CN117120097A - 内化的生物活性化合物缀合物的选择性药物释放 - Google Patents

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CN117120097A CN202280020940.XA CN202280020940A CN117120097A CN 117120097 A CN117120097 A CN 117120097A CN 202280020940 A CN202280020940 A CN 202280020940A CN 117120097 A CN117120097 A CN 117120097A
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诺亚·宾德曼
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彼得·森特
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斯科特·杰弗里
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Abstract

本发明涉及生物活性化合物的缀合物，其中此类缀合物包含含有三肽的氨基酸序列，相较于来自相同物种的正常组织匀浆，所述三肽赋予在肿瘤组织匀浆中裂解以便释放游离药物的选择性和/或改进肿瘤组织中的生物分布，其中正常组织是与治疗有效量的比较性缀合物施用于有需要的人类受试者相关的不良事件发生的部位，所述比较性缀合物的氨基酸序列是已知可由组织蛋白酶B选择性裂解的二肽。

Description

内化的生物活性化合物缀合物的选择性药物释放
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月18日提交的美国临时63/163,017、2021年3月18日提交的美国临时63/163,012、2021年3月18日提交的美国临时63/162,653、2021年3月18日提交的美国临时63/162,660、2021年3月18日提交的美国临时63/162,773、2021年3月18日提交的美国临时63/162,776、2021年3月18日提交的美国临时63/162,781、2021年3月18日提交的美国临时63/162,786和2021年7月13日提交的美国临时63/221,295的优先权权益，各案均以全文引用的方式并入本文中并且用于达成所有目的
呈ASCII文本文件形式的序列表的提交
呈ASCII文本文件形式的以下提交的内容是以全文引用的方式并入本文中：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：761682005940SEQLIST.TXT，记录日期：2022年3月16日，大小：464KB)。
发明背景
本发明涉及配体药物缀合物(LDC)化合物和其组合物，包括抗体药物缀合物(ADC)，相较于非靶向细胞，它们对靶向细胞具有改进的选择性。本发明还涉及药物和药物-接头以及其组合物，它们可用作配体药物缀合物化合物的一部分。本发明还涉及新颖的抗GPNMB、抗CD228、抗抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1和抗CD19抗体-药物缀合物，以及使用此类抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1和抗CD19抗体-药物缀合物来治疗癌症的方法。
传统的配体药物缀合物展现针对靶向细胞的生物活性，所述靶向细胞展示由所述缀合物的配体单元识别的靶向部分，所述生物活性在于结合至靶向部分并且接着通过所结合的缀合物的内化而进入所述细胞。由于靶向部分以相较于非靶向正常细胞较大的丰度存在于靶向细胞上，因此传统的配体药物缀合物主要对靶向细胞而非对非靶向细胞达成选择性，所述非靶向正常细胞是不意图由所述缀合物作用的细胞。当细胞内蛋白酶将影响游离形式具有细胞毒性的缀合化合物的有条件释放时，所结合的缀合物的内化后发生所述缀合物的基于肽的接头单元的酶处理。
优化针对特定溶酶体蛋白酶的选择性使得传统的基于二肽的配体药物缀合物减少了细胞毒性化合物的过早释放，否则会引起非所需的副作用，所述特定溶酶体蛋白酶据信在癌细胞中上调。由于所有细胞皆具有负责细胞内处理传统配体药物缀合物的蛋白酶，因此对靶向细胞的选择性主要归因于意图受到所述缀合物作用的细胞上存在更大丰度的靶向部分，不过靶向癌细胞和非靶向正常细胞内的处理蛋白酶的细胞内活性水平不同。然而，所述方法未考虑所释放的细胞毒性化合物在肿瘤与正常组织之间的可能暴露差异，而这种差异目前由本发明的配体药物缀合物利用。
因此，经设计以选择性地受肿瘤组织的癌细胞中上调的细胞内蛋白酶作用的传统配体药物缀合物的二肽序列仍能够受围束于正常组织内的蛋白酶作用。此类作用可发生于正常组织的微环境内，或在免疫特异性或非特异性摄入至正常组织的细胞中之后发生于这些细胞内，分别导致中靶或脱靶毒性。对于高细胞毒性化合物的靶向递送，那些毒性是有待解决的更紧迫问题。因此，据信与传统的基于二肽的配体药物缀合物相比，具有改进的肽序列的配体药物缀合物提供对正常组织的较低暴露，并且因此减少从它释放的细胞毒性化合物的暴露，同时维持这些传统缀合物所提供的功效，这将改进对疗法的耐受性。
另外，据信与传统的基于二肽的配体药物缀合物在这些组织中的蛋白水解相比，具有改进的肽序列的配体药物缀合物更倾向于在肿瘤组织中发生蛋白水解而非在正常组织中发生蛋白水解，这也将减少所释放的细胞毒性化合物的暴露，从而将有助于改进对疗法的耐受性。使用组织匀浆来确定那些蛋白水解差异应捕捉到这些组织的微环境所驱动的那些差异和/或细胞内化之后的那些差异。
为了对本领域中的所述问题提供解决方案，本文公开具有基于肽的接头单元的配体药物缀合物，所述接头单元的序列使得相较于正常组织的细胞暴露于游离细胞毒素，肿瘤组织的靶向细胞更有选择性地暴露于所述缀合物所释放的细胞毒性化合物，从而改进对所述缀合物的耐受性，同时保持传统的基于二肽的缀合物在治疗哺乳动物受试者的癌症方面的功效。所述暴露差异可能起因于与传统的基于二肽的缀合物的蛋白水解相比，具有赋予选择性的肽序列的配体药物缀合物在肿瘤组织内发生蛋白水解的选择性大于在正常组织内发生蛋白水解。因为改变所述肽序列也可以影响所述缀合物化合物的生理化学特性，所以可改进肿瘤组织中而非正常组织中的生物分布，从而使暴露更大，和/或可在分布于这些组织中后改进部署，从而分别地，使所述缀合物化合物优先保持于肿瘤组织中和/或从正常组织中优先排除所述缀合物化合物。那些生物分布影响甚至可以变成超过优先蛋白水解的主导因素，这在体内可能难以观察到。
因此，具有使得所释放的游离细胞毒性化合物对肿瘤组织的暴露相较于正常组织有所增强的肽序列的缀合物化合物应展现减少的非所需毒性，这是因为相较于肿瘤组织或其细胞，所述肽序列总体上不容易在正常组织或其细胞内发生蛋白水解，和/或并有有利于肿瘤组织而非正常组织的那些肽序列的缀合物化合物具有改进的药物动力学特性。
因此，相对于非靶向正常细胞，本发明的配体药物缀合物对靶向细胞具有两种层面的选择性：(1)选择性进入靶向细胞和(2)相较于肿瘤组织，使正常组织对缀合物化合物的暴露减少。就第二层面的选择性来说，预期正常组织毒性减少，从而减少与常规靶向疗法相关的不良事件。
GPNMB也称为糖蛋白非转移性黑素瘤蛋白B，是某些肿瘤细胞的细胞表面上发现的跨膜蛋白。GPNMB在多种癌症中上调，所述癌症包括黑素瘤、软组织肿瘤、肝细胞癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、卵巢癌和胰腺癌。
CD228也称为黑色素转铁蛋白、MELTF、p97和MF12，是一种糖基磷脂酰肌醇锚定糖蛋白，并且首次被鉴定为恶性黑素瘤细胞的97-kDa细胞表面标记物。CD228在大多数临床黑素瘤分离物中过度表达，并且在许多人类癌症中也观察得到。CD228已显示在多种癌症中表达。
αvβ6也称为α-vβ-6，是结合细胞外基质蛋白(诸如纤维连接蛋白)的细胞粘附受体。αvβ6是由αv亚单元和β6亚单元构成，并且在包括非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种癌症中上调。NSCLC为最常见的肺癌类型。在过去的一年里，逾20万人被诊断出患有肺癌，这是癌症死亡的主要原因。
CD30为膜糖蛋白和TNF受体超家族成员，在多种癌症、自身免疫和其他传染病中上调。CD30为霍奇金氏病(Hodgkin's disease)和间变性大细胞淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤的子集)的恶性细胞的已证实标记物。
LIV1为锌转运蛋白LZT(LIV-1-ZIP锌转运蛋白)亚家族的成员。Taylor等人,Biochim.Biophys.Acta 1611:16-30(2003)。LIV1蛋白的计算机分析披露了潜在的金属蛋白酶基序，符合锌金属蛋白酶的催化锌结合位点基序的共有序列。LIV1 mRNA主要在乳房、前列腺、垂体腺和脑组织中表达。LIV1蛋白也与某些癌症疾患有关，例如乳腺癌和前列腺癌。检测到LIV1与雌激素受体阳性乳腺癌有关，McClelland等人,Br.J.Cancer 77:1653-1656(1998)，并且与这些癌症向区域淋巴结的转移扩散有关。Manning等人,Eur.J.Cancer30A:675-678(1994)。
CD19为泛B细胞膜糖蛋白，它在前B细胞发育的早期阶段直至终末分化均有表达，调控B淋巴球发育和功能。在淋巴系起源的大部分癌症、绝大部分的非霍奇金淋巴瘤(NHL)和白血病(包括慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia，WM))上均鉴定出CD19表达。
对于这些前述疾病中的每一者来说，需要改进的治疗。
本文中所引用的所有参考文献(包括专利申请、专利公布和科学文献)均以全文引用的方式并入本文中，就如同各个别参考文献特定地并且个别地经指示以引用的方式并入一般。
发明内容
本发明的一个主要实施方案提供一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D']p (1)
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；并且
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中所述配体单元属于抗体或抗体的抗原结合片段，所述抗体或抗体的抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织的抗原以便随后释放呈游离细胞毒性化合物形式的药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式1A结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为细胞毒性化合物的药物单元；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元为至多12(例如3-12或3-10)个氨基酸的连续序列，其中所述序列包含赋予选择性的三肽，相较于比较性配体-药物缀合物组合物(其中它的肽可裂解单元的肽序列为二肽-缬氨酸-瓜氨酸-或-缬氨酸-丙氨酸-)的配体药物缀合物化合物所释放的细胞毒性化合物，所述三肽提供使肿瘤组织对所述组合物的配体药物缀合物化合物所释放的游离细胞毒性化合物的暴露超过正常组织的改进选择性；
其中肿瘤和正常组织属于啮齿动物物种并且其中式1组合物提供如下证明的所述改进的暴露选择性：
当以先前关于比较性配体-药物结合物缀合物组合物确定的相同有效量和给药时程施用时，保持比较性配体-药物结合物缀合物组合物在肿瘤异种移植模型中的功效，以及
显示当以与肿瘤异种移植模型相同的有效量和给药时程施用于未携带肿瘤的啮齿动物时，相较于比较性配体-药物缀合物组合物的等效(例如相同)施用，所述组合物的配体药物缀合物化合物所释放的游离细胞毒性化合物的血浆浓度减小和/或组织中的正常细胞保持，其中两种缀合物组合物中的配体单元由非结合抗体置换，
其中对与未携带肿瘤的啮齿动物的组织中的正常细胞相同类型的人类组织中的细胞产生的细胞毒性至少部分地对施用治疗有效量的比较性缀合物组合物的人类受试者中的不良事件负责；
Y为自分解型间隔单元；并且
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；
下标q为介于1至4或1至3范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
一个相关的主要实施方案提供式I的药物接头化合物：
LU'-(D') (I)
或其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其中LU'能够提供式1的L与LU之间的共价键，并且因此有时称为接头单元前体；并且D'表示1至4个药物单元，其中所述药物接头化合物进一步由式IA结构定义：
其中LB'能够转化为式1A的LB，由此形成与式1的L的共价键，并且因此有时称为配体共价结合性前体部分，并且式IA的剩余可变基团是如针对式1A所定义。
在一些实施方案中，本文提供一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D']p (1)
或其药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中所述配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，所述抗体或抗体的抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织的抗原以便随后释放呈游离药物形式的药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式1A结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为药物单元；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸或丝氨酸或脯氨酸；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
Y为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'独立地为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
在一些实施方案中，氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。
在一些实施方案中，本文提供式1的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中
HE为水解增强单元；
A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中HE为-(C＝O)。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中-Yy-D具有结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D’时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中D为细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物(auristatin compound)，其中仲胺的氮原子为共价连接至药物接头部分的位点并且含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF/E-3的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点；
R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或
R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H-MMAE的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环并且其中：
下标a'为0，并且A'不存在；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且P2和P1氨基酸中的另一者带负电。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
在一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中所述化合物具有结构：
或其药学上可接受的盐，
其中L为配体单元，并且下标p'为整数1至24。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原。在一些实施方案中，完整抗体为嵌合、人源化或人抗体，其中所述抗体能够选择性地结合至癌细胞抗原或所述抗体为非结合性对照抗体，由此定义非结合性对照缀合物组合物。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供配体药物缀合物组合物，其中下标p的范围为约2至约12，或约2至约10，或约2至约8，特别是下标p为约2、约4或约8。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的配体药物缀合物组合物或等效量的本文所述的非结合性对照缀合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，制剂为冻干的固体或本文所述的液体制剂，其中固体制剂中的至少一种赋形剂为冻干保护剂。
在一些实施方案中，本文提供式IA的药物接头化合物：
或其盐，其中
D为药物单元；
LB'为配体共价结合的前体部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头化合物的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸或丝氨酸或脯氨酸；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
Y为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4。
在一些实施方案中，氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。
在一些实施方案中，本文提供式IA的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IH的结构：
或其盐，其中：
HE为水解增强单元；并且
A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中HE为-(C＝O)。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中-Yy-D具有结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D’时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中D为细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物，其中仲胺的氮原子为共价连接至药物接头部分的位点并且含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF/E-3的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点；
R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或
R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IH-MMAE的结构：
或其盐，其中
下标a'为0，并且A'不存在。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且P2和P1氨基酸中的另一者带负电。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些实施方案中，
-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
在一些实施方案中，本文提供药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有结构：
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供式IA-L的接头化合物：
或其盐，其中
RG为反应基；
LB'为配体共价结合的前体部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头化合物的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸或丝氨酸或脯氨酸；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
Y为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4。
在一些实施方案中，氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。
在一些实施方案中，本文提供接头化合物，其中肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
在一些实施方案中，本文提供接头化合物，其中所述接头化合物具有式IA-L-3的结构：
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供接头化合物，其中所述接头化合物具有结构：
或其盐。
另一方面，本文提供一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D']p (1)
或其药学上可接受的盐，其中L为配体单元；LU为接头单元；D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，其中配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，其中所述抗体或所述抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织的抗原以便释放呈游离药物形式的药物单元，其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，其中波浪线指示共价连接至L；D为药物单元；LB为配体共价结合部分；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；B为任选分支单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至药物接头部分的剩余部分的位点；A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元，下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸或丝氨酸或脯氨酸；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一个氨基酸，限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；各Y在存在时为自分解型间隔单元；下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且下标q为介于1至3或1至4范围内的整数，并且限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1的结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。在一些实施方案中，氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。在一些实施方案中，W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中其中一个氨基酸带负电，另一个氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链并且剩余氨基酸具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。在一些实施方案中，蛋白酶作用于肽可裂解单元能够释放呈游离药物形式的D。在一些实施方案中，所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物呈盐形式。
在一些实施方案中，所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环并且其中HE为水解增强单元；A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；并且波浪线指示共价连接至配体单元的硫原子的位点。在一些实施方案中，HE为-C(＝O)。在一些实施方案中，-Yy-D具有结构：
其中各Q当存在时独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且下标m为0、1或2。在一些实施方案中，-Yy-D具有结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；波浪线指示共价连接至P1的位点；虚线指示Ry任选地环化为D'；Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；各Q当存在时独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且下标m为0、1或2。
在一些实施方案中，D并有微管蛋白破裂剂、DNA小沟结合剂、DNA损伤剂或DNA复制抑制剂的结构。在一些实施方案中，D并有微管溶素的结构。在一些实施方案中，D并有喜树碱的结构。在一些实施方案中，D并有奥瑞他汀的结构。在一些实施方案中，D并有蒽环霉素的结构。在一些实施方案中，D并有选自由以下组成的组的喜树碱的结构：
其中RB选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C4烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基；RC选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；并且各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-，或RF和RF'与各自所连接的氮原子组合以形成具有0至3个选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2；并且其中RB、RC、RF和RF'中的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中剑号表示D与药物接头部分的二级接头的连接点并且圆形表示5元或6元含氮亚杂芳基，其中指定的所需取代基与所述亚杂芳基彼此呈1,3-或间位关系，剩余位置处任选地发生取代；R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-、-CH2-、-(C＝O)N(R2B)-或-O(C＝O)N(R2B)-，其中R2B为氢或任选取代的烷基，R2A为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或-C(＝O)RC，其中RC为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或R2为O连接的取代基；R3为氢或任选取代的烷基；R4、R4A、R4B、R5和R6为独立选择的任选取代的烷基，一个R7为氢或任选取代的烷基并且另一个R7为任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基，并且下标m'为0或1。在一些实施方案中，R4为甲基或R4A和R4B为甲基。在一些实施方案中，5元亚杂芳基是由结构表示，其中XB为O、S或N-RB，其中RB为氢或低级烷基。在一些实施方案中，5元亚杂芳基为二价噻唑部分。在一些实施方案中，下标m'为1。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中R7B为氢或-OH，R3为低级烷基，并且R2B和R2C独立地为氢或低级烷基。在一些实施方案中，下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：下标a'为0，并且A'不存在；并且波浪线指示共价连接至配体单元的硫原子的位点。在一些实施方案中，下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：下标a'为0，并且A'不存在；并且波浪线指示共价连接至配体单元的硫原子的位点。
在一些实施方案中，D为细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物，其中仲胺的氮原子为共价连接至药物接头部分的位点并且含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF/E-3的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点；R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-对Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-对Cl-Ph，或R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。在一些实施方案中，含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：所述三肽的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且P2和P1氨基酸中的另一者带负电。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
在一些实施方案中，所述组合物包含具有以下结构的配体药物缀合物化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L为配体单元，并且下标p'为整数1至12。在一些实施方案中，L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。在一些实施方案中，完整抗体为完整的嵌合、人源化或人抗体。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合至免疫细胞抗原。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合CD30。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQID NO:7的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区。在一些实施方案中，完整抗体为cAC10。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合LIV1。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:518、519、520、521、522和523。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:524的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ IDNO:525的轻链可变区。在一些实施方案中，完整抗体为拉妥珠单抗(ladiratuzumab)。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合TROP2。在一些实施方案中，完整抗体为沙妥珠单抗(sacituzumab)或达妥伯单抗(datopotamab)。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合ALPP。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合IL1RAP。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:96、97、98、99、100和101。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:102的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区。在一些实施方案中，完整抗体为尼达利单抗(nidanilimab)。在一些实施方案中，完整抗体或其片段能够选择性地结合ASCT2。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含氨基酸序列SEQ ID NO:794、795、796、797、798和799。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:801的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:802的轻链可变区。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:790的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:791的轻链可变区。在一些实施方案中，完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:792的重链可变区和含有氨基酸序列SEQID NO:793的轻链可变区。
在一些实施方案中，下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H-MMAE的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环并且其中：下标a'为0，并且A'不存在；并且波浪线指示共价结合至配体单元的硫原子的位点。在一些实施方案中，所述组合物包含具有以下结构的配体药物缀合物化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L为配体单元，并且下标p'为整数1至12。
在一些实施方案中，p的范围为约2至约12，或约2至约10，或约2至约8，或下标p为约2、约4或约8。
另一方面，本文提供一种药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的本文所述的配体药物缀合物组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，制剂为冻干的固体或液体制剂，其中固体制剂中的至少一种赋形剂为冻干保护剂。
另一方面，提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的配体药物缀合物组合物或本文所述的任何配体药物缀合物组合物的药学上可接受的制剂。
另一方面，本文提供式IA的药物接头化合物：
或其盐，其中D为药物单元；LB'为配体共价结合的前体部分；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；B为任选分支单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至药物接头化合物的剩余部分的位点；A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸或丝氨酸或脯氨酸；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一个氨基酸，限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；各Y在存在时为自分解型间隔单元；下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且下标q为介于1至3范围内的整数，并且限制条件是当下标b为0时，下标q为1并且当下标b为1时，下标q为2或3。在一些实施方案中，氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性。在一些实施方案中，药物接头化合物呈盐形式。
在一些实施方案中，药物接头化合物具有式IH的结构：
或其盐，其中：HE为水解增强单元；并且A'当存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'。在一些实施方案中，HE为-C(＝O)。在一些实施方案中，-Yy-D具有结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；波浪线指示共价连接至P1的位点；虚线指示Ry任选地环化为D'；Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且下标m为0、1或2。
在一些实施方案中，D并有微管蛋白破裂剂、DNA小沟结合剂、DNA损伤剂或DNA复制抑制剂的结构。在一些实施方案中，D并有微管溶素的结构。在一些实施方案中，D并有喜树碱的结构。在一些实施方案中，D并有奥瑞他汀的结构。在一些实施方案中，D并有蒽环霉素的结构。在一些实施方案中，D并有喜树碱的结构，所述喜树碱具有选自由以下组成的组的结构：
其中RB选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C4烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基；RC选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；并且各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-，或RF和RF'与各自所连接的氮原子组合以形成具有0至3个选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2；并且其中RB、RC、RF和RF'中的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中剑号表示D与药物接头化合物的剩余部分的连接点并且圆形表示5元或6元含氮亚杂芳基，其中指定的所需取代基与所述亚杂芳基彼此呈1,3-或间位关系，剩余位置处任选地发生取代；R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-、-CH2-、-(C＝O)N(R2B)-或-O(C＝O)N(R2B)-，其中R2B为氢或任选取代的烷基，R2A为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或-C(＝O)RC，其中RC为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或R2为O连接的取代基；R3为氢或任选取代的烷基；R4、R4A、R4B、R5和R6为独立选择的任选取代的烷基，一个R7为氢或任选取代的烷基并且另一个R7为任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基，并且下标m'为0或1。在一些实施方案中，R4为甲基或R4A和R4B为甲基。在一些实施方案中，5元亚杂芳基是由结构表示，其中XB为O、S或N-RB，其中RB为氢或低级烷基。在一些实施方案中，5元亚杂芳基为二价噻唑部分。在一些实施方案中，下标m'为1。
在一些实施方案中，D具有选自由以下组成的组的式：
其中R7B为氢或-OH，R3为低级烷基，并且R2B和R2C独立地为氢或低级烷基。在一些实施方案中，药物接头化合物具有结构：
或其盐，其中下标a'为0，并且A'不存在。在一些实施方案中，药物接头化合物具有结构：
或其盐，其中下标a'为0，并且A'不存在。
在一些实施方案中，D为细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物，其中仲胺的氮原子为共价连接至药物接头部分的位点并且含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF/E-3的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点；R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-对Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-对Cl-Ph，或R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。在一些实施方案中，含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：所述三肽的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且P2和P1氨基酸中的另一者带负电。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。在一些实施方案中，药物接头化合物具有结构：
或其盐。
另一方面，本文提供一种制备具有以下结构的化合物的方法：
或其盐，所述方法包括a)使或其盐与4-氨基苯甲醇反应，随后还原以形成或其盐；b)使或其盐与或其盐反应，随后还原以形成或其盐；c)使或其盐与3-马来酰亚胺基丙酸反应以形成或其盐；和d)使或其盐转化为化合物或其盐。
另一方面，本文提供结合GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的抗原结合蛋白(ABP)，包括其抗原结合片段(例如抗体和其抗原结合片段)。所述抗原结合蛋白和片段含有特异性结合至以下的抗原结合域：GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19，包括人类GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1(例如SEQ ID NO:931)或CD19。在一些实施方案中，抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体-药物缀合物(ADC)包含与dLAE-MMAE(本文中有时称为mp-dLAE-PABC-MMAE或mp-dLAE-MMAE)药物-接头缀合的如上文所述的抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ABP。在一些实施方案中，这些抗GPNMB ADC可用于治疗表达GPNMB的癌症，诸如黑素瘤、肺癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、肉瘤、间皮瘤和宫颈癌。在一些实施方案中，这些抗CD228 ADC可用于治疗表达CD228的癌症，诸如黑素瘤、胰腺癌、间皮瘤、结肠直肠癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胆管癌、食管癌和头颈癌。在一些实施方案中，这些抗ανβ6ADC可用于治疗表达ανβ6的癌症，诸如非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌(SCC)、卵巢癌、宫颈癌、胃癌和胰腺癌。在一些实施方案中，这些抗CD30 ADC可用于治疗表达CD30的疾病，诸如癌症、自身免疫疾病和其他传染病。在其他实施方案中，这些抗CD30 ADC可用于治疗实体和液体肿瘤，以及自身免疫疾病，诸如HIV和AIDS。在一些实施方案中，这些抗LIV1 ADC可用于治疗表达LIV1的癌症，诸如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、肾癌和鳞状细胞癌(例如膀胱癌、头颈癌、食管癌和肺癌，例如非小细胞肺癌)；皮肤癌，例如黑素瘤；小细胞肺癌或肺类癌或非鳞状非小细胞肺癌。乳腺癌包括例如HER2阳性乳腺癌(包括低HER乳腺癌)、激素反应性乳腺癌(诸如雌激素受体阳性乳腺癌)和三阴性乳腺癌。经mp-dLAE-PABC-MMAE LIV1-ADC治疗的其他癌症包括胃腺癌和胃食管腺癌、去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，这些抗CD19ADC可用于治疗表达CD19的癌症，诸如慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B型急性淋巴母细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
本发明的这些和其他实施方案更详细地描述于以下“具体实施方式”和“权利要求书”中。
附图说明
图1A、图1B、图1C和图1D.经次治愈剂量的一系列4重负载ADC(所述ADC具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分)治疗的异种移植模型的肿瘤体积相对于植入后天数，与次治愈剂量的靶向相同癌细胞抗原并且具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载ADC进行比较。图1A中的化合物是以4mg/kg测试。图1B和图1D中的化合物是以3mg/kg进行测试。图1C中的化合物是以6mg/kg进行测试。
图2A-2C.第4天施用10mg/Kg(图2A和图2B)或第8天和第22天施用最高耐受剂量(图2C)的一系列4重负载非结合性对照缀合物(所述缀合物具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分)之后的中性粒细胞计数，与具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非结合性缀合物进行比较。
图3A-3C.第4天向未携带肿瘤的动物施用10mg/Kg(图3A和图3B)或第8天和第22天向未携带肿瘤的动物施用最高耐受剂量(图3C)的一系列4重负载非结合性缀合物(所述缀合物具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分)之后的网织红细胞计数，与具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非结合性缀合物进行比较。
图4.第4天向未携带肿瘤的动物施用媒剂或10mg/Kg的4重负载非结合性缀合物(所述缀合物具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分)之后的大鼠骨髓组织病理学，与具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非结合性缀合物进行比较。
图5A和图5B.向未携带肿瘤的动物施用媒剂和10mg/Kg的4重负载非结合性缀合物(所述缀合物具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分)之后的不同时间点时的大鼠血浆游离MMAE，与具有由式mc-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非结合性缀合物进行比较。
图6A-6D.具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非靶向缀合物的重链在体外被中性粒细胞弹性蛋白酶(图6A)或被组织蛋白酶B(图6B和图6C)或在胰腺癌异种移植物(图6D)中裂解所得的药物的百分比，与具有由式mp-val-cit-PABC-MMAE表示的药物-接头部分的4重负载非靶向缀合物进行比较。
图7A、图7B、图8和图9.一系列4重负载非靶向缀合物在大鼠血浆(图7A和7B)、猕猴血浆(图8)或人类血浆(图9)中孵育96h之后的聚集，所述缀合物具有变化的三肽序列作为肽可裂解单元，以及由式mp-P3-P2-P1-PABC-MMAE表示的药物-接头部分。
图10.在不同时间点时非靶向MMAF ADC在大鼠血浆中的聚集。
图11.非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的大鼠血浆中的ADC聚集的相关性。
图12.非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的猕猴血浆中的ADC聚集的相关性。
图13.非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的人类血浆中的ADC聚集的相关性。
图14.施用非靶向ADC的大鼠的细胞外骨髓隔室中的抗体浓度。
图15.施用非靶向ADC的大鼠的骨髓细胞中的游离MMAE的量。
图16.非靶向三肽ADC以20mg/kg在大鼠中施用之后的给药后第5天和第8天的网织红细胞耗竭。
图17.非靶向三肽ADC以20mg/kg在大鼠中施用之后的给药后第5天和第8天的中性粒细胞耗竭。
图18.非靶向三肽ADC以20mg/kg在大鼠中施用之后的给药后第5天和第8天的骨胳组织学。
图19.96h孵育之后，大鼠血浆中的接头cLogP与相应h00缀合物聚集之间的相关性(表述为HMW％＝高分子量物质％)。
图20.非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的大鼠血浆中的ADC聚集之间的相关性(表述为HMW％＝高分子量物质％)。
图21.非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的人类血浆中的ADC聚集之间的相关性(表述为HMW％＝高分子量物质％)。
图22.非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与96h孵育后的猕猴血浆中的ADC聚集之间的相关性(表述为HMW％＝高分子量物质％)。
图23.所选ADC化合物在血浆中随时间聚集的结果。
图24A和图24B.具有霍奇金淋巴瘤(L428)的小鼠经所选抗体药物缀合物化合物治疗之后的肿瘤尺寸。
图25A、图25B和图25C.具有DELBVR(ALCL)的小鼠经所选抗体药物缀合物化合物治疗之后的肿瘤尺寸。
图26.具有Karpas/KarpasBVR的小鼠经所选抗体药物缀合物化合物治疗之后的生存。
图27A和图27B.具有Caki-1(肾细胞癌)的小鼠经所选抗体药物缀合物化合物治疗之后的肿瘤尺寸。
图28.经一系列4重负载ADC(所述ADC具有三肽序列D-Leu-Ala-Glu作为肽可裂解单元，以及由式mp-D-Leu-Ala-Glu-TubM表示的药物-接头部分)治疗的异种移植模型的肿瘤体积相对于植入后天数，与cAC10进行比较。
图29示出未治疗和经以下治疗的小鼠中随时间变化的WM266-4(一种黑素瘤细胞源性异种移植模型)肿瘤体积：3mg/kg的IgG-mc-vc-PABC-MMAE(4)、3mg/kg的hCR011-mc-vc-PABC-MMAE(4)、3mg/kg的IgG-mp-dLAE-PABC-MMAE(4)和3mg/kg的hCR011-mp-dLAE-PABC-MMAE(4)。
图30示出未治疗和经以下治疗的小鼠中随时间变化的A2058(一种黑素瘤细胞源性异种移植模型)肿瘤体积：3mg/kg的hL49-mc-vc-PABC-MMAE(4)、1mg/kg的hL49-mc-vc-PABC-MMAE(4)、3mg/kg的hL49-mc-vc-PABC-MMAE(4)和1mg/kg的hL49-mp-dLAE-PABC-MMAE(4)。
图31示出Detroit562细胞系在裸小鼠中的异种移植研究结果。剂量和时程示于图中。
图32示出BxPC3细胞系在裸小鼠中的异种移植研究结果。剂量和时程示于图中。
图33示出HPAFII细胞系在裸小鼠中的异种移植研究结果。剂量和时程示于图中。
图34A和图34B示出使用乳腺癌模型细胞系MCF7nci的小鼠异种移植实验的体内结果。使hLIV22抗体与mc-vc-MMAE或mp-dLAE-MMAE缀合并且进行评估。
图35A和图35B示出使用前列腺癌模型细胞系PC3dsmz的小鼠异种移植实验的体内结果。使hLIV22抗体与mc-vc-MMAE或mp-dLAE-MMAE缀合并且进行评估。
图36A和图36B示出使用宫颈癌模型细胞系HeLa-J的小鼠异种移植实验的体内结果。使hLIV22抗体与mc-vc-MMAE或mp-dLAE-MMAE缀合并且进行评估。
图37示出ADC施用后，中性粒细胞和网织红细胞的产生减少。使hLIV22抗体与mc-vc-MMAE或mp-dLAE-MMAE缀合并且进行评估。
图38示出Raji细胞系在SCID(CB17SC sp/sp)小鼠中的异种移植研究结果。
图39A-39F示出相较于含有非靶向抗体的缀合物(h00)和游离MMAE，cAC10-1006和cAC10-7092对L540cy(39A)、Karpas 299(39B)、DEL(39C)、KMH2(39D)、L428(39E)和DELBVR8F9(39F)细胞系的体外效力结果。
图40示出相较于含有非靶向抗体的缀合物(h00)，嵌合抗CD30抗体cAC10与vcMMAE的缀合物(cAC10-1006)或与dLAE-MMAE的缀合物(cAC10-7092)对人类骨髓的髓系祖细胞的体外细胞毒性。
图41A和图41B示出经受体1-1006、受体1-7092或非靶向抗体与1006的缀合物处理24小时的MIA-PaCa2细胞中所测量的ATP释放(41A)和HMGB1释放(41B)。
图42A-D示出L540cy和L428细胞系在SCID(CB17SC sp/sp)小鼠(L540cy(42A和42B))和NSG(NOD scidγ)小鼠(L428(42C)和KMH2(42D))中的异种移植研究结果。
图43示出Karpas:Karpas BVR细胞系在SCID(CB17SC sp/sp)小鼠中的异种移植研究结果。
图44A和图44B分别示出经非靶向抗体与vcMMAE的缀合物(h00-1006)和与dLAE-MMAE的缀合物(h00-7092)处理的神经突培养物。图44C和图44D分别示出在添加和不添加50％血清的情况下，非靶向抗体与vcMMAE的缀合物(h00-1006)和与dLAE-MMAE的缀合物(h00-7092)的数据比较。
具体实施方式
概述
本发明部分地基于以下意外发现：肿瘤组织中的蛋白酶活性与非靶向正常组织中的蛋白酶活性的差异足以向配体药物缀合物所靶向的癌细胞提供额外的选择性，所述配体药物缀合物具有蛋白酶可激活肽序列以便其缀合的细胞毒性化合物有条件释放。当本文所公开的蛋白酶可裂解肽序列并入配体药物缀合物化合物的肽可裂解接头单元中时，所述差异被那些序列利用。据信具有所述特性的序列在一些情况下使得生物分布引起蛋白水解和/或对蛋白水解敏感的缀合物化合物释放相较于正常组织偏好肿瘤组织的游离细胞毒性化合物。
本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。
本文中所述或所提及的技术和程序一般已获得充分了解并且通常由本领域技术人员使用常规方法加以采用，所述方法诸如以下文献中所述的广泛使用的方法：Sambrook等人,Molecular Cloning:ALaboratory Manual第4版(2012)Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor N.Y.；Current Protocols In MolecularBiology(F.M.Ausubel等人编,(2003))；系列METHODS IN ENZYMOLOGY(Academic Press,Inc.)；PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编(1995))；Greenfield编(2013)Antibodies,ALaboratory Manual,第2版,Cold SpringHarbor Laboratory Press；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编,1984)；Methods inMolecular Biology,Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编,1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney)编,1987)；Introductionto Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell andTissue Culture Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths和D.G.Newell编,1993-8)J.Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell编)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos编,1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等人编,1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等人编,1991)；Short Protocols inMolecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.编,IRLPress,1988-1989)；Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean编,Oxford University Press,2000)；Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra编,Harwood Academic Publishers,1995)；Cancer:Principlesand Practice of Oncology(V.T.DeVita等人编,J.B.Lippincott Company,1993)；和其更新版本。本段中的前述参考文献中的每一者均以全文引用的方式并入本文中。
1.定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本公开相关领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。例如Concise Dictionary of Biomedicine andMolecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC Press；The Dictionary of Celland Molecular Biology,第5版,2013,Academic Press；和Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology,第2版,2006,Oxford University Press，向本领域技术人员提供本公开中所用的许多术语的通用辞典。
除非上下文另有要求或明确指出，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。
应了解，本文所述的本发明的方面和实施方案包括“包含”方面和实施方案、“由方面和实施方案组成”和/或“基本上由方面和实施方案组成”。
术语“和/或”在本文中使用时应视为特定地公开两种指定特征或组分中的每一者，另一者存在或不存在。因此，诸如本文“A和/或B”的措辞中所用的术语“和/或”意图包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，诸如“A、B和/或C”的措辞中所用的术语“和/或”意图涵盖以下方面中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
除非上下文另有说明或暗示，否则本文中使用的术语具有下文所定义的含义。除非另有限制或暗示(例如包括互斥的要素或选项)，否则在那些定义中和在通篇本说明书中，术语“一(a/an)”意指一个或多个并且术语“或”在上下文允许的情况下意指和/或。因此，如本说明书和随附权利要求书中所展示，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括多个提及物。在本公开各处，例如在任何所公开实施方案中或在权利要求书中，提及的化合物、组合物或方法“包含”一种或多种指定组分、要素或步骤。本发明实施方案还特定地包括作为那些指定组分、要素或步骤，或由那些指定组分、要素或步骤组成或基本上由那些指定组分、要素或步骤组成的那些化合物、组合物、组成或方法。术语“包含(comprised of)”与术语“包含(comprising)”可互换使用并且作为等效术语陈述。举例说来，“包含”组分或步骤的所公开的组合物、装置、制品或方法是开放性的，并且它们包括或解读那些组合物或方法加另外的组分或步骤。然而，那些术语不涵盖会破坏所公开的组合物、装置、制品或方法用于其预定目的的功能的未陈述要素。类似地，由组分或步骤“组成”的所公开的组合物、装置、制品或方法为封闭的，并且它们将不包括或解读具有可观量的其他组分或其他步骤的那些组合物或方法。另外，术语“基本上由……组成”准许包括对所公开的组合物、装置、制品或方法用于其预定目的的功能无实质影响的未陈述要素，如本文中进一步定义。本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。除非另有指示，否则采用常规的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。
术语“约”是指一个值或组成在特定值或组成的可接受误差范围内，所述误差范围如普通技术人员所确定，将部分地取决于如何测量或测定所述值或组成，即，测量系统的局限性。如本领域技术人员所了解，本文中提及“约”值或参数包括(并且描述)针对所述值或参数本身的实施方案。举例说来，提及“约X”的描述包括“X”的描述。除非上下文另有说明或暗示，否则“约”如所述术语在本文中结合数值或值范围描述化合物或组合物的特定特性时所使用，表示所述值或值范围可以在普通技术人员视为合理的程度上偏离，同时仍描述所述特定特性。合理的偏差包括用于测量、测定或得到所述特定特性的仪器的准确度或精度范围内的那些。具体来说，术语“约”当在上下文中使用时表示，数值或值范围的变化可为所述值或值范围的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％，典型地为10％至0.5％，更典型地为5％至1％，同时仍描述所述特定特性。
就表示如本文中进一步定义的配体药物缀合物组合物中的药物接头部分的平均数目的下标p来说，术语“约”反映依据所述组合物内的配体药物缀合物化合物分布(如通过尺寸排阻、HIC色谱或HPLC-MS的标准方法所测定)确定所述值的本领域公认的不确定性。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“基本上保持(essentiallyretains/essentially retaining)”和类似术语是指一种化合物或组合物或其部分的特性、特征、功能或活性尚未发生可检测到的变化或在测定相关结构的化合物或组合物或部分的所述相同活性、特征或特性的实验误差内。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“大体上保持(Substantiallyretains/substantially retaining)”和类似术语是指一种化合物或组合物或其部分的物理特性或特征的测量值在统计学上可能与具有相关结构的另一化合物或组合物或部分的相同物理特性的测定值有差异，但此类差异在适用于评价所述活性或特性的生物学测试系统中在生物活性或药理学特性方面不会转变为统计学上显著或有意义的差异(即，保持或基本上保持生物活性或特性)。因此，措辞“大体上保持”是指化合物或组合物的物理特性或特征对与所述物理特性或特征明确相关的生理化学或药理学特性或生物活性所具有的影响。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“可忽略地”、“可忽略的”和类似术语是根据HPLC分析，杂质的量低于定量水平。视上下文而定，那些术语可替代地意指在测定值或结果之间或在用于获得那些值的仪器的实验误差范围内未观察到统计学上显著差异。以实验方式测定的参数值的差异可忽略并非暗示由所述参数表征的杂质的含量可忽略。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“主要含有”、“主要具有”和类似术语是指混合物中的主要组分。当混合物具有两种组分时，则主要组分表示超过所述混合物的50重量％。在具有三种或更多种组分的混合物的情况下，主要组分是以最大量存在于所述混合物中的组分并且可以表示或可以不表示所述混合物的大部分质量。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“吸电子基团”是指以感应方式和/或经由共振(无论哪一者更占优势)将电子密度拉离其所键结的原子(即，官能团或原子可经由共振供给电子，但总体上可以感应方式吸电子)并且倾向于使富含阴离子或电子的部分稳定的官能团或负电性原子。吸电子效应典型地以感应方式传输(尽管呈衰减形式)至与所键结的原子连接的其他原子，所述其他原子已通过吸电子基团(EWG)变得缺电子，由此降低更远的反应性中心的电子密度。
吸电子基团(EWG)典型地选自由以下组成的组：-C(＝O)R'、-CN、-NO2、-CX3、-X、-C(＝O)OR'、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R')Rop、-C(＝O)R'、-C(＝O)X、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2OR'、-SO3H2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-PO3H2、-P(＝O)(OR')(ORop)2、-NO、-NH2、-N(R')(Rop)、-N(Rop)3 +和其盐，其中X为-F、-Br、-Cl或-I，Rop在每次出现时独立地选自先前关于任选取代基所述的分组并且R'为-H或Rop，其中Rop如前文所定义。在一些方面，各Rop独立地为C1-C12烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基，或独立地选自由C1-C6烷基和任选取代的苯基组成的组，并且R'为氢。EWG也可为芳基(例如苯基)或杂芳基(视它的取代而定)，和某些缺电子杂芳基(例如吡啶基)。因此，在一些方面，“吸电子基团”还涵盖经吸电子取代基取代的缺电子C5-C24杂芳基和C6-C24芳基。更典型地，吸电子基团独立地选自由-C(＝O)R'、-CN、-NO2、-CX3和-X组成的组，其中X为卤素，典型地选自由-F和-Cl组成的组，并且R'为H、C1-C6烷基或C1-C4烷基。任选取代的烷基部分视其取代基而定，也可为吸电子基团并且因此在此类情况下，术语吸电子基团将涵盖这些方面。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“供电子基团”是指以感应方式和/或经由共振(无论哪一者更占优势)增加其所键结的原子的电子密度(即，官能团或原子可以感应方式吸电子，但总体上可经由共振供电子)并且倾向于使贫阳离子或电子的系统稳定的官能团或正电性原子。供电子效应典型地经由共振传输至与所键结的原子连接的其他原子，所键结的所述原子已通过供电子基团(EDG)而变得富含电子，由此增加更远的反应性中心的电子密度。典型地，供电子基团选自由-OH、-OR'、-NH2、-NHR'和N(R')2组成的组，其中各R'独立地选自C1-C12烷基，典型地为C1-C6烷基。C6-C24芳基、C5-C24杂芳基或不饱和C1-C12烷基部分视其取代基而定，也可为供电子基团，并且在一些方面，术语供电子基团涵盖此类部分。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文所用，术语“化合物”是指并且涵盖化合物自身(根据结构命名或表示)和其盐形式，无论是否明确陈述，除非上下文明确表示不包括此类盐形式。化合物盐包括具有有机抗衡离子或无机抗衡离子的两性离子型盐形式以及酸加成和碱加成盐形式，以及涉及可相同或不同的两种或更多种抗衡离子的盐形式。在一些方面，所述盐形式为所述化合物的药学上可接受的盐形式。术语“化合物”还涵盖所述化合物的溶剂化物形式，其中当所述化合物的羰基发生水合而形成偕二醇时，溶剂与所述化合物非共价缔合或可逆地与所述化合物共价缔合。溶剂化物形式包括化合物自身和其盐形式的溶剂化物并且包括半溶剂化物、单溶剂化物、二溶剂化物(包括水合物)；并且当化合物可与两个或更多个溶剂分子缔合时，所述两个或更多个溶剂分子可相同或不同。在一些情况下，本发明化合物将包括明确提及一种或多种上述形式，例如盐和溶剂化物，这并非暗指所述化合物的任何固态形式；然而，此提及仅用于强调，并且不应解释为排除如上文所鉴定的任何其他形式。此外，当未明确提及化合物或配体药物缀合物组合物的盐和/或溶剂化物形式时，所述省略不应解释为排除所述化合物或缀合物的盐和/或溶剂化物形式，除非上下文明确表示排除此类盐和/或溶剂化物形式。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“光学异构体”是指相较于参考化合物相关的化合物，两者具有相同的原子连接性，但在结构上因相对立体化学构型中的一个或多个对掌性中心而不同。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“部分”意指分子或化合物的指定区段、片段或官能团。化学部分有时表示为埋入分子、化合物或化学式中或附接至分子、化合物或化学式的化学实体(即，取代基或可变基团)。
除非上下文另有指示或暗示，否则对于本文中根据碳原子的给定范围所述的任何取代基或部分来说，指定范围意指描述碳原子的任何个别数目。因此，提及例如“任选取代的C1-C4烷基”或“任选取代的C2-C6烯基”分别具体意指存在如本文所定义的任选取代的1、2、3或4个碳的烷基部分，或存在如本文所定义的任选取代的2、3、4、5或6个碳的烯基部分。所有此类数值名称明确地意图公开所有个别碳原子基团；并且因此，“任选取代的C1-C4烷基”包括甲基、乙基、3-碳烷基和4-碳烷基，包括所有其位置异构体，不论经取代或未取代。因此，当烷基部分经取代时，数值名称是指未取代的基本部分并且不意图包括未直接连接至所述基本部分的可存在于所述基本部分的取代基中的碳原子。对于根据碳原子的给定范围鉴定的如本文所定义的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲来说，指定范围包括各自的官能团的羰基碳。因此，C1酯是指甲酸酯并且C2酯是指乙酸酯。
本文所述的有机取代基、部分和基团以及本文所述的其他任何其他部分通常将排除不稳定部分，例外在于此类不稳定部分为瞬态物质，所述瞬态物质可用于产生化学稳定性足以用于本文所述的一种或多种用途的化合物。特别排除通过操作本文所提供的定义而产生的取代基、部分或基团，所述操作产生具有五价碳的那些取代基、部分或基团。
除非由上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“烷基”是指甲基或邻接碳原子的集合(其中之一为单价)，其中一个或多个碳原子为饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)并且以正链、二级、三级或环状排列(即，以直链、分支链、环状排列或其某一组合)共价连结在一起。当邻接的饱和碳原子呈环状排列时，此类烷基部分在一些方面被称为如本文进一步定义的碳环基。
当将烷基部分或基团称为烷基取代基时，马库什结构(Markush structure)的所述烷基取代基或与它缔合的另一有机部分为甲基，或邻接碳原子链经由烷基取代基的sp3碳共价连接至所述结构或部分。因此，如本文所用，烷基取代基含有至少一个饱和部分并且也可经环烷基或芳族或杂芳族部分或基团取代或经烯基或炔基部分取代，从而产生不饱和烷基。因此，任选取代的烷基取代基可另外含有一个、两个、三个或更多个独立选择的双键和/或三键，或可经烯基或炔基部分或其某一组合取代以定义不饱和烷基取代基，并且可经其他部分取代，所述部分包括如本文所述的适当任选取代基。饱和烷基中的碳原子数可变化并且典型地为1-50、1-30或1-20，并且更典型地为1-8或1-6，并且在不饱和烷基部分或基团中，典型地在3-50、3-30或3-20之间变化，并且更典型地在3-8之间变化。
饱和烷基部分含有饱和的非环状碳原子(即，非环状sp3碳)并且不含sp2或sp碳原子，但可经如本文所述的任选取代基取代，限制条件是此类取代不通过任选取代基的sp3、sp2或sp碳原子发生，因为此举会影响碳原子编号处如此经取代的基本烷基部分的身份，例外在于当任选取代基为如本文所定义的碱性单元时。除非上下文另外指示或暗示，否则术语“烷基”将指示饱和的非环状烃基，其中所述烃基具有指定数目的共价连接的饱和碳原子，使得诸如“C1-C6烷基”或“C1-C6烷基”的术语意指含有1个饱和碳原子(即，是甲基)或2、3、4、5或6个邻接非环状饱和碳原子的烷基部分或基团，并且“C1-C8烷基”是指具有1个饱和碳原子或2、3、4、5、6、7或8个邻接饱和非环状碳原子的烷基部分或基团。典型地，饱和烷基为C1-C6或C1-C4烷基部分，所述烷基部分在它的邻接碳链中不含sp2或sp碳原子，其中后者有时称为低级烷基并且在一些方面，当未指出碳原子数时，将指饱和C1-C8烷基部分，所述烷基部分具有1至8个邻接非环状sp3碳原子并且在它的邻接碳链中不含sp2或sp碳原子。在其他方面，当邻接碳原子的范围定义术语“烷基”，但未说明它是饱和或不饱和时，则所述术语涵盖具有指定范围的饱和烷基和其中范围下限增加两个碳原子的不饱和烷基。举例说来，不限于饱和烷基的术语“C1-C8烷基包括饱和C1-C8烷基和C3-C8不饱和烷基。
当规定饱和烷基取代基、部分或基团时，物质包括从亲本烷烃去除氢原子而衍生的那些(即，烷基部分为单价的)并且可包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基、-C(CH3)3)、戊基、异戊基、仲戊基以及其他直链和分支链烷基部分。
除非上下文另外指示或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“亚烷基”是指经取代或未取代的饱和、分支链或直链烃二基，其中一个或多个碳原子是饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)，具有范围为1至50个或1至30个，典型地为1至20个或1至12个碳原子，更典型地为1至8个、1或6个、或1至4个碳原子的所述碳原子数并且具有通过从亲本烷烃的同一个或两个不同饱和(即，sp3)碳原子去除两个氢原子而衍生的两个自由基中心(即，是二价的)。在一些方面，亚烷基部分为如本文所述的烷基，其中已去除它的另一个饱和碳上或烷基的自由基碳上的氢原子而形成二基。在其他方面，从亲本烷基部分的饱和碳原子去除氢原子而衍生的二价部分涵盖或还涵盖亚烷基部分，并且其实例为但不限于亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和类似二基。典型地，亚烷基为仅含sp3碳(即，尽管为自由基碳原子，但为完全饱和的)的分支链或直链烃并且在一些方面是未取代的。在其他方面，亚烷基含有呈一个或多个双键和/或三键官能团(典型地1或2个、更典型地1个此类官能团)形式的内部不饱和位点，使得不饱和亚烷基部分的末端碳为单价sp3碳原子。在其他方面，亚烷基在饱和亚烷基部分的饱和碳原子或不饱和亚烷基部分的饱和和/或不饱和碳原子处经1至4个、典型地1至3个或1或2个取代基取代，如本文中关于任选取代基所定义，不包括烷基、芳基烷基、烯基、炔基和任何其他部分，此时所得经取代的亚烷基相对于未取代的亚烷基的不同之处将在于邻接非芳族碳原子数，但当任选取代基为如本文所定义的碱性单元时除外。
除非上下文另外指示或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“碳环基”是指单环、双环或三环系统的基团，其中形成所述环系统的原子(即，骨架原子)中的每一个均是碳原子并且其中所述环系统的每一个环中的这些碳原子中的一个或多个是饱和的(即，包含一个或多个sp3碳)。因此，环烷基为饱和碳的环状排列，但也可含有不饱和碳原子，并且因此，它的碳环可为饱和或部分不饱和的或可与芳族部分稠合，其中与环烷基和芳族环的稠合点为碳环基部分的邻接不饱和碳和芳族部分的邻接芳族碳原子。
除非另外说明，否则碳环基可经关于烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基等描述的部分取代(即，任选地经取代)，或可经另一个环烷基部分取代。环烷基部分、基团或取代基包括环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基或在其环系统中仅具有碳原子的其他环状部分。
当碳环基用作马库什组(即，取代基)时，所述碳环基连接至通过参与碳环基部分的碳环系统的碳原子与它缔合的马库什式或另一有机部分，限制条件是所述碳不为芳族碳。当包含碳环基取代基的烯烃部分的不饱和碳原子连接至与它缔合的马库什式时，所述碳环基有时被称为环烯基取代基。碳环基取代基中的碳原子数由它的碳环系统的骨架原子的总数限定。除非另外说明，否则所述数目可变化并且典型地介于3至50、1至30或1至20范围内并且更典型地介于3至8或3至6范围内，例如C3-C8碳环基意指含有3、4、5、6、7或8个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团，并且C3-C6碳环基意指含有3、4、5或6个碳环碳原子的碳环基取代基、部分或基团。可通过从亲本环烷或环烯的环原子去除一个氢原子来衍生碳环基。代表性C3-C8碳环基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、环庚基、1,3-环庚二烯基、1,3,5-环庚三烯基、环辛基和环辛二烯基。
因此，碳环基取代基、部分或基团典型地在它的碳环系统中具有3、4、5、6、7、8个碳原子并且可含有环外或环内双键，或环内三键，或两者的组合，其中环内双键或三键或两者的组合不会形成具有4n+2个电子的环状共轭系统。双环系统可共用两个碳原子并且三环系统可共用共计3或4个碳原子。在一些方面，碳环基为C3-C8或C3-C6碳环基，其可经一个或多个、1至4个、典型地1至3个或1或2个本文中关于烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基和烷基芳基所述的部分取代(即，任选地经取代)，和/或经其他部分取代，包括如本文中关于任选取代基所定义的取代基，并且在一些方面是未取代的。在其他方面，环烷基部分、基团或取代基为选自由环丙基、环戊基和环己基组成的组的C3-C6环烷基，或为涵盖所述基团并且另外涵盖在环系统中具有不超过8个碳原子的其他环状部分的C3-C8环烷基。当碳原子数未指出时，碳环基部分、基团或取代基在它的碳环系统中具有3至8个碳原子。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“碳环”是指如上文所定义的任选取代的碳环基，其中已去除它的环烷基环系统的另一个氢原子(即，它为二价的)，并且为C3-C50或C3-C30碳环，典型地为C3-C20或C3-C12碳环，更典型地为C3-C8或C3-C6碳环并且在一些方面，是未取代的或为任选取代的C3、C5或C6碳环。当碳原子数未指出时，碳环部分、基团或取代基在它的碳环系统中具有3至8个碳原子。
在一些方面，从环烷基的单价碳原子去除另一氢原子以提供二价碳原子，所述二价碳原子在一些情况下为螺碳原子，所述螺碳原子与所述碳环碳原子一起中断烷基部分。在此类情况下，螺碳原子归属于中断的烷基部分和碳环系统的碳原子计数，其中指示碳环并入烷基部分中。在那些方面，碳环部分、基团或取代基为呈螺环系统形式的C3-C6碳环基并且选自由以下组成的组：环丙-1,1-二基、环丁基-1,1-二基、环戊-1,1-二基和环己-1,1-二基，或为涵盖所述基团并且另外涵盖环系统中具有不超过8个碳原子的其他二价环状部分的C3-C8碳环。碳环可为饱和或不饱和碳环，和/或可为未取代的或以与关于碳环基部分所述相同的方式经取代。如果为不饱和的，那么碳环部分的一个或两个单价碳原子可为来自相同或不同双键官能团的sp2碳原子，或两个单价碳原子可为相邻或不相邻sp3碳原子。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“烯基”是指包含一个或多个双键官能团(例如-CH＝CH-部分)或1、2、3、4、5或6个或更多个、典型地1、2或3个此类官能团、更典型地一个此类官能团的有机部分、取代基或基团，并且在一些方面，可以经芳基部分或基团(诸如苯基)取代(即，任选地经取代)，或可以含有非芳族连接的正链、二级、三级或环状碳原子(即，直链、分支链、环状碳原子或其任何组合)作为基本部分的一部分，除非所述烯基取代基、部分或基团为乙烯基部分(例如-CH＝CH2部分)。具有多个双键的烯基部分、基团或取代基可以具有连续排列的双键(即，1,3-丁二烯基部分)或具有一个或多个中间饱和碳原子的不连续排列的双键或其组合，限制条件是双键的环状连续排列不会形成具有4n+2个电子的环状共轭系统(即，不为芳族的)。
烯基部分、基团或取代基含有至少一个sp2碳原子，其中所述碳原子为二价的并且以双键键结至与它缔合的另一有机部分或马库什结构，或含有彼此共轭的至少两个sp2碳原子，其中一个sp2碳原子为单价的并且以单键键结至与它缔合的另一有机部分或马库什结构。典型地，当烯基用作马库什组(即，作为取代基)时，所述烯基以单键键结至通过烯基部分的烯烃官能团的sp2碳与它缔合的马库什式或另一有机部分。在一些方面，当规定烯基部分时，物质涵盖对应于具有一个或多个内双键的任选取代的本文所述的烷基或碳环基、基团部分或取代基中的任一者的那些，其中它的sp2碳原子为单价的并且从亲本烯烃化合物的sp2碳去除氢原子而衍生单价部分。此类单价部分例如为但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和环己烯基。在一些方面，术语烯基涵盖那些和/或其他直链、环状和分支链烯基，所有含碳部分均含有至少一个双键官能团，其中一个sp2碳原子为单价的。
烯基部分中的碳原子数是由以烯基取代基作为定义的烯烃官能团的sp2碳原子数，和附接至这些sp2碳中的每一者的邻接非芳族碳原子的总数定义的，不包括其中烯基部分为可变基团的其他部分或马库什结构中的任何碳原子和烯基部分的任何任选取代基的碳原子。当双键官能团以双键键结至马库什结构(例如＝CH2)时，所述数目的范围为1至50或1至30，典型地为1至20或1至12，更典型地为1至8、1至6或1至4个碳原子；或当双键官能团以单键键结至马库什结构(例如-CH＝CH2)时，所述数目的范围为2至50，典型地为2至30、2至20或2至12，更典型为2至8、2至6或2至4个碳原子。举例说来，C2-C8烯基或C2-C8烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基部分，其中至少两个碳原子是彼此共轭的sp2碳原子并且这些碳原子之一是单价的，并且C2-C6烯基或C2-C6烯基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分，其中至少两个碳原子是彼此共轭的sp2碳并且这些碳原子之一是单价的。在一些方面，烯基取代基或基团为C2-C6或C2-C4烯基部分，所述部分仅具有两个彼此共轭的sp2碳并且这些碳原子之一是单价的；并且在其他方面，烯基部分是未取代的或经1至4个或更多个、典型地1至3、更典型地1或2个独立选择的如本文所公开的部分取代，包括如本文中关于任选取代基所定义的取代基，不包括烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基和任何其他部分，此时经取代的烯基相对于未取代的烯基的不同之处将在于邻接非芳族碳原子数，其中所述取代可发生于烯基部分的邻接sp2碳和sp3碳原子(如果有的话)中的任一者处。典型地，烯基取代基为仅具有两个彼此共轭的sp2碳的C2-C6或C2-C4烯基部分。当未指出碳原子数时，烯基部分具有2至8个碳原子。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“亚烯基”是指一种有机部分、取代基或基团，它包含具有所述碳原子数的一个或多个双键部分(如先前关于烯基所述)并且具有如下衍生出的两个自由基中心：从烯烃官能团的同一个或两个不同sp2碳原子去除两个氢原子或从亲本烯烃的两个单独烯烃官能团去除两个氢原子。在一些方面，亚烯基部分为如本文所述的烯基的亚烯基部分，其中已从所述烯基的双键官能团的同一个或不同sp2碳原子，或从来自不同双键键结部分的sp2碳去除氢原子以提供二基。典型地，亚烯基部分涵盖含有-C＝C-或-C＝C-X1-C＝C-的结构的二基，其中X1不存在或为任选取代的如本文所定义的饱和亚烷基，所述亚烷基典型地为C1-C6亚烷基，更典型地是未取代的。亚烯基部分中的碳原子数是由以亚烯基部分作为定义的它的烯烃官能团中的sp2碳原子数，和附接至它的sp2碳中的每一者的邻接非芳族碳原子的总数定义的，不包括其中烯基部分作为可变基团存在的其他部分或马库什结构的任何碳原子。除非另外说明，否则所述数目的范围为2至50个或2至30个，典型地为2至20个或2至12个，更典型地为2至8个、2至6个或2至4个碳原子。举例说来，C2-C8亚烯基或C2-C8亚烯基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烯基部分，其中至少两个碳原子为彼此共轭的sp2碳，其中一个碳为二价的或两个碳均为单价的，并且C2-C6亚烯基或C2-C6亚烯基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分，其中至少两个碳原子为sp2碳，其中至少两个碳原子为彼此共轭的sp2碳，其中一个碳为二价的或两个碳均为单价的。在一些方面，亚烯基部分为具有彼此共轭的两个sp2碳的C2-C6或C2-C4亚烯基，其中两个sp2碳原子为单价的，并且在一些方面是未取代的。当未指出碳原子数时，亚烯基部分具有2至8个碳原子并且是未取代的或以与关于烯基部分所述相同的方式经取代。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“炔基”是指一种有机部分、取代基或基团，它包含一个或多个三键官能团(例如-C≡C-部分)或1、2、3、4、5或6个或更多个，典型地1、2或3个此类官能团，更典型地一个此类官能团，并且在一些方面，可以经芳基部分(诸如苯基)或烯基部分取代(即，任选地经取代)，或连接正链、二级、三级或环状碳原子(即，直链、分支链、环状或其任何组合)，除非炔基取代基、部分或基团为-C≡CH)。具有多个三键的炔基部分、基团或取代基可具有连续或非连续排列的三键，所述非连续排列的三键具有一个或多个中间饱和或不饱和碳原子或其组合，限制条件是三键的环状连续排列不会形成具有4n+2个电子的环状共轭系统(即，不为芳族)。
炔基部分、基团或取代基含有至少两个sp碳原子，其中所述碳原子彼此共轭并且其中一个sp碳原子以单键键结至与它缔合的另一个有机部分或马库什结构。当炔基用作马库什组(即，是取代基)时，炔基以单键键结至通过末端炔烃官能团的三键键结碳(即，sp碳)与它缔合的马库什式或另一个有机部分。在一些方面，当指定炔基部分、基团或取代基时，物质涵盖任选取代的本文所述的烷基或碳环基、基团、部分或取代基中的任一者，其具有通过从亲本炔烃化合物的sp碳去除氢原子而衍生的一个或多个内三键和单价部分。此类单价部分例如为但不限于-C≡CH和-C≡C-CH3和-C≡C-Ph。
炔基取代基中的碳原子数是由以炔基取代基作为定义的烯烃官能团的sp碳原子数，和附接至这些sp碳中的每一者的邻接非芳族碳原子的总数定义的，不包括其中烯基部分为可变基团的其他部分或马库什结构的任何碳原子。当三键官能团以单键键结至马库什结构(例如-CH≡CH)时，所述数目的范围可为2至50，典型地为2至30、2至20或2至12，更典型地为2至8、2至6或2至4个碳原子。举例说来，C2-C8炔基或C2-C8炔基意指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基部分，其中至少两个碳原子为彼此共轭的sp碳原子并且这些碳原子之一为单价的，并且C2-C6炔基或C2-C6炔基意指含有2、3、4、5或6个碳原子的炔基部分，其中至少两个碳原子为彼此共轭的sp碳并且这些碳原子之一为单价的。在一些方面，炔基取代基或基团为C2-C6或C2-C4炔基部分，其具有两个彼此共轭的sp碳，其中这些碳原子之一为单价的，并且在其他方面，所述炔基部分是未取代的。当未指出碳原子数时，炔基部分、基团或取代基具有2至8个碳原子。炔基部分可以与关于烯基部分所述相同的方式经取代或未取代，例外在于不允许在单价sp碳上发生取代。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“芳基”是指具有芳族或稠合芳族环系统并且无环杂原子的有机部分、取代基或基团，它包含1、2、3或4至6个芳族环或由1、2、3或4至6个芳族环组成，所述芳族环各自独立地任选地经取代，典型地由1至3个芳族环组成，更典型地由1或2个芳族环组成，所述芳族环各自独立地任选地经取代，其中所述环仅由参与具有4n+2个电子(休克尔规则(Hückel rule))，典型地6、10或14个电子的环状共轭系统的碳原子构成，其中一些碳原子可能另外参与杂原子的环外共轭(交叉共轭，例如醌)。芳基取代基、部分或基团典型地是由六、八、十个或更多个直至24个邻接芳族碳原子形成，由此包括C6-C24芳基并且在一些方面为C6-C20或C6-C12芳基。芳基取代基、部分或基团任选地经取代并且在一些方面，是未取代的或经1、2、3个或更多个、典型地1或2个独立选择的取代基取代，所述取代基如本文中关于本文所述的烷基、烯基、炔基或其他部分所定义，包括另一芳基或杂芳基以形成联芳基和如本文所定义的其他任选取代基。在其他方面，芳基为C6-C10芳基，诸如苯基和萘基和菲基。由于中性芳基部分的芳族性需要偶数个电子，应理解所述部分的给定范围将不涵盖具有奇数个芳族碳的物质。当芳基用作马库什组(即，取代基)时，芳基连接至通过所述芳基的芳族碳与它缔合的马库什式或另一个有机部分。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“杂环基”是指一种碳环基，其中碳环系统内的一个或多个但非所有骨架碳原子和其所连接的氢原子经独立选择的任选取代(如果容许的话)的杂原子或杂原子部分置换，所述杂原子或杂原子部分包括但不限于N/NH、O、S、Se、B、Si和P，其中两个或更多个、典型地2个杂原子或杂原子部分可彼此相邻或由同一个环系统内的一个或多个碳原子、典型地1至3个碳原子隔开。那些杂原子或杂原子部分典型地为N/NH、O和S。杂环基典型地含有单价骨架碳原子或单价杂原子或杂原子部分并且具有共计一至十个杂原子和/或杂原子部分，典型地共计1至5个，或更典型地共计1至3个或1或2个杂原子和/或杂原子部分，限制条件是杂环基的任一杂环中的骨架原子并非皆为杂原子和/或杂原子部分(即，各环中有至少一个碳原子是未置换的，并且其中一个环中有至少一个碳原子已经置换)，其中任选取代(如果允许的话)的环中的各杂原子或杂原子部分独立地选自由N/NH、O和S组成的组，限制条件是任一个环不含有两个邻接O或S原子。示例性杂环基和杂芳基统称为杂环，如以下文献中所提供：Paquette,Leo A.；"Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其第1、3、4、6、7和9章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs"(John Wiley&Sons,New York,1950年至今)，尤其第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.1960,82:5545-5473，尤其5566-5573)。
当杂环基用作马库什组(即，作为取代基)时，所述杂环基的饱和或部分不饱和杂环连接至通过所述杂环的碳原子或杂原子与它缔合的马库什结构或其他部分，其中此类连接不引起所述碳原子或杂原子产生不稳定或不允许的形式氧化态。所述上下文中的杂环基为单价部分，其中以杂环基作为定义的杂环系统中的杂环为非芳族，但可以与碳环、芳基或杂芳基环稠合并且包括苯基-(即，苯并)稠合的杂环部分。
杂环基为C3-C50或C3-C30碳环基，典型地为C3-C20或C3-C12碳环基，更典型地为C3-C8或C3-C6碳环基，其中它的环烷基环系统中的1、2或3个或更多个但非所有碳以及其所连接的氢经置换，典型地1、2、3或4个、更典型地1或2个经独立地选自由N/NH、O和S组成的组的任选取代(如果允许的话)的杂原子或杂原子部分置换，并且因此，所述杂环基为C3-C50或C3-C30杂环基，典型地为C3-C20或C3-C12杂环基，更典型地为C3-C6或C5-C6杂环基，其中下标指示杂环基的杂环系统中的骨架原子(包括它的碳原子和杂原子)总数。在一些方面，杂环基含有任选取代的0至2个N、0至2个O或0至1个S骨架杂原子或其某一组合，限制条件是所述杂原子中的至少一者存在于杂环基的杂环系统中。杂环基可为饱和或部分不饱和的和/或是未取代的或在骨架碳原子处经氧代(＝O)部分取代(如在吡咯烷-2-酮中)，和/或在骨架杂原子处经一或两个氧代部分取代以便含有氧化杂原子，例如但不限于-N(＝O)、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。完全饱和或部分不饱和杂环基可经以下基团取代或进一步经以下基团取代：如本文所述的烷基、(杂)芳基、(杂)芳基烷基、烯基、炔基或其他部分，包括如本文所定义的任选取代基或2、3个或更多个、典型地1或2个此类取代基的组合。在某些方面，杂环基是选自由以下组成的组：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“杂环”是指如上文所定义的杂环基部分、基团或取代基，其中在允许时去除来自它的单价碳原子的氢原子、来自不同骨架原子(碳或氮原子，如果后者存在的话)的氢原子或来自骨架氮原子的电子，或去除已不为单价的氮环原子的电子并且用一个键置换(即，它为二价的)。在一些方面，经置换的第二个氢为亲本杂环基的单价碳原子的氢，由此形成螺碳原子，在一些情况下，所述螺碳原子可以与所述碳环碳原子一起中断烷基部分。在此类情况下，螺碳原子归属于中断的烷基部分的碳原子计数，其中指示杂环并入烷基部分中。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“杂芳基”是指如本文所定义的芳基部分、基团或取代基，其中芳基的芳族环系统中的一个或多个但非所有芳族碳由杂原子置换。杂芳基典型地在杂芳基环系统的环中含有共计一至四个骨架杂原子，限制条件是杂芳基的任一个环系统中的骨架原子(其在允许时任选地经取代)并非皆为杂原子，并且具有0至3个N、1至3个N或0至3个N骨架杂原子，典型地0至1个O和/或0至1个S骨架杂原子，限制条件是存在至少一个骨架杂原子。杂芳基可为单环、双环或多环。多环杂芳基典型地为C5-C50或C5-C30杂芳基，更典型地为C5-C20或C5-C12杂芳基，双环杂芳基典型地为C5-C10杂芳基，并且单环杂芳基典型地为C5-C6杂芳基，其中下标指示杂芳基的芳族环系统中的骨架原子(包括它的碳原子和杂原子)总数。在一些方面，杂芳基为双环芳基部分，其中亲本双环芳基部分的芳族环中的1、2、3、4或更多个、典型地1、2或3个碳原子和其所连接的氢原子经独立选择的杂原子或杂原子部分置换；或为单环芳基部分，其中亲本单环芳基部分的芳族环中的1、2、3或更多个、典型地1或2个碳原子和其所连接的氢原子经独立选择的杂原子或杂原子部分置换，其中所述杂原子或杂原子部分在允许时任选地经取代，包括N/NH、O和S，限制条件是所述亲本芳基部分的任一个芳族环系统中的骨架原子并非皆经杂原子置换并且更典型地经氧(-O-)、硫(-S-)、氮(＝N-)或-NR-置换，以便所述氮杂原子任选地经取代，其中R为-H、氮保护基或任选取代的C1-C20烷基或为任选取代的C6-C24芳基或C5-C24杂芳基以形成杂联芳基。在其他方面，亲本芳基部分的芳族环中的1、2或3个碳原子和其所连接的氢原子由氮置换，所述氮经另一个有机部分以保持环状共轭系统的方式取代。在其他方面，亲本芳基部分的芳族碳基团由芳族氮基团置换。在这些方面中的任一者中，氮、硫或氧杂原子通过与环系统中的相邻原子形成π键结或通过杂原子上的孤电子对参与共轭系统。在其他方面，杂芳基具有如本文所定义的杂环基结构，其中它的环系统已芳族化。
