JP2020128378A - Bcl−xL阻害性化合物およびこれを含む抗体薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
4.1. 定義
本明細書において特に定義されていない場合、本開示に関連して使用されている科学的および技術的用語は、当業者によって一般に理解されている意味を有するものとする。
課題を解決するための手段に明記されている通り、本開示の態様は、Bcl−xL阻害剤、およびリンカーによって抗体に連結されているBcl−xL阻害剤を含むADCに関する。具体的な実施形態において、ADCは、以下の構造式(I)による化合物またはこの塩であり、式中、Abは抗体を表し、DはBcl−xL阻害剤(薬物)を表し、Lはリンカーを表し、LKはリンカーLの反応性官能基と抗体Ab上の相補的な官能基との間に形成されている連結基を表し、mは、抗体に連結しているD−LーLK単位の数を表す:
本開示の一態様は、新規Bcl−xL阻害剤に関する。Bcl−xL阻害剤は、明細書に記載されている様々な方法において、化合物または塩自体として使用されてもよく、またはADCの構成成分の一部として含まれてもよい。
Z1は、N、CH、C−ハロおよびC−CNから選択され、
Z2a、Z2bおよびZ2cはそれぞれ、結合、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、SO2、NR6C(O)、NR6aC(O)NR6bおよびNR6C(O)Oから相互に独立して選択され、
R1は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチルおよびシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、ハロ、ハロメチルおよびシアノから選択され、
R3は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択され、
R4は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルから選択される、またはR13の原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、NC(O)CR6aR6b、NS(O)CR6aR6b、NS(O2)CR6aR6b、S(O2)CR6aR6bまたはS(O2)NH2基のうちの1つ以上により置換されていてもよく、
R6、R6aおよびR6bはそれぞれ、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルクリルおよび単環式ヘテロシクリルから相互に独立して選択される、またはR13からの原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
R10は、シアノ、OR14、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、NC(O)R14およびNSO2R14から選択され、
R11aおよびR11bはそれぞれ、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、CNおよびSCH3から相互に独立して選択され、
R12は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、NC(O)CR6aR6b、NS(O)CR6aR6b、NS(O2)CR6aR6bまたはS(O2)CR6aR6b基のうちの1つ以上により置換されていてもよく、
R13は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
R14は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、および置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
R14aおよびR14bはそれぞれ、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから相互に独立して選択される、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル環または単環式ヘテロシクリル環を形成し、
R15は、水素、ハロ、C1−6アルカニル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルから選択されるが、但し、R15が存在する場合、R4は、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルまたはC1−4ヒドロキシアルキルではないことを条件とし、R4 C1−6アルカニル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
#は、リンカーへの結合点、または水素原子を表す。
Z1は、N、CH、C−ハロおよびC−CNから選択され、
Z2a、Z2bおよびZ2cはそれぞれ、結合、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、SO2、NR6C(O)、NR6aC(O)NR6bおよびNR6C(O)Oから相互に独立して選択され、
R1は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチルおよびシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、ハロ、ハロメチルおよびシアノから選択され、
R3は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択され、
R4は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリルおよび低級ヘテロアルキルから選択される、またはR13の原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリルおよび低級ヘテロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、C(O)NR6aR6b、S(O2)NR6aR6b、NHC(O)CHR6aR6b、NHS(O)CHR6aR6b、NHS(O2)CHR6aR6b、S(O2)CHR6aR6bまたはS(O2)NH2基のうちの1つ以上により置換されていてもよく、
R6、R6aおよびR6bはそれぞれ、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルクリルおよび単環式ヘテロシクリルから相互に独立して選択される、またはR13からの原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
R10は、シアノ、OR14、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、NHC(O)R14およびNHSO2R14から選択され、
R11aおよびR11bはそれぞれ、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、CNおよびSCH3から相互に独立して選択され、
R12は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、NHC(O)CHR6aR6b、NHS(O)CHR6aR6b、NHS(O2)CHR6aR6bまたはS(O2)CHR6aR6b基のうちの1つ以上により置換されていてもよく、
R13は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
R14は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、および置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
R14aおよびR14bはそれぞれ、水素、置換されていてもよい低級アルキルおよび置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから相互に独立して選択される、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環式シクロアルキル環または単環式ヘテロシクリル環を形成し、
R15は、水素、ハロ、C1−6アルカニル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルから選択されるが、但し、R15が存在する場合、R4は、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルまたはC1−4ヒドロキシアルキルではないことを条件とし、R4 C1−6アルカニル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
#は、リンカーへの結合点、または水素原子を表す。
Z1は、N、CH、C−ハロおよびC−CNから選択され、
Z2a、Z2bおよびZ2cはそれぞれ、結合、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、SO2、NR6C(O)、NR6aC(O)NR6bおよびNR6C(O)Oから相互に独立して選択され、
R1は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチルおよびシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、ハロ、ハロメチルおよびシアノから選択され、
R3は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択され、
R4は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルから選択される、またはR13の原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、NC(O)CR6aR6b、NS(O)CR6aR6b、NS(O2)CR6aR6b、S(O2)CR6aR6bまたはS(O2)NH2基のうちの1つ以上により置換されていてもよく、
R6、R6aおよびR6bはそれぞれ、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルクリルおよび単環式ヘテロシクリルから相互に独立して選択される、またはR13からの原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
R10は、シアノ、OR14、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、NC(O)R14およびNSO2R14から選択され、
R11aおよびR11bはそれぞれ、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、CNおよびSCH3から相互に独立して選択され、
R12は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、NC(O)CR6aR6b、NS(O)CR6aR6b、NS(O2)CR6aR6bまたはS(O2)CR6aR6b基のうちの1つ以上により置換されていてもよく、
R13は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
R14は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、および置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
R14aおよびR14bはそれぞれ、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから相互に独立して選択される、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル環または単環式ヘテロシクリル環を形成し、
R15は、水素、ハロ、C1−6アルカニル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルから選択されるが、但し、R15が存在する場合、R4は、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルまたはC1−4ヒドロキシアルキルではないことを条件とし、R4 C1−6アルカニル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
#は、リンカーへの結合点、または水素原子を表す。
4.4 リンカー
本明細書に記載されているADCにおいて、Bcl−xL阻害剤は、リンカーによって抗体に連結されている。Bcl−xL阻害剤をADCの抗体に連結するリンカーは、短くても、長くても、疎水性でも、親水性でも、フレキシブルでも、または剛直でもよく、または上記の特性の1つ以上をそれぞれ独立して有するセグメントからなることができ、したがって、このリンカーは、異なる特性を有するセグメントを含むことができる。リンカーは、多価であってもよく、この結果、このリンカーは、2つ以上のBcl−xL阻害剤を抗体の単一部位に共有結合により連結し、またはリンカーは一価であってもよく、この結果、このリンカーは、1つのBcl−xL阻害剤を抗体の単一部位に共有結合により連結する。
ある種の実施形態において、選択されるリンカーは、インビトロおよびインビボにおいて切断可能である。切断可能なリンカーは、化学的もしくは酵素的に不安定な連結基または分解性連結基を含むことができる。切断可能なリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソームにおける酸性条件への曝露、または細胞内の特定のプロテアーゼもしくは他の酵素による切断のような薬物を遊離させるための細胞内過程に依存する。切断可能なリンカーは、一般に、化学的または酵素的のどちらかにより切断可能な1つ以上の化学結合を組み込んでいる一方、このリンカーの残りは切断不能である。
この自己破壊基の複素環式変形体も記載されている。米国特許第7,989,434号を参照されたい。
ペプチドは、リソソーム酵素により切断可能なペプチド(N→Cと例示されており、この場合、ペプチドは、アミノおよびカルボキシ「末端を含む」。)を表し、
Tは、1つ以上のエチレングリコール単位を含むポリマー、もしくはアルキレン鎖、またはこれらの組合せを表し、
Raは、水素、アルキル、スルホネートおよびスルホン酸メチルから選択され、
Ryは、水素またはC1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G1またはC1−4アルキル−(N)−[(C1−4アルキレン)−G1]2であり、
Rzは、C1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G2であり、
G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32または糖部分であり、
G2は、SO3H、CO2HまたはPEG4−32部分であり、
rは、0または1であり、
sは、0または1であり、
pは、0から5の範囲の整数であり、
qは、0または1であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、
切断可能なリンカーは、ある種の利点を実現することができるが、本明細書に記載されているADCを含むリンカーは、切断可能である必要はない。切断不能なリンカーの場合、薬物放出は、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の特性差に依存しない。薬物の放出は、抗原媒介性のエンドサイトーシスによるADCの内部移行、およびリソソームコンパートメントへの送達の後に起こるよう延期され、この場合、抗体は、細胞内タンパク質分解により、アミノ酸のレベルにまで分解される。この過程は、薬物、リンカー、およびリンカーが共有結合していたアミノ酸残基によって形成される薬物誘導体を放出する。切断不能なリンカーを有するコンジュゲートに由来するアミノ酸薬物代謝産物は、より親水性であり、一般に、膜透過性に乏しく、これにより、切断可能なリンカーを有するコンジュゲートと比べて、より小さなバイスタンダー効果およびより低い非特異的毒性しかもたらさない。一般に、切断不能なリンカーを有するADCは、切断可能なリンカーを有するADCよりも、血液循環中に大きな安定性を有する。切断不能なリンカーは、アルキレン鎖であってもよく、または例えば、ポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくもののようなポリマーの性質があってもよく、またはアルキレン鎖、ポリアルキレングリコールおよび/またはアミドポリマーのセグメントを含んでもよい。ある種の実施形態において、リンカーは、1から6つのエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
結合基は、性質として求電子性とすることができ、マレイミド基、活性化ジスルフィド、NHSエステルおよびHOBtエステル、ハロギ酸エステル、酸ハロゲン化物のような活性エステル、ハロアセトアミドのようなハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジルを含む。以下において議論されている通り、本開示により使用され得る、「自己安定型」マレイミドおよび「架橋型ジスルフィド」に関連する技術も出現している。
RqはHまたは−O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、
G2は、−CH2CH2CH2SO3Hまたは−CH2CH2O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
Rwは、−O−CH2CH2SO3Hまたは−NH(CO)−CH2CH2O−(CH2CH2O)12−CH3であり、
*は、リンカーの残りへの結合点を表す。
当業者によって公知の通り、特定のADCのために選択されるリンカーは、以下に限定されないが、抗体への結合部位(例えば、lys、cysまたは他のアミノ酸残基)、薬物ファーマコフォアおよび薬物の脂溶性という構造的な制約を含めた、様々な因子によって影響を受け得る。ADCのために選択される特定のリンカーは、特異的抗体/薬物の組合せに対する、これらの様々な因子のバランスを追求するべきである。ADCにおけるリンカーの選択によって影響を受ける因子の総説に関して、Nolting、第5章「Linker Technology in Antibody−Drug Conjugates」、In:Antibody−Drug Conjugates:Methods in Molecular Biology、1045巻、71−100頁、Laurent Ducry(編)、Springer Science&Business Medica、LLC、2013年を参照されたい。
ADCの抗体は、対象とする標的細胞の表面上で発現される抗原に結合するが、通常、必ずしも特異的に結合しない、任意の抗体とすることができる。抗原は必要ではないが、一部の実施形態において、これに結合したADCを細胞に内部移行することができる。対象とする標的細胞は、例として非限定的に、Bcl−xLを発現または過剰発現する腫瘍細胞を含めた、抗アポトーシス性Bcl−xLタンパク質の阻害によるアポトーシスの誘導が望ましい細胞を一般に含む。標的抗原は、対象とする標的細胞に発現される、任意のタンパク質、グリコタンパク質、ポリサッカライド、リポタンパク質などであってもよいが、通常、正常細胞もしくは健全細胞と比べて、正常細胞もしくは健全細胞ではなく標的細胞において独自に発現される、または標的細胞において過剰発現されるかのどちらかであるタンパク質であり、したがって、ADCは、例えば、腫瘍細胞のような、対象とする特定の細胞を選択的に標的とする。当業者によって認識される通り、選択される特異抗原、従って抗体は、対象とする所望の標的細胞がいかなるものであるかに依存する。具体的な実施形態において、ADCの抗体は、ヒトへの投与に適した抗体である。
本明細書に記載されているADCの抗体が標的とされ得る、細胞表面受容体およびTAAの例は、以下に限定されないが、以下に一覧表示されている様々な受容体およびTAAを含む。便宜上、これらの抗原に関連する情報は、このすべてが当分野において公知であるが、以下に一覧表示されており、国立生物工学情報センター(NCBI)の核酸およびタンパク質配列特定規定に従う、名称、代替名称、ジーンバンク受託番号および主要参照を含む。一覧表示されている細胞表面受容体およびTAAに対応する核酸およびタンパク質配列は、ジーンバンクのような公的データベースにおいて入手可能である。
4−1BB
5AC
5T4
アルファ−フェトプロテイン
アンジオポエチン2
ASLG659
TCL1
BMPR1B
ブレビカン(BCAN、BEHAB)
C242抗原
C5
CA−125
Ca−125(模倣)
CA−IX(カルボニックアンヒドラーゼ9)
CCR4
CD140a
CD152
CD19
CD20
CD200
CD21(C3DR)1)
CD22(B−細胞受容体CD22−Bアイソフォーム)
CD221
CD23(gE受容体)
CD28
CD30(TNFRSF8)
CD33
CD37
CD38(環式ADPリボースヒドロラーゼ)
CD4
CD40
CD44 v6
CD51
CD52
CD56
CD70
CD72(Lyb−2、B−細胞分化抗原CD72)
CD74
CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連アルファ)ジーンバンク受託番号NP_001774.10)
CD79b(CD79B、CD79β、B29)
CD80
CEA
CEA関連抗原
ch4D5
CLDN18.2
CRIPTO(CR、CR1、CRGF、TDGF1 奇形癌腫由来の増殖因子)
CTLA−4
CXCR5
DLL4
DR5
E16(LAT1、SLC7A5) EGFL7
EGFR
EpCAM
EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5)
エピシアリン
ERBB3
ETBR(エンドセリンタイプB受容体)
FCRH1(Fc受容体様タンパク質1)
FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1、SPAP1B、SPAP1C、SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質
フィブロネクチンエクストラドメイン−B
葉酸受容体1
フリズルド受容体
GD2
GD3ガングリオシド
GEDA
GPNMB
HER1
HER2(ErbB2)
HER2/neu
HER3
HGF
HLA−DOB
HLA−DR
ヒト分散因子受容体キナーゼ
IGF−1受容体
IgG4
IL−13
IL20Rα(IL20Ra、ZCYTOR7)
IL−6
ILGF2
ILFR1R
インテグリンα
インテグリンα5β1
インテグリンαvβ3
IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2、遺伝子染色体1q21)
ルイスY抗原
LY64(RP105)
MCP−1
MDP(DPEP1)
MPF(MSLN、SMR、メソテリン、巨核球可能因子)
MS4A1
MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315)
MUC1
ムチンCanAg
Napi3(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、タイプII ナトリウム依存性リン酸輸送体3b)
NCA(CEACAM6)
P2X5(プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5)
PD−1
PDCD1
PDGF−R α
前立腺特定的膜抗原
PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体)
PSCA hlg
RANKL
RON
SDC1
Sema 5b
SLAMF7(CS−1)
STEAP1
STEAP2(HGNC_8639、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺がん関連遺伝子1)
TAG−72
TEM1
テネイシンC
TENB2、(TMEFF2、トモレグリン、TPEF、HPP1、TR)
TGF−β
TRAIL−E2
TRAIL−R1
TRAIL−R2
TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーM、メンバー4)
TA CTAA16.88
TWEAK−R
TYRP1(グリコタンパク質75)
VEGF
VEGF−A
EGFR−1
VEGFR−2
ビメンチン
本開示のADCにより使用されることになる例示的な抗体は、以下に限定されないが、3F8(GD2)、アバゴボマブ(CA−125(模倣))、アデカツムマブ(EpCAM)、アフツズマブ(CD20)、アラシズマブペゴル(VEGFR2)、ALD518(IL−6)、アレムツズマブ(CD52)、アルツモマブペンテート(CEA)、アマツキシマブ(メソテリン)、アナツモマブマフェナトキス(TAG−72)、アポリズマブ(HLA−DR)、アルシツモマブ(CEA)、バビツキシマブ(ホスファチジルセリン)、ベクツモマブ(CD22)、ベリムバブ(BAFF)、ベシレソマブ(CEA関連抗原)、ベバシズマブ(VEGF−A)、ビバツズマブメルタンシン(CD44 v6)、ブリナツモマブ(CD19)、ブレンツキシマブベドチン((CD30(TNFRSF8))、カンツズマブメルタンシン(Mucin CanAg)、カンツズマブラブタンシン(MUC1)、カプロマブペンデチド(前立腺癌細胞)、カルルマブ(MCP−1)、カツマキソマブ(EpCAM、CD3)、CC49(Tag−72)、cBR96−DOX ADC(ルイスY抗原)、セツキシマブ(EGFR)、シタツズマブボガトクス(EpCAM)、シクスツムマブ(IGF−1受容体)、クリバツズマブテトラキセタン(MUC1)、コナツムマブ(TRAIL−E2)、ダセツズマブ(CD40)、ダロツズマブ(インスリン様成長因子I受容体)、ダラツズマブ((CD38(環式ADPリボースヒドロラーゼ))、デムシズマブ(DLL4)、デノスマブ(RANKL)、デツモマブ(B−リンパ腫細胞)、ドロジツマブ(DR5)、ドゥシギツマブ(ILGF2)、エクロメキシマブ(GD3ガングリオシド)、エクリズマブ(C5)、エドレコロマブ(EpCAM)、エロツズマブ(SLAMF7)、エルシリモマブ(IL−6)、エナバツズマブ(TWEAK受容体)、エノチクマブ(DLL4)、エンシツキシマブ(5AC)、エピツモマブシツキセタン(エピシアリン)、エプラツズマブ(CD22)、エルツマキソマブ(HER2/neu、CD3)、エタラシズマブ(インテグリンαvβ3)、ファルレツズマブ(葉酸受容体1)、FBTA05(CD20)、フィクラツズマブ(HGF)、フィギツムマブ(IGF−1受容体)、フランボツマブ((TYRP1(グリコタンパク質75))、フレソリムマブ(TGF−β)、ガリキシマブ(CD80)、ガニツマブ(IGF−I)、ゲムツズマブオゾガマイシン(CD33)、ギレンツキシズマブ(カルボニックアンヒドラーゼ9(CA−IX))、グレムバツムマブベドチン(GPNMB)、イブリツモマブチウキセタン(CD20)、イクルクマブ(VEGFR−1)、イゴモマブ(CA−125)、IMAB362(CLDN18.2)、イムガツムマブ(EGFR)、インダツキシマブラブタンシン(SDC1)、インテツムマブ(CD51)、イノツズマブオゾガマイシン(CD22)、イピリムマブ(CD152)、イラツムマブ((CD30(TNFRSF8))、ラベツズマブ(CEA)、ランブロリズマブ(PDCD1)、レクサツムマブ(TRAIL−R2)、リンツズマブ(CD33)、ロルボツズマブメルタンシン(CD56)、ルカツムマブ(CD40)、ルミリキシマブ(CD23(IgE受容体))、マパツムマブ(TRAIL−R1)、マルジェツキシマブ(ch4D5)、マツズマブ(EGFR)、ミラツズマブ(CD74)、ミツモマブ(GD3ガングリオシド)、モガムリズマブ(CCR4)、モキセツモマブシュードトクス(CD22)、ナコロマブタフェナトクス(C242抗原)、ナプツモマブエスタフェナトックス(5T4)、ナルナツマブ(RON)、ナタリズマブ(インテグリンα4)、ネシツムマブ(EGFR)、ネスバクマブ(アンジオポエチン2)、ニモツズマブ(EGFR)、ニボルマブ(IgG4)、オナルツズマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、オララツマブ(PDGF−Rα)、オナルツズマブ(ヒト分散因子受容体キナーゼ)、オンツキシズマブ(TEM1)、オポルツズマブモナト(EpCAM)、オレゴボマブ(CA−125)、オトレルツズマブ(CD37)、パニツムマブ(EGFR)、パンコマブ(MUC1の腫瘍特異的グリコシル化)、パルサツズマブ(EGFL7)、パトリツマブ(HER3)、ペムツモマブ(MUC1)、ペルツズマブ(HER2/neu)、ピジリズマブ(PD−1)、ピナツズマブベドチン(CD22)、プリツムマブ(ビメンチン)、ラコツモマブ(N−グリコリルノイラミン酸)、ラドレツマブ(フィブロネクチンエクストラドメイン−B)、ラムシルマブ(VEGFR2)、リロツムマブ(HGF)、リツキシマブ(CD20)、ロバツムマブ(IGF−1受容体)、サマリズマブ(CD200)、サツモマブペンデチド(TAG−72)、セリバンツマブ(ERBB3)、シブロツヅマブ(FAP)、SGN−CD19A(CD19)、SGN−CD33A(CD33)、シルツキシマブ(IL−6)、ソリトマブ(EpCAM)、ソネプシズマブ(スフィンゴシン−1−ホスフェート)、タバルマブ(BAFF)、タカツズマブテトラキセタン(アルファ−フェトプロテイン)、タプリツモマブパプトクス(CD19)、テナツモバブ(テネイシンC)、テプロツムマブ(CD221)、TGN1412(CD28)、チシリムマブ(CTLA−4)、チガツズマブ(TRAIL−R2)、TNX−650(IL−13)、トベツマブ(CD140a)、トラスツズマブ(HER2/neu)、TRBS07(GD2)、トレメリムマブ(CTLA−4)、ツコツズマブセルモロイキン(EpCAM)、ウブリツキシマブ(MS4A1)、ウレルマブ(4−1BB)、バンデタニブ(VEGF)、バンチクツマブ(フリズルド受容体)、ボロシキシマブ(インテグリンα5β1)、ボルセツズマブマホドチン(CD70)、ボツムマブ(腫瘍抗原CTAA16.88)、ザルツムマブ(EGFR)、ザノリムマブ(CD4)、ザツキシマブ(HER1)を含む。
ADCの抗体は、宿主細胞における免疫グロブリン軽鎖および重鎖遺伝子の組換え発現によって調製され得る。例えば、抗体を組換えにより発現するために、宿主細胞は、抗体の免疫グロブリン軽鎖および重鎖が宿主細胞において発現され、宿主細胞が培養される培地に任意選択的に分泌されるよう、上記の軽鎖および重鎖をコードするDNA断片を有する1つ以上の組換え発現ベクターをトランスフェクトされ、上記の培地から抗体が回収され得る。標準的な組換えDNA法が使用され、抗体の重鎖および軽鎖の遺伝子を得て、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに取り込ませ、Molecular Cloning;A Laboratory Manual、第2版(Sambrook、FritschおよびManiatis(編)、Cold Spring Harbor、N.Y.、1989年)、Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel、F.M.ら(編)、Greene Publishing Associates、1989年)および米国特許第4,816,397号に記載されているもののような宿主細胞にベクターを導入する。
抗体−薬物コンジュゲートシントンは、ADCを形成するために使用される合成中間体である。シントンは、一般に、構造式(III)による化合物:
本明細書に記載されているADCのBcl−xL阻害活性は、適切な標的細胞および/またはインビボアッセイを用いる細胞アッセイにおいて確認され得る。EGFR、EpCAMまたはNCAM1を標的とするADCの活性を確認するために使用され得る特異的アッセイは、実施例7および8に提示されている。一般に、ADCは、このような細胞アッセイにおいて、約100nM未満のEC50を示すが、ADCは、例えば約10、5または1nM未満にもなる、かなり一層小さなEC50を示すことがある。特定の標的抗原を発現する細胞を用いる同様の細胞アッセイを使用して、他の抗原を標的とするADCのBcl−xL阻害活性を確認することができる。
本明細書に記載されているBcl−xL阻害剤およびシントンは、標準的な有機化学の公知技法を使用して合成され得る。このまま使用され得る、または本明細書に記載されているBcl−xL阻害剤およびシントンの全範囲を合成するために修飾され得るBcl−xL阻害剤およびシントンを合成するための一般的なスキームが、以下に提示されている。指針のために有用となり得る例示的なBcl−xL阻害剤およびシントンを合成するための具体的な方法は、実施例の項目に提示されている。
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ar1、Ar2、Z1、R4、R10、R11aおよびR11bは、発明を実施するための形態において定義されている通りである。
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ar1、Ar2、Z1、R4、R11aおよびR11bは、発明を実施するための形態において定義されている通りである。
本明細書に記載されているBcl−xL阻害剤および/またはADCは、阻害剤またはADC、および1つ以上の担体、賦形剤および/または希釈剤を含む組成物の形態とすることができる。本組成物は、獣医学的使用またはヒトにおける医薬品使用のような、特定の使用のために製剤化され得る。使用される、組成物の形態(例えば、乾燥散剤、液状製剤など)、ならびに賦形剤、希釈剤および/または担体は、阻害剤および/またはADCの所期の使用、ならびに療的使用では投与形式に依存する。
ADCに含まれるBcl−xL阻害剤、およびADCにより送達されるシントンは、Bcl−xL活性を阻害し、Bcl−xLを発現する細胞においてアポトーシスを誘導する。したがって、Bcl−xL阻害剤および/またはADCは、Bcl−xL活性を阻害する、および/または細胞におけるアポトーシスを誘導する方法において使用され得る。
投与されるBcl−xL阻害剤および/またはADCの量は、以下に限定されないが、処置される特定の疾患、投与形式、所望の治療的利益、疾患のステージまたは重症度、患者の年齢、体重および他の特徴などを含めた、様々な因子に依存する。有効な投与量の決定は、当業者の能力の範囲内にある。
例示的なBcl−xL阻害剤の合成
この実施例は、例示的なBcl−xL阻害剤化合物W3.01−W3.42の合成方法を提供する。Bcl−xL阻害剤(W3.01−W3.43)およびシントン(実施例2.1−2.72)は、ACD/Name2012発売(Build 56084、2012年4月05日、Advanced Chemistry Development Inc.、Toronto、Ontario)またはACD/Name2014発売(Build 66687、2013年10月25日、Advanced Chemistry Development Inc.、Toronto、Ontario)を使用して命名した。Bcl−xL阻害剤およびシントン中間体は、ACD/Name2012発売(Build 56084、2012年4月5日、Advanced Chemistry Development Inc.、Toronto、Ontario)、ACD/Name2014発売(Build 66687、2013年10月25日、Advanced Chemistry Development Inc.、Toronto、Ontario)、ChemDraw(登録商標)バージョン9.0.7(CambridgeSoft、Cambridge、MA)、ChemDraw(登録商標)Ultraバージョン12.0(CambridgeSoft、Cambridge、MA)またはChemDraw(登録商標)Professionalバージョン15.0.0.106を使用して命名した。
1.1.1. 3−ブロモ−5,7−ジメチルアダマンタンカルボン酸
50mLの丸底フラスコに、0℃で臭素(16mL)を加えた。鉄粉(7g)を加え、
反応物を0℃で30分間撹拌した。次いで3,5−ジメチルアダマンタン−1−カルボン酸(12g)を加えた。次いで混合物を室温に加温し、3日間撹拌した。氷/濃HCl混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をNa2SO3(水200mL中50g)で2回処理し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を1N HCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
実施例1.1.1(15.4g)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液に、BH3(テトラヒドロフラン中1M、150mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでメタノールを滴下添加することにより、反応混合物を注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(500mL)と2N HCl水溶液(100mL)との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に2回抽出し、合わせた有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
実施例1.1.2(8.0g)のトルエン(60mL)中溶液に、1H−ピラゾール(1.55g)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(2.0g)を加えた。混合物を90℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e324.2(M+H)+。
実施例1.1.3(4.0g)のエタン−1,2−ジオール(12mL)中溶液に、トリエチルアミン(3mL)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage)下150℃で45分間撹拌した。混合物を水(100mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをヘキサン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e305.2(M+H)+。
実施例1.1.4(6.05g)のテトラヒドロフラン(100mL)中冷却(−78℃)溶液に、n−BuLi(40mL、ヘキサン中2.5M)を加えた。混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。次いで、ヨードメタン(10mL)を注射器に通して加え、混合物を−78℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e319.5(M+H)+。
実施例1.1.5(3.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液に、N−ヨードスクシンイミド(3.2g)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、NaHSO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中20%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e445.3(M+H)+。
実施例1.1.6(5.45g)のジクロロメタン(100mL)中冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(5.13mL)およびメタンスルホニルクロリド(0.956mL)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチル(600mL)で希釈し、水(120mL)およびブライン(120mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e523.4(M+H)+。
実施例1.1.7(6.41g)のエタノール中2Mメチルアミン(15mL)中溶液を終夜で撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e458.4(M+H)+。
実施例1.1.8(2.2g)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.26g)および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで酢酸エチル(300mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e558.5(M+H)+。
実施例1.1.9(1.2g)のジオキサン中溶液に、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド(0.04g)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.937mL)およびトリエチルアミン(0.9mL)を加えた。混合物を終夜加熱還流し、酢酸エチルで希釈し、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e558.5(M+H)+。
ジオキサン(2mL)中の実施例1.1.10(100mg)およびtert−ブチル3−ブロモ−6−クロロピコリネート(52.5mg)に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.2mg)、K3PO4(114mg)、1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(5.24mg)および水(0.8mL)を加えた。混合物を95℃で4時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中20%酢酸エチルで、次いでジクロロメタン中5%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e643.3(M+H)+。
実施例1.1.11(480mg)、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(387mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(78mg)およびCsF(340mg)のジオキサン(12mL)および水(5mL)中混合物を、100℃で5時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e740.4(M+H)+。
ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(114mg)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(194mg)を加えた。混合物を1時間撹拌し、アセトニトリル(5mL)中の実施例1.1.12(432mg)を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ジクロロメタン(5mL)中の実施例1.1.13(200mg)をトリフルオロ酢酸(2.5mL)で終夜処理した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.93-4.05 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.25-1.39 (m, 4H), 1.12-1.22 (m, 4H), 1.00-1.09 (m, 2H), 0.89 (s, 6H).MS(ESI)m/e760.1(M+H)+。
1.2.1. tert−ブチル3−(1−(((−−3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)ピコリネート
6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(122mg)のジオキサン(4mL)および水(1mL)中溶液に、実施例1.1.11(300mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(32.7mg)およびCsF(212mg)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20%酢酸エチル、続いてジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e742.4(M+H)+。
ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(70.4mg)のアセトニトリル(4mL)中周囲温度懸濁液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(41.3mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。実施例1.2.1(170mg)のアセトニトリル(1mL)および水(10mL)中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをカラム上にロードし、ヘプタン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出した。得られた物質をジクロロメタン中20%TFAで終夜処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLC(水中0.1%TFA中の10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.24-8.46 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.70-7.89 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.32-4.42 (m, 3H), 4.14-4.23 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (t, 3H), 2.93-3.11 (m, 2H), 2.57 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.24-1.39 (m, 4H), 0.98-1.25 (m, 5H), 0.89 (s, 6H). MS (ESI) m/e 760.4 (M+H)+.
