KR20220027828A - 캄프토테신 유도체 - Google Patents
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- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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Abstract
새로운 세포독성 화합물, 및 이들 세포독성 화합물 및 세포-결합제를 포함하는 세포독성 접합체가 본원에 개시된다. 더 구체적으로, 이 개시내용은 그의 새로운 캄프토테신 유도체, 그의 중간체, 그의 접합체, 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관련되고, 이는 약제로서, 특히 항-증식성 제제 (항암제)로서 유용하다.
Description
본원은 2019년 4월 26일에 출원된 미국 임시 특허 출원 62/839,440, 2019년 7월 17일에 출원된 62/875,169, 및 2020년 2월 18일에 출원된 62/978,159의 이익 및 그로부터의 우선권을 주장한다. 상기 출원들은 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고, 그 전체 내용이 참조로 포함된 서열 목록을 포함한다. 2020년 3월 27일에 생성된 ASCII 사본의 이름은 000219-0002-WO1_-_Sequence_Listing.txt이며 크기는 61,926바이트이다.
출원 분야
신규 화합물 및 그의 접합체가 본 명세서에 개시된다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 의약, 특히 항증식제(항암제)로서 유용한 신규 캄프토테신(camptothecin) 유도체, 이의 중간체, 대사산물 및 접합체, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
항체-약물 접합체(ADC)를 포함한 세포 결합제-약물 접합체는 비정상적인 세포 성장 또는 증식성 질환(예를 들어, 암)의 범위에 걸쳐 효능을 갖는 강력한 제제의 부류로 부상하고 있다. 세포 결합제-약물 접합체(예를 들어, ADC)는 일반적으로 세 가지 별개의 요소: 세포 결합제(예를 들어, 항체); 링커; 및 세포독성 모이어티로 구성된다.
캄프토테신(CPT)은 중국 원산의 나무인 캄프토테카 아쿠미나타(Camptotheca acuminata, 캄프토테카, 해피 트리)의 껍질과 줄기에서 단리된 오환형 알칼로이드이다. 캄프토테신은 세포사를 일으키는 토포이성화효소 I을 억제한다. 그것의 세포독성 기전과 광범위한 항종양 활성 때문에, 캄프토테신의 임상 유사체를 개발하기 위한 상당한 노력이 있어왔다. 그러나 생리학적 조건에서의 불량한 용해도 및 비활성은 적합한 캄프토테신 유사체의 임상 개발을 제한하였다. 캄프토테신과 대부분의 그의 유도체는 수성 완충액에 용해되지 않는다. 또한, 캄프토테신은 활성 락톤 형태와 불활성 가수분해된 카복실레이트 형태로 평형을 이루고 있어 치료 효능이 제한된다.
증가된 용해도, 효능, 락톤 안정성 및 생체이용률을 갖는 치료학적으로 효과적인 캄프토테신 유도체에 대한 요구가 존재한다.
일 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Z―L1―D (식 I)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'은 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z는 -H 또는 -X2이고;
X2는 -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -SSR6, 또는 -N(R6)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
단, R1이 F인 경우, L1은 -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z에 공유결합된 부위이고; 그리고 Z는 -X2이고; 그리고
단, R1은 F이고 R2는 -OMe인 경우, -L1-Z는 -NH2가 될 수 없다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 R1은 F이고 R2는 -Me인 경우, -L1-Z는 -CH2OH가 될 수 없다는 추가 조건을 갖는다.
일부 구현예에서, R1은 -H 또는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -메틸이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -H이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-H, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-H이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-X2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-X2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C4 알킬렌)-OR6, -(C1-C4 알킬렌)-SR6, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-N(R6)2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C4 알킬렌)-OR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C4 알킬렌)-SR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C4 알킬렌)-N(R6)2이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -(CH2)4OH, -CH2OMe, -(CH2)2OMe, -(CH2)3OMe, -(CH2)4OMe, -CH2SH, -(CH2)2SH, -(CH2)3SH, -(CH2)4SH, -CH2SMe, -(CH2)2SMe, -(CH2)3SMe, -(CH2)4SMe, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, 또는-(CH2)4NH2이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-OR6, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-SR6, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SR6, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SSR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-OR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-SR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SSR6이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -CH2NHC(=O)CH2OH, -CH2NHC(=O)(CH2)2OH, -CH2NHC(=O)(CH2)3OH, -CH2NHC(=O)(CH2)4OH, -CH2NHC(=O)(CH2)5OH, -CH2NHC(=O)CH2OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)2OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)3OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)4OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)5OMe, -CH2NHC(=O)CH2SH, -CH2NHC(=O)(CH2)2SH, -CH2NHC(=O)(CH2)3SH, -CH2NHC(=O)(CH2)4SH, -CH2NHC(=O)(CH2)5SH, -CH2NHC(=O)CH2SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)2SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)3SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)4SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)5SMe, -CH2SCH2OH, -CH2S(CH2)2OH, -CH2S(CH2)3OH, -CH2S(CH2)4OH, -CH2S(CH2)5OH, -CH2SCH2OMe,-CH2S(CH2)2OMe, -CH2S(CH2)3OMe, -CH2S(CH2)4OMe, -CH2S(CH2)5OMe,-CH2SCH2SH, -CH2S(CH2)2SH, -CH2S(CH2)3SH, -CH2S(CH2)4SH, -CH2S(CH2)5SH, -CH2SCH2SMe, -CH2S(CH2)2SMe, -CH2S(CH2)3SMe, -CH2S(CH2)4SMe, 또는 -CH2S(CH2)5SMe이다.
일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 벤질이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R6은 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R6은 벤질이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-X2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(CH2)3OH, -O(CH2)4OH, -SCH2OH, -S(CH2)2OH, -S(CH2)3OH, -S(CH2)4OH, -S(O)CH2OH, -S(O)(CH2)2OH, -S(O)(CH2)3OH, -S(O)(CH2)4OH, -S(O)2CH2OH, -S(O)2(CH2)2OH, -S(O)2(CH2)3OH, -S(O)2(CH2)4OH, -OCH2SMe, - O(CH2)2SMe, - O(CH2)3SMe, -O(CH2)4SMe, -SCH2SMe, - S(CH2)2SMe, -S(CH2)3SMe, -S(CH2)4SMe, -S(O)CH2SMe, -S(O)(CH2)2SMe, -S(O)(CH2)3SMe, -S(O)(CH2)4SMe, -S(O)2CH2SMe, -S(O)2(CH2)2SMe, -S(O)2(CH2)3SMe, 또는 -S(O)2(CH2)4SMe이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-X2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 
또는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 
이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 중 임의의 것이다:
일부 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 중 임의의 것이다:
일부 구현예에서, 화합물은 표 1B로부터 선택된 화합물 중 임의의 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
E―A―Z'―L1―D (식 II)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -H, -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고; 단, R1 및 R2 모두는 -H가 될 수 없고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, X1'-(C1-C6 알킬렌)-* 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z'에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'은 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z'는 -O-CH2-NR8-*, -S-CH2-NR8-*, -NR8-*이고; *는 A에 공유결합된 부위이고;
각각의 R8는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
A는 2 내지 10개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이고; A는 하나 이상의 폴리올로 선택적으로 치환되고; 그리고
E는 -C(=O)-L3-X3이고;
L3은 -(C1-C10 알킬렌)- 또는 -Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-Y2-(C1-C10 알킬렌)-*이고; *는 X3에 공유결합된 부위이고;
Y1은 부재하고, -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)- 또는 -C(=O)NR9-이고;
Y2는 부재하고, -(CRcRdO)o-, 또는 -(CRcRdCRc'Rd'O)p-이고;
n, m, o, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10이고;
각각의 Ra, Rb, Ra', Rb ', Rc, Rd, Rc ', 및 Rd'는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L3은 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 폴리올로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
X3은 
각각의 W'는 독립적으로 -H, -N(Rgg)2, C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2CH2O)q-Rff이고;
q는 1 내지 24이고;
각각의 Raa, Rbb, Rcc, Ree, 및 Rff는 독립적으로 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 RYY 및 RXX는 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rgg 각각은 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
R9 및 R10 각각은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다.
일부 구현예에서, R1은 -H 또는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -메틸이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -CH2O-CH2NH-*, -(CH2)2O-CH2NH-*, -(CH2)3O-CH2NH-*, -(CH2)4O-CH2NH-*, -CH2S-CH2NH-*, -(CH2)2S-CH2NH-*, -(CH2)3S-CH2NH-*, -(CH2)4S-CH2NH-*, -CH2NH-*, -(CH2)2NH-*, -(CH2)3NH-*, 또는 -(CH2)4NH-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -CH2NHC(=O)CH2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)CH2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5S-CH2-NH-*, -CH2SCH2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2SCH2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4S-CH2-NH-*, 또는 -CH2S(CH2)5S-CH2-NH-*이다.
일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 벤질이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -OCH2O-CH2-NH-*, - O(CH2)2O-CH2-NH-*, - O(CH2)3O-CH2-NH-*, -O(CH2)4O-CH2-NH-*, -SCH2O-CH2-NH-*, - S(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)CH2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)2CH2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4O-CH2-NH-*, -OCH2S-CH2-NH-*, -O(CH2)2S-CH2-NH-*, -O(CH2)3S-CH2-NH-*, -O(CH2)4S-CH2-NH-*, -SCH2S-CH2-NH-*, - S(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)CH2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)2CH2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4S-CH2-NH-*, -OCH2-NH-*, -O(CH2)2-NH-*, - O(CH2)3-NH-*, -O(CH2)4S-NH-*, -SCH2-NH-*, - S(CH2)2-NH-*, -S(CH2)3-NH-*, -S(CH2)4-NH-*, -S(O)CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2-NH-*, -S(O)(CH2)3-NH-*, -S(O)(CH2)4-NH-*, -S(O)2CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2-NH-*, -S(O)2(CH2)3-NH-*, 또는 -S(O)2(CH2)4-NH-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-Z'-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
또는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
이다.