典型地，杂芳基为单环，其在一些方面具有5元或6元杂芳族环系统。5元杂芳基是在它的杂芳族环系统内含有1至4个芳族碳原子和必要数目的芳族杂原子的单环C5杂芳基。6元杂芳基是在它的杂芳族环系统内含有1至5个芳族碳原子和必要数目的芳族杂原子的单环C6杂芳基。5元杂芳基具有四、三、二或一个芳族杂原子，并且6元杂芳基包括具有五、四、三、二或一个芳族杂原子的杂芳基。
C5杂芳基也称为5元杂芳基，是通过从亲本芳族杂环化合物的骨架芳族碳去除氢原子或在允许时从骨架芳族杂原子去除电子而衍生的单价部分，在一些方面，它是选自由以下组成的组：吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑和四唑。在其他方面，亲本杂环是选自由以下组成的组：噻唑、咪唑、噁唑和三唑并且典型地为噻唑或噁唑，更典型地为噻唑。
6元C6杂芳基是通过从亲本芳族杂环化合物的芳族碳去除氢原子或允许时从芳族杂原子去除电子而衍生的单价部分，在某些方面，它是选自由以下组成的组：吡啶、哒嗪、嘧啶和三嗪。杂芳基可经以下基团取代或进一步经以下基团取代：烷基、(杂)芳基烷基、烯基或炔基，或芳基或另一杂芳基以形成联芳基，或如本文所述的其他部分，包括如本文所定义的任选取代基，或2、3或更多个、典型地1或2个此类取代基的组合。
如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“芳基烷基”或“杂芳基烷基”是指与烷基部分键结的芳基或杂芳基部分，即，(芳基)-烷基-，其中烷基和芳基如上文所述。典型地，芳基烷基为(C6-C24芳基)-C1-C12烷基部分、基团或取代基，并且杂芳基烷基为(C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基-部分、基团或取代基。当(杂)芳基烷基用作马库什组(即，取代基)时，所述(杂)芳基烷基的烷基部分连接至通过它的烷基部分的sp3碳与它缔合的马库什式。在一些方面，芳基烷基为(C6-C24芳基)-C1-C12烷基-或(C6-C20芳基)-C1-C20烷基-，典型地为(C6-C12芳基)-C1-C12烷基-或(C6-C10芳基)-C1-C12烷基-，更典型地为(C6-C10芳基)-C1-C6烷基-，其实例为但不限于C6H5-CH2-、C6H5-CH(CH3)CH2-和C6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-。(杂)芳基烷基可以是未取代的或以与关于(杂)芳基和/或烷基部分所述相同的方式经取代。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或作为另一术语的一部分所用，术语“亚芳基”或“亚杂芳基”是在另一有机部分内形成两个共价键(即，它为二价的)的芳族或杂芳族二基部分，其中化学键处于邻位、间位或对位构型。亚芳基和一些亚杂芳基包括通过从如本文所定义的亲本芳基或杂芳基部分、基团或取代基去除氢原子而获得的二价物质。其他亚杂芳基为二价物质，其中已从亲本芳族杂环的两个不同芳族碳原子去除氢原子而形成二基物质，或通过从亲本芳族杂环的芳族碳原子或杂原子去除氢原子和从不同的芳族杂原子去除另一氢原子或电子而形成二基物质，其中一个芳族碳原子和一个芳族杂原子为单价的或两个不同的芳族杂原子各自为单价的。亚杂芳基还包括其中杂原子和/或杂原子部分置换亲本亚芳基的一个或多个但非所有芳族碳原子的亚杂芳基。
任选地在剩余位置处经取代的非限制性示例性亚芳基为1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，如以下结构中所示：
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“杂烷基”是指任选取代的直链或分支链烃，所述烃完全饱和或含有1至3个不饱和度并且具有在允许时任选取代的1至12个碳原子和1至6个杂原子，典型地1至5个杂原子，更典型地一或两个杂原子或杂原子部分，所述杂原子或杂原子部分选自由以下组成的组：O、N/NH、Si和S，并且包括各自独立地任选地氧化成N-氧化物、亚砜或砜的氮和硫原子，或其中一个或多个氮原子任选地经取代或季铵化。杂原子或杂原子部分O、N/NH、S和/或Si可位于杂烷基的任何内部位置处，或杂烷基的任选取代的烷基的末端位置处。在一些方面，杂烷基为完全饱和的或含有1个不饱和度并且含有1至6个碳原子和1至2个杂原子，并且在其他方面，所述杂烷基是未取代的。非限制性实例为-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-O-CH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
除非另外(例如，如关于氨基烷基所述)或上下文所指明，否则杂烷基典型地用它的邻接杂原子和非芳族碳原子的数目表示，其包括连接至杂原子的那些邻接碳原子。因此，-CH2-CH2-O-CH3与-CH2-CH2-S(O)-CH3均为C4杂烷基并且-CH2-CH＝N-O-CH3与-CH＝CH-N(CH3)2均为C5杂烷基。杂烷基可以是未取代的或在它的杂原子或杂原子组分处经本文所述的任一个部分取代(即，任选地经取代)，包括如本文所定义的任选取代基，和/或在它的烷基组分处经1至4个或更多个、典型地经1至3个或1或2个独立选择的如本文所述的部分取代，包括如本文所定义的任选取代基，不包括烷基、(杂)芳基烷基、烯基、炔基、另一杂烷基或任何其他部分，此时经取代的烯基相对于未取代的氨基烷基的不同之处将在于邻接非芳族碳原子数。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“羟基烷基”是指一个或多个氢原子由羟基置换的烷基部分、基团或取代基。在一些方面，在羟基烷基中，一或两个氢原子由羟基取代基置换。羟基烷基典型地用它的烷基或亚烷基部分的邻接碳原子数表示。因此，C1羟基烷基例如为但不限于-CH2OH，并且C2羟基烷基例如为但不限于-CH2CH2OH或-CH2(OH)CH3。
如本文所定义的氨基烷基为示例性杂烷基，其中烷基部分中除它的单价碳原子以外的末端碳原子由氨基置换。当作为马库什结构的取代基或与它缔合的其他有机部分表示时，烷基部分的单价碳原子连接至与它缔合的另一有机部分，它典型地为与连接至氨基的碳原子不同的碳原子。氨基烷基在编号标示方面与其他杂烷基不同之处在于仅指示它的亚烷基部分的邻接碳原子数。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“亚杂烷基”意指如下衍生自杂烷基(如上文所论述)的二价基团：从亲本杂烷基去除氢原子或杂原子电子以提供二价部分，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基来说，其杂原子可以在它的任选取代的亚烷基链的内部或可以占据其任一端或两端，使得这些杂原子中的一者或两者为单价的。除非上下文指示或暗示，否则当亚杂烷基为接头单元的组分时，允许所述组分在接头单元内存在两种取向。除非另外指明或由上下文指明，否则亚杂烷基典型地用它的邻接杂原子和非芳族碳原子的数目表示，其包括连接至杂原子的那些邻接碳原子。亚烷基二胺为一种亚杂烷基，其中亚烷基的两个单价碳原子由氨基置换，使得它们的氮原子各自为单价的并且在编号标示方面与其他亚杂烷基不同之处在于仅指示它的亚烷基部分的邻接碳原子数。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“氨基烷基”是指具有碱性氮的部分、基团或取代基，所述碱性氮键结至如上文所定义的亚烷基部分的一个自由基末端以提供伯胺，其中所述碱性氮未进一步经取代，或提供仲胺或叔胺，其中所述碱性胺进一步经一或两个分别独立选择的任选取代的如上文所述的C1-C12烷基部分取代。在一些方面，任选取代的烷基为C1-C8烷基或C1-C6烷基并且在其他方面，所述烷基是未取代的。在其他方面，碱性氮连同它的取代基一起定义含有碱性氮作为骨架原子的任选取代的C3-C8杂环基，其典型地呈任选取代的含氮C3-C6或C5-C6杂环基形式。当氨基烷基用作马库什结构的可变基团时，氨基烷基的亚烷基部分连接至通过所述部分的单价sp3碳与它缔合的马库什式，所述部分在一些方面为前述亚烷基的另一自由基末端。氨基烷基典型地由它的亚烷基部分的邻接碳原子数表示。因此，C1氨基烷基例如为但不限于-CH2NH2、-CH2NHCH3和-CH2N(CH3)2并且C2氨基烷基例如为但不限于-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3和-CH2CH2N(CH3)2。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的芳基烷基”、“任选取代的杂环”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂芳基烷基”和类似术语是指如本文所定义或所公开的烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂环、芳基、杂芳基、杂芳基烷基或其他取代基、部分或基团，其中所述取代基、部分或基团的氢原子已任选地经不同部分或基团置换，或其中包含那些取代基、部分或基团之一的脂环族碳链通过用不同部分或基团置换所述链的碳原子而中断。在一些方面，烯烃官能团置换烷基取代基的两个邻接sp3碳原子，限制条件是不置换烷基部分的自由基碳，使得任选取代的烷基变成不饱和烷基取代基。
置换前述取代基、部分或基团中的任一者中的氢的任选取代基独立地选自由以下组成的组：C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、羟基、C1-C20烷氧基、C6-C24芳氧基、氰基、卤素、硝基、C1-C20氟烷氧基和氨基，所述氨基涵盖-NH2和单取代、二取代和三取代的氨基以及其经保护的衍生物，或选自由以下组成的组：-X、-OR'、-SR'、-NH2、-N(R')(Rop)、-N(Rop)3、＝NR'、-CX3、-CN、-NO2、-NR'C(＝O)H、-NR'C(＝O)Rop、-NR'C(＝O)Rop、-C(＝O)R'、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R')Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2OR'、-S(＝O)Rop、-OP(＝O)(OR')(ORop)、-OP(OH)3、-P(＝O)(OR')(ORop)、-PO3H2、-C(＝O)R'、-C(＝S)Rop、-CO2R'、-C(＝S)ORop、-C(＝O)SR'、-C(＝S)SR'、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R')(Rop)2、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')N(R')Rop和其盐，其中各X独立地选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br和-I；并且其中各Rop独立地选自由以下组成的组：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基、保护基和前药部分或两个Rop连同其所连接的杂原子一起定义C3-C24杂环基；并且R'为氢或Rop，其中Rop选自由以下组成的组：C1-C20烷基、C6-C24芳基、C3-C24杂环基、C5-C24杂芳基和保护基。
典型地，任选存在的取代基是选自由以下组成的组：-X、-OH、-ORop、-SH、-SRop、-NH2、-NH(Rop)、-NR'(Rop)2、-N(Rop)3、＝NH、＝NRop、-CX3、-CN、-NO2、-NR'C(＝O)H、NR'C(＝O)Rop、-CO2H、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NR'Rop、-S(＝O)2Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')Rop、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R')(Rop)、-S(＝O)2OR'、-S(＝O)Rop、-C(＝S)Rop、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R')Rop、-C(＝NR')N(Rop)2和其盐，其中各X独立地选自由-F和-Cl组成的组，其中Rop典型地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、C5-C10杂芳基和保护基；并且R'独立地选自典型地由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基、C5-C10杂芳基和独立地选自Rop的保护基。
更典型地，任选存在的取代基是选自由以下组成的组：-X、-Rop、-OH、-ORop、-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-CX3、-NO2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRop、-C(＝O)N(Rop)2、-CO2H、-CO2Rop、-C(＝O)H、-C(＝O)Rop、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(Rop)、-C(＝O)N(Rop)2、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')NH(Rop)、-C(＝NR')N(Rop)2、保护基和其盐，其中各X为-F，其中Rop是独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基和保护基；并且R'是选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和独立地选自Rop的保护基。
在一些方面，任选存在的烷基取代基是选自由以下组成的组：-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-C(＝NR')NH2、-C(＝NR')NH(Rop)和-C(＝NR')N(Rop)2，其中R'和Rop如上文关于R'或Rop基团中的任一者所定义。在那些方面中的一些中，当Rop独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组时，R'和/或Rop取代基与其所连接的氮原子一起提供碱性单元(BU)的碱性官能团。如上文所述的亚烷基、碳环基、碳环、芳基、亚芳基、杂烷基、亚杂烷基、杂环基、杂环、杂芳基和亚杂芳基类似地经取代或未取代，其中例外(如果存在的话)描述于这些部分的定义中。
其他任选取代基置换烷基或亚烷基部分、基团或取代基的非环状碳链中的碳原子以提供C3-C12杂烷基或C3-C12亚杂烷基并且为此目的，典型地选自由以下组成的组：-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-OC(＝O)NH-和-NHC(＝O)O，其任选地经取代，其中-NH-为任选取代的杂原子部分，通过用独立地选自上文关于-NH-任选取代基所述的基团的取代基置换它的氢原子而得到。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“任选取代的杂原子”是指官能团或其他有机部分内的杂原子或杂原子部分，其中杂原子未进一步经取代或经具有单价碳原子的任一前述部分取代，包括但不限于烷基、环烷基、烯基、芳基、杂环基、杂芳基、杂烷基和(杂)芳基烷基-，或因一或两个＝O取代基的取代而被氧化。在一些方面，“任选取代的杂原子”是指芳族或非芳族-NH-部分，所述部分是未取代的或其中氢原子由任一前述取代基置换。在其他方面，“任选取代的杂原子”是指杂芳基的芳族骨架氮原子，其中所述杂原子的电子由任一前述取代基置换。为了涵盖那两个方面，氮杂原子有时被称为任选取代的N/NH。
因此，在一些方面，氮原子的任选存在的取代基是选自由以下组成的组：任选取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、(C6-C24芳基)-C1-C20烷基-和(C5-C24杂芳基)-C1-C20烷基-，那些术语如本文所定义。在其他方面，氮原子的任选存在的取代基独立地选自由以下组成的组：任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、(C6-C24芳基)-C1-C12烷基-和(C5-C24杂芳基)-C1-C12烷基-，选自由以下组成的组：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C8烷基-和(C5-C10杂芳基)-C1-C8烷基，或选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C6-C10芳基)-C1-C6烷基-和(C5-C10杂芳基)-C1-C6烷基-。
当任选取代的氮原子为肽可裂解单元共价连接至自分解型间隔单元(有时表示为J)的PAB或PAB型部分的连接点时，所述氮原子的任选存在的取代基局限于连接有单价sp3碳原子的取代基，相较于未取代的氮原子，所述取代基对氮原子的供电子能力不会产生不利的影响，其供电子能力在可裂解单元裂解后恢复，以便允许发生自分解，从而释放呈游离药物形式的药物单元。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“O连接部分”是指连接至马库什结构或另一有机部分的部分、基团或取代基，所述部分、基团或取代基通过O连接部分的氧原子与马库什结构或另一有机部分直接缔合。单价O连接部分通过单价氧达成所述连接并且典型地为-OH、-OC(＝O)Rb(酰氧基)，其中Rb为-H、任选取代的饱和C1-C20烷基、任选取代的不饱和C1-C20烷基、任选取代的C3-C20环烷基，其中环烷基部分为饱和或部分不饱和的任选取代的C3-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C6-C24芳基、任选取代的C5-C24杂芳基或任选取代的C3-C24杂环基，或Rb为任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12烯基或任选取代的C2-C12炔基，并且其中单价O连接部分还涵盖醚基，所述醚基为任选取代的C1-C12烷氧基(即，C1-C12脂肪族醚)部分，其中烷基部分为饱和或不饱和的。
在其他方面，单价O连接部分为选自由以下组成的组的单价部分：任选取代的苯氧基、任选取代的C1-C8烷氧基(即，C1-C8脂肪族醚)和-OC(＝O)Rb，其中Rb为任选取代的C1-C8烷基，所述烷基典型地为饱和的或为任选取代的不饱和C3-C8烷基。
在其他方面，O连接部分为选自由以下组成的组的单价部分：-OH，和任选取代的饱和C1-C6烷基醚、不饱和C3-C6烷基醚，和-OC(＝O)Rb，其中Rb典型地为任选取代的C1-C6饱和烷基、C3-C6不饱和烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基或苯基，或选自不包括-OH和/或苯基的所述基团，或Rb为选自由以下组成的组的单价部分：任选取代的C1-C6饱和烷基、C3-C6不饱和烷基和C2-C6烯基，或单价O连接部分为选自由以下组成的组的未取代的O连接取代基：饱和C1-C6烷基醚、不饱和C3-C6烷基醚和-OC(＝O)Rb，其中Rb为未取代的饱和C1-C6烷基或未取代的不饱和C3-C6烷基。
其他示例性O连接取代基由如本文所公开的氨基甲酸酯、醚和碳酸酯的定义提供，其中所述氨基甲酸酯、醚和碳酸酯的单价氧原子键结至与它缔合的马库什结构或其他有机部分。
在其他方面，碳的O连接部分为二价的并且涵盖＝O和-X-(CH2)n-Y-，其中X和Y独立地为S和O并且下标n为2或3，以形成螺环系统，其中X与Y均连接至碳。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘并且典型地为-F或-Cl。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“保护基”是指一种部分，它防止与它连接的原子或官能团参与非所需反应或大体上减小所述原子或官能团参与非所需反应的能力。用于原子或官能团的典型保护基在Greene(1999),“Protective groups in organic synthesis,第3版”,Wiley Interscience中给出。用于诸如氧、硫和氮等杂原子的保护基有时用于最小化或避免它们与亲电子化合物的非所需反应。在其他情况下，保护基是用于减少或消除无保护的杂原子的亲核性和/或碱性。受保护氧的非限制性实例是由-ORPR给出，其中RPR为羟基保护基，其中羟基典型地以酯(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)形式受保护。羟基的其他保护基避免它干扰有机金属试剂或其他高碱性试剂的亲核性，为此目的，羟基典型地以醚形式受保护，包括但不限于烷基或杂环烷基醚(例如甲基或四氢哌喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如甲氧基甲基或乙氧基甲基醚)、任选取代的芳基醚，和硅烷基醚(例如三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]-甲基硅烷基(SEM))。氮保护基包括用于伯胺或仲胺的保护基，如在-NHRPR或-N(RPR)2中，其中RPR中的至少一者为氮原子保护基或两个RPR一起定义氮原子保护基。
当保护基在分子中其他处实现所期望化学转化所需的反应条件下和在必要时纯化新形成的分子期间，能够防止或大体上避免非所需副反应和/或保护基过早损失，并且在不会不利地影响新形成的分子的结构或立体化学完整性的条件下可去除时，所述保护基适用于保护。在一些方面，合适的保护基为先前关于保护性官能团所述的保护基。在其他方面，合适的保护基为用于肽偶合反应中的保护基。举例说来，适用于非环状或环状碱性单元的碱性氮原子的保护基为酸不稳定性氨基甲酸酯保护基，诸如叔丁氧羰基(BOC)。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“酯”是指具有结构-C(＝O)-O-以定义酯官能团的取代基、部分或基团，其中所述结构的羰基碳原子不直接连接至另一杂原子，而是直接连接至与它缔合的有机部分的氢或另一碳原子，并且其中单价氧原子在不同碳原子处连接至相同有机部分以提供内酯，或连接至马库什结构或一些其他有机部分。典型地，除酯官能团以外的酯包含或由有机部分组成，所述有机部分含有1至50个碳原子，典型地1至20个碳原子或更典型地1至8个、1至6个或1至4个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如O、S、N、P、Si，但通常为O、S和N)，典型地0至2个杂原子，其中有机部分键结至-C(＝O)-O-结构(即，通过酯官能团)，以提供具有有机部分-C(＝O)-O-或-C(＝O)-O-有机部分的式的结构。
当酯为与它缔合的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，所述取代基通过所述酯官能团的单价氧原子键结至所述结构或其他有机部分，使得它为单价O连接取代基，所述取代基有时称为酰氧基。在此类情况下，连接至酯官能团的羰基碳的有机部分典型地为C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C6-C24芳基、C5-C24杂芳基、C3-C24杂环基或为其中任一者的经取代衍生物，例如具有1、2、3或4个取代基，更典型地为C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C10杂环基或其中任一者的经取代衍生物，例如具有1、2或3个取代基，或为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基或其中任一者的经取代衍生物，例如具有1或2个取代基，其中各自独立选择的取代基如本文中关于任选烷基取代基所定义，或为未取代的C1-C6烷基或未取代的C2-C6烯基。
作为实例而非限制，示例性酯为乙酸酯、丙酸酯、异丙酸酯、异丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯、己酸酯、异己酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯、苯基乙酸酯和苯甲酸酯，或具有-OC(＝O)Rb的结构，其中Rb如关于酰氧基O连接取代基所定义并且典型地选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丙-2-烯-1-基和乙烯基。
除非上下文另外所述或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“醚”是指一种有机部分、基团或取代基，它包含1、2、3、4个或更多个、典型地1或2个未键结至羰基部分的-O-(即，氧基)部分，其中不存在两个彼此紧邻(即，直接连接)的-O-部分。典型地，醚含有式-O-有机部分，其中有机部分如关于键结至酯官能团的有机部分所述，或如本文中关于任选取代的烷基所述。当将醚叙述为与它缔合的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，醚官能团的氧连接至与它缔合的马库什式并且有时称为“烷氧基”，所述基团为示例性O连接取代基。在一些方面，醚O连接取代基为任选地经1、2、3或4个、典型地1、2或3个取代基取代的C1-C20烷氧基或C1-C12烷氧基，并且在其他方面，是任选地经1或2个取代基取代的C1-C8烷氧基或C1-C6烷氧基，其中各独立选择的取代基如本文中关于任选烷基取代基所定义，并且在其他方面，醚O连接取代基为未取代的饱和或不饱和C1-C4烷氧基，例如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和烯丙氧基(即，-OCH2CH＝CH2)。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“酰胺”是指具有任选取代的官能团的部分，所述官能团具有结构R-C(＝O)N(Rc)-或-C(＝O)N(Rc)2，其中不存在直接连接至羰基碳的其他杂原子并且其中各Rc独立地为氢、保护基或独立选择的有机部分，并且R为氢或有机部分，其中独立地选自Rc的有机部分如本文中关于键结至酯官能团的有机部分所述或如本文中关于任选取代的烷基所述。当将酰胺叙述为与它缔合的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，所述酰胺官能团的酰胺氮原子或羰基碳原子键结至所述结构或其他有机部分。酰胺典型地通过使酸卤化物(诸如酰氯)与含有伯胺或仲胺的分子缩合来制备。或者，使用肽合成技术中众所周知的酰胺偶合反应，所述反应在一些方面通过含有羧酸的分子的激活酯来进行。通过肽偶合方法示例性制备酰胺键提供于Benoiton(2006)“Chemistry of peptide synthesis”,CRC Press；Bodansky(1988)“Peptide synthesis:A practical textbook”Springer-Verlag；Frinkin,M.等人“Peptide Synthesis”Ann.Rev.Biochem.(1974)43:419-443中。用于制备激活的羧酸的试剂提供于Han等人“Recent development of peptide coupling agents in organicsynthesis”Tet.(2004)60:2447-2476中。
因此，在一些方面，通过使羧酸在偶合剂存在下与胺反应来制备酰胺。如本文所用，“在偶合剂存在下”包括使羧酸与偶合剂接触，由此将酸转化为它的激活衍生物，诸如激活酯或混合酸酐，并且分离或不分离所得激活酸衍生物，随后或同时使所得激活衍生物与胺接触。在一些实例中，现场制备激活衍生物。在其他情况下，可分离激活衍生物以去除任何不希望的杂质。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“碳酸酯”意指含有官能团的取代基、部分或基团，所述官能团具有定义碳酸酯官能团的结构-O-C(＝O)-O-。典型地，如本文所用的碳酸酯基团包含键结至-O-C(＝O)-O-结构的有机部分，其中所述有机部分如本文中关于键结至酯官能团的有机部分(例如有机部分-O-C(＝O)-O-)所述。当将碳酸酯叙述为与它缔合的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，碳酸酯官能团的一个单价氧原子连接至所述结构或有机部分并且另一个键结至如先前关于键结至酯官能团的有机部分所述或如本文中关于任选取代的烷基所述的另一个有机部分的碳原子。在此类情况下，碳酸酯为示例性O连接取代基。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文中单独或与另一术语组合使用，术语“氨基甲酸酯”意指含有任选取代的氨基甲酸酯官能团结构的取代基、部分或基团，所述官能团结构由-O-C(＝O)N(Rc)-或-O-C(＝O)N(Rc)2或-O-C(＝O)NH(任选取代的烷基)-或-O-C(＝O)N(任选取代的烷基)2表示，其中独立选择的任选取代的烷基为示例性氨基甲酸酯官能团取代基，并且典型地为任选取代的C1-C12烷基或C1-C8烷基，更典型地为任选取代的C1-C6烷基或C1-C4烷基，其中各Rc独立地进行选择，其中独立选择的Rc为氢、保护基或有机部分，其中所述有机部分如本文中关于键结至酯官能团的有机部分所述或如本文中关于任选取代的烷基所述。典型地，氨基甲酸酯基另外包含独立地选自Rc的有机部分，其中所述有机部分如本文中关于键结至酯官能团的有机部分所述，通过-O-C(＝O)-N(Rc)-结构键结，其中所得结构具有有机部分-O-C(＝O)-N(Rc)-或-O-C(＝O)-N(Rc)-有机部分的式。当将氨基甲酸酯叙述为与它缔合的马库什结构或其他有机部分的取代基或可变基团时，氨基甲酸酯官能团的单价氧(O连接)或氮(N连接)连接至与它缔合的马库什式。氨基甲酸酯取代基的连接在提及这一取代基的上下文中有明确陈述(N或O连接)或暗示。本文中所述的O连接氨基甲酸酯为示例性单价O连接取代基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“配体药物缀合物”是指包含配体单元(L)和药物单元(D)的构建体，所述配体单元并有靶向剂或在结构上对应于靶向剂，所述药物单元(D)并有游离药物或在结构上对应于游离药物，其中L与D彼此通过接头单元(LU)键结，其中所述配体药物缀合物能够选择性结合至靶向细胞的靶向部分。一方面，术语配体药物缀合物(LDC)是指多种(即，组合物)个别缀合物化合物，其中与各配体单元缀合的奥瑞他汀药物单元的数目和/或配体单元上与药物单元缀合的位置在一定程度上相同或不同。在一些方面，所述术语是指基本上具有相同配体单元和相同药物单元和接头单元的缀合物化合物的集合(即，群体或多种)，在一些方面，连接至各抗体残基的奥瑞他汀药物接头部分的负载和/或分布为可变的(例如，当多种此类化合物中的任何两种配体药物缀合物化合物中的药物单元数目相同，但它们连至配体单元的连接位点的位置不同时)。在那些情况下，配体药物缀合物是用缀合物化合物的平均药物负载描述。
配体药物缀合物组合物中的每个配体单元的药物单元平均数为配体药物缀合物化合物群体的平均数，有时称为下标p，在一些方面，它反映这些化合物的分布，不同之处主要为与配体单元缀合的药物单元的数目和/或配体单元上与它们缀合的位置。
本发明的单独或存在于配体药物缀合物组合物内的配体药物缀合物化合物典型地由式1的结构表示：
L-[LU-D']p (1)
或其盐，所述盐在一些方面为药学上可接受的盐，其中L为配体单元；LU为接头单元；下标p'为介于1至24范围内的整数；并且D'表示1至4个药物单元。在一些方面，配体单元并有或在结构上对应于抗体或其抗原结合片段，由此定义抗体配体单元。在那些方面，抗体配体单元能够选择性结合至靶向细胞的抗原以便随后释放游离药物，其中靶向抗原一方面为由抗体配体单元选择性识别的癌细胞抗原，并且在所述结合后能够与所结合的ADC化合物一起内化至所述癌细胞中，以便在所述内化之后起始游离药物的细胞内释放。在那些方面中的任一者中，配体药物缀合物化合物中的各药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，所述盐在一些方面为药学上可接受的盐，其中各药物接头部分中的D为药物单元；波浪线指示共价结合至L；LB为配体共价结合部分；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；B为任选分支单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；LO为二级接头部分；D为药物单元，其中所述药物单元在结构上对应于游离药物；并且下标q为介于1至4范围内的整数，
其中包含配体药物缀合物化合物分布或集合的配体药物缀合物组合物是由式1的结构表示，其中下标p'由下标p置换，其中下标p为介于约2至约24范围内的数目。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“配体单元”是指配体药物缀合物组合物或化合物的靶向部分，所述靶向部分能够选择性地结合至它的同源靶向部分并且并有或对应于靶向剂结构。配体单元(L)包括但不限于来自受体配体、针对细胞表面抗原的抗体和转运蛋白底物的配体单元。在一些方面，与正常细胞相对，将由配体药物缀合物组合物的缀合物化合物结合的受体、抗原或转运蛋白以较大丰度存在于异常细胞上，以便使耐受性达成期望的改进或减小与呈未缀合形式的药物的施用相关的一种或多种不良事件的潜在发生率或严重程度。在其他方面，与远离异常细胞位点的正常细胞相对，配体药物缀合物化合物的配体单元所结合的受体、抗原或转运蛋白以较大丰度存在于异常细胞附近的正常细胞上，以便使附近异常细胞选择性地暴露于游离药物。本发明的实施方案将进一步描述配体单元(包括抗体配体单元)的各种方面。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“靶向剂”是指一种剂，所述剂能够选择性结合至靶向部分并且当作为配体单元并入配体药物缀合物中时大体上保持所述能力。因此，配体药物缀合物的配体单元在结构上对应于靶向剂，使得配体单元为缀合物的靶向部分。在一些方面，靶向剂为选择性地结合至可及抗原的抗体或其片段，所述可及抗原为异常细胞特有的或以高于正常细胞的拷贝数存在或为其中存在一定程度的这些细胞的周围环境特有的可及抗原，相较于游离药物的施用，所述抗体或其片段达成改进的耐受性。在其他方面，靶向剂为受体配体，它选择性地结合至异常细胞特有的可及受体或异常细胞上以更大丰度存在的可及受体或异常细胞周围环境特有的名义正常细胞上的可及受体。典型地，靶向剂为如本文所定义的抗体，它选择性地结合至哺乳动物异常细胞的靶向部分，更典型地，异常人类细胞的靶向部分。
如本文所定义，“靶向部分”是由靶向剂或配体药物缀合物的靶向部分选择性识别的部分，所述靶向部分为并有靶向剂或在结构上对应于靶向剂的配体单元。在一些方面，靶向部分存在于异常细胞上、异常细胞内或异常细胞附近，并且典型地，存在于这些细胞上的丰度或拷贝数大于正常细胞或大于远离异常细胞位点的正常细胞环境，以便达成改进的耐受性(相对于施用游离药物)或减小所述施用引起一种或多种不良事件的可能性。在一些方面，靶向部分为抗体的选择性结合可及的抗原，其为已并入抗体药物缀合物组合物或其化合物的抗体配体单元中或在结构上对应于所述抗体配体单元的示例性靶向剂。在其他方面，靶向部分为细胞外可及的细胞膜受体的配体的靶向部分，在一些方面，在配体药物缀合物化合物的配体单元结合同源靶向部分后，所述靶向部分发生内化，其中所述配体单元并有受体配体或在结构上对应于受体配体，并且在其他方面，所述受体在它结合至细胞表面受体之后，能够被动地或促进性转运配体药物缀合物化合物。在一些方面，靶向部分存在于哺乳动物异常细胞上或存在于此类异常细胞的环境所特有的哺乳动物细胞上。在那些方面中的一些中，靶向部分为哺乳动物异常细胞的抗原，更典型地为异常人类细胞的靶向部分。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文所用，术语“靶向细胞”是为了抑制异常细胞增殖或其他非所需活性而设计的与配体药物缀合物相互作用的预期细胞。在一些方面，靶向细胞为过度增殖性细胞或高度激活的免疫细胞，所述细胞为示例性异常细胞。那些异常细胞典型地为哺乳动物细胞并且更典型地为人类细胞。在其他方面，靶向细胞位于异常细胞附近，使得配体药物缀合物对附近细胞的作用对异常细胞产生预期效应。举例说来，附近细胞可为肿瘤的异常血管特有的上皮细胞。配体药物缀合物化合物靶向那些血管细胞将对这些细胞产生细胞毒性或细胞抑制效应，据信这种效应抑制营养递送至肿瘤的附近异常细胞。通过在这些细胞附近释放其药物有效负载，此类抑制对异常细胞间接地产生细胞毒性或细胞抑制效应并且也可对附近的异常细胞直接产生细胞毒性或细胞抑制效应。
“抗体-药物缀合物”或简称“ADC”是指与细胞毒性剂或细胞生长抑制剂缀合的抗体。抗体-药物缀合物典型地结合至细胞表面上的靶抗原(例如GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19)，随后，抗体-药物缀合物内化至细胞中，在细胞中释放药物。除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“抗体药物缀合物”是式1的配体药物缀合物的子集，并且因此是指一种构建体，所述构建体包含：并有或对应于抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元(L)，和并有或在结构上对应于生物活性化合物的药物单元(D)，通常称为游离药物，其中L与D彼此通过接头单元(LU)键结，其中抗体药物缀合物能够通过它的靶向抗体配体单元而选择性结合至靶向细胞的靶向抗原，在一些方面，所述靶向抗原为异常细胞(诸如癌细胞)的抗原。
术语抗体药物缀合物(ADC)一方面是指多种(即，组合物)个别缀合物化合物，其中与各抗体配体单元缀合的药物单元的数目和/或抗体配体单元上与药物单元缀合的位置在一定程度上相同或不同。在一些方面，所述术语是指缀合物化合物的分布或集合(即，群体或多种)，其具有相同的药物-接头部分和抗体配体单元，从而允许在细胞培养物产生抗体期间如本文所述出现突变的氨基酸变体和不同的糖基化模式，在一些方面，与各抗体残基连接的药物接头部分的负载和/或分布为可变的(例如，当多种此类化合物中的任何两种抗体药物缀合物化合物中的药物单元数目相同，但药物接头部分与靶向抗体配体单元的连接位点的位置不同时)。在那些情况下，抗体药物缀合物是用缀合物化合物的平均药物负载描述。
在具有完整药物接头部分(其中接头单元未分支)的抗体药物缀合物组合物中，每个抗体配体单元或其抗原结合片段的药物单元平均数为抗体药物缀合物化合物群体的平均数并且在一些方面，反映这些化合物的分布，其不同之处主要在于与抗体配体单元缀合的药物单元的数目和/或其位置。当接头单元分支时，那么平均数反映药物接头部分在抗体药物缀合物化合物群体中的分布。在任一上下文中，p为介于约2至约24或约2至约20范围内的数字，并且典型地为约2、约4或约10或约8。在其他上下文中，p表示与抗体药物缀合物化合物群体内的抗体药物缀合物的单一抗体配体单元共价键结的药物单元的数目，其中在一些方面，所述群体的化合物的不同之处主要为药物单元或药物接头部分的数目和/或位置。在所述上下文中，p指定为p'并且为介于1至24或1至20、典型地1至12或1至10并且更典型地1至8范围内的整数。在其他方面，抗体靶向剂中可供使用的基本上所有反应性官能团与药物接头部分形成共价键，以提供与最大数目的药物接头部分连接的抗体配体单元，使得抗体药物缀合物组合物的p值与组合物中的各种抗体药物缀合物化合物的各P'值相同或几乎相同，使得P'值较低的抗体药物缀合物化合物仅少量存在(如果有的话)，如使用适当色谱方法(诸如电泳、HIC、逆相HPLC或尺寸排阻色谱)所检测。
在一些方面，利用缀合反应制备时，每个抗体配体单元的药物单元或药物接头部分的平均数目是通过如上文所述的常规色谱方式联合质谱检测法进行表征。在其他方面，根据p'值确定缀合物化合物的定量分布。在那些情况下，可通过诸如前述色谱方法等方式，从抗体药物缀合物组合物中、从具有其他药物单元或药物接头部分负载量的抗体药物缀合物化合物中分离、纯化和表征P'为特定值的均质抗体药物缀合物化合物。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“药物接头化合物”是指其中药物单元共价连接至接头单元前体(LU')的化合物，其中LU'包含有时称为配体共价结合性前体(LB')部分的LB'，原因在于所述部分含有反应性或可激活官能团，其中所述反应性官能团或可激活官能团在激活之后能够与靶向剂反应以在配体共价结合部分(LB)与配体单元之间形成共价键，从而向式1的配体药物缀合物化合物提供式1A的药物接头部分，特别是与并有抗体或在结构上对应于抗体的抗体配体单元形成共价键，
本发明的药物接头化合物典型地具有式I的通式：
LU'-(D') (I)
或其盐，在一些方面，所述盐为药学上可接受的盐，其中LU'为LU前体；并且D'表示1至4个药物单元，其中药物接头化合物进一步根据式IA的结构定义：
其中LB'包含反应性或可激活官能团并且剩余可变基团如关于式1A所定义。
“细胞毒性剂”是指对细胞具有细胞毒性效应的剂。除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“细胞毒性剂”是能够体外或体内诱导细胞死亡或抑制细胞增殖或继续生存的化合物，所述细胞典型地为哺乳动物异常细胞。细胞毒性剂的定义涵盖细胞生长抑制剂，细胞生长抑制剂主要通过抑制异常细胞增殖而非通过直接细胞杀伤来发挥治疗效应。在一些方面，细胞毒性剂为抗体药物缀合物释放药物单元而产生的游离药物。
“细胞毒性效应”是指耗竭、消除和/或杀伤靶细胞。
“细胞生长抑制效应”是指抑制细胞增殖。
“细胞生长抑制剂”是指一种剂，所述剂对细胞具有细胞生长抑制效应，由此抑制特定细胞子集的生长和/或扩增。细胞生长抑制剂可与抗体缀合或与抗体组合施用。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，措辞“药物单元”是指配体药物缀合物(LDC)的药物接头部分中与接头单元(LU)共价连接的药物残基，或共价连接至药物接头化合物的接头单元前体(LU')并且可作为游离药物从药物接头部分或药物接头化合物中释放。可将游离药物直接并入药物单元中，或可使游离药物的组分共价连接至LU或LU'或其中间体，随后进一步加工以完成药物单元的结构。如本文中单独或与另一术语联合使用(诸如“药物单元”)，术语“药物”并非意图暗示政府机构已批准、可批准或意图批准化合物用于医学或兽医学治疗。
在一些方面，并入药物单元中的游离药物为细胞毒性化合物，典型地为具有脂肪族仲胺作为缀合柄的细胞毒性化合物，并且包括如本文所定义的奥瑞他汀化合物。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“奥瑞他汀药物”、“奥瑞他汀化合物”和类似术语是指具有细胞毒性活性、细胞生长抑制活性或消炎活性的基于肽的微管蛋白破裂剂，其包含海兔脯氨酸(dolaproline)和海兔异白氨酸(dolaisoleucine)残基或与其相关的氨基酸残基。
一些示例性奥瑞他汀具有DE或DF的结构：
其中Z为-O-、-S-或-N(R19)-，并且其中R10-R21如奥瑞他汀药物单元的实施方案中所定义，并且所示氮原子为仲胺的氮原子(例如R10、R11中的一者为氢并且另一者为-CH3)。在那些方面，奥瑞他汀通过包含所述氮原子的氨基甲酸酯官能团并入药物单元中。氨基甲酸酯官能团为示例性第二间隔单元(Y')并且能够经历自分解，进而连接至PAB或PAB型间隔单元(Y)，因此本文所述的任一种药物接头部分中的下标y为2。
其他示例性奥瑞他汀包括但不限于AE、AFP、AEB、AEVB、MMAF和MMAE以及本发明实施方案中进一步描述的那些。奥瑞他汀的合成和结构描述于美国专利申请公布号2003-0083263、2005-0238649、2005-0009751、2009-0111756和2011-0020343；国际专利公布号WO04/010957、国际专利公布号WO 02/088172以及美国专利号7,659,241和8,343,928中。其中所公开的它们的结构和其合成方法以引用的方式特别并入本文中。
除非上下文另外说明或暗示，否则如本文所用，措辞“其盐”是指化合物(例如药物、药物接头化合物或LDC化合物)的盐形式。化合物的盐形式为一种或多种内盐形式和/或涉及包括另一分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。呈化合物的盐形式的抗衡离子典型地为使亲本化合物上的电荷稳定的有机或无机部分。化合物的盐形式在其结构中具有一个或超过一个带电原子。在多个带电原子为盐形式的一部分的情形中，存在多个抗衡离子和/或多个带电抗衡离子。因此，化合物的盐形式典型地具有与化合物的非盐形式的原子对应的一个或多个带电原子和一个或多个抗衡离子。在一些方面，化合物的非盐形式含有至少一个氨基或其他碱性部分，并且因此在酸存在下，获得碱性部分的酸加成盐。在其他方面，化合物的非盐形式含有至少一个羧酸基或其他酸性部分，并且因此在碱存在下，获得羧酸盐或其他阴离子部分。
化合物盐形式的示例性抗衡阴离子和抗衡阳离子包括但不限于硫酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐(tannate)、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
化合物的盐形式的选择取决于药品必须展示的特性，包括在不同pH值下的充分水溶性(视预期施用途径而定)、具有流动特征的结晶度和适于操作的低吸湿性(即，水吸收性对相对湿度)以及在加速条件下测定化学和固态稳定性所需的存放期(即，在40℃和75％相对湿度下存储时，用于测定降解或固态变化)。
“药学上可接受的盐”为适于施用于如本文所述的受试者的化合物的盐形式并且在一些方面包括抗衡阳离子或抗衡阴离子，如以下文献所述：P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“抗体”是在最宽泛的意义上使用并且特别涵盖完整单克隆抗体、多克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和展现期望生物活性的抗体片段，所述生物活性需要抗体片段具有必需数目的位点以便连接至期望数目的药物-接头部分并且能够特异性并且选择性结合至靶向癌细胞抗原。抗体的原生形式为四聚体并且典型地由两对相同的免疫球蛋白链组成，每对具有一个轻链和一个重链。在每对中，轻链可变区和重链可变区(VL和VH)一起主要负责与抗原的结合。轻链和重链可变域由间杂有三个高变区(也称为“互补决定区”或“CDR”)的框架区组成。在一些方面，恒定区由免疫系统识别并且与免疫系统相互作用(参见例如Janeway等人,2001,Immunol.Biology,第5版,Garland Publishing,New York)以便发挥效应功能。抗体包括任何同种型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或其亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。抗体来源于任何适合物种。在一些方面，抗体具有人或鼠科动物起源。此类抗体包括人、人源化或嵌合抗体。
术语“抗体”还特别涵盖例如单克隆抗体(包括全长或完整单克隆抗体)、具有多表位或单表位特异性的抗体、多克隆或单价抗体、多价抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体，只要其展现期望的生物活性)、单链抗体和前述抗体的片段，如下文所述。抗体可为人、人源化、嵌合和/或亲和力成熟抗体，以及来自其他物种(例如小鼠和兔等)的抗体。术语“抗体”因此包括例如多肽的免疫球蛋白类别内的B细胞多肽产物，其能够结合至特定分子抗原并且由两对相同的多肽链构成，其中每对具有一个重链(约50-70kDa)和一个轻链(约25kDa)，各链的各氨基端部分包括约100至约130个或更多个氨基酸的可变区，并且各链的各羧基端部分包括恒定区。参见例如Antibody Engineering(Borrebaeck编,第2版1995)；和Kuby,Immunology(第3版1997)。术语“抗体”还包括但不限于合成抗体、重组产生的抗体、骆驼化抗体、胞内抗体、抗个体基因型(抗Id)抗体，和上述任一者的功能片段(例如抗原结合片段)，所述功能片段是指抗体重链和/或轻链多肽的一部分，所述部分保持衍生所述片段的抗体的一些或全部结合活性。功能片段(例如抗原结合片段)的非限制性实例包括单链Fv(scFv)(例如包括单特异性、双特异性等)、Fab片段、F(ab')片段、F(ab)2片段、F(ab')2片段、二硫键连接的Fv(dsFv)、Fd片段、Fv片段、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体和小型抗体。特别地，本文所提供的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，例如含有结合至抗原的抗原结合位点的抗原结合域或分子(例如抗体的一个或多个CDR)。此类抗体片段可见于例如Harlow和Lane,Antibodies: A Laboratory Manual(1989)；Mol.Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference(Myers编,1995)；Huston等人,1993,Cell Biophysics 22:189-224；Plückthun和Skerra,1989,Meth.Enzymol.178:497-515；和Day,Advanced Immunochemistry(第2版1990)。
在一些方面，抗体呈还原形式，其中抗体的铰链二硫键已经历还原。接着如下将抗体作为抗体配体单元并入抗体药物缀合物中：使通过所述还原而获得的一个或多个半胱氨酸硫醇与药物接头化合物的适当亲电体反应，从而使药物接头部分或接头中间体与抗体配体单元共价结合，所述接头中间体被进一步加工成其最终形式作为药物接头部分。
如本文所用，“单克隆抗体”是指从大体上均质抗体的群体获得的抗体，即，构成所述群体的个别抗体除可能少量存在的可能天然存在的突变或糖基化模式的差异以外皆相同。单克隆抗体具有针对单一抗原位点的高度特异性。与可包括针对不同决定子(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相比，各单克隆抗体针对抗原上的单一决定子。修饰语“单克隆”表示获自大体上均质抗体的群体的抗体特性，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“选择性结合”和“选择性地结合”是指抗体药物缀合物中的抗体、其片段或抗体配体单元能够以免疫选择性和特异性方式与它的同源癌细胞抗原而不与多种其他抗原结合。典型地，抗体或其抗原结合片段是以至少约1×10-7M并且优选约1×10-8M至1×10-9M、1×10-10M或1×10-11M的亲和力结合它的靶向癌细胞抗原并且结合至所述预定抗原的亲和力是它结合至除密切相关抗原以外的非特异性抗原(例如BSA、酪蛋白)的亲和力的至少两倍，其中当所述抗体或其抗原结合片段对应于抗体配体单元或作为抗体配体单元并入抗体药物缀合物中时，所述亲和力大体上得以保持。除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“抗原”是能够由未缀合抗体或其抗原结合片段特异性结合或特异性结合至抗体药物缀合物化合物的部分，所述抗体药物缀合物化合物包含并有未缀合抗体或在结构上对应于未缀合抗体的抗体配体单元。在一些方面，抗原为细胞外可及的细胞表面蛋白质、糖蛋白或碳水化合物，特别是蛋白质或糖蛋白，相较于远离异常细胞位点的正常细胞，其优先被异常细胞展示。在那些方面，细胞表面抗原在由抗体药物缀合物组合物中的缀合物化合物选择性结合后，能够内化。内化之后，所述组合物中的抗体药物缀合物化合物的接头单元的细胞内处理释放呈游离药物形式的药物单元。抗体药物缀合物化合物可及的细胞表面上的与高增殖性细胞相关的抗原包括例如并且不限于如本文所述的癌症特异性抗原。
典型地，抗原与癌症有关。在那些方面中的一些中，相较于未定域于异常细胞的正常细胞，抗原优先由癌细胞展示，特别是展示抗原的癌细胞为哺乳动物癌细胞。在其他方面，癌细胞抗原为细胞外可及抗原，相较于远离癌细胞位点的正常细胞，所述抗原优先由癌细胞环境特有的附近正常细胞展示。举例说来，附近细胞可为肿瘤的异常血管特有的上皮细胞。抗体药物缀合物靶向那些血管细胞将对这些细胞产生细胞毒性或细胞生长抑制效应，据信这种效应抑制营养递送至肿瘤的附近异常细胞。此类抑制将间接地对癌细胞产生细胞毒性或细胞生长抑制效应并且在抗体药物缀合物(ADC)化合物的免疫选择性结合之后，在它的药物单元作为游离药物释放之后，也可对附近癌细胞产生直接的细胞毒性或细胞生长抑制效应。在那些方面中的任一者中，细胞表面抗原能够内化以便允许游离药物在它从缀合物释放至靶向细胞后达成细胞内递送。
优选的可内化抗原为以每个细胞10,000或更多、每个细胞20,000或更多或每个细胞40,000或更多的拷贝数表达于癌细胞表面上的那些抗原。ADC可及并且可内化的细胞表面上的与癌细胞相关的抗原包括霍奇金氏淋巴瘤细胞、尤其里德-斯德伯格氏细胞(Reed-Sternberg cells)上所表达的抗原，例如Karpas 299细胞和高度恶性淋巴瘤的某些癌细胞，有时称为Ki-1淋巴瘤。其他抗原包括肾细胞腺癌的癌细胞，例如789-O细胞；B细胞淋巴瘤或白血病的癌细胞，包括非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)和急性淋巴球性白血病(ALL)，例如CHO细胞；急性骨髓性白血病(AML)的癌细胞，例如HL-60；和广泛表达于这些和其他癌细胞上的某些转运蛋白受体。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“接头单元”是指配体药物缀合物中的有机部分，所述有机部分插入药物单元与配体单元(L)之间并且共价连接至药物单元和配体单元(L)，这些术语如本文所定义，或为药物接头化合物中的有机部分，所述有机部分共价连接至药物单元并且具有与靶向剂相互作用以在并有靶向剂或在结构上对应于靶向剂的L与接头单元(LU)之间形成共价键的反应性官能团或部分。由于药物接头中的接头单元能够形成此类键，因此它被视为配体药物缀合物中的接头单元的前体并且有时因此表示为LU'。接头单元包含一级接头(LR)和二级接头(LO)，所述二级接头插入配体药物缀合物化合物的药物接头部分内的LR与D之间或药物接头化合物的LR与D之间，在后一种情形中可表示为LR'，以明确指示为配体药物缀合物中的LR的前体。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“一级接头”是指配体药物缀合物中的接头单元(LU)的必需组分，所述组分共价连接至配体单元和LU的剩余部分。一级接头(LR)的一种组分为配体共价结合(LB)部分，在本文所述的配体药物缀合物(LDC)和药物接头化合物的一些方面，所述部分提供自稳定性(LSS)接头，由此定义LSS一级接头，并且在LDC的其他方面提供衍生自LSS的自稳定(LS)接头，由此定义LS一级接头，这些术语如本文进一步所述。视式1A中的下标a和b的值而定，一级接头任选地含有分支单元(B)和第一任选延伸单元(A)，限制条件是当LR为LSS或LS一级接头时，A存在。
LDC或药物接头化合物中的LSS一级接头的特征为琥珀酰亚胺(M2)或马来酰亚胺(M1)部分分别邻近于碱性单元，而LDC组合物或其化合物中的LS一级接头的特征为琥珀酸酰胺(M3)部分邻近于碱性单元。本发明的LSS或LS一级接头也以第一任选延伸单元(A)为特征，所述第一任选延伸单元包含与M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺环系统的酰亚胺氮或M3的酰胺氮键结的任选取代的C1-C12亚烷基部分，其中亚烷基部分在一些方面由非环状碱性单元取代并且可进一步由任选取代基取代，或在其他方面任选地经取代并且并有任选取代的环状碱性单元。
药物接头化合物中的LSS一级接头的配体共价结合前体(有时显示为LSS'，以明确指示它是配体药物缀合物中的LSS的前体)的马来酰亚胺(M1)部分能够与靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子反应，从而在配体药物缀合物的LSS一级接头的配体共价结合部分中产生经硫基取代的琥珀酰亚胺部分(M2)，其中硫基取代基为并有靶向剂或在结构上对应于靶向剂的配体单元。在其中靶向剂为抗体或其抗原结合片段的方面中，抗体通过衍生自二硫键还原或通过基因工程改造引入的半胱氨酸残基的硫原子键结至M2。结果，抗体或其抗原结合片段作为抗体配体单元共价键结至LSS一级接头。LSS一级接头中的M2随后水解，产生LS一级接头，其中M2转化为琥珀酸酰胺部分(M3)。视琥珀酰亚胺环系统的两个羰基发生水解的相对反应性而定，接头部分可以两种区位异构体(M3A和M3B)的混合物形式存在。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“配体共价结合部分”是指配体药物缀合物中的接头单元(LU)的部分，所述部分使它的配体单元(L)与接头单元的剩余部分互相连接并且衍生自药物接头化合物中的接头单元前体(LU')的相应配体共价结合前体(LB')部分与靶向剂(诸如抗体或其抗原结合片段)之间的反应。举例说来，当LB'包含马来酰亚胺部分(M1)时，所述部分与靶向剂的反应性硫醇官能团的反应使LB'转化为配体共价结合(LB)部分，以便获得经硫基取代的琥珀酰亚胺部分。当靶向剂为抗体或其抗原结合片段时，硫基取代基包含抗体配体单元的硫原子，在一些方面，所述硫原子由链间二硫键还原或基因工程改造获得的半胱氨酸残基提供。
在另一实施例中，当LB'包含激活的羧酸官能团时，所述官能团与靶向剂的反应性氨基(诸如抗体或其抗原结合片段的赖氨酸残基中的ε氨基)的反应使所述官能团转化为酰胺，其中所述反应产生的所述酰胺官能团在LB与所连接的配体单元之间共享，在抗体或抗原结合片段的情况下，所连接的配体单元为抗体配体单元。其他LB部分和含LB'部分向它们的转化描述于本发明的实施方案中。在另一实施例中，具有反应性氨基的靶向剂是用提供中间体的双官能分子衍生而得，在一些情况下，所述中间体产生反应性硫醇官能团，与LB'部分缩合。由于所述缩合，如此形成的LB部分具有可归因于双官能分子和LB'的原子。
“配体共价结合前体部分”为包含反应性或可激活官能团的药物接头化合物或其中间体的接头单元的部分，其中激活之后的反应性官能团或可激活官能团在配体药物缀合物(LDC)(包括抗体药物缀合物(ADC))的制备期间能够共价结合至靶向剂，诸如抗体或其抗原结合片段，由此将配体结合部分前体(LB')部分转化为配体共价结合(LB)部分。在一些方面，LB'部分具有能够与抗体或其抗原结合片段固有的亲核体或亲电体反应的官能团，或通过化学转化或基因工程改造(见上文)引入抗体或抗原结合片段中以便它转化为抗体配体单元。在那些方面中的一些中，亲核体为抗体或其抗原结合片段的轻链或重链的N端氨基，或轻链或重链的赖氨酸残基的ε氨基。
在其他方面，亲核体是通过基因工程改造引入抗体或其抗原结合片段的轻链或重链中或由抗体或抗原结合片段的链间二硫键经化学还原而得的半胱氨酸残基的硫氢基。在另外一些方面，亲电体是通过选择性氧化抗体或其抗原结合片段的聚糖组分中的碳水化合物部分而引入的醛，或为使用经基因工程改造的tRNA/tRNA合成酶对将非天然氨基酸引入抗体或其抗原结合片段的轻链或重链中而得的酮。用于引入反应性官能团以提供抗体中的缀合位点的那些和其他方法评述于Behrens和Liu“Methods for site-specific drugconjugation to antibodies”mAB(2014)6(1):46-53中。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“二级接头”、“二级接头部分”和类似术语是指接头单元(LU)中的有机部分，其中二级接头(LO)为LU组分，所述组分使药物单元与一级接头(LR)互相连接并且含有配体共价结合(LB)部分、第一任选延伸单元和/或任选分支单元(B)并且在一些方面，提供配体药物缀合物(LDC)(诸如抗体药物缀合物(ADC))的自稳定(LSS)一级接头，或适用于制备缀合物的药物接头化合物的自稳定一级接头，或在LSS水解后提供LDC/ADC化合物的自稳定(LS)一级接头。在LR为LSS或LS的情形中，存在第一任选延伸单元。在那些方面，LR通过第一任选延伸单元(A)的杂原子或官能团连接至LO。
配体药物缀合物化合物或药物接头化合物中的二级接头典型地具有结构：
当下标b为0时，其中邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至一级接头的位点；邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点；A'为第二任选间隔单元，或在一些方面，是第一任选延伸单元的亚单元，下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；Y为间隔单元，并且下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在一或两个间隔单元；并且W为肽可裂解单元，其中肽可裂解单元提供对肿瘤组织匀浆中的蛋白酶的选择性总体上大于正常组织匀浆中的蛋白酶的识别位点，其中肿瘤组织包含靶向癌细胞并且正常组织包含非靶向细胞，其中配体药物缀合物的脱靶细胞毒性至少部分地引起通常与治疗有效量施用于有需要的哺乳动物受试者相关的不良事件。当下标b为0时，A'在存在时变成A的亚单元，在所述情况下，二级接头具有-W-Yy-的结构。在那些方面中的任一者中，W、Y和D就LU/LU'的剩余部分来说以线性构型排列，如-W-Yy-D所示，其中W为肽可裂解单元并且下标y为0、1或2。当下标y为1或2时，蛋白酶裂解之后发生与W连接的自分解型间隔单元的自分解以便释放D或Y'-D(如果存在第二间隔单元(Y'))，所述自分解型间隔单元分解而完成D作为游离药物的释放。
接头单元中键结至D的二级接头(LO)(例如仅一个药物单元连接至LU时，其中W为肽可裂解单元)典型地由以下结构表示
此时下标b为1或
原因在于A'a'作为第一任选延伸单元的亚单元进行处理，此时下标b为0并且下标a'为1；
其中D为药物单元并且剩余可变基团如本文中关于LO所定义；
并且包含二级接头的药物接头部分或药物接头化合物典型地分别具有式1B和式IB的结构：
其中LB为如本文所定义的配体共价结合部分，所述部分为配体药物缀合物化合物的药物接头部分的接头单元(LU)的一级接头(LR)的组分；并且LB'为如本文所定义的配体共价结合部分，所述部分为药物接头化合物的接头单元(LU')的一级接头(LR')的组分，并且当药物接头化合物用于制备配体药物缀合物时，就配体药物缀合物中的LR、LB和LU来说，有时分别称为配体共价结合部分前体、一级接头前体和接头单元前体；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；B为任选分支单元，下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B，其中当下标b为0、下标a为1并且下标a'为1时，A'为A的亚单元；下标q介于1至4范围内，其中LB/LB'以及A和B在存在时为LR/LR'的组分，并且限制条件是当下标b为1时，下标q介于2至4范围内，并且当下标b为0时，下标q为1；并且剩余可变基团如本文中关于LO所定义。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“马来酰亚胺部分”是指药物接头化合物的一级接头的组分，在一些方面，所述组分为自稳定接头，其中所述一级接头有时表示为LR'或LSS'，以明确指示它是配体药物缀合物中的LR/LSS的前体。马来酰亚胺部分(M1)能够通过靶向剂(诸如抗体或其抗原结合片段)的反应性硫醇官能团的硫原子参与迈克尔加成(即，1,4-共轭加成)，以提供经硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分，其中硫基取代基为并有或对应于靶向剂结构的配体单元，如本文中关于抗体药物缀合物组合物或其化合物的抗体配体单元所例示。由于M1部分为LSS'的组分，药物接头化合物中的所述M1部分连接至一级接头的剩余部分，典型地连接至第一任选延伸单元(A)，或如果A与B均缺乏，那么通过它的酰亚胺氮原子连接至二级接头(LO)。
除酰亚胺氮原子以外，M1部分典型地是未取代的，但可以在它的马来酰亚胺环系统的环状双键处经不对称取代。此类取代可引起靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子与马来酰亚胺环系统中位阻较小或较缺电子的双键键结的碳原子(取决于更占主导地位的贡献)发生有区域选择性偏好的共轭加成。所述共轭加成产生琥珀酰亚胺(M2)部分，所述部分由配体单元通过靶向剂所提供的硫醇官能团的硫原子进行硫基取代。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“琥珀酰亚胺部分”是指一级接头中的配体共价结合(LB)部分的一种类型，它又是配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)中的接头单元的组分，并且由抗体或其抗原结合片段的反应性硫醇官能团的硫原子与马来酰亚胺部分(M1)的马来酰亚胺环系统的迈克尔加成产生，所述马来酰亚胺部分为药物接头化合物或其含M1中间体中的配体共价结合前体(LB')部分的一种类型。琥珀酰亚胺(M2)部分因此包含经硫基取代的琥珀酰亚胺环系统，其酰亚胺氮原子经一级接头的剩余部分取代，所述环系统典型地为第一任选延伸单元(A)。在一些方面，所述氮原子通过任选取代的C1-C12亚烷基部分连接至第一任选延伸单元(A)，所述亚烷基部分构成所述单元。当一级接头为自稳定接头时，所述亚烷基部分将环状碱性单元并入第一任选延伸单元或如别处所述经非环状碱性单元取代，以及另外任选地经取代，并且其M2部分任选地在其琥珀酰亚胺环系统上经可能已存在于M1前体上的取代基取代。
因此，在式1B的药物接头部分或式IB的药物接头化合物中，与任选水解增强单元[HE]任选地组合的A的任选取代的C1-C12亚烷基直接地共价连接至任选存在的二级接头(LO)(当下标b为0时)或通过-[HE]-B-间接地共价连接至LO(当下标b为1时)。在其中下标b为0、下标a为1并且下标a'为1的那些情况下，A由式-A1[HE]-A2-表示，其中A1为A的第一亚单元并且包含任选取代的C1-C12亚烷基部分任选地与HE的组合，并且先前表示为LO组分的A'变成A2，其现为A的第二亚单元。在那些情况下，当下标b为1并且下标a为1并且下标a'为1时，A'为二级接头的组分并且A为与[HE]任选地组合的单一单元或任选地包含两种亚单元，其由-A[HE]-AO-表示，其中AO为A的任选亚单元。当AO存在时，A也由式-A1[HE]-A2-表示。
当存在于配体药物缀合物化合物的自稳定接头(LSS)中时，经硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分的琥珀酰亚胺环系统由于附近存在非环状或环状碱性单元的碱性官能团而可在pH控制下发生水解，在一些情况下，在自稳定接头(LS)中得到琥珀酸-酰胺(M3)部分的区域化学异构体，原因为硫基取代基对它进行的不对称取代。那些异构体的相对量将至少部分归因于M2的两个羰基碳的反应性的差异，而反应性的差异可至少部分归于M1前体中存在的任何取代基。当LR具有不含碱性单元的M2部分时，也预期会发生一定程度的水解，但与所述碱性单元所提供的可控水解相比明显不同。
在一些方面，M2的琥珀酰亚胺环系统上的那些任选取代基不存在，并且第一任选延伸单元存在并且包含任选地连接至[HE]的任选取代的C1-C12亚烷基部分，[HE]为酰亚胺氮原子的连接位点远端位置处的任选水解增强单元。在所述方面中，A为单一单元或还包含A'，当下标b为0并且下标a'为1时，A'为A的任选亚单元，并且连接至也存在的[HE]，因此A具有式-A[HE]-A'-，或当下标b为1并且下标a'为1时，A'为存在于二级接头中的组分，因此A由式-A[HE]-AO-表示。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“琥珀酸-酰胺部分”是指配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)内的接头单元的自稳定接头(LS)的组分，并且具有琥珀酰胺半酸残基的结构，其中酰胺氮经LS的另一组分取代，其中所述组分典型地为第一任选延伸单元(A)或亚单元并且包含任选地连接至[HE]的C1-C12亚烷基部分。当下标b为0并且下标a为0或1时，A的可能结构是由式-A[HE]-A'a'-表示，其中先前与二级接头缔合的A'不存在，因此下标a'为0，或当下标a'为1时，A'作为A的亚单元存在。当所述亚单元存在时，A由式A1[HE]-A2-表示，其中A1为A的第一亚单元，其包含任选地连接至[HE]的任选取代的C1-C12亚烷基部分，并且A2为A的第二亚单元，其先前表示为A'。当下标b为1并且下标a为1时，A的可能结构是由式-A[HE]-AO-表示，其中AO在存在时是A的任选亚单元。当所述亚单元不存在时，A为单一的离散单元并且当AO存在时，A由式A1[HE]-A2-表示，其中A1为A的第一亚单元，其包含任选地连接至[HE]的任选取代的C1-C12亚烷基部分，并且先前表示为AO的A2为A的第二亚单元。
在一些方面，亚烷基部分并有环状碱性单元并且在其他方面，经非环状碱性单元取代并且在任一方面另外任选地经取代，其中琥珀酸酰胺(M3)部分进一步经L-S-取代，其中L为配体单元，诸如并有靶向剂(诸如抗体或其抗原结合片段)或在结构上对应于靶向剂的抗体配体单元，并且S为来自所述靶向剂、抗体或抗原结合片段的硫原子。碱性单元有助于自稳定型一级接头中的琥珀酰亚胺(M2)部分的经硫基取代的琥珀酰亚胺环系统中的一个羰基-氮键通过水解断裂而产生M3部分。
因此，M3部分具有游离羧酸官能团和酰胺官能团，其氮杂原子连接至一级接头的剩余部分，并且视其M2前体的水解位点而定，在所述羧酸或酰胺官能团的α碳处经L-S-取代。不受理论束缚，据信前述产生M3部分的水解使配体药物缀合物中的接头单元(LU)不太可能通过硫基取代基的消除而从其靶向配体单元(L)的缀合物中过早损失。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“自稳定接头”是指具有含M2组分的配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)中的接头单元(LU)的一级接头，或具有含M1组分的药物接头化合物中的接头单元前体(LU')的一级接头，其中所述组分可指定为LSS'，以表示其为LDC中的LSS的含M2组分的前体。自稳定接头随后在自稳定接头(LS)的可控水解条件下经历转化。LSS的碱性单元组分促进所述水解，使得包含LSS的LDC/ADC由于其现包含LS的接头单元(LU)而更不易发生其配体单元的过早损失。LSS一级接头除其M1或M2部分以外还包含必需存在的第一任选延伸单元(A)，其中A包含C1-C12亚烷基部分任选地与[HE]的组合，其中所述组合有时指定为A1，其中当下标b为1时，A还包含任选存在的亚单元(AO)，或当下标b为0并且下标a'为1时，A还包含A'，其中在下标b为任一值的情况下，所述另外存在的亚单元指定为A2。当A可以单一离散单元的形式或以两种离散单元的形式存在时，当下标b为1时，两种可能形式均由式-A[HE]-AO-表示，或当下标b为0时，两种可能形式均由A[HE]-A'a'表示，对于下标b的任一值来说，分别视第二亚单元的缺乏或存在而定，两种可能形式变成-A[HE]-或-A1[HE]-A2-。在LSS内的A的任一变化形式中，其亚烷基部分并有环状碱性单元或经非环状碱性单元取代并且另外任选地经取代。
因此，当药物接头化合物的一级接头为LSS(有时显示为LSS'以表示它是配体药物缀合物中的LSS的前体)时，所述一级接头含有必需存在的第一任选延伸单元(A)和借以与靶向剂连接的马来酰亚胺(M1)部分，其在抗体或其抗原结合片段的情况下提供抗体配体单元。在那些方面，LSS的A的C1-C12亚烷基部分连接至M1的马来酰亚胺环系统的酰亚胺氮并且连接至接头单元的剩余部分，后者任选地通过[HE]-AO-B-(当下标b为1时)或[HE]-A'a'-(当下标b为0时)发生，视AO/A'和[HE]的缺乏或存在而定。在那些方面中的一些中，作为水解增强部分的[HE]是由任选取代的吸电子杂原子或官能团组成或包含任选取代的吸电子杂原子或官能团，在一些方面，除BU以外，它也可增强LDC/ADC化合物的相应LSS部分中的M2部分的水解速率。药物接头化合物并入LDC/ADC化合物之后，LSS现含有经配体单元的硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分(即，配体单元与其药物接头部分的连接已通过靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子与M1的马来酰亚胺环系统的迈克尔加成而发生)。
在一些方面，环化碱性单元(cBU)在结构上对应于非环状碱性单元，所述非环状碱性单元与所述单元的碱性氮发生形式环化，使得环状碱性单元结构并入第一任选延伸单元中，所述第一任选延伸单元作为任选取代的螺C4-C12杂环基存在。在此类构建体中，螺碳连接至M1的马来酰亚胺酰亚胺氮，并且从而连接至M2中的所述氮，并且进一步连接至包含存在的前述第一任选延伸单元(A)的LSS一级接头的剩余部分，所述连接任选地通过式1B的药物接头部分或式IB的药物接头化合物中的-[HE]-AO-或[HE]-Aa'-发生。在那些方面，环状BU有助于M2的琥珀酰亚胺部分以在性质上与非环状碱性单元类似的方式水解成由M3表示的其相应开环形式，所述水解也可通过[HE]增强。
在一些方面，LSS一级接头中的LB'-A-Bb-(有时显示为LSS'以明确表示它是式IB的药物接头化合物自稳定(LSS)一级接头的前体)是由通式M1-A(BU)-[HE]-AO-B-(当下标b为1时)或M1-A(BU)-[HE]-A'a'(当下标b为0时)表示，其中M1为马来酰亚胺部分并且A为并有BU或经BU取代的C1-C12亚烷基并且另外任选地经取代并且与任选水解增强部分[HE]任选地组合，其中当A为单一离散单元时，所述式变成M1-A(BU)-[HE]-B-或M1-A(BU)[HE]-，或当A具有两种亚单元时，则变成M1-A1(BU)-[HE]-A2-B-或M1-A1(BU)-[HE]-A2-，其中A1和A2为A的亚单元。
在其他方面，式1A的ADC中的式1B的药物接头部分中的LSS一级接头是由通式-M2-A(BU)-[HE]-AO-B-(当下标b为1时)或-M2-A(BU)-[HE]-Aa'-(当下标b为0时)表示，其中M2为琥珀酰亚胺部分，A为存在的第一任选延伸单元并且包含并有BU或经BU取代的C1-C12亚烷基并且另外任选地经取代并且与任选水解增强部分[HE]任选地组合，并且AO/A'为A的任选亚单元。当A为单一离散单元时，LSS由-M2-A(BU)-[HE]-B-或-M2-A(BU)-[HE]-表示并且当A具有两种亚单元时，LSS由式-M2-A1(BU)-[HE]-A2-或-M2-A1(BU)-[HE]-A2-B-(当下标b分别为0或1时)表示。
在其他方面，式1A的LDC/ADC中的式1B的药物接头部分中的LS一级接头是由-M3-A(BU)-[HE]-AO-B-(当下标b为1时)或-M3-A(BU)-[HE]-Aa'-(当下标b为0时)表示，其中M3为琥珀酰亚胺酸的酰胺部分并且A为并有BU或经BU取代的C1-C12亚烷基并且另外任选地经取代并且与任选水解增强部分[HE]任选地组合，并且AO/A'为A的任选亚单元，其中-A(BU)-[HE]-AO-或-A(BU)-[HE]-Aa'-变成-A(BU)-[HE]-(当A为单一离散单元时)或-A1(BU)-[HE]-A2-(当A为或包含两种亚单元时)。
式1的一些配体药物缀合物的式1B的药物接头部分内包含LSS一级接头的示例性而非限制性-LB-A-结构是由以下表示：
其中波浪线指示共价连接至配体单元的位点，上部结构(下标b为1时)中的井号(#)指示式1B中共价连接至分支单元(B)的位点，或下部结构(其中下标b为0时)中的井号指示共价连接至存在的任选二级接头(LO)的W的位点并且其中虚线曲线指示存在任选环化(当BU为环状碱性单元时)或不存在环化(当BU为非环状碱性单元时)，其中[HE]为任选水解增强部分，AO/A'为A的任选亚单元，下标z为0或介于1至6范围内的整数；各Rd1独立地选自由氢和任选取代的C1-C6烷基组成的组，或两个Rd1、其所连接的碳原子和任何中间碳原子限定任选取代的C3-C8碳环基，并且剩余Rd1(如果有的话)独立地为氢或任选取代的C1-C6；并且Ra2为-H或任选取代的C1-C8烷基(当BU为非环状碱性单元时)，并且当BU为环状碱性单元时，Ra2必需不为-H并且与BU和Ra2所连接的碳原子一起定义具有二级或三级骨架碱性氮原子的任选取代的螺C4-C12杂环基，使得非环状或环状BU能够增加所示琥珀酰亚胺(M2)部分在适合pH下水解得到琥珀酸酰胺(M3)部分的速率(相较于其中Ra2为氢并且BU经氢置换的相应缀合物)，并且对于环状碱性单元来说，大体上保持与LDC/ADC对应的药物接头部分(其中Ra2为氢并且BU为非环状BU)的水解速率相对于前述缀合物(其中Ra2为氢并且BU经氢置换)增加。
作为中间体用于制备配体药物缀合物组合物的式I的药物接头化合物中有时存在的包含LSS'的示例性而非限制性LB'-A-结构由以下表示：
其中BU和其他可变基团如上文关于具有LSS一级接头的LDC/ADC的LB-A-结构所定义。当具有包含马来酰亚胺部分的自稳定接头前体(LSS')的药物接头化合物用于制备LDC/ADC时，将所述LSS'部分转化为包含琥珀酰亚胺部分的LSS一级接头。与靶向剂(诸如抗体或其抗原结合片段)的反应性硫醇官能团缩合之前，BU的碱性氮原子典型地通过酸不稳定保护基进行质子化或保护。
“自稳定接头”为从配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)中的自稳定性接头(LSS)的含M2部分衍生的有机部分，其在可控条件下已经历水解以便提供自稳定接头(LS)的相应M3部分，其中所述LU组分不太可能逆转靶向部分与提供含M2的初始LSS部分的含M1部分的缩合反应。除M3部分以外，自稳定接头(LS)包含存在并且并有环状碱性单元或经非环状碱性单元取代的第一任选延伸单元(A)，其中A共价连接至M3和LS一级接头的剩余部分(即，B)或当B不存在时共价连接至二级接头(LO)。M3部分是由配体药物缀合物中LSS的琥珀酰亚胺部分(M2)转化而获得，其中M2部分具有由靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子与药物接头化合物中的LSS'部分中的M1的马来酰亚胺环系统发生迈克尔加成而得到的经硫基取代的琥珀酰亚胺环系统，其中所述M2衍生的部分对于消除其硫基取代基的反应性相较于M2中的相应取代基有所降低。在那些方面，M2衍生的部分具有与M2对应的琥珀酸酰胺(M3)部分的结构，其中BU的碱性官能团因所述连接引起的适当接近而有助于M2的琥珀酰亚胺环系统中的一个羰基-氮键水解。因此，所述水解的产物具有羧酸官能团和在酰胺氮原子处经取代的酰胺官能团，所述酰胺氮原子对应于LS的含有M2的LSS前体中的酰亚胺氮原子，其中一级接头的剩余部分将最少包括任选延伸单元。在一些方面，碱性官能团为非环状碱性单元的伯胺、仲胺或叔胺，或环状碱性单元的仲胺或叔胺。在其他方面，BU的碱性氮为任选取代的碱性官能团(如在胍基部分中)的杂原子。在任一方面，通过降低碱性氮原子的质子化状态，根据pH值控制BU的碱性官能团发生碱催化水解的反应性。
因此，自稳定接头(LS)典型地具有与第一任选延伸单元共价键结的M3部分的结构，所述第一任选延伸单元存在并且并有环状碱性单元或经非环状碱性单元取代。在一些方面，A为单一离散单元并且在其他方面具有两种或更多种亚单元，如果存在两种亚单元，那么典型地由A1-A2表示，其中A/A1任选地与[HE]组合。延伸单元A又共价键结至LS一级接头的B或共价键结至LO的W，其M3、A、A'a'/B和BU组分以通式-M3-A(BU)-[HE]-A'a'-或M3-A(BU)-[HE]-AO-B-所示的方式排列，其中下标b分别为0或1。当A为单一离散单元时，LS由-M3-A(BU)-[HE]-B-(当下标b为1时)或-M3-A(BU)-[HE]-表示，并且当A具有两种亚单元时，LS由-M3-A1(BU)-A2-或-M3-A1(BU)-A2-B-表示，其中下标b分别为0或1，其中BU表示任一类型的碱性单元(环状或非环状)。
LDC/ADC的LSS和LS一级接头中的-LB-A-(其中LB为M2或M3)的示例性非限制性结构以及这些结构内的A(BU)/A1(BU)和[HE]是以上文所指示的方式排列，其中BU为非环状碱性单元，如例如但不限于以下结构所示：
其中当A为单一离散单元以使得AO或A'不存在，或A为A1-A2-时，当AO/A'作为A2存在时，-CH(CH2NH2)C(＝O)-部分为A，并且其中A/A1经BU取代，其中BU为碱性氮原子任选地质子化的非环状碱性单元-CH2NH2，并且所述部分内的-C(＝O)-为存在的任选水解增强部分[HE]并且其中上部结构中的散列符号指示共价连接至B并且下部结构中的散列符号指示共价连接至LO的W。那些示例性结构分别含有琥珀酰亚胺(M2)部分或琥珀酸-酰胺(M3)部分，后者由LSS转化为LS时-CH2NH2促进M2发生的琥珀酰亚胺环水解产生。
LDC/ADC的LSS和LS一级接头中的-LB-A-(其中LB为M2或M3)的示例性非限制性结构以及这些结构内的A(BU)/A1(BU)、AO/A'和[HE]以上文所示的方式排列，其中BU为环状碱性单元，如例如但不限于以下结构所示：
其中当AO不存在或下标a'为0以使得A作为单一离散单元存在时，这些-M2-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-和-M3-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-结构变成-M2-A(BU)-[HE]-和-M3-A(BU)-[HE]-，或当AO/A'作为A2所示的A亚单元存在时，变成-M2-A1(BU)-[HE]-A2-和-M3-A1(BU)-[HE]-A2-，并且其中在任一结构中，BU为呈任选地质子化的氮杂环丁-3,3-二基形式的环状碱性单元，其结构为并入A/A1中的示例性杂环碱性单元。所述杂环对应于-A1(BU)-或-A(BU)-部分中的非环状碱性单元的氨基烷基，其中通过Ra2至与非环状碱性单元连接的M2的琥珀酰亚胺氮的α碳原子，非环状碱性单元的碱性氮在形式上已至少部分地环化。
上述-LB-A-结构中的每一者中的波浪线指示从靶向剂的反应性硫醇官能团衍生的配体单元中的硫原子在所述硫原子发生迈克尔加成后共价连接至结构上对应的药物接头化合物或其含M1中间体中的M1部分的马来酰亚胺环系统的位点。上部结构中的散列符号(#)指示共价连接至B的位点，B为LSS或LS一级接头的剩余部分，并且在下部结构中指示共价连接至LO的W的位点。由于M2的琥珀酰亚胺环系统因其硫基取代基而发生不对称取代，就相对于所释放的羧酸基的位置来说不同的如本文所定义的琥珀酸-酰胺(M3)部分的区域化学异构体可引起M2水解。在上述结构中，邻接于AO所示的羰基官能团是以如本文所定义的水解增强剂[HE]为例。
上述-M3-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-、-M3-A(BU)-和-M3-A1(BU)-[HE]-A2-部分(其中BU为非环状或环状碱性单元)代表包含自稳定接头(LS)一级接头的示例性-LB-A-结构，如此命名的原因在于相较于衍生它们的包含式-M2-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-、-M2-A(BU)-或-M2-A1(BU)-[HE]-A2-的相应LSS部分，这些结构不太可能排除配体单元的硫基取代基，并且从而引起所述靶向部分的损失。不受理论束缚，据信稳定性增加是归因于M3的构象柔性大于M2，从而不再将硫基取代基局限于有利于E2消除的构象。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“碱性单元”是指如本文所述的自稳定性接头(LSS)一级接头内的有机部分，所述部分通过参与碱催化包含LSS的M2部分内的琥珀酰亚胺环系统水解(即，催化水分子与一个琥珀酰亚胺羰基-氮键的加成)的BU而添加至相应LS部分中。在一些方面，碱催化的水解是在连接至LSS的靶向配体单元可耐受的可控条件下起始。在其他方面，包含LSS'的药物接头化合物与靶向剂的接触起始碱催化的水解，其中靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子的迈克尔加成与药物接头化合物的LSS'的M1部分的水解竞争。不受理论束缚，以下方面描述用于设计合适碱性单元的各种考虑因素。在一个此类方面中，根据BU与M2的羰基形成氢键的能力选择非环状碱性单元的碱性官能团和它在LSS中相对于其M2组分的相对位置，从而有效地增加其亲电子性并且因此增加其对水攻击的敏感性。在另一此类方面中，那些选择使得亲核性因与BU的碱性官能团形成氢键而增加的水分子被引导至M2羰基。在第三个此类方面中，那些选择使得碱性氮在质子化时不会通过感应式吸电子而将琥珀酰亚胺羧基的亲电子性增加至促进过早水解的程度，由此需要从不希望过量的药物接头化合物中获得补偿。在另一此类方面中，那些机制效应的一些组合对催化LSS可控水解成LS具有贡献。
典型地，可通过任一种上述机制方面起作用的非环状碱性单元包含1个碳原子或2至6个邻接碳原子，更典型地包含1个碳原子或2或3个邻接碳原子，其中碳原子将非环状碱性单元的碱性氨基官能团与其所连接的LSS一级接头的剩余部分连接。为了实现所述碱性胺氮原子的必要接近以有助于琥珀酰亚胺(M2)部分水解成其相应的开环琥珀酸酰胺(M3)部分，使非环状碱性单元的带胺碳链典型地连接至LSS的-LB-A-部分的A，此连接相对于A与M2的琥珀酰亚胺氮(并且因此与其相应M1-A-结构的马来酰亚胺氮)的连接位点，位于所述部分的C1-C12亚烷基的α碳处。典型地，非环状碱性单元中的α碳具有(S)立体化学构型或对应于L-氨基酸的α碳的构型。
如先前所述，呈非环状形式的BU或呈环化形式的BU典型地通过另外任选取代的C1-C12亚烷基部分连接至LSS的M1或M2或LS的M3，其中所述部分并有环化碱性单元或经非环状碱性单元取代并且分别键结至M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺氮，或M3的酰胺氮原子。在一些方面，另外任选取代的并有环状碱性单元的C1-C12亚烷基部分共价键结至[HE]并且典型地通过醚、酯、碳酸酯、脲、二硫键、酰胺氨基甲酸酯或其他官能团、更典型地通过醚、酰胺或氨基甲酸酯官能团的中间体发生。同样，呈非环状形式的BU典型地通过LB'-A-(其中LB'为M1)或-LB-A-(其中LB为M2或M3)中的A的另外任选取代的C1-C12亚烷基部分连接至LSS的M1或M2或LS的M3，即，在与M1或M2的马来酰亚胺或琥珀酰亚胺环系统的亚氨基氮原子或M3的酰胺氮连接的C1-C12亚烷基部分的同一碳处经非环状碱性单元取代，所述亚氨基氮原子是由M2的琥珀酰亚胺环系统水解而得。
在一些方面，通过将非环状碱性单元在形式上环化成另外任选取代的C1-C12烷基(Ra2)，使环状碱性单元并有非环状BU结构，所述非环状BU结构独立地选自A/A1的结构并且与非环状碱性单元键结至同一个α碳，从而形成螺环环系统，以使得环状碱性单元并入A/A1的结构中，而非成为A/A1的取代基(当BU呈非环状时)。在那些方面，形式环化是通过非环状碱性单元的碱性胺氮发生，视两种α碳取代基的相对碳链长度而定，从而以任选取代的对称或不对称螺C4-C12杂环基形式提供环状碱性单元，其中碱性氮现为碱性骨架杂原子。为了使所述环化大体上保持环状碱性单元中的非环状碱性单元的碱性特性，非环状碱性单元氮的碱性氮原子应为伯胺或仲胺而非叔胺的碱性氮原子，因为叔胺的碱性氮原子会在环状碱性单元的杂环基中产生季铵化骨架氮。在非环状碱性单元在形式上环化为环状碱性单元的所述方面中，为了大体上保持碱性氮在LSS转化为LS时有助于M2水解成M3的能力，这些一级接头中的环状碱性单元的所得结构中的碱性氮典型地定位成使得碱性氮原子与螺C4-C12杂环基组分的螺碳之间的中间碳原子不超过三个，典型地为一或两个。并入A/A1中的环状碱性单元以及具有这些单元作为组分的LSS和LS一级接头将通过本发明的实施方案进一步描述。
除非上下文另有说明或暗示，如本文所用，“水解增强部分”是指LSS一级接头和其水解产物LS的LB'-A-或-LB-A-中的第一任选延伸单元(A)内任选地存在的吸电子基团或部分。在一些方面，水解增强[HE]部分当作为LDC/ADC的药物接头部分中的LSS的A/A1(其中A/A1键结至M2部分的酰亚胺氮)的组分存在时，增强所述部分中的琥珀酰亚胺羰基的亲电子性或对所述亲电子性的影响最小(视其对所述M2部分的接近而定，原因在于[HE]的吸电子效应)，以促进其转化为LS一级接头的M3部分，所述一级接头中的A/A1分别并有环状碱性单元或非环状碱性单元或经环状碱性单元或非环状碱性单元取代；调节[HE]对M2的羰基的潜在效应以便通过任一类型的BU的诱导和前述效应增强水解成M3的速率，使得在由包含式M1-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-的LB'-A-结构的药物接头化合物制备配体药物缀合物期间，M1不会发生程度显著的过早水解，所述式存在由式M1-A(BU)-和M1-A1(BU)-[HE]-A2-表示的两种变体，其中A/A1与[HE]组合。实际上，BU与[HE]促进水解的组合效应使得配体药物缀合物化合物的通式-M2-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-或更特定的式-M2-A(BU)-或-M2-A1(BU)-A2-的-LB-A-结构在可控条件(当特意提高pH以便减少碱性单元的质子化状态时)下转化为其相应的-M3-A(BU)-[HE]-AO/A'a'-、-M3-A(BU)-或M3-A1(BU)-[HE]-A2-式，从而无需摩尔浓度过度过量的药物接头化合物来补偿其M1部分的水解。因此，靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子与M1的马来酰亚胺环系统的迈克尔加成典型地以与M1水解有效竞争的速率发生，从而提供与M2的琥珀酰亚胺环系统连接的靶向配体单元。不受理论束缚，据信在低pH值下，例如当BU的碱性胺呈TFA盐形式时，药物接头产物中M1的过早水解比使用适当缓冲剂使pH值升高至适于碱催化的pH值时的过早水解要慢得多，并且可接受的摩尔浓度过量的药物接头化合物可以充分地补偿由于在靶向剂的反应性硫醇官能团的硫原子与药物接头化合物的M1部分完成迈克尔加成或接近完成迈克尔加成期间发生的M1过早水解所引起的任何损失。
如先前所论述，任一类型的碱性单元对羰基水解的增强作用取决于其官能团的碱性和所述碱性官能团相对于M1/M2羰基基团的距离。典型地，[HE]是与M2或其衍生的M3键结的A/A1的C1-C12亚烷基末端远端定位的羰基部分或其他含羰基官能团并且当B不存在并且A为单一离散单元时，也向A2或任选存在的二级接头提供共价连接。除酮以外的含羰基官能团包括酯、氨基甲酸酯、碳酸酯和脲。当[HE]为具有LSS一级接头的ADC的药物接头部分中的除酮以外的含羰基官能团时，A/A1共享的所述官能团的羰基部分典型地键结至A/A1的另外任选取代的C1-C12亚烷基，当[HE]为-C(＝O)-X-(其中X为-O-或任选取代的-NH-)时，所述亚烷基位于它与M2的酰亚胺氮原子的连接位点的远端。在一些方面，[HE]部分距离与A/A1共价键结的酰亚胺氮足够远，以致对含M2部分的琥珀酰亚胺羰基-氮键的水解敏感性的可辨别影响不可观察到或观察到的影响微小，但水解敏感性主要由BU驱动。
除非上下文另有或暗示说明，否则如本文所用，“延伸单元”是指配体药物缀合物(诸如抗体药物缀合物)的药物接头化合物或药物接头部分中的接头单元的一级或二级接头中的任选有机部分，当所述接头存在时，所述有机部分使靶向配体单元(L)与任选存在的二级接头在实体上分离。当接头单元包含LSS或LS一级接头时，存在第一任选延伸子，因为它向这些类型的一级接头提供碱性单元。当缺乏所述任选延伸单元的配体单元的松弛空间不足以允许有效处理二级接头以便释放呈游离药物形式的药物单元时，任何类型的一级接头LR中也可需要存在第一任选延伸单元(A)。替代地，或除空间松弛以外，也可包括那些任选组分以在合成上容易制备药物接头化合物。在一些方面，当下标b为1时，第一或第二任选延伸单元(分别为A或A')为单一单元或可含有多种亚单元(例如当A具有由-A1-[HE]-A2-表示的两种亚单元时)。在其他方面，当下标b为0时，典型地，A为一种不同单元，或当下标b为0并且下标a'为1时，A具有两种不同亚单元。在其他方面，B/A'具有2至4种独立选择的不同亚单元。
在一些方面，当LR为LSS/LS时，除共价连接至药物接头化合物中的M1或LDC/ADC化合物中的药物接头部分的M2/M3以外，A也通过AO/A'a'键结至分支单元(B)或任选地存在的任选二级接头(LO)中的W，如A[HE](AO/A'不存在)或A1-[HE]-A2(AO/A'存在)，其通常用A-[HE]-AO/Aa'-表示，其中A/A1和AO/Aa'当作为A2存在时，也为LSS/LS的组分。
在一些方面，A或A'或这些延伸子单元中的任一者的亚单元具有式-LP(PEG)-，其中LP为并行连接单元并且PEG是如在别处所定义的PEG单元。因此，在那些方面中的一些中，配体药物缀合物或药物接头化合物的药物接头部分中的接头单元(其中下标b为0并且下标a'为1)含有式-A1-[HE]-LP(PEG)-，其中A'为-LP(PEG)-并且作为A2存在。在其中下标b为1并且AO作为A2存在的其他那些方面中，配体药物缀合物或药物接头化合物的药物接头部分中的接头单元含有式-A1-[HE]-LP(PEG)-B-。在其他方面，下标b为1并且下标a'为1，配体药物缀合物或药物接头化合物含有式-A-[HE]-AO-B-LP(PEG)，其中A'为LP(PEG)
