统相互作用的恒定区。(参见例如Janeway等人，2001，Immuno.Biology，第5版，GarlandPublishing，NewYork)。抗体包括任一同种型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或其子类(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。抗体可来源于任何合适的物种。在一些方面中，抗体具有人类或鼠起源，且在一些方面中，抗体是人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体。抗体可以被不同程度地岩藻糖基化或无岩藻糖基化。
“完整抗体”是包含抗原结合可变区以及轻链恒定结构域(CL)和重链恒定结构域(CH1、CH2、CH3和CH4)的抗体，视抗体类别而定。恒定结构域是天然序列恒定结构域(例如人类天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，该部分包含其抗原结合区或可变区。本公开内容的抗体片段包括提供连接体和/或连接体-药物化合物的附接位点的至少一个半胱氨酸残基(天然的或工程化的)。在一些实施方案中，抗体片段包括Fab、Fab′或F(ab′)2。
如本文所用的术语“工程化的半胱氨酸残基”或“eCys残基”是指并入抗体中的半胱氨酸氨基酸或其衍生物。在那些方面中，可以将一个或更多个eCys残基并入抗体中，且通常，将eCys残基并入抗体的重链或轻链中。通常，将eCys残基并入抗体中是通过用半胱氨酸或其衍生物诱变亲本抗体的核酸序列以编码一个或更多个氨基酸残基来进行。合适的突变包括用半胱氨酸或其衍生物替代抗体轻链或重链中的期望残基、在抗体轻链或重链的期望位置并入另外的半胱氨酸或其衍生物以及将另外的半胱氨酸或其衍生物添加至氨基酸的期望的重链或轻链的N末端和/或C末端。另外的信息可以在美国专利第9,000,130号中找到，其内容以其整体并入本文中。半胱氨酸(Cys)的衍生物包括但不限于β-2-Cys、β-3-Cys、高半胱氨酸和N-甲基半胱氨酸。
在一些实施方案中，本公开内容的抗体包括具有一个或更多个工程化的半胱氨酸(eCys)残基的抗体。在一些实施方案中，半胱氨酸(Cys)的衍生物包括但不限于β-2-Cys、β-3-Cys、高半胱氨酸和N-甲基半胱氨酸。
在一些实施方案中，本公开内容的抗体包括具有一个或更多个工程化的赖氨酸(eLys)残基的抗体。在一些实施方案中，将一个或更多个天然赖氨酸残基和/或eLys残基活化，然后与药物-连接体中间体缀合(以形成ADC，如本文所描述的)。在一些实施方案中，活化包括使抗体与化合物接触，该化合物包含琥珀酰亚胺基酯以及选自由以下组成的组的官能团：马来酰亚胺基、吡啶基二硫化物和碘乙酰胺基。
如本文所用的“抗原”可以为抗体特异性地结合的实体。
术语“特异性结合(specific binding)”和“特异性地结合(specificallybinds)”意指，抗体或其抗体片段将以选择性方式与其相应的靶抗原结合且不与多种其他抗原结合。通常，抗体或抗体片段以至少约1×10-7M(例如10-8M至10-9M、10-10M、10-11M或10- 12M)的亲和力结合，且与预定抗原结合的亲和力至少是其与除预定抗原或密切相关的抗原外的非特异性抗原(例如BSA、酪蛋白)结合的亲和力的两倍。
如本文所用的术语“氨基酸”是指天然氨基酸和非天然氨基酸以及蛋白原性氨基酸(proteogenic amino acid)。示例性氨基酸包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸、赖氨酸、亮氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、色氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、β-丙氨酸、瓜氨酸、丝氨酸甲基醚、天冬氨酸甲酯、谷氨酸甲酯、高丝氨酸甲基醚和N,N-二甲基赖氨酸。
如本文所用的“糖部分”是指单糖基团，例如吡喃糖或呋喃糖。糖部分可以包含半缩醛或羧酸(来自侧链-CH2OH基团的氧化)。在一些实施方案中，糖部分呈β-D构象。在一些实施方案中，糖部分是葡萄糖、葡糖醛酸或甘露糖基团。
术语“抑制”或“……的抑制”意指减少可测量的量或意指完全防止(例如100％抑制)。
如本文所用的TLR7/8可以表示Toll样受体7和Toll样受体8、仅Toll样受体7或仅Toll样受体8。例如，TLR7/8配体可以为TLR7配体、TLR8配体或双官能TLR7和TLR8配体。
如本文所定义的“TLR7/8激动剂”包括展现出选择性TLR7/8活性的任何化合物。示例性TLR7/8激动剂可以针对TLR7/8展现出小于约10μM、小于约5μM、小于约2μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约250nM、小于约100nM或小于约10nM的活性(EC50)，如在如本文所描述的测定中所测量的。在一些实施方案中，TLR7/8激动剂可以展现出对TLR7的选择性是对TLR8的选择性的约3.5倍至约25倍，例如约3.5倍至约15倍、约10倍至约20倍、约15倍至约25倍、约3.5倍至约8倍、约5倍至约12倍、约8倍至约15倍、约12倍至约18倍、约15倍至约20倍或约18倍至约25倍。在一些实施方案中，TLR7/8激动剂可以展现出对TLR8的选择性是对TLR7的选择性的约3.5倍至约25倍，例如约3.5倍至约15倍、约10倍至约20倍、约15倍至约25倍、约3.5倍至约8倍、约5倍至约12倍、约8倍至约15倍、约12倍至约18倍、约15倍至约20倍或约18倍至约25倍。
术语“治疗有效量”是指有效地治疗哺乳动物的疾病或紊乱的ADC或其药学上可接受的盐(如本文所描述的)或化合物(如本文所描述的，例如式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐)的量。在癌症的情形下，ADC或化合物的治疗有效量提供了以下生物效应中的一或更多种：癌细胞数量的减少；肿瘤大小的减小；癌细胞浸润至外周器官中的抑制；肿瘤转移的抑制；肿瘤生长在一定程度上的抑制；和/或与癌症相关的一种或更多种症状在一定程度上的缓解。对于癌症疗法，在一些方面中，通过评价疾病进展时间(TTP)和/或测定响应速率(RR)来测量效力。
除非上下文另有指示或暗示，否则术语“大体”或“大体上”是指群体、混合物或样品的大部分，即>50％，通常大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
术语“细胞内地裂解的”及“细胞内裂解”是指发生在细胞内部的代谢过程或反应，其中细胞机构作用于ADC或其片段，以自ADC或其其他降解产物中细胞内地释放游离药物。因此，由该代谢过程或反应产生的部分是细胞内代谢物。
术语“癌症”及“癌性”是指或描述了哺乳动物中特征通常为细胞生长失控的生理状况或紊乱。“肿瘤”包含多个癌性细胞。
如本文所用的“受试者(subject)”是指如本文所描述的向其施用ADC或TLR7/8激动剂的个体。“受试者”的实例包括但不限于哺乳动物，例如人类、大鼠、小鼠、豚鼠、非人类灵长类动物、猪、山羊、牛、马、狗、猫、鸟及家禽。通常，受试者是大鼠、小鼠、狗、非人类灵长类动物或人类。在一些方面中，受试者是人类。
除非上下文另有指示或暗示，否则术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指防止复发的治疗性治疗和预防性措施，其中将要抑制客体不期望的生理变化或紊乱，诸如例如癌症的发展或扩散。出于本公开内容的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即，不恶化)、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或减轻、以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测还是不可检测的。在一些方面中，“治疗”还意指与不接受治疗时的预期存活相比延长的存活。
在癌症的上下文中，术语“治疗”包括以下中的任一种或全部：抑制癌细胞或肿瘤的生长；抑制癌细胞的复制、减小总体肿瘤负荷或减少癌细胞数量以及改善与疾病相关的一种或更多种症状。
如本文所用的术语“盐”是指化合物例如TLR7/8激动剂(例如式(IX)的化合物)、药物单元(D)(例如式(I)-式(VIII)中任一个的化合物)、连接体、药物-连接体中间体(例如式(X)的化合物)或ADC(例如本文所描述的ADC)的有机盐或无机盐。在一些方面中，化合物含有至少一个氨基基团，且因此可以用氨基基团形成酸加成盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。盐可以涉及并入另一分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定化的任何有机部分或无机部分。另外，盐在其结构中具有一个或一个以上的带电荷原子。在存在多个带电荷原子作为盐的一部分的情况下，可以存在多个抗衡离子。因此，盐可以具有一个或更多个带电荷原子和/或一个或更多个抗衡离子。“药学上可接受的盐”是如本文所描述的适合于施用至受试者的盐，且在一些方面中包括如以下文献中所描述的盐：P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002，其清单通过引用以其整体明确并入。在一些实施方案中，本文所描述的ADC以药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文所描述的化合物以药学上可接受的盐的形式存在。
如本文所用的术语“互变异构体”是指其结构在原子排列方面明显不同、但以容易且快速的平衡存在的化合物，且应理解的是，本文所提供的化合物可以描绘为不同的互变异构体，且当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都意图在本公开内容的范围内，且化合物的命名并不排除任何互变异构体。
术语“任选地被取代”是指所指示基团被取代或未被取代。
术语“烷基”是指具有所指示数量的碳原子的未被取代的直链或支链的饱和烃(例如，“C1-C4烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C8烷基”或“C1-C10”烷基分别具有1个至4个、1个至6个、1个至8个或1个至10个碳原子)，且通过从母体烷烃去除一个氢原子衍生而来。代表性直链“C1-C8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基何正辛基；而支链C1-C8烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基和2-甲基丁基。
术语“亚烷基”是指具有所述数量的碳原子(例如C1-C6亚烷基具有从1个至6个碳原子)且具有通过从母体烷烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子衍生而来的两个一价中心的二价的未被取代的饱和的支链或直链烃。亚烷基基团可以被1-6个氟基团取代，例如在碳主链上(如-CHF-或-CF2-)或在直链或支链的亚烷基的末端碳上(例如-CHF2或-CF3)。亚烷基基团包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、正亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、二氟亚甲基(-CF2-)、四氟亚乙基(-CF2CF2-)及类似基团。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键和所指示数量的碳原子的未被取代的直链或支链烃(例如，“C2-C8烯基”或“C2-C10”烯基分别具有从2个至8个或2个至10个碳原子)。当未指示碳原子的数量时，烯基基团具有从2个至6个碳原子。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键和所指示数量的碳原子的未被取代的直链或支链烃(例如，“C2-C8炔基”或“C2-C10”炔基分别具有从2个至8个或2个至10个碳原子)。当未指示碳原子的数量时，炔基基团具有从2至6个碳原子。
术语“杂烷基”是指具有所述数量的总原子和至少一个(例如1个至15个)选自由O、N、Si和S组成的组的杂原子的稳定的直链或支链的饱和烃。杂烷基基团的碳原子和杂原子可以被氧化(例如以形成酮、N-氧化物、砜及类似基团)且氮原子可以被季铵化。杂原子可以置于杂烷基基团的任一内部位置和/或杂烷基基团的任一末端(包括支链杂烷基基团的末端)，和/或置于杂烷基基团被附接至分子其余部分的位置。杂烷基基团可以被1-6个氟基团取代，例如在碳主链上(如-CHF-或-CF2-)或在直链或支链杂烷基的末端碳上(例如-CHF2或-CF3)。杂烷基基团的实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-NH-CH3、-C(＝O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH3、-C(＝O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-C(＝O)-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH2-NH(CH3)、-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-O-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(＝O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-NH(CH3)、-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(＝O)-CH2-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-NH-CH2-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-CH2-O-CF3和-Si(CH3)3。至多两个杂原子可以是连续的，诸如例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。末端聚乙二醇(PEG)部分是一种类型的杂烷基。
术语“酰基”是指通过C＝O(羰基)基团连接至化合物其余部分的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基环烷基、杂芳基或杂环基基团，如本文所定义的。
术语“羧酰胺基”是指-C(＝O)NRR’基团，其中R和R’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、芳基环烷基、杂芳基和杂环基，如本文所定义的。
术语“杂亚烷基”是指衍生自杂烷基(如本文所定义的)的二价的未被取代的直链或支链基团。杂亚烷基基团的实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-CF2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-NH-CH2--C(＝O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH2-、-C(＝O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-C(＝O)-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-C(＝O)-、-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-N+(CH3)2-、-NH-CH2-CH2(NH2)-CH2-和-NH-CH2-CH2(NHCH3)-CH2-。二价聚乙二醇(PEG)部分是一种类型的杂亚烷基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接至分子的如本文所定义的烷基基团。例如，烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
术语“烷基硫基”是指经由硫原子附接至分子的如本文所定义的烷基基团。例如，烷基硫基基团包括但不限于硫甲基、硫乙基、硫正丙基、硫异丙基及类似基团。
术语“卤代烷基”是指具有所指示数量的碳原子的未被取代的直链或支链的饱和烃(例如，“C1-C4烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C8烷基”或“C1-C10”烷基分别具有从1个至4个、1个至6个、1个至8个或1个至10个碳原子)，其中烷基基团的至少一个氢原子被卤素(例如氟、氯、溴或碘)替代。当未指示碳原子的数量时，卤代烷基基团具有从1个至6个碳原子。代表性C1-6卤代烷基基团包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和1-氯异丙基。
术语“卤代烷氧基”是指经由氧原子附接至分子的如本文所定义的卤代烷基基团。例如，卤代烷氧基基团包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和1,1,1-三氟-2-甲基丙氧基。
术语“环烷基”是指具有所指示数量的碳原子的环状的饱和或部分不饱和的烃(例如，“C3-8环烷基”或“C3-6”环烷基分别具有从3个至8个或3个至6个碳原子)。当未指示碳原子的数量时，环烷基基团具有从3个至6个碳原子。环烷基基团包括桥环体系、稠环体系和螺环体系以及其中一个环为芳族的且另一个环为不饱和的桥接双环体系。代表性“C3-6环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“芳基”是指通过从母体芳族环体系的单个碳原子去除一个氢原子衍生而来的6-10个碳原子的未被取代的一价碳环芳族烃基团。芳基基团包括但不限于苯基、萘基、蒽基、联苯及类似基团。
术语“杂环”是指饱和或部分不饱和的环或多缩合环体系(multiple condensedring system)，包括桥环体系、稠环体系和螺环体系。杂环可以根据环体系中的总原子数来描述，例如3-10元杂环具有3个至10个总环原子。术语包括在环中约1个至6个碳原子和约1个至3个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个饱和或部分不饱和的环(例如3元、4元、5元、6元或7元环)。环可以被一个或更多个(例如1个、2个或3个)氧代(oxo)基团取代，且硫原子和氮原子也可以以其氧化形式存在。这样的环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。术语“杂环”也包括多缩合环体系(例如包含2个、3个或4个环的环体系)，其中单个杂环(如上文所定义)可以与一个或更多个杂环(例如十氢萘啶基)、碳环(例如十氢喹啉基)或芳基缩合。当化合价要求允许时，多缩合环体系的环可以经由稠合的键、螺键和桥接的键彼此连接。应理解，多缩合环体系(如上文针对杂环所定义)的附接点可以处于多缩合环体系的任一位置处，包括环的杂环部分、芳基部分和碳环部分。还应理解，杂环或杂环多缩合环体系的附接点可以处于杂环或杂环多缩合环体系的任一合适的原子处，包括碳原子和杂原子(例如氮)。示例性杂环包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、色满基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基和1,4-苯并二氧杂环己基。
术语“杂芳基”是指在单环内或稠环体系内具有至少一个选自由O、N和S组成的组的杂原子的芳族烃环体系。环或环体系在共轭π体系中具有4n+2个电子，其中贡献于共轭π体系的所有原子都在同一平面中。在一些实施方案中，杂芳基基团具有5-10个总环原子和1个、2个或3个杂原子(称为“5-10元杂芳基”)。杂芳基基团包括但不限于咪唑、三唑、噻吩、呋喃、吡咯、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶和吲哚。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“羧基”是指-C(＝O)OH基团。
术语“氧代”是指＝O基团。
术语“烷酰基”是指通过-C(＝O)基团连接至分子其余部分的如本文所定义的烷基基团。示例性烷酰基包括但不限于乙酰基、正丙酰基和正丁酰基。
术语“烷酰基氧基”是指通过-OC(＝O)基团连接至分子其余部分的如本文所定义的烷基基团。示例性烷酰基氧基基团包括但不限于乙酰氧基、正丙酰氧基和正丁酰氧基。
术语“烷氧基羰基”是指经由烷氧基的氧原子连接至-C(＝O)-基团的如本文所定义的烷氧基基团(即烷基酯基团)。
术语“烷氧基硫代羰基”是指经由烷氧基的氧原子连接至C(＝S)-基团的如本文所定义的烷氧基基团(即烷基硫代酯基团)。
如本文所定义的术语“氨基甲酰基”是指-C(＝O)-N(R)2，其中‘R’表示可变取代。
如本文所定义的术语“脒”是指C(＝N)-N(R)2，其中‘R’表示可变取代。
如本文所定义的术语“砜”是指-S(＝O)2-R，其中‘R’表示可变取代。
如本文所定义的术语“硫酮”是指-C(＝S)-R，其中‘R’表示可变取代。
术语“芳基烷基”和“环烷基烷基”是指通过如本文所定义的烷基基团连接至分子其余部分的芳基基团或环烷基基团(如本文所定义的)。示例性芳基烷基基团包括但不限于苄基和苯乙基。示例性环烷基烷基基团包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基和环己基乙基。
如作为抗体-药物缀合物(ADC)的一部分使用的术语“琥珀酰亚胺”是指：
如作为抗体-药物缀合物(ADC)的一部分使用的术语“水解琥珀酰亚胺”是指：/>
如本文所用的术语“可水解基团”是指在特定条件下经历自发水解裂解的部分。例如，可水解基团可以在中性溶液和碱性溶液中是惰性的，但可以在酸性条件下在数天、数小时、数分钟或数秒内经历水解裂解。在一些情形下，可水解基团被配置成在特定生理环境例如血液(例如外周血)或氧化(例如溶酶体)细胞内隔室或还原(例如细胞质)细胞内隔室中经历水解裂解。在一些情形下，可水解基团被配置成用于例如由存在于特定生物体(例如人类)或组织(例如代谢活性组织，例如肝脏、肾或脑)中的酶催化裂解。可水解基团可以被配置成用于由一系列酶或由特定酶裂解。例如，可水解基团可以包含序列精氨酸-精氨酸-缬氨酸-精氨酸的寡肽，对于该寡肽，人类弗林蛋白酶(furin)可以具有高裂解活性。可水解基团可以被配置成用于在特定环境例如人类细胞的胞内体或溶酶体中裂解。在所述情形下，可水解基团可以在其被配置用于裂解的环境外部是稳定的。例如，可水解基团可以在外周血内的循环中是稳定的，但在摄取至细胞中时水解地裂解。可水解基团的实例包括有机磷酸酯，例如磷酸酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫代酯、季胺、脲、二硫化物、有机硫酸酯、二有机硫酸酯、某些酰胺和酯以及具有蛋白酶裂解位点的肽。
本领域技术人员应了解，具有手性中心的本文所描述的化合物可以以光学活性形式和外消旋形式存在且以所述形式分离。
如本文所用的术语“游离药物”是指不与抗体共价地附接的生物活性物质。因此，游离药物是指其从ADC裂解时立即存在的化合物。释放机制可以经由ADC中的可裂解连接体，或经由ADC的细胞内转化或代谢。在一些方面中，游离药物将被质子化和/或可以作为带电荷部分存在。游离药物是能够发挥期望的生物效应的药理活性物质。在一些实施方案中，药理活性物质是单独的母体药物。在一些实施方案中，药理活性物质是键合至ADC的组成部分或残留部分(vestige)(例如连接体、琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺和/或抗体的尚未经历后续细胞内代谢的组成部分)的母体药物。在一些实施方案中，游离药物是指如本文所描述的式(I)-式(VIII)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，例如，其中X、Y、W、A和M中的一或更多个是不存在的。在一些实施方案中，游离药物是指式(IX)的化合物。在一些实施方案中，游离药物是指美国公布第2017/0217960号中所公开的化合物或其药学上可接受的盐，该美国公布通过引用以其整体并入。
如本文所用的术语“药物单元”是指如本文所描述缀合至ADC中的抗体的游离药物。
抗体药物缀合物(ADC)
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(A)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L的共价附接点；(b)-ORC；或(c)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
其中当R4是(c)时，C1-C6烷基或其取代基可以进一步被与L的共价附接点取代；
每一个RX是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个RX是与L的共价附接点；
下标n是0、1、2、3或4；
每一个RA和RB是(a)与L的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L的共价附接点；
RC是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L的共价附接点；
RF是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、RX、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；且
其中每一个D仅具有一个与L的共价附接点。
在一些实施方案中，一个RX是R5且其余RX是R6；其中R5是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；且
每一个R6是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L的共价附接点。如本文所用的“其余”RX基团是指0个或下标n-1个RX基团，例如0个、1个、2个或3个RX基团。因此，当下标n是0时，存在0个其余RX基团；当下标n是1时，也存在0个其余RX基团；当下标n是2时，存在1个其余RX基团；当下标n是3时，存在2个其余RX基团；当下标n是4时，存在3个其余RX基团。
在一些实施方案中，R6中的一个是与L的共价附接点，且另一R6(若有)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB。
在一些实施方案中，R5和R6中的仅一个是与L的共价附接点。
在一些实施方案中，每一个RX(若存在)独立地选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB。在一些实施方案中，RX中的一个是与L的共价附接点，且另一RX(若有)独立地选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D是1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺TLR7/8激动剂。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L的共价附接点；(b)-ORC；或(c)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
其中当R4是(c)时，C1-C6烷基或其取代基可以进一步被与L的共价附接点取代；
R5是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L的共价附接点；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB是(a)与L的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L的共价附接点；
RC是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L的共价附接点；
RF是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；且
其中每一个D仅具有一个与L的共价附接点。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
其中每一个D被缀合至连接体(L)；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4A是(a)与L的共价附接点，或(b)C1-C6烷基，其被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
其中当R4A是(b)时，C1-C6烷基或其取代基进一步被与L的共价附接点取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
其中每一个D被缀合至连接体(L)；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分(self-immolative moiety)、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4A是(a)与L的共价附接点，或(b)C1-C6烷基，其被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
其中当R4A是(b)时，C1-C6烷基或其取代基进一步被与L的共价附接点取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(IV)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(V)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VI)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VII)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VIII)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
在一些实施方案中，RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代，且另外的RG和RH，或RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-。在一些实施方案中，RD、RE、RG和RH中的一个是与L的共价附接点，且RD、RE、RG和RH中的其他独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-。
在一些实施方案中，RI、RJ和RK中的一个是与L的共价附接点，且其他的RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(A)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L1的共价附接点；(b)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
其中当R4是(c)时，C1-C6烷基或其取代基可以进一步被与L的共价附接点取代；
每一个RX是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个RX是与L的共价附接点；
下标n是0、1、2、3或4；
每一个RA和RB是(a)与L的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L的共价附接点；
RC是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L的共价附接点；
RF是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、RX、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；且
其中每一个D仅具有一个与L的共价附接点。
在一些实施方案中，一个RX是R5且其余RX是R6；其中R5是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；且每一个R6是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L的共价附接点。如本文所用的“其余”RX基团是指0个或下标n-1个RX基团，例如0个、1个、2个或3个RX基团。因此，当下标n是0时，存在0个其余RX基团；当下标n是1时，也存在0个其余RX基团；当下标n是2时，存在1个其余RX基团；当下标n是3时，存在2个其余RX基团；当下标n是4时，存在3个其余RX基团。
在一些实施方案中，R6中的一个是与L的共价附接点，且另一R6(若有)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB。
在一些实施方案中，R5和R6中的仅一个是与L的共价附接点。
在一些实施方案中，每一个RX(若存在)独立地选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK、-S(O3)RK、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB。在一些实施方案中，RX中的一个是与L的共价附接点，且另一RX(若有)独立地选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D是1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺TLR7/8激动剂。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L1的共价附接点；(b)-ORC；(c)-S(＝O)2RC；(d)-C(＝O)NRDRE；(e)-C(＝O)ORC；(f)-C(＝O)SRC；(g)-C(＝S)RC；(h)-PO3RC；或(j)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
其中当R4是(j)时，C1-C6烷基或其取代基可以进一步被与L的共价附接点取代；
R5是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L的共价附接点；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB是(a)与L的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L的共价附接点；
RC是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L的共价附接点；
RF是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；且
其中每一个D仅具有一个与L的共价附接点。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
其中每一个D被缀合至连接体(L)；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L1的共价附接点；(b)-ORC；(c)-S(＝O)2RC；(d)-C(＝O)NRDRE；(e)-C(＝O)ORC；(f)-C(＝O)SRC；(g)-C(＝S)RC；(h)-PO3RC；或(j)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4A是(a)与L的共价附接点，或(b)C1-C6烷基，其被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
其中当R4A是(b)时，C1-C6烷基或其取代基进一步被与L的共价附接点取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1任选地被选自由以下组成的组的增溶基团取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
其中每一个D被缀合至连接体(L)；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R4任选地被选自由以下组成的组的增溶基团取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4A是(a)与L的共价附接点，或(b)C1-C6烷基，其被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
其中当R4A是(b)时，C1-C6烷基或其取代基进一步被与L的共价附接点取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1任选地被选自由以下组成的组的增溶基团取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(IV)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(V)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VI)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VII)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VIII)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
其中每一个D被缀合至连接体(L)；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(XI)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1是选自由以下组成的组的可水解基团：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮；其中每一个C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
Sb是选自由以下组成的组的增溶基团：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
在式(XI)的一些实施方案中，R1是选自由C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基组成的组的可水解基团；其中每一个C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。在式(XI)的一些实施方案中，R1是任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷氧基羰基：羟基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基和-NRARB。在式(XI)的一些实施方案中，Sb选自由C5-C9单糖和C10-C18二糖组成的组。在式(XI)的一些实施方案中，R1-Sb是其中下标T是1-6。在式(XI)的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(XI)的一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环。在式(XI)的一些实施方案中，R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在式(XI)的一些实施方案中，R5包含至多约7.0的pH、至少约2.0德拜(Debye)的偶极矩或两者。在式(XI)的一些实施方案中，R5选自由以下组成的组：-C(＝O)OH、-NO2、-CN、-CF3和-S(O3)H。在式(XI)的一些实施方案中，R5是-C(＝O)ORK。在式(XI)的一些实施方案中，下标m是0。在式(XI)的一些实施方案中，连接体(L)包含可裂解基团。在式(XI)的一些实施方案中，可裂解基团包含糖苷键、肽键、氨基甲酸酯或季铵。
在一些实施方案中，RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代，且其他的RG和RH或RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-。在一些实施方案中，RD、RE、RG和RH中的一个是与L的共价附接点，且RD、RE、RG和RH中的其他独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-。
在一些实施方案中，RI、RJ和RK中的一个是与L的共价附接点，且另一RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
一些实施方案提供具有以下结构的抗体药物缀合物(ADC)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ab是抗体；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有选自由以下组成的组的结构：
/>
在一些实施方案中，ADC选自由以下组成的组：
/>
或其药学上可接受的盐，其中Ab是抗体且其余变量是如本文所定义的。
在一些实施方案中，ADC选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐，其中Ab是抗体，L是连接体，且R3、RF和下标p是如本文所定义的。在一些实施方案中，本文所描述的ADC以盐的形式存在。在一些实施方案中，盐是药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，下标p是从1至8；从4至12；或从8至16的整数。在一些实施方案中，下标p是偶数。在一些实施方案中，下标p是2、4、6、8、10、12、14或16。在一些实施方案中，下标p是2、4、6或8。
在一些实施方案中，每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子共价地附接至Ab。在一些实施方案中，半胱氨酸残基中的一个或更多个是工程化的半胱氨酸残基。在一些实施方案中，每一个半胱氨酸残基是工程化的半胱氨酸残基。在一些实施方案中，半胱氨酸残基中的一个或更多个是天然半胱氨酸残基。在一些实施方案中，每一个半胱氨酸残基是天然半胱氨酸残基。在一些实施方案中，每一个硫原子来自还原链间二硫键的半胱氨酸残基。在一些实施方案中，每一个L经由赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab。
在一些实施方案中，ADC能够释放(i)结合至D的连接体的组成部分；(ii)抗体的结合至L-D的尚未经历后续细胞内代谢的组成部分；和/或(iii)母体化合物D，作为游离药物(如本文所定义的)。在一些实施方案中，游离药物在抗体所靶向的预期作用位点释放。在一些实施方案中，游离药物在抗体所靶向的预期作用位点内释放。在一些实施方案中，游离药物能够结合至Toll样受体(TLR)。在一些实施方案中，游离药物与TLR的结合展现出针对TLR的激动剂效应。在一些实施方案中，游离药物与TLR的结合发挥免疫刺激效应。
抗体
在一些实施方案中，抗体是多克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是嵌合的。在一些实施方案中，抗体是人源化的。在一些实施方案中，抗体是抗原结合片段。
如本文所用的术语“单克隆抗体”是指自实质上同源的抗体群体获得的抗体，即除可少量存在的可能的天然突变外，包含该群体的个别抗体是相同的。单克隆抗体具有高特异性，针对单一抗原位点。修饰语“单克隆”指示抗体的特征在于自实质上同源的抗体群体获得，且不应理解为需要通过任何特定方法来产生该抗体。
有用多克隆抗体是衍生自被免疫动物的血清的抗体分子的异源群体。有用单克隆抗体是针对特定抗原决定簇(例如癌症或免疫细胞抗原、蛋白质、肽、碳水化合物、化学品、核酸或其片段)的同源抗体群体。针对所关注抗原的单克隆抗体(mAb)可通过使用本领域中已知通过培养物中的连续细胞系提供抗体分子产生的任何技术制备。
有用的单克隆抗体包括但不限于人类单克隆抗体、人源化单克隆抗体或嵌合人类-小鼠(或其他物种)单克隆抗体。抗体包括全长抗体及其抗原结合片段。人类单克隆抗体可通过本领域中已知的多种技术中的任一种制备(例如Teng等人，1983，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.80：7308-7312；Kozbor等人，1983，Immunology Today 4：72-79；和Olsson等人，1982，Meth.Enzymol.92：3-16)。
在一些实施方案中，抗体包括特异性结合至靶细胞(例如癌细胞抗原)的抗体的功能活性片段、衍生物或类似物或结合至癌细胞或基质的其他抗体。就此而言，“功能活性”意指片段、衍生物或类似物能够特异性结合至靶细胞。为确定结合抗原的CDR序列，通常通过本领域中已知的任何结合测定方法(例如Biacore测定)将含有所述CDR序列的合成肽用于与抗原的结合测定中(参见例如，Kabat等人，1991，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，National Institute of Health，Bethesda，Md；Kabat E等人，1980，J.Immunology 125(3)：961-969)。
另外，通常使用标准重组DNA技术获得的重组抗体(例如包含人类和非人类部分二者的嵌合和人源化单克隆抗体)为有用抗体。嵌合抗体是其中不同部分衍生自不同动物物种的分子，例如具有衍生自鼠单克隆抗体的可变区和衍生自人类免疫球蛋白的恒定区的分子。参见例如美国专利第4,816,567号；和美国专利第4,816,397号，所述专利的全文都以引用方式并入本文中。人源化抗体是来自非人类物种的抗体分子，其具有来自非人类物种的一个或更多个CDR和来自人类免疫球蛋白分子的框架区。参见例如美国专利第5,585,089号，其全文都以引用方式并入本文中。这样的嵌合和人源化单克隆抗体可通过本领域中已知的重组DNA技术、例如使用以下中所述的方法产生：国际公布第WO 87/02671号；欧洲专利公布第0 184 187号；欧洲专利公布第0 171 496号；欧洲专利公布第0 173 494号；国际公布第WO 86/01533号；美国专利第4,816,567号；欧洲专利公布第012 023号；Berter等人，1988，Science 240：1041-1043；Liu等人，1987，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：3439-3443；Liu等人，1987，J.Immunol.139：3521-3526；Sun等人，1987，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：214-218；Nishimura等人，1987，Cancer.Res.47：999-1005；Wood等人，1985，Nature 314：446-449；和Shaw等人，1988，J.Natl.CancerInst.80：1553-1559；Morrison，1985，Science229：1202-1207；Oi等人，1986，BioTechniques 4：214；美国专利第5,225,539号；Jones等人，1986，Nature 321：522-525；Verhoeyan等人，1988，Science 239：1534；和Beidler等人，1988，J.Immunol.141：4053-4060；这些中每一个的全文都以引用方式并入本文中。
在一些实施方案中，抗体是完整人类抗体。在一些实施方案中，抗体是使用无法表达内源免疫球蛋白重链和轻链基因、但能够表达人类重链和轻链基因的转基因小鼠产生。
在一些实施方案中，抗体是完整抗体或完全还原的抗体。术语‘完全还原’意指其中所有四个链间二硫化物键合已被还原以提供可附接至连接体(L)的八个硫醇的抗体。
与抗体的连接可以经由来自天然和/或工程化的半胱氨酸残基或来自工程化的以参与与相应连接体中间体的环加成反应(例如点击反应)的氨基酸残基的硫醚键合。参见例如Maerle等人，PLOS One 2019：14(1)；e0209860。在一些实施方案中，抗体是完整抗体或完全还原的抗体，或是带有被官能团修饰的工程化的半胱氨酸基团的抗体，该官能团可参与例如用于连接如本文所描述ADC的其他组分的点击化学或其他环加成反应(例如狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction)或其他[3+2]或[4+2]环加成)。参见例如Agard等人，J.Am.Chem.Soc.第126卷，第15046-15047页(2004)；Laughlin等人，Science，第320卷，第664-667页(2008)；Beatty等人，ChemBioChem，第11卷，第2092-2095页(2010)；和Van Geel等人，Bioconjug.Chem.第26卷，第2233-2242页(2015)。
特异性结合至癌症或免疫细胞抗原的抗体可商业上获得或是通过本领域技术人员已知的任何方法(例如化学合成或重组表达技术)产生。编码特异性结合至癌症或免疫细胞抗原的抗体的核苷酸序列可从例如GenBank数据库或相似数据库、文献公布或通过常规克隆和测序获得。
在一些实施方案中，抗体可用于治疗癌症(例如被FDA和/或EMA批准的抗体)。特异性结合至癌症或免疫细胞抗原的抗体可商业上获得或是通过本领域技术人员已知的任何方法(例如重组表达技术)产生。编码特异性结合至癌症或免疫细胞抗原的抗体的核苷酸序列可从例如GenBank数据库或相似数据库、文献公布或通过常规克隆和测序获得。
在一些实施方案中，抗体可以被配置为结合至细胞的表面抗原。抗体或包含抗体的复合物可以被配置为在结合至表面抗原时内化于细胞内。例如，抗体或包含抗体的ADC可以被配置为在结合至细胞的表面抗原时进行胞吞。在一些实施方案中，抗体(或包含抗体的ADC)被配置为内化于癌细胞内。在一些实施方案中，抗体(或包含抗体的ADC)被配置为内化于免疫细胞内。在一些实施方案中，免疫细胞是肿瘤相关的巨噬细胞。在一些实施方案中，表面抗原是受体或受体复合物(例如在淋巴细胞上表达)。在一些实施方案中，受体或受体复合物包含免疫球蛋白基因超家族成员、TNF受体超家族成员、整联蛋白、细胞因子受体、趋化因子受体、主要组织相容性蛋白、凝集素或补体控制蛋白或其他免疫细胞表达的表面受体。
在一些实施方案中，抗体被配置为特异性结合至癌细胞抗原。在一些实施方案中，抗体被配置为特异性结合至免疫细胞抗原。在一些实施方案中，免疫细胞抗原是肿瘤相关的巨噬细胞抗原。在一些实施方案中，抗体被配置为特异性结合至EphA2。应理解，ADC中的抗体组分是呈残基形式的抗体，使得本文所描述ADC结构中的“Ab”并入抗体的结构。
可用于治疗癌症的抗体和特异性结合至肿瘤相关抗原的抗体的非限制性实例公开于以下文献中：Franke，A.E.、Sievers，E.L.和Scheinberg，D.A.，“Cell surfacereceptor-targeted therapy of acute myeloid leukemia：a review”Cancer BiotherRadiopharm.2000,15，459-76；Murray，J.L.，“Monoclonal antibody treatment of solidtumors：a coming of age”Semin Oncol.2000，27，64-70；Breitling，F.和Dubel，S.，Recombinant Antibodies，John Wiley，and Sons，New York，1998，所述文献中每一个的全文都以引用方式并入本文中。
结合至一种或更多种癌细胞抗原和免疫细胞抗原的抗体的实例提供于下文中。
