CN117120098A - 内化的生物活性化合物缀合物的选择性药物释放 - Google Patents

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CN117120098A
CN117120098A CN202280020971.5A CN202280020971A CN117120098A CN 117120098 A CN117120098 A CN 117120098A CN 202280020971 A CN202280020971 A CN 202280020971A CN 117120098 A CN117120098 A CN 117120098A
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斯科特·杰弗里
瑞安·利斯基
飞利浦·莫奎斯特
妮可·杜恩坎
诺亚·宾德曼
妮可·奥克利
彼得·森特
迪维亚·阿瓦斯蒂
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Sijin Co
Original Assignee
Sijin Co
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Abstract

本发明涉及生物活性化合物的缀合物，其中此类缀合物包含含有三肽的氨基酸序列，相较于来自相同物种的正常组织匀浆，所述三肽赋予在肿瘤组织匀浆中裂解以便释放游离药物的选择性和/或改进肿瘤组织中的生物分布，其中正常组织是与治疗有效量的比较性缀合物施用于有需要的人类受试者相关的不良事件发生的部位，所述比较性缀合物的氨基酸序列是已知可由组织蛋白酶B选择性裂解的二肽。

Description

内化的生物活性化合物缀合物的选择性药物释放
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月18日提交的美国临时63/163,017、2021年3月18日提交的美国临时63/163,028和2021年3月18日提交的美国临时63/163,008的优先权权益，各案均以全文引用的方式并入本文中并且用于达成所有目的。
呈ASCII文本文件形式的序列表的提交
呈ASCII文本文件形式的以下提交的内容是以全文引用的方式并入本文中：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：761682006140SEQLIST.TXT，记录日期：2022年3月16日，大小：403KB)。
发明背景
本发明涉及配体药物缀合物(LDC)化合物和其组合物，包括抗体药物缀合物(ADC)，相较于非靶向细胞，它们对靶向细胞具有改进的选择性。本发明还涉及药物和药物-接头以及其组合物，它们可用作配体药物缀合物化合物的一部分。
传统的配体药物缀合物展现针对靶向细胞的生物活性，所述靶向细胞展示由所述缀合物的配体单元识别的靶向部分，所述生物活性在于结合至靶向部分并且接着通过所结合的缀合物的内化而进入所述细胞。由于靶向部分以相较于非靶向正常细胞较大的丰度存在于靶向细胞上，因此传统的配体药物缀合物主要对靶向细胞而非对非靶向细胞达成选择性，所述非靶向正常细胞是不意图由所述缀合物作用的细胞。当细胞内蛋白酶将影响游离形式具有细胞毒性的缀合化合物的有条件释放时，所结合的缀合物的内化后发生所述缀合物的基于肽的接头单元的酶处理。
优化针对特定溶酶体蛋白酶的选择性使得传统的基于二肽的配体药物缀合物减少了细胞毒性化合物的过早释放，否则会引起非所需的副作用，所述特定溶酶体蛋白酶据信在癌细胞中上调。由于所有细胞皆具有负责细胞内处理传统配体药物缀合物的蛋白酶，因此对靶向细胞的选择性主要归因于意图受到所述缀合物作用的细胞上存在更大丰度的靶向部分，不过靶向癌细胞和非靶向正常细胞内的处理蛋白酶的细胞内活性水平不同。然而，所述方法未考虑所释放的细胞毒性化合物在肿瘤与正常组织之间的可能暴露差异，而这种差异目前由本发明的配体药物缀合物利用。
因此，经设计以选择性地受肿瘤组织的癌细胞中上调的细胞内蛋白酶作用的传统配体药物缀合物的二肽序列仍能够受围束于正常组织内的蛋白酶作用。此类作用可发生于正常组织的微环境内，或在免疫特异性或非特异性摄入至正常组织的细胞中之后发生于这些细胞内，分别导致中靶或脱靶毒性。对于高细胞毒性化合物的靶向递送，那些毒性是有待解决的更紧迫问题。因此，据信与传统的基于二肽的配体药物缀合物相比，具有改进的肽序列的配体药物缀合物提供对正常组织的较低暴露，并且因此减少从它释放的细胞毒性化合物的暴露，同时维持这些传统缀合物所提供的功效，这将改进对疗法的耐受性。
另外，据信与传统的基于二肽的配体药物缀合物在这些组织中的蛋白水解相比，具有改进的肽序列的配体药物缀合物更倾向于在肿瘤组织中发生蛋白水解而非在正常组织中发生蛋白水解，这也将减少所释放的细胞毒性化合物的暴露，从而将有助于改进对疗法的耐受性。使用组织匀浆来确定那些蛋白水解差异应捕捉到这些组织的微环境所驱动的那些差异和/或细胞内化之后的那些差异。
为了对本领域中的所述问题提供解决方案，本文公开具有基于肽的接头单元的配体药物缀合物，所述接头单元的序列使得相较于正常组织的细胞暴露于游离细胞毒素，肿瘤组织的靶向细胞更有选择性地暴露于所述缀合物所释放的细胞毒性化合物，从而改进对所述缀合物的耐受性，同时保持传统的基于二肽的缀合物在治疗哺乳动物受试者的癌症方面的功效。所述暴露差异可能起因于与传统的基于二肽的缀合物的蛋白水解相比，具有赋予选择性的肽序列的配体药物缀合物在肿瘤组织内发生蛋白水解的选择性大于在正常组织内发生蛋白水解。因为改变所述肽序列也可以影响所述缀合物化合物的生理化学特性，所以可改进肿瘤组织中而非正常组织中的生物分布，从而使暴露更大，和/或可在分布于这些组织中后改进部署，从而分别地，使所述缀合物化合物优先保持于肿瘤组织中和/或从正常组织中优先排除所述缀合物化合物。那些生物分布影响甚至可以变成超过优先蛋白水解的主导因素，这在体内可能难以观察到。
因此，具有使得所释放的游离细胞毒性化合物对肿瘤组织的暴露相较于正常组织有所增强的肽序列的缀合物化合物应展现减少的非所需毒性，这是因为相较于肿瘤组织或其细胞，所述肽序列总体上不容易在正常组织或其细胞内发生蛋白水解，和/或并有有利于肿瘤组织而非正常组织的那些肽序列的缀合物化合物具有改进的药物动力学特性。
因此，相对于非靶向正常细胞，本发明的配体药物缀合物对靶向细胞具有两种层面的选择性：(1)选择性进入靶向细胞和(2)相较于肿瘤组织，使正常组织对缀合物化合物的暴露减少。就第二层面的选择性来说，预期正常组织毒性减少，从而减少与常规靶向疗法相关的不良事件。
发明内容
本发明的一个主要实施方案提供一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D']p (1)
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；并且
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中所述配体单元属于抗体或抗体的抗原结合片段，所述抗体或抗体的抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织的抗原以便随后释放呈游离细胞毒性化合物形式的药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为细胞毒性化合物的药物单元；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元为至多12(例如3-12或3-10)个氨基酸的连续序列，其中所述序列包含赋予选择性的三肽，相较于比较性配体-药物缀合物组合物(其中它的肽可裂解单元的肽序列为二肽-缬氨酸-瓜氨酸-或-缬氨酸-丙氨酸-)的配体药物缀合物化合物所释放的细胞毒性化合物，所述三肽提供使肿瘤组织对所述组合物的配体药物缀合物化合物所释放的游离细胞毒性化合物的暴露超过正常组织的改进选择性；
其中肿瘤和正常组织属于啮齿动物物种并且其中式1组合物提供如下证明的所述改进的暴露选择性：
当以先前关于比较性配体-药物结合物缀合物组合物确定的相同有效量和给药时程施用时，保持比较性配体-药物结合物缀合物组合物在肿瘤异种移植模型中的功效，以及
显示当以与肿瘤异种移植模型相同的有效量和给药时程施用于未携带肿瘤的啮齿动物时，相较于比较性配体-药物缀合物组合物的等效(例如相同)施用，所述组合物的配体药物缀合物化合物所释放的游离细胞毒性化合物的血浆浓度减小和/或组织中的正常细胞保持，其中两种缀合物组合物中的配体单元由非结合抗体置换，
其中对与未携带肿瘤的啮齿动物的组织中的正常细胞相同类型的人类组织中的细胞产生的细胞毒性至少部分地对施用治疗有效量的比较性缀合物组合物的人类受试者中的不良事件负责；
Y为自分解型间隔单元；并且
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；
下标q为介于1至4或1至3范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
一个相关的主要实施方案提供式I的药物接头化合物：
LU'-(D')
或其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其中LU'能够提供式1的L与LU之间的共价键，并且因此有时称为接头单元前体；并且D'表示1至4个药物单元，其中所述药物接头化合物进一步由式IA结构定义：
其中LB'能够转化为式1A的LB，由此形成与式1的L的共价键，并且因此有时称为配体共价结合性前体部分，并且式IA的剩余可变基团是如针对式1A所定义。
在一些实施方案中，本文提供一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D'lp (1)
或其药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中所述配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，所述抗体或抗体的抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织的抗原以便随后释放呈游离药物形式的药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为药物单元；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸或丝氨酸或脯氨酸；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
Y为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'独立地为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
在一些实施方案中，氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。
在一些实施方案中，本文提供式1的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中
HE为水解增强单元；
A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中HE为-(C＝O)。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中-Yy-D具有结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中D为细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物(auristatin compound)，其中仲胺的氮原子为共价连接至药物接头部分的位点并且含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF/E-3的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点；
R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或
R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H-MMAE的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环并且其中：
下标a'为0，并且A'不存在；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且P2和P1氨基酸中的另一者带负电。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
在一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中所述化合物具有结构：
或其药学上可接受的盐，
其中L为配体单元，并且下标p'为整数1至24。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原。在一些实施方案中，完整抗体为嵌合、人源化或人抗体，其中所述抗体能够选择性地结合至癌细胞抗原或所述抗体为非结合性对照抗体，由此定义非结合性对照缀合物组合物。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中下标p介于约2至约12，或约2至约10，或约2至约8的范围内，特别是下标p为约2、约4或约8。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的配体药物缀合物组合物或等效量的本文所述的非结合性对照缀合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，制剂为冻干的固体或本文所述的液体制剂，其中固体制剂中的至少一种赋形剂为冻干保护剂。
在一些实施方案中，本文提供式IA的药物接头化合物：
或其盐，其中
D为药物单元；
LB'为配体共价结合的前体部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头化合物的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸或丝氨酸或脯氨酸；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
Y为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4。
在一些实施方案中，氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。
在一些实施方案中，本文提供式IA的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IH的结构：
或其盐，其中：
HE为水解增强单元；并且
A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中HE为-(C＝O)。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中-Yy-D具有结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中D为细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物，其中仲胺的氮原子为共价连接至药物接头部分的位点并且含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF/E-3的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点；
R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或
R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IH-MMAE的结构：
或其盐，其中
下标a'为0，并且A'不存在。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且P2和P1氨基酸中的另一者带负电。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
在一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有结构：
或
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供式IA-L的接头化合物：
或其盐，其中
RG为反应基；
LB'为配体共价结合的前体部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
Lo为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头化合物的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸或丝氨酸或脯氨酸；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
Y为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4。
在一些实施方案中，氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。
在一些实施方案中，本文提供接头化合物，其中肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
在一些实施方案中，本文提供接头化合物，其中所述接头化合物具有式IA-L-3的结构：
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供接头化合物，其中所述接头化合物具有结构：
或其盐。
另一方面，提供一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D']p (1)
或其药学上可接受的盐，其中L为配体单元；LU为接头单元；D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，其中配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，其中所述抗体或所述抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织的抗原以便释放呈游离药物形式的药物单元，其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，其中波浪线指示共价连接至L；D为药物单元，其中所述药物单元为喜树碱；LB为配体共价结合部分；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；B为任选分支单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至药物接头部分的剩余部分的位点；A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元，下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸或丝氨酸或脯氨酸；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一个氨基酸，限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；各Y在存在时为自分解型间隔单元；下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且下标q为介于1至4范围内的整数，并且限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1的结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。在一些实施方案中，W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中一个氨基酸带负电，另一个氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链并且剩余氨基酸具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。在一些实施方案中，蛋白酶作用于肽可裂解单元能够释放呈游离药物形式的D。
在一些实施方案中，氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。
在一些实施方案中，所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环并且其中HE为水解增强单元；A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；并且波浪线指示共价结合至配体单元的硫原子的位点。在一些实施方案中，HE为-C(＝O)。-Yy-D具有结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；波浪线指示共价连接至P1的位点；虚线指示Ry任选地环化为D'；Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；各Q当存在时独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且下标m为0、1或2。在一些实施方案中，Yy-具有结构：
其中邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧、氮或硫原子的位点，以形成D与Y之间共享的碳酸酯、氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯官能团，或共价连接至仲氮原子的位点，以形成D与Y之间共享的氨基甲酸酯，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。在一些实施方案中，Yy-具有结构：
其中邻接于亚甲基碳原子的波浪线指示共价连接至D的叔胺的位点，使得-Yy-经由作为部分D的季铵化氮原子连接至D，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。在一些实施方案中，Yy-具有结构：
其中邻接于亚甲基氨基甲酸酯部分的碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧原子的位点，以形成D与Y之间共享的亚甲基烷氧基氨基甲酸酯部分，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸残基的位点。
在一些实施方案中，D并有喜树碱的结构，所述喜树碱具有结构：
或其药学上可接受的盐，其中各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基，或RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；其中RF和RF'中的所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，D具有下式：
/>
其中剑号表示D共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头的点。在一些实施方案中，RF是选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基。在一些实施方案中，RF'为-H。在一些实施方案中，RF'为甲基。在一些实施方案中，RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
或其盐，其中剑号指示D共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头的位点，Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、(C6-C12芳基)-C2-C6烯基-，任选地经-ORa、-ORa、-NHRa和-SRa取代，或与Rb2或Rb5和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb2或Rb4和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；Rb4是选自由H或卤素组成的组，或与Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的所述环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；并且各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为卤素。在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为-ORa，并且Ra为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb5和Rb5'各自为H。在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
/>
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
在一些实施方案中，下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：下标a'为0，并且A'不存在；并且波浪线指示共价连接至配体单元的硫原子的位点。在一些实施方案中，下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：下标a'为0，并且A'不存在；并且波浪线指示共价连接至配体单元的硫原子的位点。
在一些实施方案中，肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：所述三肽的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，P2或P1氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
在一些实施方案中，所述组合物包含具有以下结构的配体药物缀合物化合物：
或其盐，其中L为配体单元，并且下标p'为整数1至12。
在一些实施方案中，L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。在一些实施方案中，完整抗体为完整的嵌合、人源化或人抗体。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合至免疫细胞抗原。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合CD30。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区。在一些实施方案中，完整抗体为cAC10。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合LIV1。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:518、519、520、521、522和523。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:524的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:525的轻链可变区。在一些实施方案中，完整抗体为拉妥珠单抗(ladiratuzumab)。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合TROP2。在一些实施方案中，完整抗体为沙妥珠单抗(sacituzumab)或达妥伯单抗(datopotamab)。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合ALPP。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合IL1RAP。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:96、97、98、99、100和101。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:102的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区。在一些实施方案中，完整抗体为尼达利单抗(nidanilimab)。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合ASCT2。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:794、795、796、797、798和799。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:801的重链可变区和含有氨基酸序列SEQID NO:802的轻链可变区。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQID NO:790的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:791的轻链可变区。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:792的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:793的轻链可变区。
在一些实施方案中，下标p介于约2至约12，或约2至约10，或约2至约8的范围内，或下标p为约2、约4或约8。
另一方面，本文提供一种药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的本文所述的配体药物缀合物组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，制剂为冻干的固体或液体制剂，其中固体制剂中的至少一种赋形剂为冻干保护剂。
另一方面，本文提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的配体药物缀合物组合物或本文所述的任何配体药物缀合物组合物的药学上可接受的制剂。
另一方面，本文提供式IA的药物接头化合物：
或其盐，其中D为药物单元，其中所述药物单元为喜树碱；LB'为配体共价结合的前体部分；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；B为任选分支单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至药物接头化合物的剩余部分的位点；A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸或丝氨酸或脯氨酸；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一个氨基酸，限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；Y为自分解型间隔单元；下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且下标q为介于1至4范围内的整数，并且限制条件是当下标b为0时，下标q为1并且当下标b为1时，下标q为2、3或4。
在一些实施方案中，氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。
在一些实施方案中，药物接头化合物具有式IH的结构：
或其盐，其中：HE为水解增强单元；并且A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'。在一些实施方案中，HE为-C(＝O)。在一些实施方案中，-Yy-D具有结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；波浪线指示共价连接至P1的位点；虚线指示Ry任选地环化为D'；Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且下标m为0、1或2。在一些实施方案中，Yy-具有结构：
其中邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧、氮或硫原子的位点，以形成D与Y之间共享的碳酸酯、氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯官能团，或共价连接至仲氮原子的位点，以形成D与Y之间共享的氨基甲酸酯，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。在一些实施方案中，Yy-具有结构：
其中邻接于亚甲基碳原子的波浪线指示共价连接至D的叔胺的位点，使得-Yy-经由作为部分D的季铵化氮原子连接至D，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。在一些实施方案中，Yy-具有结构：
其中邻接于亚甲基氨基甲酸酯部分的碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧原子的位点，以形成D与Y之间共享的亚甲基烷氧基氨基甲酸酯部分，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸残基的位点。
在一些实施方案中，D并有喜树碱的结构，所述喜树碱具有结构：
或其盐，其中各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基，或和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；其中RF和RF'中的所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，D具有下式：
其中剑号表示D连接至所述药物接头化合物的剩余部分的点。在一些实施方案中，RF是选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基。在一些实施方案中，RF'为-H。在一些实施方案中，RF'为甲基。在一些实施方案中，RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
或其盐，其中剑号指示D共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头的位点；
Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、(C6-C12芳基)-C2-C8烯基-、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C6-C12芳基-C(O)-、C6-C12芳基-O-C(O)-NRa-、C6-C12芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb1与Rb2、Rb5或Rb6和中间原子组合以形成5元、6元或7元碳环或杂环；
Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-S(O)2-、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-NRa-、C1-C8烷基-NRa-C(O)O-、C1-C8烷基-OC(O)-NRa-、C6-C12芳基-C(O)-、C6-C12芳基-O-C(O)-NRa-、C6-C12芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb2与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa；
Rb4是选自由氢或卤素组成的组；
各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或
Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的所述环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；
Rb6为H，或与Rb1和中间原子合起来形成碳环或杂环；并且
Ra和Ra'各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6氨基烷基-C(O)-和C1-C6羟基烷基-C(O)-。
在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为卤素。在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为-ORa，并且Ra为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb5和Rb5'各自为H。
在一些实施方案中，D共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头的位点是由式D1a或D1b或其任何变化形式(例如，D1a-I至D1a-X、D1b-I至D1b-X等)中的剑号指示。还预期，D可以在D中与所述二级接头的连接可相容的任何位点处(例如，在任何OH、NH2、NHR、NR2、SH等处)共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头，无论所述位点是否由本文中的任一式中的剑号标记。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
X和YB各自独立地为O、S、S(O)2、CRxRx'或NRx；
Rx和Rx'各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6氨基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6羟基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NH-C(O)-或C1-C6烷基-S(O)2-；并且
m和n各自为1或2；
各Rc1、Rc1'、Rc2和Rc2'独立地
(i)选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NRa-C(O)-和C1-C6烷基-S(O)2-；或
(ii)与Rb1和中间原子合起来形成5元或6元碳环或杂环；或
(iii)与Rx'和中间原子合起来形成3元至6元碳环或杂环；
当m和n均存在时，m+n的总和为2或3；并且
剩余变量是如关于D1a和D1b所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中变量是如关于D1a、D1b、D1a-IIa、D1a-IIb、D1a-IVa、D1a-IVb和D1a-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Rd1、Rd1'、Rd2和Rd2'各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NRa-C(O)-和C1-C6烷基-S(O)2-；并且
剩余变量是如关于D1a、D1b、D1a-IIa、D1a-IIb、D1a-IVa、D1a-IVb和D1a-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Y1为5元或6元杂芳基，任选地经卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6烷基-S(O)2-取代；并且
剩余变量是如关于D1a、D1b、D1a-IIa、D1a-IIb、D1a-IVa、D1a-IVb和D1a-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
各Re独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-S(O)2-和C1-C6烷基-NRa-C(O)-；
f为0、1、2、3、4或5；并且
剩余变量是如关于D1a、D1b、D1a-IIa、D1a-IIb、D1a-IVa、D1a-IVb和D1a-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Rg为H、C1-C6烷基或3元至8元杂环基；并且
剩余变量是如关于D1a、D1b、D1a-IIa、D1a-IIb、D1a-IVa、D1a-IVb和D1a-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
R3h、R3h'和R3h”各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6烷基、C6-C10芳基、-C6-C10芳基-C1-C6烷基和-C6-C10芳基-C1-C6烷氧基；各自任选地经C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；并且
剩余变量是如关于D1a、D1b、D1a-IIa、D1a-IIb、D1a-IVa、D1a-IVb和D1a-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中变量是如关于D1a、D1b、D1a-IIa、D1a-IIb、D1a-IVa、D1a-IVb和D1a-Xa所定义。
在一些实施方案中，药物接头化合物具有结构：
或其盐，其中下标a'为0，并且A'不存在。在一些实施方案中，药物接头化合物具有结构：
或其盐，其中下标a'为0，并且A'不存在。
在一些实施方案中，肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：所述三肽的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且P2和P1氨基酸中的另一者带负电。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
在一些实施方案中，药物接头化合物具有结构：
/>
或其盐。
另一方面，提供式CPT6化合物：
或其盐，其中各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基，或RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；其中RF和RF'中的所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，RF是选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基。在一些实施方案中，RF'为-H。在一些实施方案中，RF'为甲基。在一些实施方案中，RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基。在一些实施方案中，所述化合物是选自由以下组成的组：
/>
/>
/>
/>
另一方面，提供式DA化合物：
或其盐，其中Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、(C6-C12芳基)-C2-C6烯基-，任选地经-ORa、-ORa、-NHRa和-SRa取代，或与Rb2或Rb5和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb2或Rb4和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；Rb4是选自由H或卤素组成的组，或与Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的所述环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；并且各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，D为药物单元，所述药物单元具有下式：
或其盐，其中
Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、(C6-C12芳基)-C2-C8烯基-、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C6-C12芳基-C(O)-、C6-C12芳基-O-C(O)-NRa-、C6-C12芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb1与Rb2、Rb5或Rb6和中间原子组合以形成5元、6元或7元碳环或杂环；
Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-S(O)2-、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-NRa-、C1-C8烷基-NRa-C(O)O-、C1-C8烷基-OC(O)-NRa-、C6-C12芳基-C(O)-、C6-C12芳基-O-C(O)-NRa-、C6-C12芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb2与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa；
Rb4是选自由氢或卤素组成的组；
各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或
Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的所述环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；
Rb6为H，或与Rb1和中间原子合起来形成碳环或杂环；并且
Ra和Ra'各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6氨基烷基-C(O)-和C1-C6羟基烷基-C(O)-，
其中D经由D上的任何合适连接位点共价连接至Q，任选地其中D的羟基、硫醇、伯胺或仲胺的氢原子经连接至Q的键置换，或D的叔胺经季铵化以形成连接至Q的键。
在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为卤素。在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为-ORa，并且Ra为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb5和Rb5'各自为H。在一些实施方案中，所述化合物具有选自由以下组成的组的式：
/>
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
X和YB各自独立地为O、S、S(O)2、CRxRx'或NRx；
Rx和Rx'各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6氨基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6羟基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NH-C(O)-或C1-C6烷基-S(O)2-；并且
m和n各自为1或2；
各Rc1、Rc1'、Rc2和Rc2'独立地
(i)选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NRa-C(O)-和C1-C6烷基-S(O)2-；或
(ii)与Rb1和中间原子合起来形成5元或6元碳环或杂环；或
(iii)与Rx'和中间原子合起来形成3元至6元碳环或杂环；
当m和n均存在时，m+n的总和为2或3；并且
剩余变量是如关于D1所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Rd1、Rd1'、Rd2和Rd2'各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NRa-C(O)-和C1-C6烷基-S(O)2-；并且
剩余变量是如关于D1、D1-IIa、D1-IIb、D1-IVa、D1-IVb和D1-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Y1为5元或6元杂芳基，任选地经卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6烷基-S(O)2-取代；并且
剩余变量是如关于D1、D1-IIa、D1-IIb、D1-IVa、D1-IVb和D1-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
各Re独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-S(O)2-和C1-C6烷基-NRa-C(O)-；f为0、1、2、3、4或5；并且
剩余变量是如关于D1、D1-IIa、D1-IIb、D1-IVa、D1-IVb和D1-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Rg为H、C1-C6烷基或3元至8元杂环基；并且
剩余变量是如关于D1、D1-IIa、D1-IIb、D1-IVa、D1-IVb和D1-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
R3h、R3h'和R3h”各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6烷基、C6-C10芳基、-C6-C10芳基-C1-C6烷基和-C6-C10芳基-C1-C6烷氧基；各自任选地经C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；并且
剩余变量是如关于D1、D1-IIa、D1-IIb、D1-IVa、D1-IVb和D1-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中变量是如关于D1、D1-IIa、D1-IIb、D1-IVa、D1-IVb和D1-Xa所定义。
本发明的这些和其他实施方案更详细地描述于以下“具体实施方式”和“权利要求书”中。
附图说明
图1A、图1B、图1C和图1D。经次治愈剂量的一系列4重负载ADC(所述ADC具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分)治疗的异种移植模型的肿瘤体积相对于植入后天数，与次治愈剂量的靶向相同癌细胞抗原并且具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载ADC进行比较。图1A中的化合物是以4mg/kg测试。图1B和图1D中的化合物是以3mg/kg进行测试。图1C中的化合物是以6mg/kg进行测试。
图2A-2C。第4天施用10mg/Kg(图2A和图2B)或第8天和第22天施用最高耐受剂量(图2C)的一系列4重负载非结合性对照缀合物(所述缀合物具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分)之后的中性粒细胞计数，与具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非结合性缀合物进行比较。
图3A-3C。第4天向未携带肿瘤的动物施用10mg/Kg(图3A和图3B)或第8天和第22天向未携带肿瘤的动物施用最高耐受剂量(图3C)的一系列4重负载非结合性缀合物(所述缀合物具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分)之后的网织红细胞计数，与具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非结合性缀合物进行比较。
图4。第4天向未携带肿瘤的动物施用媒剂或10mg/Kg的4重负载非结合性缀合物(所述缀合物具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分)之后的大鼠骨髓组织病理学，与具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非结合性缀合物进行比较。
图5A和图5B。向未携带肿瘤的动物施用媒剂和10mg/Kg的4重负载非结合性缀合物(所述缀合物具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分)之后的不同时间点时的大鼠血浆游离MMAE，与具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非结合性缀合物进行比较。
图6A-6D。具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非靶向缀合物的重链在体外被中性粒细胞弹性蛋白酶(图6A)或被组织蛋白酶B(图6B和图6C)或在胰腺癌异种移植物(图6D)中裂解所得的药物的百分比，与具有由式mp-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非靶向缀合物进行比较。
图7A、图7B、图8和图9。一系列4重负载非靶向缀合物在大鼠血浆(图7A和7B)、猕猴血浆(图8)或人类血浆(图9)中孵育96h之后的聚集，所述缀合物具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分。
图10。在不同时间点时非靶向MMAF ADC在大鼠血浆中的聚集。
图11。非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的大鼠血浆中的ADC聚集的相关性。
图12。非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的猕猴血浆中的ADC聚集的相关性。
图13。非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的人类血浆中的ADC聚集的相关性。
图14。施用非靶向ADC的大鼠的细胞外骨髓隔室中的抗体浓度。
图15。施用非靶向ADC的大鼠的骨髓细胞中的游离MMAE的量。
图16。非靶向三肽ADC以20mg/kg在大鼠中施用之后的给药后第5天和第8天的网织红细胞耗竭。
图17。非靶向三肽ADC以20mg/kg在大鼠中施用之后的给药后第5天和第8天的中性粒细胞耗竭。
图18。非靶向三肽ADC以20mg/kg在大鼠中施用之后的给药后第5天和第8天的骨胳组织学。
图19。96h孵育之后，大鼠血浆中的接头cLogP与相应h00缀合物聚集之间的相关性(表述为HMW％＝高分子量物质％)。
图20。非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的大鼠血浆中的ADC聚集之间的相关性(表述为HMW％＝高分子量物质％)。
图21。非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的人类血浆中的ADC聚集之间的相关性(表述为HMW％＝高分子量物质％)。
图22。非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的猕猴血浆中的ADC聚集之间的相关性(表述为HMW％＝高分子量物质％)。
图23。所选ADC化合物在血浆中随时间聚集的结果。
图24A和图24B。具有霍奇金淋巴瘤(L428)的小鼠经所选抗体药物缀合物化合物治疗之后的肿瘤尺寸。
图25A、图25B和图25C。具有DELBVR(ALCL)的小鼠经所选抗体药物缀合物化合物治疗之后的肿瘤尺寸。
图26。具有Karpas/KarpasBVR的小鼠经所选抗体药物缀合物化合物治疗之后的生存。
图27A和图27B。具有Caki-1(肾细胞癌)的小鼠经所选抗体药物缀合物化合物治疗之后的肿瘤尺寸。
具体实施方式
概述
本发明部分地基于以下意外发现：肿瘤组织中的蛋白酶活性与非靶向正常组织中的蛋白酶活性的差异足以向配体药物缀合物所靶向的癌细胞提供额外的选择性，所述配体药物缀合物具有蛋白酶可激活肽序列以便其缀合的细胞毒性化合物有条件释放。当本文所公开的蛋白酶可裂解肽序列并入配体药物缀合物化合物的肽可裂解接头单元中时，所述差异被那些序列利用。据信具有所述特性的序列在一些情况下使得生物分布引起蛋白水解和/或对蛋白水解敏感的缀合物化合物释放相较于正常组织偏好肿瘤组织的游离细胞毒性化合物。
1.定义
除非上下文另有说明或暗示，否则本文中使用的术语具有下文所定义的含义。除非另有限制或暗示(例如包括互斥的要素或选项)，否则在那些定义中和在通篇本说明书中，术语“一(a/an)”意指一个或多个并且术语“或”在上下文允许的情况下意指和/或。因此，如本说明书和随附权利要求书中所展示，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括多个提及物。
在本公开各处，例如在任何所公开实施方案中或在权利要求书中，提及的化合物、组合物或方法“包含”一种或多种指定组分、要素或步骤。本发明实施方案还特定地包括作为那些指定组分、要素或步骤，或由那些指定组分、要素或步骤组成或基本上由那些指定组分、要素或步骤组成的那些化合物、组合物、组成或方法。术语“包含(comprised of)”与术语“包含(comprising)”可互换使用并且作为等效术语陈述。举例说来，“包含”组分或步骤的所公开的组合物、装置、制品或方法是开放性的，并且它们包括或解读那些组合物或方法加另外的组分或步骤。然而，那些术语不涵盖会破坏所公开的组合物、装置、制品或方法用于其预定目的的功能的未陈述要素。类似地，由组分或步骤“组成”的所公开的组合物、装置、制品或方法为封闭的，并且它们将不包括或解读具有可观量的其他组分或其他步骤的那些组合物或方法。另外，术语“基本上由……组成”准许包括对所公开的组合物、装置、制品或方法用于其预定目的的功能无实质影响的未陈述要素，如本文中进一步定义。本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。除非另有指示，否则采用常规的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。
除非上下文另有说明或暗示，否则“约”如所述术语在本文中结合数值或值范围描述化合物或组合物的特定特性时所使用，表示所述值或值范围可以在普通技术人员视为合理的程度上偏离，同时仍描述所述特定特性。合理的偏差包括用于测量、测定或得到所述特定特性的仪器的准确度或精度范围内的那些。具体来说，术语“约”当在上下文中使用时表示，数值或值范围的变化可为所述值或值范围的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％，典型地为10％至0.5％，更典型地为5％至1％，同时仍描述所述特定特性。
就表示如本文中进一步定义的配体药物缀合物组合物中的药物接头部分的平均数目的下标p来说，术语“约”反映依据所述组合物内的配体药物缀合物化合物分布(如通过尺寸排阻、HIC色谱或HPLC-MS的标准方法所测定)确定所述值的本领域公认的不确定性。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“基本上保持(essentiallyretains/essentially retaining)”和类似术语是指一种化合物或组合物或其部分的特性、特征、功能或活性尚未发生可检测到的变化或在测定相关结构的化合物或组合物或部分的所述相同活性、特征或特性的实验误差内。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“大体上保持(Substantiallyretains/substantially retaining)”和类似术语是指一种化合物或组合物或其部分的物理特性或特征的测量值在统计学上可能与具有相关结构的另一化合物或组合物或部分的相同物理特性的测定值有差异，但此类差异在适用于评价所述活性或特性的生物学测试系统中在生物活性或药理学特性方面不会转变为统计学上显著或有意义的差异(即，保持或基本上保持生物活性或特性)。因此，措辞“大体上保持”是指化合物或组合物的物理特性或特征对与所述物理特性或特征明确相关的生理化学或药理学特性或生物活性所具有的影响。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“可忽略地”、“可忽略的”和类似术语是根据HPLC分析，杂质的量低于定量水平。视上下文而定，那些术语可替代地意指在测定值或结果之间或在用于获得那些值的仪器的实验误差范围内未观察到统计学上显著差异。以实验方式测定的参数值的差异可忽略并非暗示由所述参数表征的杂质的含量可忽略。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“主要含有”、“主要具有”和类似术语是指混合物中的主要组分。当混合物具有两种组分时，则主要组分表示超过所述混合物的50重量％。在具有三种或更多种组分的混合物的情况下，主要组分是以最大量存在于所述混合物中的组分并且可以表示或可以不表示所述混合物的大部分质量。除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“吸电子基团”是指以感应方式和/或经由共振(无论哪一者更占优势)将电子密度拉离其所键结的原子(即，官能团或原子可经由共振供给电子，但总体上可以感应方式吸电子)并且倾向于使富含阴离子或电子的部分稳定的官能团或负电性原子。吸电子效应典型地以感应方式传输(尽管呈衰减形式)至与所键结的原子连接的其他原子，所述其他原子已通过吸电子基团(EWG)变得缺电子，由此降低更远的反应性中心的电子密度。
吸电子基团(EWG)典型地选自由以下组成的组：-C(＝O)R'、-CN、-NO2、-CX3、-X、-C(＝O)OR'、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R')Rop、-C(＝O)R'、-C(＝O)X、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2OR'、-SO3H2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-PO3H2、-P(＝O)(OR')(ORop)2、-NO、-NH2、-N(R')(Rop)、-N(Rop)3 +和其盐，其中X为-F、-Br、-Cl或-I，Rop在每次出现时独立地选自先前关于任选取代基所述的分组并且R'为-H或Rop，其中Rop如前文所定义。在一些方面，各Rop独立地为C1-C12烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基，或独立地选自由C1-C6烷基和任选取代的苯基组成的组，并且R'为氢。EWG也可为芳基(例如苯基)或杂芳基(视它的取代而定)，和某些缺电子杂芳基(例如吡啶基)。因此，在一些方面，“吸电子基团”还涵盖经吸电子取代基取代的缺电子C5-C24杂芳基和C6-C24芳基。更典型地，吸电子基团独立地选自由-C(＝O)R'、-CN、-NO2、-CX3和-X组成的组，其中X为卤素，典型地选自由-F和-Cl组成的组，并且R'为H、C1-C6烷基或C1-C4烷基。任选取代的烷基部分视其取代基而定，也可为吸电子基团并且因此在此类情况下，术语吸电子基团将涵盖这些方面。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“供电子基团”是指以感应方式和/或经由共振(无论哪一者更占优势)增加其所键结的原子的电子密度(即，官能团或原子可以感应方式吸电子，但总体上可经由共振供电子)并且倾向于使贫阳离子或电子的系统稳定的官能团或正电性原子。供电子效应典型地经由共振传输至与所键结的原子连接的其他原子，所键结的所述原子已通过供电子基团(EDG)而变得富含电子，由此增加更远的反应性中心的电子密度。典型地，供电子基团选自由-OH、-OR'、-NH2、-NHR'和N(R')2组成的组，其中各R'独立地选自C1-C12烷基，典型地为C1-C6烷基。C6-C24芳基、C5-C24杂芳基或不饱和C1-C12烷基部分视其取代基而定，也可为供电子基团，并且在一些方面，术语供电子基团涵盖此类部分。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文所用，术语“化合物”是指并且涵盖化合物自身(根据结构命名或表示)和其盐形式，无论是否明确陈述，除非上下文明确表示不包括此类盐形式。化合物盐包括具有有机抗衡离子或无机抗衡离子的两性离子型盐形式以及酸加成和碱加成盐形式，以及涉及可相同或不同的两种或更多种抗衡离子的盐形式。在一些方面，所述盐形式为所述化合物的药学上可接受的盐形式。术语“化合物”还涵盖所述化合物的溶剂化物形式，其中当所述化合物的羰基发生水合而形成偕二醇时，溶剂与所述化合物非共价缔合或可逆地与所述化合物共价缔合。溶剂化物形式包括化合物自身和其盐形式的溶剂化物并且包括半溶剂化物、单溶剂化物、二溶剂化物(包括水合物)；并且当化合物可与两个或更多个溶剂分子缔合时，所述两个或更多个溶剂分子可相同或不同。在一些情况下，本发明化合物将包括明确提及一种或多种上述形式，例如盐和溶剂化物，这并非暗指所述化合物的任何固态形式；然而，此提及仅用于强调，并且不应解释为排除如上文所鉴定的任何其他形式。此外，当未明确提及化合物或配体药物缀合物组合物的盐和/或溶剂化物形式时，所述省略不应解释为排除所述化合物或缀合物的盐和/或溶剂化物形式，除非上下文明确表示排除此类盐和/或溶剂化物形式。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“光学异构体”是指相较于参考化合物相关的化合物，两者具有相同的原子连接性，但在结构上因相对立体化学构型中的一个或多个对掌性中心而不同。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“部分”意指分子或化合物的指定区段、片段或官能团。化学部分有时表示为埋入分子、化合物或化学式中或附接至分子、化合物或化学式的化学实体(即，取代基或可变基团)。
除非上下文另有指示或暗示，否则对于本文中根据碳原子的给定范围所述的任何取代基或部分来说，指定范围意指描述碳原子的任何个别数目。因此，提及例如“任选取代的C1-C4烷基”或“任选取代的C2-C6烯基”分别具体意指存在如本文所定义的任选取代的1、2、3或4个碳的烷基部分，或存在如本文所定义的任选取代的2、3、4、5或6个碳的烯基部分。所有此类数值名称明确地意图公开所有个别碳原子基团；并且因此，“任选取代的C1-C4烷基”包括甲基、乙基、3-碳烷基和4-碳烷基，包括所有其位置异构体，不论经取代或未取代。因此，当烷基部分经取代时，数值名称是指未取代的基本部分并且不意图包括未直接连接至所述基本部分的可存在于所述基本部分的取代基中的碳原子。对于根据碳原子的给定范围鉴定的如本文所定义的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲来说，指定范围包括各自的官能团的羰基碳。因此，C1酯是指甲酸酯并且C2酯是指乙酸酯。
本文所述的有机取代基、部分和基团以及本文所述的其他任何其他部分通常将排除不稳定部分，例外在于此类不稳定部分为瞬态物质，所述瞬态物质可用于产生化学稳定性足以用于本文所述的一种或多种用途的化合物。特别排除通过操作本文所提供的定义而产生的取代基、部分或基团，所述操作产生具有五价碳的那些取代基、部分或基团。
除非由上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“烷基”是指甲基或邻接碳原子的集合(其中之一为单价)，其中一个或多个碳原子为饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)并且以正链、二级、三级或环状排列(即，以直链、分支链、环状排列或其某一组合)共价连结在一起。当邻接的饱和碳原子呈环状排列时，此类烷基部分在一些方面被称为如本文进一步定义的碳环基。
当将烷基部分或基团称为烷基取代基时，马库什结构(Markush structure)的所述烷基取代基或与它缔合的另一有机部分为甲基，或邻接碳原子链经由烷基取代基的sp3碳共价连接至所述结构或部分。因此，如本文所用，烷基取代基含有至少一个饱和部分并且也可经环烷基或芳族或杂芳族部分或基团取代或经烯基或炔基部分取代，从而产生不饱和烷基。因此，任选取代的烷基取代基可另外含有一个、两个、三个或更多个独立选择的双键和/或三键，或可经烯基或炔基部分或其某一组合取代以定义不饱和烷基取代基，并且可经其他部分取代，所述部分包括如本文所述的适当任选取代基。饱和烷基中的碳原子数可变化并且典型地为1-50、1-30或1-20，并且更典型地为1-8或1-6，并且在不饱和烷基部分或基团中，典型地在3-50、3-30或3-20之间变化，并且更典型地在3-8之间变化。
饱和烷基部分含有饱和的非环状碳原子(即，非环状sp3碳)并且不含sp2或sp碳原子，但可经如本文所述的任选取代基取代，限制条件是此类取代不通过任选取代基的sp3、sp2或sp碳原子发生，因为此举会影响碳原子编号处如此经取代的基本烷基部分的身份，例外在于当任选取代基为如本文所定义的碱性单元时。除非上下文另外指示或暗示，否则术语“烷基”将指示饱和的非环状烃基，其中所述烃基具有指定数目的共价连接的饱和碳原子，使得诸如“C1-C6烷基”或“C1-C6烷基”的术语意指含有1个饱和碳原子(即，是甲基)或2、3、4、5或6个邻接非环状饱和碳原子的烷基部分或基团，并且“C1-C8烷基”是指具有1个饱和碳原子或2、3、4、5、6、7或8个邻接饱和非环状碳原子的烷基部分或基团。典型地，饱和烷基为C1-C6或C1-C4烷基部分，所述烷基部分在它的邻接碳链中不含sp2或sp碳原子，其中后者有时称为低级烷基并且在一些方面，当未指出碳原子数时，将指饱和C1-C8烷基部分，所述烷基部分具有1至8个邻接非环状sp3碳原子并且在它的邻接碳链中不含sp2或sp碳原子。在其他方面，当邻接碳原子的范围定义术语“烷基”，但未说明它是饱和或不饱和时，则所述术语涵盖具有指定范围的饱和烷基和其中范围下限增加两个碳原子的不饱和烷基。举例说来，不限于饱和烷基的术语“C1-C8烷基包括饱和C1-C8烷基和C3-C8不饱和烷基。
当规定饱和烷基取代基、部分或基团时，物质包括从亲本烷烃去除氢原子而衍生的那些(即，烷基部分为单价的)并且可包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基、-C(CH3)3)、戊基、异戊基、仲戊基以及其他直链和分支链烷基部分。
除非上下文另外指示或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“亚烷基”是指经取代或未取代的饱和、分支链或直链烃二基，其中一个或多个碳原子是饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)，具有范围为1至50个或1至30个，典型地为1至20个或1至12个碳原子，更典型地为1至8个、1或6个、或1至4个碳原子的所述碳原子数并且具有通过从亲本烷烃的同一个或两个不同饱和(即，sp3)碳原子去除两个氢原子而衍生的两个自由基中心(即，是二价的)。在一些方面，亚烷基部分为如本文所述的烷基，其中已去除它的另一个饱和碳上或烷基的自由基碳上的氢原子而形成二基。在其他方面，从亲本烷基部分的饱和碳原子去除氢原子而衍生的二价部分涵盖或还涵盖亚烷基部分，并且其实例为但不限于亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和类似二基。典型地，亚烷基为仅含sp3碳(即，尽管为自由基碳原子，但为完全饱和的)的分支链或直链烃并且在一些方面是未取代的。在其他方面，亚烷基含有呈一个或多个双键和/或三键官能团(典型地1或2个、更典型地1个此类官能团)形式的内部不饱和位点，使得不饱和亚烷基部分的末端碳为单价sp3碳原子。在其他方面，亚烷基在饱和亚烷基部分的饱和碳原子或不饱和亚烷基部分的饱和和/或不饱和碳原子处经1至4个、典型地1至3个或1或2个取代基取代，如本文中关于任选取代基所定义，不包括烷基、芳基烷基、烯基、炔基和任何其他部分，此时所得经取代的亚烷基相对于未取代的亚烷基的不同之处将在于邻接非芳族碳原子数，但当任选取代基为如本文所定义的碱性单元时除外。
除非上下文另外指示或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“碳环基”是指单环、双环或三环系统的基团，其中形成所述环系统的原子(即，骨架原子)中的每一个均是碳原子并且其中所述环系统的每一个环中的这些碳原子中的一个或多个是饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)。因此，环烷基为饱和碳的环状排列，但也可含有不饱和碳原子，并且因此，它的碳环可为饱和或部分不饱和的或可与芳族部分稠合，其中与环烷基和芳族环的稠合点为碳环基部分的邻接不饱和碳和芳族部分的邻接芳族碳原子。
除非另外说明，否则碳环基可经关于烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基等描述的部分取代(即，任选地经取代)，或可经另一个环烷基部分取代。环烷基部分、基团或取代基包括环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基或在其环系统中仅具有碳原子的其他环状部分。
当碳环基用作马库什组(即，取代基)时，所述碳环基连接至通过参与碳环基部分的碳环系统的碳原子与它缔合的马库什式或另一有机部分，限制条件是所述碳不为芳族碳。当包含碳环基取代基的烯烃部分的不饱和碳原子连接至与它缔合的马库什式时，所述碳环基有时被称为环烯基取代基。碳环基取代基中的碳原子数由它的碳环系统的骨架原子的总数限定。除非另外说明，否则所述数目可变化并且典型地介于3至50、1至30或1至20范围内并且更典型地介于3至8或3至6范围内，例如C3-C8碳环基意指含有3、4、5、6、7或8个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团，并且C3-C6碳环基意指含有3、4、5或6个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团。可通过从亲本环烷或环烯的环原子去除一个氢原子来衍生碳环基。代表性C3-C8碳环基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、环庚基、1,3-环庚二烯基、1,3,5-环庚三烯基、环辛基和环辛二烯基。
因此，碳环基取代基、部分或基团典型地在它的碳环系统中具有3、4、5、6、7、8个碳原子并且可含有环外或环内双键，或环内三键，或两者的组合，其中环内双键或三键或两者的组合不会形成具有4n+2个电子的环状共轭系统。双环系统可共用两个碳原子并且三环系统可共用共计3或4个碳原子。在一些方面，碳环基为C3-C8或C3-C6碳环基，其可经一个或多个、1至4个、典型地1至3个或1或2个本文中关于烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基和烷基芳基所述的部分取代(即，任选地经取代)，和/或经其他部分取代，包括如本文中关于任选取代基所定义的取代基，并且在一些方面是未取代的。在其他方面，环烷基部分、基团或取代基为选自由环丙基、环戊基和环己基组成的组的C3-C6环烷基，或为涵盖所述基团并且另外涵盖在环系统中具有不超过8个碳原子的其他环状部分的C3-C8环烷基。当碳原子数未指出时，碳环基部分、基团或取代基在它的碳环系统中具有3至8个碳原子。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“碳环”是指如上文所定义的任选取代的碳环基，其中已去除它的环烷基环系统的另一个氢原子(即，它为二价的)，并且为C3-C50或C3-C30碳环，典型地为C3-C20或C3-C12碳环，更典型地为C3-C8或C3-C6碳环并且在一些方面，是未取代的或为任选取代的C3、C5或C6碳环。当碳原子数未指出时，碳环部分、基团或取代基在它的碳环系统中具有3至8个碳原子。
在一些方面，从环烷基的单价碳原子去除另一氢原子以提供二价碳原子，所述二价碳原子在一些情况下为螺碳原子，所述螺碳原子与所述碳环碳原子一起中断烷基部分。在此类情况下，螺碳原子归属于中断的烷基部分和碳环系统的碳原子计数，其中指示碳环并入烷基部分中。在那些方面，碳环部分、基团或取代基为呈螺环系统形式的C3-C6碳环基并且选自由以下组成的组：环丙-1,1-二基、环丁基-1,1-二基、环戊-1,1-二基和环己-1,1-二基，或为涵盖所述基团并且另外涵盖环系统中具有不超过8个碳原子的其他二价环状部分的C3-C8碳环。碳环可为饱和或不饱和碳环，和/或可为未取代的或以与关于碳环基部分所述相同的方式经取代。如果为不饱和的，那么碳环部分的一个或两个单价碳原子可为来自相同或不同双键官能团的sp2碳原子，或两个单价碳原子可为相邻或不相邻sp3碳原子。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“烯基”是指包含一个或多个双键官能团(例如-CH＝CH-部分)或1、2、3、4、5或6个或更多个、典型地1、2或3个此类官能团、更典型地一个此类官能团的有机部分、取代基或基团，并且在一些方面，可以经芳基部分或基团(诸如苯基)取代(即，任选地经取代)，或可以含有非芳族连接的正链、二级、三级或环状碳原子(即，直链、分支链、环状碳原子或其任何组合)作为基本部分的一部分，除非所述烯基取代基、部分或基团为乙烯基部分(例如-CH＝CH2部分)。具有多个双键的烯基部分、基团或取代基可以具有连续排列的双键(即，1,3-丁二烯基部分)或具有一个或多个中间饱和碳原子的不连续排列的双键或其组合，限制条件是双键的环状连续排列不会形成具有4n+2个电子的环状共轭系统(即，不为芳族的)。
烯基部分、基团或取代基含有至少一个sp2碳原子，其中所述碳原子为二价的并且以双键键结至与它缔合的另一有机部分或马库什结构，或含有彼此共轭的至少两个sp2碳原子，其中一个sp2碳原子为单价的并且以单键键结至与它缔合的另一有机部分或马库什结构。典型地，当烯基用作马库什组(即，作为取代基)时，所述烯基以单键键结至通过烯基部分的烯烃官能团的sp2碳与它缔合的马库什式或另一有机部分。在一些方面，当规定烯基部分时，物质涵盖对应于具有一个或多个内双键的任选取代的本文所述的烷基或碳环基、基团部分或取代基中的任一者的那些，其中它的sp2碳原子为单价的并且从亲本烯烃化合物的sp2碳去除氢原子而衍生单价部分。此类单价部分例如为但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和环己烯基。在一些方面，术语烯基涵盖那些和/或其他直链、环状和分支链烯基，所有含碳部分均含有至少一个双键官能团，其中一个sp2碳原子为单价的。
烯基部分中的碳原子数是由以烯基取代基作为定义的烯烃官能团的sp2碳原子数，和附接至这些sp2碳中的每一者的邻接非芳族碳原子的总数定义的，不包括其中烯基部分为可变基团的其他部分或马库什结构中的任何碳原子和烯基部分的任何任选取代基的碳原子。当双键官能团以双键键结至马库什结构(例如＝CH2)时，所述数目的范围为1至50或1至30，典型地为1至20或1至12，更典型地为1至8、1至6或1至4个碳原子；或当双键官能团以单键键结至马库什结构(例如-CH＝CH2)时，所述数目的范围为2至50，典型地为2至30、2至20或2至12，更典型为2至8、2至6或2至4个碳原子。举例说来，C2-C8烯基或C2-C8烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基部分，其中至少两个碳原子是彼此共轭的sp2碳原子并且这些碳原子之一是单价的，并且C2-C6烯基或C2-C6烯基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分，其中至少两个碳原子是彼此共轭的sp2碳并且这些碳原子之一是单价的。在一些方面，烯基取代基或基团为C2-C6或C2-C4烯基部分，所述部分仅具有两个彼此共轭的sp2碳并且这些碳原子之一是单价的；并且在其他方面，烯基部分是未取代的或经1至4个或更多个、典型地1至3、更典型地1或2个独立选择的如本文所公开的部分取代，包括如本文中关于任选取代基所定义的取代基，不包括烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基和任何其他部分，此时经取代的烯基相对于未取代的烯基的不同之处将在于邻接非芳族碳原子数，其中所述取代可发生于烯基部分的邻接sp2碳和sp3碳原子(如果有的话)中的任一者处。典型地，烯基取代基为仅具有两个彼此共轭的sp2碳的C2-C6或C2-C4烯基部分。当未指出碳原子数时，烯基部分具有2至8个碳原子。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“亚烯基”是指一种有机部分、取代基或基团，它包含具有所述碳原子数的一个或多个双键部分(如先前关于烯基所述)并且具有如下衍生出的两个自由基中心：从烯烃官能团的同一个或两个不同sp2碳原子去除两个氢原子或从亲本烯烃的两个单独烯烃官能团去除两个氢原子。在一些方面，亚烯基部分为如本文所述的烯基的亚烯基部分，其中已从所述烯基的双键官能团的同一个或不同sp2碳原子，或从来自不同双键键结部分的sp2碳去除氢原子以提供二基。典型地，亚烯基部分涵盖含有-C＝C-或-C＝C-X1-C＝C-的结构的二基，其中X1不存在或为任选取代的如本文所定义的饱和亚烷基，所述亚烷基典型地为C1-C6亚烷基，更典型地是未取代的。亚烯基部分中的碳原子数是由以亚烯基部分作为定义的它的烯烃官能团中的sp2碳原子数，和附接至它的sp2碳中的每一者的邻接非芳族碳原子的总数定义的，不包括其中烯基部分作为可变基团存在的其他部分或马库什结构的任何碳原子。除非另外说明，否则所述数目的范围为2至50个或2至30个，典型地为2至20个或2至12个，更典型地为2至8个、2至6个或2至4个碳原子。举例说来，C2-C8亚烯基或C2-C8亚烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烯基部分，其中至少两个碳原子为彼此共轭的sp2碳，其中一个碳为二价的或两个碳均为单价的，并且C2-C6亚烯基或C2-C6亚烯基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分，其中至少两个碳原子为sp2碳，其中至少两个碳原子为彼此共轭的sp2碳，其中一个碳为二价的或两个碳均为单价的。在一些方面，亚烯基部分为具有彼此共轭的两个sp2碳的C2-C6或C2-C4亚烯基，其中两个sp2碳原子为单价的，并且在一些方面是未取代的。当未指出碳原子数时，亚烯基部分具有2至8个碳原子并且是未取代的或以与关于烯基部分所述相同的方式经取代。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“炔基”是指一种有机部分、取代基或基团，它包含一个或多个三键官能团(例如-C≡C-部分)或1、2、3、4、5或6个或更多个，典型地1、2或3个此类官能团，更典型地一个此类官能团，并且在一些方面，可以经芳基部分(诸如苯基)或烯基部分取代(即，任选地经取代)，或连接正链、二级、三级或环状碳原子(即，直链、分支链、环状或其任何组合)，除非炔基取代基、部分或基团为-C≡CH)。具有多个三键的炔基部分、基团或取代基可具有连续或非连续排列的三键，所述非连续排列的三键具有一个或多个中间饱和或不饱和碳原子或其组合，限制条件是三键的环状连续排列不会形成具有4n+2个电子的环状共轭系统(即，不为芳族)。
炔基部分、基团或取代基含有至少两个sp碳原子，其中所述碳原子彼此共轭并且其中一个sp碳原子以单键键结至与它缔合的另一个有机部分或马库什结构。当炔基用作马库什组(即，是取代基)时，炔基以单键键结至通过末端炔烃官能团的三键键结碳(即，sp碳)与它缔合的马库什式或另一个有机部分。在一些方面，当指定炔基部分、基团或取代基时，物质涵盖任选取代的本文所述的烷基或碳环基、基团、部分或取代基中的任一者，其具有通过从亲本炔烃化合物的sp碳去除氢原子而衍生的一个或多个内三键和单价部分。此类单价部分例如为但不限于-C≡CH和-C≡C-CH3和-C≡C-Ph。
炔基取代基中的碳原子数是由以炔基取代基作为定义的烯烃官能团的sp碳原子数，和附接至这些sp碳中的每一者的邻接非芳族碳原子的总数定义的，不包括其中烯基部分为可变基团的其他部分或马库什结构的任何碳原子。当三键官能团以单键键结至马库什结构(例如-CH≡CH)时，所述数目的范围可为2至50，典型地为2至30、2至20或2至12，更典型地为2至8、2至6或2至4个碳原子。举例说来，C2-C8炔基或C2-C8炔基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基部分，其中至少两个碳原子为彼此共轭的sp碳原子并且这些碳原子之一为单价的，并且C2-C6炔基或C2-C6炔基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的炔基部分，其中至少两个碳原子为彼此共轭的sp碳并且这些碳原子之一为单价的。在一些方面，炔基取代基或基团为C2-C6或C2-C4炔基部分，其具有两个彼此共轭的sp碳，其中这些碳原子之一为单价的，并且在其他方面，所述炔基部分是未取代的。当未指出碳原子数时，炔基部分、基团或取代基具有2至8个碳原子。炔基部分可以与关于烯基部分所述相同的方式经取代或未取代，例外在于不允许在单价sp碳上发生取代。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“芳基”是指具有芳族或稠合芳族环系统并且无环杂原子的有机部分、取代基或基团，它包含1、2、3或4至6个芳族环或由1、2、3或4至6个芳族环组成，所述芳族环各自独立地任选地经取代，典型地由1至3个芳族环组成，更典型地由1或2个芳族环组成，所述芳族环各自独立地任选地经取代，其中所述环仅由参与具有4n+2个电子(休克尔规则(Hückel rule))，典型地6、10或14个电子的环状共轭系统的碳原子构成，其中一些碳原子可能另外参与杂原子的环外共轭(交叉共轭，例如醌)。芳基取代基、部分或基团典型地是由六、八、十个或更多个直至24个邻接芳族碳原子形成，由此包括C6-C24芳基并且在一些方面为C6-C20或C6-C12芳基。芳基取代基、部分或基团任选地经取代并且在一些方面，是未取代的或经1、2、3个或更多个、典型地1或2个独立选择的取代基取代，所述取代基如本文中关于本文所述的烷基、烯基、炔基或其他部分所定义，包括另一芳基或杂芳基以形成联芳基和如本文所定义的其他任选取代基。在其他方面，芳基为C6-C10芳基，诸如苯基和萘基和菲基。由于中性芳基部分的芳族性需要偶数个电子，应理解所述部分的给定范围将不涵盖具有奇数个芳族碳的物质。当芳基用作马库什组(即，取代基)时，芳基连接至通过所述芳基的芳族碳与它缔合的马库什式或另一个有机部分。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“杂环基”是指一种碳环基，其中碳环系统内的一个或多个但非所有骨架碳原子和其所连接的氢原子经独立选择的任选取代(如果容许的话)的杂原子或杂原子部分置换，所述杂原子或杂原子部分包括但不限于N/NH、O、S、Se、B、Si和P，其中两个或更多个、典型地2个杂原子或杂原子部分可彼此相邻或由同一个环系统内的一个或多个碳原子、典型地1至3个碳原子隔开。那些杂原子或杂原子部分典型地为N/NH、O和S。杂环基典型地含有单价骨架碳原子或单价杂原子或杂原子部分并且具有共计一至十个杂原子和/或杂原子部分，典型地共计1至5个，或更典型地共计1至3个或1或2个杂原子和/或杂原子部分，限制条件是杂环基的任一杂环中的骨架原子并非皆为杂原子和/或杂原子部分(即，各环中有至少一个碳原子是未置换的，并且其中一个环中有至少一个碳原子已经置换)，其中任选取代(如果允许的话)的环中的各杂原子或杂原子部分独立地选自由N/NH、O和S组成的组，限制条件是任一个环不含有两个邻接O或S原子。示例性杂环基和杂芳基统称为杂环，如以下文献中所提供：Paquette,Leo A.；"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其第1、3、4、6、7和9章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs"(John Wiley&Sons,New York,1950年至今)，尤其第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.1960,82:5545-5473，尤其5566-5573)。
当杂环基用作马库什组(即，作为取代基)时，所述杂环基的饱和或部分不饱和杂环连接至通过所述杂环的碳原子或杂原子与它缔合的马库什结构或其他部分，其中此类连接不引起所述碳原子或杂原子产生不稳定或不允许的形式氧化态。所述上下文中的杂环基为单价部分，其中以杂环基作为定义的杂环系统中的杂环为非芳族，但可以与碳环、芳基或杂芳基环稠合并且包括苯基-(即，苯并)稠合的杂环部分。
杂环基为C3-C50或C3-C30碳环基，典型地为C3-C20或C3-C12碳环基，更典型地为C3-C8或C3-C6碳环基，其中它的环烷基环系统中的1、2或3个或更多个但非所有碳以及其所连接的氢经置换，典型地1、2、3或4个、更典型地1或2个经独立地选自由N/NH、O和S组成的组的任选取代(如果允许的话)的杂原子或杂原子部分置换，并且因此，所述杂环基为C3-C50或C3-C30杂环基，典型地为C3-C20或C3-C12杂环基，更典型地为C3-C6或C5-C6杂环基，其中下标指示杂环基的杂环系统中的骨架原子(包括它的碳原子和杂原子)总数。在一些方面，杂环基含有任选取代的0至2个N、0至2个O或0至1个S骨架杂原子或其某一组合，限制条件是所述杂原子中的至少一者存在于杂环基的杂环系统中。杂环基可为饱和或部分不饱和的和/或是未取代的或在骨架碳原子处经氧代(＝O)部分取代(如在吡咯烷-2-酮中)，和/或在骨架杂原子处经一或两个氧代部分取代以便含有氧化杂原子，例如但不限于-N(＝O)、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。完全饱和或部分不饱和杂环基可经以下基团取代或进一步经以下基团取代：如本文所述的烷基、(杂)芳基、(杂)芳基烷基、烯基、炔基或其他部分，包括如本文所定义的任选取代基或2、3个或更多个、典型地1或2个此类取代基的组合。在某些方面，杂环基是选自由以下组成的组：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“杂环”是指如上文所定义的杂环基部分、基团或取代基，其中在允许时去除来自它的单价碳原子的氢原子、来自不同骨架原子(碳或氮原子，如果后者存在的话)的氢原子或来自骨架氮原子的电子，或去除已不为单价的氮环原子的电子并且用一个键置换(即，它为二价的)。在一些方面，经置换的第二个氢为亲本杂环基的单价碳原子的氢，由此形成螺碳原子，在一些情况下，所述螺碳原子可以与所述碳环碳原子一起中断烷基部分。在此类情况下，螺碳原子归属于中断的烷基部分的碳原子计数，其中指示杂环并入烷基部分中。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“杂芳基”是指如本文所定义的芳基部分、基团或取代基，其中芳基的芳族环系统中的一个或多个但非所有芳族碳由杂原子置换。杂芳基典型地在杂芳基环系统的环中含有共计一至四个骨架杂原子，限制条件是杂芳基的任一个环系统中的骨架原子(其在允许时任选地经取代)并非皆为杂原子，并且具有0至3个N、1至3个N或0至3个N骨架杂原子，典型地0至1个O和/或0至1个S骨架杂原子，限制条件是存在至少一个骨架杂原子。杂芳基可为单环、双环或多环。多环杂芳基典型地为C5-C50或C5-C30杂芳基，更典型地为C5-C20或C5-C12杂芳基，双环杂芳基典型地为C5-C10杂芳基，并且单环杂芳基典型地为C5-C6杂芳基，其中下标指示杂芳基的芳族环系统中的骨架原子(包括它的碳原子和杂原子)总数。在一些方面，杂芳基为双环芳基部分，其中亲本双环芳基部分的芳族环中的1、2、3、4或更多个、典型地1、2或3个碳原子和其所连接的氢原子经独立选择的杂原子或杂原子部分置换；或为单环芳基部分，其中亲本单环芳基部分的芳族环中的1、2、3或更多个、典型地1或2个碳原子和其所连接的氢原子经独立选择的杂原子或杂原子部分置换，其中所述杂原子或杂原子部分在允许时任选地经取代，包括N/NH、O和S，限制条件是所述亲本芳基部分的任一个芳族环系统中的骨架原子并非皆经杂原子置换并且更典型地经氧(-O-)、硫(-S-)、氮(＝N-)或-NR-置换，以便所述氮杂原子任选地经取代，其中R为-H、氮保护基或任选取代的C1-C20烷基或为任选取代的C6-C24芳基或C5-C24杂芳基以形成杂联芳基。在其他方面，亲本芳基部分的芳族环中的1、2或3个碳原子和其所连接的氢原子由氮置换，所述氮经另一个有机部分以保持环状共轭系统的方式取代。在其他方面，亲本芳基部分的芳族碳基团由芳族氮基团置换。在这些方面中的任一者中，氮、硫或氧杂原子通过与环系统中的相邻原子形成π键结或通过杂原子上的孤电子对参与共轭系统。在其他方面，杂芳基具有如本文所定义的杂环基结构，其中它的环系统已芳族化。
典型地，杂芳基为单环，其在一些方面具有5元或6元杂芳族环系统。5元杂芳基是在它的杂芳族环系统内含有1至4个芳族碳原子和必要数目的芳族杂原子的单环C5杂芳基。6元杂芳基是在它的杂芳族环系统内含有1至5个芳族碳原子和必要数目的芳族杂原子的单环C6杂芳基。5元杂芳基具有四、三、二或一个芳族杂原子，并且6元杂芳基包括具有五、四、三、二或一个芳族杂原子的杂芳基。
C5杂芳基也称为5元杂芳基，是通过从亲本芳族杂环化合物的骨架芳族碳去除氢原子或在允许时从骨架芳族杂原子去除电子而衍生的单价部分，在一些方面，它是选自由以下组成的组：吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑和四唑。在其他方面，亲本杂环是选自由以下组成的组：噻唑、咪唑、噁唑和三唑并且典型地为噻唑或噁唑，更典型地为噻唑。
6元C6杂芳基是通过从亲本芳族杂环化合物的芳族碳去除氢原子或允许时从芳族杂原子去除电子而衍生的单价部分，在某些方面，它是选自由以下组成的组：吡啶、哒嗪、嘧啶和三嗪。杂芳基可经以下基团取代或进一步经以下基团取代：烷基、(杂)芳基烷基、烯基或炔基，或芳基或另一杂芳基以形成联芳基，或如本文所述的其他部分，包括如本文所定义的任选取代基，或2、3或更多个、典型地1或2个此类取代基的组合。
如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“芳基烷基”或“杂芳基烷基”是指与烷基部分键结的芳基或杂芳基部分，即，(芳基)-烷基-，其中烷基和芳基如上文所述。典型地，芳基烷基为(C6-C24芳基)-C1-C12烷基部分、基团或取代基，并且杂芳基烷基为(C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基-部分、基团或取代基。当(杂)芳基烷基用作马库什组(即，取代基)时，所述(杂)芳基烷基的烷基部分连接至通过它的烷基部分的sp3碳与它缔合的马库什式。在一些方面，芳基烷基为(C6-C24芳基)-C1-C12烷基-或(C6-C20芳基)-C1-C20烷基-，典型地为(C6-C12芳基)-C1-C12烷基-或(C6-C10芳基)-C1-C12烷基-，更典型地为(C6-C10芳基)-C1-C6烷基-，其实例为但不限于C6H5-CH2-、C6H5-CH(CH3)CH2-和C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-。(杂)芳基烷基可以是未取代的或以与关于(杂)芳基和/或烷基部分所述相同的方式经取代。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“亚芳基”或“亚杂芳基”是在另一有机部分内形成两个共价键(即，它为二价的)的芳族或杂芳族二基部分，其中化学键处于邻位、间位或对位构型。亚芳基和一些亚杂芳基包括通过从如本文所定义的亲本芳基或杂芳基部分、基团或取代基去除氢原子而获得的二价物质。其他亚杂芳基为二价物质，其中已从亲本芳族杂环的两个不同芳族碳原子去除氢原子而形成二基物质，或通过从亲本芳族杂环的芳族碳原子或杂原子去除氢原子和从不同的芳族杂原子去除另一氢原子或电子而形成二基物质，其中一个芳族碳原子和一个芳族杂原子为单价的或两个不同的芳族杂原子各自为单价的。亚杂芳基还包括其中杂原子和/或杂原子部分置换亲本亚芳基的一个或多个但非所有芳族碳原子的亚杂芳基。
任选地在剩余位置处经取代的非限制性示例性亚芳基为1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，如以下结构中所示：
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“杂烷基”是指任选取代的直链或分支链烃，所述烃完全饱和或含有1至3个不饱和度并且具有在允许时任选取代的1至12个碳原子和1至6个杂原子，典型地1至5个杂原子，更典型地一或两个杂原子或杂原子部分，所述杂原子或杂原子部分选自由以下组成的组：O、N/NH、Si和S，并且包括各自独立地任选地氧化成N-氧化物、亚砜或砜的氮和硫原子，或其中一个或多个氮原子任选地经取代或季铵化。杂原子或杂原子部分O、N/NH、S和/或Si可位于杂烷基的任何内部位置处，或杂烷基的任选取代的烷基的末端位置处。在一些方面，杂烷基为完全饱和的或含有1个不饱和度并且含有1至6个碳原子和1至2个杂原子，并且在其他方面，所述杂烷基是未取代的。非限制性实例为-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-O-CH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
除非另外(例如，如关于氨基烷基所述)或上下文所指明，否则杂烷基典型地用它的邻接杂原子和非芳族碳原子的数目表示，其包括连接至杂原子的那些邻接碳原子。因此，-CH2-CH2-O-CH3与-CH2-CH2-S(O)-CH3均为C4杂烷基并且-CH2-CH＝N-O-CH3与-CH＝CH-N(CH3)2均为C5杂烷基。杂烷基可以是未取代的或在它的杂原子或杂原子组分处经本文所述的任一个部分取代(即，任选地经取代)，包括如本文所定义的任选取代基，和/或在它的烷基组分处经1至4个或更多个、典型地经1至3个或1或2个独立选择的如本文所述的部分取代，包括如本文所定义的任选取代基，不包括烷基、(杂)芳基烷基、烯基、炔基、另一杂烷基或任何其他部分，此时经取代的烯基相对于未取代的氨基烷基的不同之处将在于邻接非芳族碳原子数。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“羟基烷基”是指一个或多个氢原子由羟基置换的烷基部分、基团或取代基。在一些方面，在羟基烷基中，一或两个氢原子由羟基取代基置换。羟基烷基典型地用它的烷基或亚烷基部分的邻接碳原子数表示。因此，C1羟基烷基例如为但不限于-CH2OH，并且C2羟基烷基例如为但不限于-CH2CH2OH或-CH2(OH)CH3。
如本文所定义的氨基烷基为示例性杂烷基，其中烷基部分中除它的单价碳原子以外的末端碳原子由氨基置换。当作为马库什结构的取代基或与它缔合的其他有机部分表示时，烷基部分的单价碳原子连接至与它缔合的另一有机部分，它典型地为与连接至氨基的碳原子不同的碳原子。氨基烷基在编号标示方面与其他杂烷基不同之处在于仅指示它的亚烷基部分的邻接碳原子数。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“亚杂烷基”意指如下衍生自杂烷基(如上文所论述)的二价基团：从亲本杂烷基去除氢原子或杂原子电子以提供二价部分，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基来说，其杂原子可以在它的任选取代的亚烷基链的内部或可以占据其任一端或两端，使得这些杂原子中的一者或两者为单价的。除非上下文指示或暗示，否则当亚杂烷基为接头单元的组分时，允许所述组分在接头单元内存在两种取向。除非另外指明或由上下文指明，否则亚杂烷基典型地用它的邻接杂原子和非芳族碳原子的数目表示，其包括连接至杂原子的那些邻接碳原子。亚烷基二胺为一种亚杂烷基，其中亚烷基的两个单价碳原子由氨基置换，使得它们的氮原子各自为单价的并且在编号标示方面与其他亚杂烷基不同之处在于仅指示它的亚烷基部分的邻接碳原子数。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“氨基烷基”是指具有碱性氮的部分、基团或取代基，所述碱性氮键结至如上文所定义的亚烷基部分的一个自由基末端以提供伯胺，其中所述碱性氮未进一步经取代，或提供仲胺或叔胺，其中所述碱性胺进一步经一或两个分别独立选择的任选取代的如上文所述的C1-C12烷基部分取代。在一些方面，任选取代的烷基为C1-C8烷基或C1-C6烷基并且在其他方面，所述烷基是未取代的。在其他方面，碱性氮连同它的取代基一起定义含有碱性氮作为骨架原子的任选取代的C3-C8杂环基，其典型地呈任选取代的含氮C3-C6或C5-C6杂环基形式。当氨基烷基用作马库什结构的可变基团时，氨基烷基的亚烷基部分连接至通过所述部分的单价sp3碳与它缔合的马库什式，所述部分在一些方面为前述亚烷基的另一自由基末端。氨基烷基典型地由它的亚烷基部分的邻接碳原子数表示。因此，C1氨基烷基例如为但不限于-CH2NH2、-CH2NHCH3和-CH2N(CH3)2并且C2氨基烷基例如为但不限于-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3和-CH2CH2N(CH3)2。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的芳基烷基”、“任选取代的杂环”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂芳基烷基”和类似术语是指如本文所定义或所公开的烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂环、芳基、杂芳基、杂芳基烷基或其他取代基、部分或基团，其中所述取代基、部分或基团的氢原子已任选地经不同部分或基团置换，或其中包含那些取代基、部分或基团之一的脂环族碳链通过用不同部分或基团置换所述链的碳原子而中断。在一些方面，烯烃官能团置换烷基取代基的两个邻接sp3碳原子，限制条件是不置换烷基部分的自由基碳，使得任选取代的烷基变成不饱和烷基取代基。
置换前述取代基、部分或基团中的任一者中的氢的任选取代基独立地选自由以下组成的组：C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、羟基、C1-C20烷氧基、C6-C24芳氧基、氰基、卤素、硝基、C1-C20氟烷氧基和氨基，所述氨基涵盖-NH2和单取代、二取代和三取代的氨基以及其经保护的衍生物，或选自由以下组成的组：-X、-OR'、-SR'、-NH2、-N(R')(Rop)、-N(Rop)3、＝NR'、-CX3、-CN、-NO2、-NR'C(＝O)H、-NR'C(＝O)Rop、-NR'C(＝O)Rop、-C(＝O)R'、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R')Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2OR'、-S(＝O)Rop、-OP(＝O)(OR')(ORop)、-OP(OH)3、-P(＝O)(OR')(ORop)、-PO3H2、-C(＝O)R'、-C(＝S)Rop、-CO2R'、-C(＝S)ORop、-C(＝O)SR'、-C(＝S)SR'、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R')(Rop)2、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')N(R')Rop和其盐，其中各X独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br和-I；并且其中各Rop独立地选自由以下组成的组：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基、保护基和前药部分或两个Rop连同其所连接的杂原子一起定义C3-C24杂环基；并且R'为氢或Rop，其中Rop选自由以下组成的组：C1-C20烷基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基和保护基。