在一些方面，当下标a为1以使得第一任选延伸单元(A)存在时，所述单元典型地具有至少一个碳原子，其中所述原子使LB/LB'与[HE]连接。在其中LB'为药物接头化合物的LSS'一级接头的那些方面中的一些中，所述延伸单元包含经碱性单元取代或并有碱性单元的C1-C12亚烷基部分，所述亚烷基部分另外任选地经取代并且其自由基碳原子之一连接至马来酰亚胺氮原子并且其他原子连接至[HE]，其中[HE]为存在的任选水解增强部分。在其他方面，当LR'不为LSS'，但仍然包含马来酰亚胺部分或一些其他LB'部分时，LB'连接至第一任选延伸单元(A)，在一些方面，所述第一任选延伸单元为任选取代的C1-C12亚烷基，所述亚烷基任选地与[HE]组合。因此，在其中LR'为LSS'的一些方面，第一任选延伸单元存在并且包含C1-C12亚烷基部分、[HE]和任选亚单元(当下标b为1时，是AO，或当下标b为0时，是A'a')，当LR'为LSS时，其皆为LR'的组分，其中A连接至C1-C12亚烷基部分与酰亚胺氮原子的连接位点远端的B，B为LR'或W的组分，是LO的组分。在其他方面，当下标a为1并且A作为单一离散单元或两种亚单元存在时，A具有通式-A-[HE]-AO/Aa'-，其中AO/A'a'为A的任选亚单元，或当AO作为A的第二亚单元存在并且下标b为1时，或当下标a'为1并且下标b为0以使得A'作为A的第二亚单元存在时，A更特定地具有式-A1-[HE]-A2-。在此类方面中，AO/A2或A'/A2为α-氨基酸、β-氨基酸或其他含氨酸残基。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“分支单元”是指三官能或多官能有机部分，所述部分为接头单元(LU)的任选组分。当多个-LO-D部分作为单一药物接头部分存在时，式1A的LDC/ADC的式1A的药物接头部分的一级接头中存在分支单元(B)。在具有前述通式的LDC/ADC中，Bb的下标b指示分支单元的缺乏或存在，其中下标b分别为0或1。分支单元至少为三官能性的，以便并入一级接头中。具有分支单元的药物接头或LDC/ADC化合物由于式-LU-D的每个药物接头部分存在多个-LO-D部分而典型地具有含有式-A'a'-W-Yy-的各二级接头(LO)，其中A'为第二任选延伸单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；W为肽可裂解单元；Y为间隔单元；并且下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在一或两个间隔单元。
在一些方面，具有官能化侧链的另一含氨酸化合物的一个或多个天然或非天然氨基酸残基充当用于连接两个-LO-D部分的三官能性分支单元。在那些方面中的一些中，B为呈L-构型或D-构型的赖氨酸、谷氨酸或天冬氨酸残基，其中ε-氨基、γ-羧酸或β-羧酸官能团以及其氨基和羧酸端分别与LU的剩余部分内的B互连。用于连接3或4个-LO-D部分的官能度更大的分支单元典型地包含必要数目的三官能性亚单元。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“天然氨基酸”是指天然存在的氨基酸，即精氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、赖氨酸、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、丝氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、白氨酸、天冬酰胺、异白氨酸和缬氨酸或其残基，除非上下文另外说明或暗示，否则所述氨基酸呈L或D-构型。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“非天然氨基酸”是指含有α-氨基的酸或其残基，其具有天然氨基酸的主链结构，但α碳连接有不存在于天然氨基酸中的侧链基团。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“非经典氨基酸”是指含有胺的酸化合物，其胺取代基不键结至羧酸的α碳并且因此不为α-氨基酸。非经典氨基酸包括β-氨基酸，其中亚甲基插入天然氨基酸或非天然氨基酸中的羧酸与氨基官能团之间。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“肽”是指两个或更多个氨基酸的聚合物，其中一个氨基酸的羧酸基与肽序列中的下一个氨基酸的α氨基形成酰胺键。用于制备多肽中的酰胺键的方法另外提供于酰胺的定义中。肽可包含天然存在的呈L-构型或D-构型的氨基酸和/或非天然和/或非经典氨基酸。
如本文所定义，“蛋白酶”是指能够酶促裂解羰基-氮键(诸如典型地发现于肽中的酰胺键)的蛋白质。蛋白酶分为主要六个类别：丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和金属蛋白酶，如此命名是针对主要引起其底物的羰基-氮键裂解的活性位点中的催化残基。蛋白酶以多种特异性为特征，所述特异性与羰基-氮键的N端和/或C端一侧的残基的身分和它们的不同分布(细胞内和细胞外)相关。
调节性蛋白酶典型地为调节细胞活动所需的细胞内蛋白酶，细胞活动在异常或其他非所需细胞中有时变得异常或调节异常。在一些情况下，当肽可裂解单元是针对优先在细胞内分布的蛋白酶时，所述蛋白酶为涉及细胞维持或增殖的调节性蛋白酶。那些蛋白酶包括组织蛋白酶。组织蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶、组织蛋白酶A、组织蛋白酶G、天冬氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E和半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶C、组织蛋白酶F、组织蛋白酶H、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L1、组织蛋白酶L2、组织蛋白酶O、组织蛋白酶S、组织蛋白酶W和组织蛋白酶Z。
除非上下文另有说明或暗示，如本文所用，“肽可裂解单元”是指配体药物缀合物化合物的药物接头部分或药物接头化合物的二级接头内的有机部分，所述有机部分向蛋白酶提供识别位点并且能够在所述蛋白酶发挥酶作用后，以酶方式释放呈游离药物形式的其缀合药物单元(D)。
供蛋白酶裂解用的识别位点有时限于诸如癌细胞的异常细胞中或配体药物缀合物所靶向的名义正常细胞内所发现的蛋白酶所识别的位点，名义正常细胞为附近异常细胞环境所特有的，但也可在正常细胞内发现。出于所述目的，肽典型地对循环蛋白酶具有抗性，以便最小化游离药物或其前体的过早释放，否则会因全身暴露于所述药物而导致脱靶不良事件。在一些方面，肽为了具有所述抗性而将具有一个或多个D-氨基酸或非天然或非经典氨基酸。在那些方面中的一些中，序列将包含二肽或三肽，其中P2'位点含有D-氨基酸并且P1'位点含有除L-脯氨酸以外的20种天然存在的L-氨基酸之一。
在那些方面，免疫选择性结合至靶向抗原之后，反应位点更可能以酶方式操作。在那些方面中的一些中，靶向抗原位于异常细胞上，使得配体药物缀合物化合物在靶向异常细胞中发生细胞内化之后，识别位点更可能以酶方式进行操作。因此，那些异常细胞应以高于正常细胞的拷贝数展示靶向抗原，以减少中靶不良事件。在其他那些方面中，靶向抗原位于异常细胞环境内的正常细胞上和异常细胞环境特有的正常细胞上，使得配体药物缀合物化合物在这些靶向正常细胞中发生细胞内化之后，识别位点更可能以酶方式进行操作。因此，那些正常细胞应以高于远离癌细胞位点的正常细胞的拷贝数展示靶向抗原，以减少中靶不良事件。
在任一上述方面中，与正常组织匀浆相比，肿瘤组织匀浆内针对识别位点的蛋白酶反应性更大。在一些方面，所述更大反应性归因于肿瘤组织的靶向细胞内的细胞内蛋白酶活性量大于正常组织的正常细胞中的细胞内蛋白酶活性和/或正常组织的间质空间中的蛋白酶活性相较于传统配体药物缀合物中的肽可裂解单元的所述活性减小。在那些方面，细胞内蛋白酶为调节性蛋白酶，并且相较于血清蛋白酶，肽可裂解单元的肽键能够选择性地由细胞内调节性蛋白酶裂解，另外相较于正常组织匀浆中的蛋白酶，肽可裂解单元的肽键能够选择性地由肿瘤组织匀浆中的蛋白酶裂解。
含有肽可裂解单元的二级接头典型地具有式-A'a'-W-Yy-，其中当下标b为1时，A'为第二任选间隔单元；下标a'为0或1，W为肽可裂解单元；Y为任选间隔单元；并且下标y为0、1或2。当下标b为0并且下标a'为1时，A'变成A的亚单元，使得二级接头具有式-W-Yy-。对于任一式的二级接头来说，蛋白酶作用于包含肽可裂解单元的肽序列引起D(当下标y为0时)的直接释放，或当下标y为1时，产生呈游离药物的前体形式的式Y-D的药物-接头片段，其中Y典型地经历自分解以提供游离药物；或当下标y为2时，产生式Y-Y'-D的第一药物-接头片段，其中Y为第一间隔单元，其经历自分解以提供式Y'-D的第二药物接头片段，其中Y'为第二间隔单元，所述第二间隔单元分解以完成D作为游离药物的释放。
在一些方面，其中二级接头含有肽可裂解单元的药物接头化合物由式IC的结构表示：
并且配体药物缀合物的相应药物接头部分由式1D或式1E的结构表示：
其中W为肽可裂解单元并且式IC的M1-Aa-Bb-、式1D的-M2-Aa-Bb-和式1E的-M3-Aa-Bb-为一级接头，其中M1为马来酰亚胺部分；M2为琥珀酰亚胺部分；M3为琥珀酸酰胺部分；Y为任选间隔单元，使得下标y为0或1或Yy为-Y-Y'，使得下标y为2并且Y和Y'分别为第一和第二间隔单元，并且剩余的可变基团如关于式IA的药物接头化合物和式1A的药物接头部分所定义。本发明的含有M1部分的药物接头化合物的LSS'一级接头和含有M2部分的一些LDC/ADC中的药物接头部分的LSS一级接头是其中A或其亚单元经碱性单元取代或并有碱性单元的那些式。其他一级接头为衍生自式1C的上述含有M2的LSS一级接头的LS一级接头，其琥珀酰亚胺部分水解而得到式1D的含M3部分。
在任一上述方面中，如果Y缺乏，那么靶向细胞产生的蛋白酶或靶向细胞内的蛋白酶所特异性裂解的酰胺键键结至间隔单元(Y)或药物单元的氨基。因此，蛋白酶作用于W中的肽序列引起D作为游离药物或其前体Yy-D释放，所述前体自发地断裂以提供游离药物。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“间隔单元”是指式-A'a'-W-Yy-的二级接头(LO)中的部分，其中下标y为1或2，其指示配体药物缀合物的药物接头化合物或药物接头部分的接头单元内存在1或2个间隔单元，其中A'为第二任选间隔单元，所述第二任选间隔单元在如本文所述的一些方面中变成一级接头的一部分，二级接头作为所存在的第一任选间隔单元的亚单元共价连接至所述部分，下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'；Y为间隔单元并且W为式-Pn…[P3]-[P2]-[P1]-或-Pn…[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-的肽可裂解单元，其中下标n介于0至12(例如0-10、3-12或3-10)范围内并且P1、P2和P3为赋予肿瘤组织匀浆蛋白酶裂解选择性(相对于正常组织匀浆)的氨基酸残基，如本文所述。当下标y为1时，间隔单元共价键结至W和药物单元(D)，或当下标y为2时，共价键结至与D共价键结的另一此类部分(Y')。蛋白酶作用于W起始D作为游离药物释放，如本发明的实施方案进一步描述。
如本文所用，“自分解部分”是指自分解型间隔单元(Y)内的双官能部分，其中自分解型部分共价连接至D的杂原子，或共价连接至Y与D之间在允许时任选地经取代的共享官能团，并且也通过另一任选取代的杂原子(J)共价连接至肽可裂解单元，其中J为酰胺官能团内的-NH-或经适当取代的氮原子，使得自分解型部分将这些药物接头组分并入通常稳定的三联分子(除非激活)。
P1/P-1与Y之间的肽键裂解后，D或第一药物接头片段Y'-D通过其自分解型间隔单元的自分解型部分的自摧毁而自发地从三联分子中分离。在一些方面，介于Y'-D或D与键结至W的Y的任选取代的杂原子J之间的自分解型部分间隔单元的组分具有式-C6-C24亚芳基-C(R8)(R9)-、-C5-C24亚杂芳基-C(R8)(R9)-、-C6-C24亚芳基-C(R8)＝C(R9)-或-C5-C24亚杂芳基-C(R8)＝C(R9)-，所述式任选地经取代，其中R8和R9如本发明的实施方案所述，并且典型地为C6-C10亚芳基-CH2-或C5-C10亚杂芳基-CH2-，其中亚(杂)芳基任选地经取代，其中自分解型部分间隔单元的组分能够经历断裂，以通过1,4或1,6-消除来形成亚氨基-醌甲基化物或相关结构并且在J与W之间的蛋白酶可裂解键裂解后，伴随释放D或Y'-D。在一些方面，具有键结至J的前述组分的自分解型间隔单元例如为任选取代的对氨基苯甲醇(PAB)部分、邻或对氨基苯甲基羧醛，或在电子性质上类似于PAB基团(即，PAB型)的其他芳族化合物，诸如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(参见例如Hay等人,1999,Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237)，或其中对氨基苯甲醇(PAB)部分的苯基经亚杂芳基置换的那些。
不受理论束缚，并入接头单元中的自分解型间隔单元的PAB或PAB型部分中的亚芳基或亚杂芳基的芳族碳经J取代，其中J的供电子杂原子连接至W的裂解位点，使得所述杂原子的供电子能力减弱(即，其EDG能力因自分解型间隔单元的自分解型部分并入接头单元中而被遮蔽)。杂(亚芳基)的其他取代基为连接至D的任选取代的杂原子的苯甲基碳(Y与D或键结至药物单元(D)的第二间隔单元(Y')之间共享的任选取代的官能团)，其中所述苯甲基碳连接至中心亚芳基或亚杂芳基的另一芳族碳原子，其中带有供电子性减弱的杂原子的芳族碳邻接于苯甲基碳原子(即，1,2-关系)，或远离所述苯甲基碳原子的两个其他位置(即，1,4-关系)。选择官能化EDG杂原子，以便在W裂解位点处理后，经遮蔽的杂原子的供电子能力得以恢复，从而触发1,4-或1,6-消除，以从苯甲基取代基排出呈游离药物形式的-D，或当Y'-D释放时，Y'随后发生自分解而得到游离药物，以引发治疗效应。示例性自分解型部分和具有那些自分解型部分的自分解型间隔单元由本发明的实施方案例示。
自分解型基团的其他实例包括但不限于在电子性质上类似于PAB基团的芳族化合物，诸如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(参见例如Hay等人,1999,Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237)和邻或对氨基苯甲基羧醛。可使用在酰胺键水解后经历环化的间隔子，诸如经取代和未取代的4-氨基丁酸酰胺(参见例如Rodrigues等人,1995,Chemistry Biology 2:223)、经适当取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环系统(参见例如Storm等人,1972,J.Amer.Chem.Soc.94:5815)和2-氨基苯基丙酸酰胺(参见例如Amsberry等人,1990,J.Org.Chem.55:5867)。在甘氨酸的a位置处经取代的含胺药物的消除(参见例如Kingsbury等人,1984,J.Med.Chem.27:1447)也为自分解型基团的实例。在一个实施方案中，间隔单元是如WO 2007/011968中所述的分支链双(羟基甲基)苯乙烯(BHMS)单元，其可用于合并和释放多种药物。其他自分解型间隔子描述于WO 2005/082023中。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“亚甲基氨基甲酸酯单元”是指能够自分解的有机部分并且插入配体药物缀合物或药物接头化合物的接头单元内的第一自分解型间隔单元与药物单元之间并且因此为示例性第二间隔单元。
键结至药物单元的亚甲基氨基甲酸酯(MAC)单元由式III表示：
或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示所述亚甲基氨基甲酸酯单元共价连接至第一自分解型间隔单元(Y)；D为亚甲基氨基甲酸酯单元中并有官能团(例如羟基、硫醇、酰胺或胺官能团)的药物单元；T*为来自所述官能团的杂原子，包括氧、硫或呈任选取代的-NH-形式的氮。包含MAC单元的接头单元裂解后，与第二自分解型间隔单元(Y')同样键结至MAC单元的第一自分解型间隔单元(Y)经历断裂而释放式III的-Y'-D。MAC单元接着自发分解以完成D作为游离药物的释放，其假定机制由本发明的实施方案指出。
如本文所用，“PEG单元”是指包含聚乙二醇部分(PEG)的基团，所述聚乙二醇部分具有重复的亚乙基-氧基亚单元(PEG或PEG亚单元)，也称为具有下式的乙二醇亚单元
PEG包括多分散型PEG、单分散型PEG和离散型PEG。多分散型PEG是各尺寸和分子量的非均匀混合物，然而单分散型PEG典型地从非均匀混合物纯化并且因此提供单链长度和分子量。优选PEG单元包含离散PEG(以逐步方式并且不通过聚合工艺合成的化合物)。离散型PEG是以逐步方式并且不通过聚合工艺合成的化合物。离散型PEG提供具有限定和规定链长的单一分子。
PEG单元包含至少2个亚单元、至少3个亚单元、至少4个亚单元、至少5个亚单元、至少6个亚单元、至少7个亚单元、至少8个亚单元、至少9个亚单元、至少10个亚单元、至少11个亚单元、至少12个亚单元、至少13个亚单元、至少14个亚单元、至少15个亚单元、至少16个亚单元、至少17个亚单元、至少18个亚单元、至少19个亚单元、至少20个亚单元、至少21个亚单元、至少22个亚单元、至少23个亚单元或至少24个亚单元。一些PEG单元包含多达72个亚单元。
本文所提供的PEG单元包含一个或多个聚乙二醇链，其各包含一个或多个彼此共价连接的亚乙基氧基亚单元。聚乙二醇链可以例如线性、分支链或星型构型连接在一起。典型地，在并入喜树碱缀合物中之前，至少一个聚乙二醇链在一端用经亲电子基团取代的烷基部分衍生，以便共价连接至亚甲基氨基甲酸酯单元的氨基甲酸酯氮(即，代表R的实例)。典型地，各聚乙二醇链中不参与与接头单元的剩余部分共价连接的末端亚乙基氧基亚单元经PEG封端单元(典型地，任选取代的烷基，诸如-CH3、CH2CH3或CH2CH2CO2H)修饰。优选PEG单元具有单一聚乙二醇链，所述链具有2至24个串联共价连接的-CH2CH2O-亚单元并且在一端经PEG封端单元封端。
如本文所用，“PEG封端单元”为名义上不具反应性的有机部分或官能团，它将PEG单元的自由并且未系栓末端封端并且在一些方面，不为氢。在那些方面中，PEG封端单元为甲氧基、乙氧基或其他C1-C6醚，或为-CH2-CO2H或其他合适部分。因此，醚、-CH2-CO2H、-CH2CH2CO2H或其他合适的有机部分充当PEG单元的末端PEG亚单元的“帽”。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“并行连接单元”是指药物接头化合物或配体药物缀合物化合物的药物接头部分中的有机部分，其典型地作为第一或第二延伸单元的亚单元存在于其接头单元中，其中所述并行连接单元(LP)能够使其连接的PEG单元按照与疏水性药物单元(本文中称为疏水性药物单元)并行的取向定向，以便至少部分地减少所述药物单元的疏水性。以引用方式特别并入本文中的WO 2015/5057699描述LP和相关PEG单元和PEG封端单元的结构，并且在一些方面，LP为三官能性α-氨基酸、β-氨基酸或其他含有三官能性胺的酸残基。
本文所使用的“细胞内裂解的”、“细胞内裂解”和类似术语是指配体药物缀合物或类似物在靶向细胞内发生的代谢过程或反应，由此通过缀合物的药物单元与配体单元之间的接头单元达成的共价连接断裂，从而使D以游离药物形式在靶向细胞内释放。如本文所述，在一些实施方案中，D最初作为药物单元与一种或多种自分解型间隔子的加成物释放，所述自分解型间隔子随后自发地与药物单元分离以释放呈游离药物形式的D。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“血液恶性疾病”是指来源于淋巴系或髓系起源的细胞的血细胞肿瘤并且与术语“液体肿瘤”同义。血液恶性疾病可分类为顽固性、中度侵袭性或高度侵袭性。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“淋巴瘤”是指通常由淋巴系起源的过度增殖性细胞发展的血液恶性疾病。淋巴瘤有时分类为两种主要类型：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma；HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。淋巴瘤也可根据正常细胞类型分类，所述正常细胞类型根据表型、分子或细胞发生标记物，与癌细胞最相似。根据所述分类的淋巴瘤亚型包括但不限于成熟B细胞赘瘤、成熟T细胞和自然杀伤(NK)细胞赘瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关的淋巴增殖性病症。淋巴瘤亚型包括前驱T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(由于T细胞淋巴母细胞在骨髓中产生，因此有时称为淋巴母细胞性白血病)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴球性淋巴瘤(由于累及周边血液，因此有时称为白血病)、MALT淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、蕈样真菌病和其更具侵袭性的变型塞扎里氏病(Sézary's disease)、非特指型周边T细胞淋巴瘤、结节硬化型霍奇金淋巴瘤和混合细胞亚型的霍奇金淋巴瘤。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“白血病”是指通常由髓系起源的过度增殖性细胞发展的血液恶性疾病，并且包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性单核球性白血病(AMoL)。其他白血病包含毛细胞白血病(HCL)、T细胞淋巴白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴球性白血病和成人T细胞白血病。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“过度增殖性细胞”是指以非所需的细胞增殖或异常高速或持续状态的细胞分裂或与周围正常组织无关或不协调的其他细胞活动为特征的异常细胞。在一些方面，过度增殖性细胞为过度增殖性哺乳动物细胞。在其他方面，过度增殖性细胞为如本文所定义的高度刺激的免疫细胞，在最初可能已引发其细胞分裂变化的刺激停止之后，细胞分裂或激活的状态持续存在。在其他方面，过度增殖性细胞为转化的正常细胞或癌细胞，并且其不受控制的进行性细胞增殖状态可能导致良性、潜在恶性(恶变前)或明确恶性的肿瘤。由转化的正常细胞或癌细胞引起的高度增殖疾患包括但不限于以初癌、增生、异常增生、腺瘤、肉瘤、母细胞瘤、癌瘤、淋巴瘤、白血病或乳头瘤为特征的疾患。初癌通常定义为展现组织变化并且与癌症发展风险增加相关的病变，其有时具有一些但非所有表征所述癌症的分子和表型特性。激素相关性或激素敏感性初癌包括但不限于前列腺上皮内赘瘤(PIN)，尤其是高度恶性PIN(HGPIN)；非典型性小腺泡增殖(ASAP)、宫颈发育不良和乳腺管原位癌。增生通常是指器官或组织内的细胞增殖超出通常所见的程度，其可能导致器官总体增大或导致良性肿瘤形成或生长。增生包括但不限于子宫内膜增生(子宫内膜异位)、良性前列腺增生和导管增生。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“正常细胞”是指经历与以下有关的协同细胞分裂的细胞：正常组织的细胞完整性维持，或经调节的细胞周转所必需的循环淋巴或血细胞的补充，或损伤所必需的组织修复，或病原体暴露或其他细胞损伤所引起的经调节的免疫或炎症反应，其中在必要的维持、补充或病原体清除完成后，所引发的细胞分裂或免疫反应终止。正常细胞包括正常增殖细胞、正常休眠细胞和正常激活的免疫细胞。正常细胞包括正常休眠细胞，其在休眠Go状态下为非癌性细胞并且尚未受到应激或有丝分裂原刺激，或为通常非活性或尚未通过促炎症细胞因子暴露激活的免疫细胞。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“异常细胞”是指在对外部刺激的不成比例反应方面已变得功能异常的正常细胞，或未能适当地调节其自发的细胞内活动、在一些情况下具有突变起源的正常细胞。异常细胞包括过度增殖性细胞和高度刺激的免疫细胞，如这些术语在别处所定义。那些细胞当存在于生物体时，典型地干扰其他正常细胞发挥功能，对生物体造成危害并且破坏能力随时间增强。异常细胞包括癌细胞、高度激活免疫细胞和生物体的其他非所需细胞。异常细胞也可指名义上正常的细胞，其存在于外表异常细胞的环境中，但仍支持这些其他异常细胞(诸如肿瘤细胞)的增殖和/或生存，使得靶向名义正常细胞间接地抑制肿瘤细胞增殖和/或生存。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，“高度刺激的免疫细胞”是指涉及先天或后天免疫的细胞，其特征为，在最初可能已引发增殖或刺激变化的刺激停止之后，或在任何外部损伤不存在的情况下，出现持久的异常增殖或不当刺激状态。持久增殖或不当刺激状态时常导致疾病状态或疾患所特有的慢性炎症状态。在一些情况下，最初可能已引发增殖或刺激变化的刺激并非由外部损伤引起，而是来源于内部，如自身免疫疾病。在一些方面，高度刺激的免疫细胞是通过慢性促炎性细胞因子暴露而已高度激活的促炎性免疫细胞。
在本发明的一些方面，配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物结合至由异常增殖或不当激活或持久激活的促炎性免疫细胞优先展示的抗原。那些免疫细胞包括经典地激活的巨噬细胞或1型T辅助(Th1)细胞，其产生干扰素-γ(INF-γ)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-10(IL-10)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)，所述细胞因子为涉及巨噬细胞和CD8+T细胞激活的细胞因子。
除非上下文另有说明或暗示，否则“生物可用性”是指给定量的药物施用于患者的全身可用性(即，血液/血浆含量)。生物可用性为绝对术语，其指示药物从所施用剂型到达全身循环的时间(速率)与总量(程度)的量度。
术语“个体(individual)”、“受试者(subject)”或患者在本文中可互换地使用，是指动物，例如哺乳动物。在一些实施方案中，提供治疗哺乳动物的方法，所述哺乳动物包括但不限于人、啮齿动物、猿猴、猫科动物、犬科动物、马科动物、牛科动物、猪科动物、绵羊、山羊、哺乳类实验动物、哺乳类农畜、哺乳类运动型动物和哺乳类宠物。在一些情况下，“个体(individual)”或“受试者(subject)”为人。在一些实例中，“个体(individual)”或“受试者(subject)”是指需要治疗疾病或病症的个体(individual)或受试者(subject)(例如人)。在一些实施方案中，除非上下文另有说明或暗示，否则“受试者”是指人、非人灵长类动物或哺乳动物，其患有可归因于异常细胞的高度增殖、炎症或免疫病症或其他病症，或易患的此类病症将得益于施用有效量的配体药物缀合物。受试者的非限制性实例包括人、大鼠、小鼠、豚鼠、猴、猪、山羊、牛、马、狗、猫、鸟和家禽。典型地，受试者为人、非人灵长类动物、大鼠、小鼠或狗。
除非上下文另外说明或暗示，否则“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。此类药物载体可为液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油。载体可为生理盐水、阿拉伯胶(gum acacia)、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当施用于受试者时，化合物或组合物和药学上可接受的载体为无菌的。当静脉内施用化合物时，水为一种示例性载体。也可使用生理盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液作为液体载体，尤其用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂牛乳、甘油、丙烯、甘醇、水和乙醇。必要时，本发明的组合物也可含有少量湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
除非上下文另外指示，否则如本文所用，“盐形式”是指以离子形式与抗衡阳离子和/或抗衡阴离子缔合以便形成总体呈中性的物质的带电化合物。在一些方面，化合物的盐形式是通过亲本化合物的碱性或酸性官能团分别与外部酸或碱相互作用而产生。在其他方面，当氮原子季铵化时，在不改变亲本化合物的结构完整性就无法自发解离成神经物质的意义上，与抗衡阴离子缔合的化合物的带电原子具有持久性。因此，化合物的盐形式可涉及所述化合物内的季铵化氮原子和/或所述化合物的碱性官能团和/或离子化羧酸的质子化形式，其各自以离子方式与抗衡阴离子缔合。
在一些方面，盐形式可由相同化合物内的碱性官能团与离子化酸官能团相互作用产生或涉及包括带负电分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡阴离子。因此，呈盐形式的化合物在其结构中可具有超过一个带电原子。在其中亲本化合物的多个带电原子为盐形式的一部分的情形中，所述盐形式可具有多个抗衡离子，使得化合物的盐形式可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。抗衡离子可以是使亲本化合物上的相反电荷稳定的任何有机或无机带电部分。
当化合物的碱性官能团(诸如伯胺、仲胺或叔胺或其他碱性胺官能团)与pKa值适于使所述碱性官能团质子化的有机或无机酸相互作用时，或当具有适合pKa的化合物的酸性官能团(诸如羧酸)与氢氧化物盐(诸如NaOH或KOH)，或强度适于使所述酸性官能团去质子化的有机碱(诸如三乙胺)相互作用时，典型地获得化合物的质子化盐形式。在一些方面，呈盐形式的化合物含有至少一个碱性胺官能团，并且因此可与这一氨基形成酸加成盐，这一氨基包括环状或非环状碱性单元的碱性胺官能团。在药物接头化合物的上下文中，合适的盐形式是对提供配体药物缀合物的靶向剂与药物接头化合物之间的缩合反应不产生过度干扰的盐形式。
除非上下文另外指示，否则如本文所用，“药学上可接受的盐”是指化合物的盐形式，其中它的抗衡离子就以盐形式施用于预期受试者来说为可接受的并且包括无机和有机抗衡阳离子和抗衡阴离子。对于碱性胺官能团(诸如环状或非环状碱性单元中的碱性胺官能团)来说，药学上可接受的示例性抗衡阴离子包括但不限于硫酸根、柠檬酸根、乙酸根、草酸根、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸氢根、磷酸根、酸式磷酸根、异烟酸根、乳酸根、水杨酸根、酸式柠檬酸根、酒石酸根、油酸根、丹宁酸根、泛酸根、酒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、马来酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、龙胆酸根、富马酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、葡糖二酸根、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲烷磺酸根、乙烷磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根和双羟萘酸根(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
典型地，药学上可接受的盐是选自P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中所述的那些盐。盐选择取决于药品必须展现的特性，包括在不同pH值下的充分水溶性(视预期施用途径而定)、具有流动特征的结晶度和适于操作的低吸湿性(即，水吸收性对相对湿度)、和当存在于冻干制剂中时、在加速条件下测定化学和固态稳定性所需的存放期(即，在40℃和75％相对湿度下存储时，用于测定降解或固态变化)。
在一些实施方案中，如本文所用，措辞“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐(“甲磺酸盐”)、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸(即4,4'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使亲本化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。另外，药学上可接受的盐的结构中可具有超过一个带电原子。在多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的情况下，所述盐可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
除非上下文另外说明或暗示，否则“抑制(Inhibit)”、“抑制(inhibition of)”和类似术语意指减小了可测量的量，或完全防止不希望的活性或结果。在一些方面，不希望的结果或活性与异常细胞相关并且包括高度增殖，或高度刺激，或引起疾病状态的其他调节异常的细胞活性。配体药物缀合物对此类调节异常的细胞活性的抑制作用典型地在合适测试系统中，如在细胞培养物(体外)中或在异种移植模型(体内)中，相对于未处理的细胞(经媒剂处理的假处理组)测定。典型地，使用配体药物缀合物作为阴性对照，所述配体药物缀合物靶向不存在于或以低拷贝数存在于所关注的异常细胞上的抗原或经基因工程改造而不识别任何已知抗原。
除非上下文另外指示，否则“治疗(treat/treatment)”和类似术语是指治疗性治疗，包括用于防止复发的预防性手段，其中目标为抑制或减缓(减轻)非所需的生理学变化或病症，诸如癌症发展或扩散或慢性炎症引起的组织损伤。典型地，此类治疗性治疗的有益或期望临床结果包括但不限于症状缓解、疾病程度减轻、疾病状态稳定(即，不恶化)、疾病恶化的延迟或减缓、疾病状态的改进或缓和，以及缓解(不论部分或全部)，不论可检测或不可检测。“治疗”也可意指相较于未接受治疗时的预期生存期或生活品质，生存期延长或生活品质提高。需要治疗的那些包括已患上疾患或病症的那些以及易患所述疾患或病症的那些。
在一些实施方案中，如本文所用，“治疗”为用于获得有益或期望临床结果的方法。如本文所用，“治疗”涵盖针对哺乳动物(包括人)的疾病的治疗剂的任何施用或应用。有益或期望的临床结果包括但不限于以下任一者或多者：一种或多种症状缓解；疾病程度减轻；防止或延迟疾病扩散(例如转移，例如转移至肺或淋巴结)；防止或延迟疾病复发；延迟或减缓疾病恶化；改进疾病状态；抑制疾病或疾病恶化；抑制或减缓疾病或其恶化；遏制其发展；和缓和(不论部分或全部)。“治疗”还涵盖增殖性疾病的病理性结果减少。
在癌症的上下文中，术语“治疗”包括以下任一者或全部：抑制癌细胞生长、抑制癌细胞复制、减少癌细胞数目、减小癌细胞浸润至周边器官中的速率、减小肿瘤转移速率或程度、减轻总体肿瘤负荷，和缓解与癌症相关的一种或多种症状。
在癌症的上下文中，术语“治疗”包括以下任一者或全部：抑制肿瘤细胞、癌细胞或肿瘤生长；抑制肿瘤细胞或癌细胞复制、抑制肿瘤细胞或癌细胞扩散、减轻总体肿瘤负荷或减少癌细胞数目，或缓解与癌症相关的一种或多种症状。除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用，术语“治疗有效量”是指游离药物或配体药物缀合物有效治疗哺乳动物的疾病或病症的量，所述配体药物缀合物中的药物单元作为游离药物释放。在癌症的情况下，治疗有效量的游离药物或配体药物缀合物可减少癌细胞数目；减小肿瘤尺寸、抑制(即，在一定程度上减缓并且优选停止)癌细胞浸润至周边器官中、抑制(即，在一定程度上减缓并且优选停止)肿瘤转移、在一定程度上抑制肿瘤生长，和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。就游离药物或配体药物缀合物可抑制生长和/或杀伤现有癌细胞来说，它可具有细胞生长抑制性或细胞毒性。就癌症疗法来说，可例如通过评估疾病恶化时间(TTP)、测定反应率(RR)和/或总生存率(OS)来测量功效。
在高度刺激的免疫细胞产生免疫病症的情况下，治疗有效量的药物可减少高度刺激的免疫细胞的数目、降低其刺激和/或浸润至其他正常组织中的程度和/或在一定程度上减轻与因高度刺激的免疫细胞所致的免疫系统调节异常相关的一种或多种症状。对于因高度刺激的免疫细胞引起的免疫病症来说，可例如通过评估一种或多种炎症替代物来测量功效，包括一种或多种细胞因子水平，诸如IL-1β、TNFα、INFγ和MCP-1的水平，或以经典方式激活的巨噬细胞的数目。
在本发明的一些方面，配体药物缀合物化合物与靶向细胞(即异常细胞，诸如过度增殖性细胞或高度刺激的免疫细胞)的表面的抗原缔合，并且缀合物化合物接着通过受体介导的胞吞而被摄入靶向细胞内。一旦进入细胞，缀合物的接头单元内的一个或多个裂解单元即裂解，使得药物单元(D)以游离药物形式释放。如此释放的游离药物接着在细胞溶质内迁移并且诱导细胞毒性或细胞生长抑制活性，或在高度刺激的免疫细胞的情况下，可以替代地抑制促炎信号转导。在本发明的另一方面，配体药物缀合物化合物在靶向细胞外部、但在靶向细胞附近释放药物单元(D)，使得所述释放所得的游离药物定域于期望的作用位点并且能够随后渗透细胞，而非过早地在远端位点释放。
除非另外指明，否则如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数值和(在适当时)其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)。
除非上下文另外指明，否则当本文使用商标时，提及所述商标也指商标产品的产品制剂、通用药物和活性药物成分。
术语GPNMB、糖蛋白非转移性黑素瘤蛋白B、糖蛋白NMB和PLCA3在本文中可互换地使用，并且除非另外说明，否则包括人类GPNMB的天然存在的任何变体(例如剪接变体、等位基因变体)、同工型和脊椎动物物种同源物。所述术语涵盖未处理的“全长”GPNMB以及细胞内处理所产生的GPNMB的任何形式。示例性人类GPNMB的氨基酸序列提供于Uniprot#Q14956中。
术语CD228、黑色素转铁蛋白、MELTF、p97和MF12在本文中可互换地使用，并且除非另外说明，否则包括人类CD228的天然存在的任何变体(例如剪接变体、等位基因变体)、同工型和脊椎动物物种同源物。所述术语涵盖未处理的“全长”CD228以及细胞内处理所产生的CD228的任何形式。示例性人类CD228的氨基酸序列提供于Uniprot#P08582中。
术语“αvβ6”、“avb6”、“α-vβ-6”或“β6”在本文中可互换地使用，并且除非另外说明，否则包括人类ανβ6的天然存在的任何变体(例如剪接变体、等位基因变体)、同工型和脊椎动物物种同源物。所述术语涵盖未处理的“全长”ανβ6以及细胞内处理所产生的ανβ6的任何形式。示例性β6人类序列被指定基因库寄存编号AAA36122。示例性αv人类序列被指定NCBI NP_002201.1。
术语CD30、TNF受体超家族成员8、TNFRSF8和D1S166E在本文中可互换地使用并且除非另外说明，否则包括人类CD30的天然存在的任何变体(例如剪接变体、等位基因变体)、同工型和脊椎动物物种同源物。所述术语涵盖未处理的“全长”CD30以及细胞内处理所产生的CD30的任何形式。示例性人类CD30的氨基酸序列提供于Uniprot#P28908(TNR8_人类)中。人类成熟CD30蛋白的一个特定实例的氨基酸序列阐述于NP_001234.3中。
术语LIV1、LIV-1、LIV 1、BCR4、BCR 4、BCR-4、ZIP6、ZIP-6、ZIP 6或SLC39A6在本文中可互换地使用，并且除非另外说明，否则包括人类LIV1的天然存在的任何变体(例如剪接变体、等位基因变体)、同工型和脊椎动物物种同源物。所述术语涵盖未处理的“全长”LIV1以及细胞内处理所产生的LIV1的任何形式。示例性人类LIV1的氨基酸序列提供于Uniprot#Q13433中。人类成熟LIV1蛋白的一个特定实例的氨基酸序列阐述于SEQ ID NO:931中。术语CD19、B淋巴球表面抗原B4和CVID3在本文中可互换地使用，并且除非另外说明，否则包括人类CD19的天然存在的任何变体(例如剪接变体、等位基因变体)、同工型和脊椎动物物种同源物。所述术语涵盖未处理的“全长”CD19以及细胞内处理所产生的CD19的任何形式。示例性人类CD19的氨基酸序列提供于Uniprot#Q71UW0中。
如本文所用，“抗原结合蛋白”(“ABP”)意指除结合规定靶向抗原的天然存在的同源配体或此类配体的片段以外的结合规定抗原的任何蛋白质。在本申请的一些实施方案中，规定靶向抗原为GPNMB或GPNMB片段。在本申请的一些实施方案中，规定靶向抗原为CD228或CD228片段。在本申请的一些实施方案中，规定靶向抗原为ανβ6或ανβ6片段。在本申请的一些实施方案中，规定靶向抗原为CD30或CD30片段。在本申请的一些实施方案中，规定靶向抗原为LIV1或LIV1片段。在本申请的一些实施方案中，规定靶向抗原为CD19或CD19片段。ανβ6ανβ6“抗原结合蛋白”包括包含至少一个抗原结合区或域(例如，如本文所定义的至少一个高变区(HVR)或互补决定区(CDR))的蛋白质。在一些实施方案中，抗原结合蛋白包含如本文所述其中埋入和/或接合一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)HVR或CDR的支架，诸如一种或多种多肽。在一些抗原结合蛋白中，HVR或CDR被埋入“框架”区中，其中HVR或CDR的取向使得CDR达成适当的抗原结合特性。一些抗原结合蛋白的支架为来自抗体或其片段的免疫球蛋白重链和/或轻链。支架的其他实例包括但不限于人纤维连接蛋白(例如人纤维连接蛋白III的第10胞外域)、新抑癌蛋白CBM4-2、衍生自脂质运载蛋白的抗运载蛋白、经设计的锚蛋白重复域(锚蛋白重复蛋白)、蛋白质A域(蛋白质Z)、昆尼兹域(Kunitz domains)、Im9、TPR蛋白、锌指域、pVIII、GC4、转铁蛋白、SPA的B域、Sac7d、A域、Fyn激酶的SH3域，和C型凝集素样域(参见例如Gebauer和Skerra(2009)Curr.Opin.Chem.Biol.,13:245-255；Binz等人(2005)Nat.Biotech.23:1257-1268；和Yu等人(2017)Annu Rev Anal Chem 10:293-320，所述文献各自以全文引用的方式并入本文中)。因此，抗原结合蛋白分别包括但不限于单克隆抗体、双特异性抗体、小型抗体、域抗体(诸如)、合成抗体(本文中有时称为“抗体模拟物”)、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、抗体融合体，和各自的部分或片段。在一些情况下，抗原结合蛋白为完全抗体的功能片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、域抗体或小型抗体)。肽体为抗原结合蛋白的另一实例。在一些实施方案中，术语“抗原结合蛋白”包括衍生物，例如已经化学修饰的抗原结合蛋白，例如与另一剂(诸如标记或细胞毒性剂或细胞生长抑制剂(例如抗原结合蛋白缀合物，诸如抗体药物缀合物))接合的抗原结合蛋白。
如本文所用，抗原结合蛋白(例如抗体)的“抗原结合片段”(或简称“片段”)或“抗原结合域”是指抗原结合蛋白(例如抗体)的一个或多个片段，不论以何种方式获得或合成，所述片段保持特异性结合至完全抗原结合蛋白所结合的抗原的能力。抗体片段的实例包括但不限于Fv；Fab；Fab'；Fab'-SH；F(ab')2；双功能抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。“Fv”片段包括一个重链可变域与一个轻链可变域非共价连接的二聚体。“Fab”片段包括轻链的恒定域和重链的第一恒定域(CH1)，以及Fv片段的重链和轻链可变域。“F(ab')2”片段包括在铰链区附近通过二硫键接合的两个Fab片段。
术语“多肽”与“蛋白质”可互换使用并且是指氨基酸残基的聚合物，并且不限于最小长度。氨基酸残基的此类聚合物可含有天然或非天然氨基酸残基并且包括但不限于氨基酸残基的二聚体、三聚体、肽、寡肽和多聚体。所述定义涵盖全长蛋白质和其片段。所述术语还包括多肽的表达后修饰，例如糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。术语“多肽”也指一种蛋白质，所述蛋白质包括对原生序列的修饰，诸如缺失、添加和取代(在性质上大体守恒)，只要所述蛋白质维持期望的活性。术语“多肽”和“蛋白质”涵盖GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1和CD19抗原结合蛋白，包括抗原结合蛋白的一个或多个氨基酸缺失、添加和/或取代的抗体、抗体片段或序列。
“原生序列”或“天然存在的”多肽包含具有与自然界中发现的多肽相同的氨基酸序列的多肽。因此，原生序列多肽可具有来自任何哺乳动物的天然存在的多肽的氨基酸序列。此类原生序列多肽可从自然界中分离或可通过重组或合成方式产生。术语“原生序列”多肽特别涵盖所述多肽的天然存在的截短或分泌形式(例如胞外域序列)、多肽的天然存在的变体形式(例如交替剪接形式)和天然存在的等位基因变体。
多肽“变体”意指在与序列进行比对并且必要时引入间隙以达成最大序列同一性百分比而不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分之后，与原生或参考序列多肽具有至少约70％、80％或90％氨基酸序列同一性的生物活性多肽(例如抗原结合蛋白或抗体)。此类变体包括例如多肽，其中所述多肽的N端或C端添加或缺失一个或多个氨基酸残基。在一些实施方案中，变体将具有至少约80％氨基酸序列同一性。在一些实施方案中，变体将具有至少约90％氨基酸序列同一性。在一些实施方案中，变体与原生序列多肽将具有至少约95％氨基酸序列同一性。
如本文所用，“氨基酸序列同一性百分比(％)”和“同源性”就肽、多肽或抗原结合蛋白(例如抗体)序列来说，是定义为在将序列进行比对并且必要时引入间隙以达成最大序列同一性百分比而不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分之后，候选序列中的氨基酸残基与特定肽或多肽序列中的氨基酸残基同一的百分比。出于测定氨基酸序列同一性百分比的目的而进行的比对可以本领域的技能范围内的各种方式达成，例如使用公开可用的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定适用于测量比对的参数，包括在所比较序列的全长内达成最大比对所需的任何算法。举例说来，如下计算给定氨基酸序列A相对于、与或针对给定氨基酸序列B的序列同一性％(其可替代地表述为给定氨基酸序列A相对于、与或针对给定氨基酸序列B具有或包含一定的序列同一性％)：
100×分数X/Y
其中X为所述程序比对A与B时由序列评分为同一匹配的氨基酸残基的数目，并且其中Y为B中的氨基酸残基的总数。除非另外具体说明，否则本文中使用的所有氨基酸序列同一性％值是根据这一式、使用ALIGN-2计算机程序计算。应了解，在氨基酸序列A的长度与氨基酸序列B的长度不相等的情况下，A相对于B的序列同一性％与B相对于A的序列同一性％不相等。
术语“前导序列”是指位于多肽N端，促进哺乳动物细胞分泌多肽的氨基酸残基序列。多肽从哺乳动物细胞输出后，前导序列可裂解，从而形成成熟蛋白。前导序列可为天然的或合成的，并且其可与它们所连接的蛋白质异源或同源。
术语“免疫球蛋白”是指由两对多肽链、一对低分子量轻(L)链和一对重(H)链组成的一类结构相关糖蛋白，所有四个链通过二硫键互连。已充分表征免疫球蛋白的结构。参见例如Fundamental Immunology(Paul,W.编,第7版,Raven Press,N.Y.(2013))。简言之，各重链典型地包含重链可变区(本文中缩写为VH或VH)和重链恒定区(CH或CH)。重链恒定区典型地包含三个域CH1、CH2和CH3。重链通常通过所谓的“铰链区”中的二硫键互连。各轻链典型地包含轻链可变区(本文中缩写为VL或VL)和轻链恒定区(CL或CL)。轻链恒定区典型地包含个域CL。CL可为κ(kappa)或λ(lambda)同种型。术语“恒定域”与“恒定区”在本文中可互换使用。免疫球蛋白可来源于任一通常已知同种型，包括但不限于IgA、分泌性IgA、IgG和IgM。IgG亚类也为本领域技术人员众所周知的并且包括但不限于人类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如IgM或IgG1)。
如本文所用，术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变域中的各序列高变区域。HVR可形成结构上确定的环(“高变环”)。一般来说，原生四链抗体包含六个HVR；三个位于VH中(H1、H2、H3)，并且三个位于VL中(L1、L2、L3)。在原生抗体中，H3和L3显示六个HVR最具多样性，并且据信尤其H3在赋予抗体精细特异性方面起到独特作用。参见例如Xu等人,Immunity13:37-45(2000)；Johnson和Wu,in Methods in Molecular Biology 248:1 -25(Lo编,Human Press,Totowa,NJ,2003)。实际上，仅由重链组成的天然存在的骆驼抗体在缺乏轻链的情况下具有功能性并且稳定。参见例如Hamers-Casterman等人,Nature 363:446-448(1993)；Sheriff等人,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
HVR通常包含来自高变环和/或“互补决定区”(CDR)的氨基酸残基，CDR具有最高序列变异性和/或涉及抗原识别。本领域中已知用于界定给定CDR的边界的多种方案。举例说来，Kabat互补决定区(CDR)是基于序列变异性并且为最常用的(Kabat等人,Sequences ofProteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。Chothia改为是指结构环的位置(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM CDR代表Kabat CDR与Chothia结构环之间的折衷，并且用于Oxford Molecular的AbM抗体模型化软件中。“接触”CDR是基于可获得的复杂晶体结构的分析。关于前述方案以及其他编号公约的其他细节提供于以下参考文献中：Al-Lazikani等人,(1997)J.Mol.Biol.273:927-948(“Chothia”编号方案)；MacCallum等人,(1996)J.Mol.Biol.262:732-745(1996)(接触”编号方案)；Lefranc M-P.等人,(2003)Dev.Comp.Immunol.27:55-77(“IMGT”编号方案)；以及Honegger A.和Pluckthun A.(2001)J.Mol/Biol.309:657-70,(AHo numbering scheme)。
在一些实施方案中，基于前述编号公约之一，HVR区和相关序列与CDR区和相关序列相同。因此，示例性HVR和/或CDR的残基概述于下表A中。
表A：不同CDR编号方案的概述
环 IMGT Kabat AbM Chothia 接触
CDR-H1 27-38 31-35 26-35 26-32 30-35
CDR-H2 56-65 50-65 50-58 52-56 47-58
CDR-H3 105-117 95-102 95-102 95-102 93-101
CDR-L1 27-38 24-34 24-34 24-34 30-36
CDR-L2 56-65 50-56 50-56 50-56 46-55
CDR-L3 105-117 89-97 89-97 89-97 89-96
在一些实施方案中，HVR可包含如下延长的HVR：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)以及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。可变域残基根据Kabat等人(同上)，根据这些定义中的每一者编号。
除非另外说明，否则术语给定抗体的“CDR”和“互补决定区”或其区域(诸如可变区)以及所述抗体的个别CDR(例如CDR-H1、CDR-H2)或其区域应理解为涵盖如依据上述任一已知方案定义的互补决定区。在一些情况下，规定用于鉴定一种或多种特定CDR的方案，诸如通过IMGT、Kabat、AbM、Chothia或接触方法所定义的CDR。在其他情况下，给定CDR的特定氨基酸序列。
因此，在一些实施方案中，抗原结合蛋白包含如IMGT系统所定义的CDR和/或HVR。在其他实施方案中，抗原结合蛋白包含如Kabat系统所定义的CDR或HVR。在其他实施方案中，抗原结合蛋白包含如AbM系统所定义的CDR或HVR。在其他实施方案中，抗原结合蛋白包含如Chothia系统所定义的CDR或HVR。在其他实施方案中，抗原结合蛋白包含如IMGT系统所定义的CDR或HVR。
术语“可变区”或“可变域”是指抗原结合蛋白(例如抗体)重链或轻链中参与抗原结合蛋白(例如抗体)结合至抗原的结构域。抗原结合蛋白(诸如抗体)的重链和轻链(分别为VH和VL)的可变区或域可进一步再分为高变区(或高变区域，其可为序列高变的和/或呈结构上确定的环形式)，诸如高变区(HVR)或互补决定区(CDR)，所述高变区中散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。一般来说，各重链可变区中存在三个HVR(HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3)或CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，并且各轻链可变区中存在三个HVR(HVR-L1、HVR-L2、HVR-L3)或CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。“框架区”和“FR”在本领域中已知指重链和轻链的可变区的非HVR或非CDR部分。一般来说，各全长重链可变区中存在四个FR(FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4)，并且各全长轻链可变区中存在四个FR(FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4)。在各VH和VL内，三个HVR或CDR和四个FR从氨基端至羧基端典型地按以下顺序排列：在HVR的情况下，FR1、HVR1、FR2、HVR2、FR3、HVR3、FR4；或在CDR的情况下，FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(还参见Chothia和Lesk J.Mot.Biol.,195,901-917(1987))。单一VH或VL域可足以赋予抗原结合特异性。另外，结合特定抗原的抗体可使用来自结合所述抗原的抗体的VH或VL域进行分离，以分别筛选互补VL或VH域的文库。参见例如Portolano等人J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson等人,Nature 352:624-628(1991))。
如本文所用，术语“重链可变区”(VH)是指包含重链HVR-H1、FR-H2、HVR-H2、FR-H3和HVR-H3的区域。举例说来，重链可变区可以包含重链CDR-H1、FR-H2、CDR-H2、FR-H3和CDR-H3。在一些实施方案中，重链可变区还包含FR-H1的至少一部分和/或FR-H4的至少一部分。
如本文所用，术语“重链恒定区”是指包含至少三个重链恒定域CH1、CH2和CH3的区域。非限制性示例性重链恒定区包括γ、δ和α。非限制性示例性重链恒定区还包括ε和μ。各重链恒定区对应于一种抗体同种型。举例说来，包含γ恒定区的抗体为IgG抗体，包含δ恒定区的抗体为IgD抗体，并且包含α恒定区的抗体为IgA抗体。另外，包含μ恒定区的抗体为IgM抗体，并且包含ε恒定区的抗体为IgE抗体。某些同种型可进一步再分为亚类。举例说来，IgG抗体包括但不限于IgG1(包含γ1恒定区)、IgG2(包含γ2恒定区)、IgG3(包含γ3恒定区)和IgG4(包含γ4恒定区)抗体；IgA抗体包括但不限于IgA1(包含α1恒定区)和IgA2(包含α2恒定区)抗体；并且IgM抗体包括但不限于IgM1和IgM2。
如本文所用，术语“重链”(HC)是指包含至少一个重链可变区，具有或不具有前导序列的多肽。在一些实施方案中，重链包含重链恒定区的至少一部分。如本文所用，术语“全长重链”是指包含重链可变区和重链恒定区，具有或不具有前导序列的多肽。
如本文所用，术语“轻链可变区”(VL)是指包含轻链HVR-L1、FR-L2、HVR-L2、FR-L3和HVR-L3的区域。在一些实施方案中，轻链可变区包含轻链CDR-L1、FR-L2、CDR-L2、FR-L3和CDR-L3。在一些实施方案中，轻链可变区还包含FR-L1和/或FR-L4。
如本文所用，术语“轻链恒定区”是指包含轻链恒定域CL的区域。非限制性示例性轻链恒定区包括λ和κ。
如本文所用，术语“轻链”(LC)是指包含至少一个轻链可变区，具有或不具有前导序列的多肽。在一些实施方案中，轻链包含轻链恒定区的至少一部分。如本文所用，术语“全长轻链”是指包含轻链可变区和轻链恒定区，具有或不具有前导序列的多肽。
当提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时，通常使用“EU编号系统”或“EU索引”(例如以下文献中所报导的EU索引：Kabat等人,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.,1991)。“如Kabat中的EU索引”是指人类IgG1 EU抗体的残基编号。除非本文中另有说明，否则提及抗体恒定域中的残基编号意指根据EU编号系统的残基编号。
如本文所用，“双特异性”抗体是指对至少两种不同抗原性表位具有结合特异性的抗体。在一个实施方案中，表位来自相同抗原。在另一实施方案中，表位来自两种不同抗原。用于制备双特异性抗体的方法为本领域中已知的。举例说来，可利用两种免疫球蛋白重链/轻链对的共表达，以重组方式产生双特异性抗体。参见例如Milstein等人,Nature 305:537-39(1983)。替代地，可以利用化学键联制备双特异性抗体。参见例如Brennan等人Science 229:81(1985)。双特异性抗体包括双特异性抗体片段。参见例如Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:6444-48(1993)；Gruber等人,J.Immunol.152:5368(1994)。
“双重可变域免疫球蛋白”或“DVD-Ig”是指例如以下文献中所述的多价和多特异性结合蛋白：DiGiammarino等人,Methods Mol.Biol.899:145-156,2012；Jakob等人,MABs5:358-363,2013；和美国专利号7,612,181、8,258,268、8,586,714、8,716,450、8,722,855、8,735,546和8,822,645，所述文献各自以全文引用的方式并入本文中。
“双重亲和性再靶向蛋白”或“DART”为双特异性抗体的一种形式，其中来自一种抗体的重链可变域与另一抗体的轻链可变域连接，并且两条链缔合，并且描述于例如Garber,Nature Reviews Drug Discovery13:799-801,2014。
“双特异性T细胞衔接子”或是两种scFv片段产生串联scFv分子的基因融合体，并且描述于例如Baeuerle等人,Cancer Res.69:4941-4944,2009中。
如本文所用，术语“嵌合抗体”是指一种抗体，其中重链和/或轻链的一部分来源于特定来源或物种，而重链和/或轻链的剩余部分来源于不同来源或物种。在一些实施方案中，嵌合抗体是指包含至少一个来自第一物种(诸如小鼠、大鼠、食蟹猴等)的可变区和至少一个来自第二物种(诸如人、食蟹猴等)的恒定区的抗体。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个小鼠可变区和至少一个人类恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个食蟹猴可变区和至少一个人类恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体的所有可变区来自第一物种并且嵌合抗体的所有恒定区来自第二物种。
如本文所用，术语“人源化抗体”是指经基因工程改造的非人抗体，其含有人抗体恒定域和非人类可变域，所述非人类可变域经修饰以含有高水平的与人类可变域的序列同源性。这可通过将六个非人抗体互补决定区(CDR)移植至同源人类受体框架区(FR)上来达成(参见WO92/22653和EP0629240)。为了充分重建亲本抗体的结合亲和力和特异性，可能需要将框架残基从亲本抗体(即非人抗体)取代至人类框架区中(回复突变)。结构同源性模型化可有助于鉴定出框架区中对于抗体结合特性来说重要的氨基酸残基。因此，人源化抗体可包含非人类CDR序列(主要为人类框架区，其任选地包含非人类氨基酸序列的一个或多个氨基酸回复突变)和完全人类恒定区。任选地，可应用不一定为回复突变的其他氨基酸修饰以获得具有优选特征(诸如亲和性和生物化学特性)的人源化抗体。
如本文所用，“人抗体”是指人类中产生的抗体、非人类动物中产生的包含人类免疫球蛋白基因的抗体，诸如和使用体外方法(诸如噬菌体展示)选择的抗体，其中抗体谱系是基于人类免疫球蛋白序列。“人抗体”为具有可变区的抗体，其中FR与CDR均来源于人类生殖系免疫球蛋白序列。另外，如果抗体含有恒定区，那么恒定区也来源于人类生殖系免疫球蛋白序列。本公布的人抗体可包括并非由人类生殖系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过体外随机或定点诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不意图包括其中来源于另一种哺乳动物物种(诸如小鼠)的生殖系的CDR序列已移植于人类框架序列上的抗体。术语“人抗体”与“完全人抗体”同义使用。
用于本文目的的“受体人类框架”为一种框架，其包含从如下文所定义的人类免疫球蛋白框架或人类共同框架衍生的轻链可变域(VL)框架或重链可变域(VH)框架的氨基酸序列。衍生自人类免疫球蛋白框架或人类共同框架的受体人类框架可包含与其相同的氨基酸序列，或其可含有氨基酸序列变化。在一些实施方案中，氨基酸变化的数目为10个或更少、9个或更少、8个或更少、7个或更少、6个或更少、5个或更少、4个或更少、3个或更少，或2个或更少。在一些实施方案中，VL受体人类框架的序列与VL人类免疫球蛋白框架序列或人类共同框架序列同一。
“亲和力成熟”抗体是指相较于一个或多个高变区(HVR)中不具有一个或多个变化的亲本抗体，具有此类变化的抗体，此类变化使抗体对抗原的亲和力得到改进。在一些实例中，亲和力成熟抗体是指相较于一个或多个互补决定区(CDR)中不具有一个或多个变化的亲本抗体，具有此类变化的抗体，此类变化使得抗体对抗原的亲和力得到改进。
术语“衍生物”是指包括除氨基酸(或核酸)插入、缺失或取代以外的化学修饰的分子(例如抗原结合蛋白，诸如抗体或其片段)。在某些实施方案中，衍生物包括共价修饰，包括但不限于与聚合物、脂质或其他有机或无机部分化学键结。在某些实施方案中，特定抗原结合蛋白的衍生物可以具有比未经化学修饰的抗原结合蛋白更大的循环半衰期。在某些实施方案中，衍生物对期望的细胞、组织和/或器官可具有改进的靶向能力。在一些实施方案中，抗原结合蛋白衍生物经共价修饰以包括一种或多种聚合物，包括但不限于单甲氧基-聚乙二醇、葡聚糖、纤维素或其他基于碳水化合物的聚合物、聚-(N-乙烯吡咯烷酮)-聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)和聚乙烯醇，以及此类聚合物的混合物。参见例如美国专利号4,640,835、4,496,689、4,301,144、4,670,417、4,791,192和4,179,337。
如本文所用，术语“表位”是指抗原(例如GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19)上的供靶向所述抗原的抗原结合蛋白(例如抗体或其片段)结合的位点。表位通常由按化学活性表面分组的分子(诸如氨基酸、多肽、糖侧链、磷酰基或磺酰基)组成，并且具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。表位可由抗原的邻接或非邻接氨基酸形成，所述邻接或非邻接氨基酸通过三级折叠并列。由邻接残基形成的表位在暴露于变性溶剂后典型地保留，而通过三级折叠形成的表位在变性溶剂处理后典型地消失。在某些实施方案中，表位可包括但不限于至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个氨基酸的独特空间排列。在一些实施方案中，表位是指3-5、4-6或8-10个氨基酸的独特空间构象。在其他实施方案中，表位的长度小于20个氨基酸、长度小于15个氨基酸或小于12个氨基酸、小于10个氨基酸或小于8个氨基酸。表位可包含直接参与结合的氨基酸残基(也称为表位的免疫显性组分)和不直接参与结合的氨基酸残基，包括由抗原结合分子有效阻断或覆盖的氨基酸残基(即，氨基酸位于抗原结合分子的覆盖区内)。测定表位的空间构象的方法包括例如x射线结晶学、二维核磁共振和HDX-MS(参见例如Methods in Molecular Biology,第66卷,G.E.Morris编(1996)中的表位定位方案)。确定抗原的所期望表位后，可利用已确立的技术产生针对所述表位的抗原结合蛋白(例如抗体或其片段)。接着可在竞争分析中筛选所得抗原结合蛋白以鉴定结合相同或重叠表位的抗原结合蛋白。基于交叉竞争研究的抗体建仓方法描述于WO03/48731中。hLIV22抗体的表位为KGAHRPEH(SEQ ID NO:942)。
“非线性表位”或“构象表位”包含对表位具有特异性的抗体所结合的抗原蛋白质内的非邻接多肽、氨基酸和/或糖。
“线性表位”包含对表位具有特异性的抗原结合蛋白(例如抗体或其片段)所结合的抗原蛋白质内的邻接多肽、氨基酸和/或糖。
“互补位”或“抗原结合位点”为抗原结合蛋白(例如抗体或其片段)上的位点，其结合表位并且典型地包括在抗体结合后与表位紧密接近的氨基酸(参见例如Sela-Culang等人,2013,Front Immunol.4:302)。
术语“竞争”当在竞争相同表位的抗原结合蛋白(例如抗体或其片段)的上下文中使用时，意指抗原结合蛋白之间的竞争，如分析所测定，其中所测试的抗原结合蛋白(例如抗体或其片段)(例如测试抗体)阻止或抑制(部分地或完全地)参考抗原结合蛋白(例如参考抗体)特异性结合至共同抗原(例如GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19或其片段)。可利用多种类型的竞争性结合分析来测定一种抗原结合蛋白是否与另一种抗原结合蛋白竞争，包括多种无标记生物传感器方法，诸如表面等离子体共振(SPR)分析(参见例如Abdiche等人,2009,Anal.Biochem.386:172-180；Abdiche等人,2012,J.Immunol Methods382:101-116；和Abdiche等人,2014PLoS One 9:e92451。可使用的其他分析包括：直接或间接固相放射免疫分析(RIA)、固相直接或间接酶免疫分析(EIA)、夹心竞争分析(参见例如Stahli等人,1983,Methods in Enzymology 9:242-253)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(参见例如Kirkland等人,1986,J.Immunol.137:3614-3619)、固相直接标记分析、固相直接标记夹心分析(参见例如Harlow和Lane,1988,Antibodies,ALaboratory Manual,Cold SpringHarbor Press)；使用I-125标记的固相直接标记RIA(参见例如Morel等人,1988,Mol.Immunol.25:7-15)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(参见例如Cheung等人,1990,Virology176:546-552)；直接标记的RIA(Moldenhauer等人,1990,Scand.J.Immunol.32:77-82)。典型地，测试抗原结合蛋白是过量存在(例如至少2倍、5倍、10倍、20倍或100倍)。通常，当竞争抗原结合蛋白过量存在时，其将参考抗原结合蛋白与共同抗原的特异性结合抑制至少40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在其中各抗原结合蛋白(例如抗体或其片段)可检测地抑制其他抗原结合蛋白与其同源表位的结合(不论程度相同、更大或更小)的情况下，据说抗原结合蛋白彼此间“交叉竞争”结合其各自的表位或彼此“交叉阻断”。典型地，利用上文关于竞争研究所述的条件和方法进行此类交叉竞争研究并且各种方式的阻断程度为至少30％、至少40％或至少50％。
“亲和力”是指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合搭配物(例如抗原)之间的非共价相互作用力的总和。分子X对其搭配物Y的亲和力通常可用解离常数(Kd)表示。可通过本领域中已知的常见方法(包括本文所述的方法)测量亲和力。
“亲和力成熟”抗体是指相较于一个或多个高变区(HVR)中不具有一个或多个变化的亲本抗体，具有此类变化的抗体，此类变化使抗体对抗原的亲和力得到改进。在一些实例中，亲和力成熟抗体是指相较于一个或多个互补决定区(CDR)中不具有一个或多个变化的亲本抗体，具有此类变化的抗体，此类变化使得抗体对抗原的亲和力得到改进。
如本文所用，术语“特异性结合”、“结合”或简称“结合”或其他相关术语在抗原结合蛋白结合至其靶向抗原的上下文中意指抗原结合蛋白对非靶分子基本上展现背景结合。然而，特异性结合靶抗原(例如GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19)的抗原结合蛋白可与来自不同物种的GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19蛋白交叉反应。
如本文所用，术语“KD”(M)是指特定抗原结合蛋白-抗原相互作用(例如抗体-抗原相互作用)的解离平衡常数。如本文所用，亲和力与KD逆相关，因此较高亲和力意指较低KD并且较低亲和力意指较高KD。
缩写LAE是指三肽接头白氨酸-丙氨酸-谷氨酸。缩写dLAE是指三肽接头D-白氨酸-丙氨酸-谷氨酸，其中三肽接头中的白氨酸呈D构型。
缩写VKG是指三肽接头缬氨酸-赖氨酸-甘氨酸。
缩写“PABC”是指自分解型间隔子：
缩写“mc”是指延伸子马来酰亚胺基己酰基：
缩写“mp”是指延伸子马来酰亚胺基丙酰基：
本文中的术语“Fc区”用于定义含有恒定区的至少一部分的免疫球蛋白重链的C端区域。所述术语包括原生序列Fc区和变异型Fc区。在一个实施方案中，人类IgG重链Fc区从Cys226或从Pro230延伸至重链的羧基端。然而，Fc区的C端赖氨酸(Lys447)可以存在或可以不存在。除非本文另外说明，否则Fc区或恒定区的氨基酸残基是根据EU编号系统(也称为EU索引)编号，如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1991中所述。
“功能Fc片段”具有原生序列Fc区的“效应功能”。示例性“效应功能”包括Fc受体结合；C1q结合；补体依赖性细胞毒性(CDC)；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)；细胞表面受体(例如B细胞受体；BCR)下调等。此类效应功能通常需要Fc区与结合域(例如抗体可变域)组合并且可利用多种分析加以评估。
“原生序列Fc区”包含与自然界中所发现的Fc区的氨基酸序列同一的氨基酸序列。原生序列人类Fc区包括原生序列人类IgG1 Fc区(非A和A异型)；原生序列人类IgG2 Fc区；原生序列人类IgG3 Fc区；和原生序列人类IgG4 Fc区以及天然存在的其变体。
“变异型Fc区”包含与原生序列Fc区的氨基酸序列相差至少一个氨基酸修饰的氨基酸序列。
“Fc受体”或“FcR”描述一种结合至抗体Fc区的受体。在一些实施方案中，FcγR为原生人类FcR。在一些实施方案中，FcR为结合IgG抗体的FcR(γ受体)并且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括那些受体的等位基因变体和交替剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“激活受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，其具有相似的氨基酸序列，不同之处主要在于其细胞质域。激活受体FcγRIIA在其细胞质域中含有基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其细胞质域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。(参见例如Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。FcR评述于例如Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991)；Capel等人,Immunomethods4:25-34(1994)；和de Haas等人,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)中。本文中术语“FcR”涵盖其他FcR，包括将来鉴定的FcR。术语“Fc受体”或“FcR”还包括新生儿受体FcRn，其负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976)和Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))和调节免疫球蛋白的内稳态。测量与FcRn的结合的方法是已知的(参见例如Ghetie和Ward.,Immunol.Today 18(12):592-598(1997)；Ghetie等人,Nature Biotechnology,15(7):637-640(1997)；Hinton等人,J.Biol.Chem.279(8):6213-6216(2004)；WO 2004/92219(Hinton等人)。
“效应功能”是指可归因于抗体的Fc区的生物活性，其随抗体同种型而变。抗体效应功能的实例包括：Clq结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)；细胞表面受体(例如B细胞受体)下调；和B细胞激活。此类功能可受以下影响：例如，Fc效应域对具有细胞吞噬或溶解活性的免疫细胞上的Fc受体的结合，或Fc效应域对补体系统的组分的结合。典型地，Fc结合细胞或补体组分介导的效应引起CD33靶向细胞的抑制和/或耗竭。抗体的Fc区可募集表达Fc受体(FcR)的细胞并且使其与抗体涂布的靶向细胞并列。表达IgG的表面FcR(包括FcγRIII(CD16)、FcγRII(CD32)和FcγRIII(CD64))的细胞可充当用于摧毁IgG涂布的细胞的效应细胞。此类效应细胞包括单核球、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。IgG与FcγR的衔接激活抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)。ADCC是由CD16+效应细胞通过分泌膜孔形成蛋白和蛋白酶来介导，而吞噬是由CD32+和CD64+效应细胞介导(参见例如Fundamental Immunology,第4版,Paul编,Lippincott-Raven,N.Y.,1997,第3、17和30章；Uchida等人,2004,J.Exp.Med.199:1659-69；Akewanlop等人,2001,CancerRes.61:4061-65；Watanabe等人,1999,Breast Cancer Res.Treat.53:199-207。
“人类效应细胞”是表达一种或多种FcR并且执行效应功能的白血球。在某些实施方案中，细胞至少表达FcγRIII并且执行ADCC效应功能。介导ADCC的人类白血球的实例包括周边血液单核细胞(PBMC)、自然杀伤(NK)细胞、单核球、细胞毒性T细胞和中性粒细胞。效应细胞可从原生来源分离，例如从血液分离。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是指一种细胞毒性机制，其中与靶向细胞的细胞表面上的抗原结合的抗体Fc区与存在于某些细胞毒性效应细胞(例如NK细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)上的Fc受体(FcR)相互作用。这一相互作用能够使这些细胞毒性效应细胞随后用细胞毒素杀伤靶向细胞。用于介导ADCC的原代细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核球表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。FcR在造血细胞上的表达概述于Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991)的第464页的表3中。为了评估所关注分子的ADCC活性，可进行体外ADCC分析，诸如美国专利号5,500,362或5,821,337或美国专利号6,737,056(Presta)中所述。适用于此类分析的效应细胞包括PBMC和NK细胞。也可评估所关注分子的体内ADCC活性，例如在动物模型中的ADCC活性，诸如Clynes等人Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95:652-656(1998)中所公开。具有改变的Fc区氨基酸序列(具有变异型Fc区的多肽)和增大或减小的ADCC活性的其他多肽变体描述于例如美国专利号7,923,538和美国专利号7,994,290中。
“补体依赖性细胞毒性”或“CDC”是指靶向细胞在补体存在下溶解。经典补体途径的激活始于补体系统的第一组分(C1q)结合至抗体(适当亚类)的Fc区，所述Fc区结合至靶向细胞上的其同源抗原。这一结合激活一系列酶反应，最终在靶细胞膜中形成孔并且随后细胞死亡。补体激活也可引起补体组分沉积于靶向细胞表面上，从而通过结合白血球上的补体受体(例如CR3)而促进ADCC。为了评估补体激活，可进行CDC分析，例如以下文献中所述：Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods 202:163(1996)。具有改变的Fc区氨基酸序列(多肽，诸如具有变异型Fc区的抗体)和增大或减小的C1q结合能力的多肽变体描述于例如美国专利号6,194,551B1、美国专利号7,923,538、美国专利号7,994,290和WO 1999/51642中。还参见例如Idusogie等人,J.Immunol.164:4178-4184(2000)。
术语“抗体依赖性细胞吞噬”或简称“ADCP”是指经抗体涂布的细胞完全或部分地由结合至Ig的Fc区的吞噬性免疫细胞(例如巨噬细胞、中性粒细胞和/或树突状细胞)内化的过程。
具有“改变”的FcR结合亲和力或ADCC活性的多肽变体是相较于亲本多肽或相较于包含原生序列Fc区的多肽，具有增强或减弱的FcR结合活性和/或ADCC活性的多肽变体。对FcR“展示增加的结合”的多肽变体以高于亲本多肽的亲和力结合至少一种FcR。对FcR“展示减弱的结合”的多肽变体以低于亲本多肽的亲和力结合至少一种FcR。在一些实施方案中，对FcR展示减少的结合的此类变体对FcR的结合可为极小的或无明显结合，例如与FcR的结合相较于原生序列IgG Fc区为0-20％。
术语“核酸分子”、“核酸”和“多核苷酸”在本文中可互换地使用并且是指任何长度的核苷酸聚合物。此类核苷酸聚合物可含有天然和/或非天然核苷酸并且包括但不限于DNA、RNA和PNA。“核酸序列”是指构成核酸分子或多核苷酸的核苷酸的线性序列。
术语“载体”意指用于将核酸分子转移至宿主细胞中的任何分子或实体(例如核酸、质粒、噬菌体或病毒)。载体典型地包括经工程改造以含有经克隆的多核苷酸或编码所关注的一种或多种多肽的多核苷酸的核酸分子，所关注的一种或多种多肽可在宿主细胞中繁殖。载体的实例包括但不限于质粒、病毒载体和表达载体，例如重组表达载体。载体可以包括以下元件中的一者或多者：复制起点、调节所关注多肽的表达的一种或多种调节序列(诸如启动子和/或增强子)，和/或一种或多种任选标记物基因。所述术语包括作为自复制核酸分子的载体以及并入已引入宿主细胞中的基因组中的载体。
术语“表达载体”是指适于转化宿主细胞并且可用于在宿主细胞中表达所关注多肽的载体。
术语“宿主细胞”或“宿主细胞系”在本文中可互换地使用并且是指可为或已成为载体或分离的多核苷酸的接受者的细胞或细胞群体。宿主细胞可为原核细胞或真核细胞。示例性真核细胞包括哺乳动物细胞，诸如灵长类动物或非灵长类动物细胞；真菌细胞，诸如酵母；植物细胞；以及昆虫细胞。非限制性示例性哺乳动物细胞包括但不限于NSO细胞、细胞(Crucell)以及293和CHO细胞，和其衍生物，分别诸如293-6E和DG44细胞。此类术语不仅指原始细胞，而且指此类细胞的后代。由于例如突变或环境影响，后代中可能存在某些修饰。所述术语还涵盖此类后代，只要细胞具有与原始细胞相同的功能或生物活性。
术语“控制序列”是指可影响所连接的编码序列的表达和处理的多核苷酸序列。此类控制序列的性质可视宿主生物体而定。在特定实施方案中，原核生物的控制序列可包括启动子、核糖体结合位点和转录终止序列。真核生物的控制序列可包括例如包含个或多个转录因子识别位点的启动子、转录增强子序列以及转录终止序列。“控制序列”可包括前导序列和/或融合搭配物序列。
如本文所用，“可操作地连接”意指所述术语所应用的组分呈允许其在合适条件下执行其固有功能的关系。举例说来，载体中“可操作地连接”至蛋白质编码序列的控制序列连接至所述蛋白编码序列，以便在与控制序列的转录活性相容的条件下达成蛋白质编码序列的表达。在两种编码序列可操作地连接的情况下，所述措辞意指两个DNA片段或编码序列接合，使得由所述两个片段编码的氨基酸序列保持同框。
术语“转染”意指外来或外源DNA由细胞摄入，并且当外源DNA已引入细胞膜内时，细胞已经“转染”。多种转染技术为本领域中众所周知的并且公开于本文中。参见例如Graham等人,1973,Virology 52:456；Sambrook等人,2001,Molecular Cloning:ALaboratory Manual,同上；Davis等人,1986,Basic Methods in Molecular Biology,Elsevier；Chu等人,1981,Gene 13:197。此类技术可用于将一个或多个外源DNA部分引入合适的宿主细胞中。
术语“转化”是指细胞遗传特征的变化，并且当细胞已经修饰而含有新DNA或RNA时，细胞已经转化。举例说来，当细胞通过转染、转导或其他技术引入新遗传材料而从其原生状态经遗传修饰时，细胞经转化。转染或转导之后，转化DNA可通过物理整合至细胞染色体中而与细胞DNA重组，或可作为游离型元件短暂维持而不复制，或可作为质粒独立复制。当转化DNA由复制并且细胞分裂时，细胞被视为已“稳定转化”。
如本文所用，术语“分离”是指已与典型地发现于自然界中或产生的至少一些组分分离的分子。举例说来，当多肽与产生多肽的细胞的至少一些组分分离时，所述多肽被称为“分离的”。如果多肽在表达后由细胞分泌，那么使含有多肽的上清液与产生它的细胞在物理上分离被视为“分离”多肽。同样，当多核苷酸不为较大多核苷酸(诸如基因组DNA或线粒体DNA，在DNA多核苷酸的情况下)(其典型地发现于自然界中)的一部分或与产生它的细胞中的至少一些组分分离(例如在RNA多核苷酸的情况下)时，所述多核苷酸被称为“分离的”。因此，宿主细胞内部的载体中所含的DNA多核苷酸可称为“分离的”。
如本文所用，“疾病”或“病症”是指需要治疗的疾患。
如本文所用，“癌症”和“肿瘤”为可互换的术语，是指动物中的任何异常的细胞或组织生长或增殖。如本文所用，术语“癌症”和“肿瘤”涵盖实体和血液/淋巴癌并且还涵盖恶性、潜在恶性和良性生长，诸如发育不良。实体肿瘤为异常生长或通常不含囊肿或液体区域的组织块。癌症实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更特别非限制性实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、脑垂体癌、食管癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状癌瘤、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、神经胶母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝瘤、乳腺癌、大肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、黑素瘤和各种类型的头颈癌。
术语“转移癌”和“转移性疾病”意指已从原发部位扩散至身体的另一部分(例如局部淋巴结或远距离位点)的癌症。
术语“晚期癌症”、“局部晚期癌症”、“晚期疾病”和“局部晚期疾病”意指已扩展通过相关组织包膜的癌症。手术典型地不建议用于患有局部晚期疾病的患者，并且这些患者相较于患有临床上局域化(限于器官)癌症的患者存在大体上不太有利的结果。
术语“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibit)”是指任何表型特征的减少或停止，或所述特征的发生率、程度或可能性降低或停止。“减小”或“抑制”是使活性、功能和/或量相较于参考物降低、减小或停滞。在一些实施方案中，“减小”或“抑制”意指能够引起20％或更大的总体减少。在另一实施方案中，“减小”或“抑制”意指能够引起50％或更大的总体减少。在另一实施方案中，“减小”或“抑制”意指能够引起75％、85％、90％、95％或更大的总体减少。
如本文所用，“参考物”是指出于比较目的使用的任何样品、标准或水平。参考物可从健康和/或非病变样品获得。在一些实例中，参考物可从未处理的样品获得。在一些实例中，参考物是从主体个体的非病变未处理样品获得。在一些实施方案中，参考物是从一个或多个不为受试者或患者的健康个体获得。
如本文所用，“延迟疾病发展”意指延缓、阻碍、减缓、阻滞、稳定和/或推迟疾病(诸如癌症)发展。这一延迟可具有不同时间长度，视疾病病史和/或所治疗的个体而定。如本领域技术人员显而易见，足够或显著延迟可实际上涵盖预防，从而使个体不发展疾病。举例说来，可延迟晚期癌症，诸如转移发展。
如本文所用，“预防”包括在受试者的疾病发生或复发方面提供预防作用，所述受试者可能易患所述疾病，但尚未诊断出患有所述疾病。
如本文所用，“抑制”功能或活性是相较于原本相同的疾患(除所关注的疾患或参数外)，或者相较于另一种疾患，减小功能或活性。举例说来，抑制肿瘤生长的抗体使肿瘤生长速率相较于缺乏抗体情况下的肿瘤生长速率减小。
药物或治疗剂的“有效量”或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物或剂在单独或与另一治疗剂组合使用时，提供治疗效应(诸如保护受试者以防疾病发作，或促进疾病消退)的任何量，如根据疾病症状的严重度降低、无疾病症状的时段的频率和持续时间增加或预防因罹病所致的障碍或失能所证明。可使用本领域技术人员已知的多种方法，诸如在临床试验期间的人类受试者中、在预测对人类的功效的动物模型系统中，或通过在体外分析中分析剂活性来评价治疗剂促进疾病消退的能力。
药物的治疗有效量包括“预防有效量”，所述量是药物在单独或与抗癌剂组合施用于受试者时抑制癌症发展或复发的任何量，所述受试者处于发展癌症(例如患有潜在恶性疾患的受试者)或罹患癌症的复发的风险下。在一些实施方案中，预防有效量完全地阻止癌症发展或复发。“抑制”癌症发展或复发意指降低癌症发展或复发的可能性或完全阻止癌症发展或复发。
“施用(Administering)”或“施用(administration)”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一者向受试者物理引入治疗剂。优选施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊椎或其他肠胃外施用途径，例如注射或输注(例如静脉内输注)。施用也可例如执行一次、多次和/或执行一个或多个延长的时段。
如本文所用，术语“单一疗法”意指本发明的抗GPNMB抗体或ADC、抗CD228抗体或ADC、抗ανβ6抗体或ADC、CD30抗体或ADC、抗LIV1抗体或ADC，或抗CD19抗体或ADC为治疗周期期间施用于受试者的唯一抗癌剂。然而，可向受试者施用其他治疗剂。举例说来，可在单一疗法的时段期间施用消炎剂或其他剂，所述消炎剂或其他剂施用于患有癌症的受试者以治疗与癌症相关的症状，而非潜在的癌症本身，包括例如炎症、疼痛、体重减轻和全身不适。
与一种或多种其他治疗剂“组合”施用包括同时(并行)施用和按任何顺序连续或依序施用。
术语“并行”在本文中用于指施用两种或更多种治疗剂，其中施用的至少一部分在时间上重叠或其中一种治疗剂的施用相对于另一种治疗剂的施用落入较短时段内。举例说来，同时施用两种或更多种治疗剂或时间间隔不超过约60分钟，诸如不超过约30、15、10、5或1分钟中的任一者。
术语“依序”在本文中用于指施用两种或更多种治疗剂，其中在中断施用一种或多种其他剂之后，继续施用一种或多种剂。举例说来，施用两种或更多种治疗剂的施用时间间隔超过约15分钟，诸如约20、30、40、50或60分钟、1天、2天、3天、1周、2周或1个月或更长时间中的任一者。
术语“化学治疗剂”是指有效抑制肿瘤生长的所有化合物。化学治疗剂的非限制性实例包括烷基化剂(例如氮芥、亚乙基亚胺化合物和烷基磺酸酯)；抗代谢物(例如叶酸、嘌呤或嘧啶拮抗剂)；有丝分裂抑制剂(例如抗微管蛋白剂，诸如长春花生物碱、奥瑞他汀和鬼臼毒素衍生物)；细胞毒性抗生素；损伤或干扰DNA表达或复制的化合物(例如DNA小沟结合剂)；和生长因子受体拮抗剂，和细胞毒性或细胞生长抑制剂。
措辞“药学上可接受”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的受试者相容。
术语“药物制剂”和“药物组合物”是指一种制剂，所述制剂呈允许活性成分的生物活性有效的形式，并且不含有对将施用制剂的受试者产生不可接受的毒性的其他组分。此类制剂可为无菌的。
“药学上可接受的载体”是指本领域中常规与治疗剂一起使用、构成“药物组合物”以便施用于受试者的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料、配制助剂或载体。药学上可接受的载体在所用剂量和浓度下对接受者无毒并且与制剂的其他成分相容。药学上可接受的载体适于所用制剂。
本公布的各种方面更详细地描述于以下章节中。
2.实施方案
下文描述本发明的各种实施方案，随后更详细地论述适用于本发明的方法中的组分，例如基团、试剂和步骤。用于所述方法的组分的任一所选实施方案均可应用于如本文所述的本发明的每一个方面，或所述实施方案可涉及单一方面。在一些方面，所选实施方案可组合成任何组合，所述组合适于描述奥瑞他汀配体药物缀合物、具有疏水性奥瑞他汀F药物单元的药物接头化合物或其中间体。
2.1配体药物缀合物
本发明的配体药物缀合物(LDC)化合物是其中药物单元通过中间接头单元(LU)连接至配体单元的化合物，其中相较于正常组织匀浆，LU包含更容易在肿瘤组织匀浆中发生蛋白水解裂解的肽可裂解单元以有效释放呈游离药物形式的D，并且所述化合物典型地具有式1的结构：
L-[LU-(D')]p’ (1)
或其盐，特别是其药学上可接受的盐，其中L为配体单元；LU为接头单元；对于式-LU-(D)'的各药物接头部分来说，D'表示1至4个药物单元，所述药物单元并有或在结构上对应于相同游离药物；并且下标p'为介于1至24范围内的整数，其中配体单元能够选择性结合至靶向异常细胞的抗原，其中靶向抗原能够随着所结合的缀合物化合物一起内化以便细胞内释放游离药物，其中配体药物缀合物化合物中的各药物接头部分具有式1A的结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中式1A的药物接头部分中的-LB-Aa-Bb-部分一般表示式1的接头单元(LU)的一级接头(LR)
其中波浪线指示共价连接至L；LB为配体共价结合部分；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；B为任选分支单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；D为药物单元；并且下标q为介于1至4范围内的整数；并且LO为具有以下结构的二级接头部分：
其中邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至一级接头的位点；邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点；A'为第二任选间隔单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；W为肽可裂解单元，Y为间隔单元，并且y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个间隔单元。
配体药物缀合物组合物包含配体药物缀合物化合物的分布或集合并且由式1的结构表示，其中下标p'由下标p置换，其中下标p为介于约2至约24范围内的数目。
传统的配体药物缀合物也由式1表示，但具有肽可裂解单元(W)，所述肽可裂解单元包含与D直接或间接地通过Y共价连接的二肽，其中所述二肽经设计成对特定细胞内蛋白酶具有选择性，相对于正常细胞，所述特定细胞内蛋白酶在异常细胞中的活性上调。相比之下，本发明的缀合物是基于出乎意外的发现：可通过适当设计的可裂解单元使包含异常细胞的组织内的总体蛋白酶活性有别于包含正常细胞的正常组织内的所述活性，同时对自由循环的蛋白酶的裂解作用保持抗性。对于本发明的缀合物来说，通过并有某些三肽的肽可裂解单元来达成所述区别，其中已通过本文所述的筛选方法鉴定出这些肽，在本文所述的筛选方法中，对包含异常细胞的组织匀浆的蛋白酶活性与正常组织匀浆的蛋白酶活性进行比较，其中已知正常组织是哺乳动物受试者当施用治疗有效量的传统配体药物缀合物时所经历的中靶和/或脱靶不良事件的来源。
因此，在本发明的主要实施方案中，W为包含三肽的肽可裂解单元，相较于自由循环的蛋白酶，所述三肽提供选择性地供靶向异常细胞的一种或多种细胞内蛋白酶发挥作用的识别位点，并且相较于正常组织匀浆内的蛋白酶，所述三肽提供也选择性地供肿瘤组织匀浆内的蛋白酶发挥作用的识别位点。为了治疗癌症，选择肽可裂解单元的三肽序列，使得已知是施用治疗有效量的传统配体药物缀合物所致的中靶和/或脱靶不良事件来源的正常组织的蛋白酶作用于具有基于所述三肽的可裂解单元的缀合物的可能性小于肿瘤组织的蛋白酶，以便提供靶向癌细胞的更大选择性。所述选择是基于正常组织匀浆中的总体蛋白酶活性低于癌症肿瘤组织匀浆。与本发明的改进的缀合物相比，含有二肽可裂解单元的传统配体药物缀合物已设计成选择性地供组织蛋白酶B发挥作用，所述组织蛋白酶B为一种细胞内蛋白酶，其活性在癌细胞中上调并且主要依赖于相对于正常细胞选择性靶向癌细胞的免疫特异性。本发明的改进的缀合物具有额外的选择性水平，相较于其中存在靶向癌细胞的肿瘤组织，其不太容易受到正常组织内的蛋白酶作用。
在一些实施方案中，式1A的药物接头部分将具有由式1B表示的结构：
其中LB为如本文中关于药物接头部分或药物接头化合物的接头单元(LU)中的一级接头(LR)所定义的配体共价结合部分；A和B分别为LR的第一任选延伸单元和任选分支单元；下标q在1至4范围内；并且剩余可变基团如本文中关于LO所定义。
在那些实施方案中的一些中，W含有直接连接至药物单元的三肽，使得下标y为0。当下标y为1时，三肽连接至自分解型间隔单元，使得蛋白酶的裂解作用提供式Y-D的药物接头片段，其中Y经历自分解以便完成游离药物的释放。当下标y为2时，三肽连接至第一自分解型间隔单元(Y)，使得蛋白酶的裂解作用提供式Y-Y'-D的第一药物接头片段，其中Y'为第二间隔单元；随后发生第一间隔单元的自分解以便提供式Y'-D的第二药物接头片段，所述第二药物接头片段分解而完成游离药物的释放。
具有式1B(其中肽可裂解单元(W)的三肽直接连接至药物单元或中间间隔单元)的药物接头部分的示例性配体药物缀合物化合物具有方案1a的结构，其中P1、P2和P3为三肽序列的氨基酸残基并且D通过氨基甲酸酯或碳酸酯官能团连接至对氨基苯甲醇残基，其合起来表示Yy，其中下标y为2。在那些示例性配体药物缀合物化合物中，邻接于P1的酰胺键的羰基官能团来自三肽序列的C端，其中所述酰胺键为蛋白酶裂解位点(由箭头指示)并且邻接于P3的酰胺键的氨基来自三肽序列的N端。酰胺官能团与P1裂解而产生具有方案1a中所示的结构的第一药物接头片段，所述第一药物接头片段经历自分解而得到第二药物接头片段，所述第二药物接头片段自发地分解，释放CO2，以完成D作为式H-T*-D*的游离药物的释放，其具有羟基或氨基、由T*展示的氧原子或氮部分-NH-，其中D*表示游离药物的剩余部分。
方案1a.