본원의 -L1-Z'-*을 개시하는 다양한 구현예에서, *는 A에 공유결합된 부위이다.
일부 구현예에서, A는 2 내지 8개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 일부 구현예에서, A는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 L 아미노산이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 각각의 아미노산은 L 아미노산이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 D 아미노산이다.
일부 구현예에서, A는 -(AA1)-(AA2)a1-*이고, 여기서 *는 E에 공유결합된 부위이고; AA1 및 AA2 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고; 그리고 a1은 1 내지 9의 정수이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Gly-Gly-Gly-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-*, -Val-Cit-*, -Val-Lys-*, -Lys-Val-*, -Phe-Lys-*,-Lys-Phe-*, -Lys-Lys-*, -Ala-Lys-*, -Lys-Ala-*, -Phe-Cit-*,-Cit-Phe-*, -Leu-Cit-*,- Cit-Leu-* -Ile-Cit-*, -Phe-Ala-*,-Ala-Phe-*, -Phe-N9-토실-Arg-*, -N9-토실-Arg-Phe-*, -Phe-N9-니트로-Arg-*, -N9-니트로-Arg-Phe *, -Phe-Phe-Lys-*, -Lys-Phe-Phe-*, -Gly-Phe-Lys-*, Lys-Phe-Gly-*, -Leu-Ala-Leu-*, -Ile-Ala-Leu-*, -Leu-Ala-Ile-*, -Val-Ala-Val-*, -Ala-Leu-Ala-Leu-*,-Leu-Ala-Leu-Ala-*, -β-Ala-Leu-Ala-Leu-*, -Gly-Phe-Leu-Gly-*,-Gly-Leu-Phe-Gly-*, -Val-Arg-*, -Arg-Val-*, -Arg-Arg-*, -Ala-Ala-*, -Ala-Met-*, -Met-Ala-*, -Thr-Thr-*, -Thr-Met-*, -Met-Thr-*, -Leu-Ala-*, -Ala-Leu-*, -Cit-Val-*, -Gln-Val-*, -Val-Gln-*, -Ser-Val-*, -Val-Ser-*, -Ser-Ala-*, -Ser-Gly-*, -Ala-Ser-*, -Gly-Ser-*, -Leu-Gln-*, -Gln-Leu-*, -Phe-Arg-*, -Arg-Phe-*, -Tyr-Arg-*, -Arg-Tyr-*, -Phe-Gln-*, -Gln-Phe-*, -Val-Thr-*, -Thr-Val-*, -Met-Tyr-*, 및 -Tyr-Met-*이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Val-D-Lys-*, -Val-D-Arg-*, -L-Val-Cit-*, -L-Val-Lys-*, -L-Val-Arg-*, -L-Val-D-Cit-*, -L-Phe-Phe-Lys-*, -L-Val-D-Lys-*, -L-Val-D-Arg-*, -L-Arg-D-Arg-*, -L-Ala-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -Ala-D-Ala-*, -Val-D-Cit-*, -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Gln-L-Val-*, -L-Gln-L-Leu-*, 또는 -L-Ser-L-Val-*이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Ala-Ala-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-*, -Gln-Leu-*, -Leu-Gln-*, -Ala-Ala-Ala-*, -Ala-Ala-Ala-Ala-*, -Gly-Ala-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-Ala-Gly-*, -Gly-Val-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-Val-Gly-*, -Gly-Phe-Gly-Gly-*, 또는 -Gly-Gly-Phe-Gly-*이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Ala-D-Val-*, -L-Val-L-Ala-*, -L-Val-D-Ala-*, -L-Gln-L-Leu-*, -L-Gln-D-Leu-*, -L-Leu-L-Gln-*, -L-Leu-D-Gln-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-D-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*, -Gly-L-Ala-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-L-Ala-Gly-*, -Gly-D-Ala-Gly-Gly-*, Gly-Gly-D-Ala-Gly-*, -Gly-L-Val-Gly-Gly-*, Gly-Gly-L-Val-Gly-*, -Gly-D-Val-Gly-Gly-*, Gly-Gly-D-Val-Gly-*, -Gly-L-Phe-Gly-Gly-*, 또는 Gly-Gly-L-Phe-Gly-*이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기이다: -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-LAla-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, 또는 -L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*.
본원의 -AA1-(AA2)a1-*을 개시하는 다양한 구현예에서, *는 E에 공유결합된 부위이다.
일부 구현예에서, A는 하나 이상의 폴리올로 치환된다. 일부 구현예에서, E는 하나 이상의 폴리올로 치환된다. 일부 구현예에서, 폴리올은 -(C1-C6 알킬렌)-X5-Y3이고; 여기서: X5는 -NR12C(=O)- 또는 -C(=O)NR12-이고; Y3은 -C1-C10 알킬이고, 여기서 Y3은 0 내지 10개의 OH 기로 치환되고; 그리고 R12는 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다.
일부 구현예에서, 폴리올은 
이고; 여기서 R12는 H 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, E는 -C(=O)-(C1-C10 알킬렌)-X3이다. 일부 구현예에서, E는
일부 구현예에서, E는 -C(=O)-Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-(C1-C10 알킬렌)-X3이고;
Y1은 -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)-이고; 그리고
X3은, 
일부 구현예에서, E는 -C(=O)-Y1-(CH2)2-X4-(CH2)2-X3이고;
Y1은 -(CH2O)n- 또는 -(CH2CH2O)m-이고;
X4는 -NHC(=O)-이고;
n는 2이고; m은 2 내지 6이고;
X3은 
일부 구현예에서, 화합물은 표 2로부터 선택된 화합물 중 임의의 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 III의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
CBA―E'―A―Z'―L1―D (식 III)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -H, -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고; 단, R1 및 R2 모두는 -H가 될 수 없고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z'에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z'는 -O-CH2-NR8-*, -S-CH2-NR8-*, -NR8-*이고; *는 A에 공유결합된 부위이고;
각각의 R8는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
A는 2 내지 10개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이고; A는 하나 이상의 폴리올로 선택적으로 치환되고;
E'는 -C(=O)-L3-X6-*이고; *는 CBA에 공유결합된 부위이고;
L3은 -(C1-C10 알킬렌)- 또는 -Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-Y2-(C1-C10 알킬렌)-*이고; *는 X6에 공유결합된 부위이고;
Y1은 부재하고, -(CRaRbO)n- 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)- 또는 -C(=O)NR9-이고;
Y2는 부재하고, -(CRcRdO)o-, 또는 -(CRcRdCRc'Rd'O)p-이고;
n, m, o, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10이고;
각각의 Ra, Rb, Ra', Rb ', Rc, Rd, Rc ', 및 Rd'는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L3은 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 폴리올로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
X6은, 
각각의 Raa, Rbb, Rcc, 및 Ree는 독립적으로 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 RYY 및 RXX는 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고; 그리고
CBA는 세포 결합제이다.
일부 구현예에서, R1은 -H 또는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -메틸이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -CH2O-CH2NH-*, -(CH2)2O-CH2NH-*, -(CH2)3O-CH2NH-*, -(CH2)4O-CH2NH-*, -CH2S-CH2NH-*, -(CH2)2S-CH2NH-*, -(CH2)3S-CH2NH-*, -(CH2)4S-CH2NH-*, -CH2NH-*, -(CH2)2NH-*, -(CH2)3NH-*, 또는 -(CH2)4NH-이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -CH2NHC(=O)CH2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)CH2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5S-CH2-NH-*, -CH2SCH2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2SCH2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4S-CH2-NH-*, 또는 -CH2S(CH2)5S-CH2-NH-*이다.
일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 벤질이다.
일부 구현예에서 -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다. 일부 구현예에서 -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서 -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서 -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다.
일부 구현예에서 -L1-Z'-*는 -OCH2O-CH2-NH-*, - O(CH2)2O-CH2-NH-*, - O(CH2)3O-CH2-NH-*, -O(CH2)4O-CH2-NH-*, -SCH2O-CH2-NH-*, -S(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)CH2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)2CH2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4O-CH2-NH-*, -OCH2S-CH2-NH-*, -O(CH2)2S-CH2-NH-*, -O(CH2)3S-CH2-NH-*, -O(CH2)4S-CH2-NH-*, -SCH2S-CH2-NH-*, - S(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)CH2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)2CH2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4S-CH2-NH-*, -OCH2-NH-*, -O(CH2)2-NH-*, -O(CH2)3-NH-*, -O(CH2)4S-NH-*, -SCH2-NH-*, -S(CH2)2-NH-*, -S(CH2)3-NH-*, -S(CH2)4-NH-*, -S(O)CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2-NH-*, -S(O)(CH2)3-NH-*, -S(O)(CH2)4-NH-*, -S(O)2CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2-NH-*, -S(O)2(CH2)3-NH-*, 또는 -S(O)2(CH2)4-NH-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-Z'-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
또는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
이다.
본원의 -L1-Z'-*을 개시하는 다양한 구현예에서, *는 A에 공유결합된 부위이다.
일부 구현예에서, A는 2 내지 8개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 일부 구현예에서, A는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 L 아미노산이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 각각의 아미노산은 L 아미노산이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 D 아미노산이다.