可用于治疗癌症的靶抗原和相关抗体以及特异性结合至癌细胞抗原(也称为肿瘤抗原)的抗体的非限制性实例包括ADAM12(例如目录号14139-1-AP)；ADAM9(例如IMGC936)；AFP(例如ThermoFisher目录号PA5-25959)；AGR2(例如ThermoFisher目录号PA5-34517)；AKAP-4(例如目录号PA5-52230)；ALK(例如DLX521)；ALPP(例如目录号MA5-15652)；ALPPL2(例如目录号PA5-22336)；AMHR2(例如ThermoFisher目录号PA5-13902)；雄激素受体(例如ThermoFisher目录号MA5-13426)；ANTXR1(例如目录号MA1-91702)；ANXA1(例如目录号71-3400)；ARTN(例如ThermoFisher目录号PA5-47063)；ASCT2(例如伊达妥单抗(idactamab))；Axl(例如BA3011；替卫妥单抗(tilvestamab))；B7-DC(例如目录号PA5-20344)；B7-H3(例如依诺妥珠单抗(enoblituzumab)、奥博妥单抗(omburtamab)、MGD009、MGC018、DS-7300)；B7-H4(例如目录号14-5949-82)；B7-H6(例如目录号12-6526-42)；B7-H7；BAFF-R(例如目录号14-9117-82)；BCMA；BCR-ABL；BMPR2；BORIS；C5补体(例如BCD-148；CAN106)；CA-125；CA19-9(例如AbGn-7；MVT-5873)；CA9(例如吉妥昔单抗(girentuximab))；CALCR(参见例如国际公布第WO 2015077826号)；CAMPATH-1(例如阿伦珠单抗(alemtuzumab)；ALLO-647；ANT1034)；癌胚胎抗原(例如阿西莫单抗(arcitumomab)；瑟妥珠单抗(cergutuzumab)；阿姆白介素(amunaleukin)；拉贝珠单抗(labetuzumab))；CCNB1；CD112(参见例如美国公布第20100008928号)；CD115(例如艾克利单抗(axatilimab)；卡比利珠单抗(cabiralizumab)；艾马妥珠单抗(emactuzumab))；CD123(例如BAY-943；CSL360)；CD137(例如ADG106；CTX-471)；CD147(例如戈利木单抗(gavilimomab)；美妥珠单抗(metuzumab))；CD155(例如美国公布第2018/0251548号)；CD19(例如ALLO-501)；CD20(例如divozilimab；替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))；CD24(参见例如美国专利第8,614,301号)；CD244(例如R&DAF1039)；CD247(例如AFM15)；CD27(例如伐力鲁单抗(varlilumab))；CD274(例如阿德贝利单抗(adebrelimab)；阿替利珠单抗(atezolizumab)；garivulimab)；CD3(例如奥昔珠单抗(otelixizumab)；维西珠单抗(visilizumab))；CD30(例如伊妥木单抗(iratumumab))；CD33(例如林妥珠单抗(lintuzumab)；BI 836858；AMG 673)；CD352(例如SGN-CD352A)；CD37(例如利洛托单抗(lilotomab)；GEN3009)；CD38(例如菲泽妥单抗(felzartamab)；AMG 424)；CD3D；CD3E(例如福拉鲁单抗(foralumab)；替普利珠单抗(teplizumab))；CD3G；CD45(例如艾妥单抗(apamistamab))；CD47(例如莱特利单抗(letaplimab)；莫洛利单抗(magrolimab))；CD48(例如SGN-CD48A)；CD5(例如MAT 304；阿佐莫单抗(zolimomabaritox))；CD70(例如库沙托珠单抗(cusatuzumab))；CD74(例如米拉珠单抗(milatuzumab))；CD79A(参见例如国际公布第WO 2020252110号)；CD96；CD97；CD-262(例如替加珠单抗(tigatuzumab))；CDCP1(例如RG7287)；CDH17(参见例如国际公布第WO2018115231号)；CDH3(例如PCA062)；CDH6(例如HKT288)；CEACAM1；CEACAM6；CLDN1(例如INSERM抗密封蛋白-1)；CLDN16；CLDN18.1(例如左贝妥昔单抗(zolbetuximab))；CLDN18.2(例如左贝妥昔单抗)；CLDN19；CLDN2(参见例如国际公布第WO 2018123949号)；CLEC12A(例如替泊地塔单抗(tepoditamab))；CLPTM1L；CSPG4(例如美国专利第10,822,427号)；CXCR4(例如乌洛鲁单抗(ulocuplumab))；CYP1B1；DCLK1(参见例如国际公布第WO 2018222675号)；DDR1；de2-7EGFR(例如MAb 806)；DPEP1；DPEP3；DPP4；DR4(例如马帕木单抗(mapatumumab))；DSG2(参见例如美国专利第10,836,823号)；EGF；EGFR；内皮唾液酸蛋白(例如昂妥昔珠单抗(ontuxizumab))；ENPP 1；EPCAM(例如阿德木单抗(adecatumumab))；EPHA受体；EPHA2；ERBB2(例如曲妥珠单抗(trastuzumab))；ERBB3；ERVMER34_1；ETV6-AML(例如目录号PA5-81865)；FAS；FasL；Fas相关抗原1；FBP；FGFR1(例如RG7992)；FGFR2(例如阿普卢妥单抗(aprutumab))；FGFR3(例如沃凡妥单抗(vofatamab))；FGFR4(例如MM-161)；FLT3(例如4G8SDIEM)；FN；FN1；FOLR1(例如法妥珠单抗(farletuzumab))；FSHR；FucGM1(例如BMS-986012)；FZD5；FZD8；G250；GAGE；GD2(例如地努妥昔单抗(dinutuximab))；GD3(例如米妥莫单抗(mitumomab))；GITR(例如拉格芙利单抗(ragifilimab))；GloboH；GM2(例如BIW-8962)；GM3(例如雷妥莫单抗(racotumomab))；gp100；GPA33(例如KRN330)；GPC3(例如考曲妥珠单抗(codrituzumab))；gpNMB(例如格巴妥木单抗(glembatumumab))；GPR87；GUCY2C(例如英度妥单抗(indusatumab))；HAS3；HAVCR2；HLA-E；HLA-F；HLA-G(例如TTX-080)；HPV E6 E7；hTERT；ICAM1；IDO1；IFNAR1(例如法拉莫单抗(faralimomab))；IFNAR2；IL13Ra2；IL1RAP(例如尼达利单抗(nidanilimab)；IL-21R(例如PF-05230900)；IL-5R(例如贝那利珠单抗(benralizumab))；ITGAV(例如阿比妥珠单抗(abituzumab))；ITGB6；ITGB8；KISS1R；L1CAM(例如JCAR023)；LAG-3(例如安沙利单抗(encelimab))；LAMP1；LCK；豆荚蛋白(legumain)；LMP2；LY6G6D(例如PA5-23303)；LY9(例如PA5-95601)；LYPD1(例如ThermoFisher目录号PA5-26749)；MAD-CT-1；MAD-CT-2；MAGEA1(例如目录号MA5-11338)；MAGEA3(例如ThermoFisher目录号60054-1-IG)；MAGEA4(例如目录号MA5-26117)；MAGEC2(例如ThermoFisher目录号PA5-64010)；MELTF(例如ThermoFisher目录号H00004241-M04A)；MerTk(例如DS5MMER，目录号12-5751-82)；金属蛋白酶；MFSD13A；MICA(例如1E2C8，目录号66384-1-IG)；MICB(例如目录号MA5-29422)；Mincle(例如OTI2A8，目录号TA505101)；MLANA(例如目录号MA5-15237)；ML-IAP(例如88C570，ThermoFisher目录号40958)；MSLN(例如5B2，目录号MA5-11918)；MUC1(例如MH1(CT2)，ThermoFisher目录号MA5-11202)；MUC5AC(例如45M1，目录号MA5-12178)；MYCN(例如NCM-II 100，ThermoFisher目录号MA1-170)；NA17；NCAM1(例如ThermoFisher目录号MA5-11563)；连接蛋白-4(例如恩诺单抗(enfortumab))；NOv1(例如目录号PA5-103220)；NT5E(例如7G2，ThermoFisher目录号41-0200)；NY-BR-1(例如2号NY-BR-1，目录号MA5-12645)；NY-ESO-1(例如E978m，目录号35-6200)；OX40(例如ABM193)；OY-TES1；p53；p53突变体；PAP；PAX3(例如GT1210，ThermoFisher目录号MA5-31583)；PAX5；PDGFR-B(例如利努苏单抗(rinucumab))；PDPN(例如ThermoFisher目录号14-5381-82)；PLAV1；PMSA；多唾液酸(参见例如Watzlawik等人，J NatSci.2015；1(8)：e141)；PR1；PROM1(例如目录号14-1331-82)；PSA(例如ThermoFisher目录号PA1-38514；Daniels-Wells等人BMC Cancer 2013；13：195)；PSCA(例如AGS-1C4D4)；PSMA(例如BAY 2315497)；PTK7(例如考非妥珠单抗(cofetuzumab))；PVRIG；Ras突变体(例如Shin等人SciAdv.2020；6(3)：eaay2174)；RET(例如WO2020210551)；RGS5(例如TF-TA503075)；RhoC(例如ThermoFisher目录PA5-77866)；ROR1(例如西妥珠单抗(cirmtuzumab))；ROR2(例如BA3021)；ROS1(例如WO 2019107671)；肉瘤易位断点；SART3(例如TF 18025-1-AP)；唾液酰-汤姆森新抗原(Sialyl-Thomsen-nouveau-antigen)(例如Eavarone等人，PLoS One.2018；13(7)：e0201314)；Siglecs 1-16(参见例如Angata等人，Trends Pharmacol Sci.2015；36(10)：645-660)；SIRPa(例如目录号17-1729-42)；SIRPg(例如PA5-104381)；SIT1(例如PA5-53825)；SLAMF7(例如埃洛妥珠单抗(elotuzumab))；SLC10A2(例如ThermoFisher目录号PA5-18990)；SLC12A2(例如ThermoFisher目录号13884-1-AP)；SLC17A2(例如ThermoFisher目录号PA5-106752)；SLC38A1(例如ThermoFisher目录号12039-1-AP)；SLC39A5(例如ThermoFisher目录号MA5-27260)；SLC39A6(例如拉蒂妥珠单抗(ladiratuzumab))；SLC44A4(例如ASG-5ME)；SLC6A15(例如ThermoFisher目录号PA5-52586)；SLC6A6(例如ThermoFisher目录号PA5-53431)；SLC7A11(例如ThermoFisher目录号PA1-16893)；SLC7A5；sLe；SLITRK6(例如斯妥尤单抗(sirtratumab))；精子蛋白17(例如BS-5754R)；SSX2(例如ThermoFisher目录号MA5-24971)；存活蛋白(例如PA1-16836)；TACSTD2(例如PA5-47074)；TAG-72(例如MA1-25956)；生腱蛋白；TF(例如替索妥单抗(tisotumab))；Tie3；TLR2/4/1(例如托拉利单抗(tomaralimab))；TM4SF5(例如18239-1-AP)；TMEM132A(例如目录号PA5-62524)；TMEM40(例如PA5-60636)；TMPRSS11D(例如PA5-30927)；Tn；TNFRSF12(例如BAY-356)；TRAIL(例如目录号12-9927-42)；TRAIL1；TRP-2(例如PA5-52736)；ULBP1/2/3/4/5/6(例如PA5-82302)；uPAR(例如ATN-658)；UPK1B(例如ThermoFisher目录号PA5-56863)；UPK2(例如ThermoFisher目录号PA5-60318)；UPK3B(例如ThermoFisher目录号PA5-52696)；VEGF(例如GNR-011)；VEGFR2(例如金妥昔单抗(gentuximab))；VSIR(例如ThermoFisher目录号PA5-52493)；WT1(例如ThermoFisher目录号MA5-32215)；和XAGE1(例如ThermoFisher目录号PA5-46413)。
靶抗原和特异性结合至免疫细胞抗原的相关抗体的非限制性实例包括Axl(例如BA3011；替卫妥单抗)；B7-1(例如加利昔单抗(galiximab))；B7-2(例如目录号12-0862-82)；B7-DC(例如目录号PA5-20344)；B7-H3(例如依诺妥珠单抗、奥博妥单抗、MGD009、MGC018、DS-7300)；B7-H4(例如目录号14-5949-82)；B7-H6(例如目录号12-6526-42)；B7-H7；BAFF-R(例如目录号14-9117-82)；BCMA；C5补体(例如BCD-148；CAN106)；CCR4(例如AT008；莫加单抗(mogamulizumab-kpkc))；CCR8(例如JTX-1811)；CD112(参见例如美国公布第20100008928号)；CD115(例如艾克利单抗；卡比利珠单抗；艾马妥珠单抗)；CD123(例如BAY-943；CSL360)；CD137(例如ADG106；CTX-471)；CD155(例如美国公布第2018/0251548号)；CD163(例如TBI 304H)；CD19(例如ALLO-501)；CD2(例如BTI-322；西利珠单抗(siplizumab))；CD20(例如divozilimab；替伊莫单抗)；CD24(参见例如美国专利第8,614,301号)；CD244(例如R&D AF1039)；CD247(例如AFM15)；CD25(例如巴利昔单抗(basiliximab))；CD27(例如伐力鲁单抗)；CD274(例如阿德贝利单抗；阿替利珠单抗；garivulimab)；CD278(例如菲阿迪利单抗(feladilimab)；伏特利单抗(vopratelimab))；CD28(例如REGN5668)；CD3(例如奥昔珠单抗；维西珠单抗)；CD30(例如伊妥木单抗)；CD30L(参见例如美国专利第9,926,373号)；CD32(例如mAb 2B6)；CD33(例如林妥珠单抗；BI836858；AMG 673)；CD352(例如SGN-CD352A)；CD37(例如利洛托单抗；GEN3009)；CD38(例如菲泽妥单抗；AMG 424)；CD3D；CD3E(例如福拉鲁单抗；替普利珠单抗)；CD3G；CD40(例如达西珠单抗(dacetuzumab)；卢卡木单抗(lucatumumab))；CD44(例如RG7356)；CD45(例如艾妥单抗)；CD47(例如莱特利单抗；莫洛利单抗)；CD48(例如SGN-CD48A)；CD5(例如MAT 304；阿佐莫单抗)；CD70(例如库沙托珠单抗)；CD74(例如米拉珠单抗)；CD79A(参见例如国际公布第WO 2020252110号)；CD83(例如CBT004)；CD97；CD262(例如替加珠单抗)；CLEC12A(例如替泊地塔单抗)；CTLA4(例如伊匹木单抗(ipilimumab))；CXCR4(例如乌洛鲁单抗)；DCIR；DCSIGN(参见例如国际公布第WO 2018134389号)；Dectin1(参见例如美国专利第9,045,542号)；Dectin2(例如ThermoFisher目录号MA5-16250)；DR4(例如马帕木单抗)；内皮唾液酸蛋白(例如昂妥昔珠单抗)；FasL；FLT3(例如4G8SDIEM)；GITR(例如拉格芙利单抗)；HAVCR2；HLA-DR；HLA-E；HLA-F；HLA-G(例如TTX-080)；ICAM1；IDO1；IFNAR1(例如法拉莫单抗)；IFNAR2；IL1RAP(例如尼达利单抗)；IL-21R(例如PF-05230900)；IL-5R(例如贝那利珠单抗)；LAG-3(例如安沙利单抗)；LAMP1；LAYN；LCK；LILRB2；LILRB4；MerTk(例如DS5MMER，目录号12-5751-82)；MICA(例如1E2C8，目录号66384-1-IG)；MICB(例如目录号MA5-29422)；Mincle(例如OTI2A8，目录号TA505101)；MRC1(例如ThermoFisher目录号12-2061-82)；OX40(例如ABM193)；PD-1(例如巴替利单抗(balstilimab)；布格利单抗(budigalimab)；杰洛利单抗(geptanolimab))；PVRIG；唾液酰-汤姆森新抗原(例如Eavarone等人，PLoS One，2018；13(7)：e0201314)；Siglecs 1-16(参见例如Angata等人，Trends Pharmacol Sci.2015；36(10)：645-660))；SIRPa(例如目录号17-1729-42)；SIRPg(例如PA5-104381)；SIT1(例如PA5-53825)；SLAMF7(例如埃洛妥珠单抗)；TIGIT(例如艾替利单抗(etigilimab))；TLR2/4/1(例如托拉利单抗)；Trem2(例如PY314)；Tyrol；ULBP1/2/3/4/5/6(例如PA5-82302)；uPAR(例如ATN-658)；和VSIR(例如ThermoFisher目录号PA5-52493)。
靶抗原和特异性结合至基质细胞抗原的相关抗体的非限制性实例包括FAP(例如西罗珠单抗(sibrotuzumab))；IFNAR1(例如法拉莫单抗)；和IFNAR2。
在一些实施方案中，抗体是非靶向抗体，例如非结合抗体或对照抗体。
在一些实施方案中，本文所提供的抗体结合至EphA2。在一些实施方案中，抗体包含分别包含SEQ ID NO：1、2、3、4、5和6的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。在一些实施方案中，抗体包含CDR-H1，其包含与SEQ ID NO：1的氨基酸序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体包含CDR-H2，其包含与SEQ ID NO：2的氨基酸序列至少88％或至少94％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体包含CDR-H3，其包含与SEQ ID NO：3的氨基酸序列至少89％或至少94％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体包含CDR-L1，其包含与SEQ ID NO：4的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体包含CDR-L2，其包含与SEQ ID NO：5的氨基酸序列至少85％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体包含CDR-L3，其包含与SEQ ID NO：6的氨基酸序列至少88％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗EphA2抗体包含重链可变区，其包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗EphA2抗体包含含有SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：10的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗EphA2抗体包含含有SEQ ID NO：12或SEQ IDNO：13的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗EphA2抗体包含含有SEQ ID NO：15或SEQ ID NO：16的氨基酸序列的重链，和含有SEQID NO:17的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗体是h1C1或1C1。SEQ ID NO:1-17提供于下表1中。
表1
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连接体
如本文所描述的，连接体(L)是可以连接D与Ab的任选的基团。
在一些实施方案中，连接体(L)包含可裂解基团。可裂解基团可以被配置用于由特定的酶或在特定生理条件下裂解。当偶联至直接偶联至特定细胞或组织或由特定细胞或组织摄取的靶向抗体时，这样的连接体(L)可以确保位置特异性有效负载释放。例如，可裂解基团可以被配置用于在低pH(例如通常存在于肿瘤微环境中的pH)；或在氧化环境(例如溶酶体和一些胞内体的环境)中裂解。这样的可裂解基团的实例可以包括原酸酯、缩酮、缩醛、腙、亚胺和马来酸酰胺。
可裂解基团可以被配置用于酶裂解。当用于这样的裂解的酶被定位于特定的组织、细胞或子细胞隔室内时，可裂解基团可以展现出位置特异性裂解，由此防止有效负载释放在期望位置外。这样的可裂解基团的实例包括蛋白酶裂解位点和水解酶裂解位点。在一些情形下，可裂解基团包括可裂解糖苷基团。在一些情形下，可裂解糖苷基团包含β-D-葡糖苷酸、β-D-半乳糖、β-D-葡萄糖、β-D-木糖、α-麦芽六糖(hexamaltose)、β-L-古洛糖、β-L-阿洛糖、β-甘露糖-6-磷酸盐、β-L-岩藻糖、α-E-甘露糖、β-D-岩藻糖、6-脱氧-β-D-葡萄糖、β-甘露糖-6-磷酸盐、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖、麦芽三糖、β-D-GlcNAc和β-D-GalNAc。例如，可裂解基团可以包含可由溶酶体β-葡糖醛酸糖苷酶或α-甘露糖苷酶裂解的β-葡糖醛酸糖苷酶裂解位点或α-甘露糖苷酶裂解位点，由此使连接体(L)在溶酶体摄取之前是惰性的，且在溶酶体摄取后是可裂解的。在一些情形下，可裂解基团包含酶可裂解糖苷键、肽键、氨基甲酸酯或季铵。在一些情形下，用于这样的裂解的酶与癌细胞相关，例如细胞外组织蛋白酶。
连接体(L)可以被调整用于组织、细胞或子细胞的定位。在一些情形下，连接体(L)是亲脂性的，由此在靠近靶细胞时促进胞吞摄取。例如，在本文所公开的某些实施方案中，连接体(L)包含聚乙二醇(PEG)、不带电荷且非极性的肽和/或其他透膜基团。
在一些实施方案中，连接体(L)具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
下标x是0或1；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
下标a是0或1；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；/>
*代表与Y、X或D的共价附接；
下标w是0或1；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；且
下标y是0或1。
在一些实施方案中，连接体(L)具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
下标x是0或1；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
下标a是0或1；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与Y、X或D共价附接；
下标w是0或1；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；且
下标y是0或1。
在一些实施方案中，-OA-代表糖苷键的氧原子。在一些实施方案中，糖苷键提供β-葡糖醛酸糖苷酶裂解位点或α-甘露糖苷酶裂解位点。在一些实施方案中，β-葡糖醛酸糖苷酶裂解位点可由人类溶酶体β-葡糖醛酸糖苷酶裂解。在一些实施方案中，α-甘露糖苷酶裂解位点可由人类溶酶体α-甘露糖苷酶裂解。
在一些实施方案中，下标x是0。在一些实施方案中，下标x是1。在一些实施方案中，下标a是0。在一些实施方案中，下标a是1。在一些实施方案中，下标w是0。在一些实施方案中，下标w是1。在一些实施方案中，下标y是0。在一些实施方案中，下标y是1。在一些实施方案中，下标a+y+w＝1。在一些实施方案中，下标a+y+w＝2。在一些实施方案中，下标a+y+w＝3。在一些实施方案中，下标a+y+w＝0。在一些实施方案中，下标x+a+y+w＝0(即连接体(L)是M)。
在一些实施方案中，X是C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，X是C1-C3亚烷基。在一些实施方案中，X是3-4元杂亚烷基。在一些实施方案中，X是*-CH2-N(CH2CH3)-，其中*代表与D共价附接。
在一些实施方案中，A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基。在一些实施方案中，A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-10亚烷基。在一些实施方案中，A是任选地被1-4个Ra1取代的C4-10亚烷基。在一些实施方案中，A是被一个Ra1取代的C2-20亚烷基。在一些实施方案中，A是C2-10亚烷基，其被一个Ra1取代。在一些实施方案中，A是C2-10亚烷基，其被一个Ra1取代。
在一些实施方案中，每一个Ra1独立地是选自由以下组成的组：
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)。在一些实施方案中，每一个Ra1是C1-6烷基。在一些实施方案中，每一个Ra1是C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，每一个Ra1是C1-6烷氧基。在一些实施方案中，每一个Ra1是C1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中，每一个Ra1是卤素。在一些实施方案中，每一个Ra1是-OH。在一些实施方案中，每一个Ra1是＝O。在一些实施方案中，每一个Ra1是-NRd1Re1。在一些实施方案中，每一个Ra1是-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1。在一些实施方案中，每一个Ra1是-C(＝O)NRd1Re1。在一些实施方案中，每一个Ra1是-C(＝O)(C1-6烷基)。在一些实施方案中，每一个Ra1是-C(＝O)O(C1-6烷基)。在一些实施方案中，Ra1的一次出现是-NRd1Re1。在一些实施方案中，Ra1的一次出现是-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1。在一些实施方案中，Ra1的一次出现是-(C1-2亚烷基)-NRd1Re1。在一些实施方案中，A是C2-20亚烷基，其被1或2个各自是＝O的Ra1取代。
在一些实施方案中，Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基。在一些实施方案中，Rd1和Re1中的一个是氢，且Rd1和Re1中的另一个是C1-3烷基。在一些实施方案中，Rd1和Re1两者均为氢或C1-3烷基。在一些实施方案中，Rd1和Re1两者均为C1-3烷基。在一些实施方案中，Rd1和Re1两者均为甲基。
在一些实施方案中，A是C2-20亚烷基。在一些实施方案中，A是C2-10亚烷基。在一些实施方案中，A是C2-10亚烷基。在一些实施方案中，A是C2-6亚烷基。在一些实施方案中，A是C4-10亚烷基。
在一些实施方案中，A是任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是任选地被1-4个Rb1取代的2至20元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是任选地被1-4个Rb1取代的2至12元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是任选地被1-4个Rb1取代的4至12元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是任选地被1-4个Rb1取代的4至8元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是被一个Rb1取代的2至40元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是被一个Rb1取代的2至20元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是被一个Rb1取代的2至12元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是被一个Rb1取代的4至12元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是被一个Rb1取代的4至8元杂亚烷基。
在一些实施方案中，每一个Rb1独立地是选自由以下组成的组：
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)。在一些实施方案中，每一个Rb1是C1-6烷基。在一些实施方案中，每一个Rb1是C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，每一个Rb1是C1-6烷氧基。在一些实施方案中，每一个Rb1是C1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中，每一个Rb1是卤素。在一些实施方案中，每一个Rb1是-OH。在一些实施方案中，每一个Rb1是-NRd1Re1。在一些实施方案中，每一个Rb1是-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1。在一些实施方案中，每一个Rb1是C(＝O)NRd1Re1。在一些实施方案中，每一个Rb1是-C(＝O)(C1-6烷基)。在一些实施方案中，每一个Rb1是-C(＝O)O(C1-6烷基)。在一些实施方案中，Rb1的一次出现是-NRd1Re1。在一些实施方案中，Rb1的一次出现是-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1。在一些实施方案中，Rb1的一次出现是-(C1-2亚烷基)-NRd1Re1。
在一些实施方案中，Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基。在一些实施方案中，Rd1和Re1中的一个是氢，且Rd1和Re1中的另一个是C1-3烷基。在一些实施方案中，Rd1和Re1两者均为氢或C1-3烷基。在一些实施方案中，Rd1和Re1两者均为C1-3烷基。在一些实施方案中，Rd1和Re1两者均为甲基。
在一些实施方案中，A是2至40元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是2至20元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是2至12元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是4至12元杂亚烷基。在一些实施方案中，A是4至8元杂亚烷基。在一些实施方案中，A选自由以下组成的组： 其中/>代表与W、Y、X或D共价附接，且*代表与M共价键合。在一些实施方案中，M是琥珀酰亚胺。在一些实施方案中，M是水解琥珀酰亚胺。应理解，水解琥珀酰亚胺可以以两种区域异构形式存在。下文例示了关于M的水解的那些形式，其中代表来自该水解的区域异构体的结构是式M’和式M”；其中波形线a指示与抗体的共价附接点，且波形线b指示与A的共价附接点。
/>
在一些实施方案中，M’是在一些实施方案中，M’是在一些实施方案中，M”是/>在一些实施方案中，M”是
在一些实施方案中，M是三唑。在一些实施方案中，M是酰胺。在一些实施方案中，A是PEG4至PEG12。在一些实施方案中，A是PEG4至PEG8。代表性A基团包括但不限于：
在一些实施方案中，M是甲基酮。
在一些实施方案中，下标w是0。在一些实施方案中，下标w是1。
在一些实施方案中，W是单一氨基酸。在一些实施方案中，W是单一天然氨基酸。在一些实施方案中，W是包括从2-12个氨基酸的肽，其中每一个氨基酸独立地是天然或非天然氨基酸。在一些实施方案中，每一个氨基酸独立地是天然氨基酸。在一些实施方案中，W是二肽。在一些实施方案中，W是三肽。在一些实施方案中，W是四肽。在一些实施方案中，W是五肽。在一些实施方案中，W是六肽。在一些实施方案中，W是7个、8个、9个、10个、11个或12个氨基酸。在一些实施方案中，W的每一个氨基酸独立地选自由以下组成的组：缬氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、高丝氨酸甲基醚、天冬氨酸甲酯、N,N-二甲基赖氨酸、精氨酸、缬氨酸-丙氨酸、缬氨酸-瓜氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸和瓜氨酸。在一些实施方案中，W是天冬氨酸。在一些实施方案中，W是赖氨酸。在一些实施方案中，W是甘氨酸。在一些实施方案中，W是丙氨酸。在一些实施方案中，W是天冬氨酸甲酯。在一些实施方案中，W是N,N-二甲基赖氨酸。在一些实施方案中，W是高丝氨酸甲基醚。在一些实施方案中，W是丝氨酸。在一些实施方案中，W是缬氨酸-丙氨酸。
在一些实施方案中，W是从1-12个氨基酸且W与XB之间的键或W与Y之间的键通过肿瘤相关蛋白酶是酶可裂解的。在一些实施方案中，肿瘤相关蛋白酶是组织蛋白酶。在一些实施方案中，肿瘤相关蛋白酶是组织蛋白酶B、C或D。
在一些实施方案中，W具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；且
*代表与Y、X或D共价附接。
在一些实施方案中，-OA-代表糖苷键的氧原子。在一些实施方案中，糖苷键提供β-葡糖醛酸糖苷酶裂解位点或α-甘露糖苷酶裂解位点。在一些实施方案中，β-葡糖醛酸糖苷酶裂解位点或α-甘露糖苷酶裂解位点通过人类溶酶体β-葡糖醛酸糖苷酶或通过人类溶酶体α-甘露糖苷酶是可裂解的。
在一些实施方案中，W是在一些实施方案中，W是/>在一些实施方案中，W是/>
在一些实施方案中，每一个Rg是氢。在一些实施方案中，一个Rg是氢，且其余Rg独立地是卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2。在一些实施方案中，两个Rg是氢，且其余Rg是卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2。
在一些实施方案中，一个Rg是卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2，且另一Rg是氢。
在一些实施方案中，OA-Su在生理pH为电中性的。在一些实施方案中，OA-Su是甘露糖。在一些实施方案中，OA-Su是在一些实施方案中，OA-Su包含羧酸酯部分。在一些实施方案中，OA-Su是葡糖醛酸。在一些实施方案中，OA-Su是/>
在一些实施方案中，W是在一些实施方案中，W是在一些实施方案中，W是在一些实施方案中，W是/>
在一些实施方案中，W1是不存在。在一些实施方案中，W1是*-C(＝O)-O-。在一些实施方案中，W1是不存在或*-O-C(＝O)-。在一些实施方案中，W1是*-O-C(＝O)-。
在一些实施方案中，连接体包含可裂解单元。在一些实施方案中，W是可裂解单元。在一些实施方案中，W是肽可裂解单元。在一些实施方案中，W是葡糖苷酸单元。
在一些实施方案中，下标a是0。
在一些实施方案中，下标y是0。在一些实施方案中，下标y是1。
在一些实施方案中，Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分。在一些实施方案中，Y是自降解部分或非自降解可释放部分。在一些实施方案中，Y是自降解部分。在一些实施方案中，Y是非自降解部分。
非自降解部分是需要酶裂解的部分，且其中该基团的一部分或全部在自ADC裂解之后仍结合至药物单元，由此形成游离药物。非自降解部分的实例包括但不限于：-甘氨酸-和-甘氨酸-甘氨酸。当Y是-甘氨酸-或-甘氨酸-甘氨酸-的ADC经历酶裂解(例如，经由癌细胞相关蛋白酶或淋巴细胞相关蛋白酶)时，药物单元自ADC裂解，使得游离药物包括来自Y的甘氨酸或甘氨酸-甘氨酸基团。在一些实施方案中，独立水解反应发生在靶细胞内或附近，从而自游离药物进一步裂解甘氨酸或甘氨酸-甘氨酸基团。例如，具有其中PAB任选地被1-4个独立地选自卤素、氰基和硝基的取代基取代的非自降解连接体的ADC可以经历连接体的酶裂解(例如，经由癌细胞相关蛋白酶或淋巴细胞相关蛋白酶)，从而释放包括任选地被取代的PAB的游离药物。此化合物可以进一步经历PAB的1，6-消除，从而自游离药物去除Y的任一部分。参见例如Told等人，2002，J.Org.Chem.67：1866-1872。在一些实施方案中，如本文所描述的非自降解部分的酶裂解不会导致任何另外的水解步骤。
自降解部分是指能够将两个隔开的化学部分一起共价地连接成通常稳定的三重分子(tripartite molecule)的双官能化学部分。自降解部分将在其与第一部分的键裂解时自第二化学部分自发地分离。例如，自降解部分包括对氨基苄醇(PAB)，其任选地被一个或更多个卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2取代。自降解部分的其他实例包括但不限于电子类似于PAB基团的芳族化合物，例如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(参见例如Hay等人，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：2237)、邻氨基或对氨基苄基缩醛、被取代的和未被取代的4-氨基丁酸酰胺(参见例如Rodrigues等人，1995，Chemistry Biology 2：223)、适当被取代的二环[2.2.1]环体系和二环[2.2.2]环体系(参见例如Storm等人，1972，J.Amer.Chem.Soc.94：5815)、2-氨基苯基丙酸酰胺(参见例如Amsberry等人，1990，J.Org.Chem.55：5867)和在甘氨酸的α位被取代的含胺药物的消除(参见例如Kingsbury等人，1984，J.Med.Chem.27：1447)。
在一些实施方案中，Y是对氨基苄醇(PAB)，其任选地被1-4个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2的取代基取代。在一些实施方案中，Y是未被取代的对氨基苄醇(PAB)。
在一些实施方案中，Y是任选地被糖部分取代的对氨基苄基氧基-羰基(PABC)基团。在一些实施方案中，Y是-甘氨酸-或-甘氨酸-甘氨酸-。在一些实施方案中，Y是支链的双(羟基甲基)苯乙烯(BHMS)单元，其能够并入(并释放)多个药物单元。
在一些实施方案中，-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-是非自降解可释放连接体，其在ADC已经内化至靶细胞中后提供游离药物的释放。在一些实施方案中，-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-是可释放连接体，其提供游离药物随着靶向细胞释放或在靶向细胞附近释放。在一些实施方案中，可释放连接体具有识别位点，例如肽裂解位点、糖裂解位点或二硫化物裂解位点。在一些实施方案中，每一个可释放连接体是二肽。在一些实施方案中，每一个可释放连接体是二硫化物。在一些实施方案中，每一个可释放连接体是腙。在一些实施方案中，每一个可释放连接体独立地选自由以下组成的组：Val-Cit-、-Phe-Lys-和-Val-Ala-。在一些实施方案中，每一个可释放连接体在结合至琥珀酰亚胺或水解琥珀酰亚胺时独立地选自由以下组成的组：琥珀酰亚胺基-己酰基(mc)、琥珀酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸(sc-vc)、琥珀酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基氧基羰基(sc-vc-PABC)和SDPr-vc(其中“S”是指琥珀酰亚胺基)。
在一些实施方案中，-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-包含不可裂解连接体。不可裂解连接体在本领域中是已知的，且可以适于作为“Y”基团与本文所描述的ADC一起使用。不可裂解连接体能够以通常稳定且共价的方式将药物单元与抗体连接且大体上抵抗裂解，例如酸诱导的裂解、光诱导的裂解、肽酶或酯酶诱导的裂解和二硫键裂解。游离药物可以经由替代机制(例如蛋白水解抗体降解)从含有不可裂解连接体的ADC释放。在一些实施方案中，药物单元可以作为ADC的一部分(即，同时仍然经由连接体缀合至抗体)发挥生物效应。
形成不可裂解连接体-马来酰亚胺和不可裂解连接体-琥珀酰亚胺化合物的试剂是本领域已知的且可以适用于本文中。示例性试剂包括基于马来酰亚胺基或卤代乙酰基的部分，例如6-马来酰亚胺基己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(MCC)、4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸N-琥珀酰亚胺基酯(SMCC)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-羧基-(6-酰胺基己酸)N-琥珀酰亚胺基酯(LC-SMCC)、马来酰亚胺基十一酸N-琥珀酰亚胺基酯(KMUA)、γ-马来酰亚胺基丁酸N-琥珀酰亚胺基酯(GMBS)、c-马来酰亚胺基己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(EMCS)、间马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)、N-(α-马来酰亚胺基乙酰氧基)-琥珀酰亚胺酯[AMAS]、6-(β-马来酰亚胺基丙酰胺基)己酸琥珀酰亚胺基酯(SMPH)、4-(对马来酰亚胺基苯基)-丁酸N-琥珀酰亚胺基酯(SMPB)和异氰酸N-(对马来酰亚胺基苯基)酯(PMPI)、4-(碘乙酰基)-氨基苯甲酸N-琥珀酰亚胺基酯(STAB)、碘乙酸N-琥珀酰亚胺基酯(SIA)、溴乙酸N-琥珀酰亚胺基酯(SBA)和3-(溴乙酰胺基)丙酸N-琥珀酰亚胺基酯(SBAP)。用于本文所描述的ADC的另外的“A-M”基团可以在例如美国专利第8,142,784号中找到，其通过引用以其整体并入本文中。
在一些实施方案中，在本文所描述的ADC中，Y是其中代表连接至W、A或M；且*代表连接至X或D。
在一些实施方案中，-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-包含不可释放连接体，其中游离药物在ADC已经内化至靶细胞中且降解之后释放，从而释放游离药物。
在一些实施方案中，下标x是0；下标y是0；下标w是1；下标a是1；且M是琥珀酰亚胺或水解琥珀酰亚胺。
在一些实施方案中，下标x是0；下标y是0；下标w是1；下标a是1；M是琥珀酰亚胺或水解琥珀酰亚胺；且W具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在；
代表与A共价附接；且
*代表与D共价附接。
在一些实施方案中，下标x是0；下标y是0；下标w是1；下标a是1；M是琥珀酰亚胺或水解琥珀酰亚胺；且W具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是*-C(＝O)-O-；
代表与A共价附接；且
*代表与D共价附接。
在一些实施方案中，下标x是0；下标y是1；下标w是1；下标a是1；且M是琥珀酰亚胺或水解琥珀酰亚胺。在一些实施方案中，Y是PAB基团且W是二肽。
在本文所描述的连接体中，A(若存在)共价地附接至M；Y(若存在)附接至X(若存在)；且M附接至Ab。
在一些实施方案中，连接体(L)被选自由PEG2至PEG20组成的组的聚乙二醇部分取代。在一些实施方案中，L被选自由以下组成的组的聚乙二醇部分取代：PEG2、PEG4、PEG6、PEG8、PEG10、PEG12、PEG16和PEG20。在一些实施方案中，L未被选自由PEG2至PEG20组成的组的聚乙二醇部分取代。
在一些实施方案中，A被选自由PEG2至PEG20组成的组的聚乙二醇部分取代。在一些实施方案中，W被选自由PEG2至PEG20组成的组的聚乙二醇部分取代。在一些实施方案中，Y被选自由PEG2至PEG20组成的组的聚乙二醇部分取代。在一些实施方案中，X被选自由PEG2至PEG20组成的组的聚乙二醇部分取代。在一些实施方案中，连接体(L)被一个聚乙二醇部分取代。在一些实施方案中，连接体(L)被2个或3个独立地选择的聚乙二醇部分取代。
可以使用多分散PEG、单分散PEG和离散PEG来制造ADC及其中间体。多分散PEG是多种大小和分子量的异质性混合物，而单分散PEG通常是从异质性混合物纯化的且因此提供单链长度和单链分子量。离散PEG以逐步方式且不经由聚合过程合成。离散PEG提供具有所定义且指定的链长的单一分子。PEG单元的-CH2CH2O-子单元的数量在例如从8至24或从12至24的范围内，分别称为PEG8至PEG24和PEG12至PEG24。
本文所提供的PEG部分(也称为PEG单元)包含一条或多条聚乙二醇链。聚乙二醇链例如以直链、支链或星形构型连接在一起。通常，PEG单元的至少一条聚乙二醇链在一端被衍生化以共价附接至ADC组成部分上的适当位点(例如L)。与ADC的示例性附接是借助于非条件可裂解键合或经由条件可裂解键合。示例性附接是经由酰胺键合、醚键合、酯键合、腙键合、肟键合、二硫化物键合、肽键合或三唑键合。在一些实施方案中，与ADC的附接是借助于非条件可裂解键合。在一些实施方案中，与ADC的附接不经由酯键合、腙键合、肟键合或二硫化物键合。在一些实施方案中，与ADC的附接不经由腙键合。
条件可裂解键合是指在血浆中循环时大体上对裂解不敏感、但在细胞内或肿瘤内环境中对裂解敏感的键合。非条件可裂解键合是在施用ADC的受试者的任何生物相关环境中大体上对裂解不敏感的键合。如WO 2007/011968(其通过引用以其整体并入)所描述的腙的化学水解、二硫键的还原和葡糖苷酸单元的肽键或糖苷键的酶裂解是条件可裂解键合的实例。
在一些实施方案中，PEG单元在L处直接附接至ADC(或其中间体)。在那些实施方案中，PEG单元的另一个或更多个末端是游离的且未拴系的(即非共价地附接)，且在一些实施方案中是甲氧基、羧酸、醇或其他合适的官能团。甲氧基、羧酸、醇或其他合适的官能团用作PEG单元的末端聚乙二醇子单元的封端(cap)。未拴系意指，PEG单元将不在该未拴系位点共价地附接至药物单元、抗体或药物单元和/或抗体的连接组成部分。这样的布置可以允许足够长度的PEG单元相对于呈缀合形式的药物(即作为药物单元(D))呈现平行取向。对于其中PEG单元包含一条以上的聚乙二醇链的那些实施方案，多条聚乙二醇链是独立地选择的，例如是相同或不同的化学部分(例如具有不同分子量或-CH2CH2O-子单元数量的聚乙二醇链)。具有多条聚乙二醇链的PEG单元在单一附接位点附接至ADC。技术人员应理解，PEG单元除了包含重复聚乙二醇子单元外，也可以含有非PEG材料(例如，以有利于多条聚乙二醇链彼此偶联或有利于偶联至ADC)。非PEG材料是指PEG单元中不是重复-CH2CH2O-子单元的一部分的原子。在本文所提供的一些实施方案中，PEG单元包含经由非PEG基本部分彼此附接的两条单体聚乙二醇链。在本文所提供的其他实施方案中，PEG单元包含附接至中心核心的两条直链聚乙二醇链，该中心核心附接至ADC(即，PEG单元本身是支链的)。
存在本领域技术人员可获得的多种PEG附接方法：参见例如：Goodson等人(1990)Bio/Technology 8：343(PEGylation of interleukin-2 at its glycosylation siteafter site-directed mutagenesis)；EP 0 401 384(coupling PEG to G-CSF)；Malik等人(1992)Exp.Hematol.20：1028-1035(PEGylation of GM-CSF using tresyl chloride)；ACT公布第WO 90/12874号(PEGylation of erythropoietin containing arecombinantly introduced cysteine residue using a cysteine-specific mPEGderivative)；美国专利第5,757,078号(PEGylation of EPO peptides)；美国专利第5,672,662号(Poly(ethylene glycol)and related polymers monosubstituted withpropionic or butanoic acids and functional derivatives thereof forbiotechnical applications)；美国专利第6,077,939号(PEGylation of an N-terminalα-carbon of a peptide)；Veronese等人(1985)Appl.Biochem.Bioechnol 11：141-142(PEGylation of an N-terminalα-carbon of a peptide with PEG-nitrophenylcarbonate(“PEG-NPC”)or PEG-trichlorophenylcarbonate)；和Veronese(2001)Biomaterials 22：405-417(Review article on peptide and proteinPEGylation)。
例如，PEG单元可以经由含聚乙二醇的化合物和氨基酸残基的反应性基团共价地结合至氨基酸残基。氨基酸残基的反应性基团包括对活化的PEG分子具有反应性的基团(例如游离的氨基或羧基基团)。例如，N末端氨基酸残基和赖氨酸(K)残基具有游离的氨基基团；且C末端氨基酸残基具有游离的羧基基团。硫醇基团(例如如在半胱氨酸残基上存在)也可用作反应性基团用于与PEG形成共价附接。另外，已经描述了在多肽C末端特定地引入活化基团(例如酰肼、醛和芳族氨基基团)的酶辅助方法。参见Schwarz等人(1990)MethodsEnzymol.184：160；Rose等人(1991)Bioconjugate Chem.2：154；和Gaertner等人(1994)J.Biol.Chem.269：7224。
在一些实施方案中，含聚乙二醇的化合物使用具有不同反应性部分的甲氧基化PEG(“mPEG”)与氨基基团形成共价附接。这样的反应性部分的非限制性实例包括琥珀酸琥珀酰亚胺基酯(SS)、碳酸琥珀酰亚胺基酯(SC)、mPEG-亚氨酸酯、碳酸对硝基苯基酯(NPC)、丙酸琥珀酰亚胺基酯(SPA)和氰脲酰氯。这样的mPEG的非限制性实例包括mPEG-琥珀酸琥珀酰亚胺基酯(mPEG-SS)、mPEG2-琥珀酸琥珀酰亚胺基酯(mPEG2-SS)；mPEG-碳酸琥珀酰亚胺基酯(mPEG-SC)、mPEG2-碳酸琥珀酰亚胺基酯(mPEG2-SC)；mPEG-亚氨酸酯、mPEG-碳酸对硝基苯基酯(mPEG-NPC)、mPEG-亚氨酸酯；mPEG2-碳酸对硝基苯基酯(mPEG2-NPC)；mPEG-丙酸琥珀酰亚胺基酯(mPEG-SPA)；mPEG2-丙酸琥珀酰亚胺基酯(mPEG-SPA)；mPEG-N-羟基-琥珀酰亚胺(mPEG-NHS)；mPEG2-N-羟基-琥珀酰亚胺(mPEG2-NHS)；mPEG-氰脲酰氯；mPEG2-氰脲酰氯；mPEG2-Lysinol-NPC和mPEG2-Lys-NHS。
在一些情况下，构成PEG的至少一条聚乙二醇链被官能化以提供与ADC的共价附接。为PEG前体的含聚乙二醇的化合物的官能化包括例如经由胺、硫醇、NHS酯、马来酰亚胺、炔烃、叠氮化物、羰基或其他官能团。在一些实施方案中，PEG还包含非PEG材料(即不包含-CH2CH2O-的材料)，其提供与ADC的偶联或在构建含聚乙二醇的化合物或PEG时促进两条或更多条聚乙二醇链的偶联。
在一些实施方案中，在ADC中存在PEG单元能够对所得ADC的药代动力学具有两种潜在影响。一种影响是减小清除率(且因此增加暴露)，其由药物单元的暴露的疏水性基本部分诱导的非特异性相互作用的减少引起。第二种影响是减小体积和分布速率，其有时由ADC的分子量的增加引起。增加聚乙二醇子单元的数量增加了缀合物的流体力学半径，通常导致扩散率降低。扩散率降低通常又降低ADC渗透至肿瘤中的能力。参见Schmidt和Wittrup，Mol Cancer Ther 2009；8：2861-2871。由于该两种竞争性药代动力学效应，可以期望使用PEG单元，其足够大至减小ADC清除率、由此增加血浆暴露，但不是太大以致于极大地降低其扩散率至其干扰ADC到达预期靶细胞群体的能力的程度。参见例如US 2016/0310612的实例1、实例18和实例21，该文献通过引用并入本文中(例如，关于选择用于特定的药物单元、连接体和/或药物-连接体化合物的PEG单元的最佳大小的方法)。
在一些实施方案中，PEG单元包含一条或更多条聚乙二醇直链，其各自具有至少2个子单元、至少3个子单元、至少4个子单元、至少5个子单元、至少6个子单元、至少7个子单元、至少8个子单元、至少9个子单元、至少10个子单元、至少11个子单元、至少12个子单元、至少13个子单元、至少14个子单元、至少15个子单元、至少16个子单元、至少17个子单元、至少18个子单元、至少19个子单元、至少20个子单元、至少21个子单元、至少22个子单元、至少23个子单元或至少24个子单元。在一些实施方案中，PEG包含组合总共至少8个子单元、至少10个子单元或至少12个子单元。在一些这样的实施方案中，PEG包含不超过组合总共约72个子单元。在一些这样的实施方案中，PEG包含不超过组合总共约36个子单元。在一些实施方案中，PEG包含约8个至约24个子单元(称为PEG8至PEG24)。
在一些实施方案中，PEG单元包含组合总共2至72个、2至60个、2至48个、2至36个或2至24个子单元；从3至72个、3至60个、3至48个、3至36个或3至24个子单元；从4至72个、8至60个、4至48个、4至36个或4至24个子单元；从5至72个、5至60个、5至48个、5至36个或5至24个子单元；从6至72个、6至60个、6至48个、6至36个或6至24个子单元；从7至72个、7至60个、7至48个、7至36个或7至24个子单元；从8至72个、8至60个、8至48个、8至36个或8至24个子单元；从9至72个、9至60个、9至48个、9至36个或9至24个子单元；从10至72个、10至60个、10至48个、10至36个或10至24个子单元；从11至72个、11至60个、11至48个、11至36个或11至24个子单元；从12至72个、12至60个、12至48个、12至36个或12至24个子单元；从13至72个、13至60个、13至48个、13至36个或13至24个子单元；从14至72个、14至60个、14至48个、14至36个或14至24个子单元；从15至72个、15至60个、15至48个、15至36个或15至24个子单元；从16至72个、16至60个、16至48个、16至36个或16至24个子单元；从17至72个、17至60个、17至48个、17至36个或17至24个子单元；从18至72个、18至60个、18至48个、18至36个或18至24个子单元；从19至72个、19至60个、19至48个、19至36个或19至24个子单元；从20至72个、20至60个、20至48个、20至36个或20至24个子单元；从21至72个、21至60个、21至48个、21至36个或21至24个子单元；从22至72个、22至60个、22至48个、22至36个或22至24个子单元；从23至72个、23至60个、23至48个、23至36个或23至24个子单元；或从24至72个、24至60个、24至48个、24至36个或24个子单元。在一些实施方案中，PEG单元包含组合总共2至24个子单元、2至16个子单元、2至12个子单元、2至8个子单元或2至6个子单元。
可以用于本文所提供的任一实施方案中的说明性直链PEG如下：
其中波形线指示与ADC的附接位点；每一个下标b独立地选自由2至12组成的组；且每一个下标c独立地选自由以下组成的组：1至72、8至72、10至72、12至72、6至24或8至24。在一些实施方案中，每一个下标b是2至6。在一些实施方案中，每一个下标c是约2、约4、约8、约12或约24。
如本文所描述的，PEG单元可以被选择，使得其改善所得到的ADC的清除率，但并不显著影响ADC渗透至肿瘤中的能力。
在一些实施方案中，PEG为从约300道尔顿至约5千道尔顿；从约300道尔顿至约4千道尔顿；从约300道尔顿至约3千道尔顿；从约300道尔顿至约2千道尔顿；从约300道尔顿至约1千道尔顿；或其间的任一值。在一些实施方案中，PEG具有至少8个、10个或12个子单元。在一些实施方案中，PEG单元是PEG8至PEG72，例如PEG8、PEG10、PEG12、PEG16、PEG20、PEG24、PEG28、PEG32、PEG36、PEG48或PEG72。
在一些实施方案中，除了ADC的聚乙二醇化外，在ADC中不存在其他PEG子单元(即，不存在PEG子单元作为本文所提供的缀合物和连接体的其他组成部分中任一个的一部分，例如A和XB)。在一些实施方案中，除了PEG外，在ADC或其中间体中存在不超过8个、不超过7个、不超过6个、不超过5个、不超过4个、不超过3个、不超过2个或不超过1个其他聚乙二醇(-CH2CH2O-)子单元(即，在本文所提供的ADC(或其中间体)的其他组成部分中存在不超过8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个其他聚乙二醇子单元)。
应了解，在提及PEG单元的聚乙二醇子单元时且取决于上下文，子单元的数量可以代表平均数，例如在提及ADC或其中间体群体和/或使用多分散PEG时。
式(A)、式(I)-式(VIII)和式(XI)的化合物
在一些实施方案中，如本文所描述的每一个药物单元(D)是如本文所描述的式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)中任一个的化合物。在一些实施方案中，每一个药物单元(D)选自美国公布第2017/0217960号中所公开的化合物，该美国公布通过引用以其整体并入，其中化合物进一步被与L的共价附接取代。
在一些实施方案中，每一个D具有式(A)的结构：
或其药学上可接受的盐；其中：R1是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L1的共价附接点；(b)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
其中当R4是(c)时，C1-C6烷基或其取代基可以进一步被与L的共价附接点取代；
每一个RX是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个RX是与L的共价附接点；
下标n是0、1、2、3或4；
每一个RA和RB是(a)与L的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L的共价附接点；
RC是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L的共价附接点；
RF是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、RX、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；且
其中每一个D仅具有一个与L的共价附接点。
在一些实施方案中，每一个D具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐；其中：R1是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L1的共价附接点；(b)-ORC；(c)-S(＝O)2RC；(d)-C(＝O)NRDRE；(e)-C(＝O)ORC；(f)-C(＝O)SRC；(g)-C(＝S)RC；(h)-PO3RC；或(j)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
其中当R4是(j)时，C1-C6烷基或其取代基可以进一步被与L的共价附接点取代；
R5是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L的共价附接点；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB是(a)与L的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L的共价附接点；
RC是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L的共价附接点；
RF是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；且
其中每一个D仅具有一个与L的共价附接点。
在一些实施方案中，每一个D具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐；其中代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L1的共价附接点；(b)-ORC；(c)-S(＝O)2RC；(d)-C(＝O)NRDRE；(e)-C(＝O)ORC；(f)-C(＝O)SRC；(g)-C(＝S)RC；(h)-PO3RC；或(j)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