在那些实施方案中，式-LB-A'a'-的一级接头与P3之间可存在指定为P4、P5等的一个或多个氨基酸作为包含三肽的肽序列的一部分，所述三肽赋予细胞内蛋白水解大于自由循环蛋白酶的蛋白水解的选择性和肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性。具有此类延长的肽序列的配体药物缀合物释放游离药物的机制类似于方案1a的机制。
在其他实施方案中，指定为P-1的氨基酸残基插入W的赋予特异性的三肽与D或-Yy-D之间，使得蛋白酶作用于赋予特异性的三肽而首先释放的D或药物接头片段包含所述氨基酸，并且因此需要细胞内内肽酶的进一步处理以允许间隔单元发生自分解。在那些实施方案中，具有式1B的药物接头部分(其中肽可裂解单元的赋予特异性的三肽不直接连接至药物单元或连接至中间间隔单元)的示例性配体药物缀合物化合物具有方案1b中所示的结构。蛋白酶使P1与P-1之间的敏感酰胺键(箭头所示)裂解而得到药物接头片段，其中第一自分解型间隔单元(Y)作为氨基酸残基存在，从而向连接至Y的自分解型部分的内肽酶提供底物，所述残基是通过氨基甲酸酯或碳酸酯官能团连接至D的对氨基苯甲醇残基。氨基酸-对氨基苯甲醇残基与氨基甲酸酯或碳酸酯官能团合起来表示Yy，其中下标y为2。内肽酶去除P-1之后，如同方案1a中发生自分解以便D作为式H-T*-D*的游离药物释放。
方案1b
如前所述，式-LB-A'a'-的一级接头与P3之间可存在指定为P4、P5等的一个或多个氨基酸作为包含三肽的肽序列的一部分，所述三肽赋予细胞内蛋白水解大于自由循环蛋白酶的蛋白水解的选择性和肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性。尽管方案1b中的P-1在形式上为第一自分解型间隔单元(Y)的一部分，但为了方便起见，它将与三肽序列缔合，使得W为描述此类肽可裂解单元的SEQ ID中的四肽。本发明的配体药物缀合物中的那些单元和其他组分进一步论述如下。
2.2.1配体单元
配体药物缀合物的配体单元(L)为缀合物中选择性结合至靶向部分的靶向部分。在一些实施方案中，配体单元选择性地结合至充当靶向部分的细胞组分(细胞结合剂)，或结合至所关注的其他靶分子。配体单元作用于靶并且将配体药物缀合物中的药物单元展示给与配体单元相互作用的特定靶细胞群体，以便选择性释放呈游离药物形式的D。提供配体单元的靶向剂包括但不限于蛋白质、多肽和肽。示例性配体单元包括但不限于由蛋白质、多肽和肽(诸如抗体(例如全长抗体和其抗原结合片段)、干扰素、淋巴因子、激素、生长因子和群落刺激因子)提供的配体单元。其他合适的配体单元为来自维生素、营养转运分子或任何其他细胞结合分子或物质的配体单元。在一些实施方案中，配体单元来自非抗体蛋白质靶向剂。在其他实施方案中，配体单元来自蛋白质靶向剂，诸如抗体。优选的靶向剂为较大分子量的蛋白质，例如具有至少约80Kd的分子量的细胞结合剂。
靶向剂与药物接头化合物的一级接头前体(LR')的配体共价结合性前体(LB')部分发生反应，形成与式1A的药物-接头部分的一级接头(LR)的配体共价结合(LB)部分共价连接的配体单元。靶向剂具有或经修饰成具有适当数目的连接位点以容纳由下标p限定的必要数目的药物-接头部分，无论其为天然存在抑或非天然存在的(例如经工程改造的)。举例说来，下标p值为6至14时，靶向剂必须能够与6至14个药物-接头部分形成键。连接位点可为天然存在的或经工程改造至靶向剂中。靶向剂可通过靶向剂的反应性或可激活杂原子或含杂原子官能团与药物接头化合物的接头单元的LSS部分形成键。可存在于靶向剂上的反应性或可激活杂原子或含杂原子官能团包括硫(在一个实施方案中，来自靶向剂的硫醇官能团)、C＝O(在一个实施方案中，来自靶向剂的羰基、羧基或羟基)和氮(在一个实施方案中，来自靶向剂的一级或二级氨基)。那些杂原子可存在于呈靶向剂的天然状态的靶向剂上，例如天然存在的抗体，或可通过化学修饰或基因工程改造引入靶向剂中。
在一个实施方案中，靶向剂具有硫醇官能团(例如半胱氨酸残基的硫醇官能团)并且来自它的配体单元通过硫醇官能团的硫原子连接至配体药物缀合物化合物的药物接头部分。
在另一实施方案中，靶向剂具有赖氨酸残基，所述赖氨酸残基可与激活酯(包括但不限于药物接头化合物的接头单元的LR的N-羟基琥珀酰亚胺酯、五氟苯酯和对硝基苯酯)反应并且从而在来自配体单元的氮原子与来自药物接头化合物的接头单元的C＝O官能团之间产生酰胺键。
在另一实施方案中，靶向剂具有一个或多个赖氨酸残基，所述赖氨酸残基可经化学修饰以引入一个或多个硫醇官能团。来自所述靶向剂的配体单元通过引入的硫醇官能团的硫原子连接至接头单元。可用于修饰赖氨酸的试剂包括但不限于N-琥珀酰亚胺基S-乙酰基硫基乙酸酯(SATA)和2-亚氨基硫杂环戊烷盐酸盐(特劳特试剂(Traut's Reagent))。
在另一实施方案中，靶向剂可具有可经化学修饰以具有一个或多个硫醇官能团的一个或多个碳水化合物基团。来自所述靶向剂的配体单元通过所引入的硫醇官能团硫原子连接至接头单元，或靶向剂可具有可经氧化以提供醛(-CHO)基团的一个或多个碳水化合物基团(参见例如Laguzza等人,1989,J.Med.Chem.32(3):548-55)。相应醛接着可与具有亲核性氮的药物接头化合物的LSS部分发生反应。可与靶向剂上的羰基反应的LR上的其他反应位点包括但不限于肼和羟胺。用于修饰蛋白质以便连接药物接头部分的其他方案描述于Coligan等人,Current Protocols in Protein Science,第2卷,John Wiley&Sons(2002)(以引用的方式并入本文中)。
在优选实施方案中，药物接头化合物的LR的反应基为马来酰亚胺(M1)部分并且L共价连接至LR通过靶向剂的硫醇官能团完成，从而通过迈克尔加成来形成经硫基取代的琥珀酰亚胺(M2)部分。硫醇官能团可存在于呈靶向剂的天然状态的靶向剂上，例如天然存在的残基，或可通过化学修饰和/或基因工程改造引入靶向剂中。
对于生物缀合物来说，已观察到药物缀合位点可影响多种参数，包括容易缀合、药物-接头稳定性、对所得生物缀合物的生物物理学特性的影响，和体外细胞毒性。就药物-接头稳定性来说，药物-接头与配体的缀合位点可影响所缀合的药物-接头部分经历消除反应的能力和药物接头部分从生物缀合物的配体单元转移至存在于生物缀合物的环境中的替代反应性硫醇，诸如当存在于血浆中时，白蛋白、游离半胱氨酸或谷胱甘肽中的反应性硫醇。此类位点包括例如链间二硫键以及所选半胱氨酸工程改造位点。本文所述的配体-药物缀合物可与硫醇残基在不易发生消除反应的位点(例如位置239，根据如Kabat中所阐述的EU索引)以及其他位点处缀合。
在优选实施方案中，配体单元(L)为抗体或其抗原结合片段，由此限定抗体药物缀合物(ADC)的抗体配体单元，其中抗体配体单元能够选择性结合至癌细胞的靶向抗原以便随后释放呈游离药物形式的D，其中所述靶向抗原在所述结合后能够内化至所述癌细胞中以便起始游离药物的细胞内释放。
适用的抗体包括多克隆抗体，多克隆抗体是衍生自免疫接种动物血清的异质抗体分子群体。其他适用抗体为单克隆抗体，单克隆抗体是针对特定抗原决定子(例如癌细胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白质、肽、碳水化合物、化学物质、核酸或其片段)的均质抗体群体。针对所关注抗原的单克隆抗体(mAb)可通过使用本领域中已知的通过细胞系连续培养来产生抗体分子的任何技术来制备。
适用的单克隆抗体包括但不限于人类单克隆抗体、人源化单克隆抗体，或嵌合人类-小鼠(或其他物种)单克隆抗体。抗体包括全长抗体和其抗原结合片段。人类单克隆抗体可通过本领域中已知的多种技术中的任一者制成(例如Teng等人,1983,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.80:7308-7312；Kozbor等人,1983,Immunology Today 4:72-79；和Olsson等人,1982,Meth.Enzymol.92:3-16)。
抗体可为免疫特异性结合至靶向细胞(例如癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)的抗体或结合至肿瘤细胞或基质的其他抗体的功能活性片段、衍生物或类似物。在这点上，“功能活性”意指所述片段、衍生物或类似物能够免疫特异性结合至靶向细胞。为了测定哪个CDR序列结合抗原，可使用含有CDR序列的合成肽、通过本领域中已知的任何结合分析方法(例如BIA核心分析)、使用抗原进行结合分析(参见例如Kabat等人,1991,Sequences ofProteins of Immunological Interest,第5版,National Institute of Health,Bethesda,Md；Kabat E等人,1980,J.Immunology 125(3):961-969)。
其他适用的抗体包括抗体片段，诸如但不限于F(ab')2片段、Fab片段、Fv、单链抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、scFv、scFv-FV或与抗体具有相同特异性的任何其他分子。
另外，可使用标准重组DNA技术制备的包含人类与非人类部分的重组抗体(诸如嵌合和人源化单克隆抗体)为适用抗体。嵌合抗体为不同部分衍生自不同动物物种的分子，诸如具有衍生自鼠类单克隆的可变区和人类免疫球蛋白恒定区的那些分子。(参见例如美国专利号4,816,567；和美国专利号4,816,397，其以全文引用的方式并入本文中)。人源化抗体为来自非人类物种的抗体分子，其具有一个或多个来自非人类物种的互补决定区(CDR)和来自人类免疫球蛋白分子的框架区。(参见例如美国专利号5,585,089，其以全文引用的方式并入本文中)。此类嵌合和人源化单克隆抗体可通过本领域中已知的重组DNA技术产生，例如利用如以下文献中所述的方法(所述方法各自以引用的方式特别并入本文中)：国际公布号WO 87/02671；欧洲专利公布号0 184 187；欧洲专利公布号0 171 496；欧洲专利公布号0 173 494；国际公布号WO 86/01533；美国专利号4,816,567；欧洲专利公布号012023；Berter等人,Science(1988)240:1041-1043；Liu等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)(1987)84:3439-3443；Liu等人,J.Immunol.(1987)139:3521-3526；Sun等人Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)(1987)84:214-218；Nishimura等人Cancer.Res.(1987)47:999-1005；Wood等人,Nature(1985)314:446-449；Shaw等人,J.Natl.Cancer Inst.(1988)80:1553-1559；Morrison,Science(1985)229:1202-1207；Oi等人BioTechniques(1986)4:214；美国专利号5,225,539；Jones等人,Nature(1986)321:552-525；Verhoeyan等人,Science(1988)239:1534；以及Beidler等人,J.Immunol.(1988)141:4053-4060。
完全人抗体为尤其优选的并且可使用不能表达内源免疫球蛋白重链和轻链基因、但可表达人类重链和轻链基因的转基因小鼠产生。
抗体包括经修饰的类似物和衍生物，即，通过共价连接任何类型的分子(如果此类共价连接容许抗体保持其抗原结合免疫特异性)。举例说来(而非为了限制)，抗体衍生物和类似物包括已进一步通过以下方式修饰的那些：例如糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/封端基团衍生化、蛋白水解裂解、连接至细胞抗体单元或其他蛋白质等。可通过包括但不限于以下的已知技术执行多种化学修饰中的任一者：特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、在衣霉素(tunicamycin)存在下的代谢合成等。另外，类似物或衍生物可含有一个或多个非天然氨基酸。
抗体可在与Fc受体相互作用的氨基酸残基中具有修饰(例如取代、缺失或添加)。特别是抗体可在经鉴定参与抗Fc域与FcRn受体之间的相互作用的氨基酸残基中具有修饰(参见例如国际公布号WO 97/34631，其以全文引用的方式并入本文中)。
在特定实施方案中，使用已知用于治疗癌症的抗体。在一些实施方案中，抗体将选择性地结合至血液恶性疾病的癌症抗原。
ADC可与前药转化酶缀合。前药转化酶可与抗体重组融合或利用已知方法与它化学缀合。示例性前药转化酶为羧肽酶G2、β-葡糖醛酸酶、青霉素-V-酰胺酶、青霉素-G-酰胺酶、β-内酰胺酶、β-葡糖苷酶、硝基还原酶和羧肽酶A。
2.2.2一级接头
在一组实施方案中，配体药物缀合物包含式-LR-LO-D的一个或多个药物接头部分，其中LO为如本文所述的-A'a'-W-Yy-，其中LR为一级接头，A'为第二任选延伸单元，a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，Y为间隔单元，下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个间隔单元，D为药物单元，并且W为肽可裂解单元，其中肽可裂解单元为至多12(例如3-12或3-10)个邻接氨基酸的序列，其中所述序列包含三肽，所述三肽在肿瘤组织匀浆中比在正常组织匀浆中更容易发生蛋白水解裂解以便初始释放呈游离药物形式的D，其中因游离药物在这些细胞内和/或附近发生非预期释放而引起的针对正常组织细胞的细胞毒性与有效量的比较性配体药物缀合物施用于有需要的受试者所致的不良事件相关，其中其肽可裂解单元的氨基酸序列为二肽-缬氨酸-瓜氨酸-和/或其中相较于比较性缀合物，所述三肽增强配体药物缀合物的生物可用性，而减弱其在正常组织中的生物可用性。在那些实施方案中的一些中，-LR-为-LB-Aa-Bb-，其中LB为配体共价结合部分，A为第一任选延伸单元，下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A，B为任选分支单元，并且下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B。
在一些实施方案中，药物接头部分具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基合起来提供在肿瘤组织匀浆中蛋白水解大于在正常组织匀浆中蛋白水解的选择性和/或相较于比较性配体药物缀合物，向肿瘤组织提供增强的生物可用性，损害正常组织，其中肽可裂解单元的氨基酸序列为二肽-缬氨酸-瓜氨酸-，其中蛋白水解裂解发生于P1与Y之间的共价键处(如果下标y为1或2)或发生于P1与D之间的共价键处(如果下标y为0)并且其中肿瘤与正常组织属于同一物种。
如在别处所述，视下标y值而定，其他实施方案含有介于P1与Y或D之间的另一氨基酸残基，其指定为P-1，使得肿瘤组织匀浆中的蛋白水解酶发生的选择性内肽酶作用发生于P1与P-1之间的酰胺键，以释放式-[P-1]-Yy-D的药物接头片段。如果下标y为0(即，Y不存在)，那么蛋白水解酶去除P-1氨基酸残基以外肽酶作用使游离药物从所述片段中释放，从而直接得到游离药物。
在其中P1与Y或D之间存在另一氨基酸残基的一些实施方案中，药物接头部分具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中蛋白水解裂解发生于P1与P-1之间的共价键处以释放具有[P-1]-Yy-D的结构的接头片段。
在那些实施方案中的一些中，当下标y为0时，内肽酶使P1与P-1氨基酸之间的酰胺键裂解而产生的[P-1]-D残基也发挥细胞毒性活性。在其他实施方案中，下标y为1或2，使得外肽酶去除P-1氨基酸残基的作用得到式-Yy-D的另一药物接头片段，所述片段自发地断裂而得到游离药物。
在其他实施方案中，指定为P4、P5…Pn的一个或多个氨基酸残基(其中下标n的范围为至多12(例如3-12或3-10))介于P3与LR或A'之间，视下标a'的值而定，在一些实施方案中，其另外为含有P-1氨基酸残基的肽可裂解单元。在任一情况下，其他P4、P5…Pn氨基酸残基是为了不改变提供-Yy-D或-[P-1]-Yy-D片段的裂解位点而选择，但实际上是为了向配体药物缀合物赋予期望的生理化学和/或药物动力学特性(诸如为了减少聚集而改进的溶解度)而选择。
在P3的N端存在其他氨基酸残基或在P1与Y或D之间另外具有P-1的一些实施方案中，药物接头部分具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P-1和P1、P2、P3…Pn为氨基酸残基，其中下标n的范围为至多12(例如3-12或3-10)并且P1、P2和P3任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中蛋白水解裂解发生于P1与Yy-D之间或P1与P-1之间的共价键处以释放分别具有Yy-D或[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，其随后经历外肽酶裂解，以释放具有Yy-D的结构的接头片段。在两种情形下，Yy-D接头片段经历自发性分解而完成D作为游离药物的释放。
在任一个那些实施方案中，当下标b为0时，药物接头部分中的LR具有式-LB-Aa-，其中LB为配体共价结合部分并且A为第一任选延伸单元。在此类实施方案中，如果a为1并且下标a'为1，那么A'作为A的亚单元存在并且因此被视为一级接头的组分。
在下标b为0并且下标a为1的一些优选实施方案中，式-LB-A-的LR为自稳定性接头(LSS)部分或从LSS的琥珀酰亚胺(M2)部分的可控水解获得的自稳定接头(LS)部分。具有任一种类型的一级接头的配体药物缀合物组合物或其缀合物化合物中的药物接头部分的示例性LSS和LS一级接头分别由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中视下标a'的值而定，波浪线指示共价连接至A'或W的位点；A'为A的任选亚单元；[HE]为任选的水解增强单元，其为A提供的组分；BU为碱性单元；Ra2为任选取代的C1-C12烷基；并且虚线曲线指示任选环化，使得在缺乏所述环化的情况下，BU为具有伯胺、仲胺或叔胺官能团作为非环状碱性单元的碱性官能团的非环状碱性单元，或在所述环化存在下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU连同与其两者连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C20杂环基，其含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子作为环状碱性单元的碱性官能团，
其中视碱性氮原子的取代度而定，非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地经氮保护基适当地保护，或任选地经质子化。
在其中下标b为0并且下标a为1的其他优选实施方案中，式-LB-A-的一级接头不含有碱性单元，其结构举例说明如下：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中可变基团如先前关于LSS或LS一级接头所述。
其中LR共价连接至LDC的配体单元(L)的代表性L-LR-结构如下：
和其盐，特别是药学上可接受的盐，和其中琥珀酰亚胺环系统水解成开环形式的结构，其中所示(#)硫原子来自配体单元；并且其中波浪线指示共价连接至缀合物结构的剩余部分的位点。
其他代表性L-LR-结构如下：
其中所示(#)氮、碳或硫原子来自配体单元；并且其中波浪线指示共价连接至缀合物结构的剩余部分的位点。
在另一组实施方案中，适用于制备如前一组实施方案中所述的配体药物缀合物的药物接头化合物具有如本文所述的式LR'-A'a'-W-Yy-D，其中LR'为药物接头化合物的一级接头，当使用药物接头化合物制备所述缀合物时，所述一级接头转化为配体药物缀合物的药物接头部分的一级接头LR；A'为第二任选延伸单元，a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，其中当LR'不含有分支单元并且下标a'为1时，A'作为A的亚单元被视为LR'的一部分，所述部分作为LR'的组分存在，Y为间隔单元，下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个间隔单元，D为药物单元，并且W为包含三肽的肽可裂解单元，所述三肽在肿瘤组织匀浆中比在正常组织匀浆中更容易发生蛋白水解裂解，其中因D作为游离药物非预期释放于这些细胞内和/或附近而引起的针对正常组织细胞的细胞毒性与意图靶向肿瘤组织癌细胞的配体药物缀合物的施用所引起的不良事件相关。在那些实施方案中的一些中，LR'-为LB'-Aa-Bb-，其中LB'为药物接头化合物的一级接头的配体共价结合部分，有时称为配体共价结合性前体部分，原因在于当使用药物接头化合物制备所述缀合物时，所述前体部分为配体药物缀合物的药物接头部分的一级接头(LR)的配体共价结合部分(LB)的前体，A为第一任选延伸单元，下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A，B为任选分支单元，并且下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B。
在一些实施方案中，药物接头化合物具有以下结构：
LR'-A'a'-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR'、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基合起来提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中蛋白水解裂解发生于P1与Y之间的共价键处(如果下标y为1或2)或发生于P1与D之间的共价键处(如果下标y为0)。
如在别处所述，视下标y值而定，其他实施方案含有介于P1与Y或D之间的另一氨基酸残基，其指定为P-1，使得肿瘤组织匀浆中的蛋白水解酶发生的选择性内肽酶作用发生于P1与P-1之间的酰胺键，以释放式-[P-1]-Yy-D的药物接头片段。如果下标y为0(即，Y不存在)，那么蛋白水解酶去除P-1氨基酸残基以外肽酶作用使游离药物从所述片段中释放，从而直接得到游离药物。
在P1与Y或D之间存在另一氨基酸残基的一些实施方案中，药物接头化合物具有以下结构：
LR'-A'a'[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR'、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中蛋白水解裂解发生于P1与P-1之间的共价键处以释放具有[P-1]-Yy-D的结构的接头片段。
在那些实施方案中的一些中，当下标y为0时，内肽酶使P1与P-1氨基酸之间的酰胺键裂解而产生的[P-1]-D残基也发挥细胞毒性活性。在其他实施方案中，下标y为1或2，使得外肽酶去除P-1氨基酸残基的作用得到式-Yy-D的另一药物接头片段，所述片段自发地断裂而得到游离药物。
在其他实施方案中，指定为P4、P5…Pn的一个或多个氨基酸残基(其中下标n的范围为至多12(例如3-12或3-10))介于P3与LR或A'之间，视下标a'的值而定，在一些实施方案中，其另外为含有P-1氨基酸残基的肽可裂解单元。在任一情况下，其他P4、P5…Pn氨基酸残基经选择以免改变提供-Yy-D或-[P-1]-Yy-D片段的裂解位点，但实际上经选择以使向配体药物缀合物赋予期望的生理化学和/或药物动力学特性(诸如为了减少聚集而改进的溶解度)。
在P3的N端存在其他氨基酸残基或另外在P1与Y或D之间具有P-1的一些实施方案中，药物接头化合物具有以下结构：
LR'—A'a'-[Pn]…[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D或
LR'-A'a'-[Pn]…[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中LR'、A'、a'、Y、y和D保持其先前含义并且P-1和P1、P2、P3…Pn为氨基酸残基，其中下标n的范围为至多12(例如3-12或3-10)并且P1、P2和P3任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中蛋白水解裂解发生于P1与Yy-D之间或P1与P-1之间的共价键处以释放分别具有Yy-D或[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，其随后经历外肽酶裂解，以释放具有Yy-D的结构的接头片段。在两种情况下，Yy-D接头片段经历自发分解(也称为自分解)以完成D作为游离药物的释放。
在任一那些实施方案中，当下标b为0时，药物接头化合物的LR'具有式LB'-Aa-，其中LB'为配体共价结合性前体部分并且A为第一任选延伸单元。在此类实施方案中，如果下标a为1并且下标a'为1，那么A'作为A的亚单元存在并且因此被视为一级接头的组分。
在下标b为0并且下标a为1的一些优选实施方案中，药物接头化合物的式LB'-A-的LR'为自稳定性接头前体(LSS')部分，如此命名的原因在于当使用药物接头化合物制备缀合物时，所述前体部分转化为配体药物缀合物的自稳定性接头(LSS)部分。药物接头化合物的示例性LSS'一级接头由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中波浪线指示共价连接至A'或W的位点，视下标a'值而定；A'为A的任选亚单元；[HE]为任选的水解增强单元，其为A所提供的组分；BU为碱性单元；Ra2为任选取代的C1-C12烷基；并且加点的曲线指示任选的环化，使得在缺乏所述环化的情况下，BU为具有伯胺、仲胺或叔胺官能团作为非环状碱性单元的碱性官能团的非环状碱性单元，或在所述环化存在下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C20杂环基，所述杂环基含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子作为环状碱性单元的碱性官能团，其中视碱性氮原子的取代度而定，非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地通过氮保护基适当地保护，或任选地质子化。
在其中下标b为0并且下标a为1的其他优选实施方案中，式LB-A-的一级接头不含有碱性单元，其结构举例说明如下：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中可变基团如先前关于LSS或LS一级接头所述。
药物接头化合物的代表性LR'-结构如下：
和其盐，特别是药学上可接受的盐，其中波浪线指示共价连接至药物接头化合物结构的LU'的剩余部分的位点并且其中第二或第三种结构中的碱性氮原子任选地作为酸加成盐质子化或任选地经保护。保护时，保护基优选为酸不稳定保护基，诸如BOC。
2.2.3肽可裂解单元
在一些实施方案中，配体药物缀合物的肽可裂解单元(W)为含有三肽的肽序列，所述三肽直接连接至D或通过一或两个自分解型间隔单元间接连接至D，其中所述三肽由至少一种细胞内蛋白酶、优选由超过一种细胞内蛋白酶识别，其中相较于正常细胞，肿瘤细胞中的至少一种蛋白酶上调，并且比正常组织匀浆更容易在包含由配体药物缀合物靶向的肿瘤细胞的肿瘤组织匀浆中发生蛋白水解，其中对正常组织的细胞毒性与比较性配体药物缀合物的施用所致的不良事件相关。在其他实施方案中，三肽改进缀合物在肿瘤组织中的生物分布，而减弱在正常组织中的生物分布，在这些实施方案中的一些中，此改进另外为肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性。在那些实施方案中的任一者中，正常组织有时为骨髓并且欲改善的不良事件为中性粒细胞减少症。在另一实施方案中，正常组织为骨髓、肝脏、肾脏、食管、乳房或角膜组织并且欲改善的不良事件为中性粒细胞减少症。在一些实施方案中，三肽直接连接至D或通过一或两个自分解型间隔单元间接连接至D。在其他实施方案中，包含如本文所述的三肽的肽可裂解单元(W)直接连接至D或通过一个或两个自分解型间隔单元、通过并非三肽的一部分的氨基酸间接连接至D。
比较性缀合物的肽可裂解单元(W)典型地为二肽，所述二肽赋予癌细胞中上调的特定细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性，其中所述特定蛋白酶能够使二肽的C端氨基酸与自分解型间隔单元(Y)的氨基之间的酰胺键裂解以起始药物单元作为游离药物释放。
在一些实施方案中，包含如本文所公开的三肽的配体药物缀合物相较于比较性配体药物缀合物显示改进的耐受性，其中肽可裂解单元为二肽，所述二肽赋予癌细胞中上调的特定细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性，其中所述特定蛋白酶能够使二肽的C端氨基酸与自分解型间隔单元(Y)的氨基之间的酰胺键裂解以起始药物单元作为游离药物释放。在一些实施方案中，已知二肽可选择性地由组织蛋白酶B裂解。在一些实施方案中，比较性配体-药物缀合物中的二肽为-缬氨酸-瓜氨酸-或-缬氨酸-丙氨酸-。在一些实施方案中，比较性配体-药物缀合物中的二肽为-缬氨酸-瓜氨酸-。在一些实施方案中，比较性配体-药物缀合物中的二肽为-缬氨酸-丙氨酸-。在一些实施方案中，耐受性是指与配体-药物缀合物施用相关的不良事件影响患者依循治疗剂量或强度的能力或愿望的程度。因此，改进的耐受性可以通过降低不良事件的发生率或严重程度来达成。
不受理论束缚，聚集的配体药物缀合物化合物更可能分布于正常组织(例如骨髓)中，其中已知正常组织为哺乳动物受试者当施用治疗有效量的配体药物缀合物时所经历的中靶和/或脱靶不良事件的来源。在一些实施方案中，改进的耐受性是根据包含三肽的配体药物缀合物的聚集率相较于比较性配体药物缀合物减小来证明。在一些实施方案中，如下测定包含三肽的配体药物缀合物和比较性配体药物缀合物的聚集率：将相同浓度的缀合物在大鼠血浆、食蟹猴血浆或人类血浆中孵育12、24、36、48、60、72、84或96小时之后，测量高分子量聚集体的浓度。
在一些实施方案中，包含三肽的配体药物缀合物的耐受性改进是根据以下证明：相较于比较性配体药物缀合物释放的细胞毒性化合物，肿瘤组织暴露于从包含三肽的配体药物缀合物释放的游离细胞毒性化合物大于正常组织的选择性改进。在一些实施方案中，肿瘤组织和正常组织来自啮齿动物物种(例如大鼠或小鼠)或灵长类动物物种(例如食蟹猴或人类)。在一些实施方案中，当肿瘤组织和正常组织来自不同于人类的物种时，正常组织为人类中的相同组织类型并且其中对所述组织的细胞产生的细胞毒性至少部分地负责施用治疗有效量的比较性配体药物缀合物的人类受试者中的不良事件。在一些实施方案中，正常组织为骨髓、肝脏、肾脏、食管、乳房或角膜组织。在一些实施方案中，正常组织为骨髓。
在一些实施方案中，改进的暴露选择性是根据以下证明：当缀合物以相同剂量施用时，相较于比较性配体药物缀合物，从包含三肽的配体药物缀合物释放的游离细胞毒性化合物的血浆浓度降低。在一些实施方案中，包含三肽的配体药物缀合物当以先前针对比较性配体-药物缀合物所确定的相同有效量和给药时程施用时，在肿瘤异种移植模型中保持功效(例如相较于比较性配体药物缀合物，使肿瘤体积达成大体上相同的降幅)。
在一些实施方案中，改进的暴露选择性是根据以下证明：当缀合物以相同剂量施用时，相较于比较性配体-药物缀合物，非靶介导的针对正常组织中的正常细胞的细胞毒性减小或正常组织中的正常细胞保持。在一些实施方案中，正常组织为骨髓、肝脏、肾脏、食管、乳房或角膜组织。在一些实施方案中，正常组织为骨髓。在一些实施方案中，非靶介导的针对正常组织中的正常细胞的细胞毒性减小或正常组织中的正常细胞保持是根据骨髓组织学(例如单核细胞的核染色损失减小)来证明。在一些实施方案中，非靶介导的针对正常细胞的细胞毒性减小或正常细胞保持是根据中性粒细胞和/或网织红细胞损失的减小和/或所述损失更快速反弹来证明。在一些实施方案中，非靶介导的针对正常细胞的细胞毒性减小或正常细胞保持是根据中性粒细胞损失的减小来证明。在一些实施方案中，非靶介导的针对正常细胞的细胞毒性减小或正常细胞保持是根据网织红细胞损失的减小来证明。在一些实施方案中，包含三肽的配体药物缀合物当以先前针对比较性配体-药物缀合物所确定的相同有效量和给药时程施用时，在肿瘤异种移植模型中保持功效。在一些实施方案中，当在包含三肽的配体药物缀合物与比较性配体药物缀合物之间比较暴露选择性时，用非结合抗体置换两种缀合物的配体单元。
在一些实施方案中，所提供的配体-药物缀合物(例如ADC)在体内或体外的活性低于比较性配体药物缀合物(例如含有-val-cit-的二肽ADC)，而且毒性也显著较低。不受理论束缚，配体-药物缀合物无需作为活性剂，原因在于如果其活性低并且毒性低，那么治疗窗仍将增大。
在优选实施方案中，三肽的C端氨基酸的羧酸与自分解型间隔单元(Y)的氨基之间的酰胺键可由至少一种细胞内蛋白酶、优选超过一种细胞内蛋白酶裂解，以起始药物单元作为游离药物释放。当药物单元为MMAE的药物单元时，比较性缀合物的药物接头部分具有式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE，其具有结构：
在其他实施方案中，配体药物缀合物的肽可裂解单元(W)为一种肽序列，其包含直接连接至D或通过至少一个自分解型间隔单元间接连接至D的四肽残基，其中四肽序列-P3-P2-P1-[P-1]-由至少一种细胞内蛋白酶识别，优选由超过一种细胞内蛋白酶识别，其中相较于正常细胞，所述至少一种细胞内蛋白酶在肿瘤细胞内上调，并且对肿瘤组织匀浆中的蛋白水解的选择性大于正常组织匀浆，所述肿瘤组织匀浆包含配体药物缀合物所靶向的肿瘤细胞，在所述正常组织匀浆中，对正常组织的细胞毒性与比较性配体药物缀合物的施用所致的不良事件相关。比较性缀合物的肽可裂解单元为一种二肽，其赋予特定细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性。在那些四肽实施方案中，所述选择性主要归因于四肽的N端三肽序列。
在肽序列包含四肽残基的优选实施方案中，所述四肽序列的C端氨基酸的羧酸与剩余氨基酸残基之间的酰胺键可由至少一种细胞内蛋白酶裂解以起始游离药物如下释放：首先释放含有氨基酸的接头片段，所述接头片段随后经历外肽酶对其氨基酸组分的去除以提供第二接头片段。从而，四肽-P3-P2-P1-[P-1]-中的P1-[P-1]键裂解而释放药物接头片段-[P-1]-Yy-D。第二接头片段接着经历已插入D与W的四肽之间的其间隔单元的自分解，以完成D作为游离药物的释放。
在以上实施方案中的任一者中，优选在靶向癌细胞内上调的至少一种蛋白酶包括某些组织蛋白酶，例如组织蛋白酶B。在其他实施方案中，P1-D、P1-Y-或P1-[P-1]键可由以下蛋白酶裂解：靶向癌细胞的非分泌型细胞内蛋白酶或一组此类细胞内蛋白酶，以及与肿瘤细胞的组织微环境相关或在肿瘤细胞的组织微环境内上调并且不存在于正常细胞的组织微环境中或以降低的水平存在于正常细胞的组织微环境中的一种或多种细胞外蛋白酶，其中针对这些正常细胞的细胞毒性典型地与有效量的比较性缀合物施用所致的不良事件相关，所述比较性缀合物中的肽可裂解单元为赋予细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性的二肽。在其他实施方案中，P1-D、P1-Y-或P1-[P-1]键可由靶向癌细胞的非分泌型细胞内蛋白酶或一组此类细胞内蛋白酶裂解并且相较于其中肽可裂解单元为前述二肽的比较性缀合物，不太容易由与正常组织相关的细胞外蛋白酶达成蛋白水解。在那些实施方案中的一些中，正常组织内的分泌蛋白酶为中性粒细胞蛋白酶，诸如选自由Neu弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3组成的组的那些蛋白酶。
在其他优选实施方案中，本发明的配体药物缀合物中的三肽赋予肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆的总体选择性，所述肿瘤组织匀浆包含所述配体药物缀合物所靶向的肿瘤细胞，在所述正常组织匀浆中，针对正常组织的细胞毒性与比较性配体药物缀合物的施用所致的不良事件相关。比较性缀合物的药物接头部分中的肽可裂解单元(W)为前述二肽，所述二肽赋予肿瘤组织的癌细胞中上调的特定细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性。其他优选三肽使缀合物在肿瘤组织中的生物分布增加，而减弱在正常组织中的生物分布，其中针对正常组织的细胞毒性与比较性配体药物缀合物的施用所致的不良事件相关，所述比较性配体药物缀合物中的W为二肽，所述二肽赋予特定细胞内蛋白酶大于自由循环的蛋白酶的选择性。当药物单元为MMAE的药物单元时，比较性缀合物的药物接头部分具有式mc-val-cit-PABC-MMAE或mp-val-cit-PABC-MMAE。
已确定其中接头含有某些3-残基氨基酸序列的配体药物缀合物具有有利特性，诸如在一种或多种正常组织中的毒性减小(可归因于不同的蛋白水解)和改进的生物物理学特性(例如聚集减少、清除的前的滞留时间较长)。这些有利特性可以用其中接头含有3-氨基酸序列的配体药物缀合物获得，其中3-残基序列的N端氨基酸为D-氨基酸，并且3-残基序列的中心残基和C端残基以任一顺序为带负电的氨基酸(例如在血浆生理pH下)和极性氨基酸或具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有呈D-氨基酸构型的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，三肽含有D-Leu。在一些实施方案中，三肽含有D-Ala。在一些实施方案中，三肽含有具有脂肪族侧链的氨基酸，所述脂肪族侧链的疏水性不大于白氨酸的疏水性。在一些实施方案中，三肽含有具有脂肪族侧链的氨基酸，所述脂肪族侧链的疏水性不大于缬氨酸的疏水性。在一些实施方案中，三肽含有丙氨酸。在一些实施方案中，三肽含有极性氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有丝氨酸。在一些实施方案中，三肽含有带负电(例如在血浆生理pH下)的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组的氨基酸。在一些实施方案中，三肽的P3氨基酸呈D-氨基酸构型。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Leu。在一些实施方案中，P3氨基酸为D-Ala。在一些实施方案中，三肽的P2氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链。在一些实施方案中，P2氨基酸为丙氨酸。在一些实施方案中，三肽的P2氨基酸为极性氨基酸。在一些实施方案中，P2氨基酸为丝氨酸。在一些实施方案中，三肽的P2氨基酸带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽的P1氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链。在一些实施方案中，P1氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链。在一些实施方案中，P1氨基酸为丙氨酸。在一些实施方案中，三肽的P1氨基酸为极性氨基酸。在一些实施方案中，P1氨基酸为丝氨酸。在一些实施方案中，三肽的P1氨基酸带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P1氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽的P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P2氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P1氨基酸为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P1氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2氨基酸为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Asp-。在一些实施方案中，三肽的P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P2氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P1氨基酸带负电(例如在血浆生理pH值下)。在一些实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P1氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2氨基酸带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-和-D-Ala-Ala-Glu-。
在一些实施方案中，三肽含有选自由丙氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、异白氨酸、白氨酸和缬氨酸组成的组的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有呈D-氨基酸构型的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有D-Leu。在一些实施方案中，三肽含有D-Ala。在一些实施方案中，三肽含有呈D-氨基酸构型的氨基酸。在另一实施方案中，三肽含有选自由D-白氨酸和D-丙氨酸组成的组的氨基酸。在另一实施方案中，三肽含有D-白氨酸。在另一实施方案中，三肽含有D-丙氨酸。在一些实施方案中，三肽含有其中侧链具有至少一个带电(例如在血浆生理pH下带负电)的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩的氨基酸和疏水性不大于白氨酸的疏水性的一或两个其他氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有其中侧链具有至少一个带电(例如在血浆生理pH下带负电)的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩的氨基酸和其中脂肪族侧链的疏水性不大于白氨酸的疏水性的一或两个其他氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有其中侧链具有至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩的氨基酸和疏水性不大于白氨酸的疏水性的一或两个其他氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有其中侧链具有至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩的氨基酸和其中脂肪族侧链的疏水性不大于白氨酸的疏水性的一或两个其他氨基酸。在一些实施方案中，三肽的侧链皆具有中性电荷(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，三肽不含任何可电离侧链。在一些实施方案中，三肽含有具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链的氨基酸，诸如丙氨酸或缬氨酸。在一些实施方案中，三肽含有具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链的氨基酸，诸如丙氨酸。在一些实施方案中，三肽含有极性氨基酸，诸如天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜或γ-羧基谷氨酸。在一些实施方案中，三肽含有带负电(例如在血浆生理pH下)的氨基酸，诸如谷氨酸、天冬氨酸或γ-羧基-谷氨酸。在一些实施方案中，三肽含有侧链具有至少一个带电的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩、优选大于-C(O)NH2的电偶极矩的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有侧链具有至少一个带电的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩、优选大于-NH-C(O)NH2的电偶极矩的氨基酸。在一些实施方案中，三肽含有选自由以下组成的组的氨基酸：丙氨酸、α-氨基丁酸、α-氨基异丁酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基-丝氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、白氨酸、正缬氨酸脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜、萘基丙氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、炔丙基甘氨酸、2-氨基丁-3-炔酸、脯氨酸、硒甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸和缬氨酸。在一些实施方案中，三肽含有选自由以下组成的组的氨基酸：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、白氨酸、脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜、萘基丙氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸和缬氨酸。应了解，本文中的任一实施方案中的氨基酸可为天然或非天然氨基酸。举例说来，丙氨酸可为D-丙氨酸或L-丙氨酸并且白氨酸可为D-白氨酸或L-白氨酸。
在一些实施方案中，P3选自由以下组成的组：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、高丝氨酸、羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、对氟苯丙氨酸、对氟苯丙氨酸和邻氟苯丙氨酸；P2选自由以下组成的组：氨基丁酸(Abu)、2-氨基异丁酸(Aib)、正缬氨酸(Nva)、氨基马尿酸(Pra)、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、高丝氨酸、羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸；并且P1选自由以下组成的组：谷氨酸、甲硫氨酸亚砜、天冬氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、异白氨酸、甲硫氨酸和γ-羧基谷氨酸。在一些实施方案中，P3选自由以下组成的组：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、高丝氨酸、羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、对氟苯丙氨酸、对氟苯丙氨酸和邻氟苯丙氨酸；P2选自由以下组成的组：氨基丁酸(Abu)、2-氨基异丁酸(Aib)、正缬氨酸(Nva)、氨基马尿酸(Pra)、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、高丝氨酸、羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、异白氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸；并且P1选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸亚砜、天冬氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、异白氨酸、甲硫氨酸和γ-羧基谷氨酸。在一些实施方案中，P3为D-氨基酸。在一些实施方案中，P3选自由以下组成的组：D-丙氨酸、D-精氨酸、D-天冬酰胺、D-天冬氨酸、D-半胱氨酸、D-γ-羧基谷氨酸、D-谷氨酰胺、D-甘氨酸、D-组氨酸、D-高丝氨酸、D-羟基赖氨酸、D-羟基脯氨酸、D-异白氨酸、D-白氨酸、D-赖氨酸、D-甲硫氨酸、D-鸟氨酸、D-苯丙氨酸、D-脯氨酸、D-肌氨酸、D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸、D-缬氨酸、D-对氟苯丙氨酸、D-对氟苯丙氨酸和D-邻氟苯丙氨酸。在一些实施方案中，P3选自由以下组成的组：L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-γ-羧基谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-高丝氨酸、L-羟基赖氨酸、L-羟基脯氨酸、L-异白氨酸、L-白氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-鸟氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-肌氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-对氟苯丙氨酸、L-对氟苯丙氨酸和L-邻氟苯丙氨酸。在一些实施方案中，P3为L-苯丙氨酸或D-苯丙氨酸。
所选氨基酸的结构可见于下文：
在更优选三肽中，P3氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、异白氨酸、白氨酸和缬氨酸，其优选呈D-氨基酸构型，其中D-Leu尤其优选。在另一实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸选自由以下组成的组：D-丙氨酸、D-白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-丙氨酸。
在其他更优选三肽中，P2氨基酸为脂肪族侧链的疏水性不大于白氨酸的疏水性的天然或非天然氨基酸，较低疏水性更优选，而P3侧链的疏水性较大。在另一实施方案中，P2氨基酸为脂肪族侧链的疏水性不大于缬氨酸的疏水性的天然或非天然氨基酸。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸选自由丙氨酸、缬氨酸、白氨酸和甲硫氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸选自由丙氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸为丙氨酸。在一些实施方案中，P2是选自由Asn、Asp、Gln、Glu、Gly和Ser组成的组。在一些那些优选三肽中，P2选自由以下组成的组：Abu、Aib、Ala、Gly、Leu、Nva、Pra、Egl和Val，其中非天然氨基酸具有以下结构：
Abu、Ala、Leu、Nva和Pra为P2氨基酸残基时，侧链优选呈L-构型。在另一实施方案中，三肽中的P2氨基酸为极性氨基酸。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P2氨基酸带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸、谷氨酸和γ-羧基-谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸为丙氨酸。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸为丝氨酸。在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸。
在其他更优选三肽中，P1氨基酸为侧链具有至少一个带电的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩、优选大于-C(O)NH2的电偶极矩的天然或非天然氨基酸。在另一实施方案中，P1氨基酸为侧链具有至少一个带电的取代基或至少一个不带电的取代基并且具有永久电偶极矩、优选大于-NH-C(O)NH2的电偶极矩的天然或非天然氨基酸。在一些那些优选三肽中，P1选自由以下组成的组：Glu、Asp、γ-羧基谷氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜(有时表示为Met(O))和磷酸化苏氨酸，其中侧链优选呈L-立体化学构型，其中Glu、Asp、γ-羧基谷氨酸和Met(O)更优选，尤其优选为Glu。在一些那些优选三肽中，P1选自由以下组成的组：Glu、Asp、γ-羧基谷氨酸、赖氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸亚砜(有时表示为Met(O))和磷酸化苏氨酸，其中侧链优选呈L-立体化学构型，其中Glu、Asp、γ-羧基谷氨酸和Met(O)更优选，尤其优选为Glu。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸为谷氨酸。在一些实施方案中，P1氨基酸为脂肪族侧链的疏水性不大于白氨酸的疏水性的天然或非天然氨基酸，较低疏水性更优选，而P3侧链的疏水性较大。在另一实施方案中，P1氨基酸为脂肪族侧链的疏水性不大于缬氨酸的疏水性的天然或非天然氨基酸。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸选自由丙氨酸、缬氨酸、白氨酸和甲硫氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸选自由丙氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P1氨基酸为极性氨基酸。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸是选自由以下组成的组：天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P1氨基酸带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸是选自由天冬氨酸、谷氨酸和γ-羧基谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸为丝氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基-谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸为丙氨酸；并且三肽中的P1氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸为丙氨酸；并且三肽中的P1氨基酸选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、白氨酸、谷氨酸、赖氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和苏氨酸；三肽中的P2氨基酸为丙氨酸；并且三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸亚砜和γ-羧基谷氨酸；并且三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组；并且三肽中的P1氨基酸为丙氨酸。
在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸为丙氨酸；并且三肽中的P1氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸亚砜和硒甲硫氨酸。在另一实施方案中，三肽中的P3氨基酸为D-白氨酸或D-丙氨酸；三肽中的P2氨基酸为丙氨酸；并且三肽中的P1氨基酸选自由天冬氨酸和谷氨酸组成的组。
在一些实施方案中，三肽中的P3氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、D-丙氨酸、D-白氨酸、谷氨酸、L-白氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸和缬氨酸。
在一些实施方案中，三肽中的P2氨基酸选自由以下组成的组：α-氨基异丁酸、丙氨酸、D-白氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、白氨酸、脯氨酸、丝氨酸和缬氨酸。
在一些实施方案中，三肽中的P1氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸和赖氨酸。
在一些实施方案中，三肽中的P3氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、D-丙氨酸、D-白氨酸、谷氨酸、L-白氨酸、O-烯丙基酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸和缬氨酸；三肽中的P2氨基酸是选自由以下组成的组：α-氨基异丁酸、丙氨酸、D-白氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、白氨酸、脯氨酸、丝氨酸和缬氨酸；并且三肽中的P1氨基酸是选自由以下组成的组：丙氨酸、天冬氨酸、瓜氨酸、γ-羧基谷氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、白氨酸和赖氨酸，其中-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。在本文所提供的任一种变型的一些实施方案中，-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
在三肽的一些实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2或P1氨基酸中的另一者为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P2氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P1氨基酸为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，P3氨基酸呈D-氨基酸构型，P1氨基酸具有疏水性不大于白氨酸的疏水性(例如不大于缬氨酸的疏水性)的脂肪族侧链，并且P2氨基酸为极性氨基酸或带负电(例如在血浆生理pH下)。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-和-D-Ala-Ala-Glu-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：-D-Leu-Asp-Ala-、-D-Leu-Glu-Ala-、-D-Ala-Asp-Ala-和-D-Ala-Glu-Ala-。
在其他尤其优选实施方案中，-P2-P1-选自由以下组成的组：-Ala-Glu-、-Leu-Glu-、-Ala-Met(O)-和-Leu-Met(O)-，其中两种氨基酸的侧链均呈L-立体化学构型。在一些实施方案中，-P2-P1-选自由以下组成的组：-Ala-Ala-、-Ala-Asp-、-Ala-Cit-、-Ala-(γ-羧基-谷氨酸)-、-Ala-Glu-、-Ala-Gln-、-Ala-Leu-、-Ala-Lys-、-Ala-Met(O)-、-Ala-硒甲硫氨酸-、-D-Leu-Glu-、-Leu-Glu-、-Glu-Ala-、-Glu-Cit-、-Glu-Leu-、-Gly-Glu-、-Leu-Cit-、-Leu-Glu-、-Leu-Lys-、-Leu-Met(O)-、-(萘基丙氨酸)-Lys-、-Pro-Cit-、-Ser-Asp-、-Ser-Glu-、-Val-Cit-和-Val-Gln-。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Glu-。在一些实施方案中，-P2-P1-为-Ala-Asp-。在一些实施方案中，-P2-P1-选自由以下组成的组：-Asn-Asn-、-Asp-Pro-、-Asp-Ser-、-Gln-Asp-、-Gln-Glu-、-Glu-Pro-、-Gly-Asp-、-Gly-Pro-、-Nal-Lys-、-Ser-Ala-、-Ser-Pro-和-Ser-Ser-。
在一些实施方案中，-P3-P2-选自由以下组成的组：-Ala-Ser-、-Ala-Ala-、-Leu-Ala-、-Leu-Glu-、-Leu-Gly-、-Leu-Leu-、Leu-Ser-、-Leu-Val-、-Glu-Ala-、-Glu-Leu-、-Glu-Pro-、-Glu-Val-、-Lys-Leu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Leu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Pro-、-Phe-Ser-、-Pro-Leu-、-Pro-(萘基丙氨酸)-和-Thr-Glu-。在一些实施方案中，-P3-P2-选自由以下组成的组：-Ala-Ser-、-D-Ala-Ala-、-D-Leu-Ala-、-D-Leu-Glu-、-D-Leu-Gly-、-D-Leu-Leu-、D-Leu-Ser-、-D-Leu-Val-、-Glu-Ala-、-Glu-Leu-、-Glu-Pro-、-Glu-Val-、L-Leu-Ala-、-Lys-Leu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-D-Leu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Pro-、-Phe-Ser-、-Pro-Leu-、-Pro-(萘基丙氨酸)-和-Thr-Glu-。在一些实施方案中，-P3-P2-为-D-Leu-Ala-或-L-Leu-Ala-。在一些实施方案中，-P3-P2-为-D-Leu-Ala-。在一些实施方案中，-P3-P2-为-D-Ala-Ala-。在一些实施方案中，-P3-P2-选自由以下组成的组：-Ala-Asp-、-Ala-Gln-、-D-Ala-Gln-、-Ala-Glu-、-D-Ala-Ser-、-Asp-Gly-、-Gln-Ser-、-Glu-Ser-、-D-Glu-Ser-、-Phe-Gln-、-Pro-Asp-、-Pro-Gln-、-Pro-Gly-、-Pro-Ser-、-Ser-Asn-、-Ser-Ser-、-D-Ser-Ser-和-Val-Asn-。
在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：
-Ala-Ser-Asp-、-Ala-Ser-Glu-、-Ala-Ala-Cit-、-Ala-Ala-Glu-、-Leu-Ala-Ala-、-Leu-Ala-Asp-、-Leu-Ala-Cit-、-Leu-Ala-(γ-羧基谷氨酸)-、-Leu-Ala-Glu-、-Leu-Ala-Gln-、-Leu-Ala-Leu-、-Leu-Ala-Lys-、-Leu-Ala-Met(O)-、-Leu-Ala-(硒甲硫氨酸)-、-Leu-Glu-Ala-、-Leu-Glu-Cit-、-Leu-Gly-Glu-、-Leu-Leu-Cit-、-Leu-Leu-Glu-、-Leu-Leu-Lys-、-Leu-Leu-Met(O)-、Leu-Ser-Glu-、-Leu-Val-Gln-、-Glu-Ala-Leu-、-Glu-Leu-Cit-、-Glu-Pro-Cit-、-Lys-Leu-Cit-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Leu-Glu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Pro-Cit-、-Phe-Ser-Glu-、-Pro-Leu-Glu-、-Pro-(萘基丙氨酸)-Lys-和-Thr-Glu-Leu-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：-Ala-Ser-Asp-、-Ala-Ser-Glu-、-D-Ala-Ala-Cit-、-D-Ala-Ala-Glu-、-D-Leu-Ala-Ala-、-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Cit-、-D-Leu-Ala-(γ-羧基谷氨酸)-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Leu-Ala-Gln-、-D-Leu-Ala-Leu-、-D-Leu-Ala-Lys-、-D-Leu-Ala-Met(O)-、-D-Leu-Ala-(硒甲硫氨酸)-、-D-Leu-Glu-Ala-、-D-Leu-Glu-Cit-、-D-Leu-Gly-Glu-、-D-Leu-Leu-Cit-、-D-Leu-Leu-Glu-、-D-Leu-Leu-Lys-、-D-Leu-Leu-Met(O)-、-D-Leu-Ser-Glu-、-D-Leu-Val-Gln-、-Glu-Ala-Leu-、-Glu-Leu-Cit-、-Glu-Pro-Cit-、-L-Leu-Ala-Glu-、-Lys-Leu-Cit-、-(O-烯丙基酪氨酸)-D-Leu-Glu-、-(O-烯丙基酪氨酸)-Pro-Cit-、-Phe-Ser-Glu-、-Pro-Leu-Glu-、-Pro-(萘基丙氨酸)-Lys-和-Thr-Glu-Leu-。在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：Ala-Cit-Cit-、-Cit-Cit-Cit-、-Cit-Glu-Cit-、-Cit-Glu-Glu-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Leu-Ala-Lys-、-D-Leu-Cit-Glu-、-D-Leu-Glu-Lys-、-D-Leu-Leu-Cit-、-D-Leu-Leu-Glu-、-D-Leu-Leu-Lys-、-D-Leu-Leu-Met(O)-、-D-Leu-Phe-Glu-、-Glu-Ala-Glu-、-Glu-Ala-Met(O)-、-Glu-Glu-Cit-、-Leu-(萘基丙氨酸)-Lys-、-Lys-Glu-Met(O)-、-Pro-Ala-Cit-、-Pro-Ala-Glu-、-Pro-Cit-Cit-、-Pro-Cit-Glu-、-Pro-Glu-Ala-、-Pro-Glu-Cit-、-Pro-Glu-Glu-、-Pro-Glu-Lys-、-Pro-Lys-Glu-、-Pro-(萘基丙氨酸)-Lys-、-Thr-Cit-Cit-、-Pro-Ser-Asp-、-Phe-Ser-Asp-、-Ala-Asp-Pro-、-Ala-Ser-Pro-、-D-Ala-Ser-Asp-、-Pro-Gly-Glu-、-Pro-Asp-Ser-、-D-Ala-Asp-Ser-和-D-Ser-Ser-Asp-在一些实施方案中，-P3-P2-P1-选自由以下组成的组：-Ala-Glu-Pro-、D-Ala-Ser-Glu-、-Asp-Gly-Pro-、-Phe-Gln-Glu-、-Val-Asn-Glu-、-D-Ala-Gln-Glu-、D-Glu-Ser-Glu-、-Ser-Ser-Pro-、-Pro-Ser-Ser-、-Ser-Ser-Glu-、-Pro-Gly-Asp-、-Pro-Gln-Asp-、-Pro-Gln-Glu-、-D-Ser-Ser-Glu-、-Gln-Ser-Ala-、-Glu-Ser-Ala-和-Ser-Asn-Asn-。
应理解，配体药物缀合物的肽可裂解单元(W)是可含有超过三个氨基酸的肽序列。在含有四个或更多个氨基酸的肽序列中，本文所述的三肽为序列内的任何三个邻接氨基酸(即，三肽可占据序列的任何三个邻接位置)。因此，本文关于P1、P2和P3所述的实施方案可应用于与肽可裂解单元(W)的三个邻接氨基酸对应的任何位置的氨基酸。举例说来，如果由细胞内蛋白酶识别的三肽位于位置-P6-P5-P4-处，那么本文所述的P3实施方案适用于P6，本文所述的P2实施方案适用于P5，并且本文所述的P1实施方案适用于P4。在另一实例中，如果由细胞内蛋白酶识别的三肽位于位置-P4-P3-P2-处，那么本文所述的P3实施方案适用于P4，本文所述的P2实施方案适用于P3，并且本文所述的P1实施方案适用于P2。应进一步理解，对于肽可裂解单元(W)(其中三肽位于除-P3-P2-P1-以外的位置处)，肽可裂解单元(W)的P1氨基酸为容易裂解、例如由内肽酶作用而裂解的氨基酸。在一些实施方案中，P1氨基酸不呈D-构型。在一些实施方案中，C端氨基酸为γ-羧基谷氨酸。在其中肽可裂解单元含有四个或更多个氨基酸的一些实施方案中，三肽外源性氨基酸不能使肽序列的总体疏水性增加。在一些实施方案中，当肽可裂解单元含有除三肽以外的氨基酸时，其他氨基酸不含有疏水性残基(例如疏水性大于白氨酸的残基或疏水性大于缬氨酸的残基)。
给定化合物的疏水性(包括不同化合物的相对疏水性)可以实验方式或在计算机上、通过本领域中已知的方法评估。举例说来，可通过测定分配系数P来评估疏水性，分配系数可以实验方式测定并且用logP表示，或其可在计算机上测定并且用clogP表示。clogP值可利用各种类型的市购软件计算，诸如ChemDraw或DataWarrior。此类方法可用于评估氨基酸的疏水性或评估不同氨基酸的相对疏水性。此类方法也可用于评估如本文所述的药物-接头化合物的疏水性或评估不同药物-接头化合物的相对疏水性。
在一些实施方案中，所提供的配体-药物缀合物(例如ADC)在体内或体外的活性低于比较性配体药物缀合物(例如含有-val-cit-的二肽ADC)，而且毒性也显著较低。不受理论束缚，配体-药物缀合物无需作为活性剂，原因在于如果其活性低并且毒性低，那么治疗窗仍将增大。展现这种效应的示例性化合物可以包括本文中的化合物38和39，其中AIB位于位置P2。
在其他尤其优选实施方案中，三肽具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中三肽N端氨基酸(在前述药物接头化合物和由其衍生配体药物缀合物的药物接头部分中表示为P3)的氮原子处的波浪线指示以酰胺键共价连接至P4氨基酸残基的位点，此时W包含四肽，其中赋予选择性的三肽为四肽的C端组分；或以酰胺键共价连接至A'或LR/LR'的位点，此时W由三肽组成并且下标a'分别为1或0，并且三肽C端氨基酸残基(在前述药物接头化合物和由其衍生的配体药物缀合物的药物接头部分中表示为P1)处的波浪线为共价连接至P-1残基的位点，此时W包含四肽，其中赋予选择性的三肽为四肽的N端组分；或以酰胺键共价连接至-Yy-D的位点，此时W由三肽组成；并且其中呈R立体化学构型的R36为-CH(CH3)2，R35为-CH(CH3)2或-CH3，并且R34为-CH2SH、-CH2CH2CH2 CH2NH2、-CH(OH)CH3或-CH2CH2CO2H。
在更特定优选的药物接头部分和药物接头化合物中，呈R立体化学构型的R36为-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH3并且R34为-CH2CH2CO2H。在尤其优选的实施方案中，呈R立体化学构型的R36为-CH(CH3)2；并且R35为-CH3并且R34为-CH2CH2CO2H，两者均呈如所示的S立体化学构型。
在一些实施方案中，正常组织匀浆来自骨髓并且肿瘤组织匀浆来自相同物种的异种移植模型的肿瘤，其中肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性是与具有val-cit二肽可裂解单元的比较性缀合物比较来说。在一些实施方案中，异种移植模型显示抗体药物缀合物(其中肽可裂解单元包含赋予选择性的三肽)对肿瘤组织的选择性大于正常组织，其中施用抗体药物缀合物(其中肽可裂解单元为val-cit)获得肿瘤生长曲线的实质性保持，其中相应基于三肽的非结合对照缀合物的施用显示非靶介导的针对正常骨髓的细胞毒性相较于相应基于二肽的非结合对照物减小，其中针对正常细胞的所述细胞毒性负责与以最大耐受剂量施用基于二肽的ADC相关的不良事件。在一些实施方案中，正常组织为骨髓、肝脏、肾脏、食管、乳房或角膜。
在那些实施方案中的一些中，根据如异种移植模型所用的相同或不同啮齿动物物种在非结合对照缀合物施用后的正常组织(例如骨髓、肝脏、肾脏、食管、乳房或角膜组织)的组织学观察到非靶介导的细胞毒性减小，所述非结合对照缀合物对应于基于三肽的靶向抗体药物缀合物，所述组织学显示相较于基于二肽的非结合对照物的施用，单核细胞的核染色损失减少，以便向基于三肽的ADC提供改进的治疗窗。在一些实施方案中，正常组织为骨髓。在一个优选实施方案中，异种移植研究中使用小鼠并且骨髓来自大鼠，原因为大鼠对MMAE毒性比小鼠更敏感。在其他实施方案中，中性粒细胞和/或网织红细胞损失的减少和/或所述损失的较快速反弹显示耐受性改进。
2.2.4延伸单元
在以上和以下实施方案中，配体药物缀合物的药物接头部分内的一级接头可由以下通式例示：-M2-A(BU)-[HE]-AO-B-、-M2-A(BU)-[HE]-A'a'-、-M2-A-[HE]-AO-B-、-M2-A-[HE]-A'a'、-M3-A(BU)-[HE]-AO-B-或-M3-A(BU)-[HE]-A'a'-，并且可用于制备配体药物缀合物的药物接头化合物的一级接头可由以下通式例示：M1-A(BU)-[HE]-AO-B-、M1-A(BU)-[HE]-A'a'-、M1-A-[HE]-AO-B-或M1-A-[HE]-A'a'-，其中BU为非环状或环状碱性单元；[HE]当存在时优选为由存在的第一任选延伸单元(A)提供的-C(＝O)-；M2为琥珀酰亚胺部分；M3为琥珀酸酰胺部分并且M1为马来酰亚胺部分，其中A表示单一离散单元或A的第一亚单元，其有时表示为A1(此时AO作为A的第二亚单元存在)，有时表示为A2，其中A/A2共价连接至不含分支单元(B)的那些一级接头中的A'，并且其中下标a'为1，使得A'变成A的亚单元，或共价连接至W(此时下标a'为0)，或共价连接至含有分支单元的那些一级接头中的B。
当那些实施方案中的任一者中存在AO或A'时，第一延伸单元(A)的所述亚单元表示为A2以表示其为A的亚单元，其中AO/A'优选在结构上独立地对应于任选取代的含氨酸(例如氨基酸)残基，其中含氨酸的羧酸末端的残基共价连接至其中存在所述组分的那些一级接头中的B，或共价连接至A'(如果作为A2存在)，或共价连接至那些一级接头(其中B和A'缺乏)中的W，其中所述共价连接是通过酰胺官能团达成并且胺末端的残基共价连接至A的剩余部分。如果B存在并且AO缺乏，那么A为键结至B的单一离散单元，并且如果B缺乏并且A为单一离散单元，那么A通过A提供的[HE]键结至W，其中[HE]为-C(＝O)-。
在那些实施方案中的一些中，AO/A'具有或包含式-LP(PEG)-，其中LP为并行连接单元并且PEG为PEG单元。在那些实施方案中，PEG单元含有共计2至36个亚乙基氧基单体单元并且LP为配体药物缀合物化合物的药物接头部分的LU内或药物接头化合物的LU'内通过酰胺官能团共价连接的含氨酸残基，优选为氨基酸残基。在优选实施方案中，PEG单元含有共计4至24个邻接亚乙基氧基单体单元。
在其他那些实施方案中，AO/A'为具有式3a、式4a或式5a的结构的含氨酸残基：
其中邻接于氮原子的波浪线指示共价连接至A的剩余部分的位点，并且邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至B(如果B存在)或共价连接至A'/W(当B缺乏时)的位点；下标e和f独立地为0或1；并且
G为氢、-OH、-ORPR、-CO2H、-CO2RPR或任选取代的C1-C6烷基，其中任选取代基当存在时是选自由-OH、-ORPR、-CO2H和-CO2RPR组成的组；并且其中RPR为合适保护基，或
G为N(RPR)(RPR)或任选取代的C1-C6烷基，其中任选取代基在存在时为N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地为保护基或RPR一起形成合适保护基，或
G为-N(R45)(R46)，或任选取代的C1-C6烷基，其中任选取代基在存在时为-N(R45)(R46)，其中R45和R46中的一者为氢或RPR，其中RPR为合适保护基，并且另一者为氢或任选取代的C1-C6烷基；
R38为氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R39-R44独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C5-C20杂芳基，或
R39、R40连同两者所连接的碳原子一起定义C3-C6碳环基，并且R41-R44如本文所定义，
或R43、R44连同两者所连接的碳原子一起定义C3-C6碳环基，并且R39-R42如本文所定义，
或R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同两者所连接的碳原子或杂原子和那些碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起定义C5-C6碳环基或C5-C6杂环基，并且R39、R44和R40-R43的剩余部分如本文所定义，
或者，AO/A'为α-氨基或β-氨基酸残基，其中α-氨基残基的氮原子共价连接至A的剩余部分，并且其羧酸残基的羰基碳原子共价连接至B(如果B存在)或共价连接至W(当B缺乏时)，其中两种连接优选通过酰胺官能团达成。
2.2.5间隔单元
间隔单元为由以下结构表示的配体药物缀合物化合物中的药物接头化合物的二级接头(LO)或药物接头部分中的接头单元的组分：
其中下标y为1或2，指示存在一或两个间隔单元，使得Yy为Y或-Y-Y'-，其中下标a为0或1，A'为第一任选延伸单元，其作为存在的第一任选延伸单元(A)的亚单元变成一级接头(LR/LR')的组分，此时下标a'为1，LR/LR'中不存在分支单元(B)；W为式-[Pn]…[P3]-[P2]-[P1]-或[Pn]…[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-的肽可裂解单元，其中下标n介于0至12(例如0-10、3-12或3-10)范围内并且Pn…P3、P2、P1、P-1为氨基酸残基，其中P1、P2和P3为三肽氨基酸残基，所述残基如本文所述赋予肿瘤组织匀浆中的蛋白酶裂解大于正常组织匀浆的选择性和/或相较于其中肽可裂解单元为二肽val-cit的比较肽，所述三肽改变配体药物缀合物的生物分布，使得肽可裂解单元包含P3-P2-P1三肽的缀合物倾向于肿瘤组织(相较于正常组织)。
当W不含有P-1残基时，针对LO的蛋白水解作用释放式-Y-D的药物接头片段，此时下标y为1，或释放式-Y-Y'-D的药物接头片段，此时下标y为2，其中Y为第一间隔单元并且Y'为第二间隔单元，随后那些片段中的间隔单元经历自分解以完成D作为游离药物的释放。当W的确含有P-1残基时，针对LO的蛋白水解作用释放式[P-1]-Y-D或[P-1]-Y-Y'-D的第一药物接头片段。然而，为方便起见，P-1残基将与描述此类肽可裂解单元的SEQ ID序列相关。完成游离药物的释放接着需要外肽酶作用以去除[P-1]氨基酸残基，从而提供作为第二药物接头片段的Y-D或-Y-Y'-D，这类似于当W不含有P-1残基时。-Y-Y'-D接头片段接着变成式Y'-D的第三药物接头片段。在任一变型中，Y-D或Y'-D自发地分解以完成D作为游离药物的释放。
共价键结至肽裂解单元(W)的P1或P-1的自分解型间隔单元(Y)包含或由如本文所定义的自分解部分组成，使得酶处理W激活Y的自分解型部分以便其自摧毁，从而起始药物单元作为游离药物的释放。在下标y为1的那些方面中，Y的自分解型部分直接连接至药物单元的任选取代的杂原子。如先前所论述，当下标y为2时，则Yy为-Y-Y'-，其中Y为共价连接至肽可裂解单元(W)的第一自分解型间隔子并且Y'为第二自分解型间隔单元，在一些方面，其为Y与D之间共享的氨基甲酸酯官能团。在其他方面，Y'为亚甲基氨基甲酸酯单元。在任一方面，Yy键结至药物单元(D)，使得内肽酶作用于W与Y共价连接的酰胺键或外肽酶作用于[P-1]-D的酰胺键起始第一自分解型间隔单元的自发自摧毁，从而释放Y'-D，所述Y'-D接着自发地分解以完成D作为游离药物的释放。
在一些实施方案中，Y含有与-D或-Y'-D(其中下标y分别为1或2)键结的PAB或PAB相关自分解型部分，所述自分解型部分具有由经遮蔽的供电子基团(EDG)取代的中心亚芳基或亚杂芳基和通过共享杂原子或官能团键结至D或通过中间第二间隔单元(Y')间接地键结至D的苯甲基碳，其中经遮蔽的EDG和苯甲基碳取代基彼此处于邻位或对位(即，1,2或1,4取代模式)。在那些实施方案中，第二间隔单元(Y')能够自分解或自发性分解或不存在。
自分解型间隔单元的示例性结构具有PAB或PAB相关自分解型部分，其中中心亚(杂)芳基具有允许1,4-或1,6-断裂所必要的1,2或1,4取代模式以便释放D或[P-1]-D，此时下标y为1，或释放-Y'-D或-[P-1]-Y'-D，其中下标y为2，其中Y'能够自分解或自发性分解，所述示例性结构如下所示：
其中邻接于J的波浪线指示共价连接至P1的位点(如果赋予选择性的三肽直接连接至-Y'-D)或共价连接至P-1的位点(如果赋予选择性的三肽通过所述氨基酸残基间接连接至-Y'-D)，并且其他波浪线指示共价连接至-Y'-D的位点，其中J为允许时任选取代的杂原子(即，任选取代的-NH-)，Y'为任选的第二间隔单元，D为药物单元，其中当Y'缺乏时，Y'经D中的杂原子置换，使得D变成D'，其为药物单元的剩余部分；并且
其中V、Z1、Z2、Z3独立地为＝N或＝C(R24)-，其中各R24独立地选自由以下组成的组：氢和任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C6-C20芳基、任选取代的(C6-C20芳基)-C1-C6烷基-、任选取代的C5-C20杂芳基和任选取代的(C5-C20杂芳基)-C1-C6烷基-，以及卤素和吸电子基团；R'为氢或任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C6-C20芳基、任选取代的(C6-C20芳基)-C1-C6烷基-、任选取代的C5-C20杂芳基，或任选取代的C5-C20杂芳基)-C1-C6烷基-，或供电子基团；并且R8和R9独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C5-C20杂芳基，或R8与R9连同其所连接的碳原子一起定义C3-C8碳环基。在优选实施方案中，V、Z1、Z2中的一者或多者或V、Z2、Z3中的一者或多者为＝CH-。在其他优选实施方案中，R'为氢或供电子基团，包括C1-C6醚，诸如-OCH3和-OCH2CH3，或R8、R9中的一者为氢并且另一者为氢或C1-C4烷基。在更优选实施方案中，V、Z1和Z2中的两者或更多者为＝CH-，或V、Z2和Z3中的两者或更多者为＝CH-。在另一更优选实施方案中，R8、R9和R'各自为氢。
键结至J的键或P1与P-1之间的酰胺键发生细胞内裂解，分别引起Y'-D或-[P-1]-Y'-D释放，其中-[P-1]-Y'-D可通过靶向细胞的细胞内蛋白酶以外肽酶活性转化为-Y'-D。
在一些优选实施方案中，其中下标y为2的-Yy-D具有如下-Y-Y'-D结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分，并且其中虚线指示Ry任选地环化成D，其中Ry在不环化成D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基或当环化成D'时为任选取代的C1-C6亚烷基；-J-在允许时为任选取代的杂原子，包括O、S和任选取代的-NH-，其中如邻接波浪线所指示，J、包含J的官能团或P-1键结至三肽中的P1，所述三肽赋予细胞内蛋白水解大于自由循环的蛋白酶的蛋白水解的选择性并且赋予肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性和/或赋予肿瘤组织中的生物分布大于正常组织中的生物分布的选择性，其中所述键的裂解起始D作为含有仲胺的生物活性化合物从配体药物缀合物组合物的化合物中释放并且其中剩余可变基团如上文所定义。那些变量经选择以使得当肽可裂解单元W在靶向细胞内处理而释放J时，J的反应性与PAB或PAB型自分解部分排除Y'-D或D的pKa和所述排除所产生的亚甲基醌型中间体的稳定性达成平衡。
在那些实施方案中，D与间隔单元Y中的PAB或PAB相关自分解型部分的苯甲基碳之间的中间部分表示-C(R8)(R9)-Y'-D中的Y'，以便Y与D之间共享氨基甲酸酯官能团。在此类实施方案中，间隔单元Y断裂并且排除Y'-D之后出现CO2损失，以便D作为具有伯胺或仲胺的生物活性化合物释放，所述伯胺或仲胺的氮原子键结至包含PAB或PAB相关自分解型部分的二级接头。
在其他优选实施方案中，其中PAB或PAB型部分结合至-Y'-D或-D的-Yy-D具有以下结构：
其中邻接于氮原子的波浪线指示共价连接至W的P-1或三肽的连接点，所述P-1或三肽赋予细胞内蛋白水解大于自由循环的蛋白酶的蛋白水解的选择性并且赋予肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中所述键容易发生细胞内蛋白水解，Y'为任选间隔单元，所述间隔单元当缺乏时，经酚氧原子或D的硫原子置换，并且在存在时是氨基甲酸酯官能团，所述氨基甲酸酯官能团的氮原子来自D；R33为氢或任选取代的C1-C6烷基，特别是氢或C1-C4烷基，优选为氢、-CH3或-CH2CH3，更优选为氢。在更优选实施方案中，V、Z1和Z2各自为＝CH-并且R33为氢。
在一些实施方案中，其中PAB或PAB型部分结合至-Y'-D或-D的-Yy-D具有以下结构：
其中邻接于氮原子的波浪线指示共价连接至W的P-1或三肽的连接点，所述P-1或三肽赋予细胞内蛋白水解大于自由循环的蛋白酶的蛋白水解的选择性和肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，其中所述键容易发生细胞内蛋白水解，Y'为任选间隔单元，所述间隔单元当缺乏时，经酚氧原子、季铵化叔胺或来自D的硫原子置换。Y'在存在时是氨基甲酸酯官能团(所述氨基甲酸酯官能团的氮原子来自D)、亚甲基-烷氧基-氨基甲酸酯官能团(其中烷氧基部分的氧原子与D共享)或碳酸酯官能团(其中一个氧原子与D共享)；R33为氢或任选取代的C1-C6烷基，特别是氢或C1-C4烷基，优选为氢、-CH3或-CH2CH3，更优选为氢。在更优选实施方案中，V、Z1和Z2各自为＝CH-并且R33为氢。
在尤其优选的实施方案中，-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'具有其先前含义并且波浪线指示共价连接至P1；Q为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)或另一供电子基团、-卤素、-硝基或-氰基或另一吸电子基团(优选地，Q为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基或氰基)；并且下标m为介于0-4范围内的整数(即，中心亚芳基不具有其他取代基或1-4个其他取代基)。在优选实施方案中，下标m为0、1或2并且各Q为独立选择的供电子基团。
在尤其优选的实施方案中，-Yy-分别具有以下结构：
其中邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧或硫原子的位点以形成D与Y之间共享的碳酸酯或硫氨基甲酸酯官能团，其中所述共享官能团为Y'；或指示共价连接至仲氮原子的位点以形成D与Y之间共享的氨基甲酸酯，其中所述共享官能团为Y'，并且邻接于氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸残基的位点。
在一些实施方案中，-Yy-分别具有以下结构：
其中邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧、氮或硫原子的位点，以形成D与Y之间共享的碳酸酯、氨基甲酸酯或硫氨基甲酸酯官能团，其中所述共享官能团为Y'；或指示共价连接至仲氮原子的位点，以形成D与Y之间共享的氨基甲酸酯，其中所述共享官能团为Y'，并且邻接于氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸残基的位点。
在一些实施方案中，-Yy-具有以下结构：
其中邻接于亚甲基碳原子的波浪线指示共价连接至含有季铵化叔胺的药物单元的位点，使得-Yy-借助于作为药物单元的一部分的季铵化氮原子连接至药物单元，并且邻接于氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸残基的位点。
在一些实施方案中，-Yy-具有以下结构：
其中邻接于亚甲基氨基甲酸酯部分的碳原子的波浪线指示共价连接至D的氧原子的位点，以形成D与Y之间共享的亚甲基烷氧基氨基甲酸酯部分，其中所述共享官能团为Y'，并且邻接于氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至P1的羧酸残基的位点。
其中Y为除PAB或PAB型自分解型间隔单元以外的自分解间隔单元的通式-Y-Y'-的其他结构绘示于以下药物接头部分中。
不受理论束缚，对于具有三肽肽可裂解单元的配体药物缀合物和药物接头化合物的二级接头来说，Y的依序自分解(其中Y为PAB自分解型间隔单元并且Y'为氨基甲酸酯官能团)绘示如下：
2.2.6药物接头
一般来说，式1A的药物接头部分具有以下结构：
其中波浪线指示LB共价连接至配体单元，A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，指示缺乏或存在A；B为任选分支单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B，限制条件是下标b为1，此时下标q介于2至4范围内，并且
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'为c任选延伸单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；Y为任选间隔单元；下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个间隔单元；并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基合起来提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，和/或合起来提供式1缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于在正常组织中的生物分布，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中蛋白水解裂解发生于P1与Y之间的共价键(如果下标y为1或2)或发生于P1与D之间的共价键(如果下标y为0)，或
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'、a'、Y和y保留其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基任选地与P-1氨基酸一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，和/或一起提供式1缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于在正常组织中的生物分布，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中蛋白水解裂解发生于P1与P-1之间的共价键处以释放具有[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，或
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'、a'、Y和y保留其先前含义并且P-1和P1、P2、P3…Pn为氨基酸残基，其中下标n在0至12(例如0-10、3-12或3-10)范围内并且P1、P2和P3任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性和/或一起提供由药物接头化合物制备的式1缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于在正常组织中的生物分布，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中蛋白水解裂解发生于P1与Yy-D之间或P1与P-1之间的共价键处以释放分别具有Yy-D或[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，所述接头片段随后经历外肽酶裂解以释放具有Yy-D的结构的接头片段。在两种情形下，Yy-D接头片段经历自发性分解以完成D作为游离药物的释放。
其他P4、P5…Pn氨基酸残基经选择以免改变提供-Yy-D或-[P-1]-Yy-D片段的裂解位点，但实际上经选择以使主要由P1、P2和P3氨基酸残基提供的配体药物缀合物保持所需的生理化学和/或药物动力学特性，诸如缀合物在肿瘤组织中的生物分布增加，由此减弱正常组织分布，或相较于基于二肽的比较性缀合物，增强所述生理化学和/或药物动力学特性。
在LO的那些实施方案中的任一者中，如果下标q为1，那么下标b为0，使得B缺乏并且A'变成A的任选亚单元并且如果下标q为2、3或4，那么下标b为1，使得B存在，A'仍为如所示的LO的组分并且A的任选亚单元表示为AO。
在一些实施方案中，相较于正常组织，除改进总体选择性和/或改进有利于肿瘤相关蛋白酶的生物分布以外，P1、P2和P3氨基酸残基也使并有包含这些氨基酸的氨基酸序列的缀合物的聚集减少(相较于比较性二肽缀合物)。在其中药物单元为MMAE的药物单元的那些实施方案中的一些中，比较性缀合物的药物接头部分具有式mc-vc-PABC-MMAE。
在式1A配体药物缀合物化合物的含有-LSS和-LS的药物接头部分的优选实施方案中，LSS和LS部分含有杂环基环状碱性单元。其中下标q为1的示例性药物接头部分和其中肽可裂解单元为三肽的那些一级接头是由式1B、式1C和式1D的结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；下标P为1或2；下标Q在1至6范围内，下标Q优选为1或2，下标Q更优选具有与下标P相同的值；并且其中Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化，或Ra3为氮保护基，诸如合适的酸不稳定保护基；波浪线指示共价结合至配体单元的硫原子；P1、P2和P3如先前关于肽可裂解单元的任一实施方案所定义；并且剩余可变基团如关于式1A的药物接头部分的任一实施方案所述。
在配体药物缀合物化合物的式1A的含有-LSS和-LS的药物接头部分的优选实施方案中，LSS和LS部分含有非环状/环状碱性单元。具有那些一级接头(其中肽可裂解单元为二肽)的示例性药物接头部分是由
式1E、式1F和式1G的结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；下标x为1或2；Ra2为-H、任选取代的C1-C6烷基、-CH3或-CH2CH3；Ra3在各情况下独立地为氮保护基、-H或任选取代的C1-C6烷基，优选为-H、酸不稳定保护基、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮保护基或氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化；波浪线指示共价结合至配体单元的硫原子；P1、P2和P3如先前关于肽可裂解单元的任一实施方案所定义并且剩余可变基团如关于式1A的药物接头部分的任一实施方案所述。
在其他优选实施方案中，一级接头不具有碱性单元。具有一级接头(其中肽可裂解单元为三肽)的示例性药物接头部分是由式1H、式1J和式1K的结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元(A2)；下标a'为0或1，指示缺乏存在A'；波浪线指示共价结合至配体单元的硫原子；P1、P2和P3如先前关于肽可裂解单元的任一实施方案所定义并且剩余可变基团如关于式1A的药物接头部分的任一实施方案所述。
在接头单元中存在杂环基环状碱性单元的更优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
任选地呈盐形式，特别是药学上可接受的盐形式，并且在接头单元存在非环状碱性单元的更优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
任选地呈盐形式，特别是药学上可接受的盐形式，其中含有LSS和LS的药物接头部分中的可变基团如先前关于具有非环状或杂环基环状碱性单元的药物接头部分所述，
并且在接头单元中不存在碱性单元的其他更优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的主要配体药物缀合物化合物具有由式1H的结构表示的药物接头部分，其中可变基团如先前关于所述式的药物接头部分所述。
在前述药物接头部分中的任一者中，HE优选作为-C(＝O)存在和/或下标y为1或2，分别指示存在一或两个自分解型间隔单元。
在尤其优选的实施方案中，任一种上述药物接头部分中的-[P3]-[P2]-[P1]三肽为D-Leu-Leu-Met(O)或D-Leu-Ala-Glu，其中Met(O)为甲硫氨酸，其中其硫原子由氧化成亚砜。
在接头单元中存在杂环基环状碱性单元的尤其优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
和其盐，特别是药学上可接受的盐，其中波浪线指示共价连接至配体单元的硫原子；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A，其中A'为如本文中关于第二任选延伸单元或第一任选延伸单元的亚单元所述的式3a、4a或5a的含氨酸残基，或A'为α-氨基酸或β-氨基酸残基；并且D为具有二级氨基作为连接至药物接头部分的接头单元的位点的细胞毒性药物。
在接头单元中存在非环状碱性单元的其他尤其优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
和其盐，特别是药学上可接受的盐，其中可变基团如先前关于具有环状碱性单元的药物接头部分所述。
在其中不存在碱性单元的其他尤其优选实施方案中，配体药物缀合物组合物中的主要配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中可变基团如先前关于具有环状碱性单元的药物接头部分所述。在不存在BU的那些实施方案中，包含主要配体药物缀合物化合物的配体药物缀合物组合物任选地还包含其中琥珀酰亚胺环呈水解形式的配体药物缀合物化合物。
2.2.7药物和药物单元
在一些实施方案中，D为游离药物或其药学上可接受的盐并且可适用于过度增殖性疾病和病症的药物治疗。在一些实施方案中，D为与药物接头化合物或配体药物缀合物化合物缀合的药物单元。在一些实施方案中，D为细胞毒性药物、细胞生长抑制药物、免疫抑制药物、免疫刺激药物或免疫调节药物。在一些实施方案中，D为微管蛋白破坏剂、DNA小沟结合剂、DNA损伤剂或DNA复制抑制剂。
细胞毒性剂、细胞生长抑制剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或免疫调节剂的适用类别包括例如抗微管蛋白剂(其也可称为微管蛋白破坏剂)、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、DNA损伤剂、烷基化剂、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、化学疗法敏化剂、Toll样受体(TLR)促效剂、干扰素基因刺激因子(STING)促效剂、视黄酸诱导基因I(RIG-I)促效剂、拓朴异构酶抑制剂(包括拓朴异构酶I和II抑制剂)、长春花生物碱、奥瑞他汀(auristatins)、喜树碱(camptothecins)、烯二炔、莱希普辛(lexitropsins)、蒽环霉素(anthracyclins)、紫杉烷(taxanes)等。细胞毒性剂的适用类别的特定实例包括例如DNA小沟结合剂(烯二炔和莱希普辛)、DNA烷基化剂和微管蛋白抑制剂。示例性剂包括例如蒽环霉素、奥瑞他汀(例如奥瑞他汀T、奥瑞他汀E、AFP、单甲基奥瑞他汀F(MMAF)、亲脂性单甲基奥瑞他汀F、单甲基奥瑞他汀E(MMAE))、喜树碱、CC-1065类似物、卡奇霉素(calicheamicin)、海兔毒素10(dolastatin10)的类似物、倍癌霉素(duocarmycins)、依托泊苷(etoposides)、美登素(maytansines)和类美登素(maytansinoids)、美法仑(melphalan)、氨甲蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)、紫杉烷(例如紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel))、烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂(NAMPTi)、微管溶素M(tubulysin M)、苯并二氮杂卓和含有苯并二氮杂卓的药物(例如吡咯并[1,4]-苯并二氮杂卓(PBD)、吲哚啉并苯并二氮杂卓、根瘤菌素(rhizoxin)、海葵毒素(paltoxin)和噁唑烷并苯并二氮杂卓)和长春花生物碱。含有所选苯并二氮杂卓的药物描述于WO 2010/091150、WO 2012/112708、WO2007/085930和WO 2011/023883中。
特别适用的细胞毒性剂类别包括例如DNA小沟结合剂、DNA烷基化剂、微管蛋白破坏剂、蒽环霉素和拓朴异构酶II抑制剂。其他特别有用的细胞毒性剂包括例如奥瑞他汀类(例如奥瑞他汀T、奥瑞他汀E、AFP、单甲基奥瑞他汀F(MMAF)、单甲基奥瑞他汀F的亲脂性类似物、单甲基奥瑞他汀E(MMAE))和喜树碱(例如喜树碱、伊立替康(irinotecan)和拓朴替康(topotecan))。
细胞毒性剂可为化学治疗剂，诸如阿霉素(doxorubicin)、紫杉醇、美法仑(melphalan)、长春花生物碱、氨甲蝶呤、丝裂霉素C或依托泊苷(etoposide)。所述剂也可为CC-1065类似物、卡奇霉素(calicheamicin)、美登素、海兔毒素10(dolastatin 10)的类似物、根瘤菌素(rhizoxin)或岩沙海葵毒素(palytoxin)。
细胞毒性剂也可为奥瑞他汀。奥瑞他汀可为奥瑞他汀E衍生物，例如奥瑞他汀E与酮基酸之间形成的酯。举例说来，可使奥瑞他汀E与对乙酰基苯甲酸或苯甲酰基戊酸反应以分别产生AEB和AEVB。其他典型奥瑞他汀包括奥瑞他汀T、AFP、MMAF和MMAE。各种奥瑞他汀的合成和结构描述于例如US2005-0238649和US2006-0074008中。
细胞毒性剂可为DNA小沟结合剂。(参见例如美国专利号6,130,237。)举例说来，小沟结合剂可为CBI化合物或烯二炔(例如卡奇霉素(calicheamicin))。
细胞毒性剂或细胞生长抑制剂可为抗微管蛋白剂。抗微管蛋白剂的实例包括紫杉烷(例如(紫杉醇)、(多烯紫杉醇))、T67(吐拉瑞克(Tularik))、长春花生物碱(例如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞宾(vinorelbine))和奥瑞他汀(例如奥瑞他汀E、AFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB)。其他合适的抗微管蛋白剂包括例如巴卡丁(baccatin)衍生物、紫杉烷类似物(例如埃坡霉素(epothilone)A和B)、诺考达唑(nocodazole)、秋水仙碱(colchicine)和秋水酰胺(colcimid)、雌氮芥(estramustine)、克瑞普托非森(cryptophysin)、西马多丁(cemadotin)、类美登素、风车子抑素(combretastatin)、圆皮海绵内酯(discodermolide)和软珊瑚醇(eleuthrobin)。
细胞毒性剂可为美登素，或类美登素，即另一组抗微管蛋白剂(例如DM1、DM2、DM3、DM4)。举例说来，类美登素可为美登素或含有诸如DM-1或DM-4的药物接头的美登素(ImmunoGen,Inc.；还参见Chari等人,1992,Cancer Res.)。
在一些实施方案中，D为微管蛋白破坏剂。在一些实施方案中，D为奥瑞他汀或微管溶素。在一些实施方案中，D为奥瑞他汀。在一些实施方案中，D为微管溶素。
在一些实施方案中，D为TLR促效剂。示例性TLR促效剂包括但不限于TLR1促效剂、TLR2促效剂、TLR3促效剂、TLR4促效剂、TLR5促效剂、TLR6促效剂、TLR7促效剂、TLR8促效剂、TLR7/8促效剂、TLR9促效剂或TLR10促效剂。
在一些实施方案中，D为STING促效剂。示例性STING促效剂包括但不限于环状二核苷酸(CDN)和非核苷酸STING促效剂。
配体药物缀合物化合物或药物接头化合物的奥瑞他汀药物单元通过所述缀合物或药物接头化合物的接头单元与具有如下DE或DF的结构的奥瑞他汀游离药物的仲胺的共价连接而并入奥瑞他汀药物：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点，其中所述官能团的-OC(＝O)-为奥瑞他汀药物化合物作为-D并入配体药物缀合物化合物的任一个药物接头部分或并入如本文所述的任一种药物接头化合物后的Y'，因此对于任一类型的化合物来说，下标y为2；并且
R10和R11中的一者为氢并且另一者为C1-C8烷基；R12为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；R13为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；R14为氢或甲基，或R13和R14与其所连接的碳一起包含螺C3-C8碳环；R15为氢或C1-C8烷基；R16为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-C6-C24-X1-芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；R17独立地为氢、-OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和O-(C1-C8烷基)；R18为氢或任选取代的C1-C8烷基；R19为-C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24芳基、-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8杂环基)或-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8碳环基)，其中C6-C24芳基和C3-C8杂环基任选地经取代；R19A独立地为氢、任选取代的C1-C8烷基、-OH或任选取代的-O-C1-C8烷基；R20为氢或任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C6-C24芳基或任选取代的C3-C8杂环基，或-(R47O)m-R48或-(R47O)m-CH(R49)2；R21为任选取代的-C1-C8亚烷基-(C6-C24芳基)或任选取代的-C1-C8亚烷基-(C5-C24杂芳基)，或C1-C8羟基烷基，或任选取代的C3-C8杂环基；Z为O、S、NH或NR46；R46为任选取代的C1-C8烷基；下标m为介于1至1000范围内的整数；R47为C2-C8烷基；R48为氢或C1-C8烷基；R49独立地为-COOH、-(CH2)n-N(R50)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；R50独立地为C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；下标n为介于0至6范围内的整数；并且X1为C1-C10亚烷基。
在一些实施方案中，奥瑞他汀药物化合物具有式DE-1、式DE-2或式DF-1的结构：
其中式DE-1或式DE-2中的Ar为C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，并且在式DF-1中，Z为-O-或-NH-；R20为氢或任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基；并且R21为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C6亚烷基-(C6-C10芳基)或任选取代的-C1-C6亚烷基-(C5-C10杂芳基)。
在式DE、DF、DE-1、DE-2或DF-1的一些实施方案中，R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基。
在式DE-1或DE-2的一些实施方案中，Ar为苯基或2-吡啶基。
在式DF-1的一些实施方案中，R21为X1-S-R21a或X1-Ar，其中X1为C1-C6亚烷基，R21a为C1-C4烷基并且Ar为苯基或C5-C6杂芳基和/或-Z-为-O-并且R20为C1-C4烷基或Z为-NH-并且R20为苯基或C5-C6杂芳基。
在一些实施方案中，奥瑞他汀药物化合物具有式DF/E-3的结构：
其中R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-对Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-对Cl-Ph，或R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
在一些实施方案中，并入-D中的奥瑞他汀药物化合物为单甲基奥瑞他汀E(MMAE)或单甲基奥瑞他汀F(MMAF)。
在一些实施方案中，D为含有叔胺的微管溶素化合物，其中叔胺的氮原子为共价连接至药物接头部分的位点。D连接至药物接头部分可产生季铵。在一些实施方案中，D+可用于指药物接头部分或接头药物化合物内的此类含季铵药物。在一些实施方案中，配体药物缀合物或药物接头化合物内缀合的游离药物为含有胺的微管溶素化合物，其中胺的氮原子为共价连接至配体药物缀合物的接头单元或药物接头化合物的位点并且含有胺的微管溶素化合物具有式DG或DH的结构：
其中剑号表示药物单元共价连接至接头单元的连接点，其中如此指示的氮原子在药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中变成季铵化并且圆形表示5元或6元氮杂芳基，其中所述杂芳基所需的所示取代基彼此呈1,3-关系或间位关系，并且剩余位置处任选地发生取代；R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-、-CH2-、-(C＝O)N(R2B)-或-O(C＝O)N(R2B)-，其中R2B为氢或任选取代的烷基，R2A为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或-C(＝O)RC，其中RC为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或R2为O连接的取代基；R3为氢或任选取代的烷基；R4、R4A、R4B、R5和R6为独立选择的任选取代的烷基，一个R7为氢或任选取代的烷基并且另一R7为任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基，并且m为0或1。在其他实施方案中，季铵化药物为由结构DG表示的微管溶素，其中一个R7为氢或任选取代的烷基，另一R7为独立选择的任选取代的烷基，并且下标m'为0或1，其中另一可变基团如先前所定义。在一些实施方案中，一个R7为氢或任选取代的低级烷基，另一R7为独立选择的任选取代的C1-C6烷基，并且下标m'为1，其中其他可变基团如先前所定义。
在一些实施方案中，R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-。-CH2-或-O(C＝O)N(R2B)-，其中R2B为氢或任选取代的烷基，R2A为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或-C(＝O)RC，其中RC为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或R2为O连接的取代基。
在一些实施方案中，R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-或-(C＝O)N(R2B)-，其中R2A和R2B独立地为氢或任选取代的烷基，或R2为O连接的取代基。
在一些实施方案中，DG或DH中的-N(R7)(R7)经-N(R7)-CH(R10)(CH2R11)置换以定义式DH'和DG'的微管溶素化合物：
其中剑号表示共价连接至接头单元的连接点，其中如此指示的氮原子在药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中变成季铵化；R10为经-CO2H取代的C1-C6烷基或其酯，并且R7为氢或独立地选自R10的C1-C6烷基，或R7和R10连同其所连接的原子一起定义5或6元杂环；并且R11为任选地经一个或多个取代基取代的芳基或5或6元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤素、低级烷基、-OH和-O-C1-C6烷基组成的组；并且剩余可变基团如关于DG和DH所定义。在一些实施方案中，R11经一或两个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、OH和-O-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11经一个选自由卤素、低级烷基、-OH和-O-C1-C6烷基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，卤素为F。在一些实施方案中，-O-C1-C6烷基为-OCH3。在一些实施方案中，低级烷基为-CH3。
在其他实施方案中，DG或DH中的-N(R7)(R7)中的一个R7为氢或C1-C6烷基，并且另一个R7为独立选择的任选地经以下取代的C1-C6烷基：-CO2H或其酯，或任选取代的苯基。
在结构DG和DH的一些实施方案中，一个R7为氢并且另一个R7为具有以下结构的任选取代的芳基烷基：
其中R7B为氢或O连接的取代基，并且R8A为氢或低级烷基；并且其中波浪线指示与DG或DH的剩余部分的连接点。在一些实施方案中，R7B为对位的氢或-OH。在一些实施方案中，R8A为甲基。
在结构DG或DH的一些实施方案中，一个R7为氢并且另一个R7为具有以下结构的任选取代的芳基烷基：
其中R7B为-H或-OH；并且其中波浪线指示与DG或DH的剩余部分的连接点。
在结构DG和DH的一些实施方案中，一个R7为氢或低级烷基并且另一个R7为具有以下以下一者的结构的任选取代的芳基烷基：
其中Z为任选取代的亚烷基或任选取代的亚烯基，R7B为氢或O连接的取代基，R8A为氢或低级烷基，并且下标n为0、1或2；并且其中波浪线指示与DG或DH的剩余部分的连接点。在一些实施方案中，下标n为0或1。在结构DG和DH的其他实施方案中，-N(R7)(R7)为-NH(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基任选地经以下取代：-CO2H或其酯取代，或任选取代的苯基。在一些实施方案中，-N(R7)(R7)是选自由以下组成的组：-NH(CH3)、-CH2CH2Ph、-CH2-CO2H、-CH2CH2CO2H和-CH2CH2CH2CO2H。在一些实施方案中，一个R7为氢或甲基并且另一个R7为具有以下结构的任选取代的芳基烷基：
其中Z为任选取代的亚烷基或任选取代的亚烯基，R7B为处于对位的氢或-OH，R8A为氢或甲基，并且下标n为0、1或2。
在结构DG'和DH'的一些实施方案中，R7和R10连同其所连接的原子一起定义任选取代的5元或6元杂环，其中-N(R7)-CH(R10)(CH2R11)具有以下结构：其中波浪线指示与DG'或DH'的剩余部分的连接点。
在一些实施方案中，微管溶素化合物由下式表示，其中所指示的氮为当此类化合物作为季铵化药物单元(D+)并入LDC中时的季铵化位点：
其中剑号表示药物单元连至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点，其中如此指示的氮原子变成季铵化，并且圆形表示5元或6元氮杂芳基，其中所述杂芳基所需的所示取代基彼此处于1,3-关系或间位关系，剩余位置处任选地发生取代；R2A为氢任选取代的烷基，或R2A与其所连接的氧原子一起定义O连接的取代基；R3为氢或任选取代的烷基；R4、R4A、R4B、R5和R6为独立选择的任选取代的烷基；R7A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R8A为氢或任选取代的烷基并且下标m'为0或1。
在结构DG、DG-1、DH或DH-1的一些优选实施方案中，R4为甲基或R4A和R4B为甲基。在结构DG'或DH'的其他实施方案中，R4为甲基或R4A和R4B为甲基。在其他实施方案中，R7A为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R8A为呈(S)-构型的甲基。在其他实施方案中，R2A连同其所连接的氧原子一起定义除-OH以外的O连接的取代基。在一些实施方案中，R2A连同其所连接的氧原子一起定义酯、醚或O连接的氨基甲酸酯。在一些实施方案中，圆形表示5元氮亚杂芳基。在一些实施方案中，圆形表示二价噁唑或噻唑部分。在一些实施方案中，R4为甲基或R4A和R4B为甲基。在一些实施方案中，R7为任选取代的芳基烷基，其中芳基为苯基并且R7A为任选取代的苯基。
在DG、DG'、DG-1、DH、DH'或DH-1的其他实施方案中，圆形表示5元氮亚杂芳基。在一些实施方案中，5元亚杂芳基是由结构表示，其中XB为O、S或N-RB，其中RB为氢或低级烷基。在一些实施方案中，季铵化药物为由结构DG、DG'或DG-1表示的微管溶素，其中m为1。在一些实施方案中，微管溶素由结构DG表示，其中m为1并且圆形表示任选取代的二价噻唑部分。
在一些实施方案中，微管溶素化合物由下式表示，其中所指示的氮为当此类化合物作为季铵化药物单元(D+)并入LDC中时的季铵化位点：
其中R2A与其所连接的氧原子一起定义O连接的取代基，R3为低级烷基或-CH2OC(＝O)R3A，其中R3A为任选取代的低级烷基，并且R7B为氢或O连接的取代基。在一些实施方案中，R2A连同其所连接的氧原子一起定义酯、醚或O连接的氨基甲酸酯。在一些实施方案中，R7B为处于对位的O连接的取代基。在一些实施方案中，R3为甲基或R3A为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或-CH2C＝(CH3)2。在一些实施方案中，R2A为甲基、乙基、丙基(即，-OR2A为醚)或为-C(＝O)R2B(即，-OR2A为酯)，其中R2B为低级烷基。在一些实施方案中，R2B为甲基(即，-OR2A为乙酸酯)。
在一些实施方案中，并入配体药物缀合物或药物接头化合物中的微管溶素化合物具有下式中的一者的结构：
其中R7B为氢或-OH，R3为低级烷基，并且R2B和R2C独立地为氢或低级烷基。在一些实施方案中，R3为甲基或乙基。在结构DG、DG-1、DG-2、DG-3、DG-4、DG-5、DH、DH-1和DH-2中的任一者的一些实施方案中，R3为甲基或为-CH2OC(＝O)R3A，其中R3A为任选取代的烷基。在结构DG'和DH'中的任一者的一些实施方案中，R3为甲基或为-CH2OC(＝O)R3A，其中R3A为任选取代的烷基。在那些结构中的任一者的一些实施方案中，R3为-C(R3A)(R3A)C(＝O)-XC，其中XC为-OR3B或-N(R3C)(R3C)，其中各R3A、R3B和R3C独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基。在一些实施方案中，R3为-C(R3A)(R3A)C(＝O)-N(R3C)(R3C)，其中各R3A为氢，一个R3C为氢并且另一R3C为正丁基或异丙基。
在结构DG、DG'、DG-1、DG-2、DG-3、DG-4、DG-5、DH、DH'、DH-1和DH-2中的任一者的一些实施方案中，R3为乙基或丙基。
在结构DG-1、DG-2、DG-3、DG-4、DG-5、DG-6、DH-1和DH-2中的任一者的一些实施方案中，噻唑核心杂环经置换。
在结构DG、DG-1、DG-2、DG-3、DG-4、DG-5、DH、DH-1、DH-2、DH-3和DH-4中的任一者的一些实施方案中，R3为甲基或为-CH2OC(＝O)R3A，其中R3A为任选取代的烷基。在那些结构中的任一者的一些实施方案中，R3为-C(R3A)(R3A)C(＝O)-XC，其中XC为-OR3B或-N(R3C)(R3C)，其中各R3A、R3B和R3C独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基。在一些实施方案中，R3为-C(R3A)(R3A)C(＝O)-N(R3C)(R3C)，其中各R3A为氢，一个R3C为氢并且另一R3C为任选取代的烷基或任选取代的环烷基。在一些实施方案中，R3为-C(R3A)(R3A)C(＝O)-N(R3C)(R3C)，其中各R3A为氢，一个R3C为氢并且另一R3C为正丁基或异丙基。
在结构DG-3、DG-4、DG-5、DH-3和DH-4中的任一者的一些实施方案中，噻唑核心杂环经置换。
在一些实施方案中，微管溶素具有结构DG-3或DG-4，其中m为1，R3为任选取代的甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，R3为未取代的甲基、乙基或丙基。
在一些实施方案中，微管溶素化合物具有结构DG-3，其中下标m'为1，R3为甲基、乙基或丙基，-OC(O)R2B为任选取代的-O-C(O)H、O-C(O)-C1-C6烷基或-OC2-C6烯基。在一些实施方案中，-OC(O)R2B为-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2、-OC(O)C(CH3)3或-OC(O)CH＝CH2。
在一些实施方案中，微管溶素化合物具有结构DG-4，其中下标m'为1，R3为甲基、乙基或丙基，并且-OCH2R2B为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3或-OCH2OCH3。
在一些实施方案中，微管溶素具有以下结构：
其中R2B为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3并且所指示的氮原子为当此类化合物作为季铵化药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时的季铵化位点。
在一些实施方案中，微管溶素具有以下结构
其中R2B为氢、甲基或-OCH3(即，-OCH2R2B为甲基乙基、甲氧基甲基醚取代基)。
在一些实施方案中，作为D+并入LDC中的微管溶素为天然存在的微管溶素，包括微管溶素A、微管溶素B、微管溶素C、微管溶素D、微管溶素E、微管溶素F、微管溶素G、微管溶素H、微管溶素I、微管溶素U、微管溶素V、微管溶素W、微管溶素X或微管溶素Z，其结构由以下结构和可变基团定义给出，其中所指示的氮原子为当此类化合物作为季铵化药物单元(D+)并入LDC或药物接头化合物中时的季铵化位点：
表1.一些天然存在的微管溶素
在结构DG-6的一些实施方案中，作为季铵化药物单元并入LDC或药物接头化合物中的微管溶素化合物为微管溶素M，其中R3为-CH3，R2为C(＝O)CH3并且R7B为氢。
在一些实施方案中，D并有DNA损伤剂的结构。在一些实施方案中，D并有DNA复制抑制剂的结构。在一些实施方案中，D并有喜树碱的结构。在一些实施方案中，所述喜树碱化合物具有选自由以下组成的组的式：
其中RB是选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C4烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基；
RC是选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；并且
各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-，或
RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个取代基的5元、6元或7元环，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2；并且
其中RB、RC、RF和RF'的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT1，所述式的结构为：
其中剑号表示药物单元连至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT2，所述式的结构为：
其中剑号表示药物单元连至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT3，所述式的结构为：
其中剑号表示药物单元连至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT4，所述式的结构为：
其中当式CPT4化合物呈药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的药物单元形式时，剑号表示药物单元共价连接至接头单元的连接点。在一些实施方案中，D并有依昔替康(exatecan)的结构。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT5，所述式的结构为：
其中当式CPT5化合物呈药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的药物单元形式时，剑号表示连至接头单元的连接点。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT6，所述式的结构为：
其中当式CPT6化合物呈药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的药物单元形式时，剑号表示连至接头单元的连接点。在一些实施方案中，CPT6具有以下结构：
其中当式CPT6化合物呈药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的药物单元形式时，剑号表示连至接头单元的连接点。在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物是选自表X。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有式CPT7，所述式的结构为：
其中当式CPT7化合物呈药物单元形式时，剑号表示连至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，其结构作为药物单元并入LDC或药物接头化合物中的喜树碱化合物具有下式：
其中R11中的一者为正丁基并且R12-R14中的一者为-NH2并且另一者为氢，或R12为-NH2并且R13与R14合起来为-OCHO-。
在一些实施方案中，RB是选自由以下组成的组：C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C4烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基，并且其中RB的环烷基和苯基部分经0至3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、OH、-O-C1-C4烷基、NH2、-NH-C1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。在一些实施方案中，RB是选自由H、C1-C8烷基和C1-C8卤烷基组成的组。在一些实施方案中，RB为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-乙基丙基或己基。在一些实施方案中，RB为氯甲基或溴甲基。在一些实施方案中，RB为苯基或经卤基取代的苯基。在一些实施方案中，RB为苯基或氟苯基。
在一些实施方案中，RC为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RC为甲基。在一些实施方案中，RC为C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，RF与RF'均为H。在一些实施方案中，RF和RF'中的至少一者是选自由以下组成的组：C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-。在一些实施方案中，RF和RF'中的一者为H并且另一者是选自由以下组成的组：C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-。在一些实施方案中，RF和RF'中的一者是选自由以下组成的组：C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-，并且另一者是选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-。在一些实施方案中，RF与RF'均独立地选自由以下组成的组：C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-。
在一些实施方案中，RF或RF'的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合以形成具有0至3个选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，D并有AMDCPT的结构：
在一些实施方案中，D并有依昔替康的结构：
在一些实施方案中，D并有伊立替康的结构：
在一些实施方案中，D并有DNA小沟结合剂的结构。在一些实施方案中，D并有具有以下结构的吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)化合物的结构：
在一些实施方案中，D为并有药物PBD二聚体的PBD药物单元，所述药物PBD二聚体为DNA小沟结合剂并且具有式X的通用结构：
或其盐，其中：虚线表示互变异构型双键；R2"具有式XI：
其中波浪线指示共价连接至式X结构的剩余部分的位点；Ar为任选取代的C5-7亚芳基；Xa来自反应性或可激活基团以便与接头单元缀合，其中Xa选自包含以下的群：-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-NHC(O)-和-N(RN)-，其中RN为H或C1-C4烷基；和(C2H4O)mCH3，其中下标m为1、2或3；并且：
(i)Q1为单键；并且Q2为单键或-Z-(CH2)n-，其中Z是选自由单键、O、S和NH组成的组；并且下标n为1、2或3，或(ii)Q1为-CH＝CH-，并且Q2为单键；并且
R2'为任选取代的C1-C4烷基或C5-10芳基，其任选地经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、硝基、氰基、C1-C6醚、C1-C7烷基、C3-C7杂环基和双-氧基-C1-C3亚烷基，特别是经一个此类取代基取代，其中虚线指示键结至R2'的单键；或R2'为任选取代的C1-C4亚烯基，其中虚线指示键结至R2'的双键；R6"和R9"独立地选自由以下组成的组：H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn和卤基；R7"是选自由以下组成的组：H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn和卤基；并且R和R'独立地选自由以下组成的组：任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C20杂环基和任选取代的C5-C20芳基；
(a)R10"为H，并且R11"为OH或ORA，其中RA为C1-C4烷基；(b)R10"和R11"在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键；或(c)R10"为H并且R11"为SOzM，其中下标z为2或3并且M为药学上可接受的单价阳离子；或(d)R10'、R11'和R10"各自为H并且R11"为SOzM，或R10'和R11'各自为H并且R10"和R11"在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键，或R10"、R11"和R10'各自为H并且R11'为SOzM，或R10"和R11"各自为H并且R10'和R11'在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键；其中下标z为2或3并且M为药学上可接受的单价阳离子；并且
R"为C3-12亚烷基，其碳链任选地间杂有一个或多个杂原子，特别是任选地间杂有O、S或NRN2中的一者(其中RN2为H或C1-C4烷基)和/或间杂有芳族环，特别是苯或吡啶中的一者；Y和Y'选自由O、S和NH组成的组；R6'、R7'、R9'选自分别与R6"、R7"和R9"相同的基团，并且R10'和R11'分别与R10"和R11"相同，其中如果R11"和R11'为SOzM，那么各M为药学上可接受的单价阳离子或合起来表示药学上可接受的二价阳离子。