일부 구현예에서, A는 -(AA1)-(AA2)a1-*이고, 여기서 *는 E'에 대한 부착점이고, AA1 및 AA2 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고; 그리고 a1은 1 내지 9의 정수이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Gly-Gly-Gly-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-*, -Val-Cit-*, -Val-Lys-*, -Lys-Val-*, -Phe-Lys-*,-Lys-Phe-*, -Lys-Lys-*, -Ala-Lys-*, -Lys-Ala-*, -Phe-Cit-*,-Cit-Phe-*, -Leu-Cit-*,- Cit-Leu-* - Ile -Cit-*, -Phe-Ala-*,-Ala-Phe-*, -Phe-N9-토실-Arg-*, -N9-토실-Arg-Phe-*, -Phe-N9-니트로-Arg-*, -N9-니트로-Arg-Phe *, -Phe-Phe-Lys-*, -Lys-Phe-Phe-*, -Gly-Phe-Lys-*, Lys-Phe-Gly-*, -Leu-Ala-Leu-*, -Ile-Ala-Leu-*, -Leu-Ala-Ile-*, -Val-Ala-Val-*, -Ala-Leu-Ala-Leu-*,-Leu-Ala-Leu-Ala-*, -β-Ala-Leu-Ala-Leu-*, -Gly-Phe-Leu-Gly-*,-Gly-Leu-Phe-Gly-*, -Val-Arg-*, -Arg-Val-*, -Arg-Arg-*, -Ala-Ala-*, -Ala-Met-*, -Met-Ala-*, -Thr-Thr-*, -Thr-Met-*, -Met-Thr-*, -Leu-Ala-*, -Ala-Leu-*, -Cit-Val-*, -Gln-Val-*, -Val-Gln-*, -Ser-Val-*, -Val-Ser-*, -Ser-Ala-*, -Ser-Gly-*, -Ala-Ser-*, -Gly-Ser-*, -Leu-Gln-*, -Gln-Leu-*, -Phe-Arg-*, -Arg-Phe-*, -Tyr-Arg-*, -Arg-Tyr-*, -Phe-Gln-*, -Gln-Phe-*, -Val-Thr-*, -Thr-Val-*, -Met-Tyr-*, 및 -Tyr-Met-*이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Val-D-Lys-*, -Val-D-Arg-*, -L-Val-Cit-*, -L-Val-Lys-*, -L-Val-Arg-*, -L-Val-D-Cit-*, -L-Phe-Phe-Lys-*, -L-Val-D-Lys-*, -L-Val-D-Arg-*, -L-Arg-D-Arg-*, -L-Ala-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -Ala-D-Ala-*, -Val-D-Cit-*, -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Gln-L-Val-*, -L-Gln-L-Leu-*, 또는 -L-Ser-L-Val-*이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기이다: -Ala-Ala-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-* -Gln-Leu-*, -Leu-Gln-*, -Ala-Ala-Ala-*, -Ala-Ala-Ala-Ala-*, -Gly-Ala-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-Ala-Gly-*, -Gly-Val-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-Val-Gly-*, -Gly-Phe-Gly-Gly-*, 또는 -Gly-Gly-Phe-Gly-*.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기이다: -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Ala-D-Val-*, -L-Val-L-Ala-*, -L-Val-D-Ala-*, -L-Gln-L-Leu-*, -L-Gln-D-Leu-*, -L-Leu-L-Gln-*, -L-Leu-D-Gln-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-D-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*, -Gly-L-Ala-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-L-Ala-Gly-*,-Gly-D-Ala-Gly-Gly-*, Gly-Gly-D-Ala-Gly-*, -Gly-L-Val-Gly-Gly-*, Gly-Gly-L-Val-Gly-*, -Gly-D-Val-Gly-Gly-*, Gly-Gly-D-Val-Gly-*, -Gly-L-Phe-Gly-Gly-*, 또는 Gly-Gly-L-Phe-Gly-*.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기이다: -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, 또는 -L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*.
본원의 -AA1-(AA2)a1-*을 개시하는 다양한 구현예에서, *는 E'에 공유결합된 부위이다.
일부 구현예에서, A는 하나 이상의 폴리올로 치환된다. 일부 구현예에서, E'는 하나 이상의 폴리올로 치환된다. 일부 구현예에서, 폴리올은 -(C1-C6 알킬렌)-X5-Y3이고; 여기서: X5는 -NR12C(=O)- 또는 -C(=O)NR12-이고; Y3은 -C1-C10 알킬이고, 여기서 Y3은 0 내지 10개의 OH 기로 치환되고; 그리고 R12는 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다.
일부 구현예에서, 폴리올은 
이고; 여기서 R12는 H 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, E'는 -C(=O)-(C1-C10 알킬렌)-X6-*이다. 일부 구현예에서, E'는,
일부 구현예에서, E'는 -C(=O)-Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-(C1-C10 알킬렌)-X6-*이고;
Y1은 -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)-이고; 그리고
X6은, 
일부 구현예에서, E'는 -C(=O)-Y1-(CH2)2-X4-(CH2)2-X6-*이고;
Y1은 -(CH2O)n-, 또는 -(CH2CH2O)m-이고;
X4는 -NHC(=O)-이고;
n는 2이고; m은 2 내지 6이고;
X6은, 
일부 구현예에서, CBA는 E'와 공유결합하여,
일부 구현예에서, CBA는 항체이고, 그리고 ―E'―A―Z'―L1―D는 약물-링커 구조이고, 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 2 내지 10의 범위에 있다.
일부 구현예에서, 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 2 내지 10의 범위에 있다. 일부 구현예에서, 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 6 내지 8의 범위에 있다. 일부 구현예에서, 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 8이다.
일부 구현예에서, CBA는 항체, 단쇄 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 항체 단편, 단클론성 항체, 단쇄 단클론성 항체, 또는 표적 세포에 특이적으로 결합하는 단클론성 항체 단편, 키메라 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 키메라 항체 단편, 도메인 항체, 도메인 표적 세포에 특이적으로 결합하는 항체 단편, 프로바디, 나노바디, 헥사바디, 림포카인, 호르몬, 비타민, 성장 인자, 콜로니 자극 인자, 또는 영양소-수송 분자이다.
일부 구현예에서, CBA는 종양 세포, 바이러스 감염된 세포, 미생물 감염된 세포, 기생충 감염된 세포, 자가면역 세포, 활성화된 세포, 골수 세포, 활성화된 T-세포, B 세포, 또는 멜라닌세포; 하기 중 임의의 하나 이상을 발현하는 세포: 5T4, ADAM-9, ALK, AMHRII, ASCT2, Axl, B7-H3, BCMA, C4.4a, CA6, CA9, CanAg, CD123, CD138, CD142, CD166, CD184, CD19, CD20, CD205, CD22, CD248, CD25, CD3, CD30, CD33, CD352, CD37, CD38, CD40L, CD44v6, CD45, CD46, CD48, CD51, CD56, CD7, CD70, CD71, CD74, CD79b, CDH6, CEACAM5, CEACAM6, cKIT, CLDN18.2, CLDN6, CLL-1, c-MET, 크립토(Cripto), CSP-1, CXCR5, DLK-1, DLL3, DPEP3, 다이사드레린, EFNA4, EGFR, EGFRviii, ENPP3, EpCAM, EphA2, EphA3, ETBR, FGFR2, FGFR3, FLT3, FOLR-알파, FSH, GCC, GD2, GD3, Globo H, GPC-1, GPC3, gpNMB, HER-2, HER-3, HLA-DR, HSP90, IGF-1R, IL-13R, IL1RAP, IL7R, 인터류킨-4 수용체 (IL4R), KAAG-1, LAMP-1, 루이스 Y 항원, LGALS3BP, LGR5, LH/hCG, LHRH, LIV-1, LRP-1, LRRC15, Ly6E, MAGE, 메소텔린 (MSLN), MET, MHC 부류 I 사슬과 관련된 단백질 및 B (MICA 및 MICB), MT1-MMP, MTX3, MTX5, MUC1, MUC16, NaPi2b, 넥틴-4, NOTCH3, OAcGD2, OX001L, p-카드헤린, PD-L1, 포스파티딜세린 (PS), 다형성 상피 뮤신 (PEM), 프로락틴 수용체 (PRLR), PSMA, PTK7, RNF43, ROR1, ROR2, SAIL, SLAMF7, SLC44A4, SLITRK6, SSTR2, STEAP-1, STING, STn, TIM-1, TM4SF1, TNF- 알파, TRA, TROP-2, 종양-연관된 당단백질 72 (TAG-72), 뮤신-1의 종양 특이적 에피토프 (TA-MUC1), CD5, TIM-3, UPK2, 또는 UPK1b 항원으로부터 선택된 표적 세포에 결합한다.
일부 구현예에서, 세포-결합제는 항엽산제 수용체 항체 또는 그의 항체 단편, 항-EGFR 항체 또는 그의 항체 단편, 항-CD33 항체 또는 그의 항체 단편, 항-EpCAM 항체 또는 그의 항체 단편, 항-CD19 항체 또는 그의 항체 단편, 항-Muc1 항체 또는 그의 항체 단편, 또는 항-CD37 항체 또는 그의 항체 단편이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 발명의 세포독성 화합물 또는 접합체, 및 담체 (약제학적으로 허용 가능한 담체)를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)을 포함한다. 본 화합물, 접합체 또는 조성물은 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 비정상 세포 성장을 억제하거나 증식성 장애 (예를 들어, 암), 자가면역 장애, 골 파괴 장애, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 섬유성 질환, 신경변성 장애, 췌장염 또는 신장 질환을 치료하는 데 유용하다.