1.3.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イル)ピコリネート
1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(140mg)のジオキサン(4mL)および水(1mL)中溶液に、実施例1.1.11(328mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(35.8mg)およびCsF(232mg)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e755.5(M+H)+。
ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(307mg)のアセトニトリル(10mL)中周囲温度懸濁液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(180mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。実施例1.3.1(600mg)のアセトニトリル(3mL)中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをカラム上にロードし、ヘプタン中20%酢酸エチル(1L)で、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出した。得られた物質をジクロロメタン中20%TFAで終夜処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLC(水中0.1%TFA中の10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム)上で精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.17-8.44 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.68-7.84 (m, 3H), 7.45 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.96-4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.93-3.09 (m, 4H), 2.56 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.25-1.39 (m, 4H), 0.99-1.22 (m, 7H), 0.89 (s, 6 H). MS (ESI) m/e 760.4 (M+H)+.
実施例1.1.7(4.5g)のメタノール中7Nアンモニア(15mL)中溶液を、マイクロ波条件(Biotage Initiator)下100℃で20分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(400mL)で希釈し、NaHCO3水溶液、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層を脱水(無水Na2SO4)し、溶液を濾過し、濃縮し、残渣を更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e444.2(M+H)+。
実施例1.4.1(4.4g)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(2.6g)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(100mg)を加えた。混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、NaHCO3水溶液、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。脱水(無水Na2SO4)した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中20%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e544.2(M+H)+。
6−アミノ−3−ブロモピコリン酸(25g)の1:1ジクロロメタン/クロロホルム400mL中スラリー液を、5℃でジクロロメタン(100mL)中のニトロソニウムテトラフルオロボレート(18.2g)に1時間かけて加えた。得られた混合物を更に30分間撹拌し、35℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、NaH2PO4溶液でpHを4に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
エチル5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−カルボキシレート塩酸塩(692mg)および実施例1.4.4(750mg)をジメチルスルホキシド(6mL)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL)を加え、溶液を50℃で16時間加熱した。溶液を冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濃縮し、16時間静置すると、固体の結晶が生成した。結晶をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e451、453(M+H)+、395、397(M−tert−ブチル)+。
実施例1.1.10において実施例1.4.5を実施例1.1.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e499(M+H)+、443(M−tert−ブチル)+、529(M+CH3OH−H)−。
実施例1.4.6(136mg)および実施例1.4.2(148mg)を1,4−ジオキサン(3mL)および水(0.85mL)に溶解した。リン酸三カリウム(290mg)を加え、溶液を脱気し、窒素で3回フラッシュした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13mg)および1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(12mg)を加えた。溶液を脱気し、窒素で1回フラッシュし、70℃に16時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(10mL)および水(3mL)で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、濾液を濃縮し、酢酸エチル中5%メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e760(M+H)+、758(M−H)−。
実施例1.4.7(200mg)をテトラヒドロフラン(0.7mL)、メタノール(0.35mL)および水(0.35mL)に溶解した。水酸化リチウム1水和物(21mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。HCl(1M、0.48mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で2回共沸することにより水を除去した。溶媒を減圧下で除去し、物質を真空乾燥した。物質をジクロロメタン(5mL)および酢酸エチル(1mL)に溶解し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e760(M+H)+、758(M−H)−。
実施例1.4.6(160mg)およびベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(35mg)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解した。1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(85mg)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(54mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。物質を酢酸エチル中2.5−5%メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e892(M+H)+、890(M−H)−。
実施例1.1.14において実施例1.4.9を実施例1.1.13の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.50 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (bs, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.15 (m, 2H), 1.04 (q, 4H), 0.87 (s, 6H). MS (ESI) m/e 736 (M+H)+, 734 (M-H)-.
1.5.1. tert−ブチルジフェニル(ビニル)シラン
J Org Chem、70巻(4号)、1467頁(2005年)に記載されている通りに標題化合物を調製した。
実施例1.5.1(8.2g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、次いで9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのテトラヒドロフラン中0.5M溶液(63mL)を加え、反応物を室温で2.5時間撹拌した。反応物を37℃に加温し、次いで3.0N NaOH水溶液(11mL)を加え、続いて30%H2O2水溶液(11mL)を極めて注意深く滴下添加した。過酸化物の添加が完了した時点で、反応物を1時間撹拌し、水(200mL)およびジエチルエーテル(200mL)を加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン/酢酸エチル(3/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
トリフェニルホスフィン(262mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。
実施例1.5.2(285mg)、イソキノリン−5−オール(121mg)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(203mg)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで更にイソキノリン−5−オール(41mg)を加え、反応物を終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ヘプタン/酢酸エチル(83/17)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e412.2(M+H)+。
実施例1.5.3(6.2g)を酢酸(40mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(2.2g)を加えた。臭素(0.70mL)の酢酸(13mL)中溶液をゆっくり加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を2M Na2CO3水溶液に注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン/酢酸エチル(9/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e490.1、492.1(M+H)+。
実施例1.5.4(4.46g)をメタノール(45mL)に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.0g)を、続いてトリフルオロボランエーテレート(4.0mL、31.6mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。更にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.0g)およびトリフルオロボランエーテレート(4.0mL)を加え、混合物を更に2時間加熱還流した。反応物を冷却し、次いで1/1の水/2M Na2CO3水溶液(150mL)に加えた。混合物をジクロロメタン(100mLで2回)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(DCI)m/e494.1、496.1(M+H)+。
実施例1.5.5(3.9g)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.3mL)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(1.9g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ヘプタン/酢酸エチル(96/4)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.5.6(3.6g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(0.025g)を250mLのSS圧力ボトル中に入れ、メタノール(10mL)およびトリエチルアミン(0.469mL)を加えた。反応器をアルゴンで数回脱気した後、フラスコに一酸化炭素を仕込み、40psiにて100℃に16時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ヘプタン/酢酸エチル(88/12)で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.5.7(1.8g)をジオキサン中4N HCl(25mL)に溶解し、室温で45分間撹拌した。次いで反応物を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。MS(DCI)m/e474.2(M+H)+。
実施例1.5.8(1.6g)および実施例1.4.4(1.0g)のジメチルスルホキシド(6mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL)を加えた。混合物を50℃で24時間撹拌した。次いで混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム精製(ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出)により、標題化合物を得た。
実施例1.1.6(2g)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.84mL)を加えた。反応溶液を5℃に冷却した後、塩化メシル(0.46mL)を滴下添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3を加え、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、濃縮した後、残渣をN,Nジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.88g)を加え、反応物を80℃に2時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルおよび水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン/酢酸エチル(4/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e470.0(M+H)+。
実施例1.5.9(1.5g)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.46mL)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(86mg)およびトリエチルアミン(0.59mL)を、窒素雰囲気下アセトニトリル(6.5mL)に溶解し、次いで反応物を終夜加熱還流した。次いで反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン中10−20%酢酸エチルの濃度勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e777.1(M+H)+。
実施例1.5.11(1.22g)および実施例1.5.10(0.74g)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン(16mL)に溶解し、リン酸三カリウム(4.5g)および水(5mL)を加えた。次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(70mg)および1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(66mg)を加え、反応物を終夜加熱還流し、次いで室温に冷却した。次いで酢酸エチルおよび水を加え、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、濃縮した後、粗製物を、ヘプタン/酢酸エチル(7/3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e992.3(M+H)+。
実施例1.5.12(1.15g)をテトラヒドロフラン(4.5mL)に溶解し、メタノール(2.2mL)、水(2.2mL)および水酸化リチウム1水和物(96mg)を加えた。反応混合物を室温で5日間撹拌した。水(20mL)および2N HCl水溶液(1.1mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、濃縮した後、ジクロロメタン/酢酸エチル(70/30)で、続いてジクロロメタン/酢酸エチル/酢酸(70/30/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.5.13(80mg)およびベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(14mg)をジクロロメタン(1.2mL)に溶解した。N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(17mg)およびN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(27mg)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、粗製の残渣をジクロロメタン/酢酸エチル(90/10)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1110.3(M+H)+。
実施例1.5.14(160mg)を、テトラブチルアンモニウムフルオリドの95/5のテトラヒドロフラン/水中1.0M溶液(1.15mL)に溶解し、反応物を60℃で2日間加熱した。粉体化した4Åモレキュラーシーブスを加え、混合物を60℃で更に1日間加熱した。反応物を冷却し、次いで濃縮し、粗製の残渣を70/30/1のジクロロメタン/酢酸エチル/酢酸で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e844.2(M+H)+。
実施例1.5.15(70mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、炭素担持10%パラジウム(20mg)を加え、混合物を水素風船下終夜撹拌した。珪藻土に通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製の標題化合物を0.1%TFA水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例1.5.16(11mg)をジオキサン中4N HCl(0.5mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した。固体を濾別し、ジオキサンで洗浄して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.60 (v br s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 8.00 (d, 1H) 7.76 (d, 1H), 7.75 (br s, 3H), 7.60 ( d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.29 (m, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (s, 6H). MS (ESI) m/e 762.2 (M+H)+.
1.6.1. tert−ブチル3−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(メトキシカルボニル)ナフタレン−2−イル)ピコリネート
メチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ナフトエート(2.47g)のジオキサン(40mL)および水(20mL)中溶液に、実施例1.1.11(4.2g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(556mg)およびCsF(3.61g)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を、ヘプタン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e793.4(M+H)+。
実施例1.6.1(500mg)のテトラヒドロフラン(4mL)、メタノール(2mL)および水(2mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(500mg)を加えた。混合物を3時間撹拌した。次いで混合物を1N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e779.4(M+H)+。
実施例1.6.2(79mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(23mg)、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(41mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(150mg)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の中間体を得、これをジクロロメタン/TFA(1:1、6mL)に溶解し、終夜静置した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、9mL)に溶解し、HPLC(水中0.1%TFA中の10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム)により精製して、純粋な標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.26-8.34 (m, 2H), 8.13-8.27 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), , 7.82 (d, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), , 7.44-7.53 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.94-3.12 (m, 3H), 2.53-2.60 (m, 4H), 2.20-2.31 (m, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.25-1.39 (m, 4H), 0.99-1.23 (m, 4H), 0.89 (s, 6 H). MS (ESI) m/e 755.4 (M+H)+.
実施例1.6.3においてチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミンをベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.25 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), , 8.54 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.14-8.35 (m, 6H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.57 (t, 3H), 2.95-3.10 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 3H), 2.19-2.28 (m, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.24-1.38 (m, 4H), 0.98-1.24 (m, 6H), 0.89 (s, 6 H). MS (ESI) m/e 756.3 (M+H)+.
実施例1.6.3においてチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミンをベンゾ[d]チアゾール−2−アミンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.40 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.13-8.34 (m, 5H), 8.06 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68-7.79 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 3H), 2.94-3.08 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 4H), 2.18-2.31 (m, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.01-1.21 (m, 6H), 0.83-0.89 (m, 5 H). MS (ESI) m/e 756.3 (M+H)+.
tert−ブチル5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(9g)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中溶液に、N−ブロモスクシンイミド(6.43g)を加えた。混合物を終夜撹拌し、水(200mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e329.2(M+H)+。
実施例1.9.1(11.8g)のアセトン(200mL)中溶液に、臭化ベンジル(7.42g)およびK2CO3(5g)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(600mL)と水(200mL)との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをシリカゲルカラム上で精製し、ヘプタン中10%酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e418.1(M+H)+。
メタノール(100mL)およびトリエチルアミン(9.15mL)を、500mLのステンレス鋼圧力反応器中で実施例1.9.2(10.8g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.48g)に加えた。容器をアルゴンで数回スパージした。反応器を一酸化炭素で加圧し、60spiの一酸化炭素下100℃で2時間撹拌した。冷却した後、粗製の反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)と水(200mL)との間で分配した。有機層を水およびブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をヘプタン中10−20%酢酸エチルで溶出する330gのシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e398.1(M+H)+。
実施例1.9.3(3.78g)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、ジオキサン中4N HCl(20mL)を加えた。混合物を終夜撹拌し、混合物を真空下で濃縮して粗製の標題化合物を、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e298.1(M+H)+。
実施例1.9.4(3.03g)のジメチルスルホキシド(50mL)中溶液に、実施例1.4.4(2.52g)およびトリエチルアミン(3.8mL)を加えた。混合物を窒素下60℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e553.1(M+H)+。
実施例1.9.5(2.58g)のテトラヒドロフラン(40mL)および水(20mL)中溶液に、実施例1.1.10(2.66g)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマント(341mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(214mg)およびK3PO4(4.95g)を加えた。混合物を還流状態で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を、ジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e904.5(M+H)+。
テトラヒドロフラン(60mL)中の実施例1.9.6(3.0g)を、250mLのSS圧力ボトル中Pd(OH)2(0.6g、Degussa番号E101NE/W、炭素担持20%、水含有率49%)に加えた。混合物を30psiの水素ガス下50℃で16時間攪拌した。次いで混合物をナイロン製薄膜に通して濾過し、溶媒を真空下で濃縮し、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e815.1(M+H)+。
実施例1.9.7(170mg)をジクロロメタン(0.8mL)およびメタノール(0.2mL)に溶解した。混合物に(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル中2.0M溶液(0.17mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。更にジエチルエーテル中2.0M(トリメチルシリル)ジアゾメタン(0.10mL)を加え、反応物を24時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、標題化合物を更には精製せずに使用した。MS(ESI)m/e828.2(M+H)+。
実施例1.5.13において実施例1.9.8を実施例1.5.12の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e814.1(M+H)+。
実施例1.5.14において実施例1.9.9を実施例1.5.13の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e946.1(M+H)+。
実施例1.5.17において実施例1.9.10を実施例1.5.16の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (br s, 2H), 8.02 (d, 1H) 7.77 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (s, 6H). MS (ESI) m/e 790.2 (M+H)+.
1.10.1. 3−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)キノリン−5−カルボン酸
3−ブロモキノリン−5−カルボン酸(300mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(363mg)および酢酸カリウム(350mg)のジオキサン(5mL)中混合物を、窒素ガスで5分間パージし、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(58.3mg)を加えた。混合物を100℃で終夜加熱し、冷却した。この混合物に実施例1.1.11(510mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(83mg)、CsF(362mg)および水(3mL)を加えた。得られた混合物を100℃で終夜加熱し、珪藻土に通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、C18カラム(300g)上にロードし、0.1%TFA/水溶液中50−100%アセトニトリルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e780.5(M+H)+。
実施例1.10.1(120mg)、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(46.2mg)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、117mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(134μl)を加えた。混合物を終夜撹拌し、0.1%TFA/水中50−100%アセトニトリル溶液の濃度勾配で溶出するC18カラム(300g)上にロードして、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e913.4(M+H)+。
ジクロロメタン(3mL)中の実施例1.10.2(50mg)をトリフルオロ酢酸(2mL)で終夜処理し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドの混合物(5mL)に溶解し、C18カラム(300g)上にロードし、0.1%TFA水溶液中10−70%アセトニトリルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.22 (s, 1H), 9.73 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.34 (dd, 2H), 8.27 (s, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.03 (p, 2H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.38-1.25 (m, 4H), 1.18 (s, 4H), 1.11-1.01 (m, 2H), 0.89 (s, 6H). MS (ESI) m/e 756.2 (M+H)+.
1.11.1. エチル6−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)キノリン−4−カルボキシレート
3−ブロモキノリン−5−カルボン酸の代わりにエチル6−ブロモキノリン−4−カルボキシレートを用い、実施例1.10.1に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e808.4(M+H)+。
実施例1.11.1(100mg)のジメチルスルホキシド(2mL)中溶液に、メタノール(2mL)および1M水酸化リチウム(248μl)を加えた。混合物を30分間撹拌し、10%HClでpHを4に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e780.4(M+H)+。
実施例1.10.1の代わりに実施例1.11.2を用い、実施例1.10.2に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e912.3(M+H)+。
実施例1.10.2の代わりに実施例1.11.3を用い、実施例1.10.3に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.34 (s, 2H), 9.14 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.27 (dd, 4H), 8.09 (d, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.03 (p, 2H), 2.56 (t, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.32 (d, 3H), 1.18 (s, 4H), 1.11-0.98 (m, 2H), 0.89 (s, 6H). MS (ESI) m/e 756.2 (M+H)+.
1.12.1. メチル5−(ベンジルオキシ)−2−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート
実施例1.5.11において実施例1.9.5を実施例1.5.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(DCI)m/e601.0(M+H)+。
1.12.2. 2−((3−((4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)オキシ)アセトアルデヒド
ジメチルスルホキシド(4.8mL)をジクロロメタン(150mL)に溶解した。混合物を−75℃に冷却し、塩化オキサリル(2.6mL)を滴下添加した。反応混合物を−75℃で45分間撹拌し、実施例1.1.6(7.1g)のジクロロメタン(45mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を−75℃で30分間撹拌し、トリエチルアミン(5.0mL)を加えた。反応物を室温に加温し、水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、濃縮した後、85/15のジクロロメタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e443.0(M+H)+。
実施例1.12.2(4.0g)および2−メトキシエタンアミン(0.90mL)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(500mg)のメタノール(7mL)中懸濁液を加え、得られた混合物を45分間撹拌した。次いで反応物を飽和NaHCO3水溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、濃縮した後、標題化合物を得、精製せずに使用した。MS(DCI)m/e502.1(M+H)+。
実施例1.12.3(4.4g)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.0g)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.15g)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ジクロロメタン/酢酸エチル(3/1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.5.12において実施例1.12.1を実施例1.5.11および実施例1.12.4を実施例1.5.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e948.2(M+H)+。
実施例1.12.5(5.2g)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。次いで活性炭担持20%水酸化パラジウム(1.0g)を加え、反応混合物をParr反応器上30psiでの水素雰囲気下および50℃で3時間撹拌した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン/酢酸エチル(2/3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e858.1(M+H)+。
実施例1.9.8において実施例1.12.6を実施例1.9.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e872.2(M+H)+。
実施例1.5.13において実施例1.12.7を実施例1.5.12の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e858.1(M+H)+。
実施例1.5.14において実施例1.12.8を実施例1.5.13の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e990.1(M+H)+。
実施例1.12.9(2.6g)をジオキサン(20mL)に溶解し、次いでジオキサン中4N HCl(100mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を安定化し、上清を除去した。残った固体を0.1%TFA/水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.41 (v br s, 2H), 8.01 (d, 1H) 7.77 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (dd, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.14 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.87 (s, 6H). MS (ESI) m/e 834.3 (M+H)+.
1.13.1. 4−ブロモ−3−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
トリメチルシランカルボニトリル(3.59mL)をテトラヒドロフラン(6mL)に加えた。1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(26.8mL)を30分かけて滴下添加した。次いで溶液を室温で30分間撹拌した。メチル4−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゾエート(7.50g)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、得られた溶液を30分かけて最初の溶液に滴下添加した。次いで溶液を80℃に30分間加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中20−30%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
実施例1.13.1(5.69g)をテトラヒドロフラン(135mL)に溶解し、1Mボラン(テトラヒドロフラン中、24.6mL)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、メタノールおよび1MのHCLでゆっくりクエンチした。4MのHCL(150mL)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、固体の炭酸カリウムを用いてpHを11と12の間に調整した。次いで溶液をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をジクロロメタン中10−20%メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e258、260(M+H)+。
実施例1.13.2(3.21g)をジクロロメタン(60mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(2.1mL)を加えた。次いでトリフルオロ酢酸無水物(2.6mL)を滴下添加した。溶液を0℃で10分間撹拌し、次いで1時間撹拌しながら室温に加温した。水(50mL)を加え、溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈した。1M HCl(50mL)を加え、有機層を分離し、1M HClで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e371、373(M+H)+。
実施例1.13.3(4.40g)およびパラホルムアルデヒド(1.865g)をフラスコに入れ、濃硫酸(32mL)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。冷水(120mL)を加えた。溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中20−30%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e366、368(M+H)+。
実施例1.13.4(500mg)およびジシアノ亜鉛(88mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に加えた。溶液を脱気し、窒素で3回フラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(79mg)を加え、溶液を脱気し、窒素で1回フラッシュした。次いで溶液を80℃で16時間撹拌した。溶液を冷却し、ヘプタン中50%酢酸エチル(20mL)で希釈し、1M塩酸(15mL)で2回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中20−30%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
実施例1.13.5(2.00g)をメタノール(18mL)およびテトラヒドロフラン(18mL)に溶解した。水(9mL)を、続いて炭酸カリウム(1.064g)を加えた。反応物を室温で135分間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e217(M+H)+。
実施例1.13.6(1.424g)および実施例1.4.4(1.827g)をジメチルスルホキシド(13mL)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.73mL)を加え、溶液を50℃に16時間加熱した。更に実施例1.4.4(0.600g)を加え、溶液を50℃で更に16時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中20−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e472、474(M+H)+。
実施例1.13.7(2.267g)およびトリエチルアミン(1.34mL)をアセトニトリル(15mL)に加えた。溶液を脱気し、窒素で3回フラッシュした。4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.05mL)を、続いてジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(196mg)を加えた。溶液を脱気し、窒素で1回フラッシュし、16時間加熱還流した。溶液を冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中20−30%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e520(M+H)+。
実施例1.13.8(140mg)および実施例1.4.2(146mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。リン酸カリウム(286mg)および水(0.85mL)を加えた。溶液を脱気し、窒素で3回フラッシュした。(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(11mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg)を加え、溶液を脱気し、窒素で1回フラッシュした。溶液を62℃に16時間加熱した。溶液を冷却し、次いで水(5mL)および酢酸エチル(25mL)で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中30−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e809(M+H)+。
実施例1.13.9(114mg)をテトラヒドロフラン(0.7mL)およびメタノール(0.35mL)に溶解した。水(0.35mL)を、続いて水酸化リチウム1水和物(11mg)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、1M塩酸(0.27mL)を加えた。水(1mL)を加え、溶液を酢酸エチル(5mL)で3回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e795(M+H)+。
実施例1.13.10(89mg)およびベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(18mg)を、ジクロロメタン(1.2mL)に溶解した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(39mg)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(25mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。物質をヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e927(M+H)+。
実施例1.13.11(44mg)をジクロロメタン(1mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.144mL)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(1mL)に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル(2mL)を加え、減圧下で除去した。ジエチルエーテル(2mL)を再度加え、減圧下で除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.52 (bs, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, 2H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.90 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.35-1.22 (m, 4H), 1.18-0.99 (m, 6H), 0.87 (bs, 6H). MS (ESI) m/e 771 (M+H)+.