典型地，任选存在的取代基是选自由以下组成的组：-X、-OH、-ORop、-SH、-SRop、-NH2、-NH(Rop)、-NR'(Rop)2、-N(Rop)3、＝NH、＝NRop、-CX3、-CN、-NO2、-NR'C(＝O)H、NR'C(＝O)Rop、-CO2H、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NR'Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')(Rop)、-S(＝O)2OR'、-S(＝O)Rop、-C(＝S)Rop、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R')Rop、-C(＝NR')N(Rop)2和其盐，其中各X独立地选自由-F和-Cl组成的组，其中Rop典型地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、C5-C10杂芳基和保护基；并且R'独立地选自典型地由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、C5-C10杂芳基和独立地选自Rop的保护基。
更典型地，任选存在的取代基是选自由以下组成的组：-X、-Rop、-OH、-ORop、-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-CX3、-NO2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRop、-C(＝O)N(Rop)2、-CO2H、-CO2Rop、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(Rop)、-C(＝O)N(Rop)2、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')NH(Rop)、-C(＝NR')N(Rop)2、保护基和其盐，其中各X为-F，其中Rop是独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基和保护基；并且R'是选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和独立地选自Rop的保护基。
在一些方面，任选存在的烷基取代基是选自由以下组成的组：-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')NH(Rop)和-C(＝NR')N(Rop)2，其中R'和Rop如上文关于R'或Rop基团中的任一者所定义。在那些方面中的一些中，当Rop独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组时，R'和/或Rop取代基与其所连接的氮原子一起提供碱性单元(BU)的碱性官能团。如上文所述的亚烷基、碳环基、碳环、芳基、亚芳基、杂烷基、亚杂烷基、杂环基、杂环、杂芳基和亚杂芳基类似地经取代或未取代，其中例外(如果存在的话)描述于这些部分的定义中。
其他任选取代基置换烷基或亚烷基部分、基团或取代基的非环状碳链中的碳原子以提供C3-C12杂烷基或C3-C12亚杂烷基并且为此目的，典型地选自由以下组成的组：-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-OC(＝O)NH-和-NHC(＝O)O，其任选地经取代，其中-NH-为任选取代的杂原子部分，通过用独立地选自上文关于-NH-任选取代基所述的基团的取代基置换它的氢原子而得到。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“任选取代的杂原子”是指官能团或其他有机部分内的杂原子或杂原子部分，其中杂原子未进一步经取代或经具有单价碳原子的任一前述部分取代，包括但不限于烷基、环烷基、烯基、芳基、杂环基、杂芳基、杂烷基和(杂)芳基烷基-，或因一或两个＝O取代基的取代而被氧化。在一些方面，“任选取代的杂原子”是指芳族或非芳族-NH-部分，所述部分是未取代的或其中氢原子由任一前述取代基置换。在其他方面，“任选取代的杂原子”是指杂芳基的芳族骨架氮原子，其中所述杂原子的电子由任一前述取代基置换。为了涵盖那两个方面，氮杂原子有时被称为任选取代的N/NH。
因此，在一些方面，氮原子的任选存在的取代基是选自由以下组成的组：任选取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、(C6-C24芳基)-C1-C20烷基-和(C5-C24杂芳基)-C1-C20烷基-，那些术语如本文所定义。在其他方面，氮原子的任选存在的取代基独立地选自由以下组成的组：任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、(C6-C24芳基)-C1-C12烷基-和(C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基-，选自由以下组成的组：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C8烷基-和(C5-C10杂芳基)-C1-C8烷基，或选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C6烷基-和(C5-C10杂芳基)-C1-C6烷基-。
当任选取代的氮原子为肽可裂解单元共价连接至自分解型间隔单元(有时表示为J)的PAB或PAB型部分的连接点时，所述氮原子的任选存在的取代基局限于连接有单价sp3碳原子的取代基，相较于未取代的氮原子，所述取代基对氮原子的供电子能力不会产生不利的影响，其供电子能力在可裂解单元裂解后恢复，以便允许发生自分解，从而释放呈游离药物形式的药物单元。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“O连接部分”是指连接至马库什结构或另一有机部分的部分、基团或取代基，所述部分、基团或取代基通过O连接部分的氧原子与马库什结构或另一有机部分直接缔合。单价O连接部分通过单价氧达成所述连接并且典型地为-OH、-OC(＝O)Rb(酰氧基)，其中Rb为-H、任选取代的饱和C1-C20烷基、任选取代的不饱和C1-C20烷基、任选取代的C3-C20环烷基，其中环烷基部分为饱和或部分不饱和的任选取代的C3-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C6-C24芳基、任选取代的C5-C24杂芳基或任选取代的C3-C24杂环基，或Rb为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12烯基或任选取代的C2-C12炔基，并且其中单价O连接部分还涵盖醚基，所述醚基为任选取代的C1-C12烷氧基(即，C1-C12脂肪族醚)部分，其中烷基部分为饱和或不饱和的。
在其他方面，单价O连接部分为选自由以下组成的组的单价部分：任选取代的苯氧基、任选取代的C1-C8烷氧基(即，C1-C8脂肪族醚)和-OC(＝O)Rb，其中Rb为任选取代的C1-C8烷基，所述烷基典型地为饱和的或为任选取代的不饱和C3-C8烷基。
在其他方面，O连接部分为选自由以下组成的组的单价部分：-OH，和任选取代的饱和C1-C6烷基醚、不饱和C3-C6烷基醚，和-OC(＝O)Rb，其中Rb典型地为任选取代的C1-C6饱和烷基、C3-C6不饱和烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基或苯基，或选自不包括-OH和/或苯基的所述基团，或Rb为选自由以下组成的组的单价部分：任选取代的C1-C6饱和烷基、C3-C6不饱和烷基和C2-C6烯基，或单价O连接部分为选自由以下组成的组的未取代的O连接取代基：饱和C1-C6烷基醚、不饱和C3-C6烷基醚和-OC(＝O)Rb，其中Rb为未取代的饱和C1-C6烷基或未取代的不饱和C3-C6烷基。
其他示例性O连接取代基由如本文所公开的氨基甲酸酯、醚和碳酸酯的定义提供，其中所述氨基甲酸酯、醚和碳酸酯的单价氧原子键结至与它缔合的马库什结构或其他有机部分。
在其他方面，碳的O连接部分为二价的并且涵盖＝O和-X-(CH2)n-Y-，其中X和Y独立地为S和O并且下标n为2或3，以形成螺环系统，其中X与Y均连接至碳。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘并且典型地为-F或-Cl。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“保护基”是指一种部分，它防止与它连接的原子或官能团参与非所需反应或大体上减小所述原子或官能团参与非所需反应的能力。用于原子或官能团的典型保护基在Greene(1999),“Protective groups in organic synthesis,第3版”,Wiley Interscience中给出。用于诸如氧、硫和氮等杂原子的保护基有时用于最小化或避免它们与亲电子化合物的非所需反应。在其他情况下，保护基是用于减少或消除无保护的杂原子的亲核性和/或碱性。受保护氧的非限制性实例是由-ORPR给出，其中RPR为羟基保护基，其中羟基典型地以酯(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)形式受保护。羟基的其他保护基避免它干扰有机金属试剂或其他高碱性试剂的亲核性，为此目的，羟基典型地以醚形式受保护，包括但不限于烷基或杂环烷基醚(例如甲基或四氢哌喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如甲氧基甲基或乙氧基甲基醚)、任选取代的芳基醚，和硅烷基醚(例如三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]-甲基硅烷基(SEM))。氮保护基包括用于伯胺或仲胺的保护基，如在-NHRPR或-N(RPR)2中，其中RPR中的至少一者为氮原子保护基或两个RPR一起定义氮原子保护基。
当保护基在分子中其他处实现所期望化学转化所需的反应条件下和在必要时纯化新形成的分子期间，能够防止或大体上避免非所需副反应和/或保护基过早损失，并且在不会不利地影响新形成的分子的结构或立体化学完整性的条件下可去除时，所述保护基适用于保护。在一些方面，合适的保护基为先前关于保护性官能团所述的保护基。在其他方面，合适的保护基为用于肽偶合反应中的保护基。举例说来，适用于非环状或环状碱性单元的碱性氮原子的保护基为酸不稳定性氨基甲酸酯保护基，诸如叔丁氧羰基(BOC)。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“酯”是指具有结构-C(＝O)-O-以定义酯官能团的取代基、部分或基团，其中所述结构的羰基碳原子不直接连接至另一杂原子，而是直接连接至与它缔合的有机部分的氢或另一碳原子，并且其中单价氧原子在不同碳原子处连接至相同有机部分以提供内酯，或连接至马库什结构或一些其他有机部分。典型地，除酯官能团以外的酯包含或由有机部分组成，所述有机部分含有1至50个碳原子，典型地1至20个碳原子或更典型地1至8个、1至6个或1至4个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如O、S、N、P、Si，但通常为O、S和N)，典型地0至2个杂原子，其中有机部分键结至-C(＝O)-O-结构(即，通过酯官能团)，以提供具有有机部分-C(＝O)-O-或-C(＝O)-O-有机部分的式的结构。
当酯为与它缔合的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，所述取代基通过所述酯官能团的单价氧原子键结至所述结构或其他有机部分，使得它为单价O连接取代基，所述取代基有时称为酰氧基。在此类情况下，连接至酯官能团的羰基碳的有机部分典型地为C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、C3-C24杂环基或为其中任一者的经取代衍生物，例如具有1、2、3或4个取代基，更典型地为C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C10杂环基或其中任一者的经取代衍生物，例如具有1、2或3个取代基，或为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基或其中任一者的经取代衍生物，例如具有1或2个取代基，其中各自独立选择的取代基如本文中关于任选烷基取代基所定义，或为未取代的C1-C6烷基或未取代的C2-C6烯基。
作为实例而非限制，示例性酯为乙酸酯、丙酸酯、异丙酸酯、异丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯、己酸酯、异己酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯、苯基乙酸酯和苯甲酸酯，或具有-OC(＝O)Rb的结构，其中Rb如关于酰氧基O连接取代基所定义并且典型地选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丙-2-烯-1-基和乙烯基。
除非上下文另外所述或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“醚”是指一种有机部分、基团或取代基，它包含1、2、3、4个或更多个、典型地1或2个未键结至羰基部分的-O-(即，氧基)部分，其中不存在两个彼此紧邻(即，直接连接)的-O-部分。典型地，醚含有式-O-有机部分，其中有机部分如关于键结至酯官能团的有机部分所述，或如本文中关于任选取代的烷基所述。当将醚叙述为与它缔合的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，醚官能团的氧连接至与它缔合的马库什式并且有时称为“烷氧基”，所述基团为示例性O连接取代基。在一些方面，醚O连接取代基为任选地经1、2、3或4个、典型地1、2或3个取代基取代的C1-C20烷氧基或C1-C12烷氧基，并且在其他方面，是任选地经1或2个取代基取代的C1-C8烷氧基或C1-C6烷氧基，其中各独立选择的取代基如本文中关于任选烷基取代基所定义，并且在其他方面，醚O连接取代基为未取代的饱和或不饱和C1-C4烷氧基，例如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和烯丙氧基(即，-OCH2CH＝CH2)。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“酰胺”是指具有任选取代的官能团的部分，所述官能团具有结构R-C(＝O)N(Rc)-或-C(＝O)N(Rc)2，其中不存在直接连接至羰基碳的其他杂原子并且其中各Rc独立地为氢、保护基或独立选择的有机部分，并且R为氢或有机部分，其中独立地选自Rc的有机部分如本文中关于键结至酯官能团的有机部分所述或如本文中关于任选取代的烷基所述。当将酰胺叙述为与它缔合的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，所述酰胺官能团的酰胺氮原子或羰基碳原子键结至所述结构或其他有机部分。酰胺典型地通过使酸卤化物(诸如酰氯)与含有伯胺或仲胺的分子缩合来制备。或者，使用肽合成技术中众所周知的酰胺偶合反应，所述反应在一些方面通过含有羧酸的分子的激活酯来进行。通过肽偶合方法示例性制备酰胺键提供于Benoiton(2006)“Chemistry of peptide synthesis”,CRC Press；Bodansky(1988)“Peptide synthesis:A practical textbook”Springer-Verlag；Frinkin,M.等人“Peptide Synthesis”Ann.Rev.Biochem.(1974)43:419-443中。用于制备激活的羧酸的试剂提供于Han等人“Recent development of peptide coupling agents in organicsynthesis”Tet.(2004)60:2447-2476中。
因此，在一些方面，通过使羧酸在偶合剂存在下与胺反应来制备酰胺。如本文所用，“在偶合剂存在下”包括使羧酸与偶合剂接触，由此将酸转化为它的激活衍生物，诸如激活酯或混合酸酐，并且分离或不分离所得激活酸衍生物，随后或同时使所得激活衍生物与胺接触。在一些实例中，现场制备激活衍生物。在其他情况下，可分离激活衍生物以去除任何不希望的杂质。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“碳酸酯”意指含有官能团的取代基、部分或基团，所述官能团具有定义碳酸酯官能团的结构-O-C(＝O)-O-。典型地，如本文所用的碳酸酯基团包含键结至-O-C(＝O)-O-结构的有机部分，其中所述有机部分如本文中关于键结至酯官能团的有机部分(例如有机部分-O-C(＝O)-O-)所述。当将碳酸酯叙述为与它缔合的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，碳酸酯官能团的一个单价氧原子连接至所述结构或有机部分并且另一个键结至如先前关于键结至酯官能团的有机部分所述或如本文中关于任选取代的烷基所述的另一个有机部分的碳原子。在此类情况下，碳酸酯为示例性O连接取代基。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“氨基甲酸酯”意指含有任选取代的氨基甲酸酯官能团结构的取代基、部分或基团，所述官能团结构由-O-C(＝O)N(Rc)-或-O-C(＝O)N(Rc)2或-O-C(＝O)NH(任选取代的烷基)-或-O-C(＝O)N(任选取代的烷基)2表示，其中独立选择的任选取代的烷基为示例性氨基甲酸酯官能团取代基，并且典型地为任选取代的C1-C12烷基或C1-C8烷基，更典型地为任选取代的C1-C6烷基或C1-C4烷基，其中各Rc独立地进行选择，其中独立选择的Rc为氢、保护基或有机部分，其中所述有机部分如本文中关于键结至酯官能团的有机部分所述或如本文中关于任选取代的烷基所述。典型地，氨基甲酸酯基另外包含独立地选自Rc的有机部分，其中所述有机部分如本文中关于键结至酯官能团的有机部分所述，通过-O-C(＝O)-N(Rc)-结构键结，其中所得结构具有有机部分-O-C(＝O)-N(Rc)-或-O-C(＝O)-N(Rc)-有机部分的式。当将氨基甲酸酯叙述为与它缔合的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，氨基甲酸酯官能团的单价氧(O连接)或氮(N连接)连接至与它缔合的马库什式。氨基甲酸酯取代基的连接在提及这一取代基的上下文中有明确陈述(N或O连接)或暗示。本文中所述的O连接氨基甲酸酯为示例性单价O连接取代基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“配体药物缀合物”是指包含配体单元(L)和药物单元(D)的构建体，所述配体单元并有靶向剂或在结构上对应于靶向剂，所述药物单元(D)并有游离药物或在结构上对应于游离药物，其中L与D彼此通过接头单元(LU)键结，其中所述配体药物缀合物能够选择性结合至靶向细胞的靶向部分。一方面，术语配体药物缀合物(LDC)是指多种(即，组合物)个别缀合物化合物，其中与各配体单元缀合的奥瑞他汀药物单元的数目和/或配体单元上与药物单元缀合的位置在一定程度上相同或不同。在一些方面，所述术语是指基本上具有相同配体单元和相同药物单元和接头单元的缀合物化合物的集合(即，群体或多种)，在一些方面，连接至各抗体残基的奥瑞他汀药物接头部分的负载和/或分布为可变的(例如，当多种此类化合物中的任何两种配体药物缀合物化合物中的药物单元数目相同，但它们连至配体单元的连接位点的位置不同时)。在那些情况下，配体药物缀合物是用缀合物化合物的平均药物负载描述。
配体药物缀合物组合物中的每个配体单元的药物单元平均数为配体药物缀合物化合物群体的平均数，有时称为下标p，在一些方面，它反映这些化合物的分布，不同之处主要为与配体单元缀合的药物单元的数目和/或配体单元上与它们缀合的位置。
本发明的单独或存在于配体药物缀合物组合物内的配体药物缀合物化合物典型地由式1的结构表示：
L-[LU-D’]p (1)
或其盐，所述盐在一些方面为药学上可接受的盐，其中L为配体单元；LU为接头单元；下标p'为介于1至24范围内的整数；并且D'表示1至4个药物单元。在一些方面，配体单元并有或在结构上对应于抗体或其抗原结合片段，由此定义抗体配体单元。在那些方面，抗体配体单元能够选择性结合至靶向细胞的抗原以便随后释放游离药物，其中靶向抗原一方面为由抗体配体单元选择性识别的癌细胞抗原，并且在所述结合后能够与所结合的ADC化合物一起内化至所述癌细胞中，以便在所述内化之后起始游离药物的细胞内释放。在那些方面中的任一者中，配体药物缀合物化合物中的各药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，所述盐在一些方面为药学上可接受的盐，其中各药物接头部分中的D为药物单元；波浪线指示共价结合至L；LB为配体共价结合部分；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；B为任选分支单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；LO为二级接头部分；D为药物单元，其中所述药物单元在结构上对应于游离药物；并且下标q为介于1至4范围内的整数，
其中包含配体药物缀合物化合物分布或集合的配体药物缀合物组合物是由式1的结构表示，其中下标p'由下标p置换，其中下标p为介于约2至约24范围内的数目。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“配体单元”是指配体药物缀合物组合物或化合物的靶向部分，所述靶向部分能够选择性地结合至它的同源靶向部分并且并有或对应于靶向剂结构。配体单元(L)包括但不限于来自受体配体、针对细胞表面抗原的抗体和转运蛋白底物的配体单元。在一些方面，与正常细胞相对，将由配体药物缀合物组合物的缀合物化合物结合的受体、抗原或转运蛋白以较大丰度存在于异常细胞上，以便使耐受性达成期望的改进或减小与呈未缀合形式的药物的施用相关的一种或多种不良事件的潜在发生率或严重程度。在其他方面，与远离异常细胞位点的正常细胞相对，配体药物缀合物化合物的配体单元所结合的受体、抗原或转运蛋白以较大丰度存在于异常细胞附近的正常细胞上，以便使附近异常细胞选择性地暴露于游离药物。本发明的实施方案将进一步描述配体单元(包括抗体配体单元)的各种方面。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“靶向剂”是指一种剂，所述剂能够选择性结合至靶向部分并且当作为配体单元并入配体药物缀合物中时大体上保持所述能力。因此，配体药物缀合物的配体单元在结构上对应于靶向剂，使得配体单元为缀合物的靶向部分。在一些方面，靶向剂为选择性地结合至可及抗原的抗体或其片段，所述可及抗原为异常细胞特有的或以高于正常细胞的拷贝数存在或为其中存在一定程度的这些细胞的周围环境特有的可及抗原，相较于游离药物的施用，所述抗体或其片段达成改进的耐受性。在其他方面，靶向剂为受体配体，它选择性地结合至异常细胞特有的可及受体或异常细胞上以更大丰度存在的可及受体或异常细胞周围环境特有的名义正常细胞上的可及受体。典型地，靶向剂为如本文所定义的抗体，它选择性地结合至哺乳动物异常细胞的靶向部分，更典型地，异常人类细胞的靶向部分。
如本文所定义，“靶向部分”是由靶向剂或配体药物缀合物的靶向部分选择性识别的部分，所述靶向部分为并有靶向剂或在结构上对应于靶向剂的配体单元。在一些方面，靶向部分存在于异常细胞上、异常细胞内或异常细胞附近，并且典型地，存在于这些细胞上的丰度或拷贝数大于正常细胞或大于远离异常细胞位点的正常细胞环境，以便达成改进的耐受性(相对于施用游离药物)或减小所述施用引起一种或多种不良事件的可能性。在一些方面，靶向部分为抗体的选择性结合可及的抗原，其为已并入抗体药物缀合物组合物或其化合物的抗体配体单元中或在结构上对应于所述抗体配体单元的示例性靶向剂。在其他方面，靶向部分为细胞外可及的细胞膜受体的配体的靶向部分，在一些方面，在配体药物缀合物化合物的配体单元结合同源靶向部分后，所述靶向部分发生内化，其中所述配体单元并有受体配体或在结构上对应于受体配体，并且在其他方面，所述受体在它结合至细胞表面受体之后，能够被动地或促进性转运配体药物缀合物化合物。在一些方面，靶向部分存在于哺乳动物异常细胞上或存在于此类异常细胞的环境所特有的哺乳动物细胞上。在那些方面中的一些中，靶向部分为哺乳动物异常细胞的抗原，更典型地为异常人类细胞的靶向部分。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文所用，术语“靶向细胞”是为了抑制异常细胞增殖或其他非所需活性而设计的与配体药物缀合物相互作用的预期细胞。在一些方面，靶向细胞为过度增殖性细胞或高度激活的免疫细胞，所述细胞为示例性异常细胞。那些异常细胞典型地为哺乳动物细胞并且更典型地为人类细胞。在其他方面，靶向细胞位于异常细胞附近，使得配体药物缀合物对附近细胞的作用对异常细胞产生预期效应。举例说来，附近细胞可为肿瘤的异常血管特有的上皮细胞。配体药物缀合物化合物靶向那些血管细胞将对这些细胞产生细胞毒性或细胞抑制效应，据信这种效应抑制营养递送至肿瘤的附近异常细胞。通过在这些细胞附近释放其药物有效负载，此类抑制对异常细胞间接地产生细胞毒性或细胞抑制效应并且也可对附近的异常细胞直接产生细胞毒性或细胞抑制效应。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“抗体药物缀合物”是式1的配体药物缀合物的子集，并且因此是指一种构建体，所述构建体包含：并有或对应于抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元(L)，和并有或在结构上对应于生物活性化合物的药物单元(D)，通常称为游离药物，其中L与D彼此通过接头单元(LU)键结，其中抗体药物缀合物能够通过它的靶向抗体配体单元而选择性结合至靶向细胞的靶向抗原，在一些方面，所述靶向抗原为异常细胞(诸如癌细胞)的抗原。
术语抗体药物缀合物(ADC)一方面是指多种(即，组合物)个别缀合物化合物，其中与各抗体配体单元缀合的药物单元的数目和/或抗体配体单元上与药物单元缀合的位置在一定程度上相同或不同。在一些方面，所述术语是指缀合物化合物的分布或集合(即，群体或多种)，其具有相同的药物-接头部分和抗体配体单元，从而允许在细胞培养物产生抗体期间如本文所述出现突变的氨基酸变体和不同的糖基化模式，在一些方面，与各抗体残基连接的药物接头部分的负载和/或分布为可变的(例如，当多种此类化合物中的任何两种抗体药物缀合物化合物中的药物单元数目相同，但药物接头部分与靶向抗体配体单元的连接位点的位置不同时)。在那些情况下，抗体药物缀合物是用缀合物化合物的平均药物负载描述。
在具有完整药物接头部分(其中接头单元未分支)的抗体药物缀合物组合物中，每个抗体配体单元或其抗原结合片段的药物单元平均数为抗体药物缀合物化合物群体的平均数并且在一些方面，反映这些化合物的分布，其不同之处主要在于与抗体配体单元缀合的药物单元的数目和/或其位置。当接头单元分支时，那么平均数反映药物接头部分在抗体药物缀合物化合物群体中的分布。在任一上下文中，p为介于约2至约24或约2至约20范围内的数字，并且典型地为约2、约4或约10或约8。在其他上下文中，p表示与抗体药物缀合物化合物群体内的抗体药物缀合物的单一抗体配体单元共价键结的药物单元的数目，其中在一些方面，所述群体的化合物的不同之处主要为药物单元或药物接头部分的数目和/或位置。在所述上下文中，p指定为p'并且为介于1至24或1至20、典型地1至12或1至10并且更典型地1至8范围内的整数。在其他方面，抗体靶向剂中可供使用的基本上所有反应性官能团与药物接头部分形成共价键，以提供与最大数目的药物接头部分连接的抗体配体单元，使得抗体药物缀合物组合物的p值与组合物中的各种抗体药物缀合物化合物的各P'值相同或几乎相同，使得P'值较低的抗体药物缀合物化合物仅少量存在(如果有的话)，如使用适当色谱方法(诸如电泳、HIC、逆相HPLC或尺寸排阻色谱)所检测。
在一些方面，利用缀合反应制备时，每个抗体配体单元的药物单元或药物接头部分的平均数目是通过如上文所述的常规色谱方式联合质谱检测法进行表征。在其他方面，根据p'值确定缀合物化合物的定量分布。在那些情况下，可通过诸如前述色谱方法等方式，从抗体药物缀合物组合物中、从具有其他药物单元或药物接头部分负载量的抗体药物缀合物化合物中分离、纯化和表征P'为特定值的均质抗体药物缀合物化合物。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“药物接头化合物”是指其中药物单元共价连接至接头单元前体(LU')的化合物，其中LU'包含有时称为配体共价结合性前体(LB')部分的LB'，原因在于所述部分含有反应性或可激活官能团，其中所述反应性官能团或可激活官能团在激活之后能够与靶向剂反应以在配体共价结合部分(LB)与配体单元之间形成共价键，从而向式1的配体药物缀合物化合物提供式1A的药物接头部分，特别是与并有抗体或在结构上对应于抗体的抗体配体单元形成共价键，
本发明的药物接头化合物典型地具有式I的通式：
LU'-(D') (I)
或其盐，在一些方面，所述盐为药学上可接受的盐，其中LU'为LU前体；并且D'表示1至4个药物单元，其中药物接头化合物进一步根据式IA的结构定义：
其中LB'包含反应性或可激活官能团并且剩余可变基团如关于式1A所定义。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“细胞毒性剂”是能够体外或体内诱导细胞死亡或抑制细胞增殖或继续生存的化合物，所述细胞典型地为哺乳动物异常细胞。细胞毒性剂的定义涵盖细胞生长抑制剂，细胞生长抑制剂主要通过抑制异常细胞增殖而非通过直接细胞杀伤来发挥治疗效应。在一些方面，细胞毒性剂为抗体药物缀合物释放药物单元而产生的游离药物。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，措辞“药物单元”是指配体药物缀合物(LDC)的药物接头部分中与接头单元(LU)共价连接的药物残基，或共价连接至药物接头化合物的接头单元前体(LU')并且可作为游离药物从药物接头部分或药物接头化合物中释放。可将游离药物直接并入药物单元中，或可使游离药物的组分共价连接至LU或LU'或其中间体，随后进一步加工以完成药物单元的结构。如本文中单独或与另一术语联合使用(诸如“药物单元”)，术语“药物”并非意图暗示政府机构已批准、可批准或意图批准化合物用于医学或兽医学治疗。
在一些方面，并入药物单元中的游离药物为细胞毒性化合物，典型地为具有脂肪族仲胺作为缀合柄的细胞毒性化合物，并且包括如本文所定义的奥瑞他汀化合物。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“奥瑞他汀药物”、“奥瑞他汀化合物”和类似术语是指具有细胞毒性活性、细胞生长抑制活性或消炎活性的基于肽的微管蛋白破裂剂，其包含海兔脯氨酸(dolaproline)和海兔异白氨酸(dolaisoleucine)残基或与其相关的氨基酸残基。
一些示例性奥瑞他汀具有DE或DF的结构：
其中Z为-O-、-S-或-N(R19)-，并且其中R10-R21如奥瑞他汀药物单元的实施方案中所定义，并且所示氮原子为仲胺的氮原子(例如R10、R11中的一者为氢并且另一者为-CH3)。在那些方面，奥瑞他汀通过包含所述氮原子的氨基甲酸酯官能团并入药物单元中。氨基甲酸酯官能团为示例性第二间隔单元(Y')并且能够经历自分解，进而连接至PAB或PAB型间隔单元(Y)，因此本文所述的任一种药物接头部分中的下标y为2。
其他示例性奥瑞他汀包括但不限于AE、AFP、AEB、AEVB、MMAF和MMAE以及本发明实施方案中进一步描述的那些。奥瑞他汀的合成和结构描述于美国专利申请公布号2003-0083263、2005-0238649、2005-0009751、2009-0111756和2011-0020343；国际专利公布号WO04/010957、国际专利公布号WO 02/088172以及美国专利号7,659,241和8,343,928中。其中所公开的它们的结构和其合成方法以引用的方式特别并入本文中。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文所用，措辞“其盐”是指化合物(例如药物、药物接头化合物或LDC化合物)的盐形式。化合物的盐形式为一种或多种内盐形式和/或涉及包括另一分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。呈化合物的盐形式的抗衡离子典型地为使亲本化合物上的电荷稳定的有机或无机部分。化合物的盐形式在其结构中具有一个或超过一个带电原子。在多个带电原子为盐形式的一部分的情形中，存在多个抗衡离子和/或多个带电抗衡离子。因此，化合物的盐形式典型地具有与化合物的非盐形式的原子对应的一个或多个带电原子和一个或多个抗衡离子。在一些方面，化合物的非盐形式含有至少一个氨基或其他碱性部分，并且因此在酸存在下，获得碱性部分的酸加成盐。在其他方面，化合物的非盐形式含有至少一个羧酸基或其他酸性部分，并且因此在碱存在下，获得羧酸盐或其他阴离子部分。
化合物盐形式的示例性抗衡阴离子和抗衡阳离子包括但不限于硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐(tannate)、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
化合物的盐形式的选择取决于药品必须展示的特性，包括在不同pH值下的充分水溶性(视预期施用途径而定)、具有流动特征的结晶度和适于操作的低吸湿性(即，水吸收性对相对湿度)以及在加速条件下测定化学和固态稳定性所需的存放期(即，在40℃和75％相对湿度下存储时，用于测定降解或固态变化)。
“药学上可接受的盐”为适于施用于如本文所述的受试者的化合物的盐形式并且在一些方面包括抗衡阳离子或抗衡阴离子，如以下文献所述：P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“抗体”是在最宽泛的意义上使用并且特别涵盖完整单克隆抗体、多克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和展现期望生物活性的抗体片段，所述生物活性需要抗体片段具有必需数目的位点以便连接至期望数目的药物-接头部分并且能够特异性并且选择性结合至靶向癌细胞抗原。抗体的原生形式为四聚体并且典型地由两对相同的免疫球蛋白链组成，每对具有一个轻链和一个重链。在每对中，轻链可变区和重链可变区(VL和VH)一起主要负责与抗原的结合。轻链和重链可变域由间杂有三个高变区(也称为“互补决定区”或“CDR”)的框架区组成。在一些方面，恒定区由免疫系统识别并且与免疫系统相互作用(参见例如Janeway等人,2001,Immunol.Biology,第5版,Garland Publishing,New York)以便发挥效应功能。抗体包括任何同种型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或其亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。抗体来源于任何适合物种。在一些方面，抗体具有人或鼠科动物起源。此类抗体包括人、人源化或嵌合抗体。
在一些方面，抗体呈还原形式，其中抗体的铰链二硫键已经历还原。接着如下将抗体作为抗体配体单元并入抗体药物缀合物中：使通过所述还原而获得的一个或多个半胱氨酸硫醇与药物接头化合物的适当亲电体反应，从而使药物接头部分或接头中间体与抗体配体单元共价结合，所述接头中间体被进一步加工成其最终形式作为药物接头部分。
如本文所用，“单克隆抗体”是指从大体上均质抗体的群体获得的抗体，即，构成所述群体的个别抗体除可能少量存在的可能天然存在的突变或糖基化模式的差异以外皆相同。单克隆抗体具有针对单一抗原位点的高度特异性。修饰语“单克隆”表示获自大体上均质抗体的群体的抗体特性，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“选择性结合”和“选择性地结合”是指抗体药物缀合物中的抗体、其片段或抗体配体单元能够以免疫选择性和特异性方式与它的同源癌细胞抗原而不与多种其他抗原结合。典型地，抗体或其抗原结合片段是以至少约1×10-7M并且优选约1×10-8M至1×10-9M、1×10-10M或1×10-11M的亲和力结合它的靶向癌细胞抗原并且结合至所述预定抗原的亲和力是它结合至除密切相关抗原以外的非特异性抗原(例如BSA、酪蛋白)的亲和力的至少两倍，其中当所述抗体或其抗原结合片段对应于抗体配体单元或作为抗体配体单元并入抗体药物缀合物中时，所述亲和力大体上得以保持。除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“抗原”是能够由未缀合抗体或其抗原结合片段特异性结合或特异性结合至抗体药物缀合物化合物的部分，所述抗体药物缀合物化合物包含并有未缀合抗体或在结构上对应于未缀合抗体的抗体配体单元。在一些方面，抗原为细胞外可及的细胞表面蛋白质、糖蛋白或碳水化合物，特别是蛋白质或糖蛋白，相较于远离异常细胞位点的正常细胞，其优先被异常细胞展示。在那些方面，细胞表面抗原在由抗体药物缀合物组合物中的缀合物化合物选择性结合后，能够内化。内化之后，所述组合物中的抗体药物缀合物化合物的接头单元的细胞内处理释放呈游离药物形式的药物单元。抗体药物缀合物化合物可及的细胞表面上的与高增殖性细胞相关的抗原包括例如并且不限于如本文所述的癌症特异性抗原。
典型地，抗原与癌症有关。在那些方面中的一些中，相较于未定域于异常细胞的正常细胞，抗原优先由癌细胞展示，特别是展示抗原的癌细胞为哺乳动物癌细胞。在其他方面，癌细胞抗原为细胞外可及抗原，相较于远离癌细胞位点的正常细胞，所述抗原优先由癌细胞环境特有的附近正常细胞展示。举例说来，附近细胞可为肿瘤的异常血管特有的上皮细胞。抗体药物缀合物靶向那些血管细胞将对这些细胞产生细胞毒性或细胞生长抑制效应，据信这种效应抑制营养递送至肿瘤的附近异常细胞。此类抑制将间接地对癌细胞产生细胞毒性或细胞生长抑制效应并且在抗体药物缀合物(ADC)化合物的免疫选择性结合之后，在它的药物单元作为游离药物释放之后，也可对附近癌细胞产生直接的细胞毒性或细胞生长抑制效应。在那些方面中的任一者中，细胞表面抗原能够内化以便允许游离药物在它从缀合物释放至靶向细胞后达成细胞内递送。
优选的可内化抗原为以每个细胞10,000或更多、每个细胞20,000或更多或每个细胞40,000或更多的拷贝数表达于癌细胞表面上的那些抗原。ADC可及并且可内化的细胞表面上的与癌细胞相关的抗原包括霍奇金氏淋巴瘤细胞、尤其里德-斯德伯格氏细胞(Reed-Sternberg cells)上所表达的抗原，例如Karpas 299细胞和高度恶性淋巴瘤的某些癌细胞，有时称为Ki-1淋巴瘤。其他抗原包括肾细胞腺癌的癌细胞，例如789-O细胞；B细胞淋巴瘤或白血病的癌细胞，包括非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)和急性淋巴球性白血病(ALL)，例如CHO细胞；急性骨髓性白血病(AML)的癌细胞，例如HL-60；和广泛表达于这些和其他癌细胞上的某些转运蛋白受体。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“接头单元”是指配体药物缀合物中的有机部分，所述有机部分插入药物单元与配体单元(L)之间并且共价连接至药物单元和配体单元(L)，这些术语如本文所定义，或为药物接头化合物中的有机部分，所述有机部分共价连接至药物单元并且具有与靶向剂相互作用以在并有靶向剂或在结构上对应于靶向剂的L与接头单元(LU)之间形成共价键的反应性官能团或部分。由于药物接头中的接头单元能够形成此类键，因此它被视为配体药物缀合物中的接头单元的前体并且有时因此表示为LU'。接头单元包含一级接头(LR)和二级接头(LO)，所述二级接头插入配体药物缀合物化合物的药物接头部分内的LR与D之间或药物接头化合物的LR与D之间，在后一种情形中可表示为LR'，以明确指示为配体药物缀合物中的LR的前体。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“一级接头”是指配体药物缀合物中的接头单元(LU)的必需组分，所述组分共价连接至配体单元和LU的剩余部分。一级接头(LR)的一种组分为配体共价结合(LB)部分，在本文所述的配体药物缀合物(LDC)和药物接头化合物的一些方面，所述部分提供自稳定性(LSS)接头，由此定义LSS一级接头，并且在LDC的其他方面提供衍生自LSS的自稳定(LS)接头，由此定义LS一级接头，这些术语如本文进一步所述。视式1A中的下标a和b的值而定，一级接头任选地含有分支单元(B)和第一任选延伸单元(A)，限制条件是当LR为LSS或LS一级接头时，A存在。
LDC或药物接头化合物中的LSS一级接头的特征为琥珀酰亚胺(M2)或马来酰亚胺(M1)部分分别邻近于碱性单元，而LDC组合物或其化合物中的LS一级接头的特征为琥珀酸酰胺(M3)部分邻近于碱性单元。本发明的LSS或LS一级接头也以第一任选延伸单元(A)为特征，所述第一任选延伸单元包含与M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺环系统的酰亚胺氮或M3的酰胺氮键结的任选取代的C1-C12亚烷基部分，其中亚烷基部分在一些方面由非环状碱性单元取代并且可进一步由任选取代基取代，或在其他方面任选地经取代并且并有任选取代的环状碱性单元。
药物接头化合物中的LSS一级接头的配体共价结合前体(有时显示为LSS'，以明确指示它是配体药物缀合物中的LSS的前体)的马来酰亚胺(M1)部分能够与靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子反应，从而在配体药物缀合物的LSS一级接头的配体共价结合部分中产生经硫基取代的琥珀酰亚胺部分(M2)，其中硫基取代基为并有靶向剂或在结构上对应于靶向剂的配体单元。在其中靶向剂为抗体或其抗原结合片段的方面中，抗体通过衍生自二硫键还原或通过基因工程改造引入的半胱氨酸残基的硫原子键结至M2。结果，抗体或其抗原结合片段作为抗体配体单元共价键结至LSS一级接头。LSS一级接头中的M2随后水解，产生LS一级接头，其中M2转化为琥珀酸酰胺部分(M3)。视琥珀酰亚胺环系统的两个羰基发生水解的相对反应性而定，接头部分可以两种区位异构体(M3A和M3B)的混合物形式存在。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“配体共价结合部分”是指配体药物缀合物中的接头单元(LU)的部分，所述部分使它的配体单元(L)与接头单元的剩余部分互相连接并且衍生自药物接头化合物中的接头单元前体(LU')的相应配体共价结合前体(LB')部分与靶向剂(诸如抗体或其抗原结合片段)之间的反应。举例说来，当LB'包含马来酰亚胺部分(M1)时，所述部分与靶向剂的反应性硫醇官能团的反应使LB'转化为配体共价结合(LB)部分，以便获得经硫基取代的琥珀酰亚胺部分。当靶向剂为抗体或其抗原结合片段时，硫基取代基包含抗体配体单元的硫原子，在一些方面，所述硫原子由链间二硫键还原或基因工程改造获得的半胱氨酸残基提供。
在另一实施例中，当LB'包含激活的羧酸官能团时，所述官能团与靶向剂的反应性氨基(诸如抗体或其抗原结合片段的赖氨酸残基中的ε氨基)的反应使所述官能团转化为酰胺，其中所述反应产生的所述酰胺官能团在LB与所连接的配体单元之间共享，在抗体或抗原结合片段的情况下，所连接的配体单元为抗体配体单元。其他LB部分和含LB'部分向它们的转化描述于本发明的实施方案中。在另一实施例中，具有反应性氨基的靶向剂是用提供中间体的双官能分子衍生而得，在一些情况下，所述中间体产生反应性硫醇官能团，与LB'部分缩合。由于所述缩合，如此形成的LB部分具有可归因于双官能分子和LB'的原子。
“配体共价结合前体部分”为包含反应性或可激活官能团的药物接头化合物或其中间体的接头单元的部分，其中激活之后的反应性官能团或可激活官能团在配体药物缀合物(LDC)(包括抗体药物缀合物(ADC))的制备期间能够共价结合至靶向剂，诸如抗体或其抗原结合片段，由此将配体结合部分前体(LB')部分转化为配体共价结合(LB)部分。在一些方面，LB'部分具有能够与抗体或其抗原结合片段固有的亲核体或亲电体反应的官能团，或通过化学转化或基因工程改造(见上文)引入抗体或抗原结合片段中以便它转化为抗体配体单元。在那些方面中的一些中，亲核体为抗体或其抗原结合片段的轻链或重链的N端氨基，或轻链或重链的赖氨酸残基的ε氨基。
在其他方面，亲核体是通过基因工程改造引入抗体或其抗原结合片段的轻链或重链中或由抗体或抗原结合片段的链间二硫键经化学还原而得的半胱氨酸残基的硫氢基。在另外一些方面，亲电体是通过选择性氧化抗体或其抗原结合片段的聚糖组分中的碳水化合物部分而引入的醛，或为使用经基因工程改造的tRNA/tRNA合成酶对将非天然氨基酸引入抗体或其抗原结合片段的轻链或重链中而得的酮。用于引入反应性官能团以提供抗体中的缀合位点的那些和其他方法评述于Behrens和Liu“Methods for site-specific drugconjugation to antibodies”mAB(2014)6(1):46-53中。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“二级接头”、“二级接头部分”和类似术语是指接头单元(LU)中的有机部分，其中二级接头(LO)为LU组分，所述组分使药物单元与一级接头(LR)互相连接并且含有配体共价结合(LB)部分、第一任选延伸单元和/或任选分支单元(B)并且在一些方面，提供配体药物缀合物(LDC)(诸如抗体药物缀合物(ADC))的自稳定(LSS)一级接头，或适用于制备缀合物的药物接头化合物的自稳定一级接头，或在LSS水解后提供LDC/ADC化合物的自稳定(LS)一级接头。在LR为LSS或LS的情形中，存在第一任选延伸单元。在那些方面，LR通过第一任选延伸单元(A)的杂原子或官能团连接至LO。
配体药物缀合物化合物或药物接头化合物中的二级接头典型地具有结构：
当下标b为0时，其中邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至一级接头的位点；邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点；A'为第二任选间隔单元，或在一些方面，是第一任选延伸单元的亚单元，下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；Y为间隔单元，并且下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在一或两个间隔单元；并且W为肽可裂解单元，其中肽可裂解单元提供对肿瘤组织匀浆中的蛋白酶的选择性总体上大于正常组织匀浆中的蛋白酶的识别位点，其中肿瘤组织包含靶向癌细胞并且正常组织包含非靶向细胞，其中配体药物缀合物的脱靶细胞毒性至少部分地引起通常与治疗有效量施用于有需要的哺乳动物受试者相关的不良事件。当下标b为0时，A'在存在时变成A的亚单元，在所述情况下，二级接头具有-W-Yy-的结构。在那些方面中的任一者中，W、Y和D就LU/LU'的剩余部分来说以线性构型排列，如-W-Yy-D所示，其中W为肽可裂解单元并且下标y为0、1或2。当下标y为1或2时，蛋白酶裂解之后发生与W连接的自分解型间隔单元的自分解以便释放D或Y'-D(如果存在第二间隔单元(Y'))，所述自分解型间隔单元分解而完成D作为游离药物的释放。
接头单元中键结至D的二级接头(LO)(例如仅一个药物单元连接至LU时，其中W为肽可裂解单元)典型地由以下结构表示
此时下标b为1或
原因在于A'a'作为第一任选延伸单元的亚单元进行处理，此时下标b为0并且下标a'为1；
其中D为药物单元并且剩余可变基团如本文中关于LO所定义；
并且包含二级接头的药物接头部分或药物接头化合物典型地分别具有式1B和式IB的结构：
其中LB为如本文所定义的配体共价结合部分，所述部分为配体药物缀合物化合物的药物接头部分的接头单元(LU)的一级接头(LR)的组分；并且LB'为如本文所定义的配体共价结合部分，所述部分为药物接头化合物的接头单元(LU')的一级接头(LR')的组分，并且当药物接头化合物用于制备配体药物缀合物时，就配体药物缀合物中的LR、LB和LU来说，有时分别称为配体共价结合部分前体、一级接头前体和接头单元前体；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；B为任选分支单元，下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B，其中当下标b为0、下标a为1并且下标a'为1时，A'为A的亚单元；下标q介于1至4范围内，其中LB/LB'以及A和B在存在时为LR/LR'的组分，并且限制条件是当下标b为1时，下标q介于2至4范围内，并且当下标b为0时，下标q为1；并且剩余可变基团如本文中关于LO所定义。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“马来酰亚胺部分”是指药物接头化合物的一级接头的组分，在一些方面，所述组分为自稳定接头，其中所述一级接头有时表示为LR'或LSS'，以明确指示它是配体药物缀合物中的LR/LSS的前体。马来酰亚胺部分(M1)能够通过靶向剂(诸如抗体或其抗原结合片段)的反应性硫醇官能团的硫原子参与迈克尔加成(即，1,4-共轭加成)，以提供经硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分，其中硫基取代基为并有或对应于靶向剂结构的配体单元，如本文中关于抗体药物缀合物组合物或其化合物的抗体配体单元所例示。由于M1部分为LSS'的组分，药物接头化合物中的所述M1部分连接至一级接头的剩余部分，典型地连接至存在的第一任选延伸单元(A)，或如果A与B均缺乏，那么通过它的酰亚胺氮原子连接至二级接头(LO)。
除酰亚胺氮原子以外，M1部分典型地是未取代的，但可以在它的马来酰亚胺环系统的环状双键处经不对称取代。此类取代可引起靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子与马来酰亚胺环系统中位阻较小或较缺电子的双键键结的碳原子(取决于更占主导地位的贡献)发生有区域选择性偏好的共轭加成。所述共轭加成产生琥珀酰亚胺(M2)部分，所述部分由配体单元通过靶向剂所提供的硫醇官能团的硫原子进行硫基取代。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“琥珀酰亚胺部分”是指一级接头中的配体共价结合(LB)部分的一种类型，它又是配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)中的接头单元的组分，并且由抗体或其抗原结合片段的反应性硫醇官能团的硫原子与马来酰亚胺部分(M1)的马来酰亚胺环系统的迈克尔加成产生，所述马来酰亚胺部分为药物接头化合物或其含M1中间体中的配体共价结合前体(LB')部分的一种类型。琥珀酰亚胺(M2)部分因此包含经硫基取代的琥珀酰亚胺环系统，其酰亚胺氮原子经一级接头的剩余部分取代，所述环系统典型地为存在的第一任选延伸单元(A)。在一些方面，所述氮原子通过任选取代的C1-C12亚烷基部分连接至存在的第一任选延伸单元(A)，所述亚烷基部分构成所述单元。当一级接头为自稳定接头时，所述亚烷基部分将环状碱性单元并入存在的第一任选延伸单元或如别处所述经非环状碱性单元取代，以及另外任选地经取代，并且其M2部分任选地在其琥珀酰亚胺环系统上经可能已存在于M1前体上的取代基取代。
因此，在式1B的药物接头部分或式IB的药物接头化合物中，与任选水解增强单元[HE]任选地组合的A的任选取代的C1-C12亚烷基直接地共价连接至任选存在的二级接头(LO)(当下标b为0时)或通过-[HE]-B-间接地共价连接至LO(当下标b为1时)。在其中下标b为0、下标a为1并且下标a'为1的那些情况下，A由式-A1[HE]-A2-表示，其中A1为A的第一亚单元并且包含任选取代的C1-C12亚烷基部分任选地与HE的组合，并且先前表示为LO组分的A'变成A2，其现为A的第二亚单元。在那些情况下，当下标b为1并且下标a为1并且下标a'为1时，A'为二级接头的组分并且A为与[HE]任选地组合的单一单元或任选地包含两种亚单元，其由-A[HE]-AO-表示，其中AO为A的任选亚单元。当AO存在时，A也由式-A1[HE]-A2-表示。
当存在于配体药物缀合物化合物的自稳定接头(LSS)中时，经硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分的琥珀酰亚胺环系统由于附近存在非环状或环状碱性单元的碱性官能团而可在pH控制下发生水解，在一些情况下，在自稳定接头(LS)中得到琥珀酸-酰胺(M3)部分的区域化学异构体，原因为硫基取代基对它进行的不对称取代。那些异构体的相对量将至少部分归因于M2的两个羰基碳的反应性的差异，而反应性的差异可至少部分归于M1前体中存在的任何取代基。当LR具有不含碱性单元的M2部分时，也预期会发生一定程度的水解，但与所述碱性单元所提供的可控水解相比明显不同。
在一些方面，M2的琥珀酰亚胺环系统上的那些任选取代基不存在，并且第一任选延伸单元存在并且包含任选地连接至[HE]的任选取代的C1-C12亚烷基部分，[HE]为酰亚胺氮原子的连接位点远端位置处的任选水解增强单元。在所述方面中，A为单一单元或还包含A'，当下标b为0并且下标a'为1时，A'为A的任选亚单元，并且连接至也存在的[HE]，因此A具有式-A[HE]-A'-，或当下标b为1并且下标a'为1时，A'为存在于二级接头中的组分，因此A由式-A[HE]-AO-表示。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“琥珀酸-酰胺部分”是指配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)内的接头单元的自稳定接头(LS)的组分，并且具有琥珀酰胺半酸残基的结构，其中酰胺氮经LS的另一组分取代，其中所述组分典型地为第一任选延伸单元(A)或亚单元并且包含任选地连接至[HE]的C1-C12亚烷基部分。当下标b为0并且下标a为0或1时，A的可能结构是由式-A[HE]-A'a'-表示，其中先前与二级接头缔合的A'不存在，因此下标a'为0，或当下标a'为1时，A'作为A的亚单元存在。当所述亚单元存在时，A由式A1[HE]-A2-表示，其中A1为A的第一亚单元，其包含任选地连接至[HE]的任选取代的C1-C12亚烷基部分，并且A2为A的第二亚单元，其先前表示为A'。当下标b为1并且下标a为1时，A的可能结构是由式-A[HE]-AO-表示，其中AO在存在时是A的任选亚单元。当所述亚单元不存在时，A为单一的离散单元并且当AO存在时，A由式A1[HE]-A2-表示，其中A1为A的第一亚单元，其包含任选地连接至[HE]的任选取代的C1-C12亚烷基部分，并且先前表示为AO的A2为A的第二亚单元。
在一些方面，亚烷基部分并有环状碱性单元并且在其他方面，经非环状碱性单元取代并且在任一方面另外任选地经取代，其中琥珀酸酰胺(M3)部分进一步经L-S-取代，其中L为配体单元，诸如并有靶向剂(诸如抗体或其抗原结合片段)或在结构上对应于靶向剂的抗体配体单元，并且S为来自所述靶向剂、抗体或抗原结合片段的硫原子。碱性单元有助于自稳定型一级接头中的琥珀酰亚胺(M2)部分的经硫基取代的琥珀酰亚胺环系统中的一个羰基-氮键通过水解断裂而产生M3部分。
因此，M3部分具有游离羧酸官能团和酰胺官能团，其氮杂原子连接至一级接头的剩余部分，并且视其M2前体的水解位点而定，在所述羧酸或酰胺官能团的α碳处经L-S-取代。不受理论束缚，据信前述产生M3部分的水解使配体药物缀合物中的接头单元(LU)不太可能通过硫基取代基的消除而从其靶向配体单元(L)的缀合物中过早损失。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“自稳定接头”是指具有含M2组分的配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)中的接头单元(LU)的一级接头，或具有含M1组分的药物接头化合物中的接头单元前体(LU')的一级接头，其中所述组分可指定为LSS'，以表示其为LDC中的LSS的含M2组分的前体。自稳定接头随后在自稳定接头(LS)的可控水解条件下经历转化。LSS的碱性单元组分促进所述水解，使得包含LSS的LDC/ADC由于其现包含LS的接头单元(LU)而更不易发生其配体单元的过早损失。LSS一级接头除其M1或M2部分以外还包含必需存在的第一任选延伸单元(A)，其中A包含C1-C12亚烷基部分任选地与[HE]的组合，其中所述组合有时指定为A1，其中当下标b为1时，A还包含任选存在的亚单元(AO)，或当下标b为0并且下标a'为1时，A还包含A'，其中在下标b为任一值的情况下，所述另外存在的亚单元指定为A2。当A可以单一离散单元的形式或以两种离散单元的形式存在时，当下标b为1时，两种可能形式均由式-A[HE]-AO-表示，或当下标b为0时，两种可能形式均由A[HE]-A'a'表示，对于下标b的任一值来说，分别视第二亚单元的缺乏或存在而定，两种可能形式变成-A[HE]-或-A1[HE]-A2-。在LSS内的A的任一变化形式中，其亚烷基部分并有环状碱性单元或经非环状碱性单元取代并且另外任选地经取代。
因此，当药物接头化合物的一级接头为LSS(有时显示为LSS'以表示它是配体药物缀合物中的LSS的前体)时，所述一级接头含有必需存在的第一任选延伸单元(A)和借以与靶向剂连接的马来酰亚胺(M1)部分，其在抗体或其抗原结合片段的情况下提供抗体配体单元。在那些方面，LSS的A的C1-C12亚烷基部分连接至M1的马来酰亚胺环系统的酰亚胺氮并且连接至接头单元的剩余部分，后者任选地通过[HE]-AO-B-(当下标b为1时)或[HE]-A'a'-(当下标b为0时)发生，视AO/A'和[HE]的缺乏或存在而定。在那些方面中的一些中，作为水解增强部分的[HE]是由任选取代的吸电子杂原子或官能团组成或包含任选取代的吸电子杂原子或官能团，在一些方面，除BU以外，它也可增强LDC/ADC化合物的相应LSS部分中的M2部分的水解速率。药物接头化合物并入LDC/ADC化合物之后，LSS现含有经配体单元的硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分(即，配体单元与其药物接头部分的连接已通过靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子与M1的马来酰亚胺环系统的迈克尔加成而发生)。
在一些方面，环化碱性单元(cBU)在结构上对应于非环状碱性单元，所述非环状碱性单元与所述单元的碱性氮发生形式环化，使得环状碱性单元结构并入第一任选延伸单元中，所述第一任选延伸单元作为任选取代的螺C4-C12杂环基存在。在此类构建体中，螺碳连接至M1的马来酰亚胺酰亚胺氮，并且从而连接至M2中的所述氮，并且进一步连接至包含存在的前述第一任选延伸单元(A)的LSS一级接头的剩余部分，所述连接任选地通过式1B的药物接头部分或式IB的药物接头化合物中的-[HE]-AO-或[HE]-Aa'-发生。在那些方面，环状BU有助于M2的琥珀酰亚胺部分以在性质上与非环状碱性单元类似的方式水解成由M3表示的其相应开环形式，所述水解也可通过[HE]增强。
在一些方面，LSS一级接头中的LB'-A-Bb-(有时显示为LSS'以明确表示它是式IB的药物接头化合物自稳定(LSS)一级接头的前体)是由通式M1-A(BU)-[HE]-AO-B-(当下标b为1时)或M1-A(BU)-[HE]-A'a'(当下标b为0时)表示，其中M1为马来酰亚胺部分并且A为并有BU或经BU取代的C1-C12亚烷基并且另外任选地经取代并且与任选水解增强部分[HE]任选地组合，其中当A为单一离散单元时，所述式变成M1-A(BU)-[HE]-B-或M1-A(BU)[HE]-，或当A具有两种亚单元时，则变成M1-A1(BU)-[HE]-A2-B-或M1-A1(BU)-[HE]-A2-，其中A1和A2为A的亚单元。
在其他方面，式1A的ADC中的式1B的药物接头部分中的LSS一级接头是由通式-M2-A(BU)-[HE]-AO-B-(当下标b为1时)或-M2-A(BU)-[HE]-Aa'-(当下标b为0时)表示，其中M2为琥珀酰亚胺部分，A为存在的第一任选延伸单元并且包含并有BU或经BU取代的C1-C12亚烷基并且另外任选地经取代并且与任选水解增强部分[HE]任选地组合，并且AO/A'为A的任选亚单元。当A为单一离散单元时，LSS由-M2-A(BU)-[HE]-B-或-M2-A(BU)-[HE]-表示并且当A具有两种亚单元时，LSS由式-M2-A1(BU)-[HE]-A2-或-M2-A1(BU)-[HE]-A2-B-(当下标b分别为0或1时)表示。
在其他方面，式1A的LDC/ADC中的式1B的药物接头部分中的LS一级接头是由-M3-A(BU)-[HE]-AO-B-(当下标b为1时)或-M3-A(BU)-[HE]-Aa'-(当下标b为0时)表示，其中M3为琥珀酰亚胺酸的酰胺部分并且A为并有BU或经BU取代的C1-C12亚烷基并且另外任选地经取代并且与任选水解增强部分[HE]任选地组合，并且AO/A'为A的任选亚单元，其中-A(BU)-[HE]-AO-或-A(BU)-[HE]-Aa'-变成-A(BU)-[HE]-(当A为单一离散单元时)或-A1(BU)-[HE]-A2-(当A为或包含两种亚单元时)。
式1的一些配体药物缀合物的式1B的药物接头部分内包含LSS一级接头的示例性而非限制性-LB-A-结构是由以下表示：
其中波浪线指示共价连接至配体单元的位点，上部结构(下标b为1时)中的井号(#)指示式1B中共价连接至分支单元(B)的位点，或下部结构(其中下标b为0时)中的井号指示共价连接至存在的任选二级接头(LO)的W的位点并且其中虚线曲线指示存在任选环化(当BU为环状碱性单元时)或不存在环化(当BU为非环状碱性单元时)，其中[HE]为任选水解增强部分，AO/A'为A的任选亚单元，下标z为0或介于1至6范围内的整数；各Rd1独立地选自由氢和任选取代的C1-C6烷基组成的组，或两个Rd1、其所连接的碳原子和任何中间碳原子限定任选取代的C3-C8碳环基，并且剩余Rd1(如果有的话)独立地为氢或任选取代的C1-C6；并且Ra2为-H或任选取代的C1-C8烷基(当BU为非环状碱性单元时)，并且当BU为环状碱性单元时，Ra2必需不为-H并且与BU和Ra2所连接的碳原子一起定义具有二级或三级骨架碱性氮原子的任选取代的螺C4-C12杂环基，使得非环状或环状BU能够增加所示琥珀酰亚胺(M2)部分在适合pH下水解得到琥珀酸酰胺(M3)部分的速率(相较于其中Ra2为氢并且BU经氢置换的相应缀合物)，并且对于环状碱性单元来说，大体上保持与LDC/ADC对应的药物接头部分(其中Ra2为氢并且BU为非环状BU)的水解速率相对于前述缀合物(其中Ra2为氢并且BU经氢置换)增加。
作为中间体用于制备配体药物缀合物组合物的式I的药物接头化合物中有时存在的包含LSS'的示例性而非限制性LB'-A-结构由以下表示：
其中BU和其他可变基团如上文关于具有LSS一级接头的LDC/ADC的LB-A-结构所定义。当具有包含马来酰亚胺部分的自稳定接头前体(LSS')的药物接头化合物用于制备LDC/ADC时，将所述LSS'部分转化为包含琥珀酰亚胺部分的LSS一级接头。与靶向剂(诸如抗体或其抗原结合片段)的反应性硫醇官能团缩合之前，BU的碱性氮原子典型地通过酸不稳定保护基进行质子化或保护。
“自稳定接头”为从配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)中的自稳定性接头(LSS)的含M2部分衍生的有机部分，其在可控条件下已经历水解以便提供自稳定接头(LS)的相应M3部分，其中所述LU组分不太可能逆转靶向部分与提供含M2的初始LSS部分的含M1部分的缩合反应。除M3部分以外，自稳定接头(LS)包含存在并且并有环状碱性单元或经非环状碱性单元取代的第一任选延伸单元(A)，其中A共价连接至M3和LS一级接头的剩余部分(即，B)或当B不存在时共价连接至二级接头(LO)。M3部分是由配体药物缀合物中LSS的琥珀酰亚胺部分(M2)转化而获得，其中M2部分具有由靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子与药物接头化合物中的LSS'部分中的M1的马来酰亚胺环系统发生迈克尔加成而得到的经硫基取代的琥珀酰亚胺环系统，其中所述M2衍生的部分对于消除其硫基取代基的反应性相较于M2中的相应取代基有所降低。在那些方面，M2衍生的部分具有与M2对应的琥珀酸酰胺(M3)部分的结构，其中BU的碱性官能团因所述连接引起的适当接近而有助于M2的琥珀酰亚胺环系统中的一个羰基-氮键水解。因此，所述水解的产物具有羧酸官能团和在酰胺氮原子处经取代的酰胺官能团，所述酰胺氮原子对应于LS的含有M2的LSS前体中的酰亚胺氮原子，其中一级接头的剩余部分将最少包括任选延伸单元。在一些方面，碱性官能团为非环状碱性单元的伯胺、仲胺或叔胺，或环状碱性单元的仲胺或叔胺。在其他方面，BU的碱性氮为任选取代的碱性官能团(如在胍基部分中)的杂原子。在任一方面，通过降低碱性氮原子的质子化状态，根据pH值控制BU的碱性官能团发生碱催化水解的反应性。
因此，自稳定接头(LS)典型地具有与第一任选延伸单元共价键结的M3部分的结构，所述第一任选延伸单元存在并且并有环状碱性单元或经非环状碱性单元取代。在一些方面，A为单一离散单元并且在其他方面具有两种或更多种亚单元，如果存在两种亚单元，那么典型地由A1-A2表示，其中A/A1任选地与[HE]组合。延伸单元A又共价键结至LS一级接头的B或共价键结至LO的W，其M3、A、A'a'/B和BU组分以通式-M3-A(BU)-[HE]-A'a'-或M3-A(BU)-[HE]-AO-B-所示的方式排列，其中下标b分别为0或1。当A为单一离散单元时，LS由-M3-A(BU)-[HE]-B-(当下标b为1时)或-M3-A(BU)-[HE]-表示，并且当A具有两种亚单元时，LS由-M3-A1(BU)-A2-或-M3-A1(BU)-A2-B-表示，其中下标b分别为0或1，其中BU表示任一类型的碱性单元(环状或非环状)。
LDC/ADC的LSS和LS一级接头中的-LB-A-(其中LB为M2或M3)的示例性非限制性结构以及这些结构内的A(BU)/A1(BU)和[HE]是以上文所指示的方式排列，其中BU为非环状碱性单元，如例如但不限于以下结构所示：
其中当A为单一离散单元以使得AO或A'不存在，或A为A1-A2-时，当AO/A'作为A2存在时，-CH(CH2NH2)C(＝O)-部分为A，并且其中A/A1经BU取代，其中BU为碱性氮原子任选地质子化的非环状碱性单元-CH2NH2，并且所述部分内的-C(＝O)-为存在的任选水解增强部分[HE]并且其中上部结构中的散列符号指示共价连接至B并且下部结构中的散列符号指示共价连接至LO的W。那些示例性结构分别含有琥珀酰亚胺(M2)部分或琥珀酸-酰胺(M3)部分，后者由LSS转化为LS时-CH2NH2促进M2发生的琥珀酰亚胺环水解产生。
LDC/ADC的LSS和LS一级接头中的-LB-A-(其中LB为M2或M3)的示例性非限制性结构以及这些结构内的A(BU)/A1(BU)、AO/A'和[HE]以上文所示的方式排列，其中BU为环状碱性单元，如例如但不限于以下结构所示：
其中当AO不存在或下标a'为0以使得A作为单一离散单元存在时，这些-M2-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-和-M3-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-结构变成-M2-A(BU)-[HE]-和-M3-A(BU)-[HE]-，或当AO/A'作为A2所示的A亚单元存在时，变成-M2-A1(BU)-[HE]-A2-和-M3-A1(BU)-[HE]-A2-，并且其中在任一结构中，BU为呈任选地质子化的氮杂环丁-3,3-二基形式的环状碱性单元，其结构为并入A/A1中的示例性杂环碱性单元。所述杂环对应于-A1(BU)-或-A(BU)-部分中的非环状碱性单元的氨基烷基，其中通过Ra2至与非环状碱性单元连接的M2的琥珀酰亚胺氮的α碳原子，非环状碱性单元的碱性氮在形式上已至少部分地环化。
上述-LB-A-结构中的每一者中的波浪线指示从靶向剂的反应性硫醇官能团衍生的配体单元中的硫原子在所述硫原子发生迈克尔加成后共价连接至结构上对应的药物接头化合物或其含M1中间体中的M1部分的马来酰亚胺环系统的位点。上部结构中的散列符号(#)指示共价连接至B的位点，B为LSS或LS一级接头的剩余部分，并且在下部结构中指示共价连接至LO的W的位点。由于M2的琥珀酰亚胺环系统因其硫基取代基而发生不对称取代，就相对于所释放的羧酸基的位置来说不同的如本文所定义的琥珀酸-酰胺(M3)部分的区域化学异构体可引起M2水解。在上述结构中，邻接于AO所示的羰基官能团是以如本文所定义的水解增强剂[HE]为例。
上述-M3-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-、-M3-A(BU)-和-M3-A1(BU)-[HE]-A2-部分(其中BU为非环状或环状碱性单元)代表包含自稳定接头(LS)一级接头的示例性-LB-A-结构，如此命名的原因在于相较于衍生它们的包含式-M2-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-、-M2-A(BU)-或-M2-A1(BU)-[HE]-A2-的相应LSS部分，这些结构不太可能排除配体单元的硫基取代基，并且从而引起所述靶向部分的损失。不受理论束缚，据信稳定性增加是归因于M3的构象柔性大于M2，从而不再将硫基取代基局限于有利于E2消除的构象。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“碱性单元”是指如本文所述的自稳定性接头(LSS)一级接头内的有机部分，所述部分通过参与碱催化包含LSS的M2部分内的琥珀酰亚胺环系统水解(即，催化水分子与一个琥珀酰亚胺羰基-氮键的加成)的BU而添加至相应LS部分中。在一些方面，碱催化的水解是在连接至LSS的靶向配体单元可耐受的可控条件下起始。在其他方面，包含LSS'的药物接头化合物与靶向剂的接触起始碱催化的水解，其中靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子的迈克尔加成与药物接头化合物的LSS'的M1部分的水解竞争。不受理论束缚，以下方面描述用于设计合适碱性单元的各种考虑因素。在一个此类方面中，根据BU与M2的羰基形成氢键的能力选择非环状碱性单元的碱性官能团和它在LSS中相对于其M2组分的相对位置，从而有效地增加其亲电子性并且因此增加其对水攻击的敏感性。在另一此类方面中，那些选择使得亲核性因与BU的碱性官能团形成氢键而增加的水分子被引导至M2羰基。在第三个此类方面中，那些选择使得碱性氮在质子化时不会通过感应式吸电子而将琥珀酰亚胺羧基的亲电子性增加至促进过早水解的程度，由此需要从不希望过量的药物接头化合物中获得补偿。在另一此类方面中，那些机制效应的一些组合对催化LSS可控水解成LS具有贡献。
典型地，可通过任一种上述机制方面起作用的非环状碱性单元包含1个碳原子或2至6个邻接碳原子，更典型地包含1个碳原子或2或3个邻接碳原子，其中碳原子将非环状碱性单元的碱性氨基官能团与其所连接的LSS一级接头的剩余部分连接。为了实现所述碱性胺氮原子的必要接近以有助于琥珀酰亚胺(M2)部分水解成其相应的开环琥珀酸酰胺(M3)部分，使非环状碱性单元的带胺碳链典型地连接至LSS的-LB-A-部分的A，此连接相对于A与M2的琥珀酰亚胺氮(并且因此与其相应M1-A-结构的马来酰亚胺氮)的连接位点，位于所述部分的C1-C12亚烷基的α碳处。典型地，非环状碱性单元中的α碳具有(S)立体化学构型或对应于L-氨基酸的α碳的构型。
如先前所述，呈非环状形式的BU或呈环化形式的BU典型地通过另外任选取代的C1-C12亚烷基部分连接至LSS的M1或M2或LS的M3，其中所述部分并有环化碱性单元或经非环状碱性单元取代并且分别键结至M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺氮，或M3的酰胺氮原子。在一些方面，另外任选取代的并有环状碱性单元的C1-C12亚烷基部分共价键结至[HE]并且典型地通过醚、酯、碳酸酯、脲、二硫键、酰胺氨基甲酸酯或其他官能团、更典型地通过醚、酰胺或氨基甲酸酯官能团的中间体发生。同样，呈非环状形式的BU典型地通过LB'-A-(其中LB'为M1)或-LB-A-(其中LB为M2或M3)中的A的另外任选取代的C1-C12亚烷基部分连接至LSS的M1或M2或LS的M3，即，在与M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺环系统的亚氨基氮原子或M3的酰胺氮连接的C1-C12亚烷基部分的同一碳处经非环状碱性单元取代，所述亚氨基氮原子是由M2的琥珀酰亚胺环系统水解而得。
在一些方面，通过将非环状碱性单元在形式上环化成另外任选取代的C1-C12烷基(Ra2)，使环状碱性单元并有非环状BU结构，所述非环状BU结构独立地选自A/A1的结构并且与非环状碱性单元键结至同一个α碳，从而形成螺环环系统，以使得环状碱性单元并入A/A1的结构中，而非成为A/A1的取代基(当BU呈非环状时)。在那些方面，形式环化是通过非环状碱性单元的碱性胺氮发生，视两种α碳取代基的相对碳链长度而定，从而以任选取代的对称或不对称螺C4-C12杂环基形式提供环状碱性单元，其中碱性氮现为碱性骨架杂原子。为了使所述环化大体上保持环状碱性单元中的非环状碱性单元的碱性特性，非环状碱性单元氮的碱性氮原子应为伯胺或仲胺而非叔胺的碱性氮原子，因为叔胺的碱性氮原子会在环状碱性单元的杂环基中产生季铵化骨架氮。在非环状碱性单元在形式上环化为环状碱性单元的所述方面中，为了大体上保持碱性氮在LSS转化为LS时有助于M2水解成M3的能力，这些一级接头中的环状碱性单元的所得结构中的碱性氮典型地定位成使得碱性氮原子与螺C4-C12杂环基组分的螺碳之间的中间碳原子不超过三个，典型地为一或两个。并入A/A1中的环状碱性单元以及具有这些单元作为组分的LSS和LS一级接头将通过本发明的实施方案进一步描述。
除非上下文另有说明或暗示，如本文所用，“水解增强部分”是指LSS一级接头和其水解产物LS的LB'-A-或-LB-A-中的第一任选延伸单元(A)内任选地存在的吸电子基团或部分。在一些方面，水解增强[HE]部分当作为LDC/ADC的药物接头部分中的LSS的A/A1(其中A/A1键结至M2部分的酰亚胺氮)的组分存在时，增强所述部分中的琥珀酰亚胺羰基的亲电子性或对所述亲电子性的影响最小(视其对所述M2部分的接近而定，原因在于[HE]的吸电子效应)，以促进其转化为LS一级接头的M3部分，所述一级接头中的A/A1分别并有环状碱性单元或非环状碱性单元或经环状碱性单元或非环状碱性单元取代；调节[HE]对M2的羰基的潜在效应以便通过任一类型的BU的诱导和前述效应增强水解成M3的速率，使得在由包含式M1-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-的LB'-A-结构的药物接头化合物制备配体药物缀合物期间，M1不会发生程度显著的过早水解，所述式存在由式M1-A(BU)-和M1-A1(BU)-[HE]-A2-表示的两种变体，其中A/A1与[HE]组合。实际上，BU与[HE]促进水解的组合效应使得配体药物缀合物化合物的通式-M2-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-或更特定的式-M2-A(BU)-或-M2-A1(BU)-A2-的-LB-A-结构在可控条件(当特意提高pH以便减少碱性单元的质子化状态时)下转化为其相应的-M3-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-、-M3-A(BU)-或M3-A1(BU)-[HE]-A2-式，从而无需摩尔浓度过度过量的药物接头化合物来补偿其M1部分的水解。因此，靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子与M1的马来酰亚胺环系统的迈克尔加成典型地以与M1水解有效竞争的速率发生，从而提供与M2的琥珀酰亚胺环系统连接的靶向配体单元。不受理论束缚，据信在低pH值下，例如当BU的碱性胺呈TFA盐形式时，药物接头产物中M1的过早水解比使用适当缓冲剂使pH值升高至适于碱催化的pH值时的过早水解要慢得多，并且可接受的摩尔浓度过量的药物接头化合物可以充分地补偿由于在靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子与药物接头化合物的M1部分完成迈克尔加成或接近完成迈克尔加成期间发生的M1过早水解所引起的任何损失。
如先前所论述，任一类型的碱性单元对羰基水解的增强作用取决于其官能团的碱性和所述碱性官能团相对于M1/M2羰基基团的距离。典型地，[HE]是与M2或其衍生的M3键结的A/A1的C1-C12亚烷基末端远端定位的羰基部分或其他含羰基官能团并且当B不存在并且A为单一离散单元时，也向A2或任选存在的二级接头提供共价连接。除酮以外的含羰基官能团包括酯、氨基甲酸酯、碳酸酯和脲。当[HE]为具有LSS一级接头的ADC的药物接头部分中的除酮以外的含羰基官能团时，A/A1共享的所述官能团的羰基部分典型地键结至A/A1的另外任选取代的C1-C12亚烷基，当[HE]为-C(＝O)-X-(其中X为-O-或任选取代的-NH-)时，所述亚烷基位于它与M2的酰亚胺氮原子的连接位点的远端。在一些方面，[HE]部分距离与A/A1共价键结的酰亚胺氮足够远，以致对含M2部分的琥珀酰亚胺羰基-氮键的水解敏感性的可辨别影响不可观察到或观察到的影响微小，但水解敏感性主要由BU驱动。
除非上下文另有或暗示说明，否则如本文所用，“延伸单元”是指配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)的药物接头化合物或药物接头部分中的接头单元的一级或二级接头中的任选有机部分，当所述接头存在时，所述有机部分使靶向配体单元(L)与任选存在的二级接头在实体上分离。当接头单元包含LSS或LS一级接头时，存在第一任选延伸子，因为它向这些类型的一级接头提供碱性单元。当缺乏所述任选延伸单元的配体单元的松弛空间不足以允许有效处理二级接头以便释放呈游离药物形式的药物单元时，任何类型的一级接头LR中也可需要存在第一任选延伸单元(A)。替代地，或除空间松弛以外，也可包括那些任选组分以在合成上容易制备药物接头化合物。在一些方面，当下标b为1时，第一或第二任选延伸单元(分别为A或A')为单一单元或可含有多种亚单元(例如当A具有由-A1-[HE]-A2-表示的两种亚单元时)。在其他方面，当下标b为0时，典型地，A为一种不同单元，或当下标b为0并且下标a'为1时，A具有两种不同亚单元。在其他方面，B/A'具有2至4种独立选择的不同亚单元。
在一些方面，当LR为LSS/LS时，除共价连接至药物接头化合物中的M1或LDC/ADC化合物中的药物接头部分的M2/M3以外，A也通过AO/A'a'键结至分支单元(B)或任选地存在的任选二级接头(LO)中的W，如A[HE](AO/A'不存在)或A1-[HE]-A2(AO/A'存在)，其通常用A-[HE]-AO/Aa'-表示，其中A/A1和AO/Aa'当作为A2存在时，也为LSS/LS的组分。
在一些方面，A或A'或这些延伸子单元中的任一者的亚单元具有式-LP(PEG)-，其中LP为并行连接单元并且PEG是如在别处所定义的PEG单元。因此，在那些方面中的一些中，配体药物缀合物或药物接头化合物的药物接头部分中的接头单元(其中下标b为0并且下标a'为1)含有式-A1-[HE]-LP(PEG)-，其中A'为-LP(PEG)-并且作为A2存在。在其中下标b为1并且AO作为A2存在的其他那些方面中，配体药物缀合物或药物接头化合物的药物接头部分中的接头单元含有式-A1-[HE]-LP(PEG)-B-。在其他方面，下标b为1并且下标a'为1，配体药物缀合物或药物接头化合物含有式-A-[HE]-AO-B-LP(PEG)，其中A'为LP(PEG)。
在一些方面，当下标a为1以使得第一任选延伸单元(A)存在时，所述单元典型地具有至少一个碳原子，其中所述原子使LB/LB'与[HE]连接。在其中LB'为药物接头化合物的LSS'一级接头的那些方面中的一些中，所述延伸单元包含经碱性单元取代或并有碱性单元的C1-C12亚烷基部分，所述亚烷基部分另外任选地经取代并且其自由基碳原子之一连接至马来酰亚胺氮原子并且其他原子连接至[HE]，其中[HE]为存在的任选水解增强部分。在其他方面，当LR'不为LSS'，但仍然包含马来酰亚胺部分或一些其他LB'部分时，LB'连接至第一任选延伸单元(A)，在一些方面，所述第一任选延伸单元为任选取代的C1-C12亚烷基，所述亚烷基任选地与[HE]组合。因此，在其中LR'为LSS'的一些方面，第一任选延伸单元存在并且包含C1-C12亚烷基部分、[HE]和任选亚单元(当下标b为1时，是AO，或当下标b为0时，是A'a')，当LR'为LSS时，其皆为LR'的组分，其中A连接至C1-C12亚烷基部分与酰亚胺氮原子的连接位点远端的B，B为LR'或W的组分，是LO的组分。在其他方面，当下标a为1并且A作为单一离散单元或两种亚单元存在时，A具有通式-A-[HE]-AO/Aa'-，其中AO/A'a'为A的任选亚单元，或当AO作为A的第二亚单元存在并且下标b为1时，或当下标a'为1并且下标b为0以使得A'作为A的第二亚单元存在时，A更特定地具有式-A1-[HE]-A2-。在此类方面中，AO/A2或A'/A2为α-氨基酸、β-氨基酸或其他含氨酸残基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“分支单元”是指三官能或多官能有机部分，所述部分为接头单元(LU)的任选组分。当多个-LO-D部分作为单一药物接头部分存在时，式1A的LDC/ADC的式1A的药物接头部分的一级接头中存在分支单元(B)。在具有前述通式的LDC/ADC中，Bb的下标b指示分支单元的缺乏或存在，其中下标b分别为0或1。分支单元至少为三官能性的，以便并入一级接头中。具有分支单元的药物接头或LDC/ADC化合物由于式-LU-D的每个药物接头部分存在多个-LO-D部分而典型地具有含有式-A'a'-W-Yy-的各二级接头(LO)，其中A'为第二任选延伸单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；W为肽可裂解单元；Y为间隔单元；并且下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在一或两个间隔单元。
在一些方面，具有官能化侧链的另一含氨酸化合物的一个或多个天然或非天然氨基酸残基充当用于连接两个-LO-D部分的三官能性分支单元。在那些方面中的一些中，B为呈L-构型或D-构型的赖氨酸、谷氨酸或天冬氨酸残基，其中ε-氨基、γ-羧酸或β-羧酸官能团以及其氨基和羧酸端分别与LU的剩余部分内的B互连。用于连接3或4个-LO-D部分的官能度更大的分支单元典型地包含必要数目的三官能性亚单元。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“天然氨基酸”是指天然存在的氨基酸，即精氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、赖氨酸、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、丝氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、白氨酸、天冬酰胺、异白氨酸和缬氨酸或其残基，除非上下文另外说明或暗示，否则所述氨基酸呈L或D-构型。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“非天然氨基酸”是指含有α-氨基的酸或其残基，其具有天然氨基酸的主链结构，但α碳连接有不存在于天然氨基酸中的侧链基团。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“非经典氨基酸”是指含有胺的酸化合物，其胺取代基不键结至羧酸的α碳并且因此不为α-氨基酸。非经典氨基酸包括β-氨基酸，其中亚甲基插入天然氨基酸或非天然氨基酸中的羧酸与氨基官能团之间。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“肽”是指两个或更多个氨基酸的聚合物，其中一个氨基酸的羧酸基与肽序列中的下一个氨基酸的α氨基形成酰胺键。用于制备多肽中的酰胺键的方法另外提供于酰胺的定义中。肽可包含天然存在的呈L-构型或D-构型的氨基酸和/或非天然和/或非经典氨基酸。
如本文所定义，“蛋白酶”是指能够酶促裂解羰基-氮键(诸如典型地发现于肽中的酰胺键)的蛋白质。蛋白酶分为主要六个类别：丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和金属蛋白酶，如此命名是针对主要引起其底物的羰基-氮键裂解的活性位点中的催化残基。蛋白酶以多种特异性为特征，所述特异性与羰基-氮键的N端和/或C端一侧的残基的身分和它们的不同分布(细胞内和细胞外)相关。
调节性蛋白酶典型地为调节细胞活动所需的细胞内蛋白酶，细胞活动在异常或其他非所需细胞中有时变得异常或调节异常。在一些情况下，当肽可裂解单元是针对优先在细胞内分布的蛋白酶时，所述蛋白酶为涉及细胞维持或增殖的调节性蛋白酶。那些蛋白酶包括组织蛋白酶。组织蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶、组织蛋白酶A、组织蛋白酶G、天冬氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E和半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶C、组织蛋白酶F、组织蛋白酶H、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L1、组织蛋白酶L2、组织蛋白酶O、组织蛋白酶S、组织蛋白酶W和组织蛋白酶Z。
除非上下文另有说明或暗示，如本文所用，“肽可裂解单元”是指配体药物缀合物化合物的药物接头部分或药物接头化合物的二级接头内的有机部分，所述有机部分向蛋白酶提供识别位点并且能够在所述蛋白酶发挥酶作用后，以酶方式释放呈游离药物形式的其缀合药物单元(D)。
供蛋白酶裂解用的识别位点有时限于诸如癌细胞的异常细胞中或配体药物缀合物所靶向的名义正常细胞内所发现的蛋白酶所识别的位点，名义正常细胞为附近异常细胞环境所特有的，但也可在正常细胞内发现。出于所述目的，肽典型地对循环蛋白酶具有抗性，以便最小化游离药物或其前体的过早释放，否则会因全身暴露于所述药物而导致脱靶不良事件。在一些方面，肽为了具有所述抗性而将具有一个或多个D-氨基酸或非天然或非经典氨基酸。在那些方面中的一些中，序列将包含二肽或三肽，其中P2'位点含有D-氨基酸并且P1'位点含有除L-脯氨酸以外的20种天然存在的L-氨基酸之一。
在那些方面，免疫选择性结合至靶向抗原之后，反应位点更可能以酶方式操作。在那些方面中的一些中，靶向抗原位于异常细胞上，使得配体药物缀合物化合物在靶向异常细胞中发生细胞内化之后，识别位点更可能以酶方式进行操作。因此，那些异常细胞应以高于正常细胞的拷贝数展示靶向抗原，以减少中靶不良事件。在其他那些方面中，靶向抗原位于异常细胞环境内的正常细胞上和异常细胞环境特有的正常细胞上，使得配体药物缀合物化合物在这些靶向正常细胞中发生细胞内化之后，识别位点更可能以酶方式进行操作。因此，那些正常细胞应以高于远离癌细胞位点的正常细胞的拷贝数展示靶向抗原，以减少中靶不良事件。
在任一上述方面中，与正常组织匀浆相比，肿瘤组织匀浆内针对识别位点的蛋白酶反应性更大。在一些方面，所述更大反应性归因于肿瘤组织的靶向细胞内的细胞内蛋白酶活性量大于正常组织的正常细胞中的细胞内蛋白酶活性和/或正常组织的间质空间中的蛋白酶活性相较于传统配体药物缀合物中的肽可裂解单元的所述活性减小。在那些方面，细胞内蛋白酶为调节性蛋白酶，并且相较于血清蛋白酶，肽可裂解单元的肽键能够选择性地由细胞内调节性蛋白酶裂解，另外相较于正常组织匀浆中的蛋白酶，肽可裂解单元的肽键能够选择性地由肿瘤组织匀浆中的蛋白酶裂解。
含有肽可裂解单元的二级接头典型地具有式-A'a'-W-Yy-，其中当下标b为1时，A'为第二任选间隔单元；下标a'为0或1，W为肽可裂解单元；Y为任选间隔单元；并且下标y为0、1或2。当下标b为0并且下标a'为1时，A'变成A的亚单元，使得二级接头具有式-W-Yy-。对于任一式的二级接头来说，蛋白酶作用于包含肽可裂解单元的肽序列引起D(当下标y为0时)的直接释放，或当下标y为1时，产生呈游离药物的前体形式的式Y-D的药物-接头片段，其中Y典型地经历自分解以提供游离药物；或当下标y为2时，产生式Y-Y'-D的第一药物-接头片段，其中Y为第一间隔单元，其经历自分解以提供式Y'-D的第二药物接头片段，其中Y'为第二间隔单元，所述第二间隔单元分解以完成D作为游离药物的释放。
在一些方面，其中二级接头含有肽可裂解单元的药物接头化合物由式IC的结构表示：
并且配体药物缀合物的相应药物接头部分由式1D或式1E的结构表示：
其中W为肽可裂解单元并且式IC的M1-Aa-Bb-、式1D的-M2-Aa-Bb-和式1E的-M3-Aa-Bb-为一级接头，其中M1为马来酰亚胺部分；M2为琥珀酰亚胺部分；M3为琥珀酸酰胺部分；Y为任选间隔单元，使得下标y为0或1或Yy为-Y-Y'，使得下标y为2并且Y和Y'分别为第一和第二间隔单元，并且剩余的可变基团如关于式IA的药物接头化合物和式1A的药物接头部分所定义。本发明的含有M1部分的药物接头化合物的LSS'一级接头和含有M2部分的一些LDC/ADC中的药物接头部分的LSS一级接头是其中A或其亚单元经碱性单元取代或并有碱性单元的那些式。其他一级接头为衍生自式1C的上述含有M2的LSS一级接头的LS一级接头，其琥珀酰亚胺部分水解而得到式1D的含M3部分。
在任一上述方面中，如果Y缺乏，那么靶向细胞产生的蛋白酶或靶向细胞内的蛋白酶所特异性裂解的酰胺键键结至间隔单元(Y)或药物单元的氨基。因此，蛋白酶作用于W中的肽序列引起D作为游离药物或其前体Yy-D释放，所述前体自发地断裂以提供游离药物。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“间隔单元”是指式-A'a'-W-Yy-的二级接头(LO)中的部分，其中下标y为1或2，其指示配体药物缀合物的药物接头化合物或药物接头部分的接头单元内存在1或2个间隔单元，其中A'为第二任选间隔单元，所述第二任选间隔单元在如本文所述的一些方面中变成一级接头的一部分，二级接头作为所存在的第一任选间隔单元的亚单元共价连接至所述部分，下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'；Y为间隔单元并且W为式-Pn…[P3]-[P2]-[P1]-或-Pn…[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-的肽可裂解单元，其中下标n介于0至12(例如0-10、3-12或3-10)范围内并且P1、P2和P3为赋予肿瘤组织匀浆蛋白酶裂解选择性(相对于正常组织匀浆)的氨基酸残基，如本文所述。当下标y为1时，间隔单元共价键结至W和药物单元(D)，或当下标y为2时，共价键结至与D共价键结的另一此类部分(Y')。蛋白酶作用于W起始D作为游离药物释放，如本发明的实施方案进一步描述。
如本文所用，“自分解部分”是指自分解型间隔单元(Y)内的双官能部分，其中自分解型部分共价连接至D的杂原子，或共价连接至Y与D之间在允许时任选地经取代的共享官能团，并且也通过另一任选取代的杂原子(J)共价连接至肽可裂解单元，其中J为酰胺官能团内的-NH-或经适当取代的氮原子，使得自分解型部分将这些药物接头组分并入通常稳定的三联分子(除非激活)。
P1/P-1与Y之间的肽键裂解后，D或第一药物接头片段Y'-D通过其自分解型间隔单元的自分解型部分的自摧毁而自发地从三联分子中分离。在一些方面，介于Y'-D或D与键结至W的Y的任选取代的杂原子J之间的自分解型部分间隔单元的组分具有式-C6-C24亚芳基-C(R8)(R9)-、-C5-C24亚杂芳基-C(R8)(R9)-、-C6-C24亚芳基-C(R8)＝C(R9)-或-C5-C24亚杂芳基-C(R8)＝C(R9)-，所述式任选地经取代，其中R8和R9如本发明的实施方案所述，并且典型地为C6-C10亚芳基-CH2-或C5-C10亚杂芳基-CH2-，其中亚(杂)芳基任选地经取代，其中自分解型部分间隔单元的组分能够经历断裂，以通过1,4或1,6-消除来形成亚氨基-醌甲基化物或相关结构并且在J与W之间的蛋白酶可裂解键裂解后，伴随释放D或Y'-D。在一些方面，具有键结至J的前述组分的自分解型间隔单元例如为任选取代的对氨基苯甲醇(PAB)部分、邻或对氨基苯甲基羧醛，或在电子性质上类似于PAB基团(即，PAB型)的其他芳族化合物，诸如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(参见例如Hay等人,1999,Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237)，或其中对氨基苯甲醇(PAB)部分的苯基经亚杂芳基置换的那些。
不受理论束缚，并入接头单元中的自分解型间隔单元的PAB或PAB型部分中的亚芳基或亚杂芳基的芳族碳经J取代，其中J的供电子杂原子连接至W的裂解位点，使得所述杂原子的供电子能力减弱(即，其EDG能力因自分解型间隔单元的自分解型部分并入接头单元中而被遮蔽)。杂(亚芳基)的其他取代基为连接至D的任选取代的杂原子的苯甲基碳(Y与D或键结至药物单元(D)的第二间隔单元(Y')之间共享的任选取代的官能团)，其中所述苯甲基碳连接至中心亚芳基或亚杂芳基的另一芳族碳原子，其中带有供电子性减弱的杂原子的芳族碳邻接于苯甲基碳原子(即，1,2-关系)，或远离所述苯甲基碳原子的两个其他位置(即，1,4-关系)。选择官能化EDG杂原子，以便在W裂解位点处理后，经遮蔽的杂原子的供电子能力得以恢复，从而触发1,4-或1,6-消除，以从苯甲基取代基排出呈游离药物形式的-D，或当Y'-D释放时，Y'随后发生自分解而得到游离药物，以引发治疗效应。示例性自分解型部分和具有那些自分解型部分的自分解型间隔单元由本发明的实施方案例示。
自分解型基团的其他实例包括但不限于在电子性质上类似于PAB基团的芳族化合物，诸如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(参见例如Hay等人,1999,Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237)和邻或对氨基苯甲基羧醛。可使用在酰胺键水解后经历环化的间隔子，诸如经取代和未取代的4-氨基丁酸酰胺(参见例如Rodrigues等人,1995,Chemistry Biology 2:223)、经适当取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环系统(参见例如Storm等人,1972,J.Amer.Chem.Soc.94:5815)和2-氨基苯基丙酸酰胺(参见例如Amsberry等人,1990,J.Org.Chem.55:5867)。在甘氨酸的a位置处经取代的含胺药物的消除(参见例如Kingsbury等人,1984,J.Med.Chem.27:1447)也为自分解型基团的实例。在一个实施方案中，间隔单元是如WO 2007/011968中所述的分支链双(羟基甲基)苯乙烯(BHMS)单元，其可用于合并和释放多种药物。其他自分解型间隔子描述于WO 2005/082023中。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“亚甲基氨基甲酸酯单元”是指能够自分解的有机部分并且插入配体药物缀合物或药物接头化合物的接头单元内的第一自分解型间隔单元与药物单元之间并且因此为示例性第二间隔单元。
键结至药物单元的亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元由式III表示：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示所述亚甲基氨基甲酸酯单元共价连接至第一自分解型间隔单元(Y)；D为亚甲基氨基甲酸酯单元中并有官能团(例如羟基、硫醇、酰胺或胺官能团)的药物单元；T*为来自所述官能团的杂原子，包括氧、硫或呈任选取代的-NH-形式的氮。包含MAC单元的接头单元裂解后，与第二自分解型间隔单元(Y')同样键结至MAC单元的第一自分解型间隔单元(Y)经历断裂而释放式III的-Y'-D。MAC单元接着自发分解以完成D作为游离药物的释放，其假定机制由本发明的实施方案指出。
如本文所用，“PEG单元”是指包含聚乙二醇部分(PEG)的基团，所述聚乙二醇部分具有重复的乙二醇亚单元，所述乙二醇亚单元具有下式：
PEG包括多分散型PEG、单分散型PEG和离散型PEG。多分散型PEG是各尺寸和分子量的非均匀混合物，然而单分散型PEG典型地从非均匀混合物纯化并且因此提供单链长度和分子量。离散型PEG是以逐步方式并且不通过聚合工艺合成的化合物。离散型PEG提供具有限定和规定链长的单一分子。
PEG单元包含至少2个亚单元、至少3个亚单元、至少4个亚单元、至少5个亚单元、至少6个亚单元、至少7个亚单元、至少8个亚单元、至少9个亚单元、至少10个亚单元、至少11个亚单元、至少12个亚单元、至少13个亚单元、至少14个亚单元、至少15个亚单元、至少16个亚单元、至少17个亚单元、至少18个亚单元、至少19个亚单元、至少20个亚单元、至少21个亚单元、至少22个亚单元、至少23个亚单元或至少24个亚单元。一些PEG单元包含多达72个亚单元。
如本文所用，“PEG封端单元”为名义上不具反应性的有机部分或官能团，它将PEG单元的自由并且未系栓末端封端并且在一些方面，不为氢。在那些方面中，PEG封端单元为甲氧基、乙氧基或其他C1-C6醚，或为-CH2-CO2H或其他合适部分。因此，醚、-CH2-CO2H、-CH2CH2CO2H或其他合适的有机部分充当PEG单元的末端PEG亚单元的“帽”。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“并行连接单元”是指药物接头化合物或配体药物缀合物化合物的药物接头部分中的有机部分，其典型地作为第一或第二延伸单元的亚单元存在于其接头单元中，其中所述并行连接单元(LP)能够使其连接的PEG单元按照与疏水性药物单元(本文中称为疏水性药物单元)并行的取向定向，以便至少部分地减少所述药物单元的疏水性。以引用方式特别并入本文中的WO 2015/5057699描述LP和相关PEG单元和PEG封端单元的结构，并且在一些方面，LP为三官能性α-氨基酸、β-氨基酸或其他含有三官能性胺的酸残基。
本文所使用的“细胞内裂解的”、“细胞内裂解”和类似术语是指配体药物缀合物或类似物在靶向细胞内发生的代谢过程或反应，由此通过缀合物的药物单元与配体单元之间的接头单元达成的共价连接断裂，从而使D以游离药物形式在靶向细胞内释放。如本文所述，在一些实施方案中，D最初作为药物单元与一种或多种自分解型间隔子的加成物释放，所述自分解型间隔子随后自发地与药物单元分离以释放呈游离药物形式的D。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“血液恶性疾病”是指来源于淋巴系或髓系起源的细胞的血细胞肿瘤并且与术语“液体肿瘤”同义。血液恶性疾病可分类为顽固性、中度侵袭性或高度侵袭性。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“淋巴瘤”是指通常由淋巴系起源的过度增殖性细胞发展的血液恶性疾病。淋巴瘤有时分类为两种主要类型：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma；HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。淋巴瘤也可根据正常细胞类型分类，所述正常细胞类型根据表型、分子或细胞发生标记物，与癌细胞最相似。根据所述分类的淋巴瘤亚型包括但不限于成熟B细胞赘瘤、成熟T细胞和自然杀伤(NK)细胞赘瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关的淋巴增殖性病症。淋巴瘤亚型包括前驱T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(由于T细胞淋巴母细胞在骨髓中产生，因此有时称为淋巴母细胞性白血病)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴球性淋巴瘤(由于累及周边血液，因此有时称为白血病)、MALT淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、蕈样真菌病和其更具侵袭性的变型塞扎里氏病(Sézary's disease)、非特指型周边T细胞淋巴瘤、结节硬化型霍奇金淋巴瘤和混合细胞亚型的霍奇金淋巴瘤。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“白血病”是指通常由髓系起源的过度增殖性细胞发展的血液恶性疾病，并且包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性单核球性白血病(AMoL)。其他白血病包含毛细胞白血病(HCL)、T细胞淋巴白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴球性白血病和成人T细胞白血病。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“过度增殖性细胞”是指以非所需的细胞增殖或异常高速或持续状态的细胞分裂或与周围正常组织无关或不协调的其他细胞活动为特征的异常细胞。在一些方面，过度增殖性细胞为过度增殖性哺乳动物细胞。在其他方面，过度增殖性细胞为如本文所定义的高度刺激的免疫细胞，在最初可能已引发其细胞分裂变化的刺激停止之后，细胞分裂或激活的状态持续存在。在其他方面，过度增殖性细胞为转化的正常细胞或癌细胞，并且其不受控制的进行性细胞增殖状态可能导致良性、潜在恶性(恶变前)或明确恶性的肿瘤。由转化的正常细胞或癌细胞引起的高度增殖疾患包括但不限于以初癌、增生、异常增生、腺瘤、肉瘤、母细胞瘤、癌瘤、淋巴瘤、白血病或乳头瘤为特征的疾患。初癌通常定义为展现组织变化并且与癌症发展风险增加相关的病变，其有时具有一些但非所有表征所述癌症的分子和表型特性。激素相关性或激素敏感性初癌包括但不限于前列腺上皮内赘瘤(PIN)，尤其是高度恶性PIN(HGPIN)；非典型性小腺泡增殖(ASAP)、宫颈发育不良和乳腺管原位癌。增生通常是指器官或组织内的细胞增殖超出通常所见的程度，其可能导致器官总体增大或导致良性肿瘤形成或生长。增生包括但不限于子宫内膜增生(子宫内膜异位)、良性前列腺增生和导管增生。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“正常细胞”是指经历与以下有关的协同细胞分裂的细胞：正常组织的细胞完整性维持，或经调节的细胞周转所必需的循环淋巴或血细胞的补充，或损伤所必需的组织修复，或病原体暴露或其他细胞损伤所引起的经调节的免疫或炎症反应，其中在必要的维持、补充或病原体清除完成后，所引发的细胞分裂或免疫反应终止。正常细胞包括正常增殖细胞、正常休眠细胞和正常激活的免疫细胞。正常细胞包括正常休眠细胞，其在休眠Go状态下为非癌性细胞并且尚未受到应激或有丝分裂原刺激，或为通常非活性或尚未通过促炎症细胞因子暴露激活的免疫细胞。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“异常细胞”是指在对外部刺激的不成比例反应方面已变得功能异常的正常细胞，或未能适当地调节其自发的细胞内活动、在一些情况下具有突变起源的正常细胞。异常细胞包括过度增殖性细胞和高度刺激的免疫细胞，如这些术语在别处所定义。那些细胞当存在于生物体时，典型地干扰其他正常细胞发挥功能，对生物体造成危害并且破坏能力随时间增强。异常细胞包括癌细胞、高度激活免疫细胞和生物体的其他非所需细胞。异常细胞也可指名义上正常的细胞，其存在于外表异常细胞的环境中，但仍支持这些其他异常细胞(诸如肿瘤细胞)的增殖和/或生存，使得靶向名义正常细胞间接地抑制肿瘤细胞增殖和/或生存。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“高度刺激的免疫细胞”是指涉及先天或后天免疫的细胞，其特征为，在最初可能已引发增殖或刺激变化的刺激停止之后，或在任何外部损伤不存在的情况下，出现持久的异常增殖或不当刺激状态。持久增殖或不当刺激状态时常导致疾病状态或疾患所特有的慢性炎症状态。在一些情况下，最初可能已引发增殖或刺激变化的刺激并非由外部损伤引起，而是来源于内部，如自身免疫疾病。在一些方面，高度刺激的免疫细胞是通过慢性促炎性细胞因子暴露而已高度激活的促炎性免疫细胞。
在本发明的一些方面，配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物结合至由异常增殖或不当激活或持久激活的促炎性免疫细胞优先展示的抗原。那些免疫细胞包括经典地激活的巨噬细胞或1型T辅助(Th1)细胞，其产生干扰素-γ(INF-γ)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-10(IL-10)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)，所述细胞因子为涉及巨噬细胞和CD8+T细胞激活的细胞因子。
除非上下文另有说明或暗示，否则“生物可用性”是指给定量的药物施用于患者的全身可用性(即，血液/血浆含量)。生物可用性为绝对术语，其指示药物从所施用剂型到达全身循环的时间(速率)与总量(程度)的量度。
除非上下文另有说明或暗示，否则“受试者”是指人、非人灵长类动物或哺乳动物，其患有可归因于异常细胞的高度增殖、炎症或免疫病症或其他病症，或易患的此类病症将得益于施用有效量的配体药物缀合物。受试者的非限制性实例包括人、大鼠、小鼠、豚鼠、猴、猪、山羊、牛、马、狗、猫、鸟和家禽。典型地，受试者为人、非人灵长类动物、大鼠、小鼠或狗。