본 화합물, 접합체 또는 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 암은 림프종 또는 백혈병이다. 일부 구현예에서, 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수형성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 B 림프모구성 백혈병 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병 (HCL), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), B-세포 만성 림프증식성 질환 (B-CLPD), 비전형 만성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물 (BPDCN), 비-호지킨 림프종 (NHL), 맨틀 세포 백혈병 (MCL), 소림프구성 림프종 (SLL), 호지킨 림프종, 전신 비만세포증, 및 버킷 림프종이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁내막 암, 폐암, 결장직장암, 방광암, 위암, 췌장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 식도암, 유방암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 갑상선암, 고환암, 골수성 암, 흑색종, 및 림프성 암이다. 일부 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다.
또한 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 비정상 세포 성장을 억제하거나 증식성 장애 (예를 들어, 암), 자가면역 장애, 골 파괴 장애, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 섬유성 질환, 신경변성 장애, 췌장염 또는 신장 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 세포독성 화합물, 접합체, 또는 조성물의 용도가 본 발명에 포함된다.
본 화합물, 접합체 또는 조성물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 유용하다. 일부 구현예에서, 암은 림프종 또는 백혈병이다. 일부 구현예에서, 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수형성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 B 림프모구성 백혈병 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병 (HCL), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), B-세포 만성 림프증식성 질환 (B-CLPD), 비전형 만성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물 (BPDCN), 비-호지킨 림프종 (NHL), 맨틀 세포 백혈병 (MCL), 소림프구성 림프종 (SLL), 호지킨 림프종, 전신 비만세포증, 및 버킷 림프종이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁내막 암, 폐암, 결장직장암, 방광암, 위암, 췌장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 식도암, 유방암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 갑상선암, 고환암, 골수성 암, 흑색종, 및 림프성 암이다. 일부 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다.
도 1은 캄프토테신 빌딩 블록 합성의 첫 번째 부분을 도시한다.
도 2는 캄프토테신 빌딩 블록 합성의 두 번째 부분을 도시한다.
도 3은 측쇄 합성의 첫 번째 부분을 도시한다.
도 4는 측쇄 합성의 두 번째 부분을 도시한다.
도 5는 캄프토테신 빌딩 블록을 측쇄에 커플링하는 첫 번째 부분을 도시한다.
도 6은 캄프토테신 빌딩 블록을 측쇄에 커플링하는 두 번째 부분을 도시한다.
도 7은 측쇄에 캄프토테신 빌딩 블록을 커플링하는 세 번째 부분을 도시한다.
도 8은 추가적인 캄프토테신 대사산물의 합성을 도시한다.
도 9는 측쇄에 대한 캄프토테신 빌딩 블록의 커플링을 도시한다.
도 10은 추가적인 캄프토테신 화합물의 합성을 도시한다.
도 11은 항체의 환원된 사슬간 이황화물을 통해 연결된 999 모이어티를 보유하는 ADC의 일반적인 Ab-999 구조를 포함하는 비교에 사용된 화합물을 도시한다.
도 12는 설파이드 보유 화합물 8c 및 이의 설폭사이드 34a 및 설폰 34b의 세포독성을 도시한다.
도 13은 마우스에서 ML66-999의 약동학을 도시한다. 최상부 패널은 마우스에서 투여 후 2분, 1일 및 3일 시점에서 mAb 성분(평균)의 농도(μg/mL) 대 페이로드 성분의 시간의 플롯을 나타낸다. 바닥 패널은 마우스에서 투여 후 2분, 1일 및 3일 시점에서 ADC의 농도(μg/mL) 대 mAb 성분(평균) 및 유지 생물활성(풀링된 샘플)의 플롯을 나타낸다.
도 14는 마우스에서 ML66-22a의 약동학을 도시한다. 최상부 패널은 마우스에서 투여 후 2분, 1일 및 3일 시점에서 mAb 성분(평균)의 농도(μg/mL) 대 페이로드 성분의 시간의 플롯을 나타낸다. 바닥 패널은 마우스에서 투여 후 2분, 1일 및 3일 시점에서 ADC의 농도(μg/mL) 대 mAb 성분(평균) 및 유지 생물활성(풀링된 샘플)의 플롯을 나타낸다.
도 15는 Ag+ 및 Ag- 세포에 대한 ADC의 시험관내 세포독성을 도시한다. ML66-999에 대해 마우스에 투여한 후 2분, 1일 또는 3일에 취한 ADC를 함유하는 제형(표준) 또는 혈청(풀링)의 ADC 표준.
도 16은 Ag+ 및 Ag- 세포에 대한 ADC의 시험관내 세포독성을 도시한다. ML66-22a에 대해 마우스에 투여한 후 2분, 1일 또는 3일에 취한 ADC를 함유하는 제형(표준) 또는 혈청(풀링)의 ADC 표준.
도 17은 HSC-2 이종이식 모델에서 ADC의 효능을 도시한다. 투약은 페이로드를 기반으로 한다(75 μg/kg 및 250 μg/kg은 항체 기준으로 ~3 mg/kg 및 ~10 mg/kg이다).
도 18은 FaDu 이종이식 모델에서 ADC의 효능을 도시한다. 투약은 페이로드를 기반으로 한다(75 μg/kg 및 250 μg/kg은 항체 기준으로 ~3 mg/kg 및 ~10 mg/kg이다).
도 19는 ML66-999, ML66-22a 및 ML66-28a ADC에 대한 마우스 내약성을 도시한다.
도 20은 H1703 마우스 이종이식 모델에서 ADC의 항종양 활성을 도시한다. 투약은 페이로드를 기반으로 한다(75 μg/kg 및 250 μg/kg은 항체 기준으로 ~3 mg/kg 및 ~10 mg/kg이다).
도 21은 5000 μg/kg 페이로드 용량(Ab 성분에 기초한 ~200 mg/kg)에서 비-교차 반응성 ADC의 마우스 내약성을 도시한다. AbF = 인간화 항-엽산 수용체 항체.
도 2는 캄프토테신 빌딩 블록 합성의 두 번째 부분을 도시한다.
도 3은 측쇄 합성의 첫 번째 부분을 도시한다.
도 4는 측쇄 합성의 두 번째 부분을 도시한다.
도 5는 캄프토테신 빌딩 블록을 측쇄에 커플링하는 첫 번째 부분을 도시한다.
도 6은 캄프토테신 빌딩 블록을 측쇄에 커플링하는 두 번째 부분을 도시한다.
도 7은 측쇄에 캄프토테신 빌딩 블록을 커플링하는 세 번째 부분을 도시한다.
도 8은 추가적인 캄프토테신 대사산물의 합성을 도시한다.
도 9는 측쇄에 대한 캄프토테신 빌딩 블록의 커플링을 도시한다.
도 10은 추가적인 캄프토테신 화합물의 합성을 도시한다.
도 11은 항체의 환원된 사슬간 이황화물을 통해 연결된 999 모이어티를 보유하는 ADC의 일반적인 Ab-999 구조를 포함하는 비교에 사용된 화합물을 도시한다.
도 12는 설파이드 보유 화합물 8c 및 이의 설폭사이드 34a 및 설폰 34b의 세포독성을 도시한다.
도 13은 마우스에서 ML66-999의 약동학을 도시한다. 최상부 패널은 마우스에서 투여 후 2분, 1일 및 3일 시점에서 mAb 성분(평균)의 농도(μg/mL) 대 페이로드 성분의 시간의 플롯을 나타낸다. 바닥 패널은 마우스에서 투여 후 2분, 1일 및 3일 시점에서 ADC의 농도(μg/mL) 대 mAb 성분(평균) 및 유지 생물활성(풀링된 샘플)의 플롯을 나타낸다.
도 14는 마우스에서 ML66-22a의 약동학을 도시한다. 최상부 패널은 마우스에서 투여 후 2분, 1일 및 3일 시점에서 mAb 성분(평균)의 농도(μg/mL) 대 페이로드 성분의 시간의 플롯을 나타낸다. 바닥 패널은 마우스에서 투여 후 2분, 1일 및 3일 시점에서 ADC의 농도(μg/mL) 대 mAb 성분(평균) 및 유지 생물활성(풀링된 샘플)의 플롯을 나타낸다.
도 15는 Ag+ 및 Ag- 세포에 대한 ADC의 시험관내 세포독성을 도시한다. ML66-999에 대해 마우스에 투여한 후 2분, 1일 또는 3일에 취한 ADC를 함유하는 제형(표준) 또는 혈청(풀링)의 ADC 표준.
도 16은 Ag+ 및 Ag- 세포에 대한 ADC의 시험관내 세포독성을 도시한다. ML66-22a에 대해 마우스에 투여한 후 2분, 1일 또는 3일에 취한 ADC를 함유하는 제형(표준) 또는 혈청(풀링)의 ADC 표준.
도 17은 HSC-2 이종이식 모델에서 ADC의 효능을 도시한다. 투약은 페이로드를 기반으로 한다(75 μg/kg 및 250 μg/kg은 항체 기준으로 ~3 mg/kg 및 ~10 mg/kg이다).
도 18은 FaDu 이종이식 모델에서 ADC의 효능을 도시한다. 투약은 페이로드를 기반으로 한다(75 μg/kg 및 250 μg/kg은 항체 기준으로 ~3 mg/kg 및 ~10 mg/kg이다).
도 19는 ML66-999, ML66-22a 및 ML66-28a ADC에 대한 마우스 내약성을 도시한다.
도 20은 H1703 마우스 이종이식 모델에서 ADC의 항종양 활성을 도시한다. 투약은 페이로드를 기반으로 한다(75 μg/kg 및 250 μg/kg은 항체 기준으로 ~3 mg/kg 및 ~10 mg/kg이다).
도 21은 5000 μg/kg 페이로드 용량(Ab 성분에 기초한 ~200 mg/kg)에서 비-교차 반응성 ADC의 마우스 내약성을 도시한다. AbF = 인간화 항-엽산 수용체 항체.