在一些实施方案中，并有作为DNA小沟结合剂的PBD二聚体的PBD药物单元具有式XI或XII的通用结构：
或其盐，其中：虚线指示互变异构型双键；Q具有式XIV：
其中波浪线指示以任一取向共价连接至Y'和Y的位点；Ar为经Xa取代的C5-7亚芳基并且以其他方式任选地经取代，其中Xa来自与接头单元缀合的可激活基团，其中Xa选自包含以下的群：-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-NHC(O)-和-N(RN)-，其中RN为H或C1-C4烷基和(C2H4O)mCH3，其中下标m为1、2或3；并且：
(i)Q1为单键，并且Q2为单键或-(CH2)n-，其中下标n为1、2或3；或(ii)Q1为-CH＝CH-，并且Q2为单键或-CH＝CH-；并且
R2'为任选取代的C1-C4烷基或C5-10芳基，其任选地经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、硝基、氰基、C1-C6醚、C1-C7烷基、C3-C7杂环基和双-氧基-C1-C3亚烷基，特别是经一个此类取代基取代，其中虚线指示键结至R2'的单键，或R2'为任选取代的C1-C4亚烯基，其中虚线指示键结至R2'的双键；并且
R2"为任选取代的C1-C4烷基或C5-10芳基，任选地经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、硝基、氰基、C1-C6醚、C1-C7烷基、C3-C7杂环基和双-氧基-C1-C3亚烷基，特别是经一个此类取代基取代；R6"和R9"独立地选自由以下组成的组：H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn和卤基；R7"是选自由以下组成的组：H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn和卤基；并且R和R'独立地选自由以下组成的组：任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C20杂环基和任选取代的C5-C20芳基；并且：
(a)R10"为H，并且R11"为OH或ORA，其中RA为C1-C4烷基；或(b)R10"和R11"在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键；或(c)R10"为H并且R11"为SOzM，其中下标z为2或3并且M为药学上可接受的单价阳离子；或(d)R10'、R11'和R10"各自为H并且R11"为SOzM，或R10'和R11'各自为H并且R10"和R11"在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键，或R10"、R11"和R10'各自为H并且R11'为SOzM，或R10"和R11"各自为H并且R10'和R11'在其所结合的氮与碳原子之间形成氮碳双键；其中下标z为2或3并且M为药学上可接受的单价阳离子；并且
Y和Y'选自由O、S和NH组成的组；R"表示一种或多种任选取代基；并且R6'、R7'、R9'分别选自与R6"、R7"和R9"相同的基团，并且R10'和R11'分别与R10"和R11"相同，其中如果R11"和R11'为SOzM，各M为药学上可接受的单价阳离子或合起来表示药学上可接受的二价阳离子。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X、式XII或式XIII的通用结构，其中一个R7"是选自由H、OH和OR组成的组，其中R如先前关于各式所定义，或为C1-4烷氧基，特别是R7"为-OCH3。在一些实施方案中，Y和Y'为O，R9为H，或R6"选自由H和卤基组成的组。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X的通用结构，其中Ar为亚苯基；Xa选自由-O-、-S-和-NH-组成的组；并且Q1为单键；并且在式XII的一些实施方案中，Ar为亚苯基，X选自由-O-、-S-和-NH-组成的组，Q1-CH2-和Q2为-CH2-。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X的通用结构，其中Xa为NH。在一些实施方案中，PBD药物单元具有式X，其中Q1为单键并且Q2为单键。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X、式XII或式XIII的通用结构，其中R2'为任选取代的C5-7芳基，使得虚线指示键结至R2'的单键并且取代基当存在时独立地选自由以下组成的组：卤基、硝基、氰基、C1-7烷氧基、C5-20芳氧基、C3-20杂环氧基、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基，其中C1-7烷氧基任选地经氨基取代，并且如果C3-7杂环基为C6含氮杂环基，那么其任选地经C1-4烷基取代。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X、式XI或式XII的通用结构，其中Ar为任选取代的苯基，其当经取代时具有一至三个此类取代基。
在一些实施方案中，PBD二聚体具有式X、式XI或式XII的通用结构，其中R10"和R11"形成氮碳双键和/或R6'、R7'、R9'和Y'分别与R6"、R7"、R9"和Y相同。
在一些实施方案中，PBD药物单元具有以下结构：
或其盐，其中剑号表示药物单元连接至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，PBD药物单元具有以下结构：
或其盐，其中剑号表示药物单元连接至药物接头化合物或配体药物缀合物化合物中的接头单元的连接点。
在一些实施方案中，药物单元并有蒽环霉素化合物的结构。不受理论束缚，那些化合物的细胞毒性在一定程度上也可归因于拓朴异构酶抑制。在那些实施方案中的一些中，蒽环霉素化合物具有以下文献中所公开的结构：Minotti,G.等人,“Anthracyclins:molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity andcardiotoxicity”Pharmacol Rev.(2004)56(2):185-229。在一些实施方案中，蒽环霉素化合物为阿霉素、伊达比星(idarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素丙基噁唑啉(DPO)、吗啉基-阿霉素，或氰基吗啉基-阿霉素。
在更优选实施方案中，并入-D中的奥瑞他汀药物化合物为单甲基奥利斯坦E(MMAE)或单甲基奥利斯坦F(MMAF)。
在一些实施方案中，配体-药物缀合物组合物是由以下结构表示：
和/或
其中下标a为1，使得A存在，其中A为α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4烷基，并且下标n'在1至36范围内，其中键结至Ra3的碱性氮任选地质子化；R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；R34为异丙基并且R35为甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2。
在一些实施方案中，配体-药物缀合物组合物是由以下结构表示：
和/或
其中下标a为1，使得A存在，其中A为α-氨基酸或β-氨基酸残基；Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)、-RPEG1-O-(CH2CH2O)n'-RPEG2；RPEG1为C1-C4亚烷基；RPEG2为-H或C1-C4烷基；下标n'在1至36范围内；并且其中键结至Ra3的碱性氮原子任选地质子化；R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3或-CH(CO2H)-CH2Ph；R34为异丙基；并且R35为甲基或-(CH2)3NH(C＝O)NH2。
在一些实施方案中，配体药物缀合物化合物是由以下表示：
或其盐(例如其药学上可接受的盐)，其中L为配体单元，并且下标p'为1至24的整数。应了解，在L为抗体的情况下，前述化学结构中键结至L的硫原子S表示抗体的半胱氨酸残基的侧链中的硫。在一些实施方案中，下标p'为1至12、1至10或1至8的整数或为4或8。在一些实施方案中，下标p'为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。在一些实施方案中，下标p'为2、4、6或8。在一些实施方案中，下标p'为2。在一些实施方案中，下标p'为4。在一些实施方案中，下标p'为6。在一些实施方案中，下标p'为8。还包括配体药物缀合物组合物，其含有上文所列的任一种配体药物缀合物化合物，其中如本文所述，p'经p置换。
2.3药物接头化合物
药物接头化合物是由式I的结构表示：
LU'-(D') (I)
或其盐，其中LU'为LU前体；并且D'表示1至4个药物单元，其优选彼此相同，其中所述药物接头化合物进一步由式IA的结构定义：
其中LB'为配体共价结合部分前体；A为第一任选延伸单元；下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A，B为任选分路单元；下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B，限制条件是下标b为1，此时下标q选自2至4，并且
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'为第二任选延伸单元，下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；Y为任选间隔单元，下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个间隔单元，并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基合起来提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，和/或合起来使得由式IA药物接头化合物制备的缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于正常组织，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中如果下标y为1或2，那么蛋白水解裂解发生于P1与Y之间的共价键处，或如果下标y为0，那么蛋白水解裂解发生于P1与D之间的共价键处，或
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'、a'、Y和y保持其先前含义并且P1、P2和P3为氨基酸残基，所述氨基酸残基任选地与P-1氨基酸一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性，和/或一起使得由式IA药物接头化合物制备的缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于正常组织，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中蛋白水解裂解发生于P1与P-1之间的共价键处以释放具有[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，或
LO为具有下式的二级接头：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中A'、a'、Y和y保持其先前含义并且P-1和P1、P2、P3…Pn为邻接氨基酸残基，其中下标n为达成至多12(例如3-12或3-10)个这些氨基酸的整数值并且P1、P2和P3任选地与P-1一起提供肿瘤组织匀浆中的蛋白水解大于正常组织匀浆中的蛋白水解的选择性和/或一起使得由药物接头化合物制备的缀合物在肿瘤组织中的生物分布优先于正常组织，其中从缀合物释放的游离药物针对正常组织的细胞毒性至少部分地负责典型地与治疗有效量的基于二肽的比较性缀合物施用相关的不良事件，其中蛋白水解裂解发生于P1与Yy-D之间或P1与P-1之间的共价键处以分别释放具有Yy-D或[P-1]-Yy-D的结构的接头片段，所述接头片段随后经历外肽酶裂解以释放具有Yy-D的结构的接头片段。在两种情况下，Yy-D接头片段经历自发分解以完成D作为游离药物的释放。
其他P4、P5…Pn氨基酸残基经选择以免改变提供-Yy-D或-[P-1]-Yy-D片段的裂解位点，但实际上经选择以保持由式IA药物接头化合物制备的配体药物缀合物的所需生理化学和/或药物动力学特性，其中所需生理化学和/或药物动力学特性主要由P1、P2和P3氨基酸残基提供，诸如使缀合物在肿瘤组织中的生物分布增加，由此减弱正常组织分布，或相较于基于二肽的比较性缀合物，增强生理化学和/或药物动力学特性。
在LO的那些实施方案中中的任一者中，如果下标q为1，那么下标b为0，使得B不存在并且A'变成A的任选亚单元并且如果下标q为2、3或4，那么下标b为1，使得B存在，A'仍为如所示的LO的组分，并且A的任选亚单元则表示为AO。
药物接头化合物尤其适用于制备式1的配体药物缀合物，使得LU'为配体药物缀合物化合物的药物接头部分的LU前体。
在一些实施方案中，药物接头化合物中的LB'-A-具有或包含以下结构中的一者：
或其盐，其中LG1为适于靶向剂亲核体进行亲核性置换的离去基；LG2为适于与靶向剂形成酰胺键的离去基，或为-OH以提供适于与靶向剂形成酰胺键的可激活羧酸；并且波浪线指示共价连接至药物接头化合物结构的剩余部分的位点。
在其中下标q为1的式IA药物接头化合物的其他实施方案中，LB'-A-具有或包含以下结构中的一者：
或其盐，其中A'为A的任选第二亚单元，如果所述亚单元存在，那么有时表示为A2；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；邻接于A'的波浪线指示共价连接至A的另一亚单元或共价连接至肽可裂解单元的位点；[HE]为任选的水解增强单元，其为由A或其第一亚单元提供的组分；BU为碱性单元；Ra2为任选取代的C1-C12烷基；并且虚线曲线指示任选的环化，使得在缺乏所述环化的情况下，BU为具有伯胺、仲胺或叔胺官能团作为非环状碱性单元的碱性官能团的非环状碱性单元，或在所述环化存在下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C20杂环基，所述杂环基含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子作为环状碱性单元的碱性官能团，
其中视碱性氮原子的取代度而定，非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地由氮保护基适当保护，或任选地质子化
在其中下标q为2、3或4的其他实施方案中，LB'-A-包含以下结构中的一者：
或其盐，其中邻接于AO的波浪线指示共价连接至B的位点，AO为A的任选亚单元，如果所述亚单元存在，那么有时表示为A2，并且剩余可变基团如关于其中下标q为1的式IA药物接头化合物所定义。
在下标q为1的一些优选实施方案中，药物接头化合物中的LB'-A-具有或包含以下结构中的一者：
或其盐，特别是酸加成盐，其中A'和下标a'如先前所述。那些LB'-A-结构为示例性自稳定型前体部分，有时表示为LSS'，原因在于其各自能够转化为配体药物缀合物化合物的LSS部分。
在其他优选实施方案中，药物接头化合物中的LB'-A-具有或包含以下结构中的一者：
其中A'和下标a'如先前关于其中下标q为1的式IA药物接头化合物所述。
在含有LSS'的药物接头化合物的优选实施方案中，LSS'部分含有杂环基环状碱性单元。具有其中肽可裂解单元为三肽的那些一级接头的示例性药物接头化合物是由式IB的结构表示：
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；下标P为1或2；下标Q在1至6范围内，下标Q优选为1或2，下标Q更优选具有与下标P相同的值；并且其中Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化，或Ra3为氮保护基，诸如合适的酸不稳定保护基；P1、P2和P3如先前关于配体药物缀合物化合物的药物接头部分的肽可裂解单元的任一实施方案所定义；并且剩余可变基团如关于式IA的药物接头化合物所述。
在式IA的含有LSS'的药物接头化合物的其他优选实施方案中，LSS'部分含有非环状/环状碱性单元。具有其中肽可裂解单元为二肽的所述一级接头的示例性药物接头化合物是由式IE的结构表示：
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；下标x为1或2；Ra2为氢或-CH3或-CH2CH3；Ra3在各种情况下独立地为氢、-CH3或-CH2CH3，或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化；P1、P2和P3如先前关于肽可裂解单元的任一实施方案所定义并且剩余可变基团如关于式IA的药物接头化合物所述。
在其他优选实施方案中，一级接头不具有碱性单元。具有其中肽可裂解单元为三肽的所述一级接头的示例性药物接头化合物是由式IH的结构表示：
或其盐，其中HE为任选的水解增强单元；A'在存在时为第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'；P1、P2和P3如先前关于配体药物缀合物化合物的药物接头部分的肽可裂解单元的任一实施方案所定义并且剩余可变基团如关于式IA的药物接头化合物的任一实施方案所述。
在接头单元中存在杂环基环状碱性单元的更优选实施方案中，药物接头化合物是由以下结构表示：
任选地呈盐形式，特别是药学上可接受的盐形式，并且在接头单元中存在非环状碱性单元的更优选实施方案中，药物接头化合物是由以下结构表示：
任选地呈盐形式，其中含有LSS'的药物接头化合物的可变基团如先前关于具有非环状或杂环基环状碱性单元的药物接头化合物所述。
在前述药物接头部分中的任一者中，HE优选作为-C(＝O)存在和/或下标y为1或2，分别指示存在一或两个自分解型间隔单元。
在尤其优选的实施方案中，任一种上述药物接头化合物中的-[P3]-[P2]-[P1]-三肽为D-Leu-Leu-Cit、D-Leu-Leu-Lys、D-Leu-Leu-Met(O)、D-Leu-Ala-Glu或Pro-Ala(Nap)-Lys，其中Met(O)为甲硫氨酸，其中其硫原子氧化为亚砜，Cit为瓜氨酸并且Ala(Nap)为丙氨酸，其中其甲基侧链经萘-1-基取代。
在接头单元中存在杂环基环状碱性单元的尤其优选实施方案中，药物接头化合物是由以下结构表示：
或其盐，其中下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，其中A'为如本文中关于第二任选延伸单元或第一任选延伸单元的亚单元所述的式3a、4a或5a的含氨酸残基，或A'为α-氨基酸或β-氨基酸残基；并且D为具有二级氨基作为连至药物接头部分的接头单元的连接位点的细胞毒性药物。
在接头单元中存在非环状碱性单元的其他尤其优选实施方案中，药物接头化合物是由以下结构表示：
或其盐，其中可变基团如先前关于具有环状碱性单元的药物接头化合物所述。
在不存在碱性单元的其他尤其优选实施方案中，药物接头化合物是由以下结构表示：
或其盐，其中可变基团如先前关于具有环状碱性单元的药物接头化合物所述。
在一些实施方案中，药物接头化合物是由以下表示：
或其盐。
在一些实施方案中，提供由以下结构表示的药物接头前体化合物：
PG-W-Yy-D
或其盐，其中W、Y、下标y和D保留其先前含义，并且PG为胺保护基或氢。在一些实施方案中，胺保护基为Fmoc。
在一些实施方案中，药物接头前体化合物由以下结构表示：
PG-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D
PG-[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
PG-[Pn]..[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D
PG-[Pn]…[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
或其盐，其中P-1、P1、P2、P3…Pn、Y、下标y和D保留其先前含义，并且PG为胺保护基或氢。
在一些实施方案中，药物接头前体化合物由以下结构表示：
或其盐，其中P1、P2、P3、R8、R9、R33、V、Y'、Z1、Z2和D保留其先前含义，并且PG为胺保护基或氢。
在本文所述的任一种药物接头化合物中，LB'-Aa-Bb-A'a'-部分可经PG置换，以形成由以下结构表示的药物接头前体化合物：
或其盐，其中P1、P2、P3和D保留其先前含义，并且PG为胺保护基或氢。
应了解，药物接头前体可进一步用延伸单元修饰以便连接至配体，诸如抗体。在一些实施方案中，药物接头前体可以进一步与适于连接至抗体的半胱氨酸残基的延伸单元反应。本文描述适用于连接至抗体的半胱氨酸残基的延伸单元，包括包含马来酰亚胺部分的延伸单元。在一些实施方案中，药物接头前体可以进一步与适于连接至抗体的赖氨酸残基的延伸单元反应。本文描述适于连接至抗体的赖氨酸残基的延伸单元，包括包含NHS酯部分的延伸单元。在一些实施方案中，药物接头前体为合成药物接头化合物的中间体。
在本文关于W、P-1、P1、P2、P3…Pn、Y、下标y、R8、R9、R33、V、Y'、Z1、Z2和D所述的任一实施方案中，就例如配体药物缀合物(LDC)化合物、药物接头化合物、药物接头部分、肽可裂解单元、间隔单元和药物单元来说，所述实施方案也适用于本文所述的药物接头前体化合物。
在一些实施方案中，药物接头前体化合物是由以下表示：
或其盐，其中PG为胺保护基(例如Fmoc)或氢。
2.4接头化合物
接头化合物是由式IA-L的结构表示：
或其盐，其中LB'、A、下标a、B、下标b、LO和下标q保留其先前含义，并且RG为反应基。在一些实施方案中，反应基为4-硝基苯氧基或全氟苯氧基。在一些实施方案中，反应基为4-硝基苯氧基。
在一些实施方案中，接头化合物由式IA-L-1的结构表示：
LR'-A'a'-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-RG(IA-L-1)
或其盐，其中LR'、A'、下标a'、P1、P2、P3、Y和下标y保留其先前含义，并且RG为反应基。
在一些实施方案中，接头化合物由式IA-L-2的结构表示：
或其盐,其中HE、A'、下标a'、P1、P2、P3、Y和下标y保留其先前含义，并且RG为反应基。
在一些实施方案中，接头化合物是由式IA-L-3或式IA-L-4的结构表示：
或其盐，其中P1、P2和P3保留其先前含义，并且RG为反应基。在一些实施方案中，RG为全氟苯氧基。在一些实施方案中，RG为4-硝基苯氧基。
在本文关于LB'、A、下标a、B、下标b、LO、下标q、LR'、A'、下标a'、P1、P2、P3、Y、下标y和HE所述的任一实施方案中，就配体药物缀合物(LDC)化合物、一级接头、二级接头、药物接头化合物、药物接头部分、肽可裂解单元、延伸单元和间隔单元来说，所述实施方案也适用于本文所述的接头化合物，诸如式IA-L、式IA-L-1、式IA-L-2、式IA-L-3或式IA-L-4的化合物。
在本文所述的任一种药物接头化合物中，药物单元(D)可经合适反应基(即，适于连接至药物单元(D)的基团)置换以形成接头化合物，例如由式IA-L、式IA-L-1、式IA-L-2、式IA-L-3或式IA-L-4表示的结构。反应基为适于接头化合物与如本文所述的奥瑞他汀药物化合物(诸如MMAE或MMAF)反应以形成药物接头化合物的基团。
在一些实施方案中，接头化合物是由以下表示：
或其盐，其中RG为反应性基团。
3.配体
下文提供示例性抗原。结合所示抗原的示例性抗体显示于括弧中。
在一些实施方案中，抗原为肿瘤相关抗原。在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜蛋白：ANTXR1、BAFF-R、CA9(示例性抗体包括吉妥昔单抗(girentuximab))、CD147(示例性抗体包括加维莫单抗(gavilimomab)和美妥珠单抗(metuzumab))、CD19、CD20(示例性抗体包括地沃利单抗(divozilimab)和替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、CD274(也称为PD-L1)(示例性抗体包括阿德雷单抗(adebrelimab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、加瑞利单抗(garivulimab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)和阿维鲁单抗(avelumab))、CD30(示例性抗体包括伊妥木单抗(iratumumab)和本妥昔单抗(brentuximab))、CD33(示例性抗体包括林妥珠单抗(lintuzumab))、CD352、CD45(示例性抗体包括阿帕米单抗(apamistamab))、CD47(示例性抗体包括来塔普利单抗(letaplimab)和马罗单抗(magrolimab))、CLPTM1L、DPP4、EGFR、ERVMER34-1、FASL、FSHR、FZD5、FZD8、GUCY2C(示例性抗体包括英度妥单抗(indusatumab))、IFNAR1(示例性抗体包括法拉莫单抗(faralimomab))、IFNAR2、LMP2、MLANA、SIT1、TLR2/4/1(示例性抗体包括托马利单抗(tomaralimab))、TM4SF5、TMEM132A、TMEM40、UPK1B、VEGF和VEFGR2(示例性抗体包括金妥昔单抗(gentuximab))。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜转运蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜转运蛋白：ASCT2(示例性抗体包括依达妥单抗(idactamab))、MFSD13A、Mincle、NOX1、SLC10A2、SLC12A2、SLC17A2、SLC38A1、SLC39A5、SLC39A6(也称为LIV1)(示例性抗体包括拉妥珠单抗)、SLC44A4、SLC6A15、SLC6A6、SLC7A11和SLC7A5。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜或膜相关糖蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关糖蛋白：CA-125、CA19-9、CAMPATH-1(示例性抗体包括阿仑单抗(alemtuzumab))、癌胚抗原(示例性抗体包括阿西莫单抗(arcitumomab)、赛妥珠单抗(cergutuzumab)、阿姆白细胞介素(amunaleukin)和拉贝珠单抗(labetuzumab))、CD112、CD155、CD24、CD247、CD37(示例性抗体包括利洛托单抗(lilotomab)、CD38(示例性抗体包括菲泽妥单抗(felzartamab))、CD3D、CD3E(示例性抗体包括福雷芦单抗(foralumab)和替利珠单抗(teplizumab))、CD3G、CD96、CDCP1、CDH17、CDH3、CDH6、CEACAM1、CEACAM6、CLDN1、CLDN16、CLDN18.1(示例性抗体包括佐妥昔单抗(zolbetuximab))、CLDN18.2(示例性抗体包括佐妥昔单抗)、CLDN19、CLDN2、CLEC12A(示例性抗体包括特泊迪单抗(tepoditamab))、DPEP1、DPEP3、DSG2、内皮唾液酸蛋白(示例性抗体包括安妥珠单抗(ontuxizumab))、ENPP1、EPCAM(示例性抗体包括阿达木单抗(adecatumumab))、FN、FN1、Gp100、GPA33、gpNMB(示例性抗体包括格巴妥木单抗(glembatumumab))、ICAM1、L1CAM、LAMP1、MELTF(也称为CD228)、NCAM1、Nectin-4(示例性抗体包括恩诺单抗(enfortumab))、PDPN、PMSA、PROM1、PSCA、PSMA、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素1-16、SIRPa、SIRPg、TACSTD2、TAG-72、肌腱蛋白(Tenascin)、组织因子(也称为TF)(示例性抗体包括替索妥单抗(tisotumab))，和ULBP1/2/3/4/5/6。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜或膜相关受体激酶。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关受体激酶：ALK、Axl(示例性抗体包括替卫妥单抗(tilvestamab))、BMPR2、DCLK1、DDR1、EPHA受体、EPHA2、ERBB2(也称为HER2)(示例性抗体包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)和马妥昔单抗(margetuximab))、ERBB3、FLT3、PDGFR-B(示例性抗体包括利奴单抗(rinucumab))、PTK7(示例性抗体包括考妥珠单抗(cofetuzumab))、RET、ROR1(示例性抗体包括西妥珠单抗(cirmtuzumab))、ROR2、ROS1和Tie3。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为膜相关或膜定位蛋白。举例说来，以下抗原为膜相关或膜定位蛋白：ALPP、ALPPL2、ANXA1、FOLR1(示例性抗体包括法妥组单抗(farletuzumab))、IL13Ra2、IL1RAP(示例性抗体包括尼达利单抗)、NT5E、OX40、Ras突变体、RGS5、RhoC、SLAMF7(示例性抗体包括埃罗妥珠单抗(elotuzumab))和VSIR。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)。举例说来，以下抗原为GPCR：CALCR、CD97、GPR87和KISS1R。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为细胞表面相关或细胞表面受体。举例说来，以下抗原为细胞表面相关和/或细胞表面受体：B7-DC、BCMA、CD137、CD 244、CD3(示例性抗体包括奥昔珠单抗(otelixizumab)和维西珠单抗(visilizumab))、CD48、CD5(示例性抗体包括阿佐莫单抗(zolimomab aritox))、CD70(示例性抗体包括库萨珠单抗(cusatuzumab)和伏妥珠单抗(vorsetuzumab))、CD74(示例性抗体包括米拉珠单抗(milatuzumab))、CD79A、CD-262(示例性抗体包括替加珠单抗(tigatuzumab))、DR4(示例性抗体包括马帕木单抗(mapatumumab))、FAS、FGFR1、FGFR2(示例性抗体包括阿普卢妥单抗(aprutumab))、FGFR3(示例性抗体包括沃法单抗(vofatamab))、FGFR4、GITR(示例性抗体包括拉吉利单抗(ragifilimab))、Gpc3(示例性抗体包括拉吉利单抗)、HAVCR2、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3(示例性抗体包括恩斯单抗(encelimab))、LY6G6D、LY9、MICA、MICB、MSLN、MUC1、MUC5AC、NY-ESO-1、OY-TES1、PVRIG、Sialyl-Thomsen-Nouveau抗原、精子蛋白17、TNFRSF12和uPAR。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为趋化因子受体或细胞因子受体。举例说来，以下抗原为趋化因子受体或细胞因子受体：CD115(示例性抗体包括阿克利单抗(axatilimab)、卡比拉单抗(cabiralizumab)和艾玛图单抗(emactuzumab))、CD123、CXCR 4(示例性抗体包括尤洛库单抗(ulocuplumab))、IL-21R和IL-5R(示例性抗体包括苯纳珠单抗(benralizumab))。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为共刺激的表面表达蛋白。举例说来，以下抗原为共刺激的表面表达蛋白：B7-H3(示例性抗体包括依诺妥珠单抗(enoblituzumab)和奥博妥单抗(omburtamab))、B7-H4、B7-H6和B7-H7。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为转录因子或DNA结合蛋白。举例说来，以下抗原为转录因子：ETV6-AML、MYCN、PAX3、PAX5和WT1。以下蛋白质为DNA结合蛋白：BORIS。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为整合膜蛋白。举例说来，以下抗原为整合膜蛋白：SLITRK6(示例性抗体包括斯妥尤单抗(sirtratumab))、UPK2和UPK3B。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为整合素。举例说来，以下抗原为整合素抗原：αvβ6、ITGAV(示例性抗体包括阿比妥珠单抗(abituzumab))、ITGB6和ITGB8。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为糖脂。举例说来，以下为糖脂抗原：FucGM1、GD2(示例性抗体包括地妥昔单抗(dinutuximab))、GD3(示例性抗体包括米妥莫单抗(mitumomab))、GloboH、GM2和GM3(示例性抗体包括雷妥莫单抗(racotumomab))。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为细胞表面激素受体。举例说来，以下抗原为细胞表面激素受体：AMHR2和雄激素受体。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原为跨膜或膜相关蛋白酶。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关蛋白酶：ADAM12、ADAM9、TMPRSS11D和金属蛋白酶。
在一些实施方案中，肿瘤相关抗原在患有癌症的个体中异常表达。举例说来，以下抗原可在患有癌症的个体中异常表达：AFP、AGR2、AKAP-4、ARTN、BCR-ABL、C5补体、CCNB1、CSPG4、CYP1B1、De2-7 EGFR、EGF、Fas相关抗原1、FBP、G250、GAGE、HAS3、HPV E6 E7、hTERT、IDO1、LCK、豆荚蛋白(Legumain)、LYPD1、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGEA3、MAGEA4、MAGEC2、MerTk、ML-IAP、NA17、NY-BR-1、p53、p53突变体、PAP、PLAVI、聚唾液酸、PR1、PSA、肉瘤易位断裂点、SART3、sLe、SSX2、生存素(Survivin)、Tn、TRAIL、TRAIL1、TRP-2和XAGE1。
在一些实施方案中，抗原为免疫细胞相关抗原。在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为跨膜蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜蛋白：BAFF-R、CD163、CD19、CD20(示例性抗体包括利妥昔单抗、奥克珠单抗、地沃利单抗、替伊莫单抗)、CD25(示例性抗体包括巴利昔单抗、CD274(也称为PD-L1)(示例性抗体包括阿德雷单抗、阿特珠单抗、加瑞利单抗、德瓦鲁单抗和阿维鲁单抗)、CD30(示例性抗体包括伊妥木单抗和本妥昔单抗)、CD33(示例性抗体包括林妥珠单抗)、CD352、CD45(示例性抗体包括阿帕米单抗)、CD47(示例性抗体包括来塔普利单抗和马罗单抗)、CTLA4(示例性抗体包括伊匹单抗(ipilimumab))、FASL、IFNAR1(示例性抗体包括法拉莫单抗(faralimomab))、IFNAR2、LAYN、LILRB2、LILRB4、PD-1(示例性抗体包括伊匹单抗(ipilimumab)、尼沃单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、巴替利单抗(balstilimab)、布格利单抗(budigalimab)、盖普坦单抗(geptanolimab)、特瑞普利单抗(toripalimab)和匹地珠单抗(pidilizumabsf))、SIT1和TLR2/4/1(示例性抗体包括托马利单抗(tomaralimab))。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为跨膜转运蛋白。举例说来，Mincle为跨膜转运蛋白。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为跨膜或膜相关糖蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关糖蛋白：CD112、CD155、CD24、CD247、CD28、CD30L、CD37(示例性抗体包括利洛托单抗)、CD38(示例性抗体包括菲泽妥单抗)、CD3D、CD3E(示例性抗体包括福雷芦单抗(foralumab)和替利珠单抗(teplizumab))、CD3G、CD44、CLEC12A(示例性抗体包括特泊迪单抗)、DCIR、DCSIGN、凝集素1、凝集素2、ICAM1、LAMP1、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素1-16、SIRPa、SIRPg和ULBP1/2/3/4/5/6。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为跨膜或膜相关受体激酶。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关受体激酶：Axl(示例性抗体包括替卫妥单抗(tilvestamab))和FLT3。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为膜相关或膜定位蛋白。举例说来，以下抗原为膜相关或膜定位蛋白：CD83、IL1RAP(示例性抗体包括尼达利单抗)、OX40、SLAMF7(示例性抗体包括埃罗妥珠单抗)和VSIR。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)。举例说来，以下抗原为GPCR：CCR4(示例性抗体包括莫加珠单抗(mogamulizumab)-kpkc)、CCR8和CD97。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为细胞表面相关或细胞表面受体。举例说来，以下抗原为细胞表面相关和/或细胞表面受体：B7-DC、BCMA、CD137、CD2(示例性抗体包括希普利珠单抗(siplizumab))、CD 244、CD27(示例性抗体包括瓦里木单抗(varlilumab))、CD278(示例性抗体包括费拉迪单抗(feladilimab)和沃普瑞单抗(vopratelimab))、CD3(示例性抗体包括奥昔珠单抗(otelixizumab)和维西珠单抗(visilizumab))、CD40(示例性抗体包括达西珠单抗(dacetuzumab)和鲁卡木单抗(lucatumumab))、CD48、CD5(示例性抗体包括阿佐莫单抗(zolimomab aritox))、CD70(示例性抗体包括库萨珠单抗(cusatuzumab)和伏妥珠单抗(vorsetuzumab))、CD74(示例性抗体包括米拉珠单抗(milatuzumab))、CD79A、CD-262(示例性抗体包括替加珠单抗(tigatuzumab))、DR4(示例性抗体包括马帕木单抗(mapatumumab))、GITR(示例性抗体包括拉吉利单抗(ragifilimab))、HAVCR2、HLA-DR、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3(示例性抗体包括恩斯单抗(encelimab))、MICA、MICB、MRC1、PVRIG、Sialyl-Thomsen-Nouveau抗原、TIGIT(示例性抗体包括艾吉利单抗(etigilimab))、Trem2和uPAR。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为趋化因子受体或细胞因子受体。举例说来，以下抗原为趋化因子受体或细胞因子受体：CD115(示例性抗体包括阿克利单抗(axatilimab)、卡比拉单抗(cabiralizumab)和艾玛图单抗(emactuzumab))、CD123、CXCR 4(示例性抗体包括尤洛库单抗(ulocuplumab))、IL-21R和IL-5R(示例性抗体包括苯纳珠单抗(benralizumab))。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为共刺激的表面表达蛋白。举例说来，以下抗原为共刺激的表面表达蛋白：B7-H3(示例性抗体包括依诺妥珠单抗和奥博妥单抗)、B7-H4、B7-H6和B7-H7。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原为外周膜蛋白。举例说来，以下抗原为周边膜蛋白：B7-1(示例性抗体包括加利昔单抗(galiximab))和B7-2。
在一些实施方案中，免疫细胞相关抗原在患有癌症的个体中异常表达。举例说来，以下抗原可在患有癌症的个体中异常表达：C5补体、IDO1、LCK、MerTk和Tyrol。
在一些实施方案中，抗原为基质细胞相关抗原。在一些实施方案中，基质细胞相关抗原为跨膜或膜相关蛋白。举例说来，以下抗原为跨膜或膜相关蛋白：FAP(示例性抗体包括西罗珠单抗(sibrotuzumab))、IFNAR1(示例性抗体包括法拉莫单抗(faralimomab))和IFNAR2。
在一些实施方案中，抗原为CD30。在一些实施方案中，抗体为结合CD30的抗体或抗原结合片段，诸如国际专利公布号WO 02/43661中所述。在一些实施方案中，抗CD30抗体为国际专利公布号WO 02/43661中所述的cAC10。cAC10也称为本妥昔单抗。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含cAC10的CDR。在一些实施方案中，CDR如Kabat编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如Chothia编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如IMGT编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如AbM编号方案所定义。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO:7的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的重链可变区和氨基酸序列与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的轻链可变区。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:10的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中，抗原为CD70。在一些实施方案中，抗体为结合至CD70的抗体或抗原结合片段，诸如国际专利公布号WO 2006/113909中所述。在一些实施方案中，抗体为国际专利公布号WO 2006/113909中所述的h1F6抗CD70抗体。h1F6也称为伏妥珠单抗(vorsetuzumab)。在一些实施方案中，抗CD70抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:12的三个CDR，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:13的三个CDR。在一些实施方案中，CDR如Kabat编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如Chothia编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如IMGT编号方案所定义。在一些实施方案中，CDR如AbM编号方案所定义。在一些实施方案中，抗CD70抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO:12的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的重链可变区和氨基酸序列与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的轻链可变区。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中，抗原为白细胞介素-1受体辅助蛋白(IL1RAP)。IL1RAP为IL1受体(IL1R1)的共受体并且为白细胞介素-1(IL1)信号传导所需。IL1已牵涉到对某些化学疗法方案的抗性中。IL1RAP在各种实体肿瘤中过度表达，包括癌细胞上和肿瘤微环境中，但在正常细胞上的表达低。IL1RAP也过度表达于造血干细胞和祖细胞中，使得其成为慢性骨髓性白血病(CML)的候选目标。IL1RAP也已显示过度表达于急性骨髓性白血病(AML)中。抗体结合至IL1RAP可阻断IL-1和IL-33信号转导至细胞中并且允许NK细胞识别肿瘤细胞并且随后通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)进行杀伤。
在一些实施方案中，抗原为ASCT2。ASCT2也称为SLC1A5。ASCT2为广泛表达的宽特异性、钠依赖性、中性氨基酸交换因子。ASCT2参与谷氨酰胺转运。ASCT2在不同癌症中过度表达并且与不良预后密切相关。下调ASCT2已显示可抑制细胞内谷氨酰胺水平和下游谷氨酰胺代谢，包括谷胱甘肽产生。由于其在许多癌症中高度表达，ASCT2为潜在治疗目标。对于头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)来说，这些效应减弱生长和增殖，增加细胞凋亡和自噬，并且增加氧化应激和mTORC1途径抑制。另外，静默ASCT2改进HNSCC对西妥昔单抗的反应。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至TROP2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:16、17、18、19、20和21的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为沙妥珠单抗(sacituzumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:24、25、26、27、28和29的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为达妥伯单抗(datopotamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至MICA。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36和37的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h1D5v11 hIgG1K。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:40、41、42、43、44和45的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO:47的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为MICA.36hIgG1K G236A。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:48、49、50、51、52和53的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:54的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h3F9H1L3 hIgG1K。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:56、57、58、59、60和61的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为CM33322 Ab28hIgG1K。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD24。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:64、65、66、67、68和69的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:71的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为SWA11。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合结合至ITGav。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:72、73、74、75、76和77的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为英妥木单抗(intetumumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:80、81、82、83、84和85的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为阿比妥珠单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至gpA33。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:88、89、90、91、92和93的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:94的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至IL1Rap。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:96、97、98、99、100和101的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为尼达利单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至EpCAM。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:104、105、106、017、108和109的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:110的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:111的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为阿达木单抗(adecatumumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:112、113、114、115、116和117的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:118的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:119的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为Ep157305。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:120、121、122、123、124和125的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQID NO:126的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:127的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为EP3-171。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ IDNO:128、129、130、131、132和133的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:135的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为Ep3622w94。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:136、137、138、139、140和141的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:142的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO:143的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为EpING1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:144、145、146、147、148和149的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:150的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:151的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为EpAb2-6。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD352。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:152、153、154、155、156和157的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:158的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:159的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h20F3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CS1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:160、161、162、163、164和165的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:166的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为埃罗妥珠单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD38。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:168、169、170、171、172和173的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:175的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为达雷木单抗(daratumumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD25。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:176、177、178、179、180和181的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:182的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:183的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为达利珠单抗(daclizumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ADAM9。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:184、185、186、187、188和189的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:190的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:191的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为chMAbA9-A。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:192、193、194、195、196和197的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:198的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:199的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hMAbA9-A。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD59。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:200、201、202、203、204和205的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:206的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:207的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD25。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为克隆123。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD229。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为h8A10。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD19。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:208、209、210、211、212和213的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:214的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为地宁妥珠单抗(denintuzumab)，它也称为hBU12。参见WO2009052431。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD70。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:216、217、218、219、220和221的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:222的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为伏妥珠单抗(vorsetuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至B7H4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:224、225、226、227、228和229的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:230的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:231的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为米佐妥单抗(mirzotamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD138。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:232、233、234、235、236和237的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:238的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:239的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为英达妥昔单抗(indatuxumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD166。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:240、241、242、243、244和245的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:247的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为普罗妥单抗(praluzatamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD51。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:248、249、250、251、252和253的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:254的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:255的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为英妥木单抗(intetumumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD56。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:256、257、258、259、260和261的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:262的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:263的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为洛瓦土珠单抗(lorvotuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD74。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:264、265、266、267、268和269的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:270的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:271的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为米拉珠单抗(milatuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CEACAM5。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:272、273、274、275、276和277的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:278的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO:279的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为拉贝珠单抗(labetuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CanAg。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:280、281、282、283、284和285的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:286的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:287的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为坎妥珠单抗(cantuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至DLL-3。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:288、289、290、291、292和293的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:294的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:295的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为洛伐妥珠单抗(rovalpituzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至DPEP-3。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:296、297、298、299、300和301的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:302的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:303的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为他林妥单抗(tamrintamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至EGFR。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:304、305、306、307、308和309的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:310的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:311的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为拉妥昔单抗(laprituximab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:312、313、314、315、316和317的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:318的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:319的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为罗妥昔珠单抗(losatuxizumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ IDNO:320、321、322、323、324和325的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:326的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:327的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为思诺妥单抗(serclutamab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:328、329、330、331、332和333的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:334的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:335的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为西妥昔单抗(cetuximab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至FRa。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:336、337、338、339、340和341的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:342的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:343的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为米妥昔单抗(mirvetuximab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:344、345、346、347、348和349的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:350的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:351的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为法妥组单抗(farletuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至MUC-1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:352、353、354、355、356和357的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:358的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:359的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为伽妥珠单抗(gatipotuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至间皮素。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:360、361、362、363、364和365的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:366的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:367的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为阿奈妥单抗(anetumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ROR-1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:368、369、370、371、372和373的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:374的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:375的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为泽罗妥单抗(zilovertamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ASCT2。在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至B7H4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:376、377、378、379、380和381的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:382的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:383的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为20502。参见WO2019040780。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至B7-H3。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:384、385、386、387、388和389的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:390的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:391的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为chAb-A(BRCA84D)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:392、393、394、395、396和397的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:398的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:399的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hAb-B。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:400、401、402、403、404和405的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:406的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:407的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hAb-C。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:408、409、410、411、412和413的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:414的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:415的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hAb-D。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ IDNO:416、417、418、419、420和421的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:422的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:423的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为chM30。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:424、425、426、427、428和429的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:430的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:431的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hM30-H1-L4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:432、433、434、435、436和437的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:438的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为AbV_huAb18-v4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:440、441、442、443、444和445的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:446的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:447的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为AbV_huAb3-v6。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:448、449、450、451、452和453的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:455的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为AbV_huAb3-v2.6。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:456、457、458、459、460和461的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:462的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO:463的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为AbV_huAb13-v1-CR。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:464、465、466、467、468和469的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:471的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为8H9-6m。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:473的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为m8517。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQID NO:474、475、476、477、478和479的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:481的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为TPP-5706。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:483的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为TPP-6642。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:484的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:485的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为TPP-6850。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CDCP1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为10D7。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至HER3。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:486的氨基酸序列的重链和含有SEQ IDNO:487的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为帕曲妥单抗(patritumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:489的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为瑟瑞妥单抗(seribantumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:491的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为依更妥单抗(elgemtumab)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:492的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:493的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为鲁妥珠单抗(lumretuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至RON。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为Zt/g4。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至claudin-2。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至HLA-G。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至PTK7。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:494、495、496、497、498和499的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:500的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:501的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为PTK7 mab1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:502、503、504、505、506和507的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:508的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:509的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为PTK7 mab 2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:510、511、512、513、514和515的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:516的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:517的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为PTK7 mab 3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至LIV1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:518、519、520、521、522和523的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:524的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:525的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为拉妥珠单抗，它也称为hLIV22和hglg。参见WO2012078668。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至avb6。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:526、527、528、529、530和531的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:532的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:533的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h2A2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:534、535、536、537、538和539的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:540的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:541的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h15H3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD48。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:542、543、544、545、546和547的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:548的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:549的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hMEM102。参见WO2016149535。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至PD-L1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:550、551、552、553、554和555的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:556的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:557的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为SG-559-01LALA mAb。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至IGF-1R。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:558、559、560、561、562和563的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:564的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:565的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为西妥木单抗(cixutumumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至claudin-18.2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:566、567、568、569、570和571的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:572的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO:573的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为佐妥昔单抗(zolbetuximab)(175D10)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:574、575、576、577、578和579的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQID NO:580的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:581的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物的抗体为163E12。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至Nectin-4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:582、583、584、585、586和587的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:588的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO:589的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为恩诺单抗。参见WO 2012047724。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至SLTRK6。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:590、591、592、593、594和595的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:596的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:597的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为斯妥尤单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD228。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:598、599、600、601、602和603的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:604的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:605的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hL49。参见WO 2020/163225。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD142(组织因子；TF)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:606、607、608、609、610和611的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:612的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:613的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为替索妥单抗(tisotumab)。参见WO 2010/066803。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至STn。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:614、615、616、617、618和619的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:620的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:621的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h2G12。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD20。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:622、623、624、625、626和627的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:628的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:629的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为利妥昔单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至HER2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:630、631、632、633、634和635的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:636的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:637的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为曲妥珠单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至FLT3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD46。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至GloboH。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至AG7。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至间皮素。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至FCRH5。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ETBR。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至Tim-1。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至SLC44A4。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ENPP3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD37。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CA9。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至Notch3。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至EphA2。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至TRFC。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至PSMA。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至LRRC15。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至5T4。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD79b。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:638、639、640、641、642和643的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:644的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:645的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为泊洛妥珠单抗(polatuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至NaPi2B。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:646、647、648、649、650和651的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:652的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:653的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为利法妥珠单抗(lifastuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至Muc16。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:654、655、656、657、658和659的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:660的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:661的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为索非妥珠单抗(sofituzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至STEAP1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:662、663、664、665、666和667的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:668的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:669的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为万多妥珠单抗(vandortuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至BCMA。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:670、671、672、673、674和675的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:676的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:677的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为贝兰妥单抗(belantamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至c-Met。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:678、679、680、681、682和683的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:684的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:685的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为特立妥珠单抗(telisotuzumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至EGFR。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:686、687、688、689、690和691的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:692的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:693的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为迪妥昔珠单抗(depatuxizumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至SLAMF7。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:694、695、696、697、698和699的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:700的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:701的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为阿妥昔珠单抗(azintuxizumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至SLITRK6。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:702、703、704、705、706和707的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:708的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO:709的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为斯妥尤单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至C4.4a。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:710、711、712、713、714和715的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:716的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:717的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为鲁帕妥单抗(lupartumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至GCC。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:718、719、720、721、722和723的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:724的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:725的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为英度妥单抗(indusatumab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至Axl。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:726、727、728、729、730和731的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:732的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:733的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为艾纳普单抗(enapotamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至gpNMB。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:734、735、736、737、738和739的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:740的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:741的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为格巴妥木单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至促乳素受体(Prolactinreceptor)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:742、743、744、745、746和747的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:748的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:749的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为洛林妥单抗(rolinsatamab)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至FGFR2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:750、751、752、753、754和755的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:756的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:757的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为阿普卢妥单抗。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CDCP1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:758、759、760、761、762和763的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:764的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:765的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为人源化CUB4#135HC4-H。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:766、767、768、769、770和771的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:772的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:773的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为CUB4。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:774、775、776、777、778、779的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:780的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:781的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为CP13E10-WT。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:782、783、784、785、786和787的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:788的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:789的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为CP13E10-54HCv13-89LCv1。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至ASCT2。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:790的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:791的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为KM8094a。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:792的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:793的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为KM8094b。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:794、795、796、797、798和799的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQID NO:800的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:801的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为KM4018。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD123。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:802、803、804、805、806和807的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:808的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:809的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h7G3。参见WO 2016201065。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至GPC3。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:810、811、812、813、814和815的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:816的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:817的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为hGPC3-1。参见WO 2019161174。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至B6A。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:818、819、820、821、822和823的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:824的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:825的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h2A2。参见PCT/US20/63390。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:826、827、828、829、830和831的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:832的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:833的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h15H3。参见WO 2013/123152。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至PD-L1。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:834、835、836、837、838和839的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:840的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:841的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为SG-559-01。参见PCT/US2020/054037。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至TIGIT。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:842、843、844、845、846和847的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:848的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:849的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为克隆13(也称为ADI-23674或mAb13)。参见WO 2020041541。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至STN。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:850、851、852、853、854和855的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:856的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:857的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为2G12-2B2。参见WO 2017083582。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至CD33。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:858、859、860、861、862和863的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:864的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:865的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h2H12。参见WO2013173496。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至NTBA(也称为CD352)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:866、867、868、869、870和871的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:872的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:873的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为h20F3HDLD。参见WO 2017004330。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至BCMA。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:874、875、876、877、878和879的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:880的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:881的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为SEA-BCMA(也称为hSG16.17)。参见WO 2017/143069。
在一些实施方案中，本文提供的抗体-药物缀合物结合至组织因子(也称为TF)。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:882、883、884、885、886和887的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体包含含有SEQ ID NO:888的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:889的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体药物缀合物中的抗体为替索妥单抗(tisotumab)。参见WO 2010/066803和US 9,150,658。
4.药物组合物
本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含LDC组合物，所述LDC组合物为本文所述的配体药物缀合物化合物的集合；和至少一种药学上可接受的赋形剂，诸如药学上可接受的载体。所述药物组合物呈允许LDC组合物施用于患者以便治疗与LDC配体单元所结合的靶向部分的表达相关的病症的任何形式。举例说来，药物组合物可呈液体或冻干固体的形式。优选施用途径为肠胃外。肠胃外施用包括皮下注射、静脉内、肌肉内和胸骨内注射或输注技术。在优选实施方案中，包含LDC组合物的药物组合物是以溶液形式静脉内施用。
药物组合物是配制成在配体药物缀合物组合物施用于有需要的患者后，允许配体药物缀合物化合物为生物可用的。此类药物组合物可呈一个或多个剂量单位的形式，其中例如当添加合适液体载体而复原为溶液或悬浮液时，冻干固体可以提供单个剂量单位。
用于制备药物组合物的材料优选在所用的量下是无毒的。对于本领域的普通技术人员显而易见的是，药物组合物中的活性成分的最佳剂量将视多种因素而定。相关因素包括但不限于动物类型(例如人类)、药物组合物的特定形式、施用方式和所用LDC组合物。
在一些实施方案中，药物组合物呈液体形式。所述液体适用于通过注射进行递送。在通过注射施用的药物组合物中，包括表面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等张剂中的一者或多者。
液体组合物不论其为溶液、悬浮液或其他类似形式，皆包括一种或多种选自由以下组成的组的药学上可接受的赋形剂：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液(优选为生理盐水)、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、等张氯化钠、不挥发性油(诸如合成单酸甘油脂或二酸甘油脂，在一些实施方案中，其也充当溶剂或悬浮介质；聚乙二醇、甘油、环糊精、丙二醇或其他溶剂)；抗细菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如氨基酸、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；洗涤剂，诸如非离子表面活性剂、多元醇；以及张力调节剂，诸如氯化钠或右旋糖。在优选实施方案中，肠胃外组合物包封于由玻璃、塑料或其他材料制成的安瓿、抛弃式注射器或多剂量小瓶中。生理盐水为示例性佐剂。可注射的药物组合物优选为无菌的。
有效治疗特定病症或疾患的所述缀合物的量将视所述病症或疾患的性质而定，并且可通过标准临床技术来确定。另外，任选地采用体外或体内分析来帮助鉴定最佳剂量范围。所述组合物采用的精确剂量也视施用途径和疾病或病症的严重程度而定，并且应根据从业者的判断和各患者的情况来决定。
所述药物组合物包含有效量的LDC组合物以便获得适于施用于有需要的受试者的剂量。典型地，所述量为药物组合物的至少约0.01重量％。
对于静脉内施用来说，药物组合物可包含每kg动物的体重约0.01至约100mg的LDC组合物。在一个优选实施方案中，所述药物组合物包括每kg动物的体重约1至约100mg LDC组合物。在更优选实施方案中，所施用的量将在每kg体重约0.1至约25mg LDC组合物的范围内。
一般来说，施用于患者的LDC组合物的剂量典型地为约0.01mg/kg至约100mg/kg受试者的体重。在一些实施方案中，施用于患者的剂量在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，施用于患者的剂量在约0.1mg/kg与约15mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，施用于患者的剂量在约0.1mg/kg与约20mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，施用剂量在约0.1mg/kg至约5mg/kg或约0.1mg/kg至约10mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，施用剂量在约1mg/kg至约15mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，施用剂量在约1mg/kg至约10mg/kg受试者的体重之间。在一些实施方案中，在治疗周期内所施用的剂量在约0.1至4mg/kg、优选0.1至3.2mg/kg、或更优选0.1至2.7mg/kg受试者的体重之间。
LDC是通过任何便利途径施用，例如输注或快速注射、通过上皮或粘膜皮肤内层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜)吸收。施用为全身或局部的。已知各种递送系统，例如封装于脂质体、微粒、微胶囊、胶囊中，并且所述系统可用于施用化合物。在某些实施方案中，向患者施用超过一种药物组合物。
在一个实施方案中，根据常规程序将配体药物缀合物组合物配制为适于静脉内施用于动物(尤其人类)的药物组合物。典型地，用于静脉内施用的载体或媒剂为无菌等张缓冲水溶液。必要时，所述组合物还包括增溶剂。用于静脉内施用的药物组合物任选地包含局部麻醉剂，诸如利多卡因(lignocaine)，以减轻注射部位的疼痛。一般来说，各成分分开提供或以单位剂型混合在一起，例如呈干燥冻干粉末或无水浓缩物形式，其存在于指示活性剂的量的气密容器(诸如安瓿或药囊)中。在配体药物缀合物组合物的药物组合物通过输注施用的情况下，优选用含有药物级无菌水或生理盐水的输注瓶分配所述药物组合物。在通过注射施用配体药物缀合物组合物的药物组合物的情况下，可提供无菌注射用水或生理盐水的安瓿，以便可将各成分混合后施用。
所述药物组合物一般经配制为无菌、大体上等张的，并且完全符合美国食品药物管理局的所有良好生产规范(GMP)规定。
本发明的药物组合物包含本发明的LDC组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂，诸如药学上可接受的载体。在一些优选实施方案中，所述药物组合物中的LDC组合物的所有或大体上所有或超过50％LDC包含水解的经硫基取代的琥珀酰亚胺。在一些优选实施方案中，存在于所述药物组合物中的超过55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的配体药物缀合物包含水解的经硫基取代的琥珀酰亚胺。
5.过度增殖性疾患的治疗
配体-药物缀合物可用于抑制肿瘤细胞或癌细胞的增殖或引起肿瘤或癌细胞的细胞凋亡。配体-药物缀合物也可用于在多种背景下治疗癌症。因此，使用配体-药物缀合物将药物递送至肿瘤细胞或癌细胞。不受理论束缚，在一个实施方案中，配体-药物缀合物化合物中的配体单元结合至细胞表面上的癌细胞或肿瘤细胞相关抗原或受体或与其缔合，并且在结合后，配体-药物缀合物化合物通过抗原或受体介导的胞吞或其他内化机制被摄入(内化)肿瘤细胞或癌细胞内。在另一实施方案中，抗原是与肿瘤细胞或癌细胞相关的细胞外基质蛋白。一旦进入细胞，那么通过酶促蛋白水解机制，在细胞内释放游离药物。在一个替代实施方案中，药物单元在肿瘤细胞或癌细胞附近从配体-药物缀合物化合物裂解，并且因此释放的游离药物随后渗入细胞。
配体-药物缀合物化合物提供改进的缀合特异性肿瘤或癌症药物靶向，从而减少药物的全身毒性。所述改进是归因于配体药物缀合物化合物的基于三肽的接头单元在肿瘤内裂解以实现游离药物细胞内或细胞外递送至肿瘤癌细胞的选择性大于正常组织内的裂解，正常组织内的裂解典型地与具有基于二肽的接头单元的比较性缀合物施用所致的不良事件相关，和/或归因于配体药物缀合物化合物用于肿瘤组织的生物可用性增强，用于正常组织的生物可用性减小。
在一些实施方案中，基于肽的接头单元也使血液中的细胞外蛋白酶对配体-药物缀合物化合物的酶作用稳定化，又能够在进入细胞内部时释放药物。
在一个实施方案中，配体单元结合至肿瘤细胞或癌细胞。
在另一实施方案中，配体单元结合至位于肿瘤细胞或癌细胞表面上的肿瘤细胞或癌细胞抗原。
在另一实施方案中，配体单元结合至肿瘤细胞或癌细胞抗原，所述抗原是与肿瘤细胞或癌细胞相关的细胞外基质蛋白。
配体单元对于特定肿瘤细胞或癌细胞的特异性是确定最有效治疗的那些肿瘤或癌症的重要考虑因素。举例说来，具有BR96配体单元的配体药物缀合物可用于治疗抗原阳性癌瘤，包括肺、乳房、大肠、卵巢和胰腺的那些癌瘤。具有抗CD30或抗CD70结合配体单元的配体-药物缀合物可用于治疗血液学恶性病。
可用配体药物缀合物治疗的其他特定类型的癌症包括但不限于以下实体肿瘤、血源性癌症、急性和慢性白血病和淋巴瘤。
实体肿瘤包括但不限于纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumor)、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、寡树突神经胶质瘤、脑膜瘤、皮肤癌、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。
血源性癌症包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病“ALL”、急性淋巴母细胞性B细胞白血病、急性淋巴母细胞性T细胞白血病、急性骨髓母细胞性白血病“AML”、急性前髓细胞性白血病“APL”、急性单核母细胞性白血病、急性红白血病、急性巨核母细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髓细胞性白血病“CML”、慢性淋巴球性白血病“CLL”、毛细胞白血病和多发性骨髓瘤。
急性和慢性白血病包括但不限于淋巴母细胞性、骨髓性、淋巴球性和骨髓细胞性白血病。
淋巴瘤包括但不限于霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、重链疾病和真性红血球增多症。
在一些实施方案中，可通过施用LDC组合物来治疗癌症或抑制其进展，所述癌症包括但不限于肿瘤、转移或以过度增殖性细胞为特征的其他疾病或病症。
在其他实施方案中，提供用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的LDC组合物和化学治疗剂。在一个实施方案中，尚未发现用化学治疗剂与LDC组合治疗的癌症为化学治疗剂难治的。在另一实施方案中，用化学治疗剂与ADC组合治疗的癌症为化学治疗剂难治的。可向也已经历手术作为癌症疗法的患者施用LDC组合物。