1.14.1. 2−((3,5−ジメチル−7−((5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)アダマンタン−1−イル)オキシ)エタノール
実施例1.1.6(4.45g)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(409mg)のアセトニトリル(60mL)中溶液に、トリエチルアミン(5mL)およびピナコールボラン(6.4mL)を加えた。混合物を終夜還流した。混合物を後処理せずに次のステップに直接使用した。MS(ESI)m/e444.80(M+H)+。
tert−ブチル3−ブロモ−6−クロロピコリネート(3.06g)のテトラヒドロフラン(50mL)および水(20mL)中溶液に、実施例1.14.1(4.45g)、1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.732g)、Pd2(dba)3(0.479g)およびK3PO4(11g)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20−40%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e530.23(M+H)+。
実施例1.14.2(3.88g)のジクロロメタン(30mL)およびトリエチルアミン(6mL)中冷却(0℃)撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(2.52g)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e608.20(M+H)+。
実施例1.14.3(2.2g)のCH3OH中7Nアンモニア(20mL)中溶液を、マイクロ波条件(Biotage Initiator)下100℃で45分間加熱し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e529.33(M+H)+。
実施例1.14.4(3.0g)のジクロロメタン(30mL)中冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(3mL)を、続いて2−(トリメチルシリル)エタンスルホニルクロリド(2.3g)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル(400mL)に溶解し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。残渣をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e693.04(M+H)+。
実施例1.14.5(415mg)のトルエン(15mL)中溶液に、2−メトキシエタノール(91mg)を、続いてシアノメチレントリブチルホスホラン(289mg)を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e751.04(M+H)+。
7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(172mg)のジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.14.6(500mg)、(Ph3P)2PdCl2(45.6mg)およびCsF(296mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下120℃で30分間撹拌し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e848.09(M+H)+。
ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(63mg)のアセトニトリル(10mL)中懸濁液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(37.2mg)を加えた。混合物を1時間撹拌した。実施例1.14.7(210mg)のアセトニトリル(2mL)中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1024.50(M+H)+。
実施例1.14.8(230mg)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF 10mL、テトラヒドロフラン中1M)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)で終夜処理した。混合物を濃縮し、残渣を0.1%TFA/水中10−85%アセトニトリルで溶出する逆HPLC(Gilson)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.40 (d, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.90-7.72 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 3.95 (d, 3H), 3.88 (s, 16H), 3.56 (dt, 5H), 3.28 (s, 3H), 3.18-2.96 (m, 5H), 2.82 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.93 (p, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 5H), 1.21-0.97 (m, 7H), 0.86 (s, 6H) MS (ESI) m/e 804.3 (M+H)+.
1.15.1. 7−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−((3−(2−(N−(2−メトキシエチル)−2−(トリメチルシリル)エチルスルホンアミド)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−ナフトエ酸
メチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ナフトエート(208mg)のジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.14.6(500mg)、(Ph3P)2PdCl2(45.6mg)およびCsF(296mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下120℃で30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エステル中間体を得た。エステルをテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(5mL)およびH2O(5mL)の混合物に溶解し、水酸化リチウム1水和物(200mg)で処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、1N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。水およびブラインで洗浄した後、有機層をNa2SO4で脱水した。濾過後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e888.20(M+H)+。
実施例1.15.1(500mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(85mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(216mg)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(138mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。次いで有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(10mL、テトラヒドロフラン中1M)で終夜処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)で終夜処理した。次いで混合物を濃縮し、残渣を水中0.1%TFA中の10−85%アセトニトリルで溶出する逆HPLC(Gilson)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.11 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.60-8.29 (m, 3H), 8.26-8.13 (m, 3H), 8.03 (ddd, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74-7.62 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.36 (td, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.17-2.95 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.23-0.96 (m, 6H), 0.86 (s, 6H). MS (ESI) m/e 799.2 (M+H)+.
1.16.1. メチル2−(5−ブロモ−6−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート
メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート塩酸塩(12.37g)および実施例1.4.4(15g)のジメチルスルホキシド(100mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12mL)を加えた。混合物を50℃で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e448.4(M+H)+。
実施例1.16.1(2.25g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(205mg)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、トリエチルアミン(3mL)およびピナコールボラン(2mL)を加えた。混合物を還流状態で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出)にかけて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e495.4(M+H)+。
実施例1.16.2(4.94g)のテトラヒドロフラン(60mL)および水(20mL)中溶液に、実施例1.4.2(5.57g)、1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(412mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(457mg)およびK3PO4(11g)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を、ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e784.4(M+H)+。
実施例1.16.3(10g)のテトラヒドロフラン(60mL)、メタノール(30mL)および水(30mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(1.2g)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を2%HCl水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e770.4(M+H)+。
実施例1.16.4(3.69g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(1.1g)、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(1.9g)およびN,Nジイソプロピルエチルアミン(1.86g)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、カラム精製(ヘプタン中20%酢酸エチル)により、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e902.2(M+H)+。
実施例1.16.5(2g)をジクロロメタン中50%TFA(20mL)に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相カラム上にロードし、水中20−80%アセトニトリル(0.1%TFA)で溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e746.3(M+H)+。
実施例1.16.6(0.050g)、オキセタン−3−オン(5mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.018g)の溶液を、ジクロロメタン(1mL)中室温で共に撹拌した。1時間撹拌した後、更にオキセタン−3−オン(5mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.018g)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ジメチルスルホキシド/メタノールの1:1混合物(2mL)に溶解し、Gilsonシステムを用いるHPLC(0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリル)により精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.95 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63-7.50 (m, 3H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.79 (t, 2H), 4.68 (dd, 2H), 4.54-4.41 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.16-3.04 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.52 (s, 2H), 1.47-1.06 (m, 10H), 0.96 (s, 6H). MS (ESI) m/e 802.2 (M+H)+.
1.17.1. 4−ヨード−1−((3−(2−メトキシエトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例1.1.6(3.00g)を1,4−ジオキサン(40mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、568mg)を加えた。溶液を室温で15分間混合し、ヨウ化メチル(1.64mL)を加えた。溶液を室温で3日間撹拌し、次いで0.01M HCl水溶液(50mL)を加えた。溶液をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で、次いで高真空下で除去して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e459(M+H)+。
ジクロロメタン(500mL)中のベンジル4−ヒドロキシペンタ−2−イノエート(40.5g)およびデス−マーチンペルヨージナン(93.0g)を、0℃で1時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル(1L)中に注ぎ入れ、合わせた有機物を1M NaOH水溶液およびブラインで3回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中5%酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−オン(6.29g)、(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(6.0g)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(0.613g)のエタノール(80mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで実施例1.17.2(6.51g)を加え、反応物を室温で24時間撹拌し、45℃に3日間加熱した。次いで反応物を冷却し、ジエチルエーテル(600mL)中に注ぎ入れた。得られた溶液を水およびブラインで2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中5−50%酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。
実施例1.17.3(3.1g)および炭酸カリウム(1.8g)のテトラヒドロフラン(30mL)、メタノール(10mL)および水(25mL)の混合物中溶液を、45℃で48時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、ジクロロメタン(300mL)で希釈した。層を分離し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.17.4(1.6g)、実施例1.4.4(1.08g)およびトリエチルアミン(0.59mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液を、50℃に24時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(400mL)中に注ぎ入れた。得られた溶液を水およびブラインで3回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中5−50%酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。
実施例1.17.5(500mg)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(136mg)およびトリエチルアミン(0.200mL)のアセトニトリル(5mL)中溶液を、75℃に24時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。次いで粗製物を、ヘプタン中5−50%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.17.6(240mg)、実施例1.17.1(146mg)、1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(13mg)、酢酸パラジウム(II)(14.6mg)およびリン酸三カリウム(270mg)のジオキサン(7mL)および水(3mL)中溶液を、70℃に24時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。次いで粗製物を、ヘプタン中5−25%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.17.7(1.6g)および水酸化リチウム1水和物(5mg)のテトラヒドロフラン/メタノール/水の3:1:1混合物(10mL)中溶液を、4日間撹拌した。反応物を1M HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(150mL)中に注ぎ入れた。得られた溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.17.8(78mg)、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(16mg)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(48mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.024mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液を、50℃に48時間加熱した。次いで反応物を冷却し、酢酸エチル(100mL)中に注ぎ入れた。得られた溶液を水およびブラインで3回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20−100%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ジクロロメタン(3mL)中の実施例1.17.9(40mg)をトリフルオロ酢酸(2mL)で終夜処理した。混合物を濃縮して、標題化合物をTFA塩として得た。MS(ESI)m/e845.7(M+H)+。
1.18.1. 3−ブロモ−5,7−ジメチルアダマンタンカルボン酸
50mLの丸底フラスコ中に0℃で臭素(16mL)を加えた。鉄粉(7g)を加え、反応物を0℃で30分間撹拌した。3,5−ジメチルアダマンタン−1−カルボン酸(12g)を加えた。混合物を室温に加温し、3日間撹拌した。氷および濃HClの混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をNa2SO3(水200mL中50g)で2回処理し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を1N HCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.18.1(15.4g)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液に、BH3(テトラヒドロフラン中1M、150mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いでメタノールを滴下添加することにより反応混合物を注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(500mL)と2N HCl水溶液(100mL)との間で平衡させた。水性層を酢酸エチルで更に2回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
実施例1.18.2(8.0g)のトルエン(60mL)中溶液に、1H−ピラゾール(1.55g)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(2.0g)を加え、混合物を90℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1ヘプタン:酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e324.2(M+H)+。
実施例1.18.3(4.0g)のエタン−1,2−ジオール(12mL)中溶液に、トリエチルアミン(3mL)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下150℃で45分間撹拌した。混合物を水(100mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e305.2(M+H)+。
実施例1.18.4(6.05g)のテトラヒドロフラン(100mL)中冷却(−78℃)溶液に、n−BuLi(40mL、ヘキサン中2.5M)を加え、混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。ヨードメタン(10mL)を注射器に通して加え、混合物を−78℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e319.5(M+H)+。
実施例1.18.5(3.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液に、N−ヨードスクシンイミド(3.2g)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、NaHSO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e445.3(M+H)+。
tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(5.34mL)を、−40℃で実施例1.18.6(8.6g)および2,6−ルチジン(3.16mL)のジクロロメタン(125mL)中溶液に加え、反応物を室温に終夜加温した。混合物を濃縮し、残渣をヘプタン中5−20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e523.4(M+H)+。
n−ブチルリチウム(8.42mL、ヘキサン中2.5M)を、−78℃でテトラヒドロフラン120mL中の実施例1.18.7(9.8g)に加え、反応物を1分間撹拌した。ホウ酸トリメチル(3.92mL)を加え、反応物を5分間撹拌した。ピナコール(6.22g)を加え、反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物をpH7緩衝溶液でクエンチし、混合物をエーテル中に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中1−25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
6−アミノ−3−ブロモピコリン酸(25g)の1:1ジクロロメタン/クロロホルム400mL中スラリー液を、ジクロロメタン(100mL)中のニトロソニウムテトラフルオロボレート(18.2g)に5℃で1時間かけて加えた。得られた混合物を更に30分間撹拌し、次いで35℃に加温し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでNaH2PO4水溶液でpHを4に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
パラ−トルエンスルホニルクロリド(27.6g)を、0℃で実施例1.18.9(14.5g)およびピリジン(26.7mL)のジクロロメタン(100mL)およびtert−ブタノール(80mL)中溶液に加えた。反応物を15分間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとNa2CO3水溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na2CO3水溶液およびブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート塩酸塩(12.37g)および実施例1.18.10(15g)のジメチルスルホキシド(100mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12mL)を加え、混合物を50℃で24時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e448.4(M+H)+。
実施例1.18.11(2.25g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(205mg)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、トリエチルアミン(3mL)およびピナコールボラン(2mL)を加え、混合物を還流状態で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
実施例1.18.12(2.25g)のテトラヒドロフラン(30mL)および水(10mL)中溶液に、実施例1.18.6(2.0g)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(329mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(206mg)およびリン酸カリウム三塩基酸(4.78g)を加えた。混合物を終夜還流し、冷却し、酢酸エチル(500mL)で希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.18.13(3.32g)のジクロロメタン(100mL)中冷却溶液に、氷浴中でトリエチルアミン(3mL)およびメタンスルホニルクロリド(1.1g)を順次加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.18.14(16.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(120mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(4.22g)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.18.15(10g)のテトラヒドロフラン(60mL)、メタノール(30mL)および水(30mL)の混合物中溶液に、水酸化リチウム1水和物(1.2g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、2%HCl水溶液で中和した。得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(800mL)に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例1.18.16(10g)、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(3.24g)、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(5.69g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.57g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中混合物を、60℃で3時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例1.18.17(2.0g)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、Pd/C(10%、200mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
ジクロロメタン(2.5mL)中の実施例1.18.18(200mg)を、トリフルオロ酢酸(2.5mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e746.2(M+H)+。
実施例1.18.19(18mg)およびエテンスルホンアミド(5.2mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および水(0.3mL)中混合物を1週間撹拌した。混合物を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.32 (dd, 4H), 1.08-1.19 (m, 5H), 1.04 (d, 4H), 0.86 (s, 6H). MS (ESI) m/e 853.2(M+H)+.
1.19.1 6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−3,5−ジカルボン酸5−tert−ブチルエステル3−メチルエステル
tert−ブチル3−ブロモ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(1000mg)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(69mg)を、50mLの圧力ボトル中に置き、メタノール(20mL)を、続いてトリメチルアミン(636mg)を加えた。溶液を脱気し、アルゴンで3回フラッシュした。次いで溶液を脱気し、一酸化炭素でフラッシュし、60psiの一酸化炭素下100℃に18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
実施例1.19.1(940mg)をジクロロメタン(12mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(2220mg)を加え、溶液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを更には精製せずに使用した。
実施例1.4.5において実施例1.19.2をエチル5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e452、450(M+H)+。
実施例1.1.10において実施例1.19.3を実施例1.1.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e500(M+H)+、531(M+CH3OH−H)−。
実施例1.4.7において実施例1.19.4を実施例1.4.6の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例1.4.8において実施例1.19.5を実施例1.4.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e776(M+H)+、774(M−H)−。
実施例1.4.9において実施例1.19.6を実施例1.4.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e892(M+H)+、890(M−H)−。
実施例1.1.14において実施例1.19.7を実施例1.1.13の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.11 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (bs, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.91 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.44 (s, 2H), 1.31 (q, 4H), 1.16 (m, 4H), 1.05 (q, 2H), 0.88 (s, 6H). MS (ESI) m/e 752 (M+H)+, 750 (M-H)-.
1.20.1 7−(5−ブロモ−6−tert−ブトキシカルボニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−カルボン酸メチルエステル
実施例1.4.5においてメチル3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−カルボキシレートをエチル5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e449(M−tBu+H)+、503(M−H)−。
実施例1.1.10において実施例1.20.1を実施例1.1.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e553(M+H)+。
実施例1.1.6(5.000g)をジクロロメタン(50mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.543g)を加え、溶液を氷浴上で冷却した。メタンスルホニルクロリド(1.691g)を滴下添加した。溶液を室温に加温し、30分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を加えた。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄した。次いで水性部分を合わせ、ジクロロメタン(50mL)で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル(50mL)に溶解した。ジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレート(2.689g)および炭酸セシウム(7.332g)を加え、溶液を16時間還流した。溶液を冷却し、ジエチルエーテル(100mL)および水(100mL)に加えた。層を分離した。有機部分をブライン(50mL)で洗浄した。次いで水性部分を合わせ、ジエチルエーテル(100mL)で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e666(M+Na)+。
実施例1.4.7において実施例1.20.2を実施例1.4.6および実施例1.20.3を実施例1.4.2の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e964(M+Na)+、940(M−H)−。
実施例1.4.8において実施例1.20.4を実施例1.4.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e828(M+H)+、826(M−H)−。
実施例1.4.9において実施例1.20.5を実施例1.4.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1058(M−H)−。
実施例1.1.14において実施例1.20.6を実施例1.11.13の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.99 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (bs, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.91 (q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.44 (s, 2H), 1.36-1.24 (m, 4H), 1.19-1.02 (m, 6H), 0.88 (s, 6H). MS (ESI) m/e 804 (M+H)+, 802 (M-H)-.
1.21.1 メチル3−ブロモ−5−(ブロモメチル)ベンゾエート
AIBN(2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル))(1.79g)を、アセトニトリル350mL中でメチル3−ブロモ−5−メチルベンゾエート(50g)およびN−ブロモスクシンイミド(44.7g)に加え、混合物を終夜還流した。更にN−ブロモスクシンイミド11gおよびAIBN(2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル))0.5gを加え、3時間還流を続けた。混合物を濃縮し、次いでエーテル500mLに溶解し、30分間撹拌した。次いで混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中10%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
テトラブチルアンモニウムシアニド(50g)を、アセトニトリル300mL中の実施例1.21.1(67.1g)に加え、混合物を70℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注ぎ入れ、水およびブラインですすいだ。混合物を濃縮し、ヘプタン中2−20%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(126mL、1M溶液)を、実施例1.21.2(16g)のテトラヒドロフラン200mL中溶液に加え、混合物を終夜撹拌した。反応物をメタノール(50mL)で注意深くクエンチし、次いで濃縮して、容量を50mLにした。次いで混合物をメタノール120mL/4M HCl(120mL)/ジオキサン120mLに溶解し、終夜撹拌した。有機物を減圧下での蒸発により除去し、残渣をジエチルエーテル(2回)で抽出した。有機抽出物を廃棄した。水性層を固体のK2CO3で塩基性化し、次いで酢酸エチルおよびジクロロメタン(2回)で抽出した。抽出物を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
トリフルオロ酢酸無水物(9.52mL)を、0℃で実施例1.21.3(14.5g)およびトリメチルアミン(11.74mL)のジクロロメタン200mL中混合物に滴下添加した。添加した時点で、混合物を室温に加温し、3日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル中に注ぎ入れ、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。混合物を濃縮し、ヘプタン中5−30%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
溶液(40mL)になるまで硫酸を実施例1.21.4(10g)に加え、この時点でパラホルムアルデヒド(4.24g)を加え、混合物を2時間撹拌した。次いで溶液を氷400mL上に注ぎ入れ、10分撹拌した。次いでそれを酢酸エチル(3回)で抽出し、合わせた抽出物をNaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中2−15%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
実施例1.21.5(2.25g)、tert−ブチルメチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバメート(1.27g)、酢酸パラジウム(II)(0.083g)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.213g)および炭酸セシウム(4.00g)を、ジオキサン40mL中80℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中5−50%酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
実施例1.21.6(3g)および炭酸カリウム(2.63g)を、テトラヒドロフラン30mL、メタノール20mLおよび水25mL中で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド60mLを加えた。次いでこれに実施例1.4.4(1.08g)およびトリエチルアミン(0.6mL)を加え、反応物を50℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)中に注ぎ入れた。溶液を水(3回)およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中5−50%酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e635(M+H)+。
実施例1.1.10において実施例1.21.7を実施例1.1.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例1.5.12において実施例1.21.8を実施例1.5.11および実施例1.17.1を実施例1.5.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e885.6(M+H)+。
実施例1.4.8において実施例1.21.9を実施例1.4.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例1.4.9において実施例1.21.10を実施例1.4.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1003.6(M+H)+。
実施例1.21.11(40mg)を、トリフルオロ酢酸2mLおよびジクロロメタン3mL中で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLC(水中0.1%トリフルオロ酢酸中の10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム)上で精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.75 (bs, 1H), 12.50 (br s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.29 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.30 (s, 2H), 1.21 (m, 4H), 1.08 (m, 4H), 0.98 (m, 2H), 0.85 (s, 6H). MS (ESI) m/e 847.5 (M+H)+.
1.22.1 メチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート
実施例1.21.5(4.5g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.75g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(0.4g)および酢酸カリウム(3.62g)の混合物を、ジオキサン60mL中70℃で24時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインですすいだ。混合物を濃縮し、ヘプタン中5−50%酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
過酸化水素(30%、1.1mL)を、実施例1.22.1(4g)および1M NaOH水溶液(9.86mL)のテトラヒドロフラン40mLおよび水40mL中混合物に加え、混合物を90分間撹拌した。溶液を濃HClで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄した。次いで混合物を濃縮し、ヘプタン中5−50%酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e304.2(M+H)+。
トリメチルシリルジアゾメタン(2.6mL、ジエチルエーテル中2M溶液)をメタノール10mL中の実施例1.22.2(800mg)に加え、反応物を24時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘプタン中5−25%酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e318.2(M+H)+。
実施例1.21.7において実施例1.22.3を実施例1.21.6の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e479.1(M+H)+。
実施例1.1.10において実施例1.22.4を実施例1.1.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e525.1(M+H)+。
実施例1.5.12において実施例1.22.5を実施例1.5.11および実施例1.1.9を実施例1.5.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e829.6(M+H)+。
実施例1.4.8において実施例1.22.6を実施例1.4.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e814.6(M+H)+。
実施例1.4.9において実施例1.22.7を実施例1.4.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e946.5(M+H)+。
実施例1.21.12において実施例1.22.8を実施例1.21.11の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.75 (bs, 1H), 12.50 (br s, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.50 (d, 3H), 2.98 (m, 4H), 2.51 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.26 (m, 4H), 1.10 (m, 4H), 1.00 (m, 2H), 0.85 (s, 6H). MS (ESI) m/e 790.4 (M+H)+.
1.23.1 エチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−4−カルボキシレート
エチル6−ブロモキノリン−4−カルボキシレート(140mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(20mg)、酢酸カリウム(147mg)およびビス(ピナコラト)ジボロン(190mg)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、次の反応に直接使用した。MS(ESI)m/e328.1(M+H)+。
実施例1.20.3(13g)のジオキサン(100mL)中溶液に、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(1.0g)およびビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド(0.23g)を加え、反応物をハウス真空/N2再充填で数回パージした。4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(8.8mL)およびトリエチルアミン(8.4mL)を加え、続いて更に数回ハウス真空/窒素再充填し、次いで反応物を窒素下85℃に90分間加熱した。反応物を冷却し、珪藻土に通して濾過し、メチルtert−ブチルエーテルですすいだ。次いで溶液を濃縮し、ヘプタン中25%酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
実施例1.23.2(12.3g)およびtert−ブチル3−ブロモ−6−クロロピコリネート(5.9g)のジオキサン(50mL)中溶液に、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(CyTop)(0.52g)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.66g)を加えた。数回ハウス真空/窒素再充填した後、リン酸カリウム(4.06g)および水(25mL)を加え、反応物を窒素下80℃で30分間加熱した。反応物を冷却し、次いで水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、ヘプタン中33%酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
実施例1.23.1(164mg)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.23.3(365mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(35mg)およびCsF(228mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下120℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e894.3(M+H)+。
実施例1.23.4(3.1g)のテトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(10mL)および水(10mL)中溶液に、LiOH H2O(240mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。MS(ESI)m/e766.3(M+H)+。
実施例1.23.5(4.2g)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(728mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(1.40g)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(890mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)で希釈し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.12 (dd, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.61 (dt, 1H), 8.35 - 8.16 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (s, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.89 (q, 2H), 2.22 (s, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.29 (q, 4H), 1.15 (s, 4H), 1.09 - 0.96 (m, 2H), 0.86 (s, 7H). MS (ESI) m/e 742.2 (M+H)+.
1.24.1 5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−カルボン酸メチルエステル
実施例1.13.4(5000mg)、tert−ブチルカルバメート(1920mg)および炭酸セシウム(6674mg)を1,4−ジオキサン(80mL)に加えた。溶液を脱気し、窒素で3回フラッシュした。ジアセトキシパラジウム(307mg)および(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(1580mg)を加え、溶液を脱気し、窒素で1回フラッシュした。溶液を80℃に16時間加熱した。溶液を冷却し、1M HCl水溶液(150mL)を加えた。溶液をヘプタン中50%酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、ヘプタン中30%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e420(M+NH4)+、401(M−H)−。
実施例1.13.6において実施例1.24.1を実施例1.13.5の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e307(M+H)+、305(M−H)−。
実施例1.13.7において実施例1.24.2を実施例1.13.6の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e562、560(M+H)+、560、558(M−H)−。
実施例1.13.8において実施例1.24.3を実施例1.13.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e610(M+H)+、608(M−H)−。
実施例1.13.9において実施例1.24.4を実施例1.13.8および実施例1.1.9を実施例1.4.2の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e913(M+H)+、911(M−H)−。
実施例1.13.10において実施例1.24.5を実施例1.13.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e899(M+H)+、897(M−H)−。
実施例1.13.11において実施例1.24.6を実施例1.13.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1031(M+H)+、1029(M−H)−。
実施例1.13.12において実施例1.24.7を実施例1.13.11の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.42 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), , 3.54 (m, 2H), 3.09 (q, 2H), 2.98 (bs, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.35-1.04 (m, 12H), 0.87 (s, 6H). MS (ESI) m/e 775 (M+H)+.
1.25.1 メチル6−(3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパ−1−イン−1−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート
実施例1.21.5(1.97g)、tert−ブチルメチル(プロパ−2−イン−1−イル)カルバメート(1g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.19g)、CuI(0.041g)およびトリエチルアミン(2.25mL)のジオキサン20mL中溶液を、50℃で終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘプタン中10−50%酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
実施例1.21.7において実施例1.25.1を実施例1.21.6の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e616(M+H)+。
実施例1.1.10において実施例1.25.2を実施例1.1.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e662.3(M+H)+。
実施例1.5.12において実施例1.25.3を実施例1.5.11および実施例1.17.1を実施例1.5.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例1.4.8において実施例1.25.4を実施例1.4.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例1.4.9において実施例1.25.5を実施例1.4.8の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例1.21.12において実施例1.25.6を実施例1.21.11の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.95 (bs, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.29 (d, 2H), 1.10-1.24 (m, 10H), 0.85 (s, 6H).
1.26.1 メチル2−(3−ブロモフェニル)−2−シアノアセテート
2−(3−ブロモフェニル)アセトニトリル(5g)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、23℃で水素化ナトリウム(3.00g)を少しずつ加えた。混合物を50℃に20分間加熱した。ジメチルカルボネート(8.60mL)を滴下添加した。混合物を2時間加熱還流した。混合物を冷却した、僅かに酸性の水中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、Buchner漏斗に通して濾過し、濃縮して残渣を得、これを0%−25%ジクロロメタン/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e256.0(M+H)+。
水素化ホウ素ナトリウム(14.89g、394mmol)を、−20℃で実施例1.26.1(10g)および塩化コバルト(II)6水和物(18.73g)のメタノール(200mL)中溶液に少しずつ加えた。混合物を1時間撹拌し、pHを2N HCl水溶液で3に調整した。混合物を濃縮した。残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e260.0(M+H)+。
実施例1.26.2(3.6g)のギ酸エチル(54mL)中溶液を、80℃で5時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を石油/酢酸エチル(2:1−1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e288.0(M+H)+。
塩化オキサリル(1.901mL)を、実施例1.26.3(5.65g)のジクロロメタン(190mL)中溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を−20℃に冷却し、塩化鉄(III)(3.84g)を加えた。得られた混合物を20℃で3時間撹拌した。塩酸水溶液(2M、45mL)を一度に加え、得られた2相混合物を室温で0.5時間激しく撹拌した。2相混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。粗生成物を精製せずに引き続くステップに直接使用した。MS(LC−MS)m/e342.0(M+H)+。
メタノール(345mL)および硫酸(23mL)中の実施例1.26.4(13.0g)を80℃で16時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(2:1−1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e268.0(M+H)+。
実施例1.26.5(5.25g)の1,4−ジオキサン(200mL)中溶液に、60℃で二酸化マンガン(IV)(8.5g)を加えた。混合物を110℃に3時間加熱した。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。粗製物をシリカゲル上に吸着させ、ジクロロメタン中5−30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e267.9(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例1.26.6(229mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(328mg)および酢酸カリウム(253mg)をN2で5分間パージし、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(42.2mg)を加えた。混合物を100℃で終夜加熱し、冷却した。混合物に実施例1.1.11(0.369g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.060g)、フッ化セシウム(0.261g)および水(2mL)を加えた。得られた混合物を100℃で10時間加熱し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e794.5(M+H)+。
テトラヒドロフラン−メタノール中の実施例1.26.7(220mg)を1M水酸化ナトリウム水溶液(1.66mL)で2日間処理した。混合物を酢酸で中和し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e780.5(M+H)+。
実施例1.26.8(122mg)、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(47.0mg)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(119mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(273μL)を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチル中5−100%ヘプタンで溶出する80gのシリカゲルカラム上にロードして、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e912.5(M+H)+。
ジクロロメタン(4mL)中の実施例1.26.9(100mg)をトリフルオロ酢酸(2mL)で3時間処理し、混合物を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 13.27 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.03 (d, 2H), 8.53 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.25 (t, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.54 (t, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 4H), 1.16 (s, 4H), 0.87 (s, 6H). MS (ESI) m/e 756.1 (M+H)+
1.27.1 メチル2−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシレート
メチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシレート(370mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(30mg)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(30mg)およびリン酸カリウム(550mg)のテトラヒドロフラン(2mL)中撹拌溶液に、実施例1.1.11(735mg)を加えた。混合物を窒素でパージし、70℃で3時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルにより逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中0−20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e780.4(M−H)−。
実施例1.4.7の代わりに実施例1.27.1を用い、実施例1.4.8に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e766.4(M−H)−。
実施例1.1.14において実施例1.27.3を実施例1.1.13の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.01 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.27 (dd, 4H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.57 (t, 3H), 3.03 (t, 3H), 2.58 - 2.54 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 4H), 1.24 - 1.01 (m, 6H), 0.89 (s, 6H). MS (ESI) m/e 744.2 (M+H)+.