본 명세서에 기재된 발명이 완전히 이해될 수 있도록, 다음의 상세한 설명이 제시된다. 본 발명은 열거된 구현예와 관련하여 설명될 것이지만, 그것들은 본 발명을 그러한 구현예로 제한하도록 의도되지 않는 것으로 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 포함하도록 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 재료를 인식할 것이다.
"본 명세서(herein)"라는 용어는 전체 출원을 지칭한다.
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 과학 및 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법과 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다.
본 발명의 상이한 양태 및 명세서의 상이한 부분(실시예에서만 기재된 구현예를 포함함) 하에 기재된 것을 포함하여 본원에 기재된 임의의 구현예는 명시적으로 부인하거나 부적절하지 않으면 본 발명의 하나 이상의 다른 구현예와 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 구현예의 조합은 다수의 종속항을 통해 청구된 특정 조합으로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 화학 용어는 "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)에 의해 예시된 바와 같이 당업계의 종래의 용법에 따라 사용된다.
위의 모든 것, 그리고 본원에서 언급된 모든 다른 간행물, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 참조로 구체적으로 포함된다. 본원에 참조로 포함된 물질의 모든 정보는 해당 정보와 본원에 기재된 다른 설명 및 도면 간에 충돌이 존재하지 않는 범위 내에서만 참조로 포함된다. 이러한 충돌이 있는 경우, 참조 자료에 포함된 그러한 충돌 정보는 본원에 참조로 포함되지 않으며 특정 정의를 포함한 본 명세서가 우선한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)", 변형 예컨대 "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"은 명시된 정수(또는 구성요소) 또는 정수 그룹(또는 구성요소)을 포함하는 것으로 이해되지만, 다른 정수(또는 구성 요소) 또는 정수 그룹(또는 구성 요소)를 배제하지 않는다.
명세서 전체에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함(including)하거나 포함(comprising)하는 (또는 이들의 변형) 것으로 기재되는 경우, 조성물은 또한 인용된 성분으로 본질적으로 이루어질 수 있거나 이들로 이루어질 수 있음이 고려된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 포함(including)하거나 포함(comprising)하는 것으로 기재되는 경우, 공정은 또한 인용된 가공 단계로 본질적으로 구성되거나 구성될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 조성물 및 방법이 작동 가능한 상태로 유지되는 한, 특정 작동을 수행하기 위한 단계의 순서 또는 순서는 중요하지 않음을 이해해야 한다. 또한 두 개 이상의 단계 또는 작업을 동시에 수행할 수 있다.
"포함하는(including)"이라는 용어는 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하는 데 사용된다. "포함하는(including)"을 "포함하지만 이에 제한되지 않는"은 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약" 또는 "대략"은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정된 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다.
요소를 설명하는 문맥에서(특히 다음 청구범위의 맥락에서) 용어 "a" 및 "an" 및 "the"의 사용 및 유사한 지시는 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "또는"은 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 값의 범위에 대한 언급은 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 역할을 하기 위한 것일 뿐이며, 각각의 개별 값은 본 명세서에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 통합된다. 본 명세서에 기술된 모든 방법은 본 명세서에 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 구현예를 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 언급되지 않는 한 청구범위의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 청구되지 않은 요소를 필수 요소로 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬' 또는 "선형 또는 분지쇄 알킬"은 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄형 알킬 기의 경우, C1-C30 및 분지형 알킬의 경우, C3-C30), 보다 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 더욱 더 바람직하게는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 10개 이하의 탄소 원자를 갖는다(즉, 직쇄 알킬 기의 경우, C1-C10 및 분지형 알킬의 경우, C3-C10). 다른 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(즉, 직쇄 알킬 기의 경우, C1-C6 또는 분지쇄 알킬의 경우, C3-C6). 알킬의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, CH2CH(CH3)2), 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, 2-펜틸 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실), 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 1-헵틸, 1-옥틸, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 명세서, 실시예 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "알킬"은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬"을 모두 포함하도록 의도되며, 이들 중 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, (Cx-Cxx)알킬 또는 Cx - xx 알킬은 x-xx개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 포화 선형 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌은 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄형 알킬렌 기의 경우, C1-C30 및 분지형 알킬렌의 경우, C3-C30), 보다 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 더욱 더 바람직하게는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌은 10개 이하의 탄소 원자를 갖는다(즉, 직쇄 알킬렌 기의 경우, C1-C10 및 분지형 알킬렌의 경우, C3-C10). 다른 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(즉, 직쇄 알킬렌 기의 경우, C1-C6 또는 분지쇄 알킬렌의 경우, C3-C6). 본원에 사용된 (Cx-Cxx)알킬렌 또는 Cx - xx 알킬렌은 x-xx개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄 알킬렌을 지칭한다.
용어 "알케닐" 또는 "선형 또는 분지쇄 알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 20개의 탄소 원자의 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 알케닐 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 그 예는 에틸렌일 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알케닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 보다 바람직하게는, 알킬은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알키닐" 또는 "선형 또는 분지쇄 알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 20개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 그 예는 에티닐, 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 헥시닐, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 알키닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 보다 바람직하게는, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "환형 알킬" 및 "사이클로알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 포화 탄소환형 고리의 라디칼을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 사이클로알킬은 고리 구조에 3 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 고리 구조에 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 2개의 환형 고리는 2개 이상의 원자를 공통으로 가질 수 있으며, 예를 들어 고리는 "융합된 고리"이다. 적합한 사이클로알킬은 사이클로헵틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 및 사이클로프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 단환형 기이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 이환형 기이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 삼환형 기이다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 기로 치환된 상기 기재된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "환형 알케닐"은 고리 구조에 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄소환형 고리 라디칼을 지칭한다.
용어 "환형 알키닐"은 고리 구조에 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 탄소고리 고리 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 또는 "방향족 고리"는 고리의 각 원자가 탄소인 치환 또는 비치환된 단일 고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는 고리는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 아릴 기는 페닐, 페놀, 아닐린 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리를 갖는 "폴리사이클릴", "폴리사이클", 및 "폴리사이클릭" 고리계를 포함하며, 예를 들어 고리는 "융합 고리"이며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 또는 방향족 고리일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 폴리사이클은 2-3개의 고리를 갖는다. 특정 바람직한 구현예에서, 다환형 고리계는 두 고리가 모두 방향족인 2개의 환형 고리를 갖는다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리에 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 아릴 기는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 나프틸, 뿐만 아니라 벤조-융합된 탄소환형 모이어티 예컨대 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 아릴은 단일-고리 방향족 기이다. 일부 구현예에서, 아릴은 2-고리 방향족 기이다. 일부 구현예에서, 아릴은 3-고리 방향족 기이다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 O, S, N(예를 들어, -NH, -N(알킬)-), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C30헤테로알킬이다. C1-C30헤테로알킬은 1 내지 30개의 탄소 원자 및 1 내지 15개의 헤테로원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. C1-C30헤테로알킬 기의 예는 에테르 (예를 들어, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)3-O-(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-O-(CH2)3CH3, CH2-O-CH2-O-CH3, -CH2-O-(CH2)3-O-CH3), 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG) 유도체 (예를 들어, -[(CH2)2O]10CH2CH3), 티오에테르 (예를 들어, -CH2-S-CH3, -(CH2)2-S-CH3, -(CH2)3-S-(CH2)2CH3, -((CH2)2S)10CH2CH3), -CH2-S-S-CH2, -(CH2)2-S-(CH2)3CH3, CH2-S-CH2-S-CH3, -CH2-S-(CH2)3-S-CH3), 아민 (예를 들어, -CH2-NH-CH3, -(CH2)2-N(알킬)-CH3, -(CH2)3-NH-(CH2)2CH3, -(CH2)2-N(알킬)-(CH2)3CH3, CH2-NH-CH2-NH-CH3, -CH2-NH-(CH2)3-NH-CH3), 또는 그의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용은 또한 1 내지 15개의 헤테로원자 중 하나가 알킬 기의 말단 위치를 차지하여 모이어티의 말단 위치에 예를 들어, 알코올 (즉, OH), 티올 (즉, SH), 또는 아민 (예를 들어, -NH2)을 생기게 하는 C1-C30헤테로알킬 기를 고려한다.
용어 "헤테로알케닐"은 탄소 원자 중 적어도 하나가 헤테로원자, 예를 들어 O, S, N(예를 들어, -NH, -N(알킬)-)으로 대체된 본원에 정의된 알케닐 기를 지칭한다. 헤테로알케닐은 헤테로알케닐의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일 양태에서, 헤테로알케닐은 C1-C30헤테로알케닐이다. C1-C30헤테로알케닐은 1 내지 30개의 탄소 원자 및 1 내지 15개의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 10개의 헤테로원자 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 본 개시내용은 또한 1 내지 15개의 헤테로원자 중 하나가 알케닐 기의 말단 위치를 차지하여, 모이어티의 말단 위치에서 예를 들어, 알코올 (즉, OH), 티올 (즉, SH), 아민 (예를 들어, -NH2), 또는 이민 (-C=N)를 생기게 하는 C1-C30헤테로알케닐 기를 고려한다.