除非上下文另外说明或暗示，否则“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。此类药物载体可为液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油。载体可为生理盐水、阿拉伯胶(gum acacia)、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当施用于受试者时，化合物或组合物和药学上可接受的载体为无菌的。当静脉内施用化合物时，水为一种示例性载体。也可使用生理盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液作为液体载体，尤其用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂牛乳、甘油、丙烯、甘醇、水和乙醇。必要时，本发明的组合物也可含有少量湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
除非上下文另外指示，否则如本文所用，“盐形式”是指以离子形式与抗衡阳离子和/或抗衡阴离子缔合以便形成总体呈中性的物质的带电化合物。在一些方面，化合物的盐形式是通过亲本化合物的碱性或酸性官能团分别与外部酸或碱相互作用而产生。在其他方面，当氮原子季铵化时，在不改变亲本化合物的结构完整性就无法自发解离成神经物质的意义上，与抗衡阴离子缔合的化合物的带电原子具有持久性。因此，化合物的盐形式可涉及所述化合物内的季铵化氮原子和/或所述化合物的碱性官能团和/或离子化羧酸的质子化形式，其各自以离子方式与抗衡阴离子缔合。
在一些方面，盐形式可由相同化合物内的碱性官能团与离子化酸官能团相互作用产生或涉及包括带负电分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡阴离子。因此，呈盐形式的化合物在其结构中可具有超过一个带电原子。在其中亲本化合物的多个带电原子为盐形式的一部分的情形中，所述盐形式可具有多个抗衡离子，使得化合物的盐形式可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。抗衡离子可以是使亲本化合物上的相反电荷稳定的任何有机或无机带电部分。
当化合物的碱性官能团(诸如伯胺、仲胺或叔胺或其他碱性胺官能团)与pKa值适于使所述碱性官能团质子化的有机或无机酸相互作用时，或当具有适合pKa的化合物的酸性官能团(诸如羧酸)与氢氧化物盐(诸如NaOH或KOH)，或强度适于使所述酸性官能团去质子化的有机碱(诸如三乙胺)相互作用时，典型地获得化合物的质子化盐形式。在一些方面，呈盐形式的化合物含有至少一个碱性胺官能团，并且因此可与这一氨基形成酸加成盐，这一氨基包括环状或非环状碱性单元的碱性胺官能团。在药物接头化合物的上下文中，合适的盐形式是对提供配体药物缀合物的靶向剂与药物接头化合物之间的缩合反应不产生过度干扰的盐形式。
除非上下文另外指示，否则如本文所用，“药学上可接受的盐”是指化合物的盐形式，其中它的抗衡离子就以盐形式施用于预期受试者来说为可接受的并且包括无机和有机抗衡阳离子和抗衡阴离子。对于碱性胺官能团(诸如环状或非环状碱性单元中的碱性胺官能团)来说，药学上可接受的示例性抗衡阴离子包括但不限于硫酸根、柠檬酸根、乙酸根、草酸根、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸氢根、磷酸根、酸式磷酸根、异烟酸根、乳酸根、水杨酸根、酸式柠檬酸根、酒石酸根、油酸根、丹宁酸根、泛酸根、酒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、马来酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、龙胆酸根、富马酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、葡糖二酸根、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲烷磺酸根、乙烷磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根和双羟萘酸根(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
典型地，药学上可接受的盐是选自P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中所述的那些盐。盐选择取决于药品必须展现的特性，包括在不同pH值下的充分水溶性(视预期施用途径而定)、具有流动特征的结晶度和适于操作的低吸湿性(即，水吸收性对相对湿度)、和当存在于冻干制剂中时、在加速条件下测定化学和固态稳定性所需的存放期(即，在40℃和75％相对湿度下存储时，用于测定降解或固态变化)。
除非上下文另外说明或暗示，否则“抑制(Inhibit)”、“抑制(inhibition of)”和类似术语意指减小了可测量的量，或完全防止不希望的活性或结果。在一些方面，不希望的结果或活性与异常细胞相关并且包括高度增殖，或高度刺激，或引起疾病状态的其他调节异常的细胞活性。配体药物缀合物对此类调节异常的细胞活性的抑制作用典型地在合适测试系统中，如在细胞培养物(体外)中或在异种移植模型(体内)中，相对于未处理的细胞(经媒剂处理的假处理组)测定。典型地，使用配体药物缀合物作为阴性对照，所述配体药物缀合物靶向不存在于或以低拷贝数存在于所关注的异常细胞上的抗原或经基因工程改造而不识别任何已知抗原。
除非上下文另外指示，否则“治疗(treat/treatment)”和类似术语是指治疗性治疗，包括用于防止复发的预防性手段，其中目标为抑制或减缓(减轻)非所需的生理学变化或病症，诸如癌症发展或扩散或慢性炎症引起的组织损伤。典型地，此类治疗性治疗的有益或期望临床结果包括但不限于症状缓解、疾病程度减轻、疾病状态稳定(即，不恶化)、疾病恶化的延迟或减缓、疾病状态的改进或缓和，以及缓解(不论部分或全部)，不论可检测或不可检测。“治疗”也可意指相较于未接受治疗时的预期生存期或生活品质，生存期延长或生活品质提高。需要治疗的那些包括已患上疾患或病症的那些以及易患所述疾患或病症的那些。
在癌症的上下文中，术语“治疗”包括以下任一者或全部：抑制肿瘤细胞、癌细胞或肿瘤生长；抑制肿瘤细胞或癌细胞复制、抑制肿瘤细胞或癌细胞扩散、减轻总体肿瘤负荷或减少癌细胞数目，或缓解与癌症相关的一种或多种症状。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“治疗有效量”是指游离药物或配体药物缀合物有效治疗哺乳动物的疾病或病症的量，所述配体药物缀合物中的药物单元作为游离药物释放。在癌症的情况下，治疗有效量的游离药物或配体药物缀合物可减少癌细胞数目；减小肿瘤尺寸、抑制(即，在一定程度上减缓并且优选停止)癌细胞浸润至周边器官中、抑制(即，在一定程度上减缓并且优选停止)肿瘤转移、在一定程度上抑制肿瘤生长，和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。就游离药物或配体药物缀合物可抑制生长和/或杀伤现有癌细胞来说，它可具有细胞生长抑制性或细胞毒性。就癌症疗法来说，可例如通过评估疾病恶化时间(TTP)、测定反应率(RR)和/或总生存率(OS)来测量功效。
在高度刺激的免疫细胞产生免疫病症的情况下，治疗有效量的药物可减少高度刺激的免疫细胞的数目、降低其刺激和/或浸润至其他正常组织中的程度和/或在一定程度上减轻与因高度刺激的免疫细胞所致的免疫系统调节异常相关的一种或多种症状。对于因高度刺激的免疫细胞引起的免疫病症来说，可例如通过评估一种或多种炎症替代物来测量功效，包括一种或多种细胞因子水平，诸如IL-1β、TNFα、INFγ和MCP-1的水平，或以经典方式激活的巨噬细胞的数目。
在本发明的一些方面，配体药物缀合物化合物与靶向细胞(即异常细胞，诸如过度增殖性细胞或高度刺激的免疫细胞)的表面的抗原缔合，并且缀合物化合物接着通过受体介导的胞吞而被摄入靶向细胞内。一旦进入细胞，缀合物的接头单元内的一个或多个裂解单元即裂解，使得药物单元(D)以游离药物形式释放。如此释放的游离药物接着在细胞溶质内迁移并且诱导细胞毒性或细胞生长抑制活性，或在高度刺激的免疫细胞的情况下，可以替代地抑制促炎信号转导。在本发明的另一方面，配体药物缀合物化合物在靶向细胞外部、但在靶向细胞附近释放药物单元(D)，使得所述释放所得的游离药物定域于期望的作用位点并且能够随后渗透细胞，而非过早地在远端位点释放。
2.实施方案
下文描述本发明的各种实施方案，随后更详细地论述适用于本发明的方法中的组分，例如基团、试剂和步骤。用于所述方法的组分的任一所选实施方案均可应用于如本文所述的本发明的每一个方面，或所述实施方案可涉及单一方面。在一些方面，所选实施方案可组合成任何组合，所述组合适于描述奥瑞他汀配体药物缀合物、具有疏水性奥瑞他汀F药物单元的药物接头化合物或其中间体。
2.1配体药物缀合物
本发明的配体药物缀合物(LDC)化合物是其中药物单元通过中间接头单元(LU)连接至配体单元的化合物，其中相较于正常组织匀浆，LU包含更容易在肿瘤组织匀浆中发生蛋白水解裂解的肽可裂解单元以有效释放呈游离药物形式的D，并且所述化合物典型地具有式1的结构：
L-[LU-(D')]p' (1)
或其盐，特别是其药学上可接受的盐，其中L为配体单元；LU为接头单元；对于式-LU-(D)'的各药物接头部分来说，D'表示1至4个药物单元，所述药物单元并有或在结构上对应于相同游离药物；并且下标p'为介于1至24范围内的整数，其中配体单元能够选择性结合至靶向异常细胞的抗原，其中靶向抗原能够随着所结合的缀合物化合物一起内化以便细胞内释放游离药物，其中配体药物缀合物化合物中的各药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中式1A的药物接头部分中的-LB-Aa-Bb-部分一般表示式1的接头单元(LU)的一级接头(LR)
其中波浪线指示共价连接至L；LB为配体共价结合部分；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；B为任选分支单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；D为药物单元；并且下标q为介于1至4范围内的整数；并且LO为具有以下结构的二级接头部分：
其中邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至一级接头的位点；邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点；A'为第二任选间隔单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；W为肽可裂解单元，Y为间隔单元，并且y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个间隔单元。
配体药物缀合物组合物包含配体药物缀合物化合物的分布或集合并且由式1的结构表示，其中下标p'由下标p置换，其中下标p为介于约2至约24范围内的数目。
传统的配体药物缀合物也由式1表示，但具有肽可裂解单元(W)，所述肽可裂解单元包含与D直接或间接地通过Y共价连接的二肽，其中所述二肽经设计成对特定细胞内蛋白酶具有选择性，相对于正常细胞，所述特定细胞内蛋白酶在异常细胞中的活性上调。相比之下，本发明的缀合物是基于出乎意外的发现：可通过适当设计的可裂解单元使包含异常细胞的组织内的总体蛋白酶活性有别于包含正常细胞的正常组织内的所述活性，同时对自由循环的蛋白酶的裂解作用保持抗性。对于本发明的缀合物来说，通过并有某些三肽的肽可裂解单元来达成所述区别，其中已通过本文所述的筛选方法鉴定出这些肽，在本文所述的筛选方法中，对包含异常细胞的组织匀浆的蛋白酶活性与正常组织匀浆的蛋白酶活性进行比较，其中已知正常组织是哺乳动物受试者当施用治疗有效量的传统配体药物缀合物时所经历的中靶和/或脱靶不良事件的来源。
因此，在本发明的主要实施方案中，W为包含三肽的肽可裂解单元，相较于自由循环的蛋白酶，所述三肽提供选择性地供靶向异常细胞的一种或多种细胞内蛋白酶发挥作用的识别位点，并且相较于正常组织匀浆内的蛋白酶，所述三肽提供也选择性地供肿瘤组织匀浆内的蛋白酶发挥作用的识别位点。为了治疗癌症，选择肽可裂解单元的三肽序列，使得已知是施用治疗有效量的传统配体药物缀合物所致的中靶和/或脱靶不良事件来源的正常组织的蛋白酶作用于具有基于所述三肽的可裂解单元的缀合物的可能性小于肿瘤组织的蛋白酶，以便提供靶向癌细胞的更大选择性。所述选择是基于正常组织匀浆中的总体蛋白酶活性低于癌症肿瘤组织匀浆。与本发明的改进的缀合物相比，含有二肽可裂解单元的传统配体药物缀合物已设计成选择性地供组织蛋白酶B发挥作用，所述组织蛋白酶B为一种细胞内蛋白酶，其活性在癌细胞中上调并且主要依赖于相对于正常细胞选择性靶向癌细胞的免疫特异性。本发明的改进的缀合物具有额外的选择性水平，相较于其中存在靶向癌细胞的肿瘤组织，其不太容易受到正常组织内的蛋白酶作用。
在一些实施方案中，式1A的药物接头部分将具有由式1B表示的结构：
其中LB为如本文中关于药物接头部分或药物接头化合物的接头单元(LU)中的一级接头(LR)所定义的配体共价结合部分；A和B分别为LR的第一任选延伸单元和任选分支单元；下标q在1至4范围内；并且剩余可变基团如本文中关于LO所定义。
在那些实施方案中的一些中，W含有直接连接至药物单元的三肽，使得下标y为0。当下标y为1时，三肽连接至自分解型间隔单元，使得蛋白酶的裂解作用提供式Y-D的药物接头片段，其中Y经历自分解以便完成游离药物的释放。当下标y为2时，三肽连接至第一自分解型间隔单元(Y)，使得蛋白酶的裂解作用提供式Y-Y'-D的第一药物接头片段，其中Y'为第二间隔单元；随后发生第一间隔单元的自分解以便提供式Y'-D的第二药物接头片段，所述第二药物接头片段分解而完成游离药物的释放。
具有式1B(其中肽可裂解单元(W)的三肽直接连接至药物单元或中间间隔单元)的药物接头部分的示例性配体药物缀合物化合物具有方案1a的结构，其中P1、P2和P3为三肽序列的氨基酸残基并且D通过氨基甲酸酯或碳酸酯官能团连接至对氨基苯甲醇残基，其合起来表示Yy，其中下标y为2。在那些示例性配体药物缀合物化合物中，邻接于P1的酰胺键的羰基官能团来自三肽序列的C端，其中所述酰胺键为蛋白酶裂解位点(由箭头指示)并且邻接于P3的酰胺键的氨基来自三肽序列的N端。酰胺官能团与P1裂解而产生具有方案1a中所示的结构的第一药物接头片段，所述第一药物接头片段经历自分解而得到第二药物接头片段，所述第二药物接头片段自发地分解，释放CO2，以完成D作为式H-T*-D*的游离药物的释放，其具有羟基或氨基、由T*展示的氧原子或氮部分-NH-，其中D*表示游离药物的剩余部分。
方案1a.
在那些实施方案中，式-LB-A'a'-的一级接头与P3之间可存在指定为P4、P5等的一个或多个氨基酸作为包含三肽的肽序列的一部分，所述三肽赋予细胞内蛋白水解大于自由循环蛋白酶的蛋白水解的选择性和肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性。具有此类延长的肽序列的配体药物缀合物释放游离药物的机制类似于方案1a的机制。
在其他实施方案中，指定为P-1的氨基酸残基插入W的赋予特异性的三肽与D或-Yy-D之间，使得蛋白酶作用于赋予特异性的三肽而首先释放的D或药物接头片段包含所述氨基酸，并且因此需要细胞内内肽酶的进一步处理以允许间隔单元发生自分解。在那些实施方案中，具有式1B的药物接头部分(其中肽可裂解单元的赋予特异性的三肽不直接连接至药物单元或连接至中间间隔单元)的示例性配体药物缀合物化合物具有方案1b中所示的结构。蛋白酶使P1与P-1之间的敏感酰胺键(箭头所示)裂解而得到药物接头片段，其中第一自分解型间隔单元(Y)作为氨基酸残基存在，从而向连接至Y的自分解型部分的内肽酶提供底物，所述残基是通过氨基甲酸酯或碳酸酯官能团连接至D的对氨基苯甲醇残基。氨基酸-对氨基苯甲醇残基与氨基甲酸酯或碳酸酯官能团合起来表示Yy，其中下标y为2。内肽酶去除P-1之后，如同方案1a中发生自分解以便D作为式H-T*-D*的游离药物释放。
方案1b
如前所述，式-LB-A'a'-的一级接头与P3之间可存在指定为P4、P5等的一个或多个氨基酸作为包含三肽的肽序列的一部分，所述三肽赋予细胞内蛋白水解大于自由循环蛋白酶的蛋白水解的选择性和肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性。尽管方案1b中的P-1在形式上为第一自分解型间隔单元(Y)的一部分，但为了方便起见，它将与三肽序列缔合，使得W为描述此类肽可裂解单元的SEQ ID中的四肽。本发明的配体药物缀合物中的那些单元和其他组分进一步论述如下。
2.2.1配体单元
配体药物缀合物的配体单元(L)为缀合物中选择性结合至靶向部分的靶向部分。在一些实施方案中，配体单元选择性地结合至充当靶向部分的细胞组分(细胞结合剂)，或结合至所关注的其他靶分子。配体单元作用于靶并且将配体药物缀合物中的药物单元展示给与配体单元相互作用的特定靶细胞群体，以便选择性释放呈游离药物形式的D。提供配体单元的靶向剂包括但不限于蛋白质、多肽和肽。示例性配体单元包括但不限于由蛋白质、多肽和肽(诸如抗体(例如全长抗体和其抗原结合片段)、干扰素、淋巴因子、激素、生长因子和群落刺激因子)提供的配体单元。其他合适的配体单元为来自维生素、营养转运分子或任何其他细胞结合分子或物质的配体单元。在一些实施方案中，配体单元来自非抗体蛋白质靶向剂。在其他实施方案中，配体单元来自蛋白质靶向剂，诸如抗体。优选的靶向剂为较大分子量的蛋白质，例如具有至少约80Kd的分子量的细胞结合剂。
靶向剂与药物接头化合物的一级接头前体(LR')的配体共价结合性前体(LB')部分发生反应，形成与式1A的药物-接头部分的一级接头(LR)的配体共价结合(LB)部分共价连接的配体单元。靶向剂具有或经修饰成具有适当数目的连接位点以容纳由下标p限定的必要数目的药物-接头部分，无论其为天然存在抑或非天然存在的(例如经工程改造的)。举例说来，下标p值为6至14时，靶向剂必须能够与6至14个药物-接头部分形成键。连接位点可为天然存在的或经工程改造至靶向剂中。靶向剂可通过靶向剂的反应性或可激活杂原子或含杂原子官能团与药物接头化合物的接头单元的LSS部分形成键。可存在于靶向剂上的反应性或可激活杂原子或含杂原子官能团包括硫(在一个实施方案中，来自靶向剂的硫醇官能团)、C＝O(在一个实施方案中，来自靶向剂的羰基、羧基或羟基)和氮(在一个实施方案中，来自靶向剂的一级或二级氨基)。那些杂原子可存在于呈靶向剂的天然状态的靶向剂上，例如天然存在的抗体，或可通过化学修饰或基因工程改造引入靶向剂中。
在一个实施方案中，靶向剂具有硫醇官能团(例如半胱氨酸残基的硫醇官能团)并且来自它的配体单元通过硫醇官能团的硫原子连接至配体药物缀合物化合物的药物接头部分。
在另一实施方案中，靶向剂具有赖氨酸残基，所述赖氨酸残基可与激活酯(包括但不限于药物接头化合物的接头单元的LR的N-羟基琥珀酰亚胺酯、五氟苯酯和对硝基苯酯)反应并且从而在来自配体单元的氮原子与来自药物接头化合物的接头单元的C＝O官能团之间产生酰胺键。
在另一实施方案中，靶向剂具有一个或多个赖氨酸残基，所述赖氨酸残基可经化学修饰以引入一个或多个硫醇官能团。来自所述靶向剂的配体单元通过引入的硫醇官能团的硫原子连接至接头单元。可用于修饰赖氨酸的试剂包括但不限于N-琥珀酰亚胺基S-乙酰基硫基乙酸酯(SATA)和2-亚氨基硫杂环戊烷盐酸盐(特劳特试剂(Traut's Reagent))。
在另一实施方案中，靶向剂可具有可经化学修饰以具有一个或多个硫醇官能团的一个或多个碳水化合物基团。来自所述靶向剂的配体单元通过所引入的硫醇官能团硫原子连接至接头单元，或靶向剂可具有可经氧化以提供醛(-CHO)基团的一个或多个碳水化合物基团(参见例如Laguzza等人,1989,J.Med.Chem.32(3):548-55)。相应醛接着可与具有亲核性氮的药物接头化合物的LSS部分发生反应。可与靶向剂上的羰基反应的LR上的其他反应位点包括但不限于肼和羟胺。用于修饰蛋白质以便连接药物接头部分的其他方案描述于Coligan等人,Current Protocols in Protein Science,第2卷,John Wiley&Sons(2002)(以引用的方式并入本文中)。
在优选实施方案中，药物接头化合物的LR的反应基为马来酰亚胺(M1)部分并且L共价连接至LR通过靶向剂的硫醇官能团完成，从而通过迈克尔加成来形成经硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分。硫醇官能团可存在于呈靶向剂的天然状态的靶向剂上，例如天然存在的残基，或可通过化学修饰和/或基因工程改造引入靶向剂中。
对于生物缀合物来说，已观察到药物缀合位点可影响多种参数，包括容易缀合、药物-接头稳定性、对所得生物缀合物的生物物理学特性的影响，和体外细胞毒性。就药物-接头稳定性来说，药物-接头与配体的缀合位点可影响所缀合的药物-接头部分经历消除反应的能力和药物接头部分从生物缀合物的配体单元转移至存在于生物缀合物的环境中的替代反应性硫醇，诸如当存在于血浆中时，白蛋白、游离半胱氨酸或谷胱甘肽中的反应性硫醇。此类位点包括例如链间二硫键以及所选半胱氨酸工程改造位点。本文所述的配体-药物缀合物可与硫醇残基在不易发生消除反应的位点(例如位置239，根据如Kabat中所阐述的EU索引)以及其他位点处缀合。
在优选实施方案中，配体单元(L)为抗体或其抗原结合片段，由此限定抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，其中抗体配体单元能够选择性结合至癌细胞的靶向抗原以便随后释放呈游离药物形式的D，其中所述靶向抗原在所述结合后能够内化至所述癌细胞中以便起始游离药物的细胞内释放。
适用的抗体包括多克隆抗体，多克隆抗体是衍生自免疫接种动物血清的异质抗体分子群体。其他适用抗体为单克隆抗体，单克隆抗体是针对特定抗原决定子(例如癌细胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白质、肽、碳水化合物、化学物质、核酸或其片段)的均质抗体群体。针对所关注抗原的单克隆抗体(mAb)可通过使用本领域中已知的通过细胞系连续培养来产生抗体分子的任何技术来制备。
适用的单克隆抗体包括但不限于人类单克隆抗体、人源化单克隆抗体，或嵌合人类-小鼠(或其他物种)单克隆抗体。抗体包括全长抗体和其抗原结合片段。人类单克隆抗体可通过本领域中已知的多种技术中的任一者制成(例如Teng等人,1983,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.80:7308-7312；Kozbor等人,1983,Immunology Today 4:72-79；和Olsson等人,1982,Meth.Enzymol.92:3-16)。
抗体可为免疫特异性结合至靶向细胞(例如癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)的抗体或结合至肿瘤细胞或基质的其他抗体的功能活性片段、衍生物或类似物。在这点上，“功能活性”意指所述片段、衍生物或类似物能够免疫特异性结合至靶向细胞。为了测定哪个CDR序列结合抗原，可使用含有CDR序列的合成肽、通过本领域中已知的任何结合分析方法(例如BIA核心分析)、使用抗原进行结合分析(参见例如Kabat等人,1991,Sequences ofProteins of Immunological Interest,第5版,National Institute of Health,Bethesda,Md；Kabat E等人,1980,J.Immunology 125(3):961-969)。
其他适用的抗体包括抗体片段，诸如但不限于F(ab')2片段、Fab片段、Fv、单链抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、scFv、scFv-FV或与抗体具有相同特异性的任何其他分子。
另外，可使用标准重组DNA技术制备的包含人类与非人类部分的重组抗体(诸如嵌合和人源化单克隆抗体)为适用抗体。嵌合抗体为不同部分衍生自不同动物物种的分子，诸如具有衍生自鼠类单克隆的可变区和人类免疫球蛋白恒定区的那些分子。(参见例如美国专利号4,816,567；和美国专利号4,816,397，其以全文引用的方式并入本文中)。人源化抗体为来自非人类物种的抗体分子，其具有一个或多个来自非人类物种的互补决定区(CDR)和来自人类免疫球蛋白分子的框架区。(参见例如美国专利号5,585,089，其以全文引用的方式并入本文中)。此类嵌合和人源化单克隆抗体可通过本领域中已知的重组DNA技术产生，例如利用如以下文献中所述的方法(所述方法各自以引用的方式特别并入本文中)：国际公布号WO 87/02671；欧洲专利公布号0 184 187；欧洲专利公布号0 171 496；欧洲专利公布号0 173 494；国际公布号WO 86/01533；美国专利号4,816,567；欧洲专利公布号012023；Berter等人,Science(1988)240:1041-1043；Liu等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)(1987)84:3439-3443；Liu等人,J.Immunol.(1987)139:3521-3526；Sun等人Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)(1987)84:214-218；Nishimura等人Cancer.Res.(1987)47:999-1005；Wood等人,Nature(1985)314:446-449；Shaw等人,J.Natl.Cancer Inst.(1988)80:1553-1559；Morrison,Science(1985)229:1202-1207；Oi等人BioTechniques(1986)4:214；美国专利号5,225,539；Jones等人,Nature(1986)321:552-525；Verhoeyan等人,Science(1988)239:1534；以及Beidler等人,J.Immunol.(1988)141:4053-4060。
完全人抗体为尤其优选的并且可使用不能表达内源免疫球蛋白重链和轻链基因、但可表达人类重链和轻链基因的转基因小鼠产生。
抗体包括经修饰的类似物和衍生物，即，通过共价连接任何类型的分子(如果此类共价连接容许抗体保持其抗原结合免疫特异性)。举例说来(而非为了限制)，抗体衍生物和类似物包括已进一步通过以下方式修饰的那些：例如糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/封端基团衍生化、蛋白水解裂解、连接至细胞抗体单元或其他蛋白质等。可通过包括但不限于以下的已知技术执行多种化学修饰中的任一者：特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、在衣霉素(tunicamycin)存在下的代谢合成等。另外，类似物或衍生物可含有一个或多个非天然氨基酸。
抗体可在与Fc受体相互作用的氨基酸残基中具有修饰(例如取代、缺失或添加)。特别是抗体可在经鉴定参与抗Fc域与FcRn受体之间的相互作用的氨基酸残基中具有修饰(参见例如国际公布号WO 97/34631，其以全文引用的方式并入本文中)。
在特定实施方案中，使用已知用于治疗癌症的抗体。在一些实施方案中，抗体将选择性地结合至血液恶性疾病的癌症抗原。
ADC可与前药转化酶缀合。前药转化酶可与抗体重组融合或利用已知方法与它化学缀合。示例性前药转化酶为羧肽酶G2、β-葡糖醛酸酶、青霉素-V-酰胺酶、青霉素-G-酰胺酶、β-内酰胺酶、β-葡糖苷酶、硝基还原酶和羧肽酶A。
2.2.2一级接头
在一组实施方案中，配体药物缀合物包含式-LR-LO-D的一个或多个药物接头部分，其中LO为如本文所述的-A'a'-W-Yy-，其中LR为一级接头，A'为第二任选延伸单元，a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，Y为间隔单元，下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个间隔单元，D为药物单元，并且W为肽可裂解单元，其中肽可裂解单元为至多12(例如3-12或3-10)个邻接氨基酸的序列，其中所述序列包含三肽，所述三肽在肿瘤组织匀浆中比在正常组织匀浆中更容易发生蛋白水解裂解以便初始释放呈游离药物形式的D，其中因游离药物在这些细胞内和/或附近发生非预期释放而引起的针对正常组织细胞的细胞毒性与有效量的比较性配体药物缀合物施用于有需要的受试者所致的不良事件相关，其中其肽可裂解单元的氨基酸序列为二肽-缬氨酸-瓜氨酸-和/或其中相较于比较性缀合物，所述三肽增强配体药物缀合物的生物可用性，而减弱其在正常组织中的生物可用性。在那些实施方案中的一些中，-LR-为-LB-Aa-Bb-，其中LB为配体共价结合部分，A为第一任选延伸单元，下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A，B为任选分支单元，并且下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B。
在一些实施方案中，药物接头部分具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基合起来提供在肿瘤组织匀浆中蛋白水解大于在正常组织匀浆中蛋白水解的选择性和/或相较于比较性配体药物缀合物，向肿瘤组织提供增强的生物可用性，损害正常组织，其中肽可裂解单元的氨基酸序列为二肽-缬氨酸-瓜氨酸-，其中蛋白水解裂解发生于P1与Y之间的共价键处(如果下标y为1或2)或发生于P1与D之间的共价键处(如果下标y为0)并且其中肿瘤与正常组织属于同一物种。
如在别处所述，视下标y值而定，其他实施方案含有介于P1与Y或D之间的另一氨基酸残基，其指定为P-1，使得肿瘤组织匀浆中的蛋白水解酶发生的选择性内肽酶作用发生于P1与P-1之间的酰胺键，以释放式-[P-1]-Yy-D的药物接头片段。如果下标y为0(即，Y不存在)，那么蛋白水解酶去除P-1氨基酸残基以外肽酶作用使游离药物从所述片段中释放，从而直接得到游离药物。
在其中P1与Y或D之间存在另一氨基酸残基的一些实施方案中，药物接头部分具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中蛋白水解裂解发生于P1与P-1之间的共价键处以释放具有[P-1]-Yy-D的结构的接头片段。
在那些实施方案中的一些中，当下标y为0时，内肽酶使P1与P-1氨基酸之间的酰胺键裂解而产生的[P-1]-D残基也发挥细胞毒性活性。在其他实施方案中，下标y为1或2，使得外肽酶去除P-1氨基酸残基的作用得到式-Yy-D的另一药物接头片段，所述片段自发地断裂而得到游离药物。
在其他实施方案中，指定为P4、P5…Pn的一个或多个氨基酸残基(其中下标n的范围为至多12(例如3-12或3-10))介于P3与LR或A'之间，视下标a'的值而定，在一些实施方案中，其另外为含有P-1氨基酸残基的肽可裂解单元。在任一情况下，其他P4、P5…Pn氨基酸残基是为了不改变提供-Yy-D或-[P-1]-Yy-D片段的裂解位点而选择，但实际上是为了向配体药物缀合物赋予期望的生理化学和/或药物动力学特性(诸如为了减少聚集而改进的溶解度)而选择。
在P3的N端存在其他氨基酸残基或在P1与Y或D之间另外具有P-1的一些实施方案中，药物接头部分具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P-1和P1、P2、P3…Pn为氨基酸残基，其中下标n的范围为至多12(例如3-12或3-10)并且P1、P2和P3任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中蛋白水解裂解发生于P1与Yy-D之间或P1与P-1之间的共价键处以释放分别具有Yy-D或[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，其随后经历外肽酶裂解，以释放具有Yy-D的结构的接头片段。在两种情形下，Yy-D接头片段经历自发性分解而完成D作为游离药物的释放。
在任一个那些实施方案中，当下标b为0时，药物接头部分中的LR具有式-LB-Aa-，其中LB为配体共价结合部分并且A为第一任选延伸单元。在此类实施方案中，如果a为1并且下标a'为1，那么A'作为A的亚单元存在并且因此被视为一级接头的组分。
在下标b为0并且下标a为1的一些优选实施方案中，式-LB-A-的LR为自稳定性接头(LSS)部分或从LSS的琥珀酰亚胺(M2)部分的可控水解获得的自稳定接头(LS)部分。具有任一种类型的一级接头的配体药物缀合物组合物或其缀合物化合物中的药物接头部分的示例性LSS和LS一级接头分别由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中视下标a'的值而定，波浪线指示共价连接至A'或W的位点；A'为A的任选亚单元；[HE]为任选的水解增强单元，其为A提供的组分；BU为碱性单元；Ra2为任选取代的C1-C12烷基；并且虚线曲线指示任选环化，使得在缺乏所述环化的情况下，BU为具有伯胺、仲胺或叔胺官能团作为非环状碱性单元的碱性官能团的非环状碱性单元，或在所述环化存在下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU连同与其两者连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C20杂环基，其含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子作为环状碱性单元的碱性官能团，
其中视碱性氮原子的取代度而定，非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地经氮保护基适当地保护，或任选地经质子化。
在其中下标b为0并且下标a为1的其他优选实施方案中，式-LB-A-的一级接头不含有碱性单元，其结构举例说明如下：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中可变基团如先前关于LSS或LS一级接头所述。
其中LR共价连接至LDC的配体单元(L)的代表性L-LR-结构如下：
和其盐，特别是药学上可接受的盐，和其中琥珀酰亚胺环系统水解成开环形式的结构，其中所示(#)硫原子来自配体单元；并且其中波浪线指示共价连接至缀合物结构的剩余部分的位点。
其他代表性L-LR-结构如下：
其中所示(#)氮、碳或硫原子来自配体单元；并且其中波浪线指示共价连接至缀合物结构的剩余部分的位点。
在另一组实施方案中，适用于制备如前一组实施方案中所述的配体药物缀合物的药物接头化合物具有如本文所述的式LR'-A'a'-W-Yy-D，其中LR'为药物接头化合物的一级接头，当使用药物接头化合物制备所述缀合物时，所述一级接头转化为配体药物缀合物的药物接头部分的一级接头LR；A'为第二任选延伸单元，a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，其中当LR'不含有分支单元并且下标a'为1时，A'作为A的亚单元被视为LR'的一部分，所述部分作为LR'的组分存在，Y为间隔单元，下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个间隔单元，D为药物单元，并且W为包含三肽的肽可裂解单元，所述三肽在肿瘤组织匀浆中比在正常组织匀浆中更容易发生蛋白水解裂解，其中因D作为游离药物非预期释放于这些细胞内和/或附近而引起的针对正常组织细胞的细胞毒性与意图靶向肿瘤组织癌细胞的配体药物缀合物的施用所引起的不良事件相关。在那些实施方案中的一些中，LR'-为LB'-Aa-Bb-，其中LB'为药物接头化合物的一级接头的配体共价结合部分，有时称为配体共价结合性前体部分，原因在于当使用药物接头化合物制备所述缀合物时，所述前体部分为配体药物缀合物的药物接头部分的一级接头(LR)的配体共价结合部分(LB)的前体，A为第一任选延伸单元，下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A，B为任选分支单元，并且下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B。
在一些实施方案中，药物接头化合物具有以下结构：
LR'-A'a'-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR'、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基合起来提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中蛋白水解裂解发生于P1与Y之间的共价键处(如果下标y为1或2)或发生于P1与D之间的共价键处(如果下标y为0)。
如在别处所述，视下标y值而定，其他实施方案含有介于P1与Y或D之间的另一氨基酸残基，其指定为P-1，使得肿瘤组织匀浆中的蛋白水解酶发生的选择性内肽酶作用发生于P1与P-1之间的酰胺键，以释放式-[P-1]-Yy-D的药物接头片段。如果下标y为0(即，Y不存在)，那么蛋白水解酶去除P-1氨基酸残基以外肽酶作用使游离药物从所述片段中释放，从而直接得到游离药物。
在P1与Y或D之间存在另一氨基酸残基的一些实施方案中，药物接头化合物具有以下结构：
LR'-A'a'-[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR'、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中蛋白水解裂解发生于P1与P-1之间的共价键处以释放具有[P-1]-Yy-D的结构的接头片段。
在那些实施方案中的一些中，当下标y为0时，内肽酶使P1与P-1氨基酸之间的酰胺键裂解而产生的[P-1]-D残基也发挥细胞毒性活性。在其他实施方案中，下标y为1或2，使得外肽酶去除P-1氨基酸残基的作用得到式-Yy-D的另一药物接头片段，所述片段自发地断裂而得到游离药物。
在其他实施方案中，指定为P4、P5…Pn的一个或多个氨基酸残基(其中下标n的范围为至多12(例如3-12或3-10))介于P3与LR或A'之间，视下标a'的值而定，在一些实施方案中，其另外为含有P-1氨基酸残基的肽可裂解单元。在任一情况下，其他P4、P5…Pn氨基酸残基经选择以免改变提供-Yy-D或-[P-1]-Yy-D片段的裂解位点，但实际上经选择以使向配体药物缀合物赋予期望的生理化学和/或药物动力学特性(诸如为了减少聚集而改进的溶解度)。
在P3的N端存在其他氨基酸残基或另外在P1与Y或D之间具有P-1的一些实施方案中，药物接头化合物具有以下结构：
LR'-A'a'-[Pn]…[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D或
LR'-A'a'-[Pn]…[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR'、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P-1和P1、P2、P3…Pn为氨基酸残基，其中下标n的范围为至多12(例如3-12或3-10)并且P1、P2和P3任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中蛋白水解裂解发生于P1与Yy-D之间或P1与P-1之间的共价键处以释放分别具有Yy-D或[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，其随后经历外肽酶裂解，以释放具有Yy-D的结构的接头片段。在两种情况下，Yy-D接头片段经历自发分解(也称为自分解)以完成D作为游离药物的释放。
在任一那些实施方案中，当下标b为0时，药物接头化合物的LR'具有式LB'-Aa-，其中LB'为配体共价结合性前体部分并且A为第一任选延伸单元。在此类实施方案中，如果下标a为1并且下标a'为1，那么A'作为A的亚单元存在并且因此被视为一级接头的组分。
在下标b为0并且下标a为1的一些优选实施方案中，药物接头化合物的式LB'-A-的LR'为自稳定性接头前体(LSS')部分，如此命名的原因在于当使用药物接头化合物制备缀合物时，所述前体部分转化为配体药物缀合物的自稳定性接头(LSS)部分。药物接头化合物的示例性LSS'一级接头由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中波浪线指示共价连接至A'或W的位点，视下标a'值而定；A'为A的任选亚单元；[HE]为任选的水解增强单元，其为A所提供的组分；BU为碱性单元；Ra2为任选取代的C1-C12烷基；并且加点的曲线指示任选的环化，使得在缺乏所述环化的情况下，BU为具有伯胺、仲胺或叔胺官能团作为非环状碱性单元的碱性官能团的非环状碱性单元，或在所述环化存在下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C20杂环基，所述杂环基含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子作为环状碱性单元的碱性官能团，其中视碱性氮原子的取代度而定，非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地通过氮保护基适当地保护，或任选地质子化。
在其中下标b为0并且下标a为1的其他优选实施方案中，式LB-A-的一级接头不含有碱性单元，其结构举例说明如下：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中可变基团如先前关于LSS或LS一级接头所述。
药物接头化合物的代表性LR'-结构如下：
和其盐，特别是药学上可接受的盐，其中波浪线指示共价连接至药物接头化合物结构的LU'的剩余部分的位点并且其中第二或第三种结构中的碱性氮原子任选地作为酸加成盐质子化或任选地经保护。保护时，保护基优选为酸不稳定保护基，诸如BOC。
2.2.3肽可裂解单元
在一些实施方案中，配体药物缀合物的肽可裂解单元(W)为含有三肽的肽序列，所述三肽直接连接至D或通过一或两个自分解型间隔单元间接连接至D，其中所述三肽由至少一种细胞内蛋白酶、优选由超过一种细胞内蛋白酶识别，其中相较于正常细胞，肿瘤细胞中的至少一种蛋白酶上调，并且比正常组织匀浆更容易在包含由配体药物缀合物靶向的肿瘤细胞的肿瘤组织匀浆中发生蛋白水解，其中对正常组织的细胞毒性与比较性配体药物缀合物的施用所致的不良事件相关。在其他实施方案中，三肽改进缀合物在肿瘤组织中的生物分布，而减弱在正常组织中的生物分布，在这些实施方案中的一些中，此改进另外为肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性。在那些实施方案中的任一者中，正常组织有时为骨髓并且欲改善的不良事件为中性粒细胞减少症。在另一实施方案中，正常组织为骨髓、肝脏、肾脏、食管、乳房或角膜组织并且欲改善的不良事件为中性粒细胞减少症。在一些实施方案中，三肽直接连接至D或通过一或两个自分解型间隔单元间接连接至D。在其他实施方案中，包含如本文所述的三肽的肽可裂解单元(W)直接连接至D或通过一个或两个自分解型间隔单元、通过并非三肽的一部分的氨基酸间接连接至D。
比较性缀合物的肽可裂解单元(W)典型地为二肽，所述二肽赋予癌细胞中上调的特定细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性，其中所述特定蛋白酶能够使二肽的C端氨基酸与自分解型间隔单元(Y)的氨基之间的酰胺键裂解以起始药物单元作为游离药物释放。
在一些实施方案中，包含如本文所公开的三肽的配体药物缀合物相较于比较性配体药物缀合物显示改进的耐受性，其中肽可裂解单元为二肽，所述二肽赋予癌细胞中上调的特定细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性，其中所述特定蛋白酶能够使二肽的C端氨基酸与自分解型间隔单元(Y)的氨基之间的酰胺键裂解以起始药物单元作为游离药物释放。在一些实施方案中，已知二肽可选择性地由组织蛋白酶B裂解。在一些实施方案中，比较性配体-药物缀合物中的二肽为-缬氨酸-瓜氨酸-或-缬氨酸-丙氨酸-。在一些实施方案中，比较性配体-药物缀合物中的二肽为-缬氨酸-瓜氨酸-。在一些实施方案中，比较性配体-药物缀合物中的二肽为-缬氨酸-丙氨酸-。在一些实施方案中，耐受性是指与配体-药物缀合物施用相关的不良事件影响患者依循治疗剂量或强度的能力或愿望的程度。因此，改进的耐受性可以通过降低不良事件的发生率或严重程度来达成。
不受理论束缚，聚集的配体药物缀合物化合物更可能分布于正常组织(例如骨髓)中，其中已知正常组织为哺乳动物受试者当施用治疗有效量的配体药物缀合物时所经历的中靶和/或脱靶不良事件的来源。在一些实施方案中，改进的耐受性是根据包含三肽的配体药物缀合物的聚集率相较于比较性配体药物缀合物减小来证明。在一些实施方案中，如下测定包含三肽的配体药物缀合物和比较性配体药物缀合物的聚集率：将相同浓度的缀合物在大鼠血浆、食蟹猴血浆或人类血浆中孵育12、24、36、48、60、72、84或96小时之后，测量高分子量聚集体的浓度。
在一些实施方案中，包含三肽的配体药物缀合物的耐受性改进是根据以下证明：相较于比较性配体药物缀合物释放的细胞毒性化合物，肿瘤组织暴露于从包含三肽的配体药物缀合物释放的游离细胞毒性化合物大于正常组织的选择性改进。在一些实施方案中，肿瘤组织和正常组织来自啮齿动物物种(例如大鼠或小鼠)或灵长类动物物种(例如食蟹猴或人类)。在一些实施方案中，当肿瘤组织和正常组织来自不同于人类的物种时，正常组织为人类中的相同组织类型并且其中对所述组织的细胞产生的细胞毒性至少部分地负责施用治疗有效量的比较性配体药物缀合物的人类受试者中的不良事件。在一些实施方案中，正常组织为骨髓、肝脏、肾脏、食管、乳房或角膜组织。在一些实施方案中，正常组织为骨髓。
在一些实施方案中，改进的暴露选择性是根据以下证明：当缀合物以相同剂量施用时，相较于比较性配体药物缀合物，从包含三肽的配体药物缀合物释放的游离细胞毒性化合物的血浆浓度降低。在一些实施方案中，包含三肽的配体药物缀合物当以先前针对比较性配体-药物缀合物所确定的相同有效量和给药时程施用时，在肿瘤异种移植模型中保持功效(例如相较于比较性配体药物缀合物，使肿瘤体积达成大体上相同的降幅)。
在一些实施方案中，改进的暴露选择性是根据以下证明：当缀合物以相同剂量施用时，相较于比较性配体-药物缀合物，非靶介导的针对正常组织中的正常细胞的细胞毒性减小或正常组织中的正常细胞保持。在一些实施方案中，正常组织为骨髓、肝脏、肾脏、食管、乳房或角膜组织。在一些实施方案中，正常组织为骨髓。在一些实施方案中，非靶介导的针对正常组织中的正常细胞的细胞毒性减小或正常组织中的正常细胞保持是根据骨髓组织学(例如单核细胞的核染色损失减小)来证明。在一些实施方案中，非靶介导的针对正常细胞的细胞毒性减小或正常细胞保持是根据中性粒细胞和/或网织红细胞损失的减小和/或所述损失更快速反弹来证明。在一些实施方案中，非靶介导的针对正常细胞的细胞毒性减小或正常细胞保持是根据中性粒细胞损失的减小来证明。在一些实施方案中，非靶介导的针对正常细胞的细胞毒性减小或正常细胞保持是根据网织红细胞损失的减小来证明。在一些实施方案中，包含三肽的配体药物缀合物当以先前针对比较性配体-药物缀合物所确定的相同有效量和给药时程施用时，在肿瘤异种移植模型中保持功效。在一些实施方案中，当在包含三肽的配体药物缀合物与比较性配体药物缀合物之间比较暴露选择性时，用非结合抗体置换两种缀合物的配体单元。
在一些实施方案中，所提供的配体-药物缀合物(例如ADC)在体内或体外的活性低于比较性配体药物缀合物(例如含有-val-cit-的二肽ADC)，而且毒性也显著较低。不受理论束缚，配体-药物缀合物无需作为活性剂，原因在于如果其活性低并且毒性低，那么治疗窗仍将增大。
在优选实施方案中，三肽的C端氨基酸的羧酸与自分解型间隔单元(Y)的氨基之间的酰胺键可由至少一种细胞内蛋白酶、优选超过一种细胞内蛋白酶裂解，以起始药物单元作为游离药物释放。当药物单元为MMAE的药物单元时，比较性缀合物的药物接头部分具有式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE，其具有结构：
在其他实施方案中，配体药物缀合物的肽可裂解单元(W)为一种肽序列，其包含直接连接至D或通过至少一个自分解型间隔单元间接连接至D的四肽残基，其中四肽序列-P3-P2-P1-[P-1]-由至少一种细胞内蛋白酶识别，优选由超过一种细胞内蛋白酶识别，其中相较于正常细胞，所述至少一种细胞内蛋白酶在肿瘤细胞内上调，并且对肿瘤组织匀浆中的蛋白水解的选择性大于正常组织匀浆，所述肿瘤组织匀浆包含配体药物缀合物所靶向的肿瘤细胞，在所述正常组织匀浆中，对正常组织的细胞毒性与比较性配体药物缀合物的施用所致的不良事件相关。比较性缀合物的肽可裂解单元为一种二肽，其赋予特定细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性。在那些四肽实施方案中，所述选择性主要归因于四肽的N端三肽序列。
在肽序列包含四肽残基的优选实施方案中，所述四肽序列的C端氨基酸的羧酸与剩余氨基酸残基之间的酰胺键可由至少一种细胞内蛋白酶裂解以起始游离药物如下释放：首先释放含有氨基酸的接头片段，所述接头片段随后经历外肽酶对其氨基酸组分的去除以提供第二接头片段。从而，四肽-P3-P2-P1-[P-1]-中的P1-[P-1]键裂解而释放药物接头片段-[P-1]-Yy-D。第二接头片段接着经历已插入D与W的四肽之间的其间隔单元的自分解，以完成D作为游离药物的释放。
在以上实施方案中的任一者中，优选在靶向癌细胞内上调的至少一种蛋白酶包括某些组织蛋白酶，例如组织蛋白酶B。在其他实施方案中，P1-D、P1-Y-或P1-[P-1]键可由以下蛋白酶裂解：靶向癌细胞的非分泌型细胞内蛋白酶或一组此类细胞内蛋白酶，以及与肿瘤细胞的组织微环境相关或在肿瘤细胞的组织微环境内上调并且不存在于正常细胞的组织微环境中或以降低的水平存在于正常细胞的组织微环境中的一种或多种细胞外蛋白酶，其中针对这些正常细胞的细胞毒性典型地与有效量的比较性缀合物施用所致的不良事件相关，所述比较性缀合物中的肽可裂解单元为赋予细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性的二肽。在其他实施方案中，P1-D、P1-Y-或P1-[P-1]键可由靶向癌细胞的非分泌型细胞内蛋白酶或一组此类细胞内蛋白酶裂解并且相较于其中肽可裂解单元为前述二肽的比较性缀合物，不太容易由与正常组织相关的细胞外蛋白酶达成蛋白水解。在那些实施方案中的一些中，正常组织内的分泌蛋白酶为中性粒细胞蛋白酶，诸如选自由Neu弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3组成的组的那些蛋白酶。
在其他优选实施方案中，本发明的配体药物缀合物中的三肽赋予肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆的总体选择性，所述肿瘤组织匀浆包含所述配体药物缀合物所靶向的肿瘤细胞，在所述正常组织匀浆中，针对正常组织的细胞毒性与比较性配体药物缀合物的施用所致的不良事件相关。比较性缀合物的药物接头部分中的肽可裂解单元(W)为前述二肽，所述二肽赋予肿瘤组织的癌细胞中上调的特定细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性。其他优选三肽使缀合物在肿瘤组织中的生物分布增加，而减弱在正常组织中的生物分布，其中针对正常组织的细胞毒性与比较性配体药物缀合物的施用所致的不良事件相关，所述比较性配体药物缀合物中的W为二肽，所述二肽赋予特定细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性。当药物单元为MMAE的药物单元时，比较性缀合物的药物接头部分具有式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE。
已确定其中接头含有某些3-残基氨基酸序列的配体药物缀合物具有有利特性，诸如在一种或多种正常组织中的毒性减小(可归因于不同的蛋白水解)和改进的生物物理学特性(例如聚集减少、清除的前的滞留时间较长)。这些有利特性可以用其中接头含有3-氨基酸序列的配体药物缀合物获得，其中3-残基序列的N端氨基酸为D-氨基酸，并且3-残基序列的中心残基和C端残基以任一顺序为带负电的氨基酸(例如在血浆生理pH下)和极性氨基酸或具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有呈D-氨基酸构型的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，三肽含有D-Leu。在一些实施方案中，三肽含有D-Ala。在一些实施方案中，三肽含有具有脂肪族侧链的氨基酸，所述脂肪族侧链的疏水性不大于白氨酸的疏水性。在一些实施方案中，三肽含有具有脂肪族侧链的氨基酸，所述脂肪族侧链的疏水性不大于缬氨酸的疏水性。在一些实施方案中，三肽含有丙氨酸。在一些实施方案中，三肽含有极性氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有丝氨酸。在一些实施方案中，三肽含有带负电(例如在血浆生理pH下)的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组的氨基酸。在一些实施方案中，三肽的P3氨基酸呈D-氨基酸构型。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Ala。在一些实施方案中，三肽的P2氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链。在一些实施方案中，P2氨基酸为丙氨酸。在一些实施方案中，三肽的P2氨基酸为极性氨基酸。在一些实施方案中，P2氨基酸为丝氨酸。在一些实施方案中，三肽的P2氨基酸带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽的P1氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链。在一些实施方案中，P1氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链。在一些实施方案中，P1氨基酸为丙氨酸。在一些实施方案中，三肽的P1氨基酸为极性氨基酸。在一些实施方案中，P1氨基酸为丝氨酸。在一些实施方案中，三肽的P1氨基酸带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P1氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽的P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P1氨基酸为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P1氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2氨基酸为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Asp-。在一些实施方案中，三肽的P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P2氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P1氨基酸带负电(例如在血浆生理pH值下)。在一些实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P1氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2氨基酸带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-和-D-Ala-Ala-Glu-。
在一些实施方案中，三肽含有选自由丙氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、异白氨酸、白氨酸和缬氨酸组成的组的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有呈D-氨基酸构型的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有D-Leu。在一些实施方案中，三肽含有D-Ala。在一些实施方案中，三肽含有呈D-氨基酸构型的氨基酸。在另一实施方案中，三肽含有选自由D-白氨酸和D-丙氨酸组成的组的氨基酸。在另一实施方案中，三肽含有D-白氨酸。在另一实施方案中，三肽含有D-丙氨酸。在一些实施方案中，三肽含有其中侧链具有至少一个带电(例如在血浆生理pH下带负电)的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩的氨基酸和疏水性不大于白氨酸的疏水性的一或两个其他氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有其中侧链具有至少一个带电(例如在血浆生理pH下带负电)的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩的氨基酸和其中脂肪族侧链的疏水性不大于白氨酸的疏水性的一或两个其他氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有其中侧链具有至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩的氨基酸和疏水性不大于白氨酸的疏水性的一或两个其他氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有其中侧链具有至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩的氨基酸和其中脂肪族侧链的疏水性不大于白氨酸的疏水性的一或两个其他氨基酸。在一些实施方案中，三肽的侧链皆具有中性电荷(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，三肽不含任何可电离侧链。在一些实施方案中，三肽含有具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链的氨基酸，诸如丙氨酸或缬氨酸。在一些实施方案中，三肽含有具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链的氨基酸，诸如丙氨酸。在一些实施方案中，三肽含有极性氨基酸，诸如天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜或γ-羧基谷氨酸。在一些实施方案中，三肽含有带负电(例如在血浆生理pH下)的氨基酸，诸如谷氨酸、天冬氨酸或γ-羧基-谷氨酸。在一些实施方案中，三肽含有侧链具有至少一个带电的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩、优选大于-C(O)NH2的电偶极矩的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有侧链具有至少一个带电的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩、优选大于-NH-C(O)NH2的电偶极矩的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有选自由以下组成的组的氨基酸：丙氨酸、α-氨基丁酸、α-氨基异丁酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基-丝氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、白氨酸、正缬氨酸脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜、萘基丙氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、炔丙基甘氨酸、2-氨基丁-3-炔酸、脯氨酸、硒甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸和缬氨酸。在一些实施方案中，三肽含有选自由以下组成的组的氨基酸：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、白氨酸、脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜、萘基丙氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸和缬氨酸。应了解，本文中的任一实施方案中的氨基酸可为天然或非天然氨基酸。举例说来，丙氨酸可为D-丙氨酸或L-丙氨酸并且白氨酸可为D-白氨酸或L-白氨酸。
在一些实施方案中，P3选自由以下组成的组：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、高丝氨酸、羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、对氟苯丙氨酸、对氟苯丙氨酸和邻氟苯丙氨酸；P2选自由以下组成的组：氨基丁酸(Abu)、2-氨基异丁酸(Aib)、正缬氨酸(Nva)、氨基马尿酸(Pra)、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、高丝氨酸、羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸；并且P1选自由以下组成的组：谷氨酸、甲硫氨酸亚砜、天冬氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、异白氨酸、甲硫氨酸和γ-羧基谷氨酸。在一些实施方案中，P3选自由以下组成的组：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、高丝氨酸、羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、对氟苯丙氨酸、对氟苯丙氨酸和邻氟苯丙氨酸；P2选自由以下组成的组：氨基丁酸(Abu)、2-氨基异丁酸(Aib)、正缬氨酸(Nva)、氨基马尿酸(Pra)、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、高丝氨酸、羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸；并且P1选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸亚砜、天冬氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、异白氨酸、甲硫氨酸和γ-羧基谷氨酸。在一些实施方案中，P3为D-氨基酸。在一些实施方案中，P3选自由以下组成的组：D-丙氨酸、D-精氨酸、D-天冬酰胺、D-天冬氨酸、D-半胱氨酸、D-γ-羧基谷氨酸、D-谷氨酰胺、D-甘氨酸、D-组氨酸、D-高丝氨酸、D-羟基赖氨酸、D-羟基脯氨酸、D-异白氨酸、D-白氨酸、D-赖氨酸、D-甲硫氨酸、D-鸟氨酸、D-苯丙氨酸、D-脯氨酸、D-肌氨酸、D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸、D-缬氨酸、D-对氟苯丙氨酸、D-对氟苯丙氨酸和D-邻氟苯丙氨酸。在一些实施方案中，P3选自由以下组成的组：L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-γ-羧基谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-高丝氨酸、L-羟基赖氨酸、L-羟基脯氨酸、L-异白氨酸、L-白氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-鸟氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-肌氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-对氟苯丙氨酸、L-对氟苯丙氨酸和L-邻氟苯丙氨酸。在一些实施方案中，P3为L-苯丙氨酸或D-苯丙氨酸。
所选氨基酸的结构可见于下文：
在更优选三肽中，P3氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、异白氨酸、白氨酸和缬氨酸，其优选呈D-氨基酸构型，其中D-Leu尤其优选。在另一实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸选自由以下组成的组：D-丙氨酸、D-白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-丙氨酸。
在其他更优选三肽中，P2氨基酸为脂肪族侧链的疏水性不大于白氨酸的疏水性的天然或非天然氨基酸，较低疏水性更优选，而P3侧链的疏水性较大。在另一实施方案中，P2氨基酸为脂肪族侧链的疏水性不大于缬氨酸的疏水性的天然或非天然氨基酸。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸选自由丙氨酸、缬氨酸、白氨酸和甲硫氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸选自由丙氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸为丙氨酸。在一些实施方案中，P2是选自由Asn、Asp、Gln、Glu、Gly和Ser组成的组。在一些那些优选三肽中，P2选自由以下组成的组：Abu、Aib、Ala、Gly、Leu、Nva、Pra、Egl和Val，其中非天然氨基酸具有以下结构：
Abu、Ala、Leu、Nva和Pra为P2氨基酸残基时，侧链优选呈L-构型。在另一实施方案中，三肽中的P2氨基酸为极性氨基酸。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P2氨基酸带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸、谷氨酸和γ-羧基-谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸为丙氨酸。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸为丝氨酸。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸。
在其他更优选三肽中，P1氨基酸为侧链具有至少一个带电的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩、优选大于-C(O)NH2的电偶极矩的天然或非天然氨基酸。在另一实施方案中，P1氨基酸为侧链具有至少一个带电的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩、优选大于-NH-C(O)NH2的电偶极矩的天然或非天然氨基酸。在一些那些优选三肽中，P1选自由以下组成的组：Glu、Asp、γ-羧基谷氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜(有时表示为Met(O))和磷酸化苏氨酸，其中侧链优选呈L-立体化学构型，其中Glu、Asp、γ-羧基谷氨酸和Met(O)更优选，尤其优选为Glu。在一些那些优选三肽中，P1选自由以下组成的组：Glu、Asp、γ-羧基谷氨酸、赖氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸亚砜(有时表示为Met(O))和磷酸化苏氨酸，其中侧链优选呈L-立体化学构型，其中Glu、Asp、γ-羧基谷氨酸和Met(O)更优选，尤其优选为Glu。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸为谷氨酸。在一些实施方案中，P1氨基酸为脂肪族侧链的疏水性不大于白氨酸的疏水性的天然或非天然氨基酸，较低疏水性更优选，而P3侧链的疏水性较大。在另一实施方案中，P1氨基酸为脂肪族侧链的疏水性不大于缬氨酸的疏水性的天然或非天然氨基酸。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸选自由丙氨酸、缬氨酸、白氨酸和甲硫氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸选自由丙氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P1氨基酸为极性氨基酸。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸是选自由以下组成的组：天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P1氨基酸带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸是选自由天冬氨酸、谷氨酸和γ-羧基谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸为丝氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基-谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸为丙氨酸；并且三肽中的P1氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸为丙氨酸；并且三肽中的P1氨基酸选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸为丙氨酸；并且三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸为丙氨酸；并且三肽中的P1氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸为丙氨酸；并且三肽中的P1氨基酸选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。
在一些实施方案中，三肽中的P3氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、D-丙氨酸、D-白氨酸、谷氨酸、L-白氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸和缬氨酸。
在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸选自由以下组成的组：α-氨基异丁酸、丙氨酸、D-白氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、白氨酸、脯氨酸、丝氨酸和缬氨酸。
在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸和赖氨酸。
在一些实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、D-丙氨酸、D-白氨酸、谷氨酸、L-白氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸和缬氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：α-氨基异丁酸、丙氨酸、D-白氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、白氨酸、脯氨酸、丝氨酸和缬氨酸；并且三肽中的P1氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸和赖氨酸，其中-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。在本文所提供的任一种变型的一些实施方案中，-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
在三肽的一些实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P2氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P1氨基酸为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P1氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2氨基酸为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-和-D-Ala-Ala-Glu-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：-D-Leu-Asp-Ala-、-D-Leu-Glu-Ala-、-D-Ala-Asp-Ala-和-D-Ala-Glu-Ala-。
在其他尤其优选实施方案中，-P2-P1-选自由以下组成的组：-Ala-Glu-、-Leu-Glu-、-Ala-Met(O)-和-Leu-Met(O)-，其中两种氨基酸的侧链均呈L-立体化学构型。在一些实施方案中，-P2-P1-选自由以下组成的组：-Ala-Ala-、-Ala-Asp-、-Ala-Cit-、-Ala-(γ-羧基-谷氨酸)-、-Ala-Glu-、-Ala-Gln-、-Ala-Leu-、-Ala-Lys-、-Ala-Met(O)-、-Ala-硒甲硫氨酸-、-D-Leu-Glu-、-Leu-Glu-、-Glu-Ala-、-Glu-Cit-、-Glu-Leu-、-Gly-Glu-、-Leu-Cit-、-Leu-Glu-、-Leu-Lys-、-Leu-Met(O)-、-(萘基丙氨酸)-Lys-、-Pro-Cit-、-Ser-Asp-、-Ser-Glu-、-Val-Cit-和-Val-Gln-。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Asp-。在一些实施方案中，-P2-P1-选自由以下组成的组：-Asn-Asn-、-Asp-Pro-、-Asp-Ser-、-Gln-Asp-、-Gln-Glu-、-Glu-Pro-、-Gly-Asp-、-Gly-Pro-、-Nal-Lys-、-Ser-Ala-、-Ser-Pro-和-Ser-Ser-。
在一些实施方案中，-P3-P2-选自由以下组成的组：-Ala-Ser-、-Ala-Ala-、-Leu-Ala-、-Leu-Glu-、-Leu-Gly-、-Leu-Leu-、Leu-Ser-、-Leu-Val-、-Glu-Ala-、-Glu-Leu-、-Glu-Pro-、-Glu-Val-、-Lys-Leu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Leu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Pro-、-Phe-Ser-、-Pro-Leu-、-Pro-(萘基丙氨酸)-和-Thr-Glu-。在一些实施方案中，-P3-P2-选自由以下组成的组：-Ala-Ser-、-D-Ala-Ala-、-D-Leu-Ala-、-D-Leu-Glu-、-D-Leu-Gly-、-D-Leu-Leu-、D-Leu-Ser-、-D-Leu-Val-、-Glu-Ala-、-Glu-Leu-、-Glu-Pro-、-Glu-Val-、L-Leu-Ala-、-Lys-Leu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-D-Leu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Pro-、-Phe-Ser-、-Pro-Leu-、-Pro-(萘基丙氨酸)-和-Thr-Glu-。在一些实施方案中，-P3-P2-为-D-Leu-Ala-或-L-Leu-Ala-。在一些实施方案中，-P3-P2-为-D-Leu-Ala-。在一些实施方案中，-P3-P2-为-D-Ala-Ala-。在一些实施方案中，-P3-P2-选自由以下组成的组：-Ala-Asp-、-Ala-Gln-、-D-Ala-Gln-、-Ala-Glu-、-D-Ala-Ser-、-Asp-Gly-、-Gln-Ser-、-Glu-Ser-、-D-Glu-Ser-、-Phe-Gln-、-Pro-Asp-、-Pro-Gln-、-Pro-Gly-、-Pro-Ser-、-Ser-Asn-、-Ser-Ser-、-D-Ser-Ser-和-Val-Asn-。
在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：-Ala-Ser-Asp-、-Ala-Ser-Glu-、-Ala-Ala-Cit-、-Ala-Ala-Glu-、-Leu-Ala-Ala-、-Leu-Ala-Asp-、-Leu-Ala-Cit-、-Leu-Ala-(γ-羧基谷氨酸)-、-Leu-Ala-Glu-、-Leu-Ala-Gln-、-Leu-Ala-Leu-、-Leu-Ala-Lys-、-Leu-Ala-Met(O)-、-Leu-Ala-(硒甲硫氨酸)-、-Leu-Glu-Ala-、-Leu-Glu-Cit-、-Leu-Gly-Glu-、-Leu-Leu-Cit-、-Leu-Leu-Glu-、-Leu-Leu-Lys-、-Leu-Leu-Met(O)-、Leu-Ser-Glu-、-Leu-Val-Gln-、-Glu-Ala-Leu-、-Glu-Leu-Cit-、-Glu-Pro-Cit-、-Lys-Leu-Cit-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Leu-Glu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Pro-Cit-、-Phe-Ser-Glu-、-Pro-Leu-Glu-、-Pro-(萘基丙氨酸)-Lys-和-Thr-Glu-Leu-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：-Ala-Ser-Asp-、-Ala-Ser-Glu-、-D-Ala-Ala-Cit-、-D-Ala-Ala-Glu-、-D-Leu-Ala-Ala-、-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Cit-、-D-Leu-Ala-(γ-羧基谷氨酸)-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Leu-Ala-Gln-、-D-Leu-Ala-Leu-、-D-Leu-Ala-Lys-、-D-Leu-Ala-Met(O)-、-D-Leu-Ala-(硒甲硫氨酸)-、-D-Leu-Glu-Ala-、-D-Leu-Glu-Cit-、-D-Leu-Gly-Glu-、-D-Leu-Leu-Cit-、-D-Leu-Leu-Glu-、-D-Leu-Leu-Lys-、-D-Leu-Leu-Met(O)-、-D-Leu-Ser-Glu-、-D-Leu-Val-Gln-、-Glu-Ala-Leu-、-Glu-Leu-Cit-、-Glu-Pro-Cit-、-L-Leu-Ala-Glu-、-Lys-Leu-Cit-、-(O-烯丙基酪氨酸)-D-Leu-Glu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Pro-Cit-、-Phe-Ser-Glu-、-Pro-Leu-Glu-、-Pro-(萘基丙氨酸)-Lys-和-Thr-Glu-Leu-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：Ala-Cit-Cit-、-Cit-Cit-Cit-、-Cit-Glu-Cit-、-Cit-Glu-Glu-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Leu-Ala-Lys-、-D-Leu-Cit-Glu-、-D-Leu-Glu-Lys-、-D-Leu-Leu-Cit-、-D-Leu-Leu-Glu-、-D-Leu-Leu-Lys-、-D-Leu-Leu-Met(O)-、-D-Leu-Phe-Glu-、-Glu-Ala-Glu-、-Glu-Ala-Met(O)-、-Glu-Glu-Cit-、-Leu-(萘基丙氨酸)-Lys-、-Lys-Glu-Met(O)-、-Pro-Ala-Cit-、-Pro-Ala-Glu-、-Pro-Cit-Cit-、-Pro-Cit-Glu-、-Pro-Glu-Ala-、-Pro-Glu-Cit-、-Pro-Glu-Glu-、-Pro-Glu-Lys-、-Pro-Lys-Glu-、-Pro-(萘基丙氨酸)-Lys-、-Thr-Cit-Cit-、-Pro-Ser-Asp-、-Phe-Ser-Asp-、-Ala-Asp-Pro-、-Ala-Ser-Pro-、-D-Ala-Ser-Asp-、-Pro-Gly-Glu-、-Pro-Asp-Ser-、-D-Ala-Asp-Ser-和-D-Ser-Ser-Asp-在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：-Ala-Glu-Pro-、D-Ala-Ser-Glu-、-Asp-Gly-Pro-、-Phe-Gln-Glu-、-Val-Asn-Glu-、-D-Ala-Gln-Glu-、D-Glu-Ser-Glu-、-Ser-Ser-Pro-、-Pro-Ser-Ser-、-Ser-Ser-Glu-、-Pro-Gly-Asp-、-Pro-Gln-Asp-、-Pro-Gln-Glu-、-D-Ser-Ser-Glu-、-Gln-Ser-Ala-、-Glu-Ser-Ala-和-Ser-Asn-Asn-。
应理解，配体药物缀合物的肽可裂解单元(W)是可含有超过三个氨基酸的肽序列。在含有四个或更多个氨基酸的肽序列中，本文所述的三肽为序列内的任何三个邻接氨基酸(即，三肽可占据序列的任何三个邻接位置)。因此，本文关于P1、P2和P3所述的实施方案可应用于与肽可裂解单元(W)的三个邻接氨基酸对应的任何位置的氨基酸。举例说来，如果由细胞内蛋白酶识别的三肽位于位置-P6-P5-P4-处，那么本文所述的P3实施方案适用于P6，本文所述的P2实施方案适用于P5，并且本文所述的P1实施方案适用于P4。在另一实例中，如果由细胞内蛋白酶识别的三肽位于位置-P4-P3-P2-处，那么本文所述的P3实施方案适用于P4，本文所述的P2实施方案适用于P3，并且本文所述的P1实施方案适用于P2。应进一步理解，对于肽可裂解单元(W)(其中三肽位于除-P3-P2-P1-以外的位置处)，肽可裂解单元(W)的P1氨基酸为容易裂解、例如由内肽酶作用而裂解的氨基酸。在一些实施方案中，P1氨基酸不呈D-构型。在一些实施方案中，C端氨基酸为γ-羧基谷氨酸。在其中肽可裂解单元含有四个或更多个氨基酸的一些实施方案中，三肽外源性氨基酸不能使肽序列的总体疏水性增加。在一些实施方案中，当肽可裂解单元含有除三肽以外的氨基酸时，其他氨基酸不含有疏水性残基(例如疏水性大于白氨酸的残基或疏水性大于缬氨酸的残基)。
给定化合物的疏水性(包括不同化合物的相对疏水性)可以实验方式或在计算机上、通过本领域中已知的方法评估。举例说来，可通过测定分配系数P来评估疏水性，分配系数可以实验方式测定并且用logP表示，或其可在计算机上测定并且用clogP表示。clogP值可利用各种类型的市购软件计算，诸如ChemDraw或DataWarrior。此类方法可用于评估氨基酸的疏水性或评估不同氨基酸的相对疏水性。此类方法也可用于评估如本文所述的药物-接头化合物的疏水性或评估不同药物-接头化合物的相对疏水性。
在一些实施方案中，所提供的配体-药物缀合物(例如ADC)在体内或体外的活性低于比较性配体药物缀合物(例如含有-val-cit-的二肽ADC)，而且毒性也显著较低。不受理论束缚，配体-药物缀合物无需作为活性剂，原因在于如果其活性低并且毒性低，那么治疗窗仍将增大。展现这种效应的示例性化合物可以包括本文中的化合物38和39，其中AIB位于位置P2。
在其他尤其优选实施方案中，三肽具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中三肽N端氨基酸(在前述药物接头化合物和由其衍生配体药物缀合物的药物接头部分中表示为P3)的氮原子处的波浪线指示以酰胺键共价连接至P4氨基酸残基的位点，此时W包含四肽，其中赋予选择性的三肽为四肽的C端组分；或以酰胺键共价连接至A'或LR/LR'的位点，此时W由三肽组成并且下标a'分别为1或0，并且三肽C端氨基酸残基(在前述药物接头化合物和由其衍生的配体药物缀合物的药物接头部分中表示为P1)处的波浪线为共价连接至P-1残基的位点，此时W包含四肽，其中赋予选择性的三肽为四肽的N端组分；或以酰胺键共价连接至-Yy-D的位点，此时W由三肽组成；并且其中呈R立体化学构型的R36为-CH(CH3)2，R35为-CH(CH3)2或-CH3，并且R34为-CH2SH、-CH2CH2CH2 CH2NH2、-CH(OH)CH3或-CH2CH2CO2H。
在更特定优选的药物接头部分和药物接头化合物中，呈R立体化学构型的R36为-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH3并且R34为-CH2CH2CO2H。在尤其优选的实施方案中，呈R立体化学构型的R36为-CH(CH3)2；并且R35为-CH3并且R34为-CH2CH2CO2H，两者均呈如所示的S立体化学构型。
在一些实施方案中，正常组织匀浆来自骨髓并且肿瘤组织匀浆来自相同物种的异种移植模型的肿瘤，其中肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性是与具有val-cit二肽可裂解单元的比较性缀合物比较来说。在一些实施方案中，异种移植模型显示抗体药物缀合物(其中肽可裂解单元包含赋予选择性的三肽)对肿瘤组织的选择性大于正常组织，其中施用抗体药物缀合物(其中肽可裂解单元为val-cit)获得肿瘤生长曲线的实质性保持，其中相应基于三肽的非结合对照缀合物的施用显示非靶介导的针对正常骨髓的细胞毒性相较于相应基于二肽的非结合对照物减小，其中针对正常细胞的所述细胞毒性负责与以最大耐受剂量施用基于二肽的ADC相关的不良事件。在一些实施方案中，正常组织为骨髓、肝脏、肾脏、食管、乳房或角膜。
在那些实施方案中的一些中，根据如异种移植模型所用的相同或不同啮齿动物物种在非结合对照缀合物施用后的正常组织(例如骨髓、肝脏、肾脏、食管、乳房或角膜组织)的组织学观察到非靶介导的细胞毒性减小，所述非结合对照缀合物对应于基于三肽的靶向抗体药物缀合物，所述组织学显示相较于基于二肽的非结合对照物的施用，单核细胞的核染色损失减少，以便向基于三肽的ADC提供改进的治疗窗。在一些实施方案中，正常组织为骨髓。在一个优选实施方案中，异种移植研究中使用小鼠并且骨髓来自大鼠，原因为大鼠对MMAE毒性比小鼠更敏感。在其他实施方案中，中性粒细胞和/或网织红细胞损失的减少和/或所述损失的较快速反弹显示耐受性改进。
2.2.4延伸单元
在以上和以下实施方案中，配体药物缀合物的药物接头部分内的一级接头可由以下通式例示：-M2-A(BU)-[HE]-AO-B-、-M2-A(BU)-[HE]-A'a'-、-M2-A-[HE]-AO-B-、-M2-A-[HE]-A'a'、-M3-A(BU)-[HE]-AO-B-或-M3-A(BU)-[HE]-A'a'-，并且可用于制备配体药物缀合物的药物接头化合物的一级接头可由以下通式例示：M1-A(BU)-[HE]-AO-B-、M1-A(BU)-[HE]-A'a'-、M1-A-[HE]-AO-B-或M1-A-[HE]-A'a'-，其中BU为非环状或环状碱性单元；[HE]当存在时优选为由存在的第一任选延伸单元(A)提供的-C(＝O)-；M2为琥珀酰亚胺部分；M3为琥珀酸酰胺部分并且M1为马来酰亚胺部分，其中A表示单一离散单元或A的第一亚单元，其有时表示为A1(此时AO作为A的第二亚单元存在)，有时表示为A2，其中A/A2共价连接至不含分支单元(B)的那些一级接头中的A'，并且其中下标a'为1，使得A'变成A的亚单元，或共价连接至W(此时下标a'为0)，或共价连接至含有分支单元的那些一级接头中的B。
当那些实施方案中的任一者中存在AO或A'时，第一延伸单元(A)的所述亚单元表示为A2以表示其为A的亚单元，其中AO/A'优选在结构上独立地对应于任选取代的含氨酸(例如氨基酸)残基，其中含氨酸的羧酸末端的残基共价连接至其中存在所述组分的那些一级接头中的B，或共价连接至A'(如果作为A2存在)，或共价连接至那些一级接头(其中B和A'缺乏)中的W，其中所述共价连接是通过酰胺官能团达成并且胺末端的残基共价连接至A的剩余部分。如果B存在并且AO缺乏，那么A为键结至B的单一离散单元，并且如果B缺乏并且A为单一离散单元，那么A通过A提供的[HE]键结至W，其中[HE]为-C(＝O)-。
在那些实施方案中的一些中，AO/A'具有或包含式-LP(PEG)-，其中LP为并行连接单元并且PEG为PEG单元。在那些实施方案中，PEG单元含有共计2至36个亚乙基氧基单体单元并且LP为配体药物缀合物化合物的药物接头部分的LU内或药物接头化合物的LU'内通过酰胺官能团共价连接的含氨酸残基，优选为氨基酸残基。在优选实施方案中，PEG单元含有共计4至24个邻接亚乙基氧基单体单元。
在其他那些实施方案中，AO/A'为具有式3a、式4a或式5a的结构的含氨酸残基：
其中邻接于氮原子的波浪线指示共价连接至A的剩余部分的位点，并且邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至B(如果B存在)或共价连接至A'/W(当B缺乏时)的位点；下标e和f独立地为0或1；并且
G为氢、-OH、-ORPR、-CO2H、-CO2RPR或任选取代的C1-C6烷基，其中任选取代基当存在时是选自由-OH、-ORPR、-CO2H和-CO2RPR组成的组；并且其中RPR为合适保护基，或
G为N(RPR)(RPR)或任选取代的C1-C6烷基，其中任选取代基在存在时为N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地为保护基或RPR一起形成合适保护基，或
G为-N(R45)(R46)，或任选取代的C1-C6烷基，其中任选取代基在存在时为-N(R45)(R46)，其中R45和R46中的一者为氢或RPR，其中RPR为合适保护基，并且另一者为氢或任选取代的C1-C6烷基；
R38为氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R39-R44独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C5-C20杂芳基，或
R39、R40连同两者所连接的碳原子一起定义C3-C6碳环基，并且R41-R44如本文所定义，
或R43、R44连同两者所连接的碳原子一起定义C3-C6碳环基，并且R39-R42如本文所定义，
或R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同两者所连接的碳原子或杂原子和那些碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起定义C5-C6碳环基或C5-C6杂环基，并且R39、R44和R40-R43的剩余部分如本文所定义，
或者，AO/A'为α-氨基或β-氨基酸残基，其中α-氨基残基的氮原子共价连接至A的剩余部分，并且其羧酸残基的羰基碳原子共价连接至B(如果B存在)或共价连接至W(当B缺乏时)，其中两种连接优选通过酰胺官能团达成。
2.2.5间隔单元
间隔单元为由以下结构表示的配体药物缀合物化合物中的药物接头化合物的二级接头(LO)或药物接头部分中的接头单元的组分：
其中下标y为1或2，指示存在一或两个间隔单元，使得Yy为Y或-Y-Y'-，其中下标a为0或1，A'为第一任选延伸单元，其作为存在的第一任选延伸单元(A)的亚单元变成一级接头(LR/LR')的组分，此时下标a'为1，LR/LR'中不存在分支单元(B)；W为式-[Pn]…[P3]-[P2]-[P1]-或[Pn]…[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-的肽可裂解单元，其中下标n介于0至12(例如0-10、3-12或3-10)范围内并且Pn…P3、P2、P1、P-1为氨基酸残基，其中P1、P2和P3为三肽氨基酸残基，所述残基如本文所述赋予肿瘤组织匀浆中的蛋白酶裂解大于正常组织匀浆的选择性和/或相较于其中肽可裂解单元为二肽val-cit的比较肽，所述三肽改变配体药物缀合物的生物分布，使得肽可裂解单元包含P3-P2-P1三肽的缀合物倾向于肿瘤组织(相较于正常组织)。
当W不含有P-1残基时，针对LO的蛋白水解作用释放式-Y-D的药物接头片段，此时下标y为1，或释放式-Y-Y'-D的药物接头片段，此时下标y为2，其中Y为第一间隔单元并且Y'为第二间隔单元，随后那些片段中的间隔单元经历自分解以完成D作为游离药物的释放。当W的确含有P-1残基时，针对LO的蛋白水解作用释放式[P-1]-Y-D或[P-1]-Y-Y'-D的第一药物接头片段。然而，为方便起见，P-1残基将与描述此类肽可裂解单元的SEQ ID序列相关。完成游离药物的释放接着需要外肽酶作用以去除[P-1]氨基酸残基，从而提供作为第二药物接头片段的Y-D或-Y-Y'-D，这类似于当W不含有P-1残基时。-Y-Y'-D接头片段接着变成式Y'-D的第三药物接头片段。在任一变型中，Y-D或Y'-D自发地分解以完成D作为游离药物的释放。
共价键结至肽裂解单元(W)的P1或P-1的自分解型间隔单元(Y)包含或由如本文所定义的自分解部分组成，使得酶处理W激活Y的自分解型部分以便其自摧毁，从而起始药物单元作为游离药物的释放。在下标y为1的那些方面中，Y的自分解型部分直接连接至药物单元的任选取代的杂原子。如先前所论述，当下标y为2时，则Yy为-Y-Y'-，其中Y为共价连接至肽可裂解单元(W)的第一自分解型间隔子并且Y'为第二自分解型间隔单元，在一些方面，其为Y与D之间共享的氨基甲酸酯官能团。在其他方面，Y'为亚甲基氨基甲酸酯单元。在任一方面，Yy键结至药物单元(D)，使得内肽酶作用于W与Y共价连接的酰胺键或外肽酶作用于[P-1]-D的酰胺键起始第一自分解型间隔单元的自发自摧毁，从而释放Y'-D，所述Y'-D接着自发地分解以完成D作为游离药物的释放。
在一些实施方案中，Y含有与-D或-Y'-D(其中下标y分别为1或2)键结的PAB或PAB相关自分解型部分，所述自分解型部分具有由经遮蔽的供电子基团(EDG)取代的中心亚芳基或亚杂芳基和通过共享杂原子或官能团键结至D或通过中间第二间隔单元(Y')间接地键结至D的苯甲基碳，其中经遮蔽的EDG和苯甲基碳取代基彼此处于邻位或对位(即，1,2或1,4取代模式)。在那些实施方案中，第二间隔单元(Y')能够自分解或自发性分解或不存在。
自分解型间隔单元的示例性结构具有PAB或PAB相关自分解型部分，其中中心亚(杂)芳基具有允许1,4-或1,6-断裂所必要的1,2或1,4取代模式以便释放D或[P-1]-D，此时下标y为1，或释放-Y'-D或-[P-1]-Y'-D，其中下标y为2，其中Y'能够自分解或自发性分解，所述示例性结构如下所示：
/>
其中邻接于J的波浪线指示共价连接至P1的位点(如果赋予选择性的三肽直接连接至-Y'-D)或共价连接至P-1的位点(如果赋予选择性的三肽通过所述氨基酸残基间接连接至-Y'-D)，并且其他波浪线指示共价连接至-Y'-D的位点，其中J为允许时任选取代的杂原子(即，任选取代的-NH-)，Y'为任选的第二间隔单元，D为药物单元，其中当Y'缺乏时，Y'经D中的杂原子置换，使得D变成D'，其为药物单元的剩余部分；并且
其中V、Z1、Z2、Z3独立地为＝N或＝C(R24)-，其中各R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C6-C20芳基、任选取代的(C6-C20芳基)-C1-C6烷基-、任选取代的C5-C20杂芳基和任选取代的(C5-C20杂芳基)-C1-C6烷基-，以及卤素和吸电子基团；R'为氢或任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C6-C20芳基、任选取代的(C6-C20芳基)-C1-C6烷基-、任选取代的C5-C20杂芳基，或任选取代的C5-C20杂芳基)-C1-C6烷基-，或供电子基团；并且R8和R9独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C5-C20杂芳基，或R8与R9连同其所连接的碳原子一起定义C3-C8碳环基。在优选实施方案中，V、Z1、Z2中的一者或多者或V、Z2、Z3中的一者或多者为＝CH-。在其他优选实施方案中，R'为氢或供电子基团，包括C1-C6醚，诸如-OCH3和-OCH2CH3，或R8、R9中的一者为氢并且另一者为氢或C1-C4烷基。在更优选实施方案中，V、Z1和Z2中的两者或更多者为＝CH-，或V、Z2和Z3中的两者或更多者为＝CH-。在另一更优选实施方案中，R8、R9和R'各自为氢。
键结至J的键或P1与P-1之间的酰胺键发生细胞内裂解，分别引起Y'-D或-[P-1]-Y'-D释放，其中-[P-1]-Y'-D可通过靶向细胞的细胞内蛋白酶以外肽酶活性转化为-Y'-D。
在一些优选实施方案中，其中下标y为2的-Yy-D具有如下-Y-Y'-D结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分，并且其中虚线指示Ry任选地环化成D，其中Ry在不环化成D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基或当环化成D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；-J-在允许时为任选取代的杂原子，包括O、S和任选取代的-NH-，其中如邻接波浪线所指示，J、包含J的官能团或P-1键结至三肽中的P1，所述三肽赋予细胞内蛋白水解大于自由循环的蛋白酶的蛋白水解的选择性并且赋予肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性和/或赋予肿瘤组织中的生物分布大于正常组织中的生物分布的选择性，其中所述键的裂解起始D作为含有仲胺的生物活性化合物从配体药物缀合物组合物的化合物中释放并且其中剩余可变基团如上文所定义。那些变量经选择以使得当肽可裂解单元W在靶向细胞内处理而释放J时，J的反应性与PAB或PAB型自分解部分排除Y'-D或D的pKa和所述排除所产生的亚甲基醌型中间体的稳定性达成平衡。
在那些实施方案中，D与间隔单元Y中的PAB或PAB相关自分解型部分的苯甲基碳之间的中间部分表示-C(R8)(R9)-Y'-D中的Y'，以便Y与D之间共享氨基甲酸酯官能团。在此类实施方案中，间隔单元Y断裂并且排除Y'-D之后出现CO2损失，以便D作为具有伯胺或仲胺的生物活性化合物释放，所述伯胺或仲胺的氮原子键结至包含PAB或PAB相关自分解型部分的二级接头。
在其他优选实施方案中，其中PAB或PAB型部分结合至-Y'-D或-D的-Yy-D具有以下结构：
其中邻接于氮原子的波浪线指示共价连接至W的P-1或三肽的连接点，所述P-1或三肽赋予细胞内蛋白水解大于自由循环的蛋白酶的蛋白水解的选择性并且赋予肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中所述键容易发生细胞内蛋白水解，Y'为任选间隔单元，所述间隔单元当缺乏时，经酚氧原子或D的硫原子置换，并且在存在时是氨基甲酸酯官能团，所述氨基甲酸酯官能团的氮原子来自D；R33为氢或任选取代的C1-C6烷基，特别是氢或C1-C4烷基，优选为氢、-CH3或-CH2CH3，更优选为氢。在更优选实施方案中，V、Z1和Z2各自为＝CH-并且R33为氢。
在一些实施方案中，其中PAB或PAB型部分结合至-Y'-D或-D的-Yy-D具有以下结构：
其中邻接于氮原子的波浪线指示共价连接至W的P-1或三肽的连接点，所述P-1或三肽赋予细胞内蛋白水解大于自由循环的蛋白酶的蛋白水解的选择性和肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中所述键容易发生细胞内蛋白水解，Y'为任选间隔单元，所述间隔单元当缺乏时，经酚氧原子、季铵化叔胺或来自D的硫原子置换。Y'在存在时是氨基甲酸酯官能团(所述氨基甲酸酯官能团的氮原子来自D)、亚甲基-烷氧基-氨基甲酸酯官能团(其中烷氧基部分的氧原子与D共享)或碳酸酯官能团(其中一个氧原子与D共享)；R33为氢或任选取代的C1-C6烷基，特别是氢或C1-C4烷基，优选为氢、-CH3或-CH2CH3，更优选为氢。在更优选实施方案中，V、Z1和Z2各自为＝CH-并且R33为氢。
在尤其优选的实施方案中，-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'具有其先前含义并且波浪线指示共价连接至P1；Q为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)或另一供电子基团、-卤素、-硝基或-氰基或另一吸电子基团(优选地，Q为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基或氰基)；并且下标m为介于0-4范围内的整数(即，中心亚芳基不具有其他取代基或1-4个其他取代基)。在优选实施方案中，下标m为0、1或2并且各Q为独立选择的供电子基团。
在尤其优选的实施方案中，-Yy-分别具有以下结构：
其中邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧或硫原子的位点以形成D与Y之间共享的碳酸酯或硫氨基甲酸酯官能团，其中所述共享官能团为Y'；或指示共价连接至仲氮原子的位点以形成D与Y之间共享的氨基甲酸酯，其中所述共享官能团为Y'，并且邻接于氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸残基的位点。
在一些实施方案中，-Yy-分别具有以下结构：
其中邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧、氮或硫原子的位点，以形成D与Y之间共享的碳酸酯、氨基甲酸酯或硫氨基甲酸酯官能团，其中所述共享官能团为Y'；或指示共价连接至仲氮原子的位点，以形成D与Y之间共享的氨基甲酸酯，其中所述共享官能团为Y'，并且邻接于氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
在一些实施方案中，-Yy-具有以下结构：
其中邻接于亚甲基碳原子的波浪线指示共价连接至含有叔胺的药物单元的位点，使得-Yy-借助于作为药物单元的一部分的季铵化氮原子连接至药物单元，并且邻接于氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
在一些实施方案中，-Yy-具有以下结构：
其中邻接于亚甲基氨基甲酸酯部分的碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧原子的位点，以形成D与Y之间共享的亚甲基烷氧基氨基甲酸酯部分，其中所述共享官能团为Y'，并且邻接于氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
其中Y为除PAB或PAB型自分解型间隔单元以外的自分解间隔单元的通式-Y-Y'-的其他结构绘示于以下药物接头部分中。
不受理论束缚，对于具有三肽肽可裂解单元的配体药物缀合物和药物接头化合物的二级接头来说，Y的依序自分解(其中Y为PAB自分解型间隔单元并且Y'为氨基甲酸酯官能团)绘示如下：
2.2.6药物接头
一般来说，式1A的药物接头部分具有以下结构：
其中波浪线指示LB共价连接至配体单元，A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，指示缺乏或存在A；B为任选分支单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B，限制条件是下标b为1，此时下标q介于2至4范围内，并且
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'为c任选延伸单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；Y为任选间隔单元；下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个间隔单元；并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基合起来提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，和/或合起来提供式1缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于在正常组织中的生物分布，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中蛋白水解裂解发生于P1与Y之间的共价键(如果下标y为1或2)或发生于P1与D之间的共价键(如果下标y为0)，或