1.28.1 メチル2−[5−{1−[(3−{2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]−1H−インドール−7−カルボキシレート
実施例1.27.1において実施例1.23.3を実施例1.1.11の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e866.3(M−H)−。
実施例1.4.7の代わりに実施例1.28.1を用い、実施例1.4.8に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e754.4(M+H)+。
実施例1.4.8の代わりに実施例1.28.2を用い、実施例1.4.9に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e886.5(M+H)+。
実施例1.1.14において実施例1.28.3を実施例1.1.13の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.00 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.90 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.31 (q, 4H), 1.23 - 1.00 (m, 7H), 0.88 (s, 6H). MS (ESI) m/e 730.2 (M+H)+.
1.29.1 メチル3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシレート
50mlの圧力ボトル中の7−ブロモ−3−メチル−1H−インドール(1g)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.070g)に、メタノール(20mL)およびトリメチルアミン(1.327mL)を加えた。反応器を不活性ガスで、続いて一酸化炭素でパージした。反応物を60psiにて100℃に20時間加熱した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中5−30%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e189.9(M+H)+。
実施例1.29.1(70mg)およびシリカゲル70mgのジクロロメタン(2ml)中撹拌懸濁液に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(70mg)を加えた。アルミニウム箔を用いることにより混合物を光から遮断し、窒素下室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、ヘプタン中10−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e267.6(M+H)+。
実施例1.29.2(398mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.2g)および酢酸カリウム(450mg)の1,4−ジオキサン(2ml)中撹拌懸濁液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(55mg)を加えた。混合物を窒素でパージし、マイクロ波条件(Biotage Initiator)下115℃で3時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中5−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e315.9(M+H)+。
実施例1.27.1において実施例1.29.3をメチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシレートの代わりに用いることにより、実施例1.29.4を調製した。MS(ESI)m/e794.4(M−H)−。
実施例1.4.8において実施例1.29.4を実施例1.4.7の代わりに用いることにより、実施例1.29.5を調製した。MS(ESI)m/e780.4(M−H)−。
実施例1.4.9において実施例1.29.5を実施例1.4.8の代わりに用いることにより、実施例1.29.6を調製した。MS(ESI)m/e912.4(M−H)−。
実施例1.1.14において実施例1.29.6を実施例1.1.13の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.97 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (dd, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.03 (p, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 4H), 1.24 - 1.13 (m, 4H), 1.06 (q, 2H), 0.89 (s, 6H). MS (ESI) m/e 758.2 (M+H)+.
1.30.1 tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(((1r,7r)−3,5−ジメチル−7−(2−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)エトキシ)アダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリネート
実施例1.18.18(0.060g)、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−オン(0.015g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.024g)の溶液を、ジクロロメタン(0.5mL)中室温で撹拌した。30分後、反応混合物を濃縮した。粗製物をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)および水(0.5mL)に溶解し、5%から85%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI)m/e963.9(M+H)+。
実施例1.30.1(0.060g)の溶液をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)および水(0.5mL)に溶解し、5%から85%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (td, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.62 (d, 4H), 3.22 (h, 2H), 3.12, 3.06 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.79 (d, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.61 (qd, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.37 (s, 2H), 1.19 (s, 4H), 1.10 (s, 2H), 0.91 (s, 8H). MS (ESI) m/e 907.2 (M+H)+.
実施例1.18.18(0.050g)、1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−オン(0.014g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.020g)の溶液を、ジクロロメタン(0.50mL)中室温で撹拌した。30分後、酢酸(5.35μL)を加え、室温で終夜撹拌を続けた。トリフルオロ酢酸(0.5mL)を反応物に加え、終夜撹拌を続けた。反応混合物を濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)および水(0.5mL)の混合物に溶解し、5%から70%アセトニトリル/水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.86 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (td, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.31 (q, 4H), 1.14 (s, 4H), 1.06 (s, 2H), 0.87 (s, 6H). MS (ESI) m/e 879.7 (M+H)+.
1.32.1 tert−ブチル3−(1−((3−(2−((3−アミノ−3−オキソプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリネート
実施例1.18.18(245mg)およびアクリルアミド(217mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を50℃で3日間加熱し、水中0.1%トリフルオロ酢酸溶液中の30%−80%アセトニトリルで溶出する逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.44 (ddd, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.81 (d, 4H), 3.53 (t, 2H), 3.05 (dq, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.27 (q, 4H), 1.13 (d, 15H), 0.82 (s, 6H). MS (ESI) m/e 873.8 (M+H)+.
実施例1.26.9の代わりに実施例1.32.1を用い、実施例1.26.10における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.29 (s, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.04 (ddt, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.26 (q, 4H), 1.16 - 0.93 (m, 6H), 0.83 (s, 6H). MS (ESI) m/e 817.2 (M+H)+.
1.33.1 5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチルエステル
実施例1.33.1(335mg)および実施例1.1.11(483mg)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解した。2M炭酸ナトリウム水溶液(1.13mL)を加え、溶液を脱気し、窒素で3回フラッシュした。ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(61mg)を加え、溶液を脱気し、窒素で1回フラッシュした。溶液を75℃で16時間加熱した。溶液を冷却し、0.1M HCl水溶液(25mL)を加えた。溶液を酢酸エチル(50mL)で2回抽出した。合わせた有機部分をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、ヘプタン中50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e927(M+NH4−H2O)+。
実施例1.13.10において実施例1.33.2を実施例1.13.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e899(M+H)+、897(M−H)−。
実施例1.13.11において実施例1.33.3を実施例1.13.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1030(M+NH4−H2O)+、1029(M−H)−。
実施例1.33.4(83mg)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(740mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加えた。溶液を室温で60分撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸(0.1mL)でクエンチし、Lunaカラム:C18(2)、100A、150×30mmを装着したGrace Reveleris上で30分かけて水中10−85%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)を用いる逆相HPLCにより精製した。生成物フラクションを合わせ、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 14.23 (s, 1H), 12.58 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 3H), 8.22 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.34 (q, 4H), 1.22-1.14 (m, 4H), 1.07 (q, 2H), 0.89 (m, 6H). MS (ESI) m/e 745 (M+H)+, 743 (M-H)-.
1.34.1 5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル
実施例1.33.1においてメチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキシレートをエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシレートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e432(M+H)+。
実施例1.33.2において実施例1.34.1を実施例1.33.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e912(M+H)+。
1.34.3 5−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−3−カルボン酸
実施例1.13.10において実施例1.34.2を実施例1.13.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e898(M+H)+、896(M−H)−。
実施例1.13.11において実施例1.34.3を実施例1.13.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1030(M+H)+、1028(M−H)−。
実施例1.33.5において実施例1.34.4を実施例1.33.4の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.47 (bs, 1H), 12.18 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.28 (bs, 3H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.32 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.34 (q, 4H), 1.24-1.14 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.90 (s, 6H). MS (ESI) m/e 744 (M+H)+, 742 (M-H)-.
1.35.1 5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル
実施例1.33.1においてメチル5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキシレートをエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシレートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e385、387(M+H)+。
実施例1.13.8において実施例1.35.1を実施例1.13.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e433(M+H)+。
1.35.3 メチル5−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例1.33.2において実施例1.35.2を実施例1.33.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e913(M+H)+。
1.35.4 5−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸
実施例1.13.10において実施例1.35.3を実施例1.13.9の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e899(M+H)+、897(M−H)−。
実施例1.13.11において実施例1.35.4を実施例1.13.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1031(M+H)+、1029(M−H)−。
実施例1.33.5において実施例1.35.5を実施例1.33.4の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.74 (d, 1H), 12.62 (bs, 1H), 9.26 (d, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.28 (bs, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.34 (q, 4H), 1.20 (t, 4H), 1.08 (q, 2H), 0.90 (s, 6H). MS (ESI) m/e 745 (M+H)+, 743 (M-H)-.
実施例1.18.18(69.8mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中溶液に、N,N−ジメチルエテンスルホンアミド(118mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)およびH2O(0.2mL)を加えた。混合物を室温で4日撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解し、得られた溶液を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)で希釈し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.27 (q, 4H), 1.11 (s, 4H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.83 (s, 7H). MS (ESI) m/e 881.2 (M+H)+.
1.37.1 2−((3,5−ジメチル−7−((5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)アダマンタン−1−イル)オキシ)エタノール
実施例1.1.6(8.9g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(818mg)のアセトニトリル(120mL)中溶液に、トリエチルアミン(10mL)およびピナコールボラン(12.8mL)を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、次の反応に直接使用した。MS(ESI)m/e467.3(M+Na)+。
tert−ブチル3−ブロモ−6−クロロピコリネート(6.52g)のテトラヒドロフラン(100mL)および水(20mL)中溶液に、実施例1.37.1(9.90g)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.732g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.02g)およびリン酸カリウム(23.64g)を加え、混合物を還流状態で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e530.3(M+H)+。
実施例1.37.2(3.88g)のジクロロメタン(30mL)およびトリエチルアミン(6mL)中冷却(0℃)撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(2.52g)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e608.1(M+H)+。
実施例1.37.3(151mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、ジ−t−ブチルイミノジカルボキシレート(54mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。MS(ESI)m/e729.4(M+H)+。
メチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ナフトエート(257mg)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.37.4(600mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(57.8mg)およびフッ化セシウム(375mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下120℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体のジエステルを得た。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(5mL)および水(5mL)に溶解し、LiOH H2O(500mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル400mLに溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e765.3(M+H)+。
実施例1.37.5(500mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(98mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(251mg)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(160mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解し、溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e741.2(M+H)+。
ジメチルスルホキシド(2.5mL)のジクロロメタン(40mL)中溶液に、−78℃で塩化オキサリル(1.5mL)を加えた。混合物を−78℃で20分撹拌し、(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−1−オール(1.9g)のジクロロメタン(10mL)中溶液を注射器により加えた。1時間後、トリエチルアミン(5mL)を加えた。冷却浴を除去し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e206.0(M+NH4)+。
実施例1.37.6(125mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、実施例1.37.7(32mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、NaBH(OAc)3(107mg)を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、反応物を4時間撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で中和し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を2%HCl水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これを、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、固体を得た。残渣をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M、4mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、12mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.09 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.20 (ddd, 5H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (ddd, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.30 (q, 4H), 1.20 - 1.11 (m, 4H), 1.04 (q, 2H), 0.87 (s, 7H). MS (ESI) m/e 799.2 (M+H)+.
実施例1.18.18(55mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中溶液に、N,N−ジメチルアクリルアミド(73.4mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)および水(0.2mL)を加えた。混合物を室温で4日撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解した。16時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.22 (s, 3H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.20 - 2.95 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (q, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.28 (q, 4H), 1.14 (d, 4H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.85 (s, 8H). MS (ESI) m/e 845.3 (M+H)+.
N,N−ジメチルアクリルアミドの代わりにN−メチルアクリルアミドを用い、実施例1.38に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.12 (p, 2H), 3.01 (dt, 4H), 2.57 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.28 (q, 5H), 1.18 - 1.07 (m, 4H), 1.02 (q, 2H), 0.85 (s, 7H). MS (ESI) m/e 831.3 (M+H)+.
1.40.1 1−((3−ブロモ−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例1.1.3(500mg)のテトラヒドロフラン(30mL)中冷却(−30℃)溶液に、n−ブチルリチウム(9.67mL)を加え、混合物を−30℃で2時間撹拌した。ヨウ化メチル(1.934mL)を−30℃で滴下添加した。添加完了後、混合物を−30℃で更に2時間撹拌した。温度が0℃未満に維持されるように、氷水中の1N HCl水溶液をpHが6になるまでゆっくり加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、氷水(10mL)および酢酸エチル(20mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を15/1から10/1の石油/酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e337、339(M+H)+。
実施例1.40.1(2.7g)および尿素(4.81g)を混合し、140℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、メタノール(200mL×2)中で懸濁した。不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e317.3(M+H)+。
実施例1.40.2(2.53g)の水中20%エタノール(20mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(12.79g)を加えた。混合物を120℃で16時間および140℃で更に16時間撹拌した。pH6になるまで6N HCl水溶液を加えた。混合物を濃縮し、残渣をメタノール(200mL)中で懸濁した。不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物をHCl塩として得た。MS(LC−MS)m/e273.9(M+H)+。
実施例1.40.3(2.16g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中溶液に、トリエチルアミン(3.30mL)、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(1.799g)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(3.90g)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。水(40mL)を加え、混合物を酢酸エチル(70mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を3/1から2/1の石油/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e430.8(M+H)+。
実施例1.40.4(1.7g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中周囲温度溶液に、N−ヨードスクシンイミド(1.066g)を少しずつ加え、混合物を室温で16時間撹拌した。氷−水(10mL)および飽和Na2S2O3水溶液(10mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を3/1から2/1の石油/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(LC−MS)m/e556.6(M+H)+。
メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート塩酸塩(12.37g)および実施例1.4.4(15g)のジメチルスルホキシド(100mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12mL)を加え、混合物を50℃で24時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e448.4(M+H)+。
実施例1.40.6(2.25g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(205mg)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、トリエチルアミン(3mL)およびピナコールボラン(2mL)を加え、混合物を還流状態で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
実施例1.4.6および実施例1.4.2の代わりに実施例1.40.7および実施例1.40.5をそれぞれ用い、実施例1.4.7における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e797.4(M+H)+。
実施例1.26.7を実施例1.40.8に置き換え、実施例1.26.8における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e783.4(M+H)+。
実施例1.26.8を実施例1.40.9に置き換え、実施例1.26.9における手順を用いて標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e915.3(M+H)+。
実施例1.26.9を実施例1.40.10に置き換え、実施例1.26.10における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 4H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (s, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 4H), 1.15 - 0.93 (m, 6H), 0.80 (s, 6H).MS(ESI)m/e759.2(M+H)+。
1.41.1 3−ブロモ−5,7−ジメチルアダマンタン−1−カルボン酸
臭素の溶液(18.75mL)に0℃で鉄(10.19g)を加え、混合物を30分間撹拌した。3,5−ジメチルアダマンタン−1−カルボン酸(19g)を上記混合物に少しずつ加えた。混合物を室温で36時間撹拌した。氷−水(50mL)および6N HCl水溶液(100mL)を加えた後、混合物をNa2SO3(水500mLに100g溶解)で処理した。水性層をジクロロメタン(300mL×4)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl水溶液(300mL)およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23 (s, 2H), 2.01 - 1.74 (m, 4H), 1.61 - 1.47 (m, 6H), 0.93 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/e 285.0 (M+H)+.
実施例1.41.1(10g)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、BH3・THF(69.6mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応が完了した時点で、メタノール(20mL)を滴下添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(8/1から5/1)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.28 (s, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 6H), 1.38 - 1.18 (m, 7H), 0.93 (s, 6H).
2−(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(919mg)、1H−ピラゾール(259mg)および実施例1.41.2(800mg)のトルエン(8mL)中混合物を、90℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI)m/e325.1(M+H)+。
実施例1.41.3(2.8g)およびチオ尿素(15.82g)の酢酸中33%(重量/重量)HBr(50mL)中混合物を、110℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を水中20%エタノール(容量/容量:200mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(19.06g)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を水(60mL)に溶解し、6N HCl水溶液でpH5−pH6に酸性化した。混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e319.1(M+H)+。
実施例1.41.4(3.3g)のエタノール(120mL)中溶液に、ナトリウムエトキシド(2.437g)を加えた。混合物を10分間撹拌し、2−クロロエタノール(1.80mL)を滴下添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、1N HCl水溶液でpH7に中和した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、6/1から2/1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e321.2(M+H)+。
実施例1.41.5(2.3g)のテトラヒドロフラン(60mL)中溶液に、窒素下−20℃でn−ブチルリチウム(14.35mL、ヘキサン中2M)を滴下添加した。混合物を2時間撹拌した。ヨウ化メチル(4.49mL)を−20℃で得られた混合物に加え、混合物を−20℃で2時間撹拌した。反応物を−20℃で飽和NH4Cl水溶液を滴下添加することによりクエンチした。得られた混合物を10分間撹拌し、1N HCl水溶液でpH5に酸性化した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e335.3(M+H)+。
実施例1.41.6(3.65g)のN,N−ジメチルホルムアミド(90mL)中溶液に、N−ヨードスクシンイミド(3.68g)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を氷−水(8mL)および飽和NaS2O3水溶液(8mL)の添加によりクエンチした。混合物を更に10分間撹拌し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(6/1から3/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e461.2(M+H)+。
実施例1.41.7(3g)のジクロロメタン(100mL)中冷却溶液(0℃浴)に、トリエチルアミン(1.181mL)および塩化メシル(0.559mL)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、反応物を氷−水(30mL)の添加によりクエンチした。混合物を更に10分間撹拌し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(100mL)に溶解し、NH(Boc)2(1.695g)およびCs2CO3(4.24g)を加えた。混合物を85℃で16時間撹拌し、反応物を水(20mL)の添加によりクエンチした。混合物を10分間撹拌し、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、10/1から6/1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e660.1(M+H)+。
実施例1.4.6および実施例1.4.2の代わりに実施例1.40.7および実施例1.41.8をそれぞれ用い、実施例1.4.7における手順を用いて標題化合物を調製した。LC−MS(ESI)m/e900.6(M+H)+。
水酸化リチウム(553mg)の水(4.03mL)およびメタノール(4mL)中スラリー液を、15℃に冷却した。実施例1.41.9(800mg)のテトラヒドロフラン(3.23mL)およびメタノール(4mL)中溶液をゆっくり加え、反応物を室温で撹拌した。18時間後、反応物を氷浴中で冷却し、水中リン酸1.8g(4mL)を加えた。2相混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出して、標題化合物を得た。LC−MS(ESI)m/e786.2(M+H)+。
実施例1.41.10(699mg)を入れた4mLの琥珀色バイアルに、酢酸エチル(5mL)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(231mg)を仕込み、室温で7時間撹拌した。ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(227mg)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.228mL)のアセトニトリル(3mL)中溶液を加え、反応物を70℃に加熱した。18時間撹拌した後、反応物を1N HCl水溶液10mLの添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出して標題化合物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した。MS(ESI)m/e818.2(M+H)+。
実施例1.41.11(510mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。NaHCO3水溶液で反応物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。生成物を0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中5−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.39 (m, 6H), 6.95 (t, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.54 (s, 2H), 1.36, (m, 4H), 1.17 (m, 4H), 1.08 (m, 2H), 0.84 (s, 6H). MS (ESI) m/e 762.2 (M+H)+.
1.42.1 1−((3−アリル−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例1.41.3(0.825g)のトルエン(5mL)中溶液に、N、N’−アゾイソブチロニトリル(AIBN、0.419g)およびアリルトリブチルスタンナン(2.039ml)を加えた。混合物をN2気流で15分間パージし、80℃で8時間加熱し、濃縮した。残渣を石油エーテル中5%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e285.2(M+H)+。
実施例1.42.1(200mg)のテトラヒドロフラン(5ml)中溶液に、N2下−78℃でn−ブチルリチウム(2.81mL、ヘキサン中2.5M)を加えた。混合物を2時間撹拌し、その間温度は−20℃に昇温し、−20℃で1時間撹拌した。ヨードメタン(0.659ml)を加え、得られた混合物を−20℃で0.5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e299.2(M+H)+。
窒素雰囲気下、実施例1.42.2(2.175g、7.29mmol)の無水テトラヒドロフラン(42.5mL)中溶液を0℃に冷却した。BH3・THF(15.30mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、0℃に冷却した。反応混合物に10N NaOH水溶液(5.03mL)を滴下添加し、続いて30%H2O2水溶液(16.52mL)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、90分間撹拌した。反応物を10%塩酸水溶液(35mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×60mL)で洗浄し、氷浴中で冷却した。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液(15mL)を注意深く加え、混合物を数分間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(3:1から1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e317.3(M+H)+。
実施例1.42.3(1.19g)および1−ヨードピロリジン−2,5−ジオン(1.015g)のN,N−ジメチルホルムアミド(7.5mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を飽和Na2SO3水溶液で水溶液クエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2SO3、飽和Na2CO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(3:1から1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e443.1(M+H)+。
実施例1.42.4(1.55g、3.50mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.693mL)および塩化メシル(0.374mL)をゆっくり加えた。混合物を20℃で3.5時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e521.1(M+H)+。
実施例1.42.5(1.92g)のアセトニトリル(40ml)中溶液に、20℃でジ−tert−ブチルイミノジカルボネート(0.962g)およびCs2CO3(2.404g)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e642.3(M+H)+。
実施例1.4.6および実施例1.4.2の代わりに実施例1.40.7および実施例1.42.6をそれぞれ用い、実施例1.4.7における手順を用いて標題化合物を調製した。LC−MS(ESI)m/e882.6(M+H)+。
実施例1.42.7の代わりに実施例1.41.9を用い、実施例1.41.10における手順を用いて標題化合物を調製した。LC−MS(ESI)m/e468.5(M+H)+。
実施例1.42.8を実施例1.41.10の代わりに用い、実施例1.41.11における手順を用いて標題化合物を調製した。
実施例1.42.9を実施例1.41.11の代わりに用い、実施例1.41.12における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 4H), 7.47 (dt, 3H), 7.36 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.72 (q, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.45 (t, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 9H), 1.00 (d, 6H), 0.80 (s, 6H). MS (ESI) m/e 468.5 (M+H)+.
1.43.1 メチル3−ブロモキノリン−5−カルボキシレート
3−ブロモキノリン−5−カルボン酸(2g)のメタノール(30mL)中溶液に、濃H2SO4(5mL)を加えた。溶液を還流状態で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、Na2CO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題生成物を得た。MS(ESI)m/e266(M+H)+。
実施例1.43.1(356mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(55mg)、酢酸カリウム(197mg)およびビス(ピナコラト)ジボロン(510mg)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、更には後処理せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e339.2(M+Na)+。
実施例1.43.2(626mg)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、実施例1.23.3(1.46g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(140mg)およびCsF(911mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下120℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチル(1L)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。MS(ESI)m/e880.3(M+H)+。
実施例1.43.3(1.34g)のテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(5mL)および水(5mL)中溶液に、LiOH H2O(120mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題生成物を得た。MS(APCI)m/e766.3(M+H)+。
実施例1.43.4(200mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(39.2mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド(50mg)および4−ジメチルアミノピリジン(32mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸(10mL、1:1)に溶解し、反応物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題生成物を得た。MS(ESI)m/e742.1(M+H)+。
例示的なシントンの合成
2.1. N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N−{4−[({[2−({3−[(4−{6−[6−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−2−カルボキシピリジン−3−イル}−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル}オキシ)エチル](メチル)カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}−N5−カルバモイル−L−オルニチンアミド(シントンBS)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例1.1.14(72mg)および4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(91mg)を水−氷浴中で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、酢酸(0.057mL)を加えた。溶媒を濃縮した後、残渣をHPLC(0.1%TFA/水中20−80%アセトニトリル)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.74-7.89 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.18-7.32 (m, 4H), 6.99 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.98 (s, 3H), 4.38 (d, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.91-3.10 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 4H), 2.19-2.25 (m, 3H), 2.06-2.20 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 3H), 1.53-1.74 (m, 2H), 1.30-1.55 (m, 8H), 1.06-1.29 (m, 10H), 0.91-1.06 (m, 2H), 0.76-0.89 (m, 12H). MS (ESI) m/e 1356.3 (M+H)+.
4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)−5−ウレイドペンタンアミド)ベンジル4−ニトロフェニルカルボネート(57mg)および実施例1.2.2(57mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノール(3mL)および酢酸(0.3mL)で希釈し、逆相カラム300g上にロードし、0.1%TFA水溶液中30−70%アセトニトリルで溶出して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), , 8.73 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90-7.98 (m, 1H), , 7.71-7.87 (m, 4H), 7.54-7.63 (m, 2H), , 7.45 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.17-7.31 (m, 3H), 6.92-7.03 (m, 3H), 5.88-6.08 (m, 1H), 4.97 (s, 3H), 4.29-4.46 (m, 4H), 4.12-4.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.21-3.41 (m, 8H), 2.78-3.10 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.90-2.18 (m, 3H), 0.92-1.77 (m, 24H), 0.75-0.88 (m, 6 H). MS (ESI) m/e 1360.2 (M+H)+.
実施例2.2において実施例1.3.2を実施例1.2.2の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.99 (s, 1H), 8.17-8.35 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.71-7.84 (m, 4H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.28-5.51 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.97-4.13 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.29 (d, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.80-2.98 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 3H), 1.88-2.17 (m, 3H), 0.91-1.73 (m, 23H), 0.74-0.92 (m, 12 H). MS (ESI) m/e 1373.3 (M+H)+.