在一些实施方案中，每一个D具有式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐；其中：R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4A是(a)与L的共价附接点，或(b)C1-C6烷基，其被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
其中当R4A是(b)时，C1-C6烷基或其取代基进一步被与L的共价附接点取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1任选地被选自由以下组成的组的增溶基团取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
在一些实施方案中，每一个D具有式(IV)的结构：
或其药学上可接受的盐；其中：代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
在一些实施方案中，每一个D具有式(V)的结构：
或其药学上可接受的盐；其中：代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
在一些实施方案中，每一个D具有式(VI)的结构：
或其药学上可接受的盐；其中：代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
在一些实施方案中，每一个D具有式(VII)的结构：
或其药学上可接受的盐；其中：代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
在一些实施方案中，每一个D具有式(VIII)的结构：
或其药学上可接受的盐；其中：代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
在一些实施方案中，每一个D具有式(XI)的结构：
或其药学上可接受的盐；其中：代表与L共价附接；
R1是选自由以下组成的组的可水解基团：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮；其中每一个C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
Sb是选自由以下组成的组的增溶基团：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物以盐形式存在。在一些实施方案中，盐是药学上可接受的盐。
在式(A)或式(I)的一些实施方案中，R1、R2、R3、R4或R5是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，R1、R2或R4是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，R1是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，R2是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，R3是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，R4是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，R4的C1-C6烷基或其取代基是与连接体的共价附接点。在此上下文中，“其取代基”是指当R4是被取代的C1-C6烷基时，与连接体的共价附接点可以是经由取代基团或经由C1-C6烷基基团。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，R4的C1-C6烷基的取代基是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RA和RB中的一个是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RA是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RB是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RC是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RD、RE、RG和RH中的一个是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RD是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RE是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RG是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RH是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RF是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RI、RJ和RK中的一个是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RI是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RJ是与连接体的共价附接点。在式(A)或式(I)的一些实施方案中，RK是与连接体的共价附接点。在式(A)的一些实施方案中，RX是与连接体的共价附接点。在式(I)的一些实施方案中，R5是与连接体的共价附接点。在式(I)的一些实施方案中，一个R6是与连接体的共价附接点。
式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案，D呈前药形式。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些这样的实施方案中，R1选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些情形下，呈前药形式的R1选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基和C1-C6氨基甲酰基。在一些情形下，呈前药形式的式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的化合物的R1是C1-C6烷氧基羰基。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1选自由C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基组成的组；其中每一个C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基未被取代。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1是氢。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1是未被取代的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1是甲基。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1是选自由以下组成的组的可水解基团：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮；其中每一个C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。在一些这样的情形下，R1可以被酶或在生理条件下水解。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1是选自由C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基组成的组的可水解基团；其中每一个C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1是选自由C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基组成的组的可水解基团；其中每一个C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基和-NRARB。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1是选自由C1-C3烷氧基羰基和C1-C3氨基甲酰基组成的组的可水解基团；其中每一个C1-C3烷氧基羰基和C1-C3氨基甲酰基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基和-NRARB。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1是选自由C1-C3烷氧基羰基和C1-C3氨基甲酰基组成的组的可水解基团；其中每一个C1-C3烷氧基羰基和C1-C3氨基甲酰基任选地被1-3个独立地选自由C3-C8环烷基、苯基和5-10元杂芳基组成的组的取代基取代。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1是可水解C1-C3烷氧基羰基，其任选地被1个选自由C3-C8环烷基、苯基和5-10元杂芳基组成的组的取代基取代。
在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基未被取代。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R2选自由氢和未被取代的C1-C6烷基组成的组。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R2是氢。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R2是未被取代的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R2是甲基。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1和R2两者均为氢。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1和R2两者均为未被取代的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1和R2两者均为甲基。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。在式(A)、式(I)、式(III)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成未被取代的3-6元杂环基。
在式(A)、式(I)-式(III)、式(V)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
在式(A)、式(I)-式(III)、式(V)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环未被取代。
在式(A)、式(I)-式(III)、式(V)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷酰基氧基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷酰基氧基未被取代。在式(A)、式(I)-式(III)、式(V)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的C2-C6烯基和未被取代的C2-C6炔基。在式(A)、式(I)-式(III)、式(V)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R3是未被取代的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)-式(III)、式(V)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R3是未被取代的C3-C6烷基。在式(A)、式(I)-式(III)、式(V)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R3是正丁基。在式(A)、式(I)-式(III)、式(V)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R3是被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)-式(III)、式(V)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R3是被羟基取代的C1-C6烷基。
在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是任选地被以下取代的C1-C6烷基：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被以下取代的C1-C6烷基：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被以下取代的C1-C6烷基：
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是具有至少一个取代基的任选地被取代的C1-C6烷基，该至少一个取代基是与L的共价附接点，其中至少一个取代基是如本文所描述的(ii)-(xiv)中的一种，且其中任选的取代基(若有)选自由如本文所描述的(i)-(xiv)组成的组。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-(VIII)的一些实施方案中，R4是被-ORC取代的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被-NRDRE取代的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被-(苯基)C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中-(苯基)C1-C6烷基的C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被-(苯基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中-(苯基)C1-C3烷基的C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被-(苯基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中-(苯基)C1-C3烷基的C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-NRDRE或-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-NRDRE取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被苯基取代的C1-C6烷基，该苯基被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-CH2-苯基，其中苯基被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被-(5-10元杂芳基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中-(5-10元杂芳基)C1-C3烷基的C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，-(5-6元杂芳基)C1-C3烷基的C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-NRDRE或-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-NRDRE取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4的5-6元杂芳基是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被5-10元杂芳基取代的C1-C6烷基，该5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是被5-10元杂芳基取代的C1-C3烷基，该5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-CH2-(5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-CH2-(5-6元杂芳基)，其中5-6元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4的5-6元杂芳基是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-ORC。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是未被取代的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是其中/>代表与式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的其余部分共价附接。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是其中/>代表与式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的其余部分共价附接。在式(III)的一些实施方案中，R4A是与L的共价附接点。
在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是(a)与L1的共价附接点；(b)-ORC；(c)-S(＝O)2RC；(d)-C(＝O)NRDRE；(e)-C(＝O)ORC；(f)-C(＝O)SRC；(g)-C(＝S)RC；(h)-PO3RC；或(j)C1-C6烷基，其任选地被选自由如本文所描述的(i)-(xiv)组成的组的基团取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是(a)与L1的共价附接点；(d)-C(＝O)NRDRE；(e)-C(＝O)ORC；或(j)C1-C6烷基，其任选地被选自由如本文所描述的(i)-(xiv)组成的组的基团取代。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是(a)与L1的共价附接点；(d)-C(＝O)NRDRE；或(e)-C(＝O)ORC。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是(a)与L1的共价附接点；或(d)-C(＝O)NRDRE。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-C(＝O)NRDRE。在式(A)、式(I)、式(II)或式(IV)-式(VIII)的一些实施方案中，R4是-C(＝O)NRDRE，其中RD和RE不是与L的共价附接点。
在式(III)的一些实施方案中，R4A是被以下取代的C1-C6烷基：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
在式(III)的一些实施方案中，R4A是被以下取代的C1-C6烷基：
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
在式(III)的一些实施方案中，R4A是被以下取代的C1-C6烷基：
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
在式(III)的一些实施方案中，R4A是被-NRDRE取代的C1-C6烷基。在式(III)的一些实施方案中，R4A是被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代的C1-C6烷基。在式(III)的一些实施方案中，R4A是被-(苯基)C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中-(苯基)C1-C6烷基的C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是被-(苯基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中-(苯基)C1-C3烷基的C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是被-(苯基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中-(苯基)C1-C3烷基的C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-NRDRE或-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-NRDRE取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是被苯基取代的C1-C6烷基，该苯基被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是-CH2-苯基，其中苯基被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是被-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是被-(5-10元杂芳基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中-(5-10元杂芳基)C1-C3烷基的C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是被-(5-6元杂芳基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中-(5-6元杂芳基)C1-C3烷基的C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-NRDRE或-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-NRDRE取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中C1-C2烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A的5-6元杂芳基是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在式(III)的一些实施方案中，R4A是被5-10元杂芳基取代的C1-C6烷基，该5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是被5-10元杂芳基取代的C1-C3烷基，该5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是-CH2-(5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A是-CH2-(5-6元杂芳基)，其中5-6元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。在式(III)的一些实施方案中，R4A的5-6元杂芳基是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在式(III)的一些实施方案中，R4A是其中/>代表与式(III)的其余部分共价附接。在式(III)的一些实施方案中，R4A是其中/>代表与式(III)的其余部分共价附接。
在式(A)的一些实施方案中，RX选自由以下组成的组：-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK。在式(A)的一些实施方案中，RX是-C(＝O)ORF。
在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-和S(O2)RK。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和S(O2)RK。在式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)、式(XI)-式(IV)、式(XVI)-式(XVIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5是-C(＝O)ORF。在式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)、式(XI)-式(XIV)、式(XVI)-式(XVIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5是-C(＝O)OH或-C(＝O)-O-Me。
在本文所公开的一些实施方案中，R5是酸性、带负电荷的和/或高度极性的(例如，包含至少约2.0德拜的偶极矩)。本文所公开的令人惊讶的观察(例如如实例37中所展示的)是，C7咪唑并喹啉官能化(R5)可以增强Toll样受体激活。考虑的是，此官能化在某些咪唑并喹啉中的重要性之前可能由于其减少细胞摄取的趋势而被忽视，从而潜在地遮蔽了其作为游离药物应用时的效能。然而，当与有效的靶向和摄取系统(例如如本文所公开的抗体)配合使用时，具有负性或高度极性C7官能化的咪唑并喹啉可以影响增强的TLR7/8响应。不受限于理论，断定TLR7/8结合可以使咪唑并喹啉C7靠近带电荷的或极性质子残基定位，从而实现增强结合强度和激动行为的强氢键合相互作用。
因此，在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的某些实施方案中，R5在生理条件下是带负电荷的和/或是高度极性的(例如包含至少约2.0德拜的偶极矩)。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5包含至多约7.0的pKa。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5包含至多约6.0的pKa。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5包含至多约5.0的pKa。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5包含至多约4.0的pKa。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5包含至多约3.0的pKa。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5包含至多约2.0的pKa。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5包含至少约2.0德拜的偶极矩(例如如使用密度泛函理论所计算的)。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5包含至少约2.5德拜的偶极矩。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5包含至少约3.0德拜的偶极矩。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5包含至多约7.0的pka或至少2.0德拜的偶极矩。
在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5选自由以下组成的组：-C(＝O)OH、-NO2、-CN、-CF3和-S(O3)H。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5选自由-C(＝O)OH和-S(O3)H组成的组。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5是-C(＝O)OH。
在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RF选自由以下组成的组：三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RF选自由以下组成的组：三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和未被取代的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RF选自由以下组成的组：C2-C6烯基、C2-C6炔基和未被取代的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RF是C1-C6烷基。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RF是甲基。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RF是氢。
在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5是-C(＝O)NRGRH。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5是-C(＝O)OH。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5是-S(O2)NRGRH。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5是-C(＝O)NRGRH。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5是-S(O2)NRGRH。
在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，每一个RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，每一个RG和RH独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RI和RJ独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
在式(A)的一些实施方案中，RX是-N(RI)-S(O2)RK。在式(A)的一些实施方案中，RX是氢。
在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5是-N(RI)-S(O2)RK。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5是氢。在式(A)、式(I)-(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RI和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5选自由以下组成的组：-C(＝O)ORF、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH和-N(RI)-C(＝O)RJ。在式(A)、式(I)-式(IV)、式(VI)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，R5选自由以下组成的组：-C(＝O)ORF、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH和-N(RI)-C(＝O)RJ。
在式(A)的一些实施方案中，每一个RX独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB。在式(A)的一些实施方案中，每一个RX独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基和氰基。在式(A)的一些实施方案中，下标n是0。在式(A)的一些实施方案中，下标n是1。在式(A)的一些实施方案中，下标n是2。在式(A)的一些实施方案中，下标n是3。在式(A)的一些实施方案中，下标n是4。
在式(A)、式(I)-式(V)或式(XI)的一些实施方案中，每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB。在式(A)、式(I)-式(V)或式(XI)的一些实施方案中，每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基和氰基。在式(A)、式(I)-式(V)或式(XI)的一些实施方案中，下标m是0。在式(A)、式(I)-式(V)或式(XI)的一些实施方案中，下标m是1。在式(A)、式(I)-式(V)或式(XI)的一些实施方案中，下标m是2。在式(A)、式(I)-式(V)或式(XI)的一些实施方案中，下标m是3。
在式(VI)-式(VIII)的一些实施方案中，每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB。在式(VI)-式(VIII)的一些实施方案中，每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基和氰基。在式(VI)-式(VIII)的一些实施方案中，下标q是0。在式(VI)-式(VIII)的一些实施方案中，下标q是1。在式(VI)-式(VIII)的一些实施方案中，下标q是2。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，每一个RA和RB是氢。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，每一个RA和RB是独立地选择的C1-C6烷基。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RA和RB中的一个是氢且RA和RB中的另一个是C1-C6烷基。在一些实施方案中，RA和RB中的一个是与L的共价附接点且RA和RB中的另一个是氢或C1-C6烷基。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RC选自由以下组成的组：氢、苯基和C1-C10烷基。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RC选自由氢和C1-C10烷基组成的组。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RC是氢。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RC是C1-C10烷基。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，每一个RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，每一个RD和RE独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成季铵，该氮原子也是与L的共价附接点。
在式(A)、式(I)或式(III)的一些实施方案中，RA、RB、RC、RD和RE不是与L的共价附接点。在式(A)、式(I)或式(III)的一些实施方案中，R1、R2和R4上的RA、RB、RC、RD和RE不是与L的共价附接点。在式(A)、式(I)或式(III)的一些实施方案中，R1和R4上的RA、RB、RC、RD和RE不是与L的共价附接点。在式(A)、式(I)或式(III)的一些实施方案中，R1上的RA、RB、RC、RD和RE不是与L的共价附接点。在式(A)、式(I)或式(III)的一些实施方案中，R4上的RA、RB、RC、RD和RE不是与L的共价附接点。
在式(A)和式(I)-式(X)的一些实施方案中，R1未被增溶基团(Sb)取代。在式(A)和式(I)-式(X)的一些实施方案中，R4未被增溶基团(Sb)取代。在式(A)和式(I)-式(X)的一些实施方案中，R1和R4未被增溶基团(Sb)取代。在式(A)和式(I)-式(X)的一些实施方案中，R1和R4中的仅一个被增溶基团(Sb)取代。在式(A)、式(I)或式(III)的一些实施方案中，如果R1是与L的共价附接点，则R1不被增溶基团取代。在式(A)、式(I)或式(III)的一些实施方案中，如果R1是与L的共价附接点，则R4不被增溶基团(Sb)取代。
在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，增溶基团(Sb)选自由C5-C9单糖和C10-C18二糖组成的组。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，C5-C9单糖选自由以下组成的组：葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、木糖醇、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、唾液酸、山梨糖、山梨醇、甘露醇、塔格糖。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，C10-C18二糖选自由以下组成的组：异麦芽糖、异麦芽酮糖、龙胆二糖、曲二糖、乳糖、黑曲霉糖、海带二糖、麦芽糖、麦芽酮糖、甘露二糖、蜜二酮糖(melibiulose)、芸香酮糖(rutinulose)、唾液酸二聚体、槐糖、蔗糖、海藻糖、松二糖和木二糖。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，C15-C27三糖选自由以下组成的组：异麦芽三糖、蔗果三糖、黑曲霉三糖、麦芽三糖、松三糖、麦芽三酮糖、棉子糖和唾液酸三聚体。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，增溶基团(Sb)是C5-C6单糖。在式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)的一些实施方案中，增溶基团(Sb)是C6单糖。
在式(XI)的一些实施方案中，Sb是选自由以下组成的组的增溶基团：C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。在式(XI)的一些实施方案中，Sb是选自由C5-C9单糖和C10-C18二糖组成的组的增溶基团。在式(XI)的一些实施方案中，Sb是C5-C9单糖。在式(XI)的一些实施方案中，Sb是C6单糖。在式(XI)的一些实施方案中，R1是C1-C6烷氧基羰基或C1-C6氨基甲酰基。在式(XI)的一些实施方案中，R1是C1-C3烷氧基羰基或C1-C3氨基甲酰基。在式(XI)的一些实施方案中，R1是被苯基或5-10元杂芳基取代的C1-C3烷氧基羰基或C1-C3氨基甲酰基。在式(XI)的一些实施方案中，R1是被苯基或5-10元杂芳基取代的C1-C3烷氧基羰基。
在式(XI)的一些实施方案中，R1-Sb是其中下标T是1-6，且/>指示与式(XI)的其余部分共价附接。/>
在式(XI)的一些实施方案中，R1-Sb是其中下标T是1-6，且指示与式(XI)的其余部分共价附接。在一些实施方案中，下标T是1-3。在一些实施方案中，下标T是1。
制造本公开内容化合物的方法
本公开内容的另外的实施方案提供了制备式(A)和式(I)-式(XI)的化合物的方法，且通过以下程序被图示，其中除非另外限定，否则通用基团的含义是如上文所给出的。式(A)和式(I)-式(XI)的某些化合物可以用作用于制备式(A)和式(I)-式(XI)的其他化合物的中间体。在化合物足够碱性或酸性的情形下，式(A)和式(I)-式(XI)的化合物的药学上可接受的盐可以用作用于分离或纯化式(A)和式(I)-式(XI)的化合物的中间体。
咪唑并喹啉(例如如式(A)和式(I)-式(XI)中所显示)的一般合成方法提供于Bioorg.Med.Chem.Lett.59(2022)128548和molbank 2021,2021,M1305中，所述文献通过引用并入本文中。由于这样的合成在咪唑并喹啉核心上产生通用官能团模式的能力可能是有限的，因此本文所提供的一些实施方案提供了如式(A)和式(I)-式(XI)中所显示的这样的咪唑并喹啉结构的改进的合成途径。
在某些实施方案中，式(IX)的被取代的咪唑并喹啉化合物可以根据下文方案70来合成：
方案70
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；
当RF是三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-或任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基时：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；R4是-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代；或是-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
这样的程序可以开始于氨基丙二腈(aminomalontrile)S92与含有R3的原酸酯S93和含有R4的胺S94之间的缩合(步骤1)，从而产生带有R3和R4的4-氰基-5-咪唑中间体S95。步骤1可以在轻度回流条件(例如40℃-50℃)下在碱性有机溶剂(例如含有叔胺的DCM)中进行。在步骤2中，可以用桑德迈尔反应(Sandmeyer Reaction)实现S95的活化和至S96的转化。在步骤3中，然后可以经由交叉偶联步骤使S97与被R5和R6取代的2-氨基苯基硼酸S98组合以形成S99。然后可以经由S99的酸催化的环化(步骤4)生成式(IX)的化合物。在任选的后续步骤(步骤5)中，可以用R1和/或R2取代咪唑并喹啉4-氨基基团。
在许多情形下，式(IX)的化合物可以转化成式(X)的化合物。如下文方案71A-71F中所概述的，连接体中间体(L1)可以偶联至式(IX)的R1或R2、R3、R4、R5、R6或咪唑并喹啉C4胺。这样的步骤可以包括通过R1-R6中的任一个或咪唑并喹啉C4胺的位点选择性亲核取代。用于亲核取代的试剂可以包括偶联至碳酸酯(例如碳酸五氟苯基酯(S100))、氨基甲酸酯(例如氨基甲酸甲苯磺酰基酯)、脲、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯、烷基溴化物、烷基碘化物或碘酮的连接体中间体(L1)。在一些情形下，用于亲核取代的试剂包括偶联至碳酸酯或氨基甲酸酯的连接体中间体(L1)。在一些情形下，用于亲核取代的试剂包括偶联至碳酸酯的连接体中间体(L1)。在一些情形下，用于亲核取代的试剂包括偶联至碳酸五氟苯基酯的连接体中间体(L1)。在一些情形下，R1-R6的胺、硫醇或烯醇偶联至亲核取代试剂(例如S100)。在一些情形下，R1-R6的胺偶联至亲核取代试剂。在一些情形下，咪唑并喹啉C4胺在R1、R2、R3、R4、R5或R6偶联至亲核取代试剂之前被保护。
方案71A描绘了代表性的亲核取代试剂(S100)与式(IX)的R1之间的偶联以形成式(X)。尽管并未显示式(IX)的R2与S100之间的反应，但可以以类似方式实现这样的反应。方案71B描绘了代表性亲核取代试剂(S100)与式(IX)的R3之间的偶联以形成式(X)。方案71C描绘了代表性亲核取代试剂(S100)与式(IX)的R4之间的偶联以形成式(X)。方案71D描绘了代表性亲核取代试剂(S100)与式(IX)的R5之间的偶联以形成式(X)。方案71E描绘了代表性亲核取代试剂(S100)与式(IX)的R6之间的偶联以形成式(X)。方案71G描绘了代表性亲核取代试剂(S100)与式(IX)的咪唑并喹啉C4胺之间的偶联以形成式(X)。
方案71A
方案71B
方案71C
方案71D
方案71E
方案71G
通过将连接体中间体(L1)附接至式(IX)形成式(X)的可选择的亲核取代方案被提供在方案72A-72F中。如这些方案中所概述的，R1、R2、R3、R4、R5、R6或咪唑并喹啉胺(例如N1或C4胺)可以经由亲核取代偶联至S101的sp3碳，从而置换离去基团XL。适合用于此步骤的离去基团(XL)的实例包括氯、溴、碘、羟基、硝酸盐、磷酸盐、烷氧化物、苯氧化物和甲苯磺酰盐。在一些情形下，式(IX)的R1、R2、R3、R4、R5或R6经由胺偶联。在一些情形下，胺是叔胺。在一些情形下，胺包括式-N(Me)2。在一些情形下，R1、R2、R3、R4、R5或R6胺与S101的反应形成叔胺。
方案72A描绘了S101与式(IX)的R1之间的偶联以形成式(X)。尽管并未显示式(Ⅸ)的R2与S101之间的反应，但可以以类似方式实现这样的反应。方案72B描绘了S101与式(Ⅸ)的R3之间的偶联以形成式(X)。方案72C描绘了S101与式(Ⅸ)的R4之间的偶联以形成式(X)。方案72D描绘了S101与式(IX)的R5之间的偶联以形成式(X)。方案72E描绘了S101与式(IX)的R6之间的偶联以形成式(X)。方案72G描绘了S101与式(Ⅸ)的咪唑并喹啉C4胺之间的偶联以形成式(X)。
方案72A
方案72B
方案72C
方案72D
方案72E
方案72F
式(X)可以经由连接体中间体(L1)偶联至生物分子以形成式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)中的任一个。尽管方案73描绘了用C4胺偶联的连接体形成式(II)，但是此方案可以普遍化用于所有式(A)、式(I)-式(VIII)或式(XI)。连接体中间体(L1)可以具有式M1-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-；其中：
M1包含将与蛋白质(例如抗体)反应以形成共价键的官能团；
下标a、w、y和x各自独立地是0或1；其中下标a、w、y和x的总和大于或等于1；且
A、W、Y、X是如针对连接体(L)所定义的。
方案73
在一些实施方案中，M1包含将与抗体反应以形成共价键(Ab-M键)的官能团。在一些实施方案中，M1选自由以下组成的组：马来酰亚胺基、叠氮基、C1-C6炔基、任选地被1个或2个氟取代的环炔基(例如，环辛炔基或DIFO)、巯基、琥珀酰亚胺基酯(例如，N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)酯或磺基-NHS酯)、4-硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯、酸酐、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、α-卤酮、α-O-磺酸酯(例如甲磺酰基或甲苯磺酰基)酮(alpha-O-sulfonate(e.g.,mesyl or tosyl)ketone)、烷基肼、酰肼和羟胺。在一些实施方案中，M1选自由以下组成的组：马来酰亚胺基、叠氮基、C1-C6炔基、任选地被1个或2个氟取代的环炔基(例如，环辛炔基或DIFO)、巯基和琥珀酰亚胺基酯。
在一些实施方案中，M1被配置成与赖氨酰胺反应。在一些实施方案中，M1被配置成与半胱氨酸硫醇反应。在一些实施方案中，M1被配置成与赖氨酰胺和半胱氨酸硫醇反应。在一些实施方案中，M1对赖氨酰胺或半胱氨酸硫醇不具反应性。在这样的情形下，M1可以被配置成与官能化的蛋白质残基、例如与炔烃或叠氮化物偶联以用于点击化学介导的偶联。
使用本公开内容化合物的方法
在一些实施方案中，本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐用于将所缀合的药物递送至靶组织、靶癌症位点或靶细胞。不受限于理论，在一些实施方案中，ADC与靶细胞表面或靶组织、靶癌症位点或靶细胞附近的抗原(例如肿瘤微环境中的胞外体表面蛋白)缔合，由此使ADC定位于靶组织、靶癌症位点或靶细胞。
在某些实施方案中，如本文所公开的ADC可以引发癌症位点特异性免疫刺激。癌细胞通常生成免疫抑制性微环境，阻止原本会修复癌症的识别、免疫细胞激活和细胞毒性活性。特别地，许多癌症产生局部浓度的免疫检查点抑制剂，其可以降低免疫细胞(例如T细胞)的响应性，且在一些情形下主动地募集免疫细胞并将其转化以促进进一步肿瘤生长并且阻断来自其他免疫细胞的响应。因此，如本公开内容的某些ADC所提供的癌症位点的局部免疫激活可能对成功疗法是至关重要的。
在某些实施方案中，本公开内容的ADC靶向癌细胞。在某些实施方案中，ADC被配置成内化于癌细胞内(例如经历胞吞作用)。ADC可以包含连接体，其被配置用于在癌细胞内部裂解，但在癌细胞外部呈惰性。ADC可以包含具有低摄取效率但高效能的药物(例如，包括式(IX)的化合物)，例如具有负C7官能化的某些咪唑并喹啉。
在某些实施方案中，ADC被配置成结合至癌细胞至或靠近癌细胞，而不经历细胞摄取。在这样的情形下，ADC可以被配置成将药物单元释放于癌细胞外部。例如，ADC可以包含连接体，其在高pH癌症微环境中经历裂解，但其原本在循环期间是稳定的。可选择地或另外，ADC可以包含具有由癌细胞过表达的蛋白酶(例如由前列腺癌细胞过表达的丝氨酸蛋白酶)的裂解序列的连接体。
可选择地或另外，ADC可以被配置成在结合至靶细胞或靶组织时经历转胞吞作用。这样的ADC可以靶向受体或包含有利于运输穿过细胞屏障的结构(例如IgA免疫球蛋白)。例如，在结合至肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)上的受体时，这样的ADC可以进行转胞吞作用，由此通过钝化的TAM层并到达下面的癌细胞。
在一些实施方案中，ADC靶向细胞的表面抗原。ADC可以被配置成定位于细胞(例如结合至细胞且不内化于细胞内，或结合至细胞以增加摄取至细胞中)。在一些这样的情形下，ADC可以靠近细胞释放其药物有效负载。例如，ADC可以包含具有可由细胞分泌的蛋白酶裂解的肽部分的连接体。ADC也可以被配置成内化于细胞内。例如，ADC可以在结合至表面抗原时胞吞于细胞内。
在某些情形下，表面抗原与癌细胞缔合。在某些情形下，表面抗原与癌细胞缔合且不与免疫细胞缔合。在某些情形下，表面抗原与免疫细胞缔合。在某些情形下，表面抗原与免疫细胞缔合且不与癌细胞缔合。在某些情形下，表面抗原与癌细胞和免疫细胞缔合。在某些情形下，免疫细胞是肿瘤相关的巨噬细胞。
ADC内化可以使得药物能够定位于原本不可及的靶。由于许多信号传导路径主要在细胞内(例如，大多数信号传导蛋白和信号转导事件发生在细胞内部)，所以信号调节通常需要有效的药物内化和子细胞定位。由于许多药物展现出较差的细胞摄取和非特异性的子细胞定位，所以许多靶仍然是药物靶向所不可及的。这样的靶的原型实例是TLR7和TLR8，其胞内体定位是许多治疗不可及的。
本文所公开的某些ADC通过介导摄取和子细胞定位以在所选靶位点处递送高有效负载浓度来克服此挑战。在一些情形下，ADC与细胞表面抗原结合介导摄取至细胞中。在特定情形下，ADC被配置成胞吞至靶细胞中，由此对胞内体隔室化的物质(例如TLR7和TLR8)可及。在一些情形下，ADC的连接体(L)被配置成在内化于靶细胞内后经历裂解。在一些情形下，ADC的连接体(L)被配置成在特定子细胞空间内经历裂解。例如，ADC的连接体(L)可以包含具有特异性针对溶酶体蛋白酶的裂解序列的肽。
一些实施方案提供治疗有相应需要的受试者的病毒感染或细菌感染的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供治疗有相应需要的受试者的病毒感染或细菌感染的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的包含本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐的组合物。
一些实施方案提供诱导有相应需要的受试者的抗病毒免疫应答或抗细菌免疫应答的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的包含本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐的组合物。
一些实施方案提供诱导有相应需要的受试者的抗病毒免疫应答或抗细菌免疫应答的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供治疗有相应需要的受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供治疗有相应需要的受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的包含本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐的组合物。
一些实施方案提供诱导有相应需要的受试者的抗肿瘤免疫应答的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的包含本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐的组合物。
一些实施方案提供诱导有相应需要的受试者的抗肿瘤免疫应答的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供治疗有相应需要的受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐与另一抗癌疗法(例如手术和辐射疗法)和/或抗癌剂(例如免疫疗法，例如纳武利尤单抗(nivolumab)或帕博利珠单抗(pembrolizumab))的组合。本文所描述的ADC可以在施用抗癌疗法和/或抗癌剂和/或手术之前、期间或之后施用至受试者。在一些实施方案中，本文所描述的ADC可以在用辐射治疗后和/或在手术之后施用至受试者。
一些实施方案向处于产生抗癌剂获得性抗性风险的患者或具有抗癌剂获得性抗性风险的患者提供用于延迟或预防抗癌剂获得性抗性的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向患者施用一定剂量的抗癌剂(例如，与如本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐的剂量大体上同时施用至患者)。
一些实施方案提供延迟和/或预防受试者的抗癌剂抗性的癌症的发展的方法，其包括在施用治疗有效量的抗癌剂之前、期间或之后向受试者施用治疗有效量的如本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐。
本文所描述的ADC可用于抑制癌细胞的增殖，导致癌细胞的凋亡，以增加癌细胞的吞噬作用和/或治疗有相应需要的受试者的癌症。因此，ADC可以用于癌症治疗的多种环境中。ADC可以用于将药物递送至癌细胞。不受限于理论，在一些实施方案中，ADC的抗体结合至癌细胞相关抗原或与其缔合。抗原可以附接至癌细胞或可以是与癌细胞缔合的细胞外基质蛋白。药物可以靠近癌细胞释放，由此募集/激活免疫细胞来攻击癌细胞。在一些实施方案中，药物单元从癌细胞外部的ADC裂解。在一些实施方案中，药物单元保持附接至结合至抗原的抗体。
在一些实施方案中，抗体结合至癌细胞。在一些实施方案中，抗体结合至处于癌细胞表面上的癌细胞抗原。在一些实施方案中，抗体结合至癌细胞抗原，癌细胞抗原是与肿瘤细胞或癌细胞缔合的细胞外基质蛋白。在一些实施方案中，ADC的抗体结合至癌症相关细胞或癌症相关细胞上的抗原或与其缔合。在一些实施方案中，癌症相关细胞是肿瘤中的基质细胞，例如癌症相关成纤维细胞(CAF)。
在一些实施方案中，ADC的抗体结合至免疫细胞或免疫细胞相关抗原或与其缔合。抗原可以附接至免疫细胞或可以是与免疫细胞缔合的细胞外基质蛋白。药物可以靠近免疫细胞释放，由此募集/激活免疫细胞来攻击癌细胞。在一些实施方案中，药物单元从免疫细胞外部的ADC裂解。在一些实施方案中，药物单元保持附接至结合至抗原的抗体。在一些实施方案中，免疫细胞是淋巴细胞、抗原呈递细胞、自然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、先天淋巴细胞或前述中任一个的组合。在一些实施方案中，免疫细胞选自由以下组成的组：B细胞、浆细胞、T细胞、NKT细胞、γδT细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和前述中任一个的组合。
抗体针对特定癌细胞的特异性可能对于确定最有效治疗的那些肿瘤或癌症是重要的。例如，在一些实施方案中，靶向存在于造血系统癌细胞上的癌细胞抗原的ADC治疗血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，ADC靶向存在于异常实体肿瘤细胞上的癌细胞抗原，以用于治疗这样的实体肿瘤。在一些实施方案中，ADC针对造血系统癌症诸如，例如淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)和非霍奇金淋巴瘤)和白血病的异常细胞。