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'、a'、Y和y保留其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基任选地与P-1氨基酸一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，和/或一起提供式1缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于在正常组织中的生物分布，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中蛋白水解裂解发生于P1与P-1之间的共价键处以释放具有[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，或
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'、a'、Y和y保留其先前含义并且P-1和P1、P2、P3…Pn为氨基酸残基，其中下标n在0至12(例如0-10、3-12或3-10)范围内并且P1、P2和P3任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性和/或一起提供由药物接头化合物制备的式1缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于在正常组织中的生物分布，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中蛋白水解裂解发生于P1与Yy-D之间或P1与P-1之间的共价键处以释放分别具有Yy-D或[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，所述接头片段随后经历外肽酶裂解以释放具有Yy-D的结构的接头片段。在两种情形下，Yy-D接头片段经历自发性分解以完成D作为游离药物的释放。
其他P4、P5…Pn氨基酸残基经选择以免改变提供-Yy-D或-[P-1]-Yy-D片段的裂解位点，但实际上经选择以使主要由P1、P2和P3氨基酸残基提供的配体药物缀合物保持所需的生理化学和/或药物动力学特性，诸如缀合物在肿瘤组织中的生物分布增加，由此减弱正常组织分布，或相较于基于二肽的比较性缀合物，增强所述生理化学和/或药物动力学特性。
在LO的那些实施方案中的任一者中，如果下标q为1，那么下标b为0，使得B缺乏并且A'变成A的任选亚单元并且如果下标q为2、3或4，那么下标b为1，使得B存在，A'仍为如所示的LO的组分并且A的任选亚单元表示为AO。
在一些实施方案中，相较于正常组织，除改进总体选择性和/或改进有利于肿瘤相关蛋白酶的生物分布以外，P1、P2和P3氨基酸残基也使并有包含这些氨基酸的氨基酸序列的缀合物的聚集减少(相较于比较性二肽缀合物)。在其中药物单元为MMAE的药物单元的那些实施方案中的一些中，比较性缀合物的药物接头部分具有式mc-vc-PABC-MMAE。
在式1A配体药物缀合物化合物的含有-LSS和-LS的药物接头部分的优选实施方案中，LSS和LS部分含有杂环基环状碱性单元。其中下标q为1的示例性药物接头部分和其中肽可裂解单元为三肽的那些一级接头是由式1B、式1C和式1D的结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；下标P为1或2；下标Q在1至6范围内，下标Q优选为1或2，下标Q更优选具有与下标P相同的值；并且其中Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化，或Ra3为氮保护基，诸如合适的酸不稳定保护基；波浪线指示共价结合至配体单元的硫原子；P1、P2和P3如先前关于肽可裂解单元的任一实施方案所定义；并且剩余可变基团如关于式1A的药物接头部分的任一实施方案所述。
在配体药物缀合物化合物的式1A的含有-LSS和-LS的药物接头部分的优选实施方案中，LSS和LS部分含有非环状/环状碱性单元。具有那些一级接头(其中肽可裂解单元为二肽)的示例性药物接头部分是由
式1E、式1F和式1G的结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；下标x为1或2；Ra2为-H、任选取代的C1-C6烷基、-CH3或-CH2CH3；Ra3在各情况下独立地为氮保护基、-H或任选取代的C1-C6烷基，优选为-H、酸不稳定保护基、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮保护基或氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化；波浪线指示共价结合至配体单元的硫原子；P1、P2和P3如先前关于肽可裂解单元的任一实施方案所定义并且剩余可变基团如关于式1A的药物接头部分的任一实施方案所述。
在其他优选实施方案中，一级接头不具有碱性单元。具有一级接头(其中肽可裂解单元为三肽)的示例性药物接头部分是由式1H、式1J和式1K的结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元(A2)；下标a'为0或1，指示缺乏存在A'；波浪线指示共价结合至配体单元的硫原子；P1、P2和P3如先前关于肽可裂解单元的任一实施方案所定义并且剩余可变基团如关于式1A的药物接头部分的任一实施方案所述。
在接头单元中存在杂环基环状碱性单元的更优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
任选地呈盐形式，特别是药学上可接受的盐形式，并且在接头单元存在非环状碱性单元的更优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
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任选地呈盐形式，特别是药学上可接受的盐形式，其中含有LSS和LS的药物接头部分中的可变基团如先前关于具有非环状或杂环基环状碱性单元的药物接头部分所述，
并且在接头单元中不存在碱性单元的其他更优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的主要配体药物缀合物化合物具有由式1H的结构表示的药物接头部分，其中可变基团如先前关于所述式的药物接头部分所述。
在前述药物接头部分中的任一者中，HE优选作为-C(＝O)存在和/或下标y为1或2，分别指示存在一或两个自分解型间隔单元。
在尤其优选的实施方案中，任一种上述药物接头部分中的-[P3]-[P2]-[P1]三肽为D-Leu-Leu-Met(O)或D-Leu-Ala-Glu，其中Met(O)为甲硫氨酸，其中其硫原子由氧化成亚砜。
在接头单元中存在杂环基环状碱性单元的尤其优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
和其盐，特别是药学上可接受的盐，其中波浪线指示共价连接至配体单元的硫原子；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A，其中A'为如本文中关于第二任选延伸单元或第一任选延伸单元的亚单元所述的式3a、4a或5a的含氨酸残基，或A'为α-氨基酸或β-氨基酸残基；并且D为具有二级氨基作为连接至药物接头部分的接头单元的位点的细胞毒性药物。
在接头单元中存在非环状碱性单元的其他尤其优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
和其盐，特别是药学上可接受的盐，其中可变基团如先前关于具有环状碱性单元的药物接头部分所述。
在其中不存在碱性单元的其他尤其优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的主要配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中可变基团如先前关于具有环状碱性单元的药物接头部分所述。在不存在BU的那些实施方案中，包含主要配体药物缀合物化合物的配体药物缀合物组合物任选地还包含其中琥珀酰亚胺环呈水解形式的配体药物缀合物化合物。
2.2.7药物和药物单元
在一些实施方案中，D为游离药物或其药学上可接受的盐并且可适用于过度增殖性疾病和病症的药物治疗。在一些实施方案中，D为与药物接头化合物或配体药物缀合物化合物缀合的药物单元。在一些实施方案中，D为细胞毒性药物、细胞生长抑制药物、免疫抑制药物、免疫刺激药物或免疫调节药物。在一些实施方案中，D为微管蛋白破坏剂、DNA小沟结合剂、DNA损伤剂或DNA复制抑制剂。
细胞毒性剂、细胞生长抑制剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或免疫调节剂的适用类别包括例如抗微管蛋白剂(其也可称为微管蛋白破坏剂)、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、DNA损伤剂、烷基化剂、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、化学疗法敏化剂、Toll样受体(TLR)促效剂、干扰素基因刺激因子(STING)促效剂、视黄酸诱导基因I(RIG-I)促效剂、拓朴异构酶抑制剂(包括拓朴异构酶I和II抑制剂)、长春花生物碱、奥瑞他汀(auristatins)、喜树碱(camptothecins)、烯二炔、莱希普辛(lexitropsins)、蒽环霉素(anthracyclins)、紫杉烷(taxanes)等。细胞毒性剂的适用类别的特定实例包括例如DNA小沟结合剂(烯二炔和莱希普辛)、DNA烷基化剂和微管蛋白抑制剂。示例性剂包括例如蒽环霉素、奥瑞他汀(例如奥瑞他汀T、奥瑞他汀E、AFP、单甲基奥瑞他汀F(MMAF)、亲脂性单甲基奥瑞他汀F、单甲基奥瑞他汀E(MMAE))、喜树碱、CC-1065类似物、卡奇霉素(calicheamicin)、海兔毒素10(dolastatin10)的类似物、倍癌霉素(duocarmycins)、依托泊苷(etoposides)、美登素(maytansines)和类美登素(maytansinoids)、美法仑(melphalan)、氨甲蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)、紫杉烷(例如紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel))、烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂(NAMPTi)、微管溶素M(tubulysin M)、苯并二氮杂卓和含有苯并二氮杂卓的药物(例如吡咯并[1,4]-苯并二氮杂卓(PBD)、吲哚啉并苯并二氮杂卓、根瘤菌素(rhizoxin)、海葵毒素(paltoxin)和噁唑烷并苯并二氮杂卓)和长春花生物碱。含有所选苯并二氮杂卓的药物描述于WO 2010/091150、WO 2012/112708、WO2007/085930和WO 2011/023883中。
特别适用的细胞毒性剂类别包括例如DNA小沟结合剂、DNA烷基化剂、微管蛋白破坏剂、蒽环霉素和拓朴异构酶II抑制剂。其他特别有用的细胞毒性剂包括例如奥瑞他汀类(例如奥瑞他汀T、奥瑞他汀E、AFP、单甲基奥瑞他汀F(MMAF)、单甲基奥瑞他汀F的亲脂性类似物、单甲基奥瑞他汀E(MMAE))和喜树碱(例如喜树碱、伊立替康(irinotecan)和拓朴替康(topotecan))。
细胞毒性剂可为化学治疗剂，诸如阿霉素(doxorubicin)、紫杉醇、美法仑(melphalan)、长春花生物碱、氨甲蝶呤、丝裂霉素C或依托泊苷(etoposide)。所述剂也可为CC-1065类似物、卡奇霉素(calicheamicin)、美登素、海兔毒素10(dolastatin 10)的类似物、根瘤菌素(rhizoxin)或岩沙海葵毒素(palytoxin)。
细胞毒性剂也可为奥瑞他汀。奥瑞他汀可为奥瑞他汀E衍生物，例如奥瑞他汀E与酮基酸之间形成的酯。举例说来，可使奥瑞他汀E与对乙酰基苯甲酸或苯甲酰基戊酸反应以分别产生AEB和AEVB。其他典型奥瑞他汀包括奥瑞他汀T、AFP、MMAF和MMAE。各种奥瑞他汀的合成和结构描述于例如US2005-0238649和US2006-0074008中。
细胞毒性剂可为DNA小沟结合剂。(参见例如美国专利号6,130,237。)举例说来，小沟结合剂可为CBI化合物或烯二炔(例如卡奇霉素(calicheamicin))。
细胞毒性剂或细胞生长抑制剂可为抗微管蛋白剂。抗微管蛋白剂的实例包括紫杉烷(例如(紫杉醇)、/>(多烯紫杉醇))、T67(吐拉瑞克(Tularik))、长春花生物碱(例如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞宾(vinorelbine))和奥瑞他汀(例如奥瑞他汀E、AFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB)。其他合适的抗微管蛋白剂包括例如巴卡丁(baccatin)衍生物、紫杉烷类似物(例如埃坡霉素(epothilone)A和B)、诺考达唑(nocodazole)、秋水仙碱(colchicine)和秋水酰胺(colcimid)、雌氮芥(estramustine)、克瑞普托非森(cryptophysin)、西马多丁(cemadotin)、类美登素、风车子抑素(combretastatin)、圆皮海绵内酯(discodermolide)和软珊瑚醇(eleuthrobin)。
细胞毒性剂可为美登素，或类美登素，即另一组抗微管蛋白剂(例如DM1、DM2、DM3、DM4)。举例说来，类美登素可为美登素或含有诸如DM-1或DM-4的药物接头的美登素(ImmunoGen,Inc.；还参见Chari等人,1992,Cancer Res.)。
在一些实施方案中，D为微管蛋白破坏剂。在一些实施方案中，D为奥瑞他汀或微管溶素。在一些实施方案中，D为奥瑞他汀。在一些实施方案中，D为微管溶素。
在一些实施方案中，D为TLR促效剂。示例性TLR促效剂包括但不限于TLR1促效剂、TLR2促效剂、TLR3促效剂、TLR4促效剂、TLR5促效剂、TLR6促效剂、TLR7促效剂、TLR8促效剂、TLR7/8促效剂、TLR9促效剂或TLR10促效剂。
在一些实施方案中，D为STING促效剂。示例性STING促效剂包括但不限于环状二核苷酸(CDN)和非核苷酸STING促效剂。
配体药物缀合物化合物或药物接头化合物的奥瑞他汀药物单元通过所述缀合物或药物接头化合物的接头单元与具有如下DE或DF的结构的奥瑞他汀游离药物的仲胺的共价连接而并入奥瑞他汀药物：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点，其中所述官能团的-OC(＝O)-为奥瑞他汀药物化合物作为-D并入配体药物缀合物化合物的任一个药物接头部分或并入如本文所述的任一种药物接头化合物后的Y'，因此对于任一类型的化合物来说，下标y为2；并且
R10和R11中的一者为氢并且另一者为C1-C8烷基；R12为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；R13为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；R14为氢或甲基，或R13和R14与其所连接的碳一起包含螺C3-C8碳环；R15为氢或C1-C8烷基；R16为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-C6-C24-X1-芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；R17独立地为氢、-OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和O-(C1-C8烷基)；R18为氢或任选取代的C1-C8烷基；R19为-C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24芳基、-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8杂环基)或-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8碳环基)，其中C6-C24芳基和C3-C8杂环基任选地经取代；R19A独立地为氢、任选取代的C1-C8烷基、-OH或任选取代的-O-C1-C8烷基；R20为氢或任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C6-C24芳基或任选取代的C3-C8杂环基，或-(R47O)m-R48或-(R47O)m-CH(R49)2；R21为任选取代的-C1-C8亚烷基-(C6-C24芳基)或任选取代的-C1-C8亚烷基-(C5-C24杂芳基)，或C1-C8羟基烷基，或任选取代的C3-C8杂环基；Z为O、S、NH或NR46；R46为任选取代的C1-C8烷基；下标m为介于1至1000范围内的整数；R47为C2-C8烷基；R48为氢或C1-C8烷基；R49独立地为-COOH、-(CH2)n-N(R50)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；R50独立地为C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；下标n为介于0至6范围内的整数；并且X1为C1-C10亚烷基。
在一些实施方案中，奥瑞他汀药物化合物具有式DE-1、式DE-2或式DF-1的结构：
其中式DE-1或式DE-2中的Ar为C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，并且在式DF-1中，Z为-O-或-NH-；R20为氢或任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基；并且R21为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6亚烷基-(C6-C10芳基)或任选取代的-C1-C6亚烷基-(C5-C10杂芳基)。
在式DE、DF、DE-1、DE-2或DF-1的一些实施方案中，R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基。
在式DE-1或DE-2的一些实施方案中，Ar为苯基或2-吡啶基。
在式DF-1的一些实施方案中，R21为X1-S-R21a或X1-Ar，其中X1为C1-C6亚烷基，R21a为C1-C4烷基并且Ar为苯基或C5-C6杂芳基和/或-Z-为-O-并且R20为C1-C4烷基或Z为-NH-并且R20为苯基或C5-C6杂芳基。
在一些实施方案中，奥瑞他汀药物化合物具有式DF/E-3的结构：
其中R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-对Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-对Cl-Ph，或R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
在一些实施方案中，并入-D中的奥瑞他汀药物化合物为单甲基奥瑞他汀E(MMAE)或单甲基奥瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，配体药物缀合物或药物接头化合物内缀合的游离药物为含有胺的微管溶素化合物，其中胺的氮原子为共价连接至配体药物缀合物的接头单元或药物接头化合物的位点并且含有胺的微管溶素化合物具有式DG或DH的结构：
其中剑号表示药物单元共价连接至接头单元的连接点，其中如此指示的氮原子在药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中变成季铵化并且圆形表示5元或6元氮杂芳基，其中所述杂芳基所需的所示取代基彼此呈1,3-关系或间位关系，并且剩余位置处任选地发生取代；R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-、-CH2-、-(C＝O)N(R2B)-或-O(C＝O)N(R2B)-，其中R2B为氢或任选取代的烷基，R2A为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或-C(＝O)RC，其中RC为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或R2为O连接的取代基；R3为氢或任选取代的烷基；R4、R4A、R4B、R5和R6为独立选择的任选取代的烷基，一个R7为氢或任选取代的烷基并且另一R7为任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基，并且m为0或1。在其他实施方案中，季铵化药物为由结构DG表示的微管溶素，其中一个R7为氢或任选取代的烷基，另一R7为独立选择的任选取代的烷基，并且下标m'为0或1，其中另一可变基团如先前所定义。在一些实施方案中，一个R7为氢或任选取代的低级烷基，另一R7为独立选择的任选取代的C1-C6烷基，并且下标m'为1，其中其他可变基团如先前所定义。
在一些实施方案中，R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-。-CH2-或-O(C＝O)N(R2B)-，其中R2B为氢或任选取代的烷基，R2A为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或-C(＝O)RC，其中RC为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或R2为O连接的取代基。
在一些实施方案中，R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-或-(C＝O)N(R2B)-，其中R2A和R2B独立地为氢或任选取代的烷基，或R2为O连接的取代基。
在一些实施方案中，DG或DH中的-N(R7)(R7)经-N(R7)-CH(R10)(CH2R11)置换以定义式DH'和DG'的微管溶素化合物：
其中剑号表示共价连接至接头单元的连接点，其中如此指示的氮原子在药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中变成季铵化；R10为经-CO2H取代的C1-C6烷基或其酯，并且R7为氢或独立地选自R10的C1-C6烷基，或R7和R10连同其所连接的原子一起定义5或6元杂环；并且R11为任选地经一个或多个取代基取代的芳基或5或6元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤素、低级烷基、-OH和-O-C1-C6烷基组成的组；并且剩余可变基团如关于DG和DH所定义。在一些实施方案中，R11经一或两个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、OH和-O-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11经一个选自由卤素、低级烷基、-OH和-O-C1-C6烷基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，卤素为F。在一些实施方案中，-O-C1-C6烷基为-OCH3。在一些实施方案中，低级烷基为-CH3。
在其他实施方案中，DG或DH中的-N(R7)(R7)中的一个R7为氢或C1-C6烷基，并且另一个R7为独立选择的任选地经以下取代的C1-C6烷基：-CO2H或其酯，或任选取代的苯基。
在结构DG和DH的一些实施方案中，一个R7为氢并且另一个R7为具有以下结构的任选取代的芳基烷基：
其中R7B为氢或O连接的取代基，并且R8A为氢或低级烷基；并且其中波浪线指示连接至DG或DH的剩余部分的点。在一些实施方案中，R7B为对位的氢或-OH。在一些实施方案中，R8A为甲基。
在结构DG或DH的一些实施方案中，一个R7为氢并且另一个R7为具有以下结构的任选取代的芳基烷基：
其中R7B为-H或-OH；并且其中波浪线指示连接至DG或DH的剩余部分的点。
在结构DG和DH的一些实施方案中，一个R7为氢或低级烷基并且另一个R7为具有以下以下一者的结构的任选取代的芳基烷基：
其中Z为任选取代的亚烷基或任选取代的亚烯基，R7B为氢或O连接的取代基，R8A为氢或低级烷基，并且下标n为0、1或2；并且其中波浪线指示连接至DG或DH的剩余部分的点。在一些实施方案中，下标n为0或1。在结构DG和DH的其他实施方案中，-N(R7)(R7)为-NH(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基任选地经以下取代：-CO2H或其酯取代，或任选取代的苯基。在一些实施方案中，-N(R7)(R7)是选自由以下组成的组：-NH(CH3)、-CH2CH2Ph、-CH2-CO2H、-CH2CH2CO2H和-CH2CH2CH2 CO2H。在一些实施方案中，一个R7为氢或甲基并且另一个R7为具有以下结构的任选取代的芳基烷基：
其中Z为任选取代的亚烷基或任选取代的亚烯基，R7B为处于对位的氢或-OH，R8A为氢或甲基，并且下标n为0、1或2。
在结构DG'和DH'的一些实施方案中，R7和R10连同其所连接的原子一起定义任选取代的5元或6元杂环，其中-N(R7)-CH(R10)(CH2R11)具有以下结构：其中波浪线指示连接DG'或DH'的剩余部分的点。
在一些实施方案中，微管溶素化合物由下式表示，其中所指示的氮为当此类化合物作为季铵化药物单元(D+)并入LDC中时的季铵化位点：
其中剑号表示药物单元连接至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点，其中如此指示的氮原子变成季铵化，并且圆形表示5元或6元氮杂芳基，其中所述杂芳基所需的所示取代基彼此处于1,3-关系或间位关系，剩余位置处任选地发生取代；R2A为氢任选取代的烷基，或R2A与其所连接的氧原子一起定义O连接的取代基；R3为氢或任选取代的烷基；R4、R4A、R4B、R5和R6为独立选择的任选取代的烷基；R7A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R8A为氢或任选取代的烷基并且下标m'为0或1。
在结构DG、DG-1、DH或DH-1的一些优选实施方案中，R4为甲基或R4A和R4B为甲基。在结构DG'或DH'的其他实施方案中，R4为甲基或R4A和R4B为甲基。在其他实施方案中，R7A为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R8A为呈(S)-构型的甲基。在其他实施方案中，R2A连同其所连接的氧原子一起定义除-OH以外的O连接的取代基。在一些实施方案中，R2A连同其所连接的氧原子一起定义酯、醚或O连接的氨基甲酸酯。在一些实施方案中，圆形表示5元氮亚杂芳基。在一些实施方案中，圆形表示二价噁唑或噻唑部分。在一些实施方案中，R4为甲基或R4A和R4B为甲基。在一些实施方案中，R7为任选取代的芳基烷基，其中芳基为苯基并且R7A为任选取代的苯基。
在DG、DG'、DG-1、DH、DH'或DH-1的其他实施方案中，圆形表示5元氮亚杂芳基。在一些实施方案中，5元亚杂芳基是由结构表示，其中XB为O、S或N-RB，其中RB为氢或低级烷基。在一些实施方案中，季铵化药物为由结构DG、DG'或DG-1表示的微管溶素，其中m为1。在一些实施方案中，微管溶素由结构DG表示，其中m为1并且圆形表示任选取代的二价噻唑部分。
在一些实施方案中，微管溶素化合物由下式表示，其中所指示的氮为当此类化合物作为季铵化药物单元(D+)并入LDC中时的季铵化位点：
其中R2A与其所连接的氧原子一起定义O连接的取代基，R3为低级烷基或-CH2OC(＝O)R3A，其中R3A为任选取代的低级烷基，并且R7B为氢或O连接的取代基。在一些实施方案中，R2A连同其所连接的氧原子一起定义酯、醚或O连接的氨基甲酸酯。在一些实施方案中，R7B为处于对位的O连接的取代基。在一些实施方案中，R3为甲基或R3A为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或-CH2C＝(CH3)2。在一些实施方案中，R2A为甲基、乙基、丙基(即，-OR2A为醚)或为-C(＝O)R2B(即，-OR2A为酯)，其中R2B为低级烷基。在一些实施方案中，R2B为甲基(即，-OR2A为乙酸酯)。
在一些实施方案中，并入配体药物缀合物或药物接头化合物中的微管溶素化合物具有下式中的一者的结构：
其中R7B为氢或-OH，R3为低级烷基，并且R2B和R2C独立地为氢或低级烷基。在一些实施方案中，R3为甲基或乙基。在结构DG、DG-1、DG-2、DG-3、DG-4、DG-5、DH、DH-1和DH-2中的任一者的一些实施方案中，R3为甲基或为-CH2OC(＝O)R3A，其中R3A为任选取代的烷基。在结构DG'和DH'中的任一者的一些实施方案中，R3为甲基或为-CH2OC(＝O)R3A，其中R3A为任选取代的烷基。在那些结构中的任一者的一些实施方案中，R3为-C(R3A)(R3A)C(＝O)-XC，其中XC为-OR3B或-N(R3C)(R3C)，其中各R3A、R3B和R3C独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基。在一些实施方案中，R3为-C(R3A)(R3A)C(＝O)-N(R3C)(R3C)，其中各R3A为氢，一个R3C为氢并且另一R3C为正丁基或异丙基。
在结构DG、DG'、DG-1、DG-2、DG-3、DG-4、DG-5、DH、DH'、DH-1和DH-2中的任一者的一些实施方案中，R3为乙基或丙基。
在结构DG-1、DG-2、DG-3、DG-4、DG-5、DG-6、DH-1和DH-2中的任一者的一些实施方案中，噻唑核心杂环经/>置换。
在结构DG、DG-1、DG-2、DG-3、DG-4、DG-5、DH、DH-1、DH-2、DH-3和DH-4中的任一者的一些实施方案中，R3为甲基或为-CH2OC(＝O)R3A，其中R3A为任选取代的烷基。在那些结构中的任一者的一些实施方案中，R3为-C(R3A)(R3A)C(＝O)-XC，其中XC为-OR3B或-N(R3C)(R3C)，其中各R3A、R3B和R3C独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基。在一些实施方案中，R3为-C(R3A)(R3A)C(＝O)-N(R3C)(R3C)，其中各R3A为氢，一个R3C为氢并且另一R3C为任选取代的烷基或任选取代的环烷基。在一些实施方案中，R3为-C(R3A)(R3A)C(＝O)-N(R3C)(R3C)，其中各R3A为氢，一个R3C为氢并且另一R3C为正丁基或异丙基。
在结构DG-3、DG-4、DG-5、DH-3和DH-4中的任一者的一些实施方案中，噻唑核心杂环经/>置换。
在一些实施方案中，微管溶素具有结构DG-3或DG-4，其中m为1，R3为任选取代的甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，R3为未取代的甲基、乙基或丙基。
在一些实施方案中，微管溶素化合物具有结构DG-3，其中下标m'为1，R3为甲基、乙基或丙基，-OC(O)R2B为任选取代的-O-C(O)H、O-C(O)-C1-C6烷基或-OC2-C6烯基。在一些实施方案中，-OC(O)R2B为-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2、-OC(O)C(CH3)3或-OC(O)CH＝CH2。
在一些实施方案中，微管溶素化合物具有结构DG-4，其中下标m'为1，R3为甲基、乙基或丙基，并且-OCH2R2B为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3或-OCH2OCH3。
在一些实施方案中，微管溶素具有以下结构：
其中R2B为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3并且所指示的氮原子为当此类化合物作为季铵化药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时的季铵化位点。
在一些实施方案中，微管溶素具有以下结构
其中R2B为氢、甲基或-OCH3(即，-OCH2R2B为甲基乙基、甲氧基甲基醚取代基)。
在一些实施方案中，作为D+并入LDC中的微管溶素为天然存在的微管溶素，包括微管溶素A、微管溶素B、微管溶素C、微管溶素D、微管溶素E、微管溶素F、微管溶素G、微管溶素H、微管溶素I、微管溶素U、微管溶素V、微管溶素W、微管溶素X或微管溶素Z，其结构由以下结构和可变基团定义给出，其中所指示的氮原子为当此类化合物作为季铵化药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时的季铵化位点：
表1.一些天然存在的微管溶素
在结构DG-6的一些实施方案中，作为季铵化药物单元并入LDC或药物接头化合物中的微管溶素化合物为微管溶素M，其中R3为-CH3，R2为C(＝O)CH3并且R7B为氢。
在一些实施方案中，D并有DNA损伤剂的结构。在一些实施方案中，D并有DNA复制抑制剂的结构。在一些实施方案中，D并有喜树碱的结构。在一些实施方案中，所述喜树碱化合物具有选自由以下组成的组的式：
其中RB是选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C4烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基；
RC是选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；并且
各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或
RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；并且
其中RB、RC、RF和RF'的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT1，所述式的结构为：
其中剑号表示药物单元连接至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT2，所述式的结构为：
其中剑号表示药物单元连接至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT3，所述式的结构为：
其中剑号表示药物单元连接至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT4，所述式的结构为：
其中当式CPT4化合物呈药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的药物单元形式时，剑号表示药物单元共价连接至接头单元的连接点。在一些实施方案中，D并有依昔替康(exatecan)的结构。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT5，所述式的结构为：
其中当式CPT5化合物呈药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的药物单元形式时，剑号表示连接至接头单元的连接点。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT6，所述式的结构为：
其中当式CPT6化合物呈药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的药物单元形式时，剑号表示连接至接头单元的连接点。在一些实施方案中，CPT6具有以下结构：
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其中当式CPT6化合物呈药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的药物单元形式时，剑号表示连接至接头单元的连接点。在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物是选自表X。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT7，所述式的结构为：
其中当式CPT7化合物呈药物单元形式时，剑号表示连接至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有下式：
其中R11中的一者为正丁基并且R12-R14中的一者为-NH2并且另一者为氢，或R12为-NH2并且R13与R14合起来为-OCHO-。
在一些实施方案中，RB是选自由以下组成的组：C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C4烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基，并且其中RB的环烷基和苯基部分经0至3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、OH、-O-C1-C4烷基、NH2、-NH-C1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。在一些实施方案中，RB是选自由H、C1-C8烷基和C1-C8卤烷基组成的组。在一些实施方案中，RB为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-乙基丙基或己基。在一些实施方案中，RB为氯甲基或溴甲基。在一些实施方案中，RB为苯基或经卤基取代的苯基。在一些实施方案中，RB为苯基或氟苯基。
在一些实施方案中，RC为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC为甲基。在一些实施方案中，RC为C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，RF与RF'均为H。在一些实施方案中，RF和RF'中的至少一者是选自由以下组成的组：C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-。在一些实施方案中，RF和RF'中的一者为H并且另一者是选自由以下组成的组：C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-。在一些实施方案中，RF和RF'中的一者是选自由以下组成的组：C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，并且另一者是选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-。在一些实施方案中，RF与RF'均独立地选自由以下组成的组：C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-。
在一些实施方案中，RF或RF'的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合以形成具有0至3个选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，RF和RF'中的一者为H并且另一者是选自由以下组成的组：C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-。在一些实施方案中，RF和RF'中的一者为甲基并且另一者是选自由以下组成的组：C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-。在一些实施方案中，RF和RF'中的至少一者是选自由以下组成的组：(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C3-C10杂环烷基-和C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-。在一些实施方案中，RF和RF'中的至少一者是选自由以下组成的组：苯基、苯基-C(O)-和苯基-SO2。在一些实施方案中，RF和RF'中的至少一者是选自由以下组成的组：C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-。
在一些实施方案中，D是选自表2中的化合物。
表2.喜树碱衍生物。
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在一些实施方案中，D并有AMDCPT的结构：
在一些实施方案中，D并有依昔替康的结构：
在一些实施方案中，D并有伊立替康的结构：
在一些实施方案中，配体药物缀合物化合物或药物接头化合物的喜树碱药物单元通过所述缀合物或药物接头化合物的接头单元与喜树碱游离药物的胺或羟基的共价连接并入喜树碱药物，所述喜树碱游离药物具有如下D1a或D1b结构：
或其盐，其中剑号指示D共价连接至药物接头部分的二级接头的位点；
Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、(C6-C12芳基)-C2-C8烯基-、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C6-C12芳基-C(O)-、C6-C12芳基-O-C(O)-NRa-、C6-C12芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb1与Rb2、Rb5或Rb6和中间原子组合以形成5元、6元或7元碳环或杂环；
Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-S(O)2-、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-NRa-、C1-C8烷基-NRa-C(O)O-、C1-C8烷基-OC(O)-NRa-、C6-C12芳基-C(O)-、C6-C12芳基-O-C(O)-NRa-、C6-C12芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb2与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa；
R4是选自由H或卤素组成的组；
各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或
Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH,-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；
Rb6为H，或与Rb1和中间原子合起来形成碳环或杂环；并且
Ra和Ra'各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6氨基烷基-C(O)-和C1-C6羟基烷基-C(O)-。
对于本文所提供的化合物或化学式中的任一者，在一些实施方案中，D可以在D中与所述二级接头的连接可相容的任何位点处(例如，在任何OH、NH2、NHR、NR2、SH等处)共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头。在一些实施方案中，D共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头的位点是由式D1a或D1b或其任何变化形式(例如，D1a-I至D1a-X、D1b-I至D1b-X等)中的剑号指示。对于本文所提供的化合物或化学式中的任一者，预期在实施方案中，D在D中与所述二级接头的连接可相容的任何位点处(例如，在任何OH、NH2、NHR、NR2、SH等处)共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头，无论所述位点是否由本文中的任一式中的剑号标记。
在一些实施方案中，配体药物缀合物化合物或药物接头化合物的喜树碱药物单元通过所述缀合物或药物接头化合物的接头单元与喜树碱游离药物的胺或羟基的共价连接并入喜树碱药物，所述喜树碱游离药物具有如下D2a或D2b结构：
或其盐，其中剑号指示D共价连接至药物接头部分的位点；
Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、(C6-C12芳基)-C2-C6烯基-，任选地经-ORa、-ORa、-NHRa和-SRa取代，或与Rb2或Rb5和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb2或Rb4和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb4是选自由H或卤素组成的组，或与Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或
Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或
Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的所述环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；并且
各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
在式D1a或式D1b的一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4各自为氢。
在式D1a或式D1b的一些实施方案中，Rb1、Rb2和Rb4为氢，并且R3为卤素。在一些实施方案中，Rb3为氟。
在式D1a或式D1b的一些实施方案中，Rb2、Rb3和Rb4为氢，并且R3为卤素。在一些实施方案中，Rb1为氟。
在式D1a或式D1b的一些实施方案中，Rb2和Rb4为氢，并且Rb1和Rb3均为卤素。在一些实施方案中，Rb1和Rb3均为氟。
在式D1a或式D1b的一些实施方案中，Rb1、Rb3和Rb4为氢，并且Rb2为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、-ORa或-SRa。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷基或卤素。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb2为甲基。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，Rb2为甲氧基。在一些实施方案中，Rb2为卤素。在一些实施方案中，Rb2为氟。在一些实施方案中，Rb2为氯。在一些实施方案中，Rb2为溴。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，Rb2为三氟甲基。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6卤烷硫基。在一些实施方案中，Rb2为三氟甲硫基。在一些实施方案中，Rb2为羟基。
在式D1a或式D1b的一些实施方案中，Rb1和Rb4为氢，Rb2为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、-ORa或-SRa；并且Rb3为C1-C6烷基或卤素。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或羟基，并且Rb3为C1-C6烷基或卤素。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb2为甲基。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，Rb2为卤素。在一些实施方案中，Rb2为氟。在一些实施方案中，Rb2为甲氧基。在一些实施方案中，Rb2为羟基。在一些实施方案中，Rb3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb3为甲基。在一些实施方案中，Rb3为卤素。在一些实施方案中，Rb3为氟。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷基并且Rb3为卤素。在一些实施方案中，Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷氧基并且Rb3为卤素。在一些实施方案中，Rb2为甲氧基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，Rb2和Rb3为卤素。在一些实施方案中，Rb2和Rb3均为氟。在一些实施方案中，Rb2为卤素并且Rb3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb2为氟并且Rb3为甲基。在一些实施方案中，Rb2为羟基并且Rb3为卤素。在一些实施方案中，Rb2为羟基并且Rb3为氟。
在式D1a或式D1b的一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、-ORa或-SRa；Rb1和Rb3均独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C6-C12芳基)-C2-C6烯基-，任选地经-ORa或-ORa取代；并且Rb4为氢。在一些实施方案中，Rb1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb1为甲基。在一些实施方案中，Rb1为卤素。在一些实施方案中，Rb1为氟。在一些实施方案中，Rb1为氯。在一些实施方案中，Rb1为溴。在一些实施方案中，Rb1为(C6-C12芳基)-C2-C6烯基-，任选地经-ORa取代。在一些实施方案中，Rb1为4-甲氧基苯乙烯基。在一些实施方案中，Rb1为C2-C6烯基。在一些实施方案中，Rb1为乙烯基。在一些实施方案中，Rb1为1-甲基乙烯基。在一些实施方案中，Rb1为1-甲基乙烯基。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb2为甲基。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，Rb2为甲氧基。在一些实施方案中，Rb2为羟基。在一些实施方案中，Rb3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb3为甲基。在一些实施方案中，Rb3为乙基。在一些实施方案中，Rb3为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，Rb3为甲氧基。在一些实施方案中，Rb3为卤素。在一些实施方案中，Rb3为氟。在一些实施方案中，Rb3为氯。在一些实施方案中，Rb3为溴。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷基并且Rb1和Rb3为卤素。在一些实施方案中，Rb2为甲基并且Rb1和Rb3均为氟。在一些实施方案中，Rb2为甲基，Rb1为氟并且Rb3为溴。在一些实施方案中，Rb2为甲基，Rb1为溴并且Rb3为氟。在一些实施方案中，Rb2为甲基，Rb1为氯并且Rb3为氟。在一些实施方案中，Rb2为甲基，Rb1为氟并且Rb3为氯。在一些实施方案中，Rb2为C1-C6烷氧基并且Rb1和Rb3为卤素。在一些实施方案中，Rb2为甲氧基并且Rb1和Rb3均为氟。在一些实施方案中，Rb2为甲氧基，Rb1为溴并且Rb3为氟。在一些实施方案中，Rb2为甲氧基，Rb1为氟并且Rb3为溴。在一些实施方案中，Rb2为羟基并且Rb1和Rb3为卤素。在一些实施方案中，Rb2为羟基并且Rb1和Rb3均为氟。在一些实施方案中，Rb1为卤素并且Rb2和Rb3均为C1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb1为氟并且Rb2和Rb3均为甲基。在一些实施方案中，Rb1为氟，Rb2为甲基并且Rb3为甲基。在一些实施方案中，Rb1和Rb2均为C1-C6烷基并且Rb3为卤素。在一些实施方案中，Rb1和Rb2均为甲基并且Rb3为氟。
在式D1a或式D1b的一些实施方案中，Rb1与Rb2和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环。在一些实施方案中，所述药物具有如下式D1a/b-I、式D1a/b-II或式D1a/b-III结构：
在式D1a或式D1b的一些实施方案中，Rb2与Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；其中一个或多个氢任选地经氘置换。在一些实施方案中，所述药物具有如下式D1a/b-IV、D1a/b-V、D1a/b-VI、D1a/b-VII、D1a/b-VIII或D1a/b-IX结构：
在式D1的一些实施方案中，Rb5和Rb5'均为H。在一些实施方案中，Rb5为C1-C6烷基(例如甲基、乙基)并且Rb5'为H。
在式D1a或式D1b的一些实施方案中，Rb1与Rb5和中间原子组合以形成5元、6元或7元碳环或杂环。在一些实施方案中，所述药物具有如下式D1a/b-X结构：
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
X和YB各自独立地为O、S、S(O)2、CRxRx'或NRx；
Rx和Rx'各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6氨基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6羟基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NH-C(O)-或C1-C6烷基-S(O)2-；并且
m和n各自为1或2；
各Rc1、Rc1'、Rc2和Rc2'独立地
(i)选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NRa-C(O)-和C1-C6烷基-S(O)2-；或
(ii)与Rb1和中间原子合起来形成5元或6元碳环或杂环；或
(iii)与Rx'和中间原子合起来形成3元至6元碳环或杂环；或
Rc1、Rc1'、Rc2和Rc2'中的任何两者合起来形成3元至6元碳环或杂环，并且Rc1、Rc1'、Rc2和Rc2'中的剩余两者独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)NRa-C1-C6烷基和-S(O)2-C1-C6烷基；
当m和n均存在时，m+n的总和为2或3；并且
剩余变量是如关于D1a和D1b所定义。
在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X为O。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X为S。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中YB为O。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中YB为S。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中YB为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X为O并且YB为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X为O并且YB为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X为CRxRx'并且YB为O。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X为CRxRx'并且YB为O，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X为S并且YB为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X为S并且YB为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X为CRxRx'并且YB为S。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X为CRxRx'并且YB为S，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X和YB均为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X和YB均为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X和YB均为CRxRx'，并且Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X和YB均为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X和YB均为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIa，其中X和YB均为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，Rb5为H。在一些实施方案中，Rb5'为H。在一些实施方案中，Rb5和Rb5'均为H。
在一些实施方案中，D具有式D1a-IIb，其中X为O。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIb，其中X为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIb，其中X为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIb，其中X为CRxRx'，并且Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIb，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-IIb，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb3为氟。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，n和m均为1。在一些实施方案中，Rb5为H。在一些实施方案中，Rb5'为H。在一些实施方案中，Rb5和Rb5'均为H。
在一些实施方案中，D具有式D1a-IVa，其中X为O。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVa，其中X为S。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVa，其中X为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVa，其中X为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVa，其中X为CRxRx'并且Rb1为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVa，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb1为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVa，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb1为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVa，其中X为O并且Rc1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVa，其中X为O并且Rc1为甲基。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n和m均为1。在一些实施方案中，Rb5为H。在一些实施方案中，Rb5'为H。在一些实施方案中，Rb5和Rb5'均为H。
在一些实施方案中，D具有式D1a-IVb，其中X为O。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVb，其中X为S。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVb，其中X为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVb，其中X为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVb，其中X为CRxRx'并且Rb1为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVb，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb1为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVb，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb1为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVb，其中X为O并且Rc1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-IVb，其中X为O并且Rc1为甲基。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n和m均为1。在一些实施方案中，Rb5为H。在一些实施方案中，Rb5'为H。在一些实施方案中，Rb5和Rb5'均为H。
在一些实施方案中，D具有式D1a-Xa，其中n为1或2。在一些实施方案中，D具有式D1a-Xa，其中n为1。在一些实施方案中，D具有式D1a-Xa，其中n为2。在一些实施方案中，D具有式D1a-Xa，其中Rb5'为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-Xa，其中n为1并且Rb5'为H。在一些实施方案中，Rb2为OH。在一些实施方案中，Rb3为卤基。在一些实施方案中，Rb3为氟。在一些实施方案中，Rb2为OH并且Rb3为氟。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中变量是如关于D1a、D1b、D1a-IIa、D1a-IIb、D1a-IVa、D1a-IVb和D1a-Xa所定义。
在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X为O。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X为S。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中YB为O。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中YB为S。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中YB为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X为O并且YB为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X为O并且YB为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X为CRxRx'并且YB为O。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X为CRxRx'并且YB为O，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X为S并且YB为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X为S并且YB为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X为CRxRx'并且YB为S。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X为CRxRx'并且YB为S，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X和YB均为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X和YB均为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X和YB均为CRxRx'，并且Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X和YB均为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X和YB均为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIa，其中X和YB均为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，Rb5为H。在一些实施方案中，Rb5'为H。在一些实施方案中，Rb5和Rb5'均为H。
在一些实施方案中，D具有式D1b-IIb，其中X为O。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIb，其中X为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIb，其中X为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIb，其中X为CRxRx'，并且Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIb，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-IIb，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb3为氟。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，n和m均为1。在一些实施方案中，Rb5为H。在一些实施方案中，Rb5'为H。在一些实施方案中，Rb5和Rb5'均为H。
在一些实施方案中，D具有式D1b-IVa，其中X为O。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVa，其中X为S。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVa，其中X为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVa，其中X为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVa，其中X为CRxRx'并且Rb1为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVa，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb1为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVa，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb1为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVa，其中X为O并且Rc1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVa，其中X为O并且Rc1为甲基。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n和m均为1。在一些实施方案中，Rb5为H。在一些实施方案中，Rb5'为H。在一些实施方案中，Rb5和Rb5'均为H。
在一些实施方案中，D具有式D1b-IVb，其中X为O。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVb，其中X为S。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVb，其中X为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVb，其中X为CRxRx'，其中Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVb，其中X为CRxRx'并且Rb1为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVb，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb1为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVb，其中X为CRxRx'，Rx和Rx'均为H，并且Rb1为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVb，其中X为O并且Rc1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-IVb，其中X为O并且Rc1为甲基。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n和m均为1。在一些实施方案中，Rb5为H。在一些实施方案中，Rb5'为H。在一些实施方案中，Rb5和Rb5'均为H。
在一些实施方案中，D具有式D1b-Xa，其中n为1或2。在一些实施方案中，D具有式D1b-Xa，其中n为1。在一些实施方案中，D具有式D1b-Xa，其中n为2。在一些实施方案中，D具有式D1b-Xa，其中Rb5'为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-Xa，其中n为1并且Rb5'为H。在一些实施方案中，Rb2为OH。在一些实施方案中，Rb3为卤基。在一些实施方案中，Rb3为氟。在一些实施方案中，Rb2为OH并且Rb3为氟。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Rd1、Rd1'、Rd2和Rd2'各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)NRa-C1-C6烷基和-S(O)2-C1-C6烷基；并且
剩余变量是如关于D1a和D1b所定义。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为O、S、S(O)2、CRxRx'或NRx，其中Rx和Rx'各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6烷基和-S(O)2-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中n为1或2。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中n为1。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中n为2。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中m为1或2。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中m为1。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中m为2。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中n和m均为1。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中n为1并且m为2。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中n为2并且m为1。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为O。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为CRxRx'，并且Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为NRx。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为NRx，其中Rx为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为NRx，其中Rx为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为NRx，其中Rx为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为S。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为S(O)2。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为-S(O)2-C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XI，其中X为-S(O)2-CH3。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为O、S、S(O)2、CRxRx'或NRx，其中Rx和Rx'各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6烷基和-S(O)2-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中n为1或2。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中n为1。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中n为2。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中m为1或2。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中m为1。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中m为2。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中n和m均为1。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中n为1并且m为2。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中n为2并且m为1。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为O。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为CRxRx'。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为CRxRx'，并且Rx和Rx'均为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为NRx。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为NRx，其中Rx为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为NRx，其中Rx为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为NRx，其中Rx为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为S。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为S(O)2。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为-S(O)2-C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中X为-S(O)2-CH3。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Y1为5元或6元杂芳基，任选地经卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6烷基-S(O)2-取代；并且
剩余变量是如关于D1a和D1b所定义。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为5元杂芳基，任选地经C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或-S(O)2-C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为未取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为未取代的噻吩。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为未取代的噻吩；并且Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为5元杂芳基，经C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或-S(O)2-C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为噻吩，经C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或-S(O)2-C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为噻吩，经C1-C6羟基烷基取代。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为噻吩，经羟基乙基取代。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为噻吩，经羟基乙基取代；并且Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为呋喃。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为未取代的呋喃。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为吡咯。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为经取代的吡咯。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为经-S(O)2-C1-C6烷基取代的吡咯。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为经-S(O)2-CH3取代的吡咯。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为吡啶。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为未取代的吡啶。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为异噁唑。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为未取代的异噁唑。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为经一个或多个C1-C6烷基取代的异噁唑。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为经一个或多个甲基取代的异噁唑。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为经一个甲基取代的异噁唑。在一些实施方案中，D具有式D1a-XII，其中Y1为经两个甲基取代的异噁唑。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XI，其中Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为5元杂芳基，任选地经C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或-S(O)2-C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为未取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为未取代的噻吩。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为未取代的噻吩；并且Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为5元杂芳基，经C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或-S(O)2-C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为噻吩，经C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或-S(O)2-C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为噻吩，经C1-C6羟基烷基取代。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为噻吩，经羟基乙基取代。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为噻吩，经羟基乙基取代；并且Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为呋喃。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为未取代的呋喃。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为吡咯。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为经取代的吡咯。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为经-S(O)2-C1-C6烷基取代的吡咯。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为经-S(O)2-CH3取代的吡咯。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为吡啶。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为未取代的吡啶。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为异噁唑。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为未取代的异噁唑。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为经一个或多个C1-C6烷基取代的异噁唑。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为经一个或多个甲基取代的异噁唑。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为经一个甲基取代的异噁唑。在一些实施方案中，D具有式D1b-XII，其中Y1为经两个甲基取代的异噁唑。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
各Re独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-S(O)2-C1-C6烷基和-C(O)NH-C1-C6烷基；
f为0、1、2、3、4或5；并且
剩余变量是如关于D1a和D1b所定义。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Re是选自由以下组成的组：卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-S(O)2-C1-C6烷基和-C(O)NH-C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中f为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中f为0。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中f为1。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中f为2。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中f为3。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中f为4。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中f为5。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Re为-OH。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Re为-OH并且f为1。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Re为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Re为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Re为-NH2。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIII，其中Re为-C(O)NH-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Re是选自由以下组成的组：卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-S(O)2-C1-C6烷基和-C(O)NH-C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中f为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中f为0。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中f为1。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中f为2。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中f为3。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中f为4。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中f为5。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Re为-OH。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Re为-OH并且f为1。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Re为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Re为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Re为-NH2。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIII，其中Re为-C(O)NH-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Rg为H、C1-C6烷基或3元至8元杂环基；并且
剩余变量是如关于D1a和D1b所定义。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rb2为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rb3为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rg为H、C1-C6烷基或3元至8元杂环基。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rg为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rg为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rg为3元至8元杂环基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XIV，其中Rg为H，Rb2为甲基，并且Rb3为氟。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rb2为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rb3为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rg为H、C1-C6烷基或3元至8元杂环基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rg为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rg为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rg为3元至8元杂环基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XIV，其中Rg为H，Rb2为甲基，并且Rb3为氟。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中
R3h、R3h'和R3h”各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6烷基、C6-C10芳基、-C6-C10芳基-C1-C6烷基和-C6-C10芳基-C1-C6烷氧基；各自任选地经C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；并且
剩余变量是如关于D1a和D1b所定义。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb3为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2为-OH。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2为H并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2和Rb3均为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2为-OH并且Rb3为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中R3h、R3h'和R3h”各自为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中R3h和R3h'均为H并且R3h”为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中R3h和R3h'均为H并且R3h”为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中R3h和R3h'均为C1-C6烷基并且R3h”为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中R3h和R3h'均为甲基并且R3h”为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中R3h为H，并且R3h'和R3h”均为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2为甲基，Rb3为氟，并且R3h、R3h'和R3h”各自为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中Rb2为甲基，Rb3为氟，R3h和R3h'均为H，并且R3h”为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XV，其中R3h和R3h”均为H，并且R3h'为-C6-C10芳基-C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb3为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2为-OH。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2为甲基并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2为H并且Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2和Rb3均为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2为-OH并且Rb3为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中R3h、R3h'和R3h”各自为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中R3h和R3h'均为H并且R3h”为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中R3h和R3h'均为H并且R3h”为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中R3h和R3h'均为C1-C6烷基并且R3h”为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中R3h和R3h'均为甲基并且R3h”为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中R3h为H，并且R3h'和R3h”均为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2为甲基，Rb3为氟，并且R3h、R3h'和R3h”各自为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中Rb2为甲基，Rb3为氟，R3h和R3h'均为H，并且R3h”为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XV，其中R3h和R3h”均为H，并且R3h'为-C6-C10芳基-C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
/>
其中变量是如关于D1a和D1b所定义。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb1为H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb3为H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2和Rb3合起来形成亚甲基二氧基部分。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb6为H或与Rb1合起来形成碳环或杂环。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb5'为H、-C(O)-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基氨基。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb1为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb1为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb1为溴。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb1为氯。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb1为甲基。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为氯。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为溴。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为甲氧基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为三卤基甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为三氟甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为C2-C6烯基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为-OH。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为-SRa。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为-SRa，其中Ra为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为-SRa，其中Ra为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为-SRa，其中Ra为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为-SRa，其中Ra为三卤基甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb2为-SRa，其中Ra为三氟甲基。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb3为氯。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb3为溴。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb3为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb3为乙基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb3为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb3为甲氧基。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb1和Rb6与其中间原子合起来形成碳环。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb1和Rb6与其中间原子合起来形成6元环烷基。
在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb5'为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb5'为H。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb5'为-C(O)-C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1a-XVI，其中Rb5'为-C(O)-C1-C6烷基氨基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb1为H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb3为H、卤素、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa；其中各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2和Rb3合起来形成亚甲基二氧基部分。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb6为H或与Rb1合起来形成碳环或杂环。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb5'为H、-C(O)-C1-C6烷基或-C(O)-C1-C6烷基氨基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb1为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb1为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb1为溴。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb1为氯。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb1为甲基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为氯。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为溴。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为甲氧基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为三卤基甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为三氟甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为C2-C6烯基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为-OH。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为-SRa。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为-SRa，其中Ra为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为-SRa，其中Ra为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为-SRa，其中Ra为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为-SRa，其中Ra为三卤基甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb2为-SRa，其中Ra为三氟甲基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb3为卤基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb3为氯。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb3为溴。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb3为氟。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb3为甲基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb3为乙基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb3为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb3为甲氧基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb1和Rb6与其中间原子合起来形成碳环。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb1和Rb6与其中间原子合起来形成6元环烷基。