2.4.1. (E)−tert−ブチルジメチル((3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アリル)オキシ)シラン
フラスコにtert−ブチルジメチル(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)シラン(5g)およびジクロロメタン(14.7mL)を仕込み、窒素雰囲気下4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(3.94g)を滴下添加した。混合物を室温で1分間撹拌し、次いで窒素でスパージしたCp2ZrClH(クロリドビス(η5−シクロペンタジエニル)ヒドリドジルコニウム、シュワルツ試薬)(379mg)を含むフラスコにカヌーレにより移した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(15mL)で注意深くクエンチし、次いでジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を水(15mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮し濾過し、0−8%酢酸エチル/ヘプタンからの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z316.0(M+NH4)+。
(2R,3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(5g)をアセトニトリル(100mL)に溶解した。Ag2O(2.92g)を溶液に加え、反応物を室温で5分間撹拌した。4−ブロモ−2−ニトロフェノール(2.74g)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。銀塩残渣を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中10−70%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z550.9(M+NH4)+。
実施例2.4.2(1g)、炭酸ナトリウム(0.595g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)(0.086g)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.055g)を、還流冷却器を装着した50−mLの3ッ口丸底フラスコ中で合わせ、システムを窒素で脱気した。別途、実施例2.4.1(0.726g)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液を、窒素で30分間脱気した。この後者の溶液を固体試薬を含むフラスコ中にカヌーレにより移し、続いて脱気した水(3mL)を注射器により加えた。反応物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(3×30mL)と水(30mL)との間で分配した。合わせた有機相を脱水(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣を0−35%酢酸エチル/ヘプタンからの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z643.1(M+NH4)+。
3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸(5.0g)のジクロロメタン(53.5mL)中溶液に、亜硫酸ジクロリド(0.703mL)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
実施例2.4.4(6.78g)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、溶液を氷浴中で0℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.64g)を加え、続いて実施例2.4.5(4.88g)のジクロロメタン(50mL)中溶液を滴下添加した。反応物を16時間撹拌し、氷浴を室温にした。飽和NaHCO3水溶液(100mL)を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン(2×50mL)で更に抽出した。抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、5−95%酢酸エチル/ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、出発物のアニリンと所望の標題化合物との分離出来ない混合物を得た。この混合物を1N HCl水溶液(40mL)とジエチルエーテルおよび酢酸エチルの1:1混合物(40mL)との間で分配し、次いで水性相を酢酸エチル(2×25mL)で更に抽出した。有機相を合わせ、水(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z774.9(M+H)+。
実施例2.4.6(3.57g)をジクロロメタン(45mL)に溶解し、ビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(2.80g)を加え、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.896g)を滴下添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。次いでシリカゲル(20g)を反応溶液に加え、浴温を25℃以下に維持しながら、混合物を減圧下で濃縮乾固した。シリカ残渣をカラムの頂点に加え、粗製物を0−100%酢酸エチル−ヘプタンからの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製された粗製物を得、これはニトロフェノールを不純物として含んでいた。この物質をメチルtert−ブチルエーテル(250mL)で摩砕し、得られたスラリー液を1時間静置した。標題化合物を濾取した。連続した3回のクロップを同様の方法で集めて、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z939.8(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例1.1.14(31mg)および
実施例2.4.7(33.3mg)に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(25μL)を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、0℃に冷却し、3M水酸化リチウム水溶液(0.35mL)を加えた。混合物を0℃で4時間撹拌し、濃縮し、0.1%TFA/水中0−60%アセトニトリルで溶出するGilson HPLCシステム(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。
実施例2.4.8(19mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中溶液に、0℃で2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(10mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.08μL)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、数滴の酢酸を加えた。混合物を0.1%TFA/水中20−60%アセトニトリルで溶出するGilson HPLCシステム(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73-7.91 (m, 4H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.10-6.25 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.86 (d, 4H), 3.24-3.41 (m, 4H), 2.79-2.96 (m, 6H), 2.54 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.34-1.52 (m, 6H), 1.20-1.30 (m, 5H), 0.89-1.20 (m, 8H), 0.82 (d, 6 H). MS (ESI) m/e 1391.2 (M+H)+.
2.5.1. 3−(1−((3−(2−((E)−4−(3−(3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−N−メチルブタ−3−エンアミド)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−イル)ピコリン酸
実施例2.4.7(98mg)および実施例1.3.2(91mg)の冷却(0℃)溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.054mL)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、水溶液を更に酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を更には精製せずに引き続くステップに使用した。MS(ESI)m/e1576.8(M+H)+。
実施例2.5.1(158mg)のテトラヒドロフラン/メタノール/水(2:1:1、4mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(20mg)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、TFAで酸性化し、ジメチルスルホキシド/メタノール(9mL)に溶解し、精製用にHPLC(水中0.1%TFA中の10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム)上にロードして、純粋な標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1228.2(M+NH4)+。
実施例2.5.2(20mg)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(6.5mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.054mL)を加えた。反応物を終夜撹拌した。反応混合物をメタノール(2mL)で希釈し、TFAで酸性化した。混合物を濃縮し、HPLC(水中0.1%TFA中の10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム)上で精製して、純粋な標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.72-7.83 (m, 3H), 7.43 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.08-6.25 (m, 1H), 4.82-4.92 (m, 1H), 4.64 (d, 3H), 4.00-4.11 (m, 4H), 3.81-3.94 (m, 6H), 3.27-3.50 (m, 17H), 3.00 (s, 3H), 2.83-2.96 (m, 3H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.37-1.55 (m, 4H), 0.90-1.29 (m, 10H), 0.82 (d, 6 H). MS (ESI) m/e 1406.2 (M+H)+.
2.6.1. 3−(1−((3−(2−((E)−4−(3−(3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)−N−メチルブタ−3−エンアミド)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)ピコリン酸
実施例2.4.7(98mg)および実施例1.2.2(91mg)の冷却(0℃)溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.054mL)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、水性層を更に酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を更には精製せずに引き続くステップに使用した。MS(ESI)m/e1547.7(M+H)+。
実施例2.5.2において実施例2.6.1を実施例2.5.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1200.1(M+NH4)+。
実施例2.5.3において実施例2.6.2を実施例2.5.2の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.04 (s, 1H), , 8.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), , 7.96 (d, 1H), 7.71-7.92 (m, 4H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.96-7.07 (m, 4H), 6.57 (d, 1H), 6.11-6.24 (m, 1H), 4.81-4.93 (m, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.23-3.51 (m, 14H), 2.83-2.98 (m, 3H), 2.54 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.34-1.55 (m, 6H), 0.92-1.31 (m, 13H), 0.82 (d, 6 H). MS (ESI) m/e 1415.2 (M+Na)+.
2.7.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル)ピコリン酸
実施例2.4.7(22mg)および実施例1.6.3(20mg)の冷却(0℃)溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.054mL)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、水性層を更に酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の標題化合物を得、これをテトラヒドロフラン/メタノール/水(2:1:1、4mL)に溶解した。水酸化リチウム1水和物(40mg)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、TFAで酸性化し、ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、HPLC(水中0.1%TFA中の10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム)上で精製して、標題化合物を得た。
実施例2.5.3において実施例2.7.1を実施例2.5.2の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.09 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.12-8.29 (m, 4H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.76-7.89 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.00-7.13 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.08-6.25 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.81-3.94 (m, 6H), 3.18-3.51 (m, 12H), 2.78-2.96 (m, 4H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), , 2.03 (t, 2H), 1.33-1.54 (m, 6H), 0.93-1.30 (m, 12H), 0.82 (d, 6 H). MS (ESI) m/e 1408.3 (M+Na)+.
2.8.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(オキセタン−3−イル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸、トリフルオロ酢酸
実施例1.16.7(0.039g)および実施例2.4.7(0.048g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.037mL)を加え、反応物を室温で2日間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合物に再度溶解し、水(0.5mL)中の水酸化リチウム1水和物(0.027g)で処理し、溶液を室温で撹拌した。1時間撹拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸(0.066mL)でクエンチし、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いるHPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
実施例2.8.1(0.024g)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(8.95mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.017mL)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および水(1mL)で希釈し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−60%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いるHPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.14-6.89 (m, 5H), 6.56 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.54 (t, 1H), 3.93-3.83 (m, 6H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.33 (dt, 10H), 2.99 (t, 2H), 2.54 (d, 2H), 2.08 (d, 3H), 2.02 (t, 2H), 1.54-0.72 (m, 26H). MS (ESI) m/e 1433.3 (M+H)+.
2.9.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.12.10(150mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解し、実施例2.4.7(190mg)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.30mL)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。更に実施例2.4.7(70mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL)を加え、反応物を更に1日撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)に溶解し、次いで1.94N水酸化リチウム1水和物水溶液(1.0mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。0.1%TFA/水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI)m/e1270.4(M−H)−。
実施例2.9.1(16mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)に溶解し、次いで2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(5mg)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(11μL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、0.1%TFA/水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.71 (v br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (br m, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.17 (m,1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (d, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.79 (br m, 2H), 3.43, 3.35 (m, m, 計16H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H). MS (ESI) m/e 1463.5 (M-H)-.
実施例2.9.1(16mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)に溶解し、次いで2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセテート(4mg)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(11μL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、0.1%TFA/水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.25 (br m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.17 (m,1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (d, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.79 (br m, 2H), 3.43, 3.35 (m, m, 計14H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.77-0.82 (m, 6H). MS (ESI) m/e 1407.4 (M-1)-.
2.11.1. (2S,3R,4S,5S,6S)−2−(4−ホルミル−3−ヒドロキシフェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(15g)および(2S,3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(10g)をアセトニトリルに溶解し、続いて炭酸銀(10g)を加え、反応物を49℃に加熱した。4時間撹拌した後、反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物をジクロロメタン中で懸濁し、珪藻土に通して濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例2.11.1(16.12g)のテトラヒドロフラン(200mL)およびメタノール(200mL)中溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.476g)を少しずつ加えた。反応物を20分間撹拌し、水:飽和重炭酸ナトリウム水溶液の1:1混合物(400mL)でクエンチした。得られた固体を濾別し、酢酸エチルですすいだ。相を分離し、水性層を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物をヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e473.9(M+NH4)+。
ジクロロメタン(168mL)中の実施例2.11.2(7.66g)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.78g)に、−5℃でイミダゾール(2.63g)を加え、反応物を終夜撹拌して反応物の内温を12℃に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物をヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e593.0(M+Na)+。
トルエン(88mL)中の実施例2.11.3(5.03g)およびトリフェニルホスフィン(4.62g)に、ジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシレート(4.06g)を加え、反応物を30分間撹拌した。(9H−フルオレン−9−イル)メチル(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバメートを加え、反応物を更に1.5時間撹拌した。反応物をシリカゲル上に直接ロードし、ヘプタン/酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。
実施例2.11.4(4.29g)を、酢酸:水:テトラヒドロフランの3:1:1溶液(100mL)中で終夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物をヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例2.11.5(0.595g)およびビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.492g)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.212mL)を加えた。1.5時間後、反応物を高真空下で濃縮した。反応物をシリカゲル上に直接ロードし、ヘプタン/酢酸エチルを用いて溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e922.9(M+Na)+。
実施例1.12.10(150mg)をジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解した。実施例2.11.6(190mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで更に実施例2.11.6(70mg)および更にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL)を加え、反応物を更に24時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)に溶解し、次いで1.94N水酸化リチウム1水和物水溶液(1.0mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。0.1%TFA/水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI)m/e1261.4(M−H)−。
実施例2.11.7(19mg)をジメチルホルムアミド(0.3mL)に溶解し、次いで2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)プロパノエート(6mg)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(13μL)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで0.1%TFA/水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (v br s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.76 (t, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.06 (br m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.80 (br m, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.44, 3.38 (共にm, 計8H), 3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.82 (br m, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.33 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.82 (m, 6H). MS (ESI) m/e 1412.4 (M-H)-.
2.12.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−(((((E)−3−(3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)アミノ)プロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.9.1の合成の間に、標題化合物を副生成物として単離した。MS(ESI)m/e1708.5(M−H)−。
実施例2.11.8において実施例2.12.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.17 (br s, 2H), 8.00 (br t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.70 (dd, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.04 (br d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.11 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.56 (m, 4H), 3.83 (m, 7H), 3.72 (br d, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.45-3.28 (m, 28H), 3.15 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.28 (br d, 2H), 1.17 (m, 4H), 1.02 (m, 4H), 0.89 (m, 2H), 0.2 (m, 6H). MS (ESI-) m/e 1859.5 (M-H)-.
2.13.1. 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)エトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.11.7の合成の間に、標題化合物を副生成物として単離した。MS(ESI)m/e1690.5(M−H)−。
実施例2.11.8において実施例2.13.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.00 (m, 2H), 7.76 (t, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 5.07 (m, 2H) 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.90 (m, 7H), 3.80 (br d, 4H), 3.71 (m, 4H), 3.59 (t, 2H), 3.48, 3.44, 3.38 (全m, 計14H), 3.28 (m, 7H), 3.16 (m, 7H), 2.81 (br m, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.35 (br d, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.82 (m, 6H). MS (ESI) m/e 1842.5 (M- H)-.
実施例1.1.14(30mg)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−オキソ−7,10,13,16,19,22,25,28−オクタオキサ−4−アザヘントリアコンタン−31−オエート(MAL−dPEG8−NHS−エステル)(40.8mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(48μL)を加えた。混合物を0℃で20分間および室温で10分間撹拌した。酢酸(23μL)を加え、混合物を0.1%TFA/水中20−60%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1332.5(M+H)+。
2.16.1. 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.11.7において実施例1.13.12を実施例1.12.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1200(M+H)+、1198(M−H)−。
実施例2.11.8において実施例2.16.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.06 (bs, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.92 (1H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.70 (m, 6H), 3.60 (m, 6H), 3.43 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.33 (t, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.03 (q, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.25 (q, 4H), 1.11 (q, 4H), 1.00 (dd, 2H), 0.83 (s, 6H). MS (ESI) m/e 1351 (M+H)+, 1349 (M-H)-.
実施例2.11.8において実施例2.9.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.25 (br m, 1H), 8.05 (br t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.17 (m,1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (d, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.79 (br m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.43, 3.35 (m, m, 計14H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.82, 0.77 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1421.5 (M-H)-.
2.18.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−((R)−2−アミノ−3−スルホプロパンアミド)プロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸(29mg)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(28mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.7mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.013mL)を加えた。2分間撹拌した後、反応物を室温で実施例2.9.1(70mg)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.035mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液に加え、混合物を3時間撹拌した。ジエチルアミン(0.035mL)を反応物に加え、更に2時間撹拌を続けた。反応物を水(1mL)で希釈し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中10−85%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる分取HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1421.4(M−H)。
実施例2.10において実施例2.18.1を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.22 (br m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (br t, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (d, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.79 (br m, 2H), 3.43, 3.35 (m, m, 計14H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.82, 0.77 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1558.4 (M-H)-.
実施例2.11.8において実施例2.18.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.22 (br m, 1H), 8.07 (br d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.89 (br t, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (d, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.88 (m, 6H), 3.79 (br m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.43, 3.35 (m, m, 計14H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.82, 0.77 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1572.5 (M-H)-.
2.20.1. 3−(1−((3−(2−(((((E)−3−(3−(3−(3−アミノプロパンアミド)プロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)フェニル)アリル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.18.1において3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸を(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1341.5(M−H)−。
実施例2.10において実施例2.20.1を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.25 (br m, 1H), 8.14 (br t 1H), 8.01 (d, 1H), 7.99 (br m, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.17 (m,1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.79 (br m, 2H), 3.43, 3.35 (m, m, 計14H), 3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.82, 0.77 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1478.5 (M-H)-.
実施例2.11.8において実施例2.20.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.25 (br m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (br m, 2H), 7.76 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.17 (m,1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (br m, 1 H), 4.64 (d, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.79 (br m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.43, 3.35 (m, m, 計14H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.82, 0.77 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1492.5 (M-H)-.
2.22.1. 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−((R)−2−アミノ−3−スルホプロパンアミド)エトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.18.1において実施例2.11.7を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1412.4(M−H)−。
実施例2.10において実施例2.22.1を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.06 (br m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.80 (br m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.44, 3.38 (共にm, 計8H), 3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.82 (br m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.33 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.84, 0.81 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1549.5 (M-H)-.
実施例2.11.8において実施例2.22.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (v br s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.06 (br m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.80 (br m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.44, 3.38 (共にm, 計8H), 3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.82 (br m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.33 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.84, 0.81 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1563.5 (M-H)-.
2.24.1. 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−(3−アミノプロパンアミド)エトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.18.1において3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸を(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸および実施例2.11.7を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1332.5(M−H)−。
実施例2.10において実施例2.24.1を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (v br s, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (t,1H), 7.76 (t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.06 (br m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.80 (br m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.44, 3.38 (共にm, 計8H), 3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 6H), 2.82 (br m, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.33 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.84, 0.81 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1469.5 (M-H)-.
実施例2.11.8において実施例2.24.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (v br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (t,1H), 7.88 (t, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.06 (br m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.80 (br m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.44, 3.38 (共にm, 計8H), 3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 6H), 2.82 (br m, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.33 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.84, 0.81 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1483.5 (M-H)-.
2.26.1. 4−(2−(2−ブロモエトキシ)エトキシ)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(3.4g)および炭酸カリウム(1.0g)の溶液を、アセトニトリル(30mL)中で共に撹拌し、75℃に加熱した。2日間撹拌した後、反応物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。5−30%酢酸エチル/ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e290.4(M+H)+。
実施例2.26.1(1.26g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(0.43g)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。5−30%酢酸エチル/ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e251.4(M+H)+。
実施例2.26.2(0.84g)、(3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(1.99g)および酸化銀(I)(1.16g)の溶液を、アセトニトリル(15mL)中で共に撹拌した。終夜撹拌した後、反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈した。珪藻土を加え、反応物を濾過し、濃縮した。5−75%酢酸エチル/ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
実施例2.26.3(0.695g)のメタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.023g)を加え、反応物を室温に加温した。合計1時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル(75mL)および水(25mL)の混合物中に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。5−85%酢酸エチル/ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e551.8(M−H2O)−。
テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例2.26.4(0.465g)に、50mLの圧力ボトル中で5%Pd/C(0.1g)を加え、混合物を水素30psiで16時間振盪した。次いで反応物を濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。MS(ELSD)m/e544.1(M+H)+。
実施例2.26.5(0.443g)のジクロロメタン(8mL)中溶液を0℃に冷却し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.214mL)および(9H−フルオレン−9−イル)メチルカルボノクロリデート(0.190g)を加えた。1時間後、反応物を濃縮し、5−95%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ELSD)m/e748.15(M−OH)−。
実施例2.26.6(0.444g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.152mL)およびビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.353g)を加え、反応物を室温で撹拌した。5時間後、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、5−90%酢酸エチル/ヘプタンで溶出し標題化合物を得た。
実施例1.12.10(360mg)をジメチルホルムアミド(2.5mL)に溶解した。実施例2.26.7(450mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(2.5mL)およびメタノール(2.5mL)に溶解した。水酸化リチウム1水和物水溶液(1.94N、2.2mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。0.1%TFA/水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI)m/e1261.4(M−H)−。
実施例2.11.8において実施例2.26.9を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (v br s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.76 (t, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.06 (br m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.80 (br m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.44, 3.38 (共にm, 計8H), 3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.82 (br m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.33 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 10H), 0.84, 0.81 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1563.5 (M-H)-.
実施例2.9.2において実施例2.26.9を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.70 (v br s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.76 (t, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.06 (br m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.80 (br m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.44, 3.38 (共にm, 計8H), 3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.82 (br m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.46 (br m, 4H) 1.33 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 12H), 0.84, 0.81 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1605.4 (M-H)-.
2.28.1. (2S,3R,4S,5S,6S)−2−(3−(3−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)プロポキシ)−4−ホルミルフェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
(9H−フルオレン−9−イル)メチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメート(0.245g)およびトリフェニルホスフィン(0.216g)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.160mL)を滴下添加した。15分間撹拌した後、実施例2.11.1(0.250g)を加え、氷浴を除去し、反応物を室温に加温した。2時間後、反応物を濃縮し、シリカゲル上にロードし、5−70%酢酸エチル/ヘキサンの濃度勾配を用いて溶出して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e512.0(M−FMOC)−。
実施例2.28.1(0.233g)のメタノール(3mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)中懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(6mg)を加えた。30分後、反応物を酢酸エチル(50mL)および水(25mL)中に注ぎ入れ、続いて重炭酸ナトリウム(5mL)を加えた。有機層を分離し、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。5−80%酢酸エチル/ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。MS(APCI)m/e718.1(M−OH)−。
実施例2.28.2(0.140g)およびビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.116g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.050mL)を加えた。1.5時間後、反応物を高真空下で濃縮し、シリカゲル上にロードし、10−70%酢酸エチル/ヘプタンの濃度勾配を用いて溶出して、標題化合物を得た。
実施例2.26.8において実施例2.28.3を実施例2.26.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1231.3(M−H)−。
実施例2.18.1において実施例2.28.4を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1382.4(M−H)−。
実施例2.9.2において実施例2.28.5を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.01 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.04 (br m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.37 (m, 8H), 3.27 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.90-2.65 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (t, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.46 (br m, 4H), 1.33 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 12H), 0.84, 0.81 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1575.5 (M-H)-.
2.29.1. 3−(1−((3−(2−((((2−(3−アミノプロポキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.26.8において実施例2.28.3を実施例2.26.7および実施例1.9.11を実施例1.12.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1187.4(M−H)−。
実施例2.18.1において実施例2.29.1を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1338.3(M−H)−。
実施例2.9.2において実施例2.29.2を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.01 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.04 (br m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 6H), 3.28 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (t, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.46 (br m, 4H), 1.33 (br m, 2H), 1.28-0.90 (m, 12H), 0.84, 0.81 (共にs, 計6H). MS (ESI-) m/e 1531.5 (M-H)-.
実施例1.17.10(40mg)をジメチルスルホキシド(0.3mL)に溶解し、4−((S)−2−((S)−2−(6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンアミド)−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(4−ニトロフェニル)カルボネート(31mg)およびトリエチルアミン(33μL)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌し、0.1%TFA水中10−90%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1357.4(M+H)+、1355.5(M−H)−。
前記実施例に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 7.78 (t, 2H), 7.61 (t, 3H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.86-7.00 (m, 5H), 5.99 (s, 1H), 4.86-5.10 (m, 4H), 4.38 (s, 1H), 4.10-4.26 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.88-3.06 (m, 5H), 2.04-2.24 (m, 5H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.28-1.74 (m, 10H), 0.89-1.27 (m, 12H), 0.74-0.87 (m, 12H). MS (ESI) m/e 1451.3 (M+H)+.
2.32.1. (2S,3R,4S,5S,6S)−2−(4−ホルミル−2−ニトロフェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
(2R,3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(4g)のアセトニトリル(100mL)中溶液に、酸化銀(I)(10.04g)および4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(1.683g)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中5−50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e(M+18)+。
実施例2.32.1(6g)のクロロホルム(75mL)およびイソプロパノール(18.75mL)の混合物中溶液に、シリカゲル0.87gを加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、NaBH4(0.470g)を加え、得られた懸濁液を0℃で45分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した。MS(ESI)m/e(M+NH4)+:
実施例2.32.2(7g)の酢酸エチル(81mL)中撹拌溶液を、触媒として10%Pd/C(1.535g)を用い、1気圧のH2下20℃で12時間水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を95/5のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
3−アミノプロパン酸(4.99g)を、500mLフラスコ中10%Na2CO3水溶液(120mL)に溶解し、氷浴で冷却した。得られた溶液に、1,4−ジオキサン(100mL)中の(9H−フルオレン−9−イル)メチルカルボノクロリデート(14.5g)を徐々に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水(800mL)を加えた。水性相層を反応混合物から分離し、ジエチルエーテル(3×750mL)で洗浄した。水性層を2N HCl水溶液でpH値を2に酸性化し、酢酸エチル(3×750mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:2の混合溶媒(300mL)中で再結晶化して、標題化合物を得た。
実施例2.32.4のジクロロメタン(160mL)中溶液に、亜硫酸ジクロリド(50mL)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例2.32.3(6g)のジクロロメタン(480mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.60mL)を加えた。実施例2.32.5(5.34g)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して残渣を得、これを移動相として石油エーテル中0−100%酢酸エチルを用いるラジアルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例2.32.6(5.1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中混合物に、ビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(4.14g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.784mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタンに溶解し、1mmのラジアルChromatotronプレート上に直接吸引し、ヘキサン中50−100%酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e(M+H)+。
50mLの丸底フラスコ中に0℃で臭素(16mL)を加えた。次いで鉄粉(7g)を加え、反応物を0℃で30分間撹拌した。次いで3,5−ジメチルアダマンタン−1−カルボン酸(12g)を加えた。混合物を室温に加温し、3日間撹拌した。氷および濃HClの混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をNa2SO3(水200mL中50g)で2回処理して、臭素を分解し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を1N HCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
実施例2.32.8(15.4g)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液に、BH3(テトラヒドロフラン中1M、150mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでメタノールを滴下添加することにより反応混合物を注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(500mL)と2N HCl水溶液(100mL)との間で平衡化した。水性層を酢酸エチルで更に2回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
実施例2.32.9(8.0g)のトルエン(60mL)中溶液に、1H−ピラゾール(1.55g)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(2.0g)を加えた。混合物を90℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1ヘプタン:酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e324.2(M+H)+。
実施例2.32.10(4.0g)のエタン−1,2−ジオール(12mL)中溶液に、トリエチルアミン(3mL)を加えた。混合物をマイクロ波条件(Biotage Initiator)下150℃で45分間撹拌した。混合物を水(100mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e305.2(M+H)+。
実施例2.32.11(6.05g)のテトラヒドロフラン(100mL)中冷却(−78℃)溶液に、n−BuLi(40mL、ヘキサン中2.5M)を加えた。混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。ヨードメタン(10mL)を注射器に通して加え、混合物を−78℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e319.5(M+H)+。
実施例2.32.12(3.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液に、N−ヨードスクシンイミド(3.2g)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、NaHSO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中20%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e445.3(M+H)+。
実施例2.32.13(6.16g)のジクロロメタン(100mL)中冷却溶液に、トリエチルアミン(4.21g)を、続いてメタンスルホニルクロリド(1.6g)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣を更には精製せずに次の反応に使用した。MS(ESI)m/e523.4(M+H)+。
実施例2.32.15(2.2g)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.26g)および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e558.5(M+H)+。
6−アミノ−3−ブロモピコリン酸(25g)の1:1ジクロロメタン/クロロホルム400mL中スラリー液を、5℃でジクロロメタン(100mL)中のニトロソニウムテトラフルオロボレート(18.2g)に1時間かけて加え、得られた混合物を更に30分間撹拌し、次いで35℃に加温し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでNaH2PO4水溶液でpHを4に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
パラ−トルエンスルホニルクロリド(27.6g)を、0℃で実施例2.32.17(14.5g)およびピリジン(26.7mL)のジクロロメタン(100mL)およびtert−ブタノール(80mL)中溶液に加えた。反応物を15分間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとNa2CO3水溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na2CO3水溶液およびブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート塩酸塩(12.37g)および実施例2.32.18(15g)のジメチルスルホキシド(100mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12mL)を加えた。混合物を50℃で24時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e448.4(M+H)+。
実施例2.32.19(2.25g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(205mg)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、トリエチルアミン(3mL)およびピナコールボラン(2mL)を加えた。混合物を還流状態で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中20%酢酸エチルで溶出)により、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e495.4(M+H)+。
実施例2.32.20(4.94g)のテトラヒドロフラン(60mL)および水(20mL)中溶液に、実施例2.32.16(5.57g)、1,3,5,7−テトラメチル−8−テトラデシル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(412mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(457mg)およびK3PO4(11g)を加えた。混合物を還流状態で24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e799.1(M+H)+。
実施例2.32.21(10g)のテトラヒドロフラン(60mL)、メタノール(30mL)および水(30mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(1.2g)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を2%HCl水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e785.1(M+H)+。
実施例2.32.22(10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(3.24g)、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(5.69g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.57g)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e915.5(M+H)+。
実施例2.32.23(5g)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1:1、10mL)に溶解し、10−85%アセトニトリルおよび水中0.1%トリフルオロ酢酸で溶出するAnalogixシステムおよびC18カートリッジ(300g)を用いる逆相によりクロマトグラフィーにかけて、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.13-8.30 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32-7.54 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 3.80-3.92 (m, 4H), 3.48-3.59 (m, 1H), 2.91-3.11 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 4H), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.21-1.49 (m, 6H), 0.97-1.20 (m, 4H), 0.87 (s, 6H). MS (ESI) m/e 760.4 (M+H)+.