在一些实施方案中，通过施用ADC来治疗或抑制癌症，包括但不限于肿瘤、转移或特征在于异常细胞的其他疾病或紊乱，所述异常细胞的特征在于不受控的细胞生长。
在一些实施方案中，受试者先前已经历癌症治疗。在一些实施方案中，先前治疗是手术、辐射疗法、施用一种或更多种抗癌剂或前述中任一个的组合。
在本文所描述的任一方法中，癌症选自由以下组成的组：腺癌、肾上腺皮质癌、肾上腺神经母细胞瘤、肛门鳞状细胞癌、阑尾腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索瘤、骨髓慢性淋巴细胞性白血病、骨髓非淋巴细胞性急性骨髓性白血病、骨髓淋巴增生性疾病、骨髓多发性骨髓瘤、骨肉瘤、脑星形细胞瘤、脑神经胶母细胞瘤、脑髓母细胞瘤、脑膜瘤、脑少突胶质细胞瘤、乳房腺样囊性癌、乳腺癌、乳房导管原位癌、乳房浸润性导管癌、乳房浸润性小叶癌、乳房化生癌、子宫颈神经内分泌癌、子宫颈鳞状细胞癌、结肠腺癌、结肠类癌肿瘤、十二指肠腺癌、子宫内膜样肿瘤、食管腺癌、食管及胃癌、眼内黑色素瘤、眼内鳞状细胞癌、眼泪管癌、输卵管浆液性细胞癌、胆囊腺癌、胆囊血管球瘤、胃食管接合部腺癌、头颈部腺样囊性癌、头颈癌、头颈部神经母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾髓样癌、肾细胞癌、肾乳头状癌、肾肉瘤样癌、肾尿路上皮癌、肾癌、淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝胆道癌、肝细胞癌、肝癌、肺腺癌、肺腺鳞癌、肺非典型类癌、肺癌肉瘤、肺大细胞神经内分泌癌、肺非小细胞肺癌、肺肉瘤、肺肉瘤样癌、肺小细胞癌、肺小细胞未分化癌、肺鳞状细胞癌、上呼吸消化道鳞状细胞癌、上呼吸消化道癌、弥漫性大B细胞淋巴结淋巴瘤、淋巴结淋巴瘤滤泡性淋巴瘤、纵膈B细胞淋巴结淋巴瘤、淋巴结淋巴瘤浆母细胞性肺腺癌、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽和鼻旁窦未分化癌、卵巢癌、卵巢癌肉瘤、卵巢透明细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢颗粒细胞瘤、卵巢浆液性癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺神经内分泌癌、腹膜间皮瘤、腹膜浆液性癌、胎盘绒毛膜癌、胸膜间皮瘤、前列腺腺泡腺癌、前列腺癌、直肠腺癌、直肠鳞状细胞癌、皮肤附件癌、皮肤基底细胞癌、皮肤黑色素瘤、皮肤梅克尔细胞癌(skin Merkel cell carcinoma)、皮肤鳞状细胞癌、小肠腺癌、小肠胃肠基质肿瘤(GIST)、大肠/结肠癌、大肠腺癌、软组织血管肉瘤、软组织尤恩氏肉瘤(soft tissue Ewing sarcoma)、软组织血管内皮瘤、软组织炎性肌纤维母细胞瘤、软组织平滑肌肉瘤、软组织脂肪肉瘤、软组织神经母细胞瘤、软组织副神经节瘤、软组织血管周围上皮样细胞瘤、软组织肉瘤、软组织滑膜肉瘤、胃腺癌、扩散型胃腺癌、肠型胃腺癌、胃平滑肌肉瘤、胸腺癌、胸腺淋巴细胞性胸腺瘤、甲状腺乳头状癌、未知原发性腺癌、未知原发性癌、未知原发性恶性赘生物、淋巴赘生物、未知原发性黑色素瘤、未知原发性肉瘤样癌、未知原发性鳞状细胞癌、未知未分化神经内分泌癌、未知原发性未分化小细胞癌、子宫癌肉瘤、子宫内膜腺癌、子宫内膜样子宫内膜腺癌、乳头状浆液性子宫内膜腺癌和子宫平滑肌肉瘤。
在一些实施方案中，向受试者同时施用一种或更多种另外的抗癌剂与本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，受试者同时接受辐射疗法与本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在施用本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐之后，向受试者施用一种或更多种另外的抗癌剂。在一些实施方案中，在施用本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐之后，受试者接受辐射疗法。
在一些实施方案中，受试者例如因不可接受或无法忍受的副作用已中断先前疗法，其中先前疗法毒性太大，或其中受试者对先前疗法产生抗性。
一些实施方案向处于患上疾病或紊乱风险的患者提供延迟或预防疾病或紊乱的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如本文所描述的ADC或其药学上可接受的盐以及针对疾病或紊乱的疫苗。在一些实施方案中，疾病或紊乱是本文所描述的癌症。在一些实施方案中，疾病或紊乱是病毒病原体。在一些实施方案中，疫苗被皮下地施用。在一些实施方案中，疫苗被肌内地施用。在一些实施方案中，ADC和疫苗经由相同途径施用(例如，ADC和疫苗两者均皮下地施用)。在一些实施方案中，ADC或其药学上可接受的盐以及疫苗经由不同途径施用。在一些实施方案中，疫苗以及ADC或其药学上可接受的盐以单一制剂提供。在一些实施方案中，疫苗以及ADC或其药学上可接受的盐是以单独的制剂提供。
在一些实施方案中，本文所描述的ADC以盐的形式存在。在一些实施方案中，盐是药学上可接受的盐。
本公开内容的药物组合物及其使用方法
一些实施方案提供包含如本文所描述的ADC分布的组合物。在一些实施方案中，组合物包含如本文所描述的ADC分布和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，施用途径是肠胃外。肠胃外施用包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。在一些实施方案中，组合物被肠胃外地施用。在那些实施方案中的一个中，ADC被静脉内地施用。施用通常经由任一方便途径，例如通过输注注射或弹丸式注射。
ADC的组合物可以被配制以允许ADC在向受试者施用组合物时是生物可利用的。组合物可以呈一个或更多个可注射剂量单位的形式。
用于制备组合物的材料在所使用的量方面可以是无毒的。将对本领域普通技术人员明显的是，组合物中活性成分的最佳剂量将取决于多个因素。相关因素包括但不限于动物类型(例如人类)、化合物的具体形式、施用方式和所采用的组合物。
在一些实施方案中，ADC组合物是适合用于在施用之前重构至液体中的固体，例如作为冻干粉末。在一些实施方案中，ADC组合物是液体组合物，例如溶液或悬浮液。液体组合物或悬浮液可用于通过注射递送，且冻干固体适合用于使用适于注射的稀释剂重构为液体或悬浮液。在通过注射施用的组合物中，通常包括以下中的一种或更多种：表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂。
在一些实施方案中，液体组合物，无论其是溶液、悬浮液或是其他类似形式，还可以包括以下中的一种或更多种：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、生理盐水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等渗氯化钠、不挥发性油(例如合成的甘油单酯或甘油二酯，其可以用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、环糊精、丙二醇或其他溶剂；抗细菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如氨基酸、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；清洁剂，例如非离子型表面活性剂、多元醇；以及用于调节张力的剂，例如氯化钠或右旋糖。肠胃外组合物通常被包封在由玻璃、塑料或其他合适材料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。在一些实施方案中，无菌稀释剂包括生理盐水。在一些实施方案中，无菌稀释剂是生理盐水。在一些实施方案中，本文所描述的组合物是无菌的液体可注射组合物。
有效地治疗特定紊乱或状况的ADC的量将取决于紊乱或状况的性质，其通常通过标准临床技术确定。此外，有时采用体外测定或体内测定来帮助鉴别最佳剂量范围。组合物中待采用的确切剂量也将取决于肠胃外施用途径和疾病或紊乱的严重性，且应根据从业医师的判断以及每一个患者的情况来决定。
在一些实施方案中，组合物包含有效量的ADC，使得将获得合适的剂量。通常，此量是按组合物的重量计至少约0.01％的ADC。
在一些实施方案中，施用至受试者的ADC的组合物剂量是从约0.01mg/kg至约100mg/kg、从约1mg/kg至约100mg/kg或从约0.1mg/kg至约25mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，施用至受试者的剂量是约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，施用至受试者的剂量是约0.1mg/kg至约15mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，施用至受试者的剂量是约0.1mg/kg至约20mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，所施用的剂量是约0.1mg/kg至约5mg/kg或约0.1mg/kg至约10mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，所施用的剂量是约1mg/kg至约15mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，所施用的剂量是约1mg/kg至约10mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，所施用的剂量是在治疗周期内约0.1mg/kg至约4mg/kg、约0.1mg/kg至约3.2mg/kg或约0.1mg/kg至约2.7mg/kg受试者体重。
术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。这样的药用载体是液体。当静脉内地施用化合物时，水是示例性载体。盐水溶液以及右旋糖和甘油水溶液也可用作可注射溶液的液体载体。合适的药用载体还包括甘油、丙二醇或乙醇。在一些实施方案中，若期望，本发明组合物也将含有少量润湿剂或乳化剂和/或pH缓冲剂。
在一些实施方案中，ADC根据常规程序配制为适于静脉内施用至动物、尤其人类的组合物。通常，用于静脉内施用的载体或媒介物是无菌等渗缓冲水溶液。在一些实施方案中，组合物还包含局部麻醉剂，例如利多卡因(lignocaine)，以减轻注射位点的疼痛。在一些实施方案中，ADC和制剂的其余部分被单独地供应或以单位剂型混合在一起，例如作为在指示活性剂的量的气密密封容器例如安瓿或小袋中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。在ADC将要通过输注施用的情况下，有时用例如含有无菌的药物级水或盐水的输注瓶来分配ADC。在ADC通过注射施用的情况下，通常提供无菌注射用水或盐水的安瓿，使得可以在施用之前混合各成分。
组合物通常被配制为无菌、大体上等渗的且完全符合美国食品药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)的所有良好制造实践(GMP)规定。
式(IX)的化合物
一些实施方案提供式(IX)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5是-C(＝O)ORF；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
当RF是三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-或任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基时：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；R4是-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代；或是-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
一些实施方案提供式(IX)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；
当RF是三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-或任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基时：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；R4是-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代；或是-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
在一些实施方案中，如本文所描述的游离药物是式(IX)的化合物。在一些实施方案中，如本文所描述的游离药物包括式(IX)的化合物。
在一些实施方案中，如本文所描述的游离药物包括呈前药形式的式(IX)的化合物。在一些情形下，呈前药形式的式(IX)的化合物的R1选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮。在一些情形下，呈前药形式的式(IX)的化合物的R1选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基和C1-C6氨基甲酰基。在一些情形下，呈前药形式的式(IX)的化合物的R1是C1-C6烷氧基羰基。
在式(IX)的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
在式(IX)的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。在式(IX)的一些实施方案中，R1选自由C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基组成的组；其中每一个C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
在一些实施方案中，式(IX)的化合物具有式(IX-A)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自由氢和C1-C6烷基组成的组；
R2选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由氢和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基组成的组：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基硫基；
R4B选自由5-10元杂芳基、-NRDRE和-[N(C1-C6烷基)RDRE]+组成的组；
R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
下标m是0或1；且
RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
在一些实施方案中，式(IX)的化合物具有式(IX-B)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由氢和C1-C6烷基组成的组；
R2选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由氢和C1-C6烷基组成的组，C1-C6烷基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基硫基；
R4B选自由5-10元杂芳基、-NRDRE和-[N(C1-C6烷基)RDRE]+组成的组；
R6选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
下标m是0或1；且
RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
在式(IX)的一些实施方案中，R1和R2是各自独立地选择的C1-C6烷基。在式(IX)的一些实施方案中，R1和R2两者均为甲基。在式(IX)的一些实施方案中，R1和R2中的一个是氢且R1和R2中的另一个是C1-C6烷基。在式(IX)的一些实施方案中，R1和R2中的一个是氢且R1和R2中的另一个是甲基。在式(IX)的一些实施方案中，R1和R2两者均为氢。在式(IX)的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。在式(IX)的一些实施方案中，R1选自由C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基组成的组；其中每一个C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
在式(IX)的一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
在式(IX)的一些实施方案中，R3是任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基硫基。在式(IX)的一些实施方案中，R3是被一个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基硫基。在式(IX)的一些实施方案中，R3是被一个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：羟基和C1-C6烷氧基。在式(IX)的一些实施方案中，R3是未被取代的C1-C6烷基。在式(IX)的一些实施方案中，R3是正丁基。在式(IX)的一些实施方案中，R3是氢。
在式(IX)的一些实施方案中，R4是-S(＝O)2RC；-C(＝O)NRDRE；-C(＝O)ORC；-C(＝O)SRC；或C1-C6烷基，其任选地被选自由如本文所描述的(i)-(xiv)组成的组的基团取代。在式(IX)的一些实施方案中，R4是-C(＝O)NRDRE；-C(＝O)ORC；或C1-C6烷基，其任选地被选自由如本文所描述的(i)-(xiv)组成的组的基团取代。在式(IX)的一些实施方案中，R4是-C(＝O)NRDRE或-C(＝O)ORC。在式(IX)的一些实施方案中，R4是-C(＝O)NRDRE。
在式(IX)的一些实施方案中，R5选自由以下组成的组：-C(＝O)OH、-NO2、-CN、-CF3和-S(O3)H。在式(IX)的一些实施方案中，R5选自由-C(＝O)OH和-S(O3)H组成的组。在式(IX)的一些实施方案中，R5是-C(＝O)OH。
在式(IX)的一些实施方案中，R1不被增溶基团(Sb)取代。在式(IX)的一些实施方案中，R4不被增溶基团(Sb)取代。在式(IX)的一些实施方案中，R1和R4不被增溶基团(Sb)取代。在式(IX)的一些实施方案中，R1和R4中的仅一个被增溶基团(Sb)取代。在式(IX)的一些实施方案中，如果R1是与L的共价附接点，则R1不被增溶基团取代。在式(IX)的一些实施方案中，如果R1是与L的共价附接点，则R4不被增溶基团(Sb)取代。
在式(IX-A)和式(IX-B)的一些实施方案中，R4B是-NRDRE。
在式(IX-A)和式(IX-B)的一些实施方案中，R4B是-[N(C1-C6烷基)RDRE]+。
在式(IX-A)和式(IX-B)的一些实施方案中，RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-。在式(IX-A)和式(IX-B)的一些实施方案中，RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C2-C6烯基。
在式(IX-A)和式(IX-B)的一些实施方案中，RD和RE是各自独立地选择的C1-C6烷基。在式(IX-A)和式(IX-B)的一些实施方案中，RD和RE两者均为甲基。在式(IX-A)和式(IX-B)的一些实施方案中，RD和RE中的一个是氢且RD和RE中的另一个是C1-C6烷基。在式(IX-A)和式(IX-B)的一些实施方案中，RD和RE中的一个是氢且RD和RE中的另一个是甲基。
在式(IX-A)和式(IX-B)的一些实施方案中，RD和RE两者均为氢。
在式(IX-A)和式(IX-B)的一些实施方案中，RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
在式(IX-A)和式(IX-B)的一些实施方案中，R4B是5-10元杂芳基。
在式(IX)的一些实施方案中，下标m是1。在式(IX)的一些实施方案中，下标m是0。
在式(IX)的一些实施方案中，R6选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基。在式(IX)的一些实施方案中，R6选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基和氰基。
在一些实施方案中，式(IX)的化合物选自表2中所显示的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所描述的式(IX)的化合物以盐的形式存在。在一些实施方案中，盐是药学上可接受的盐。
表2
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式(LX)的化合物的使用方法
一些实施方案提供治疗有相应需要的受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供治疗有相应需要的受试者的病毒感染或细菌感染的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供诱导有相应需要的受试者的抗病毒免疫应答或抗细菌免疫应答的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供诱导有相应需要的受试者的抗肿瘤免疫应答的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供治疗有相应需要的受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐与另一抗癌疗法(例如手术和辐射疗法)和/或抗癌剂(例如免疫疗法，例如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗)的组合。式(IX)的化合物可以在施用抗癌疗法和/或抗癌剂之前、期间或之后施用至受试者。在一些实施方案中，本文所描述的式(IX)的化合物可以在用辐射治疗后和/或在手术之后施用至受试者。
一些实施方案向处于产生抗癌剂获得性抗性风险的患者或具有抗癌剂获得性抗性风险的患者提供用于延迟或预防抗癌剂获得性抗性的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向患者施用一定剂量的抗癌剂(例如与式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量大体上同时施用至患者)。
一些实施方案提供延迟和/或预防受试者的抗癌剂抗性的癌症的发展的方法，其包括在施用治疗有效量的抗癌剂之前、期间或之后向受试者施用治疗有效量的式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐。
式(IX)的化合物可用于抑制癌细胞增殖，导致癌细胞的凋亡，以用于增加癌细胞的吞噬作用和/或治疗有相应需要的受试者的癌症。在一些实施方案中，癌症是如本文所描述的。在一些实施方案中，受试者先前已经历癌症治疗。在一些实施方案中，先前治疗是手术、辐射疗法、施用一种或更多种抗癌剂或前述中任一种的组合。在一些实施方案中，受试者例如由于不可接受或无法忍受的副作用已中断先前疗法，其中先前疗法毒性太大，或其中受试者对先前疗法产生抗性。
一些实施方案向具有患上疾病或紊乱风险的患者提供用于延迟或预防疾病或紊乱的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐以及针对疾病或紊乱的疫苗。在一些实施方案中，疾病或紊乱是本文所描述的癌症。在一些实施方案中，疾病或紊乱是病毒病原体。在一些实施方案中，疫苗被皮下地施用。在一些实施方案中，疫苗被肌内地施用。在一些实施方案中，式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐以及疫苗经由同一途径施用(例如，式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐以及疫苗两者均被皮下地施用)。在一些实施方案中，式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐以及疫苗经由不同途径施用。在一些实施方案中，疫苗和式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐以单一制剂提供。在一些实施方案中，疫苗和式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐以单独是制剂提供。
在一些实施方案中，本文所描述的式(IX)化合物以盐的形式存在。在一些实施方案中，盐是药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(IX)的化合物和式(A)、式(I)-式(VIII)和式(XI)的ADC作为前药提供。在一些这样的实施方案中，前药包含被配置成在特定生理条件(例如，肿瘤微环境的低pH)下或在水解酶存在的情况下(例如，在与靶组织或靶细胞相关的人类水解酶或蛋白酶存在的情况下)水解地裂解的官能团。在式(A)、式(I)-式(VIII)和式(XI)的一些实施方案中，R1、R4或R1和R4包含可水解基团。可水解基团可以被配置用于在靶组织或靶细胞内或其附近裂解。在裂解之前，可水解基团可以阻止药物单元结合至其靶(例如TLR7/8)，由此降低脱靶活性并增强靶特异性。
施用式(IX)的化合物的组合物和方法
一些实施方案提供组合物，其包含式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐以及如本文所描述的一种或更多种赋形剂。这些组合物可以以药学领域中所熟知的方式制备，且可以通过多种途径施用，这取决于期望的是局部治疗还是全身性治疗，以及取决于待治疗的区域。施用可以是外用的(topical)(包括经皮、表皮、眼部以及黏膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺的(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服的或肠胃外的。
口服施用可以包括被配制用于每天一次或每天两次(BID)施用的剂型。肠胃外施用包括静脉内施用、动脉内施用、皮下施用、腹膜内施用、肌内施用或注射或输注；或颅内施用，例如鞘内施用或心室内施用。在制造本文所提供的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或包封于呈例如胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的赋形剂内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是充当用于活性成分的媒介物、载体或介质的固体材料、半固体材料或液体材料。因此，组合物可以呈以下形式：片剂、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如按重量计至多10％的活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末。在一些实施方案中，组合物被配制用于口服施用。在一些实施方案中，组合物是固体口服制剂。在一些实施方案中，组合物被配制为片剂或胶囊。
合适的赋形剂是本领域已知的。这些赋形剂中的一些的描述可以在由美国药物协会(American Pharmaceutical Association)和英国药学会(Pharmaceutical Society ofGreat Britain)公布的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
包含式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以以单位剂型配制，每一个剂量含有从约5mg至约1,000mg(1g)、更通常约100mg至约500mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他受试者的单位剂量的物理离散单位，各单位含有被计算以产生期望的治疗效果的预定量的活性材料(即式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐)，结合有合适的药物赋形剂。
活性材料(即，前述中任一种的式(IX)的化合物或药学上可接受的盐)的有效量通常是以从约0.01mg/kg至约1000mg/kg体重/天或其中的任何范围的剂量水平供应。优选地，范围为从约0.05mg/kg至约500mg/kg体重/天或其中的任何范围。更优选地，范围为从约0.1mg/kg至约250mg/kg体重/天或其中的任何范围。更优选地，范围为从约0.1mg/kg至约100mg/kg体重/天或其中的任何范围。在实例中，范围可以是从约0.1mg/kg至约50.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。在另一实例中，范围可以是从约0.01mg/kg至约15.0mg/kg体重/天或其中的任何范围。在另一实例中，范围可以是从约0.05mg/kg至约7.5mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。在另一实例中，范围可以是从约0.1mg/kg至约5.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。包含前述中任一种的式(IX)的化合物或药学上可接受的盐的药物组合物可以按1次/天至4次/天的方案或以单一日剂量施用。
药物-连接体中间体(L1-D)
一些实施方案提供具有式L1-D的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
L1是连接体中间体；且
D具有式(X)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
L1是连接体中间体；
R1是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L1的共价附接点；(b)-ORC；或(c)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
R5是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L1的共价附接点；
其中当R4是(c)时，C1-C6烷基或其取代基可以进一步被与L1的共价附接点取代；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB是(a)与L1的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L1的共价附接点；
RC是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L1的共价附接点；
RF是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L1的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、R5、RA、R6、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L1的共价附接点；且
其中式(X)仅具有一个与L1的共价附接点。
一些实施方案提供具有式L1-D的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
L1是连接体中间体；且
D具有式(X)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
L1是连接体中间体；
R1是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L1的共价附接点；(b)-ORC；(c)-S(＝O)2RC；(d)-C(＝O)NRDRE；(e)-C(＝O)ORC；(f)-C(＝O)SRC；(g)-C(＝S)RC；(h)-PO3RC；或(j)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
R5是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L1的共价附接点；
其中当R4是(c)时，C1-C6烷基或其取代基可以进一步被与L1的共价附接点取代；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB是(a)与L1的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L1的共价附接点；
RC是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L1的共价附接点；
RF是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L1的共价附接点；
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；
其中R1、R2、R3、R4、R5、RA、R6、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L1的共价附接点；且
其中式(X)仅具有一个与L1的共价附接点。
在一些实施方案中，使用式(X)的药物-连接体中间体化合物来制备本文所描述的ADC。
在式(X)的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、RA、R6、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的每一个是如本文针对式(I)-式(IX)的化合物所描述的，除了那些化合物中与L的共价附接对应于式(X)的化合物中与L1的共价附接以外。
在一些实施方案中，连接体中间体(L1)具有式M1-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-；其中A、W、Y、X是如针对连接体(L)所定义的；且其中下标a、w、y和x各自独立地是0或1；其中下标a、w、y和x的总和大于或等于1。
在一些实施方案中，M1包含将与抗体反应以形成共价键(Ab-M键)的官能团。在一些实施方案中，M1选自由以下组成的组：马来酰亚胺基、叠氮基、C1-C6炔基、任选地被1个或2个氟取代的环炔基(例如，环辛炔基或DIFO)、巯基、琥珀酰亚胺基酯(例如N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)酯或磺基-NHS酯)、4-硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯、酸酐、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、α-卤酮、α-O-磺酸酯(例如甲磺酰基或甲苯磺酰基)酮、烷基肼、酰肼、羟胺和碘酮。在一些实施方案中，M1选自由以下组成的组：马来酰亚胺基、叠氮基、C1-C6炔基、任选地被1个或2个氟取代的环炔基(例如，环辛炔基或DIFO)、巯基、琥珀酰亚胺基酯(例如N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)酯或磺基-NHS酯)、4-硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯、酸酐、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、α-卤酮、α-O-磺酸酯(例如甲磺酰基或甲苯磺酰基)酮、烷基肼、酰肼和羟胺。在一些实施方案中，M1选自由以下组成的组：马来酰亚胺基、叠氮基、C1-C6炔基、任选地被1个或2个氟取代的环炔基(例如，环辛炔基或DIFO)、巯基、琥珀酰亚胺基酯。将与抗体反应以形成共价键的官能团的其他实例描述于PCT公布第WO2016/040684号中，该PCT公布据此通过引用以其整体并入。
在一些实施方案中，M1是其中/>指示与L1的其余部分(例如A、W、Y或X)的共价键；且其中E是卤素或-O(SO2)-E’；其中E’是如本文所描述的烷基、芳基或被烷基取代的芳基(例如，甲苯磺酰基或甲磺酰基)。
在一些实施方案中，M1是其中/>指示与L1的其余部分(例如A、W、Y或X)的共价键；其中E1是卤素、-O-N-琥珀酰亚胺、-O-(芳基)，其中芳基被硝基、4个或5个氟、-OC(＝O)-O(C1-C6烷基)或-OC(＝O)-O(芳基)取代。
在一些实施方案中，M1是其中/>指示与L1的其余部分(例如A、W、Y或X)的共价键；其中E2是如本文所描述的芳基或杂芳基。/>
在一些实施方案中，M1是其中/>指示与L1的其余部分(例如A、W、Y或X)的共价键；且其中Q是键或C1-C10亚烷基。
在一些实施方案中，M1是其中/>指示与L1的其余部分(例如A、W、Y或X)的共价键；且其中Q1是C1-C10亚烷基。
在一些实施方案中，M1是其中/>指示与L1的其余部分(例如A、W、Y或X)的共价键；且其中Q1是C1-C10亚烷基。
在一些实施方案中，M1是其中/>指示与L1的其余部分(例如A、W、Y或X)的共价键；且其中Q1是C1-C10亚烷基。
在一些实施方案中，M1是其中/>指示与L1的其余部分(例如A、W、Y或X)的共价键；且其中E3和E4独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基和-O(SO2)-E5；其中E5是如本文所描述的烷基、芳基或被烷基取代的芳基(例如，甲苯磺酰基或甲磺酰基)。
在一些实施方案中，M1是且E3和E4两者均为氢。因此，在一些实施方案中，M1是/>(马来酰亚胺基)。在一些实施方案中，M1是马来酰亚胺基。
在一些实施方案中，L1-D具有以下结构：
或其药学上可接受的盐；其中代表与L1共价附接。
在一些实施方案中，L1-D具有以下结构：
或其药学上可接受的盐；其中代表与L1共价附接。
在一些实施方案中，R5是-C(＝O)ORF。在一些实施方案中，RF是C1-C6烷基。在一些实施方案中，RF是甲基。在一些实施方案中，RF是氢。
在式(X)的一些实施方案中，D呈前药形式。在一些情形下，呈前药形式的式(X)的化合物的R1选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮。在一些情形下，呈前药形式的式(X)的化合物的R1选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基和C1-C6氨基甲酰基。在一些情形下，呈前药形式的式(X)的化合物的R1是C1-C6烷氧基羰基。
在式(X)的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
在式(X)的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。在式(X)的一些实施方案中，R1选自由C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基组成的组；其中每一个C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
在式(X)的一些实施方案中，R4是-S(＝O)2RC；-C(＝O)NRDRE；-C(＝O)ORC；-C(＝O)SRC；或C1-C6烷基，其任选地被选自由如本文所描述的(i)-(xiv)组成的组的基团取代。在式(X)的一些实施方案中，R4是-C(＝O)NRDRE；-C(＝O)ORC；或C1-C6烷基，其任选地被选自由如本文所描述的(i)-(xiv)组成的组的基团取代。在式(X)的一些实施方案中，R4是-C(＝O)NRDRE或-C(＝O)ORC。在式(X)的一些实施方案中，R4是-C(＝O)NRDRE。
在式(X)的一些实施方案中，R5选自由以下组成的组：-C(＝O)OH、-NO2、-CN、-CF3和-S(O3)H。在式(X)的一些实施方案中，R5选自由-C(＝O)OH和-S(O3)H组成的组。在式(X)的一些实施方案中，R5是-C(＝O)OH。
在式(X)的一些实施方案中，R1不被增溶基团(Sb)取代。在式(X)的一些实施方案中，R4不被增溶基团(Sb)取代。在式(X)的一些实施方案中，R1和R4不被增溶基团(Sb)取代。在式(X)的一些实施方案中，R1和R4中的仅一个被增溶基团(Sb)取代。在式(X)的一些实施方案中，如果R1是与L的共价附接点，则R1不被增溶基团取代。在式(X)的一些实施方案中，如果R1是与L的共价附接点，则R4不被增溶基团(Sb)取代。
在一些实施方案中，下标m是0。在一些实施方案中，R3是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3是正丁基。在一些实施方案中，R1是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是氢或甲基。在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是氢或甲基。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，RD和RE独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，RD和RE两者均为甲基。在一些实施方案中，RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成未被取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，L1-D的化合物选自表3中所显示的化合物或其药学上可接受的盐。
表3
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在一些实施方案中，本文所描述的式L1-D的化合物以盐的形式存在。在一些实施方案中，盐是药学上可接受的盐。
实施例
一般方法:
所有市售无水溶剂和试剂在没有进一步纯化的情况下使用。在配置有Waters2998光电二极管阵列(PDA)检测器的Waters 2545溶剂递送系统上进行制备型高效液相色谱法(HPLC)。除非另有说明，否则产物使用方法A或方法B纯化。
方法A：反相HPLC(RP-HPLC)，使用Phenomenex Synergi C12柱(直径为10-50mm，长度为250mm，4μm,)，用在水中的0.05％(v/v)三氟乙酸(TFA)(溶剂A)和在乙腈(MeCN)中的0.05％(v/v)三氟乙酸(TFA)(溶剂B)洗脱；由溶剂A至溶剂B的线性梯度组成，自5％至10％水性溶剂B斜升至95％溶剂B；流量根据柱直径从4.6mL/min变化至60mL/min。
方法B：具有Biotage二氧化硅柱的正相Biotage Isolera系统，用己烷或二氯甲烷(DCM)作为溶剂A以及用乙酸乙酯(EtOAc)或甲醇(MeOH)作为溶剂B进行洗脱。正相纯化方法通常由溶剂A至溶剂B的线性梯度组成，从0％溶剂B斜升至100％溶剂B；流量根据柱直径而变化。
在Waters Acquity SDS系统(方法C)或Waters Acquity QSM系统(方法D)上用以下参数进行LC-MS分析：
方法C：柱＝Waters CORTECS UPLC C18 1.6μm,2.1×50mm柱；水中的0.1％(v/v)甲酸(FA)(溶剂A)和MeCN中的0.1％(v/v)FA(溶剂B)作为流动相。洗脱梯度如下列出：经1.7min3％B至60％B，经0.3min 60％B至95％B，经0.5min 95％B回到3％B(初始条件)且平衡持续0.3min；流量设定在0.5mL/min。
方法D：柱＝Waters CORTECS UPLC C18 1.6μm,2.1×50mm柱；水中的0.1％(v/v)甲酸(FA)(溶剂A)和MeCN中的0.1％(v/v)FA(溶剂B)作为流动相。洗脱梯度如下列出：经1.7min3％B至60％B，经0.4min 60％B至97％B，保持在97％持续0.4min，经0.1min 97％B回到3％B(初始条件)且平衡持续0.1min；流量设定在0.6mL/min。
方法E：柱＝Waters CORTECS UPLC C181.6μm,2.1×50mm柱；水中的0.1％(v/v)甲酸(FA)(溶剂A)和MeCN中的0.1％(v/v)FA(溶剂B)作为流动相。洗脱梯度如下列出：经1.1min3％B至60％B，经0.4min 60％B至97％B，在97％保持持续1.0min，经0.1min 97％B回到3％B(初始条件)且平衡持续0.1min；流量设定在0.6mL/min。
用于制备ADC的一般程序
在一些实施方案中，ADC是如先前描述制备的(Methods Enzymol.2012,502,123-138)。简言之，根据靶向DAR(药物与抗体比率)，通过使用不同量的三(2-羧乙基)膦(TCEP)部分还原或完全还原抗体链间二硫键来制备缀合物。在DAR4的情形下，将相对于抗体约2.2摩尔当量(TCEP:抗体)的TCEP添加至磷酸盐缓冲盐水(PBS,Gibco,PN 10010023)和1M EDTA中的预热(37℃)的抗体储备溶液中。将还原反应混合物在37℃孵育持续约60分钟。通过添加6摩尔当量的药物-连接体作为DMSO储备溶液来进行部分还原抗体与马来酰亚胺药物-连接体的缀合。在需要的情况下添加另外的DMSO以实现10％(v/v)DMSO的最终反应浓度，以保持药物-连接体在缀合反应期间保留在溶液中。允许缀合反应在室温进行持续30分钟或直至所有可用的抗体半胱氨酸硫醇已经被药物-连接体烷基化，如通过反相HPLC(方法G)所指示的。通过将反应混合物与100％摩尔浓度过量的MP树脂(Millipore Sigma,PN679526)在室温孵育持续30分钟来实现过量的药物-连接体的去除。通过使用预填充的PD-10柱(GE Life Sciences,PN 17043501)根据制造商的说明书进行凝胶过滤色谱法来实现将缓冲液交换至制剂缓冲液(PBS,Gibco,PN 10010023)中。通过使用30千道尔顿分子量截止值离心过滤器(Millipore Sigma,PN Z717185)在制剂缓冲液中重复渗滤(5-10次)含有ADC的反应混合物来实现残余的药物-连接体的进一步去除，直至无法检测到游离的药物-连接体剩余，如通过HPLC分析(方法K)所指示的。
用于表征ADC的一般程序
ADC使用以下方法来表征：
方法I：用Waters ACQUITY UPLC系统和Acquity UPLC蛋白质BEH SEC柱(1.7μm,4.6×150mm,PN:186005225)进行尺寸排阻色谱法(SEC)。所使用的流动相是在92.5％水溶液(25mM磷酸钠、350mM NaCl，pH 6.8)中的7.5％异丙醇(v/v)。在环境温度以0.4mL/min的流量等度地进行洗脱。
方法J：在Waters 2695HPLC系统和Agilent PLRP-S柱(8μm 50×2.1mm,PN:PL1912-1802)上进行反相色谱法(RP-HPLC)。用10mM DTT处理ADC以在分析之前还原二硫键。在80℃使用流动相A(水中的0.05％(v/v)TFA)和流动相B(MeCN中的0.01％(v/v)TFA)经12.5分钟以25％-44％B的梯度进行样品洗脱。基于在UV 280nm测量的积分峰面积来计算药物与抗体比率(DAR)。
摩尔比的计算
使用以下等式计算每抗体轻链的平均药物负载(MRDLC)或每抗体重链的平均药物负载(MRDHC)：
其中MRDLC＝平均药物与轻链比率
LC面积％n＝第n种负载轻链物质的面积％
面积％仅基于轻链峰
MRn＝第n种负载物质的药物与抗体比率
和
其中MRDHC＝平均药物与重链比率
HC面积％n＝第n种负载重链物质的面积％
面积％仅基于重链峰
MRn＝第n种负载物质的药物与抗体比率
使用以下等式计算每抗体的平均药物负载(MRD)：
MRD＝2×(MRDLC+MRDHC)
其中MRD＝平均药物与抗体比率
MRDLC＝平均药物与轻链比率
MRDHC＝平均药物与重链比率
方法K：在Waters ACQUITY UPLC系统上使用ACQUITY UPLC BEH C18柱(1.7μm,2.1mm×50mm,PN:186002350)来测量残余的未缀合的药物连接体。用2×体积的冰冷MeOH处理ADC样品以诱导沉淀且通过离心形成小球。将含有任何残余的未缀合的药物-连接体的上清液注射至系统上。在50℃使用流动相A(水中的0.05％(v/v)TFA)和流动相B(MeCN中的0.01％TFA(v/v))以1％-95％B的梯度经2分钟进行样品洗脱。在215nm进行检测且使用相应连接体的外部标准来实现残余的药物-连接体化合物的定量。
实施例1
聚乙二醇化药物连接体的合成
(2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酸3-((S)-44-((S)-3-氨基-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基酯(S1)的合成.连接体(S1)合成的一般方案提供于下文方案1中。
方案1
(S)-(45-(((2，5-二氧代环戊基)氧基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39-氮杂四十五烷-44-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯化合物与甲烷(1：1)(S1a)的合成。用于生成连接体S1的中间体S1a的一般合成提供于下文方案2中。简言之，将Fmoc-Lys-OH(Sigma-Aldrich，1.34g，3.65mmol)和PEG12-NHS酯(BroadPharm，2.5g，3.65mmol)溶解于二甲基甲酰胺(DMF，4mL)中，然后添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，1.27m1，7.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续6h，此后在真空中去除溶剂。通过NP-Biotage(方法B)纯化粗制反应混合物以提供作为无色液体的Fmoc-LysPEG12-OH(2.99g，03.18mmol，87.3％)。LCMS：m/z[M+H]+＝939.51(理论值)；939.46(观察值)。HPLC驻留时间＝1.83min(方法C)。将Fmoc-LysPEG12-OH(890mg，0.92mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(Sigma-Aldrich，212mg，1.84mmol)溶解于四氢呋喃(THF，(10mL))中，然后添加二异丙基碳二亚胺(DIC，Sigma-Aldrich，288μL，1.84mmol)。在室温搅拌持续3h之后，过滤掉固体且在真空中去除溶剂。通过NP-Biotage(方法B)纯化粗制产物以获得作为无色液体的中间体S1a(843mg，0.81mmol，88.4％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1036.52(理论值)；1036.66(观察值)。HPLC驻留时间＝1.85min(方法C)。
方案2
从S1a合成三乙酸(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((全氟苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S1)。将Fmoc-mann-PAB-OH(Wuxi AppTech，2.2g(2.85mmol))溶解于二氯甲烷/二乙胺的5∶1(v/v)混合物(DCM/Et2NH，20mL)中，且将所得反应混合物在室温搅拌持续2h。2h之后去除溶剂且粗制产物直接用于下一步骤中，而不纯化。LCMS：m/z[M+H]+＝541.20(理论值)；541.41(观察值)。HPLC驻留时间＝1.50min(方法C)。将NH2-mann-PAB-OH(1.54g，2.85mmol)和S1a(3.54g，3.42mmol)溶解于DMA(20mL)中，然后添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，1.5ml，8.55mmol)且将反应混合物在室温搅拌持续2h，此后在真空中去除溶剂。通过NP-Biotage(方法B)纯化粗制反应混合物以提供作为无色液体的S1b(3.21g，2.2mmol，77.1％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1461.69(理论值)；1461.66(观察值)。HPLC驻留时间＝1.80min(方法C)。将Fmoc-化合物S1b(460mg，0.315mmol)和碳酸双(五氟苯基)酯(Sigma-Aldrich，186mg，0.472mmol)溶解于二甲基乙酰胺(DMA，2mL)中，然后添加DIPEA(0.164ml，0.944mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续6h，此后在真空中去除溶剂。通过NP-Biotage(方法B)纯化粗制反应混合物以提供作为无色黏性液体的S1(301mg，0.18mmol，57.2％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1671.67(理论值)；1671.60(观察值)。HPLC驻留时间＝2.17min(方法C)。
实施例2
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖具有Toll样受体7和Toll样受体8(TLR7/8)激动剂的复合物的合成，所述激动剂通过其咪唑并喹啉核心的C4胺偶联至连接体且能够偶联至蛋白质。TLR7/8激动剂在其咪唑并喹啉C7位未被官能化。
三乙酸(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S2)的合成。将中间体S1(49.3mg，0.029mmol)、雷西莫特(Asta Tech，7.1mg，0.023mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt，1.53mg，0.011mmol)及DIPEA(11.9μl，0.068mmol)溶解于DMA中，且将反应混合物在30℃搅拌持续14h。14h之后，用二甲基亚砜(DMSO)/水稀释反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S2(20.1mg，0.011mmol，39.5％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1801.84(理论值)；1801.77(观察值)；HPLC驻留时间＝1.77min(方法C)。
(2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酸3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基酯(S3)的合成。使用中间体S2合成S3概述于下文方案3中。在室温(RT)下将中间体S2(20.1mg，0.011mmol)溶解于二氯甲烷(DCM，0.5mL)中，然后添加二甲胺(Et2NH，0.25mL)。将反应混合物在RT下搅拌45min。45min后，在真空中去除溶剂且在0℃将粗制反应混合物再溶解于甲醇(MeOH，0.8mL)中，并添加甲醇钠(NaOMe)溶液(0.5M于MeOH中，0.178mL，0.089mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌90min，此后添加冰乙酸(AcOH，6.32uL，0.112mmol)以中和反应混合物。用水/DMSO稀释反应混合物且通过制备型RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S3(9.7mg，0.006mmol，57.0％产率)。LCMS：m/z[M+H]+＝1411.7(理论值)；1411.99(观察值)。HPLC驻留时间＝1.17min(方法C)。
方案3
(2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酸3-((S)-44-((S)-3-氨基-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基酯(1)的合成。中间体S4根据如Lyon等人，Nat.Biotechnol.第32卷，1059-1062(2014)中所描述的程序制备。在室温，将中间体S3(6.9mg，0.005mmol)和(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(S4，(2.07mg，0.006mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)和DIPEA(2.36μL，0.014mmol)中。将反应混合物在室温搅拌持续9h。9h之后，在真空中去除溶剂且将粗制反应混合物再溶解于DCM/TFA(10∶1(v/v)，总共0.5mL)中并将反应混合物在室温搅拌持续另外30min。然后去除溶剂且用DMSO/水稀释粗制反应混合物并通过制备型RP-HPLC(方法A)纯化，以获得作为TFA盐的白色固体化合物1(3.44mg，0.002mmol，45.3％产率)。LCMS：m/z[M+H]+＝1577.77(理论值)；1577.83(观察值)。HPLC驻留时间＝1.29min(方法C)。