용어 "헤테로알키닐"은 탄소 원자 중 적어도 하나가 헤테로원자, 예를 들어 O, S, N(예를 들어, -NH, -N(알킬)-)으로 대체된 본원에 정의된 알케닐 기를 지칭한다. 헤테로알키닐은 헤테로알키닐의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일 양태에서, 헤테로알키닐은 C1-C30헤테로알키닐이다. C1-C30헤테로알케닐은 1 내지 30개의 탄소 원자 및 1 내지 15개의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 10개의 헤테로원자 또는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 본 개시내용은 또한 1 내지 15개의 헤테로원자 중 하나가 알키닐 기의 말단 위치를 차지하여, 모이어티의 말단 위치에서 예를 들어, 알코올 (즉, OH), 티올 (즉, SH), 아민 (예를 들어, -NH2), 또는 니트릴 (-C≡N)를 생기게 하는 C1-C30헤테로알키닐 기를 고려한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 3- 내지 18-원 고리, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리의 치환 또는 비치환된 비방향족 고리 구조를 지칭하고, 상기 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 특정 구현예에서, 고리 구조는 2개의 환형 고리를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 환형 고리는 2개 이상의 원자를 공통으로 가질 수 있으며, 예를 들어 고리는 "융합된 고리"이다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 파이롤리딘, 모폴린, 락톤, 락탐, 등을 포함한다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950년에서 현재까지), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, 및 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 테트라하이드로푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로티엔-, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 티오모폴린, 티옥산, 호모피페라진, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 호모피페리딘, 피페리딘, 피페라진, 파이롤리딘, 모폴린, 옥세판, 티에판, 옥사제핀, 디아제핀, 티아제핀, 2-파리롤린, 3-파리롤린, 인돌린, 2H-피란, 4H-피란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 피라졸린, 디티안, 디티올란, 디하이드로피란, 디하이드로티엔-, 디하이드로푸란, 피라졸리디닐이미다졸린, 이미다졸리딘, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄, 및 아자바이사이클로[2.2.2]헥산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 스피로 모이어티도 이 정의의 범위에 포함된다. 고리 원자가 옥소(=O) 모이어티로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미디논 및 1,1-디옥소-티오모폴린이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 치환 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 6- 내지 18-원 고리, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 지칭한다. 상기 고리 구조가 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, 또는 S), 바람직하게는 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 고리에 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 고리 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 환형 고리를 갖는 "폴리사이클릴", "폴리사이클", 및 "폴리사이클릭" 고리계를 포함하며, 예를 들어 고리는 "융합 고리이고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로방향족 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 다환형 헤테로아릴은 2-3개의 고리를 갖는다. 특정 구현예에서, 바람직한 폴리사이클릭 헤테로아릴은 고리 둘 모두가 방향족인 2개의 환형 고리를 갖는다. 특정 구현예에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리에 3 내지 10개의 원자, 바람직하게는 고리에 5 내지 7개의 원자를 함유한다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 피리미딘, 인돌리진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 카바졸, 펜옥사진, 퀴놀린, 퓨린 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 단일 고리 방향족 기이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 2-고리 방향족 기이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 3-고리 방향족 기이다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우 부착된 탄소(탄소-연결) 또는 질소(질소-연결)일 수 있다. 비제한적인 예로서, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합된다.
비제한적인 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 파이롤리딘, 2-파리롤린, 3-파리롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 위치 2, 모폴린의 위치 4, 및 카바졸, 또는 O-카볼린의 위치 9에서 결합된다.
헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴에 존재하는 헤테로원자는 NO, SO 및 SO2와 같은 산화된 형태를 포함한다.
일부 구현예에서, 헤테로방향족 고리는 5- 내지 18-원 고리이다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로겐은 불소이다. 일부 구현예에서, 할로겐은 염소이다. 일부 구현예에서, 할로겐은 브롬이다. 일부 구현예에서, 할로겐은 요오드이다. 본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 하나의 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환체를 가질 수 있다. 디할로알킬 또는 폴리할로알킬은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합으로 치환될 수 있다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에서 정의된다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 기재된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 환형 알킬, 환형 알케닐, 환형 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의) 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"치환되지 않은"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원의 화학적 모이어티에 대한 언급은 또한 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "알킬" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 암시적으로 치환 및 비치환 변이체를 모두 포함한다. 화학적 모이어티 상의 치환체의 예는 할로겐, 하이드록실, 카보닐 (예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 알킬티오, 아실옥시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재되는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 따라서 적용은 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된"이라는 문구는 비수소 치환체가 주어진 원자에 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하며, 따라서 본원은 비수소 치환체가 존재하는 구조 및 비수소 치환체가 존재하지 않는 구조를 포함한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물을 초래하고, 재배열, 고리화, 제거, 등과 같은 변형을 겪지 않는다는 암시적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양태에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지 및 비분지, 탄소환형 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비-방향족 치환체를 포함한다. 허용되는 치환체는 적합한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 본원에 기재된 임의의 치환체, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐 (예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 알킬티오, 아실옥시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 예시하기 위해, 모노플루오로알킬은 플루오로 치환체로 치환된 알킬이고, 디플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환체로 치환된 알킬이다. 치환체에 하나 이상의 치환이 있는 경우, 각각의 비수소 치환체는 (달리 언급되지 않는 한) 동일하거나 상이할 수 있음을 인식해야 한다.
치환체의 탄소가 치환체 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 탄소 상의 수소 중 하나 이상(존재하는 정도까지)은 개별적으로 및/또는 함께 독립적으로 선택된 선택적 치환체로 대체될 수 있다. 치환체의 질소가 치환체 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 질소 상의 수소 중 하나 이상(존재하는 정도까지)은 각각 독립적으로 선택된 임의 치환체로 대체될 수 있다. 하나의 예시적인 치환체는 -NR'R''로 도시될 수 있으며, 여기서 R' 및 R''는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. R' 및 R''에서 형성된 헤테로사이클릭 고리는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릭 고리는 3 내지 7개의 원자로 이루어진다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클릭 고리는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 피리딜 및 티아졸릴로부터 선택된다.
본 명세서는 "치환체", "라디칼" 및 "기"라는 용어를 상호교환적으로 사용한다.
치환체 그룹이 치환체 목록 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되는 것으로 집합적으로 기재되는 경우, 그룹은 하기를 포함할 수 있다: (1) 치환 불가능한 치환체, (2) 선택적 치환체에 의해 치환되지 않은 치환 가능한 치환체, 및/또는 (3) 선택적 치환체 중 하나 이상에 의해 치환된 치환 가능한 치환체.
치환체가 특정 수의 비수소 치환체로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 그 치환체는 (1) 치환되지 않거나; 또는 (2) 특정 수의 비수소 치환체 또는 치환체 상의 최대 치환 가능한 위치 중 더 적은 수로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 치환기가 3개 이하의 비수소 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 기술되는 경우, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 헤테로아릴이 치환가능한 위치만큼 많은 비-수소 치환기에 의해서만 임의로 치환될 것이다. 비제한적인 예에서, 이러한 치환체는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR100, NR101R102, -NO2, -NR101COR102, -SR100로 제시된 설폭사이드, SO2R101로 제시된 설폰, 설포네이트 -SO3M, 설페이트 -OSO3M, -SO2NR101R102로 제시된 설폰아미드, 시아노, 아지도, -COR101, -OCOR101, -OCONR101R102 및 폴리에틸렌 글라이콜 단위 (-OCH2CH2)nR101 (여기서, M은 H 또는 양이온 (예컨대 Na+ 또는 K+)임)로부터 선택될 수 있고; R101, R102 및 R103 각각은 H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 폴리에틸렌 글라이콜 단위 (-OCH2CH2)n-R104 (여기서 n은 1 내지 24의 정수임), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리 및 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R104는 H 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, R100, R101, R102, R103 및 R104로 제시된 기 중의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, -OH, -CN, -NO2 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과 개의) 치환체로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, 바람직하게는, 상기에 대한 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 환형 알킬, 환형 알케닐, 환형 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴에 대한 치환체는 할로겐, CN, -NR102R103, -CF3, -OR101, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -SR101, -SOR101, -SO2R101 및 -SO3M을 포함한다.
이전 단락에 표시된 바와 같이 -SOR101로 표시되는 설폭사이드의 경우, 두 광학 이성질체(설폭사이드 기의 황 원자에서 R 및 S 배열)가 모두 포함된다.
기의 탄소 원자의 수는 여기에서 접두어 " Cx - xx" 또는 " Cx-Cxx"로 지정될 수 있으며, 여기서 x 및 xx는 정수이다. 예를 들어, "C1- 4알킬" 또는 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다.
용어 "화합물" 또는 "세포독성 화합물", "세포독성 이량체" 및 "세포독성 이량체 화합물"은 상호교환적으로 사용된다. 이들은 구조 또는 화학식 또는 그의 임의의 유도체가 본 발명에 개시되어 있는 화합물, 또는 참조로 포함된 구조 또는 화학식 또는 그의 임의의 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 이 용어는 또한 본 발명에 개시된 모든 화학식의 화합물의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사물, 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 전구약물, 및 전구약물 염을 포함한다. 이 용어는 또한 전술한 것 중 임의의 것의 임의의 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한다. 본원에 기재된 본 발명의 특정 양태에서 "입체이성질체," "기하 이성질체," "호변이성질체," "용매화물," "대사산물," "염" "전구약물," "전구약물 염," "접합체," "접합체 염," "용매화물," "수화물," 또는 "다형체"는 용어 "화합물"이 이러한 다른 형태의 언급 없이 사용되는 본 발명의 다른 측면에서 이러한 형태의 의도된 생략으로 해석되지 않아야 한다.
본원에 사용된 용어 "접합체"는 세포 결합제에 연결된 본원에 기재된 화합물 또는 그의 유도체를 지칭한다.
"키랄"이라는 용어는 거울상 파트너와 겹쳐지지 않는 특성을 갖는 분자를 말하며, 용어 "아키랄"은 거울상 파트너에 겹쳐질 수 있는 분자를 지칭한다.
"입체이성질체"라는 용어는 화학 구성과 연결성이 동일하지만 공간에서 원자의 배향이 다르며 단일 결합 주위의 회전에 의해 상호 변환될 수 없는 화합물을 나타낸다.