実施例2.32.24(325mg)および実施例2.32.7(382mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(9mL)中溶液に、0℃でN,N−ジイソプロピルアミン(49.1mg)を加えた。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、酢酸(22.8mg)を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(5mL)の混合物に溶解した。この溶液に0℃で1M水酸化リチウム水溶液(3.8mL)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、酢酸で酸性化し、濃縮した。濃縮物を凍結乾燥して、粉体を得た。粉体をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、0℃でピペリジン(1mL)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、酢酸1.5mLを加えた。溶液を0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中30−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステムを用いる逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1172.2(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例2.32.25(200mg)に、0℃で2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(105mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、室温に加温し、0.1容量/容量%トリフルオロ酢酸を含有する水中30−80%アセトニトリルで溶出する100gのC18カラムを用いるGilsonシステム上での逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 2H) 9.07 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.03 (d, 1H) 7.87 (t, 1H) 7.79 (d, 1H) 7.61 (d, 1H) 7.41-7.53 (m, 3H) 7.36 (q, 2H) 7.28 (s, 1H) 7.03-7.09 (m, 1H) 6.96-7.03 (m, 3H) 6.94 (d, 1H) 4.95 (s, 4H) 4.82 (t, 1H) 3.88 (t, 3H) 3.80 (d, 2H) 3.01 (t, 2H) 2.86 (d, 3H) 2.54 (t, 2H) 2.08 (s, 3H) 2.03 (t, 2H) 1.40-1.53 (m, 4H) 1.34 (d, 2H) 0.90-1.28 (m, 12H) 0.82 (d, 6H).MS(ESI)m/e1365.3(M+H)+。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエートの代わりに2,5−ジオキソピロリジン−1−イル1−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−オキソ−7,10,13,16−テトラオキサ−4−アザノナデカン−19−オエートを用い、実施例2.32.26における手順を用いて標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.99 (d, 1H) 7.57-7.81 (m, 4H) 7.38-7.50 (m, 3H) 7.34 (q, 2H) 7.27 (s, 1H) 7.10 (d, 1H) 7.00 (d, 1H) 6.88-6.95 (m, 2H) 4.97 (d, 4H) 4.76 (d, 2H) 3.89 (t, 2H) 3.84 (d, 2H) 3.80 (s, 2H) 3.57-3.63 (m, 4H) 3.44-3.50 (m, 4H) 3.32-3.43 (m, 6H) 3.29 (t, 2H) 3.16 (q, 2H) 3.02 (t, 2H) 2.87 (s, 3H) 2.52-2.60 (m, 2H) 2.29-2.39 (m, 3H) 2.09 (s, 3H) 1.37 (s, 2H) 1.20-1.29 (m, 4H) 1.06-1.18 (m, 4H) 0.92-1.05 (m, 2H) 0.83 (s, 6H).MS(ESI)m/e1568.6(M−H)−。
2.34.1 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2R,3S,4R,5R,6R)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)ピコリン酸
実施例2.11.6(279mg)および実施例1.14.9(240mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中冷却(0℃)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.157mL)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物に水(2mL)およびLiOH H2O(50mg)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1233.0(M−H)−。
(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸(45.7mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(45mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.02mL)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、実施例2.34.1(96mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物にジエチルアミン(0.1mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)で希釈し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1382.2(M−H)−。
実施例2.5.2の代わりに実施例2.34.2を用い、実施例2.5.3に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 - 7.70 (m, 6H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.28 (q, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.89 (dd, 3H), 3.22 (ddd, 6H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (t, 2H), 1.93 (p, 2H), 1.54 - 0.90 (m, 20H), 0.83 (d, 7H). MS (ESI) m/e 1575.2 (M-H)-.
2.35.1 3−(1−((3−(2−((((4−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(5−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−3−イル)ピコリン酸
実施例2.26.7(76mg)および6−(5−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−3−イル)−3−(1−((3,5−ジメチル−7−(2−(メチルアミノ)エトキシ)アダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリン酸(62mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中冷却(0℃)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.043mL)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物に水(2mL)およびLiOH H2O(50mg)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1183.3(M−H)−。
(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸(22.3mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(22mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.02mL)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、実施例2.35.1(45mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物にジエチルアミン(0.1mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)で希釈し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1334.5(M−H)−。
実施例2.5.2の代わりに実施例2.35.2を用い、実施例2.34.1に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.72 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.32 (dd, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.03 (dd, 3H), 4.28 (q, 1H), 4.02 (d, 3H), 3.93 (d, 1H), 3.47 - 3.21 (m, 8H), 3.16 (p, 1H), 2.85 (d, 3H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (t, 2H), 1.53 - 1.30 (m, 6H), 1.32 - 0.90 (m, 12H), 0.83 (d, 6H). MS (ESI) m/e 1527.4 (M-H)-.
2.36.1 3−(1−((3−(2−((((4−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)ピコリン酸、トリフルオロ酢酸
実施例1.1.14(157mg)および実施例2.26.7(167mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(188μL)を加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。溶液を氷水浴中で冷却し、1M水酸化リチウム水溶液(1.14mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。
実施例2.36.1(18mg)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(6.39mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(24μL)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 3H), 4.02 (dd, 2H), 3.92 (dd, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.91 - 2.74 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (t, 2H), 1.91 (p, 2H), 1.51 - 1.29 (m, 5H), 1.29 - 0.88 (m, 9H), 0.81 (d, 6H). MS (ESI) m/e 1380.2 (M-H)-.
2.37.1 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル)ピコリン酸
実施例2.26.8において実施例1.6.3を実施例1.12.10および実施例2.11.6を実施例2.26.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1182.3(M−H)−。
実施例2.18.1において実施例2.37.1を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1333.3(M−H)−。
2.38.1 3−(1−((3−(2−((((4−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−6−イル)ピコリン酸
実施例1.1.14の代わりに実施例1.11.4を用い、実施例2.36.1に記載した通りに標題化合物を調製した。
実施例2.36.1の代わりに実施例2.38.1を用い、実施例2.36.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 9.12 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 3H), 4.04 (dd, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (q, 5H), 3.34 (t, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 4H), 3.17 (q, 2H), 2.85 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (t, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 6H), 1.30 - 0.88 (m, 13H), 0.82 (d, 6H). MS (ESI) m/e 1400.3 (M+Na)+.
2.39.1 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)ピコリン酸
実施例2.26.8において実施例1.1.14を実施例1.12.10および実施例2.11.6を実施例2.26.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1187.2(M−H)−。
実施例2.18.1において実施例2.39.1を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI−)m/e1338.2(M−H)−。
実施例2.9.2において実施例2.39.2を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.39 (br s 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.48 (v br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.06 (br m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (br t, 2H), 3.88 (br m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.45 (m, 5H), 3.37 (m, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.86 (br m, 5H), 2.75 (dd, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 6H), 1.32-0.92 (m, 12H), 0.85 (br s, 6H). MS (ESI-) m/e 1531.2 (M-H)-.
2.40.1 3−(1−((3−(2−((((2−(3−アミノプロポキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)ピコリン酸
実施例2.26.7の代わりに実施例2.28.3を用い、実施例2.36.1に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1159.2(M+H)+。
実施例2.36.1の代わりに実施例2.40.1を用い、実施例2.36.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (dd, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.03 - 3.81 (m, 8H), 3.42 - 3.20 (m, 7H), 3.16 (q, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (t, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.45 (td, 4H), 1.13 (d, 8H), 0.83 (d, 6H). MS (ESI) m/e 1350.2 (M-H)-.
2.41.1 3−(1−((3−(2−((((2−(3−((R)−2−アミノ−3−スルホプロパンアミド)プロポキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)ピコリン酸
(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸(35.4mg)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(29.8mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(30μL)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、実施例2.40.1(70mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(80μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物に加えた。得られた混合物を1時間撹拌した。ジエチルアミン(62.2μL)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸(93μL)を加えた。混合物をジメチルスルホキシド(5.5mL)で希釈し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。
実施例2.36.1の代わりに実施例2.41.1を用い、実施例2.36.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.26 (q, 1H), 4.04 - 3.79 (m, 8H), 3.32 - 3.08 (m, 4H), 2.89 - 2.66 (m, 7H), 2.35 (q, 0H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.93 (p, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.52 - 1.30 (m, 6H), 1.30 - 0.89 (m, 13H), 0.83 (d, 6H). MS (ESI) m/e 1502.2 (M-H)-.
2.42.1 3−(1−((3−(2−((((4−(2−(2−((R)−2−アミノ−3−スルホプロパンアミド)エトキシ)エトキシ)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)ピコリン酸
実施例2.40.1の代わりに実施例2.36.1を用い、実施例2.41.1に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1338.2(M−H)−。
実施例2.36.1の代わりに実施例2.42.1を用い、実施例2.36.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (t, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.11 - 4.94 (m, 3H), 4.29 (dt, 1H), 4.04 (dd, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 3H), 3.87 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.40 - 3.07 (m, 7H), 2.91 - 2.74 (m, 6H), 2.69 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (t, 2H), 1.94 (p, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 5H), 1.31 - 0.90 (m, 7H), 0.84 (d, 6H). MS (ESI) m/e 1531.2 (M-H)-.
2.43.1 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル)ピコリン酸
実施例2.5.2の代わりに実施例1.15.1を用い、実施例2.34.1に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1228.1(M−H)−。
実施例2.34.1の代わりに実施例2.43.2を用い、実施例2.34.2に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1379.1.1(M+H)+。
実施例2.34.2の代わりに実施例2.43.2を用い、実施例2.34に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.27 - 8.12 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.29 (q, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.86 (d, 3H), 3.46 - 3.11 (m, 16H), 2.84 - 2.62 (m, 2H), 2.21 (d, 3H), 2.04 (t, 2H), 1.53 - 1.30 (m, 6H), 1.28 - 0.89 (m, 6H), 0.82 (d, 7H). MS (ESI) m/e 1570.4 (M-H)-.
実施例1.17.10の代わりに実施例1.21.12を用い、実施例2.30に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1359.5(M+H)+、1357.5(M−H)−。
実施例1.17.10の代わりに実施例1.22.9を用い、実施例2.30に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1302.5(M+H)+、1300.5(M−H)−。
2.46.1 3−(1−((3−(2−((((4−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−メトキシエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)ナフタレン−2−イル)ピコリン酸
実施例2.11.6の代わりに実施例2.26.7を用い、実施例2.43.1に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1228.1(M−H)−。
実施例2.34.1の代わりに実施例2.46.1を用い、実施例2.34.2に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1377.5(M−H)−。
実施例2.34.2の代わりに実施例2.46.2を用い、実施例2.34に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.25 - 8.12 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.13 - 4.93 (m, 3H), 4.28 (q, 1H), 4.03 (dd, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.31 - 3.08 (m, 8H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.21 (d, 3H), 2.04 (t, 2H), 1.53 - 1.30 (m, 5H), 1.30 - 0.89 (m, 11H), 0.89 - 0.75 (m, 6H). MS (ESI) m/e 1570.5 (M-H)-.
2.47.1 3−(1−((3−(2−((((4−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(5−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−3−イル)ピコリン酸
実施例1.1.14の代わりに実施例1.10.3を用い、実施例2.36.1に記載した通りに標題化合物を調製した。
実施例2.36.1の代わりに実施例2.47.1を用い、実施例2.36に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 13.17 (s, 1H), 9.70 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.31 (dd, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.09 (dtd, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.40 - 3.14 (m, 7H), 2.85 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (t, 2H), 1.49 - 1.30 (m, 6H), 1.30 - 0.90 (m, 10H), 0.90 - 0.74 (m, 6H). MS (ESI) m/e 1400.4 (M+Na)+.
2.48.1 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(5−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−3−イル)ピコリン酸
実施例1.10.3(208mg)および実施例2.11.6(267mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(251μL)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール(3mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。溶液を氷水浴中で冷却し、1M水酸化リチウム水溶液(2.87mL)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドで希釈し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−75%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1185.1(M+H)+。
実施例2.36.1の代わりに実施例2.48.1を用い、実施例2.36.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.70 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.31 (dd, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 3H), 4.03 (d, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.48 - 3.23 (m, 10H), 3.18 (t, 2H), 2.85 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (t, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 5H), 1.19 (dd, 10H), 0.83 (d, 6H). MS (ESI) m/e 1376.4 (M-H)-.
実施例2.36.1の代わりに実施例1.10.3を用い、実施例2.36.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 13.21 (s, 1H), 9.70 (d, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.42 - 8.27 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.55 - 3.18 (m, 5H), 2.95 (s, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.28 (t, 1H), 2.22 (s, 4H), 1.53 - 1.29 (m, 6H), 1.28 - 0.91 (m, 10H), 0.84 (s, 6H). MS (ESI) m/e 949.1 (M+H)+.
2.50.1 3−(1−((3−(2−((((3−(3−アミノプロパンアミド)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(7−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル)ピコリン酸
実施例2.32.25において実施例1.27.4を実施例2.32.24の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e:1156.6(M+H)+。
実施例2.11.8において実施例2.50.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.00 (s, 2H); 9.06 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.35 (ddd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 6H), 2.87 (d, 3H), 2.50 (d, 3H), 2.31 (dd, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (d, 2H), 1.30 - 0.77 (m, 18H). MS (ESI) m/e 1305.2 (M-H)-.
2.51.1 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(7−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル)ピコリン酸
実施例2.11.7において実施例1.27.4を実施例1.12.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e:1172.9(M+H)+。
実施例2.11.8において実施例2.51.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.16 (s, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.86 (d, 3H), 3.14 (q, 2H), 2.83 (d, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.36 (d, 2H), 1.28 - 0.73 (m, 16H). MS (ESI) m/e 1322.4 (M-H)-.
2.52.1 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−((R)−2−アミノ−3−スルホプロパンアミド)エトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(7−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル)ピコリン酸
実施例2.18.1において実施例2.51.1を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e:1325.5(M+H)+。
実施例2.11.8において実施例2.52.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.17 (s, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.48 - 3.14 (m, 11H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.73 (dd, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.45 - 0.73 (m, 19H). MS (ESI) m/e 1473.3 (M-H)-.
2.53.1 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(7−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3−メチル−1H−インドール−2−イル)ピコリン酸
実施例2.11.7において実施例1.29.7を実施例1.12.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e:1187.1(M+H)+。
実施例2.11.8において実施例2.53.1を実施例2.11.7の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.01 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 4H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (td, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.87 (d, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.56 (dd, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 5H), 3.33 - 3.19 (m, 4H), 3.14 (q, 2H), 2.84 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (dd, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.42 - 0.72 (m, 21H). MS (ESI) m/e 1336.3 (M-H)-.
実施例1.3.2の代わりに実施例1.26.10を用い、実施例2.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.28 (s, 2H), 9.96 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.03 (d, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.05 (t, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.51 - 3.18 (m, 6H), 3.07 - 2.75 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (dq, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 0.88 (m, 18H), 0.81 (dd, 14H). MS (ESI) m/e 1352.4 (M-H)-.
2.55.1 3−(1−((3−(2−((((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)ピコリン酸
実施例2.11.7において実施例1.4.10を実施例1.12.10の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1165(M+H)+、1163(M−H)−。
実施例2.10において実施例2.55.1を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.22 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.08 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.73 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.30 (dd, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.06 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.39 (bs, 2H), 1.26 (q, 4H), 1.13 (q, 4H), 1.02 (q, 2H), 0.85 (s, 6H). MS (ESI) m/e 1302 (M+H)+.
2.56.1 3−(1−((3−(2−((((5−(3−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)−2−(((3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(5−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)キノリン−3−イル)ピコリン酸
(3R,4S,5S,6S)−2−(4−(1−(9H−フルオレン−9−イル)−3−オキソ−2,7,10,13−テトラオキサ−4−アザヘキサデカン−16−イル)−2−((((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(56mg)および実施例1.43.5(47mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中冷却(0℃)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物に水(2mL)およびLiOH H2O(50mg)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1255.4(M−H)−。
実施例2.56.1(21mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(5.24mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.012mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)で希釈し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.17 (s, 2H), 9.68 (d, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.29 (dd, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.33 (td, 9H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.12 (q, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.70 (p, 2H), 1.42 (dt, 7H), 1.31 - 0.89 (m, 13H), 0.82 (s, 7H). MS (ESI) m/e 1448.3 (M-H)-.
2.57.1 (2S,3R,4S,5S,6S)−2−(3−ブロモ−4−ホルミルフェノキシ)−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
(3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(2.67g)、2−ブロモ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.90g)および酸化銀(1.56g)の混合物を、光を遮断してアセトニトリル(20mL)中室温で撹拌した。3時間後、反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、珪藻土に通して濾過し、更にジクロロメタン(40mL)で洗浄し、濃縮した。残渣を30分かけて5%から50%ヘキサン/酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e517.1(M+H)+。
ブタ−3−イン−1−アミン塩酸塩(9g)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(44.7mL)の溶液を、ジクロロメタン(70mL)中で撹拌し、混合物を0℃に冷却した。(9H−フルオレン−9−イル)メチルカルボノクロリデート(22.06g)のジクロロメタン(35mL)中溶液を加え、反応物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗製物をシリカゲル上に載せることでシリカゲルカラム上にロードし、石油ジエチルエーテル/酢酸エチル(10%−25%)で溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e314(M+Na)+。
実施例2.57.1(0.389g)、実施例2.57.2(0.285g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.053g)およびヨウ化銅(I)(0.014g)をバイアル中に秤量し、バイアルを窒素の気流でフラッシュした。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.263mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を30分かけて5%から60%酢酸エチル/ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e728.4(M+H)+。
実施例2.57.3(262mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)を、50mLの圧力ボトル中10%パラジウム/C(50mg)に加え、混合物を30psiのH2下室温で2時間振盪した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e732.5(M+H)+。
実施例2.57.4(0.235g)のテトラヒドロフラン(1.0mL)およびメタノール(1.0mL)中溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(6.07mg)を一度に加えた。反応物を15分間撹拌し、酢酸エチル(75mL)および水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を10%から70%酢酸エチル/ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e734.5(M+H)+。
実施例2.57.5(0.148g)およびビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(0.123g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中周囲温度溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.053mL)を加えた。3時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を10%から60%酢酸エチル/ヘキサンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e899.5(M+H)+。
実施例1.6.3(0.101g)および実施例2.57.6(0.095g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.055mL)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.204mL)、水(1mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物でクエンチし、30分かけて5%から50%アセトニトリル水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1152.7(M+H)+。
(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−スルホプロパン酸(0.058g)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.054g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.051mL)を加えた。5分間撹拌した後、混合物を実施例2.57.7(0.113g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.051mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物に加えた。2時間撹拌した後、ジエチルアミン(0.102mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.189mL)の水(1mL)中溶液で希釈し、30分かけて5%から85%アセトニトリル水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1303.1(M+H)+。
実施例2.57.8(0.044g)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノエート(0.012g)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.4mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.027mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.060mL)、水(1mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物でクエンチし、30分かけて5%から50%アセトニトリル水の濃度勾配を用いるGilson2020システム上での分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 13.10 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.27 - 8.14 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.41 (d, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (t, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 5H), 1.42 (s, 6H), 1.26 (s, 2H), 1.25 - 1.07 (m, 8H), 0.85 (s, 6H). MS (ESI) m/e 1494.1 (M-H)-.
2.58.1 (9H−フルオレン−9−イル)メチルブタ−3−イン−1−イルカルバメート
ブタ−3−イン−1−アミン塩酸塩(9g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44.7mL)の水溶液を、ジクロロメタン(70mL)中で撹拌し、混合物を0℃に冷却した。(9H−フルオレン−9−イル)メチルカルボノクロリデート(22.06g)のジクロロメタン(35mL)中水溶液を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中石油エーテル(10%−25%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e314(M+Na)+。
実施例2.58.3(2.7g)、実施例2.58.1(2.091g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.336g)およびヨウ化銅(I)(0.091g)をバイアル中に秤量し、窒素の気流でフラッシュした。トリエチルアミン(2.001mL)およびテトラヒドロフラン(45mL)を加え、反応物を室温で撹拌した。16時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中石油エーテル(10%−50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e750(M+Na)+。
実施例2.58.2(1.5g)およびテトラヒドロフラン(45mL)を100mLの圧力ボトル中で10%Pd−C(0.483g)に加え、混合物を1atmのH2下室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e754(M+Na)+。
実施例2.58.3(2.0g)のテトラヒドロフラン(7.00mL)およびメタノール(7mL)中混合物を0℃に冷却し、NaBH4(0.052g)を一度に加えた。30分後、反応混合物を酢酸エチル(150mL)および水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中石油エーテル(10%−40%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e756(M+Na)+。
実施例2.58.4(3.0g)およびビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(2.488g)の乾燥アセトニトリル(70mL)中混合物に、0℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.07mL)を加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル中石油エーテル(10%−50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e921(M+Na)+。
実施例2.58.5(40.8mg)および実施例1.36(40mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中冷却(0℃)水溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL)を加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物に水(2mL)およびLiOH H2O(50mg)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1278.7(M−H)−。
実施例2.58.6(35.1mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセテート(6.93mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)で希釈し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.02 (dd, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 3H), 7.32 (td, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 4.99 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.86 (q, 3H), 3.47 - 3.14 (m, 9H), 2.99 (dt, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.49 (p, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 4H), 1.29 - 0.86 (m, 10H), 0.80 (d, 7H). MS (ESI) m/e 1413.4 (M-H)-.
2.59.1 3−(1−((3−(2−((((4−(4−アミノブチル)−2−(((2R,3S,4R,5R,6R)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.36の代わりに実施例1.38を用い、実施例2.58.6に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1243.7(M+H)+。
実施例2.58.6の代わりに実施例2.59.1を用い、実施例2.58.7に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.02 (dd, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (ddd, 3H), 7.32 (td, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (q, 3H), 3.77 (d, 2H), 3.39 (q, 5H), 3.27 (q, 4H), 2.99 (dt, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 5H), 2.06 (d, 3H), 1.50 (p, 2H), 1.34 (dd, 4H), 1.27 - 0.85 (m, 9H), 0.79 (d, 6H). MS (ESI) m/e 1401.3 (M+H)+.
2.60.1 3−(1−((3−(2−((((4−(4−アミノブチル)−2−(((2R,3S,4R,5R,6R)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(2−スルファモイルエチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.36の代わりに実施例1.18.20を用い、実施例2.58.6に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1251.2(M+H)+。
実施例2.58.6の代わりに実施例2.60.1を用い、実施例2.58.7に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.84 (s, 2H), 8.04 (dd, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.96 - 6.77 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (q, 3H), 3.48 - 3.16 (m, 5H), 3.09 - 2.94 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.50 (d, 2H), 1.36 (d, 3H), 1.29 - 0.88 (m, 9H), 0.81 (d, 7H). MS (ESI) m/e 1385.5 (M-H)-.
2.61.1 3−(1−((3−(2−((((4−(4−アミノブチル)−2−(((2R,3S,4R,5R,6R)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.36の代わりに実施例1.39を用い、実施例2.58.6に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1228.8(M+H)+。
実施例2.58.6の代わりに実施例2.61.1を用い、実施例2.58.7に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 0H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (tdd, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.01 (t, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (q, 3H), 3.79 (d, 2H), 3.28 (p, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 3H), 2.52 (d, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 1.29 - 0.88 (m, 6H), 0.81 (d, 5H). MS (ESI) m/e 1363.5 (M-H)-.
2.62.1 3−(1−((3−(2−((3−アミノ−3−オキソプロピル)(((4−(4−アミノブチル)−2−(((2R,3S,4R,5R,6R)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.36の代わりに実施例1.32.2を用い、実施例2.58.6に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1214.6(M+H)+。
実施例2.58.6の代わりに実施例2.62.1を用い、実施例2.58.7に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.83 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (q, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.87 - 6.73 (m, 2H), 5.07 (d, 2H), 5.04 - 4.97 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (q, 3H), 3.79 (d, 2H), 3.29 (t, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.32 (p, 2H), 2.07 (d, 3H), 1.51 (dd, 2H), 1.36 (dd, 5H), 1.30 - 0.86 (m, 8H), 0.81 (d, 6H). MS (ESI) m/e 1349.5 (M-H)-.
2.63.1 3−(1−((3−(2−((((4−(4−アミノブチル)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イル)ピコリン酸
実施例2.11.7において実施例1.34.5を実施例1.12.10および実施例2.58.5を実施例2.11.6の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
実施例2.10において実施例2.63.1を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.47 (bs, 1H), 12.16 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.11-8.04 (m, 4H), 7.99 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.03 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (m, 3H), 3.48 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.54-2.53 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 6H), 1.20-1.14 (m, 6H), 1.11-0.96 (m, 2H), 0.87 (d, 6H). MS (ESI) m/e 1300 (M+Na)+, 1276 (M-H)-.
2.64.1 3−(1−((3−(2−((((4−(4−アミノブチル)−2−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)ピコリン酸
実施例2.11.7において実施例1.4.10を実施例1.12.10および実施例2.58.5を実施例2.11.6の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1133(M+H)+、1131(M−H)−。
実施例2.10において実施例2.64.1を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.08 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.08 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.06 (m, 5H), 2.53 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 4H), 1.27 (m, 4H), 1.14 (q, 4H), 1.03 (dd, 2H), 0.86 (s, 6H). MS (ESI) m/e 1270 (M+H)+, 1268 (M-H)-.