在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb5'为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb5'为H。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb5'为-C(O)-C1-C6烷基。在一些实施方案中，D具有式D1b-XVI，其中Rb5'为-C(O)-C1-C6烷基氨基。
在一些实施方案中，D为选自由以下组成的组的表I的化合物：
表I
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在一些实施方案中，D并有DNA小沟结合剂的结构。在一些实施方案中，D并有具有以下结构的吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)化合物的结构：
在一些实施方案中，D为并有药物PBD二聚体的PBD药物单元，所述药物PBD二聚体为DNA小沟结合剂并且具有式X的通用结构：
或其盐，其中：虚线表示互变异构型双键；R2"具有式XI：
其中波浪线指示共价连接至式X结构的剩余部分的位点；Ar为任选取代的C5-7亚芳基；Xa来自反应性或可激活基团以便与接头单元缀合，其中Xa选自包含以下的群：-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-NHC(O)-和-N(RN)-，其中RN为H或C1-C4烷基；和(C2H4O)mCH3，其中下标m为1、2或3；并且：
(i)Q1为单键；并且Q2为单键或-Z-(CH2)n-，其中Z是选自由单键、O、S和NH组成的组；并且下标n为1、2或3，或(ii)Q1为-CH＝CH-，并且Q2为单键；并且
R2'为任选取代的C1-C4烷基或C5-10芳基，其任选地经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、硝基、氰基、C1-C6醚、C1-C7烷基、C3-C7杂环基和双-氧基-C1-C3亚烷基，特别是经一个此类取代基取代，其中虚线指示键结至R2'的单键；或R2'为任选取代的C1-C4亚烯基，其中虚线指示键结至R2'的双键；R6"和R9"独立地选自由以下组成的组：H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn和卤基；R7"是选自由以下组成的组：H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn和卤基；并且R和R'独立地选自由以下组成的组：任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C20杂环基和任选取代的C5-C20芳基；
(a)R10"为H，并且R11"为OH或ORA，其中RA为C1-C4烷基；(b)R10"和R11"在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键；或(c)R10"为H并且R11"为SOzM，其中下标z为2或3并且M为药学上可接受的单价阳离子；或(d)R10'、R11'和R10"各自为H并且R11"为SOzM，或R10'和R11'各自为H并且R10"和R11"在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键，或R10"、R11"和R10'各自为H并且R11'为SOzM，或R10"和R11"各自为H并且R10'和R11'在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键；其中下标z为2或3并且M为药学上可接受的单价阳离子；并且
R"为C3-12亚烷基，其碳链任选地间杂有一个或多个杂原子，特别是任选地间杂有O、S或NRN2中的一者(其中RN2为H或C1-C4烷基)和/或间杂有芳族环，特别是苯或吡啶中的一者；Y和Y'选自由O、S和NH组成的组；R6'、R7'、R9'选自分别与R6"、R7"和R9"相同的基团，并且R10'和R11'分别与R10"和R11"相同，其中如果R11"和R11'为SOzM，那么各M为药学上可接受的单价阳离子或合起来表示药学上可接受的二价阳离子。
在一些实施方案中，并有作为DNA小沟结合剂的PBD二聚体的PBD药物单元具有式XI或XII的通用结构：
或其盐，其中：虚线指示互变异构型双键；Q具有式XIV：
其中波浪线指示以任一取向共价连接至Y'和Y的位点；Ar为经Xa取代的C5-7亚芳基并且以其他方式任选地经取代，其中Xa来自与接头单元缀合的可激活基团，其中Xa选自包含以下的群：-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-NHC(O)-和-N(RN)-，其中RN为H或C1-C4烷基和(C2H4O)mCH3，其中下标m为1、2或3；并且：
(i)Q1为单键，并且Q2为单键或-(CH2)n-，其中下标n为1、2或3；或(ii)Q1为-CH＝CH-，并且Q2为单键或-CH＝CH-；并且
R2'为任选取代的C1-C4烷基或C5-10芳基，其任选地经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、硝基、氰基、C1-C6醚、C1-C7烷基、C3-C7杂环基和双-氧基-C1-C3亚烷基，特别是经一个此类取代基取代，其中虚线指示键结至R2'的单键，或R2'为任选取代的C1-C4亚烯基，其中虚线指示键结至R2'的双键；并且
R2"为任选取代的C1-C4烷基或C5-10芳基，任选地经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、硝基、氰基、C1-C6醚、C1-C7烷基、C3-C7杂环基和双-氧基-C1-C3亚烷基，特别是经一个此类取代基取代；R6"和R9"独立地选自由以下组成的组：H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn和卤基；R7"是选自由以下组成的组：H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn和卤基；并且R和R'独立地选自由以下组成的组：任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C20杂环基和任选取代的C5-C20芳基；并且：
(a)R10"为H，并且R11"为OH或ORA，其中RA为C1-C4烷基；或(b)R10"和R11"在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键；或(c)R10"为H并且R11"为SOzM，其中下标z为2或3并且M为药学上可接受的单价阳离子；或(d)R10'、R11'和R10"各自为H并且R11"为SOzM，或R10'和R11'各自为H并且R10"和R11"在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键，或R10"、R11"和R10'各自为H并且R11'为SOzM，或R10"和R11"各自为H并且R10'和R11'在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键；其中下标z为2或3并且M为药学上可接受的单价阳离子；并且
Y和Y'选自由O、S和NH组成的组；R"表示一种或多种任选取代基；并且R6'、R7'、R9'分别选自与R6"、R7"和R9"相同的基团，并且R10'和R11'分别与R10"和R11"相同，其中如果R11"和R11'为SOzM，各M为药学上可接受的单价阳离子或合起来表示药学上可接受的二价阳离子。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X、式XII或式XIII的通用结构，其中一个R7"是选自由H、OH和OR组成的组，其中R如先前关于各式所定义，或为C1-4烷氧基，特别是R7"为-OCH3。在一些实施方案中，Y和Y'为O，R9为H，或R6"选自由H和卤基组成的组。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X的通用结构，其中Ar为亚苯基；Xa选自由-O-、-S-和-NH-组成的组；并且Q1为单键；并且在式XII的一些实施方案中，Ar为亚苯基，X选自由-O-、-S-和-NH-组成的组，Q1-CH2-和Q2为-CH2-。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X的通用结构，其中Xa为NH。在一些实施方案中，PBD药物单元具有式X，其中Q1为单键并且Q2为单键。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X、式XII或式XIII的通用结构，其中R2'为任选取代的C5-7芳基，使得虚线指示键结至R2'的单键并且取代基当存在时独立地选自由以下组成的组：卤基、硝基、氰基、C1-7烷氧基、C5-20芳氧基、C3-20杂环氧基、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基，其中C1-7烷氧基任选地经氨基取代，并且如果C3-7杂环基为C6含氮杂环基，那么其任选地经C1-4烷基取代。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X、式XI或式XII的通用结构，其中Ar为任选取代的苯基，其当经取代时具有一至三个此类取代基。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X、式XI或式XII的通用结构，其中R10"和R11"形成氮碳双键和/或R6'、R7'、R9'和Y'分别与R6"、R7"、R9"和Y相同。
在一些实施方案中，PBD药物单元具有以下结构：
或其盐，其中剑号表示药物单元连接至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，PBD药物单元具有以下结构：
或其盐，其中剑号表示药物单元连接至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，药物单元并有蒽环霉素化合物的结构。不受理论束缚，那些化合物的细胞毒性在一定程度上也可归因于拓朴异构酶抑制。在那些实施方案中的一些中，蒽环霉素化合物具有以下文献中所公开的结构：Minotti,G.等人,“Anthracyclins:molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity andcardiotoxicity”Pharmacol Rev.(2004)56(2):185-229。在一些实施方案中，蒽环霉素化合物为阿霉素、伊达比星(idarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素丙基噁唑啉(DPO)、吗啉基-阿霉素，或氰基吗啉基-阿霉素。
在更优选实施方案中，并入-D中的奥瑞他汀药物化合物为单甲基奥利斯坦E(MMAE)或单甲基奥利斯坦F(MMAF)。
在一些实施方案中，配体-药物缀合物组合物是由以下结构表示：
其中下标a为1，使得A存在，其中A为α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1至36范围内，其中键结至Ra3的碱性氮任选地质子化；R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；R34为异丙基并且R35为甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2。
在一些实施方案中，配体-药物缀合物组合物是由以下结构表示：
其中下标a为1，使得A存在，其中A为α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1为C1-C4亚烷基；RPEG2为-H或C1-C4烷基；下标n'在1至36范围内；并且其中键结至Ra3的碱性氮原子任选地质子化；R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；R34为异丙基；并且R35为甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2。
在一些实施方案中，配体药物缀合物化合物是由以下表示：
其中DN是式D、D1a、D1b、D1a-I、D1a-II、D1a-III、D1a-IV、D1a-V、D1a-VI、D1a-VII、D1a-VIII、D1a-IX、D1a-X、D1a-IIa、D1a-IIb、D1a-IVa、D1a-IVb、D1a-Xa、D1a-XI、D1a-XII、D1a-XIII、D1a-XIV、D1a-XV、D1a-XVI、D1b-I、D1b-II、D1b-III、D1b-IV、D1b-V、D1b-VI、D1b-VII、D1b-VIII、D1b-IX、D1b-X、D1b-IIa、D1b-IIb、D1b-IVa、D1b-IVb、D1b-Xa、D1b-XI、D1b-XII、D1b-XIII、D1b-XIV、D1b-XV或D1b-XVI化合物或本文所述的其任何变化形式，或表I或表2的化合物。
在一些实施方案中，配体药物缀合物化合物是由以下表示：
其中Y为间隔单元并且DN是式D、D1a、D1b、D1a-I、D1a-II、D1a-III、D1a-IV、D1a-V、D1a-VI、D1a-VII、D1a-VIII、D1a-IX、D1a-X、D1a-IIa、D1a-IIb、D1a-IVa、D1a-IVb、D1a-Xa、D1a-XI、D1a-XII、D1a-XIII、D1a-XIV、D1a-XV、D1a-XVI、D1b-I、D1b-II、D1b-III、D1b-IV、D1b-V、D1b-VI、D1b-VII、D1b-VIII、D1b-IX、D1b-X、D1b-IIa、D1b-IIb、D1b-IVa、D1b-IVb、D1b-Xa、D1b-XI、D1b-XII、D1b-XIII、D1b-XIV、D1b-XV或D1b-XVI化合物或本文所述的其任何变化形式，或表I或表2的化合物。
在一些实施方案中，配体药物缀合物化合物是由以下表示：
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或其盐(例如其药学上可接受的盐)，其中L为配体单元，并且下标p'为1至24的整数。应了解，在L为抗体的情况下，前述化学结构中键结至L的硫原子S表示抗体的半胱氨酸残基的侧链中的硫。在一些实施方案中，下标p'为1至12、1至10或1至8的整数或为4或8。在一些实施方案中，下标p'为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。在一些实施方案中，下标p'为2、4、6或8。在一些实施方案中，下标p'为2。在一些实施方案中，下标p'为4。在一些实施方案中，下标p'为6。在一些实施方案中，下标p'为8。还包括配体药物缀合物组合物，其含有上文所列的任一种配体药物缀合物化合物，其中如本文所述，p'经p置换。
2.3药物接头化合物
药物接头化合物是由式I的结构表示：
LU'-(D') (I)
或其盐，其中LU'为LU前体；并且D'表示1至4个药物单元，其优选彼此相同，其中所述药物接头化合物进一步由式IA的结构定义：
其中LB'为配体共价结合部分前体；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A，B为任选分路单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B，限制条件是下标b为1，此时下标q选自2至4，并且
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'为第二任选延伸单元，下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；Y为任选间隔单元，下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个间隔单元，并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基合起来提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，和/或合起来使得由式IA药物接头化合物制备的缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于正常组织，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中如果下标y为1或2，那么蛋白水解裂解发生于P1与Y之间的共价键处，或如果下标y为0，那么蛋白水解裂解发生于P1与D之间的共价键处，或
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'、a'、Y和y保持其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基任选地与P-1氨基酸一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，和/或一起使得由式IA药物接头化合物制备的缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于正常组织，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中蛋白水解裂解发生于P1与P-1之间的共价键处以释放具有[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，或
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'、a'、Y和y保持其先前含义并且P-1和P1、P2、P3…Pn为邻接氨基酸残基，其中下标n为达成至多12(例如3-12或3-10)个这些氨基酸的整数值并且P1、P2和P3任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性和/或一起使得由药物接头化合物制备的缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于正常组织，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中蛋白水解裂解发生于P1与Yy-D之间或P1与P-1之间的共价键处以分别释放具有Yy-D或[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，所述接头片段随后经历外肽酶裂解以释放具有Yy-D的结构的接头片段。在两种情况下，Yy-D接头片段经历自发分解以完成D作为游离药物的释放。
其他P4、P5…Pn氨基酸残基经选择以免改变提供-Yy-D或-[P-1]-Yy-D片段的裂解位点，但实际上经选择以保持由式IA药物接头化合物制备的配体药物缀合物的所需生理化学和/或药物动力学特性，其中所需生理化学和/或药物动力学特性主要由P1、P2和P3氨基酸残基提供，诸如使缀合物在肿瘤组织中的生物分布增加，由此减弱正常组织分布，或相较于基于二肽的比较性缀合物，增强生理化学和/或药物动力学特性。
在LO的那些实施方案中中的任一者中，如果下标q为1，那么下标b为0，使得B不存在并且A'变成A的任选亚单元并且如果下标q为2、3或4，那么下标b为1，使得B存在，A'仍为如所示的LO的组分，并且A的任选亚单元则表示为AO。
药物接头化合物尤其适用于制备式1的配体药物缀合物，使得LU'为配体药物缀合物化合物的药物接头部分的LU前体。
在一些实施方案中，药物接头化合物中的LB'-A-具有或包含以下结构中的一者：
或其盐，其中LG1为适于靶向剂亲核体进行亲核性置换的离去基；LG2为适于与靶向剂形成酰胺键的离去基，或为-OH以提供适于与靶向剂形成酰胺键的可激活羧酸；并且波浪线指示共价连接至药物接头化合物结构的剩余部分的位点。
在其中下标q为1的式IA药物接头化合物的其他实施方案中，LB'-A-具有或包含以下结构中的一者：
或其盐，其中A'为A的任选第二亚单元，如果所述亚单元存在，那么有时表示为A2；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；邻接于A'的波浪线指示共价连接至A的另一亚单元或共价连接至肽可裂解单元的位点；[HE]为任选的水解增强单元，其为由A或其第一亚单元提供的组分；BU为碱性单元；Ra2为任选取代的C1-C12烷基；并且虚线曲线指示任选的环化，使得在缺乏所述环化的情况下，BU为具有伯胺、仲胺或叔胺官能团作为非环状碱性单元的碱性官能团的非环状碱性单元，或在所述环化存在下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C20杂环基，所述杂环基含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子作为环状碱性单元的碱性官能团，
其中视碱性氮原子的取代度而定，非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地由氮保护基适当保护，或任选地质子化
在其中下标q为2、3或4的其他实施方案中，LB'-A-包含以下结构中的一者：
或其盐，其中邻接于AO的波浪线指示共价连接至B的位点，AO为A的任选亚单元，如果所述亚单元存在，那么有时表示为A2，并且剩余可变基团如关于其中下标q为1的式IA药物接头化合物所定义。
在下标q为1的一些优选实施方案中，药物接头化合物中的LB'-A-具有或包含以下结构中的一者：
或其盐，特别是酸加成盐，其中A'和下标a'如先前所述。那些LB'-A-结构为示例性自稳定型前体部分，有时表示为LSS'，原因在于其各自能够转化为配体药物缀合物化合物的LSS部分。
在其他优选实施方案中，药物接头化合物中的LB'-A-具有或包含以下结构中的一者：
/>
其中A'和下标a'如先前关于其中下标q为1的式IA药物接头化合物所述。
在含有LSS'的药物接头化合物的优选实施方案中，LSS'部分含有杂环基环状碱性单元。具有其中肽可裂解单元为三肽的那些一级接头的示例性药物接头化合物是由式IB的结构表示：
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；下标P为1或2；下标Q在1至6范围内，下标Q优选为1或2，下标Q更优选具有与下标P相同的值；并且其中Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化，或Ra3为氮保护基，诸如合适的酸不稳定保护基；P1、P2和P3如先前关于配体药物缀合物化合物的药物接头部分的肽可裂解单元的任一实施方案所定义；并且剩余可变基团如关于式IA的药物接头化合物所述。
在式IA的含有LSS'的药物接头化合物的其他优选实施方案中，LSS'部分含有非环状/环状碱性单元。具有其中肽可裂解单元为二肽的所述一级接头的示例性药物接头化合物是由式IE的结构表示：
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；下标x为1或2；Ra2为氢或-CH3或-CH2CH3；Ra3在各种情况下独立地为氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化；P1、P2和P3如先前关于肽可裂解单元的任一实施方案所定义并且剩余可变基团如关于式IA的药物接头化合物所述。
在其他优选实施方案中，一级接头不具有碱性单元。具有其中肽可裂解单元为三肽的所述一级接头的示例性药物接头化合物是由式IH的结构表示：
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'；P1、P2和P3如先前关于配体药物缀合物化合物的药物接头部分的肽可裂解单元的任一实施方案所定义并且剩余可变基团如关于式IA的药物接头化合物的任一实施方案所述。
在接头单元中存在杂环基环状碱性单元的更优选实施方案中，药物接头化合物是由以下结构表示：
任选地呈盐形式，特别是药学上可接受的盐形式，并且在接头单元中存在非环状碱性单元的更优选实施方案中，药物接头化合物是由以下结构表示：
任选地呈盐形式，其中含有LSS'的药物接头化合物的可变基团如先前关于具有非环状或杂环基环状碱性单元的药物接头化合物所述。
在前述药物接头部分中的任一者中，HE优选作为-C(＝O)存在和/或下标y为1或2，分别指示存在一或两个自分解型间隔单元。
在尤其优选的实施方案中，任一种上述药物接头化合物中的-[P3]-[P2]-[P1]-三肽为D-Leu-Leu-Cit、D-Leu-Leu-Lys、D-Leu-Leu-Met(O)、D-Leu-Ala-Glu或Pro-Ala(Nap)-Lys，其中Met(O)为甲硫氨酸，其中其硫原子氧化为亚砜，Cit为瓜氨酸并且Ala(Nap)为丙氨酸，其中其甲基侧链经萘-1-基取代。
在接头单元中存在杂环基环状碱性单元的尤其优选实施方案中，药物接头化合物是由以下结构表示：
或其盐，其中下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，其中A'为如本文中关于第二任选延伸单元或第一任选延伸单元的亚单元所述的式3a、4a或5a的含氨酸残基，或A'为α-氨基酸或β-氨基酸残基；并且D为具有二级氨基作为连至药物接头部分的接头单元的连接位点的细胞毒性药物。
在接头单元中存在非环状碱性单元的其他尤其优选实施方案中，药物接头化合物是由以下结构表示：
或其盐，其中可变基团如先前关于具有环状碱性单元的药物接头化合物所述。
在不存在碱性单元的其他尤其优选实施方案中，药物接头化合物是由以下结构表示：
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或其盐，其中可变基团如先前关于具有环状碱性单元的药物接头化合物所述。
在一些实施方案中，药物接头化合物是由以下表示：
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或其盐。
在一些实施方案中，提供由以下结构表示的药物接头前体化合物：
PG-W-Yy-D
或其盐，其中W、Y、下标y和D保留其先前含义，并且PG为胺保护基或氢。在一些实施方案中，胺保护基为Fmoc。
在一些实施方案中，药物接头前体化合物由以下结构表示：
PG-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D
PG-[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
PG-[Pn]…[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D
PG-[Pn]…[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
或其盐，其中P-1、P1、P2、P3…Pn、Y、下标y和D保留其先前含义，并且PG为胺保护基或氢。
在一些实施方案中，药物接头前体化合物由以下结构表示：
或其盐，其中P1、P2、P3、R8、R9、R33、V、Y'、Z1、Z2和D保留其先前含义，并且PG为胺保护基或氢。
在本文所述的任一种药物接头化合物中，LB'-Aa-Bb-A'a'-部分可经PG置换，以形成由以下结构表示的药物接头前体化合物：
或其盐，其中P1、P2、P3和D保留其先前含义，并且PG为胺保护基或氢。
应了解，药物接头前体可进一步用延伸单元修饰以便连接至配体，诸如抗体。在一些实施方案中，药物接头前体可以进一步与适于连接至抗体的半胱氨酸残基的延伸单元反应。本文描述适用于连接至抗体的半胱氨酸残基的延伸单元，包括包含马来酰亚胺部分的延伸单元。在一些实施方案中，药物接头前体可以进一步与适于连接至抗体的赖氨酸残基的延伸单元反应。本文描述适于连接至抗体的赖氨酸残基的延伸单元，包括包含NHS酯部分的延伸单元。在一些实施方案中，药物接头前体为合成药物接头化合物的中间体。
在本文关于W、P-1、P1、P2、P3…Pn、Y、下标y、R8、R9、R33、V、Y'、Z1、Z2和D所述的任一实施方案中，就例如配体药物缀合物(LDC)化合物、药物接头化合物、药物接头部分、肽可裂解单元、间隔单元和药物单元来说，所述实施方案也适用于本文所述的药物接头前体化合物。
在一些实施方案中，药物接头前体化合物是由以下表示：
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或其盐，其中PG为胺保护基(例如Fmoc)或氢。
2.4接头化合物
接头化合物是由式IA-L的结构表示：
或其盐，其中LB'、A、下标a、B、下标b、LO和下标q保留其先前含义，并且RG为反应基。在一些实施方案中，反应基为4-硝基苯氧基或全氟苯氧基。在一些实施方案中，反应基为4-硝基苯氧基。
在一些实施方案中，接头化合物由式IA-L-1的结构表示：
LR'-A'a'-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-RG(IA-L-1)
或其盐，其中LR'、A'、下标a'、P1、P2、P3、Y和下标y保留其先前含义，并且RG为反应基。
在一些实施方案中，接头化合物由式IA-L-2的结构表示：
或其盐，其中HE、A'、下标a'、P1、P2、P3、Y和下标y保留其先前含义，并且RG为反应基。
在一些实施方案中，接头化合物是由式IA-L-3或式IA-L-4的结构表示：
或其盐，其中P1、P2和P3保留其先前含义，并且RG为反应基。在一些实施方案中，RG为全氟苯氧基。在一些实施方案中，RG为4-硝基苯氧基。
在本文关于LB'、A、下标a、B、下标b、LO、下标q、LR'、A'、下标a'、P1、P2、P3、Y、下标y和HE所述的任一实施方案中，就配体药物缀合物(LDC)化合物、一级接头、二级接头、药物接头化合物、药物接头部分、肽可裂解单元、延伸单元和间隔单元来说，所述实施方案也适用于本文所述的接头化合物，诸如式IA-L、式IA-L-1、式IA-L-2、式IA-L-3或式IA-L-4的化合物。
在本文所述的任一种药物接头化合物中，药物单元(D)可经合适反应基(即，适于连接至药物单元(D)的基团)置换以形成接头化合物，例如由式IA-L、式IA-L-1、式IA-L-2、式IA-L-3或式IA-L-4表示的结构。反应基为适于接头化合物与如本文所述的奥瑞他汀药物化合物(诸如MMAE或MMAF)反应以形成药物接头化合物的基团。
在一些实施方案中，接头化合物是由以下表示：
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或其盐，其中RG为反应性基团。
3.配体
下文提供示例性抗原。结合所示抗原的示例性抗体显示于括弧中。
在一些实施方案中，抗原为肿瘤相关抗原。在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜蛋白：ANTXR1、BAFF-R、CA9(示例性抗体包括吉妥昔单抗(girentuximab))、CD147(示例性抗体包括加维莫单抗(gavilimomab)和美妥珠单抗(metuzumab))、CD19、CD20(示例性抗体包括地沃利单抗(divozilimab)和替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、CD274(也称为PD-L1)(示例性抗体包括阿德雷单抗(adebrelimab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、加瑞利单抗(garivulimab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)和阿维鲁单抗(avelumab))、CD30(示例性抗体包括伊妥木单抗(iratumumab)和本妥昔单抗(brentuximab))、CD33(示例性抗体包括林妥珠单抗(lintuzumab))、CD352、CD45(示例性抗体包括阿帕米单抗(apamistamab))、CD47(示例性抗体包括来塔普利单抗(letaplimab)和马罗单抗(magrolimab))、CLPTM1L、DPP4、EGFR、ERVMER34-1、FASL、FSHR、FZD5、FZD8、GUCY2C(示例性抗体包括英度妥单抗(indusatumab))、IFNAR1(示例性抗体包括法拉莫单抗(faralimomab))、IFNAR2、LMP2、MLANA、SIT1、TLR2/4/1(示例性抗体包括托马利单抗(tomaralimab))、TM4SF5、TMEM132A、TMEM40、UPK1B、VEGF和VEFGR2(示例性抗体包括金妥昔单抗(gentuximab))。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜转运蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜转运蛋白：ASCT2(示例性抗体包括依达妥单抗(idactamab))、MFSD13A、Mincle、NOX1、SLC10A2、SLC12A2、SLC17A2、SLC38A1、SLC39A5、SLC39A6(也称为LIV1)(示例性抗体包括拉妥珠单抗)、SLC44A4、SLC6A15、SLC6A6、SLC7A11和SLC7A5。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜或膜相关糖蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关糖蛋白：CA-125、CA19-9、CAMPATH-1(示例性抗体包括阿仑单抗(alemtuzumab))、癌胚抗原(示例性抗体包括阿西莫单抗(arcitumomab)、赛妥珠单抗(cergutuzumab)、阿姆白细胞介素(amunaleukin)和拉贝珠单抗(labetuzumab))、CD112、CD155、CD24、CD247、CD37(示例性抗体包括利洛托单抗(lilotomab)、CD38(示例性抗体包括菲泽妥单抗(felzartamab))、CD3D、CD3E(示例性抗体包括福雷芦单抗(foralumab)和替利珠单抗(teplizumab))、CD3G、CD96、CDCP1、CDH17、CDH3、CDH6、CEACAM1、CEACAM6、CLDN1、CLDN16、CLDN18.1(示例性抗体包括佐妥昔单抗(zolbetuximab))、CLDN18.2(示例性抗体包括佐妥昔单抗)、CLDN19、CLDN2、CLEC12A(示例性抗体包括特泊迪单抗(tepoditamab))、DPEP1、DPEP3、DSG2、内皮唾液酸蛋白(示例性抗体包括安妥珠单抗(ontuxizumab))、ENPP1、EPCAM(示例性抗体包括阿达木单抗(adecatumumab))、FN、FN1、Gp100、GPA33、gpNMB(示例性抗体包括格巴妥木单抗(glembatumumab))、ICAM1、L1CAM、LAMP1、MELTF(也称为CD228)、NCAM1、Nectin-4(示例性抗体包括恩诺单抗(enfortumab))、PDPN、PMSA、PROM1、PSCA、PSMA、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素1-16、SIRPa、SIRPg、TACSTD2、TAG-72、肌腱蛋白(Tenascin)、组织因子(也称为TF)(示例性抗体包括替索妥单抗(tisotumab))，和ULBP1/2/3/4/5/6。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜或膜相关受体激酶。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关受体激酶：ALK、Axl(示例性抗体包括替卫妥单抗(tilvestamab))、BMPR2、DCLK1、DDR1、EPHA受体、EPHA2、ERBB2(也称为HER2)(示例性抗体包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)和马妥昔单抗(margetuximab))、ERBB3、FLT3、PDGFR-B(示例性抗体包括利奴单抗(rinucumab))、PTK7(示例性抗体包括考妥珠单抗(cofetuzumab))、RET、ROR1(示例性抗体包括西妥珠单抗(cirmtuzumab))、ROR2、ROS1和Tie3。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为膜相关或膜定位蛋白。举例说来，以下抗原为膜相关或膜定位蛋白：ALPP、ALPPL2、ANXA1、FOLR1(示例性抗体包括法妥组单抗(farletuzumab))、IL13Ra2、IL1RAP(示例性抗体包括尼达利单抗)、NT5E、OX40、Ras突变体、RGS5、RhoC、SLAMF7(示例性抗体包括埃罗妥珠单抗(elotuzumab))和VSIR。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)。举例说来，以下抗原为GPCR：CALCR、CD97、GPR87和KISS1R。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为细胞表面相关或细胞表面受体。举例说来，以下抗原为细胞表面相关和/或细胞表面受体：B7-DC、BCMA、CD137、CD 244、CD3(示例性抗体包括奥昔珠单抗(otelixizumab)和维西珠单抗(visilizumab))、CD48、CD5(示例性抗体包括阿佐莫单抗(zolimomab aritox))、CD70(示例性抗体包括库萨珠单抗(cusatuzumab)和伏妥珠单抗(vorsetuzumab))、CD74(示例性抗体包括米拉珠单抗(milatuzumab))、CD79A、CD-262(示例性抗体包括替加珠单抗(tigatuzumab))、DR4(示例性抗体包括马帕木单抗(mapatumumab))、FAS、FGFR1、FGFR2(示例性抗体包括阿普卢妥单抗(aprutumab))、FGFR3(示例性抗体包括沃法单抗(vofatamab))、FGFR4、GITR(示例性抗体包括拉吉利单抗(ragifilimab))、Gpc3(示例性抗体包括拉吉利单抗)、HAVCR2、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3(示例性抗体包括恩斯单抗(encelimab))、LY6G6D、LY9、MICA、MICB、MSLN、MUC1、MUC5AC、NY-ESO-1、OY-TES1、PVRIG、Sialyl-Thomsen-Nouveau抗原、精子蛋白17、TNFRSF12和uPAR。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为趋化因子受体或细胞因子受体。举例说来，以下抗原为趋化因子受体或细胞因子受体：CD115(示例性抗体包括阿克利单抗(axatilimab)、卡比拉单抗(cabiralizumab)和艾玛图单抗(emactuzumab))、CD123、CXCR 4(示例性抗体包括尤洛库单抗(ulocuplumab))、IL-21R和IL-5R(示例性抗体包括苯纳珠单抗(benralizumab))。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为共刺激的表面表达蛋白。举例说来，以下抗原为共刺激的表面表达蛋白：B7-H3(示例性抗体包括依诺妥珠单抗(enoblituzumab)和奥博妥单抗(omburtamab))、B7-H4、B7-H6和B7-H7。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为转录因子或DNA结合蛋白。举例说来，以下抗原为转录因子：ETV6-AML、MYCN、PAX3、PAX5和WT1。以下蛋白质为DNA结合蛋白：BORIS。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为整合膜蛋白。举例说来，以下抗原为整合膜蛋白：SLITRK6(示例性抗体包括斯妥尤单抗(sirtratumab))、UPK2和UPK3B。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为整合素。举例说来，以下抗原为整合素抗原：αvβ6、ITGAV(示例性抗体包括阿比妥珠单抗(abituzumab))、ITGB6和ITGB8。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为糖脂。举例说来，以下为糖脂抗原：FucGM1、GD2(示例性抗体包括地妥昔单抗(dinutuximab))、GD3(示例性抗体包括米妥莫单抗(mitumomab))、GloboH、GM2和GM3(示例性抗体包括雷妥莫单抗(racotumomab))。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为细胞表面激素受体。举例说来，以下抗原为细胞表面激素受体：AMHR2和雄激素受体。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜或膜相关蛋白酶。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关蛋白酶：ADAM12、ADAM9、TMPRSS11D和金属蛋白酶。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原在患有癌症的个体中异常表达。举例说来，以下抗原可在患有癌症的个体中异常表达：AFP、AGR2、AKAP-4、ARTN、BCR-ABL、C5补体、CCNB1、CSPG4、CYP1B1、De2-7 EGFR、EGF、Fas相关抗原1、FBP、G250、GAGE、HAS3、HPV E6 E7、hTERT、IDO1、LCK、豆荚蛋白(Legumain)、LYPD1、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGEA3、MAGEA4、MAGEC2、MerTk、ML-IAP、NA17、NY-BR-1、p53、p53突变体、PAP、PLAVI、聚唾液酸、PR1、PSA、肉瘤易位断裂点、SART3、sLe、SSX2、生存素(Survivin)、Tn、TRAIL、TRAIL1、TRP-2和XAGE1。
在一些实施方案中，抗原为免疫细胞相关抗原。在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为跨膜蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜蛋白：BAFF-R、CD163、CD19、CD20(示例性抗体包括利妥昔单抗、奥克珠单抗、地沃利单抗、替伊莫单抗)、CD25(示例性抗体包括巴利昔单抗、CD274(也称为PD-L1)(示例性抗体包括阿德雷单抗、阿特珠单抗、加瑞利单抗、德瓦鲁单抗和阿维鲁单抗)、CD30(示例性抗体包括伊妥木单抗和本妥昔单抗)、CD33(示例性抗体包括林妥珠单抗)、CD352、CD45(示例性抗体包括阿帕米单抗)、CD47(示例性抗体包括来塔普利单抗和马罗单抗)、CTLA4(示例性抗体包括伊匹单抗(ipilimumab))、FASL、IFNAR1(示例性抗体包括法拉莫单抗(faralimomab))、IFNAR2、LAYN、LILRB2、LILRB4、PD-1(示例性抗体包括伊匹单抗(ipilimumab)、尼沃单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、巴替利单抗(balstilimab)、布格利单抗(budigalimab)、盖普坦单抗(geptanolimab)、特瑞普利单抗(toripalimab)和匹地珠单抗(pidilizumabsf))、SIT1和TLR2/4/1(示例性抗体包括托马利单抗(tomaralimab))。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为跨膜转运蛋白。举例说来，Mincle为跨膜转运蛋白。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为跨膜或膜相关糖蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关糖蛋白：CD112、CD155、CD24、CD247、CD28、CD30L、CD37(示例性抗体包括利洛托单抗)、CD38(示例性抗体包括菲泽妥单抗)、CD3D、CD3E(示例性抗体包括福雷芦单抗(foralumab)和替利珠单抗(teplizumab))、CD3G、CD44、CLEC12A(示例性抗体包括特泊迪单抗)、DCIR、DCSIGN、凝集素1、凝集素2、ICAM1、LAMP1、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素1-16、SIRPa、SIRPg和ULBP1/2/3/4/5/6。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为跨膜或膜相关受体激酶。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关受体激酶：Axl(示例性抗体包括替卫妥单抗(tilvestamab))和FLT3。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为膜相关或膜定位蛋白。举例说来，以下抗原为膜相关或膜定位蛋白：CD83、IL1RAP(示例性抗体包括尼达利单抗)、OX40、SLAMF7(示例性抗体包括埃罗妥珠单抗)和VSIR。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)。举例说来，以下抗原为GPCR：CCR4(示例性抗体包括莫加珠单抗(mogamulizumab)-kpkc)、CCR8和CD97。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为细胞表面相关或细胞表面受体。举例说来，以下抗原为细胞表面相关和/或细胞表面受体：B7-DC、BCMA、CD137、CD2(示例性抗体包括希普利珠单抗(siplizumab))、CD 244、CD27(示例性抗体包括瓦里木单抗(varlilumab))、CD278(示例性抗体包括费拉迪单抗(feladilimab)和沃普瑞单抗(vopratelimab))、CD3(示例性抗体包括奥昔珠单抗(otelixizumab)和维西珠单抗(visilizumab))、CD40(示例性抗体包括达西珠单抗(dacetuzumab)和鲁卡木单抗(lucatumumab))、CD48、CD5(示例性抗体包括阿佐莫单抗(zolimomab aritox))、CD70(示例性抗体包括库萨珠单抗(cusatuzumab)和伏妥珠单抗(vorsetuzumab))、CD74(示例性抗体包括米拉珠单抗(milatuzumab))、CD79A、CD-262(示例性抗体包括替加珠单抗(tigatuzumab))、DR4(示例性抗体包括马帕木单抗(mapatumumab))、GITR(示例性抗体包括拉吉利单抗(ragifilimab))、HAVCR2、HLA-DR、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3(示例性抗体包括恩斯单抗(encelimab))、MICA、MICB、MRC1、PVRIG、Sialyl-Thomsen-Nouveau抗原、TIGIT(示例性抗体包括艾吉利单抗(etigilimab))、Trem2和uPAR。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为趋化因子受体或细胞因子受体。举例说来，以下抗原为趋化因子受体或细胞因子受体：CD115(示例性抗体包括阿克利单抗(axatilimab)、卡比拉单抗(cabiralizumab)和艾玛图单抗(emactuzumab))、CD123、CXCR 4(示例性抗体包括尤洛库单抗(ulocuplumab))、IL-21R和IL-5R(示例性抗体包括苯纳珠单抗(benralizumab))。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为共刺激的表面表达蛋白。举例说来，以下抗原为共刺激的表面表达蛋白：B7-H3(示例性抗体包括依诺妥珠单抗和奥博妥单抗)、B7-H4、B7-H6和B7-H7。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为外周膜蛋白。举例说来，以下抗原为周边膜蛋白：B7-1(示例性抗体包括加利昔单抗(galiximab))和B7-2。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原在患有癌症的个体中异常表达。举例说来，以下抗原可在患有癌症的个体中异常表达：C5补体、IDO1、LCK、MerTk和Tyrol。
在一些实施方案中，抗原为基质细胞相关抗原。在一些实施方案中，基质细胞相关抗原为跨膜或膜相关蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关蛋白：FAP(示例性抗体包括西罗珠单抗(sibrotuzumab))、IFNAR1(示例性抗体包括法拉莫单抗(faralimomab))和IFNAR2。
在一些实施方案中，抗原为CD30。在一些实施方案中，抗体为结合CD30的抗体或抗原结合片段，诸如国际专利公布号WO 02/43661中所述。在一些实施方案中，抗CD30抗体为国际专利公布号WO 02/43661中所述的cAC10。cAC10也称为本妥昔单抗。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含cAC10的CDR。在一些实施方案中，CDR如Kabat编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如Chothia编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如IMGT编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如AbM编号方案所定义。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的重链可变区和氨基酸序列与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的轻链可变区。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:10的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中，抗原为CD70。在一些实施方案中，抗体为结合至CD70的抗体或抗原结合片段，诸如国际专利公布号WO 2006/113909中所述。在一些实施方案中，抗体为国际专利公布号WO 2006/113909中所述的h1F6抗CD70抗体。h1F6也称为伏妥珠单抗(vorsetuzumab)。在一些实施方案中，抗CD70抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:12的三个CDR，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:13的三个CDR。在一些实施方案中，CDR如Kabat编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如Chothia编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如IMGT编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如AbM编号方案所定义。在一些实施方案中，抗CD70抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO:12的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的重链可变区和氨基酸序列与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的轻链可变区。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中，抗原为白细胞介素-1受体辅助蛋白(IL1RAP)。IL1RAP为IL1受体(IL1R1)的共受体并且为白细胞介素-1(IL1)信号传导所需。IL1已牵涉到对某些化学疗法方案的抗性中。IL1RAP在各种实体肿瘤中过度表达，包括癌细胞上和肿瘤微环境中，但在正常细胞上的表达低。IL1RAP也过度表达于造血干细胞和祖细胞中，使得其成为慢性骨髓性白血病(CML)的候选目标。IL1RAP也已显示过度表达于急性骨髓性白血病(AML)中。抗体结合至IL1RAP可阻断IL-1和IL-33信号转导至细胞中并且允许NK细胞识别肿瘤细胞并且随后通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)进行杀伤。
在一些实施方案中，抗原为ASCT2。ASCT2也称为SLC1A5。ASCT2为广泛表达的宽特异性、钠依赖性、中性氨基酸交换因子。ASCT2参与谷氨酰胺转运。ASCT2在不同癌症中过度表达并且与不良预后密切相关。下调ASCT2已显示可抑制细胞内谷氨酰胺水平和下游谷氨酰胺代谢，包括谷胱甘肽产生。由于其在许多癌症中高度表达，ASCT2为潜在治疗目标。对于头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)来说，这些效应减弱生长和增殖，增加细胞凋亡和自噬，并且增加氧化应激和mTORC1途径抑制。另外，静默ASCT2改进HNSCC对西妥昔单抗的反应。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至TROP2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:16、17、18、19、20和21的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为沙妥珠单抗(sacituzumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:24、25、26、27、28和29的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为达妥伯单抗(datopotamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至MICA。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36和37的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h1D5v11 hIgG1K。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:40、41、42、43、44和45的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO:47的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为MICA.36hIgG1K G236A。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:48、49、50、51、52和53的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:54的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h3F9H1L3 hIgG1K。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:56、57、58、59、60和61的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为CM33322 Ab28hIgG1K。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD24。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:64、65、66、67、68和69的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为SWA11。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合结合至ITGav。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:72、73、74、75、76和77的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为英妥木单抗(intetumumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:80、81、82、83、84和85的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为阿比妥珠单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至gpA33。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:88、89、90、91、92和93的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至IL1Rap。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:96、97、98、99、100和101的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为尼达利单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至EpCAM。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:104、105、106、017、108和109的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:110的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:111的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为阿达木单抗(adecatumumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:112、113、114、115、116和117的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:118的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:119的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为Ep157305。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:120、121、122、123、124和125的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQID NO:126的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:127的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为EP3-171。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ IDNO:128、129、130、131、132和133的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:135的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为Ep3622w94。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:136、137、138、139、140和141的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:142的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO:143的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为EpING1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:144、145、146、147、148和149的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:150的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:151的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为EpAb2-6。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD352。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:152、153、154、155、156和157的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:158的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:159的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h20F3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CS1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:160、161、162、163、164和165的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为埃罗妥珠单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD38。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:168、169、170、171、172和173的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为达雷木单抗(daratumumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD25。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:176、177、178、179、180和181的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:182的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:183的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为达利珠单抗(daclizumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ADAM9。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:184、185、186、187、188和189的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:190的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:191的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为chMAbA9-A。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:192、193、194、195、196和197的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:198的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:199的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hMAbA9-A。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD59。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:200、201、202、203、204和205的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:206的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:207的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD25。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为克隆123。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD229。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为h8A10。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD19。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:208、209、210、211、212和213的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:214的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为地宁妥珠单抗(denintuzumab)，它也称为hBU12。参见WO2009052431。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD70。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:216、217、218、219、220和221的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:222的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为伏妥珠单抗(vorsetuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至B7H4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:224、225、226、227、228和229的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:230的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:231的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为米佐妥单抗(mirzotamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD138。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:232、233、234、235、236和237的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:238的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:239的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为英达妥昔单抗(indatuxumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD166。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:240、241、242、243、244和245的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:247的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为普罗妥单抗(praluzatamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD51。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:248、249、250、251、252和253的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:254的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:255的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为英妥木单抗(intetumumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD56。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:256、257、258、259、260和261的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:262的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:263的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为洛瓦土珠单抗(lorvotuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD74。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:264、265、266、267、268和269的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:270的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:271的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为米拉珠单抗(milatuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CEACAM5。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:272、273、274、275、276和277的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:278的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO:279的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为拉贝珠单抗(labetuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CanAg。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:280、281、282、283、284和285的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:286的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:287的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为坎妥珠单抗(cantuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至DLL-3。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:288、289、290、291、292和293的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:294的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:295的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为洛伐妥珠单抗(rovalpituzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至DPEP-3。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:296、297、298、299、300和301的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:302的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:303的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为他林妥单抗(tamrintamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至EGFR。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:304、305、306、307、308和309的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:310的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:311的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为拉妥昔单抗(laprituximab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:312、313、314、315、316和317的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为罗妥昔珠单抗(losatuxizumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ IDNO:320、321、322、323、324和325的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:326的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:327的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为思诺妥单抗(serclutamab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:328、329、330、331、332和333的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:334的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:335的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为西妥昔单抗(cetuximab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至FRa。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:336、337、338、339、340和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:342的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:343的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为米妥昔单抗(mirvetuximab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:344、345、346、347、348和349的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:350的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:351的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为法妥组单抗(farletuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至MUC-1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:352、353、354、355、356和357的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:358的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:359的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为伽妥珠单抗(gatipotuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至间皮素。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:360、361、362、363、364和365的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:366的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:367的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为阿奈妥单抗(anetumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ROR-1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:368、369、370、371、372和373的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:374的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:375的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为泽罗妥单抗(zilovertamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ASCT2。在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至B7H4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:376、377、378、379、380和381的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:382的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:383的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为20502。参见WO2019040780。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至B7-H3。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:384、385、386、387、388和389的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:390的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:391的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为chAb-A(BRCA84D)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:392、393、394、395、396和397的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:398的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:399的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hAb-B。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:400、401、402、403、404和405的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:406的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:407的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hAb-C。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:408、409、410、411、412和413的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:414的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:415的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hAb-D。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ IDNO:416、417、418、419、420和421的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:422的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:423的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为chM30。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:424、425、426、427、428和429的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:430的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:431的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hM30-H1-L4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:432、433、434、435、436和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:438的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为AbV_huAb18-v4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:440、441、442、443、444和445的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:446的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:447的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为AbV_huAb3-v6。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:448、449、450、451、452和453的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:455的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为AbV_huAb3-v2.6。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:456、457、458、459、460和461的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:462的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO:463的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为AbV_huAb13-v1-CR。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:464、465、466、467、468和469的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:471的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为8H9-6m。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:473的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为m8517。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQID NO:474、475、476、477、478和479的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:481的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为TPP-5706。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:483的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为TPP-6642。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:484的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:485的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为TPP-6850。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CDCP1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为10D7。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至HER3。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:486的氨基酸序列的重链和含有SEQ IDNO:487的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为帕曲妥单抗(patritumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:489的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为瑟瑞妥单抗(seribantumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:491的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为依更妥单抗(elgemtumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:492的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:493的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为鲁妥珠单抗(lumretuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至RON。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为Zt/g4。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至claudin-2。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至HLA-G。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至PTK7。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:494、495、496、497、498和499的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:500的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:501的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为PTK7 mab1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:502、503、504、505、506和507的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:508的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:509的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为PTK7 mab 2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:510、511、512、513、514和515的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:516的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:517的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为PTK7 mab 3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至LIV1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:518、519、520、521、522和523的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:524的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:525的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为拉妥珠单抗，它也称为hLIV22和hglg。参见WO2012078668。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至avb6。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:526、527、528、529、530和531的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:532的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:533的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h2A2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:534、535、536、537、538和539的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:540的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:541的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h15H3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD48。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:542、543、544、545、546和547的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:548的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:549的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hMEM102。参见WO2016149535。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至PD-L1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:550、551、552、553、554和555的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:556的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:557的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为SG-559-01LALA mAb。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至IGF-1R。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:558、559、560、561、562和563的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:564的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:565的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为西妥木单抗(cixutumumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至claudin-18.2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:566、567、568、569、570和571的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:572的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO:573的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为佐妥昔单抗(zolbetuximab)(175D10)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:574、575、576、577、578和579的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQID NO:580的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:581的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为163E12。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至Nectin-4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:582、583、584、585、586和587的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:588的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO:589的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为恩诺单抗。参见WO 2012047724。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至SLTRK6。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:590、591、592、593、594和595的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:596的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:597的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为斯妥尤单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD228。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:598、599、600、601、602和603的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:604的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:605的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hL49。参见WO 2020/163225。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD142(组织因子；TF)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:606、607、608、609、610和611的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:612的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:613的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为替索妥单抗(tisotumab)。参见WO 2010/066803。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至STn。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:614、615、616、617、618和619的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:620的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:621的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h2G12。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD20。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:622、623、624、625、626和627的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:628的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:629的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为利妥昔单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至HER2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:630、631、632、633、634和635的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:636的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:637的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为曲妥珠单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至FLT3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD46。