在一些实施方案中，患者还接受其他治疗，诸如放射疗法。在一个特定实施方案中，配体-药物缀合物与化学治疗剂或放射疗法同时施用。在另一特定实施方案中，在施用配体药物缀合物之前或之后施用化学治疗剂或放射疗法。
化学治疗剂通常在一系列疗程中施用。任一种化学治疗剂或化学治疗剂组合(诸如标准护理化学治疗剂)能够连同配体药物缀合物一起施用，但优选地，化学治疗剂通过与配体药物缀合物化合物释放游离药物的机制不同的机制达成细胞杀伤。
另外，以配体-药物缀合物治疗癌症的方法作为化学疗法或放射疗法的替代方式来提供，其中化学疗法或放射疗法已证实或可证实对于所治疗的受试者的毒性太大，例如导致不可接受的或不堪忍受的副作用。所治疗的患者可任选地经另一癌症治疗，诸如手术、放射疗法或化学疗法治疗，视发现哪一种疗法可接受或可忍受而定。
还提供如本文所详述的化合物或组合物用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗本文所述的任何疾病或疾患，诸如癌症。
还提供如本文所详述的化合物或组合物，其用于医学疗法。进一步提供如本文所详述的化合物或组合物，其用于治疗本文所述的任何疾病或疾患，诸如癌症。
还提供如本文所详述的化合物或组合物用于医学疗法的用途。进一步提供如本文详述的化合物或组合物用于治疗本文所述的任何疾病或疾患(诸如癌症)的用途。
进一步提供一种药盒，所述药盒包含如本文所详述的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述药盒包含根据本文所提供的任一种方法的使用说明书。
另一方面，提供一种制备如本文所详述的化合物或组合物的方法。
6.抗原结合蛋白表达和产生
A.编码抗原结合蛋白的核酸分子
还提供编码本文所述的抗原结合蛋白或其部分的核酸分子。此类核酸包括例如：1)编码抗原结合蛋白(例如抗体或其片段)或其衍生物或其变体的那些；2)编码以下的多核苷酸：重链和/或轻链、VH和/或VL域，或位于可变域内的HVR或CDR中的1者或多者(例如VHHVR或CDR的1者、2者或所有3者，或VL HVR或CDR的1者、2者或所有3者)；3)足以作为杂交探针、PCR引物或测序引物用于鉴定、分析、诱变或扩增此类编码多核苷酸的多核苷酸；4)用于抑制此类编码多核苷酸的表达的反义核酸，和5)前述的互补序列。所述核酸可为任何长度。其长度可为例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750或1,000个或更多个核苷酸，和/或其可包含一个或多个其他序列，例如调节序列，和/或可为较大核酸(例如载体)的一部分。所述核酸可为单股或双股的。
核酸分子可存在于全细胞、细胞溶解产物中，或以部分纯化或大体上纯形式存在。一种核酸当通过标准技术(包括碱性/SDS处理、CsCl显带、柱色谱法、限制酶、琼脂糖凝胶电泳和本领域中众所周知的其他技术)纯化而脱离其他细胞组分或其他污染物(例如其他细胞核酸(例如其他染色体DNA，例如自然界中连接至分离的DNA的染色体DNA)或蛋白质)时，是“分离的”或“大体上纯的”。参见F.Ausubel等人编(1987)Current Protocols inMolecular Biology,Greene Publishing and Wiley Interscience,New York。本文所述的核酸可为例如DNA或RNA并且可含有或可不含有内含子序列。在某些实施方案中，所述核酸为cDNA分子。
因此，提供包含多核苷酸的核酸分子，所述多核苷酸编码ABP(诸如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6抗CD30、LIV1或抗CD19抗体)的一条或多条链。在一些实施方案中，核酸分子包含编码ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)的重链或轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，核酸分子包含编码ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)的重链的多核苷酸序列与编码所述ABP的轻链的多核苷酸序列两者。在一些实施方案中，第一核酸分子包含编码重链的第一多核苷酸序列并且第二核酸分子包含编码轻链的第二多核苷酸序列。
在一个实施方案中，核酸分子包含编码本文所提供的一种抗体的VH的多核苷酸。在另一实施方案中，所述核酸包含编码本文所提供的一种抗体的VL的多核苷酸。在另一实施方案中，所述核酸编码本文所提供的一种抗体的VH与VL两者。
在一个特定实施方案中，所述核酸编码一种或多种上述氨基酸序列(例如重链和/或轻链氨基酸序列，或本文所公开的VH和/或VL氨基酸序列)，其中变体具有至多25个氨基酸修饰，诸如至多20个，诸如至多15、14、13、12或11个氨基酸修饰，诸如10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸修饰，诸如缺失或插入，优选为取代，诸如保守取代。
一旦获得编码VH和VL区段的核酸，即可通过标准重组DNA技术进一步操纵这些核酸，例如将可变区基因转化为全长抗体链基因、Fab片段基因或scFv基因。在这些操纵中，编码VL或VH的核酸可操作地连接至编码另一种多肽(诸如抗体恒定区或柔性接头)的另一种核酸。
可通过将编码VH的核酸可操作地连接至编码重链恒定区(铰链、CH1、CH2和/或CH3)的另一核酸分子而将编码VH区的分离的核酸转化为全长重链基因。人类重链恒定区基因序列是本领域中已知的(参见例如Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版,U.S.Department of Health and Human Services,NIH公告号91-3242)并且可通过标准PCR扩增来获得涵盖这些区域的核酸片段。重链恒定区可为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区，例如IgG1区域。对于Fab片段重链基因来说，编码VH的核酸可操作地连接至仅编码重链CH1恒定区的另一核酸分子。
可通过将编码VL的核酸分子可操作地连接至编码轻链恒定区CL的另一核酸分子而将编码VL区的分离的核酸分子转化为全长轻链基因(以及Fab轻链基因)。人类轻链恒定区基因序列是本领域中已知的(参见例如Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteinsof Immunological Interest,第5版,U.S.Department of Health and Human Services,NIH公告号91-3242)并且可通过标准PCR扩增来获得涵盖这些区域的核酸片段。轻链恒定区可为κ或λ恒定区。
为了产生scFv基因，可将编码VH和VL的核酸片段可操作地连接至编码柔性接头(例如，编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3)的另一片段，使得VH和VL序列可作为邻接单链蛋白表达，其中VL与VH区通过柔性接头接合(参见例如Bird等人(1988)Science 242:423-426；Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883；McCafferty等人,(1990)Nature 348:552-554)。
另一方面，还提供适合作为引物或杂交探针用于检测核酸序列的核酸分子。核酸分子可仅包含编码全长多肽的核酸序列的一部分，例如可用作探针或引物的片段或编码多肽的活性部分(例如GPNMB结合部分、CD228结合部分、ανβ6结合部分、CD30结合部分、LIV1结合部分或CD19结合部分)的片段。
基于核酸序列的探针可用于检测核酸或类似核酸，例如编码多肽的转录本。探针可包含标记基团，例如放射性同位素、荧光化合物、酶或酶辅因子。此类探针可用于鉴定表达多肽的细胞。
还提供包含一种或多种核酸的载体，包括表达载体，所述核酸编码ABP的一种或多种组分(例如VH和/或VL；以及轻链和/或重链)。表达载体可包括但不限于影响或控制可操作地连接的编码区的转录、翻译的序列并且如果存在内含子，那么所述序列影响所述编码区的RNA剪接。原核生物中的表达必需的核酸序列包括启动子、任选的操纵子序列、核糖体结合位点和可能的其他序列。已知真核细胞利用启动子、增强子以及终止和多腺苷酸化信号。
在某些实施方案中，可将编码ABP的不同组分的核酸插入同一表达载体中。举例说来，可将编码抗GPNMB抗体轻链或可变区的核酸与编码抗GPNMB抗体重链或可变区的核酸克隆至同一载体中。可将编码抗CD228抗体轻链或可变区的核酸与编码抗CD228抗体重链或可变区的核酸克隆至同一载体中。可将编码抗ανβ6轻链或可变区的核酸与编码抗ανβ6抗体重链或可变区的核酸克隆至同一载体中。可将编码抗CD30抗体轻链或可变区的核酸与编码抗CD30抗体重链或可变区的核酸克隆至同一载体中。可将编码抗LIV1抗体轻链或可变区的核酸与编码抗LIV1抗体重链或可变区的核酸克隆至同一载体中。可将编码抗CD19结合部分抗体轻链或可变区的核酸与编码抗CD19抗体重链或可变区的核酸克隆至同一载体中。在此类实施方案中，两种核酸可通过内部核糖体进入位点(IRES)分开并且处于单一启动子的控制下，以使得轻链和重链由同一mRNA转录本表达。替代地，两种核酸可处于两种单独启动子的控制下，使得轻链和重链由两种单独的mRNA转录本表达。在一些实施方案中，将编码抗GPNMB抗体轻链或可变区的核酸克隆至一种表达载体中，并且将编码抗GPNMB抗体重链或可变区的核酸克隆至第二种表达载体中。在一些实施方案中，将编码抗CD228抗体轻链或可变区的核酸克隆至一种表达载体中并且将编码抗CD228抗体重链或可变区的核酸克隆至第二种表达载体中。在一些实施方案中，将编码抗ανβ6抗体轻链或可变区的核酸克隆至一种表达载体中，并且将编码抗ανβ6抗体重链或可变区的核酸克隆至第二种表达载体中。在一些实施方案中，将编码抗CD30抗体轻链或可变区的核酸克隆至一种表达载体中，并且将编码抗CD30抗体重链或可变区的核酸克隆至第二种表达载体中。在一些实施方案中，将编码抗LIV1抗体轻链或可变区的核酸克隆至一种表达载体中，并且将编码抗LIV1抗体重链或可变区的核酸克隆至第二种表达载体中。在一些实施方案中，将编码抗CD19抗体轻链或可变区的核酸克隆至一种表达载体中，并且将编码抗CD19抗体重链或可变区的核酸克隆至第二种表达载体中。在此类实施方案中，宿主细胞可经两种表达载体共转染以产生本发明的完整抗体或抗原结合片段。
B.宿主细胞
在已构建载体并且已将编码本文所述的ABP的各组分的一种或多种核酸分子插入所述一种或多种载体的适当位点中之后，可将完成的载体插入合适的宿主细胞中用于扩增和/或多肽表达。
因此，另一方面，还提供包含诸如本文所述的核酸分子或载体的宿主细胞。在各种实施方案中，ABP重链和/或轻链可表达于原核细胞中，诸如细菌细胞；或表达于真核细胞中，诸如真菌细胞(诸如酵母)、植物细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞。适当宿主细胞的选择视多种因素而定，诸如所需表达水平、活性所需或必需的多肽修饰(诸如糖基化或磷酸化)和折叠成生物活性分子的容易程度。
可通过任何方法将一种或多种核酸引入所需宿主细胞中，包括但不限于磷酸钙转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染等。非限制性示例性方法描述于例如Sambrook等人,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,第3版ColdSpring Harbor Laboratory Press(2001)中。核酸可根据任何合适方法短暂地或稳定转染于所需宿主细胞中。
多种哺乳动物细胞系可用作宿主并且包括但不限于获自美国菌种保藏中心(ATCC)的永生化细胞系，包括但不限于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括CHOK1细胞(ATCCCCL61)、DXB-11、DG-44和中国仓鼠卵巢细胞/-DHFR(CHO，Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216,1980)；经SV40转化的猴肾CV1系(COS-7，ATCC CRL1651)；人类胚肾系(经亚克隆以便在悬浮培养物中生长的293或293细胞(Graham等人,J.Gen Virol.36:59,1977)；幼仓鼠肾细胞(BHK，ATCC CCL 10)；小鼠塞特利氏细胞(mousesertoli cells)(TM4，Mather,Biol.Reprod.23:243-251,1980)；猴肾细胞(CV1 ATCC CCL70)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76，ATCC CRL-1587)；人类宫颈癌细胞(HELA，ATCC CCL 2)；犬肾细胞(MDCK，ATCC CCL 34)；水牛鼠肝细胞(BRL 3A，ATCC CRL 1442)；人类肺细胞(W138，ATCC CCL 75)；人类肝瘤细胞(Hep G2，HB 8065)；小鼠乳房肿瘤(MMT 060562，ATCCCCL51)；TM细胞(Mather等人,Annals N.Y Acad.Sci.383:44-68,1982)；MRC 5细胞或FS4细胞；哺乳动物骨髓瘤细胞，和多种其他细胞系。
在制备合适宿主细胞后，所述细胞可用于表达所需ABP。因此，另一方面，还提供用于产生如本文所述的ABP的方法。一般来说，此类方法包括在培养基中、在允许表达由一种或多种表达载体编码的ABP的条件下培养包含如本文所述的一种或多种表达载体的宿主细胞；和从培养基回收ABP。
在一些实施方案中，ABP在无细胞系统中产生。非限制性示例性无细胞系统描述于例如Sitaraman等人,Methods Mol.Biol.498:229-44(2009)；Spirin,TrendsBiotechnol.22:538-45(2004)；Endo等人,Biotechnol.Adv.21:695-713(2003)中。
7.抗原结合蛋白缀合物
本文所提供的ABP可与细胞毒性或细胞生长抑制部分(包括其药学上可相容的盐)缀合以形成缀合物，诸如抗体药物缀合物(ADC)。特别适合与ABP(例如抗体)缀合的部分为细胞毒性剂(例如化学治疗剂)、前药转化酶、放射性同位素或化合物，或毒素(这些部分统称为治疗剂)。举例说来，可使ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)与细胞毒性剂(诸如化学治疗剂)或毒素(例如细胞生长抑制剂或杀细胞剂，诸如相思子毒素、蓖麻毒素A、绿脓杆菌外毒素或白喉毒素)缀合。适用类别的细胞毒性剂的实例包括例如DNA小沟结合剂、DNA烷基化剂和微管蛋白抑制剂。示例性细胞毒性剂包括例如奥瑞他汀、喜树碱、卡奇霉素、倍癌霉素、依托泊苷、类美登素(例如DM1、DM2、DM3、DM4)、紫杉烷、苯并二氮杂卓(例如吡咯并[1,4]苯并二氮杂卓、吲哚啉并苯并二氮杂卓和噁唑烷并苯并二氮杂卓)和长春花属生物碱。
在一个实施方案中，使ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)与前药转化酶缀合。前药转化酶可与抗体重组融合或利用已知方法与它化学缀合。示例性前药转化酶为羧肽酶G2、β葡糖醛酸酶、青霉素-V-酰胺酶、青霉素-G-酰胺酶、β-内酰胺酶、β-葡糖苷酶、硝基还原酶和羧肽酶A。
用于使治疗剂与蛋白质并且特别是抗体缀合的技术是众所周知的。(参见例如Alley等人,Current Opinion in Chemical Biology 2010 14:1-9；Senter,Cancer J.,2008,14(3):154-169)。治疗剂可以减小其活性的方式缀合，除非治疗剂与抗体裂解(例如通过水解、通过蛋白水解降解或通过裂解剂)。在一些方面，利用可裂解接头使治疗剂连接至抗体，所述接头在表达GPNMB、表达CD228、表达ανβ6、表达CD30、表达LIV1或表达CD19的癌细胞中对细胞内环境敏感，但大体上对细胞外环境不敏感，使得当所述缀合物由表达GPNMB、表达CD228、表达ανβ6、表达CD30、表达LIV1或表达CD19的癌细胞内化(例如在核内体中内化，或例如借助于pH敏感性或蛋白酶敏感性，在溶酶体环境中或在胞膜窖环境中)时，所述缀合物与抗体裂解。在一些方面，治疗剂也可通过不可裂解接头连接至抗体。
典型地，ADC包含治疗剂与抗ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)之间的接头区域。所述接头在细胞内条件下通常可裂解，使得在细胞内环境中(例如在溶酶体或核内体或胞膜窖内)，接头裂解而使治疗剂从抗体释放。接头可为例如通过细胞内肽酶或蛋白酶(包括溶酶体或核内体蛋白酶)裂解的肽基接头。裂解剂可包括组织蛋白酶B和D和血纤维蛋白溶酶(参见例如Dubowchik和Walker,Pharm.Therapeutics 83:67-123,1999)。最典型的是可通过存在于表达GPNMB、表达CD228、表达ανβ6、表达CD30、表达LIV1或表达CD19的细胞中的酶裂解的肽基接头。举例说来，可使用可由高度表达于癌变组织中的硫醇依赖性蛋白酶组织蛋白酶-B裂解的肽基接头(例如包含Phe-Leu或Val-Cit肽的接头)。
可裂解接头可对pH敏感，即，在某些pH值下对水解敏感。典型地，pH敏感性接头在酸性条件下为可水解的。举例说来，可使用在溶酶体中可水解的酸不稳定接头(例如腙、半卡巴腙(semicarbazone)、硫半卡巴肼(thiosemicarbazone)、顺式乌头酰胺、原酸酯、缩醛、缩酮等)。(参见例如美国专利号5,122,368；5,824,80；5,622,929；Dubowchik和Walker,Pharm.Therapeutics 83:67-123,1999；Neville等人,Biol.Chem.264:14653-14661,1989)。此类接头在中性pH条件(诸如血液中的那些)下相对稳定，但在低于pH 5.5或5.0(溶酶体的近似pH)下不稳定。
其他接头可在还原条件下裂解(例如二硫键接头)。二硫键接头包括可使用SATA(N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基硫基乙酸酯)、SPDP(N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯)、SPDB(N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丁酸酯)和SMPT(N-琥珀酰亚胺基-氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫基)甲苯)、SPDB和SMPT形成的那些。(参见例如Thorpe等人,Cancer Res.47:5924-5931,1987；Wawrzynczak等人,Immunoconjugates:AntibodyConjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer(C.W.Vogel编,Oxford U.Press,1987。还参见美国专利号4,880,935)。
接头也可为丙二酸酯接头(Johnson等人,Anticancer Res.15:1387-93,1995)、马来酰亚胺基苯甲酰基接头(Lau等人,Bioorg-Med-Chem.3:1299-1304,1995)或3'-N-酰胺类似物(Lau等人,Bioorg-Med-Chem.3:1305-12,1995)。
在其他实施方案中，接头也可为不可裂解接头，诸如直接连接至治疗剂并且通过抗体的蛋白水解降解而释放的马来酰亚胺基-亚烷基-或马来酰亚胺-芳基接头。
典型地，接头大体上对细胞外环境不敏感，意指当ADC存在于细胞外环境中(例如血浆中)时，ADC样品中不超过约20％、典型地不超过约15％、更典型地不超过约10％并且甚至更典型地不超过约5％、不超过约3％或不超过约1％的接头裂解。接头是否对细胞外环境大体上不敏感可如下确定：例如，独立地将血浆与(a)ADC(“ADC样品”)和(b)等摩尔量的未缀合抗体或治疗剂(“对照样品”)孵育预定时间段(例如2、4、8、16或24小时)并且接着将ADC样品中存在的未缀合抗体或治疗剂的量与对照样品中存在的未缀合抗体或治疗剂的量进行比较，如通过例如高效液相色谱所测量。
接头也可促进细胞内化。当与治疗剂缀合时(即，在如本文所述的ADC或ADC衍生物的接头-治疗剂部分的背景中)，接头可促进细胞内化。替代地，当与治疗剂和抗原结合蛋白(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)(即，在如本文所述的ADC的环境中)均缀合时，接头可促进细胞内化。
示例性抗体-药物缀合物包括基于奥瑞他汀的抗体-药物缀合物，意指药物组分为奥瑞他汀药物。奥瑞他汀结合微管蛋白已显示干扰微管动力学和细胞核和细胞分裂，并且具有抗癌活性。典型地，基于奥瑞他汀的抗体-药物缀合物包含奥瑞他汀药物与ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)之间的接头。接头可为例如可裂解接头(例如肽基接头)或不可裂解接头(例如通过抗体降解而释放的接头)。奥瑞他汀可为奥瑞斯他汀E或其衍生物。奥瑞他汀可为例如形成于奥瑞他汀E与酮酸之间的酯。举例说来，可使奥瑞他汀E与对乙酰基苯甲酸或苯甲酰基戊酸反应以分别产生AEB和AEVB。其他典型奥瑞他汀包括MMAF和MMAE。示例性奥瑞他汀的合成和结构描述于美国公布号7,659,241、7,498,298、2009-0111756、2009-0018086和7,968,687中，所述美国公布各自以全文引用的方式并入本文中并且用于所有目的。
基于奥瑞他汀的示例性抗体药物缀合物包括mc-vc-PABC-MMAE(本文中也称为vcMMAE或1006或化合物1)、mc-vc-PABC-MMAF、mc-MMAF和mp-dLAE-PABC-MMAE(本文中也称为dLAE-MMAE，或mp-dLAE-MMAE或7092或化合物5)、如下文所示的抗体药物缀合物(其中Ab为ABP(例如如本文所述的抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)，并且val-cit(vc)表示缬氨酸-瓜氨酸二肽，并且dLAE表示D-白氨酸-丙氨酸-谷氨酸三肽：
或其药学上可接受的盐。药物负载量由p表示，p为每个抗体的药物-接头分子数目。视上下文而定，p可表示抗体组合物中的每个抗体的药物-接头分子平均数目，也称为平均药物负载量。P在1至20范围内并且优选为1至8。在一些优选实施方案中，当p表示平均药物负载量时，p在约2至约5范围内。在一些实施方案中，p为约2、约3、约4或约5。制剂中每个抗体的药物平均数目可通过诸如质谱法、HIC、ELISA分析和HPLC的常规方式来表征。在一些方面，ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)通过抗体的半胱氨酸残基连接至药物-接头。在一些实施方案中，半胱氨酸残基为工程改造至抗体中的残基。在其他方面，半胱氨酸残基为链间二硫键半胱氨酸残基。
8.治疗应用
A.治疗疾病的方法
另一方面，提供治疗与表达GPNMBc的细胞相关的病症(例如癌症)的方法。相对于与所关注的病症不相关的细胞，细胞可或可不以升高的水平表达GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19。因此，某些实施方案涉及使用本文所述的ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)治疗受试者，例如患有癌症的受试者，所述ABP呈裸抗体形式或呈缀合物(例如抗体药物缀合物)形式。在这些实施方案中的一些中，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)或ADC(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ADC)，或包含此类ABP或缀合物的组合物。在某些示例性实施方案中，所述方法包括治疗细胞、组织、器官、动物或患者的癌症。最典型地，治疗方法包括治疗人类的癌症。在一些实施方案中，治疗涉及单一疗法。在其他方法中，抗原结合蛋白是作为组合疗法的一部分联合一种或多种其他治疗剂、手术和/或放射施用。
可以多种方式测量癌症的积极治疗效应(参见例如W.A.Weber,J.Null.Med.50:1S-10S(2009)；和Eisenhauer等人,Eur.J Cancer45:228-247(2009))。在一些实施方案中，利用RECIST 1.1准则评估对ABP或缀合物治疗的反应。在一些实施方案中，治疗有效量达成的治疗为以下任一者：抑制进一步肿瘤生长、诱导肿瘤消退、部分反应(PR)、完全反应(CR)、无恶化生存期(PFS)、无疾病生存期(DFS)、客观反应(OR)或总生存率(OS)。在一些实施方案中，治疗延迟或阻止转移发生。可利用多种方法监测治疗进展。举例说来，抑制可引起肿瘤尺寸减小和/或肿瘤内的代谢活性降低。这些参数均可通过例如MRI或PET扫描进行测量。也可通过活检来监测抑制，以确定坏死程度、肿瘤细胞死亡和肿瘤内的血管分布水平。本文所述的有效治疗癌症患者的疗法的给药方案可根据以下因素而变化，诸如患者的疾病状态、年龄和体重以及所述疗法在受试者中诱发抗癌反应的能力。尽管本发明的治疗方法、药剂和用途的实施方案可能不能对每个受试者有效达成积极的治疗效应，但应在统计学上显著数目的受试者中达成积极治疗效应，如本领域中已知的任何统计检验所测定，诸如学生t检验(Student's t-test)、卡方检验(chi2-test)、根据曼-惠特尼(Mann and Whitney)的U检验、Kruskal-Wallis检验(H-检验)、Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验。
如本文所用，“RECIST 1.1反应准则”意指Eisenhauer等人,Eur.JCancer 45:228-247(2009)中关于目标病变或非目标病变所述的定义，适当时基于测量反应的上下文。
有效量的ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)或ADC(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ADC)可以一次或多次施用、应用或剂量施用并且不希望限于特定制剂或施用途径。一般来说，活性组分的治疗有效量在0.1mg/kg至100mg/kg范围内，例如1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至10mg/kg。
ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)的示例性剂量为例如0.1mg至50mg/kg患者的体重，更典型地为1mg/kg至30mg/kg、1mg/kg至20mg/kg、1mg/kg至15mg/kg、1mg/kg至12mg/kg、或1mg/kg至10mg/kg1、或2mg/kg至30mg/kg、2mg/kg至20mg/kg、2mg/kg至15mg/kg、2mg/kg至12mg/kg、或2mg/kg至10mg/kg、或3mg/kg至30mg/kg、3mg/kg至20mg/kg、3mg/kg至15mg/kg、3mg/kg至12mg/kg或3mg/kg至10mg/kg。
ADC(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ADC)的示例性剂量为例如0.01mg至10mg、0.1mg至10mg、0.3mg至3mg、0.5mg至3mg、1mg至7.5mg，或2mg至7.5mg，或3mg至7.5mg/kg受试者的体重，或0.1-20或0.5-5mg/kg体重(例如0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg)或作为固定剂量的10-1500或200-1500mg。在一些方法中，向患者施用至少1.5mg/kg、2mg/kg或至少3mg/kg的剂量，每三周或更久施用一次。
施用剂量可视已知因素而变化，诸如特定剂的药效学特征和它的施用模式和途径；接受者的年龄、健康和体重；待治疗的疾病或适应症的类型和程度、症状的性质和程度、并行疗法的种类、治疗频率和所需效果。可增加初始剂量至超出上限，以便快速达成所需血液水平或组织水平。替代地，初始剂量可小于最佳剂量并且日剂量可在治疗过程中逐渐地增加。
施用频率视以下而定：ABP或ADC在循环中的半衰期、患者的疾患和施用途径，以及其他因素。频率可为例如每日、每周、每月、每季度或无规律的间隔时间，以回应患者的疾患变化或所治疗的癌症的进展。静脉内施用的示例性频率在连续疗程内的一周两次与每季度一次之间，但也可增加或降低给药频率。静脉内施用的其他示例性频率为连续疗程内的每周、每隔一周、每四周中的三周，或每三周，但也可能增加或降低给药频率。对于皮下施用来说，示例性给药频率为每日至每月，但也可增加或降低给药频率。
施用剂量的次数视癌症性质(例如无论展示急性或慢性症状)和病症对治疗的反应而定。在一些方面，对于急性病症或慢性病症的急性恶化，1次至10次剂量通常足够。有时候，任选地呈分次形式的单次剂量对于急性病症或慢性病症的急性恶化来说为足够的。针对急性病症或急性恶化的复发，可重复治疗。对于慢性病症来说，抗体可以有规律的间隔时间施用，例如每周一次、每两周一次、每月一次、每季一次、每六个月一次，历时至少1、5或10年，或患者的一生。
适于用本文所提供的抗原结合蛋白和ADC治疗的示例性癌症为癌细胞或组织中具有GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19表达的那些(即，“表达GPNMB、表达CD228、表达ανβ6、表达CD30、表达LIV1或表达CD19的癌症”)。可用ABP或其缀合物治疗的癌症的实例包括但不限于造血系统肿瘤、产生实体肿瘤的造血系统肿瘤、实体肿瘤、软组织肿瘤和转移病变。用LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物治疗的示例性癌症包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、肾癌和鳞状细胞癌(例如膀胱、头、颈和肺)、皮肤癌(例如黑素瘤)、小细胞肺癌或肺类癌。乳腺癌包括例如HER2阳性乳腺癌、激素反应性乳腺癌(诸如雌激素受体阳性乳腺癌)和三阴性乳腺癌。
在本文的一些实施方案中，使用LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物来治疗表达LIV1的实体肿瘤。实体肿瘤例如是选自肺癌、头颈癌、食管癌、胃癌和胃食管结合部癌。
在本文的一些实施方案中，使用LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物来治疗肺癌。在本文的一些实施方案中，肺癌为小细胞肺癌。在本文的一些实施方案中，肺癌为非小细胞肺癌。在本文的一些实施方案中，非小细胞肺癌为非鳞状细胞癌。在本文的一些实施方案中，非小细胞肺癌为鳞状细胞癌。
在本文的一些实施方案中，使用LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物来治疗头颈癌。在本文的一些实施方案中，头颈癌为鳞状细胞癌。在本文的一些实施方案中，实体瘤为食管癌。在本文的一些实施方案中，食管癌为鳞状细胞癌。
在本文的一些实施方案中，使用LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物来治疗胃癌。在本文的一些实施方案中，胃癌为胃腺癌。在本文的一些实施方案中，实体瘤为胃食管结合部癌。在本文的一些实施方案中，胃食管结合部癌为胃食管结合部腺癌。
在本文的一些实施方案中，使用LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物来治疗晚期癌症。在本文的一些实施方案中，晚期癌症为3期或4期癌症。在本文的一些实施方案中，晚期癌症为转移性癌症。在本文的一些实施方案中，癌症为复发性癌症。在本文的一些实施方案中，癌症为不可切除的。在本文的一些实施方案中，受试者先前接受癌症的标准护理疗法治疗并且先前治疗失败。”
在一些实施方案中，使用LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物来治疗前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌。
在一些实施方案中，使用LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物来治疗黑素瘤。在一些实施方案中，黑素瘤为皮肤恶性黑素瘤。
可能产生实体肿瘤的造血系统肿瘤的实例包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、骨髓发育不良综合征(MDS)、淋巴瘤、霍奇金氏病、恶性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、多发性骨髓瘤、莱特尔综合征(Richter'sSyndrome)(莱特尔转化)等。
在某些实施方案中，癌症是选自但不限于白血病，诸如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)、T细胞前淋巴球性白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴球性白血病、成人T细胞白血病和急性单核球性白血病(AMoL)。
在一些实施方案中，癌症为另一种血液癌症，包括但不限于非霍奇金淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B淋巴母细胞性淋巴瘤、周边T细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤)、B淋巴母细胞性淋巴瘤；B细胞慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤；淋巴浆细胞淋巴瘤；脾边缘区B细胞淋巴瘤(±纤毛状淋巴球)；浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤；MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤；结边缘区B细胞淋巴瘤(±单核细胞样B细胞)；滤泡性淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤；前体T-淋巴母细胞性淋巴瘤；T成人T细胞淋巴瘤(HTLV1-阳性)；鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；皮下脂层炎样T细胞淋巴瘤；蕈样霉菌病/塞扎莱综合征(mycosis fungoides/sezary syndrome)；原发皮肤型T/无标记细胞间变性大细胞淋巴瘤；原发全身型T/无标记细胞间变性大细胞淋巴瘤；未另外表征的外周T细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、真性红血球增多症或骨髓纤维化、皮肤T细胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、边缘区淋巴瘤、CNS淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤等。
可治疗的示例性实体肿瘤包括但不限于恶性疾病，例如肉瘤(包括软组织肉瘤和骨肉瘤)、腺癌和各种器官系统的癌瘤，诸如影响头颈部(包括咽)、甲状腺、肺(小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC))、乳房、淋巴、胃肠道(例如口腔、食管、胃、肝脏、胰腺、小肠、大肠和直肠、肛管)、生殖器和生殖泌尿道(例如肾、尿道上皮、膀胱、卵巢、子宫、宫颈、子宫内膜、前列腺、睾丸)、中枢神经系统(例如神经或胶细胞，例如神经母细胞瘤或神经胶质瘤)、皮肤(例如黑素瘤)等的那些。在某些实施方案中，实体肿瘤为NMDA受体阳性畸胎瘤。在其他实施方案中，癌症是选自乳腺癌、大肠癌、胰腺癌(例如胰腺神经内分泌肿瘤(PNET)或胰管腺癌(PDAC))、胃癌、子宫癌和卵巢癌。
在某些实施方案中，癌症是与腹水相关的实体肿瘤。腹水为许多类型的癌症的症状并且也可由多种疾患(诸如晚期肝病)引起。可能产生腹水的癌症类型包括但不限于乳腺癌、肺癌、大肠(结肠)癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫(子宫内膜)癌、腹膜癌和类似癌症。在一些实施方案中，与腹水相关的实体肿瘤是选自乳腺癌、大肠癌、胰腺癌、胃癌、子宫癌和卵巢癌。在一些实施方案中，癌症与胸膜积液相关，例如肺癌。
在特定实施方案中，癌症为黑素瘤、肺癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、肉瘤、间皮瘤或宫颈癌。
在特定实施方案中，癌症为胰腺癌、间皮瘤、结肠直肠癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胆管癌、食管癌和头颈癌。在一些实施方案中，癌症为黑素瘤。在一些实施方案中，黑素瘤为皮肤黑素瘤。在一些实施方案中，皮肤黑素瘤是选自由以下组成的组：浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端雀斑痣性黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤和促结缔组织增生性黑素瘤。在一些实施方案中，皮肤黑素瘤为浅表扩散性黑素瘤。在一些实施方案中，皮肤黑素瘤为结节性黑素瘤。在一些实施方案中，皮肤黑素瘤为肢端雀斑痣性黑素瘤。在一些实施方案中，肢端雀斑痣性黑素瘤为甲下黑素瘤。在一些实施方案中，皮肤黑素瘤为恶性雀斑样痣黑素瘤。在一些实施方案中，皮肤黑素瘤为促结缔组织增生性黑素瘤。在一些实施方案中，受试者因皮肤黑素瘤接受PD-1或PD-L1抑制剂的先前疗法。
在特定实施方案中，癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌(SCC)、卵巢癌、宫颈癌、胃癌或胰腺癌。在特定实施方案中，癌症为乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、肾癌和鳞状细胞癌(例如膀胱、头、颈和肺)、皮肤癌(例如黑素瘤)、小细胞肺癌或肺类癌。在特定实施方案中，癌症为慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B型急性淋巴母细胞白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
B.组合疗法
本文所述的方法、抗原结合蛋白和ADC可与其他治疗剂和/或模式组合使用。在此类组合治疗方法中，在受试者罹患所述病症的过程中将两种(或更多种)不同治疗递送至所述受试者，使得治疗对患者的效应在一个时间点重叠。在某些实施方案中，一种治疗的递送在第二种开始递送时仍进行，以便在施用方面存在重叠。这在本文中有时称为“同时”或“并行递送”。在其他实施方案中，一种治疗的递送在其他治疗开始递送之前终止。在任一情况的一些实施方案中，治疗由于组合施用而更有效。举例说来，相较于第一治疗不存在下施用第二治疗所见，第二治疗更有效，例如使用较少第二治疗即可见同等效果，或第二治疗减少症状的程度更大，或对于第一治疗可见相似情形。在一些实施方案中，递送使得症状减少，或与病症有关的其他参数大于一种治疗在另一治疗不存在下递送所观察到的参数。两种治疗的效应可为部分相加、整体相加或大于相加的效果(即，协同反应)。递送可使得所递送的第一治疗的作用在递送第二治疗时仍可检测到。
在某些实施方案中，本文所提供的方法包括向受试者施用如本文所述的ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)或ADC(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ADC)，例如组合物或制剂，与一种或多种其他疗法(例如手术、放射疗法，或施用另一治疗制剂)组合。举例说来，在一些实施方案中，ABP与化学疗法(例如细胞毒性剂)、靶向疗法(例如针对癌症抗原的抗体)、血管生成抑制剂和/或免疫调节剂(诸如免疫检查点分子抑制剂)组合。在其他实施方案中，其他疗法为消炎剂(例如氨甲蝶呤)或抗纤维化剂。ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)或ADC(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 ADC)与其他疗法可同时或依序施用。
在一些实施方案中，可与LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物组合使用的示例性细胞毒性剂包括卡培他滨(Capecitabine)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、帕他色替(Ipatasertib)、贝伐单抗(Bevacizumab)、(吉西他滨(Gemcitabine)+卡铂(Carboplatin)或艾瑞布林(Eribulin))、塞鲁单抗(Selicrelumab)、托珠单抗(Tocilizumab)、Nab-紫杉醇和戈沙妥珠单抗(Sacituzumab Govitecan)。
可与LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物组合使用的其他剂包括检查点抑制剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、B7-DC-Fc、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，检查点抑制剂是选自由以下组成的组：MEDI0680、AMP-224、尼沃单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、皮立珠单抗(pidilizumab)、MEDI4736、MPDL3280A、伊匹单抗(ipilimumab)和曲美单抗(tremelimumab)。在一些实施方案中，检查点抑制剂为派立珠单抗，其与LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物组合使用以治疗表达LIV1的癌症。
LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物可与其他剂组合以治疗HER2阳性癌症，例如HER2阳性乳腺癌、HER2阳性膀胱癌、HER2阳性宫颈癌、HER2阳性胆管癌、HER2阳性结肠直肠癌、HER2阳性食管癌或食管胃结合部癌症、HER2阳性胆囊癌症或HER2阳性胃腺癌。与LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物组合的其他剂可包括靶向HER2的抗体或ADC，例如曲妥珠单抗(trastuzumab)或德喜曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)；或激酶抑制剂，例如拉帕替尼(lapatinib)、来那替尼(neratinib)或图卡替尼(tucatinib)。图卡替尼公开于WO2007/059257中。
在一些实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼组合以治疗HER2阳性癌症。在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼组合以治疗HER2阳性癌症，例如HER2阳性乳腺癌。在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼组合以治疗HER2阳性癌症，例如HER2阳性膀胱癌。在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼组合以治疗HER2阳性癌症，例如HER2阳性宫颈癌。在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼组合以治疗HER2阳性癌症，例如HER2阳性胆管癌。在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼组合以治疗HER2阳性癌症，例如HER2阳性结肠直肠癌。在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼组合以治疗HER2阳性癌症，例如HER2阳性食管癌或食管胃结合部癌症。在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼组合以治疗HER2阳性癌症，例如HER2阳性胆囊癌。在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼组合以治疗HER2阳性癌症，例如HER2阳性胃腺癌。在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼组合以治疗HER2阳性癌症，例如HER2阳性卵巢癌。
在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼组合以治疗HER2阳性乳腺癌。在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼和卡培他滨组合以治疗HER2阳性乳腺癌。在另一实施方案中，LIV1-MC-dLeu-Ala-Glu-PAB-MMAE(4)缀合物与图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨组合以治疗HER2阳性乳腺癌。
在一些实施方案中，可与ABP组合使用的示例性细胞毒素剂包括抗微管剂、拓朴异构酶抑制剂、抗代谢物、蛋白质合成和降解抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、铂剂、核酸合成抑制剂、组蛋白去乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂，例如伏立诺他(vorinostat)(SAHA、MK0683)、恩替诺他(entinostat)(MS-275)、帕比诺他(panobinostat)(LBH589)、曲古霉素A(TSA)、莫塞诺他(mocetinostat)(MGCD0103)、贝林诺他(belinostat)(PXD101)、罗米地辛(romidepsin)(FK228，缩酚酞))、DNA甲基转移酶抑制剂、氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺、烷基磺酸盐、三氮烯、叶酸类似物、核苷类似物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、长春花生物碱、紫杉烷、埃博霉素(epothilones)、插入剂、能够干扰信号转导途径的剂、促进细胞凋亡的剂和放射剂，或结合表面蛋白以递送毒性剂的抗体分子缀合物。在一个实施方案中，可与本文所述的ABP一起施用的细胞毒性剂为基于铂的剂(诸如顺铂)、环磷酰胺、达卡巴嗪(dacarbazine)、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、羟脲、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、氮杂胞苷、伏立诺他(vorinostat)、伊沙匹隆(ixabepilone)、硼替佐米(bortezomib)、紫杉烷(例如紫杉醇或多西他赛(docetaxel))、细胞松弛素B、短杆菌素D、溴化乙锭、吐根素(emetine)、丝裂霉素、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)、秋水仙碱、蒽环霉素(例如阿霉素或表柔比星(epirubicin))、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(mithramycin)、放线菌素D、阿霉素(adriamycin)、1-脱氢睾固酮、糖皮质激素、普鲁卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素、蓖麻毒素或类美登素。
在一些实施方案中，抗原结合蛋白是作为化学治疗方案的一部分施用，诸如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(prednisone))；CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)；RCVP(利妥昔单抗+CVP)；RCHOP(利妥昔单抗+CHOP)；RCHP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松)；RICE(利妥昔单抗+异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)；RDHAP(利妥昔单抗+地塞米松、阿糖胞苷、顺铂)；RESHAP(利妥昔单抗+依托泊苷、甲基普赖苏秾、阿糖胞苷、顺铂)；R-BENDA(利妥昔单抗和苯达莫司汀)、RGDP(利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、顺铂)。在一个实施方案中，CHOP、CVP、RCVP、RCHOP、RCHP、RICE、RDHAP、RESHAP、R-BENDA和RGDP之一与本文所述的抗原结合蛋白或缀合物在组合疗法中施用。
在某些实施方案中可与ABP组合的靶向疗法的实例包括但不限于使用治疗性抗体。示例性抗体包括但不限于结合至细胞表面蛋白(诸如存在于肿瘤细胞上的Her2、CDC20、CDC33、粘蛋白样糖蛋白和表皮生长因子受体(EGFR))并且任选地对展示这些蛋白质的肿瘤细胞诱导细胞生长抑制和/或细胞毒性效应的那些。示例性抗体还包括(曲妥珠单抗)，其可用于治疗乳腺癌和其他癌症形式；和(利妥昔单抗)、(替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、和(依帕珠单抗(epratuzumab))，其可用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤和其他癌症形式。其他示例性抗体包括帕尼单抗(IMC-C225)；噁替尼布(ertinolib)(Iressa)；(碘131托西莫单抗)；KDR(激酶域受体)抑制剂；抗VEGF抗体和拮抗剂(例如莫替沙尼(motesanib)和VEGAF-TRAP)；抗VEGF受体抗体和抗原结合区；抗Ang-1和Ang-2抗体和抗原结合区；针对Tie-2和其他Ang-1和Ang-2受体的抗体；Tie-2配体；针对Tie-2激酶抑制剂的抗体；Hif-1a抑制剂，和(阿仑单抗(Alemtuzumab))。在某些实施方案中，癌症治疗剂是选择性诱导肿瘤细胞发生细胞凋亡的多肽，包括但不限于TNF相关多肽TRAIL。
在某些实施方案中，如本文所提供的抗原结合蛋白与一种或多种减少血管生成的抗血管生成剂组合使用。此类剂包括但不限于IL-8拮抗剂；B-FGF；FGF拮抗剂；Tek拮抗剂(Cerretti等人的美国公布号2003/0162712；Cerretti等人的美国专利号6,413,932，和Cerretti等人的美国专利号6,521,424)；抗TWEAK剂(包括但不限于抗体和抗原结合区)；可溶性TWEAK受体拮抗剂(Wiley的美国专利号6,727,225)；拮抗整合素结合至其配体的ADAM解联整合素域(Fanslow等人的美国公布号2002/0042368)；抗eph受体和抗蝶素抗体、抗原结合区或拮抗剂(美国专利号5,981,245、5,728,813、5,969,110、6,596,852、6,232,447、6,057,124)；抗VEGF剂(例如特异性结合VEGF或可溶性VEGF受体或其配体结合区的抗体或抗原结合区)，诸如或VEGF-TRAPTM，和抗VEGF受体剂(例如特异性结合其的抗体或抗原结合区)、EGFR抑制剂(例如特异性结合其的抗体或抗原结合区)，诸如帕尼单抗(panitumumab)、(吉非替尼(gefitinib))、(埃罗替尼(erlotinib))、抗Ang-1和抗Ang-2剂(例如特异性结合其或其受体(例如Tie-2/TEK)的抗体或抗原结合区)，和抗Tie-2激酶抑制剂(例如特异性结合并且抑制生长因子的活性的抗体或抗原结合区，诸如肝细胞生长因子(HGF，也称为分散因子)的拮抗剂，和特异性结合其受体“c-met”的抗体或抗原结合区；抗PDGF-BB拮抗剂；针对PDGF-BB配体的抗体和抗原结合区；和PDGFR激酶抑制剂。
可与抗原结合蛋白组合使用的其他抗血管生成剂包括诸如以下剂：MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂。适用COX-II抑制剂的实例包括(塞内昔布(celecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)。
如本文所用，“免疫检查点分子”是指免疫系统中上调信号的分子(刺激分子)和/或下调信号的分子(抑制分子)。许多癌症通过抑制T细胞信号传导来躲避免疫系统。在某些实施方案中可与ABP一起使用的示例性免疫检查点分子包括但不限于程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性死亡-配体1(PD-L1)、PD-L2、细胞毒性T淋巴球相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和含有粘蛋白域的蛋白3(TIM-3)、淋巴球激活基因3(LAG-3)、癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM-1)、CEACAM-5、V域Ig T细胞激活抑制因子(VISTA)、B和T淋巴球衰减因子(BTLA)、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、白血球相关免疫球蛋白样受体1(LAIR1)、CD160、TGFR、腺苷2A受体(A2AR)、B7-H3(也称为CD276)、B7-H4(也称为VTCN1)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、2B4、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、OX40、4-1BB、4-1BBL、B7-H3、诱导性T细胞共刺激因子(ICOS/ICOS-L)、CD27/CD70、糖皮质激素诱导的TNF受体(GITR)、CD47/信号调节蛋白α(SIRPα)和吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)。
在某些实施方案中可与ABP组合使用的免疫检查点抑制剂的特定实例包括但不限于以下单克隆抗体：PD-1抑制剂，诸如派立珠单抗(Merck)和尼沃单抗(Bristol-Myers Squibb)；PD-L1抑制剂，诸如阿特珠单抗(Genentech)、阿维鲁单抗(Pfizer)、德瓦鲁单抗(AstraZeneca)；和CTLA-1抑制剂，诸如伊匹单抗(Bristol-Myers Squibb)和曲美单抗(AstraZeneca)。
9.诊断应用
另一方面，如本文所提供的ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体或其片段)、多肽和核酸可用于检测、诊断和监测与GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19相关的疾病、病症或疾患的方法中。
在一些实施方案中，所述方法包括检测样品中的GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的表达，所述样品获自怀疑患有与GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19相关的病症的受试者。在一些实施方案中，检测方法包括使样品与如本文所述的抗体、多肽或多核苷酸接触和确定结合程度是否不同于参考或比较样品的结合程度。在一些实施方案中，此类方法可用于确定本文所述的抗体或多肽是否为受试者的适当治疗。
举例说来，在一些实施方案中，使细胞或细胞/组织溶解产物与抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体接触并且测定抗体与细胞或抗原之间的结合。当测试细胞相较于相同组织类型的参考细胞显示结合活性时，这可以指示存在与GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19相关的疾病或疾患。在一些实施方案中，测试细胞来自人体组织。
可使用本领域中已知用于检测特异性抗体-抗原结合的各种方法。可根据本发明进行的示例性免疫分析包括荧光极化免疫分析(FPIA)、荧光免疫分析(FIA)、酶免疫分析(EIA)、比浊法抑制免疫分析(NIA)、酶联免疫吸附分析(ELISA)和放射免疫分析(RIA)。
本文所提供的诊断应用包括使用ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体或其片段)来检测GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的表达和配体与GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的结合。对于诊断应用来说，ABP典型地经可检测的标记基团标记。合适的标记基团包括但不限于以下标记基团：放射性同位素或放射性核素(例如3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、荧光基团(例如FITC、若丹明、镧系元素磷光体)、酶基团(例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光基团、生物素基团，或由二级报导体识别的预定多肽表位(例如白氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合域、表位标签)。在一些实施方案中，标记基团通过各种长度的间隔臂与抗体偶合以减小潜在空间位阻。本领域中已知并且可使用用于标记蛋白质的各种方法。可用于检测GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的存在的方法的实例包括免疫分析，诸如上述免疫分析。
另一方面，ABP可用于鉴定表达GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的一种或多种细胞。在特定实施方案中，抗原结合蛋白经标记基团标记并且检测经标记的抗原结合蛋白与GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的结合。在其他特定实施方案中，在体内检测抗原结合蛋白与GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的结合。
利用本领域中众所周知的技术，也可使用抗原结合蛋白(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体或其片段)作为病理学中的染色试剂。
10.药物组合物和制剂
还提供包含ABP(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体或其片段)的药物组合物并且所述药物组合物可用于本文所公开的任一种治疗应用中。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的一种或多种抗原结合蛋白，以及药学上可接受的稀释剂或载体。在其他实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的一种或多种抗原结合蛋白、药学上可接受的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。可接受的配制材料在所用剂量和浓度下对接受者无毒。药物组合物可配制为液体、冷冻或冻干组合物。
在某些实施方案中，药物组合物可含有用于调节、维持或保持例如组合物的pH、克分子渗透压浓度、粘度、透明度、颜色、等张性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸收或渗透的制剂材料。合适的制剂材料包括但不限于氨基酸；抗微生物剂；抗氧化剂；缓冲剂；膨胀剂；螯合剂；错合剂；填充剂；碳水化合物，诸如单糖或双糖；蛋白质；着色剂、调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物；低分子量多肽；成盐抗衡离子(诸如钠)；防腐剂；溶剂(诸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇；悬浮剂；表面活性剂或湿润剂；稳定性增强剂；张力增强剂；递送媒剂；和/或药物佐剂。可并入药物组合物中的合适剂的其他细节和选项提供于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第22版,(Loyd V.Allen编)PharmaceuticalPress(2013)；Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版,Lippencott Williams and Wilkins(2004)；和Kibbe等人,Handbook ofPharmaceutical Excipients,第3版,Pharmaceutical Press(2000)中。
药物组合物的组分是依据例如预期施用途径、递送形式和所需剂量进行选择。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第22版,(Loyd V.Allen编)Pharmaceutical Press(2013)。选择组合物以影响所公开的抗原结合蛋白的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。药物组合物中的主要媒剂或载体在性质上可呈水性或非水性。举例说来，合适媒剂或载体可为注射用水或生理盐水溶液。在某些实施方案中，可通过将具有所需纯度的所选组合物与任选配制剂混合成冻干饼或水溶液形式来制备抗原结合蛋白组合物以供存储。另外，在某些实施方案中，可使用适当赋形剂将抗原结合蛋白配制为冻干物。
在某些制剂中，所述抗原结合蛋白浓度为至少2mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml或150mg/ml。在其他实施方案中，抗原结合蛋白的浓度为10至20mg/ml、20至40mg/ml、40至60mg/ml、60至80mg/ml或80至100mg/ml。
一些组合物包括缓冲剂或pH调节剂。代表性缓冲剂包括但不限于：有机酸盐(诸如柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸或邻苯二甲酸的盐)；Tris；磷酸盐缓冲剂；和在一些情况下，如下文所述的氨基酸。在某些实施方案中，使用缓冲剂将组合物维持在生理pH下或稍低的pH下，通常在约5至约8的pH范围内。一些组合物具有约5-6、6-7或7-8的pH。在其他实施方案中，pH为5.5-6.5、6.5-7.5或7.5-8.5。
游离氨基酸或蛋白质在一些组合物中用作膨胀剂、稳定剂和/或抗氧化剂。举例说来，赖氨酸、脯氨酸、丝氨酸和丙氨酸可用于使制剂中的蛋白质稳定。甘氨酸可用于冻干以确保正确的饼状结构和特性。精氨酸可用于抑制液体与冻干制剂中的蛋白质聚集。甲硫氨酸适用作抗氧化剂。在一些实施方案中包括谷氨酰胺和天冬酰胺。氨基酸由于其缓冲能力而包括于一些制剂中。此类氨基酸包括例如丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、白氨酸、异白氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜糖等。某些制剂还包括蛋白质赋形剂，诸如血清白蛋白(例如人类血清白蛋白(HSA)和重组人类白蛋白(rHA))、明胶、酪蛋白等。
一些组合物包括多元醇。多元醇包括糖(例如甘露醇、蔗糖、海藻糖和山梨醇)和多元醇(诸如丙三醇和丙二醇)和聚乙二醇(PEG)和相关物质。多元醇为亲液的。它们在液体与冻干制剂中为适用的稳定剂，以保护蛋白质免于经受物理和化学降解过程。多元醇也可用于调节制剂的张力。
某些组合物包括甘露醇作为稳定剂。甘露醇通常与冻干保护剂(例如蔗糖)一起使用。山梨醇和蔗糖可用于调节张力并且作为稳定剂以在运输期间避免冷冻-解冻应力或在制造工艺期间避免制备块状产品。PEG可用于使蛋白质稳定并充当低温保护剂并且在这点上可用于本发明。
一些制剂中可包括糖类，包括单糖、二糖、三糖、四糖和寡糖；衍生化糖，诸如醛醇、醛糖酸、酯化糖等；和多糖或糖聚合物。举例说来，合适的碳水化合物赋形剂包括：单糖，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；双糖，诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，诸如棉子糖、松三糖、麦芽糊精、葡聚糖、淀粉等；和醛醇，诸如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨醇(葡萄糖醇)、肌醇等。
某些制剂中可包括表面活性剂。表面活性剂典型地用于防止、最小化或减少蛋白质吸附至表面和随后在空气-液体、固体-液体和液体-液体界面处的聚集，并且控制蛋白质构象稳定性。合适的表面活性剂包括例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、脱水山梨醇酯的其他脂肪酸酯、Triton表面活性剂、卵磷脂、泰洛沙泊(tyloxapal)和泊洛沙姆(poloxamer)188。
在一些实施方案中，药物组合物中包括一种或多种抗氧化剂。可使用抗氧化剂赋形剂来防止蛋白质氧化降解。在这点上，还原剂、氧/自由基清除剂和螯合剂为适用的抗氧化剂。抗氧化剂典型地具有水溶性并且在产品的整个存储寿命期间维持其活性。EDTA为另一适用抗氧化剂。
某些制剂包括金属离子，所述金属离子为蛋白质辅因子并且为形成蛋白质配位复合物所必需的。金属离子也可抑制使蛋白质降解的一些过程。举例说来，镁离子(10-120mM)可用于抑制天冬氨酸异构化成异天冬氨酸。
某些制剂中也可包括张力增强剂。此类剂的实例包括碱金属卤化物，优选为氯化钠或氯化钾；甘露醇和山梨醇。
某些制剂中可包括一种或多种防腐剂。当开发涉及从同一容器抽取超过一次的多剂量肠胃外制剂时，需要防腐剂。它们的主要功能是在药品的整个存储寿命或使用期间抑制微生物生长并且确保产品无菌。合适防腐剂包含苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苯甲醇、亚硝酸苯汞、苯氧基乙醇、苯基醇、甲醛、氯丁醇、氯化镁(例如六水合物)、对羟基苯甲酸烷酯(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)、脱氢乙酸钠、硫柳汞、苯甲酸、水杨酸、氯己定(chlorhexidine)或其于水性稀释剂中的混合物。
药物组合物经配制可与其预期的施用途径相容。施用途径的实例为静脉内(IV)、皮内、吸入、经皮、体表、经粘膜和直肠施用。抗原结合蛋白(例如抗体)的优选施用途径为静脉内输注。在另一优选实施方案中，制剂是通过肌肉内或皮下注射施用。
适于肠胃外施用(例如静脉内、皮下、眼内、腹膜内、肌肉内)的配制组分包括无菌稀释剂，诸如注射用水、生理盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如EDTA；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和张力调节剂，诸如氯化钠或右旋糖。
对于静脉内施用来说，合适载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)。载体在制造条件下应为稳定的并且应防止微生物。载体可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(诸如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)和其合适混合物。
关于依据递送形式进行适当配制的其他规则是提供于例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第22版,(Loyd V.Allen编)Pharmaceutical Press(2013)中。
药物制剂优选为无菌的。灭菌可通过任何合适方法完成，例如通过无菌过滤膜过滤。在冻干组合物的情况下，可在冻干和复原之前或之后进行过滤灭菌。
11.药盒/制品
还提供含有如本文所述的ABP的药盒。在一个实施方案中，此类药盒包含一个或多个容器，所述容器包含抗原结合蛋白(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)，或单位剂型和/或制品。在一些实施方案中，提供单位剂型，其中所述单位剂型含有预定量的包含抗原结合蛋白的组合物，具有或不具有一种或多种其他剂。在一些实施方案中，此类单位剂型是在用于注射的一次性预装药注射注射器中供应。在多个实施方案中，单位剂型中所含的组合物可以包含：生理盐水、缓冲液、其他配制组分，和/或在如本文所述的稳定有效pH范围内配制。或者，在一些实施方案中，所述组合物是以冻干粉末形式提供，所述冻干粉末可在添加适当液体(例如无菌水)后复原。
如本文所提供的一些药盒还包括根据本文所述的任一种方法治疗与GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19相关的疾病的使用说明书。药盒还可包括如何选择或鉴定可用于治疗的受试者的说明。本发明的药盒中供应的说明书典型地为标签或药品说明书(例如药盒中包括的纸片)上的书面说明，但机器可读说明书(例如磁性或光盘存储器上携带的说明书)也是可接受的。在一些实施方案中，药盒还包含另一治疗剂，诸如适合与抗原结合蛋白组合使用的上述那些。
另一方面，提供用于检测样品中存在GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19或表达GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的细胞的药盒。此类药盒典型地包括如本文所述的抗原结合蛋白质和药盒使用说明书。
某些药盒例如用于诊断癌症并且包含含有以下的容器：抗原结合蛋白(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)和一种或多种用于检测抗原结合蛋白与GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19的结合的试剂。此类试剂可以包括例如荧光标签、酶标签或其他可检测标签。所述试剂也可包括二级或三级抗体或试剂，例如用于产生可目测的产物的酶促反应。在一个实施方案中，诊断药盒包括存在于适合容器中的呈标记或未标记形式的一种或多种抗原结合蛋白、供间接分析用的孵育试剂，和用于在此类分析中进行检测的底物或衍生剂，视标记性质而定。
诸如本文所提供的药盒可用于原位检测。利用此类药盒的一些方法包括从患者去除组织试样和接着将经标记的抗原结合蛋白(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)与生物样品合并。使用此类方法，不仅可测定GPNMB、CD228、ανβ6、CD30、LIV1或CD19或GPNMB-片段、CD228-片段、ανβ6-片段、CD30-片段、LIV1-片段或CD19-片段的存在，而且可测定此类肽在所检查的组织中的分布(例如在评估癌细胞扩散的上下文中)。
另一方面，提供结合至抗原结合蛋白的抗个体基因型抗体(Id)(例如抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19抗体)。可通过用制备抗Id的mAb对物种和基因类型与抗GPNMB、抗CD228、抗ανβ6、抗CD30、抗LIV1或抗CD19 mAb的来源相同的动物进行免疫接种来制备Id抗体。免疫接种的动物典型地可识别免疫接种抗体的个体基因型决定子并且对所述决定子产生反应，这是通过产生针对这些个体基因型决定子的抗体(抗Id抗体)来达成。
所列举的实施方案
实施方案1.一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D']p (1)
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，所述抗体或抗体的抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织的抗原以便随后释放呈游离药物形式的药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式1A结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为药物单元；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元为至多12个氨基酸的连续序列，其中所述序列包含赋予选择性的三肽，相较于其中肽可裂解单元的肽序列为二肽-缬氨酸-瓜氨酸-或-缬氨酸-丙氨酸-的比较性配体-药物缀合物组合物中的化合物，所述三肽提供使肿瘤组织对所述组合物的配体药物缀合物化合物所释放的游离细胞毒性化合物的暴露超过正常组织的改进选择性；
其中肿瘤和正常组织属于啮齿动物物种并且其中式I组合物提供如下证明的所述改进的暴露选择性：
当以先前关于比较性缀合物组合物确定的相同有效量和给药时程施用时，保持比较性缀合物组合物在肿瘤异种移植模型中的功效，以及
相较于比较性缀合物的相同施用，当以与肿瘤异种移植模型相同的有效量和给药时程施用于未携带肿瘤的啮齿动物时，显示游离药物的血浆浓度减小和/或组织中的正常细胞保持，其中两种缀合物组合物的配体单元由非结合抗体置换，
其中所述正常组织与人体中的组织类型相同并且其中对所述组织的细胞产生的细胞毒性至少部分地负责施用治疗有效量的比较性缀合物组合物的人类受试者的不良事件；
Y为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
实施方案2.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中所述异种移植模型为植入有HPAF-II、Ramos SK-MEL-5或SU-DHL-4癌细胞的SCID或裸小鼠，特别是植入有HPAF-II癌细胞的裸小鼠。
实施方案3.如实施方案1或2的配体药物缀合物组合物，其中所述正常组织为大鼠骨髓。
实施方案4.如实施方案1或2的配体药物缀合物组合物，其中式I组合物提供进一步如下证明的所述改进的暴露选择性：当在相同条件下孵育时，式1组合物在均质化肿瘤异种移植组织中的蛋白水解相对于比较性缀合物在均质化正常组织中的蛋白水解的比率相较于比较性缀合物的所述比率增加。
实施方案5.如实施方案4的配体药物缀合物组合物，其中所述正常组织来自大鼠或人类的骨髓。
实施方案6.如实施方案1-5中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述肿瘤异种移植组织来自植入有HPAF-II癌细胞的裸小鼠。
实施方案7.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各药物接头部分具有下式：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
LR为式-LB-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR的组分；并且
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基并且其中下标n具有提供至多12个这些残基的整数值。
实施方案8.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各药物接头部分具有下式：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，
其中LR为式-LB-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR的组分；并且
其中各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案9.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各药物接头部分具有下式：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
LR为式-LB-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR的组分；
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基并且其中下标n具有提供至多12个这些残基的整数值；并且
P1为在生理pH下具有带负电侧链或不带正电极性侧链的L-氨基酸残基。
实施方案10.如实施方案1-9中任一者的配体药物缀合物组合物，其中P1为选自由以下组成的组的L-氨基酸残基：谷氨酸、甲硫氨酸-亚砜、天冬氨酸、(S)-3-氨基丙烷-1,1,3-三甲酸和磷酸化苏氨酸。
实施方案11.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各药物接头部分具有下式：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
LR为式-LB-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR的组分；并且
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案12.如实施方案1-11中任一者的配体药物缀合物组合物，其中P2为甘氨酸或L-氨基酸的残基，其侧链具有不超过三个邻接碳原子。
实施方案13.如实施方案1-11中任一者的配体药物缀合物组合物，其中P2氨基酸为L-丙氨酸、L-缬氨酸或甘氨酸或非天然氨基酸，其中所述非天然氨基酸为Abu、Aib、Ala、Gly、Leu、Nva或Pra，其中Abu、Aib、Nva和Pra具有以下结构：
并且其中Abu、Nva和Pra的侧链呈与L-氨基酸相同的立体化学构型。
实施方案14.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各药物接头部分具有下式：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
LR为式-LB-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR的组分；并且
P3为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案15.如实施方案1-14中任一者的配体药物缀合物组合物，其中P3为D-氨基酸，其侧链在生理pH下不带电。
实施方案16.如实施方案1-14中任一者的配体药物缀合物组合物，其中P3为D-Leu、L-Leu、L-Cit或L-Pro，优选为D-Leu。
实施方案17.如实施方案1-9的配体药物缀合物组合物，其中赋予选择性的三肽-[P3]-[P2]-[P1]-为-D-Leu-Ala-Glu-，或其盐，特别是药学上可接受的盐。
实施方案18.如实施方案1-17中任一者的配体药物缀合物组合物，其中各配体药物缀合物化合物的药物接头部分中的-LR-具有或包含以下结构之一：
其中所示(#)氮、碳或硫原子来自所述配体单元；并且其中邻接于其的波浪线指示共价连接至所述配体单元的剩余部分的位点并且其他波浪线指示共价连接至所述药物接头部分中的一者的剩余部分的位点。
实施方案19.如实施方案1-17中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且LR为-LB-A-，
其中各配体药物缀合物化合物的药物接头部分中的-LB-A-主要具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
邻接于A'a'的波浪线指示共价连接至所述药物接头部分中的一者的肽可裂解单元的位点；并且其他波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点；
[HE]为水解增强单元；
BU为碱性单元；
Ra2为任选取代的C1-C12烷基；并且
虚线曲线指示任选环化，使得在缺乏所述环化的情况下，BU为具有伯胺、仲胺或叔胺官能团作为非环状碱性单元的碱性官能团的非环状碱性单元，或在所述环化存在下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C20杂环基，所述杂环基含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子作为环状碱性单元的碱性官能团，
其中视碱性氮原子的取代度而定，非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地经氮保护基适当地保护，或任选地经质子化。
实施方案20.如实施方案19的配体药物缀合物组合物，其中各配体药物缀合物化合物的药物接头部分中的-LB-A-主要具有以下结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，
实施方案21.如实施方案1-20中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且A'作为A的亚单元存在，其中A'包含具有式(3)或式(4)的结构的含氨酸残基：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
邻接于氮原子的波浪线指示共价连接至[HE]的位点，其中[HE]为-C(＝O)-并且邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至A'的剩余部分或肽可裂解单元的N端氨基酸残基的位点，其中两种连接均通过酰胺官能团；
K和L'独立地为C、N、O或S，限制条件是当K或L'为O或S时，连至K的R41和R42、连至K的R38和G、连至L'的R43和R44以及连至L'的R39和R40不存在；并且当K或L'为N时，连至K的R41或R42之一和连至K的R38或G之一、-L'(R43)(R44)的各单元中的连至L'的R43或R44之一和-L'(R39)(R40)的各单元中的连至L'的R39或R40之一不存在，限制条件是没有两个邻接L'独立地选作N、O或S；
其中下标e和f为独立选择的介于0至12范围内的整数，并且下标g为介于1至12范围内的整数；
G为氢、任选取代的C1-C6烷基、-OH或-CO2H；
R38为氢或任选取代的C1-C6烷基；
R39-R44独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C5-C10(杂)芳基，
或R39和R40连同两者所连接的碳原子一起，或当K为碳原子时，R41和R42连同两者所连接的K一起定义C3-C6碳环基，并且R39-R44的剩余部分如本文所定义，
或当L'为碳原子时，R43和R44连同两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环基，并且R39-R42如本文所定义，
或R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同两者所连接的碳原子或杂原子和那些碳原子和/或杂原子之间插入的任选原子一起定义C5-C6碳环基或C5-C6杂环基，并且R39、R44和R40-R43的剩余部分如本文所定义，
其限制条件是当K为O或S时，R41和R42不存在，并且当K为N时，R41、R42之一不存在，并且当L'为O或S时，R43和R44不存在，并且当L'为N时，R43、R44之一不存在，或
A'包含α-氨基、β-氨基或另一个含氨酸残基，其中其氨基氮原子共价连接至HE的羰基碳原子，并且其羧酸羰基碳原子共价连接至A'的剩余部分或肽可裂解单元的N端氨基酸，其中两种共价连接是通过酰胺官能团。
实施方案22.如实施方案21的配体药物缀合物组合物，其中A'为具有式3a、式4a或式5a的结构的含氨酸残基：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
下标e和f独立地为0或1；并且
R38-R44各自为氢；
或A'为α-氨基或β-氨基酸残基。
实施方案23.如实施方案1-20中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且A'包含β-氨基酸残基或-LP(PEG)-，
其中PEG为PEG单元并且LP为具有式LP-1或LP-2的结构的并行连接单元：
或
其中-LP(PEG)-或其含PEG亚单元具有式LP-3或式LP-4的结构：
其中下标v为介于1至4范围内的整数；
下标v'为介于0至4范围内的整数；
XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供或选自由以下组成的组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-和-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-或C3-C8杂环；
其中各RLP独立地选自由氢和任选取代的C1-C6烷基组成的组，或两个RLP连同其所连接的碳原子和其间插原子一起定义C5-C6杂环并且任何剩余RLP是如先前所定义；
Ar为各自任选取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
各RE和RF独立地选自由以下组成的组：-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，
或RE和RF连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C6碳环基，或来自相邻碳原子的RE和RF连同这些原子和任何中间碳原子一起定义任选取代的C5-C6碳环基并且任何剩余RE和RF如先前所定义；
其中波浪线之一指示PEG单元的共价连接点并且其他两个波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示所述配体药物缀合物组合物的结构内的共价连接，或
LP为具有含三官能胺的酸残基的结构的并行连接单元或；并且
PEG为PEG单元。
实施方案24.如实施方案1-20中任一者的配体药物缀合物组合物，其中A'包含β-氨基酸残基或-LP(PEG)-，其中PEG为PEG单元并且LP为并行连接单元，
其中β-氨基酸残基具有-NHCH2CH2C(＝O)-的结构；并且
其中-LP(PEG)-具有以下结构：
其中波浪线指示药物接头部分内的共价连接位点。
实施方案25.如实施方案23或24的配体药物缀合物组合物，其中所述PEG单元具有以下结构：
其中波浪线指示共价连接至LP的位点；
R20为PEG连接单元，其中所述PEG连接单元为-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-NH-、-C(O)O-、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基-O-、-C(O)C1-C10烷基-CO2-、-C(O)C1-C10烷基-NH-、-C(O)C1-C10烷基-S-、-C(O)C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C(O)C1-C10烷基-NH-C(O)-、-C1-C10烷基、-C1-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-CO2-、-C1-C10烷基-NH-、-C1-C10烷基-S-、-C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C1-C10烷基-NH-C(O)-、-CH2CH2SO2-C1-C10烷基-、-CH2C(O)-C1-10烷基-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-O-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-NH-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-CO2-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-S-、
R21为PEG封端单元；其中所述PEG封端单元为-C1-C10烷基、-C2-C10烷基-CO2H、-C2-C10烷基-OH、-C2-C10烷基-NH2、C2-C10烷基-NH(C1-C3烷基)，或C2-C10烷基-N(C1-C3烷基)2；
R22为用于将多个PEG亚单元链偶合在一起的PEG偶合单元，其中所述PEG偶合单元为-C1-10烷基-C(O)-NH-、-C1-10烷基-NH-C(O)-、-C2-10烷基-NH-、-C2-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-S-或-C2-C10烷基-NH-；
下标n独立地选自8至72、10至72或12至72；
下标e选自2至5；并且
各n'独立地选自至少6至不大于72、优选至少8或至少10至不大于36。
实施方案26.如实施方案1-6中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由式1C和式1D的结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；
下标P为1或2；并且下标Q在1至6范围内，下标Q优选为1或2，下标Q更优选具有与下标P相同的值；
Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基并且RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化，或
Ra3为氮保护基，诸如合适的酸不稳定保护基；
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案27.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由式1F和式1G的结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；
下标x为1或2；
Ra2为-H、任选取代的C1-C6烷基、-CH3或-CH2CH3；
Ra3在各情况下独立地为氮保护基、-H或任选取代的C1-C6烷基，优选为-H、酸不稳定保护基、-CH3或-CH2CH3，
或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮保护基或氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案28.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环并且其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案29.如实施方案26的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
实施方案30.如实施方案28的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由以下结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
实施方案31.如实施方案26至30中任一者的配体药物缀合物组合物，其中HE为-C(＝O)。
实施方案32.如实施方案26至30中任一者的配体药物缀合物组合物，其中HE为-C(＝O)，下标a'为1并且A'具有实施方案17的式3a、式4a或式5a的结构，或A'为α-氨基酸或β-氨基酸残基。
实施方案33.如实施方案26至32中任一者的配体药物缀合物组合物，其中-[P3]-[P2]-[P1]-为D-Leu-Leu-Met(O)、D-Leu-Ala-Glu、L-Leu-Ala-Glu或D-Leu-Ala-Cit，其中Met(O)为甲硫氨酸，其中其硫原子氧化成亚砜并且Cit为瓜氨酸。
实施方案34.如实施方案1-33中任一者的配体药物缀合物组合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1或P-1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D’时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)或其他供电子基团、-卤素、-硝基或-氰基或其他吸电子基团，特别是各Q独立地选自由-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基组成的组；并且
下标m为0、1或2，特别是下标m为0或1并且Q在存在时为供电子基团，下标m优选为0。
实施方案35.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中组合物中的大部分配体药物缀合物化合物的主要药物接头部分由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
波浪线指示共价连接至来自配体单元的硫原子；
下标a'为1，指示存在A'，其中A'为实施方案22的式3a、式4a或式5a的含氨酸残基，或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；并且
D为具有二级氨基作为连至药物接头部分的连接位点的细胞毒性药物。
实施方案36.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中组合物中的大部分配体药物缀合物化合物的主要药物接头部分由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
波浪线指示共价连接至来自配体单元的硫原子；
下标a'为1，分别指示存在A，其中A'为实施方案22的式3a、式4a或式5a的含氨酸残基，或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；并且
D为具有二级氨基作为连至药物接头部分的连接位点的细胞毒性药物。
实施方案37.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中组合物中的大部分配体药物缀合物化合物的主要药物接头部分由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
波浪线指示共价连接至来自配体单元的硫原子；并且
D为具有二级氨基作为连至药物接头部分的连接位点的细胞毒性药物。
实施方案38.如实施方案1-37中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标y'为2并且Yy为-Y-Y'-，其中Y为第一自分解型间隔单元并且Y'为具有-OC(＝O)-的结构的第二自分解型间隔单元并且细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物，其中仲胺的氮原子是通过D与Y'之间共享的氨基甲酸酯官能团共价连接至Y'的羰基碳原子的位点。
实施方案39.如实施方案38的配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DE或DF的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点，
R10和R11中的一者为氢并且另一者为C1-C8烷基，优选地，R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R12为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；
R13为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；
R14为氢或甲基，或
R13和R14与其所连接的碳一起构成螺C3-C8碳环；
R15为氢或C1-C8烷基；
R16为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-C6-C24-X1-芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；
各R17独立地为氢、-OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基或O-(C1-C8烷基)；
R18为氢或任选取代的C1-C8烷基；
R19为-C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24芳基、-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8杂环基)或-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8碳环基)，其中C6-C24芳基和C3-C8杂环基任选地经取代；
R19A独立地为氢、任选取代的C1-C8烷基、-OH或任选取代的-O-C1-C8烷基；
R20为氢或任选取代的C1-C20烷基、C6-C24芳基或C3-C8杂环基，或-(R47O)m-R48或-(R47O)m-CH(R49)2；
R21为任选取代的-C1-C8亚烷基-(C6-C24芳基)或-C1-C8亚烷基-(C5-C24杂芳基)，或C1-C8羟基烷基，或任选取代的C3-C8杂环基；
Z为O、S、NH或NR46；
R46为任选取代的C1-C8烷基；下标m为介于1至1000范围内的整数；
R47为C2-C8亚烷基；R48为氢或C1-C8烷基；
R49独立地为-COOH、-(CH2)n-N(R50)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；并且
各R50独立地为C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；下标n为介于0至6范围内的整数；并且X1为C1-C10亚烷基。
实施方案40.如实施方案39的配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DE-1、式DE-2或式DF-1的结构：
其中Ar为C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，Ar优选为苯基或2-吡啶基；
Z为-O-或-NH-；R20为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，其中C1-C6烷基、C6-C10芳基和C5-C10杂芳基任选地经取代；并且R21为C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C6亚烷基-(C5-C10杂芳基)，其各自任选地经取代。
实施方案41.如实施方案40的配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF-1的结构
其中R21为X1-S-R21a或X1-Ar，其中X1为C1-C6亚烷基，R21a为C1-C4烷基并且Ar为苯基或C5-C6杂芳基；并且
-Z-为-O-并且R20为C1-C4烷基，或
-Z-为-NH-并且R20为苯基或C5-C6杂芳基。
实施方案42.如实施方案40的配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式的结构在优选实施方案中，奥瑞他汀药物化合物具有式DF/E-3的结构：
其中R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或
R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
实施方案43.如实施方案40的配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
实施方案44.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由式1C-MMAE和式1D-MMAE的结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案22的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化，或
Ra3为氮保护基，诸如合适的酸不稳定保护基；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案45.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的大部分配体药物缀合物化合物具有由式1F-MMAE和式1G-MMAE的结构表示的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案22的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
下标x为1或2；
Ra3在各情况下独立地为氮保护基、-H或任选取代的C1-C6烷基，优选为-H、酸不稳定保护基、-CH3或-CH2CH3，
或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮保护基或氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺任选地以盐形式质子化，优选以药学上可接受的盐形式质子化；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案46.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H-MMAE的药物接头部分：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环并且其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案22的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
实施方案47.如实施方案44、45或46的配体药物缀合物组合物，其中P1为L-Glu或L-Asp，P2为L-Val或L-Ala并且P3为L-Leu或D-Leu。
实施方案48.如实施方案1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且其中组合物中的大部分配体药物缀合物化合物的主要药物接头部分由以下结构表示：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环
实施方案49.如实施方案1-48中任一者的配体药物缀合物组合物，其中L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。
实施方案50.如实施方案49的配体药物缀合物组合物，其中完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原。
实施方案51.如实施方案49的配体药物缀合物组合物，其中完整抗体为嵌合、人源化或人抗体，其中所述抗体能够选择性地结合至癌细胞抗原或所述抗体为非结合对照抗体，由此限定非结合对照缀合物组合物。
实施方案52.如实施方案1-51中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标p介于约2至约12、或约2至约10、或约2至约8范围内，特别是下标p为约2、约4或约8。
实施方案53.一种药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的如实施方案1-36中任一者的配体药物缀合物组合物或等效量的非结合对照结合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方案54.如实施方案53的药学上可接受的制剂，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者和。
实施方案55.如实施方案53的药学上可接受的制剂，其中所述制剂为冻干固体或如实施方案54的液体制剂，其中所述固体制剂中的至少一种赋形剂为冻干保护剂。
实施方案56.一种式IA的药物接头化合物：
或其盐，其中
D为药物单元；
LB'为配体共价结合的前体部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示共价连接至药物接头化合物的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在缺乏B的情况下变成A的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元为至多12个氨基酸的连续序列，其中所述序列包含赋予选择性的三肽，所述三肽的N端提供相较于正常组织匀浆可选择性地在肿瘤组织匀浆中裂解以释放游离药物的酰胺键，和/或相较于其中肽可裂解单元的肽序列为二肽-缬氨酸-瓜氨酸-的比较性配体-药物缀合物，改进其中药物接头化合物变成缀合物化合物的药物接头部分的实施方案1的式1的配体药物缀合物化合物在肿瘤组织中的生物可用性，而减弱正常组织的生物可用性；
其中所述肿瘤和正常组织属于相同物种并且其中当以有效量施用于有需要的受试者时，与比较性配体-药物缀合物释放游离药物相关的不良事件归因于其对正常组织细胞的毒性。
Y为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4。
实施方案57.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有下式：
LR'-A'a'-[Pn]…[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D或
LR'-A'a'-[Pn]…[P4]-[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
或其盐，其中
LR'为式LB'-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR'的组分；并且
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基并且其中下标n具有提供至多12个这些残基的整数值，
其中所述序列中的-[P3]-[P2]-[P1]-为赋予选择性的三肽。
实施方案58.如实施方案57的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有下式：
LR'-A'a'-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D或
LR'-A'a'-[P3]-[P2]-[P1]-[P-1]-Yy-D
或其盐，
其中LR'为式LB'-Aa-Bb-的一级接头，限制条件是A'为A的亚单元，使得当下标a和a'各自为1并且下标b为0时，A'为LR'的组分；并且
其中各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基，其中所述序列中的-[P3]-[P2]-[P1]-为赋予选择性的三肽。
实施方案59.如实施方案58的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有下式：
LR'-A'a'-[P3]-[P2]-[P1]-Yy-D
或其盐，其中P1为在生理pH下具有带负电侧链或不带正电极性侧链的L-氨基酸残基。
实施方案60.如实施方案56-59中任一者的药物接头化合物，其中P1为选自由以下组成的组的L-氨基酸残基：谷氨酸、甲硫氨酸-亚砜、天冬氨酸、(S)-3-氨基丙烷-1,1,3-三甲酸和磷酸化苏氨酸。
实施方案61.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有下式：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案62.如实施方案56-61中任一者的药物接头化合物，其中P2为甘氨酸或L-氨基酸的残基，其侧链具有不超过三个邻接碳原子。
实施方案63.如实施方案62的药物接头化合物，其中所述P2氨基酸为L-丙氨酸、L-缬氨酸或甘氨酸或非天然氨基酸，其中所述非天然氨基酸为Abu、Aib、Ala、Gly、Leu、Nva或Pra，其具有以下结构：
其中Abu、Nva和Pra的侧链呈与L-氨基酸相同的立体化学构型。
实施方案64.如实施方案63的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有下式：
LR'-A'a'-[P3]-[Ala]-[Glu]-Yy-D
或其盐，其中P3为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案65.如实施方案56-64中任一者的药物接头化合物，其中P3为D-氨基酸，其侧链在生理pH下不带电。
实施方案66.如实施方案56-64中任一者的药物接头化合物，其中P3为D-Leu、L-Leu、L-Cit或L-Pro，优选为D-Leu。
实施方案67.如实施方案66的药物接头化合物，其中-[P3]-[P2]-[P1]-为-D-Leu-Ala-Glu-或其盐，特别是药学上可接受的盐。
实施方案68.如实施方案56-67中任一者的药物接头化合物，其中LB'为马来酰亚胺部分，所述部分能够与靶向部分的硫醇官能团反应以形成经硫基取代的琥珀酰亚胺部分。
实施方案69.如实施方案56-67中任一者的药物接头化合物，其中LB'-A-具有或包含以下结构之一：
或其盐，其中
LG1为适于靶向剂亲核体发生亲核置换的离去基；
LG2为适于与靶向剂形成酰胺键的离去基，或-OH，以提供适于与靶向剂形成酰胺键的可激活羧酸；并且
波浪线指示共价连接至药物接头化合物结构的剩余部分的位点。
实例例70.如实施方案69的药物接头化合物，其中下标q为1并且LB'-A-具有以下结构：
或其盐，其中
邻接于A'a'的波浪线指示共价连接至肽可裂解单元的位点；
[HE]为任选的水解增强单元，其为由A提供的组分或其第一亚单元；
BU为碱性单元；
Ra2为任选取代的C1-C12烷基；并且
虚线曲线指示任选环化，使得在缺乏所述环化的情况下，BU为具有伯胺、仲胺或叔胺官能团作为非环状碱性单元的碱性官能团的非环状碱性单元，或在所述环化存在下，BU为环化碱性单元，其中Ra2和BU连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C20杂环基，所述杂环基含有仲胺或叔胺官能团的骨架碱性氮原子作为环状碱性单元的碱性官能团，
其中视碱性氮原子的取代度而定，非环状碱性单元或环状碱性单元的碱性氮原子任选地经氮保护基适当地保护，或任选地以酸加成盐形式质子化。
实施方案71.如实施方案70的药物接头化合物，其中LB'-A-具有以下结构：
或其盐，特别是酸加成盐，或其中LB'-A-具有以下结构：
实施方案72.如实施方案56-71中任一者的药物接头化合物，其中下标q为1并且A'作为A的亚单元存在，其中A'包含具有式(3)或式(4)的结构的含氨酸残基：
或其盐，其中
邻接于氮原子的波浪线指示共价连接至[HE]的位点，其中[HE]为-C(＝O)-并且邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至A'的剩余部分或肽可裂解单元的N端氨基酸残基的位点，其中两种连接均通过酰胺官能团；
其中K和L'独立地为C、N、O或S，其限制条件是当K或L'为O或S时，连至K的R41和R42或连至L'的R43和R44不存在，并且当K或L'为N时，连至K的R41、R42的一或连至L'的R42、R43之一不存在，并且限制条件是没有两个邻接L'独立地选作N、O或S；
其中下标e和f为独立选择的介于0至12范围内的整数，并且下标g为介于1至12范围内的整数；
G为氢、任选取代的C1-C6烷基、-OH或-CO2H；
R38为氢或任选取代的C1-C6烷基；
R39-R44独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C5-C10(杂)芳基，或
R39、R40连同两者所连接的碳原子一起，或当K为碳原子时，R41、R42连同两者所连接的K一起定义C3-C6碳环基，并且R41-R44如本文所定义，
或当L'为碳原子时，R43、R44连同两者所连接的L'一起定义C3-C6碳环基，并且R39-R42如本文所定义，
或R40和R41，或R40和R43，或R41和R43连同两者所连接的碳原子或杂原子和那些碳原子和/或杂原子之间插入的原子一起定义C5-C6碳环基或C5-C6杂环基，并且R39、R44和R40-R43的剩余部分如本文所定义，
其限制条件是当K为O或S时，R41和R42不存在，并且当K为N时，R41、R42之一不存在，并且当L'为O或S时，R43和R44不存在，并且当L'为N时，R43、R44之一不存在，或
A'包含α-氨基、β-氨基或另一个含氨酸残基，其中其氨基氮原子共价连接至HE的羰基碳原子，并且其羧酸羰基碳原子共价连接至A'的剩余部分或肽可裂解单元的N端氨基酸，其中两种共价连接均通过酰胺官能团。
实施方案73.如实施方案72的药物接头化合物，其中A'为具有式3a、式4a或式5a的结构的含氨酸残基：
或其盐，其中
下标e和f独立地为0或1；并且
R38-R44各自为氢；
或A'为α-氨基或β-氨基酸残基。
实施方案74.如实施方案56-71中任一者的药物接头化合物，其中下标q为1并且A'包含β-氨基酸残基或-LP(PEG)-，
其中LP为具有式LP-1或LP-2的结构的并行连接单元：
或
其中-LP(PEG)-或其含PEG亚单元具有式LP-3或式LP-4的结构：
其中下标v为介于1至4范围内的整数；
下标v'为介于0至4范围内的整数；
XLP由天然或非天然氨基酸侧链提供或选自由以下组成的组：-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-和-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-或C3-C8杂环；
其中各RLP独立地选自由氢和任选取代的C1-C6烷基组成的组，或两个RLP连同其所连接的碳原子和其间插原子一起定义C5-C6杂环并且任何剩余RLP是如先前所定义；
Ar为任选取代的C6-C10亚芳基或C5-C10亚杂芳基；
各RE和RF独立地选自由以下组成的组：-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C5-C10亚杂芳基，
或RE和RF连同两者所连接的碳原子一起定义任选取代的螺C3-C6碳环基，或来自相邻碳原子的RE和RF连同这些原子和任何中间碳原子一起定义任选取代的C5-C6碳环基并且任何剩余RE和RF如先前所定义；
其中波浪线之一指示PEG单元的共价连接点并且其他两个波浪线指示式LP-1或式LP-2在表示药物接头化合物的结构内的共价连接，或LP为具有含三官能胺的酸残基的结构的并行连接单元；并且
PEG为PEG单元。
实施方案75.如实施方案74的药物接头化合物，其中A'包含β-氨基酸残基或-LP(PEG)-，
其中β-氨基酸残基具有-NHCH2CH2C(＝O)-的结构；并且
其中-LP(PEG)-具有以下结构：
其中波浪线指示药物接头部分内的共价连接位点。
实施方案76.如实施方案74或75的药物接头化合物，其中所述PEG单元具有以下结构：
其中波浪线指示共价连接至LP的位点；
R20为PEG连接单元，其中所述PEG连接单元为-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-NH-、-C(O)O-、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基-O-、-C(O)C1-C10烷基-CO2-、-C(O)C1-C10烷基-NH-、-C(O)C1-C10烷基-S-、-C(O)C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C(O)C1-C10烷基-NH-C(O)-、-C1-C10烷基、-C1-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-CO2-、-C1-C10烷基-NH-、-C1-C10烷基-S-、-C1-C10烷基-C(O)-NH-、-C1-C10烷基-NH-C(O)-、-CH2CH2SO2-C1-C10烷基-、-CH2C(O)-C1-10烷基-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-O-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-NH-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-CO2-、＝N-(O或N)-C1-C10烷基-S-、
R21为PEG封端单元；其中所述PEG封端单元为-C1-C10烷基、-C2-C10烷基-CO2H、-C2-C10烷基-OH、-C2-C10烷基-NH2、C2-C10烷基-NH(C1-C3烷基)，或C2-C10烷基-N(C1-C3烷基)2；
R22为用于将多个PEG亚单元链偶合在一起的PEG偶合单元，其中所述PEG偶合单元为-C1-10烷基-C(O)-NH-、-C1-10烷基-NH-C(O)-、-C2-10烷基-NH-、-C2-C10烷基-O-、-C1-C10烷基-S-，或-C2-C10烷基-NH-；
下标n独立地选自8至72、10至72或12至72；
下标e选自2至5；并且
各n'独立地选自至少6至不大于72、优选至少8或至少10至不大于36。
实施方案77.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IC的结构：
或其盐，其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；
下标P为1或2；并且下标Q在1至6范围内，下标Q优选为1或2，下标Q更优选具有与下标P相同的值；
Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基并且RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮以盐形式质子化，或
Ra3为合适的氮保护基，优选为合适的酸不稳定保护基；并且
各P为所述肽可裂解单元的邻接氨基酸序列的氨基酸残基。
实施方案78.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IF的结构：
或其盐，其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；
下标x为1或2；
Ra2为-H、任选取代的C1-C6烷基、-CH3或-CH2CH3；
Ra3在各情况下独立地为合适的氮保护基、-H或任选取代的C1-C6烷基，优选为-H、合适的酸不稳定保护基、-CH3或-CH2CH3，限制条件是当两个Ra3皆不为氮保护基时，两个Ra3所结合的氮原子以盐形式质子化，
或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮保护基或氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺以盐形式质子化。
实施方案79.如实施方案78的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IH的结构：
或其盐，
HE为水解增强单元；并且
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'。
实施方案80.如实施方案77的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
和
或其盐，其中LSS'的4元杂环基的氮原子以盐形式质子化。
实施方案81.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中LSS'的伯胺以盐形式质子化。
实施方案82.如实施方案77-81中任一者的药物接头化合物，其中HE为-C(＝O)。
实施方案83.如实施方案77-81中任一者的药物接头化合物，其中HE为-C(＝O)，下标a'为1并且A'具有实施方案73的式3a、式4a或式5a的结构，或A'为α-氨基酸或β-氨基酸残基。
实施方案84.如实施方案77-83中任一者的药物接头化合物，其中-[P3]-[P2]-[P1]-为D-Leu-Leu-Cit、D-Leu-Leu-Lys、D-Leu-Leu-Met(O)、Cit-Ala(Nap)-Thr、D-Leu-Ala-Glu或Pro-Ala(Nap)-Lys，其中Met(O)为甲硫氨酸，其中其硫原子氧化成亚砜；并且Ala(Nap)为丙氨酸，其中其甲基侧链经萘-1-基取代。
实施方案85.如实施方案56-84中任一者的药物接头化合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1或P-1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D’时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)或其他供电子基团、-卤素、-硝基或-氰基或其他吸电子基团，特别是各Q独立地选自由-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基组成的组；并且
下标m为0、1或2，特别是下标m为0或1并且Q在存在时为供电子基团，下标m优选为0。
实施方案86.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标a'为1，指示存在A'，其中A'为实施方案73的式3a、式4a或式5a的含氨酸残基，或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；并且
D为具有二级氨基作为连至药物接头化合物的接头单元的连接位点的细胞毒性药物，
其中LSS'的杂环基中的氮原子以盐形式质子化。
实施方案87.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标a'为1，指示存在A'，其中A'为实施方案73的式3a、式4a或式5a的含氨酸残基，或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；并且
D为具有二级氨基作为连至药物接头化合物的接头单元的连接位点的细胞毒性药物，
其中LSS'的伯胺以盐形式质子化。
实施方案88.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中
D为具有二级氨基作为连至药物接头化合物的接头单元的连接位点的细胞毒性药物。
实施方案89.如实施方案56-88中任一者的药物接头化合物，其中下标y'为2，其中-Y-Y'-中的Y为第一自分解型间隔单元并且Y'为具有-OC(＝O)-的结构的第二自分解型间隔单元并且细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物，其中仲胺中的氮原子是通过D与Y'之间共享的氨基甲酸酯官能团共价连接至Y'的羰基碳原子的位点。
实施方案90.如实施方案89的药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DE或DF的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点，
R10和R11中的一者为氢并且另一者为C1-C8烷基，优选地，R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R12为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基或-X1-(C3-C8杂环基)；
R13为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-X1-C6-C24芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；
R14为氢或甲基，或
R13和R14与其所连接的碳一起构成螺C3-C8碳环；
R15为氢或C1-C8烷基；
R16为氢、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C24芳基、-C6-C24-X1-芳基、-X1-(C3-C8碳环基)、C3-C8杂环基和-X1-(C3-C8杂环基)；
R17独立地为氢、-OH、C1-C8烷基、C3-C8碳环基和O-(C1-C8烷基)；
R18为氢或任选取代的C1-C8烷基；
R19为-C(R19A)2-C(R19A)2-C6-C24芳基、-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8杂环基)或-C(R19A)2-C(R19A)2-(C3-C8碳环基)，其中C6-C24芳基和C3-C8杂环基任选地经取代；
R19A独立地为氢、任选取代的C1-C8烷基、-OH或任选取代的-O-C1-C8烷基；
R20为氢或任选取代的C1-C20烷基、C6-C24芳基或C3-C8杂环基，或-(R47O)m-R48或-(R47O)m-CH(R49)2；
R21为任选取代的-C1-C8亚烷基-(C6-C24芳基)或-C1-C8亚烷基-(C5-C24杂芳基)，或C1-C8羟基烷基，或任选取代的C3-C8杂环基；
Z为O、S、NH或NR46；
R46为任选取代的C1-C8烷基；下标m为介于1至1000范围内的整数；
R47为C2-C8烷基；R48为氢或C1-C8烷基；
R49独立地为-COOH、-(CH2)n-N(R50)2、-(CH2)n-SO3H或-(CH2)n-SO3-C1-C8烷基；并且
R50独立地为C1-C8烷基或-(CH2)n-COOH；下标n为介于0至6范围内的整数；并且X1为C1-C10亚烷基。
实施方案91.如实施方案90的药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DE-1、式DE-2或式DF-1的结构：
其中Ar为C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，Ar优选为苯基或2-吡啶基；
Z为-O-或-NH-；R20为氢或任选取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基；并且R21为任选取代的C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-(C6-C10芳基)或-C1-C6亚烷基-(C5-C10杂芳基)。
实施方案92.如实施方案91的药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF-1的结构
其中R21为X1-S-R21a或X1-Ar，其中X1为C1-C6亚烷基，R21a为C1-C4烷基并且Ar为苯基或C5-C6杂芳基；并且
-Z-为-O-并且R20为C1-C4烷基，或
-Z-为-NH-并且R20为苯基或C5-C6杂芳基。
实施方案93.如实施方案91的药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式的结构在优选实施方案中，奥瑞他汀药物化合物具有式DF/E-3的结构：
其中R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或
R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
实施方案94.如实施方案91的药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
实施方案95.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IC-MMAE的结构：
或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案73的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
Ra3为-H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-C1-C4亚烷基-(C6-C10芳基)，或-RPEG1-O-(CH2CH2O)1-36-RPEG2，其中RPEG1为C1-C4亚烷基，RPEG2为-H或C1-C4亚烷基，其中键结至Ra3的碱性氮以盐形式质子化，或
Ra3为合适的氮保护基，优选为合适的酸不稳定保护基。
实施方案96.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IF-MMAE的结构：
或其盐，其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案73的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
下标x为1或2；
Ra3在各情况下独立地为合适的氮保护基、-H或任选取代的C1-C6烷基，优选为-H、合适的酸不稳定保护基、-CH3或-CH2CH3，限制条件是当两个Ra3皆不为氮保护基时，两个Ra3所结合的氮原子以盐形式质子化，
或两个Ra3连同其所连接的氮一起定义氮保护基或氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基杂环基，其中如此定义的碱性伯胺、仲胺或叔胺以盐形式质子化。
实施方案97.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式IH-MMAE的结构：
或其盐，其中
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元，所述亚单元具有实施方案73的式3a、式4a或式5a的结构或α-氨基酸或β-氨基酸残基，特别是-NH-CH2CH2-C(＝O)-；
下标a'为0或1，指示缺乏或存在A'。
实施方案98.如实施方案95、96或97的药物接头化合物，其中P1为L-Glu或L-Asp，P2为L-Val或L-Ala并且P3为L-Leu或D-Leu。
实施方案99.如实施方案56的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐。
A1.一种由式A1表示的配体药物缀合物组合物：
L-[LU-D']p (A1)
或其药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中所述配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，其中所述抗体或所述抗原结合片段能够选择性地结合至肿瘤组织的抗原以便随后释放呈游离药物形式的药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式A1A的结构：
或其盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为药物单元；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
各Y在存在时为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至3范围内的整数，并且
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2或3；并且
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式A1结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
A2.如实施方案A1的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式A1H的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；并且
波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点。
A3.如实施方案A2的配体药物缀合物组合物，其中HE为C(＝O)。
A4.如实施方案A1-A3中任一者的配体药物缀合物组合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D’时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q当存在时独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
A5.如实施方案A1-A4中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D并有微管蛋白破裂剂、DNA小沟结合剂、DNA损伤剂或DNA复制抑制剂的结构。