方案4
实施例3
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖具有Toll样受体7和Toll样受体8(TLR7/8)激动剂的复合物的合成，该激动剂通过其咪唑并喹啉核心的C4胺偶联至连接体且能够偶联至蛋白质。TLR7/8激动剂在其咪唑并喹啉C7位含有甲酯官能化。
2-丁基-4-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(2)的合成。方案5概述了具有马来酰亚胺基团的TLR7/8激动剂、连接体缀合物的合成，该马来酰亚胺基团被配置成结合至碱性蛋白质残基。
方案5
化合物S5a根据如Larson等人，ACS Med.Chem.Lett.第8卷，第11期，1148-1152(2017)中所描述的程序制备。
三乙酸(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((2-丁基-1-(2-羟基丙基)-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S6)的合成。化合物S6使用与用于制备化合物S2的程序相似的程序合成，且获得白色固体的TFA盐。LCMS：m/z[M+H]+＝1843.85(理论值)；1843.94(观察值)。HPLC驻留时间＝1.84min(方法C)。
4-((((3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(S7)的合成。化合物S7使用与用于制备化合物S3的程序相似的程序合成，且获得白色固体的TFA盐。LCMS：m/z[M+H]+＝1453.74(理论值)；1453.86(观察值)。HPLC驻留时间＝1.41min(方法C)。
2-丁基-4-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(2)的合成。化合物2使用与用于制备化合物1的程序相似的程序，通过使化合物S7与3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(来自TCI的mp-OSu)反应来制备。化合物2被分离为白色固体的TFA盐。LCMS：m/z[M+H]+＝1604.76(理论值)；1604.88(观察值)。HPLC驻留时间＝1.48min(方法C)。
实施例4
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖具有Toll样受体7和Toll样受体8(TLR7/8)激动剂的复合物的合成，该激动剂通过其咪唑并喹啉核心的C4胺偶联至连接体且在其咪唑并喹啉C7位具有甲酯官能化，即4-氨基-2-丁基-1-(4-(((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(3)。
三乙酸(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S8)的合成。使用化合物S8a合成中间体S8概述于方案6中。化合物S8a根据Larson等人，ACS Med.Chem.Lett.第8卷，第11期，1148-1152(2017)中的程序制备。将化合物S1(33.0mg，0.198mmol)、S8a(5.5mg，0.132mmol)和DIPEA(6.9μL，0.04mmol)溶解于无水DMA(0.5mL)中且将反应混合物在室温搅拌持续5min。5min之后，用DMSO/水稀释反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S8(23.2mg，0.011mmol，87.2％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1905.88(理论值)；1905.21(观察值)。HPLC驻留时间＝1.86min(方法C)。
方案6
4-氨基-1-(4-(((((3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)苄基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S9)的合成。方案7概述了从S8合成S9。将中间体S8(20.0mg，0.105mmol)溶解于四氢呋喃(THF，0.6mL)中且添加氢氧化锂(LiOH)水溶液(0.2M，0.525mL，0.105mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续1h，此时LCMS分析指示完全转化。用冰乙酸(HOAc，6μL)猝灭反应混合物且在真空中去除溶剂。用DMSO/水稀释所得残余物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S9(11.4mg，0.007mmol，67.3％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1500.75(理论值)；1500.56(观察值)。HPLC驻留时间＝1.43min(方法C)。
方案7
4-氨基-2-丁基-1-(4-(((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(3)的合成。从S9合成化合物3概述于方案8中。在室温，将中间体S9(6.6mg，4.09μmol)和mp-OSu(TCI，1.31mg，4.91μmol)溶解于无水DMA(0.3mL)和DIPEA(2.2μL，0.012mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续30min。30min之后，用HOAc(5μl)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物3(4.9mg，0.003mmol，67.9％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1651.78(理论值)；1652.49(观察值)。HPLC驻留时间＝1.32min(方法C)。
方案8
实施例5
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖具有Toll样受体7和Toll样受体8(TLR7/8)激动剂的复合物的合成，该激动剂通过其咪唑并喹啉核心的N1偶联至连接体且能够偶联至蛋白质。TLR7/8激动剂在其咪唑并喹啉C7位含有甲酯官能化。
4-氨基-1-(4-(((((3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)苄基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(S10)的合成。从中间体S8合成中间体S10概述于方案9中。将中间体S8(19.3mg，11.5μmol)溶解于DCM和Et2NH的0.8mL 4∶1(v/v)混合物中，且将所得溶液在室温搅拌持续15min。15min之后，在真空中去除溶剂且将反应混合物再溶解于MeOH(0.5mL)中，然后添加甲醇钠(NaOMe，0.5M MeOH溶液，0.138mL，0.069mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续30min且然后用HOAc(7μL)猝灭。然后在真空中去除溶剂。用DMSO/水稀释所得残余物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S10(14.0mg，0.008mmol，69.9％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1514.77(理论值)；1514.80(观察值)。HPLC驻留时间＝1.28(方法C)。
方案9
4-氨基-2-丁基-1-(4-(((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(4)的合成。方案10概述了从中间体S10合成化合物4。在室温，将中间体S10(14.0mg，0.008mmol)和mp-OSu(3.21mg，0.012mmol)溶解于无水DMA(0.3mL)和DIPEA(7.0μL，0.04mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续15min。15min之后，用HOAc(5μl)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物4(10.3mg，0.006mmol，72.0％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1665.80(理论值)；1666.46(观察值)。HPLC驻留时间＝1.35min(方法C)。
方案10
实施例6
两种药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖具有TLR7/8激动剂的复合物的合成，该TLR7/8激动剂通过咪唑并喹啉核心的N1偶联至连接体且能够偶联至蛋白质。TLR7/8激动剂在其咪唑并喹啉核心的C7位置含有可变官能化，其中化合物5在此位置含有甲酯官能化且化合物6在此位置含有羧酸官能化。
4-氨基-2-丁基-1-(2-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(5)和4-氨基-2-丁基-1-(2-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(6)的合成。
所述合成概述于方案11中。化合物5和化合物6的合成分别类似于化合物4和化合物3的合成。
化合物5和化合物6的合成分别类似于化合物4和化合物3的合成。
化合物S11a根据如Larson等人，ACS Med.中所描述的程序制备。
方案11
三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((2-(4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(S11)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1828.85(理论值)；1828.95(观察值)。HPLC驻留时间＝1.74min(方法C)。
4-氨基-1-(2-((((3-((S)-44-氨基-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)乙基)-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(S12)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1438.74(理论值)；1438.85(观察值)。HPLC驻留时间＝1.33min(方法C)。
4-氨基-2-丁基-1-(2-((((3-((S)-44-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(5)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1589.77(理论值)；1589.87(观察值)。HPLC驻留时间＝1.39min(方法C)。
4-氨基-1-(2-((((3-((S)-44-氨基-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)乙基)-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸(S13)的合成。化合物S13使用与用于制备化合物S10的程序相似的程序制备，且分离为白色固体的TFA盐。LCMS：m/z[M+H]+＝1424.72(理论值)；1424.83(观察值)。HPLC驻留时间＝1.28(方法C)。
4-氨基-2-丁基-1-(2-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(6)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1575.75(理论值)；1576.58(观察值)。HPLC驻留时间＝1.22min(方法C)。
实施例7
两种药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖具有TLR7/8激动剂的复合物的合成，该TLR7/8激动剂通过咪唑并喹啉核心的N1偶联至连接体且能够偶联至蛋白质。TLR7/8激动剂在其咪唑并喹啉核心的C7位置含有可变官能化，其中化合物7在此位置含有甲酯官能化且化合物8在此位置含有羧酸官能化。
4-氨基-2-丁基-1-(5-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(7)和4-氨基-2-丁基-1-(5-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(8)的合成。化合物7和8的合成分别类似于化合物4和化合物3的合成，且概述于下文方案12中。
化合物7和化合物8的合成分别类似于化合物4和化合物3的合成。
方案12
三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((5-(4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)戊基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(S14)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1871.90(理论值)；1871.74(观察值)。HPLC驻留时间＝1.93min(方法C)。
4-氨基-1-(5-((((3-((S)-44-氨基-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)戊基)-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(S15)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1480.79(理论值)；1481.55(观察值)。HPLC驻留时间＝1.45min(方法C)。
4-氨基-2-丁基-1-(5-((((3-((S)-44-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(7)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1631.81(理论值)；1632.22(观察值)。HPLC驻留时间＝1.47min(方法C)。
4-氨基-1-(5-((((3-((S)-44-氨基-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)戊基)-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸(S16)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1466.77(理论值)；1466.42(观察值)。HPLC驻留时间＝1.17min(方法C)。
4-氨基-2-丁基-1-(5-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(8)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1617.80(理论值)；1617.66(观察值)。HPLC驻留时间＝1.28min(方法C)。
实施例8
两种药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂在其C7位具有羧酸官能化，即N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(9)。
三乙酸(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(溴甲基)苯氧基)-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S17)的合成。方案13概述了中间体S17的合成方案。在0℃，将Fmoc-mann-PAB-OH(Wuxi AppTech，200mg，0.262mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，Sigma-Aldrich，70mg，0.393mmol)溶解于DCM(8mL)中，然后添加三苯基膦(PPh3，Sigma-Aldrich，103.2mg，0.393mmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续10min，然后升温至室温且搅拌持续另外4h，此后在真空中去除溶剂。通过NP-Biotage(方法B)纯化粗制反应混合物以提供作为白色固体的S17(154mg，0.187mmol，71.1％)。LCMS：m/z[M+H]+＝825.19(理论值)；825.20(观察值)。HPLC驻留时间＝1.89min(方法C)。
方案13
N-(3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5R，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S18)的合成。中间体S18的合成途径提供于下文方案14中。化合物S18a根据如Larson等人，ACS Med.Chem.Lett.第8卷，第11期，1148-1152(2017)中所描述的程序制备。将化合物S17(97.8mg，0.119mmol)和S18a(44mg，0.099mmol)溶解于DMA(1mL)中。将反应混合物在45℃加热持续3h且通过LCMS监测反应进展。3h之后，用DMSO/水稀释反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以提供作为TFA盐的白色固体S18(128.9mg，0.091mmol，92％)。LCMS：m/z[M]+＝1190.51(理论值)；1190.75(观察值)。HPLC驻留时间＝1.81min(方法D)。
方案14
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-氨基丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S19)的合成。方案15提供用于生成中间体S19的合成方案。将中间体S18(87.9mg，0.062mmol)溶解于THF(1.0mL)中且添加LiOH水溶液(0.5M，1.24mL，0.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续5h，此时LCMS指示完全转化。用HOAc(54μl)猝灭反应混合物且在真空中去除THF。用DMSO/水稀释剩余反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S19(50.4mg，0.045mmol，72.1％)。LCMS：m/z[M]+＝786.38(理论值)；786.53(观察值)。HPLC驻留时间＝1.09min(方法D)。
方案15
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S21)的合成。方案16概述了用于生成中间体S21的合成方案。在室温，将中间体S19(23.4mg，0.023mmol)和S1a(35.8mg，0.035mmol)溶解于无水DMA(0.5mL)和DIPEA(0.024mL，0.138mmol)中。将反应混合物在室温搅拌持续90min。90min之后，用DMSO/水稀释粗制反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S21(32.1mg，0.017mmol，71.9％)。LCMS：m/z[M]+＝1706.87(理论值)；1706.91(观察值)。HPLC驻留时间＝1.71min(方法D)。
方案16
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S22)的合成.方案17概述了用于生成中间体S22的合成方案。将中间体S21(37.1，0.022mmol)溶解于DCM/Et2NH的1mL 4∶1(v/v)混合物中。将反应混合物在室温搅拌持续45min。45min之后，在真空中去除溶剂且用DMSO/水稀释粗制反应混合物并通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S22(33.9mg，0.018mmol，82.9％)。LCMS：m/z[M]+＝1484.80(理论值)；1484.62(观察值)。HPLC驻留时间＝1.46min(方法D)。
方案17
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(9)的合成。方案18概述了用于生成化合物9的合成方案。在室温，将中间体S22(33.9mg，0.018mmol)和mp-OSu(6.99mg，0.026mmol)溶解于无水DMA(0.5mL)和DIPEA(18.3μL，0.105mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续30min。30min之后，用HOAc(10μl)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物9(29.6mg，0.016mmol，90.7％)。LCMS：m/z[M]+＝1635.83(理论值)；1637.38(观察值)。HPLC驻留时间＝1.51min(方法D)。
方案18
实施例9
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂在其C7位具有甲酯官能化，即N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(10)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-氨基丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(s23)的合成。方案19概述了用于生成中间体S23的合成方案。将中间体S18(14.2mg，0.01mmol)溶解于MeOH(0.4mL)中且在0℃冷却持续5min。添加NaOMe溶液(0.5M于MeOH中，0.12mL，0.06mmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续30min且然后在室温搅拌持续另外2h。2小时之后，用HOAc(11.6μL)中和溶液且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S23(7.8mg，0.008mmol，76.8％)。LCMS：m/z[M]+＝800.40(理论值)；800.54(观察值)。HPLC驻留时间＝1.51min(方法D)。
方案19
N-(3-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S24)的合成。方案20概述了中间体S24的合成途径。在室温，将中间体S23(15.6mg，15.2μmol)和S1a(23.6mg，22.8μmol)溶解于无水DMA(0.8mL)和DIPEA(13.2μL，0.076mmol)中。将反应混合物在室温搅拌持续30min。30min之后，用DMSO/水稀释粗制反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S24(17.2mg，0.012mmol，70.3％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1721.89(理论值)；1722.34(观察值)。HPLC驻留时间＝1.51min(方法D)。
方案20
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S25)的合成。方案21概述了用于生成中间体S25的合成途径。将中间体S24(17.2，0.012mmol)溶解于DCM/Et2NH的1mL 4∶1(v/v)混合物中。将反应混合物在室温搅拌持续1h。1小时之后，在真空中去除溶剂且用DMSO/水稀释粗制反应混合物并通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S25(14.4mg，9.6μmol，80.1％)。LCMS：m/z[M]+＝1498.82(理论值)；1499.12(观察值)。HPLC驻留时间＝1.33min(方法D)。
方案21
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(10)的合成.方案22概述了从中间体S25合成化合物10。在室温，将中间体S25(9.5mg，0.006mmol)和mp-OSu(2.35mg，8.83μmol)溶解于无水DMA(0.2mL)和DIPEA(5.13μL，0.029mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续30min。30min之后，用HOAc(10μl)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物10(8.6mg，0.005mmol，82.8％)。LCMS：m/z[M]+＝1649.8(理论值)；1650.2(观察值)。HPLC驻留时间＝1.41min(方法D)。
方案22
实施例10
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C4胺，该激动剂在其C7位具有甲酯官能化且在N1具有苯基取代，即2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-4-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(11)。
三乙酸(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S27)的合成。中间体S27根据方案23合成。将化合物S18a(75mg，0.168mmol)溶解于无水THF(1.5mL)中且冷却至0℃。添加1，1’-羰基二(1，2，4-三氮唑)(CDT，38.7mg，0.236mmol)且将反应混合物升温至室温并搅拌持续30min。30min之后，将化合物S26(191mg，0.421mmol)添加至反应混合物中。将反应在室温搅拌持续2h。2小时之后，在真空中去除溶剂且通过正相HPLC(方法B，EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化粗制反应混合物以获得作为白色固体的期望产物S27(125.7mg，0.136mmol，80.6％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1234.49(理论值)；1234.91(观察值)。HPLC驻留时间＝2.13min(方法D)。
方案23
4-((((3-(3-氨基丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S28)的合成。中间体S28根据方案24合成。将化合物S27(110.0mg，0.082mmol)溶解于Et2NH和DCM的4∶1混合物(1.25mL)中。将反应在室温搅拌持续30min。30min之后，在真空中去除溶剂且将残余物再溶解于THF(1.3mL)中，然后添加LiOH水溶液(0.5M，1.3mL，0.653mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续6h。6h之后，用冰乙酸(70μL)酸化反应混合物，在真空中去除THF且用DMSO/水稀释残余物并通过RP-HPLC(方法A)纯化以提供作为TFA盐的白色固体S28(62.5mg，0.0591mmol，72.4％)。LCMS：m/z[M+H]+＝830.37(理论值)；830.62(观察值)。HPLC驻留时间＝1.34min(方法D)。
方案24
4-((((3-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S29)的合成。方案25提供用于生成中间体S29的合成途径。在室温，将中间体S28(20.0mg，0.019mmol)和S1a(29.4mg，0.028mmol)溶解于无水DMA(0.6mL)和DIPEA(16.5μL，0.095mmol)中。将反应混合物在室温搅拌持续1h。1h之后，用DMSO/水稀释粗制反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S29(21.4mg，0.0122mmol，64.7％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1750.85(理论值)；1752.29(观察值)。HPLC驻留时间＝1.52min(方法D)。
方案25
4-((((3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S30)的合成。中间体S30根据方案26合成。将中间体S29(21.4，0.0122mmol)溶解于DCM/Et2NH的1mL 4∶1(v/v)混合物中。将反应混合物在室温搅拌持续40min。40min之后，在真空中去除溶剂且用DMSO/水稀释粗制反应混合物并通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S30(17.4mg，9.92μmol，81.3％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1528.79(理论值)；1529.16(观察值)。HPLC驻留时间＝1.36min(方法D)。
方案26
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2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-4-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(11)的合成。化合物11根据方案27合成。在室温，将中间体S30(23.7mg，0.0144mmol)和mp-OSu(5.76mg，0.0216mmol)溶解于无水DMA(0.5mL)和DIPEA(12.6μL，0.072mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续30min。30min之后，用HOAc(15μl)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的化合物11(21.0mg，0.0117mmol，81.1％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1679.81(理论值)；1680.16(观察值)。HPLC驻留时间＝1.46min(方法D)。
方案27
实施例11
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C4胺，该激动剂在其C7位具有甲酯官能化且在N1具有苯基取代，即2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-4-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(12)。
4-((((3-(3-氨基丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(S31)的合成。中间体S31根据方案28产生。将中间体S28(39.3mg，0.029mmol)溶解于Et2NH和DCM的4∶1(v/v)混合物(1.25mL)中。将反应混合物在室温搅拌持续30min。30min之后，在真空中去除溶剂且将残余物再溶解于MeOH(0.4mL)中，然后添加NaOMe溶液(0.5M于MeOH中，0.35mL，0.175mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续1h。1小时之后，用冰乙酸(15μL)酸化反应混合物，在真空中去除THF且用DMSO/水稀释残余物并通过RP-HPLC(方法A)纯化以提供作为TFA盐的白色固体S31(14.3mg，0.013mmol，45.4％)。LCMS：m/z[M+H]+＝844.38(理论值)；844.62(观察值)。HPLC驻留时间＝1.47min(方法D)。
方案28
4-((((3-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(S32)的合成。中间体S32根据方案29产生。在室温，将中间体S31(14.3mg，0.013mmol)和S1a(20.7mg，0.02mmol)溶解于无水DMA(0.6mL)和DIPEA(13.9μL，0.08mmol)中。将反应混合物在室温搅拌持续1h。1h之后，用DMSO/水稀释粗制反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S32(16.1mg，9.1μmol，68.4％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1764.87(理论值)；1766.33(观察值)。HPLC驻留时间＝1.84min(方法D)。
方案29
4-((((3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(S33)的合成。中间体S33根据方案30合成。将中间体S32(16.1mg，9.1μmol)溶解于DCM/Et2NH的1mL 4∶1(v/v)混合物中。将反应混合物在室温搅拌持续1h。1小时之后，在真空中去除溶剂且用DMSO/水稀释粗制反应混合物，并通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S33(10.2mg，6.6μmol，72.2％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1542.80(理论值)；1543.27(观察值)。HPLC驻留时间＝1.56min(方法D)。
方案30
2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-4-((((3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(12)的合成。化合物12根据方案31产生。在室温，将中间体S33(17.7mg，0.01mmol)和mp-OSu(3.99mg，0.015mmol)溶解于无水DMA(0.5mL)和DIPEA(10.4μL，0.06mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续45min。45min之后，用HOAc(10μL)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物12(14.9mg，0.008mmol，82.5％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1693.8(理论值)；1694.4(观察值)。HPLC驻留时间＝1.66min(方法D)。
方案31
实施例12
两种药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的两种复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，所述激动剂在其C7位具有羧酸或甲酯官能化，即N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(13)和N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(14)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(13)的合成。化合物13根据方案32合成。在室温，将中间体S23(1.9mg，1.85μmol)和mp-OSu(0.64mg，0.002mmol)溶解于无水DMA(0.1mL)和DIPEA(1.61μL，0.009mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续90min。90min之后，用HOAc(10μL)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物13(1.8mg，0.002mmol，91.4％)。LCMS：m/z[M]+＝951.43(理论值)；951.62(观察值)。HPLC驻留时间＝1.27min(方法D)。
方案32
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(14)。化合物14的合成根据方案33进行。在室温，将中间体S19(3.5mg，3.45μmol)和mp-OSu(1.38mg，0.005mmol)溶解于无水DMA(0.2mL)和DIPEA(3.0μL，0.017mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续90min。90min之后，用HOAc(10μL)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物14(1.7mg，0.002mmol，52.6％)。LCMS：m/z[M]+＝937.41(理论值)；937.58(观察值)。HPLC驻留时间＝1.21min(方法D)。
方案33
实施例13
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C4胺，该激动剂在其C7位具有羧酸官能化和n1苯基官能化，即2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-4-((((3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(15)。此合成根据方案34进行。在室温，将中间体S28(25.5mg，0.024mmol)和mp-OSu(9.62mg，0.036mmol)溶解于无水DMA(1.5mL)和DIPEA(21μL，120.5mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续30min。30min之后，用HOAc(25μL)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物15(20.6mg，21.0mmol，87.1％)。LCMS：m/z[M+H]+＝981.39(理论值)；981.61(观察值)。HPLC驻留时间＝1.32min(方法D)。
方案34
实施例14
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C4胺，该激动剂在其C7位具有羧酸官能化和N1苯基官能化，即2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-4-((((3-(1-(2，5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,31-二氧代-7，10，13，16，19,22,25，28-八氧杂-4，32-二氮杂三十五烷-35-酰胺基)-4-(((2R，3S,4S,5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(16)。此合成概述于方案35中。在室温，将中间体S28(7.1mg，67μmmol)和S28a(mp-PEG8-OSu，Broadpharm，6.94mg，0.01mmol)溶解于无水DMA(1.3mL)和DIPEA(7.0μL，0.04mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续1h。1h之后，用HOAc(10μL)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物16(5.8mg，38μmol，56.9％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1404.64(理论值)；1405.09(观察值)。HPLC驻留时间＝1.56min(方法D)。
方案35
实施例15
两种药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，所述连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，所述激动剂在其C7位具有羧酸或甲酯官能化，即N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(17)和N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(18)。如方案36中所概述的，化合物18和17的合成分别类似于化合物13和14的合成。
化合物18和化合物17的合成分别类似于化合物13和化合物14的合成。
方案36
化合物S34根据如Burke等人Mol.Cancer Ther.第17卷，1752-1760(2018)中所描述的程序制备。
N-(3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S35)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝1176.49(理论值)；1176.77(观察值)。HPLC驻留时间＝1.83min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-氨基丙酰胺基)-4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S36)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝814.38(理论值)；814.56(观察值)。HPLC驻留时间＝1.23min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-氨基丙酰胺基)-4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S37)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝800.36(理论值)；800.53(观察值)。HPLC驻留时间＝1.12min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(17)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝965.40(理论值)；965.42(观察值)。HPLC驻留时间＝1.43min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(18)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝951.39(理论值)；951.60(观察值)。HPLC驻留时间＝1.31min(方法D)。
实施例16
两种药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，所述连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，所述激动剂在其C7位具有羧酸或甲酯官能化，即N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(19)和N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(20)。化合物20和19的合成分别类似于化合物9和10的合成。中间体S38和S39以及化合物19的合成概述于方案37中。中间体S40和S41以及化合物20的合成概述于方案38中。
方案37
N-(3-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-羧基-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)-N,N-二甲基甲铵(S38)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝1734.87(理论值)；1735.30(观察值)。HPLC驻留时间＝1.73min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-氨基-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-羧基-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N,N-二甲基甲铵(S39)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝1511.79(理论值)；1513.12(观察值)。HPLC驻留时间＝1.40min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-羧基-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-((S)-44-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)苯基)-N,N-二甲基甲铵(19)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝1663.82(理论值)；1664.24(观察值)。HPLC驻留时间＝1.53min(方法D)。
方案38
N-(3-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S40)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝1720.85(理论值)；1721.22(观察值)。HPLC驻留时间＝1.58min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S41)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝1498.78(理论值)；1499.19(观察值)。HPLC驻留时间＝1.37min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(20)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝1649.81(理论值)；1650.22(观察值)。HPLC驻留时间＝1.48min(方法D)。
实施例17
两种药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，所述连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C4胺，所述激动剂具有C7羧酸官能化，即2-丁基-4-((((4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(21)和2-丁基-4-((((4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(22)。化合物21和22的合成分别概述于方案39和40中。化合物21和22的合成分别类似于化合物11和15的合成。
方案39
三乙酸(2S，3R，4S，5S，6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S42)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1220.48(理论值)；1220.92(观察值)。HPLC驻留时间＝1.70min(方法E)。
4-((((3-(3-氨基丙酰胺基)-4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S43)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝844.34(理论值)；844.66(观察值)。HPLC驻留时间＝1.30min(方法D)。
2-丁基-4-((((4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(21)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝995.37(理论值)；995.73(观察值)。HPLC驻留时间＝1.44min(方法D)。
方案40
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(S44)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1764.83(理论值)；1766.24(观察值)。HPLC驻留时间＝1.76min(方法D)。
4-((((3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S45)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1542.76(理论值)；1543.22(观察值)。HPLC驻留时间＝1.51min(方法D)。
2-丁基-4-((((4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(22)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1693.79(理论值)；1694.36(观察值)。HPLC驻留时间＝1.61min(方法D)。
实施例18
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂具有C7甲酯官能化，即N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-((S)-2-((S)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(23)。此合成概述于方案41中。
方案41
化合物S46根据如WO2016040684中所描述的程序制备。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S47)。将化合物S46(16.6mg，0.036mmol)和S18a(13.0mg，0.030mmol)溶解于DMA(0.6mL)中。将反应在50℃加热持续2h且通过LCMS监测反应进展。2h之后，用DMSO/水稀释反应混合物，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以提供作为TFA盐的白色固体S47(18.6mg，0.022mmol，77.6％)。LCMS：m/z[M]+＝821.47(理论值)；821.66(观察值)。HPLC驻留时间＝1.62min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S48)。将中间体S47(18.6mg，0.022mmol)溶解于DCM/TFA的0.6mL 5：1(v/v)混合物中且在室温搅拌持续30min，此后在真空中去除溶剂。用DMSO/水稀释粗制反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以提供作为TFA盐的白色固体S48(13.5mg，0.019mmol，82.5％)。LCMS：m/z[M]+＝721.42(理论值)；721.56(观察值)。HPLC驻留时间＝1.26min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-((S)-2-((S)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(23)。在室温，将中间体S48(3.20mg，0.004mmol)和mp-OSu(1.53mg，0.006mmol)溶解于无水DMA(0.2mL)和DIPEA(3.33吡L，0.019mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续30min。30min之后，用HOAc(5μl)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物23(1.6mg，0.02mmol，42.3％)。LCMS：m/z[M]+＝872.45(理论值)；872.64(观察值)。HPLC驻留时间＝1.51min(方法D)。
实施例19
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂具有C7羧酸官能化，即N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-((S)-2-((S)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(24)。此合成概述于方案42中。
方案42
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S49)的合成。将中间体S48(9.1mg，0.011mmol)溶解于THF/MeOH(0.3mL/0.05mL)中，然后添加LiOH水溶液(0.5M，0.109mL，0.054mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续90min。90min之后，用HOAc(6.5μL)猝灭反应混合物。在真空中去除THF且用DMSO/水稀释粗制产物并通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S49(4.6mg，0.006mmol，59.5％)。LCMS：m/z[M]+＝707.40(理论值)；707.55(观察值)。HPLC驻留时间＝1.25min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-((S)-2-((S)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(24)的合成。在室温，将中间体S49(3.90mg，0.005mmol)和mp-OSu(1.90mg，0.007mmol)溶解于无水DMA(0.2mL)和DIPEA(4.13μL，0.024mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续30min。30min之后，用HOAc(5μL)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物24(2.7mg，0.03mmol，66.2％)。LCMS：m/z[M]+＝858.43(理论值)；858.62(观察值)。HPLC驻留时间＝1.48min(方法D)。
实施例20
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂具有C7羧酸官能化，即N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-((44S，47S，50S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-47-异丙基-50-甲基-38，45，48-三氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46，49-三氮杂五十一烷-51-酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(25)。如方案43中所概述的，化合物25的合成类似于化合物9的合成。