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至GloboH。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至AG7。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至间皮素。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至FCRH5。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ETBR。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至Tim-1。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至SLC44A4。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ENPP3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD37。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CA9。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至Notch3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至EphA2。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至TRFC。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至PSMA。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至LRRC15。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至5T4。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD79b。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:638、639、640、641、642和643的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:644的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:645的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为泊洛妥珠单抗(polatuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至NaPi2B。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:646、647、648、649、650和651的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:652的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:653的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为利法妥珠单抗(lifastuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至Muc16。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:654、655、656、657、658和659的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:660的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:661的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为索非妥珠单抗(sofituzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至STEAP1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:662、663、664、665、666和667的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:668的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:669的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为万多妥珠单抗(vandortuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至BCMA。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:670、671、672、673、674和675的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:676的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:677的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为贝兰妥单抗(belantamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至c-Met。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:678、679、680、681、682和683的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:684的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:685的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为特立妥珠单抗(telisotuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至EGFR。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:686、687、688、689、690和691的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:692的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:693的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为迪妥昔珠单抗(depatuxizumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至SLAMF7。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:694、695、696、697、698和699的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:700的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:701的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为阿妥昔珠单抗(azintuxizumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至SLITRK6。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:702、703、704、705、706和707的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:708的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO:709的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为斯妥尤单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至C4.4a。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:710、711、712、713、714和715的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:716的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:717的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为鲁帕妥单抗(lupartumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至GCC。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:718、719、720、721、722和723的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:724的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:725的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为英度妥单抗(indusatumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至Axl。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:726、727、728、729、730和731的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:732的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:733的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为艾纳普单抗(enapotamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至gpNMB。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:734、735、736、737、738和739的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:740的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:741的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为格巴妥木单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至促乳素受体(Prolactinreceptor)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:742、743、744、745、746和747的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:748的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:749的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为洛林妥单抗(rolinsatamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至FGFR2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:750、751、752、753、754和755的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:756的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:757的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为阿普卢妥单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CDCP1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:758、759、760、761、762和763的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:764的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:765的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为人源化CUB4#135HC4-H。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:766、767、768、769、770和771的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:772的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:773的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为CUB4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:774、775、776、777、778、779的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:780的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:781的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为CP13E10-WT。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:782、783、784、785、786和787的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:788的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:789的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为CP13E10-54HCv13-89LCv1。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ASCT2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:790的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:791的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为KM8094a。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:792的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:793的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为KM8094b。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:794、795、796、797、798和799的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQID NO:800的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:801的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为KM4018。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD123。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:802、803、804、805、806和807的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:808的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:809的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h7G3。参见WO 2016201065。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至GPC3。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:810、811、812、813、814和815的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:816的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:817的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hGPC3-1。参见WO 2019161174。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至B6A。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:818、819、820、821、822和823的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:824的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:825的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h2A2。参见PCT/US20/63390。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:826、827、828、829、830和831的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:832的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:833的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h15H3。参见WO 2013/123152。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至PD-L1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:834、835、836、837、838和839的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:840的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:841的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为SG-559-01。参见PCT/US2020/054037。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至TIGIT。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:842、843、844、845、846和847的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:848的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:849的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为克隆13(也称为ADI-23674或mAb13)。参见WO 2020041541。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至STN。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:850、851、852、853、854和855的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:856的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:857的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为2G12-2B2。参见WO 2017083582。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD33。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:858、859、860、861、862和863的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:864的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:865的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h2H12。参见WO2013173496。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至NTBA(也称为CD352)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:866、867、868、869、870和871的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:872的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:873的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h20F3HDLD。参见WO 2017004330。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至BCMA。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:874、875、876、877、878和879的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:880的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:881的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为SEA-BCMA(也称为hSG16.17)。参见WO 2017/143069。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至组织因子(也称为TF)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:882、883、884、885、886和887的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:888的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:889的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为替索妥单抗(tisotumab)。参见WO 2010/066803和US 9,150,658。
4.药物组合物
本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含LDC组合物，所述LDC组合物为本文所述的配体药物缀合物化合物的集合；和至少一种药学上可接受的赋形剂，诸如药学上可接受的载体。所述药物组合物呈允许LDC组合物施用于患者以便治疗与LDC配体单元所结合的靶向部分的表达相关的病症的任何形式。举例说来，药物组合物可呈液体或冻干固体的形式。优选施用途径为肠胃外。肠胃外施用包括皮下注射、静脉内、肌肉内和胸骨内注射或输注技术。在优选实施方案中，包含LDC组合物的药物组合物是以溶液形式静脉内施用。
药物组合物是配制成在配体药物缀合物组合物施用于有需要的患者后，允许配体药物缀合物化合物为生物可用的。此类药物组合物可呈一个或多个剂量单位的形式，其中例如当添加合适液体载体而复原为溶液或悬浮液时，冻干固体可以提供单个剂量单位。
用于制备药物组合物的材料优选在所用的量下是无毒的。对于本领域的普通技术人员显而易见的是，药物组合物中的活性成分的最佳剂量将视多种因素而定。相关因素包括但不限于动物类型(例如人类)、药物组合物的特定形式、施用方式和所用LDC组合物。
在一些实施方案中，药物组合物呈液体形式。所述液体适用于通过注射进行递送。在通过注射施用的药物组合物中，包括表面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等张剂中的一者或多者。
液体组合物不论其为溶液、悬浮液或其他类似形式，皆包括一种或多种选自由以下组成的组的药学上可接受的赋形剂：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液(优选为生理盐水)、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、等张氯化钠、不挥发性油(诸如合成单酸甘油脂或二酸甘油脂，在一些实施方案中，其也充当溶剂或悬浮介质；聚乙二醇、甘油、环糊精、丙二醇或其他溶剂)；抗细菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如氨基酸、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；洗涤剂，诸如非离子表面活性剂、多元醇；以及张力调节剂，诸如氯化钠或右旋糖。在优选实施方案中，肠胃外组合物包封于由玻璃、塑料或其他材料制成的安瓿、抛弃式注射器或多剂量小瓶中。生理盐水为示例性佐剂。可注射的药物组合物优选为无菌的。
有效治疗特定病症或疾患的所述缀合物的量将视所述病症或疾患的性质而定，并且可通过标准临床技术来确定。另外，任选地采用体外或体内分析来帮助鉴定最佳剂量范围。所述组合物采用的精确剂量也视施用途径和疾病或病症的严重程度而定，并且应根据从业者的判断和各患者的情况来决定。
所述药物组合物包含有效量的LDC组合物以便获得适于施用于有需要的受试者的剂量。典型地，所述量为药物组合物的至少约0.01重量％。
对于静脉内施用来说，药物组合物可包含每kg动物的体重约0.01至约100mg的LDC组合物。在一个优选实施方案中，所述药物组合物包括每kg动物的体重约1至约100mg LDC组合物。在更优选实施方案中，所施用的量将在每kg体重约0.1至约25mg LDC组合物的范围内。
一般来说，施用于患者的LDC组合物的剂量典型地为约0.01mg/kg至约100mg/kg受试者的体重。在一些实施方案中，施用于患者的剂量在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，施用于患者的剂量在约0.1mg/kg与约15mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，施用于患者的剂量在约0.1mg/kg与约20mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，施用剂量在约0.1mg/kg至约5mg/kg或约0.1mg/kg至约10mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，施用剂量在约1mg/kg至约15mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，施用剂量在约1mg/kg至约10mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，在治疗周期内所施用的剂量在约0.1至4mg/kg、优选0.1至3.2mg/kg、或更优选0.1至2.7mg/kg受试者的体重之间。
LDC是通过任何便利途径施用，例如输注或快速注射、通过上皮或粘膜皮肤内层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜)吸收。施用为全身或局部的。已知各种递送系统，例如封装于脂质体、微粒、微胶囊、胶囊中，并且所述系统可用于施用化合物。在某些实施方案中，向患者施用超过一种药物组合物。
在一个实施方案中，根据常规程序将配体药物缀合物组合物配制为适于静脉内施用于动物(尤其人类)的药物组合物。典型地，用于静脉内施用的载体或媒剂为无菌等张缓冲水溶液。必要时，所述组合物还包括增溶剂。用于静脉内施用的药物组合物任选地包含局部麻醉剂，诸如利多卡因(lignocaine)，以减轻注射部位的疼痛。一般来说，各成分分开提供或以单位剂型混合在一起，例如呈干燥冻干粉末或无水浓缩物形式，其存在于指示活性剂的量的气密容器(诸如安瓿或药囊)中。在配体药物缀合物组合物的药物组合物通过输注施用的情况下，优选用含有药物级无菌水或生理盐水的输注瓶分配所述药物组合物。在通过注射施用配体药物缀合物组合物的药物组合物的情况下，可提供无菌注射用水或生理盐水的安瓿，以便可将各成分混合后施用。
所述药物组合物一般经配制为无菌、大体上等张的，并且完全符合美国食品药物管理局的所有良好生产规范(GMP)规定。
本发明的药物组合物包含本发明的LDC组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂，诸如药学上可接受的载体。在一些优选实施方案中，所述药物组合物中的LDC组合物的所有或大体上所有或超过50％LDC包含水解的经硫基取代的琥珀酰亚胺。在一些优选实施方案中，存在于所述药物组合物中的超过55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的配体药物缀合物包含水解的经硫基取代的琥珀酰亚胺。
4.过度增殖性疾患的治疗
配体-药物缀合物可用于抑制肿瘤细胞或癌细胞的增殖或引起肿瘤或癌细胞的细胞凋亡。配体-药物缀合物也可用于在多种背景下治疗癌症。因此，使用配体-药物缀合物将药物递送至肿瘤细胞或癌细胞。不受理论束缚，在一个实施方案中，配体-药物缀合物化合物中的配体单元结合至细胞表面上的癌细胞或肿瘤细胞相关抗原或受体或与其缔合，并且在结合后，配体-药物缀合物化合物通过抗原或受体介导的胞吞或其他内化机制被摄入(内化)肿瘤细胞或癌细胞内。在另一实施方案中，抗原是与肿瘤细胞或癌细胞相关的细胞外基质蛋白。一旦进入细胞，那么通过酶促蛋白水解机制，在细胞内释放游离药物。在一个替代实施方案中，药物单元在肿瘤细胞或癌细胞附近从配体-药物缀合物化合物裂解，并且因此释放的游离药物随后渗入细胞。
配体-药物缀合物化合物提供改进的缀合特异性肿瘤或癌症药物靶向，从而减少药物的全身毒性。所述改进是归因于配体药物缀合物化合物的基于三肽的接头单元在肿瘤内裂解以实现游离药物细胞内或细胞外递送至肿瘤癌细胞的选择性大于正常组织内的裂解，正常组织内的裂解典型地与具有基于二肽的接头单元的比较性缀合物施用所致的不良事件相关，和/或归因于配体药物缀合物化合物用于肿瘤组织的生物可用性增强，用于正常组织的生物可用性减小。
在一些实施方案中，基于肽的接头单元也使血液中的细胞外蛋白酶对配体-药物缀合物化合物的酶作用稳定化，又能够在进入细胞内部时释放药物。
在一个实施方案中，配体单元结合至肿瘤细胞或癌细胞。
在另一实施方案中，配体单元结合至位于肿瘤细胞或癌细胞表面上的肿瘤细胞或癌细胞抗原。
在另一实施方案中，配体单元结合至肿瘤细胞或癌细胞抗原，所述抗原是与肿瘤细胞或癌细胞相关的细胞外基质蛋白。
配体单元对于特定肿瘤细胞或癌细胞的特异性是确定最有效治疗的那些肿瘤或癌症的重要考虑因素。举例说来，具有BR96配体单元的配体药物缀合物可用于治疗抗原阳性癌瘤，包括肺、乳房、大肠、卵巢和胰腺的那些癌瘤。具有抗CD30或抗CD70结合配体单元的配体-药物缀合物可用于治疗血液学恶性病。
可用配体药物缀合物治疗的其他特定类型的癌症包括但不限于以下实体肿瘤、血源性癌症、急性和慢性白血病和淋巴瘤。
实体肿瘤包括但不限于纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumor)、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、寡树突神经胶质瘤、脑膜瘤、皮肤癌、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。
血源性癌症包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病“ALL”、急性淋巴母细胞性B细胞白血病、急性淋巴母细胞性T细胞白血病、急性骨髓母细胞性白血病“AML”、急性前髓细胞性白血病“APL”、急性单核母细胞性白血病、急性红白血病、急性巨核母细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髓细胞性白血病“CML”、慢性淋巴球性白血病“CLL”、毛细胞白血病和多发性骨髓瘤。
急性和慢性白血病包括但不限于淋巴母细胞性、骨髓性、淋巴球性和骨髓细胞性白血病。
淋巴瘤包括但不限于霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、重链疾病和真性红血球增多症。
在一些实施方案中，可通过施用LDC组合物来治疗癌症或抑制其进展，所述癌症包括但不限于肿瘤、转移或以过度增殖性细胞为特征的其他疾病或病症。
在其他实施方案中，提供用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的LDC组合物和化学治疗剂。在一个实施方案中，尚未发现用化学治疗剂与LDC组合治疗的癌症为化学治疗剂难治的。在另一实施方案中，用化学治疗剂与ADC组合治疗的癌症为化学治疗剂难治的。可向也已经历手术作为癌症疗法的患者施用LDC组合物。
在一些实施方案中，患者还接受其他治疗，诸如放射疗法。在一个特定实施方案中，配体-药物缀合物与化学治疗剂或放射疗法同时施用。在另一特定实施方案中，在施用配体药物缀合物之前或之后施用化学治疗剂或放射疗法。
化学治疗剂通常在一系列疗程中施用。任一种化学治疗剂或化学治疗剂组合(诸如标准护理化学治疗剂)能够连同配体药物缀合物一起施用，但优选地，化学治疗剂通过与配体药物缀合物化合物释放游离药物的机制不同的机制达成细胞杀伤。
另外，以配体-药物缀合物治疗癌症的方法作为化学疗法或放射疗法的替代方式来提供，其中化学疗法或放射疗法已证实或可证实对于所治疗的受试者的毒性太大，例如导致不可接受的或不堪忍受的副作用。所治疗的患者可任选地经另一癌症治疗，诸如手术、放射疗法或化学疗法治疗，视发现哪一种疗法可接受或可忍受而定。
还提供如本文所详述的化合物或组合物用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗本文所述的任何疾病或疾患，诸如癌症。
还提供如本文所详述的化合物或组合物，其用于医学疗法。进一步提供如本文所详述的化合物或组合物，其用于治疗本文所述的任何疾病或疾患，诸如癌症。
还提供如本文所详述的化合物或组合物用于医学疗法的用途。进一步提供如本文详述的化合物或组合物用于治疗本文所述的任何疾病或疾患(诸如癌症)的用途。
进一步提供一种药盒，所述药盒包含如本文所详述的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述药盒包含根据本文所提供的任一种方法的使用说明书。
另一方面，提供一种制备如本文所详述的化合物或组合物的方法。
所列举的实施方案
实施方案1.一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D’]p (1)
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，所述抗体或抗体的抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织的抗原以便随后释放呈游离药物形式的药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为药物单元；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元为至多12个氨基酸的连续序列，其中所述序列包含赋予选择性的三肽，相较于其中肽可裂解单元的肽序列为二肽-缬氨酸-瓜氨酸-或-缬氨酸-丙氨酸-的比较性配体-药物缀合物组合物中的化合物，所述三肽提供使肿瘤组织对所述组合物的配体药物缀合物化合物所释放的游离细胞毒性化合物的暴露超过正常组织的改进选择性；
其中肿瘤和正常组织属于啮齿动物物种并且其中式I组合物提供如下证明的所述改进的暴露选择性：
当以先前关于比较性缀合物组合物确定的相同有效量和给药时程施用时，保持比较性缀合物组合物在肿瘤异种移植模型中的功效，以及
相较于比较性缀合物的相同施用，当以与肿瘤异种移植模型相同的有效量和给药时程施用于未携带肿瘤的啮齿动物时，显示游离药物的血浆浓度减小和/或组织中的正常细胞保持，其中两种缀合物组合物的配体单元由非结合抗体置换，
其中所述正常组织与人体中的组织类型相同并且其中对所述组织的细胞产生的细胞毒性至少部分地负责施用治疗有效量的比较性缀合物组合物的人类受试者的不良事件；
Y为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
实施方案2.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中所述异种移植模型为植入有HPAF-II、Ramos SK-MEL-5或SU-DHL-4癌细胞的SCID或裸小鼠，特别是植入有HPAF-II癌细胞的裸小鼠。
实施方案3.如实施方案1或2的配体药物缀合物组合物，其中所述正常组织为大鼠骨髓。
实施方案4.如实施方案1或2的配体药物缀合物组合物，其中式I组合物提供进一步如下证明的所述改进的暴露选择性：当在相同条件下孵育时，式1组合物在均质化肿瘤异种移植组织中的蛋白水解相对于比较性缀合物在均质化正常组织中的蛋白水解的比率相较于比较性缀合物的所述比率增加。
实施方案5.如实施方案4的配体药物缀合物组合物，其中所述正常组织来自大鼠或人类的骨髓。
实施方案6.如实施方案1-5中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述肿瘤异种移植组织来自植入有HPAF-II癌细胞的裸小鼠。
实施方案7.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各药物接头部分具有下式：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
LR为式-LB-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR的组分；并且
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基并且其中下标n具有提供至多12个这些残基的整数值。
实施方案8.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各药物接头部分具有下式：
/>
或其盐，特别是药学上可接受的盐，
其中LR为式-LB-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR的组分；并且
其中各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案9.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各药物接头部分具有下式：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
LR为式-LB-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR的组分；
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基并且其中下标n具有提供至多12个这些残基的整数值；并且
P1为在生理pH下具有带负电侧链或不带正电极性侧链的L-氨基酸残基。
实施方案10.如实施方案1-9中任一者的配体药物缀合物组合物，其中P1为选自由以下组成的组的L-氨基酸残基：谷氨酸、甲硫氨酸-亚砜、天冬氨酸、(S)-3-氨基丙烷-1,1,3-三甲酸和磷酸化苏氨酸。
实施方案11.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各药物接头部分具有下式：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
LR为式-LB-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR的组分；并且
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案12.如实施方案1-11中任一者的配体药物缀合物组合物，其中P2为甘氨酸或L-氨基酸的残基，其侧链具有不超过三个邻接碳原子。
实施方案13.如实施方案1-11中任一者的配体药物缀合物组合物，其中P2氨基酸为L-丙氨酸、L-缬氨酸或甘氨酸或非天然氨基酸，其中所述非天然氨基酸为Abu、Aib、Ala、Gly、Leu、Nva或Pra，其中Abu、Aib、Nva和Pra具有以下结构：
并且其中Abu、Nva和Pra的侧链呈与L-氨基酸相同的立体化学构型。
实施方案14.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各药物接头部分具有下式：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
LR为式-LB-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR的组分；并且
P3为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案15.如实施方案1-14中任一者的配体药物缀合物组合物，其中P3为D-氨基酸，其侧链在生理pH下不带电。
实施方案16.如实施方案1-14中任一者的配体药物缀合物组合物，其中P3为D-Leu、L-Leu、L-Cit或L-Pro，优选为D-Leu。
实施方案17.如实施方案1-9的配体药物缀合物组合物，其中赋予选择性的三肽-[P3]-[P2]-[P1]-为-D-Leu-Ala-Glu-，或其盐，特别是药学上可接受的盐。
实施方案18.如实施方案1-17中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各配体药物缀合物化合物的药物接头部分中的-LR-具有或包含以下结构之一：
其中所示(#)氮、碳或硫原子来自所述配体单元；并且其中邻接于其的波浪线指示共价连接至所述配体单元的剩余部分的位点并且其他波浪线指示共价连接至所述药物接头部分中的一者的剩余部分的位点。
实施方案19.如实施方案1-17中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且LR为-LB-A-，
其中各配体药物缀合物化合物的药物接头部分中的-LB-A-主要具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
邻接于A'a'的波浪线指示共价连接至所述药物接头部分中的一者的肽可裂解单元的位点；并且其他波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点；
[HE]为水解增强单元；
BU为碱性单元；
Ra2为任选取代的C1-C12烷基；并且
虚线曲线指示任选环化，使得在缺乏所述环化的情况下，BU为具有伯胺、仲胺或叔胺官能团作为非环状碱性单元的碱性官能团的非环状碱性单元，或在所述环化存在下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C20杂环基，所述杂环基含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子作为环状碱性单元的碱性官能团，
其中视碱性氮原子的取代度而定，非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地经氮保护基适当地保护，或任选地经质子化。
实施方案20.如实施方案19的配体药物缀合物组合物，其中各配体药物缀合物化合物的药物接头部分中的-LB-A-主要具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，
实施方案21.如实施方案1-20中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且A'作为A的亚单元存在，其中A'包含具有式(3)或式(4)的结构的含氨酸残基：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
邻接于氮原子的波浪线指示共价连接至[HE]的位点，其中[HE]为-C(＝O)-并且邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至A'的剩余部分或肽可裂解单元的N端氨基酸残基的位点，其中两种连接均通过酰胺官能团；
K和L'独立地为C、N、O或S，限制条件是当K或L'为O或S时，连至K的R41和R42、连至K的R38和G、连至L'的R43和R44以及连至L'的R39和R40不存在；并且当K或L'为N时，连至K的R41或R42之一和连至K的R38或G之一、-L'(R43)(R44)的各单元中的连至L'的R43或R44之一和-L'(R39)(R40)的各单元中的连至L'的R39或R40之一不存在，限制条件是没有两个邻接L'独立地选作N、O或S；
其中下标e和f为独立选择的介于0至12范围内的整数，并且下标g为介于1至12范围内的整数；
G为氢、任选取代的C1-C6烷基、-OH或-CO2H；
R38为氢或任选取代的C1-C6烷基；
R39-R44独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C5-C10(杂)芳基，
或R39和R40连同两者所连接的碳原子一起，或当K为碳原子时，R41和R42连同两者所连接的K一起定义C3-C6碳环基，并且R39-R44的剩余部分如本文所定义，
或当L'为碳原子时，R43和R44连同两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环基，并且R39-R42如本文所定义，
或R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同两者所连接的碳原子或杂原子和那些碳原子和/或杂原子之间插入的任选原子一起定义C5-C6碳环基或C5-C6杂环基，并且R39、R44和R40-R43的剩余部分如本文所定义，
其限制条件是当K为O或S时，R41和R42不存在，并且当K为N时，R41、R42之一不存在，并且当L'为O或S时，R43和R44不存在，并且当L'为N时，R43、R44之一不存在，或
A'包含α-氨基、β-氨基或另一个含氨酸残基，其中其氨基氮原子共价连接至HE的羰基碳原子，并且其羧酸羰基碳原子共价连接至A'的剩余部分或肽可裂解单元的N端氨基酸，其中两种共价连接是通过酰胺官能团。
实施方案22.如实施方案21的配体药物缀合物组合物，其中A'为具有式3a、式4a或式5a的结构的含氨酸残基：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
下标e和f独立地为0或1；并且
R38-R44各自为氢；
或A'为α-氨基或β-氨基酸残基。
实施方案23.如实施方案1-20中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且A'包含β-氨基酸残基或-LP(PEG)-，
其中PEG为PEG单元并且LP为具有式LP-1或LP-2的结构的并行连接单元：
或
其中-LP(PEG)-或其含PEG亚单元具有式LP-3或式LP-4的结构：
其中下标v为介于1至4范围内的整数；
下标v'为介于0至4范围内的整数；
XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供或选自由以下组成的组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-和-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-或C3-C8杂环；
其中各RLP独立地选自由氢和任选取代的C1-C6烷基组成的组，或两个RLP连同其所连接的碳原子和其间插原子一起定义C5-C6杂环并且任何剩余RLP是如先前所定义；
Ar为各自任选取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
各RE和RF独立地选自由以下组成的组：-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，
或RE和RF连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C6碳环基，或来自相邻碳原子的RE和RF连同这些原子和任何中间碳原子一起定义任选取代的C5-C6碳环基并且任何剩余RE和RF如先前所定义；
其中波浪线之一指示PEG单元的共价连接点并且其他两个波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示所述配体药物缀合物组合物的结构内的共价连接，或
LP为具有含三官能胺的酸残基的结构的并行连接单元或；并且
PEG为PEG单元。
实施方案24.如实施方案1-20中任一者的配体药物缀合物组合物，其中A'包含β-氨基酸残基或-LP(PEG)-，其中PEG为PEG单元并且LP为并行连接单元，
其中β-氨基酸残基具有-NHCH2CH2C(＝O)-的结构；并且
其中-LP(PEG)-具有以下结构：
其中波浪线指示药物接头部分内的共价连接位点。
实施方案25.如实施方案23或24的配体药物缀合物组合物，其中所述PEG单元具有以下结构：
其中波浪线指示共价连接至LP的位点；
R20为PEG连接单元，其中所述PEG连接单元为-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-NH-、-C(O)O-、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基-O-、-C(O)C1-C10烷基-CO2-、-C(O)C1-C10烷基-NH-、-C(O)C1-C10烷基-S-、-C(O)C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C(O)C1-C10烷基-NH-C(O)-、-C1-C10烷基、-C1-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-CO2-、-C1-C10烷基-NH-、-C1-C10烷基-S-、-C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C1-C10烷基-NH-C(O)-、-CH2CH2SO2-C1-C10烷基-、-CH2C(O)-C1-10烷基-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-O-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-NH-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-CO2-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-S-、
R21为PEG封端单元；其中所述PEG封端单元为-C1-C10烷基、-C2-C10烷基-CO2H、-C2-C10烷基-OH、-C2-C10烷基-NH2、C2-C10烷基-NH(C1-C3烷基)，或C2-C10烷基-N(C1-C3烷基)2；
R22为用于将多个PEG亚单元链偶合在一起的PEG偶合单元，其中所述PEG偶合单元为-C1-10烷基-C(O)-NH-、-C1-10烷基-NH-C(O)-、-C2-10烷基-NH-、-C2-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-S-或-C2-C10烷基-NH-；
下标n独立地选自8至72、10至72或12至72；
下标e选自2至5；并且
各n'独立地选自至少6至不大于72、优选至少8或至少10至不大于36。
实施方案26.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由式1C和式1D的结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；
下标P为1或2；并且下标Q在1至6范围内，下标Q优选为1或2，下标Q更优选具有与下标P相同的值；
Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基并且RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化，或
Ra3为氮保护基，诸如合适的酸不稳定保护基；
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案27.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由式1F和式1G的结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；
下标x为1或2；
Ra2为-H、任选取代的C1-C6烷基、-CH3或-CH2CH3；
Ra3在各情况下独立地为氮保护基、-H或任选取代的C1-C6烷基，优选为-H、酸不稳定保护基、-CH3或-CH2CH3，
或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮保护基或氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案28.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环并且其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案29.如实施方案26的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
实施方案30.如实施方案28的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
实施方案31.如实施方案26至30中任一者的配体药物缀合物组合物，其中HE为-C(＝O)。
实施方案32.如实施方案26至30中任一者的配体药物缀合物组合物，其中HE为-C(＝O)，下标a'为1并且A'具有实施方案17的式3a、式4a或式5a的结构，或A'为α-氨基酸或β-氨基酸残基。
实施方案33.如实施方案26至32中任一者的配体药物缀合物组合物，其中-[P3]-[P2]-[P1]-为D-Leu-Leu-Met(O)、D-Leu-Ala-Glu、L-Leu-Ala-Glu或D-Leu-Ala-Cit，其中Met(O)为甲硫氨酸，其中其硫原子氧化成亚砜并且Cit为瓜氨酸。
实施方案34.如实施方案1-33中任一者的配体药物缀合物组合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1或P-1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)或其他供电子基团、-卤素、-硝基或-氰基或其他吸电子基团，特别是各Q独立地选自由-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基组成的组；并且
下标m为0、1或2，特别是下标m为0或1并且Q在存在时为供电子基团，下标m优选为0。
实施方案35.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中组合物中的大部分配体药物缀合物化合物的主要药物接头部分由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
波浪线指示共价连接至来自配体单元的硫原子；
下标a'为1，指示存在A'，其中A'为实施方案22的式3a、式4a或式5a的含氨酸残基，或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；并且
D为具有二级氨基作为连至药物接头部分的连接位点的细胞毒性药物。
实施方案36.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中组合物中的大部分配体药物缀合物化合物的主要药物接头部分由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
波浪线指示共价连接至来自配体单元的硫原子；
下标a'为1，分别指示存在A，其中A'为实施方案22的式3a、式4a或式5a的含氨酸残基，或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；并且
D为具有二级氨基作为连至药物接头部分的连接位点的细胞毒性药物。
实施方案37.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中组合物中的大部分配体药物缀合物化合物的主要药物接头部分由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
波浪线指示共价连接至来自配体单元的硫原子；并且
D为具有二级氨基作为连至药物接头部分的连接位点的细胞毒性药物。
实施方案38.如实施方案1-37中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标y'为2并且Yy为-Y-Y'-，其中Y为第一自分解型间隔单元并且Y'为具有-OC(＝O)-的结构的第二自分解型间隔单元并且细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物，其中仲胺的氮原子是通过D与Y'之间共享的氨基甲酸酯官能团共价连接至Y'的羰基碳原子的位点。
实施方案39.如实施方案38的配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DE或DF的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点，
R10和R11中的一者为氢并且另一者为C1-C8烷基，优选地，R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R12为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；
R13为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；
R14为氢或甲基，或
R13和R14与其所连接的碳一起构成螺C3-C8碳环；
R15为氢或C1-C8烷基；
R16为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-C6-C24-X1-芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；
各R17独立地为氢、-OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基或O-(C1-C8烷基)；
R18为氢或任选取代的C1-C8烷基；
R19为-C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24芳基、-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8杂环基)或-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8碳环基)，其中C6-C24芳基和C3-C8杂环基任选地经取代；
R19A独立地为氢、任选取代的C1-C8烷基、-OH或任选取代的-O-C1-C8烷基；
R20为氢或任选取代的C1-C20烷基、C6-C24芳基或C3-C8杂环基，或-(R47O)m-R48或-(R47O)m-CH(R49)2；
R21为任选取代的-C1-C8亚烷基-(C6-C24芳基)或-C1-C8亚烷基-(C5-C24杂芳基)，或C1-C8羟基烷基，或任选取代的C3-C8杂环基；
Z为O、S、NH或NR46；
R46为任选取代的C1-C8烷基；下标m为介于1至1000范围内的整数；
R47为C2-C8亚烷基；R48为氢或C1-C8烷基；
R49独立地为-COOH、-(CH2)n-N(R50)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；并且
各R50独立地为C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；下标n为介于0至6范围内的整数；并且X1为C1-C10亚烷基。
实施方案40.如实施方案39的配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DE-1、式DE-2或式DF-1的结构：
其中Ar为C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，Ar优选为苯基或2-吡啶基；
Z为-O-或-NH-；R20为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，其中C1-C6烷基、C6-C10芳基和C5-C10杂芳基任选地经取代；并且R21为C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C6亚烷基-(C5-C10杂芳基)，其各自任选地经取代。
实施方案41.如实施方案40的配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF-1的结构
其中R21为X1-S-R21a或X1-Ar，其中X1为C1-C6亚烷基，R21a为C1-C4烷基并且Ar为苯基或C5-C6杂芳基；并且
-Z-为-O-并且R20为C1-C4烷基，或
-Z-为-NH-并且R20为苯基或C5-C6杂芳基。
实施方案42.如实施方案40的配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式的结构在优选实施方案中，奥瑞他汀药物化合物具有式DF/E-3的结构：
其中R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或
R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
实施方案43.如实施方案40的配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
实施方案44.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由式1C-MMAE和式1D-MMAE的结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案22的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化，或
Ra3为氮保护基，诸如合适的酸不稳定保护基；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案45.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由式1F-MMAE和式1G-MMAE的结构表示的药物接头部分：
/>
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案22的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
下标x为1或2；
Ra3在各情况下独立地为氮保护基、-H或任选取代的C1-C6烷基，优选为-H、酸不稳定保护基、-CH3或-CH2CH3，
或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮保护基或氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案46.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H-MMAE的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环并且其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案22的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案47.如实施方案44、45或46的配体药物缀合物组合物，其中P1为L-Glu或L-Asp，P2为L-Val或L-Ala并且P3为L-Leu或D-Leu。
实施方案48.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且其中组合物中的大部分配体药物缀合物化合物的主要药物接头部分由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环
实施方案49.如实施方案1-48中任一者的配体药物缀合物组合物，其中L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。
实施方案50.如实施方案49的配体药物缀合物组合物，其中完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原。
实施方案51.如实施方案49的配体药物缀合物组合物，其中完整抗体为嵌合、人源化或人抗体，其中所述抗体能够选择性地结合至癌细胞抗原或所述抗体为非结合对照抗体，由此限定非结合对照缀合物组合物。
实施方案52.如实施方案1-51中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标p介于约2至约12、或约2至约10、或约2至约8范围内，特别是下标p为约2、约4或约8。
实施方案53.一种药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的如实施方案1-36中任一者的配体药物缀合物组合物或等效量的非结合对照结合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方案54.如实施方案53的药学上可接受的制剂，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者和。
实施方案55.如实施方案53的药学上可接受的制剂，其中所述制剂为冻干固体或如实施方案54的液体制剂，其中所述固体制剂中的至少一种赋形剂为冻干保护剂。
实施方案56.一种式IA的药物接头化合物：
或其盐，其中
D为药物单元；
LB'为配体共价结合的前体部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头化合物的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元为至多12个氨基酸的连续序列，其中所述序列包含赋予选择性的三肽，所述三肽的N端提供相较于正常组织匀浆可选择性地在肿瘤组织匀浆中裂解以释放游离药物的酰胺键，和/或相较于其中肽可裂解单元的肽序列为二肽-缬氨酸-瓜氨酸-的比较性配体-药物缀合物，改进其中药物接头化合物变成缀合物化合物的药物接头部分的实施方案1的式1的配体药物缀合物化合物在肿瘤组织中的生物可用性，而减弱正常组织的生物可用性；
其中所述肿瘤和正常组织属于相同物种并且其中当以有效量施用于有需要的受试者时，与比较性配体-药物缀合物释放游离药物相关的不良事件归因于其对正常组织细胞的毒性。
Y为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4。
实施方案57.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有下式：
LR'--A'a'-[Pn]…[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D或
LR'-A'a，-[Pn]…[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
或其盐，其中
LR'为式LB'-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR'的组分；并且
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基并且其中下标n具有提供至多12个这些残基的整数值，
其中所述序列中的-[P3]_[P2]_[P1]-为赋予选择性的三肽。
实施方案58.如实施方案57的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有下式：
LR'-A'a'-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D或
LR'-A'a'-[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
或其盐，
其中LR'为式LB'-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR'的组分；并且
其中各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基，其中所述序列中的_[P3]_[P2]_[P1]-为赋予选择性的三肽。
实施方案59.如实施方案58的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有下式：
LR'-A'a'-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D
或其盐，其中P1为在生理pH下具有带负电侧链或不带正电极性侧链的L-氨基酸残基。
实施方案60.如实施方案56-59中任一者的药物接头化合物，其中P1为选自由以下组成的组的L-氨基酸残基：谷氨酸、甲硫氨酸-亚砜、天冬氨酸、(S)-3-氨基丙烷-1，1，3-三甲酸和磷酸化苏氨酸。
实施方案61.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有下式：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案62.如实施方案56-61中任一者的药物接头化合物，其中P2为甘氨酸或L-氨基酸的残基，其侧链具有不超过三个邻接碳原子。
实施方案63.如实施方案62的药物接头化合物，其中所述P2氨基酸为L-丙氨酸、L-缬氨酸或甘氨酸或非天然氨基酸，其中所述非天然氨基酸为Abu、Aib、Ala、Gly、Leu、Nva或Pra，其具有以下结构：
其中Abu、Nva和Pra的侧链呈与L-氨基酸相同的立体化学构型。
实施方案64.如实施方案63的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有下式：
LR'-A'a'-[P3]-[Ala]-[Glu]-Yy-D
或其盐，其中P3为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案65.如实施方案56-64中任一者的药物接头化合物，其中P3为D-氨基酸，其侧链在生理pH下不带电。
实施方案66.如实施方案56-64中任一者的药物接头化合物，其中P3为D-Leu、L-Leu、L-Cit或L-Pro，优选为D-Leu。
实施方案67.如实施方案66的药物接头化合物，其中-[P3]-[P2]-[P1]-为-D-Leu-Ala-Glu-或其盐，特别是药学上可接受的盐。
实施方案68.如实施方案56-67中任一者的药物接头化合物，其中LB'为马来酰亚胺部分，所述部分能够与靶向部分的硫醇官能团反应以形成经硫基取代的琥珀酰亚胺部分。
实施方案69.如实施方案56-67中任一者的药物接头化合物，其中LB'-A-具有或包含以下结构之一：
或其盐，其中
LG1为适于靶向剂亲核体发生亲核置换的离去基；
LG2为适于与靶向剂形成酰胺键的离去基，或-OH，以提供适于与靶向剂形成酰胺键的可激活羧酸；并且
波浪线指示共价连接至药物接头化合物结构的剩余部分的位点。
实例例70.如实施方案69的药物接头化合物，其中下标q为1并且LB'-A-具有以下结构：
或其盐，其中
邻接于A'a'的波浪线指示共价连接至肽可裂解单元的位点；
[HE]为任选的水解增强单元，其为由A提供的组分或其第一亚单元；
BU为碱性单元；
Ra2为任选取代的C1-C12烷基；并且
虚线曲线指示任选环化，使得在缺乏所述环化的情况下，BU为具有伯胺、仲胺或叔胺官能团作为非环状碱性单元的碱性官能团的非环状碱性单元，或在所述环化存在下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C20杂环基，所述杂环基含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子作为环状碱性单元的碱性官能团，
其中视碱性氮原子的取代度而定，非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地经氮保护基适当地保护，或任选地以酸加成盐形式质子化。
实施方案71.如实施方案70的药物接头化合物，其中LB'-A-具有以下结构：
或其盐，特别是酸加成盐，或其中LB'-A-具有以下结构：
实施方案72.如实施方案56-71中任一者的药物接头化合物，其中下标q为1并且A'作为A的亚单元存在，其中A'包含具有式(3)或式(4)的结构的含氨酸残基：
或其盐，其中
邻接于氮原子的波浪线指示共价连接至[HE]的位点，其中[HE]为-C(＝O)-并且邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至A'的剩余部分或肽可裂解单元的N端氨基酸残基的位点，其中两种连接均通过酰胺官能团；
其中K和L'独立地为C、N、O或S，其限制条件是当K或L'为O或S时，连至K的R41和R42或连至L'的R43和R44不存在，并且当K或L'为N时，连至K的R41、R42的一或连至L'的R42、R43之一不存在，并且限制条件是没有两个邻接L'独立地选作N、O或S；
其中下标e和f为独立选择的介于0至12范围内的整数，并且下标g为介于1至12范围内的整数；
G为氢、任选取代的C1-C6烷基、-OH或-CO2H；
R38为氢或任选取代的C1-C6烷基；
R39-R44独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C5-C10(杂)芳基，或
R39、R40连同两者所连接的碳原子一起，或当K为碳原子时，R41、R42连同两者所连接的K一起定义C3-C6碳环基，并且R41-R44如本文所定义，
或当L'为碳原子时，R43、R44连同两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环基，并且R39-R42如本文所定义，
或R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同两者所连接的碳原子或杂原子和那些碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起定义C5-C6碳环基或C5-C6杂环基，并且R39、R44和R40-R43的剩余部分如本文所定义，
其限制条件是当K为O或S时，R41和R42不存在，并且当K为N时，R41、R42之一不存在，并且当L'为O或S时，R43和R44不存在，并且当L'为N时，R43、R44之一不存在，或
A'包含α-氨基、β-氨基或另一个含氨酸残基，其中其氨基氮原子共价连接至HE的羰基碳原子，并且其羧酸羰基碳原子共价连接至A'的剩余部分或肽可裂解单元的N端氨基酸，其中两种共价连接均通过酰胺官能团。
实施方案73.如实施方案72的药物接头化合物，其中A'为具有式3a、式4a或式5a的结构的含氨酸残基：
或其盐，其中
下标e和f独立地为0或1；并且
R38-R44各自为氢；
或A'为α-氨基或β-氨基酸残基。
实施方案74.如实施方案56-71中任一者的药物接头化合物，其中下标q为1并且A'包含β-氨基酸残基或-LP(PEG)-，
其中LP为具有式LP-1或LP-2的结构的并行连接单元：
或
其中-LP(PEG)-或其含PEG亚单元具有式LP-3或式LP-4的结构：
其中下标v为介于1至4范围内的整数；
下标v'为介于0至4范围内的整数；
XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供或选自由以下组成的组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-和-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-或C3-C8杂环；
其中各RLP独立地选自由氢和任选取代的C1-C6烷基组成的组，或两个RLP连同其所连接的碳原子和其间插原子一起定义C5-C6杂环并且任何剩余RLP是如先前所定义；
Ar为任选取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
各RE和RF独立地选自由以下组成的组：-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，
或RE和RF连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C6碳环基，或来自相邻碳原子的RE和RF连同这些原子和任何中间碳原子一起定义任选取代的C5-C6碳环基并且任何剩余RE和RF如先前所定义；
其中波浪线之一指示PEG单元的共价连接点并且其他两个波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示药物接头化合物的结构内的共价连接，或LP为具有含三官能胺的酸残基的结构的并行连接单元；并且
PEG为PEG单元。
实施方案75.如实施方案74的药物接头化合物，其中A'包含β-氨基酸残基或-LP(PEG)-，
其中β-氨基酸残基具有-NHCH2CH2C(＝O)-的结构；并且
其中-LP(PEG)-具有以下结构：
其中波浪线指示药物接头部分内的共价连接位点。
实施方案76.如实施方案74或75的药物接头化合物，其中所述PEG单元具有以下结构：
其中波浪线指示共价连接至LP的位点；
R20为PEG连接单元，其中所述PEG连接单元为-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-NH-、-C(O)O-、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基-O-、-C(O)C1-C10烷基-CO2-、-C(O)C1-C10烷基-NH-、-C(O)C1-C10烷基-S-、-C(O)C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C(O)C1-C10烷基-NH-C(O)-、-C1-C10烷基、-C1-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-CO2-、-C1-C10烷基-NH-、-C1-C10烷基-S-、-C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C1-C10烷基-NH-C(O)-、-CH2CH2SO2-C1-C10烷基-、-CH2C(O)-C1-10烷基-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-O-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-NH-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-CO2-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-S-、
R21为PEG封端单元；其中所述PEG封端单元为-C1-C10烷基、-C2-C10烷基-CO2H、-C2-C10烷基-OH、-C2-C10烷基-NH2、C2-C10烷基-NH(C1-C3烷基)，或C2-C10烷基-N(C1-C3烷基)2；
R22为用于将多个PEG亚单元链偶合在一起的PEG偶合单元，其中所述PEG偶合单元为-C1-10烷基-C(O)-NH-、-C1-10烷基-NH-C(O)-、-C2-10烷基-NH-、-C2-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-S-，或-C2-C10烷基-NH-；
下标n独立地选自8至72、10至72或12至72；
下标e选自2至5；并且
各n'独立地选自至少6至不大于72、优选至少8或至少10至不大于36。
实施方案77.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IC的结构：
或其盐，其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；
下标P为1或2；并且下标Q在1至6范围内，下标Q优选为1或2，下标Q更优选具有与下标P相同的值；
Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基并且RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮以盐形式质子化，或
Ra3为合适的氮保护基，优选为合适的酸不稳定保护基；并且
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案78.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IF的结构：
或其盐，其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；
下标x为1或2；
Ra2为-H、任选取代的C1-C6烷基、-CH3或-CH2CH3；
Ra3在各情况下独立地为合适的氮保护基、-H或任选取代的C1-C6烷基，优选为-H、合适的酸不稳定保护基、-CH3或-CH2CH3，限制条件是当两个Ra3皆不为氮保护基时，两个Ra3所结合的氮原子以盐形式质子化，
或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮保护基或氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺以盐形式质子化。
实施方案79.如实施方案78的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IH的结构：
或其盐，
HE为水解增强单元；并且
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'。
实施方案80.如实施方案77的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中LSS'的4元杂环基的氮原子以盐形式质子化。
实施方案81.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中LSS'的伯胺以盐形式质子化。
实施方案82.如实施方案77-81中任一者的药物接头化合物，其中HE为-C(＝O)。
实施方案83.如实施方案77-81中任一者的药物接头化合物，其中HE为-C(＝O)，下标a'为1并且A'具有实施方案73的式3a、式4a或式5a的结构，或A'为α-氨基酸或β-氨基酸残基。
实施方案84.如实施方案77-83中任一者的药物接头化合物，其中-[P3]-[P2]-[P1]-为D-Leu-Leu-Cit、D-Leu-Leu-Lys、D-Leu-Leu-Met(O)、Cit-Ala(Nap)-Thr、D-Leu-Ala-Glu或Pro-Ala(Nap)-Lys，其中Met(O)为甲硫氨酸，其中其硫原子氧化成亚砜；并且Ala(Nap)为丙氨酸，其中其甲基侧链经萘-1-基取代。
实施方案85.如实施方案56-84中任一者的药物接头化合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1或P-1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)或其他供电子基团、-卤素、-硝基或-氰基或其他吸电子基团，特别是各Q独立地选自由-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基组成的组；并且
下标m为0、1或2，特别是下标m为0或1并且Q在存在时为供电子基团，下标m优选为0。
实施方案86.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标a'为1，指示存在A'，其中A'为实施方案73的式3a、式4a或式5a的含氨酸残基，或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；并且
D为具有二级氨基作为连至药物接头化合物的接头单元的连接位点的细胞毒性药物，
其中LSS'的杂环基中的氮原子以盐形式质子化。
实施方案87.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标a'为1，指示存在A'，其中A'为实施方案73的式3a、式4a或式5a的含氨酸残基，或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；并且
D为具有二级氨基作为连至药物接头化合物的接头单元的连接位点的细胞毒性药物，
其中LSS'的伯胺以盐形式质子化。
实施方案88.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中
D为具有二级氨基作为连至药物接头化合物的接头单元的连接位点的细胞毒性药物。
实施方案89.如实施方案56-88中任一者的药物接头化合物，其中下标y'为2，其中-Y-Y'-中的Y为第一自分解型间隔单元并且Y'为具有-OC(＝O)-的结构的第二自分解型间隔单元并且细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物，其中仲胺中的氮原子是通过D与Y'之间共享的氨基甲酸酯官能团共价连接至Y'的羰基碳原子的位点。
实施方案90.如实施方案89的药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DE或DF的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点，
R10和R11中的一者为氢并且另一者为C1-C8烷基，优选地，R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R12为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；
R13为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；
R14为氢或甲基，或
R13和R14与其所连接的碳一起构成螺C3-C8碳环；
R15为氢或C1-C8烷基；
R16为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-C6-C24-X1-芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；
R17独立地为氢、-OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和O-(C1-C8烷基)；
R18为氢或任选取代的C1-C8烷基；
R19为-C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24芳基、-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8杂环基)或-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8碳环基)，其中C6-C24芳基和C3-C8杂环基任选地经取代；
R19A独立地为氢、任选取代的C1-C8烷基、-OH或任选取代的-O-C1-C8烷基；
R20为氢或任选取代的C1-C20烷基、C6-C24芳基或C3-C8杂环基，或-(R47O)m-R48或-(R47O)m-CH(R49)2；
R21为任选取代的-C1-C8亚烷基-(C6-C24芳基)或-C1-C8亚烷基-(C5-C24杂芳基)，或C1-C8羟基烷基，或任选取代的C3-C8杂环基；
Z为O、S、NH或NR46；
R46为任选取代的C1-C8烷基；下标m为介于1至1000范围内的整数；
R47为C2-C8烷基；R48为氢或C1-C8烷基；
R49独立地为-COOH、-(CH2)n-N(R50)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；并且
R50独立地为C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；下标n为介于0至6范围内的整数；并且X1为C1-C10亚烷基。
实施方案91.如实施方案90的药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DE-1、式DE-2或式DF-1的结构：
/>
其中Ar为C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，Ar优选为苯基或2-吡啶基；
Z为-O-或-NH-；R20为氢或任选取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基；并且R21为任选取代的C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C6亚烷基-(C5-C10杂芳基)。
实施方案92.如实施方案91的药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF-1的结构
其中R21为X1-S-R21a或X1-Ar，其中X1为C1-C6亚烷基，R21a为C1-C4烷基并且Ar为苯基或C5-C6杂芳基；并且
-Z-为-O-并且R20为C1-C4烷基，或
-Z-为-NH-并且R20为苯基或C5-C6杂芳基。
实施方案93.如实施方案91的药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式的结构在优选实施方案中，奥瑞他汀药物化合物具有式DF/E-3的结构：
其中R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或
R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
实施方案94.如实施方案91的药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
实施方案95.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IC-MMAE的结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案73的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮以盐形式质子化，或
Ra3为合适的氮保护基，优选为合适的酸不稳定保护基。
实施方案96.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IF-MMAE的结构：
或其盐，其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案73的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
下标x为1或2；
Ra3在各情况下独立地为合适的氮保护基、-H或任选取代的C1-C6烷基，优选为-H、合适的酸不稳定保护基、-CH3或-CH2CH3，限制条件是当两个Ra3皆不为氮保护基时，两个Ra3所结合的氮原子以盐形式质子化，
或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮保护基或氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺以盐形式质子化。
实施方案97.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IH-MMAE的结构：
或其盐，其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案73的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'。
实施方案98.如实施方案95、96或97的药物接头化合物，其中P1为L-Glu或L-Asp，P2为L-Val或L-Ala并且P3为L-Leu或D-Leu。
实施方案99.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
A1.一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D']p(1)
或其药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中所述配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，其中所述抗体或所述抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织中的抗原以便随后释放呈游离药物形式的所述药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为药物单元，其中所述药物单元为喜树碱；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至所述药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至所述药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
各Y在存在时为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
A2.如实施方案A1的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中
HE为水解增强单元；
A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；并且
波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点。
A3.如实施方案A2的配体药物缀合物组合物，其中HE为-C(＝O)。
A4.如实施方案A1-A3中任一者的配体药物缀合物组合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q当存在时独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
A5.如实施方案A1-A3中任一者的配体药物缀合物组合物，其中Yy-具有以下结构：
其中邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧、氮或硫原子的位点，以形成D与Y之间共享的碳酸酯、氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯官能团，或共价连接至仲氮原子的位点，以形成D与Y之间共享的氨基甲酸酯，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
A6.如实施方案A1-A3中任一者的配体药物缀合物组合物，其中Yy-具有以下结构：
其中邻接于亚甲基碳原子的波浪线指示共价连接至D的叔胺的位点，使得-Yy-经由作为部分D的季铵化氮原子连接至D，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
A7.如实施方案A1-A3中任一者的配体药物缀合物组合物，其中Yy-具有以下结构：
其中邻接于亚甲基氨基甲酸酯部分的碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧原子的位点，以形成D与Y之间共享的亚甲基烷氧基氨基甲酸酯部分，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
A8.如实施方案A1-A7中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D并有喜树碱的结构，所述喜树碱具有结构：
或其药学上可接受的盐，
其中各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基，或
RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；
其中RF和RF'中的所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
A9.如实施方案A8的配体药物缀合物组合物，其中D具有下式：
其中剑号表示D共价连接至药物接头部分的二级接头的点。
A10.如实施方案A8或实施方案A9的配体药物缀合物组合物，其中RF是选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基。
A11.如实施方案A8-A10中任一者的配体药物缀合物组合物，其中RF'为-H。
A12.如实施方案A8-A11中任一者的配体药物缀合物组合物，其中RF'为甲基。
A13.如实施方案8或实施方案9的配体药物缀合物组合物，其中RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基。
A14.如实施方案A1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：
下标a'为0，并且A'不存在；并且
波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点。
A15.如实施方案A1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：
下标a'为0，并且A'不存在；并且
波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点。
A16.如实施方案A1-A15中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述三肽中的所述P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
A17.如实施方案A1-A16中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
A18.如实施方案A1-A17中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。
A19.如实施方案A1-A18中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。
A20.如实施方案A1-A19中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。
A21.如实施方案A1-A20中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
A22.如实施方案A1-A18中任一者的配体药物缀合物组合物或其盐，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
A23.如实施方案A1-A22中任一者的配体药物缀合物组合物，其中L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。
A24.如实施方案A23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为完整的嵌合、人源化或人抗体。
A25.如实施方案A23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原。
A26.如实施方案A23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至免疫细胞抗原。
A27.如实施方案A23或实施方案A24的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合CD30。
A28.如实施方案A27的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6的氨基酸序列。
A29.如实施方案A27或实施方案A28的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
A30.如实施方案A27-A29中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为cAC10。
A31.如实施方案A23或实施方案A24的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合LIV1。
A32.如实施方案A31的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:518、519、520、521、522和523的氨基酸序列。