A6.如实施方案A1-A4中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D并有微管溶素的结构。
A7.如实施方案A1-A4中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D并有喜树碱的结构。
A8.如实施方案A1-A4中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D并有奥瑞他汀的结构。
A9.如实施方案A1-A4中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D并有蒽环霉素的结构。
A10.如实施方案A1-A4中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D并有选自由以下组成的组的喜树碱的结构：
其中
RB是选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C4烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基；
RC是选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；并且
各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-，或
RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个取代基的5元、6元或7元环，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2；并且
其中RB、RC、RF和RF'的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
A11.如实施方案A1-A4中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中剑号表示D与药物接头部分的二级接头的连接点，并且圆形表示5元或6元氮亚杂芳基，其中所述亚杂芳基的指示所需的取代基彼此处于1,3-关系或间位关系，剩余位置任选地经取代；
R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-、-CH2-、-(C＝O)N(R2B)-或-O(C＝O)N(R2B)-，其中R2B为氢或任选取代的烷基，R2A为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或-C(＝O)RC，其中RC为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或R2为O连接的取代基。
R3为氢或任选取代的烷基；
R4、R4A、R4B、R5和R6为独立选择的任选取代的烷基；
一个R7为氢或任选取代的烷基并且另一个R7为任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基，并且
下标m'为0或1。
A12.如实施方案A1-A4中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D为细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物，其中仲胺中的氮原子为共价连接至药物接头部分的位点并且含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF/E-3的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点；
R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或
R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
A13.如实施方案A12的配体药物缀合物组合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
A14.如实施方案A1-A13中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
A15.如实施方案A1-A14中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
A16.如实施方案A1-A15中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。
A17.如实施方案A1-A16中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。
A18.如实施方案A1-A17中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。
A19.如实施方案A1-A18中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
A20.如实施方案A1-A16中任一者的配体药物缀合物组合物或其盐，其中P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
A21.如实施方案A1的配体药物缀合物化合物组合物，其中所述组合物包含具有以下结构的配体药物缀合物化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中L为配体单元，并且下标p'为整数1至12。
A22.如实施方案A1-A21中任一者的配体药物缀合物组合物，其中L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。
A23.如实施方案A22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为完整的嵌合、人源化或人抗体。
A24.如实施方案A22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原。
A25.如实施方案A22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至免疫细胞抗原。
A26.如实施方案A22或实施方案A23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合CD30。
A27.如实施方案A26的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6的氨基酸序列。
A28.如实施方案A26或实施方案A27的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
A29.如实施方案A26-A28中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为cAC10。
A30.如实施方案A22或实施方案A23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合LIV1。
A31.如实施方案A30的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:518、519、520、521、522和523的氨基酸序列。
A32.如实施方案A30或实施方案A31的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:524的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:525的氨基酸序列的轻链可变区。
A33.如实施方案A30-A32中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为拉妥珠单抗。
A34.如实施方案A22或实施方案A23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合TROP2。
A35.如实施方案A34的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为沙西妥珠单抗或达妥伯单抗。
A36.如实施方案A22或实施方案A23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合ALPP。
A37.如实施方案A22或实施方案A23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合IL1RAP。
A38.如实施方案A37的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:96、97、98、99、100和101的氨基酸序列。
A39.如实施方案A37或实施方案A38的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的轻链可变区。
A40.如实施方案A37-A39中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为尼达利单抗。
A41.如实施方案A22或实施方案A23的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合ASCT2。
A42.如实施方案A41的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:794、795、796、797、798和799的氨基酸序列。
A43.如实施方案A41或实施方案A42的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:801的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:802的氨基酸序列的轻链可变区。
A44.如实施方案A41的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:790的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:791的氨基酸序列的轻链可变区。
A45.如实施方案A41的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:792的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:793的氨基酸序列的轻链可变区。
A46.如实施方案A26-A45中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H-MMAE的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环并且其中：
下标a'为0，并且A'不存在；并且
波浪线指示共价结合至所述配体单元的硫原子的位点。
A47.如实施方案A26-A45中任一者的配体药物缀合物化合物组合物，其中所述组合物包含具有以下结构的配体药物缀合物化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中L为配体单元，并且下标p'为整数1至12。
A48.如实施方案A1-A48中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标p介于约2至约12、或约2至约10、或约2至约8范围内，或下标p为约2、约4或约8。
A49.一种药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的如实施方案A1-A48中任一者的配体药物缀合物组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
A50.如实施方案A49的药学上可接受的制剂，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者。
A51.如实施方案A49的药学上可接受的制剂，其中所述制剂为如实施方案A26的冻干固体或液体制剂，其中所述固体制剂中的至少一种赋形剂为冻干保护剂。
A52.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案A1-A48中任一者的配体药物缀合物组合物或如实施方案A49-A51中任一者的药学上可接受的制剂。
A53.一种式AIA的药物接头化合物：
或其盐，其中
D为药物单元；
LB'为配体共价结合的前体部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至药物接头化合物的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
各Y在存在时为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至3范围内的整数，并且
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2或3。
A54.如实施方案A53的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式AIH的结构：
或其盐，其中：
HE为水解增强单元；并且
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'。
A55.如A54的药物接头化合物，其中HE为-C(＝O)。
A56.如实施方案A53-A55中任一者的药物接头化合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中-N(Ry)D'表示D，其中D'为D的剩余部分；
波浪线指示共价连接至P1的位点；
虚线指示Ry任选地环化为D'；
Ry在不环化为D'的情况下为任选取代的C1-C6烷基，或当环化为D’时为任选取代的C1-C6亚烷基；
各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
A57.如实施方案A53-A56中任一者的药物接头化合物，其中D并有微管蛋白破裂剂、DNA小沟结合剂、DNA损伤剂或DNA复制抑制剂的结构。
A58.如实施方案A53-A56中任一者的药物接头化合物，其中D并有微管溶素的结构。
A59.如实施方案A53-A56中任一者的药物接头化合物，其中D并有喜树碱的结构。
A60.如实施方案A53-A56中任一者的药物接头化合物，其中D并有奥瑞他汀的结构。
A61.如实施方案A53-A56中任一者的药物接头化合物，其中D并有蒽环霉素的结构。
A62.如实施方案A53-A56中任一者的药物接头化合物，其中D并有喜树碱的结构，所述喜树碱具有选自由以下组成的组的结构：
其中
RB是选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C4烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基；
RC是选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；并且
各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-，或
RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个取代基的5元、6元或7元环，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2；并且
其中RB、RC、RF和RF'的环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
A63.如实施方案A53-A56中任一者的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中剑号表示D与药物接头化合物的剩余部分的连接点，并且圆形表示5元或6元氮亚杂芳基，其中所述亚杂芳基的指示所需的取代基彼此处于1,3-关系或间位关系，剩余位置任选地经取代；
R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-、-CH2-、-(C＝O)N(R2B)-
或-O(C＝O)N(R2B)-，其中R2B为氢或任选取代的烷基，R2A为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或-C(＝O)RC，其中RC为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或R2为O连接的取代基。
R3为氢或任选取代的烷基；
R4、R4A、R4B、R5和R6为独立选择的任选取代的烷基；
一个R7为氢或任选取代的烷基并且另一个R7为任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基，并且
下标m'为0或1。
A64.如实施方案A53-A56中任一者的药物接头化合物，其中D为细胞毒性药物，其中所述细胞毒性药物为含有仲胺的奥瑞他汀化合物，其中仲胺中的氮原子为共价连接至药物接头部分的位点并且含有仲胺的奥瑞他汀化合物具有式DF/E-3的结构：
其中剑号指示提供氨基甲酸酯官能团的氮原子的共价连接位点；
R10和R11中的一者为氢并且另一者为甲基；
R13为异丙基或-CH2-CH(CH3)2；并且
R19B为-CH(CH3)-CH(OH)-Ph、-CH(CO2H)-CH(OH)-CH3、-CH(CO2H)-CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-噻唑基、-CH(CH2Ph)-2-吡啶基、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、-CH(CH2CH2SCH3)C(＝O)NH-喹啉-3-基、-CH(CH2Ph)C(＝O)NH-p-Cl-Ph，或
R19B具有的结构，其中波浪线指示共价连接至奥瑞他汀化合物的剩余部分。
A65.如实施方案A64的药物接头化合物，其中含有仲胺的奥瑞他汀化合物为单甲基阿瑞他汀E(MMAE)或单甲基阿瑞他汀F(MMAF)。
A66.如实施方案A53-A65中任一者的药物接头化合物或其盐，其中所述肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
A67.如实施方案A53-A66中任一者的药物接头化合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
A68.如实施方案A53-A67中任一者的药物接头化合物，其中所述P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。
A69.如实施方案A53-A68中任一者的药物接头化合物，其中所述P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。
A70.如实施方案A53-A69中任一者的药物接头化合物，其中-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。
A71.如实施方案A53-A70中任一者的药物接头化合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
A72.如实施方案A53-A68中任一者的药物接头化合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
A73.如实施方案A53的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐。
A74.一种制备具有以下结构的化合物的方法，
或其盐，所述方法包括
a)使或其盐与4-氨基苯甲醇反应，随后进行还原以形成或其盐；
b)使或其盐与或其盐反应，随后进行还原以形成或其盐；
c)使或其盐与3-马来酰亚胺基丙酸反应以形成或其盐；以及
d)使或其盐转化为化合物或其盐。
B1.一种由式B1表示的配体药物缀合物组合物：
L-[LU-D']p(B1)
或其药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中所述配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，其中所述抗体或所述抗原结合片段能够选择性地结合至肿瘤组织的抗原以便随后释放呈游离药物形式的药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的药物接头部分具有式B1A结构：
或其盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为药物单元，其中所述药物单元为微管溶素；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
各Y在存在时为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4；并且
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式B1结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
B2.如实施方案B1的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式1H的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中
HE为水解增强单元；
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'；并且
波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点。
B3.如实施方案B2的配体药物缀合物组合物，其中HE为C(＝O)。
B4.如实施方案B1-B3中任一者的配体药物缀合物组合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
B5.如实施方案B1-B4中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中剑号表示D连至药物接头部分的连接点，并且圆形表示5元或6元氮亚杂芳基，其中所述亚杂芳基的指示所需的取代基彼此处于1,3-关系或间位关系，剩余位置任选地经取代；
R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-、-CH2-、-(C＝O)N(R2B)-或-O(C＝O)N(R2B)-，其中R2B为氢或任选取代的烷基，R2A为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或-C(＝O)RC，其中RC为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或R2为O连接的取代基。
R3为氢或任选取代的烷基；
R4、R4A、R4B、R5和R6为独立选择的任选取代的烷基；
一个R7为氢或任选取代的烷基并且另一个R7为任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基，并且
下标m'为0或1。
B6.如实施方案B5的配体药物缀合物组合物，其中R4为甲基或R4A和R4B为甲基。
B7.如实施方案B5或实施方案B6的配体药物缀合物组合物，其中所述5元亚杂芳基由结构表示，其中XB为O、S或N-RB，其中RB为氢或低级烷基。
B8.如实施方案B5-B7中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述5元亚杂芳基为二价噻唑部分。
B9.如实施方案B5-B8中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标m'为1。
B10.如实施方案B5-B9中任一者的配体药物缀合物组合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中R7B为氢或-OH，R3为低级烷基，并且R2B和R2C独立地为氢或低级烷基。
B11.如实施方案B1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：
下标a'为0，并且A'不存在；并且
波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点。
B12.如实施方案B1的配体药物缀合物组合物，其中下标q为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下的药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：
下标a'为0，并且A'不存在；并且
波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点。
B13.如实施方案B1-B12中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
B14.如实施方案B1-B13中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
B15.如实施方案B1-B14中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。
B16.如实施方案B1-B15中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。
B17.如实施方案B1-B16中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。
B18.如实施方案B1-B17中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
B19.如实施方案B1-B15中任一者的配体药物缀合物组合物或其药学上可接受的盐，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
B20.如实施方案B1的配体药物缀合物化合物组合物，其中所述组合物包含具有以下结构的配体药物缀合物化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中L为配体单元，并且下标p'为整数1至12。
B21.如实施方案B1-B20中任一者的配体药物缀合物组合物，其中L为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元。
B22.如实施方案B21的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为完整的嵌合、人源化或人抗体。
B23.如实施方案B21的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原。
B24.如实施方案B21的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至免疫细胞抗原。
B25.如实施方案B21或实施方案B22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合CD30。
B26.如实施方案B25的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6的氨基酸序列。
B27.如实施方案B25或实施方案B26的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。
B28.如实施方案B25-B27中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为cAC10。
B29.如实施方案B21或实施方案B22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合LIV1。
B30.如实施方案B29的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:518、519、520、521、522和523的氨基酸序列。
B31.如实施方案B29或实施方案B30的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:524的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:525的氨基酸序列的轻链可变区。
B32.如实施方案B29-B31中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为拉妥珠单抗。
B33.如实施方案B21或实施方案B22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合TROP2。
B34.如实施方案B33的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为沙西妥珠单抗或达妥伯单抗。
B35.如实施方案B21或实施方案B22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合ALPP。
B36.如实施方案B21或实施方案B22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体能够选择性地结合IL1RAP。
B37.如实施方案B36的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:96、97、98、99、100和101的氨基酸序列。
B38.如实施方案B36或实施方案B37的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的轻链可变区。
B39.如实施方案B36-B38中任一者的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为尼达利单抗。
B40.如实施方案B21或实施方案B22的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体能够选择性地结合ASCT2。
B41.如实施方案B40的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其分别包含SEQ ID NO:794、795、796、797、798和799的氨基酸序列。
B42.如实施方案B40或实施方案B41的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:801的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:802的氨基酸序列的轻链可变区。
B43.如实施方案B40的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:790的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:791的氨基酸序列的轻链可变区。
B44.如实施方案B40的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有SEQ ID NO:792的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:793的氨基酸序列的轻链可变区。
B45.如实施方案B1-B44中任一者的配体药物缀合物组合物，其中下标p介于约2至约12、或约2至约10、或约2至约8范围内，或下标p为约2、约4或约8。
B46.一种药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的如实施方案B1-B45中任一者的配体药物缀合物组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
B47.如实施方案B46的药学上可接受的制剂，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者。
B48.如实施方案B46的药学上可接受的制剂，其中所述制剂为如实施方案B47的冻干固体或液体制剂，其中所述固体制剂中的至少一种赋形剂为冻干保护剂。
B49.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案B1-B45中任一者的配体药物缀合物组合物或如实施方案B46-B48中任一者的药学上可接受的制剂。
B50.一种式BIA的药物接头化合物：
或其盐，其中
D为药物单元，其中所述药物单元为微管溶素；
LB'为配体共价结合的前体部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至药物接头化合物的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元；
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
各Y在存在时为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至4范围内的整数，并且
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2、3或4。
B51.如实施方案B50的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有式BIH的结构：
或其盐，其中：
HE为水解增强单元；并且
A'在存在时为所示第一延伸单元(A)的亚单元；下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'。
B52.如实施方案51的药物接头化合物，其中HE为-C(＝O)。
B53.如实施方案B50-B52中任一者的药物接头化合物，其中-Yy-D具有以下结构：
其中各Q独立地选自由以下组成的组：-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、卤素、硝基和氰基；并且
下标m为0、1或2。
B54.如实施方案B50-B53中任一者的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中剑号表示D连至药物接头部分的连接点，并且圆形表示5元或6元氮亚杂芳基，其中所述亚杂芳基的指示所需的取代基彼此处于1,3-关系或间位关系，剩余位置任选地经取代；
R2为XA-R2A，其中XA为-O-、-S-、-N(R2B)-、-CH2-、-(C＝O)N(R2B)-或-O(C＝O)N(R2B)-，其中R2B为氢或任选取代的烷基，R2A为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或-C(＝O)RC，其中RC为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或R2为O连接的取代基。
R3为氢或任选取代的烷基；
R4、R4A、R4B、R5和R6为独立选择的任选取代的烷基；
一个R7为氢或任选取代的烷基并且另一个R7为任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基，并且
下标m'为0或1。
B55.如实施方案B54的药物接头化合物，其中R4为甲基或R4A和R4B为甲基。
B56.如实施方案B54或实施方案B55的药物接头化合物，其中所述5元亚杂芳基是由结构表示，其中XB为O、S或N-RB，其中RB为氢或低级烷基。
B57.如实施方案B54-B56中任一者的药物接头化合物，其中所述5元亚杂芳基为二价噻唑部分。
B58.如实施方案B54-B57中任一者的药物接头化合物，其中下标m'为1。
B59.如实施方案B54-B58中任一者的药物接头化合物，其中D具有选自由以下组成的组的式：
其中R7B为氢或-OH，R3为低级烷基，并且R2B和R2C独立地为氢或低级烷基。
B60.如实施方案B50的药物接头化合物，其中药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标a'为0，并且A'不存在。
B61.如实施方案B50的药物接头化合物，其中药物接头化合物具有以下结构：
或其盐，其中
下标a'为0，并且A'不存在。
B62.如实施方案B50-B61中任一者的药物接头化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽可裂解单元为具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
B63.如实施方案B50-B62中任一者的药物接头化合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
B64.如实施方案B50-B63中任一者的药物接头化合物，其中所述P2或P1氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P2或P1氨基酸中的另一者在血浆生理pH下带负电。
B65.如实施方案B50-B64中任一者的药物接头化合物，其中所述P2氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述P1氨基酸在血浆生理pH下带负电。
B66.如实施方案B50-B65中任一者的药物接头化合物，其中-P2-P1-为-Ala-Glu-或-Ala-Asp-。
B67.如实施方案B50-B66中任一者的药物接头化合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
B68.如实施方案B50-B64中任一者的药物接头化合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
B69.如实施方案B50的药物接头化合物，其中所述药物接头化合物具有以下结构：
或其盐。
C1.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合GPNMB的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
C2.如实施方案C1的抗体-药物缀合物，其中下标nn为2。
C3.如实施方案C2或C3的抗体-药物缀合物，其中：
所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
C4.如实施方案C1-C3中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
C5.如实施方案C1-C4中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
C6.如实施方案C1-C5中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
C7.如实施方案C1-C6中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Glu-。
C8.如实施方案C1-C7中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，
其中Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12。
C9.如实施方案C1-C8中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:894的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:895的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:896的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:897的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:898的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:899的氨基酸序列的HVR-L3。
C10.如实施方案C1-C9中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:892的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:893的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
C11.如实施方案C1-C10中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:892的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ IDNO:893的氨基酸序列。
C12.如实施方案C1-C11中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:890的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:891的氨基酸序列的LC。
C13.如实施方案C1-C12中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为单克隆抗体或其片段。
C14.如实施方案C1-C13中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为嵌合抗体或其片段。
C15.如实施方案C1-C14中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或为人源化抗体或其片段。
C16.如实施方案C1-C15中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述片段是选自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab')2片段。
C17.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案C1-C16中任一者的抗体-药物缀合物和药学上可接受的载体。
C18.一种治疗个体的表达GPNMB的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如实施方案C1-C16中任一者的抗体-药物缀合物或如实施方案C17的药物组合物。
C19.如实施方案C18的方法，其中所述表达GPNMB的癌症为黑素瘤、肺癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、肉瘤、间皮瘤或宫颈癌。
D1.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合CD228的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
D2.如实施方案D1的抗体-药物缀合物，其中下标nn为2。
D3.如实施方案D2或D3的抗体-药物缀合物，其中：
所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
D4.如实施方案D1-D3中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
D5.如实施方案D1-D4中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
D6.如实施方案D1-D5中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
D7.如实施方案D1-D6中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Glu-。
D8.如实施方案D1-D7中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，
其中Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12。
D9.如实施方案D1-D8中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:900的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:901的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:902的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:903的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:904的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:905的氨基酸序列的HVR-L3。
D10.如实施方案D1-D9中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:906的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:907的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
D11.如实施方案D1-D10中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:906的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ IDNO:907的氨基酸序列。
D12.如实施方案D1-D11中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:908的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:909的氨基酸序列的LC。
D13.如实施方案D1-D12中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为单克隆抗体或其片段。
D14.如实施方案D1-D13中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为嵌合抗体或其片段。
D15.如实施方案D1-D14中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为人源化抗体或其片段。
D16.如实施方案D1-D15中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述片段是选自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab')2片段。
D17.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案D1-D16中任一者的抗体-药物缀合物和药学上可接受的载体。
D18.一种治疗个体的表达CD228的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如实施方案D1-D16中任一者的抗体-药物缀合物或如实施方案D17的药物组合物。
D19.如实施方案D18的方法，其中所述表达CD228的癌症为慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B型急性淋巴母细胞白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
E1.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合αvβ6的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
E2.如实施方案E1的抗体-药物缀合物，其中下标nn为2。
E3.如实施方案E1或E2的抗体-药物缀合物，其中：
所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
E4.如实施方案E1-E3中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
E5.如实施方案E1-E4中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
E6.如实施方案E1-E5中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
E7.如实施方案E1-E6中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Glu-。
E8.如实施方案E1-E7中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，
其中Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12。
E9.如实施方案E1-E8中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:914的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:915的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:916的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:917的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:918的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:919的氨基酸序列的HVR-L3。
E10.如实施方案E1-E9中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:912的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:913的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
E11.如实施方案E1-E10中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ IDNO:913的氨基酸序列。
E12.如实施方案E1-E11中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:910的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:911的氨基酸序列的LC。
E13.如实施方案E1-E12中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为单克隆抗体或其片段。
E14.如实施方案E1-E13中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为嵌合抗体或其片段。
E15.如实施方案E1-E14中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为人源化抗体或其片段。
E16.如实施方案E1-E15中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述片段是选自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab')2片段。
E17.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案E1-E16中任一者的抗体-药物缀合物和药学上可接受的载体。
E18.一种治疗个体的表达αvβ6的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如实施方案E1-E16中任一者的抗体-药物缀合物或如实施方案E17的药物组合物。
E19.如实施方案E18的方法，其中所述表达αvβ6的癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌(SCC)、卵巢癌、宫颈癌、胃癌和胰腺癌。
F1.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合CD30的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
F2.如实施方案F1的抗体-药物缀合物，其中下标nn为2。
F3.如实施方案F1或F2的抗体-药物缀合物，其中：
所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
F4.如实施方案F1-F3中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
F5.如实施方案F1-F4中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
F6.如实施方案F1-F5中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
F7.如实施方案F1-F6中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Glu-。
F8.如实施方案F1-F7中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，
其中Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12。
F9.如实施方案F1-F8中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:920的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:921的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:922的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:923的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:924的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:925的氨基酸序列的HVR-L3。
F10.如实施方案F1-F9中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:926的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:927的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
F11.如实施方案F1-F10中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:926的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ IDNO:927的氨基酸序列。
F12.如实施方案F1-F11中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:928或SEQ ID NO:929的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:930的氨基酸序列的LC。
F13.如实施方案F1-F12中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为单克隆抗体或其片段。
F14.如实施方案F1-F13中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为嵌合抗体或其片段。
F15.如实施方案F1-F14中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为人源化抗体或其片段。
F16.如实施方案F1-F15中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述片段是选自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab')2片段。
F17.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案F1-F16中任一者的抗体-药物缀合物和药学上可接受的载体。
F18.一种治疗个体的表达CD30的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如实施方案F1-F16中任一者的抗体-药物缀合物或如实施方案F17的药物组合物。
F19.如实施方案F18的方法，其中所述表达CD30的疾病或疾患为癌症。
F20.如实施方案F19的方法，其中所述癌症为霍奇金氏病或非霍奇金氏淋巴瘤。
F21.如实施方案F18的方法，其中所述表达CD30的疾病或疾患为自身免疫疾病。
F22.如实施方案F18的方法，其中所述表达CD30的疾病或疾患为传染病。
G1.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合LIV1的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
G2.如实施方案G1的抗体-药物缀合物，其中下标nn为2。
G3.如实施方案G2或G3的抗体-药物缀合物，其中：
所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
G4.如实施方案G1-G3中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
G5.如实施方案G1-G4中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
G6.如实施方案G1-G5中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
G7.如实施方案G1-G6中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Glu-。
G8.如实施方案G1-G7中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，
其中Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12。
G9.如实施方案G1-G8中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:936的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:937的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:938的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:939的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:940的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:941的氨基酸序列的HVR-L3。
G10.如实施方案G1-G9中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:934的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:935的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
G11.如实施方案G1-G10中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:934的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ IDNO:935的氨基酸序列。
G12.如实施方案G1-G11中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:932的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:933的氨基酸序列的LC。
G13.如实施方案G1-G12中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为单克隆抗体或其片段。
G14.如实施方案G1-G13中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为嵌合抗体或其片段。
G15.如实施方案G1-G14中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为人源化抗体或其片段。
G16.如实施方案G1-G15中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述片段是选自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab')2片段。
G17.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案G1-G16中任一者的抗体-药物缀合物和药学上可接受的载体。
G18.一种治疗个体的表达LIV1的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如实施方案G1-G16中任一者的抗体-药物缀合物或如实施方案G17的药物组合物。
G19.如实施方案G18的方法，其中所述表达LIV1的癌症为乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、肾癌和鳞状细胞癌、皮肤癌、小细胞肺癌或肺类癌。
G20.如实施方案G19的方法，其中所述乳腺癌为HER2阳性乳腺癌、激素反应性乳腺癌或三阴性乳腺癌。
G21.如实施方案G19的方法，其中所述鳞状细胞癌为膀胱癌、肺癌或头颈癌。
G22.如实施方案G19的方法，其中所述皮肤癌为黑素瘤。
G23.如实施方案G1的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段特异性结合至SEQ ID NO:942。
G24.如实施方案G1的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段特异性地与包含SEQ ID NO:934的氨基酸序列的第二抗体竞争结合并且包含SEQ ID NO:935的氨基酸序列的VL结合至SEQ ID NO:942。
H1.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合CD19的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
H2.如实施方案H1的抗体-药物缀合物，其中下标nn为2。
H3.如实施方案H1或H2的抗体-药物缀合物，其中：
所述三肽中的P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
H4.如实施方案H1-H3中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
H5.如实施方案H1-H4中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
H6.如实施方案H1-H5中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
H7.如实施方案H1-H6中任一者的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Glu-。
H8.如实施方案H1-H7中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，
其中Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12。
H9.如实施方案H1-H8中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:944的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:945的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:946的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:948的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:949的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:950的氨基酸序列的HVR-L3。
H10.如实施方案H1-H9中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:943的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:947的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
H11.如实施方案H1-H10中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:943的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ IDNO:947的氨基酸序列。
H12.如实施方案H1-H11中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:951的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:952的氨基酸序列的LC。
H13.如实施方案H1-H12中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为单克隆抗体或其片段。
H14.如实施方案H1-H13中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为嵌合抗体或其片段。
H15.如实施方案H1-H14中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为人源化抗体或其片段。
H16.如实施方案H1-H15中任一者的抗体-药物缀合物，其中所述片段是选自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab')2片段。
H17.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案H1-H16中任一者的抗体-药物缀合物和药学上可接受的载体。
H18.一种治疗个体的表达CD19的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如实施方案H1-H16中任一者的抗体-药物缀合物或如实施方案H17的药物组合物。
H19.如实施方案H18的方法，其中所述表达CD19的癌症为慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B型急性淋巴母细胞白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
实施例
实施例1-19
一般信息。除非另外指示，否则以下信息可应用于实施例1-19中所述的合成程序和实验。所有市售无水溶剂不经进一步纯化即使用。用于表征基于三肽的药物接头化合物的UPLC-MS系统是由与Acquity Ultra Performance LC连接的Waters SQ质量检测器组成，所述LC配备有Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm，逆相柱或WatersCortecs UPLC C18，1.6μm，2.1×50mm。酸性流动相(0.1％甲酸)由3％乙腈/97％水至100％乙腈的梯度组成(流动速率＝0.5mL/min)。UPLC-MS系统2是由与Waters Acquity H级Ultra Performance LC连接的Waters Xevo G2 ToF质谱仪组成，所述LC配备有AcquityUPLC BEH C18 2.1×50mm，1.7μm逆相柱。在配有Waters 2998光电二极体阵列检测器或Teledyne ISCO ACCQPrep HP150的Waters 2545二元梯度模组上执行制备型HPLC。在C12Phenomenex SynergiTM 4μmMax-RP适当直径的250mm LC柱上，通过用0.1％三氟乙酸/水(溶剂A)和0.1％三氟乙酸/乙腈(溶剂B)洗脱，对基于三肽的药物接头化合物进行纯化。纯化方法通常由溶剂A至溶剂B的线性梯度(从90％含水溶剂A缓慢变化至10％溶剂A)组成。根据柱要求设定流量，在220nm下监测。在Varian Mercury 400MHz波谱仪上收集NMR波谱数据。化学位移(δ)是相对于TMS，以ppm给出。耦合常数(J)是以赫兹报导。
体外细胞毒性。通过细胞增殖分析、利用以下文献中所述的方案测量基于三肽的抗体药物缀合物的细胞毒性：Promega Corp.Technical Bulletin TB288；和Mendoza等人,2002,Cancer Res.62:5485-5488)，所述文献的方法以引用的方式特别并入本文中。简言之，将培养基中含有约400个细胞的40μl细胞培养物等分试样沉积于384孔不透明壁培养盘的各孔中。将游离药物或配体-药物缀合物的10μL等分试样添加至实验孔中并且孵育96小时并且接着相对于室温平衡约30分钟，随后添加一定体积的CellTiter-GloTM试剂，所述体积等于存在于各孔中的细胞培养基体积。将内容物在定轨振荡器上混合2分钟以诱导细胞溶解并且培养盘在室温下孵育10分钟以稳定发光信号以便记录。
荧光分析。向384孔盘中添加肿瘤或正常组织匀浆与柠檬酸盐缓冲液(100mM，pH4.5；9μL)的混合物，随后添加经荧光标记的文库化合物(1μL；溶解于50％ MeCN中)。在37℃下孵育反应物并且在6-h时段内检测荧光(330nm激发，450nm发射)数次。通过将各时间点的荧光值除以不添加匀浆时的背景荧光来测定荧光变化倍数。
缀合。根据US2005/0238649的程序，使用适当当量数的TCEP将抗体部分地还原，所述程序以引用的方式特别并入本文中。简言之，具有2mM EDTA的磷酸盐缓冲生理盐水(pH7.4)中的抗体用2.1eq.TCEP处理并且接着在37℃下孵育约45分钟。通过使还原的抗体与化合物1反应并且利用疏水相互作用色谱测定负载量来检查硫醇/Ab值。
利用US2005/0238649的方法使基于三肽的奥瑞他汀药物-接头化合物与部分还原的抗体缀合，所述方法以引用的方式特别并入本文中。简言之，将含有药物-接头化合物(50％过量)的DMSO连同额外的DMSO一起添加至具有EDTA的PBS中的还原抗体中，总反应共溶剂为10-20％。在环境温度下30分钟后，将过量的QuadraSil MPTM添加至混合物中以淬灭所有未反应的马来酰亚胺基。所得抗体药物缀合物接着加以纯化，并且在PBS缓冲液中进行缓冲液交换、使用Sephadex G25树脂进行脱盐并且在-80℃下保存直至进一步使用。在280nm下测定所得ADC组合物的蛋白质浓度。利用疏水性相互作用色谱(HIC)来测定缀合物的药物-抗体比率(DAR)。
体内细胞毒性。将癌细胞植入小鼠中。肿瘤达到100mm3体积之后，通过腹膜内注射来施用由还原的抗体和基于三肽的药物接头化合物制备的ADC。接着一周测量肿瘤尺寸两次，直至研究结束为止。
组织均质化。将正常组织或来自小鼠异种移植的肿瘤组织悬浮于缓冲液(50mMTris、150mM KCl，pH 7.0)中并且添加至含有基质D溶解珠粒(mpbio)的管中。使用PrecellysTM 24均质器将组织均质化。将均质化样品以1000xg离心10分钟并且收集所得上清液，接着在-80℃下冷冻直至进一步使用为止。
毒性测定。使基于三肽的各种药物接头化合物与还原的非结合抗体反应以提供非结合对照ADC并且以各种浓度静脉内注射至雌性Sprague Dawley大鼠。给药后第4天或第28天对动物实施安乐死。
实施例1：制备对叠氮基-苯甲醇(Az-PABA)
向圆底烧瓶中添加悬浮于5M HCl(5mL/g PABA)中的对氨基-苯甲醇(100mol％)。使烧瓶冷却至4℃，随后逐滴添加NaNO2水溶液(150mol％；20mL/克PABA)。接着添加NaN3并且使反应物升温至室温并且孵育16小时。反应物在饱和NaHCO3中稀释并且用EtOAc萃取。萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。利用EtOAc/己烷梯度(6％-42％EtOAc)和SNAP-KP-Sil Biotage柱纯化产物，产生呈橙色材料形式的标题化合物(90％产率)。1H-NMR(d6-DMSO)δ7.38-7.35(C＝CH,d,2H),7.11-7.07(C＝CH,d,2H),5.25-5.22(OH,m,1H),4.50-4.46(CH2,d,2H)
实施例2：制备对叠氮基-苯甲基溴。
在氮气气氛下，向圆底烧瓶中添加溶解于氯仿中的Az-PABA(100mol％)。向溶液中逐滴添加PBr3(120mol％)。孵育反应物2小时，此时将其用CHCl3稀释并且用1M HCl洗涤，随后用盐水洗涤。萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。利用EtOAc/己烷梯度(6％-42％ EtOAc)和SNAP-KP-Sil Biotage柱纯化产物，得到75％产率的标题化合物。
实施例3：制备(2-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-4-基)乙酰基)甘氨酸甲酯(HO-Coum-Gly-OMe)。
向闪烁瓶中添加溶解于DMF和DIPEA(350mol％)中的H-Gly-OMe(300mol％)。向这一小瓶中添加2-(6-羟基-2-氧代-2H-苯并哌喃-4-基)乙酸(100mol％)。接着添加DMF，直至两种试剂完全溶解为止。接着添加HATU(110mol％)，随后添加DIPEA(110mol％)并且搅拌反应物45分钟。此时，反应物用EtOAc稀释并且用200mM HCl洗涤。水层用EtOAc反萃取3次。合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物，其以80％产率从沸腾的异丙醇中纯化。
实施例4：制备(2-(7-((4-叠氮基苯甲基)氧基)-2-氧代-2H-苯并哌喃-4-基)乙酰基)甘氨酸甲酯(Az-PABE-Coum-Gly-OMe)
向圆底烧瓶中添加悬浮于DMF中的HO-Coum-Gly-OMe(300mol％)、K2CO3(150mol％)和18-冠-6醚(200mol％)。剧烈搅拌15分钟之后，以4个单独等分试样缓慢添加根据实施例2制备的Az-PAB-Br(100mol％)。向所得溶液中添加碘化四丁铵(15mol％)，接着搅拌16小时。此时将反应物在EtOAc中稀释并且用200mM HCl和盐水洗涤。分离的有机层经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈粗材料形式的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
实施例5：制备(2-(7-((4-叠氮基苯甲基)氧基)-2-氧代-2H-苯并哌喃-4-基)乙酰基)甘氨酸(Az-PABE-Coum-Gly-OH)
向圆底烧瓶中添加含粗Az-PABE-Coum-Gly-OMe(100mol％)的THF(20mL/500mg)。向小瓶中添加MeOH(6mL/500mg)和H2O(6mL/500mg)。此时添加LiOH(200mol％)并且搅拌反应物1小时，之后用EtOAc稀释反应物并且用200mM HCl洗涤两次。分离的有机层经MgSO4干燥并且浓缩，得到88％产率的标题化合物。1H-NMR(d7-DMF)δ8.80(NH,t,1H),8.03-8.01(C＝CH,d,1H),7.80-7.77(C＝CH,d,2H),7.38-7.36(C＝CH,d,2H),7.25(C＝CH,s,1H),7.24-7.20(C＝CH,d,1H),6.58(C＝CH,s,1H),5.47(CH2,s,2H),4.14(CH2,d,2H),4.08(CH2,s,2H)。
实施例6：制备P1-PABE-Coum-Gly-OH，其中P1＝Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cit-OH、Fmoc-Nal-OH、Fmoc-Tyr(All)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Thr(Trt)-OH、Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH，其中Cit为瓜氨酸，并且Nal为丙氨酸，其中其甲基侧链经萘-1-基取代。
向无水DCM中溶胀的树脂(2-氯-三苯甲基氯或林克酸(rink acid)；100mol％)中添加溶解于无水DCM中的Az-PABE-Coum-Gly-OH(300mol％)和DIPEA(310mol％)。混合2小时之后，排出溶液并且用DCM洗涤树脂。向敞口的圆底烧瓶中添加DMF中溶胀的Az-PABE-Coum-Gly-O-连接的树脂，随后添加PBu3(250mol％)和DIPEA(250mol％)。混合2小时之后，排出溶液并且树脂用DMF、DCM和Et2O洗涤并且在真空下干燥过夜。向小瓶中添加溶解于DMF中的Fmoc-P1-OH(600mol％)和HATU(600mol％)，随后添加DIPEA(800mol％)。将混合物涡旋1分钟并且接着添加至DMF中溶胀的先前合成的经PBu3激活的Az-PABE-Coum-Gly-O-连接树脂(林克酸树脂用于Fmoc-Lys(Trt)-OH、Fmoc-Thr(Trt)-OH和Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)，2-氯-三苯甲基树脂用于所有其他氨基酸)。混合2小时之后，排出溶液并且用DMF和DCM洗涤树脂。使用含0.2％ TFA的DCM(用于林克酸树脂)或含5％ TFA的DCM(用于2-氯三苯甲基树脂)使Fmoc-P1-PABE-Coum-Gly-OH从树脂裂解并且通过RP-HPLC纯化。
实施例7：三肽文库的制备和筛选。
将先前已开发的基于二肽的缀合物设计成可通过组织蛋白酶B裂解，相较于相同物种的正常细胞，所述蛋白酶为在癌细胞中上调的溶酶体蛋白酶。基于二肽的示例性比较性缀合物具有药物接头部分，其中药物单元为具有以下结构之一的MMAE的残基。
其中波浪线指示共价连接至来自配体单元的硫原子的位点并且箭头指示假定的蛋白水解裂解位点。尽管组织蛋白酶B的特异性更大，但其他溶酶体蛋白酶仍能够达成所述键裂解。为了发现对癌组织中上调的蛋白酶的特异性更大(相较于正常组织的蛋白酶)的肽序列(其中针对所述组织的正常细胞的非所需细胞毒性与当有效量的比较性缀合物具有基于二肽的所示药物接头部分时的不良事件相关)，合成荧光淬灭的含三肽化合物文库。所述文库的成员为缀合物药物接头部分的模型，其中荧光标签置换药物单元并且统一由以下结构表示：
在上述结构中，缀合的香豆素部分无荧光。所示酰胺键发生蛋白水解裂解后，释放游离的含香豆素化合物，其现在具有荧光。游离含香豆素化合物中的Gly-Gly-D-Lys-Gly部分为构建文库的方法的伪讯，所述方法在本文中随后描述。叠氮化物为连接至配体单元提供一种处理，它是通过叠氮化物与引入配体单元上的适合炔烃部分的偶极环加成来达成。
使用非芳族疏水性氨基酸Ala、Leu、Pro和D-Leu、带电氨基酸Glu和Lys、不带电亲水性氨基酸Thr、Met和瓜氨酸以及疏水性芳族氨基酸Phe、Tyr(初始为经alloc保护的氨基酸)和Nal(萘基-1-基丙氨酸)构建文库。因此，文库含有1,728个不同成员。当Met处于P1位置时，其侧链中的甲硫醚基团经历自发氧化而变成亚砜，使得P1位置由Met(O)占据。当Met处于P2或P3位置时，获得含有Met和Met(O)的三肽的混合物。
根据以下文献的方法，在纤维素载体上合成文库成员，但其中存在一个重要修饰：Hilpert,K.等人,“Peptide arrays on cellulose support:SPOT synthesis,a time andcost efficient method for synthesis of large numbers of peptides in aparallel and addressable fashion”,Nature Protocols(2007)2(6):1333-1349，所述方法以引用的方式特别并入本文中。所述修饰使用激光穿孔的纤维素纸，以便各文库成员的合成在明确界定的圆形盘上发生。SPOT合成之后，通过多通道吸液管将分别含有离散文库成员的每个圆形区域冲压成微量滴定盘的个别孔。接着将微量滴定盘放置于氨气室中以使含有三肽的模型化合物从纤维素盘裂解。裂解的化合物在各自溶解于50％乙腈水溶液中之后，接着转移至新的微量滴定盘。接着，通过在与肿瘤或正常组织匀浆接触之后测量文库的各孔中所发现的荧光和将其除以含有二肽的比较性药物接头化合物在肿瘤或正常组织匀浆中裂解而发现的荧光来评估各孔的内容物在肿瘤组织匀浆中发生蛋白水解的敏感性(相较于基于肽的比较性药物接头化合物，其具有二肽val-cit，所述二肽由药物接头化合物文库中的-[P1]-[P2]-[P3]-三肽置换)。
工作假设是肿瘤组织相对于正常组织的蛋白水解比率大于比较性药物接头化合物所得的比率，这表明相较于含有二肽的药物接头化合物，文库药物接头化合物在肿瘤组织中的裂解更快或在正常组织中的裂解更慢，说明肿瘤组织蛋白水解大于相同物种的正常组织匀浆蛋白水解的更大选择性，其中以所述化合物作为基于二肽的药物接头部分的比较性缀合物针对正常组织细胞的细胞毒性负责与有效量的比较性缀合物施用于有需要的受试者相关的不良事件。技术人员应了解，每个文库成员可以不保持此类相关性，并且针对含有三肽的药物接头化合物所观测的蛋白水解增加不能简单地归因于三肽为组织蛋白酶B的优良识别位点，而实际上至少部分地归因于针对肿瘤组织中亦上调的其他蛋白酶的反应性改进。
利用FMOC化学试剂制备与纤维素固体载体共价连接的Gly-D-Lys-Gly-Gly部分，其中首先将激光穿孔的纤维素纸的纤维素羟基修饰为甘氨酸酯。接着去除FMOC基团以提供游离胺，此通过pH敏感指示剂证实。添加下一个氨基酸，并且重复所述过程。为了与96孔微量滴定盘相容，激光穿孔盘的直径为6mm，向其中添加经FMOC保护的氨基酸溶液的1μL等分试样。
接着使根据实施例6制备的FMOC-P1-PABE-Coum-Gly-OH连接至NH2-Gly-Lys-Gly-Gly-(SEQ ID NO:953)残基的自由氨基。实施例6的反应顺序中的关键步骤为树脂结合的叠氮化物中间体的还原，得到稳定性足以防止自分解的亚氨基磷烷中间体，以便与最先输入的FMOC-氨基酸发生偶合反应。接着通过标准FMOC化学试剂添加P2和P3氨基酸，随后使脱保护的P3残基的自由氨基发生酰基化以提供树脂结合的文库化合物，使用氨气室使所述化合物从树脂裂解。在方案1中，RP1、RP2和RP3分别为P1、P2和P3氨基酸残基的氨基酸侧链，并且X表示使经荧光标记的三肽系栓至纤维素固体载体的NH2-Gly-Gly-D-Lys-Gly-Gly-五肽中的其他氨基酸。
方案1.制备经荧光标记的文库化合物
表1A中的结果为前20种三肽序列的结果，其中肿瘤匀浆蛋白水解相对于正常组织匀浆蛋白水解的标准化荧光比率大于2.5。
肿瘤匀浆蛋白水解的标准化荧光值为来源于四个小鼠异种移植模型的肿瘤组织匀浆的平均值。那些标准化值的计算描述于下表1A中。
正常组织标准化荧光值来自正常人类骨髓的蛋白水解。选择人类骨髓作为正常组织的原因在于其为与有效量的抗体药物缀合物施用于有需要的人类受试者相关的不良事件(中性粒细胞减少症)的部位，所述抗体药物缀合物具有衍生自药物接头化合物mc-val-cit-PABC-MMAE的药物接头部分。
表1A.三肽文库成员根据荧光比率的排序
*缩写：Cit＝瓜氨酸，Met(O)＝甲硫氨酸亚砜
通过将相对于组织匀浆添加的最终时间点(275-315min)时的荧光值除以组织匀浆不添加时的荧光值来计算标准化荧光值。接着将各匀浆中的各种肽的所述值通过除以所述匀浆的平均值来标准化。举例说来，如果一种三肽相较于无匀浆时的所述肽增加2倍并且所述匀浆存在时的平均增加倍数也为2倍，那么所述匀浆中的所述三肽的标准化值为1。接着通过对所测试的所有4个癌症匀浆中的各种肽的标准化荧光值取平均值来测定表1中的肿瘤组织标准化值。那些肿瘤匀浆来源于HPAF-II(裸小鼠)、Ramos(SCID小鼠)、SK-Mel-5(裸小鼠)和SU-DHL-4(SCID小鼠)的异种移植模型。使用均质化骨髓，类似地计算表1中的正常组织标准化值。通过将肿瘤组织标准化值除以正常组织标准化值来测定表1A中的肿瘤/正常比率。
鉴于表1A中的大部分三肽在P3位置具有非天然氨基酸或脯氨酸并且P2位置更可变，因此选择仅在P1位置变化的三种三肽序列以确定最接近于自分解型PABC间隔单元的位置如何改变含有那些三肽序列的药物接头化合物所衍生的配体药物缀合物的体内选择性。那些三肽为D-Leu-Leu-Cit、D-Leu-Leu-Met(O)和D-Leu-Leu-Lys。
基于表1A中的展现正常组织匀浆的标准化荧光小于或等于0.7、同时荧光比率为至少1.5的三肽，预先形成新类别。所述类别中的前十种三肽显示于表1B中。接着选择表1B中的前三种三肽序列D-Leu-Leu-Met(O)、Pro-Nal-Lys和D-Leu-Ala-Glu测定含有那些三肽序列的药物接头化合物所衍生的配体药物缀合物的体内选择性。
表1B.三肽文库成员根据正常组织蛋白水解倾向的排序
三肽* 标准化正常 标准化肿瘤 肿瘤/正常
D-Leu-Leu-Met(O) 0.66 1.70 2.58
Pro-Nal-Lys 0.65 1.33 2.05
D-Leu-Ala-Glu 0.69 1.30 1.87
Pro-Glu-Ala 0.70 1.28 1.84
Lys-Glu-Met(O) 0.70 1.16 1.66
DLeu-Ala-Lys 0.68 1.16 1.70
Leu-Nal-Lys 0.62 1.13 1.84
DLeu-Cit-Glu 0.64 1.07 1.67
DLeu-Glu-Lys 0.62 1.06 1.71
Glu-Ala-Met(O) 0.65 1.06 1.63
*缩写：Cit＝瓜氨酸，Met(O)＝甲硫氨酸亚砜，Nal＝萘-1-基丙氨酸。
将选自表1A和1B的5种不同三肽序列并入配体药物缀合物中，其中配体单元来自选择性地结合至优先由人类胰腺癌细胞系的细胞展示的可内化抗原并且在结构上对应于比较性缀合物的抗体，所述比较性缀合物具有作为“配体单元”的非结合对照抗体和其中药物接头部分为mc-val-cit-PABC-MMAE的二肽可裂解单元。那些配体药物缀合物的平均药物负载量为4。
B部分。药物接头化合物的制备。
其中MMAE为药物单元并且用于制备A部分中所论述的配体药物缀合物的所选子集的药物接头化合物由以下结构表示。
实施例8：制备树脂结合的MMAE：
使用DHP HM官能化树脂，根据方案2A中的程序制备树脂结合的MMAE。
方案2A.制备树脂结合的MMAE
简言之，为了合成树脂上的MMAE，将FMOC-去甲麻黄碱和吡锭对甲苯磺酸盐(PPTS)溶解于二氯乙烷中，添加至DHP HM官能化树脂中并且在70℃下孵育8小时。脱保护之后，FMOC-Dap随后用HATU和DIPEA激活并且接着添加至去甲肾上腺素-树脂材料中。使用FMOC-N-MeVal-Val-Dil重复反应顺序，脱保护之后，得到树脂结合的MMAE。
实施例9：树脂结合的MMAE的替代制备
树脂结合的MMAE的替代制备显示于方案2B中(以方案2A中的树脂结合的Dap-Nor为起始物)。
方案2B.将树脂结合的Dap-Nor逐步加工成MMAE
方案2B的反应顺序(步骤7中使用FMOC保护的[14C]-缬氨酸)也可用于制备放射性标记的MMAE。由树脂结合的MMAE完成药物接头化合物显示于方案3中。
实施例10：制备基于三肽的MMAE药物接头化合物。
基于三肽的药物接头化合物(其中药物单元衍生自MMAE并且三肽序列选自表1A和1B)是由树脂结合的MMAE、根据方案3的程序制备，或由溶液相中的MMAE、根据方案3A的程序制备。
方案3.由树脂结合的MMAE制备基于三肽的药物接头化合物
简言之，使通过使NaN3与来自对氨基苯甲醇和NaNO2的重氮盐在5M HCl中反应而制备的Az-PAB-OH与双(五氟苯基)碳酸酯反应并且添加至树脂上的MMAE中。接着利用PPh2Et将Az-PABC-MMAE的叠氮基还原成亚氨基磷烷，随后添加FMOC-P1。脱保护之后，接着通过常规的FMOC肽化学试剂添加氨基酸P2和P3，随后使激活酯3-(马来酰亚胺基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯与末端P3氨基酸的脱保护的胺反应。使用含有TFA的DCM从树脂之后，由此获得的药物接头化合物通过逆相HPLC纯化。
方案3A.在溶液相中制备基于三肽的药物接头化合物
简言之，将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白氨酸(1.00当量，50.00g，141mmol)馈入配备有磁性搅拌棒的2L圆底烧瓶(RBF)中。将二氯甲烷(DCM)(500ml)添加至容器中并且在搅拌下冷却至0℃，随后添加乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)(1.30eq，35.26g，184mmol)并且将N-羟基琥珀酰亚胺(1.20eq，19.54g，170mmol)馈入反应物中。在0℃下搅拌反应物30分钟，接着升温至rt(室温)并且搅拌4小时。在反应完成后，将水添加至反应物(500ml)中，分离有机层，用盐水(500ml)洗涤并且分离。在减压下蒸发DCM溶液，得到呈白色泡沫状的(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(65.00g，144mmol，102％产率)。这一材料无需进一步纯化即使用。
在下一步骤中，将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.00当量，30.0g，66.6mmol)和丙氨酸(1.5当量，8.90g，99.9mmol)馈入配有磁性搅拌棒的1000ml RBF中。将乙腈(150ml)和水(300ml)馈入容器中并且冷却至0℃。将胡尼西氏碱(Hunig's base)一次性馈入反应物(2.0当量，17.2g，133.2ml)中。反应物在0℃下搅拌1小时，接着升温至室温并且搅拌过夜。完成后，通过旋转蒸发将溶剂换成乙酸乙酯(EtOAc)。通过添加1M HCl将pH调节至pH＝2。分离有机层并且用盐水洗涤。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，得到白色固体(31.29g)。在配备有磁性搅拌棒的1000ml RBF中，将固体溶解于EtOAc(120ml)中。通过经1小时逐滴添加庚烷(600ml)而使固体沉淀。搅拌浆液过夜。过滤固体并且用庚烷(300ml)洗涤，得到精细白色固体。固体在真空烘箱中、在45℃下干燥过夜，得到呈白色固体状的(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白胺酰基-L-丙氨酸(24.01g，85％产率)。
将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(50.0g，1.00当量，117.5mmol)、(4-氨基苯基)甲醇(21.7g，1.5当量，176.3mmol)和HATU(62.9g，1.4当量，164.5mmol)馈入配备有磁性搅拌棒的2000ml RBF中。向容器中馈入二甲基甲酰胺(DMF)(250ml)并且搅拌直至固体溶解。将胡尼西氏碱(21.26g，1.4当量，164.5mmol)一次性馈入反应物中。在室温下搅拌反应物两小时。完成后，经30分钟通过逐滴添加来添加水(750ml)。在室温下再搅拌浆液1小时。过滤浆液并且用水(500ml)洗涤，得到橙色固体。将固体再溶解于DCM(500ml)中并且用水(500ml)洗涤。将磁性搅拌棒添加至2000ml RBF中的这一溶液中。将二乙胺(25.64g，3.0当量，350.54mmol)馈入反应物中并且在室温下搅拌过夜(反应物沉淀过夜)。完成后，经1小时将庚烷(620ml)添加至反应物中。搅拌浆液1小时。过滤浆液并且用庚烷(620ml)洗涤，得到粉红色固体。固体在真空烘箱中、在45℃下干燥过夜，得到呈棕色固体状的(S)-4-氨基-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(35.2g，98％产率)。
将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-白胺酰基-L-丙氨酸(8.1g，1.00当量，19.08mmol)、(S)-4-氨基-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(8.82g，1.5当量，28.62mmol)和HATU(10.21g，1.4当量，26.71mmol)馈入500ml RBF中。将DMF(80ml)和胡尼西氏碱馈入容器中并且在室温下搅拌2小时。完成后，通过1小时逐滴添加水(160ml)而使反应物沉淀，得到粘附于搅拌棒的固体。倾析液体并且用水(80ml)洗涤固体。固体用DCM(80ml)、在热循环下再制成浆液，得到红色溶液。通过30分钟逐滴添加庚烷(80ml)而使溶液沉淀。过滤固体，得到黄色固体，用庚烷(80ml)洗涤。固体在真空烘箱中、在45℃下干燥过夜，得到呈黄色固体状的与4-氨基苯甲醇连接的D-Leu-Ala-Glu的经Fmoc保护的三肽(12g，88％产率)。
为了进行Fmoc脱保护，将这种三肽(1.00当量，26.8g，37.49mmol)馈入400mlEasyMax反应器中。将MeCN(10V，270ml)馈入容器中并且在25℃下以200rpm搅拌(红色溶液)。将二乙胺(2.0当量，5.48g，74.98mmol)一次性添加至反应物中。在室温下搅拌反应物过夜并且在完成后，通过旋转蒸发将溶剂换成10V EtOAc。将浆液加热至回流，得到红色溶液。将浆液冷却至15℃并且搅拌过夜。过滤浆液并且用MTBE(3×10V，3×270ml)洗涤，得到浅棕色固体。固体在真空烘箱中、在40℃下干燥，得到呈粉红色固体状的(S)-4-((S)-2-((R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(14.47g，78％产率)。
将(S)-4-((S)-2-((R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(1.00当量，9.51g，19.31mmol)和3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.0当量，5.14g，19.31mmol)馈入200mlEasyMax反应器中。将MeCN(10V，100ml)添加至反应器中并且在25℃下以200rpm搅拌。将胡尼西氏碱(1.0当量，2.50g，19.31mmol)一次性添加至反应物中。在25℃下以200rpm搅拌反应物一小时(红色溶液)。完成后，通过旋转蒸发将溶剂换成10V EtOAc。通过30分钟添加庚烷(10V，100ml)而使产物沉淀。过滤浆液并且用MTBE(2×10V，2×100ml)洗涤。固体在真空烘箱中、在40℃下干燥过夜，得到呈淡棕色固体状的(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(12.38g，99％产率)。
将(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(2.7g，1.00当量，4.19mmol)和碳酸4-硝基苯酯(2.55g，2.0当量，8.39mmol)馈入配备有磁性搅拌棒的100ml RBF中。在室温下，在搅拌下，将DMF(2V，5ml)和2-MeTHF(8V，20ml)馈入反应物中。将胡尼西氏碱馈入容器中并且在室温下搅拌过夜。完成后，用10V 2-MeTHF稀释反应物。有机层依次用20V 5％ LiCl、20V水洗涤并且接着用10％ NaCl洗涤。经15分钟将有机溶液逐滴添加至10VMTBE/10V庚烷中。浆液在室温下、在搅拌下老化1小时。过滤浆液并且用5VMTBE/5V庚烷洗涤三次。固体在真空烘箱中、在35℃下干燥过夜，得到淡黄色固体(2.06g，61％产率)。
将对硝基碳酸酯激活的三肽(1当量，10mg，0.01mmol)、MMAE(1.1当量，9.7mg，0.01mmol)和HOBt(0.15当量，29μl于DMA中的10mg/ml溶液)馈入配备有磁性搅拌棒的1dr小瓶中。馈入DMA(10Vol，200μl)并且在40℃下搅拌反应物。完成后，将反应物冷却至室温。逐滴添加水，直至形成非晶形固体。倾析溶剂并且将固体再溶解于10VDCM中。有机溶液用20VHCl(0.5M)洗涤两次并且在真空下浓缩，得到叔丁基保护的化合物5。
将叔丁基保护的化合物5(1.0g，1.00当量，0.72mmol)溶解于10mL丙腈中。在室温下，向反应混合物中缓慢添加10mL H3PO4。搅拌反应混合物2小时。完成后，添加15mL水和10mL丙腈。分离有机层并且用10mL丙腈萃取水层。合并的有机层用30mL水洗涤一次以上。浓缩反应物并且通过逆相制备型HPLC纯化，得到化合物5。
表2和2A中显示根据方案2A、方案3和方案3A的反应顺序所制备的MMAE和MMAF药物接头化合物的UPLC-MS数据，其中数种化合物具有选自表1A和表1B的三肽序列。
使用下文所示的UPLC方法(方法A-D)，在与Waters AcquityTMUPLC系统连接的Waters单四极检测器质谱仪上进行UPLC-MS，其中溶剂A为0.1％甲酸水溶液并且溶剂B为含有0.1％甲酸的乙腈。
方法A：柱-Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm，逆相柱
时间(min) 流量(mL/min) A％ B％
初始 0.5 97 3
1.0 0.5 40 60
1.5 0.5 5 95
方法B：柱-Waters CORTECS UPLC C18，1.6μm，2.1×50mm，逆相柱
时间(min) 流量(mL/min) A％ B％
初始 0.5 97 3
1.7 0.5 40 60
2.0 0.5 5 95
3.5 0.5 5 95
3.8 0.5 97 3
4.0 0.5 97 3
方法C：柱-Waters CORTECS UPLC C18，1.6μm，2.1×50mm，逆相柱
时间(min) 流量(mL/min) A％ B％
初始 0.5 97 3
1.5 0.5 5 95
方法D：柱-Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm，逆相柱
方法E：柱-Waters CORTECS UPLC C8，1.6μm，2.1×50mm，逆相柱
时间(min) 流量(mL/min) A％ B％
初始 0.5 97 3
1.7 0.5 40 60
2.0 0.5 5 95
3.5 0.5 5 95
3.8 0.5 97 3
4.0 0.5 97 3
表2.所选MMAE药物接头化合物的UPLC-MS数据
*缩写：Aib＝α-氨基异丁酸，Cit＝瓜氨酸，Met(O)＝甲硫氨酸亚砜，Nal＝萘-1-基丙氨酸，(Se-Met)＝硒甲硫氨酸，Gla＝γ-羧基谷氨酸，Tyr(All)＝O-烯丙基酪氨酸
表2A.所选MMAF药物接头化合物的UPLC-MS数据
表2中的基于三肽的药物接头化合物2-36、38-40和45-70以及表2A中的化合物42以及基于二肽的比较性药物接头化合物1、化合物7和化合物41的结构如下：
实施例11：制备基于三肽的MMAF药物接头化合物。
其中MMAF为药物单元并且可用于制备A部分中所论述的配体药物缀合物的类似子集的药物接头化合物是由以下结构表示并且以聚合物所结合的市售L-苯丙氨酸-2-氯三苯甲酯为起始物、根据方案4的反应顺序制备。
方案4.制备树脂结合的MMAF和由其衍生的基于三肽的药物接头化合物
在方案3和方案4中，RP1、RP2和RP3分别为P1、P2和P3氨基酸残基的侧链。
实施例12：基于三肽的抗体药物缀合物的体外细胞毒性。
由实施例10的基于所选三肽的MMAE药物-接头化合物和人源化抗体、根据通用程序制备药物抗体比率(DAR)为约4的抗体药物缀合物，所述人源化抗体选择性地结合至通常在各种实体肿瘤(包括胰腺癌、头颈癌、肺癌和食管癌)中上调的上皮抗原(Ag1)。表3显示基于三肽的ADC(2-6)和基于二肽的比较性缀合物(1)(其中-val-cit-置换三肽可裂解单元)针对胰腺癌细胞系(其中Ag1抗原上调)的细胞的IC50值。表3a显示基于三肽的ADC(8-10、13、16-21、30、31和38)和基于二肽的比较性缀合物(1)(其中-val-cit-置换三肽可裂解单元)针对HPAFII细胞系(其中Ag1抗原上调)的细胞的IC50值。表3b显示基于三肽的ADC(7、15、22-29、32-36、39和42)和基于二肽的比较性缀合物(1和41)(其中-val-cit-置换三肽可裂解单元)针对HPAFII细胞系(其中Ag1抗原上调)的细胞的IC50值。表3、表3a和表3b中的斜体值指示在添加最大浓度药物的情况下孵育96小时之后剩余细胞的百分比。为方便起见，对于表3、表3a和表3b的ADC中所并入的相应药物接头化合物，保留表2和表2A的文库成员的编号。
表3.ADC针对胰腺癌细胞的细胞毒性
表3中的结果显示基于三肽的ADC(2-6)与基于二肽的比较性ADC(1)具有等效力，所述比较性ADC的耐受性通过用所选三肽序列中的每一者置换其二肽可裂解单元而得到改进。
表3a.ADC针对HPAFII细胞的细胞毒性
表3a中的结果显示基于三肽的ADC中的一些(例如8和30)的细胞毒性低于基于二肽的比较性ADC(1)，但功效却相似。表3a中的结果还显示基于三肽的一些ADC(例如38)的细胞毒性和功效低于基于二肽的比较性ADC(1)，但对大鼠骨髓的毒性较小，相较于基于二肽的比较性ADC(1)，仍可提供增大的治疗窗。
表3b.ADC针对HPAFII细胞的细胞毒性
表3b中的结果显示一些基于三肽的ADC(例如22、24和26)的细胞毒性低于比较性ADC(1)，但功效却相似。
实施例13：基于三肽的抗体药物缀合物对体内癌细胞的细胞毒性。
在将实施例12的胰腺癌细胞系细胞植入裸小鼠中的异种移植模型中测试表3中的ADC。为了明确区分功效差异，以关于基于二肽的比较性缀合物所确定的相同亚治愈剂量(4mg/Kg)施用基于三肽的各种ADC。如图1A中所见，大部分基于三肽的ADC至少与基于二肽的比较性ADC同样有效。
在将实施例12的HPAFII细胞系细胞植入裸小鼠中的异种移植模型中测试表3a中的ADC。为了明确区分功效差异，以关于基于二肽的比较性缀合物所确定的相同亚治愈剂量(3mg/Kg)施用基于三肽的各种ADC。如图1B和1D中所见，大部分基于三肽的ADC通常至少与基于二肽的比较性ADC同样有效。
在将实施例12的HPAFII细胞系细胞植入裸小鼠中的异种移植模型中测试表3b中的ADC。基于三肽的各种ADC皆以相同的亚治愈剂量(3mg/Kg)施用，但其中基于三肽的ADCAg1-15与基于二肽的比较性ADC均以关于基于二肽的比较性缀合物所确定的6mg/Kg(图1C)进行测试，以便明确区分功效差异。如图1C和图1D中所见，某些基于三肽的ADC至少与基于二肽的比较性ADC同样有效。
实施例14：基于三肽的抗体药物缀合物对体内骨髓的毒性。
在已证明大部分所选三肽序列置换二肽后至少保持ADC功效的情况下，通过用非结合对照(h00)抗体置换靶向Ag1抗原的抗体来探究针对正常骨髓组织的体内细胞毒性的差异。所得非靶向缀合物接着各自以10mg/Kg施用大鼠，施用后第5天分析其血液中的中性粒细胞和网织红细胞计数作为骨髓毒性的指示(相较于假处理动物)。如从图2A所见，相较于基于二肽的比较性缀合物(h00-1)，表3、3a和3b中的一些基于三肽的h00缀合物显示改进的中性粒细胞计数。关于中性粒细胞计数，基于三肽的非结合缀合物h00-4和h00-5显示所述骨髓细胞类型的保持类似于h00-1。然而，在与表3中的靶向ADC类似的非结合缀合物中，与表3中的基于三肽的靶向ADC(Ag1-5)对应的仅D-Leu-Ala-Glu非结合对照缀合物(h00-5)在测试剂量下展现改进的网织红细胞计数(相对于比较性缀合物)。与表3a和表3b中的靶向ADC类似的更多种非结合缀合物相较于h00-1展现中性粒细胞计数的保持改进。图2A与图3A之间的比较似乎表明网织红细胞比中性粒细胞对MMAE非结合缀合物更敏感，据信这是与表3中的靶向ADC类似的其他基于三肽的h00非结合缀合物之间的差异彼此无法区分或在测试剂量下与h00-1无法区分的原因。与表3a和表3b中的靶向ADC类似的更多种非结合缀合物相较于h00-1展现网织红细胞计数的保持改进。
图4中所示的对单核细胞使用IHC的骨髓组织病理学证实，与施用基于二肽的比较性h00-1相比，基于三肽的h00-4和h00-5缀合物使骨髓单核细胞保持，其中施用h00-5缀合物的结果与假处理组几乎无法区分。
图2A和图3A中包括h00-7的数据，其中三肽序列为Leu-Ala-Glu。所述三肽与h00-5相同，但其中P3氨基酸的立体化学构型已颠倒。h00-5与h00-7对骨髓的毒性似乎均低于其他非结合对照ADC，其中h00-5就较敏感网织红细胞的保持来说为优良的。
向大鼠施用较高剂量的非靶向缀合物的子集，以确定对骨髓耗竭的影响。相较于假处理动物，在施用后第8天和第22天分析给药大鼠的血液中的中性粒细胞(图2C)和网织红细胞(图3C)计数作为骨髓毒性的指示。对于h00-23、h00-68和h00-69来说，动物耐受40mg/kg单次剂量的ADC(n＝1)。对于h00-45和h00-62来说，动物耐受50mg/kg的最高测试剂量(n＝1)。
图14示出施用非靶向ADC(h00-37和h00-5)的大鼠的细胞外骨髓隔室中的抗体浓度。
图16示出h00-5和h00-7以20mg/kg施用大鼠之后的给药后第5天和第8天的网织红细胞耗竭。图17示出h00-5和h00-7在以20mg/kg施用大鼠之后的给药后第5天和第8天的中性粒细胞耗竭。
图18示出h00-5和h00-7在以20mg/kg施用大鼠之后的给药后第5天和第8天的骨胳组织学。
实施例15：基于三肽的ADC的体内代谢
ADC非特异性释放游离药物为对正常细胞造成脱靶毒性的一种机制。为了确定关于h00-4和h00-5 ADC所观测的骨髓保持(相较于h00-1ADC)是否归因于基于三肽的ADC释放的游离MMAE减少，通过HPLC-MS分析来自实施例14的毒性研究的血浆中的所述代谢物。
如图5A中所示，在毒性研究的整个过程中，h00-4或h00-5施用之后的游离MMAE浓度仍低于h00-1施用之后所发现的游离MMAE浓度，在这点上，h00-5缀合物为优良的。另外，图5B示出D立体化学构型中具有P3氨基酸的h00-5缀合物非特异性释放的MMAE低于h00-7，而与h00-5相同，但其中P3氨基酸呈相反的立体化学构型。因此，似乎是在P3处具有非天然构型的氨基酸赋予基于三肽的ADC改进的稳定性。
图15示出施用非靶向ADC(h00-37和h00-5)的大鼠的骨髓细胞中的游离MMAE的量。
实施例16：基于三肽的抗体药物缀合物的中性粒细胞弹性蛋白酶分析
向8重负载ADC(5μg)、缓冲液(100mM tris、75mM NaCl，pH 7.5；最终浓度)和中性粒细胞弹性蛋白酶(100ng)的混合物中添加水直至20μL。反应物在37℃下孵育3小时并且接着立即通过QToF质谱仪分析。
如图6A中所示，体外通过中性粒细胞弹性蛋白酶从非靶向ADC 5的重链裂解的药物百分比低于关于非靶向ADC 37所发现的所述百分比。另外，图6A示出D立体化学构型中具有P3氨基酸的h00-5缀合物的重链通过中性粒细胞弹性蛋白酶裂解的程度显著低于h00-7，而与h00-5相同，但其中P3氨基酸呈相反的立体化学构型。实际上，未观察到中性粒细胞弹性蛋白酶使h00-5发生蛋白水解。因此，似乎是在P3处具有非天然构型的氨基酸赋予基于三肽的ADC改进的稳定性。
实施例17：基于三肽的抗体药物缀合物的组织蛋白酶B分析
向8重负载ADC(5μg)、缓冲液(50mM柠檬酸盐、75mM NaCl，pH 4.5；最终浓度)、组织蛋白酶B(100ng)和激活缓冲液(2mM DTT/1.33mM EDTA，最终浓度)的混合物中添加水直至20μL。反应物在37℃下孵育3小时并且接着立即通过QToF质谱仪分析。
如图6B(批料1)和图6C(批料2)中所示，体外通过组织蛋白酶B从非靶向ADC 5和7的重链裂解的药物百分比类似于关于非靶向ADC 37所发现的所述百分比，表明在溶酶体蛋白酶作用下，D-Leu-Ala-Glu非结合对照缀合物(h00-5)的裂解类似于Val-Cit非结合对照缀合物(h00-37)。
在人源化抗avβ6抗体2A2与mc-vc-MMAE的缀合物(每个抗体平均4个药物)(h2A2-1006)或与mp-dLAE-MMAE的缀合物(每个抗体平均4个药物)(h2A2-7092)的抗肿瘤活性研究中，展示了未缀合MMAE在HPAFII肿瘤中的量(图6D)。给药后第3天从小鼠切除肿瘤，悬浮于60％/40％ MeCN/MeOH中并且用PrecellysTM 24均质器均质化。样品以16.1k xg离心15分钟并且所得上清液用N2干燥，用复原缓冲液复原并且在Waters三重四极杆检测器质谱仪上加以分析。
实施例18：基于三肽的抗体药物缀合物的体外血浆聚集分析
ADC用Alexa Fluor 488TFP酯(Molecular Probes)标记，脱盐，在PBS pH 7.4(Gibco)中进行缓冲液交换，并且无菌过滤。所得ADC-AF488缀合物在-80℃下冷冻之前，根据UV吸光度来测定其浓度和标记程度。实验当天，AF488-ADC在血浆中稀释并且在37℃下孵育。在指定时间点，通过SEC-UPLC联合荧光检测来分析等分试样。分析所得色谱图以测定高分子量物质％。
三肽MMAF的聚集似乎低于Val-Cit-MMAF。基于针对MMAE所观察到的相关性，三肽MMAF的毒性较低。
图7A和图7B示出非靶向ADC在大鼠血浆中孵育96之后的聚集。
图8示出非靶向ADC在猕猴血浆中孵育96之后的聚集。
图9示出非靶向ADC在人类血浆中孵育96之后的聚集。
图10示出非靶向MMAF ADC(h00-41和h00-42)在大鼠血浆中孵育之后的聚集。
图11示出非靶向ADC在大鼠中使网织红细胞发生的耗竭与孵育96小时后的大鼠血浆中的ADC聚集的相关性。
图12示出非靶向ADC在大鼠中使网织红细胞发生的耗竭与孵育96小时后的猕猴血浆中的ADC聚集的相关性。
图13示出非靶向ADC在大鼠中使网织红细胞发生的耗竭与孵育96小时后的人类血浆中的ADC聚集的相关性。
在显示大鼠血浆中的接头cLogP与相应h00缀合物的聚集之间的相关性的图19中，r＝0.715的相关性表明HMW的存在与clogP正相关(即，cLogP值较低的接头显示的聚集低于clogP较高的接头)。cLogP值低的接头具有低疏水性，包括具有极性氨基酸的接头。
在显示非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与大鼠血浆中的ADC聚集之间的相关性的图20中，r＝-0.748的相关性表明HMW的存在与网织红细胞负相关(即，HMW％愈高，网织红细胞耗竭愈高)。
在显示非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与人类血浆中的ADC聚集之间的相关性的图21中，r＝-0.800的相关性表明HMW的存在与网织红细胞负相关(即，HMW％愈高，网织红细胞耗竭愈高)。
在显示非靶向ADC在大鼠中引起的网织红细胞耗竭与猕猴血浆中的ADC聚集之间的相关性的图22中，r＝-0.755的相关性表明HMW的存在与网织红细胞负相关(即，HMW％愈高，网织红细胞耗竭愈高)。
实施例19：MMAE药物-接头化合物的替代制备
将546g(2.85mol，1.1eq.)EDC x HCl悬浮于1.7L THF和0.8LDMF中并且在室温下添加688g(2.59mol，1.0eq.)Z-D-Leu-OH和328g(2.85mol，1.1eq.)NHS于1.7L THF和0.8LDMF中的溶液。稍微放热的反应物(IT首先提高至30℃)在室温下搅拌过夜。由于在23小时之后，在反应混合物中检测到仍有1.30％未反应的Z-D-LeuOH，添加另外25g(0.13mol，0.05eq.)EDC x HCl并且继续搅拌30分钟，在混合物中留下0.45％ Z-D-Leu-OH。将所得稀悬浮液冷却至IT＝4℃并且添加至692g(7.77mol，3.0eq.)H-Ala-OH、291g(5.18mol，2.0eq.)氢氧化钾和283g(2.05mol，0.79eq.)碳酸钾于2.8L去离子水中的冷却溶液(IT＝4℃)中。5分钟之后，反应混合物的温度升高至19℃。通过HPLC检测到反应混合物中存在0.04％ Z-D-Leu-OSu、91.7％Z-D-Leu-AlaOH和1.1％ Z-D-Leu-OH。将6L EtOAc添加至反应混合物中并且使用2.5L 18％ HCl将其酸化至pH 1。丢弃水相并且用1.2L 1NHCl洗涤有机相两次，用1.2L去离子水洗涤一次并且用0.6L去离子水洗涤三次。将60mL和30mL盐水添加至使用去离子水的最后两个萃取步骤以改进相分离。在40℃外部温度下、在减压(约160毫巴)下浓缩有机相至约1.5L。接着添加6.0L EtOAc并且将所得溶液再次浓缩至约1.5L。再次添加6.0L EtOAc并且将其浓缩，得到1975g透明溶液。随后，添加4.0L环己烷并且用8g接种晶体接种所得溶液。搅拌2小时之后，获得稠悬浮液，用2x 2.3L环己烷稀释(在另外2小时之后第二次添加)。在室温下经历23小时结晶时间之后，沉淀物通过过滤收集并且随后用5.0LEtOAc/环己烷1:9和2x 4.0L环己烷洗涤。在35℃(外部温度)下、在减压(＜5毫巴)下干燥24小时之后，获得780g(2.32mol)呈灰白色固体状的Z-D-Leu-Ala-OH，92％产率和99.3％HPLC纯度。体积产率：4.2％。
将1012g(3.00mol，1.0eq.)Z-Glu(OtBu)-OH、443g(3.60mol，1.2eq.)4-氨基苯甲醇和890g(3.60mol，1.2eq.)EEDQ放置于反应器中并且添加5.0L EtOAc。溶解后，反应温度从23℃下降至11℃。2小时反应时间之后，通过HPLC发现反应混合物中存在85.7％Z-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺和1.16％ Z-Glu(OtBu)-OH，并且在2.5小时反应时间之后，添加2.1L去离子水。通过添加700mL 18％ HCl将pH调节至1并且分离各层。用3×1.0L 1NHCl、3×2.0L 5％ Na2CO3/盐水9:1和3×2.0L去离子水/盐水9:1(最后一个水相的pH：6-7)洗涤有机相。所得有机层在40℃外部温度和减压(155毫巴)下蒸发。去除约3L馏出物之后，添加5L甲苯并且继续蒸发，快速形成稠悬浮液。再添加4.0L甲苯并且继续蒸发直至获得5.8kg稠悬浮液为止。使其在室温下结晶过夜并且通过过滤收集残留物(过滤之前的含水量：0.03％)。缓慢过滤(初始过滤约2小时)并且用2×4.0L和1×5.0L甲苯和1×5.0LIPE/IPA洗涤残留物。在35℃下、在减压(＜20毫巴)下获得所需产物，44％产率(587g)和95.7％HPLC纯度(3.27％乙基碳酸4-氨基苯甲酯4为主要杂质)。将来自IPE/IPA洗涤的滤液在40℃外部温度和减压下浓缩至棕色油状物并且与2×2.0L EtOAC一起蒸发而形成稠悬浮液，用400mL EtOAc稀释，得到1.5kg悬浮液。接着添加2.5L IPE并且在室温下进行结晶过夜。接着通过过滤收集沉淀物并且用1×1.2L EtOAc/IPE 1:3和2×1.2L IPE洗涤。来自EtOAc/IPE1:3的此晶体的过滤已证实显著较快并且以98.1％ HPLC纯度和36％产率得到所需产物。两种洗脱份的总体积产率为10.5％。合并两种洗脱份并且脱除Cbz保护基。
在室温下，将Z-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺(1057g，2.39mol)溶解于8.55LIPA和0.35L去离子水中。在添加42g催化剂(10％钯/碳、50％水；总计2.1g Pd)于100mL去离子水中的悬浮液之前，使氮气鼓泡通过混合物以去除氧气。再次用氮气吹扫反应混合物，并且接着使用移液管和烧结玻璃过滤器，使氢气鼓泡通过反应混合物。通过HPLC监测反应，并且在80分钟之后，在反应混合物中检测到94.4％产物和＜0.1％剩余起始材料。再次用氮气吹扫反应混合物，并且使用烧结玻璃过滤漏斗(孔径约5-15μm)滤出催化剂。使用480mL18％ HCl酸化滤液直至约pH 3并且在35℃外部温度下、在减压下浓缩至2.95kg。添加5.0LIPA和接种晶体并且继续蒸发直至获得3.9kg稠悬浮液为止。这一悬浮液在室温下用1.0LIPA稀释。30分钟后，添加7.0L IPE并且在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤收集沉淀物并且用4.0L IPA/IPE1:2洗涤，随后用2×4.0L IPE洗涤，接着在真空下干燥，以96％产率(7.5％体积产率)和98.7％ HPLC纯度得到呈HCl盐形式的所需产物。
在双夹套式玻璃反应器中，将539g(1.59mol，1.00eq.)Z-D-Leu-Ala-OH、588g(1.59mol，1.00eq.，根据分析校正，[93％])H-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl和226g(1.59mol，1.00eq.)Oxyma悬浮于2.7L ACN中。将所得稠悬浮液冷却至IT＝0℃并且添加545mL(3.18mol，2.00eq.)DIPEA，随后沉淀物缓慢溶解(剩余未溶解的颗粒极少)。由于反应混合物的pH仅为6至7，因此使用另外29mL(0.17mol，0.10eq.)DIPEA调节至pH＝8。接着添加396g(2.07mol，1.30eq.)EDC x HCl并且在IT＝0℃下搅拌反应物并且根据HPLC监测。4.5小时后，在反应混合物中检测到剩余2.58％ Z-D-LEU-ALA-OH，并且添加2.7L EtOAc和去离子水与盐水1:1的2.7L混合物。分离各相之后，丢弃水相并且有机相各用1.3L 1N HCl萃取三次，用2.7L EtOAc稀释并且进一步用5％ Na2CO3与盐水(9:1)的各1.3L混合物萃取三次。接着有机层用去离子水与盐水(9:1)的各1.3L混合物洗涤三次并且在室温下存储过夜。一部分(441g)所得溶液用于另外的结晶实验并且剩余5337g在40℃(外部温度)和160毫巴下浓缩至2843g的重量。向所得溶液中添加0.7g接种晶体和5.0L EtOAc，并且在40℃(外部温度)和150毫巴下浓缩至3640g的重量。所得稠悬浮液用3.2L IPE稀释并且在室温下搅拌3.5小时。接着滤出沉淀物(具有11μm孔径的过滤器，过滤时间：＜20分钟)并且用2x 3.4L EtOAc/IPE 1:1和1x 3.4L IPE洗涤。在35℃下、在减压(＜20毫巴)下干燥16小时之后，获得778g呈浅灰白色晶体状的Z-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺(84％产率，8.1％体积产率)。HPLC-纯度：98.7％
在室温下，在10L 4颈烧瓶中，将755g(1.20mol)Z-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺悬浮于6.04L IPA和400mL去离子水中并且搅拌1小时，得到透明溶液。在这一溶解期间，使氮气流通过混合物以吹扫氧气。使所得透明溶液冷却至4℃，随后添加75.5g悬浮于355mL去离子水中的钯/碳(10％钯/碳，50％水，总计3.78g Pd)。再次用氮气吹扫反应混合物10分钟，并且接着使用玻璃料、通过将氢气鼓泡通过反应混合物来开始氢化。通过HPLC监测反应。60分钟之后，检测到剩余0.85％ Z-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺(97.3％ H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl)。84分钟后，停止氢化并且用氮气吹扫反应混合物以去除剩余氢气。使用烧结玻璃过滤漏斗(孔径约5-15μm)滤出催化剂并且用2×400mL IPA洗涤。向合并的滤液中添加218mL(1.20mmol，1.00当量)18％盐酸(溶液pH＝2-3)并且所得溶液在40℃(外部温度)和80毫巴下浓缩至约4L。接着添加3.0L IPA并且再次浓缩溶液至约4L。重复此程序两次。第三次添加IPA之后，用25mg H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺xHCl接种所得溶液并且混合物在4℃下存储过夜，产生悬浮液。次日早晨，在40℃(外部温度)和80毫巴下将其浓缩至3.21kg。历时20分钟向所得悬浮液中添加3.4L IPE并且在室温下搅拌悬浮液21小时。接着滤出沉淀物(具有11μm孔径的过滤器，过滤时间：10分钟)并且用3.4L IPA/IPE 1:1洗涤一次并且用3.4L IPE洗涤两次。滤饼在减压(＜20毫巴)下、在35℃下干燥20小时，产生623g呈白色晶体状的H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl(84％产率，6.4％体积产率，均根据H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl的分析校正)。HPLC-纯度：99.6％分析：86.6％(用AgNO3滴定)85.6％(氮含量，元素分析)，钯含量：9.1ppm
在10L双夹套反应器中，在20℃(夹套温度)下，将597g(982mmol，1.00eq.)H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl(87％分析)和166g(982mmol，1.00eq.)3-马来酰亚胺基丙酸溶解于4.78L MeTHF和1.20L DMF中。冷却至10℃(内部温度)后，添加347g(1080mmol，1.10eq.)TBTU和266g(2062mmol，2.10eq.)DIPEA(内部温度升高至13℃)。在20℃(夹套温度)下搅拌反应物3小时，此时HPLC分析显示94.3％3-马来酰亚胺基-丙酰基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺、2.25％ H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl。将反应混合物冷却至5℃并且在3-6℃内部温度下进行水萃取处理(萃取之前，将盐水、去离子水、1N HCl、5％ NaHCO3和MeTHF冷却至5℃)。首先，反应混合物用1.8L盐水与1.8L去离子水的溶液萃取(完全的相分离耗时7分钟)，随后用6x 1.8L 1N HCl萃取(2-3分钟之后达成完全的相分离)。第一萃取步骤添加0.8L MeTHF并且后续萃取步骤各添加0.5L MeTHF以使有机层体积保持恒定(HPLC：第六个HCl萃取步骤之后，在有机相中检测到0.65％ H-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺x HCl和95.1％3-3-马来酰亚胺基-丙酰基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺)。接着用3×1.8L 5％ NaHCO3萃取有机相。为了保持有机层体积恒定，第一萃取步骤添加1.0L MeTHF并且第二和第三萃取步骤各添加0.5L MeTHF和5％ NaHCO3。由于使用5％ NaHCO3进行第二萃取步骤之后的相分离非常减缓，第二和第三萃取各添加540mL盐水和5％ NaHCO3(各层完全分离的时间：10分钟、12分钟和11分钟)。有机相用1×1.8L 1N HCl和3×1.8L去离子水萃取(各萃取步骤添加0.5LMeTHF，完全相分离耗时4-5分钟)。过滤所得有机层以去除固体(孔径约5至15μm)并且在40℃(外部温度)和120毫巴下浓缩。向所得溶液(1.7kg)中添加5.75L MeTHF并且继续浓缩，得到2.504kg棕黄色溶液。在室温下历时23分钟将此溶液缓慢添加至4.3L庚烷中，形成灰白色悬浮液。浓缩之后用200mL MeTHF冲洗溶液的烧瓶并且将冲洗溶液缓慢添加至悬浮液中。将悬浮液再搅拌4分钟。接着滤出沉淀物(具有11μm孔径的过滤器，过滤时间：4分钟)并且用2x2.1LMeTHF/庚烷1:2洗涤。滤饼在旋转蒸发器中、在35℃下、在减压(＜20毫巴)下干燥87小时，得到563g浅灰白色固体(HPLC-纯度：95.6％)。70g所得产物用于再结晶实验并且剩余部分(492g)进一步在40℃和＜2毫巴(483g产物)下干燥19小时并且在50℃和＜2毫巴下干燥16小时，产生480g呈灰白色固体状的3-马来酰亚胺基-丙酰基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺(85％产率，4.9％体积产率，均根据3-马来酰亚胺基-丙酰基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺的分析校正)。HPLC-纯度：95.7％
在1L反应器中，向13.84g(21.50mmol，1.0eq)3-马来酰亚胺基-丙酰基-D-Leu-Ala-Glu(OtBu)-(4-羟基甲基)-苯胺于10V MeTHF/DMF 8:2中的溶液中添加13.08g(43.0mmol，2.0eq)碳酸双(4-硝基苯基)酯。搅拌混合物5.0分钟并且接着添加7.5mL DIPEA(43.0mmol，2.0eq)。所得混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至20℃并且接着用MeTHF(10V)稀释并且用1×140mL 10％NaCl水溶液和2×140mL H2O洗涤。溶剂用MeTHF(3x10V)冲洗3次直至10V(40℃-200毫巴)。所得溶液接着经45分钟添加至40V MTBE/庚烷1:1中。浆液在室温下老化80分钟，接着过滤并且洗涤3次(10V MTBE/庚烷1:1)。所得固体在真空烘箱中、在30℃下干燥18小时，以87％产率和94.9％纯度得到呈白色固体状的(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯。
在2L反应器中，将15.40g(17.70mmol，1.00eq.)(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)-丙酰胺基)-5-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(93％分析)、15.40g(23.0mmol，1.3eq.)(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基)-N,3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺基)丁酰胺和0.306g(2.66mmol，0.15eq.)NHS溶解于2V DMA中。接着向这一混合物中添加20V DMA/MTBE 7:1。所得混合物在40℃下搅拌30小时以达到完成。接着将反应混合物冷却至室温，并且用10VMeTHF和20V H2O稀释，并且充分混合。分离两个层。水相再次用MeTHF(1×20V)萃取。合并有机相并且洗涤(1×20V 0.5M HCl，2×20V NaHCO3，2×20V H2O)。有机层接着用MeTHF(3×10V)冲洗并且接着浓缩至干燥。接着将残留物溶解于ACN/DCM 1:1(6V)中。所得溶液接着送至下一步骤。
在2L反应器中，(S)-5-((4-((5S,8S,11S,12R)-11-((S)-仲丁基)-12-(2-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)氨基)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5,8-二异丙基-4,10-二甲基-3,6,9-三氧代-2,13-二氧杂-4,7,10-三氮杂十四烷基)苯基)氨基)-4-((S)-2-((R)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)丙酰胺基)-5-氧代戊酸叔丁酯在DCM/ACN 1:1(6V)中用ACN(4V)稀释并且冷却至5℃。将5V ACN添加至H3PO4(8V)中，充分混合混合物并且冷却至5℃。将H3PO4溶液缓慢添加至反应混合物中，同时保持温度低于10℃。所得混合物在20℃下搅拌4小时以达到完成。
接着使反应混合物冷却至10℃，并且用DCM(10V)和水(15V)稀释。充分混合反应混合物，并且分离两个层。用10V DCM再次萃取水溶液。合并有机相并且用H2O洗涤直至pH 5(4×20V)。所得有机层用DCM(3x 10V)冲洗至10V并且接着用10V DCM稀释，以72％产率(两个步骤)和78.0％纯度获得含有50mg/mL所需产物的溶液。
随后用正相柱色谱纯化所得产物于DCM中的溶液，以71％产率(两个步骤+纯化)和98.6％纯度获得14.4g呈白色固体状的所需产物。
实施例20-26
材料和方法。除非另外指示，否则以下材料和方法可用于实施例20-26中所述的合成程序和实验。所有市售无水溶剂不经进一步纯化即使用。起始材料、试剂和溶剂购自商业供应商(SigmaAldrich和Fischer)。通过急骤柱色谱、利用Biotage Isolera One flash纯化系统(Charlotte,NC)纯化产物。在与Waters Acquity UPLC系统连接的Waters单四极杆检测器质谱仪上进行UPLC-MS。UPLC方法如下所述。制备型HPLC是在经配置具有Wasters2998PDA检测器的Waters 2454二元梯度模组溶剂递送系统上进行。除非另外说明，否则使用Phenomenex Max-RP 4μmSynergi250mm逆相柱的适当直径的柱、用0.05％三氟乙酸/水和0.05％三氟乙酸/乙腈洗脱来纯化产物。
通用方法。柱-Waters CORTECS C18 1.6μm,2.1×50mm，逆相柱溶剂A-0.1％甲酸水溶液
溶剂B-含有0.1％甲酸的乙腈
时间(min) 流量(mL/min) A％ B％ 梯度
初始 0.6 97 3
1.70 0.6 40 60 线性
2.00 0.6 5 95 线性
2.50 0.6 5 95 线性
2.80 0.6 97 3 线性
3.00 0.6 97 3 线性
2.80 0.6 97 3 线性
缩写清单
实施例20：制备喜树碱药物-接头
将Fmoc-谷氨酸5-叔丁酯(1.00eq，2.00g，4.701mmmol)、对氨基苯甲醇(1.50eq，868mg，7.051mmol)、HATU(1.40eq，2.516g，6.581mmol)和磁性搅拌棒添加至200ml RBF中。将DMF(10mL)添加至烧瓶中，随后添加N,N-二异丙基乙胺(1.40eq，1.1mL，6.58mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。用15V水使反应物缓慢沉淀并搅拌1小时。过滤浆液并用水洗涤，得到橙色固体。在真空烘箱中、在45℃下干燥固体过夜，得到(4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(2.50g，4.70mmol，100.03％产率)。RT＝2.12min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C31H35N2O6计算值531.25,实验值531.38。
将(4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.00eq，0.60g，1.13mmol)溶解于含20％哌啶的DMF(3.7692mL)中。将反应物搅拌10分钟。通过UPLC-MS观察到完全转化。真空浓缩反应物并且通过制备型HPLC 30×250mmSynergi Max-RP 5-30-95％ MeCN/H2O 0.05％ TFA纯化。真空浓缩含有所需产物的洗脱份，得到无色固体(4S)-4-氨基-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(0.32g，1.03mmol，90.77％产率)。RT＝0.79min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C16H24N2O4计算值309.18,实验值309.43.