方案43
N-(4-((44S，47S，50S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-47-异丙基-50-甲基-38，45，48-三氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46，49-三氮杂五十一烷-51-酰胺基)苄基)-1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S50)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1628.89(理论值)；1629.27(观察值)。HPLC驻留时间＝1.70min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-((44S，47S，50S)-44-氨基-47-异丙基-50-甲基-38，45，48-三氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46，49-三氮杂五十一烷-51-酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S51)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝1405.82(理论值)；1406.17(观察值)。HPLC驻留时间＝1.28min(方法D)。
N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(4-((44S，47S，50S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-47-异丙基-50-甲基-38，45，48-三氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46，49-三氮杂五十一烷-51-酰胺基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(25)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝1556.85(理论值)；1556.83(观察值)。HPLC驻留时间＝1.50min(方法D)。
实施例21
两种药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的两种复合物的合成，所述连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C4胺，所述激动剂具有C7羧酸官能化，即2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-4-((((4-((44S，47S，50S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-47-异丙基-50-甲基-38，45，48-三氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46，49-三氮杂五十一烷-51-酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(26)和2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-4-((((4-((S)-2-((S)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(27)。化合物26和27的合成分别类似于化合物11和15的合成，且概述于方案44中。
方案44
化合物S52根据如Wang等人，Int.J.Mol.Sci.第18卷，第9期，1860(2017)中所描述的程序制备。
4-((((4-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(S53)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝987.41(理论值)；987.51(观察值)。HPLC驻留时间＝1.68min(方法D)。
4-((((4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S54)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝751.39(理论值)；751.42(观察值)。HPLC驻留时间＝1.31min(方法D)。
4-((((4-((44S，47S，50S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-47-异丙基-50-甲基-38，45，48-三氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46，49-三氮杂五十一烷-51-酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S55)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1671.87(理论值)；1671.68(观察值)。HPLC驻留时间＝1.92min(方法D)。
2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-4-((((4-((44S，47S，50S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-47-异丙基-50-甲基-38，45，48-三氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46，49-三氮杂五十一烷-51-酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(26)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1600.83(理论值)；1600.57(观察值)。HPLC驻留时间＝1.59min(方法D)。
2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-4-((((4-((S)-2-((S)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(27)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+Li]+＝924.46(理论值)；924.28(观察值)。HPLC驻留时间＝1.58min(方法D)。
实施例22
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含聚乙二醇化连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C4胺，该激动剂缺少C7官能化，即(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(2-((S)-44-((S)-3-氨基-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(28)。
三乙酸(2S，3R，4S，5S，6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((全氟苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S56)的合成。中间体S56的合成概述于方案45中。在室温，将中间体S34(2.6g，3.47mmol)和碳酸双(五氟苯基)酯(Combi-Blocks Inc.1.64g，4.16mmol)溶解于DCM(30mL)中，然后添加DIPEA(1.21ml，7.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16h且通过LCMS监测反应进展。去除溶剂且通过Biotage(方法B)纯化粗制产物以获得作为白色固体的S56(2.78g，2.90mmol，83.5％)。LCMS：m/z[M+H]+＝959.2298(理论值)；959.0625(观察值)。HPLC驻留时间＝1.81min(方法C)。
方案45
三乙酸(2S，3R，4S，5S，6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-((((2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S57)的合成。中间体S57如方案46中所概述来合成。将雷西莫特(Asta Tech，100mg，0.318mmol)和S56(457.5mg，0.477mmol)溶解于无水DMF(3mL)中，然后添加DIPEA(0.166mL，0.954mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt，22mg，0.159mmol)。将反应混合物升温至30℃并搅拌持续16h，此后，LCMS指示起始材料的～90％转化。在真空中去除溶剂且通过RP-HPLC(方法A)纯化粗制反应混合物以提供作为TFA盐的中间体S57(236.5mg，0.217mmol，68.3％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1089.40(理论值)；1089.47(观察值)。HPLC驻留时间＝1.44min(方法C)。
方案46
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(2-(3-氨基丙酰胺基)-4-((((2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(S58)的合成。中间体S58如方案47中所概述来合成。在室温将中间体S57(473mg，0.474mmol)溶解于DCM(5mL)中，然后添加Et2NH(1mL)。将反应混合物在室温搅拌持续4h。4h之后，在真空中去除溶剂且在0℃将粗制反应混合物再溶解于THF(9mL)中并添加LiOH水溶液(0.2M，10.9mL，2.172mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌持续90min。30min之后，添加HOAc(0.124mL，2.172mmol)以中和反应混合物。在真空中去除溶剂且用水/DMSO稀释粗制产物并通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的中间体S58(292mg，0.308mmol，70.9％)。LCMS：m/z[M+H]+＝727.29(理论值)；727.24(观察值)。HPLC驻留时间＝1.31min(方法C)。
方案47
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(2-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(S60)的合成。中间体S60根据方案48合成。在室温，将中间体S58(180mg，0.184mmol)和S20(247.2mg，0.239mmol)溶解于无水DMA(0.5mL)和DIPEA(0.127mL，0.734mmol)中。将反应混合物在室温搅拌持续20min。20min之后，用DMSO/水稀释粗制反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为白色固体的中间体S59(209mg，0.127mmol，69.1％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1647.77(理论值)；1648.32(观察值)。HPLC驻留时间＝1.49min(方法C)。将中间体S59溶解于DCM/Et2NH混合物中且将反应混合物在室温搅拌持续30min，此时LCMS分析指示起始材料完全转化。在真空中去除溶剂且用DMSO/水溶解粗制产物，并通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的中间体S60(139.4mg，0.097mmol，77.1％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1425.71(理论值)；1425.77(观察值)。HPLC驻留时间＝1.13min(方法C)。
方案48
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(2-((S)-44-((S)-3-氨基-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(28)的合成。化合物28如方案49中所概述来合成。在室温，将中间体S60(47.2mg，0.031mmol)和S4(15.2mg，0.04mmol)溶解于无水DMA(0.3mL)和DIPEA(0.016mL，0.092mmol)中。将反应在室温搅拌持续1h。1小时之后，在真空中去除溶剂且将粗制反应混合物再溶解于DCM/TFA(10∶1(v/v)，0.5mL)中，并将反应混合物在室温搅拌持续30min。然后去除溶剂且用DMSO/水稀释粗制反应混合物，并通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的化合物28(26.2mg，0.015mmol，50.1％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1591.74(理论值)；1592.05(观察值)。HPLC驻留时间＝1.16min(方法C)。
方案49
实施例23
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C2位，该激动剂缺少C7官能化，即(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(4-(((((4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基)甲基)(乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2-(3-((S)-3-氨基-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)苯氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(29)。三乙酸(2S，3R，4S，5S，6S)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(((((4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基)甲基)(乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S61)的合成。方案50概述了中间体S61的合成方案。将Gardiquimod(Sigma-Aldrich，10.0mg，0.032mmol)和S56(34.99mg，0.038mmol)溶解于无水DMF(0.3mL)中，然后添加吡啶(0.06mL)和HOAt(2.0mg，0.013mmol)。将反应混合物搅拌持续3h，此时LCMS指示起始材料完全转化。稀释粗制反应混合物，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以提供作为TFA盐的中间体S61(20.2mg，0.019mmol，58.2％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1088.42(理论值)；1088.67(观察值)。HPLC驻留时间＝1.56min(方法D)。
方案50
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(4-(((((4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基)甲基)(乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2-(3-氨基丙酰胺基)苯氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(S62)的合成。方案51概述了用于产生中间体S62的合成方案。将中间体S61(20.2mg，0.019mmol)溶解于1.0mL 1∶1(v/v)THF/MeOH混合物中且将所得反应混合物在0℃搅拌持续5min，然后添加LiOH水溶液(0.2M，0.928mL)。将反应混合物在0℃搅拌持续30min，且然后升温至室温并搅拌持续另外4h。4h之后，用HOAc(5μL)中和反应混合物，用水/DMSO稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的中间体S62(16mg，0.019mmol，100％)。LCMS：m/z[M+H]+＝726.30(理论值)；726.49(观察值)。HPLC驻留时间＝0.62min(方法D)。
方案51
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(4-(((((4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基)甲基)(乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-2-(3-((S)-3-氨基-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)苯氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(29)的合成。化合物29如方案52中所概述来合成。在室温，将中间体S62(16.0mg，0.019mmol)和S4(7.99mg，0.021mmol)溶解于无水DMF(0.2mL)和DIPEA(0.01mL，0.057mmol)中。将反应混合物在室温搅拌持续15min。15min之后，用乙酸(2μL)中和粗制反应混合物，用DMSO/水稀释且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的Boc保护的化合物29(9.0mg，0.009mmol，47.6％)，其用于后续步骤中，而没有进一步纯化。LCMS：m/z[M+H]+＝992.39(理论值)；992.62(观察值)。HPLC驻留时间＝1.01min(方法D)。将粗品Boc保护的化合物29(9.0mg，0.009mmol)溶解于DCM(1mL)和TFA(0.25mL)中且将反应混合物在室温搅拌持续30min。30min之后，在真空中去除溶剂且将粗制反应混合物再溶解于DMSO中并通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的化合物29(4.6mg，0.005mmol，50.4％)。LCMS：m/z[M+H]+＝892.34(理论值)；892.55(观察值)。HPLC驻留时间＝0.68min(方法D)。
方案52
实施例24
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂具有C7羧酸官能化，即4-氨基-2-丁基-1-(4-(21-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3，19-二氧代-6，9，12，15-四氧杂-2，18-二氮杂二十一烷基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(30)。
4-氨基-1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S8b)的合成。中间体S8b的合成概述于方案53中。将中间体S8a(8.3mg，0.02mmol)溶解于THF(0.4mL)中，然后添加0.5M LiOH(0.2ml，0.1mmol)且将所得混合物在室温搅拌持续2h，此后用AcOH(6μL)猝灭反应并在真空中去除溶剂。用DMSO/水稀释粗制反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以提供作为2×TFA盐的白色固体S8b(7.5mg，0.012mmol，59.7％)。LCMS：m/z[M+H]+＝404.21(理论值)；404.26(观察值)。HPLC驻留时间＝1.12min(方法D)。
方案53
4-氨基-2-丁基-1-(4-(21-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3，19-二氧代-6，9，12，15-四氧杂-2，18-二氮杂二十一烷基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(30)的合成。化合物30如方案54中所概述来合成。将2，5-二氧代吡咯烷-1-基1-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氧代-7，10，13，16-四氧杂-4-氮杂十九烷-19-酸酯(mp-PEG4-OSu，Broadpharm，1.31mg，0.003mmol)和S8b溶解于DMA(0.3mL)中，然后添加DIPEA(1.85μL，0.011mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续30min。30min之后，用乙酸(2μL)中和粗制反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的化合物30(1.0mg，0.001mmol，58.7％)。LCMS：m/z[M+H]+＝802.37(理论值)；802.41(观察值)。HPLC驻留时间＝1.56min(方法C)。
方案54
实施例25
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C4胺，该激动剂具有C7甲酯官能化，即2-丁基-4-((((3-((S)-44-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(31)。如方案55中所概述的，化合物31的合成类似于化合物1的合成。
方案55
化合物S63a根据如Larson等人，ACS Med.Chem.Lett.第8卷，第11期,1148-1152(2017)中所描述的程序制备。
三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((2-丁基-1-(4-羟基丁基)-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(S63)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1857.86(理论值)；1857.97(观察值)。HPLC驻留时间＝2.02min(方法C)。
4-((((3-((S)-44-氨基-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(S64)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1467.75(理论值)；1468.94(观察值)。HPLC驻留时间＝1.27min(方法C)。
2-丁基-4-((((3-((S)-44-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38,45-二氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂-39,46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-甲酸甲酯(31)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1618.78(理论值)；1619.60(观察值)。HPLC驻留时间＝1.33min(方法C)。
实施例26
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂具有C7羧酸官能化，即1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)吡咯烷-1-鎓(32)。如方案56中所概述的，化合物32的合成类似于化合物14的合成。
方案56
化合物S65a根据如Larson等人，ACS Med.Chem.Lett.第8卷，第11期，1148-1152(2017)中所描述的程序制备。
1-(3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5R，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)吡咯烷-1-鎓(S65)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝1216.52(理论值)；1216.38(观察值)。HPLC驻留时间＝1.51min(方法D)。
1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-氨基丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)吡咯烷-1-鎓(S66)，作为TFA盐形式，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝812.40(理论值)；812.40(观察值)。HPLC驻留时间＝1.16min(方法D)。
1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)吡咯烷-1-鎓(32)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M]+＝963.43(理论值)；963.47(观察值)。HPLC驻留时间＝1.29min(方法D)。
实施例27
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C4胺，该激动剂具有C7羧酸官能化，即2-丁基-4-((((3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(33)。如方案57中所概述的，化合物33的合成类似于化合物15的合成。
方案57
三乙酸(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(2-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4一((((2-丁基-7-(甲氧基羰基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S67)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1260.51(理论值)；1260.59(观察值)。HPLC驻留时间＝2.09min(方法D)。
4-((((3-(3-氨基丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-丁基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S68)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+Na]+＝878.38(理论值)；878.38(观察值)。HPLC驻留时间＝1.25min(方法D)。
2-丁基-4-((((3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(33)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1007.41(理论值)；1007.42(观察值)。HPLC驻留时间＝1.38min(方法D)。
实施例28
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂具有C7羧酸官能化，即4-氨基-2-丁基-1-(4-(((((4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(34)。如方案58中所概述的，化合物34的合成类似于化合物3的合成。
方案58
实施例29
聚乙二醇化连接体的合成
此实施例涵盖能够双重结合至咪唑并喹啉化合物和蛋白质的聚乙二醇化连接体的合成，即三乙酸(2S，3R，4S，5S，6S)-2-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((全氟苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S69)。此合成概述于方案59中。
方案59
化合物S69使用与用于合成S1的程序相似的程序制备。
三乙酸(2S，3R，4S，5S，6S)-2-(2-(3-氨基丙酰胺基)-4-(羟基甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(NH2-Gluc-PAB-OH)(S69a)：作为浅黄色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝527.19(理论值)；527.32(观察值)。HPLC驻留时间＝1.58min(方法C)。
三乙酸(2S，3R，4S，5S，6S)-2-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(羟基甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(NH2-Fmoc-LysPEG12-Gluc-OH)(S69b)：作为无色液体。LCMS：m/z[M+H]+＝1447.68(理论值)；1447.44(观察值)。HPLC驻留时间＝1.85min(方法C)。
三乙酸(2S，3R，4S，5S，6S)-2-(2-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((全氟苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S69)，作为无色黏性液体。LCMS：m/z[M+H]+＝1657.65(理论值)；1657.91(观察值)。HPLC驻留时间＝2.21min(方法C)。
1-(4-(((((3-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)苄基)-4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S70)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1877.85(理论值)；1877.27(观察值)。HPLC驻留时间＝1.80min(方法C)。
4-氨基-1-(4-(((((3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)苄基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(S71)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1514.73(理论值)；1515.51(观察值)。HPLC驻留时间＝1.21min(方法C)。
4-氨基-2-丁基-1-(4-(((((4-(((2S，3R，4S，5S，6S)-6-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-甲酸(34)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1665.76(理论值)；1666.27(观察值)。HPLC驻留时间＝1.34min(方法C)。
实施例30
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C4胺，该激动剂具有C7羧酸官能化，即(2S，3S，4S，5R，6S)-6-(2-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-((((2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(35)。如方案60中所概述的，化合物35从中间体S60产生。简言之，在室温，将中间体S60(12.5mg，0.009mmol)和mp-OSu(2.80mg，0.011mmol)溶解于无水DMA(0.5mL)和DIPEA(1.83μL，0.011mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续90min。90min之后，用HOAc(5μL)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物33(9.1mg，0.006mmol，65.8％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1576.73(理论值)；1577.11(观察值)。HPLC驻留时间＝1.25min(方法C)。
方案60
实施例31
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的C4胺，该激动剂缺少C7官能化，即(2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酸3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基酯(36)。如方案61中所概述的，化合物36的合成类似于化合物35的合成。
方案61
作为TFA盐的白色固体的(2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酸3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基酯(36)的合成。LCMS：m/z[M+H]+＝1562.75(理论值)；1562.75(观察值)。HPLC驻留时间＝1.23min(方法C)。
实施例32
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂具有羧酸C7官能化，即N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-(6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(37)。
化合物37根据方案62合成。在室温，将中间体22(10.3mg，0.0064mmol)和S86(mc-OSu，AmBeed，2.97mg，0.0097mmol)溶解于无水DMA(0.4ml)和DIPEA(4.50μl，0.026mmol)中。将反应在同一温度搅拌持续3h。3h之后，用HOAc(5μl)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体37(6.7mg，0.004mmol，62.0％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1678.89(理论值)；1679.13(观察值)。HPLC驻留时间＝1.69min(方法D)。
方案62
实施例33
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂具有羧酸C7官能化，即N-(3-((S)-44-((S)-3-氨基-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-羧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(38)。化合物38合成根据方案63进行。在室温，将中间体S22(16.0mg，0.01mmol)和S4(5.72mg，0.015mmol)溶解于无水DMA(0.4mL)和DIPEA(0.009mL，0.05mmol)中。将反应在室温搅拌持续2h。2h之后，在真空中去除溶剂且将粗制反应混合物再溶解于DCM/TFA(5∶1(v/v)，0.5mL)中，并将反应混合物在室温搅拌持续20min。然后去除溶剂且用DMSO/水稀释粗制反应混合物并通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的化合物38(16.5mg，0.006mmol，61.1％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1651.85(理论值)；1652.10(观察值)。HPLC驻留时间＝1.40min(方法D)。
方案63
实施例34
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂具有羧酸C7官能化和偶联至C4胺的可水解基团，即N-(4-((2-丁基-7-羧基-4-((((4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(40)。
化合物S87根据如Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，5345-5348中所描述的程序制备。
三乙酸(2R，3R，4S，5S，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-((((2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-7-(甲氧基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(S80a)的合成概述于方案64中。将化合物S18a(105mg，0.236mmol)溶解于无水THF(2.5mL)中且冷却至0℃。添加1，1’-羰基二(1，2，4-三氮唑)(CDT，54.1mg，0.330mmol)且将反应混合物升温至室温并搅拌持续30min。30min之后，将化合物S87(267.7mg，0.589mmol)添加至反应混合物中。将反应在室温搅拌持续45min。45min之后，在真空中去除溶剂且通过正相HPLC(方法B，EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化粗制反应混合物以获得作为白色固体的期望产物S80a(192.1mg，0.208mmol，88.0％)。LCMS：m/z[M+H]+＝926.38(理论值)；926.37(观察值)。HPLC驻留时间＝1.88min(方法D)。
方案64
N-(3-(3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5R，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-1-(4-((2-丁基-7-(甲氧基羰基)-4-((((4-(((2R，3S，4S，5R，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S88a)的合成概述于方案65中。将化合物S17(252.8mg，0.306mmol)和S80a(189.0mg，0.204mmol)溶解于DMA(7.5mL)中。将反应混合物在50℃加热持续90min且通过LCMS监测反应进展。90min之后，用DMSO/水稀释反应混合物且通过RP-HPLC(方法A)纯化以提供作为TFA盐的白色固体S83a(285.1mg，0.171mmol，83.6％)。LCMS：m/z[M]+＝1670.63(理论值)；1670.63(观察值)。HPLC驻留时间＝2.34min(方法D)。
方案65
N-(3-(3-氨基丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-1-(4-((2-丁基-7-羧基-4-((((4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S89b)的合成概述于方案66中。在室温(RT)，将中间体S88a(85.0mg，0.051mmol)溶解于二氯甲烷(DCM，3.0mL)中，然后添加二甲胺(Et2NH，1.0mL)。将反应混合物在RT搅拌持续45min。45min之后，在真空中去除溶剂且在0℃将粗制反应混合物再溶解于THF(1.0mL)中并添加氢氧化锂(LiOH)溶液(0.5M于MeOH中，1.0mL，0.509mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌持续90min，此后添加冰乙酸(AcOH，60.0μL，1.02mmol)以中和反应混合物。用水/DMSO稀释反应混合物并通过制备型RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体中间体S89b(39.7mg，0.036mmol，71.0％)。LCMS：m/z[M]+＝1098.47(理论值)；1098.41(观察值)。HPLC驻留时间＝1.28min(方法D)。
方案66
N-(4-((2-丁基-7-羧基-4-((((4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-(3-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(39)的合成概述于方案67中。在室温，将中间体S89b(40.1mg，0.033mmol)和mp-OSu(13.2mg，0.050mmol)溶解于无水DMA(1.0mL)和DIPEA(21.3μL，0.165mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续30min。30min之后，用HOAc(10μl)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物39(20.6mg，0.017mmol，49.8％)。LCMS：m/z[M]+＝1249.49(理论值)；1249.51(观察值)。HPLC驻留时间＝1.41min(方法D)。
方案67
实施例35
药物-连接体缀合物的合成
此实施例涵盖包含连接体的复合物的合成，该连接体偶联至咪唑并喹啉TLR7/8激动剂的N1位，该激动剂具有羧酸C7官能化和偶联至C4胺的可水解基团，即N-(4-((2-丁基-7-羧基-4-((((4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(40)。
N-(3-((S)-44-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-1-(4-((2-丁基-7-羧基-4-((((4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S90b)的合成。化合物S86b使用与用于合成S60的程序相似的程序制备。(S90b)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝2019.96(理论值)；2019.90(观察值)。HPLC驻留时间＝1.70min(方法D)。
N-(3-((S)-44-氨基-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-1-(4-((2-丁基-7-羧基-4-((((4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(S91b)的合成概述于方案68中。(S91b)，作为TFA盐，白色固体。LCMS：m/z[M+H]+＝1797.89(理论值)；1797.85(观察值)。HPLC驻留时间＝1.47min(方法D)。
方案68
N-(4-((2-丁基-7-羧基-4-((((4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苄基)-1-(3-((S)-44-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-38，45-二氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂-39，46-二氮杂四十九烷-49-酰胺基)-4-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-N，N-二甲基甲铵(40)的合成概述于方案69中。在室温，将中间体S91b(28.2mg，0.016mmol)和mp-OSu(6.26mg，0.024mmol)溶解于无水DMA(0.5mL)和DIPEA(21.9μL，0.126mmol)中。将反应混合物在同一温度搅拌持续30min。30min之后，用HOAc(10μl)猝灭反应混合物，用DMSO/水稀释，且通过RP-HPLC(方法A)纯化以获得作为TFA盐的白色固体化合物40(21.4mg，0.017mmol，70.0％)。LCMS：m/z[M+H]+＝1948.92(理论值)；1948.83(观察值)。HPLC驻留时间＝1.51min(方法D)。
方案69
实施例36
多种咪唑并喹啉复合物的合成
化合物S72a、S73a、S74a、S75a、S76a、S77a及S78a以与以下文献中所描述的程序类似的方式制备：美国公布第2017/0217960号；Larson等人，ACS Med.Chem.Lett.第8卷，第11期，1148-1152(2017)；和Schiaffo等人，J.Med.Chem.第57卷，第2期，339-347(2014)，所述文献中每一个通过引用以其整体并入。
实施例37
TLR激动剂和抗体药物缀合物的生物活性
此实施例涵盖通过小分子TLR7/8激动剂的剂量依赖性人类免疫细胞激活。从人类供体的外周全血分离原代人类PBMC并用PBS中稀释的递增浓度的激动剂对其进行处理。在处理后24h收获细胞培养物上清液并经由多重ELISA(Luminex)分析细胞因子的诱导。
图1概述了雷西莫特(缺少C7官能化的4-咪唑并喹啉化合物)和一系列具有C7官能化的4-咪唑并喹啉化合物(即S5a、S73a、S74a、S8a、S63a、S11a和S14a)在原代人类PBMC中的剂量依赖性干扰素γ(IFNg，左上图)、白介素1β(IL1β，右上图)、巨噬细胞炎性蛋白1β(MIP1β，左下图)和肿瘤坏死因子α(TNFα，右下图)诱导。当与商业可得的化合物雷西莫特相比时，若干化合物展示相似的效力。注意到，化合物S8a展现最高的细胞因子诱导效力(图1)，在低于0.1μM浓度引发细胞因子响应。
图2概述了使用其他4-咪唑并喹啉甲酯TLR激动剂的剂量依赖性细胞因子诱导。测量了原代人类PBMC中随激动剂浓度变化的干扰素α(IFNA，左上图)、IL1β(右上图)、单核细胞趋化蛋白-3(MCP3，左下图)和TNFα(右下图)响应的诱导来评价激活这些免疫细胞的效能和效力。这一系列测定利用雷西莫特和化合物S8a、S75a、S14a、S76a、S77a、S78a、S14a和S5a。激动剂S18a和S8a展示激活这些细胞的一些最强效的能力，在低于0.1μM浓度展现活性，并且指示苯基甲胺取代可能对咪唑并喹啉激动剂的TLR激活至关重要。
为比较咪唑并喹啉TLR激动剂中C7羧化和羧甲基化的效应，比较每一个类型的多个分子的PBMC细胞因子响应。图3概述了使用多种甲酯咪唑并喹啉TLR激动剂(S5a、S8a、S11a)及其羧基对应部分(S5b、S8b、S11b)诱导PBMC中的IFNa(左上图)、IL1β(右上图)、MIP1β(左下图)和TNFα(右下图)，所述羧基对应部分被修饰以在C7位包括羧酸而非甲酯。当测试所述羧酸衍生物(S5b、S11b和S8b)刺激人类外周血细胞产生细胞因子的能力时，观察到显著的表型。对于所评价的所有细胞因子，每一个羧酸化合物展现明显低于其相应母体甲酯化合物的效力和活性。这些结果表明，在一些情形下，C7羧酸赋予低于C7甲酯的活性，从而使其不如小分子先天性免疫激动剂有活性。
C7羧化和羧甲基化激动剂对细胞因子诱导的差异进一步突出显示于图4-5中。图4提供使用雷西莫特和化合物S8a、S5a、S11a、S8b和S11b生成的MIP1β(左图)和TNFα(右图)响应。S8a和S11a引发与雷西莫特相似的MIP1β响应，而S8b和S11b展现低于其甲酯对应部分的活性。图5提供使用C7羧甲基化合物S18a及其C7羧基类似物S18b产生的白介素12亚基β(IL12p40，左图)和IL1β(右图)响应的比较。羧酸衍生物S18a对两种细胞因子响应的影响低于其甲酯类似物S18b。
由于羧酸衍生物TLR7/8激动剂的活性降低(与相应甲酯化合物相比)的一种可能性可能归因于较低渗透性，因此假设将这些分子与抗体缀合以改善细胞摄取可使这些化合物更具活性。用不同浓度的多种TLR7/8激动剂-抗体缀合物刺激细胞，并收获所得上清液并使用多重分析试剂盒(Luminex)分析。
用5μg/mL的免疫靶向抗体、TLR激动剂化合物和与不同TLR激动剂化合物缀合的抗体(由此形成平均药物：抗体比率为约8的ADC)处理免疫细胞。图6概述了由未被处理的免疫细胞、偶联至非靶向抗体的TLR激动剂(‘非靶向’)和与免疫靶向抗体缀合的TLR激动剂化合物(‘靶向化合物(targeted cmpd)’1-7)产生的MIP1β(左图)和TNFα(右图)响应。靶向化合物1对应于通过可裂解连接体偶联至免疫刺激抗体的雷西莫特。靶向化合物2、4、5和7对应于通过可裂解连接体偶联至免疫刺激抗体的C7羧甲基化咪唑并喹啉化合物。靶向化合物3和6对应于通过可裂解连接体偶联至免疫刺激抗体的C7羧化咪唑并喹啉化合物。图7提供使用非靶向(即偶联至同种型抗体)和免疫靶向抗体缀合的化合物产生的剂量依赖性IL12p40(左图)和IL1β(右图)响应，其中‘化合物9’对应于C7羧化咪唑并喹啉化合物，并且‘化合物10’对应于其C7羧甲基类似物。图8提供使用包含偶联至C7羧化(化合物3、8、9)或C7羧甲基化(化合物4、7、10)咪唑并喹啉化合物的免疫细胞靶向抗体的ADC的剂量依赖性白介素6(IL6，左图)和TNFα(右图)响应。
与无法激活免疫细胞的未缀合的C7羧化咪唑并喹啉化合物(图4和图5)不同，包含这些化合物(S8b、S11b和S18b)的ADC在激活免疫细胞方面与其甲酯类似物相同或者更强效(图6、图7和图8)。例如，在图8中，C7羧化化合物(用虚线指示)产生远强于其C7羧甲基对应部分(实线)的响应。重要的是，非靶向结合分子并不显示驱动激活的能力，表明缀合物具有免疫特异性。这些结果表明，C7羧化化合物可能具有强TLR7激动活性但摄取较低，使得与靶向抗体缀合可以是递送这些非渗透性激动剂来影响免疫刺激活性的方式。
为确定这些活性差异中的任一种是否潜在地由后续电荷变化导致的聚集增加引起，进行SEC分析。将含有S18a(甲酯)或S18b(羧酸)的ADC与人类或小鼠血浆一起孵育并评价高分子量物质(HMW)形成随时间的变化。缀合物随时间形成的聚集物并不多于裸单克隆抗体(mAB)(图9)，而含甲酯的ADC与含羧酸的ADC之间的聚集量也无显著差异。因此，其活性的差异似乎并不归因于抗体药物缀合物物质的物理变化。
实施例38
含有TLR7/8激动剂的抗体药物缀合物的体内活性
此实施例涵盖含有TLR7/8激动剂的ADC的抗肿瘤活性的体内评价。使用体内同基因系统使用皮下异位小鼠结肠癌模型(CT26系统)来评价具有TLR 7/8激动剂作为有效负载的ADC诱导免疫应答及驱动抗肿瘤免疫应答的能力。在第0天向雌性Balb/c小鼠的侧腹皮下植入1×105个CT26细胞。当平均肿瘤大小达到100mm3(使用下式测量：体积(mm3)＝0.5*长度*宽度2，其中长度是较长的维度)时，将小鼠随机化至6只小鼠/组的治疗组中。然后每7天用所指示治疗腹膜内治疗动物，总共3个剂量。将储备浓度的ADC稀释至适当浓度并以100μL体积注射至动物中。在整个研究中测量肿瘤长度和宽度以及小鼠体重，并使用上式计算肿瘤体积。对动物进行追踪直至肿瘤体积达到～1000mm3，然后对动物实施安乐死。
图10概述了5个治疗组的肿瘤体积(上图)和存活百分比。如所显示，用含有TLR7/8激动剂S5a(化合物4)的ADC治疗动物，观察到一定的肿瘤生长延迟和存活益处，其中1/6的小鼠在研究结束时存活。与非靶向对照缀合物相比，此效应在使用靶向ADC时增强。当使用相应酸衍生物(S5b，化合物3)作为相同抗体上的有效负载时，观察到抗肿瘤效力极大地增强，其中在研究结束时高达50％的动物肿瘤生长显著延迟且存活(图10)。
为确认这些结果及评价含有不同TLR7/8激动剂的酸衍生物的ADC是否诱导抗肿瘤活性和效力的相似增加，进行与图10中所述实验相似的另一CT26同基因实验，并且结果概述于图11中。在此图中，上图概述了6个治疗组的肿瘤体积，而下图提供6个治疗组的存活百分比。同样，与未经治疗的组相比，含有TLR 7/8激动剂的甲酯衍生物(化合物S14a、化合物7)的ADC明显提供一定的肿瘤生长延迟，但最终无动物存活。然而，观察到附加至靶向抗体的酸衍生物S14b(化合物8)的缀合极大地增加带有这些肿瘤的小鼠的肿瘤生长延迟和存活(图11)。同样，这些数据支持以下结论：将C7位修饰为羧酸增加TLR7/8ADC的效力和抗肿瘤效力。
也在另一结肠肿瘤模型MC38中评价呈甲酯和羧酸形式的若干缀合的TLR7/8分子的活性。此分析的结果概述于图12中，其中上图概述了9个治疗组的肿瘤体积，并且下图提供9个治疗组的存活百分比。对于含有S8a(化合物4，甲酯)或S8b(化合物3，羧酸)的ADC，在此肿瘤模型中，使用酸衍生物的存活优势稍有增加(图12，◆对比六边形)。然而，在此模型中，对于S18a(甲酯)或S18b(羧酸)TLR7/8激动剂，ADC的羧酸形式的抗肿瘤活性的增加更加显著。在此处，与含有S18a的ADC相比，我们观察到使用含有S18b的ADC不同的肿瘤生长延迟和总存活益处(图12，对比*或星号)。
在CT26结肠肿瘤模型中进一步评价此最具活性的缀合物(含有S18b的ADC)的活性；其中也观察到强效肿瘤生长延迟和长期总存活益处。图13概述了此分析的结果，其中上图概述了未经治疗的小鼠、用含有化合物9的靶向ADC治疗的小鼠和含有化合物9的非靶向ADC治疗的小鼠的肿瘤体积，并且下图提供所述小鼠的存活百分比。
还在Renca肾模型中评价S18a和S18b缀合物的抗肿瘤活性的差异。在此模型中，当如所指示肿瘤达到～100mm3时，q7d×3治疗带有Renca肿瘤的小鼠，并且随时间追踪平均组肿瘤生长(图14，上图)和存活(图14，下图)。同样，非常明显地展示，缀合的S18a(C7羧甲基咪唑并喹啉化合物)提供一定的肿瘤生长益处，但无实际存活益处。然而，含有S18b(C7羧基咪唑并喹啉化合物)的ADC具有极好的肿瘤生长延迟和更优的总存活优势(图14)。
实施例39
C4和N1缀合对咪唑并喹啉化合物活性的效应
尽管本文所公开的某些研究利用其中TLR7/8激动剂药物与连接体的键合处于咪唑并喹啉核心的N1位的缀合物，但有效负载也可在作为替代键合位点的C4胺基基团处缀合至连接体。为比较由相同但在这两个不同位置连接的药物和连接体制备的咪唑并喹啉化合物的活性，将含有N1或C4偶联的连接体的咪唑并喹啉化合物缀合至免疫靶向抗体。将这些ADC施用至不带肿瘤的小鼠，并且通过血浆细胞因子诱导来评价全身性免疫激活。将含有经由N1或C4位连接的S18b的ADC以2mg/kg腹膜内施用至不带肿瘤的Balb/c小鼠。在剂量后3h/6h/24h分离血液，并且经由多种细胞因子分析来分析血浆的细胞因子诱导。
图15提供使用缀合至靶向抗体的N1(化合物9)和C4(化合物11)连接的化合物以及未缀合的TLR激动剂产生的MIP1b(上图)和TNFα(下图)响应。对于所评价的大多数细胞因子(MCP1、IP10、MIP1a、MIP1b、RANTES)，药物与连接体的键合位点从N1变成C4使全身性细胞因子诱导极大地降低平均4.8倍(图15)。令人感兴趣的是，在这些缀合物之间未见IL6或TNFα水平的变化(图15，下图)。此研究的结果表明，改变连接体与TLR7/8羧酸药物的键合位点可极大地影响其效力和全身性细胞因子诱导。
还在不带肿瘤的动物中使用含有连接体在N1或C4位附接的TLR7/8激动剂(分别为化合物9和化合物11)的非靶向ADC重复此研究。图16提供使用结合至非靶向抗体的N1(化合物9)和C4(化合物11)连接的化合物以及未缀合的TLR激动剂产生的MIP1b(上图)和TNFα(下图)响应。如图16中所概述，在此随访研究中观察到，在咪唑并喹啉核心的C4位及N1位连接连接体观察到极相似的全身性细胞因子减少，使得当在C4位结合时，含有TLR7/8有效负载的非靶向mAB的全身性细胞因子和非特异性摄取极大地减少。
令人感兴趣的是，在此实验中，与大多数细胞因子显示益处但IL6和TNFa不显示益处的先前实验不同，对所监测的所有细胞因子(在此处通过MIP1β和TNFα显示)观察到C4连接的缀合物的明显益处。这可归因于在两项研究中使用的不同抗体，其中图15中所述的研究使用靶向mAB，而图16中所述的研究使用非结合性对照。