A33.如实施方案A31或实施方案A32的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:524的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:525的氨基酸序列的轻链可变区。
A34.如实施方案A31-A33中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为拉妥珠单抗。
A35.如实施方案A23或实施方案A24的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合TROP2。
A36.如实施方案A35的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为沙西妥珠单抗或达妥伯单抗。
A37.如实施方案A23或实施方案A24的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合ALPP。
A38.如实施方案A23或实施方案A24的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合IL1RAP。
A39.如实施方案A38的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:96、97、98、99、100和101的氨基酸序列。
A40.如实施方案A38或实施方案A39的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的轻链可变区。
A41.如实施方案A38-A40中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为尼达利单抗。
A42.如实施方案A23或实施方案A24的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合ASCT2。
A43.如实施方案A42的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:794、795、796、797、798和799的氨基酸序列。
A44.如实施方案A42或实施方案A43的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:801的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:802的氨基酸序列的轻链可变区。
A45.如实施方案A42的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:790的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:791的氨基酸序列的轻链可变区。
A46.如实施方案A42的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:792的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:793的氨基酸序列的轻链可变区。
A47.如实施方案A1-A46中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标p介于约2至约12、或约2至约10、或约2至约8范围内，或下标p为约2、约4或约8。
A48.一种药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的如实施方案A1-A47中任一者的配体药物缀合物组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
A49.如实施方案A48的药学上可接受的制剂，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者。
A50.如实施方案A48的药学上可接受的制剂，其中所述制剂为如实施方案A48的冻干固体或液体制剂，其中所述固体制剂中的至少一种赋形剂为冻干保护剂。
A51.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案A1-A46中任一者的配体药物缀合物组合物或如实施方案A48-A50中任一者的药学上可接受的制剂。
A52.一种式IA的药物接头化合物：
或其盐，其中
D为药物单元，其中所述药物单元为喜树碱；
LB'为配体共价结合的前体部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至所述药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至所述药物接头化合物的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
各Y在存在时为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，并且
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4。
A53.如实施方案A52的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IH的结构：
或其盐，其中：
HE为水解增强单元；并且
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'。
A54.如实施方案A53的药物接头化合物，其中HE为-C(＝O)。
A55.如实施方案A52-A54中任一者的药物接头化合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
A56.如实施方案A52-A55中任一者的药物接头化合物，其中Yy-具有以下结构：
其中邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧、氮或硫原子的位点，以形成D与Y之间共享的碳酸酯、氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯官能团，或共价连接至仲氮原子的位点，以形成D与Y之间共享的氨基甲酸酯，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
A57.如实施方案A52-A55中任一者的药物接头化合物，其中Yy-具有以下结构：
其中邻接于亚甲基碳原子的波浪线指示共价连接至D的叔胺的位点，使得-Yy-经由作为部分D的季铵化氮原子连接至D，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
A58.如实施方案A52-A55中任一者的药物接头化合物，其中Yy-具有以下结构：
其中邻接于亚甲基氨基甲酸酯部分的碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧原子的位点，以形成D与Y之间共享的亚甲基烷氧基氨基甲酸酯部分，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸残基的位点。
A59.如实施方案A52-A58中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D并有喜树碱的结构，所述喜树碱具有结构：
或其盐，
其中各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基，或
RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；
其中RF和RF'中的所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
A60.如实施方案A59的药物接头化合物，其中D具有下式：
其中剑号表示D连接至药物接头化合物的剩余部分的点。
A61.如实施方案A59或实施方案A60的药物接头化合物，其中RF是选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基。
A62.如实施方案A59-A61中任一者的药物接头化合物，其中RF'为-H。
A63.如实施方案A59-A62中任一者的药物接头化合物，其中RF'为甲基。
A64.如实施方案A59或实施方案A60的药物接头化合物，其中RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基。
A65.如实施方案A52的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标a'为0，并且A'不存在。
A66.如实施方案A52的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
/>
或其盐，其中
下标a'为0，并且A'不存在。
A67.如实施方案A52-A66中任一者的药物接头化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述三肽中的所述P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
A68.如实施方案A52-A67中任一者的药物接头化合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
A69.如实施方案A52-A68中任一者的药物接头化合物，其中所述P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。
A70.如实施方案A52-A69中任一者的药物接头化合物，其中所述P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。
A71.如实施方案A52-A70中任一者的药物接头化合物，其中-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。
A72.如实施方案A52-A71中任一者的药物接头化合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
A73.如实施方案A52-A70中任一者的药物接头化合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
A74.一种式CPT6化合物：
或其盐，
其中各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基，或
RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；
其中RF和RF'中的所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
A76.如实施方案A75的化合物，其中RF是选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基。
A77.如实施方案A74或实施方案A76的化合物，其中RF'为-H。
A78.如实施方案A74-A77中任一者的化合物，其中RF'为甲基。
A79.如实施方案A74或实施方案A76的化合物，其中RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基。
A80.如实施方案A74的化合物，或其盐，其中所述化合物是选自由以下组成的组：
/>
/>
/>
/>
B1.一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D']p(1)
或其药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中所述配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，其中所述抗体或所述抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织中的抗原以便随后释放呈游离药物形式的所述药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为药物单元，其中所述药物单元为喜树碱；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至所述药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至所述药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
各Y在存在时为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
B2.如实施方案B1的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中
HE为水解增强单元；
A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
B3.如实施方案B2的配体药物缀合物组合物，其中HE为-C(＝O)。
B4.如实施方案B1-B3中任一者的配体药物缀合物组合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q当存在时独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
B5.如实施方案B1-B4中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
或其盐，
其中剑号指示D共价连接至药物接头部分的二级接头的位点，
Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烯基、(C6-C12芳基)-C1-C6烯基-，任选地经-ORa、-ORa、-NHRa和-SRa取代，或与Rb2或Rb5和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb2或Rb4和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb4是选自由H或卤素组成的组，或与Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或
Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或
Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的所述环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；并且
各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
B6.如实施方案B5的配体药物缀合物组合物，其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为卤素。
B7.如实施方案B5或实施方案B6的配体药物缀合物组合物，其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为C1-C6烷基。
B8.如实施方案B5-B7中任一者的配体药物缀合物组合物，其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为-ORa，并且Ra为H或C1-C6烷基。
B9.如实施方案B5-B8中任一者的配体药物缀合物组合物，其中Rb5和Rb5'各自为H。
B10.如实施方案B1-B4中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
B11.如实施方案B1-B3中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
B12.如实施方案B1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下的药物接头部分：
或其盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：
下标a'为0，并且A'不存在；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
B13.如实施方案B1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下的药物接头部分：
或其盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：
下标a'为0，并且A'不存在；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
B14.如实施方案B1-B13中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述三肽中的所述P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
B15.如实施方案B1-B14中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
B16.如实施方案B1-B15中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。
B17.如实施方案B1-B16中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。
B18.如实施方案B1-B17中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。
B19.如实施方案B1-B18中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
B20.如实施方案B1-B16中任一者的配体药物缀合物组合物或其盐，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
B21.如实施方案B1的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物包含具有以下结构的配体药物缀合物化合物：
/>
或其盐，
其中L为配体单元，并且下标p'为整数1至12。
B22.如实施方案B1-B21中任一者的配体药物缀合物组合物，其中L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。
B23.如实施方案B22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为完整的嵌合、人源化或人抗体。
B24.如实施方案B22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原。
B25.如实施方案B22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至免疫细胞抗原。
B26.如实施方案B22或实施方案B23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合CD30。
B27.如实施方案B26的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6的氨基酸序列。
B28.如实施方案B26或实施方案B27的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
B29.如实施方案B26-B28中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为cAC10。
B30.如实施方案B22或实施方案B23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合LIV1。
B31.如实施方案B30的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:518、519、520、521、522和523的氨基酸序列。
B32.如实施方案B30或实施方案B31的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:524的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:525的氨基酸序列的轻链可变区。
B33.如实施方案B30-B32中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为拉妥珠单抗。
B34.如实施方案B22或实施方案B23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合TROP2。
B35.如实施方案B34的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为沙西妥珠单抗或达妥伯单抗。
B36.如实施方案B22或实施方案B23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合ALPP。
B37.如实施方案B22或实施方案B23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合IL1RAP。
B38.如实施方案B37的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:96、97、98、99、100和101的氨基酸序列。
B39.如实施方案B37或实施方案B38的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的轻链可变区。
B40.如实施方案B37-B39中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为尼达利单抗。
B41.如实施方案B22或实施方案B23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合ASCT2。
B42.如实施方案B41的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:794、795、796、797、798和799的氨基酸序列。
B43.如实施方案B41或实施方案B42的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:801的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:802的氨基酸序列的轻链可变区。
B44.如实施方案B41的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:790的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:791的氨基酸序列的轻链可变区。
B45.如实施方案B41的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:792的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:793的氨基酸序列的轻链可变区。
B46.如实施方案B1-B45中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标p介于约2至约12、或约2至约10、或约2至约8范围内，或下标p为约2、约4或约8。
B47.一种药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的如实施方案B1-B46中任一者的配体药物缀合物组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
B48.如实施方案B47的药学上可接受的制剂，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者。
B49.如实施方案B47的药学上可接受的制剂，其中所述制剂为如实施方案B48的冻干固体或液体制剂，其中所述固体制剂中的至少一种赋形剂为冻干保护剂。
B50.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案B1-B46中任一者的配体药物缀合物组合物或如实施方案B47-B49中任一者的药学上可接受的制剂。
B51.一种式IA的药物接头化合物：
或其盐，其中
D为药物单元，其中所述药物单元为喜树碱；
LB'为配体共价结合的前体部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至所述药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至所述药物接头化合物的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
Y为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，并且
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4。
B52.如实施方案B51的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IH的结构：
或其盐，其中：
HE为水解增强单元；并且
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'。
B53.如实施方案B52的药物接头化合物，其中HE为-C(＝O)。
B54.如实施方案B51-B53中任一者的药物接头化合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
B55.如实施方案B51-B54中任一者的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
/>
或其盐，
其中剑号指示D共价连接至药物接头化合物的剩余部分的位点，
Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烯基、(C6-C12芳基)-C1-C6烯基-，任选地经-ORa、-ORa、-NHRa和-SRa取代，或与Rb2或Rb5和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb2或Rb4和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb4是选自由H或卤素组成的组，或与Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或
Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或
Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的所述环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；并且
各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
B56.如实施方案B55的药物接头化合物，其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为卤素。
B57.如实施方案B55或实施方案B56的药物接头化合物，其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为C1-C6烷基。
B58.如实施方案B55-B57中任一者的药物接头化合物，其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为-ORa，并且Ra为H或C1-C6烷基。
B59.如实施方案B55-B58中任一者的药物接头化合物，其中Rb5和Rb5'各自为H。
B60.如实施方案B51-B54中任一者的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
B61.如实施方案B51-B53中任一者的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
B62.如实施方案B51的药物接头化合物，其中药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标a'为0，并且A'不存在。
B63.如实施方案B51的药物接头化合物，其中药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标a'为0，并且A'不存在。
B64.如实施方案B51-B63中任一者的药物接头化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述三肽中的所述P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
B65.如实施方案B51-B64中任一者的药物接头化合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
B66.如实施方案B51-B65中任一者的药物接头化合物，其中所述P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。
B67.如实施方案B51-B66中任一者的药物接头化合物，其中所述P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。
B68.如实施方案B51-B67中任一者的药物接头化合物，其中-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。
B69.如实施方案B51-B68中任一者的药物接头化合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
B70.如实施方案B51-B66中任一者的药物接头化合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
B71.如实施方案B51的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
/>
或其盐。
B72.一种式D1化合物：
或其盐，
其中Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烯基、(C6-C12芳基)-C1-C6烯基-，任选地经-ORa、-ORa、-NHRa和-SRa取代，或与Rb2或Rb5和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NHRa和-SRa，或与Rb2或Rb4和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb4是选自由H或卤素组成的组，或与Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或
Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或
Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的所述环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；并且
各Ra独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
B73.如实施方案B72的化合物，或其盐，其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为卤素。
B74.如实施方案B72或实施方案B73的化合物，或其盐，其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为C1-C6烷基。
B75.如实施方案B72-B74中任一者的化合物，或其盐，其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4中的至少一者为-ORa，并且Ra为H或C1-C6烷基。
B76.如实施方案B72-B75中任一者的化合物，或其盐，其中Rb5和Rb5'各自为H。
B77.如实施方案B72-B76中任一者的化合物，或其盐，其中所述化合物具有选自由以下组成的组的式：
/>
B78.如实施方案B72的化合物，或其盐，其中所述化合物是选自由以下组成的组：
/>
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实施例
实施例1-19
一般信息。除非另外指示，否则以下信息可应用于实施例1-19中所述的合成程序和实验。所有市售无水溶剂不经进一步纯化即使用。用于表征基于三肽的药物接头化合物的UPLC-MS系统是由与Acquity Ultra Performance LC连接的Waters SQ质量检测器组成，所述LC配备有Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm，逆相柱或WatersCortecs UPLC C 18，/>1.6μm，2.1×50mm。酸性流动相(0.1％甲酸)由3％乙腈/97％水至100％乙腈的梯度组成(流动速率＝0.5mL/min)。UPLC-MS系统2是由与Waters Acquity H级Ultra Performance LC连接的Waters Xevo G2 ToF质谱仪组成，所述LC配备有AcquityUPLC BEH C18 2.1×50mm，1.7μm逆相柱。在配有Waters 2998光电二极体阵列检测器或Teledyne ISCO ACCQPrep HP150的Waters 2545二元梯度模组上执行制备型HPLC。在C12Phenomenex SynergiTM 4μmMax-RP/>适当直径的250mm LC柱上，通过用0.1％三氟乙酸/水(溶剂A)和0.1％三氟乙酸/乙腈(溶剂B)洗脱，对基于三肽的药物接头化合物进行纯化。纯化方法通常由溶剂A至溶剂B的线性梯度(从90％含水溶剂A缓慢变化至10％溶剂A)组成。根据柱要求设定流量，在220nm下监测。在Varian Mercury 400MHz波谱仪上收集NMR波谱数据。化学位移(δ)是相对于TMS，以ppm给出。耦合常数(J)是以赫兹报导。
体外细胞毒性。通过细胞增殖分析、利用以下文献中所述的方案测量基于三肽的抗体药物缀合物的细胞毒性：Promega Corp.Technical Bulletin TB288；和Mendoza等人,2002,Cancer Res.62:5485-5488)，所述文献的方法以引用的方式特别并入本文中。简言之，将培养基中含有约400个细胞的40μl细胞培养物等分试样沉积于384孔不透明壁培养盘的各孔中。将游离药物或配体-药物缀合物的10μL等分试样添加至实验孔中并且孵育96小时并且接着相对于室温平衡约30分钟，随后添加一定体积的CellTiter-GloTM试剂，所述体积等于存在于各孔中的细胞培养基体积。将内容物在定轨振荡器上混合2分钟以诱导细胞溶解并且培养盘在室温下孵育10分钟以稳定发光信号以便记录。
荧光分析。向384孔盘中添加肿瘤或正常组织匀浆与柠檬酸盐缓冲液(100mM，pH4.5；9μL)的混合物，随后添加经荧光标记的文库化合物(1μL；溶解于50％ MeCN中)。在37℃下孵育反应物并且在6-h时段内检测荧光(330nm激发，450nm发射)数次。通过将各时间点的荧光值除以不添加匀浆时的背景荧光来测定荧光变化倍数。
缀合。根据US2005/0238649的程序，使用适当当量数的TCEP将抗体部分地还原，所述程序以引用的方式特别并入本文中。简言之，具有2mM EDTA的磷酸盐缓冲生理盐水(pH7.4)中的抗体用2.1eq.TCEP处理并且接着在37℃下孵育约45分钟。通过使还原的抗体与化合物1反应并且利用疏水相互作用色谱测定负载量来检查硫醇/Ab值。
利用US2005/0238649的方法使基于三肽的奥瑞他汀药物-接头化合物与部分还原的抗体缀合，所述方法以引用的方式特别并入本文中。简言之，将含有药物-接头化合物(50％过量)的DMSO连同额外的DMSO一起添加至具有EDTA的PBS中的还原抗体中，总反应共溶剂为10-20％。在环境温度下30分钟后，将过量的QuadraSil MPTM添加至混合物中以淬灭所有未反应的马来酰亚胺基。所得抗体药物缀合物接着加以纯化，并且在PBS缓冲液中进行缓冲液交换、使用Sephadex G25树脂进行脱盐并且在-80℃下保存直至进一步使用。在280nm下测定所得ADC组合物的蛋白质浓度。利用疏水性相互作用色谱(HIC)来测定缀合物的药物-抗体比率(DAR)。
体内细胞毒性。将癌细胞植入小鼠中。肿瘤达到100mm3体积之后，通过腹膜内注射来施用由还原的抗体和基于三肽的药物接头化合物制备的ADC。接着一周测量肿瘤尺寸两次，直至研究结束为止。
组织均质化。将正常组织或来自小鼠异种移植的肿瘤组织悬浮于缓冲液(50mMTris、150mM KCl，pH 7.0)中并且添加至含有基质D溶解珠粒(mpbio)的管中。使用PrecellysTM 24均质器将组织均质化。将均质化样品以1000xg离心10分钟并且收集所得上清液，接着在-80℃下冷冻直至进一步使用为止。
毒性测定。使基于三肽的各种药物接头化合物与还原的非结合抗体反应以提供非结合对照ADC并且以各种浓度静脉内注射至雌性Sprague Dawley大鼠。给药后第4天或第28天对动物实施安乐死。
实施例1：制备对叠氮基-苯甲醇(Az-PABA)
向圆底烧瓶中添加悬浮于5M HCl(5mL/g PABA)中的对氨基-苯甲醇(100mol％)。使烧瓶冷却至4℃，随后逐滴添加NaNO2水溶液(150mol％；20mL/克PABA)。接着添加NaN3并且使反应物升温至室温并且孵育16小时。反应物在饱和NaHCO3中稀释并且用EtOAc萃取。萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。利用EtOAc/己烷梯度(6％-42％EtOAc)和SNAP-KP-Sil Biotage柱纯化产物，产生呈橙色材料形式的标题化合物(90％产率)。1H-NMR(d6-DMSO)δ7.38-7.35(C＝CH,d,2H),7.11-7.07(C＝CH,d,2H),5.25-5.22(OH,m,1H),4.50-4.46(CH2,d,2H)
实施例2：制备对叠氮基-苯甲基溴。
在氮气气氛下，向圆底烧瓶中添加溶解于氯仿中的Az-PABA(100mol％)。向溶液中逐滴添加PBr3(120mol％)。孵育反应物2小时，此时将其用CHCl3稀释并且用1M HCl洗涤，随后用盐水洗涤。萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。利用EtOAc/己烷梯度(6％-42％ EtOAc)和SNAP-KP-Sil Biotage柱纯化产物，得到75％产率的标题化合物。
实施例3：制备(2-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-4-基)乙酰基)甘氨酸甲酯(HO-Coum-Gly-OMe)。
向闪烁瓶中添加溶解于DMF和DIPEA(350mol％)中的H-Gly-OMe(300mol％)。向这一小瓶中添加2-(6-羟基-2-氧代-2H-苯并哌喃-4-基)乙酸(100mol％)。接着添加DMF，直至两种试剂完全溶解为止。接着添加HATU(110mol％)，随后添加DIPEA(110mol％)并且搅拌反应物45分钟。此时，反应物用EtOAc稀释并且用200mM HCl洗涤。水层用EtOAc反萃取3次。合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物，其以80％产率从沸腾的异丙醇中纯化。
实施例4：制备(2-(7-((4-叠氮基苯甲基)氧基)-2-氧代-2H-苯并哌喃-4-基)乙酰基)甘氨酸甲酯(Az-PABE-Coum-Gly-OMe)
向圆底烧瓶中添加悬浮于DMF中的HO-Coum-Gly-OMe(300mol％)、K2CO3(150mol％)和18-冠-6醚(200mol％)。剧烈搅拌15分钟之后，以4个单独等分试样缓慢添加根据实施例2制备的Az-PAB-Br(100mol％)。向所得溶液中添加碘化四丁铵(15mol％)，接着搅拌16小时。此时将反应物在EtOAc中稀释并且用200mM HCl和盐水洗涤。分离的有机层经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈粗材料形式的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
实施例5：制备(2-(7-((4-叠氮基苯甲基)氧基)-2-氧代-2H-苯并哌喃-4-基)乙酰基)甘氨酸(Az-PABE-Coum-Gly-OH)
向圆底烧瓶中添加含粗Az-PABE-Coum-Gly-OMe(100mol％)的THF(20mL/500mg)。向小瓶中添加MeOH(6mL/500mg)和H2O(6mL/500mg)。此时添加LiOH(200mol％)并且搅拌反应物1小时，之后用EtOAc稀释反应物并且用200mM HCl洗涤两次。分离的有机层经MgSO4干燥并且浓缩，得到88％产率的标题化合物。1H-NMR(d7-DMF)δ8.80(NH,t,1H),8.03-8.01(C＝CH,d,1H),7.80-7.77(C＝CH,d,2H),7.38-7.36(C＝CH,d,2H),7.25(C＝CH,s,1H),7.24-7.20(C＝CH,d,1H),6.58(C＝CH,s,1H),5.47(CH2,s,2H),4.14(CH2,d,2H),4.08(CH2,s,2H)。
实施例6：制备P1-PABE-Coum-Gly-OH，其中P1＝Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cit-OH、Fmoc-Nal-OH、Fmoc-Tyr(All)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Thr(Trt)-OH、Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH，其中Cit为瓜氨酸，并且Nal为丙氨酸，其中其甲基侧链经萘-1-基取代。
向无水DCM中溶胀的树脂(2-氯-三苯甲基氯或林克酸(rink acid)；100mol％)中添加溶解于无水DCM中的Az-PABE-Coum-Gly-OH(300mol％)和DIPEA(310mol％)。混合2小时之后，排出溶液并且用DCM洗涤树脂。向敞口的圆底烧瓶中添加DMF中溶胀的Az-PABE-Coum-Gly-O-连接的树脂，随后添加PBu3(250mol％)和DIPEA(250mol％)。混合2小时之后，排出溶液并且树脂用DMF、DCM和Et2O洗涤并且在真空下干燥过夜。向小瓶中添加溶解于DMF中的Fmoc-P1-OH(600mol％)和HATU(600mol％)，随后添加DIPEA(800mol％)。将混合物涡旋1分钟并且接着添加至DMF中溶胀的先前合成的经PBu3激活的Az-PABE-Coum-Gly-O-连接树脂(林克酸树脂用于Fmoc-Lys(Trt)-OH、Fmoc-Thr(Trt)-OH和Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)，2-氯-三苯甲基树脂用于所有其他氨基酸)。混合2小时之后，排出溶液并且用DMF和DCM洗涤树脂。使用含0.2％ TFA的DCM(用于林克酸树脂)或含5％ TFA的DCM(用于2-氯三苯甲基树脂)使Fmoc-P1-PABE-Coum-Gly-OH从树脂裂解并且通过RP-HPLC纯化。
实施例7：三肽文库的制备和筛选。
将先前已开发的基于二肽的缀合物设计成可通过组织蛋白酶B裂解，相较于相同物种的正常细胞，所述蛋白酶为在癌细胞中上调的溶酶体蛋白酶。基于二肽的示例性比较性缀合物具有药物接头部分，其中药物单元为具有以下结构之一的MMAE的残基。
mc-val-cit-PABC-MMAE
mp-val-cit-PABC-MMAE
其中波浪线指示共价连接至来自配体单元的硫原子的位点并且箭头指示假定的蛋白水解裂解位点。尽管组织蛋白酶B的特异性更大，但其他溶酶体蛋白酶仍能够达成所述键裂解。为了发现对癌组织中上调的蛋白酶的特异性更大(相较于正常组织的蛋白酶)的肽序列(其中针对所述组织的正常细胞的非所需细胞毒性与当有效量的比较性缀合物具有基于二肽的所示药物接头部分时的不良事件相关)，合成荧光淬灭的含三肽化合物文库。所述文库的成员为缀合物药物接头部分的模型，其中荧光标签置换药物单元并且统一由以下结构表示：
在上述结构中，缀合的香豆素部分无荧光。所示酰胺键发生蛋白水解裂解后，释放游离的含香豆素化合物，其现在具有荧光。游离含香豆素化合物中的Gly-Gly-D-Lys-Gly部分为构建文库的方法的伪讯，所述方法在本文中随后描述。叠氮化物为连接至配体单元提供一种处理，它是通过叠氮化物与引入配体单元上的适合炔烃部分的偶极环加成来达成。
使用非芳族疏水性氨基酸Ala、Leu、Pro和D-Leu、带电氨基酸Glu和Lys、不带电亲水性氨基酸Thr、Met和瓜氨酸以及疏水性芳族氨基酸Phe、Tyr(初始为经alloc保护的氨基酸)和Nal(萘基-1-基丙氨酸)构建文库。因此，文库含有1,728个不同成员。当Met处于P1位置时，其侧链中的甲硫醚基团经历自发氧化而变成亚砜，使得P1位置由Met(O)占据。当Met处于P2或P3位置时，获得含有Met和Met(O)的三肽的混合物。
根据以下文献的方法，在纤维素载体上合成文库成员，但其中存在一个重要修饰：Hilpert,K.等人,“Peptide arrays on cellulose support:SPOT synthesis,a time andcost efficient method for synthesis of large numbers of peptides in aparallel and addressable fashion”,Nature Protocols(2007)2(6):1333-1349，所述方法以引用的方式特别并入本文中。所述修饰使用激光穿孔的纤维素纸，以便各文库成员的合成在明确界定的圆形盘上发生。SPOT合成之后，通过多通道吸液管将分别含有离散文库成员的每个圆形区域冲压成微量滴定盘的个别孔。接着将微量滴定盘放置于氨气室中以使含有三肽的模型化合物从纤维素盘裂解。裂解的化合物在各自溶解于50％乙腈水溶液中之后，接着转移至新的微量滴定盘。接着，通过在与肿瘤或正常组织匀浆接触之后测量文库的各孔中所发现的荧光和将其除以含有二肽的比较性药物接头化合物在肿瘤或正常组织匀浆中裂解而发现的荧光来评估各孔的内容物在肿瘤组织匀浆中发生蛋白水解的敏感性(相较于基于肽的比较性药物接头化合物，其具有二肽val-cit，所述二肽由药物接头化合物文库中的-[P1]-[P2]-[P3]-三肽置换)。
工作假设是肿瘤组织相对于正常组织的蛋白水解比率大于比较性药物接头化合物所得的比率，这表明相较于含有二肽的药物接头化合物，文库药物接头化合物在肿瘤组织中的裂解更快或在正常组织中的裂解更慢，说明肿瘤组织蛋白水解大于相同物种的正常组织匀浆蛋白水解的更大选择性，其中以所述化合物作为基于二肽的药物接头部分的比较性缀合物针对正常组织细胞的细胞毒性负责与有效量的比较性缀合物施用于有需要的受试者相关的不良事件。技术人员应了解，每个文库成员可以不保持此类相关性，并且针对含有三肽的药物接头化合物所观测的蛋白水解增加不能简单地归因于三肽为组织蛋白酶B的优良识别位点，而实际上至少部分地归因于针对肿瘤组织中亦上调的其他蛋白酶的反应性改进。
利用FMOC化学试剂制备与纤维素固体载体共价连接的Gly-D-Lys-Gly-Gly部分，其中首先将激光穿孔的纤维素纸的纤维素羟基修饰为甘氨酸酯。接着去除FMOC基团以提供游离胺，此通过pH敏感指示剂证实。添加下一个氨基酸，并且重复所述过程。为了与96孔微量滴定盘相容，激光穿孔盘的直径为6mm，向其中添加经FMOC保护的氨基酸溶液的1μL等分试样。
接着使根据实施例6制备的FMOC-P1-PABE-Coum-Gly-OH连接至NH2-Gly-Lys-Gly-Gly-(SEQ ID NO:890)残基的自由氨基。实施例6的反应顺序中的关键步骤为树脂结合的叠氮化物中间体的还原，得到稳定性足以防止自分解的亚氨基磷烷中间体，以便与最先输入的FMOC-氨基酸发生偶合反应。接着通过标准FMOC化学试剂添加P2和P3氨基酸，随后使脱保护的P3残基的自由氨基发生酰基化以提供树脂结合的文库化合物，使用氨气室使所述化合物从树脂裂解。在方案1中，RP1、RP2和RP3分别为P1、P2和P3氨基酸残基的氨基酸侧链，并且X表示使经荧光标记的三肽系栓至纤维素固体载体的NH2-Gly-Gly-D-Lys-Gly-Gly-五肽中的其他氨基酸。
方案1.制备经荧光标记的文库化合物
表3A中的结果为前20种三肽序列的结果，其中肿瘤匀浆蛋白水解相对于正常组织匀浆蛋白水解的标准化荧光比率大于2.5。
肿瘤匀浆蛋白水解的标准化荧光值为来源于四个小鼠异种移植模型的肿瘤组织匀浆的平均值。那些标准化值的计算描述于下表3A中。
正常组织标准化荧光值来自正常人类骨髓的蛋白水解。选择人类骨髓作为正常组织的原因在于其为与有效量的抗体药物缀合物施用于有需要的人类受试者相关的不良事件(中性粒细胞减少症)的部位，所述抗体药物缀合物具有衍生自药物接头化合物mc-val-cit-PABC-MMAE的药物接头部分。
表3A.三肽文库成员根据荧光比率的排序
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*缩写：Cit＝瓜氨酸，Met(O)＝甲硫氨酸亚砜
通过将相对于组织匀浆添加的最终时间点(275-315min)时的荧光值除以组织匀浆不添加时的荧光值来计算标准化荧光值。接着将各匀浆中的各种肽的所述值通过除以所述匀浆的平均值来标准化。举例说来，如果一种三肽相较于无匀浆时的所述肽增加2倍并且所述匀浆存在时的平均增加倍数也为2倍，那么所述匀浆中的所述三肽的标准化值为1。接着通过对所测试的所有4个癌症匀浆中的各种肽的标准化荧光值取平均值来测定表3中的肿瘤组织标准化值。那些肿瘤匀浆来源于HPAF-II(裸小鼠)、Ramos(SCID小鼠)、SK-Mel-5(裸小鼠)和SU-DHL-4(SCID小鼠)的异种移植模型。使用均质化骨髓，类似地计算表3中的正常组织标准化值。通过将肿瘤组织标准化值除以正常组织标准化值来测定表3A中的肿瘤/正常比率。
鉴于表3A中的大部分三肽在P3位置具有非天然氨基酸或脯氨酸并且P2位置更可变，因此选择仅在P1位置变化的三种三肽序列以确定最接近于自分解型PABC间隔单元的位置如何改变含有那些三肽序列的药物接头化合物所衍生的配体药物缀合物的体内选择性。那些三肽为D-Leu-Leu-Cit、D-Leu-Leu-Met(O)和D-Leu-Leu-Lys。
基于表3A中的展现正常组织匀浆的标准化荧光小于或等于0.7、同时荧光比率为至少1.5的三肽，预先形成新类别。所述类别中的前十种三肽显示于表3B中。接着选择表3B中的前三种三肽序列D-Leu-Leu-Met(O)、Pro-Nal-Lys和D-Leu-Ala-Glu测定含有那些三肽序列的药物接头化合物所衍生的配体药物缀合物的体内选择性。
表3B.三肽文库成员根据正常组织蛋白水解倾向的排序
三肽* 标准化正常 标准化肿瘤 肿瘤/正常
D-Leu-Leu-Met(O) 0.66 1.70 2.58
Pro-Nal-Lys 0.65 1.33 2.05
D-Leu-Ala-Glu 0.69 1.30 1.87
Pro-Glu-Ala 0.70 1.28 1.84
Lys-Glu-Met(O) 0.70 1.16 1.66
DLeu-Ala-Lys 0.68 1.16 1.70
Leu-Nal-Lys 0.62 1.13 1.84
DLeu-Cit-Glu 0.64 1.07 1.67
DLeu-Glu-Lys 0.62 1.06 1.71
Glu-Ala-Met(O) 0.65 1.06 1.63
*缩写：Cit＝瓜氨酸，Met(O)＝甲硫氨酸亚砜，Nal＝萘-1-基丙氨酸。
将选自表3A和3B的5种不同三肽序列并入配体药物缀合物中，其中配体单元来自选择性地结合至优先由人类胰腺癌细胞系的细胞展示的可内化抗原并且在结构上对应于比较性缀合物的抗体，所述比较性缀合物具有作为“配体单元”的非结合对照抗体和其中药物接头部分为mc-val-cit-PABC-MMAE的二肽可裂解单元。那些配体药物缀合物的平均药物负载量为4。
B部分。药物接头化合物的制备。
其中MMAE为药物单元并且用于制备A部分中所论述的配体药物缀合物的所选子集的药物接头化合物由以下结构表示。
实施例8：制备树脂结合的MMAE：
使用DHP HM官能化树脂，根据方案2A中的程序制备树脂结合的MMAE。
方案2A.制备树脂结合的MMAE
简言之，为了合成树脂上的MMAE，将FMOC-去甲麻黄碱和吡锭对甲苯磺酸盐(PPTS)溶解于二氯乙烷中，添加至DHP HM官能化树脂中并且在70℃下孵育8小时。脱保护之后，FMOC-Dap随后用HATU和DIPEA激活并且接着添加至去甲肾上腺素-树脂材料中。使用FMOC-N-MeVal-Val-Dil重复反应顺序，脱保护之后，得到树脂结合的MMAE。
实施例9：树脂结合的MMAE的替代制备
树脂结合的MMAE的替代制备显示于方案2B中(以方案2A中的树脂结合的Dap-Nor为起始物)。
方案2B.将树脂结合的Dap-Nor逐步加工成MMAE
方案2B的反应顺序(步骤7中使用FMOC保护的[14C]-缬氨酸)也可用于制备放射性标记的MMAE。由树脂结合的MMAE完成药物接头化合物显示于方案3中。
实施例10：制备基于三肽的MMAE药物接头化合物。
基于三肽的药物接头化合物(其中药物单元衍生自MMAE并且三肽序列选自表3A和3B)是由树脂结合的MMAE、根据方案3的程序制备，或由溶液相中的MMAE、根据方案3A的程序制备。
方案3.由树脂结合的MMAE制备基于三肽的药物接头化合物
简言之，使通过使NaN3与来自对氨基苯甲醇和NaNO2的重氮盐在5M HCl中反应而制备的Az-PAB-OH与双(五氟苯基)碳酸酯反应并且添加至树脂上的MMAE中。接着利用PPh2Et将Az-PABC-MMAE的叠氮基还原成亚氨基磷烷，随后添加FMOC-P1。脱保护之后，接着通过常规的FMOC肽化学试剂添加氨基酸P2和P3，随后使激活酯3-(马来酰亚胺基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯与末端P3氨基酸的脱保护的胺反应。使用含有TFA的DCM从树脂之后，由此获得的药物接头化合物通过逆相HPLC纯化。
方案3A.在溶液相中制备基于三肽的药物接头化合物
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简言之，将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白氨酸(1.00当量，50.00g，141mmol)馈入配备有磁性搅拌棒的2L圆底烧瓶(RBF)中。将二氯甲烷(DCM)(500ml)添加至容器中并且在搅拌下冷却至0℃，随后添加乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)(1.30eq，35.26g，184mmol)并且将N-羟基琥珀酰亚胺(1.20eq，19.54g，170mmol)馈入反应物中。在0℃下搅拌反应物30分钟，接着升温至rt(室温)并且搅拌4小时。在反应完成后，将水添加至反应物(500ml)中，分离有机层，用盐水(500ml)洗涤并且分离。在减压下蒸发DCM溶液，得到呈白色泡沫状的(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(65.00g，144mmol，102％产率)。这一材料无需进一步纯化即使用。
在下一步骤中，将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.00当量，30.0g，66.6mmol)和丙氨酸(1.5当量，8.90g，99.9mmol)馈入配有磁性搅拌棒的1000ml RBF中。将乙腈(150ml)和水(300ml)馈入容器中并且冷却至0℃。将胡尼西氏碱(Hunig's base)一次性馈入反应物(2.0当量，17.2g，133.2ml)中。反应物在0℃下搅拌1小时，接着升温至室温并且搅拌过夜。完成后，通过旋转蒸发将溶剂换成乙酸乙酯(EtOAc)。通过添加1M HCl将pH调节至pH＝2。分离有机层并且用盐水洗涤。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，得到白色固体(31.29g)。在配备有磁性搅拌棒的1000ml RBF中，将固体溶解于EtOAc(120ml)中。通过经1小时逐滴添加庚烷(600ml)而使固体沉淀。搅拌浆液过夜。过滤固体并且用庚烷(300ml)洗涤，得到精细白色固体。固体在真空烘箱中、在45℃下干燥过夜，得到呈白色固体状的(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白胺酰基-L-丙氨酸(24.01g，85％产率)。
将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(50.0g，1.00当量，117.5mmol)、(4-氨基苯基)甲醇(21.7g，1.5当量，176.3mmol)和HATU(62.9g，1.4当量，164.5mmol)馈入配备有磁性搅拌棒的2000ml RBF中。向容器中馈入二甲基甲酰胺(DMF)(250ml)并且搅拌直至固体溶解。将胡尼西氏碱(21.26g，1.4当量，164.5mmol)一次性馈入反应物中。在室温下搅拌反应物两小时。完成后，经30分钟通过逐滴添加来添加水(750ml)。在室温下再搅拌浆液1小时。过滤浆液并且用水(500ml)洗涤，得到橙色固体。将固体再溶解于DCM(500ml)中并且用水(500ml)洗涤。将磁性搅拌棒添加至2000ml RBF中的这一溶液中。将二乙胺(25.64g，3.0当量，350.54mmol)馈入反应物中并且在室温下搅拌过夜(反应物沉淀过夜)。完成后，经1小时将庚烷(620ml)添加至反应物中。搅拌浆液1小时。过滤浆液并且用庚烷(620ml)洗涤，得到粉红色固体。固体在真空烘箱中、在45℃下干燥过夜，得到呈棕色固体状的(S)-4-氨基-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(35.2g，98％产率)。
将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白胺酰基-L-丙氨酸(8.1g，1.00当量，19.08mmol)、(S)-4-氨基-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(8.82g，1.5当量，28.62mmol)和HATU(10.21g，1.4当量，26.71mmol)馈入500ml RBF中。将DMF(80ml)和胡尼西氏碱馈入容器中并且在室温下搅拌2小时。完成后，通过1小时逐滴添加水(160ml)而使反应物沉淀，得到粘附于搅拌棒的固体。倾析液体并且用水(80ml)洗涤固体。固体用DCM(80ml)、在热循环下再制成浆液，得到红色溶液。通过30分钟逐滴添加庚烷(80ml)而使溶液沉淀。过滤固体，得到黄色固体，用庚烷(80ml)洗涤。固体在真空烘箱中、在45℃下干燥过夜，得到呈黄色固体状的与4-氨基苯甲醇连接的D-Leu-Ala-Glu的经Fmoc保护的三肽(12g，88％产率)。
为了进行Fmoc脱保护，将这种三肽(1.00当量，26.8g，37.49mmol)馈入400mlEasyMax反应器中。将MeCN(10V，270ml)馈入容器中并且在25℃下以200rpm搅拌(红色溶液)。将二乙胺(2.0当量，5.48g，74.98mmol)一次性添加至反应物中。在室温下搅拌反应物过夜并且在完成后，通过旋转蒸发将溶剂换成10V EtOAc。将浆液加热至回流，得到红色溶液。将浆液冷却至15℃并且搅拌过夜。过滤浆液并且用MTBE(3×10V，3×270ml)洗涤，得到浅棕色固体。固体在真空烘箱中、在40℃下干燥，得到呈粉红色固体状的(S)-4-((S)-2-((R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(14.47g，78％产率)。
将(S)-4-((S)-2-((R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(1.00当量，9.51g，19.31mmol)和3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.0当量，5.14g，19.31mmol)馈入200mlEasyMax反应器中。将MeCN(10V，100ml)添加至反应器中并且在25℃下以200rpm搅拌。将胡尼西氏碱(1.0当量，2.50g，19.31mmol)一次性添加至反应物中。在25℃下以200rpm搅拌反应物一小时(红色溶液)。完成后，通过旋转蒸发将溶剂换成10V EtOAc。通过30分钟添加庚烷(10V，100ml)而使产物沉淀。过滤浆液并且用MTBE(2×10V，2×100ml)洗涤。固体在真空烘箱中、在40℃下干燥过夜，得到呈淡棕色固体状的(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(12.38g，99％产率)。
将(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(2.7g，1.00当量，4.19mmol)和碳酸4-硝基苯酯(2.55g，2.0当量，8.39mmol)馈入配备有磁性搅拌棒的100ml RBF中。在室温下，在搅拌下，将DMF(2V，5ml)和2-MeTHF(8V，20ml)馈入反应物中。将胡尼西氏碱馈入容器中并且在室温下搅拌过夜。完成后，用10V 2-MeTHF稀释反应物。有机层依次用20V 5％ LiCl、20V水洗涤并且接着用10％ NaCl洗涤。经15分钟将有机溶液逐滴添加至10VMTBE/10V庚烷中。浆液在室温下、在搅拌下老化1小时。过滤浆液并且用5VMTBE/5V庚烷洗涤三次。固体在真空烘箱中、在35℃下干燥过夜，得到淡黄色固体(2.06g，61％产率)。
将对硝基碳酸酯激活的三肽(1当量，10mg，0.01mmol)、MMAE(1.1当量，9.7mg，0.01mmol)和HOBt(0.15当量，29μl于DMA中的10mg/ml溶液)馈入配备有磁性搅拌棒的1dr小瓶中。馈入DMA(10Vol，200μl)并且在40℃下搅拌反应物。完成后，将反应物冷却至室温。逐滴添加水，直至形成非晶形固体。倾析溶剂并且将固体再溶解于10VDCM中。有机溶液用20VHCl(0.5M)洗涤两次并且在真空下浓缩，得到叔丁基保护的化合物5。
将叔丁基保护的化合物5(1.0g，1.00当量，0.72mmol)溶解于10mL丙腈中。在室温下，向反应混合物中缓慢添加10mL H3PO4。搅拌反应混合物2小时。完成后，添加15mL水和10mL丙腈。分离有机层并且用10mL丙腈萃取水层。合并的有机层用30mL水洗涤一次以上。浓缩反应物并且通过逆相制备型HPLC纯化，得到化合物5。
表4和4A中显示根据方案2A、方案3和方案3A的反应顺序所制备的MMAE和MMAF药物接头化合物的UPLC-MS数据，其中数种化合物具有选自表3A和表3B的三肽序列。
使用下文所示的UPLC方法(方法A-D)，在与Waters AcquityTMUPLC系统连接的Waters单四极检测器质谱仪上进行UPLC-MS，其中溶剂A为0.1％甲酸水溶液并且溶剂B为含有0.1％甲酸的乙腈。
方法A：柱-Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm，逆相柱
时间(min) 流量(mL/min) A％ B％
初始 0.5 97 3
1.0 0.5 40 60
1.5 0.5 5 95
方法B：柱-Waters CORTECS UPLC C18，1.6μm，2.1×50mm，逆相柱
时间(min) 流量(mL/min) A％ B％
初始 0.5 97 3
1.7 0.5 40 60
2.0 0.5 5 95
3.5 0.5 5 95
3.8 0.5 97 3
4.0 0.5 97 3
方法C：柱-Waters CORTECS UPLC C18，1.6μm，2.1×50mm，逆相柱
时间(min) 流量(mL/min) A％ B％
初始 0.5 97 3
1.5 0.5 5 95
方法D：柱-Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm，逆相柱
初始 0.5 97 3
1.7 0.5 40 60
2.0 0.5 5 95
3.5 0.5 5 95
3.8 0.5 97 3
4.0 0.5 97 3
方法E：柱-Waters CORTECS UPLC C8，1.6μm，2.1×50mm，逆相柱
时间(min) 流量(mL/min) A％ B％
初始 0.5 97 3
1.7 0.5 40 60
2.0 0.5 5 95
3.5 0.5 5 95
3.8 0.5 97 3
4.0 0.5 97 3
表4.所选MMAE药物接头化合物的UPLC-MS数据
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*缩写：Aib＝α-氨基异丁酸，Cit＝瓜氨酸，Met(O)＝甲硫氨酸亚砜，Nal＝萘-1-基丙氨酸，(Se-Met)＝硒甲硫氨酸，Gla＝γ-羧基谷氨酸，Tyr(All)＝O-烯丙基酪氨酸
表4A.所选MMAF药物接头化合物的UPLC-MS数据
表4中的基于三肽的药物接头化合物2-36、38-40和45-53以及表4A中的化合物42以及基于二肽的比较性药物接头化合物1、化合物7和化合物41的结构如下：
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实施例11：制备基于三肽的MMAF药物接头化合物。
其中MMAF为药物单元并且可用于制备A部分中所论述的配体药物缀合物的类似子集的药物接头化合物是由以下结构表示并且以聚合物所结合的市售L-苯丙氨酸-2-氯三苯甲酯为起始物、根据方案4的反应顺序制备。
方案4.制备树脂结合的MMAF和由其衍生的基于三肽的药物接头化合物
在方案3和方案4中，RP1、RP2和RP3分别为P1、P2和P3氨基酸残基的侧链。
实施例12：基于三肽的抗体药物缀合物的体外细胞毒性。
由实施例10的基于所选三肽的MMAE药物-接头化合物和人源化抗体、根据通用程序制备药物抗体比率(DAR)为约4的抗体药物缀合物，所述人源化抗体选择性地结合至通常在各种实体肿瘤(包括胰腺癌、头颈癌、肺癌和食管癌)中上调的上皮抗原(Ag1)。表5显示基于三肽的ADC(2-6)和基于二肽的比较性缀合物(1)(其中-val-cit-置换三肽可裂解单元)针对胰腺癌细胞系(其中Ag1抗原上调)的细胞的IC50值。表5a显示基于三肽的ADC(8-10、13、16-21、30、31和38)和基于二肽的比较性缀合物(1)(其中-val-cit-置换三肽可裂解单元)针对HPAFII细胞系(其中Ag1抗原上调)的细胞的IC50值。表5b显示基于三肽的ADC(7、15、22-29、32-36、39和42)和基于二肽的比较性缀合物(1和41)(其中-val-cit-置换三肽可裂解单元)针对HPAFII细胞系(其中Ag1抗原上调)的细胞的IC50值。表5、表5a和表5b中的斜体值指示在添加最大浓度药物的情况下孵育96小时之后剩余细胞的百分比。为方便起见，对于表5、表5a和表5b的ADC中所并入的相应药物接头化合物，保留表5和表5A的文库成员的编号。
表5.ADC针对胰腺癌细胞的细胞毒性
表5中的结果显示基于三肽的ADC(2-6)与基于二肽的比较性ADC(1)具有等效力，所述比较性ADC的耐受性通过用所选三肽序列中的每一者置换其二肽可裂解单元而得到改进。
表5a.ADC针对HPAFII细胞的细胞毒性
表5a中的结果显示基于三肽的ADC中的一些(例如8和30)的细胞毒性低于基于二肽的比较性ADC(1)，但功效却相似。表5a中的结果还显示基于三肽的一些ADC(例如38)的细胞毒性和功效低于基于二肽的比较性ADC(1)，但对大鼠骨髓的毒性较小，相较于基于二肽的比较性ADC(1)，仍可提供增大的治疗窗。
表5b.ADC针对HPAFII细胞的细胞毒性
表5b中的结果显示一些基于三肽的ADC(例如22、24和26)的细胞毒性低于比较性ADC(1)，但功效却相似。
实施例13：基于三肽的抗体药物缀合物对体内癌细胞的细胞毒性。
在将实施例12的胰腺癌细胞系细胞植入裸小鼠中的异种移植模型中测试表5中的ADC。为了明确区分功效差异，以关于基于二肽的比较性缀合物所确定的相同亚治愈剂量(4mg/Kg)施用基于三肽的各种ADC。如图1A中所见，大部分基于三肽的ADC至少与基于二肽的比较性ADC同样有效。
在将实施例12的HPAFII细胞系细胞植入裸小鼠中的异种移植模型中测试表5a中的ADC。为了明确区分功效差异，以关于基于二肽的比较性缀合物所确定的相同亚治愈剂量(3mg/Kg)施用基于三肽的各种ADC。如图1B和1D中所见，大部分基于三肽的ADC通常至少与基于二肽的比较性ADC同样有效。
在将实施例12的HPAFII细胞系细胞植入裸小鼠中的异种移植模型中测试表5b中的ADC。基于三肽的各种ADC皆以相同的亚治愈剂量(3mg/Kg)施用，但其中基于三肽的ADCAg1-15与基于二肽的比较性ADC均以关于基于二肽的比较性缀合物所确定的6mg/Kg(图1C)进行测试，以便明确区分功效差异。如图1C和图1D中所见，某些基于三肽的ADC至少与基于二肽的比较性ADC同样有效。
实施例14：基于三肽的抗体药物缀合物对体内骨髓的毒性。
在已证明大部分所选三肽序列置换二肽后至少保持ADC功效的情况下，通过用非结合对照(h00)抗体置换靶向Ag1抗原的抗体来探究针对正常骨髓组织的体内细胞毒性的差异。所得非靶向缀合物接着各自以10mg/Kg施用大鼠，施用后第5天分析其血液中的中性粒细胞和网织红细胞计数作为骨髓毒性的指示(相较于假处理动物)。如从图2A所见，相较于基于二肽的比较性缀合物(h00-1)，表5、5a和5b中的一些基于三肽的h00缀合物显示改进的中性粒细胞计数。关于中性粒细胞计数，基于三肽的非结合缀合物h00-4和h00-5显示所述骨髓细胞类型的保持类似于h00-1。然而，在与表5中的靶向ADC类似的非结合缀合物中，与表5中的基于三肽的靶向ADC(Ag1-5)对应的仅D-Leu-Ala-Glu非结合对照缀合物(h00-5)在测试剂量下展现改进的网织红细胞计数(相对于比较性缀合物)。与表5a和表5b中的靶向ADC类似的更多种非结合缀合物相较于h00-1展现中性粒细胞计数的保持改进。图2A与图3A之间的比较似乎表明网织红细胞比中性粒细胞对MMAE非结合缀合物更敏感，据信这是与表5中的靶向ADC类似的其他基于三肽的h00非结合缀合物之间的差异彼此无法区分或在测试剂量下与h00-1无法区分的原因。与表5a和表5b中的靶向ADC类似的更多种非结合缀合物相较于h00-1展现网织红细胞计数的保持改进。
图4中所示的对单核细胞使用IHC的骨髓组织病理学证实，与施用基于二肽的比较性h00-1相比，基于三肽的h00-4和h00-5缀合物使骨髓单核细胞保持，其中施用h00-5缀合物的结果与假处理组几乎无法区分。
图2A和图3A中包括h00-7的数据，其中三肽序列为Leu-Ala-Glu。所述三肽与h00-5相同，但其中P3氨基酸的立体化学构型已颠倒。h00-5与h00-7对骨髓的毒性似乎均低于其他非结合对照ADC，其中h00-5就较敏感网织红细胞的保持来说为优良的。
向大鼠施用较高剂量的非靶向缀合物的子集，以确定对骨髓耗竭的影响。相较于假处理动物，在施用后第8天和第22天分析给药大鼠的血液中的中性粒细胞(图2C)和网织红细胞(图3C)计数作为骨髓毒性的指示。对于h00-23、h00-68和h00-69来说，动物耐受40mg/kg单次剂量的ADC(n＝1)。对于h00-45和h00-62来说，动物耐受50mg/kg的最高测试剂量(n＝1)。
图14示出施用非靶向ADC(h00-37和h00-5)的大鼠的细胞外骨髓隔室中的抗体浓度。
图16示出h00-5和h00-7以20mg/kg施用大鼠之后的给药后第5天和第8天的网织红细胞耗竭。图17示出h00-5和h00-7在以20mg/kg施用大鼠之后的给药后第5天和第8天的中性粒细胞耗竭。
图18示出h00-5和h00-7在以20mg/kg施用大鼠之后的给药后第5天和第8天的骨胳组织学。
实施例15：基于三肽的ADC的体内代谢
ADC非特异性释放游离药物为对正常细胞造成脱靶毒性的一种机制。为了确定关于h00-4和h00-5 ADC所观测的骨髓保持(相较于h00-1ADC)是否归因于基于三肽的ADC释放的游离MMAE减少，通过HPLC-MS分析来自实施例14的毒性研究的血浆中的所述代谢物。
如图5A中所示，在毒性研究的整个过程中，h00-4或h00-5施用之后的游离MMAE浓度仍低于h00-1施用之后所发现的游离MMAE浓度，在这点上，h00-5缀合物为优良的。另外，图5B示出D立体化学构型中具有P3氨基酸的h00-5缀合物非特异性释放的MMAE低于h00-7，而与h00-5相同，但其中P3氨基酸呈相反的立体化学构型。因此，似乎是在P3处具有非天然构型的氨基酸赋予基于三肽的ADC改进的稳定性。
图15示出施用非靶向ADC(h00-37和h00-5)的大鼠的骨髓细胞中的游离MMAE的量。
实施例16：基于三肽的抗体药物缀合物的中性粒细胞弹性蛋白酶分析
向8重负载ADC(5μg)、缓冲液(100mM tris、75mM NaCl，pH 7.5；最终浓度)和中性粒细胞弹性蛋白酶(100ng)的混合物中添加水直至20μL。反应物在37℃下孵育3小时并且接着立即通过QToF质谱仪分析。
如图6A中所示，体外通过中性粒细胞弹性蛋白酶从非靶向ADC 5的重链裂解的药物百分比低于关于非靶向ADC 37所发现的所述百分比。另外，图6A示出D立体化学构型中具有P3氨基酸的h00-5缀合物的重链通过中性粒细胞弹性蛋白酶裂解的程度显著低于h00-7，而与h00-5相同，但其中P3氨基酸呈相反的立体化学构型。实际上，未观察到中性粒细胞弹性蛋白酶使h00-5发生蛋白水解。因此，似乎是在P3处具有非天然构型的氨基酸赋予基于三肽的ADC改进的稳定性。
实施例17：基于三肽的抗体药物缀合物的组织蛋白酶B分析
向8重负载ADC(5μg)、缓冲液(50mM柠檬酸盐、75mM NaCl，pH 4.5；最终浓度)、组织蛋白酶B(100ng)和激活缓冲液(2mM DTT/1.33mM EDTA，最终浓度)的混合物中添加水直至20μL。反应物在37℃下孵育3小时并且接着立即通过QToF质谱仪分析。
如图6B(批料1)和图6C(批料2)中所示，体外通过组织蛋白酶B从非靶向ADC 5和7的重链裂解的药物百分比类似于关于非靶向ADC 37所发现的所述百分比，表明在溶酶体蛋白酶作用下，D-Leu-Ala-Glu非结合对照缀合物(h00-5)的裂解类似于Val-Cit非结合对照缀合物(h00-37)。
在人源化抗avβ6抗体2A2与mc-vc-MMAE的缀合物(每个抗体平均4个药物)(h2A2-1006)或与mp-dLAE-MMAE的缀合物(每个抗体平均4个药物)(h2A2-7092)的抗肿瘤活性研究中，展示了未缀合MMAE在HPAFII肿瘤中的量(图6D)。给药后第3天从小鼠切除肿瘤，悬浮于60％/40％ MeCN/MeOH中并且用PrecellysTM 24均质器均质化。样品以16.1k xg离心15分钟并且所得上清液用N2干燥，用复原缓冲液复原并且在Waters三重四极杆检测器质谱仪上加以分析。
实施例18：基于三肽的抗体药物缀合物的体外血浆聚集分析
ADC用Alexa Fluor 488TFP酯(Molecular Probes)标记，脱盐，在PBS pH 7.4(Gibco)中进行缓冲液交换，并且无菌过滤。所得ADC-AF488缀合物在-80℃下冷冻之前，根据UV吸光度来测定其浓度和标记程度。实验当天，AF488-ADC在血浆中稀释并且在37℃下孵育。在指定时间点，通过SEC-UPLC联合荧光检测来分析等分试样。分析所得色谱图以测定高分子量物质％。
三肽MMAF的聚集似乎低于Val-Cit-MMAF。基于针对MMAE所观察到的相关性，三肽MMAF的毒性较低。
图7A和图7B示出非靶向ADC在大鼠血浆中孵育96之后的聚集。
图8示出非靶向ADC在猕猴血浆中孵育96之后的聚集。
图9示出非靶向ADC在人类血浆中孵育96之后的聚集。
图10示出非靶向MMAF ADC(h00-41和h00-42)在大鼠血浆中孵育之后的聚集。
图11示出非靶向ADC在大鼠中使网织红细胞发生的耗竭与孵育96小时后的大鼠血浆中的ADC聚集的相关性。
图12示出非靶向ADC在大鼠中使网织红细胞发生的耗竭与孵育96小时后的猕猴血浆中的ADC聚集的相关性。
图13示出非靶向ADC在大鼠中使网织红细胞发生的耗竭与孵育96小时后的人类血浆中的ADC聚集的相关性。
在显示大鼠血浆中的接头cLogP与相应h00缀合物的聚集之间的相关性的图19中，r＝0.715的相关性表明HMW的存在与clogP正相关(即，cLogP值较低的接头显示的聚集低于clogP较高的接头)。cLogP值低的接头具有低疏水性，包括具有极性氨基酸的接头。
在显示非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与大鼠血浆中的ADC聚集之间的相关性的图20中，r＝-0.748的相关性表明HMW的存在与网织红细胞负相关(即，HMW％愈高，网织红细胞耗竭愈高)。
在显示非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与人类血浆中的ADC聚集之间的相关性的图21中，r＝-0.800的相关性表明HMW的存在与网织红细胞负相关(即，HMW％愈高，网织红细胞耗竭愈高)。
在显示非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与猕猴血浆中的ADC聚集之间的相关性的图22中，r＝-0.755的相关性表明HMW的存在与网织红细胞负相关(即，HMW％愈高，网织红细胞耗竭愈高)。
实施例19：MMAE药物-接头化合物的替代制备
将546g(2.85mol，1.1eq.)EDC x HCl悬浮于1.7L THF和0.8LDMF中并且在室温下添加688g(2.59mol，1.0eq.)Z-D-Leu-OH和328g(2.85mol，1.1eq.)NHS于1.7L THF和0.8LDMF中的溶液。稍微放热的反应物(IT首先提高至30℃)在室温下搅拌过夜。由于在23小时之后，在反应混合物中检测到仍有1.30％未反应的Z-D-LeuOH，添加另外25g(0.13mol，0.05eq.)EDC x HCl并且继续搅拌30分钟，在混合物中留下0.45％ Z-D-Leu-OH。将所得稀悬浮液冷却至IT＝4℃并且添加至692g(7.77mol，3.0eq.)H-Ala-OH、291g(5.18mol，2.0eq.)氢氧化钾和283g(2.05mol，0.79eq.)碳酸钾于2.8L去离子水中的冷却溶液(IT＝4℃)中。5分钟之后，反应混合物的温度升高至19℃。通过HPLC检测到反应混合物中存在0.04％ Z-D-Leu-OSu、91.7％Z-D-Leu-AlaOH和1.1％ Z-D-Leu-OH。将6L EtOAc添加至反应混合物中并且使用2.5L 18％ HCl将其酸化至pH 1。丢弃水相并且用1.2L 1NHCl洗涤有机相两次，用1.2L去离子水洗涤一次并且用0.6L去离子水洗涤三次。将60mL和30mL盐水添加至使用去离子水的最后两个萃取步骤以改进相分离。在40℃外部温度下、在减压(约160毫巴)下浓缩有机相至约1.5L。接着添加6.0L EtOAc并且将所得溶液再次浓缩至约1.5L。再次添加6.0L EtOAc并且将其浓缩，得到1975g透明溶液。随后，添加4.0L环己烷并且用8g接种晶体接种所得溶液。搅拌2小时之后，获得稠悬浮液，用2x2.3L环己烷稀释(在另外2小时之后第二次添加)。在室温下经历23小时结晶时间之后，沉淀物通过过滤收集并且随后用5.0LEtOAc/环己烷1:9和2x4.0L环己烷洗涤。在35℃(外部温度)下、在减压(＜5毫巴)下干燥24小时之后，获得780g(2.32mol)呈灰白色固体状的Z-D-Leu-Ala-OH，92％产率和99.3％HPLC纯度。体积产率：4.2％。
将1012g(3.00mol，1.0eq.)Z-Glu(OtBu)-OH、443g(3.60mol，1.2eq.)4-氨基苯甲醇和890g(3.60mol，1.2eq.)EEDQ放置于反应器中并且添加5.0L EtOAc。溶解后，反应温度从23℃下降至11℃。2小时反应时间之后，通过HPLC发现反应混合物中存在85.7％Z-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺和1.16％ Z-Glu(OtBu)-OH，并且在2.5小时反应时间之后，添加2.1L去离子水。通过添加700mL 18％ HCl将pH调节至1并且分离各层。用3×1.0L 1NHCl、3×2.0L 5％ Na2CO3/盐水9:1和3×2.0L去离子水/盐水9:1(最后一个水相的pH：6-7)洗涤有机相。所得有机层在40℃外部温度和减压(155毫巴)下蒸发。去除约3L馏出物之后，添加5L甲苯并且继续蒸发，快速形成稠悬浮液。再添加4.0L甲苯并且继续蒸发直至获得5.8kg稠悬浮液为止。使其在室温下结晶过夜并且通过过滤收集残留物(过滤之前的含水量：0.03％)。缓慢过滤(初始过滤约2小时)并且用2×4.0L和1×5.0L甲苯和1×5.0LIPE/IPA洗涤残留物。在35℃下、在减压(＜20毫巴)下获得所需产物，44％产率(587g)和95.7％HPLC纯度(3.27％乙基碳酸4-氨基苯甲酯4为主要杂质)。将来自IPE/IPA洗涤的滤液在40℃外部温度和减压下浓缩至棕色油状物并且与2×2.0L EtOAC一起蒸发而形成稠悬浮液，用400mL EtOAc稀释，得到1.5kg悬浮液。接着添加2.5L IPE并且在室温下进行结晶过夜。接着通过过滤收集沉淀物并且用1×1.2L EtOAc/IPE 1:3和2×1.2L IPE洗涤。来自EtOAc/IPE1:3的此晶体的过滤已证实显著较快并且以98.1％ HPLC纯度和36％产率得到所需产物。两种洗脱份的总体积产率为10.5％。合并两种洗脱份并且脱除Cbz保护基。
在室温下，将Z-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺(1057g，2.39mol)溶解于8.55LIPA和0.35L去离子水中。在添加42g催化剂(10％钯/碳、50％水；总计2.1g Pd)于100mL去离子水中的悬浮液之前，使氮气鼓泡通过混合物以去除氧气。再次用氮气吹扫反应混合物，并且接着使用移液管和烧结玻璃过滤器，使氢气鼓泡通过反应混合物。通过HPLC监测反应，并且在80分钟之后，在反应混合物中检测到94.4％产物和<0.1％剩余起始材料。再次用氮气吹扫反应混合物，并且使用烧结玻璃过滤漏斗(孔径约5-15μm)滤出催化剂。使用480mL18％ HCl酸化滤液直至约pH 3并且在35℃外部温度下、在减压下浓缩至2.95kg。添加5.0LIPA和接种晶体并且继续蒸发直至获得3.9kg稠悬浮液为止。这一悬浮液在室温下用1.0LIPA稀释。30分钟后，添加7.0L IPE并且在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤收集沉淀物并且用4.0L IPA/IPE 1:2洗涤，随后用2×4.0L IPE洗涤，接着在真空下干燥，以96％产率(7.5％体积产率)和98.7％ HPLC纯度得到呈HCl盐形式的所需产物。
在双夹套式玻璃反应器中，将539g(1.59mol，1.00eq.)Z-D-Leu-Ala-OH、588g(1.59mol，1.00eq.，根据分析校正，[93％])H-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl和226g(1.59mol，1.00eq.)Oxyma悬浮于2.7L ACN中。将所得稠悬浮液冷却至IT＝0℃并且添加545mL(3.18mol，2.00eq.)DIPEA，随后沉淀物缓慢溶解(剩余未溶解的颗粒极少)。由于反应混合物的pH仅为6至7，因此使用另外29mL(0.17mol，0.10eq.)DIPEA调节至pH＝8。接着添加396g(2.07mol，1.30eq.)EDC x HCl并且在IT＝0℃下搅拌反应物并且根据HPLC监测。4.5小时后，在反应混合物中检测到剩余2.58％ Z-D-LEU-ALA-OH，并且添加2.7L EtOAc和去离子水与盐水1:1的2.7L混合物。分离各相之后，丢弃水相并且有机相各用1.3L 1N HCl萃取三次，用2.7L EtOAc稀释并且进一步用5％ Na2CO3与盐水(9:1)的各1.3L混合物萃取三次。接着有机层用去离子水与盐水(9:1)的各1.3L混合物洗涤三次并且在室温下存储过夜。一部分(441g)所得溶液用于另外的结晶实验并且剩余5337g在40℃(外部温度)和160毫巴下浓缩至2843g的重量。向所得溶液中添加0.7g接种晶体和5.0L EtOAc，并且在40℃(外部温度)和150毫巴下浓缩至3640g的重量。所得稠悬浮液用3.2L IPE稀释并且在室温下搅拌3.5小时。接着滤出沉淀物(具有11μm孔径的过滤器，过滤时间：＜20分钟)并且用2x3.4L EtOAc/IPE 1:1和1x3.4L IPE洗涤。在35℃下、在减压(＜20毫巴)下干燥16小时之后，获得778g呈浅灰白色晶体状的Z-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺(84％产率，8.1％体积产率)。HPLC-纯度：98.7％
在室温下，在10L 4颈烧瓶中，将755g(1.20mol)Z-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺悬浮于6.04L IPA和400mL去离子水中并且搅拌1小时，得到透明溶液。在这一溶解期间，使氮气流通过混合物以吹扫氧气。使所得透明溶液冷却至4℃，随后添加75.5g悬浮于355mL去离子水中的钯/碳(10％钯/碳，50％水，总计3.78g Pd)。再次用氮气吹扫反应混合物10分钟，并且接着使用玻璃料、通过将氢气鼓泡通过反应混合物来开始氢化。通过HPLC监测反应。60分钟之后，检测到剩余0.85％ Z-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺(97.3％H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl)。84分钟后，停止氢化并且用氮气吹扫反应混合物以去除剩余氢气。使用烧结玻璃过滤漏斗(孔径约5-15μm)滤出催化剂并且用2×400mL IPA洗涤。向合并的滤液中添加218mL(1.20mmol，1.00当量)18％盐酸(溶液pH＝2-3)并且所得溶液在40℃(外部温度)和80毫巴下浓缩至约4L。接着添加3.0LIPA并且再次浓缩溶液至约4L。重复此程序两次。第三次添加IPA之后，用25mg H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl接种所得溶液并且混合物在4℃下存储过夜，产生悬浮液。次日早晨，在40℃(外部温度)和80毫巴下将其浓缩至3.21kg。历时20分钟向所得悬浮液中添加3.4L IPE并且在室温下搅拌悬浮液21小时。接着滤出沉淀物(具有11μm孔径的过滤器，过滤时间：10分钟)并且用3.4L IPA/IPE 1:1洗涤一次并且用3.4L IPE洗涤两次。滤饼在减压(＜20毫巴)下、在35℃下干燥20小时，产生623g呈白色晶体状的H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl(84％产率，6.4％体积产率，均根据H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl的分析校正)。HPLC-纯度：99.6％分析：86.6％(用AgNO3滴定)85.6％(氮含量，元素分析)，钯含量：9.1ppm
在10L双夹套反应器中，在20℃(夹套温度)下，将597g(982mmol，1.00eq.)H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl(87％分析)和166g(982mmol，1.00eq.)3-马来酰亚胺基丙酸溶解于4.78LMeTHF和1.20L DMF中。冷却至10℃(内部温度)后，添加347g(1080mmol，1.10eq.)TBTU和266g(2062mmol，2.10eq.)DIPEA(内部温度升高至13℃)。在20℃(夹套温度)下搅拌反应物3小时，此时HPLC分析显示94.3％3-马来酰亚胺基-丙酰基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺、2.25％ H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl。将反应混合物冷却至5℃并且在3-6℃内部温度下进行水萃取处理(萃取之前，将盐水、去离子水、1N HCl、5％ NaHCO3和MeTHF冷却至5℃)。首先，反应混合物用1.8L盐水与1.8L去离子水的溶液萃取(完全的相分离耗时7分钟)，随后用6×1.8L 1N HCl萃取(2-3分钟之后达成完全的相分离)。第一萃取步骤添加0.8L MeTHF并且后续萃取步骤各添加0.5L MeTHF以使有机层体积保持恒定(HPLC：第六个HCl萃取步骤之后，在有机相中检测到0.65％ H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl和95.1％3-3-马来酰亚胺基-丙酰基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺)。接着用3×1.8L 5％ NaHCO3萃取有机相。为了保持有机层体积恒定，第一萃取步骤添加1.0L MeTHF并且第二和第三萃取步骤各添加0.5L MeTHF和5％ NaHCO3。由于使用5％NaHCO3进行第二萃取步骤之后的相分离非常减缓，第二和第三萃取各添加540mL盐水和5％ NaHCO3(各层完全分离的时间：10分钟、12分钟和11分钟)。有机相用1×1.8L 1N HCl和3×1.8L去离子水萃取(各萃取步骤添加0.5LMeTHF，完全相分离耗时4-5分钟)。过滤所得有机层以去除固体(孔径约5至15μm)并且在40℃(外部温度)和120毫巴下浓缩。向所得溶液(1.7kg)中添加5.75L MeTHF并且继续浓缩，得到2.504kg棕黄色溶液。在室温下历时23分钟将此溶液缓慢添加至4.3L庚烷中，形成灰白色悬浮液。浓缩之后用200mL MeTHF冲洗溶液的烧瓶并且将冲洗溶液缓慢添加至悬浮液中。将悬浮液再搅拌4分钟。接着滤出沉淀物(具有11μm孔径的过滤器，过滤时间：4分钟)并且用2x2.1L MeTHF/庚烷1:2洗涤。滤饼在旋转蒸发器中、在35℃下、在减压(＜20毫巴)下干燥87小时，得到563g浅灰白色固体(HPLC-纯度：95.6％)。70g所得产物用于再结晶实验并且剩余部分(492g)进一步在40℃和＜2毫巴(483g产物)下干燥19小时并且在50℃和＜2毫巴下干燥16小时，产生480g呈灰白色固体状的3-马来酰亚胺基-丙酰基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺(85％产率，4.9％体积产率，均根据3-马来酰亚胺基-丙酰基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺的分析校正)。HPLC-纯度：95.7％
在1L反应器中，向13.84g(21.50mmol，1.0eq)3-马来酰亚胺基-丙酰基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺于10V MeTHF/DMF 8:2中的溶液中添加13.08g(43.0mmol，2.0eq)碳酸双(4-硝基苯基)酯。搅拌混合物5.0分钟并且接着添加7.5mL DIPEA(43.0mmol，2.0eq)。所得混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至20℃并且接着用MeTHF(10V)稀释并且用1×140mL 10％ NaCl水溶液和2×140mL H2O洗涤。溶剂用MeTHF(3x10V)冲洗3次直至10V(40℃-200毫巴)。所得溶液接着经45分钟添加至40V MTBE/庚烷1:1中。浆液在室温下老化80分钟，接着过滤并且洗涤3次(10V MTBE/庚烷1:1)。所得固体在真空烘箱中、在30℃下干燥18小时，以87％产率和94.9％纯度得到呈白色固体状的(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯。
在2L反应器中，将15.40g(17.70mmol，1.00eq.)(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)-丙酰胺基)-5-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(93％分析)、15.40g(23.0mmol，1.3eq.)(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺基)丁酰胺和0.306g(2.66mmol，0.15eq.)NHS溶解于2V DMA中。接着向这一混合物中添加20V DMA/MTBE 7:1。所得混合物在40℃下搅拌30小时以达到完成。接着将反应混合物冷却至室温，并且用10VMeTHF和20V H2O稀释，并且充分混合。分离两个层。水相再次用MeTHF(1×20V)萃取。合并有机相并且洗涤(1×20V 0.5M HCl，2×20V NaHCO3，2×20V H2O)。有机层接着用MeTHF(3×10V)冲洗并且接着浓缩至干燥。接着将残留物溶解于ACN/DCM 1:1(6V)中。所得溶液接着送至下一步骤。
在2L反应器中，(S)-5-((4-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-仲丁基)-12-(2-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5,8-二异丙基-4,10-二甲基-3,6,9-三氧代-2,13-二氧杂-4,7,10-三氮杂十四烷基)苯基)氨基)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-氧代戊酸叔丁酯在DCM/ACN 1:1(6V)中用ACN(4V)稀释并且冷却至5℃。将5V ACN添加至H3PO4(8V)中，充分混合混合物并且冷却至5℃。将H3PO4溶液缓慢添加至反应混合物中，同时保持温度低于10℃。所得混合物在20℃下搅拌4小时以达到完成。
接着使反应混合物冷却至10℃，并且用DCM(10V)和水(15V)稀释。充分混合反应混合物，并且分离两个层。用10V DCM再次萃取水溶液。合并有机相并且用H2O洗涤直至pH 5(4×20V)。所得有机层用DCM(3x10V)冲洗至10V并且接着用10V DCM稀释，以72％产率(两个步骤)和78.0％纯度获得含有50mg/mL所需产物的溶液。
随后用正相柱色谱纯化所得产物于DCM中的溶液，以71％产率(两个步骤+纯化)和98.6％纯度获得14.4g呈白色固体状的所需产物。
实施例20-45
材料和方法。除非另外指示，否则以下材料和方法可用于实施例20-32中所述的合成程序和实验。所有市售无水溶剂不经进一步纯化即使用。起始材料、试剂和溶剂购自商业供应商(SigmaAldrich和Fischer)。通过急骤柱色谱、利用Biotage Isolera One flash纯化系统(Charlotte,NC)纯化产物。在与Waters Acquity UPLC系统连接的Waters单四极杆检测器质谱仪上进行UPLC-MS。UPLC方法如下所述。制备型HPLC是在经配置具有Wasters2998PDA检测器的Waters 2454二元梯度模组溶剂递送系统上进行。除非另外说明，否则使用Phenomenex Max-RP 4μmSynergi 250mm逆相柱的适当直径的柱、用0.05％三氟乙酸/水和0.05％三氟乙酸/乙腈洗脱来纯化产物。
通用方法。柱-Waters CORTECS C18 1.6μm,2.1×50mm，逆相柱溶剂A-0.1％甲酸水溶液
溶剂B-含有0.1％甲酸的乙腈
时间(min) 流量(mL/min) A％ B％ 梯度
初始 0.6 97 3
1.70 0.6 40 60 线性
2.00 0.6 5 95 线性
2.50 0.6 5 95 线性
2.80 0.6 97 3 线性
3.00 0.6 97 3 线性
2.80 0.6 97 3 线性
缩写清单
实施例20：制备喜树碱药物-接头
将Fmoc-谷氨酸5-叔丁酯(1.00eq，2.00g，4.701mmmol)、对氨基苯甲醇(1.50eq，868mg，7.051mmol)、HATU(1.40eq，2.516g，6.581mmol)和磁性搅拌棒添加至200ml RBF中。将DMF(10mL)添加至烧瓶中，随后添加N,N-二异丙基乙胺(1.40eq，1.1mL，6.58mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。用15V水使反应物缓慢沉淀并搅拌1小时。过滤浆液并用水洗涤，得到橙色固体。在真空烘箱中、在45℃下干燥固体过夜，得到(4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(2.50g，4.70mmol，100.03％产率)。RT＝2.12min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C31H35N2O6计算值531.25,实验值531.38。
将(4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.00eq，0.60g，1.13mmol)溶解于含20％哌啶的DMF(3.7692mL)中。将反应物搅拌10分钟。通过UPLC-MS观察到完全转化。真空浓缩反应物并且通过制备型HPLC 30×250mmSynergi Max-RP 5-30-95％ MeCN/H2O 0.05％ TFA纯化。真空浓缩含有所需产物的洗脱份，得到无色固体(4S)-4-氨基-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(0.32g，1.03mmol，90.77％产率)。RT＝0.79min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C16H24N2O4计算值309.18,实验值309.43.
将(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(1.00eq，12.67g，28.1mmol)和(2S)-2-氨基丙酸(1.70eq，4260mg，47.8mmol)溶解于MeCN(126.7mL)中。向反应物中添加碳酸氢钠(2.50eq，5907mg，70.3mmol)/水(63.4mL)。将反应物搅拌18小时。反应物用2M HCl酸化并真空浓缩以去除MeCN。水相用EtOAc萃取并且合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色固体状的所需产物(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酸(7430mg，17.5mmol，62.23％产率)。RT＝1.89min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C24H29N2O5计算值425.21,实验值425.45.
将(4S)-4-氨基-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.10eq，4994mg，16.2mmol)溶解于DMF(50mL)中。添加PPTS(1.10eq，4070mg，16.2mmol)，随后添加(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酸(1.00eq，6250mg，14.7mmol)。用冰-水浴将反应物冷却至0℃。添加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.20eq，3387mg，17.7mmol)并且搅拌反应物过夜。15小时后观察到完全转化。反应物用1:1:1EtOAC:THF:2MeTHF(300mL)稀释，用11％K2CO3(300mL)洗涤，用19％柠檬酸(300mL)洗涤，用22％ K2CO3(300mL)洗涤，用18％ NaCl(300mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色胶状固体。通过柱色谱20-80％ EtOAc/Hex纯化。真空浓缩含有所需产物的洗脱份，得到无色固体(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(7416mg，10.4mmol，70.46％产率)。RT＝2.13min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C40H51N4O8计算值715.37,实验值715.50.
PFP碳酸酯激活
将(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.00eq，1719mg，2.40mmol)溶解于DMF(8.0157mL)中。添加碳酸双(五氟苯基)酯(2.00eq，1895mg，4.81mmol)，随后N,N-二异丙基乙胺(3.00eq，1.3mL，7.21mmol)。搅拌反应物15分钟，此时通过UPLC-MS观察到完全转化。将反应物溶解于EtOAc(150ml)中并且有机物用2×150ml 18％K2CO3洗涤，接着用1×150ml饱和盐水溶液洗涤。接着分离有机物并且干燥(MgSO4)，随后浓缩至干燥。接着通过急骤柱色谱、用10-80％ EtOAc/己烷洗脱来纯化粗物质。所需洗脱份在真空中浓缩至干燥，得到无色固体(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-氧代-5-[4-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰氧基甲基]苯胺基]戊酸叔丁酯(1815mg，1.96mmol，81.61％产率)。RT＝2.38min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C47 H50F5N4O10计算值925.34,实验值925.41.
药物接头形成
AMDCPT的制备描述于国际公布WO 2019/195665中。将(5S)-14-(氨基甲基)-5-乙基-5-羟基-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-6,10-二酮(AMDCPT)氢溴酸盐(1.00eq，878mg，1.75mmol)溶解于DMSO(2.9135mL)和DMF(5.8269mL)中。向反应物中添加(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-氧代-5-[4-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰氧基甲基]苯胺基]戊酸叔丁酯(1.00eq，1617mg，1.75mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(1.00eq，0.30mL，1.75mmol)。搅拌反应物15分钟，此时通过UPLC-MS观察到完全转化。将反应物逐滴添加至150mL搅拌水中。搅拌褐色浆液15分钟并且通过过滤收集并且在真空下干燥，得到褐色固体状的所需产物(4S)-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1815mg，1.56mmol，89.33％产率)。RT＝2.16min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C63H68N7O15计算值1162.48,实验值1162.69.
Fmoc脱保护
将(4S)-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.00eq，727mg，0.625mmol)溶解于中DMF(2.0848mL)。添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.00eq，0.094mL，0.625mmol)并且搅拌反应物60分钟，此时观察到完全转化。将反应物逐滴添加至75mL搅拌的甲苯中。通过过滤收集棕色沉淀物并且在真空下干燥，得到所需产物(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯；4-甲基苯磺酸(664mg，0.597mmol，95.43％产率)。RT＝0.85min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C48H58N7O13计算值940.41,实验值940.84.