2.65.1. (3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(ベンジルオキシメチル)−テトラヒドロピラン−2−オン
(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オール(75g)のジメチルスルホキシド(400mL)中溶液に、0℃で無水酢酸(225mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した後、0℃に冷却した。大量の水を加え、撹拌を停止し、反応混合物を3時間安定させた(粗製のラクトンはフラスコの底に移った。)。上清を除去し、粗製の混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄し、NaHCO3の飽和水溶液で中和し、水で再度2回洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e561(M+Na)+。
ドライアイス/アセトン浴(内温−65℃)中で冷却したエチニルトリメチルシラン(18.23g)のテトラヒドロフラン(400mL)中水溶液に、温度を−60℃未満に維持しながら、窒素下ヘキサン中2.5M BuLi(55.7mL)を滴下添加した。混合物を冷浴中で40分間、続いて氷水浴(内温を0.4℃に昇温した。)中で40分間撹拌し、最後に−75℃に再度冷却した。実施例2.55.1(50g)のテトラヒドロフラン(50mL)中混合物を、内温を−70℃未満に維持しながら滴下添加した。混合物をドライアイス/アセトン浴中で更に3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水性水溶液(250mL)でクエンチした。混合物を室温に加温し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e659(M+Na)+。
実施例2.65.2(60g)のアセトニトリル(450mL)およびジクロロメタン(150mL)中混合物に、氷塩浴中−15℃でトリエチルシラン(81mL)を滴下添加し、続いて内温が−10℃を超えない速度で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(40.6mL)を加えた。混合物を−15℃から−10℃の間で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水性水溶液(275mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×550mL)で抽出した。化合した抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を0%から7%酢酸エチル/石油エーテルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e643(M+Na)+。
実施例2.65.3(80g)のジクロロメタン(200mL)およびメタノール(1000mL)中水溶液に、1N NaOH水性水溶液(258mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した。次いで残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e571(M+Na)+。
氷/水浴により冷却した実施例2.65.4(66g)の無水酢酸(500mL)中水溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(152mL)を滴下添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、氷/水浴で冷却し、飽和NaHCO3水性水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残渣を0%から30%酢酸エチル/石油エーテルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e357(M+H)+。
実施例2.65.5(25g)のメタノール(440mL)中水溶液に、ナトリウムメタノレート(2.1g)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでジオキサン中4M HClで中和した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラム上にロードした。カラムを0から100%酢酸エチル/石油エーテル、次いで0%から12%メタノール/酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e211(M+Na)+。
3ッ口丸底フラスコに、実施例2.65.6(6.00g)、KBr(0.30g)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.41g)および飽和NaHCO3水性混合物60mLを仕込んだ。ジクロロメタン60mL中の(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)オキシダニル(0.15g)を加えた。混合物を激しく撹拌し、氷塩浴中で内温を−2℃に冷却した。ブライン(12mL)、NaHCO3水性水溶液(24mL)およびNaOCl(154mL)の混合物を、内温が2℃未満に維持されるように滴下添加した。固体のNa2CO3を加えて反応混合物のpHを8.2−8.4の範囲に維持した。合計6時間後、反応物を3℃の内温に冷却し、エタノール(約20mL)を滴下添加し、混合物を約30分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン層を廃棄した。水性層のpHを1M HCl水溶液を用いて2−3に調整した。次いで水性層を濃縮乾固した。メタノール(100mL)を乾燥固体に加え、スラリー液を約30分間撹拌した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、漏斗中の残渣をメタノール約100mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
500mLの3ッ口丸底フラスコに、実施例2.65.7(6.45g)のメタノール(96mL)中懸濁液を仕込み、氷塩浴中で内温を−1℃に冷却した。塩化チオニル(2.79mL)を無溶媒で注意深く加えた。内温は添加の間昇温し続けたが10℃は超えなかった。反応物を2.5時間かけて15−20℃にゆっくり加温した。2.5時間後、反応物を濃縮して、標題化合物を得た。
実施例2.65.8(6.9g)にN,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中水溶液として、4−ジメチルアミノピリジン(0.17g)および無水酢酸(36.1mL)を加えた。懸濁液を氷浴中で冷却し、ピリジン(18.04mL)を注射器により15分かけて加えた。反応物を室温に終夜加温した。更に無水酢酸(12mL)およびピリジン(6mL)を加え、更に6時間撹拌を続けた。反応物を氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3水性水溶液250mLを加え、1時間撹拌した。水(100mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和CuSO4混合物で2回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 5.29 (t, 1H), 5.08 (td, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (s, 4H). MS(ESI)m/e359.9(M+NH4)+。
機械撹拌機、温度プローブおよび添加漏斗を装着した3Lの完全被覆フラスコに、窒素雰囲気下2−アミノ−4−ニトロ安息香酸(69.1g、Combi−Blocks)および硫酸、1.5M水溶液(696mL)を仕込んだ。得られた懸濁液を内温0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(28.8g)の水(250mL)中水溶液を、1℃未満に温度を維持しながら43分かけて滴下添加した。反応混合物を約0℃で1時間撹拌した。ヨウ化カリウム(107g)の水(250mL)中混合物を、1℃未満に内温を維持しながら44分かけて滴下添加した。(初期の添加は発熱であり、ガスが発生した)。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。温度を20℃に昇温し、次いで周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物は懸濁液になった。反応混合物を濾過し、集めた固体を水で洗浄した。含水固体(約108g)を10%亜硫酸ナトリウム(350ml、固体中に洗浄に使用した水約200mLを含む)中で30分間撹拌した。懸濁液を濃塩酸(35mL)で酸性化し、固体を濾取し、水で洗浄した。固体を水(1L)中でスラリー化し、再度濾過し、固体を漏斗中で終夜乾燥した。次いで固体を真空乾燥機中60℃で2時間乾燥した。得られた固体をジクロロメタン(500mL)で摩砕し、懸濁液を濾過し、更にジクロロメタンで洗浄した。固体を空気乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e291.8(M−H)−。
フレーム乾燥した3Lの3ッ口フラスコに、実施例2.65.10(51.9g)およびテトラヒドロフラン(700mL)を仕込んだ。水溶液を0.5℃に氷浴中で冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(443mL、THF中1M)を50分かけて滴下添加(ガス発生)すると、最終の内温は1.3℃に達した。反応混合物を15分間撹拌し、氷浴を除去した。反応物を30分かけて周囲温度にした。加熱マントルを設置し、反応物を内温65.5℃に3時間加熱し、次いで撹拌しながら室温に終夜冷却した。反応混合物を氷浴中で0℃に冷却し、メタノール(400mL)を滴下添加することによりクエンチした。短時間インキュベートした後、温度を素早く2.5℃に昇温すると、ガスが発生した。最初に100mLを約30分かけて加えた後、添加しても最早発熱は無くなり、ガスの発生も止まった。氷浴を除去し、混合物を窒素下周囲温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮して固体を得、ジクロロメタン/メタノールに溶解し、シリカゲル(約150g)上に吸着させた。残渣をシリカゲル(3000mL)のプラグ上にロードし、ジクロロメタンで溶出して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e296.8(M+NH4)−。
機械撹拌機、JKEM温度プローブにより制御される加熱マントルおよび冷却器を装着した5Lのフラスコに、実施例2.65.11(98.83g)およびエタノール(2L)を仕込んだ。反応物を素早く撹拌し、鉄(99g)を、続いて塩化アンモニウム(20.84g)の水(500mL)中水溶液を加えた。反応物を20分以内で内温80.3℃に加熱すると、激しく還流が始まった。還流が収まるまでマントルを外した。その後、混合物を80℃に1.5時間加熱した。反応物をメンブレンフィルターに通して加熱濾過し、鉄残渣を加熱50%酢酸エチル/メタノール(800mL)で洗浄した。溶離液を珪藻土パッドに通し、濾液を濃縮した。残渣を50%ブライン(1500mL)と酢酸エチル(1500mL)との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。MS(DCI)m/e266.9(M+NH4)+。
機械撹拌機を有する5Lのフラスコに、実施例2.65.12(88g)およびジクロロメタン(2L)を仕込んだ。懸濁液を氷浴中で2.5℃の内温に冷却し、tert−ブチルクロロジメチルシラン(53.3g)を8分かけて少しずつ加えた。10分後、1H−イミダゾール(33.7g)を冷反応物に少しずつ加えた。反応物を90分撹拌すると、内温は15℃に昇温した。反応混合物を水(3L)およびジクロロメタン(1L)で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。残渣をヘプタン中0−25%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル1600g)により精製して、標題化合物を得た。
(S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(6.5g)のジメトキシエタン(40mL)中水溶液に、水(40mL)中の(S)−2−アミノプロパン酸(1.393g)および重炭酸ナトリウム(1.314g)を加えた。テトラヒドロフラン(20mL)を加えて溶解性を上げた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。クエン酸水溶液(15%、75mL)を加え、混合物を酢酸エチル中10%2−プロパノール(2×100mL)で抽出した。沈殿物が有機層中に生成した。合わせた有機層を水(2×150mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル(80mL)で摩砕した。短時間超音波処理した後、標題化合物を濾取した。MS(ESI)m/e411(M+H)+。
ジクロロメタン(70mL)およびメタノール(35.0mL)の混合物中の、実施例
2.65.13(5.44g)および実施例2.65.14(6.15g)の水溶液に、エチル2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボキシレート(4.08g)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中10%から95%ヘプタンで、続いてジクロロメタン中5%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲル上にロードした。生成物を含むフラクションを濃縮し、ジクロロメタン中0.2%メタノール(50mL)に溶解し、シリカゲル上にロードし、ジクロロメタン中0.2%から2%メタノールの濃度勾配で溶出した。生成物を含むフラクションを集めて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e756.0(M+H)+。
実施例2.65.9(4.500g)、実施例2.65.15(6.62g)、ヨウ化銅(I)(0.083g)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.308g)の水溶液をバイアル中で合わせ、脱気した。N,N−ジメチルホルムアミド(45mL)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(4.55mL)を加え、反応容器を窒素でフラッシュし、室温で終夜撹拌した。反応物を水(100mL)と酢酸エチル(250mL)との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中5%から95%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを集め、濃縮し、ジクロロメタン中0.25%から2.5%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e970.4(M+H)+。
実施例2.65.16(4.7g)およびテトラヒドロフラン(95mL)を50mLの圧力ボトル中で5%Pt/C(2.42g、含水)に加え、反応物を水素50psi下室温で90分間振盪した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e974.6(M+H)+。
実施例2.65.17(5.4g)のテトラヒドロフラン(7mL)、水(7mL)および氷酢酸(21mL)中水溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)、飽和NaHCO3水性水溶液(100mL)、およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中0.5%から5%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e860.4(M+H)+。
実施例2.65.18(4.00g)およびビス(4−ニトロフェニル)カルボネート(2.83g)のアセトニトリル(80mL)中水溶液に、室温でN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.22mL)を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン(250mL)に溶解し、飽和NaHCO3水性水溶液(4×150mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた泡状物をヘキサン中5%から75%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1025.5(M+H)+。
実施例2.11.7において実施例1.4.10を実施例1.12.10および実施例2.65.19を実施例2.11.6の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1257(M−H)−。
実施例2.10において実施例2.65.20を実施例2.9.1の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.26 (t, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.18-3.00 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (s, 2H), 1.30-1.20 (m, 6H), 1.26-0.95 (m, 6H), 0.85 (m, 12 H). MS (ESI) m/e 1395 (M-H)-.
2.66.1 (3R,7aS)−3−フェニルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン
(S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(25g)、ベンズアルデヒド(25.5g)およびパラ−トルエンスルホン酸1水和物(0.50g)のトルエン(300mL)中水溶液を、乾燥管下ディーン−スタークトラップを用いて16時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を不溶性物質からデカント除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水性混合物(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を35/65のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e204.0(M+H)+。
実施例2.66.1(44.6g)のテトラヒドロフラン(670mL)中冷却(−77℃)水溶液に、Trxn<−73℃を維持しながらリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中1.0M)(250mL)を40分かけて滴下添加した。反応混合物を−77℃で2時間撹拌し、Trxn<−64℃を維持しながら臭素(12.5mL)を20分かけて滴下添加した。反応混合物を−77℃で75分間撹拌し、冷10%チオ硫酸ナトリウム水性水溶液150mLを−77℃の反応物に加えることによりクエンチした。反応混合物を室温に加温し、半飽和塩化アンモニウム水性水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を80/20、75/25および70/30のヘプタン/酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e299.0および301.0(M+NH3+H)+。
実施例2.66.2の合成の間に、標題化合物を副生成物として単離した。MS(DCI)m/e299.0および301.0(M+NH3+H)+。
実施例2.66.2(19.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中水溶液に、アジ化ナトリウム(13.5g)を加えた。反応混合物を60℃に2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(500mL)および酢酸エチル(200mL)の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル(50mL)で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を78/22のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e262.0(M+NH3+H)+。
実施例2.66.4(13.5g)のテトラヒドロフラン(500mL)および水(50mL)中水溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(55g)を加えた。反応物を室温で終夜機械的に撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルおよびトルエンで溶出した。水溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(100mL)に溶解し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した。MS(DCI)m/e219.0(M+H)+。
実施例2.66.5(11.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中水溶液に、炭酸カリウム(7.0g)、ヨウ化カリウム(4.2g)および臭化ベンジル(14.5mL)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中10から15%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して固体を得、これをヘプタンで摩砕して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e399.1(M+H)+。
実施例2.66.6(13g)のテトラヒドロフラン(130mL)中水溶液に、パラ−トルエンスルホン酸1水和物(12.4g)および水(50mL)を加え、反応物を65℃に6日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。蝋状固体をヘプタン(150mL)で摩砕して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e311.1(M+H)+。
実施例2.66.7(9.3g)および1H−イミダゾール(2.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド中水溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(11.2mL、トルエン中50重量%)を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を水およびジエチルエーテルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中35%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e425.1(M+H)+。
実施例2.66.8(4.5g)のテトラヒドロフラン(45mL)中冷却(0℃)水溶液に、95%水素化ナトリウム(320mg)を2回に分けて加えた。冷却水溶液を40分間撹拌し、tert−ブチル2−ブロモアセテート(3.2mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中5−12%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e539.2(M+H)+。
実施例2.66.9(5.3g)のテトラヒドロフラン(25mL)中水溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(11mL、95/5のテトラヒドロフラン/水中1.0M)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水性水溶液、水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中35%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(DCI)m/e425.1(M+H)+。
実施例2.66.10(4.7g)のジメチルスルホキシド(14mL)中水溶液に、4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルブチルエテンスルホネート(14.5g)のジメチルスルホキシド(14mL)中水溶液を加えた。炭酸カリウム(2.6g)および水(28μL)を加え、反応物を窒素下60℃で1日間加熱した。反応物を室温に冷却し、ブライン水溶液、水およびジエチルエーテルの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中15−25%酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/e871.2(M+H)+。
実施例2.66.11(873mg)を酢酸エチル(5mL)およびメタノール(15mL)に溶解し、炭素担持水酸化パラジウム、20重量%(180mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下(30psi)室温で30時間、次いで50℃で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。MS(ESI+)m/e691.0(M+H)+。
マレイン酸無水物(100mg)をジクロロメタン(0.90mL)に溶解し、実施例2.66.12(650mg)のジクロロメタン(0.90mL)中水溶液を滴下添加し、次いで40℃で2時間加熱した。反応混合物を0.2%酢酸を含有するジクロロメタン中1.0−2.5%メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。生成物を含むフラクションを濃縮した後、トルエン(10mL)を加え、混合物を再度濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI−)m/e787.3(M−H)−。
実施例2.66.13(560mg)をトルエン(7mL)中でスラリー化し、トリエチルアミン(220μL)および硫酸ナトリウム(525mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下6時間加熱還流し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、固体を酢酸エチルですすいだ。溶離液を減圧下で濃縮し、残渣を45/55のヘプタン/酢酸エチル、酢酸エチル、次いで97.5/2.5/0.2のジクロロメタン/メタノール/酢酸で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例2.66.14(1.2g)をトリフルオロ酢酸(15mL)に溶解し、窒素下65−70℃に終夜加熱した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル(2.5mL)に溶解し、30分かけて水中0.1%トリフルオロ酢酸を含有する5−75%アセトニトリルの濃度勾配を用いるLuna C18(2)AXIAカラム(250×50mm、10μ粒径)上での分取逆相液体クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ESI−)m/e375.2(M−H)−。
実施例1.12.10(75mg)および実施例2.65.19(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)に溶解した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(13mg)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(50μL)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフランおよびメタノール(各0.3mL)に溶解し、水(0.6mL)中の水酸化リチウム水和物(55mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、トリフルオロ酢酸(0.15mL)を含む1/1のN,N−ジメチルホルムアミド/水(1.5mL)の添加によりクエンチした。溶液をヘプタン(1mL)で洗浄し、次いで0.1%トリフルオロ酢酸水中20−70%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI−)m/e1355.6(M−H)−。
実施例2.66.15(20mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)中溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(20mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(18μL)を加えた。反応混合物を室温で3分間撹拌し、次いで実施例2.66.16(57mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(30μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.7mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、1/1のN,N−ジメチルホルムアミド/水(1.0mL)で希釈した。溶液を0.1%トリフルオロ酢酸水中20−70%アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.84 (br d, 1H), 8.18 (br d, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (br d, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.00 (s, 4H), 4.64 (t, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.81 (br d, 2H), 3.73 (br m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.36 (br m, 6H), 3.31 (m, 2H), 3.26 (br m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.10 (br m, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.81 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.60 (br m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (br m, 1H), 1.40-0.92 (m, 14H), 0.88, 0.86, 0.83, 0.79 (d,d, s, s, 計12H). MS (ESI-) m/e 1713.7 (M-1).
2.67.1 3−(1−((3−(2−((((4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)−2−(2−((3R,4R,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)ベンジル)オキシ)カルボニル)(3−アミノ−3−オキソプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.65.19(66mg)および実施例1.32.2(60mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中冷却(0℃)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(16.23mg)を加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物に水(1mL)およびLiOH H2O(20mg)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1338.5(M−H)−。
実施例2.58.6の代わりに実施例2.67.1を用い、実施例2.58.7に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.91 (d, 1H), 8.25 (dd, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 6H), 7.55 - 7.30 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 5.01 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.12 (dt, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 2.08 (d, 3H), 1.99 (d, 3H), 1.55 (d, 1H), 1.42 - 0.99 (m, 15H), 0.99 - 0.70 (m, 12H). MS (ESI) m/e 1477.2 (M+H)+.
2.68.1 3−(1−((3−(2−((((2−(3−アミノプロポキシ)−4−(((2S,3R,4S,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.28.3(38.7mg)および実施例1.39(39.3mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中冷却(0℃)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(6.58mg)を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物に水(2mL)およびLiOH H2O(50mg)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1230.2(M−H)−。
実施例2.58.6の代わりに実施例2.68.1を用い、実施例2.58.7に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.88 (s, 2H), 9.93 (d, 1H), 8.36 - 8.22 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.76 (d, 0H), 7.62 (d, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 5H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.01 (d, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.39 (p, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.13 (dt, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.54 (d, 4H), 2.29 (q, 2H), 2.09 (d, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.39 - 1.00 (m, 17H), 0.97 - 0.74 (m, 15H). (ESI) m/e 1489.5 (M-H)-.
2.69.1 3−(1−((3−(2−((((4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)−2−(2−((2S,3R,4R,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)ベンジル)オキシ)カルボニル)(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例1.32.2の代わりに実施例1.39を用い、実施例2.67.1に記載した通りに標題化合物を調製した。MS(ESI)m/e1352.6(M−H)−。
実施例2.58.6の代わりに実施例2.67.1を用い、実施例2.58.7に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.88 (s, 2H), 9.93 (d, 1H), 8.36 - 8.22 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.76 (d, 0H), 7.62 (d, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 5H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.01 (d, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.39 (p, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.13 (dt, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.54 (d, 4H), 2.29 (q, 2H), 2.09 (d, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.39 - 1.00 (m, 17H), 0.97 - 0.74 (m, 15H). MS (ESI) m/e 1489.5 (M-H)-.
実施例2.66.15(17mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(320μL)中溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(19mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(17μL)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、実施例2.69.1(39mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(36μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(320μL)中溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)で希釈した。溶液を濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.82 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (ddd, 5H), 7.32 (td, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.33 (p, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.90 (t, 1H), 2.81 - 2.50 (m, 4H), 2.38 - 2.20 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.36 - 0.95 (m, 14H), 0.95 - 0.62 (m, 13H). MS (ESI) m/e 1710.5(M-H)-.
実施例1.3.2の代わりに実施例1.40.11を用い、実施例2.2に記載した通りに標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.96 (s, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.59 (dd, 3H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.35 (q, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (d, 4H), 4.38 (t, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.00 (t, 3H), 2.94 (s, 0H), 2.16 (d, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.95 (d, 1H), 1.74 - 1.27 (m, 10H), 1.13 (dq, 5H), 0.87 - 0.71 (m, 12H). MS (ESI) m/e 1355.5(M-H)-.
2.72.1 3−(1−((3−(2−((((4−((S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)プロパンアミド)−2−(2−((3R,4R,5S,6S)−6−カルボキシ−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)ベンジル)オキシ)カルボニル)(3−アミノ−3−オキソプロピル)アミノ)エトキシ)−5,7−ジメチルアダマンタン−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピコリン酸
実施例2.65.19(66mg)および実施例1.32.2(6mL)の冷却(0℃)溶液に、N,N−ジイソプロピルアミン(0.026mL)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(16.23mg)を加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物に水(1mL)およびLiOH H2O(20mg)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/e1338.5(M−H)−。
2−((3S,5S)−3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−2−オキソ−5−((2−スルホエトキシ)メチル)ピロリジン−1−イル)酢酸(17mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(320μL)中溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(19mg)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(17μL)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、実施例2.72.1(50mg)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(36μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(320μL)中溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をN,N−ジメチルホルムアミド/水(1/1、1mL)で希釈し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中20−80%アセトニトリルで溶出するGilsonシステム上での逆相HPLC(C18カラム)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.82 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (ddd, 5H), 7.32 (td, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.33 (p, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.90 (t, 1H), 2.81 - 2.50 (m, 4H), 2.38 - 2.20 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.36 - 0.95 (m, 14H), 0.95 - 0.62 (m, 13H). MS (ESI) m/e 1697.5 (M-H)-.