용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 용융점, 비등점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 결정화, 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차에서 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"라는 용어는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉, 평면 편광면을 회전시키는 능력이 있다. 광학 활성 화합물을 설명할 때, 접두사 D와 L, 또는 R과 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 부호를 지정하는 데 사용되며, (-) 또는 1은 화합물이 촤측회전성임을 의미이다. (+) 또는 d가 접두사로 붙은 화합물은 우측회전성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이러한 입체이성질체는 서로 거울상이라는 점을 제외하고는 동일한다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상 이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
"호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"라는 용어는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(원성자성 호변이성질체로도 알려짐)는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호 변환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트," 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리토금속 (예를 들어, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 구조에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 여러 개의 하전된 원자가 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부인 경우는 여러 개의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 원하는 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등에 의한, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산, 등에 의한 유기 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 원하는 약제학적으로 허용 가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 등에 의한 유리 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환형 아민, 예컨대 피페리딘, 모폴린 및 피페라진에서 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬에서 유래된 무기 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매, 예를 들어 물, 이소프로판올, 아세톤, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민 디클로로메탄, 2-프로판올, 등을 추가로 포함하는 화합물을 지칭한다. 화합물의 용매화물 또는 수화물은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 물과 같은 하이드록실 용매의 적어도 1몰 당량을 화합물에 첨가하여 이민 모이어티의 용매화 또는 수화를 초래함으로써 쉽게 제조된다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 문구는 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 나타낸다.
용어 "이탈기"는 치환 또는 변위 동안 출발하는 하전 또는 비하전 모이어티의 군을 지칭한다. 이러한 이탈기는 당업계에 잘 알려져 있으며 할로겐, 에스테르, 알콕시, 하이드록실, 토실레이트, 트리플레이트, 메실레이트, 니트릴, 아자이드, 카바메이트, 이황화물, 티오에스테르, 티오에테르 및 디아조늄 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"반응성 에스테르"라는 용어는 아민기와 쉽게 반응하여 아미드 결합을 형성할 수 있는 용이하게 치환될 수 있는 이탈기를 갖는 에스테르를 지칭한다. 반응성 에스테르의 예는 N-하이드록시석신이미드 에스테르, N-하이드록시 설포석신이미드 에스테르, 니트로페닐 (예를 들어, 2 또는 4-니트로페닐) 에스테르, 디니트로페닐 (예를 들어, 2,4-디니트로페닐) 에스테르, 설포-테트라플루로페닐 (예를 들어, 4 설포-2,3,5,6-테트라플루오로페닐) 에스테르, 또는 펜타플루오로페닐 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "반응성 기"는 세포 결합제 또는 세포독성 화합물과 같은 다른 분자에 위치한 모이어티와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 기를 지칭한다. 반응성 기는 아민 반응성 기 및 티올 반응성 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "아민 반응성 기"는 아민 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 기를 지칭한다. 예시적인 아민 반응성 기는 반응성 에스테르 기, 아실 할라이드, 설포닐 할라이드, 이미도에스테르, 또는 반응성 티오에스테르 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 아민 반응성 기는 반응성 에스테르 기이다. 한 구현예에서, 아민 반응성 기는 N-하이드록시석신이미드 에스테르 또는 N-하이드록시 설포-석신이미드 에스테르이다.
용어 "티올 반응성 기"는 티올(-SH)기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 기를 지칭한다. 예시적인 티올 반응성 기는말레이미드, 할로아세틸, 알로아세트아미드, 비닐 설폰, 비닐 설폰아미드 또는 비닐 피리딘을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 티올-반응성 기는 말레이미드이다.
용어 "이중작용성 가교결합제", "이중작용성 링커" 또는 "가교결합제"는 2개의 반응성 기를 보유하는 개질제를 지칭하고; 그 중 하나는 세포 결합제와 반응할 수 있고 다른 하나는 세포독성 화합물과 반응하여 두 부분을 함께 연결할 수 있다. 이러한 이중작용성 가교결합제는 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Isalm and Dent in Bioconjugation chapter 5, p218-363, Groves Dictionaries Inc. New York, 1999를 참조한다). 예를 들어, 티오에테르 결합을 통한 연결을 가능하게 하는 이중작용성 가교결합제는 N-석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC)를 포함하여 말레이미도 기를 도입하거나, 또는 N-석신이미딜-4-(아이오도아세틸)-아미노벤조에이트 (SIAB)를 포함하여 아이오도아세틸 기를 도입한다. 말레이미도 기 또는 할로아세틸 기를 세포 결합제에 도입하는 다른 이중작용성 가교결합제는 당해 분야에서 잘 알려져 있고 (참고 US 특허 출원 2008/0050310, 20050169933, 이는 Pierce Biotechnology Inc. P.O. Box 117, Rockland, IL 61105, USA로부터 이용가능), 그리고 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 비스-말레이미도폴리에틸렌글라이콜 (BMPEO), BM(PEO)2, BM(PEO)3, N-(β-말레이미도프로필옥시)석신이미드 에스테르 (BMPS), γ-말레이미도부티르산 N-석신이미딜 에스테르 (GMBS), ε-말레이미도카프로산 N-하이드록시석신이미드 에스테르 (EMCS), 5-말레이미도발레르산 NHS, HBVS, N-석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복시-(6-아미도카프로에이트) (이는 SMCC의 "장쇄" 유사체 (LC-SMCC)임), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르 (MBS), 4-(4-N-말레이미도페닐)-부티르산 하이드라자이드 또는 HCl 염 (MPBH), N-석신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트 (SBAP), N-석신이미딜 아이오도아세테이트 (SIA), κ-말레이미도운데칸산 N-석신이미딜 에스테르 (KMUA), N-석신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)-부티레이트 (SMPB), 석신이미딜-6-(β-말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트 (SMPH), 석신이미딜-(4-비닐설포닐)벤조에이트 (SVSB), 디티오비스-말레이미도에탄 (DTME), 1,4-비스-말레이미도부탄 (BMB), 1,4 비스말레이미딜-2,3-디하이드록시부탄 (BMDB), 비스-말레이미도헥산 (BMH), 비스-말레이미도에탄 (BMOE), 설포석신이미딜 4-(N-말레이미도-메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트 (설포-SMCC), 설포석신이미딜(4-아이오도-아세틸)아미노벤조에이트 (설포-SIAB), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시설포석신이미드 에스테르 (설포-MBS), N-(γ-말레이미도부트릴옥시)설포석신이미드 에스테르 (설포-GMBS), N-(ε-말레이미도카프로일옥시)설포석시미도 에스테르 (설포-EMCS), N-(κ-말레이미도운데카노일옥시)설포석신이미드 에스테르 (설포-KMUS), 및 설포석신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트 (설포-SMPB).
이종이중작용성 가교결합제는 2개의 상이한 반응성 기를 갖는 이중작용성 가교결합제이다. 아민-반응성 N-하이드록시석신이미드 기(NHS 기) 및 카보닐-반응성 하이드라진 기 둘 다를 함유하는 이종이중작용성 가교결합제는 또한 본원에 기재된 세포독성 화합물을 세포 결합제(예를 들어, 항체)와 연결하는 데 사용될 수 있다. 이러한 상업적으로 입수가능한 이종이중작용성 가교결합제의 예는 석신이미딜 6-히드라지노니코틴아미드 아세톤 하이드라존 (SANH), 석신이미딜 4-히드라지도테레프탈레이트 하이드로클로라이드 (SHTH) 및 석신이미딜 하이드라지늄 니코티네이트 하이드로클로라이드 (SHNH)를 포함한다. 산-불안정한 결합을 갖는 접합체는 또한 본 발명의 하이드라진-보유 벤조디아제핀 유도체를 사용하여 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 이중작용성 가교결합제의 예는 석신이미딜-p-포르밀 벤조에이트 (SFB) 및 석신이미딜-p-포르밀페녹시아세테이트 (SFPA)를 포함한다.
이황화물 결합을 통해 세포 결합제와 세포독성 화합물과의 연결을 가능하게 하는 이중작용성 가교결합제는 당업계에 공지되어 있으며 N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (SPDP), N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)펜타노에이트 (SPP), N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB), N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)2-설포 부타노에이트 (설포-SPDB)를 포함하여 디티오피리딜 기를 도입한다. 이황화물 기를 도입하기 위해 사용될 수 있는 다른 이중작용성 가교결합제는 당업계에 공지되어 있고 미국 특허 6,913,748, 6,716,821 및 미국 특허 공개 20090274713 및 20100129314에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다. 대안적으로, 티올 기를 도입하는 2-이미노티올란, 호모시스테인 티오락톤 또는 S-아세틸석신산 무수물과 같은 가교결합제가 또한 사용될 수 있다.