MPOSu偶合
将(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯；4-甲基苯磺酸(1.00eq，664mg，0.597mmol)溶解于DMF(3.9789mL)中。向反应物中添加3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.10eq，175mg，0.657mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(1.20eq，0.12mL，0.716mmol)。将反应物搅拌5分钟，此时观察到完全转化。反应物用AcOH(0.2mL)酸化并且逐滴添加至75mL搅拌水中。通过过滤收集棕色沉淀物并且在真空下干燥，得到所需产物(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(519mg，0.476mmol，79.76％产率)。RT＝1.78min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C55H62N8O16计算值1091.44,实验值1091.58。
叔丁酯脱保护
将(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.00eq，519mg，0.476mmol)溶解于MeCN(2mL)和磷酸(40.0eq，1.2mL，19.0mmol)中。搅拌反应物60分钟，此时观察到保护基完全脱除。将反应物逐滴添加至75mL搅拌水中并且将褐色浆液搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀物，在含有1:1MeOH:DCM的各别烧瓶中洗脱并且真空浓缩。再溶解于DMSO中并且通过制备型HPLC 30x250 mm MaxRP、用20-45-95％聚焦梯度MeCN/H2O0.05％ TFA洗脱来纯化。将含有所需产物的洗脱份真空浓缩，得到黄色固体(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-5-氧代-戊酸(化合物43，276mg，0.267mmol，56.05％产率)。RT＝1.43min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C51H54N8O16计算值1035.37,实验值1035.42。
使用类似方法制备化合物43a、43b和43c。结果和特征如表6a和表6b所示。依昔替康(Exatecan)是购自Advanced ChemBlock(目录#：10484)。
表6a.根据实施例20的方法合成的药物接头化合物。
表6b.药物-接头的表征。
实施例21：AMDCPT的药物接头和Val-Cit接头
马来酰亚胺基己酰基-L-缬氨酸-L-瓜氨酸-对氨基苯甲醇对硝基苯基碳酸酯(MC-Val-Cit-PABC-PNP)的制备描述于专利WO 2019108797中。
将AMDCPT和MC-Val-Cit-PABA-PNP溶解于DMF(0.5mL)中。添加DIPEA(4.00eq，0.026mL，0.149mmol)并且搅拌反应物10分钟。反应物用AcOH酸化并且通过制备型HPLC21x250 mm Synergi Max-RP 10-95％ MeCN/H2O 0.05％ TFA纯化。将含有所需产物的洗脱份冻干，得到呈黄色固体状的所需产物(((S)-7-乙基-7-羟基-8,11-二氧代-7,8,11,13-四氢-10H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-14-基)甲基)氨基甲酸4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苯甲酯(化合物44，2.40mg，2.35μmol，6.30％产率)。RT＝1.59min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C51H58N9O14计算值1020.41,实验值1020.09。
实施例22：配体-药物缀合物的制备
在50％丙二醇(PG)IX PBS混合物中制备完全或部分还原的ADC。将一半的PG部分添加至还原的mAb中，并且将一半PG添加至1mM DMSO喜树碱药物-接头储备液中。将PG/药物-接头混合物添加至占25％部分的还原mAb中。在药物-接头添加完成之后，通过用活性木炭(1mg木炭对1mg mAb)处理来去除过量药物-接头。接着通过过滤来去除木炭，并且使用NAP5或PD10柱使所得ADC在1X PBS pH 7.4中进行缓冲交换。
实施例23：体外ADC评价。
评估针对多种癌细胞系的体外效力。所有细胞系均在IDEXX Bioresearch处通过STR图谱分析加以验证并且在复苏之后培养不超过2个月。将处于对数生长期的所培养细胞在含有补充有20％ FBS的150pi RPMI 1640的96孔盘中接种24小时。以4×工作浓度制备抗体-药物缀合物于细胞培养基中的连续稀释液，并且向96孔盘中添加50μL各稀释液。在添加测试物品之后，将细胞与测试物品一起在37℃下孵育4天。在96小时之后，通过(Promega，Madison，WI)评估生长抑制并且在读板仪上测量发光。重复三次测定的IC50值在此定义为使得细胞生长相对于未处理对照组减少50％的浓度。
在表7中，ADC的IC50值以ng/mL示出。暴露于ADC 96小时之后，通过CellTiter-Glo染色来测定细胞活力。ND＝未测定。使药物-接头化合物与cAC10或Ag2抗体缀合，如表中所示。Ag2为靶向广泛并且容易内化的抗原的抗体。所测试的癌细胞系为肾癌细胞(786-0)、黑素瘤细胞(A2058)、胰腺癌细胞(BxPC3)、非小细胞肺癌细胞(Calu1)、间变性大细胞淋巴瘤细胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤细胞(L540cy)、(Ls174T)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病细胞(MOLM-13)和B淋巴球癌细胞(SU-DHL4)。
表7.喜树碱ADC(所有ADC的DAR＝8)的体外效力(IC50值)。
表7(续).喜树碱ADC(所有ADC的DAR＝8)的体外效力(IC50值)。
实施例24：聚集研究
测定喜树碱药物-接头(DAR＝8)的ADC聚集程度。通过尺寸排阻色谱(SEC)测定ADC聚集。结果显示于表8中。
表8.聚集研究的结果。
实施例25：血浆聚集研究
用Alex Flour 488(AF488)将非结合h00 mAb标记至约2-3的AF88/mAB比率。使喜树碱药物-接头与50％丙二醇(PG)1X PBS混合物中的AF88-h00的完全还原链间二硫键缀合。使缓冲液与20mM Glu pH 4.5交换并且稀释至2mg/mL。将测试物品在缓冲的大鼠血浆(100mM KPhos，pH 7.2)中稀释至50μg/mL并且在37℃下孵育。在确定的时间点，从测试物品获取等分试样，冷却至2-8℃，并且立即通过尺寸排阻色谱(SEC)和荧光检测、用中性pH缓冲液(生理学离子强度)洗脱、在缺乏有机溶剂的情况下加以分析。分析表示所聚集的ADC的高分子量物质百分比(％HMW)。由三肽D-Leu-Ala-Glu制备的喜树碱ADC(实施例2.2)的聚集度似乎低于由Val-Cit制备的喜树碱ADC(实施例2.3)。结果显示于表9中。
表9.血浆聚集研究的结果。
还监测化合物在血浆中随时间发生的聚集(图23)。
实施例26：体内模型
所有实验皆根据动物护理与使用委员会(Animal Care and Use Committee)在实验动物护理评估和认证学会(Association for Assessment and Accreditation ofLaboratory Animal Care)完全认可的机构中进行。在L428、KMH2、Karpas/Karpas-BVR、DelBVR和Caki-1异种移植模型中进行功效实验。将肿瘤细胞的细胞悬浮液皮下植入免疫功能不全SCID或裸小鼠中。肿瘤植入后，当平均肿瘤体积达到约100mm3时，将小鼠随机分入研究组(每组5只小鼠)。通过腹膜内注射给予ADC或对照物一次。与抗体连接的药物-接头的平均数目显示于与ADC相邻的括弧中(本文中也称为药物-抗体比率(DAR)数，例如DAR4、DAR8等)。使用式(L×W2)/2来测定随时间变化的肿瘤体积。当肿瘤体积达到750mm3时，对动物实施安乐死。在植入后10-12周之后，使显示持久消退的小鼠终止。
向动物植入L428细胞。10天之后，依100mm3的平均肿瘤尺寸将动物分组，并且接着用单次剂量的2或6mg/kg的喜树碱ADC cAC10-化合物43(8)、cAC10-化合物43a(8)或cAC10-化合物43b(8)加以治疗。在研究过程中评价动物的肿瘤尺寸和生命征象。结果显示于图24A和图24B中。
将Del-维布妥昔单抗(Del-brentuximab vedotin)抗性(DELBVR)细胞植入动物。第9天，依100mm3的平均肿瘤尺寸将动物分组并且接着用0.3或0.9mg/kg单次剂量的喜树碱化合物43(8)、cAC10-化合物43a(8)或cAC10-化合物43b(8)或3mg/kg维布妥昔单抗加以治疗。在研究过程中评价动物的肿瘤尺寸和生命征象。结果显示于图25A-C中。
向动物植入CD30+Karpas299与CD30-Karpas299-维布妥昔单抗抗性(Karpas299-BVR)细胞的1:1混合物。5天后，依100mm3的平均肿瘤尺寸将动物分组，并且接着用0.5和1.5mg/kg单次剂量的喜树碱cAC10-化合物43(8)或1和3mg/kg的cAC10-化合物43(4)加以治疗。在研究过程中评价动物的肿瘤尺寸和生命征象。结果显示于图26中。
向动物植入Caki-1细胞。第10天，依100mm3的平均肿瘤尺寸将动物分组，并且接着用3或10mg/kg单次剂量的喜树碱ADC h1F6-化合物43(8)、h1F6-化合物43a(8)或h1F6-化合物43b(8)加以治疗。在研究过程中评价动物的肿瘤尺寸和生命征象。结果显示于图27A和图27B中。
图24-27中的数据显示cAC10-化合物43(8)、cAC10-化合物43a(8)、cAC10-化合物43b(8)、h1F6-化合物43(8)、h1F6-化合物43a(8)或h1F6-化合物43b(8)ADC对所测试的模型皆展示体内抗肿瘤活性。
实施例27：喜树碱衍生物部分1
将外消旋-(5S)-14-(氯甲基)-5-乙基-5-羟基-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-庚烯-6,10-二酮(1.00eq，50mg，0.113mmol)溶解于DMF(1mL)中并且添加至N-[3-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.00eq，64mg，0.340mmol)中。添加碘化锂(1.00eq，15mg，0.113mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(6.00eq，0.12mL，0.681mmol)。将反应物搅拌1h，并且接着用AcOH(200uL)酸化并且通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩含有所需产物的部分以提供黄色固体N-[3-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-庚-14-基]甲基-甲基-氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物7)(45.13mg，0.0762mmol，67.14％产率)。RT＝1.18min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C31H37N4O8计算值593.26,实验值593.56。
根据类似方法合成表10的化合物。
表10.根据实施例27的方法合成的喜树碱衍生物。
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实施例28：喜树碱衍生物部分2
将N-[3-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-庚-14-基]甲基-甲基-氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00eq，45mg，0.0762mmol)溶解于含20％ TFA的DCM(1mL)中。将反应物搅拌30分钟，此时观察到完全转化。在真空中浓缩反应物并且通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩含有所需产物的部分以提供黄色固体(5S)-14-[[3-氨基丙基(甲基)氨基]甲基]-5-乙基-5-羟基-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-庚烯-6,10-二酮；2,2,2-三氟乙酸(化合物8)(42mg，0.0580mmol，76.18％产率)。RT＝0.58min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C26H29N4O6计算值493.21,实验值493.55。
根据类似程序合成表11的化合物。
表11.根据实施例28的方法合成的喜树碱衍生物。
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评估针对多种癌细胞系的体外效力。所有细胞系均在IDEXX Bioresearch处通过STR图谱分析加以验证并且在复苏之后培养不超过2个月。将处于对数生长期的所培养细胞在含有补充有20％ FBS的150pi RPMI 1640的96孔盘中接种24小时。在添加测试物品之后，将细胞与测试物品一起在37 0℃下孵育4天。在96小时之后，通过(Promega,Madison,WI)评估生长抑制并且在读板仪上测量发光。重复三次测定的IC50值在此定义为使得细胞生长相对于未处理对照组减少50％的浓度。
在表12和表13中，所述化合物的IC50值以nM(nmol/L)示出。暴露于所述化合物96h之后，通过CellTiter-Glo染色来测定细胞活力。ND＝未测定。所测试的癌细胞系为肾癌细胞(786-0)、黑素瘤细胞(A2058)、胰腺癌细胞(BxPC3)、非小细胞肺癌细胞(Calu1)、间变性大细胞淋巴瘤细胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤细胞(L540cy)、(Ls174T)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病细胞(MOLM-13)、B淋巴球癌细胞(SU-DHL4)、多发性骨髓瘤细胞(MM.1R)、(U266)和黑素瘤细胞(SK-MEL-5)。
表12.喜树碱药物的IC50值
表12续.
表13.喜树碱药物的IC50值。
实施例29：制备化合物2ao。
步骤1：
将三氯化硼甲硫醚复合物(2M于DCM中，1.10eq，18mL，35.9mmol)稀释于DCE(110mL)中并且在氮气气氛下将所述混合物冷却至0℃。逐滴添加DCE(20mL)中稀释的3,4-二甲氧基苯胺(1.00eq，5000mg，32.6mmol)。将所得溶液搅拌15分钟，并且添加2-氯乙腈(1.10eq，2.3mL，35.9mmol)。使反应物升温至室温，搅拌15分钟，并且接着在回流下加热3小时。通过UPLC-MS观察到几乎完全转化为亚胺/酮中间体。将反应物冷却至室温并且添加2MHCl(130mL)。将反应物加热至回流持续30分钟，接着冷却至室温，并且倾入冰水(150mL)中。用DCM(3×250mL)萃取水溶液并且用水(3×500mL)洗涤合并的有机萃取物。有机相经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过FCC 0-50％MeCN/DCM纯化粗材料。在真空中浓缩含有所需产物的部分以提供褐色固体1-(2-氨基-4,5-二甲氧基-苯基)-2-氯-乙酮(1573mg，6.85mmol，20.98％产率)。Rt＝1.25min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C10H13ClNO3计算值230.06,实验值230.28。
步骤2：
将1-(2-氨基-4,5-二甲氧基-苯基)-2-氯-乙酮(1.00eq，200mg，0.871mmol)、对甲苯磺酸(1.00eq，150.0mg，0.871mmol)和(4S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃并[3,4-f]吲嗪-3,6,10-三酮(1.10eq，252mg，0.958mmol)馈入烧瓶中。添加DCM(2mL)以使固体均质化，并且接着在氮气下蒸发。在高真空(1毫巴)下将纯固体加热至120℃持续60分钟。将反应物冷却至室温，用水使粗产物沉淀，过滤，用水洗涤并且在高真空下干燥以提供棕色固体(257mg，0.563mmol，64.67％产率)，所述固体无需进一步纯化即用于下一步骤。Rt＝1.35min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C23H22ClN2O6计算值457.12,实验值457.56。
步骤3：
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将(19S)-10-(氯甲基)-19-乙基-19-羟基-6,7-二甲氧基-17-氧杂-3,13-二氮杂五环[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-庚烯-14,18-二酮(1.00eq，257mg，0.563mmol)溶解于乙醇(4mL)中。添加1,3,5,7-四氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷(3.00eq，237mg，1.69mmol)并且在65℃下搅拌反应物持续24小时。用EtOH(4mL)和48％w/w HBr水溶液(0.8mL)的混合物淬灭反应物。在65℃下搅拌反应物持续1小时。将反应物冷却至室温并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC，使用用MeCN/水0.05％TFA洗脱的Synergi Max-RP 30x 250mm柱纯化粗产物。在真空中浓缩含有所需产物的部分以提供呈黄色固体状的化合物2ao(19S)-10-(氨基甲基)-19-乙基-19-羟基-6,7-二甲氧基-17-氧杂-3,13-二氮杂五环[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-庚烯-14,18-二酮(32mg，0.0722mmol，12.84％产率)。Rt＝0.84min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C23H24N3O6计算值438.17,实验值438.35。
表14.根据与化合物2ao类似的程序制备化合物2a-2an和2ap-2aw。
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/>
/>
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实施例30：制备化合物3e
将外消旋-(19S)-10-(氨基甲基)-19-乙基-19-羟基-6,7-二甲氧基-17-氧杂-3,13-二氮杂五环[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-庚烯-14,18-二酮(1.00eq，26mg，0.0594mmol)溶解于DCM(0.5944mL)中。添加三溴化硼(10.0eq，0.59mL，0.594mmol)并且搅拌反应物持续15小时。将反应物稀释至甲醇的搅拌混合物(20mL)中并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC，使用用MeCN/水0.05％ TFA洗脱的SynergiMax-RP 21.2x250柱纯化粗产物。在真空中浓缩含有所需产物的部分以提供呈黄色固体状的化合物3e(19S)-10-(氨基甲基)-19-乙基-6,7,19-三羟基-17-氧杂-3,13-二氮杂五环[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-庚烯-14,18-二酮(2.1mg，0.00520mmol，8.75％产率)。Rt＝0.69min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C21H20N3O6计算值410.14,实验值410.61。
表15.根据与化合物3e类似的程序制备化合物3a-3d。
实施例31：制备化合物5a-5c和2ak。
在-15℃下向1H-茚-5-胺(3g，22.92mmol)于乙腈(MeCN，135mL)中的溶液中逐滴添加NIS(5.21g，23.15mmol)于乙腈(MeCN，30mL)中的溶液。在-15℃下搅拌混合物持续15min。在-15℃下通过添加饱和Na2S2O3(150mL)淬灭反应混合物，并且接着用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以生成残留物。通过急骤硅胶色谱、0～10％乙酸乙酯/石油醚的洗脱剂纯化残留物以提供产物6-碘-1H-茚-5-胺(10.1g，产率：28.6％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.72(s,1H),6.85(s,1H),6.77-6.69(m,1H),6.52(td,J＝1.6,5.6Hz,1H),4.05(br s,2H),3.30(s,2H)。
向6-碘-1H-茚-5-胺(4.8g,18.67mmol)于二噁烷(120mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(11.47g，31.74mmol)。接着在氮气下添加Pd(PPh3)4(2.16g，1.87mmol)。在100℃下搅拌混合物持续16h。将混合物冷却至室温，接着添加HCl(2M，300mL)并且搅拌10min。用乙酸乙酯萃取反应混合物(2×300mL)。并且将Na2CO3于H2O中的溶液添加至水相中至pH>7。接着用乙酸乙酯(3×500mL)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥并且浓缩。通过急骤硅胶色谱、0～6％乙酸乙酯/石油醚的洗脱剂纯化残留物，生成产物1-(5-氨基-1H-茚-6-基)-2-氯乙-1-酮(320mg，5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.76(s,1H),6.76(s,2H),6.68(s,1H),3.39(d,J＝0.4Hz,2H),2.60(s,3H)。
向1-(5-氨基-1H-茚-6-基)乙-1-酮(80mg，461.87umol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加苯甲基三甲基二氯碘酸铵(385.81mg，1.11mmol)。在70℃下搅拌混合物持续6h。将混合物倾入Na2S2O3和NaHCO3的溶液中，在25℃下搅拌5min。分离各相，并且用乙酸乙酯(80mL)萃取水相两次。合并的萃取物经Na2SO4干燥并且浓缩以生成残留物。通过制备型HPLC纯化残留物以提供产物1-(5-氨基-1H-茚-6-基)-2-氯乙-1-酮(34mg，9％)。
通用方法UPLC-MS:tR＝1.80min,m/z(ES+)208.05(M+H)+,实验值208.01
使用如实施例29中所定义的类似程序，使用1-(5-氨基-1H-茚-6-基)-2-氯乙-1-酮来制备化合物5。
表16.根据关于化合物5所概述的程序制备化合物5a-5c和2ak。
实施例32：制备化合物6a-6i、2ai、2aj、2al和2am。
(S)-((10-溴-4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
/>
在配备有搅拌棒的4mL小瓶中，将(S)-11-(氨基甲基)-10-溴-4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-1,12-二氢-14H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H)-二酮(化合物2q，230mg，0.47mmol)添加至MeOH/DCM(2:1，1.5mL)中。在RT下向上述溶液中添加Boc2O(113mg，0.52mmol)和DIPEA(164uL，0.94mmol)。在RT下搅拌所得溶液持续2h。在真空中浓缩反应溶液并且通过硅胶柱色谱(0-20％ MeOH:DCM)纯化残留物以提供产物(193mg，70％产率)。
通用方法UPLC-MS:tR＝2.26min,m/z(ES+)589.43(M+H)+,实验值589.75。
(S)-((4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-10-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(S)-((10-溴-4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)和0.5M K3PO4(204uL，0.10mmol)于NMP(0.4mL)中的混合物中添加Pd(dtbpf)Cl2(1.8mg，2.50umol)。使混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且经由注射器添加4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧硼戊环(18.6mg，0.10mmol)，随后添加脱气的H2O(0.1mL)。接着，在60℃下在氮气下搅拌混合物持续2h。向反应溶液中添加AcOH至pH＝5，过滤并且通过制备型HPLC纯化滤液以提供产物(7.6mg，产率：53％)。通用方法UPLC-MS:tR＝2.33min,m/z(ES+)563.63(M+H)+,实验值563.84。
(S)-11-(氨基甲基)-4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-10-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,12-二氢-14H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H)-二酮
在RT下将(S)-((4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-10-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.6mg，13.5umol)溶解于20％ TFA/DCM(0.5mL)中。在RT下搅拌反应溶液持续1h。在真空中去除溶剂并且通过制备型HPLC纯化材料以提供产物化合物6(3.4mg，产率：55％)。通用方法UPLC-MS:tR＝1.44min,m/z(ES+)463.19(M+H)+,实验值463.85。
表17.根据关于化合物6所概述的程序制备化合物6a-6i、2ai、2aj、2al和2am。
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实施例33：制备化合物33和33a。
(19S)-10-(氨基甲基)-19-乙基-19-羟基-7-乙烯基-17-氧杂-3,13-二氮杂五环[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-庚烯-14,18-二酮
在氮气下向(19S)-10-(氨基甲基)-7-溴-19-乙基-19-羟基-17-氧杂-3,13-二氮杂五环[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-庚烯-14,18-二酮(15mg，0.03mmol)和0.5M K3PO4(263uL，0.13mmol)于NMP(0.4mL)中的混合物中添加Pd(dtbpf)Cl2(2.3mg，3.3umol)。使混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且经由注射器添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(22.3uL，0.13mmol)，随后添加脱气的H2O(0.1mL)。接着，在60℃下在氮气下搅拌混合物持续2h。向反应溶液中添加AcOH至pH＝5，过滤并且通过制备型HPLC纯化滤液以提供产物化合物33(3.6mg，产率：27％)。通用方法UPLC-MS:tR＝1.08min,m/z(ES+)403.44(M+H)+,实验值403.73。
表18.根据关于化合物33所概述的程序制备化合物33a。
实施例34：制备化合物34。
(S)-11-(氨基甲基)-4-乙基-10-乙炔基-8-氟-4-羟基-9-甲基-1,12-二氢-14H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H)-二酮
将(S)-((10-溴-4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，20umol)、三甲基硅烷基乙炔(4mg，41umol)和DMF(0.2mL)添加至配备有搅拌棒的4mL小瓶中。向混合物中添加CuI(1.9mg，10umol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.8mg，4umol)和三乙胺(0.2mL)。使反应系统脱气并且再馈入氮气。在25℃下在氮气下搅拌混合物持续6h。LCMS显示出反应完成。过滤反应混合物并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物。
将(S)-((4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-10-((三甲基硅烷基)乙炔基)-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.1mg，6umol)和MeOH(0.2mL)添加至配备有搅拌棒的4mL小瓶中。在0℃下将K2CO3(2.4mg，18umol)添加至溶液中并且使反应物升温至RT并且搅拌3h。接着将反应物在真空中浓缩至干，并且将粗产物溶解于H3PO4(0.17mL)、乙腈(0.17mL)和H2O(0.17mL)的混合物中。过滤反应溶液并且通过HPLC进行准备以提供产物化合物34(0.3mg，4.5％)。
通用方法UPLC-MS:tR＝1.23min,m/z(ES+)434.15(M+H)+,实验值434.49
实施例35：制备化合物9。
(S)-10-乙基-6-氟-10-羟基-5-甲基-2,3,4,10,13,16-六氢-14H-氮杂卓并[3,4,5-de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-11,14(1H)-二酮
在氮气下向(S)-((10-溴-4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，17umol)和K3PO4(180mg，0.85mmol)于NMP(3mL)中的混合物中添加Pd(dtbpf)Cl2(11mg，17umol)。经由注射器添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(104mg，0.7mmol)，随后添加脱气的H2O(0.6mL)。接着，在80℃下在氮气下搅拌混合物持续16h。用AcOH酸化反应溶液至pH 5，并且接着倾入水中并且用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以生成残留物。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至0:1)纯化残留物。
预混合H3PO4(0.17mL)、乙腈(0.17mL)和H2O(0.17mL)，并且在25℃下添加(S)-10-乙基-6-氟-10-羟基-5-甲基-11,14-二氧代-3,4,10,11,14,16-六氢-13H-氮杂卓并[3,4,5-de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(55mg,0.10mmol)。在25℃下搅拌所得溶液持续16h。LCMS显示出反应完成。过滤反应溶液并且通过制备型HPLC纯化以提供产物化合物9(20mg，45％)。
通用方法UPLC-MS:tR＝1.06min,m/z(ES+)436.17(M+H)+,实验值436.14。
实施例36：制备化合物10。
(S)-11-(氨基甲基)-4,10-二乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-1,12-二氢-14H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H)-二酮
在配备有搅拌棒的4mL小瓶中，将(S)-11-(氨基甲基)-4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-10-乙烯基-1,12-二氢-14H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H)-二酮溶解(化合物2am，5.4mg，0.012mmol)于甲醇(300uL)中并且添加钯/碳(0.26mg，0.003mmol)。在RT下搅拌反应物持续2h。过滤反应物，并且在真空中去除溶剂。通过制备型HPLC纯化残留物以提供产物化合物10(1.9mg，产率＝35.2％)。
通用方法UPLC-MS:tR＝1.20min,m/z(ES+)438.18(M+H)+,实验值438.41。
实施例37：制备化合物11和11a。
/>
将2-溴-5-硝基-苯酚(1.00eq，500mg，2.29mmol)溶解于丙酮(20mL)中。添加烯丙基溴(1.50eq，0.30mL，3.44mmol)，随后添加碳酸氢二钾(2.00eq，634mg，4.59mmol)。在60℃下加热反应物持续2h，此时观察到完全转化。将反应物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残留物溶解于EtOAc(50mL)中，用水(3×50mL)洗涤，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供呈无色固体状的所需产物2-烯丙氧基-1-溴-4-硝基-苯(544mg，2.11mmol，91.94％产率)。无需进一步纯化即用于下一步骤。
将2-烯丙氧基-1-溴-4-硝基-苯(1.00eq，468mg，1.81mmol)、氯化铵(10.0eq，969mg，18.1mmol)和铁(10.0eq，1012mg，18.1mmol)溶解于乙醇(29.881mL)和水(7.4702mL)中。在80℃下搅拌反应物持续2h，此时观察到完全转化。过滤反应物，并且在真空中浓缩洗脱剂。用EtOAc稀释残留物，用水(2×50mL)洗涤，用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供呈黄色油状的所需产物3-烯丙氧基-4-溴-苯胺(401mg，1.76mmol，96.95％产率)。Rt＝1.51min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C9H9BrNO计算值228.00,实验值228.07。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(d,J＝2.5Hz,1H),6.22(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.08(ddt,J＝17.2,10.5,4.9Hz,1H),5.50(dq,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.32(dq,J＝10.6,1.5Hz,1H),4.57(dt,J＝4.9,1.7Hz,2H),3.77(s,2H)。
将3-烯丙氧基-4-溴-苯胺(1.00eq，401mg，1.76mmol)溶解于叔丁醇(17.563mL)中。向反应物中添加三丁基锡烷(10.0eq，4.7mL，17.6mmol)，随后添加2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.0600eq，17mg，0.105mmol)。在80℃下搅拌反应物持续90分钟，此时观察到转化为所需产物。将反应物冷却至室温并且添加10％ KF(15mL)，搅拌反应物持续30分钟。添加EtOAC(100mL)，用饱和NaHCO3(2x100 mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过FCC 0-50％ EtOAc/己烷纯化残留物。在真空中浓缩含有所需产物的部分以提供无色油3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-胺(227mg，1.52mmol，86.52％产率)。Rt＝0.59min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C9H12NO计算值150.09,实验值149.82
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.25-6.20(m,1H),6.18(d,J＝2.1Hz,1H),4.65(t,J＝8.7Hz,1H),4.03(t,J＝7.9Hz,1H),3.76(m,2H),3.44(h,J＝7.1Hz,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。
使用如实施例2中所定义的类似程序，使用1-(5-氨基-1H-茚-6-基)-2-氯乙-1-酮来制备化合物11和化合物11a。分离出两种可分离的非对映异构体产物：
化合物11(5S)-14-(氨基甲基)-5-乙基-5-羟基-18-甲基-7,20-二氧杂-11,24二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(24),2,4(9),13,15(23),16,21-庚烯-6,10-二酮(16mg，0.0369mmol，16.12％产率)。Rt＝1.04min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C24H23N3O5计算值434.17,实验值434.25。
化合物11a(5S)-14-(氨基甲基)-5-乙基-5-羟基-18-甲基-7,20-二氧杂-11,24二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(24),2,4(9),13,15(23),16,21-庚烯-6,10-二酮(19mg，0.0430mmol，18.75％产率)。Rt＝1.03min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C24H23N3O5计算值434.17,实验值434.33。
表19.化合物11和11a。
实施例38：制备化合物12和12a-12b。
在配备有搅拌棒的4mL小瓶中，(S)-5-(氨基甲基)-12-乙基-12-羟基-2,3,9,12-四氢-8H-呋喃并[3,2-g]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-8,11(6H)-二酮(10mg，0.02mmol)在DMF(0.5mL)中。向小瓶中添加乙酸酐(2.9mg，0.03mmol)和DIPEA(6.2uL，0.04mmol)并且在RT下搅拌反应物持续2h。通过制备型HPLC纯化粗材料以生成产物化合物12(1.7mg，15％产率)。
通用方法UPLC-MS:tR＝1.25min,m/z(ES+)462.17(M+H)+,实验值462.13。
表20.根据关于化合物12所概述的程序制备化合物12a-12b。
实施例39：制备化合物13和13a-13b。
在配备有搅拌棒的4mL小瓶中，将Boc-Gly(4.2mg，0.02mmol)溶解于DMF(0.5mL)中。向小瓶中添加HATU(7.9mg，0.02mmol)和DIPEA(5.7uL，0.04mmol)并且使它们搅拌20分钟。向小瓶中添加(S)-5-(氨基甲基)-12-乙基-12-羟基-2,3,9,12-四氢-8H-呋喃并[3,2-g]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-8,11(6H)-二酮(9.2mg，0.02mmol)并且使反应物搅拌3小时。通过UPLC-MS确认偶合。
在真空中去除DMF并且将残留物溶解于20％ TFA/DCM中并且使它们搅拌1小时。通过制备型HPLC纯化粗物质以提供产物化合物13(2.4mg，23％产率-2个步骤)。
通用方法UPLC-MS:tR＝1.03min,m/z(ES+)477.17(M+H)+,实验值477.51。
表21.根据关于化合物13所概述的程序制备化合物13a-13b。
实施例40：合成药物-接头化合物
简言之，将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白氨酸(1.00当量，50.00g，141mmol)馈入配备有磁性搅拌棒的2L圆底烧瓶(RBF)中。将二氯甲烷(DCM)(500ml)添加至容器中并且在搅拌下冷却至0℃，随后添加乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)(1.30eq，35.26g，184mmol)并且将N-羟基琥珀酰亚胺(1.20eq，19.54g，170mmol)馈入反应物中。在0℃下搅拌反应物30分钟，接着升温至rt并且搅拌4小时。在反应完成后，将水添加至反应物(500ml)中，分离有机层，用盐水(500ml)洗涤并且分离。在减压下蒸发DCM溶液以生成呈白色泡沫状的(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(65.00g，144mmol，102％产率)。这一材料无需进一步纯化即使用。
在下一步骤中，将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.00当量，30.0g，66.6mmol)和L-丙氨酸(1.5当量，8.90g，99.9mmol)馈入配有磁性搅拌棒的1000ml RBF中。将乙腈(150ml)和水(300ml)馈入容器中并且冷却至0℃。将胡尼西氏碱(Hunig'sbase)(2.0当量，17.2g，133.2ml)一次性馈入反应物中。在0℃下搅拌反应物1小时，接着升温至rt并且搅拌过夜。完成后，通过旋转蒸发将溶剂换成乙酸乙酯(EtOAc)。通过添加1M HCl将pH调节至pH＝2。分离有机层并且用盐水洗涤。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，得到白色固体(31.29g)。在配备有磁性搅拌棒的1000ml RBF中，将固体溶解于EtOAc(120ml)中。通过经1小时逐滴添加庚烷(600ml)而使固体沉淀。搅拌浆液过夜。过滤固体并且用庚烷(300ml)洗涤，得到精细白色固体。使固体在真空烘箱中在45℃下干燥过夜，得到呈白色固体状的(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白胺酰基-L-丙氨酸(24.01g，85％产率)。
将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(50.0g，1.00当量，117.5mmol)、(4-氨基苯基)甲醇(21.7g，1.5当量，176.3mmol)和HATU(62.9g，1.4当量，164.5mmol)馈入配备有磁性搅拌棒的2000ml RBF中。向容器中馈入二甲基甲酰胺(DMF)(250ml)并且搅拌直至固体溶解。将胡尼西氏碱(21.26g，1.4当量，164.5mmol)一次性馈入反应物中。在rt下搅拌反应物两小时。完成后，通过经30分钟逐滴添加来添加水(750ml)。在rt下再搅拌浆液1h。过滤浆液并且用水(500ml)洗涤，得到橙色固体。将固体再溶解于DCM(500ml)中并且用水(500ml)洗涤。将磁性搅拌棒添加至2000ml RBF中的这一溶液中。将二乙胺(25.64g，3.0当量，350.54mmol)馈入反应物中并且在rt下搅拌过夜(反应物沉淀过夜)。完成后，经1h将庚烷(620ml)添加至反应物中。搅拌浆液1h。过滤浆液并且用庚烷(620ml)洗涤，得到粉红色固体。使固体在真空烘箱中在45℃下干燥过夜，得到呈棕色固体状的(S)-4-氨基-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(35.2g，98％产率)。
将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白胺酰基-L-丙氨酸(8.1g，1.00当量，19.08mmol)、(S)-4-氨基-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(8.82g，1.5当量，28.62mmol)和HATU(10.21g，1.4当量，26.71mmol)馈入500ml RBF中。将DMF(80ml)和胡尼西氏碱馈入容器中并且在rt下搅拌2小时。完成后，通过经1小时逐滴添加水(160ml)而使反应物沉淀，得到粘附于搅拌棒的固体。倾析液体并且用水(80ml)洗涤固体。在热循环下用DCM(80ml)将固体再制成浆液，得到红色溶液。通过经30分钟逐滴添加庚烷(80ml)而使溶液沉淀。过滤固体，得到黄色固体，用庚烷(80ml)洗涤所述固体。使固体在真空烘箱中在45℃下干燥过夜，得到呈黄色固体状的与4-氨基苯甲醇连接的D-Leu-Ala-Glu的经Fmoc保护的三肽(12g，88％产率)。
为了进行Fmoc脱保护，将这种三肽(1.00当量，26.8g，37.49mmol)馈入400mlEasyMax反应器中。将MeCN(10V，270ml)馈入容器中并且在25℃下以200rpm搅拌(红色溶液)。将二乙胺(2.0当量，5.48g，74.98mmol)一次性添加至反应物中。在rt下搅拌反应物过夜并且在完成后，通过旋转蒸发将溶剂换成10V EtOAc。将浆液加热至回流，得到红色溶液。将浆液冷却至15℃并且搅拌过夜。过滤浆液并且用MTBE(3×10V，3×270ml)洗涤，得到浅棕色固体。使固体在真空烘箱中在40℃下干燥，得到呈粉红色固体状的(S)-4-((S)-2-((R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(14.47g，78％产率)。
将(S)-4-((S)-2-((R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(1.00当量，9.51g，19.31mmol)和3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.0当量，5.14g，19.31mmol)馈入200mlEasyMax反应器中。将MeCN(10V，100ml)添加至反应器中并且在25℃下以200rpm搅拌。将胡尼西氏碱(1.0当量，2.50g，19.31mmol)一次性添加至反应物中。在25℃下以200rpm搅拌反应物一小时(红色溶液)。完成后，通过旋转蒸发将溶剂换成10V EtOAc。通过经30分钟添加庚烷(10V，100ml)而使产物沉淀。过滤浆液并且用MTBE(2×10V，2×100ml)洗涤。使固体在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，得到呈淡棕色固体状的(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(12.38g，99％产率)。
将(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(2.7g，1.00当量，4.19mmol)和碳酸4-硝基苯酯(2.55g，2.0当量，8.39mmol)馈入配备有磁性搅拌棒的100ml RBF中。在rt下，在搅拌下，将DMF(2V，5ml)和2-MeTHF(8V，20ml)馈入反应物中。将胡尼西氏碱馈入容器中并且在rt下搅拌过夜。完成后，用10V2-MeTHF稀释反应物。有机层依次用20V 5％ LiCl、20V水洗涤并且接着用10％ NaCl洗涤。经15分钟将有机溶液逐滴添加至10VMTBE/10V庚烷中。使浆液在rt下在搅拌下老化1小时。过滤浆液并且用5V MTBE/5V庚烷洗涤三次。使固体在真空烘箱中在35℃下干燥过夜，得到淡黄色固体(2.06g，61％产率)。
将(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.00eq，2.00g，3.11mmol)溶解于DMF(4.3541mL)中。向反应物中添加双(五氟苯基)碳酸酯(3.00eq，5.0mL，9.32mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(4.00eq，2.2mL，12.4mmol)。搅拌反应物10分钟并且接着用EtOAC(100mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过FCC 100G Biotage Sfar HC-D 10-80％ EtOAc/己烷纯化粗产物。在真空中浓缩含有所需产物的部分以提供无色固体(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-氧代-5-[4-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰氧基甲基]苯胺基]戊酸叔丁酯(MP-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-PABC-OPFP)，2090mg，2.45mmol，78.79％产率)。Rt＝2.16min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C39H45F5N5O11计算值854.30,实验值854.60。
在配备有搅拌棒的20ml小瓶中，将化合物2a(1.00eq，25.0mg，0.0639mmol)溶解于DMF(0.5mL)中。向反应物中添加MP-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-PABC-OPFP(1.20eq，65.4mg，0.0766mmol)，随后添加DIPEA(2.00eq，0.022mL，0.128mmol)。将反应物搅拌2小时，此时通过UPLC-MS观察到完全转化。在真空中去除溶剂并且将粗产物再溶解于丙腈(0.1mL)中。将反应物冷却至0℃并且将溶解于丙腈(0.1mL)中的H3PO4(60.0eq，0.222mL，3.834mmol)添加至反应物中。2h后，通过UPLC-MS观察到叔丁酯的完全脱保护。将反应物添加至5mL搅拌的水中。用丙腈2×5mL萃取材料。有机层用5mL水洗涤并且在真空中浓缩。将粗产物再溶解于DMSO(1mL)中并且通过制备型HPLC纯化。使含有所需产物的部分冻干以提供黄色固体(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-[[(19S)-19-乙基-19-羟基-7-甲基-14,18-二氧代-17-氧杂-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-庚烯-10-基]甲基氨基甲酰基基氧基甲基]苯胺基]-5-氧代-戊酸(36.93mg，0.0367mmol，57.5％产率)。Rt＝1.53min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C51H57N8O14计算值1005.41,实验值1005.44。
根据类似程序合成喜树碱药物-接头化合物4a-4g。
表22.喜树碱药物-接头化合物的组成。Mal：马来酰亚胺。
表23.化合物4a-4g的表征
实施例41：喜树碱缀合方法
在50％丙二醇(PG)IX PBS混合物中制备完全或部分还原的ADC。将半份PG添加至还原的mAb中，并且将一半PG添加至1mM DMSO喜树碱药物-接头储备液中。将25％份量的PG/药物-接头混合物添加至还原的mAb中。在药物-接头的添加完成后，通过用活性木炭处理(1mg木炭:1mg mAb)来去除过量的药物-接头。接着经由过滤去除木炭，并且使用NAP5或PD10柱将所得ACD以缓冲液交换至1X PBS pH 7.4中。
实施例42：体外小分子评估
评估针对多种癌细胞系的体外效力。所有细胞系均在IDEXX Bioresearch处通过STR图谱分析加以验证并且在复苏之后培养不超过2个月。将处于对数生长期的所培养细胞在含有补充有20％ FBS的150pi RPMI 1640的96孔盘中接种24小时。以4x工作浓度制备抗体-药物缀合物于细胞培养基中的连续稀释液，并且向96孔盘中添加50μL各稀释液。在添加测试物品之后，将细胞与测试物品一起在37℃下孵育4天。在96小时之后，通过(Promega,Madison,WI)评估生长抑制并且在读板仪上测量发光。重复三次测定的IC50值在此定义为使得细胞生长相对于未处理对照组减少50％的浓度。
在以下各表中，ADC和CPT游离药物的IC50值以ng/mL和nmol/L浓度示出。暴露于ADC或CPT游离药物96h之后，通过CellTiter-Glo染色来测定细胞活力。
表24.靶向肾癌细胞(786-0)、黑素瘤细胞(A2058)、胰腺癌细胞(BxPC3)、非小细胞肺癌细胞(Calu1)、间变性大细胞淋巴瘤细胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤细胞(L540cy、Ls174T)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病细胞(MOLM-13)和B淋巴球癌细胞(SU-DHL4)的CPT游离药物(nmol/L)的体外效力(IC50值)。
表24(续)靶向肾癌细胞(786-0)、黑素瘤细胞(A2058)、胰腺癌细胞(BxPC3)、非小细胞肺癌细胞(Calu1)、间变性大细胞淋巴瘤细胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤细胞(L540cy、Ls174T)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病细胞(MOLM-13)和B淋巴球癌细胞(SU-DHL4)的CPT游离药物(nmol/L)的体外效力(IC50值)。
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ND＝未测定。
表25.靶向肾癌细胞(786-0)、黑素瘤细胞(A2058)、胰腺癌细胞(BxPC3)、非小细胞肺癌细胞(Calu1)、间变性大细胞淋巴瘤细胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤细胞(L540cy、Ls174T)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病细胞(MOLM-13)和B淋巴球癌细胞(SU-DHL4)的含Ag2或cAC10抗体的喜树碱ADC(DAR＝8)的体外效力(IC50值)。
表25(续)靶向肾癌细胞(786-0)、黑素瘤细胞(A2058)、胰腺癌细胞(BxPC3)、非小细胞肺癌细胞(Calu1)、间变性大细胞淋巴瘤细胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤细胞(L540cy、Ls174T)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病细胞(MOLM-13)和B淋巴球癌细胞(SU-DHL4)的含Ag2或cAC10抗体的喜树碱ADC(DAR＝8)的体外效力(IC50值)。
实施例43：ADC聚集
测定喜树碱药物-接头(DAR＝8)的ADC聚集水平。通过尺寸排阻色谱(SEC)测定ADC聚集。结果在表20中示出。
表26.ADC聚集结果。
实施例44：季盐：mp-三肽-AE和mc-VC-AE
用于合成化合物73-77的基于季铵盐的接头的通用程序遵循以下方案：
负载量为0.76mmol/g的市购H-Glu(OtBu)-2-ClTrt树脂用于合成。将树脂(1068mg，0.81mmol)吸入烧结的注射器中并且用无水DMF溶胀。向小瓶中添加HATU(3当量)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(3当量)和DMF，随后添加DIPEA(6当量)。将溶液涡旋1分钟并且添加至注射器中的树脂中。在涡旋下振荡注射器。通过获取树脂的等分试样并且用5％TFA/DCM裂解来监测反应。通过LC-MS分析样品。完成后，用DMF洗涤树脂并且用20％哌啶/DMF去除Fmoc(3×3min)，并且接着用6XDMF洗涤。在这个步骤中，一半树脂(0.4mmol)继续使用。为了添加下一个氨基酸，向小瓶中添加HATU(3当量)、Fmoc-Ala-OH(3当量)和DMF，随后添加DIPEA(6当量)。将溶液涡旋1分钟并且添加至注射器中的树脂中。在涡旋下振荡注射器。通过获取树脂的等分试样并且用5％ TFA/DCM裂解来监测反应。通过LC-MS分析样品。完成后，用DMF和DCM洗涤树脂。使用20％ HFIP/DCM使产物裂解三次，历时30分钟。每个30分钟循环之后，将裂解的材料添加至冷乙醚中。所述材料不经进一步纯化即继续使用。
将(5S,8S,11S)-11-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-8-(叔丁氧基甲基)-1-(9H-芴-9-基)-5-甲基-3,6,9-三氧代-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十二烷-12-烷酸(0.4mmol，粗物质)、(4-氨基苯基)甲醇(1.5eq)和HATU(1.4eq)馈入配备有磁性搅拌棒的20mL小瓶中。向容器中馈入二甲基甲酰胺(DMF)(1.3mL)并且搅拌直至固体溶解为止。将DIPEA(3eq)一次性馈入反应物中。在室温下搅拌反应物两小时。完成后，经30分钟通过逐滴添加来添加水(6mL)。在室温下再搅拌浆液1小时。过滤浆液并用水洗涤，得到固体。将固体再溶解于DCM(5mL)中，并且将二乙胺(124μL，3eq)添加至溶液中并且在室温下搅拌。在反应完成(如通过LC-MS监测)后，在蒸发器上浓缩反应物。将粗材料溶解于最少量的DMSO中并且接着在配备有C12Phenomenex SynergiTM 4μm Max-RP LC柱21mmx250mm的Teledyne ISCO ACCQPrepHP150上、用0.1％三氟乙酸/水(溶剂A)和0.1％三氟乙酸/乙腈(溶剂B)洗脱、通过逆相制备型LC纯化。分离出呈固体状的(S)-4-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-(叔丁氧基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(51.6mg)。分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值523.31[M+1]+；实验值＝523.6,467.5(-tBu基团),411.4(-2tBu基团)。
将3-马来酰亚胺丙酸N-琥珀酰亚胺酯(26.4mg，0.1mmol)溶解于DMF(0.3mL)中并且添加至含有(S)-4-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-(叔丁氧基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(52mg，0.1mmol)的小瓶中。添加N,N-二异丙基乙胺(173.3μL，0.99mmol)并且在氩气下搅拌反应物1小时。将反应物溶解于DMSO中并且通过制备型LC纯化，产生(S)-4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((S)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯/mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-PAB-OH(31.6mg，47％)。分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值674.34[M+1]+；实验值674.6。
将mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-PAB-OH(31mg，0.046mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，0.33mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加SOCl2(6.9μL，0.09mmol)于NMP(10mL)中的溶液。在20℃下搅拌混合物2小时。将混合物倾入冰水中并且用DCM萃取。合并的DCM层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。获得呈固体状的(S)-4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((S)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(氯甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯/mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-paba-Cl(19.8mg，产率62％)。分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值692.31[M+1]+；实验值692.8。
将奥瑞他汀E(12.4mg，0.017mmol)溶解于2-丁酮(0.6mL)中并且向小瓶中添加mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-paba-Cl(17.5mg，0.025mmol)、碘化钠(5mg，0.034mmol)和DIPEA(6μL，0.034mmol)。在50℃下搅拌反应物过夜。反应过夜之后，将反应瓶在蒸发器上浓缩并且粗材料继续用于下一步骤。
向粗材料中添加磷酸水溶液与乙腈的1:1混合物。观察到叔丁基保护基的脱除非常减缓。通过LC-MS监测反应。完成后，反应混合物用乙腈稀释并且在配备有C12Phenomenex SynergiTM 4μm Max-RP 适当直径的LC柱250mm的Teledyne ISCOACCQPrep HP150上、用0.1％三氟乙酸/水(溶剂A)和0.1％三氟乙酸/乙腈(溶剂B)洗脱、通过逆相制备型LC纯化。获得呈白色固体状的产物(10mg，42.5％产率)。分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值1276.5[M]+；实验值1276.54。
表27.所选季盐MMAE药物接头化合物的UPLC-MS数据
化合物73-76:
化合物77:
实施例45：体外小分子评估
评估针对多种癌细胞系的体外效力。所有细胞系均在IDEXX Bioresearch处通过STR图谱分析加以验证并且在复苏之后培养不超过2个月。将处于对数生长期的所培养细胞在含有补充有20％FBS的150pi RPMI 1640的96孔盘中接种24小时。以4x工作浓度制备抗体-药物缀合物于细胞培养基中的连续稀释液，并且向96孔盘中添加50μL各稀释液。在添加测试物品之后，将细胞与测试物品一起在37 0℃下孵育4天。在96小时之后，通过(Promega,Madison,WI)评估生长抑制并且在读板仪上测量发光。重复三次测定的IC50值在此定义为使得细胞生长相对于未处理对照组减少50％的浓度。
在以下各表中，喜树碱游离药物的IC50值分别以ng/mL和nmol/L浓度示出，其中括号中的值表示相对于未处理的细胞在最高测试浓度(除非另外指示，否则对于喜树碱游离药物为1μΜ)下剩余的细胞的百分比。暴露于ADC 96 h之后，通过CellTiter-Glo染色来测定细胞活力。ND＝未测定。
表28.靶向肾癌细胞(786-0)、黑素瘤细胞(A2058)、胰腺癌细胞(BxPC3)、非小细胞肺癌细胞(Calu1)、间变性大细胞淋巴瘤细胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤细胞(L540cy、Ls174T)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病细胞(MOLM-13)和B淋巴球癌细胞(SU-DHL4)的CPT游离药物(nmol/L)的体外效力(IC50值)。
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表28(续)靶向肾癌细胞(786-0)、黑素瘤细胞(A2058)、胰腺癌细胞(BxPC3)、非小细胞肺癌细胞(Calu1)、间变性大细胞淋巴瘤细胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤细胞(L540cy、Ls174T)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病细胞(MOLM-13)和B淋巴球癌细胞(SU-DHL4)的CPT游离药物(nmol/L)的体外效力(IC50值)。
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表29.靶向肾癌细胞(786-0)、黑素瘤细胞(A2058)、胰腺癌细胞(BxPC3)、非小细胞肺癌细胞(Calu1)、间变性大细胞淋巴瘤细胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤细胞(L540cy、Ls174T)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病细胞(MOLM-13)和B淋巴球癌细胞(SU-DHL4)的CPT游离药物(nmol/L)的体外效力(IC50值)。
表29(续)靶向肾癌细胞(786-0)、黑素瘤细胞(A2058)、胰腺癌细胞(BxPC3)、非小细胞肺癌细胞(Calu1)、间变性大细胞淋巴瘤细胞(DEL、DELBVR、Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤细胞(L540cy、Ls174T)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病细胞(MOLM-13)和B淋巴球癌细胞(SU-DHL4)的CPT游离药物(nmol/L)的体外效力(IC50值)。
序列表
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序列表
<110> 思进公司(SEAGEN INC.)
<120> 内化的生物活性化合物缀合物的选择性药物释放
<130> 76168-20061.40
<150> US 63/163,008
<151> 2021-03-18
<150> US 63/163,028
<151> 2021-03-18
<150> US 63/163,017
<151> 2021-03-18
<160> 890
<170> FastSEQ for Windows 4.0版
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Asp Tyr Tyr Ile Thr
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 4
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 5
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
1 5
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
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Val Thr Val Ser Ala
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
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Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
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180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
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Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
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Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
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Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
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Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
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Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
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Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
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Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
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Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
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Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
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Thr Val Thr Val Ser Ser
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<210> 13
<211> 111
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 13
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
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Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
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Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
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Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
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Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
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His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 5
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
Asn Tyr Gly Met Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala Val Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 21
Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
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Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Arg Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Thr Ala Gly Met Gln
1 5
<210> 25
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
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Gly
<210> 26
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 28
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala
20 25 30
Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe
50 55 60
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
Ser Gln Asn Ile Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Tyr Ile Glu Pro Tyr Asn Val Val Pro Met Tyr Asn Pro Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 34
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 34
Ser Gly Ser Ser Asn Phe Asp Tyr
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<400> 35
Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser His Tyr Leu His
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<210> 36
<211> 7
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Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Gln
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Tyr
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 90
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<211> 11
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<220>
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<400> 91
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<212> PRT
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<220>
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 93
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 94
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 94
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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<211> 107
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 95
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Val Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Gly
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Gly
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<223> 合成构建体
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gly
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<220>
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Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
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<223> 合成构建体
<400> 133
Ala Gln Asn Leu Glu Ile Pro Arg Thr
1 5
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 134
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 135
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<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 147
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<400> 148
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<400> 149
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<223> 合成构建体
<400> 151
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Asn Tyr Gly Met Asn
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Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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<223> 合成构建体
<400> 183
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Met
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
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Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
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Ser Tyr Trp Met
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<211> 15
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<400> 187
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
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1 5
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 190
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1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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<223> 合成构建体
<400> 191
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
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Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro
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<223> 合成构建体
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Ser Tyr Trp Met
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Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 194
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<223> 合成构建体
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Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Ser Gly Asp Ser Tyr Met Asn
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 197
Gln Gln Ser His Glu Asp Pro Phe Thr
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 198
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<210> 199
<211> 111
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 199
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
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Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
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100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 200
Tyr Gly Met Asn
1
<210> 201
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 201
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1 5 10 15
<210> 202
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 202
Gly Pro Gly Met Asp Val
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<210> 203
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 203
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 204
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 204
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 205
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 205
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Gln Leu Thr
1 5 10
<210> 206
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 206
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Gly Leu Ser Cys Ala Ala Ser Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
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<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 207
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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<400> 214
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Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
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Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
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Gly
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Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gly
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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Glu Leu Leu Ile
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<400> 245
Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 246
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
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Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
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Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Ser Glu Asp Lys His Tyr Ser Pro Ser
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<223> 合成构建体
<400> 247
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
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Gly
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
<400> 253
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 254
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Arg Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
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<223> 合成构建体
<400> 255
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<223> 合成构建体
<400> 256
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<210> 257
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<400> 259
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 262
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
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<210> 263
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 263
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 264
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Gly
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<400> 267
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 270
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val Asn Trp Ile Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Thr Gly Glu Pro Thr Phe Asp Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Ser Arg Gly Lys Asn Glu Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 271
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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Asp
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<223> 合成构建体
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Thr Thr Tyr
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<223> 合成构建体
<400> 294
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 295
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 299
Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Ser Phe Tyr Leu His
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 300
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 301
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 302
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 303
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Ser Phe
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Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ala Pro Arg Leu Leu
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Gly
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
<400> 307
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<220>
<223> 合成构建体
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<211> 9
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 309
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1 5
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<211> 119
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 310
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Ala
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 311
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<223> 合成构建体
<400> 313
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 314
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 315
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 316
His Gly Thr Asn Leu Asp Asp
1 5
<210> 317
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 317
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1 5
<210> 318
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 318
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 319
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 320
Arg Asp Phe Ala Trp Asn
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<210> 321
<211> 16
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 321
Tyr Ile Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 322
Ala Ser Arg Gly Phe Pro Tyr
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 323
His Ser Ser Gln Asp Ile Asn Ser Asn Ile Gly
1 5 10
<210> 324
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 324
His Gly Thr Asn Leu Asp Asp
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 325
Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Trp Thr
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<210> 326
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 326
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100 105 110
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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<220>
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<400> 379
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 380
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<223> 合成构建体
<400> 382
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<223> 合成构建体
<400> 383
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Gly
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 486
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165 170 175
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Asp Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Ser Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 488
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 488
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
20 25 30
Val Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Trp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Leu Lys Met Ala Thr Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 489
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 489
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
20 25 30
Asn Val Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile Tyr Glu Val Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Ser
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Ser Ile Phe Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val
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Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
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Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
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His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
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Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 490
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Asn Ser Gln Gly Lys Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Asp Glu Gly Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
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Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 491
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Phe Pro Thr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 492
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 492
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Arg Ser Ser
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Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Ser Pro Ser Tyr Asn Gln Lys Leu
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65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Arg Asp Tyr Tyr Ser Asn Ser Leu Thr Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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195 200 205
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
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<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asn Ser
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Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Ser
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Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
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Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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<211> 10
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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Ser Asn Tyr Gly Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 499
Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
1 5
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 500
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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65 70 75 80
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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Asp Tyr Ala Val His
1 5
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 503
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1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 504
Gly Asn Ser Tyr Phe Tyr Ala Leu Asp Tyr
1 5 10
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<211> 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 505
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 506
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
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<211> 9
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 507
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
1 5
<210> 508
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 508
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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<210> 509
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 509
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Lys Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
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Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
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100 105 110
<210> 510
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 510
Arg Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 511
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 511
Asp Leu Asn Pro Asp Ser Ser Ala Ile Asn Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 512
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 512
Ile Thr Thr Leu Val Pro Tyr Thr Met Asp Phe
1 5 10
<210> 513
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 513
Ile Thr Asn Thr Asp Ile Asp Asp Asp Met Asn
1 5 10
<210> 514
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 514
Glu Gly Asn Gly Leu Arg Pro
1 5
<210> 515
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 515
Leu Gln Ser Asp Asn Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 516
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 516
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 517
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly
1 5 10 15
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Ser Glu Gly Asn Gly Leu Arg Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
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<223> 合成构建体
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Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 577
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1 5 10 15
Thr
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<223> 合成构建体
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Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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1 5 10 15
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<223> 合成构建体
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Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Val His Ser
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Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Ala
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<223> 合成构建体
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Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
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<211> 118
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<223> 合成构建体
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Leu Val Thr Val Ser Ser
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<223> 合成构建体
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
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Gly
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<223> 合成构建体
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Thr
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
<400> 619
Gln Asn Asp Tyr Thr Tyr Pro Tyr Thr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 620
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 621
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Arg
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
<400> 623
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1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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1 5 10
<210> 625
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Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 627
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 627
Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr
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<211> 121
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 628
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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<223> 合成构建体
<400> 629
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Gly
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Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Arg Tyr Gln Pro Ser Leu
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Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
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Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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<220>
<223> 合成构建体
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50 55 60
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<223> 合成构建体
<400> 732
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
<400> 739
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<223> 合成构建体
<400> 740
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<223> 合成构建体
<400> 743
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<400> 745
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 747
Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp Thr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 748
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115 120
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<211> 107
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 749
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Tyr Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Asp
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp
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<220>
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<223> 合成构建体
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1 5 10 15
Gly
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<220>
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 772
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 773
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1 5 10 15
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Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly
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<220>
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<220>
<223> 合成构建体
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Gly
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 781
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 783
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1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 784
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1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 785
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<211> 7
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 787
Gln Gln Arg Ala Gln Glu Phe Thr
1 5
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<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 788
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1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 789
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 790
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Gly Trp Ile His Thr Tyr Ala Gly Val Pro Ile Tyr Gly Asp Asp Phe
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 791
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 792
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 793
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 794
Asn Tyr Tyr Met Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 796
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 797
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1 5 10 15
<210> 798
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 798
Leu Ala Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 799
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 799
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 800
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Ile Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asn Tyr
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35 40 45
Ala Ser Ile Thr Lys Gly Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Val Thr Ile Ala Ala Val Ser Thr Ser Tyr Phe Asp Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 801
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 801
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 859
Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ala
<210> 860
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 860
Gly Tyr Glu Asp Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 861
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 861
Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 862
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 862
Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp
1 5
<210> 863
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 863
Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 864
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 864
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Tyr Glu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 865
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 865
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
100 105
<210> 866
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 866
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 867
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 867
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 868
Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 869
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met His
1 5 10
<210> 870
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 870
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 871
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 871
Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 872
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 872
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Asp Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Lys Ser Val Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 873
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 873
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 874
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 874
Asp Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 875
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 875
Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 876
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 876
Tyr Met Trp Glu Arg Val Thr Gly Phe Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 877
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 877
Leu Ala Ser Glu Asp Ile Ser Asp Asp Leu Ala
1 5 10
<210> 878
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 878
Thr Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 879
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 879
Gln Gln Thr Tyr Lys Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 880
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 880
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Val Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Tyr Met Trp Glu Arg Val Thr Gly Phe Phe Asp Phe Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 881
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 881
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Ser Asp Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Val
35 40 45
Tyr Thr Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Lys Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 882
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 882
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 883
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 883
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr
1 5
<210> 884
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 884
Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser
1 5 10
<210> 885
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 885
Gln Gly Ile Ser Ser Arg
1 5
<210> 886
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 886
Ala Ala Ser
1
<210> 887
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 887
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 888
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 888
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 889
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 889
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 890
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 890
Gly Lys Gly Gly

Claims (92)

1.一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D']p(1)
或其药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中所述配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，其中所述抗体或所述抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织中的抗原以便随后释放呈游离药物形式的所述药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为所述药物单元，其中所述药物单元为喜树碱；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至所述药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至所述药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸、丝氨酸或脯氨酸；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
各Y在存在时为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1的结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
2.如权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。
3.如权利要求1或2所述的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中
HE为水解增强单元；
A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；并且
波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点。
4.如权利要求3所述的配体药物缀合物组合物，其中HE为-C(＝O)。
5.如权利要求1-4中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中-Yy-D具有结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q当存在时独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
6.如权利要求1-4中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中Yy-具有结构：
其中邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧、氮或硫原子的位点，以形成D与Y之间共享的碳酸酯、氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯官能团，或共价连接至仲氮原子的位点，以形成D与Y之间共享的氨基甲酸酯，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
7.如权利要求1-4中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中Yy-具有结构：
其中邻接于亚甲基碳原子的波浪线指示共价连接至D的叔胺的位点，使得-Yy-经由作为部分D的季铵化氮原子连接至D，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
8.如权利要求1-4中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中Yy-具有结构：
其中邻接于亚甲基氨基甲酸酯部分的碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧原子的位点，以形成D与Y之间共享的亚甲基烷氧基氨基甲酸酯部分，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
9.如权利要求1-8中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中D具有下式：
或其盐；其中
Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、(C6-C12芳基)-C2-C8烯基-、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C1-C6芳基-C(O)-、C1-C6芳基-O-C(O)-NRa-、C1-C6芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb1与Rb2、Rb5或Rb6和中间原子组合以形成5元、6元或7元碳环或杂环；
Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C1-C8卤烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-S(O)2-、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-NRa-、C1-C8烷基-NRa-C(O)O-、C1-C8烷基-OC(O)-NRa-、C1-C6芳基-C(O)-、C1-C6芳基-O-C(O)-NRa-、C1-C6芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb2与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa；
Rb4是选自由氢或卤素组成的组；
各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或
Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的所述环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；
Rb6为H，或与Rb1和中间原子合起来形成碳环或杂环；并且
Ra和Ra'各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6氨基烷基-C(O)-和C1-C6羟基烷基-C(O)-，
其中D经由D上的任何合适连接位点共价连接至Q，任选地其中D的羟基、硫醇、伯胺或仲胺的氢原子经连接至Q的键置换，或D的叔胺经季铵化以形成连接至Q的键。
10.如权利要求9所述的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
或其盐，其中剑号指示D共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头的位点。
11.如权利要求10所述的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
12.如权利要求10所述的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中
X和YB各自独立地为O、S、S(O)2、CRxRx'或NRx；
Rx和Rx'各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6氨基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6羟基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NH-C(O)-或C1-C6烷基-S(O)2-；并且
m和n各自为1或2；
各Rc1、Rc1'、Rc2和Rc2'独立地
(i)选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NRa-C(O)-和C1-C6烷基-S(O)2-；或
(ii)与Rb1和中间原子合起来形成5元或6元碳环或杂环；或
(iii)与Rx'和中间原子合起来形成3元至6元碳环或杂环；并且
当m和n均存在时，m+n的总和为2或3。
13.如权利要求10所述的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Rd1、Rd1'、Rd2和Rd2'各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NRa-C(O)-和C1-C6烷基-S(O)2-。
14.如权利要求10所述的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Y1为5元或6元杂芳基，任选地经卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6烷基-S(O)2-取代。
15.如权利要求10所述的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中
各Re独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-S(O)2-和C1-C6烷基-NRa-C(O)-；并且f为0、1、2、3、4或5。
16.如权利要求10所述的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Rg为H、C1-C6烷基或3元至8元杂环基，并且
R3h、R3h'和R3h”各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6烷基、C6-C10芳基、-C6-C10芳基-C1-C6烷基和-C6-C10芳基-C1-C6烷氧基；各自任选地经C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa取代。
17.如权利要求10所述的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
18.如权利要求1-8中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中D并有喜树碱的结构，所述喜树碱具有结构：
或其药学上可接受的盐，
其中各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基，或
RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；
其中RF和RF'的所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
19.如权利要求18所述的配体药物缀合物组合物，其中D具有下式：
其中剑号表示D共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头的点。
20.如权利要求18或权利要求19所述的配体药物缀合物组合物，其中RF是选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基。
21.如权利要求18-20中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中RF'为-H。
22.如权利要求18-21中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中RF'为甲基。
23.如权利要求18或权利要求19所述的配体药物缀合物组合物，其中RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基。
24.如权利要求1或2所述的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：
下标a'为0，并且A'不存在；并且
波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点。
25.如权利要求1或2所述的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：
下标a'为0，并且A'不存在；并且
波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点。
26.如权利要求1-25中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，其中所述肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述三肽中的所述P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
27.如权利要求1-26中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
28.如权利要求1-27中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，其中所述P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。
29.如权利要求1-28中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，其中所述P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。
30.如权利要求1-29中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，其中-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。
31.如权利要求1-30中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
32.如权利要求1-28中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其盐，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
33.如权利要求1-32中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。
34.如权利要求33所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为完整的嵌合、人源化或人抗体。
35.如权利要求33所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原。
36.如权利要求33所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至免疫细胞抗原。
37.如权利要求33或权利要求34所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合CD30。
38.如权利要求37所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6。
39.如权利要求37或权利要求38所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区。
40.如权利要求37-39中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为cAC10。
41.如权利要求23或权利要求24所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合LIV1，
任选地其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:518、519、520、521、522和523，
任选地其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:524的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:525的轻链可变区，
任选地其中所述完整抗体为拉妥珠单抗(ladiratuzumab)。
42.如权利要求33或权利要求34所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合TROP2，
任选地其中所述完整抗体为沙妥珠单抗(sacituzumab)或达妥伯单抗(datopotamab)。
43.如权利要求33或权利要求34所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合ALPP。
44.如权利要求33或权利要求34所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合IL1RAP，
任选地其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:96、97、98、99、100和101，
任选地其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:102的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区,
任选地其中所述完整抗体为尼达利单抗(nidanilimab)。
45.如权利要求33或权利要求34所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合ASCT2，
任选地其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:794、795、796、797、798和799，
任选地其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:801的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:802的轻链可变区，
任选地其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:790的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:791的轻链可变区，
任选地其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:792的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:793的轻链可变区。
46.如权利要求1-45中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中下标p介于约2至约12，或约2至约10，或约2至约8的范围内，或下标p为约2、约4或约8。
47.一种药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的如权利要求1-46中任一项所述的配体药物缀合物组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
48.如权利要求47所述的药学上可接受的制剂，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者。
49.如权利要求47所述的药学上可接受的制剂，其中所述制剂为如权利要求47所述的冻干的固体或液体制剂，其中所述固体制剂中的所述至少一种赋形剂为冻干保护剂。
50.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-46中任一项所述的配体药物缀合物组合物或如权利要求47-49中任一项所述的药学上可接受的制剂。
51.一种式IA的药物接头化合物：
或其盐，其中
D为药物单元，其中所述药物单元为喜树碱；
LB'为配体共价结合的前体部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
/>
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至所述药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至所述药物接头化合物的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸、丝氨酸或脯氨酸；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
各Y在存在时为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，并且
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4。
52.如权利要求51所述的药物接头化合物，其中
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。
53.如权利要求51或52所述的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IH的结构：
或其盐，其中：
HE为水解增强单元；并且
A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'。
54.如权利要求53所述的药物接头化合物，其中HE为-C(＝O)。
55.如权利要求51-54中任一项所述的药物接头化合物，其中-Yy-D具有结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
56.如权利要求51-55中任一项所述的药物接头化合物，其中Yy-具有结构：
其中邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧、氮或硫原子的位点，以形成D与Y之间共享的碳酸酯、氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯官能团，或共价连接至仲氮原子的位点，以形成D与Y之间共享的氨基甲酸酯，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
57.如权利要求51-55中任一项所述的药物接头化合物，其中Yy-具有结构：
其中邻接于亚甲基碳原子的波浪线指示共价连接至D的叔胺的位点，使得-Yy-经由作为部分D的季铵化氮原子连接至D，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸的位点。
58.如权利要求51-55中任一项所述的药物接头化合物，其中Yy-具有结构：
其中邻接于亚甲基氨基甲酸酯部分的碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧原子的位点，以形成D与Y之间共享的亚甲基烷氧基氨基甲酸酯部分，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸残基的位点。
59.如权利要求51-58中任一项所述的药物接头化合物，其中D具有下式：
或其盐；其中
Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、(C6-C12芳基)-C2-C8烯基-、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C1-C6芳基-C(O)-、C1-C6芳基-O-C(O)-NRa-、C1-C6芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb1与Rb2、Rb5或Rb6和中间原子组合以形成5元、6元或7元碳环或杂环；
Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C1-C8卤烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-S(O)2-、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-NRa-、C1-C8烷基-NRa-C(O)O-、C1-C8烷基-OC(O)-NRa-、C1-C6芳基-C(O)-、C1-C6芳基-O-C(O)-NRa-、C1-C6芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb2与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa；
Rb4是选自由氢或卤素组成的组；
各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或
Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的所述环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；
Rb6为H，或与Rb1和中间原子合起来形成碳环或杂环；并且
Ra和Ra'各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6氨基烷基-C(O)-和C1-C6羟基烷基-C(O)-，
其中D经由D上的任何合适连接位点共价连接至Q，任选地其中D的羟基、硫醇、伯胺或仲胺的氢原子经连接至Q的键置换，或D的叔胺经季铵化以形成连接至Q的键。
60.如权利要求59所述的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
或其盐，其中剑号指示D共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头的位点。
61.如权利要求60所述的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
/>
62.如权利要求60所述的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
/>
其中
X和YB各自独立地为O、S、S(O)2、CRxRx'或NRx；
Rx和Rx'各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6氨基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6羟基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NH-C(O)-或C1-C6烷基-S(O)2-；并且
m和n各自为1或2；
各Rc1、Rc1'、Rc2和Rc2'独立地
(i)选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NRa-C(O)-和C1-C6烷基-S(O)2-；或
(ii)与Rb1和中间原子合起来形成5元或6元碳环或杂环；或
(iii)与Rx'和中间原子合起来形成3元至6元碳环或杂环；并且
当m和n均存在时，m+n的总和为2或3。
63.如权利要求60所述的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Rd1、Rd1'、Rd2和Rd2'各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NRa-C(O)-和C1-C6烷基-S(O)2-。
64.如权利要求60所述的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Y1为5元或6元杂芳基，任选地经卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6烷基-S(O)2-取代。
65.如权利要求60所述的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中
各Re独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-S(O)2-和C1-C6烷基-NRa-C(O)-；并且f为0、1、2、3、4或5。
66.如权利要求60所述的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中
Rg为H、C1-C6烷基或3元至8元杂环基，并且
R3h、R3h'和R3h”各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6烷基、C6-C10芳基、-C6-C10芳基-C1-C6烷基和-C6-C10芳基-C1-C6烷氧基；各自任选地经C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa取代。
67.如权利要求60所述的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
68.如权利要求51-58中任一项所述的药物接头化合物，其中D并有喜树碱的结构，所述喜树碱具有结构：
或其盐，
其中各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基，或
RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；
其中RF和RF'的所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
69.如权利要求68所述的药物接头化合物，其中D具有下式：
其中剑号表示D连接至所述药物接头化合物的剩余部分的点。
70.如权利要求68或权利要求69所述的药物接头化合物，其中RF是选自由以下组成的组：C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基、NH2-SO2-C1-C8烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基。
71.如权利要求68-70中任一项所述的药物接头化合物，其中RF'为-H。
72.如权利要求68-71中任一项所述的药物接头化合物，其中RF'为甲基。
73.如权利要求68或权利要求69所述的药物接头化合物，其中RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基。
74.如权利要求51或52所述的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有结构：
或其盐，其中
下标a'为0，并且A'不存在。
75.如权利要求51或52所述的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有结构：
或其盐，其中
下标a'为0，并且A'不存在。
76.如权利要求51-75中任一项所述的药物接头化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述三肽中的所述P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
77.如权利要求51-76中任一项所述的药物接头化合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
78.如权利要求51-77中任一项所述的药物接头化合物，其中所述P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。
79.如权利要求51-78中任一项所述的药物接头化合物，其中所述P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。
80.如权利要求51-79中任一项所述的药物接头化合物，其中-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。
81.如权利要求51-80中任一项所述的药物接头化合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
82.如权利要求51-79中任一项所述的药物接头化合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
83.一种式D1化合物
或其盐，其中
Rb1是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、(C6-C12芳基)-C2-C8烯基-、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C6-C12芳基-C(O)-、C6-C12芳基-O-C(O)-NRa-、C6-C12芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb1与Rb2、Rb5或Rb6和中间原子组合以形成5元、6元或7元碳环或杂环；
Rb2是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、C3-C10环烷基、3元至10元杂环烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8烷基-S(O)2-、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8氨基烷基-C(O)-C1-C8烷基-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8烷基-OC(O)-、C1-C8烷基-NRa-C(O)-、C1-C8烷基-C(O)-NRa-、C1-C8烷基-NRa-C(O)O-、C1-C8烷基-OC(O)-NRa-、C6-C12芳基-C(O)-、C6-C12芳基-O-C(O)-NRa-、C6-C12芳基-NRa-C(O)-O-、-COORa、-ORa、-NRaRa'和-SRa；各自任选地经-ORa、-NRaRa'和-SRa取代；或
Rb2与Rb1或Rb3和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
Rb3是选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa；
Rb4是选自由氢或卤素组成的组；
各Rb5和Rb5'独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-N-(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、C1-C4烷基-SO2-C1-C8烷基-、NH2-SO2-C1-C8烷基-、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4羟基烷基-、C1-C6烷氧基-C(O)-(C3-C10杂环烷基)-C1-C8烷基-、苯基-C(O)-、苯基-SO2-和C1-C8羟基烷基-C3-C10杂环烷基-，或Rb5和Rb5'与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷氧基-C(O)-NH-、C1-C6烷氧基-C(O)-C1-C8氨基烷基-和C1-C8氨基烷基；或
Rb5'为H并且Rb5与Rb1和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；其中Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb5'的所述环烷基、碳环、杂环烷基、杂环、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2；
Rb6为H，或与Rb1和中间原子合起来形成碳环或杂环；并且
Ra和Ra'各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-S(O)2-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6氨基烷基-C(O)-和C1-C6羟基烷基-C(O)-。
84.如权利要求83所述的化合物，或其盐，其中所述化合物具有选自由以下组成的组的式：
/>
85.如权利要求83所述的化合物，或其盐，其中所述化合物具有选自由以下组成的组的式：
其中
X和YB各自独立地为O、S、S(O)2、CRxRx'或NRx；
Rx和Rx'各自独立地选自由以下组成的组：H、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6氨基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6羟基烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NH-C(O)-或C1-C6烷基-S(O)2-；并且
m和n各自为1或2；
各Rc1、Rc1'、Rc2和Rc2'独立地
(i)选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NRa-C(O)-和C1-C6烷基-S(O)2-；或
(ii)与Rb1和中间原子合起来形成5元或6元碳环或杂环；或
(iii)与Rx'和中间原子合起来形成3元至6元碳环或杂环；并且
当m和n均存在时，m+n的总和为2或3。
86.如权利要求83所述的化合物，或其盐，其中所述化合物具有下式：
或其盐，其中
Rd1、Rd1'、Rd2和Rd2'各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基-NRa-C(O)-和C1-C6烷基-S(O)2-。
87.如权利要求83所述的化合物，或其盐，其中所述化合物具有下式：
或其盐，其中
Y1为5元或6元杂芳基，任选地经卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6烷基-S(O)2-取代。
88.如权利要求83所述的化合物，或其盐，其中所述化合物具有下式：
或其盐，其中
各Re独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-S(O)2-和C1-C6烷基-NRa-C(O)-；并且f为0、1、2、3、4或5。
89.如权利要求83所述的化合物，或其盐，其中所述化合物具有下式：
或其盐，其中
Rg为H、C1-C6烷基或3元至8元杂环基。
90.如权利要求83所述的化合物，或其盐，其中所述化合物具有下式：
或其盐，其中
R3h、R3h'和R3h”各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6烷基、C6-C10芳基、-C6-C10芳基-C1-C6烷基和-C6-C10芳基-C1-C6烷氧基；各自任选地经C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORa、-NRaRa'和-SRa取代。
91.如权利要求83所述的化合物，或其盐，其中所述化合物具有下式：
或其盐。
92.一种表I或表2的化合物，或其盐。
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