除仅针对全身性免疫激活分析不带肿瘤的动物中的此响应外，还将C4/N1连接的TLR7/8药物抗体缀合物施用至带有CT26肿瘤的动物以确定键合位点如何影响细胞因子响应和抗肿瘤响应。结果显示于图17中，其提供使用缀合至靶向抗体和非靶向抗体的N1(化合物9)和C4(化合物11)连接的化合物以及未被处理的细胞产生的MIP1b(上图)和TNFα(下图)响应。同样展示了，对于所评估的大多数细胞因子，当TLR7/8羧酸药物有效负载在C4位连接时，观察到全身性激活减少。对于靶向和非靶向对照缀合物也如此。如上文所述，此C4键合益处对于对照缀合物对所有细胞因子较大，但对于靶向抗体缀合物不太普遍，其中N1和C4对TNFα是等效的，但对MIP1β显示益处。
除评价细胞因子诱导外，还随时间追踪测试受试者的肿瘤生长和存活。来自这些分析的数据概述于图18中，其提供随肿瘤植入后天数变化的肿瘤体积(上图)和存活(下图)。MAb对照的N1连接的缀合物提供随时间的肿瘤生长减少和存活的实质性益处(甚至优于靶向MAb的缀合物)，而C4连接的对照MAb缀合物未提供相同的益处。这些数据为以下假说提供支持：TLR7/8有效负载在N1位连接至非靶向mAB驱动非特异性摄取和活性，其可通过将键合位点变成C4而显著减少。相比之下，靶向MAb的C4连接和N1连接的抗体缀合物展示相似的抗肿瘤活性，表明键合位置对靶向缀合物的抗肿瘤活性不具显著影响。这些数据表明，这些TLR7/8抗体缀合物的键合位点从N1变成C4可极大地降低非特异性/脱靶活性和全身性细胞因子诱导，而不影响靶向缀合物的抗肿瘤响应。
在不同肿瘤模型中重复含有N1或C4键合的缀合物之间的抗肿瘤活性和非特异性细胞因子诱导的比较。Renca是具有不同于CT26的微环境的同基因肾癌模型(Mosely,S.等人，Cancer Immunol.Res.,2017,5:29-14)，并且通常对在CT26中有效的治疗有抗性；并且因此可能对治疗具有不同的响应。
图19概述了使用靶向和非靶向抗体的C4和N1缀合物诱导的细胞因子响应，其中上图提供给药后不同时间的MIP1β水平，并且下图提供给药后不同时间的TNFα水平。在带有Renca的动物中，观察到响应于靶向MAb和非靶向MAb的C4或N1连接的缀合物治疗的相似的全身性细胞因子诱导，如在CT26模型中观察到(图17)。与CT26模型相似，含有C4键合的缀合物(靶向和非靶向单克隆抗体(MAb)的缀合物两者)提供低于含有N1键合的缀合物的全身性细胞因子诱导。
然而，与CT26模型(其中化合物S18b与靶向MAb的C4连接的缀合物与N1连接的缀合物之间的效力无显著差异)(图18)不同，在Renca模型中，当S18b是在N1位连接时，抗肿瘤效力明显增加。如图20(其显示肿瘤植入后(x轴，以天数为单位)的肿瘤体积(上图)和存活率(下图))中所概述，在CT26模型中，N1连接的同种型显示更优的非特异性抗肿瘤活性，在Renca模型中，N1和C4连接的缀合物存在良好免疫特异性。在此模型中，N1连接的缀合物似乎展示更优的抗肿瘤活性伴随较高的全身性细胞因子。
为确定在Renca模型中观察到的N1连接的缀合对比C4连接的缀合物的活性差异是否归因于可变效力，进行剂量范围实验。将N1和C4连接的靶向(ADC)和非靶向缀合物以宽剂量范围(0.001μg/mL至10μg/mL)施用至外源性人类免疫细胞。用不同浓度的多种TLR/7/8激动剂刺激细胞。收获上清液，并且使用多重分析试剂盒(Luminex)分析。
图21显示由含有C4或N1键合的靶向和非靶向咪唑并喹啉缀合的ADC影响的MIP1b(上图)和TNFα(下图)响应。观察到免疫细胞激活，如通过整个剂量范围内的细胞因子诱导所证实。在此实验中注意到，任一非靶向缀合物均无活性，但两种靶向缀合物在诱导免疫细胞激活方面都具活性。然而，注意到，含有靶向抗体的C4连接的缀合物似乎损失了一定的效力，并且EC50损失～4×。
为进一步理解在细胞培养物中观察到的此差异是否转化至体内模型，用2mg/kg剂量的用化合物9制备的缀合物或递增剂量的含有C4连接的有效负载(化合物11)和靶向MAb的缀合物治疗带有Renca的动物。这些分析的结果显示于图22中，其提供非靶向(左图)和靶向(右图)ADC的肿瘤体积(上图)和存活率(下图)。增加C4连接的ADC的浓度使得使用N1连接的缀合物观察到的抗肿瘤活性能够复现，并且恢复相似活性所需的增加的C4连接的缀合物的剂量表明C4连接的缀合物的效力损失约4×。同样，在此肿瘤模型中，用非靶向对照制备的缀合物存在极小活性，表明此处在CT26模型中未见的良好免疫特异性(图22，左图)。
除评估抗肿瘤活性外，在不同剂量评估如通过咪唑并喹啉-抗体缀合物实现的诱导全身性细胞因子产生的能力。图23显示使用不同剂量的缀合至N1和C4连接的咪唑并喹啉化合物的靶向和非靶向抗体诱导的MIP1b(上图)和TNFα(下图)响应。同样，在相同的2mg/kg剂量，在缀合至靶向MAb时，C4连接的缀合物展示显著低于相应N1连接的缀合物的细胞因子诱导。然而，当C4连接的缀合物的剂量增加至4倍8mg/kg时，响应于此免疫刺激药物缀合物的全身性细胞因子水平与使用2mg/kg的N1连接的缀合物观察到的水平相似(图22，圆形对比三角形)。但令人感兴趣的是，当使用非靶向对照抗体时，甚至在8mg/kg的C4，仍观察到低于使用N1缀合物的全身性细胞因子水平。这些数据表明，尽管键合从N1变成C4导致效力降低4×，如在体外模型(图21)和体内模型(图22)两者中所观察到的，但当这些缀合物靶向免疫细胞时，使用N1连接的缀合物观察到的非特异性活性仍大于使用C4连接的缀合物观察到的非特异性活性。这进一步表明C4连接的缀合物的潜在较佳的安全限度。
实施例40
小分子TLR7/8激动剂的TLR7和TLR8选择性的评价
此实施例涵盖咪唑并喹啉激动剂的Toll样受体7(TLR7)和Toll样受体8(TLR8)选择性。使用HEK Blue hTLR7和hTLR8细胞以大剂量范围的化合物进行对游离TLR7/8激动剂的TLR7和TLR8选择性的评价。图24提供雷西莫特(‘R848’)、S5a、S8a、S18a、S72a、S75a、S76a、S77a和S78a的人类Toll样受体7(hTLR7，图A)和人类Toll样受体8(hTLR8，图B)活性。活性是基于在每一个细胞系中计算的EC50(以μM表示)确定，并且概述于下表4中，其中各列提供靶，并且各行提供化合物。化合物对每一个细胞系的效力以及其TLR7对比TLR8偏差都不同。
表4
| hTLR7 | hTLR8 | TLR7/TLR8 | |
| 雷西莫特 | 1.59 | 11.38 | 0.14 |
| S5a | 0.59 | 5.08 | 0.12 |
| S8a | 1.32 | 6.19 | 0.21 |
| S14a | 2.53 | 8.84 | 0.28 |
| S18a | 0.44 | 10.27 | 0.04 |
| S76a | 3.44 | N/A | N/A |
| S77a | 2.82 | N/A | N/A |
| S78a | 3.78 | N/A | N/A |
为评价体内激动剂的选择性，将游离分子和缀合药物施用至带有皮下MC38肿瘤的C57BL/6小鼠(其具有非功能性TLR8并且仅依赖于TLR7来驱动针对激动剂的活性)和不具任一受体的TLR7敲除动物。图25概述了C57BL/6(左上图)和TLR7敲除C57BL/6(右上图)小鼠随肿瘤植入后时间变化的肿瘤体积，以及两组中的IL6响应(下图)。经由全身性细胞因子诱导测量的活性(图25，下图)展示，使用游离激动剂观察到的大的IL6诱导在TLR7敲除动物中完全消除。在对ADC的响应中也观察到相似的全身性细胞因子诱导损失，但程度较小，表明靶向药物缀合物响应也是TLR7和TLR8特异性的。与野生型小鼠相比，在TLR7-/-小鼠中，对TLR7/8游离激动剂和缀合药物的这种响应损失转化为抗肿瘤活性损失(图25，左上图和右上图)。
实施例41
药物连接体位点和类型对肿瘤治疗效力的效应
用经由不同连接体位点连接并且在连接体中具有或不具有PEG基团的非靶向或靶向S18a有效负载(化合物9、11、14和15)治疗带有Renca肿瘤的Balb/c小鼠。图26提供用多种靶向(左图)和非靶向(右图)ADC治疗的小鼠随肿瘤植入后天数变化的肿瘤体积。如先前所展示，非靶向缀合物展示极小至无活性。靶向有效负载在经由N1位连接(化合物9和14)和在经由如本文所描述的PEG基团连接(化合物9)时展示最大效力。
用在N1位点(化合物9)或C4位点经由不同连接体连接的靶向S18a有效负载治疗带有Renca肿瘤的Balb/c小鼠。图27概述了不同治疗组随肿瘤植入后天数变化的肿瘤体积。N1键合位点展示更优的效力，而所有C4连接分子都展示相似的抗肿瘤活性。
实施例42
免疫和肿瘤靶向TLR7/8激动剂的抗肿瘤活性
此实施例涵盖靶向肿瘤和免疫细胞的TLR7和TLR8(TLR7/8)激动剂。为确定与靶向免疫细胞和肿瘤细胞相比仅靶向肿瘤内免疫细胞的差异，将TLR7/8激动剂缀合至免疫靶向抗体或肿瘤和免疫靶向抗体。100mm3开始，4T1同基因乳肿瘤未经治疗，或用裸肿瘤和免疫靶向抗体、肿瘤和免疫靶向TLR7/8激动剂IDC、同源(cognate)同种型非靶向IDC或针对肿瘤内免疫细胞的TLR7/8激动剂IDC治疗。随时间追踪肿瘤的生长。
每组中肿瘤植入后第23天时的肿瘤大小显示于图28中。截至第23天，大多数抗体治疗的动物都死于肿瘤负荷和/或治疗(可能归因于人类IgG骨架及形成抗药物抗体；Oncoimmunology.2016年2月；5(2)：e1075114.)。用该mAb的ADC形式治疗的动物表现得好得多，显示极大地减小的肿瘤大小以及肿瘤生长延迟。这大于使用非靶向同种型对照观察到的结果，并且与免疫靶向IDC相似。数据表明，缀合的TLR7/8激动剂可以在递送到免疫靶或肿瘤/免疫靶上时具有活性。
实施例43
TLR7/8激动剂对人类免疫细胞的激活
评价若干小分子TLR7/8激动剂以剂量依赖性方式激活人类免疫细胞的能力。从人类供体的外周全血分离原代人类PBMC，并用PBS中稀释的递增浓度的激动剂对其进行处理。在处理后24h，收获细胞培养物上清液，并经由多重ELISA(Luminex)分析细胞因子的诱导。
图29提供PBMC中使用化合物8a、S85a和S83a产生的IL6(左上图)、IL1b(右上图)、MIP1b(左下图)和TNFα(右下图)响应。在评估若干不同细胞因子时，化合物S83a展示稍微增强的激活人类PBMC的效力，该化合物类似于化合物S18a，但与N1位的苄基位置外的二甲基氮具有乙基键合。这表明S83a具有增强的TLR7和TLR8效力。然而，根据半最大有效浓度以及降低的最大诱导细胞因子水平，化合物S85a(其也类似于化合物S18a，但具有环己基基团)展示稍微降低的效力，产生总体上降低的激活人类PBMC的能力。
图30概述了在人类PBMC测定中筛选的其他小分子(化合物S18a、S65a、S81a、S82a、S83a和S84a)对人类免疫细胞的激活，其中左上图概述了IL6响应，右上图概述了TNFα响应，左下图概述了MCP1响应，并且右下图概述了IP10响应。化合物展示宽范围的效力和活性。携带N,N-二乙基基团的化合物S83a常规地展示所有测试化合物中最高的最大细胞因子及诱导细胞因子的效力。所评估细胞因子范围内的其他两种最强效化合物是S18a和S65a。与化合物S18a相比，化合物S65a确实展示增强的诱导MCP1和IP10的效力，表明末端氮外的环烷基基团会增加TLR7效力。其余化合物都展示降低的活性水平，其中化合物S81a的活性大于化合物S82a，并且化合物S82b的活性大于化合物S84a。化合物S81a诱导与其他化合物相同的最大IL6、MCPl和IP10水平，但无法达到相同的最大IL10(未显示)、IL1b(未显示)或TNFa水平。与强烈、非常有效的驱动MCP1和IP10诱导的能力偶联，表明化合物S81a具有TLR7对比TLR8偏差的结合谱(profile)。
实施例44
咪唑并喹啉化合物对TLR7/8的特异性
为评价小分子和缀合的激动剂是否特异性针对Toll样7和/或8受体，对TLR7受体敲除动物测试多种小分子和ADC。由于小鼠中TLR8通常是无功能的，所以在TLR7-/-小鼠中，对通过这些受体起作用的化合物响应的能力完全丧失。为评价化合物是否是TLR7/8特异的，将MC38肿瘤植入野生型C57Bl/6小鼠或同源TLR7-/-小鼠中。当肿瘤达到～50mm3时，用媒介物(PBS)、1mg/kg的游离小分子S18a、含有化合物9的同种型/非靶向ADC或用免疫细胞靶向形式的化合物9IDC对小鼠动物进行q7d×3治疗。
肿瘤生长随时间的变化概述于图31中，其中左上图概述了C57Bl/6小鼠的肿瘤生长，左下图概述了TLR7-/-小鼠的肿瘤生长，并且右图概述了所有小鼠在第36天时的肿瘤体积。在野生型B6小鼠中，使用TLR7/8激动剂小分子存在良好的MC38肿瘤生长延迟，并且在靶向ADC治疗的动物中存在延迟和治愈，使用非靶向ADC对照仅观察到最小响应。然而，在缺少TLR7且具有非功能性TLR8的动物中，未见响应于任何治疗的抗肿瘤响应。还在给药后评估来自所述动物血浆的细胞因子，并且未显示诱导任何细胞因子响应的证据。这些结果明显表明，这些激动剂和连接分子仅通过TLR7与TLR8受体的参与才起作用而驱动抗肿瘤免疫性。
为确定其他靶向抗体上的TLR7/8激动剂缀合物的抗肿瘤活性，还在外源表达肿瘤抗原的Renca肾同基因模型中评估抗肿瘤活性。对于此实验，将化合物9连接体缀合至靶向外源表达的肿瘤抗原的抗体，即mIgG2a Fc空(null)骨架或野生型骨架上。当动物的肿瘤为100mm3时，用这些疗法对动物进行Q7d×3治疗，并随时间追踪肿瘤生长。
为确定改变负载如何影响TLR7/8激动剂IDC的效力，将含有化合物9或化合物14连接的激动剂的免疫靶向IDC以2、4或10的药物抗体比率(DAR)缀合。将这些免疫靶向IDC以不同剂量Q7d×3施用至带有大小为～100mm3的Renca肿瘤的小鼠，并随时间追踪肿瘤大小。
图32概述了这些分析的结果。注意到，所有治疗似乎都驱动极相似的抗肿瘤活性，彼此无统计学差异。这令人感兴趣的原因在于，尽管递送更低量的药物(以nmol/kg剂量表示)，但IDC的活性似乎未降低，这表明这些治疗的强效力。另外，DAR2IDC在最低测试剂量显示相同的活性，该最低测试剂量为使用最高DAR种类的最高剂量给予的4×低；这些数据可能表明较低负载的IDC可显示增强的效力。
实施例45
EphA2靶向TLR激动剂癌症治疗效力
此实施例涵盖使用EphA2靶向TLR激动剂的癌症治疗。EphA2是鼠肿瘤抗原，已发现其在若干小鼠癌细胞系(包括CT26、MCA205、4T1和Renca细胞)中过表达(Rios-Doria，J.等人，Cancer research 2017；77：2686-2698.)，并且可以被鼠交叉响应性抗体靶向。向Balb/c小鼠植入Renca肿瘤细胞，并且当细胞达到100mm3时，用2.4mg/kg的所指示IDC(非靶向同种型或EphA2靶向mAb)对小鼠进行Q7d×3治疗。
图33跟踪未经治疗的小鼠、肿瘤(EphA2)靶向TLR7/8激动剂治疗的小鼠和非靶向TLR7/8激动剂治疗的小鼠的Renca肿瘤体积。当用EphA2靶向TLR7/8 IDC治疗后随时间追踪Renca肿瘤生长时，注意到显著肿瘤生长延迟。另外，肿瘤靶向TLR治疗在被治疗动物中产生50％的持久的完全肿瘤治愈。注意到，在此肿瘤模型中，在用非靶向同种型对照TLR7/8IDC治疗的动物中未见此抗肿瘤活性，表明了治疗的特异性。
为确定在Renca模型中EphA2是否递送TLR7/8激动剂来驱动抗肿瘤活性，用替代TLR7/8药物连接体化合物11治疗带有Renca肿瘤的小鼠，该替代TLR7/8药物连接体化合物11类似于图33中所用的TLR7/8激动剂，但为通过其C4位连接的抗体。此分析的结果概述于图34中，其提供未经治疗的小鼠、非靶向TLR7/8激动剂治疗的小鼠(“同种型”)和肿瘤(EphA2)靶向TLR7/8激动剂治疗的小鼠的肿瘤体积。此药物连接体通常显示效力降低～4×。尽管如此，当以2mg/kg的相似剂量给药时，其仍能够驱动抗肿瘤活性，并且当经由EphA2递送时注意到若干动物的实质性肿瘤生长延迟。
为确定此肿瘤靶向TLR7/8 IDC是否在其他肿瘤模型中具有活性，用肿瘤(EphA2)靶向TLR7/8激动剂和非靶向TLR7/8激动剂复合物治疗含有CT26鼠结肠癌肿瘤的Balb/c小鼠。此分析的结果提供于图35中。EphA2靶向TLR7/8 IDC展现实质性抗肿瘤活性和生长延迟，其中83％的动物达成持久的完全肿瘤治愈。在此模型中，非靶向同种型对照TLR7/8 IDC也产生一定的肿瘤生长延迟，但其与靶向分子相比有所降低且不会驱动任何治愈性活性。
如图36中所概述，还使用相似剂量的不太强效的TLR7/8药物连接体化合物11对此小鼠模型进行治疗。如在Renca肿瘤模型中所见，EphA2靶向化合物11TLR7/8激动剂IDC也能够在动物亚组中驱动实质性抗肿瘤活性，其中50％的动物达成完全治愈，并且所有动物都受益于肿瘤生长延迟。相反，非靶向同种型结合的TLR7/8激动剂展示极大降低的抗肿瘤活性，其中8只动物中仅一只显示对治疗有所响应。这些数据支持，具有不同药物连接体的TLR7/8激动剂的肿瘤靶向可以在一系列肿瘤模型中驱动特异性的强效抗肿瘤活性。
还评价了在另一EphA2表达模型乳癌模型4T1中的活性。此分析的结果提供于图37中，其中概述了未经治疗的小鼠、空EphA2靶向抗体治疗的小鼠和TLR7/8激动剂EphA2靶向抗体缀合物治疗的小鼠的肿瘤体积。对于此模型，用3mg/kg剂量的单独EphA2抗体(以确定在此模型中单独mAb是否可驱动活性)或靶向TLR7/8 IDC治疗动物。使用单独抗体未见肿瘤生长延迟或活性，表明用此抗体治疗不会驱动观察到的任何抗肿瘤活性。然而，使用EphA2靶向TLR7/8 IDC确实产生一定的肿瘤生长延迟。在此模型中对肿瘤靶向TLR7/8 IDC的响应与在CT26或Renca中观察到的响应相比有所减弱，者可能与模型之间的不同基线TME相关。
除了评价肿瘤对经由IDC递送的免疫靶向或肿瘤靶向TLR7/8激动剂如何响应外，还评价了将激动剂直接递送至肿瘤细胞和免疫细胞两者的肿瘤体积响应。此分析利用已知在肿瘤内微环境中在两种细胞类型上表达的靶。特别地，向Balb/c小鼠植入CT26同基因结肠癌细胞，并且当肿瘤达到100mm3时，肿瘤未经治疗或用单独抗体、缀合至TLR7/8激动剂药物连接体化合物11的非靶向同种型抗体或缀合至肿瘤/免疫靶向mAb的药物连接体治疗。以每7天2mg/kg向动物给药，总共3个剂量，并且随时间追踪肿瘤生长和响应。这些分析的结果概述于图38中。尽管使用IDC未观察到治愈，但2/8的裸抗体治疗的动物被完全治愈。每组的中值肿瘤体积展示使用含TLR7/8的IDC对比裸肿瘤/免疫靶向mAb在肿瘤生长延迟方面的优势。
本公开内容中所引用的每一个参考文献的内容的全文都以引用方式并入本文中。
已阐述本公开内容的多个实施方案。尽管如此，应理解，可在不背离本公开内容的精神和范围的情况下进行多种修改。因此，其他实施方案在随附权利要求书的范围内。
序列表
<110> 思进公司
明尼苏达大学董事会
<120> 免疫刺激化合物及缀合物
<130> 114093-715521 (701PCT)
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<141>
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305 310 315 320
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
325 330 335
Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
340 345 350
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
370 375 380
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
385 390 395 400
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
405 410 415
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
420 425 430
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
435 440 445
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
450 455
<210> 16
<211> 457
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> source
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 16
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
20 25 30
Met Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Gly Pro Ser Gly Gly Pro Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Tyr Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Val Ala Val Ala Gly Pro Ala
100 105 110
Glu Tyr Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
130 135 140
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
145 150 155 160
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
180 185 190
Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile
195 200 205
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
210 215 220
Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
225 230 235 240
Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
245 250 255
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
260 265 270
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
275 280 285
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
290 295 300
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
305 310 315 320
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
325 330 335
Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
340 345 350
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
355 360 365
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
370 375 380
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
385 390 395 400
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
405 410 415
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
420 425 430
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
435 440 445
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly
450 455
<210> 17
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> source
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 17
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
Claims (323)
1.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(A)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L的共价附接点；(b)-ORC；(c)-S(＝O)2RC；(d)-C(＝O)NRDRE；(e)-C(＝O)ORC；(f)-C(＝O)SRC；(g)-C(＝S)RC；(h)-PO3RC；或(j)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
其中当R4是(j)时，所述C1-C6烷基或其取代基能够进一步被与L的共价附接点取代；
每一个RX是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK、卤素、羟基、硝基、氰基、-CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个RX是与L的共价附接点；
下标n是0、1、2、3或4；
每一个RA和RB是(a)与L的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L的共价附接点；
RC是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L的共价附接点；
RF是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、RX、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
R1和R4各自任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；且
其中每一个D仅具有一个与L的共价附接点。
2.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L的共价附接点；(b)-ORC；(c)-S(＝O)2RC；(d)-C(＝O)NRDRE；(e)-C(＝O)ORC；(f)-C(＝O)SRC；(g)-C(＝S)RC；(h)-PO3RC；或(j)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
其中当R4是(j)时，所述C1-C6烷基或其取代基能够进一步被与L的共价附接点取代；
R5是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L的共价附接点；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB是(a)与L的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L的共价附接点；
RC是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L的共价附接点；
RF是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
R1和R4各自任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；且
其中每一个D仅具有一个与L的共价附接点。
3.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
其中每一个D被缀合至连接体(L)；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R1和R4各自任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
4.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4A是(a)与L的共价附接点，或(b)C1-C6烷基，其被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
其中当R4A是(b)时，所述C1-C6烷基或其取代基进一步被与L的共价附接点取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和-SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
R1任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
5.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
其中每一个D被缀合至连接体(L)；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和-SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
R1和R4各自任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
6.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4A是(a)与L的共价附接点，或(b)C1-C6烷基，其被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
其中当R4A是(b)时，所述C1-C6烷基或其取代基进一步被与L的共价附接点取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和-SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
R1任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
7.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(IV)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R4是(a)-ORC，(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和-SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
R1和R4各自任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
8.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(V)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；且
R1和R4各自任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
9.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VI)的结构：
/>
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；
(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和-SO3RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
R1和R4各自任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
10.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VII)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和-SO3RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
R1和R4各自任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
11.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺、甲基酮或三唑；
A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VIII)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和-SO3RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
R1和R4各自任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
12.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(A)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L的共价附接点；(b)-ORC；或(c)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
其中当R4是(c)时，所述C1-C6烷基或其取代基能够进一步被与L的共价附接点取代；
每一个RX是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个RX是与L的共价附接点；
下标n是0、1、2、3或4；
每一个RA和RB是(a)与L的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L的共价附接点；
RC是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L的共价附接点；
RF是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、RX、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；且
其中每一个D仅具有一个与L的共价附接点。
13.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L的共价附接点；(b)-ORC；或(c)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
其中当R4是(c)时，所述C1-C6烷基或其取代基能够进一步被与L的共价附接点取代；
R5是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L的共价附接点；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB是(a)与L的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L的共价附接点；
RC是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L的共价附接点；
RF是(a)与L的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L的共价附接点；且
其中每一个D仅具有一个与L的共价附接点。
14.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
其中每一个D被缀合至连接体(L)；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
15.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4A是(a)与L的共价附接点，或(b)C1-C6烷基，其被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
其中当R4A是(b)时，所述C1-C6烷基或其取代基进一步被与L的共价附接点取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
16.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
其中每一个D被缀合至连接体(L)；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
17.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
/>
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4A是(a)与L的共价附接点，或(b)C1-C6烷基，其被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
其中当R4A是(b)时，所述C1-C6烷基或其取代基进一步被与L的共价附接点取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
18.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(IV)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
19.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(V)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
20.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VI)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
21.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VII)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；/>
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
22.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
每一个L是连接体；
其中每一个D被缀合至连接体；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
L具有式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-，其中：
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
M是琥珀酰亚胺、水解琥珀酰亚胺、酰胺或三唑；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代；
每一个D具有式(VIII)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；
每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标q是0、1或2；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
23.根据权利要求1或12所述的ADC，其中一个RX是R5且其余RX是R6；其中R5是(a)与L的所述共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK；且
每一个R6是(a)与L的所述共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L的所述共价附接点。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的ADC，其中下标p是从1至8的整数。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的ADC，其中下标p是从4至12的整数。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的ADC，其中下标p是从8至16的整数。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的ADC，其中下标p是2、4、6或8。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的ADC，其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的ADC，其中每一个L经由赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab，或其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子共价地附接至Ab。
30.根据权利要求1至2、12至13或23中任一项所述的ADC，其中R1是与所述连接体的所述共价附接点。
31.根据权利要求1至2、12至13或23中任一项所述的ADC，其中R2是与所述连接体的所述共价附接点。
32.根据权利要求1至2、12至13或23中任一项所述的ADC，其中R3是与所述连接体的所述共价附接点。
33.根据权利要求1至2、12至13或23中任一项所述的ADC，其中R4是与所述连接体的所述共价附接点。
34.根据权利要求1至2、12至13或23中任一项所述的ADC，其中R4的所述C1-C6烷基或其取代基是与所述连接体的所述共价附接点。
35.根据权利要求1至2、12至13或23中任一项所述的ADC，其中R4的所述C1-C6烷基的取代基是与所述连接体的所述共价附接点。
36.根据权利要求1至2、12至13或23中任一项所述的ADC，其中R5是与所述连接体的所述共价附接点。
37.根据权利要求1至2、12至13或23中任一项所述的ADC，其中一个R6是与所述连接体的所述共价附接点。
38.根据权利要求1至2、12至13或23中任一项所述的ADC，其中RA和RB中的一个是与所述连接体的所述共价附接点。
39.根据权利要求1至2、12至13、23或38中任一项所述的ADC，其中RA是与所述连接体的所述共价附接点。
40.根据权利要求1至2、12至13、23或38中任一项所述的ADC，其中RB是与所述连接体的所述共价附接点。
41.根据权利要求1至2、12至13或23中任一项所述的ADC，其中RC是与所述连接体的所述共价附接点。
42.根据权利要求1至2、12至13或23中任一项所述的ADC，其中RD、RE、RG和RH中的一个是与所述连接体的所述共价附接点。
43.根据权利要求1至2、12至13、23或42中任一项所述的ADC，其中RD是与所述连接体的所述共价附接点。
44.根据权利要求1至2、12至13、23或42中任一项所述的ADC，其中RE是与所述连接体的所述共价附接点。
45.根据权利要求1至2、12至13、23或42中任一项所述的ADC，其中RG是与所述连接体的所述共价附接点。
46.根据权利要求1至2、12至13、23或42中任一项所述的ADC，其中RH是与所述连接体的所述共价附接点。
47.根据权利要求2或13所述的ADC，其中RF是与所述连接体的所述共价附接点。
48.根据权利要求2或13所述的ADC，其中RI、RJ和RK中的一个是与所述连接体的所述共价附接点。
49.根据权利要求2、13或48中任一项所述的ADC，其中RI是与所述连接体的所述共价附接点。
50.根据权利要求2、13或48中任一项所述的ADC，其中RJ是与所述连接体的所述共价附接点。
51.根据权利要求2、13或48中任一项所述的ADC，其中RK是与所述连接体的所述共价附接点。
52.根据权利要求1至29或31至51中任一项所述的ADC，其中R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
53.根据权利要求1至29或31至52中任一项所述的ADC，其中R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
54.根据权利要求1至29或31至53中任一项所述的ADC，其中R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C1-C6烷酰基、所述C1-C6烷氧基羰基、所述C3-C6环烷基、所述苯基和所述5-10元杂芳基未被取代。
55.根据权利要求1至29或31至54中任一项所述的ADC，其中R1选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
56.根据权利要求1至29或31至55中任一项所述的ADC，其中R1是氢。
57.根据权利要求1至29或31至56中任一项所述的ADC，其中R1是未被取代的C1-C6烷基。
58.根据权利要求1至11或31至51中任一项所述的ADC，其中R1选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮；且其中每一个C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
59.根据权利要求1至11、31至51或58中任一项所述的ADC，其中R1选自由C1-C6烷氧基硫代羰基和C1-C6氨基甲酰基组成的组；且其中每一个C1-C6烷氧基硫代羰基和C1-C6氨基甲酰基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
60.根据权利要求1至2、4、6至13、15、17至30或32至59中任一项所述的ADC，其中R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
61.根据权利要求1至2、4、6至13、15、17至30或32至60中任一项所述的ADC，其中R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
62.根据权利要求1至2、4、6至13、15、17至30或32至60中任一项所述的ADC，其中R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C1-C6烷酰基、所述C1-C6烷氧基羰基、所述C3-C6环烷基、所述苯基和所述5-10元杂芳基未被取代。
63.根据权利要求1至2、4、6至13、15、17至30或32至62中任一项所述的ADC，其中R2选自由氢和未被取代的C1-C6烷基组成的组。
64.根据权利要求1至2、4、6至13、15、17至30或32至63中任一项所述的ADC，其中R2是氢。
65.根据权利要求1至2、4、6至13、15、17至30或32至63中任一项所述的ADC，其中R2是未被取代的C1-C6烷基。
66.根据权利要求1至2、4、6至13、15、17至30或32至64中任一项所述的ADC，其中R1和R2两者均为氢。
67.根据权利要求1至2、4、6至13、15、17至30、32至56或60至63中任一项所述的ADC，其中R1和R2两者均是未被取代的C1-C6烷基。
68.根据权利要求1至2、4、6、12至13、15、17或32至51中任一项所述的ADC，其中R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
69.根据权利要求1至2、4、6、12至13、15、17、32至51或68中任一项所述的ADC，其中R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成未被取代的3-6元杂环基。
70.根据权利要求1至6、8至17、19至31或33至69中任一项所述的ADC，其中R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
71.根据权利要求1至6、8至17、19至31或33至70中任一项所述的ADC，其中R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C1-C6烷酰基、所述C1-C6烷氧基羰基、所述C1-C6烷酰基氧基、所述C3-C6环烷基、所述苯基、所述5-10元杂芳基和所述3-12元杂环未被取代。
72.根据权利要求1至6、8至17、19至31或33至71中任一项所述的ADC，其中R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷酰基氧基；其中所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C1-C6烷酰基、所述C1-C6烷氧基羰基和所述C1-C6烷酰基氧基未被取代。
73.根据权利要求1至6、8至17、19至31或33至72中任一项所述的ADC，其中R3选自由以下组成的组：氢、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的C2-C6烯基和未被取代的C2-C6炔基。
74.根据权利要求1至6、8至17、19至31或33至73中任一项所述的ADC，其中R3是未被取代的C1-C6烷基。
75.根据权利要求1至6、8至17、19至31或33至74中任一项所述的ADC，其中R3是正丁基。
76.根据权利要求1至6、8至17、19至31或33至70中任一项所述的ADC，其中R3是被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
77.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32或36至76中任一项所述的ADC，其中R4是任选地被以下取代的C1-C6烷基：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
78.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32或36至77中任一项所述的ADC，其中R4是被以下取代的C1-C6烷基：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
79.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32或36至78中任一项所述的ADC，其中R4是被以下取代的C1-C6烷基：
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
80.根据权利要求1至3、5至14、16至30或34至79中任一项所述的ADC，其中R4是被-ORC取代的C1-C6烷基。
81.根据权利要求1至3、5至14、16至30或34至79中任一项所述的ADC，其中R4是被-NRDRE取代的C1-C6烷基。
82.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32或36至79中任一项所述的ADC，其中R4是被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代的C1-C6烷基。
83.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32或36至79中任一项所述的ADC，其中R4是被-(苯基)C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中所述-(苯基)C1-C6烷基的所述C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
84.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79中任一项所述的ADC，其中R4是被-(苯基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中所述-(苯基)C1-C3烷基的所述C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
85.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79、83或84中任一项所述的ADC，其中R4是被-(苯基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中所述-(苯基)C1-C3烷基的所述C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
86.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79或83至85中任一项所述的ADC，其中R4是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
87.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79或83至86中任一项所述的ADC，其中R4是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-NRDRE或-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
88.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79或83至87中任一项所述的ADC，其中R4是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-NRDRE取代。
89.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79或83至87中任一项所述的ADC，其中R4是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
90.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32或36至79中任一项所述的ADC，其中R4是被苯基取代的C1-C6烷基，所述苯基被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代。
91.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79或90中任一项所述的ADC，其中R4是-CH2-苯基，其中所述苯基被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代。
92.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32或36至79中任一项所述的ADC，其中R4是被-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
93.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79或92中任一项所述的ADC，其中R4是被-(5-10元杂芳基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中所述-(5-10元杂芳基)C1-C3烷基的所述C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
94.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79、92或93中任一项所述的ADC，其中R4是被-(5-6元杂芳基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中所述-(5-6元杂芳基)C1-C3烷基的所述C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
95.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79或92至94中任一项所述的ADC，其中R4是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
96.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79或92至95中任一项所述的ADC，其中R4是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-NRDRE或-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
97.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79或92至96中任一项所述的ADC，其中R4是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-NRDRE取代。