例示的なBcl−xL阻害性ADCの合成
例示的なADCは、以下に記載されている4つの例示的な方法の1つを使用して合成した。表1は、例示的なADCのそれぞれを合成するためにどの方法を使用したかを関係づけたものである。
例示的なBcl−xL阻害剤はBcl−xLに結合する
実施例1.1から1.18(それぞれ、化合物W3.01−W3.18)の例示的なBclxL阻害剤がBcl−xLに結合する能力を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを使用して実証した。Tb−抗GST抗体は、Invitrogen(カタログ番号PV4216)から購入した。
4.1.1. 試薬
試薬はすべて、別段の指定がない限り、供給業者から得た。ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、ジクロロメタン(DCM)、N−メチルピロリドン(NMP)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)およびピペリジンを含むペプチド合成試薬は、Applied Biosystems,Inc.(ABI)、Foster CityまたはAmerican Bioanalytical、Natick、MAから得た。
ペプチドは、250μmolスケールのFastmoc(商標)カップリングサイクルを使用する、ABI 433Aペプチド合成装置において、250μmol以下の予め充填されているWang樹脂/容器を用いて合成した。フルオロフォアの結合位を除いて、標準Fmoc−アミノ酸1mmolを含有する事前充填カートリッジ(1mmolのFmoc−Lys(Mtt)−OHがカートリッジに入っている。)を、コンダクティビティフィードバックモニタリング(conductivity feedback monitoring)と共に使用した。N末端基アセチル化は、標準カップリング条件下、カートリッジ中、1mmolの酢酸を使用することにより行った。
合成装置からの樹脂を、ジクロロメタンにより3回洗浄して、濡れたまま維持した。95:4:1のジクロロメタン:トリイソプロピルシラン:トリフルオロ酢酸150mLを30分間かけて、上記の樹脂床に流した。この混合物は深黄色になり、次に、退色して淡黄色になった。DMF100mLを15分間かけて、上記の床に流した。次に、この樹脂をDMFにより3回、洗浄し、ろ過した。ニンヒドリン試験は、一級アミンの強いシグナルを示した。
樹脂を1% DIEA/DMF中の2当量の6−FAM−NHSにより処理し、一晩、周囲温度において撹拌または震とうした。完了すると、この樹脂から液を廃棄し、DMFにより3回、(1×ジクロロメタンおよび1×メタノール)により3回、洗浄して乾燥すると、ニンヒドリン試験に陰性のオレンジ色樹脂が得られた。
ペプチドは、80%のTFA、5%の水、5%のチオアニソール、5%のフェノール、2.5%のTISおよび2.5%のEDT(1mL/0.1g樹脂)からなる切断カクテル中、周囲温度において3時間、震とうすることにより樹脂から切断した。この樹脂をろ過により除去し、TFAにより2回、すすいだ。TFAをろ液から蒸発させて、エーテル(10mL/0.1g樹脂)を用いて生成物を沈殿させて、遠心分離により回収し、エーテル(10mL/0.1g樹脂)により2回、洗浄して乾燥すると、粗製ペプチドが得られた。
粗製ペプチドは、100Åの細孔サイズを有する、Delta−Pak(商標)C18 15μm粒子を充填した、2つの25×100mm区画を含有する放射状圧縮カラムにおいて、Unipoint(登録商標)分析ソフトウェア(Gilson、Inc.、Middleton、WI)を操作するGilson分取HPLCシステムにおいて精製し、一覧表示されているグラジエント方の1つを用いて溶出した。1回の注射あたり、1から2ミリリットルの粗製ペプチド溶液(90%DMSO/水中10mg/mL)を精製した。各実施からの生成物を含有するピークをプールしておき、凍結乾燥した。すべての分取操作は、緩衝液A:0.1%TFA−水および緩衝液B:アセトニトリルとしての溶離液を用いて、20mL/分において実施した。
分析用HPLCは、120Åの細孔サイズを有するODS−AQ 5μm粒子を充填した4.6×250mmYMCカラム上、HPLC 3D ChemStationソフトウェアバージョンA.03.04(Hewlett−Packard.Palo Alto、CA)を操作する、ダイオードアレー検出器およびHewlett−Packard1046A蛍光検出器を備えた、Hewlett−Packard1200シリーズシステムにおいて行い、7分間、開始条件において予め平衡にした後、以下に一覧表示されているグラジエント方の1つを用いて溶出した。溶離液は、緩衝液A:0.1%TFA−水および緩衝液B:アセトニトリルであった。すべてのグラジエントの流速は1mL/分とした。
Bcl−xLに結合するペプチドプローブF−bakは、以下に記載されている通り合成した。プローブであるF−Bakは、N末端においてアセチル化され、C末端においてアミド化されており、アミノ酸配列GQVGRQLAIIGDKINRを有する(配列番号1)。これは、6−FAMによりリシン残基(K)においてフルオレセイン化されている。プローブF−Bakは、以下の通り略すことができる。アセチル−GQVGRQLAIIGDK(6−FAM)INR−NH2。
代替方法において、保護ペプチドは、フルオレセイン(6−FAM)標識リシン(1mmolのFmoc−Lys(4−メチルトリチル)をカートリッジに秤量した。)を除いて、事前充填されている1mmolのアミノ酸カートリッジを使用して、Fastmoc(商標)カップリングサイクルを操作するApplied Biosystems 433A自動ペプチド合成装置において、0.25mmolのFmoc−RinkアミドMBHA樹脂(Novabiochem)上で構築した。N末端アセチル基は、本明細書の上に記載されているカートリッジおよびカップリングにおいて、1mmolの酢酸を投入することにより組み込んだ。4−メチルトリチル基の選択的除去は、樹脂に15分間かけて流した95:4:1のDCM:TIS:TFA(v/v/v)の溶液を用い、次いで、ジメチルホルムアミドを流してクエンチすることによって行った。単一異性体の6−カルボキシフルオレセイン−NHSをDMF中の1%DIEA中のリシン側鎖と反応させて、ニンヒドリン試験により完了していることを確認した。このペプチドは、80:5:5:5:2.5:2.5のTFA/水/フェノール/チオアニソール/トリイソプロピルシラン:3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール(v/v/v/v/v/v)を用いて処理することにより樹脂から切断し、側鎖を脱保護し、粗製ペプチドをジエチルエーテルにより沈殿させることによって回収した。粗製ペプチドは、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、この純度および同一性は、分析用の逆相高速液体クロマトグラフィーおよびマトリックス支援レーザー脱離質量分析法(m/z=2137.1.(M+H)+))により確認した。
例示的なBcl−xL阻害剤W3.01−W3.18がBcl−xLに結合するためのプローブF−Bakと競合する能力を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)結合アッセイを使用して実証した。
アッセイに関して、試験化合物を50μM(2×の開始濃度、10%DMSO)から始めて、DMSOに段階希釈し、10μLを384ウェルプレートに移した。次に、タンパク質/プローブ/抗体のミックス10μLを、以下に一覧表示されている最終濃度において、各ウェルに加えた。
タンパク質:GST−Bcl−xL 1nM
抗体 Tb−抗GST 1nM
プローブ:F−Bak 100nM
次に、試料を1分間、震とう器において混合し、さらに2時間、室温においてインキュベートした。各アッセイプレートに関すると、プローブ/抗体およびタンパク質/抗体/プローブ混合物は、それぞれ、ネガティブ対照およびポジティブ対照として含ませた。蛍光は、340/35nmの励起フィルターおよび520/525(F−Bak)および495/510nm(Tb標識抗his抗体)発光フィルターを使用して、Envision(Perkin Elmer)において測定した。解離定数(Ki)は、Wangの式(Wang、1995年、FEBS Lett.360巻:111−114頁)を使用して決定した。TR−FRETアッセイは、ヒト血清(HS)またはウシ胎児血清(FBS)の様々な濃度の存在下において行うことができる。化合物は、HSなしに、および1%HSの存在下の両方において試験した。
結合アッセイ(ナノモル濃度でのKi)の結果は、以下の表2に提示されている。
Molt−4細胞の生存アッセイにおいて、例示的なBcl−xL阻害剤は、Bcl−xLを阻害する
例示的なBcl−xL阻害剤が、Bcl−xLを阻害する能力は、様々な細胞株およびマウス腫瘍モデルを使用して、細胞に基づく死滅アッセイにおいて決定することができる。例えば、細胞生存率に及ぼすこれらの活性は、培養した腫瘍形成性細胞株および非腫瘍形成性細胞株、ならびに一次マウスまたはヒト細胞集団のパネルに関して評価することができる。例示的なBcl−xL阻害剤のBcl−xL阻害活性は、Molt−4細胞を用いる細胞生存アッセイにおいて確認した。
一連の例示的な条件において、Molt−4(ATCC、Manassas、VA)ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞は、384ウェル組織培養プレート(Corning、Corning、NY)中の、10%ヒト血清(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)を補給した組織培養培地の全量25μL中、ウェルあたり12,500個の細胞をプレート培養し、対象とする化合物の10μMから0.0005μMまでの3倍段階希釈液を用いて処理した。濃度はそれぞれ、二連で、少なくとも個別に3回、試験した。化合物の処理の48時間後の生存細胞数は、製造業者の推奨(Promega Corp.、Madison、WI)に従い、CellTiter−Glo(登録商標)蛍光細胞生存アッセイを使用して決定した。化合物は、10%HSの存在下において試験した。
実施例1.1−1.43(それぞれ、化合物W3.01−W3.43)の例示的なBcl−xL阻害剤について、10%HSの存在下で実施したMolt−4細胞生存アッセイ(ナノモル濃度のEC50)の結果が以下の表3に提示されている(表2中のBCl−xL結合データが、表3において繰り返し記載されている。)。
例示的なADCのDARおよび凝集
上記の実施例3に記載されている通り合成した例示的なADCのDARおよび凝集率は、LC−MSおよびサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によってそれぞれ決定した。
6.1. LC−MSの一般方法
LC−MS分析は、Agilent LC/MSD TOF6220 ESI質量分析計に接続したAgilent 1100 HPLCシステムを使用して行った。5mM(最終濃度)Bond−Breaker(登録商標)TCEP溶液(Thermo Scientific、Rockford、IL)によりADCを還元し、Protein Microtrap(Michrom Bioresorces、Auburn、CA)脱塩カートリッジにロードし、周囲温度において、0.2分間で10%のBから75%のBまでのグラジエントにより溶出した。移動相Aは、0.1%ギ酸(FA)含むH2Oであり、移動相Bは、0.1%FAを含むアセトニトリルであり、流速は0.2mL/分であった。共溶出した軽鎖および重鎖のエレクトロスプレー飛行時間型質量スペクトルは、Agilent MassHunter(商標)収集ソフトウェアを使用して得た。抽出強度対m/zスペクトルは、MassHunterソフトウェアの最大エントロピーフィーチャ(Maximum Entropy feature)を使用してデコンボリューション(deconvolute)し、各還元抗体断片の質量を決定した。DARは、軽鎖および重鎖に対する生のピークおよび補正ピークの強度を合計することにより、デコンボリューションしたスペクトルから算出され、強度を結合させた薬物の数と乗算することにより、正規化した。合計した、正規化強度を、強度の合計により除算し、2本の軽鎖および2本の重鎖の合計した結果により、全ADCに対する最終的な平均DAR値が求まる。
サイズ排除クロマトグラフィーは、0.75ml/分の流速において、0.25mM塩化カリウムおよび15%IPAを含む0.2Mリン酸カリウム(pH6.2)中、Shodex KW802.5カラムを使用して行った。280nmにおけるピーク面積吸光度は、曲線下面積の積分によって、高分子量およびモノマーの溶離液のそれぞれについて決定した。コンジュゲート試料の凝集率%は、高分子量の溶離液に関する280nMにおけるピーク面積吸光度を、高分子量およびモノマーの溶離液の280nMにおけるピーク面積吸光度の合計により除算し、100%を乗算することにより決定した。
例示的なADCに関する上のLC−MA法により決定された平均DAR値および凝集率%を表4に報告する。
EGFRを標的とするADCは、がん細胞の増殖をインビトロにおいて阻害する
7.1 抗体AB033を含む、ある種の例示的なADCを評価した。抗体AB033はヒトEGFRを標的とする。抗体AB033の可変重鎖および可変軽鎖の配列は、WO2009/134776に記載されている(120頁を参照されたい。)。抗体AB033が、がん細胞の増殖を阻害する能力は、mcl−1−/−マウスの胚線維芽(MEF)細胞を用いて実証した。mcl−1−/−MEFは、生存するために、Bcl−xLに依存する(Lesseneら、2013年、Nature Chemical Biology 9巻:390−397頁)。例示的なAB033を標的とするBcl−xL−ADCの有効性を評価するため、mcl−1−/−MEFにおいて、ヒトEGFRを過剰発現させた。mcl−1−/−MEFは、WalterおよびEliza Hall Institute of Medical ResearchのDavid C.S.Huangから得た。
代表的な実施例に関する細胞生存アッセイ結果(ナノモル濃度のEC50)が、以下の表5に提示されている。
例示的なEGFRを標的とするADCは、インビボにおいて腫瘍の成長を阻害する
ある種の例示的なEGFRを標的とするADCが、マウスにおいて腫瘍細胞の増殖をインビボにおいて阻害する能力を、ヒト非小細胞肺がん(NSCLC)細胞株であるNCI−H1650細胞に由来する腫瘍を有する、異種移植片モデルにおいて実証した。
NSCLC細胞株であるNCI−H1650は、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から購入した。細胞は、ウシ胎児血清(FBS、Hyclone、Logan、UT)を補給したRPMI1640培養培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)において、単層として培養した。500万個の生存細胞であるNCI−H1650細胞を、免疫不全雌SCID/bgマウス(Charles River Laboratories、Wilmington、MA)の右脇腹に皮下接種した。注入量は0.2mlであり、S−MEMとMatrigel(BD、Franklin Lakes、NJ)との1:1混合物からなった。腫瘍は、約200mm3に適合したサイズであった。抗体およびコンジュゲートは、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)において製剤化し、腹腔内に注射した。注入量は400μlを超過しなかった。治療は、腫瘍のサイズが適合した後、24時間以内に開始した。治療の開始時に、マウスは約25gと秤量された。腫瘍体積は、1週間に2回から3回、見積もった。腫瘍の長さ(L)および幅(W)の測定は、電子ノギスによって行い、容積は、以下の式:V=L×W2/2に従って算出した。腫瘍体積が3,000mm3に到達する、または皮膚潰瘍形成が起った場合、マウスを安楽死させた。1ケージあたり、8匹から10匹のマウスを収容した。餌および水は、自由摂取可能であった。マウスは、実験の開始に先立って、少なくとも1週間、動物施設に順応させた。動物は、12時間の明:12時間の暗スケジュール(06:00時に明かりをオンにする。)の光相において試験した。実験はすべて、実験動物管理評価認定協会によって認定されている施設において、AbbVieの動物実験委員会および国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針を順守して実施した。
8.2.1. 有効性および統計的解析のパラメータ
EGFRを標的とするADCによりH1650異種移植片成長の阻害の有効性は、以下の表6、表7および表8に例示されている。表において、有効性を参照するため、治療応答の振幅パラメータ(TGImax)および耐久性(TGD)パラメータを使用する。
EGFRを標的とするBcl−xL阻害性ADC(本明細書において、Bcl−xLi ADCとも称される。)10mg/kgの単回用量は、腫瘍成長を一貫して阻害した。最も活性なコンジュゲートであるAB033−KZは、腫瘍成長を96%、阻害した。応答の持続性は、233%のTGDによって証明された。このコンジュゲートはまた、86%の総合的な応答率を誘発した。観察された最も低い活性は、AB033−KBによる処置後であった。このコンジュゲートは、腫瘍成長を62%、阻害し、腫瘍成長の遅延を40%引き起こした。AB033−KBは、完全応答も部分応答も誘発しなかった。EGFRを標的とするBclxL阻害性コンジュゲートの有効性は、担体抗体の活性または受動的標的化に由来する活性によるものである可能性は低い。既存対照(表9)は、AB033−KBと等しい有効性を持たせるのに必要なAB033の最少の総量は、4日間の間隔の場合、3mg/kgを6回用量として投与される、約18mg/kgとなることを示している。標的化しないADCであるMSL109−Hは、60mg/kgの総量が投与された場合、AB033−KBの有効性と同等ではなかった。AB033による処置もMSL109−Hによる処置も、完全応答または部分応答のどちらも誘発しなかった。
Bcl−xLi抗体−薬物コンジュゲートは全身性毒性を軽減する
抗体薬物コンジュゲートとしてのBcl−xLi ADCの投与は、腫瘍を選択的に標的とすることができると、低分子の全身性毒性を回避することができる。この方法において、ADCは、全身性毒性を回避することができ、2つの可能な機構により、腫瘍に特異的な有効性を可能にする。細胞膜透過性Bcl−xL阻害剤を有するADCの場合、担体抗体への結合は、低分子への全身性曝露を制限することができる
マウスにおける、循環血小板数に及ぼす2種のBcl−xLiADCの影響を、単回腹腔内注射後に試験した(阻害性ADCは、抗EGFRの抗体AB033および対照シントンHおよびI(実施例2.32および2.33)を含み、AB033−HおよびAB033−Iと呼ばれる。)。抗破傷風トキソイド抗体AB095をネガティブ対照として使用した。ナビトクラックス(ABT−263、二重Bcl−2およびBcl−xL阻害剤)、A−1331852(選択的Bcl−xL阻害剤、Leversonら、2015年、Sci.Transl.Med.7:279ra40)および非コンジュゲートBcl−xL阻害剤(実施例2.32.24、陽性対照)は、血小板減少症を引き起こし、これは、本化合物の注射の6時間後に極大となった。30mg/kgでのBcl−xLi ADCにおいて見いだされるBcl−xL阻害剤と等量となる、0.61mg/kgの用量により、約6×105/mm3の正常数から6×103/mm3へと血小板数が100分の1に低下した。
Claims (87)
- 構造式(IIa)または(IIb)によるBcl−xL阻害剤:
Ar1は、
Ar2は、
Z1は、N、CH、C−ハロおよびC−CNから選択され、
Z2a、Z2bおよびZ2cはそれぞれ、結合、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、SO2、NR6C(O)、NR6aC(O)NR6bおよびNR6C(O)Oから相互に独立して選択され、
R1は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチルおよびシアノから選択され、
R2は、水素、メチル、ハロ、ハロメチルおよびシアノから選択され、
R3は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択され、
R4は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリルおよび低級ヘテロアルキルから選択される、またはR13の原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリルおよび低級ヘテロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、C(O)NR6aR6b、S(O2)NR6aR6b、NHC(O)CHR6aR6b、NHS(O)CHR6aR6b、NHS(O2)CHR6aR6b、S(O2)CHR6aR6bまたはS(O2)NH2基のうちの1つ以上により置換されていてもよく、
R6、R6aおよびR6bはそれぞれ、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルクリルおよび単環式ヘテロシクリルから相互に独立して選択される、またはR13からの原子と一緒になって、3個から7個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
R10は、シアノ、OR14、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、NHC(O)R14およびNHSO2R14から選択され、
R11aおよびR11bはそれぞれ、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、CNおよびSCH3から相互に独立して選択され、
R12は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、NHC(O)CHR6aR6b、NHS(O)CHR6aR6b、NHS(O2)CHR6aR6bまたはS(O2)CHR6aR6b基のうちの1つ以上により置換されていてもよく、
R13は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
R14は、水素、置換されていてもよい低級アルキルおよび置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
R14aおよびR14bはそれぞれ、水素、置換されていてもよい低級アルキルおよび置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから相互に独立して選択される、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環式シクロアルキル環または単環式ヘテロシクリル環を形成し、
R15は、水素、ハロ、C1−6アルカニル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルから選択されるが、但し、R15が存在する場合、R4は、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルまたはC1−4ヒドロキシアルキルではないことを条件とし、R4 C1−6アルカニル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
#は、リンカーへの結合点、または水素原子を表す。)。 - Ar1が無置換である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- Ar2が無置換である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- Z1がNである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- Z2aがOである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- R1がメチルまたはクロロである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- R2が水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- R4がメチルである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
- 構造式(IIa)による化合物またはこの塩である、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- Z2aが、メチレンまたは酸素である、請求項12に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- R13が、(CH2)2O(CH2)2、(CH2)3O(CH2)2、(CH2)2O(CH2)3および(CH2)3O(CH2)3から選択される、請求項12に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- 構造式(IIb)による化合物またはこの塩である、請求項12に記載の化合物またはこれらの塩。
- Z2bがOであり、R13がエチレンである、請求項19に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
- W3.01、W3.02、W3.03、W3.04、W3.05、W3.06、W3.07、W3.08、W3.09、W3.10、W3.11、W3.12、W3.13、W3.14、W3.15、W3.16、W3.17、W3.18、W3.19、W3.20、W3.21、W3.22、W3.23、W3.24、W3.25、W3.26、W3.27、W3.28、W3.29、W3.30、W3.31、W3.32、W3.33、W3.34、W3.35、W3.36、W3.37、W3.38、W3.39、W3.40、W3.41、W3.42、W3.43からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、および医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーによって抗体に連結されている薬物を含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)または医薬として許容されるこれらの塩であって、前記薬物が、請求項1から21のいずれか一項に記載のBcl−xL阻害剤であり、#がリンカーの結合点を表す、ADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項22に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リソソーム酵素がカテプシンBである、請求項23に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーが、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)または(IVd)によるセグメント:
ペプチドは、リソソーム酵素により切断可能なペプチド(N→Cで表示されており、この場合、ペプチドは、アミノおよびカルボキシ「末端」を含む。)を表し、
Tは、1つ以上のエチレングリコール単位を含むポリマー、もしくはアルキレン鎖、またはこれらの組合せを表し、
Raは、水素、アルキル、スルホネートおよびスルホン酸メチルから選択され、
Ryは、水素またはC1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G1またはC1−4アルキル−(N)−[(C1−4アルキレン)−G1]2であり、
Rzは、C1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G2であり、
G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32または糖部分であり、
G2は、SO3H、CO2HまたはPEG4−32部分であり、
rは、0または1であり、
sは、0または1であり、
pは、0から5の範囲の整数であり、
qは、0または1であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、
*は、リンカーの残りへの結合点を表す、
請求項22に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。 - ペプチドが、Val−Cit、Cit−Val、Ala−Ala、Ala−Cit、Cit−Ala、Asn−Cit、Cit−Asn、Cit−Cit、Val−Glu、Glu−Val、Ser−Cit、Cit−Ser、Lys−Cit、Cit−Lys、Asp−Cit、Cit−Asp、Ala−Val、Val−Ala、Phe−Lys、Lys−Phe、Val−Lys、Lys−Val、Ala−Lys、Lys−Ala、Phe−Cit、Cit−Phe、Leu−Cit、Cit−Leu、Ile−Cit、Cit−Ile、Phe−Arg、Arg−Phe、Cit−TrpおよびTrp−Citならびにこれらの塩からなる群から選択される、請求項25に記載のADCまたは医薬として許容されるこれら塩。
- リソソーム酵素がβ−グルクロニダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼである、請求項23に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーが、構造式(VIIIa)、(VIIIb)または(VIIIc):
RqはHまたは−O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、
G2は、−CH2CH2CH2SO3Hまたは−CH2CH2O−(CH2CH2O)11−CH3であり、
Rwは、−O−CH2CH2SO3Hまたは−NH(CO)−CH2CH2O−(CH2CH2O)12−CH3であり、
*は、リンカーの残りへの結合点を表し、
請求項23に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。 - リンカーが、1から6つのエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項22に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体が、腫瘍細胞に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合することができる、請求項22に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体が、EGFR、EpCAMおよびNCAM1から選択される細胞表面受容体または腫瘍関連抗原の1つに結合する、請求項31に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体が、EGFRに結合する、請求項32に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体が、EGFR、EpCAMおよびNCAM1からなる群から選択される、請求項31に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- mが、2、3または4である、請求項35に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーLが、IVaまたはIVb、およびこれらの塩から選択される、請求項35に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- LKが、抗体Abのアミノ基と形成される連結基である、請求項35に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- LKが、アミドまたはチオウレアである、請求項37に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- LKが、抗体Abのスルフヒドリル基と形成される連結基である、請求項35に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- LKが、チオエーテルである、請求項40に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体Abが、EGFR、EpCAMまたはNCAM1に結合する、請求項35に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- 抗体Abが、EGFR、EpCAMおよびNCAM1からなる群から選択される細胞表面受容体または腫瘍関連抗原の1つに結合する、請求項35に記載のADCまたは医薬として許容されるこの塩。
- LKが、アミド、チオウレアおよびチオエーテルからなる群から選択され、
mが、1から8の範囲の整数である、
請求項35に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。 - Abが、EGFR、EpCAMおよびNCAM1からなる群から選択される抗原に結合する、請求項44に記載のADCまたは医薬として許容されるこの塩。
- 請求項22から45のいずれか一項に記載のADC、ならびに担体、希釈剤および/または賦形剤を含む組成物。
- ヒトにおいて医薬として使用するために製剤化される、請求項46に記載の組成物。
- 単位剤形である、請求項47に記載の組成物。
- 構造式D−L−Rxによるシントン、または医薬として許容されるこの塩(式中、
Dは、請求項1から21のいずれか一項に記載のBcl−xL阻害剤であり、#はLへの結合点を表し、
Lは、リンカーであり、および
Rxは、シントンを抗体に共有結合により連結することが可能な官能基を含む部分である)。 - リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項49に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リソソーム酵素がカテプシンBである、請求項50に記載のシントンまたは医薬として許容されるこの塩。
- リンカーが、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)または(Vd)によるセグメント:
ペプチドは、リソソーム酵素により切断可能なペプチド(N→Cで表示されており、この場合、ペプチドはアミノおよびカルボキシ「末端」を含む。)を表し、
Tは、1つ以上のエチレングリコール単位を含むポリマー、もしくはアルキレン鎖、またはこれらの組合せを表し、
Raは、水素、アルキル、スルホネートおよびスルホン酸メチルから選択され、
Ryは、水素またはC1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G1またはC1−4アルキル−(N)−[(C1−4アルキレン)−G1]2であり、
Rzは、C1−4アルキル−(O)r−(C1−4アルキレン)s−G2であり、
G1は、SO3H、CO2H、PEG4−32または糖部分であり、
G2は、SO3H、CO2HまたはPEG4−32部分であり、
rは、0または1であり、
sは、0または1であり、
pは、0から5の範囲の整数であり、
qは、0または1であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、
*は、リンカーの残りへの結合点を表す、
請求項49に記載のシントン。 - ペプチドが、Val−Cit、Cit−Val、Ala−Ala、Ala−Cit、Cit−Ala、Asn−Cit、Cit−Asn、Cit−Cit、Val−Glu、Glu−Val、Ser−Cit、Cit−Ser、Lys−Cit、Cit−Lys、Asp−Cit、Cit−Asp、Ala−Val、Val−Ala、Phe−Lys、Lys−Phe、Val−Lys、Lys−Val、Ala−Lys、Lys−Ala、Phe−Cit、Cit−Phe、Leu−Cit、Cit−Leu、Ile−Cit、Cit−Ile、Phe−Arg、Arg−Phe、Cit−TrpおよびTrp−Cit、またはこれらの塩からなる群から選択される、請求項53記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リソソーム酵素がβ−グルクロニダーゼである、請求項50に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーが、1から6つのエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項49に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- リンカーLが、IVaまたはIVbおよびこれらの塩から選択される、請求項49に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- Rxが、シントンを抗体のアミノ基に連結することが可能な官能基を含む、請求項49に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- Rxが、NHS−エステルまたはイソチオシアネートを含む、請求項59に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- Rxが、シントンを抗体のスルフィドリル基に連結することが可能な官能基を含む、請求項49に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- Rxが、ハロアセチルまたはマレイミドを含む、請求項61に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- Lが、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、およびこれらの塩から選択され、
Rxが、NHS−エステル、イソチオシアネート、ハロアセチルおよびマレイミドからなる群から選択される官能基を含む、請求項49に記載のシントンまたは医薬として許容されるこの塩。 - 請求項49から63のいずれか一項に記載のシントンが抗体に共有結合により連結する条件下において、腫瘍細胞に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合する抗体をシントンに接触させるステップにより形成されるADC。
- 接触させるステップが、ADCが2、3または4のDARを有するような条件下において行われる、請求項64に記載のADCまたは医薬として許容されるこの塩。
- 請求項64もしくは65に記載のADC、ならびに担体、希釈剤および/もしくは賦形剤を含む組成物。
- ヒトにおいて医薬として使用するために製剤化される、請求項66に記載の組成物。
- 単位剤形である、請求項67に記載の組成物。
- ADCを作製する方法であって、請求項49から63のいずれか一項に記載のシントンが抗体に共有結合により連結する条件下において、シントンを抗体に接触させるステップを含む方法。
- Bcl−xLを発現する細胞におけるBcl−xL活性を阻害する方法であって、前記細胞に結合することが可能な、請求項22から45および64から65のいずれか一項に記載のADCが細胞に結合する条件下において、細胞をADCに接触させるステップを含む方法。
- Bcl−xLを発現する細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞に結合することが可能な、請求項22から45および64から65のいずれか一項に記載のADCが細胞に結合する条件下において、細胞をADCに接触させるステップを含む方法。
- 調節不全の内因性アポトーシスを伴う疾患を処置する方法であって、調節不全のアポトーシスを伴う疾患を有する対象に、治療的利益をもたらすのに有効な量の請求項22から45および64から65のいずれか一項に記載のADCを投与するステップを含み、内因性アポトーシスが調節不全となっている細胞の細胞表面受容体に、ADCの抗体が結合する、方法。
- がんを処置する方法であって、がんを有する対象に、治療的利益をもたらすのに有効な量の、がん細胞の表面に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合することが可能な、請求項22から45および64から65のいずれか一項に記載のADCを投与するステップを含む方法。
- ADCが単剤療法として投与される、請求項73に記載の方法。
- ADCが、別の化学治療剤放射線療法の補助として投与される、請求項73に記載の方法。
- 処置されるがんが、腫瘍形成性がんである、請求項73に記載の方法。
- ADCが単剤療法として投与される、請求項76に記載の方法。
- ADCが、標準的化学療法および/または放射線療法の補助として投与される、請求項76に記載の方法。
- ADCが、標準的化学療法および/または放射線療法の開始と同時に投与される、請求項78に記載の方法。
- ADCが、標準的化学療法および/または放射線療法の開始前に投与される、請求項78に記載の方法。
- ADCが、腫瘍細胞が標準的化学療法および/または放射線療法に対して感作するのに有効な量で投与される、請求項78から80のいずれか一項に記載の方法。
- 標準的な細胞毒性剤および/または放射線に対して腫瘍を感作する方法であって、腫瘍をこの腫瘍に結合することが可能な、請求項22から45および64から65のいずれか一項に記載のADCに、標準的な細胞毒性剤および/または放射線に対して腫瘍細胞を感作するのに有効な量で接触させるステップを含む方法。
- 腫瘍が標準的な細胞毒性剤および/または放射線による処置に抵抗性となった、請求項82に記載の方法。
- 腫瘍が標準的な細胞毒性剤および/または放射線療法にこれまで曝露されてこなかった、請求項82に記載の方法。
- シントンの実施例2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29、2.30、2.31、2.34、2.35、2.36、2.37、2.38、2.39、2.40、2.41、2.42、2.43、2.44、2.45、2.46、2.47、2.48、2.49、2.50、2.51、2.52、2.53、2.54、2.55、2.56、2.57、2.58、2.59、2.60、2.61、2.62、2.63、2.64、2.65、2.66、2.67、2.68、2.69、2.70、2.71、2.72からなる群および医薬として許容されるこれらの塩から選択される、請求項49に記載のシントン。
- 薬物が、W3.01、W3.02、W3.03、W3.04、W3.05、W3.06、W3.07、W3.08、W3.09、W3.10、W3.11、W3.12、W3.13、W3.14、W3.15、W3.16、W3.17、W3.18、W3.19、W3.20、W3.21、W3.22、W3.23、W3.24、W3.25、W3.26、W3.27、W3.28、W3.29、W3.30、W3.31、W3.32、W3.33、W3.34、W3.35、W3.36、W3.37、W3.38、W3.39、W3.40、W3.41、W3.42、W3.43からなる群から選択される、請求項22に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
- シントンが、シントンの実施例2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29、2.30、2.31、2.34、2.35、2.36、2.37、2.38、2.39、2.40、2.41、2.42、2.43、2.44、2.45、2.46、2.47、2.48、2.49、2.50、2.51、2.52、2.53、2.54、2.55、2.56、2.57、2.58、2.59、2.60、2.61、2.62、2.63、2.64、2.65、2.66、2.67、2.68、2.69、2.70、2.71、2.72からなる群から選択される、請求項64に記載のADCまたは医薬として許容されるこれらの塩。
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