将(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(1.00eq，12.67g，28.1mmol)和(2S)-2-氨基丙酸(1.70eq，4260mg，47.8mmol)溶解于MeCN(126.7mL)中。向反应物中添加碳酸氢钠(2.50eq，5907mg，70.3mmol)/水(63.4mL)。将反应物搅拌18小时。反应物用2M HCl酸化并真空浓缩以去除MeCN。水相用EtOAc萃取并且合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色固体状的所需产物(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酸(7430mg，17.5mmol，62.23％产率)。RT＝1.89min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C24H29N2O5计算值425.21,实验值425.45.
将(4S)-4-氨基-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.10eq，4994mg，16.2mmol)溶解于DMF(50mL)中。添加PPTS(1.10eq，4070mg，16.2mmol)，随后添加(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酸(1.00eq，6250mg，14.7mmol)。用冰-水浴将反应物冷却至0℃。添加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.20eq，3387mg，17.7mmol)并且搅拌反应物过夜。15小时后观察到完全转化。反应物用1:1:1EtOAC:THF:2MeTHF(300mL)稀释，用11％K2CO3(300mL)洗涤，用19％柠檬酸(300mL)洗涤，用22％ K2CO3(300mL)洗涤，用18％ NaCl(300mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色胶状固体。通过柱色谱20-80％ EtOAc/Hex纯化。真空浓缩含有所需产物的洗脱份，得到无色固体(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(7416mg，10.4mmol，70.46％产率)。RT＝2.13min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C40H51N4O8计算值715.37,实验值715.50.
PFP碳酸酯激活
将(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-(羟基甲基)苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.00eq，1719mg，2.40mmol)溶解于DMF(8.0157mL)中。添加碳酸双(五氟苯基)酯(2.00eq，1895mg，4.81mmol)，随后N,N-二异丙基乙胺(3.00eq，1.3mL，7.21mmol)。搅拌反应物15分钟，此时通过UPLC-MS观察到完全转化。将反应物溶解于EtOAc(150ml)中并且有机物用2×150ml 18％K2CO3洗涤，接着用1×150ml饱和盐水溶液洗涤。接着分离有机物并且干燥(MgSO4)，随后浓缩至干燥。接着通过急骤柱色谱、用10-80％ EtOAc/己烷洗脱来纯化粗物质。所需洗脱份在真空中浓缩至干燥，得到无色固体(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-氧代-5-[4-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰氧基甲基]苯胺基]戊酸叔丁酯(1815mg，1.96mmol，81.61％产率)。RT＝2.38min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C47 H50F5N4O10计算值925.34,实验值925.41.
药物接头形成
AMDCPT的制备描述于国际公布WO 2019/195665中。将(5S)-14-(氨基甲基)-5-乙基-5-羟基-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-6,10-二酮(AMDCPT)氢溴酸盐(1.00eq，878mg，1.75mmol)溶解于DMSO(2.9135mL)和DMF(5.8269mL)中。向反应物中添加(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-氧代-5-[4-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰氧基甲基]苯胺基]戊酸叔丁酯(1.00eq，1617mg，1.75mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(1.00eq，0.30mL，1.75mmol)。搅拌反应物15分钟，此时通过UPLC-MS观察到完全转化。将反应物逐滴添加至150mL搅拌水中。搅拌褐色浆液15分钟并且通过过滤收集并且在真空下干燥，得到褐色固体状的所需产物(4S)-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1815mg，1.56mmol，89.33％产率)。RT＝2.16min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C63H68N7O15计算值1162.48,实验值1162.69.
Fmoc脱保护
将(4S)-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.00eq，727mg，0.625mmol)溶解于中DMF(2.0848mL)。添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.00eq，0.094mL，0.625mmol)并且搅拌反应物60分钟，此时观察到完全转化。将反应物逐滴添加至75mL搅拌的甲苯中。通过过滤收集棕色沉淀物并且在真空下干燥，得到所需产物(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯；4-甲基苯磺酸(664mg，0.597mmol，95.43％产率)。RT＝0.85min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C48H58N7O13计算值940.41,实验值940.84.
MPOSu偶合
将(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯；4-甲基苯磺酸(1.00eq，664mg，0.597mmol)溶解于DMF(3.9789mL)中。向反应物中添加3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.10eq，175mg，0.657mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(1.20eq，0.12mL，0.716mmol)。将反应物搅拌5分钟，此时观察到完全转化。反应物用AcOH(0.2mL)酸化并且逐滴添加至75mL搅拌水中。通过过滤收集棕色沉淀物并且在真空下干燥，得到所需产物(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(519mg，0.476mmol，79.76％产率)。RT＝1.78min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C55H62N8O16计算值1091.44,实验值1091.58。
叔丁酯脱保护
将(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1.00eq，519mg，0.476mmol)溶解于MeCN(2mL)和磷酸(40.0eq，1.2mL，19.0mmol)中。搅拌反应物60分钟，此时观察到保护基完全脱除。将反应物逐滴添加至75mL搅拌水中并且将褐色浆液搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀物，在含有1:1MeOH:DCM的各别烧瓶中洗脱并且真空浓缩。再溶解于DMSO中并且通过制备型HPLC 30x250 mm MaxRP、用20-45-95％聚焦梯度MeCN/H2O0.05％ TFA洗脱来纯化。将含有所需产物的洗脱份真空浓缩，得到黄色固体(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]-4-甲基-戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]-5-[4-[[(5S)-5-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-7,18,20-三氧杂-11,24-二氮杂六环[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]二十四碳-1(13),2,4(9),14,16,21,23-七烯-14-基]甲基胺甲酰基氧基甲基]苯胺基]-5-氧代-戊酸(化合物43，276mg，0.267mmol，56.05％产率)。RT＝1.43min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C51H54N8O16计算值1035.37,实验值1035.42。
使用类似方法制备化合物43a、43b和43c。结果和特征如表4a和表4b所示。依昔替康(Exatecan)是购自Advanced ChemBlock(目录#：10484)。
表4a.根据实施例2.2的方法合成的药物接头化合物。
表4b.药物-接头的表征。
实施例21：AMDCPT的药物接头和Val-Cit接头
马来酰亚胺基己酰基-L-缬氨酸-L-瓜氨酸-对氨基苯甲醇对硝基苯基碳酸酯(MC-Val-Cit-PABC-PNP)的制备描述于专利WO 2019108797中。
将AMDCPT和MC-Val-Cit-PABA-PNP溶解于DMF(0.5mL)中。添加DIPEA(4.00eq，0.026mL，0.149mmol)并且搅拌反应物10分钟。反应物用AcOH酸化并且通过制备型HPLC21x250 mm Synergi Max-RP 10-95％ MeCN/H2O 0.05％ TFA纯化。将含有所需产物的洗脱份冻干，得到呈黄色固体状的所需产物(((S)-7-乙基-7-羟基-8,11-二氧代-7,8,11,13-四氢-10H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]哌喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-14-基)甲基)氨基甲酸4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5-脲基戊酰胺基)苯甲酯(化合物44，2.40mg，2.35μmol，6.30％产率)。RT＝1.59min通用方法UPLC.MS(m/z)[M+H]+C51H58N9O14计算值1020.41,实验值1020.09。
实施例22：配体-药物缀合物的制备
在50％丙二醇(PG)IX PBS混合物中制备完全或部分还原的ADC。将一半的PG部分添加至还原的mAb中，并且将一半PG添加至1mM DMSO喜树碱药物-接头储备液中。将PG/药物-接头混合物添加至占25％部分的还原mAb中。在药物-接头添加完成之后，通过用活性木炭(1mg木炭对1mg mAb)处理来去除过量药物-接头。接着通过过滤来去除木炭，并且使用NAP5或PD10柱使所得ADC在1X PBS pH 7.4中进行缓冲交换。
实施例23：体外ADC评价。
评估针对多种癌细胞系的体外效力。所有细胞系均在IDEXX Bioresearch处通过STR图谱分析加以验证并且在复苏之后培养不超过2个月。将处于对数生长期的所培养细胞在含有补充有20％ FBS的150pi RPMI 1640的96孔盘中接种24小时。以4×工作浓度制备抗体-药物缀合物于细胞培养基中的连续稀释液，并且向96孔盘中添加50μL各稀释液。在添加测试物品之后，将细胞与测试物品一起在37℃下孵育4天。在96小时之后，通过(Promega，Madison，WI)评估生长抑制并且在读板仪上测量发光。重复三次测定的IC50值在此定义为使得细胞生长相对于未处理对照组减少50％的浓度。
在表5中，ADC的IC50值以ng/mL示出。暴露于ADC 96小时之后，通过CellTiter-Glo染色来测定细胞生存率。ND＝未测定。使药物-接头化合物与cAC10或Ag2抗体缀合，如表中所示。Ag2为靶向广泛并且容易内化的抗原的抗体。所测试的癌细胞系为肾癌细胞(786-0)、黑素瘤细胞(A2058)、胰腺癌细胞(BxPC3)、(Calu1)、(DEL)、(DELBVR)、(Karpas299)、霍奇金氏淋巴瘤细胞(L540cy)、(Ls174T)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、急性骨髓性白血病细胞(MOLM-13)和B淋巴球癌细胞(SU-DHL4)。
表5.喜树碱ADC(所有ADC的DAR＝8)的体外效力(IC50值)。
表5(续).喜树碱ADC(所有ADC的DAR＝8)的体外效力(IC50值)。
实施例24：聚集研究
测定喜树碱药物-接头(DAR＝8)的ADC聚集程度。通过尺寸排阻色谱(SEC)测定ADC聚集。结果显示于表6中。
表6.聚集研究的结果。
实施例25：血浆聚集研究
用Alex Flour 488(AF488)将非结合h00 mAb标记至约2-3的AF88/mAB比率。使喜树碱药物-接头与50％丙二醇(PG)1X PBS混合物中的AF88-h00的完全还原链间二硫键缀合。使缓冲液与20mM Glu pH 4.5交换并且稀释至2mg/mL。将测试物品在缓冲的大鼠血浆(100mM KPhos，pH 7.2)中稀释至50μg/mL并且在37℃下孵育。在确定的时间点，从测试物品获取等分试样，冷却至2-8℃，并且立即通过尺寸排阻色谱(SEC)和荧光检测、用中性pH缓冲液(生理学离子强度)洗脱、在缺乏有机溶剂的情况下加以分析。分析表示所聚集的ADC的高分子量物质百分比(％HMW)。由三肽D-Leu-Ala-Glu制备的喜树碱ADC(实施例2.2)的聚集度似乎低于由Val-Cit制备的喜树碱ADC(实施例2.3)。结果显示于表7中。
表7.血浆聚集研究的结果。
还监测化合物在血浆中随时间发生的聚集(图23)。
实施例26：体内模型
所有实验皆根据动物护理与使用委员会(Animal Care and Use Committee)在实验动物护理评估和认证学会(Association for Assessment and Accreditation ofLaboratory Animal Care)完全认可的机构中进行。在L428、KMH2、Karpas/Karpas-BVR、DelBVR和Caki-1异种移植模型中进行功效实验。将肿瘤细胞的细胞悬浮液皮下植入免疫功能不全SCID或裸小鼠中。肿瘤植入后，当平均肿瘤体积达到约100mm3时，将小鼠随机分入研究组(每组5只小鼠)。通过腹膜内注射给予ADC或对照物一次。与抗体连接的药物-接头的平均数目显示于与ADC相邻的括弧中(本文中也称为药物-抗体比率(DAR)数，例如DAR4、DAR8等)。使用式(L×W2)/2来测定随时间变化的肿瘤体积。当肿瘤体积达到750mm3时，对动物实施安乐死。在植入后10-12周之后，使显示持久消退的小鼠终止。
向动物植入L428细胞。10天之后，依100mm3的平均肿瘤尺寸将动物分组，并且接着用单次剂量的2或6mg/kg的喜树碱ADC cAC10-化合物43(8)、cAC10-化合物43a(8)或cAC10-化合物43b(8)加以治疗。在研究过程中评价动物的肿瘤尺寸和生命征象。结果显示于图24A和图24B中。
将Del-维布妥昔单抗(Del-brentuximab vedotin)抗性(DELBVR)细胞植入动物。第9天，依100mm3的平均肿瘤尺寸将动物分组并且接着用0.3或0.9mg/kg单次剂量的喜树碱化合物43(8)、cAC10-化合物43a(8)或cAC10-化合物43b(8)或3mg/kg维布妥昔单抗加以治疗。在研究过程中评价动物的肿瘤尺寸和生命征象。结果显示于图25A-C中。
向动物植入CD30+Karpas299与CD30-Karpas299-维布妥昔单抗抗性(Karpas299-BVR)细胞的1:1混合物。5天后，依100mm3的平均肿瘤尺寸将动物分组，并且接着用0.5和1.5mg/kg单次剂量的喜树碱cAC10-化合物43(8)或1和3mg/kg的cAC10-化合物43(4)加以治疗。在研究过程中评价动物的肿瘤尺寸和生命征象。结果显示于图26中。
向动物植入Caki-1细胞。第10天，依100mm3的平均肿瘤尺寸将动物分组，并且接着用3或10mg/kg单次剂量的喜树碱ADC h1F6-化合物43(8)、h1F6-化合物43a(8)或h1F6-化合物43b(8)加以治疗。在研究过程中评价动物的肿瘤尺寸和生命征象。结果显示于图27A和图27B中。
图24-27中的数据显示cAC10-化合物43(8)、cAC10-化合物43a(8)、cAC10-化合物43b(8)、h1F6-化合物43(8)、h1F6-化合物43a(8)或h1F6-化合物43b(8)ADC对所测试的模型皆展示体内抗肿瘤活性。
实施例27：合成微管溶素药物-接头(化合物71)
将化合物71.1(1mmol)、(4-氨基苯基)甲醇(1.5mmol)和HATU(1.4mmol)馈入配备有磁性搅拌棒的50mL RBF中。向容器中馈入二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)并且搅拌直至固体溶解为止。将DIPEA(245μL，1.4mmol)一次性馈入反应物中。在室温下搅拌反应物两小时。完成后，经30分钟通过逐滴添加来添加水(6mL)。在室温下再搅拌浆液1小时。过滤浆液并且用水洗涤，得到橙色固体。将固体再溶解于DCM(5mL)中并且将二乙胺(309μL，3.0mmol)添加至溶液中并且在室温下搅拌过夜(反应物沉淀过夜)。完成后，将己烷添加至反应物中并且搅拌1小时。过滤之后，在真空下干燥固体过夜，得到呈棕色固体状的化合物71.2(定量产率)。
将化合物71.2(87mg，0.28mmol)、化合物71.3(102mg，0.34mmol)和HATU(162mg，0.42mmol)馈入RBF中。将DMF(1mL)和DIPEA(75μL，0.42mmol)馈入容器中并且在室温下搅拌。反应完成后，将水添加至烧瓶中并且转移至分液漏斗。水层用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并且在旋转式蒸发器上浓缩。粗混合物通过逆相柱色谱纯化，产生呈白色固体状的化合物71.4(63％产率)。
向化合物71.4(0.18mmol)于THF(9mL)中的冰冷溶液中添加DIPEA(47μL)，随后经30分钟逐滴添加三溴化磷(18.5μL)。在0℃下搅拌反应物。完成后，反应物用碳酸氢钠水溶液淬灭并且转移至分液漏斗。水层用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并且在旋转式蒸发器上浓缩。使用乙酸乙酯和己烷，通过正相柱色谱纯化粗混合物，产生呈白色固体状的71.5(71％产率)。分析型UPLC-MS,m/z(ES+)计算值656.6[M+H]+；实验值656。
将化合物71.5(11.3mg，17.2μmol)和化合物71.6(12mg，15.6μmol)在无水2-丁酮(150μL)中馈入压力容器中。反应物用N2冲洗，密封并且在80℃下搅拌12小时。使反应物升温至室温并且接着浓缩。粗材料不经进一步纯化即继续使用。分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值1342.7[M]+；实验值1343。
将粗固体再溶解于无水DCM(100μL)中，随后添加苯基硅烷(19.3μL，156μmol)和Pd(PPh3)4(5.4mg，4.6μmol)。LCMS指示烯丙基酯在1小时之后完全去除。过滤反应物以去除催化剂并且继续使用粗物质。分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值1302.7[M]+；实验值1303。
将粗固体(44mg)溶解于无水DCM(380μL)中并且在搅拌下冷却至0℃。逐滴添加TFA(125μL)并且使反应物升温至室温。LCMS显示Boc基团在1.5小时之后完全去除，此时在减压下浓缩反应物，通过逆相柱色谱纯化，产生化合物71.7(12.9mg，72％产率，经3个步骤)。
分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值1046.63[M]+；实验值1047.3。
将3-马来酰亚胺基丙酸N-琥珀酰亚胺酯(3.3mg，12.3μmol)溶解于DMF(0.3mL)中并且添加至含有化合物71.7(12.9mg，11.2μmol)的烧瓶中。添加N,N-二异丙基乙胺(12μL，67μmol)并且在N2下搅拌反应物1小时。将反应物溶解于DMSO中并且通过制备型LC纯化，产生化合物71(11mg，75％)。分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值1298.6[M]+；实验值1298.3,RT＝1.73min。
使用以下文献中先前所述的方法合成化合物71.6：Hamilton J.Z.等人ImprovingAntibody-Tubulysin Conjugates through Linker Chemistry and Site-SpecificConjugation.ChemMedChem 2020。
实施例28：基于三肽的抗体药物缀合物对体内霍奇金氏淋巴瘤癌细胞的细胞毒性
根据通用程序，由实施例27的化合物71和抗体cAC10制备药物抗体比率(DAR)为约4的抗体药物缀合物。在将霍奇金淋巴瘤L540cy细胞系细胞植入SCID小鼠的异种移植模型中测试ADC。根据实施例13中的程序，施用0.4mg/kg剂量的ADC。如图28中所见，化合物71与cAC10抗体混合的4重负载抗体药物缀合物至少与cAC10同样有效。
实施例29：合成微管溶素药物-接头(化合物72)
以((S)-1-(((S)-1-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯为起始物，根据上文概述的相同通用程序和下述方案合成化合物72：
化合物72.2：分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值456.15(M+H)+,实验值456.10；化合物72.4：分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值1004.32(M)+,实验值1004.83；化合物72：分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值1155.4(M)+,实验值1155.2，RT＝1.73min。
实施例30：抗GPNMB体内研究
材料
以下实施例中所述的WM266-4细胞系是根据美国菌种保藏中心(American TypeCulture Collection，ATCC)规定的条件维持培养，美国菌种保藏中心是获得所述细胞之处。
体内活性研究
在细胞系源性异种移植物的疗法实验中，将2.5×106个WM266-4细胞(ATCC)在25％ Matrigel HC中皮下注射至5-8只雌性裸(nu/nu)小鼠(Envigo)中。将小鼠随机分入研究组并且在肿瘤达到约100mm3后，通过腹膜内注射给予测试物品。当肿瘤体积达到500-1000mm3时，对动物实施安乐死。根据式(体积＝1/2×长度×宽度×宽度)计算肿瘤体积。在所有异种移植研究中，未观察到经任一种测试物品治疗的小鼠出现体重减轻或治疗相关毒性。所有动物程序皆在实验动物护理评估和认证学会认可的机构中、依据实验动物护理和使用委员会批准的方案执行。
hCR011 ADC的体内抗癌活性
证明人源化抗GPNMB抗体hCR011与vcMMAE的缀合物(每个抗体平均4个药物)(hCR011-1006)或与dLAE-MMAE的缀合物(hCR011-7092)的体内抗肿瘤活性(图29)。相较于未治疗的小鼠，观察到hCR011-7092和hCR011-1006引起明显的肿瘤生长延迟或肿瘤消退。与此形成对比的是，当非特异性IgG1抗体与vcMMAE缀合(每个抗体平均4个药物)(hIgG1-1006)或与dLAE-MMAE缀合(hIgG1-7092)时，观察到体内抗肿瘤活性缺乏(图29)。
实施例31：抗CD228体内研究
材料
以下实施例中所述的A2058细胞系是获自美国菌种保藏中心(ATCC)并且根据ATCC规定的条件维持培养。
体内活性研究
在细胞系源性异种移植物的疗法实验中，将2.5×105个细胞(ATCC)在25％Matrigel HC中皮下注射至5-8只雌性裸(nu/nu)小鼠(Envigo)中。将小鼠随机分入研究组并且在肿瘤达到约100mm3后，通过腹膜内注射给予测试物品。当肿瘤体积达到500-1000mm3时，对动物实施安乐死。根据式(体积＝1/2×长度×宽度×宽度)计算肿瘤体积。在所有异种移植研究中，未观察到经任一种测试物品治疗的小鼠出现体重减轻或治疗相关毒性。所有动物程序皆在实验动物护理评估和认证学会认可的机构中、依据实验动物护理和使用委员会批准的方案执行。
hL49 ADC的体内抗癌活性
证明人源化抗CD228抗体hL49与vcMMAE的缀合物(每个抗体平均4个药物)(hL49-1006)或与dLAE-MMAE的缀合物(hL49-7092)的体内抗肿瘤活性(图30)。相较于未治疗的小鼠，观察到hL49-7092和hL49-1006引起明显的肿瘤生长延迟或肿瘤消退。
实施例32：抗ανβ6体内研究
材料
以下实施例中所述的细胞系是根据美国菌种保藏中心(ATCC)规定的条件维持培养。Detroit 562细胞系、HPAFII细胞系和BxPC3细胞系是获自ATCC。
体内活性研究
在细胞系源性异种移植物的疗法实验中，将5×106个BxPC3、Detroit 562和HPAF-II研究细胞(ATCC)皮下注射至雌性裸(nu/nu)小鼠(Envigo)的右侧腹中。将小鼠随机分入研究组(N＝5至8)并且在肿瘤达到约100mm3后，通过腹膜内注射给予测试物品。对于BxPC3和Detroit562研究来说，动物隔一周另外给药两次。当肿瘤体积达到750-1000mm3时，对动物实施安乐死。根据式(体积＝1/2×长度×宽度×宽度)计算肿瘤体积。植入后约40-65天，使显示持久消退的小鼠终止。在所有异种移植研究中，未观察到经任一种测试物品治疗的小鼠出现体重减轻或治疗相关毒性。所有动物程序皆在实验动物护理评估和认证学会认可的机构中、依据实验动物护理和使用委员会批准的方案执行。
h2A2 ADC的体内抗癌活性
证明人源化抗抗ανβ6抗体2A2与mc-vc-MMAE的缀合物(每个抗体平均4个药物)(h2A2-1006)或与mp-dLAE-MMAE的缀合物(h2A2-7092)的体内抗肿瘤活性(图31-33)。相较于未治疗的小鼠，观察到h2A2-mp-dLAE-MMAE和h2A2-mc-vc-MMAE引起明显的肿瘤生长延迟或肿瘤消退。
实施例33：抗LIV1体内研究
材料
以下实施例中所述的细胞系是根据美国菌种保藏中心(ATCC)、国家癌症研究所(NCI)或德国微生物菌种保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH,Braunschweig,Germany；DMSZ)规定的条件维持培养。
体内活性研究
在细胞系源性异种移植物的疗法实验中，将5×106个MCF7、PC3和Hela-J研究细胞(ATCC)皮下注射至5-8只雌性裸(nu/nu)小鼠(Envigo)中。将小鼠随机分入研究组并且在肿瘤达到约100mm3后，通过腹膜内注射给予测试物品。当肿瘤体积达到500-1000mm3时，对动物实施安乐死。根据式(体积＝1/2×长度×宽度×宽度)计算肿瘤体积。植入后约40-65天，使显示持久消退的小鼠终止。在所有异种移植研究中，未观察到经任一种测试物品治疗的小鼠出现体重减轻或治疗相关毒性。所有动物程序皆在实验动物护理评估和认证学会认可的机构中、依据实验动物护理和使用委员会批准的方案执行。
hLIV22 ADC的体内抗癌活性
证明人源化抗LIV1抗体hLIV22与vcMMAE的缀合物(每个抗体平均4个药物)(hLIV22-1006)或与dLAE-MMAE的缀合物(hLIV22-7092)的体内抗肿瘤活性(图34-36)。相较于未治疗的小鼠，观察到hLIV22-7092和hLIV22-1006引起明显的肿瘤生长延迟或肿瘤消退。
hLIV22 ADC和骨髓毒性
hLIV22-1006或hLIV22-7092(4)分别以6或10mg/kg的单次剂量施用于中国原产天然食蟹猴(分别为n＝5只雄性/5只雌性或n＝雌性)。在整个研究过程中(给药前至给药后4周)，收集连续的血液样品用于标准血液学评估。
图37示出当hLIV22-7092(或LIV1-三肽，或hLIV22-dLAE-MMAE)以10mg/kg单次剂量施用时，和当hLIV22-1006(或LV，或hLIV22-vcMMAE)以6mg/kg施用时，中性粒细胞和网织红细胞的产生减少。在这些相应剂量下，hLIV22-7092与hLIV22-1006引起的中性粒细胞和网织红细胞产生减少类似。
实施例34：抗CD19体内研究
材料
以下实施例中所述的细胞系是根据美国菌种保藏中心(ATCC)、国家癌症研究所(NCI)或德国微生物菌种保藏中心(Braunschweig,Germany；DMSZ)规定的条件维持培养。Raji细胞系是获自ATCC。
体内活性研究
在细胞系源性异种移植物的疗法实验中，将5×106个Raji研究细胞(ATCC)皮下注射至雌性SCID(CB17SC sp/sp)小鼠(Taconic)的右侧腹中。将小鼠随机分入研究组(N＝5至8)并且在肿瘤达到约100mm3后，通过腹膜内注射给予测试物品。当肿瘤体积达到750-1000mm3时，对动物实施安乐死。根据式(体积＝1/2×长度×宽度×宽度)计算肿瘤体积。植入后约40至65天，使显示持久消退的小鼠终止。在所有异种移植研究中，未观察到经任一种测试物品治疗的小鼠出现体重减轻或治疗相关毒性。所有动物程序皆在实验动物护理评估和认证学会认可的机构中、依据实验动物护理和使用委员会批准的方案执行。
hBU12 ADC的体内抗癌活性
证明人源化抗CD19抗体hBU12与vcMMAE的缀合物(每个抗体平均4个药物)(hBU12-1006(4))或与dLAE-MMAE的缀合物(hBU12-7092(4))的体内抗肿瘤活性(图38)。相较于未治疗的小鼠，观察到hBU12-7092(4)和hBU12-1006(4)引起明显的肿瘤生长延迟或肿瘤消退。
实施例35：抗CD30研究
材料
以下实施例中所述的细胞系是根据美国菌种保藏中心(ATCC)、国家癌症研究所(NCI)或德国微生物菌种保藏中心(Braunschweig,Germany；DMSZ)规定的条件维持培养。L540cy细胞系是获自德克萨斯大学(University of Texas)。L428、DEL和KMH2细胞系是获自DSMZ，并且Karpas细胞系是通过欧洲认证细胞培养物保藏中心(European collectionof Authenticated Cell Cultures)获自Sigma Aldrich。Karpas BVR和DEL BVR细胞系是通过暴露于维布妥昔单抗在体外产生的(https://cancerres.aacrjournals.org/content/74/19_Supplement/688)。
实施例35A.
体外细胞毒性研究
将ALCL和HL细胞系(DEL、DELBVR8F9、Karpas、KMH2、L428，AND L540cy)在150μL完全生长培养基中接种于96孔、透明底、黑壁、组织培养物处理的盘(Corning)中。将细胞培养盘放置于37℃和5％ CO2下过夜以允许细胞平衡。将ADC解冻，并且在RPMI-1640+10％胎牛血清(FBS)中制备4x 8点连续稀释液。接着将50μL各稀释液添加至各细胞培养盘中，重复三次。经处理的细胞在37℃和5％ CO2下孵育96小时。使用试剂(PROMEGA)分析细胞生存率。利用Graphpad Prism(San Diego,CA)，使用以下非线性4参数曲线拟合模型分析原始数据：[Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*希尔斜率))]。
cAC10 vcMMAE与dLAE ADC的体外细胞毒性效力相似
在体外证明嵌合抗CD30抗体cAC10(本文中也称为本妥昔单抗)与vcMMAE的缀合物(每个抗体平均4个药物)(cAC10-1006)或与dLAE-MMAE的缀合物(cAC10-7092)的细胞毒性活性与CD30表达相关。观察到经cAC10-1006和cAC10-7092处理的CD30表达细胞系出现明显的细胞死亡(图39A-E)。另外，非靶向抗体(h00)与vcMMAE或dLAE-MMAE的缀合物对这些细胞的生存率的影响最小(图39A-E)。最后，对缺乏CD30表达的细胞系(经vAC10-1006或cAC10-7092处理的DELBVR)的生存率与经非靶向ADC处理的细胞的生存率进行比较(图39F)。作为阳性对照，用游离的MMAE(SGN-1010)处理细胞，从而证明所有细胞系对释放的药物敏感。综合来说，如图39中所示，这些数据表明cAC10-dLAE对癌细胞系的CD30特异性效力与维布妥昔单抗(cAC10-1006)相似，表明其对患者的功效相似。
实施例35B.
体外人类骨髓CFU-GM分析
从ReachBio LLC获得人类骨髓单核细胞样品并且在含有rhIL-3(10ng/mL)、rhSCF(50ng/mL)和rhGM-CSF(10ng/mL)的甲基纤维素培养基中维持。将人类骨髓单核细胞与ADC混合并且直接添加至含有rhIL-3、rhSCF和rhGM-CSF的甲基纤维素培养基中。以100、30、10、3、1、0.1、0.01和0.001μg/mL测试ADC，重复三次。在37℃、5％ CO2下孵育14-16天之后，测定各培养盘上的群落数目并且用于测定IC50值。
cAC10 ADC对人类骨髓CFU-GM的活性
图40中证明嵌合抗CD30抗体cAC10与vcMMAE的缀合物(cAC10-1006)或与dLAE-MMAE的缀合物(cAC10-7092)对人类骨髓的髓系祖细胞的体外细胞毒性。相较于cAC10-1006，观察到cAC10-7092的细胞毒性减小和IC50值增加7.5倍(表8-1)。相较于非靶向vcMMAEADC(h00-1006)，非靶向抗体与dLAE-MMAE的缀合物(h00-7092)对髓系祖细胞也展示减小的毒性，如图40中所示。这表明相较于维布妥昔单抗(cAC10-1006)，dLAE-MMAE有效负载可使得骨髓毒性减小。
表8-1：cAC10-ADC对人类骨髓单核细胞的效力
测试物品 IC50(μg/ml)
h00-7092(4) 11.5
cAC10-7092(4) 9.17
h00-1006(4) 2.18
cAC10-1006(4) 1.21
实施例35C.
免疫原性细胞死亡分析的标志
在检查免疫原性细胞死亡的实验中，在暴露于ADC 24小时之后，测量经测试物品处理的MIA-PaCa2细胞释放的HMGB1和ATP。在这一分析中，使MIA-PaCa2细胞在12孔组织培养盘中生长至约50％汇合度并且接着用1μg/mL测试物品处理。24小时后，收集上清液并且分离用于ATP和HMGB1分析。使用来自Promega的CellTiter-Glo试剂测量所收集的上清液中的ATP释放。使用来自TECAN的HMGB1express ELISA，根据制造商说明书测量所收集的上清液中的HMGB1释放。
cAC10-7092诱导免疫原性细胞死亡(ICD)
因为MIA-PaCa2细胞不表达CD30，所以我们使用靶向所表达的表面受体(受体-1Ab)的抗体与vcMMAE(受体1-1006)或dLAE-MMAE(受体1-7092)的缀合物，在各缀合物中，每个Ab平均4个药物。测量经受体1-1006、受体1-7092、或非靶向抗体与1006的缀合物处理24小时的MIA-PaCa2细胞中的ATP和HMGB1(与免疫原性细胞死亡相关的2种DAMP)的释放。受体1-7092使ATP释放相对于背景增加约4倍(图41A)并且使HMGB1释放相对于背景增加约2倍(图41B)。综合来说，这些数据表明vcMMAE与dLAE-MMAE有效负载均诱导免疫原性细胞死亡并且可引起患者的抗肿瘤免疫反应增加。
实施例35D.
体内抗肿瘤活性研究
在细胞系源性异种移植物中评估抗肿瘤活性，将5×106个细胞皮下注射至用于L540cy和Karpas:Karpas BVR研究的雌性SCID(CB17SC sp/sp)小鼠(Taconic)和用于L428和KMH2研究的雌性NSG(NOD scidγ)小鼠(JAX)的右侧腹中。将小鼠随机分入研究组(N＝5至8)中并且在肿瘤达到约100mm3后，通过腹膜内注射给予测试物品。当肿瘤体积达到750-1000mm3时，对动物实施安乐死。根据式(体积＝1/2×长度×宽度×宽度)计算肿瘤体积。植入后约40-65天，使显示持久消退的小鼠终止。在所有异种移植研究中，未观察到经任一种测试物品治疗的小鼠出现体重减轻或治疗相关毒性。所有动物程序皆在实验动物护理评估和认证学会认可的机构中、依据实验动物护理和使用委员会批准的方案执行。
cAC10 ADC的体内抗癌活性
证明嵌合抗CD30抗体cAC10(本文中也称为本妥昔单抗)与vcMMAE的缀合物(每个抗体平均4个药物)(cAC10-1006)或与dLAE-MMAE的缀合物(cAC10-7092)的体内抗肿瘤活性(图42和图43)。如图42中所示，相较于未治疗的小鼠，观察到cAC10-7092和cAC10-1006引起明显的肿瘤生长延迟或肿瘤消退。这些数据表明cAC10-7092在动物淋巴瘤模型中有效，功效与维布妥昔单抗(cAC10-1006)相似。
实施例35E.
大鼠体内器官毒性研究
在匹配的剂量研究中，对Sprague-Dawley大鼠给予媒剂对照物(生理盐水)或10mg/kg测试ADC的单次静脉内注射。给药后四天，进行完全的尸体解剖并且使主要器官在福尔马林中固定，包埋于石蜡中，在玻璃载片上切片，染色并且由委员会认证的兽医学病理学家用显微镜检查。利用以下量表对显微镜下研究结果的严重程度评分：(0)＝无作用，(1)＝最小，(2)＝轻度，(3)＝中度，(4)＝重度。首先以MTD评价各种ADC，对Sprague Dawley大鼠给予媒剂对照物(生理盐水)、15mg/kg h00-1006或30mg/kg h00-7092的单次静脉内注射。给药后四天，进行完全的尸体解剖并且对器官取样并且如上文所述进行检查。
三肽ADC对大鼠体内器官毒性的比较性评价
由于CD30靶向抗体cAC10不与啮齿动物CD30交叉反应，使用非结合对照(h00)抗体作为大鼠非靶向毒性评估的合理替代物。进行研究，以比较非靶向ADC与vcMMAE的缀合物(h00-1006)或与dLAE-MMAE的缀合物(h00-7092)分别在10mg/kg的匹配剂量下或各在15mg/kg或30mg/kg的最大耐受剂量下的毒性。具有测试物品诱导的变化(即，不同于媒剂对照组)的器官显示于表8-2中(匹配剂量下的大鼠毒性)。在10mg/kg h00-7092施用后，测试物品诱导的变化的严重程度和发生率相对于10mg/kg h00-1006显著减小。另外，通过以最大耐受剂量(MTD，定义为可施用而不引起死亡的最高剂量)给予各种ADC来比较h00-1006和h00-7092的剂量限制毒性。具有测试物品诱导的变化(即，不同于媒剂对照组)的器官显示于表8-3中(MTD下的大鼠毒性)。在30mg/kg h00-7092施用后，测试物品诱导的变化的目标器官、严重程度和发生率与15mg/kg h00-1006相似，证明耐受h00-7092的单次剂量为h00-1006剂量的两倍。
表8-2：非靶向ADC在以10mg/kg施用后的组织病理学
表8-3：非靶向ADC在以最大耐受剂量施用后的组织病理学
实施例35F.
体外神经突收缩分析
在体外神经突收缩分析中，在96孔盘中接种存在于人类神经元培养基(ScienCellResearch#1521)中的每孔20,000-25,000个人类原代神经元细胞(ScienCell Research#1520)并且允许生长4天。建立神经突培养物之后，测试物品在普通培养基或100％血清(ATBbiologics S11550H)中进行添加。接着将神经元培养物成像72小时，并且收缩按照神经突长度相较于未处理的对照组的减小来量度。使细胞在1％多聚甲醛中固定，用含有0.025％Triton-X的PBS洗涤，接着针对β-微管蛋白染色。
dLAE-MMAE引起的神经突收缩相较于vcMMAE减小
经非靶向抗体与dLAE-MMAE的缀合物(h00-7092)处理的神经突培养物的收缩相较于相同抗体与vcMMAE的缀合物(h00-1006)减小(图44A-C)。被认为使非特异性ADC摄入增加的50％血清添加在使用h00-1006的情况下引起收缩增加(图44D)。相比之下，当分析培养基中包括血清时，h00-7092活性保持不变(图44D)。这些数据表明cAC10-7092对原代神经突的毒性减小并且表明cAC10-7092相对于维布妥昔单抗(cAC10-1006)，不太可能诱导患者的周边神经病变。
非人灵长类动物的体内耐受性和器官毒性研究
进行研究以评价cAC10-7092(4)在每3周10mg/kg的重复剂量(2次剂量)下、在食蟹猴中的毒性。研究第1天和第22天向动物给药。向猴施用媒剂对照物(20mM谷氨酸，pH 4.5)或ADC并且第二次剂量后的第1周实施安乐死。进行完全的尸体解剖并且使主要器官在福尔马林中固定，包埋于石蜡中，在玻璃载片上切片，染色并且由委员会认证的兽医学病理学家用显微镜检查。利用以下量表对显微镜下研究结果的严重程度评分：(-)＝无作用，(1)＝最小，(2)＝轻度，(3)＝中度，(4)＝重度。进行第二项研究以评价对接受单次剂量的测试物品的动物中的中性粒细胞的影响。
实施例35G.
评价cAC10-7092 ADC在非人灵长类动物中的体内耐受性和器官毒性
进行研究以评价每个抗体平均4个药物的cAC10-7092的毒性。每3周对食蟹猴给予10mg/kg，在第1天和第22天2次剂量，并且在第29天实施安乐死，测试物品相关的解剖学病理学研究结果为骨髓中的成熟骨髓细胞出现中度减少、淋巴器官(淋巴结、脾脏和胸腺)中的淋巴球出现最少至中度减少，和卵巢囊泡出现最少至轻度减少/缺乏。因此，每三周给予10mg/kg cAC10-7092(4)持续2个剂量(q3wx2)的给药为耐受的，血液学研究结果为轻度至中度。
在先前研究中，当每3周施用时，cAC10-1006在食蟹猴中的最高非重度毒性剂量(HNSTD)为3mg/kg，更高剂量(6mg/kg)导致不耐受的嗜中性球减少症。相比之下，cAC10-7092的10mg/kg q3wx2的最高测试剂量为耐受的，仅出现轻度至中度的嗜中性球减少症。这表明相对于维布妥昔单抗(cAC10-1006)，cAC10-7092治疗可减轻嗜中性球减少症并且从而耐受性更好。
实施例36：季盐：mp-三肽-AE和mc-VC-AE
用于合成化合物73-77的基于季铵盐的接头的通用程序遵循以下方案：
负载量为0.76mmol/g的市购H-Glu(OtBu)-2-ClTrt树脂用于合成。将树脂(1068mg，0.81mmol)吸入烧结的注射器中并且用无水DMF溶胀。向小瓶中添加HATU(3当量)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(3当量)和DMF，随后添加DIPEA(6当量)。将溶液涡旋1分钟并且添加至注射器中的树脂中。在涡旋下振荡注射器。通过获取树脂的等分试样并且用5％TFA/DCM裂解来监测反应。通过LC-MS分析样品。完成后，用DMF洗涤树脂并且用20％哌啶/DMF去除Fmoc(3×3min)，并且接着用6XDMF洗涤。在这个步骤中，一半树脂(0.4mmol)继续使用。为了添加下一个氨基酸，向小瓶中添加HATU(3当量)、Fmoc-Ala-OH(3当量)和DMF，随后添加DIPEA(6当量)。将溶液涡旋1分钟并且添加至注射器中的树脂中。在涡旋下振荡注射器。通过获取树脂的等分试样并且用5％ TFA/DCM裂解来监测反应。通过LC-MS分析样品。完成后，用DMF和DCM洗涤树脂。使用20％ HFIP/DCM使产物裂解三次，历时30分钟。每个30分钟循环之后，将裂解的材料添加至冷乙醚中。所述材料不经进一步纯化即继续使用。
将(5S,8S,11S)-11-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-8-(叔丁氧基甲基)-1-(9H-芴-9-基)-5-甲基-3,6,9-三氧代-2-氧杂-4,7,10-三氮杂十二烷-12-烷酸(0.4mmol，粗物质)、(4-氨基苯基)甲醇(1.5eq)和HATU(1.4eq)馈入配备有磁性搅拌棒的20mL小瓶中。向容器中馈入二甲基甲酰胺(DMF)(1.3mL)并且搅拌直至固体溶解为止。将DIPEA(3eq)一次性馈入反应物中。在室温下搅拌反应物两小时。完成后，经30分钟通过逐滴添加来添加水(6mL)。在室温下再搅拌浆液1小时。过滤浆液并用水洗涤，得到固体。将固体再溶解于DCM(5mL)中，并且将二乙胺(124μL，3eq)添加至溶液中并且在室温下搅拌。在反应完成(如通过LC-MS监测)后，在蒸发器上浓缩反应物。将粗材料溶解于最少量的DMSO中并且接着在配备有C12Phenomenex SynergiTM 4μm Max-RPLC柱21mmx250 mm的Teledyne ISCO ACCQPrepHP150上、用0.1％三氟乙酸/水(溶剂A)和0.1％三氟乙酸/乙腈(溶剂B)洗脱、通过逆相制备型LC纯化。分离出呈固体状的(S)-4-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-(叔丁氧基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(51.6mg)。分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值523.31[M+1]+；实验值＝523.6,467.5(-tBu基团),411.4(-2tBu基团)。
将3-马来酰亚胺丙酸N-琥珀酰亚胺酯(26.4mg，0.1mmol)溶解于DMF(0.3mL)中并且添加至含有(S)-4-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-(叔丁氧基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(52mg，0.1mmol)的小瓶中。添加N,N-二异丙基乙胺(173.3μL，0.99mmol)并且在氩气下搅拌反应物1小时。将反应物溶解于DMSO中并且通过制备型LC纯化，产生(S)-4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((S)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯/mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-PAB-OH(31.6mg，47％)。分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值674.34[M+1]+；实验值674.6。
将mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-PAB-OH(31mg，0.046mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，0.33mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加SOCl2(6.9μL，0.09mmol)于NMP(10mL)中的溶液。在20℃下搅拌混合物2小时。将混合物倾入冰水中并且用DCM萃取。合并的DCM层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。获得呈固体状的(S)-4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((S)-2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)-5-((4-(氯甲基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯/mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-paba-Cl(19.8mg，产率62％)。分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值692.31[M+1]+；实验值692.8。
将奥瑞他汀E(12.4mg，0.017mmol)溶解于2-丁酮(0.6mL)中并且向小瓶中添加mp-Ala-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-paba-Cl(17.5mg，0.025mmol)、碘化钠(5mg，0.034mmol)和DIPEA(6μL，0.034mmol)。在50℃下搅拌反应物过夜。反应过夜之后，将反应瓶在蒸发器上浓缩并且粗材料继续用于下一步骤。
向粗材料中添加磷酸水溶液与乙腈的1:1混合物。观察到叔丁基保护基的脱除非常减缓。通过LC-MS监测反应。完成后，反应混合物用乙腈稀释并且在配备有C12Phenomenex SynergiTM 4μm Max-RP 适当直径的LC柱250mm的Teledyne ISCOACCQPrep HP150上、用0.1％三氟乙酸/水(溶剂A)和0.1％三氟乙酸/乙腈(溶剂B)洗脱、通过逆相制备型LC纯化。获得呈白色固体状的产物(10mg，42.5％产率)。分析型UPLC-MS:m/z(ES+)计算值1276.5[M]+；实验值1276.54。
表9.所选季盐MMAE药物接头化合物的UPLC-MS数据
化合物73-76:
化合物77:
序列表
以下序列对应于SED ID 943-952：
序列表
<110> 思进公司(SEAGEN INC.)
<120> 内化的生物活性化合物缀合物的选择性药物释放
<130> 76168-20059.40
<150> US 63/221,295
<151> 2021-07-13
<150> US 63/162,786
<151> 2021-03-18
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<151> 2021-03-18
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<151> 2021-03-18
<150> US 63/162,773
<151> 2021-03-18
<150> US 63/162,660
<151> 2021-03-18
<150> US 63/162,653
<151> 2021-03-18
<150> US 63/163,012
<151> 2021-03-18
<150> US 63/163,017
<151> 2021-03-18
<160> 953
<170> FastSEQ for Windows 4.0版
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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Asp Tyr Tyr Ile Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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1 5 10 15
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<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
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<223> 合成构建体
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 10
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 11
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 12
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 13
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 13
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 14
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
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210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
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275 280 285
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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340 345 350
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355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
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<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
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<220>
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1 5
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<220>
<223> 合成构建体
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<210> 19
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
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<211> 7
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
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<223> 合成构建体
<400> 22
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<400> 23
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Gly
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Gly
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Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Ser Leu Ile
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Gly
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 54
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ser Tyr Ile Ser Pro Gly Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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<223> 合成构建体
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
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<223> 合成构建体
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Asp
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Tyr
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Asp
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 66
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<211> 11
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 67
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<400> 69
Gln Gln Val Asn Arg Gly Ala Ala Ile Thr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 70
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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Ser Arg Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Asn Ile Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Ala Arg Gly Ser Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
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Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
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Gly
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Gly
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<400> 127
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<220>
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<400> 132
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<400> 134
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 135
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
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<223> 合成构建体
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Glu Ile Ile Pro Ile Phe Gly His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
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Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Leu Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ser
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Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
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Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Gly Leu Ser Cys Ala Ala Ser Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
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Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
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Gly
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Phe Asn
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Ala Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Asn Tyr Trp Ile Glu
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Gly
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<223> 合成构建体
<400> 238
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Met Met Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
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<223> 合成构建体
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Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Glu Leu Leu Ile
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Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser
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Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr
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<223> 合成构建体
<400> 246
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
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<223> 合成构建体
<400> 247
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Gly
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Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 253
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 253
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1 5 10
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 254
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Arg Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Val Asn Ile Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Ala Arg Gly Ser Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 255
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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Gly
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 262
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 263
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ile Ile Ile His Ser
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Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 270
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Val Asn Trp Ile Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Pro Asn Thr Gly Glu Pro Thr Phe Asp Asp Asp Phe
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 271
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg
20 25 30
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<220>
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<400> 272
Thr Tyr Trp Met Ser
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<220>
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1 5 10 15
Asp
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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1 5 10
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<211> 11
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 275
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<400> 276
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<400> 277
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 278
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Thr Thr Tyr
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 279
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ser
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<400> 281
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Gly
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<220>
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<400> 282
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 284
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<211> 9
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 285
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<211> 119
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 286
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Asp Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr
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Leu Gln Ile Lys Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 287
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln His
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100 105 110
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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Asn Tyr Gly Met Asn
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 289
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1 5 10 15
Gly
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<211> 9
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 291
Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Val
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 292
Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 293
Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp Thr
1 5
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 294
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 295
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 296
Ser Tyr Trp Ile Glu
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 297
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Asp
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 298
Arg Ala Ala Ala Tyr Tyr Ser Asn Pro Glu Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 299
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 299
Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Ser Phe Tyr Leu His
1 5 10
<210> 300
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 300
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 301
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 301
His Gln Tyr His Arg Ser Pro Tyr Thr
1 5
<210> 302
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 302
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
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<210> 303
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 303
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Asn Ser Phe
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Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ala Pro Arg Leu Leu
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 304
Ser Tyr Trp Met Gln
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<210> 305
<211> 17
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 305
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Gly
<210> 306
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 307
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 308
Tyr Thr Ser Thr Leu His Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 309
Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Tyr Thr
1 5
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 310
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 481
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr His Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 482
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 482
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Tyr
20 25 30
Asn Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Thr Ile Phe Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Asp Asp Gly Asn Val Gly Phe Ala His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 483
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 484
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1 5 10 15
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35 40 45
Gly Thr Ile Phe Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 485
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1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 486
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1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 487
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<220>
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<400> 488
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 489
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
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<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 490
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
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Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 491
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
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210
<210> 492
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 492
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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275 280 285
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
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435 440 445
Gly
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<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 494
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1 5
<210> 495
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<212> PRT
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<223> 合成构建体
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 501
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Pro Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Thr Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Gly
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Gly Asp Leu Asn Pro Asp Ser Ser Ala Ile Asn Tyr Val Asp Ser Val
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<220>
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 525
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<223> 合成构建体
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Gly
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<220>
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 532
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 533
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
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<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
<400> 540
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 541
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 546
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 547
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<210> 548
<211> 119
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 548
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<211> 108
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 549
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<210> 551
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 551
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Gly
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 553
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1 5 10
<210> 554
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 554
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 556
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Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
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<210> 557
<211> 106
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 557
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Gly
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Gly
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 604
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 605
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1 5 10 15
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<220>
<223> 合成构建体
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1 5 10 15
Gly
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Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 609
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
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<211> 118
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 612
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 107
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 613
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
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<220>
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Asp His Ala Ile His
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<210> 615
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Gly
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Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<223> 合成构建体
<400> 789
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Gln Glu Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 790
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 790
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Pro Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile His Thr Tyr Ala Gly Val Pro Ile Tyr Gly Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Ser Asp Asn Tyr Arg Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 792
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Pro Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Phe
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 808
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 809
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 814
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 816
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 817
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<220>
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<220>
<223> 合成构建体
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1 5 10 15
Gly
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<211> 7
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 820
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<220>
<223> 合成构建体
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<211> 7
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 822
Gly Ala Thr Asn Leu Glu Asp
1 5
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<211> 9
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 823
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 824
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 825
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1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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<211> 17
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<223> 合成构建体
<400> 827
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1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 828
Gly Leu Arg Arg Asp Phe Asp Tyr
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<211> 16
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 829
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 830
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 831
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 832
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 833
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1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 834
Thr Ala Ala Ile Ser
1 5
<210> 835
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 835
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 836
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 836
Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 837
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 837
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 838
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 838
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 839
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 839
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
1 5
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 840
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 841
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100 105
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<211> 9
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 842
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 843
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 843
Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 844
Ala Arg Gly Pro Ser Glu Val Gly Ala Ile Leu Gly Tyr Val Trp Phe
1 5 10 15
Asp Pro
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<223> 合成构建体
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1 5 10 15
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 848
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Ala
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 864
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 865
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1 5 10 15
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<223> 合成构建体
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1 5 10 15
Gly
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<223> 合成构建体
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<211> 10
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<223> 合成构建体
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Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met His
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<223> 合成构建体
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Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 871
Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr
1 5
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<211> 118
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 872
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Asp Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe
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Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Lys Ser Val Asn Thr Ala Tyr
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Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
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Thr Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 873
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr
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Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
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Asp Tyr Tyr Ile His
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 875
Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 876
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<211> 11
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 877
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<223> 合成构建体
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Thr Thr Ser Ser Leu Gln Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 879
Gln Gln Thr Tyr Lys Phe Pro Pro Thr
1 5
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<211> 121
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
<400> 880
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Thr Arg Tyr Met Trp Glu Arg Val Thr Gly Phe Phe Asp Phe Trp Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 881
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Ser Asp Asp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Val
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Lys Phe Pro Pro
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 883
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 884
Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 885
Gln Gly Ile Ser Ser Arg
1 5
<210> 886
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 886
Ala Ala Ser
1
<210> 887
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 887
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 888
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 888
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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<210> 889
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 889
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 890
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 890
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Phe
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Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg His His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Ser Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
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Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Gly Tyr Asn Trp Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 891
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 891
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Asn Asn
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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100 105 110
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115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
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Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 892
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1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Phe
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Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg His His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Ser Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
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Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Gly Tyr Asn Trp Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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<220>
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Asn Asn
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35 40 45
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50 55 60
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Val His Ser
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<220>
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<400> 908
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Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
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Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 911
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 912
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Asp Tyr Tyr Ile Thr
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<223> 合成构建体
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Gly
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<212> PRT
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<400> 926
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<220>
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<400> 927
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 928
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
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275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 930
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
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Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 931
Met Ala Arg Lys Leu Ser Val Ile Leu Ile Leu Thr Phe Ala Leu Ser
1 5 10 15
Val Thr Asn Pro Leu His Glu Leu Lys Ala Ala Ala Phe Pro Gln Thr
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Asn Ile Gly Ile Asp Lys Ile Lys Arg Ile His Ile His His Asp His
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Asp His Glu His His Ser Glu His Glu His His Ser Asp His Asp His
115 120 125
His Ser His His Asn His Ala Ala Ser Gly Lys Asn Lys Arg Lys Ala
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Leu Cys Pro Asp His Asp Ser Asp Ser Ser Gly Lys Asp Pro Arg Asn
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Asn Val Lys Asp Ser Val Ser Ala Ser Glu Val Thr Ser Thr Val Tyr
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Asn Glu Ser Val Ser Glu Pro Arg Lys Gly Phe Met Tyr Ser Arg Asn
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Leu Gln Ile Ala Trp Val Gly Gly Phe Ile Ala Ile Ser Ile Ile Ser
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Phe Leu Ser Leu Leu Gly Val Ile Leu Val Pro Leu Met Asn Arg Val
340 345 350
Phe Phe Lys Phe Leu Leu Ser Phe Leu Val Ala Leu Ala Val Gly Thr
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Leu Ser Gly Asp Ala Phe Leu His Leu Leu Pro His Ser His Ala Ser
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Gly Pro Leu Phe Ser His Leu Ser Ser Gln Asn Ile Glu Glu Ser Ala
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Phe Met Phe Leu Val Glu His Val Leu Thr Leu Ile Lys Gln Phe Lys
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Glu Ile Lys Lys Gln Leu Ser Lys Tyr Glu Ser Gln Leu Ser Thr Asn
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Glu Glu Lys Val Asp Thr Asp Asp Arg Thr Glu Gly Tyr Leu Arg Ala
485 490 495
Asp Ser Gln Glu Pro Ser His Phe Asp Ser Gln Gln Pro Ala Val Leu
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Ser His Ser Gln Arg Tyr Ser Arg Glu Glu Leu Lys Asp Ala Gly Val
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Ser Asp Gly Leu Ala Ile Gly Ala Ala Phe Thr Glu Gly Leu Ser Ser
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<223> 合成构建体
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr
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Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 933
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr
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<223> 合成构建体
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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Gly
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Lys Gly Ala His Arg Pro Glu His
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<223> 合成构建体
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
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Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Thr Ser Gly Met Gly Val Gly
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<210> 947
<211> 107
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 947
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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<400> 948
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<400> 949
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
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<210> 950
<211> 9
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 950
Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 951
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 951
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
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195 200 205
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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340 345 350
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355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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450
<210> 952
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 952
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 953
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 953
Gly Lys Gly Gly

Claims (52)

1.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合CD30的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
2.如权利要求1所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为cAC10。
3.如权利要求1或2所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:920的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:921的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:922的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:923的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:924的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:925的氨基酸序列的HVR-L3。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:926的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:927的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:926的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ ID NO:927的氨基酸序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:928或SEQ ID NO:929的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:930的氨基酸序列的LC。
7.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合GPNMB的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
8.如权利要求7所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:894的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:895的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:896的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:897的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:898的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:899的氨基酸序列的HVR-L3。
9.如权利要求7或8所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:892的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:893的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
10.如权利要求7-9中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:892的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ ID NO:893的氨基酸序列。
11.如权利要求7-10中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:890的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:891的氨基酸序列的LC。
12.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合CD228的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
13.如权利要求12所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:900的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:901的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:902的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:903的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:904的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:905的氨基酸序列的HVR-L3。
14.如权利要求12或13所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:906的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:907的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
15.如权利要求12-14中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:906的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ ID NO:907的氨基酸序列。
16.如权利要求12-15中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:908的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:909的氨基酸序列的LC。
17.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合αvβ6的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
18.如权利要求17所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:914的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:915的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:916的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:917的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:918的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:919的氨基酸序列的HVR-L3。
19.如权利要求17或18所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:912的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:913的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
20.如权利要求17-19中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:912的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ ID NO:913的氨基酸序列。
21.如权利要求17-20中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:910的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:911的氨基酸序列的LC。
22.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合LIV1的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
23.如权利要求22所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:936的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:937的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:938的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:939的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:940的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:941的氨基酸序列的HVR-L3。
24.如权利要求22或23所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:934的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:935的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
25.如权利要求22-24中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:934的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ ID NO:935的氨基酸序列。
26.如权利要求22-25中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:932的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:933的氨基酸序列的LC。
27.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含结合CD19的抗原结合蛋白或其片段，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12；
下标nn为数字1至5；
下标a'为0，并且A'不存在；
P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-。
28.如权利要求27所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含以下6个HVR：
包含SEQ ID NO:944的氨基酸序列的HVR-H1；
包含SEQ ID NO:945的氨基酸序列的HVR-H2；
包含SEQ ID NO:946的氨基酸序列的HVR-H3；
包含SEQ ID NO:948的氨基酸序列的HVR-L1；
包含SEQ ID NO:949的氨基酸序列的HVR-L2；和
包含SEQ ID NO:950的氨基酸序列的HVR-L3。
29.如权利要求27或28所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH与SEQ ID NO:943的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性并且所述VL与SEQ ID NO:947的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列同一性。
30.如权利要求27-29中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含VH和VL，其中所述VH包含SEQ ID NO:943的氨基酸序列并且所述VL包含SEQ ID NO:947的氨基酸序列。
31.如权利要求27-30中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段包含含有SEQ ID NO:951的氨基酸序列的HC和含有SEQ ID NO:952的氨基酸序列的LC。
32.如权利要求1-31中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中下标nn为2。
33.如权利要求1-32中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中：
所述三肽中的所述P3氨基酸呈D-氨基酸构型；
所述P2和P1氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且
所述P2和P1氨基酸中的另一者带负电。
34.如权利要求1-33中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala。
35.如权利要求1-34中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述P3氨基酸为D-Leu或D-Ala，所述P2氨基酸为Ala、Glu或Asp，并且所述P1氨基酸为Ala、Glu或Asp。
36.如权利要求1-35中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Asp-、-D-Leu-Ala-Glu-、-D-Ala-Ala-Asp-或-D-Ala-Ala-Glu-。
37.如权利要求1-36中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中-P3-P2-P1-为-D-Leu-Ala-Glu-。
38.如权利要求1-37中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐，
其中Ab为所述抗原结合蛋白或其片段并且p表示数字1至12。
39.如权利要求1-38中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为单克隆抗体或其片段。
40.如权利要求1-39中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为嵌合抗体或其片段。
41.如权利要求1-40中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗原结合蛋白或片段为人源化抗体或其片段。
42.如权利要求1-41中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述片段是选自Fab、Fab'、Fv、scFv或(Fab')2片段。
43.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-42中任一项所述的抗体-药物缀合物和药学上可接受的载体。
44.一种治疗个体的表达CD30的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如权利要求1-6中任一项所述的抗体-药物缀合物。
45.一种治疗个体的表达GPNMB的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如权利要求7-11中任一项所述的抗体-药物缀合物。
46.一种治疗个体的表达CD228的癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如权利要求12-16中任一项所述的抗体-药物缀合物。
47.一种治疗个体的表达αvβ6的癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如权利要求17-21中任一项所述的抗体-药物缀合物。
48.一种治疗个体的表达LIV1的癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如权利要求22-26中任一项所述的抗体-药物缀合物。
49.一种治疗个体的表达CD19的癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如权利要求27-31中任一项所述的抗体-药物缀合物。
50.一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L-[LU-D’]p (1)
或其药学上可接受的盐，其中
L为配体单元；
LU为接头单元；
D'表示式-LU-D'的各药物接头部分中的1至4个药物单元(D)；并且
下标p为数字1至12、1至10或1至8或为约4或约8，
其中所述配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，其中所述抗体或所述抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织中的抗原以便随后释放呈游离药物形式的所述药物单元，
其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式-LU-D'的所述药物接头部分具有式1A结构：
或其盐，
其中波浪线指示共价连接至L；
D为所述药物单元；
LB为配体共价结合部分；
A为第一任选延伸单元；
下标a为0或1，分别指示缺乏或存在A；
B为任选分支单元；
下标b为0或1，分别指示缺乏或存在B；
LO为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其中邻接于Y的波浪线指示LO共价连接至所述药物单元的位点，并且邻接于A'的波浪线指示LO共价连接至所述药物接头部分的剩余部分的位点；
A'为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏B的情况下变成A的亚单元，
下标a'为0或1，分别指示缺乏或存在A'，
W为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列-P3-P2-P1-的三肽，其中P1、P2和P3各自为氨基酸，其中：
所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者带负电或为丝氨酸；
所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸或丝氨酸或脯氨酸；并且
所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，
其中所述氨基酸P1、P2或P3中的第一者对应于P1、P2或P3中的任一者，所述氨基酸P1、P2或P3中的第二者对应于P1、P2或P3剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸P1、P2或P3中的第三者对应于P1、P2或P3剩余最后一种氨基酸，
限制条件是-P3-P2-P1-不为-Glu-Val-Cit-或-Asp-Val-Cit-；
各Y在存在时为自分解型间隔单元；
下标y为0、1或2，分别指示缺乏或存在1或2个Y；并且
下标q为介于1至3范围内的整数，并且
限制条件是当下标b为0时，下标q为1，并且当下标b为1时，下标q为2或3；并且
其中所述组合物中的所述配体药物缀合物化合物具有式A1的结构，其中下标p由下标p'置换，其中下标p'为整数1至12、1至10或1至8或为4或8。
51.如权利要求50所述的配体药物缀合物组合物，其中D并有选自由以下组成的组的喜树碱的结构：
其中
RB是选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C4烷基、苯基和苯基-C1-C4烷基；
RC选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；并且
各RF和RF'独立地选自由以下组成的组：-H、C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基、C1-C8氨基烷基、(C1-C4烷基氨基)-C1-C8烷基-、N,N-(C1-C4羟基烷基)(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N,N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C8烷基-、N-(C1-C4羟基烷基)-C1-C8氨基烷基-、C1-C8烷基-C(O)-、C1-C8羟基烷基-C(O)-、C1-C8氨基烷基-C(O)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)-C1-C4烷基-、C3-C10杂环烷基、(C3-C10杂环烷基)-C1-C4烷基-、苯基、苯基-C1-C4烷基-、二苯基-C1-C4烷基-、杂芳基和杂芳基-C1-C4烷基-，或
RF和RF'与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个选自由以下组成的组的取代基的5元、6元或7元环：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2；并且
其中RB、RC、RF和RF'中的所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基部分经0至3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、-OH、-OC1-C4烷基、-NH2、-NHC1-C4烷基和-N(C1-C4烷基)2。
52.一种制备具有以下结构的化合物或其盐的方法，
所述方法包括
a)使或其盐与4-氨基苯甲醇反应，随后进行还原以形成或其盐；
b)使所述或其盐与或其盐反应，随后进行还原以形成或其盐；
c)使所述或其盐与3-马来酰亚胺基丙酸反应以形成或其盐；以及
d)使所述或其盐转化为所述化合物或其盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024078586A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Antibody-drug conjugate binding to human ptk7 and method for preparation and use thereof

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