98.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79或92至96中任一项所述的ADC，其中R4是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
99.根据权利要求94至98中任一项所述的ADC，其中所述5-6元杂芳基是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
100.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32或36至79中任一项所述的ADC，其中R4是被5-10元杂芳基取代的C1-C6烷基，所述5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
101.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79或100中任一项所述的ADC，其中R4是被5-10元杂芳基取代的C1-C3烷基，所述5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
102.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32、36至79、100或101中任一项所述的ADC，其中R4是-CH2-(5-10元杂芳基)，其中所述5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
103.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32或36至79或100至102中任一项所述的ADC，其中R4是-CH2-(5-6元杂芳基)，其中所述5-6元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
104.根据权利要求103所述的ADC，其中所述5-6元杂芳基是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
105.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32或36至76中任一项所述的ADC，其中R4是-ORC。
106.根据权利要求1至3、5、7至14、16、18至32或36至79中任一项所述的ADC，其中R4是未被取代的C1-C6烷基。
107.根据权利要求1至3、5、7至11或23至76中任一项所述的ADC，其中R4是-S(＝O)2RC；-C(＝O)NRDRE；-C(＝O)ORC、-C(＝O)SRC、-C(＝S)RC或-PO3RC。
108.根据权利要求1至3、5、7至11、23至76或107中任一项所述的ADC，其中R4是-C(＝O)NRDRE或-C(＝O)ORC。
109.根据权利要求1至3、5、7至11或23至32或36至108中任一项所述的ADC，其中R1和R4均未被选自由以下组成的组的所述增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
110.根据权利要求1至3、5、7至11或23至32或36至108中任一项所述的ADC，其中R1和R4中的一个被选自由以下组成的组的所述增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
111.根据权利要求1至3、5、7至11或23至32、36至108或110中任一项所述的ADC，其中R1被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
112.根据权利要求1至3、5、7至11或23至32、36至108、110或111中任一项所述的ADC，其中所述增溶基团(Sb)是C5-C9单糖。
113.根据权利要求1至3、5、7至11或23至32、36至108或110至112中任一项所述的ADC，其中所述增溶基团(Sb)是C5-C6单糖。
114.根据权利要求4、6、15、17或52至78中任一项所述的ADC，其中R4A是与L的所述共价附接点。
115.根据权利要求4、6、15、17或52至78中任一项所述的ADC，其中R4A是被以下取代的C1-C6烷基：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
116.根据权利要求4、6、15、17、52至76或115中任一项所述的ADC，其中R4A是被以下取代的C1-C6烷基：
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
117.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115或116中任一项所述的ADC，其中R4A是被以下取代的C1-C6烷基：
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
118.根据权利要求4、6、15、17、52至76或115至117中任一项所述的ADC，其中R4A是被-NRDRE取代的C1-C6烷基。
119.根据权利要求4、6、15、17、52至76或115至117中任一项所述的ADC，其中R4A是被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代的C1-C6烷基。
120.根据权利要求4、6、15、17、52至76或115至117中任一项所述的ADC，其中R4A是被-(苯基)C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中所述-(苯基)C1-C6烷基的所述C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
121.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117或120中任一项所述的ADC，其中R4A是被-(苯基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中所述-(苯基)C1-C3烷基的所述C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
122.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117、120或121中任一项所述的ADC，其中R4A是被-(苯基)C1-C2烷基取代的C1-C3烷基，其中所述-(苯基)C1-C3烷基的所述C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
123.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117或120至122中任一项所述的ADC，其中R4A是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE或-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
124.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117或120至123中任一项所述的ADC，其中R4A是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-NRDRE或-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
125.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117或120至124中任一项所述的ADC，其中R4A是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-NRDRE取代。
126.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117或120至124中任一项所述的ADC，其中R4A是-CH2-(苯基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
127.根据权利要求4、6、15、17、52至76或115至117中任一项所述的ADC，其中R4A是被苯基取代的C1-C6烷基，所述苯基被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代。
128.根据权利要求4、6、15、17、52至76或115至117中任一项所述的ADC，其中R4A是-CH2-苯基，其中所述苯基被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代。
129.根据权利要求4、6、15、17、52至76或115至117中任一项所述的ADC，其中R4A是被-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
130.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117或129中任一项所述的ADC，其中R4A是被-(5-10元杂芳基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中所述-(5-10元杂芳基)C1-C3烷基的所述C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
131.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117、129或130中任一项所述的ADC，其中R4A是被-(5-6元杂芳基)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基，其中所述-(5-6元杂芳基)C1-C3烷基的所述C1-C3烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
132.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117或129至131中任一项所述的ADC，其中R4A是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
133.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117或129至132中任一项所述的ADC，其中R4A是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-NRDRE或-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
134.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117或129至132中任一项所述的ADC，其中R4A是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-NRDRE取代。
135.根据权利要求4、6、15、17、52至76、115至117或129至132中任一项所述的ADC，其中R4A是-CH2-(5-6元杂芳基)-(C1-C2烷基)，其中所述C1-C2烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
136.根据权利要求131至135中任一项所述的ADC，其中所述5-6元杂芳基是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
137.根据权利要求4、6、15、17、52至76、116或117中任一项所述的ADC，其中R4A是被5-10元杂芳基取代的C1-C6烷基，所述5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
138.根据权利要求4、6、15、17、52至76、116、117或137中任一项所述的ADC，其中R4A是被5-10元杂芳基取代的C1-C3烷基，所述5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
139.根据权利要求4、6、15、17、52至76、116、117、137或138中任一项所述的ADC，其中R4A是-CH2-(5-10元杂芳基)，其中所述5-10元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
140.根据权利要求4、6、15、17、52至76、116、117或137至139中任一项所述的ADC，其中R4A是-CH2-(5-6元杂芳基)，其中所述5-6元杂芳基任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
141.根据权利要求140所述的ADC，其中所述5-6元杂芳基是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
142.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至141中任一项所述的ADC，其中R5选自由以下组成的组：-C(＝O)ORF、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ和-N(RI)-S(O2)RK。
143.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至141中任一项所述的ADC，其中R5是-C(＝O)ORF。
144.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至143中任一项所述的ADC，其中RF选自由以下组成的组：三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基。
145.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至144中任一项所述的ADC，其中RF选自由以下组成的组：三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和未被取代的C1-C6烷基。
146.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至145中任一项所述的ADC，其中RF选自由以下组成的组：C2-C6烯基、C2-C6炔基和未被取代的C1-C6烷基。
147.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至146中任一项所述的ADC，其中RF是C1-C6烷基。
148.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至147中任一项所述的ADC，其中RF是甲基。
149.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至134中任一项所述的ADC，其中RF是氢。
150.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至141中任一项所述的ADC，其中R5是-C(＝O)NRGRH。
151.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至141中任一项所述的ADC，其中R5是-S(O2)NRGRH。
152.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46、48至141、150或151中任一项所述的ADC，其中每一个RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-。
153.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46、48至141或150至152中任一项所述的ADC，其中每一个RG和RH独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
154.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46、48至141、150或151中任一项所述的ADC，其中RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
155.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至142中任一项所述的ADC，R5是-N(RI)-C(＝O)RJ。
156.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46、48至141或155中任一项所述的ADC，其中RI和RJ独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
157.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至141中任一项所述的ADC，其中R5是-N(RI)-S(O2)RK。
158.根据权利要求2至7、9至11、13至18、20至35、37至46或48至141中任一项所述的ADC，其中R5是氢。
159.根据权利要求2至7、9至11、23至35、37至46或48至141中任一项所述的ADC，其中R5具有：
i.至多约7.0的pka，
ii.至少约2.0德拜的偶极矩，或
iii.i和ii.。
160.根据权利要求2至7、9至11、23至35、37至46、48至141或159中任一项所述的ADC，其中R5具有至多约5.0的pka。
161.根据权利要求2至7、9至11、23至35、37至46、48至141、159或160中任一项所述的ADC，其中R5选自由以下组成的组：-C(＝O)OH、-NO2、-CN、-CF3和-S(O3)H。
162.根据权利要求2至7、9至11、23至35、37至46、48至141或159至161中任一项所述的ADC，其中R5是-C(＝O)OH。
163.根据权利要求2至7、9至11、23至35、37至46、48至141或157中任一项所述的ADC，其中RI和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
164.根据权利要求2至8、10至11、13至19、21至36或38至163中任一项所述的ADC，其中每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB。
165.根据权利要求2至8、10至11、13至19、21至36或38至163中任一项所述的ADC，其中每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基和氰基。
166.根据权利要求2至8、10至11、13至19、21至36或38至163中任一项所述的ADC，其中下标m是0。
167.根据权利要求2至8、10至11、13至19、21至36或38至163中任一项所述的ADC，其中下标m是1。
168.根据权利要求2至8、10至11、13至19、21至22、24至36或38至163中任一项所述的ADC，其中下标m是2。
169.根据权利要求2至8、10至11、13至19、21至22、24至36或38至163中任一项所述的ADC，其中下标m是3。
170.根据权利要求9至11、20至22、24至36或38至159中任一项所述的ADC，其中每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB。
171.根据权利要求9至11、20至22、24至36、38至159或170中任一项所述的ADC，其中每一个R6A独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基和氰基。
172.根据权利要求9至11、20至22、24至36、38至159或171中任一项所述的ADC，其中下标q是0。
173.根据权利要求9至11、20至22、24至36、38至159或171中任一项所述的ADC，其中下标q是1。
174.根据权利要求9至11、20至22、24至36、38至159或171中任一项所述的ADC，其中下标q是2。
175.根据权利要求1至37或41至174中任一项所述的ADC，其中每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
176.根据权利要求1至37或41至175中任一项所述的ADC，其中每一个RA和RB是氢。
177.根据权利要求1至37或41至175中任一项所述的ADC，其中每一个RA和RB是独立地选择的C1-C6烷基。
178.根据权利要求1至37或41至175中任一项所述的ADC，其中RA和RB中的一个是氢且RA和RB中的另一个是C1-C6烷基。
179.根据权利要求1至32、36、37或41至178中任一项所述的ADC，其中RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基。
180.根据权利要求1至32、36、37或41至179中任一项所述的ADC，其中RC选自由以下组成的组：氢、苯基和C1-C10烷基。
181.根据权利要求1至32、36、37或41至180中任一项所述的ADC，其中RC选自由氢和C1-C10烷基组成的组。
182.根据权利要求1至32、36、37或41至181中任一项所述的ADC，其中RC是氢。
183.根据权利要求1至32、36、37或41至181中任一项所述的ADC，其中RC是C1-C10烷基。
184.根据权利要求1至41或45至183中任一项所述的ADC，其中每一个RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-。
185.根据权利要求1至41或45至184中任一项所述的ADC，其中每一个RD和RE独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
186.根据权利要求1至41或45至183中任一项所述的ADC，其中RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
187.根据权利要求5至11、16至22或24至186中任一项所述的ADC，其中下标x是1。
188.根据权利要求5至11、16至22或24至187中任一项所述的ADC，其中X是C1-C6亚烷基。
189.根据权利要求5至11、16至22或24至188中任一项所述的ADC，其中X是C1-C3亚烷基。
190.根据权利要求5至11、16至22或24至187中任一项所述的ADC，其中X是3-6元杂亚烷基。
191.根据权利要求5至11、16至22或24至187或190中任一项所述的ADC，其中X是3-4元杂亚烷基。
192.根据权利要求5至11、16至22或24至186中任一项所述的ADC，其中下标x是0。
193.根据权利要求5至11、16至22或24至192中任一项所述的ADC，其中下标y是1。
194.根据权利要求5至11、16至22或24至193中任一项所述的ADC，其中Y是自降解部分。
195.根据权利要求5至11、16至22、24至191或194中任一项所述的ADC，其中Y是
196.根据权利要求5至11、16至22、24至191或194中任一项所述的ADC，其中Y是不可裂解部分。
197.根据权利要求5至11、16至22或24至196中任一项所述的ADC，其中Y是环己烷羧基、十一酰基、己酰基、己酰基、丁酰基或丙酰基基团。
198.根据权利要求5至11、16至22、24至191或194中任一项所述的ADC，其中Y是PEG4至PEG12。
199.根据权利要求5至11、16至22或24至198中任一项所述的ADC，其中下标y是0。
200.根据权利要求5至11、16至22或24至199中任一项所述的ADC，其中下标w是1。
201.根据权利要求5至11、16至22或24至200中任一项所述的化合物，其中W是从6-12个氨基酸。
202.根据权利要求5至11、16至22或24至201中任一项所述的化合物，其中W是从6-6个氨基酸。
203.根据权利要求5至11、16至22或24至202中任一项所述的化合物，其中W中的每一个氨基酸独立地选自由以下组成的组：丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸甲酯、N,N-二甲基-赖氨酸、苯丙氨酸、瓜氨酸、缬氨酸-丙氨酸、缬氨酸-瓜氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸和高丝氨酸甲基醚。
204.根据权利要求5至11、16至22或24至200中任一项所述的化合物，其中W具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；且
*代表与X、Y或D共价附接。
205.根据权利要求5至11、16至22或24至200或204中任一项所述的化合物，其中W1是不存在。
206.根据权利要求5至11、16至22或24至200或204中任一项所述的化合物，其中W1是*-C(＝O)-O-。
207.根据权利要求5至11、16至22或24至200或204中任一项所述的化合物，其中W1是*-O-C(＝O)-。
208.根据权利要求5至11、16至22或24至200或204至207中任一项所述的化合物，其中一个Rg是卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2，且其余Rg是氢。
209.根据权利要求5至11、16至22或24至200或204至207中任一项所述的化合物，其中每一个Rg是氢。
210.根据权利要求5至11、16至22或24至209中任一项所述的ADC，其中下标w是0。
211.根据权利要求5至11、16至22或24至210中任一项所述的ADC，其中下标a是1。
212.根据权利要求5至11、16至22或24至211中任一项所述的ADC，其中A是任选地被1-4个Ra1取代的C2-20亚烷基。
213.根据权利要求5至11、16至22或24至211中任一项所述的ADC，其中A是任选地被1-4个Ra1取代的C4-10亚烷基。
214.根据权利要求5至11、16至22或24至212中任一项所述的ADC，其中A是被一个Ra1取代的C2-20亚烷基。
215.根据权利要求5至11、16至22或24至213中任一项所述的ADC，其中A是被一个Ra1取代的C4-10亚烷基。
216.根据权利要求5至11、16至22或24至212中任一项所述的ADC，其中A是C2-20亚烷基。
217.根据权利要求5至11、16至22或24至211中任一项所述的ADC，其中A是C4-10亚烷基。
218.根据权利要求5至11、16至22或24至211中任一项所述的ADC，其中A是任选地被1-4个Rb1取代的2至40元杂亚烷基。
219.根据权利要求5至11、16至22、24至211或218中任一项所述的ADC，其中A是任选地被1-4个Rb1取代的4至12元杂亚烷基。
220.根据权利要求5至11、16至22、24至211、218或219中任一项所述的ADC，其中A是任选地被一个Rb1取代的2至40元杂亚烷基。
221.根据权利要求5至11、16至22、24至211或218至220中任一项所述的ADC，其中A是任选地被一个Rb1取代的4至12元杂亚烷基。
222.根据权利要求5至11、16至22、24至211或218中任一项所述的ADC，其中A是2至40元杂亚烷基。
223.根据权利要求5至11、16至22、24至211、218或222中任一项所述的ADC，其中A是4至12元杂亚烷基。
224.根据权利要求5至11、16至22、24至211中任一项所述的ADC，其中A是其中代表与W共价附接，且*代表与M共价键合。
225.根据权利要求5至11、16至22、24至210中任一项所述的ADC，其中下标a是0。
226.根据权利要求5至11、16至22、24至225中任一项所述的ADC，其中L被从PEG1至PEG72的PEG单元取代。
227.根据权利要求5至11、16至22、24至224或226中任一项所述的ADC，其中A被从PEG1至PEG72的PEG单元取代。
228.根据权利要求5至11、16至22、24至225中任一项所述的ADC，其中L未被从PEG1至PEG72的PEG单元取代。
229.根据权利要求5至11、16至22、24至228中任一项所述的ADC，其中M是琥珀酰亚胺。
230.根据权利要求5至11、16至22、24至228中任一项所述的ADC，其中M是水解琥珀酰亚胺。
231.根据权利要求5至11、16至22、24至228中任一项所述的ADC，其中M是酰胺。
232.根据权利要求5至11、16至22、24至228中任一项所述的ADC，其中M是三唑。
233.根据权利要求1至232中任一项所述的ADC，其中所述抗体是人源化抗体。
234.根据权利要求1至233中任一项所述的ADC，其中所述抗体是单克隆抗体。
235.根据权利要求1至234中任一项所述的ADC，其中所述抗体是岩藻糖基化的。
236.根据权利要求1至235中任一项所述的ADC，其中所述抗体是无岩藻糖基化的。
237.一种组合物，其包含根据权利要求1至236中任一项所述的ADC的分布或其药学上可接受的盐。
238.根据权利要求237所述的组合物，还包含至少一种药学上可接受的载体。
239.一种式(IX)的化合物，
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC；(b)-S(＝O)2RC；(c)-C(＝O)NRDRE；(d)-C(＝O)ORC；(e)-C(＝O)SRC；(f)-C(＝S)RC；(g)-PO3RC；或(h)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和-SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；
当RF是三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-或任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基时：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；R4是-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代；或是-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代；且
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
240.一种式(IX)的化合物，
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)-ORC，或(b)C1-C6烷基，其被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
R5是-C(＝O)ORF；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
当RF是三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-或任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基时：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；R4是-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代；或是-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
241.根据权利要求239或240中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IX-A)的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自由氢和C1-C6烷基组成的组；
R2选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由氢和C1-C6烷基组成的组，所述C1-C6烷基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基硫基；
R4B选自由5-10元杂芳基、-NRDRE和-[N(C1-C6烷基)RDRE]+组成的组；
R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
下标m是0或1；且
RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
242.根据权利要求239或240中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IX-B)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由氢和C1-C6烷基组成的组；
R2选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由氢和C1-C6烷基组成的组，所述C1-C6烷基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基硫基；
R4B选自由5-10元杂芳基、-NRDRE和-[N(C1-C6烷基)RDRE]+组成的组；
R6选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
下标m是0或1；且
RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
243.根据权利要求239至242中任一项所述的化合物，其中R1和R2是各自独立地选择的C1-C6烷基。
244.根据权利要求239至243中任一项所述的化合物，其中R1和R2两者均甲基。
245.根据权利要求239至242中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一个是氢且R1和R2中的另一个是C1-C6烷基。
246.根据权利要求239至245中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一个是氢且R1和R2中的另一个是甲基。
247.根据权利要求239至242中任一项所述的化合物，其中R1和R2两者均氢。
248.根据权利要求239至242中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
249.根据权利要求239至248中任一项所述的化合物，其中R3是任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基硫基。
250.根据权利要求239至249中任一项所述的化合物，其中R3是被一个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基硫基。
251.根据权利要求239至250中任一项所述的化合物，其中R3是被一个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：羟基和C1-C6烷氧基。
252.根据权利要求239至249中任一项所述的化合物，其中R3是未被取代的C1-C6烷基。
253.根据权利要求239至249或252中任一项所述的化合物，其中R3是正丁基。
254.根据权利要求239至252中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
255.根据权利要求239至254中任一项所述的化合物，其中R4B是-NRDRE。
256.根据权利要求239至254中任一项所述的化合物，其中R4B是-[N(C1-C6烷基)RDRE]+。
257.根据权利要求239至256中任一项所述的化合物，其中RD和RE独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-。
258.根据权利要求239至257中任一项所述的化合物，其中RD和RE独立地选自由氢、C1-C6烷基和C2-C6烯基组成的组。
259.根据权利要求239至258中任一项所述的化合物，其中RD和RE是各自独立地选择的C1-C6烷基。
260.根据权利要求239至259中任一项所述的化合物，其中RD和RE两者均甲基。
261.根据权利要求239至258中任一项所述的化合物，其中RD和RE中的一个是氢且RD和RE中的另一个是C1-C6烷基。
262.根据权利要求239至258或261中任一项所述的化合物，其中RD和RE中的一个是氢且RD和RE中的另一个是甲基。
263.根据权利要求239至258中任一项所述的化合物，其中RD和RE两者均氢。
264.根据权利要求239至257中任一项所述的化合物，其中RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
265.根据权利要求239至254中任一项所述的化合物，其中R4B是5-10元杂芳基。
266.根据权利要求239至265中任一项所述的化合物，其中下标m是1。
267.根据权利要求239至266中任一项所述的化合物，其中R6选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基。
268.根据权利要求239至267中任一项所述的化合物，其中R6选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基和氰基。
269.根据权利要求239至265中任一项所述的化合物，其中下标m是0。
270.一种组合物，包含根据权利要求239至269中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
271.一种治疗有相应需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至236中任一项所述的ADC或其药学上可接受的盐；或治疗有效量的根据权利要求239至269中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
272.一种治疗有相应需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求237、238或270所述的组合物。
273.一种诱导有相应需要的受试者的抗肿瘤免疫应答的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至236中任一项所述的ADC或其药学上可接受的盐；或治疗有效量的根据权利要求239至269中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
274.一种诱导有相应需要的受试者的抗肿瘤免疫应答的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求237、238或270所述的组合物。
275.根据权利要求271至274中任一项所述的方法，其中所述ADC的所述抗体靶向细胞的表面抗原，且其中所述ADC被配置成在所述抗体结合至所述表面抗原时内化于所述细胞内。
276.根据权利要求271至275中任一项所述的方法，其中所述ADC抗体(Ab)靶向肿瘤相关的巨噬细胞抗原。
277.根据权利要求271至276中任一项所述的方法，其中所述表面抗原是EphA2。
278.根据权利要求276或277中任一项所述的方法，其中所述ADC被配置成内化于所述肿瘤相关的巨噬细胞内。
279.根据权利要求276至278中任一项所述的方法，其中所述ADC的D被配置成结合至所述肿瘤相关的巨噬细胞内部的受体。
280.根据权利要求276至279中任一项所述的方法，其中所述ADC的D被配置成结合至Toll样受体7、Toll样受体8或Toll样受体7和Toll样受体8。
281.根据权利要求276至280中任一项所述的方法，其中所述ADC的所述连接体(L)被配置成在内化于所述肿瘤相关的巨噬细胞内后经历裂解。
282.一种具有式L1-D的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是连接体中间体；且
D具有式(X)的结构：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜、C1-C6硫酮、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L1的共价附接点；(b)-ORC；(c)-S(＝O)2RC；(d)-C(＝O)NRDRE；(e)-C(＝O)ORC；(f)-C(＝O)SRC；(g)-C(＝S)RC；(h)-PO3RC；或(j)C1-C6烷基，其任选地被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
R5是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L1的共价附接点；
其中当R4是(c)时，所述C1-C6烷基或其取代基能够进一步被与L1的共价附接点取代；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB是(a)与L1的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L1的共价附接点；
RC是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L1的共价附接点；
RF是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L1的共价附接点；
R1和R4的每一个实例任选地被选自由以下组成的组的增溶基团(Sb)取代：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖；
其中R1、R2、R3、R4、R5、RA、R6、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L1的共价附接点；且
其中式(X)仅具有一个与L1的共价附接点。
283.一种具有式L1-D的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是连接体中间体；且
D是式(X)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R4是(a)与L1的共价附接点；(b)-ORC；或(c)C1-C6烷基，其被以下取代：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代；
R5是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；其中不超过一个R6是与L1的共价附接点；
其中当R4是(c)时，所述C1-C6烷基或其取代基能够进一步被与L1的共价附接点取代；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB是(a)与L1的共价附接点，(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RA和RB中的仅一个是与L1的共价附接点；
RC是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；其中RD、RE、RG和RH中的仅一个是与L1的共价附接点；
RF是(a)与L1的共价附接点；或(b)选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK是(a)与L1的共价附接点；或(b)独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中RI、RJ和RK中的仅一个是与L1的共价附接点；
其中R1、R2、R3、R4、R5、RA、R6、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK中的仅一个是与L1的共价附接点；且
其中式(X)仅具有一个与L1的共价附接点。
284.根据权利要求282或283所述的化合物，具有以下结构：
或其药学上可接受的盐；其中代表与L1共价附接。
285.根据权利要求284所述的化合物，具有以下结构：
或其药学上可接受的盐；其中代表与L1共价附接。
286.根据权利要求282至285中任一项所述的化合物，其中R5是-C(＝O)ORF。
287.根据权利要求282至286中任一项所述的化合物，其中RF是C1-C6烷基。
288.根据权利要求282至287中任一项所述的化合物，其中RF是甲基。
289.根据权利要求282至286中任一项所述的化合物，其中RF是氢。
290.根据权利要求282至289中任一项所述的化合物，其中下标m是0。
291.根据权利要求282至290中任一项所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
292.根据权利要求282至291中任一项所述的化合物，其中R3是正丁基。
293.根据权利要求282至292中任一项所述的化合物，其中R1是氢或C1-C6烷基。
294.根据权利要求282至293中任一项所述的化合物，其中R1是氢或甲基。
295.根据权利要求282至294中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
296.根据权利要求282、283或285至295中任一项所述的化合物，其中R2是氢或C1-C6烷基。
297.根据权利要求282、283或285至296中任一项所述的化合物，其中R2是氢或甲基。
298.根据权利要求282、283或285至297中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
299.根据权利要求282、283或285至298中任一项所述的化合物，其中R4是被以下取代的C1-C6烷基：
(i)1-3个独立地选择的卤素；
(ii)-ORC；
(iii)-SRC；
(iv)-NH-S(O2)RC；
(v)-OC(＝O)RC；
(vi)-CO2H；
(vii)C1-C6烷氧基羰基；
(viii)-C(＝O)NRDRE；
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
300.根据权利要求282至284或286至299中任一项所述的化合物，其中R4是被以下取代的C1-C6烷基：
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；
(xii)苯基，其被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE或-CO2H取代；
(xiii)-(5-10元杂芳基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代；或
(xiv)5-10元杂芳基，其任选地被卤素、-NRDRE、C1-C6烷氧基、-C(＝O)NRDRE、-SRC、(C1-C6)烷氧基羰基或-CO2H取代。
301.根据权利要求282至284或286至300中任一项所述的化合物，其中R4是被以下取代的C1-C6烷基：
(ix)-NRDRE；
(x)-[N(C1-C6烷基)RDRE]+；或
(xi)-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被5-10元杂芳基、-NRDRE、-[N(C1-C6烷基)RDRE]+或1-3个独立地选择的卤素取代。
302.根据权利要求282至284或286至301中任一项所述的化合物，其中R4是被以下取代的C1-C6烷基：-NRDRE。
303.根据权利要求282至284或286至301中任一项所述的化合物，其中R4是被-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代的C1-C6烷基。
304.根据权利要求282至284或286至301中任一项所述的化合物，其中R4是被以下取代的C1-C6烷基：-(苯基)C1-C6烷基，其中其C1-C6烷基被-NRDRE或-[N(C1-C6烷基)RDRE]+取代。
305.根据权利要求282至284或286至298中任一项所述的化合物，其中R4是与L1的共价附接点。
306.根据权利要求282至305中任一项所述的化合物，其中RD和RE独立地是C1-C6烷基。
307.根据权利要求282至306中任一项所述的化合物，其中RD和RE两者均是甲基。根据权利要求282至308中任一项所述的化合物，其中RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代。
308.根据权利要求282至305或307中任一项所述的化合物，其中RD和RE与它们所附接的氮原子一起形成未被取代的3-6元杂环基。
309.根据权利要求282至308中任一项所述的化合物，其中L1具有式M1-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)x-；
下标a是0或1；
下标y是0或1；
下标w是0或1；
下标x是0或1；
其中下标a、下标y、下标w和下标x的总和大于或等于1；
M1是马来酰亚胺基、叠氮基、C1-C6炔基、任选地被1个或2个氟取代的环炔基(例如环辛炔基或DIFO)、巯基、琥珀酰亚胺基酯(例如，N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)酯或磺基-NHS酯)、4-硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯、酸酐、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、α-卤酮、α-O-磺酸酯(例如，甲磺酰基或甲苯磺酰基)酮、烷基肼、酰肼和羟胺；
A是任选地被1-3个Ra1取代的C2-20亚烷基；或任选地被1-3个Rb1取代的2至40元杂亚烷基；
每一个Ra1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、＝O、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rb1独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-OH、-NRd1Re1、-(C1-6亚烷基)-NRd1Re1、-C(＝O)NRd1Re1、-C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)O(C1-6烷基)；
每一个Rd1和Re1独立地是氢或C1-3烷基；
W是从1-12个氨基酸或具有以下结构：
其中Su是糖部分；
-OA-代表糖苷键的氧原子；
每一个Rg独立地是氢、卤素、C1-C6烷氧基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、酰基、羧酰胺基、C1-C6烷基或-NO2；
W1是不存在、*-C(＝O)-O-或*-O-C(＝O)-；
代表与A或M共价附接；
*代表与X、Y或D共价附接；
Y是自降解部分、非自降解可释放部分或不可裂解部分；
X是C1-C6亚烷基或3-6元杂亚烷基；
L任选地被从PEG1至PEG72的PEG单元取代。
310.一种抗体药物缀合物(ADC)，其具有以下结构：
Ab-(L-D)p
或其药学上可接受的盐；
其中：
Ab是抗体；
其中每一个D被缀合至连接体(L)；
其中每一个L经由半胱氨酸残基的硫原子或赖氨酸残基的∈-氨基基团共价地附接至Ab；
下标p是从1至16的整数；
每一个D具有式(XI)的结构：
/>
或其药学上可接受的盐；
其中：
代表与L共价附接；
R1是选自由以下组成的组的可水解基团：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮；其中每一个C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基硫代羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6脒、C1-C6砜和C1-C6硫酮任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基和5-10元杂芳基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
R3选自由以下组成的组：氢、-NRARB、-C(＝O)NRARB、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环；其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、氧代、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB；
R5选自由以下组成的组：氢、-C(＝O)ORF、-NO2、-CN、-CF3、-C(＝O)NRGRH、-S(O2)NRGRH、-N(RI)-C(＝O)RJ、-N(RI)-S(O2)RK和SO3RK；
每一个R6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-NRARB；
下标m是0、1、2或3；
每一个RA和RB独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或RA和RB与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RC选自由以下组成的组：氢、苯基和任选地被苯基或1-3个独立地选择的卤素取代的C1-C10烷基；
每一个RD、RE、RG和RH独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6烷基)-、芳基和芳基(C1-C6烷基)-；或RD和RE，或RG和RH与它们所附接的氮原子一起形成3-6元杂环基，其任选地被1-3个独立地选择的C1-C6烷基取代；
RF选自由以下组成的组：氢、三氟甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C6烷酰基氧基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
每一个RI、RJ和RK独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组；且
Sb是选自由以下组成的组的增溶基团：磷酰基、磺酰基、硝基、C5-C9单糖、C10-C18二糖和C15-C27三糖。
311.根据权利要求310所述的ADC，其中R1是选自由C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基组成的组的可水解基团；其中每一个C1-C6烷氧基羰基和C1-C6氨基甲酰基任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、巯基、氰基、环氧乙烷基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和-NRARB。
312.根据权利要求310或311所述的ADC，其中R1是任选地被1-3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷氧基羰基：羟基、C3-C8环烷基、苯基、5-10元杂芳基、C1-C6烷氧基和-NRARB。
313.根据权利要求310至312中任一项所述的ADC，其中Sb是选自由C5-C9单糖和C10-C18二糖组成的组的增溶基团。
314.根据权利要求310至313中任一项所述的ADC，其中R1-Sb是其中下标T是1-6。
315.根据权利要求310至314中任一项所述的ADC，其中R2是氢或C1-C6烷基。
316.根据权利要求310至315中任一项所述的ADC，其中R3选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、5-10元杂芳基和3-12元杂环。
317.根据权利要求310至316中任一项所述的ADC，其中R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
318.根据权利要求310至317中任一项所述的ADC，其中R5包含至多约7.0的pH、至少约2.0德拜的偶极矩或两者。
319.根据权利要求310至318中任一项所述的ADC，其中R5选自由以下组成的组：-C(＝O)OH、-NO2、-CN、-CF3和-S(O3)H。
320.根据权利要求310至319中任一项所述的ADC，其中R5是-C(＝O)ORK。
321.根据权利要求310至320中任一项所述的ADC，其中下标m是0。
322.根据权利要求310至320中任一项所述的ADC，其中所述连接体(L)包含可裂解基团。
323.根据权利要求322所述的ADC，其中所述可裂解基团包含糖苷键、肽键、氨基甲酸酯或季铵。
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