본원에 정의된 용어 "링커", "링커 모이어티" 또는 "연결 기"는 세포 결합제 및 세포독성 화합물과 같은 2개의 기를 함께 연결하는 모이어티를 지칭한다. 전형적으로, 링커는 연결하는 2개의 기가 연결된 조건에서 실질적으로 불활성이다. 이중작용성 가교결합제는 링커 모이어티의 각 말단에 하나씩 2개의 반응성 기를 포함할 수 있어, 하나의 반응성 기가 먼저 세포독성 화합물과 반응하여 링커 모이어티 및 제2 반응성 기를 보유하는 화합물을 제공할 수 있고, 이는 그 다음 세포 결합제와 반응될 수 있다. 대안적으로, 이중작용성 가교결합제의 한쪽 말단은 먼저 세포 결합제와 반응하여 링커 모이어티 및 제2 반응성 기를 보유하는 세포 결합제를 제공할 수 있으며, 이는 이어서 세포독성 화합물과 반응할 수 있다. 연결 모이어티는 특정 부위에서 세포독성 모이어티의 방출을 허용하는 화학 결합을 함유할 수 있다. 적합한 화학 결합은 당업계에 잘 알려져 있으며, 이황화물 결합, 티오에테르 결합, 산 불안정 결합, 광 불안정 결합, 펩티다제 불안정 결합 및 에스테라제 불안정 결합을 포함한다(예를 들어, 미국 특허 5,208,020; 5,475,092; 6,441,163; 6,716,821; 6,913,748; 7,276,497; 7,276,499; 7,368,565, 7,388,026 및 7,414,073를 참조한다). 이황화물 결합, 티오에테르 및 펩티다제 불안정 결합이 바람직하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 링커는 비-절단가능 링커, 예컨대 미국 공개 번호 20050169933에 상세히 기재된 것들, 또는 하전된 링커 또는 친수성 링커를 포함하고, US 2009/0274713, US 2010/01293140에 기재되어 있다. 및 WO 2009/134976에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 명시적으로 포함되며, 이들 각각은 참조로 본원에 명시적으로 포함된다.
용어 "자기 희생 링커"는 원격 부위가 활성화될 때 세포독성 화합물의 방출을 허용하는 링커를 지칭한다. 특정 구현예에서, 링커는 p-아미노벤질 단위를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, p-아미노벤질 알코올은 아미드 결합을 통해 아미노산 단위에 부착되고, 벤질 알코올과 약물 사이에 카바메이트, 메틸카바메이트 또는 카보네이트가 생성된다(Hamann 등 (2005) Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15:1087-1103). 일부 구현예에서, 링커는 p-아미노벤질옥시카보닐(PAB)을 포함한다. 자기 희생 링커의 다른 예는 PAB 기, 예컨대 2-아미노이미다졸-5-메탄올 유도체 (미국 특허 번호 7,375,078; Hay 등 (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237) 및 오르토- 또는 파라-아미노벤질아세탈과 전자적으로 유사한 방향족 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 아미드 결합 가수분해 시 고리화되는 스페이서, 예컨대 치환된 및 비치환된 4-아미노부티르산 아미드 (Rodrigues 등 (1995) Chemistry Biology 2:223), 적절하게 치환된 바이사이클로[2.2.1] 및 바이사이클로[2.2.2] 고리계 (Storm 등 (1972) J. Amer. Chem. Soc. 94:5815) 및 2-아미노페닐프로피온산 아미드 (Amsberry, 등 (1990) J. Org. Chem. 55:5867)가 사용될 수 있다. 글리신 잔기의 α-탄소에 대한 약물의 연결은 ADC에서 유용할 수 있는 자기 희생 링커의 또 다른 예이다(Kingsbury 등 (1984) J. Med. Chem. 27:1447).
"아미노산"이라는 용어는 천연 발생 아미노산 또는 비천연 발생 아미노산을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노산은NH2-C(Raa'Raa)-C(=O)OH로 표시되며, 여기서 Raa 및 Raa'는 각각은 독립적으로 H, 1 내지 10개의 탄소 원자을 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 그리고 Raa 및 N-말단 질소 원자는 함께 (예를 들어, 프롤린에서와 같이) 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 용어 "아미노산 잔기"는 -NH-C(Raa'Raa)-C(=O)-와 같이 아미노산의 아민 및/또는 카복시 말단에서 하나의 수소 원자가 제거된 경우 해당 잔기를 지칭한다.
용어 "펩타이드"는 펩타이드(아미드) 결합으로 연결된 아미노산 단량체의 단쇄를 지칭한다. 일부 구현예에서, 펩타이드는 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 2 내지 10개 또는 2 내지 8개의 아미노산 잔기를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 펩타이드는 2 내지 5개의 아미노산 잔기를 함유한다. 본원에 사용된 바와 같이, 펩타이드가 아미노산의 특정 서열로 표시되는 본원에 기재된 세포독성제 또는 링커의 일부인 경우, 펩타이드는 세포독성제 또는 링커의 나머지에 양방향으로 연결될 수 있다.
용어 "양이온"은 양전하를 띤 이온을 지칭한다. 양이온은 1가(예를 들어, Na+, K+ 등), 2가(예를 들어, Ca2 +, Mg2 + 등) 또는 다가(예를 들어, Al3+ 등)일 수 있다. 바람직하게는, 양이온은 1가이다.
용어 "항체"는 면역 글로불린 분자의 가변 영역 내의 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질 또는 이들의 조합과 같은 표적을 인식하고 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "항체"는 온전한 다클론성 항체, 온전한 단클론성 항체, 항체 단편 (예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편), 단쇄 Fv (scFv) 돌연변이체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체, 이중파라토프 항체, 등), 다가 항체 (예를 들어, 3, 4 또는 그 초과 개의 항원 결합 부위를 갖는 3가, 4가 등) 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결합부를 포함하는 융합 단백질, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포괄한다. 항체는 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤 각각으로 지칭된 그것의 중쇄 불변 도메인의 동일성에 기초하여, 면역글로불린의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 또는 이들의 하위부류(이소형)(예: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 중 하나일 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린은 상이한 잘 알려진 서브유닛 구조 및 3차원 배열을 갖는다. 항체는 네이키드(naked)일 수 있거나 독소, 방사성 동위원소 등과 같은 다른 분자에 접합될 수 있다. 본원에 사용된 "항체"는 또한 활성화 가능한 항체(예를 들어, 프로바디)를 포함한다. 활성화 가능한은 활성화 가능한 항체가 억제된, 마스킹된, 온전한 또는 절단되지 않은 상태 (즉, 제1 형태)에 있을 때 활성화 가능한 항체는 표적에 대한 제1 수준의 결합을 나타내고, 억제되지 않은, 마스킹되지 않은 및/또는 절단된 상태 (예를 들어, 제2 형태)에서 표적에의 제2 수준의 결합을 나타내는 것을 의미하며, 여기서 제2 표적 결합 수준은 제1 결합 수준보다 더 크다.
일부 구현예에서, 항체는 비-천연 발생 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 천연 성분으로부터 정제된다. 일부 구현예에서, 항체는 재조합적으로 생산된다. 일부 구현예에서, 항체는 하이브리도마에 의해 생산된다.
용어 "항체 단편"은 온전한 항체의 일부를 지칭하며 무손상 항체의 항원 결정 가변 영역을 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 선형 항체, 단쇄 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적, 이중파라토프)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항체의 "항원 결합 단편"이라는 용어는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 포함한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 특정 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원 결합 단편"이라는 용어 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (비제한적으로) 하기를 포함한다: (i) VL, VH, CL, 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편 (예를 들어, 파파인에 의해 소화된 항체는 3개의 단편을 생성함: 2개의 항원 결합 Fab 단편, 및 항원에 결합하지 않는 1개의 Fc 단편); (ii) VL, VH, CL, 및 CH1 도메인으로 구성된 단편인 단쇄 Fab (scFab)로서, CL 및 VH 도메인은 링커 펩타이드를 통해 연결됨; (iii), 힌지 영역에서 이황화물 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편 (예를 들어, 펩신에 의해 소화된 항체는 2개의 단편을 생성함: 2가 항원 결합 F(ab')2 단편, 및 항원에 결합하지 않는 pFc' 단편) 및 그것의 관련된 F(ab') 1가 단위; (iv) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편 (즉, Fab에 포함된 중쇄의 부분); (v) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, 및 관련된 이황화물 연결된 Fv; (vi) dAb (도메인 항체) 또는 sdAb (단일 도메인 항체) 단편 (Ward 등, Nature 341:544-546, 1989), 이는 VH 도메인으로 구성됨; (vii) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR); (viii) 링커 펩타이드를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인으로 구성된 단편인 단쇄 가변 단편 (scFv); 및 (ix) 다양한 포맷 (구조)를 포함하여 항체가 4개의 항원 결합 부위를 포함할 수 있는 4가 항체.
용어 "단클론성 항체"는 단일 항원 결정기 또는 에피토프의 고도로 특이적 인식 및 결합에 관여하는 균질한 항체 집단을 지칭한다. 이것은 전형적으로 상이한 항원 결정기에 대해 지시된 상이한 항체를 포함하는 다클론성 항체와 대조적이다. 용어 "단클론성 항체"는 온전한 및 전장 단클론성 항체뿐만 아니라 항체 단편(예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단쇄(scFv) 돌연변이체, 항체부를 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위을 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포괄한다. 또한, "단일클론 항체"는 하이브리도마, 파지 선택, 재조합 발현 및 형질전환 동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 수의 방식으로 제조된 이러한 항체를 지칭한다.
용어 "인간화 항체"는 특이적 면역글로불린 사슬, 키메라 면역글로불린, 또는 최소 비-인간(예를 들어, 뮤린) 서열을 함유하는 그의 단편인 비-인간(예를 들어, 뮤린) 항체의 형태를 지칭한다. 일반적으로, 인간화 항체는 상보성 결정 영역 (CDR)으로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 비-인간 종 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 햄스터)의 CDR로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린이다 (Jones 등, Nature 321:522-525, 1986; Riechmann 등, Nature 332:323-327, 1988; Verhoeyen 등, Science 239:1534-1536, 1988).
일부 예에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 비인간 종으로부터의 항체 내의 상응하는 잔기로 대체된다. 인간화 항체는 항체 특이성, 친화성 및/또는 능력을 개선하고 최적화하기 위해 Fv 프레임워크 영역 및/또는 대체된 비-인간 잔기 내에서 추가 잔기의 치환에 의해 추가로 변형될 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 비-인간 면역글로불린에 상응하는 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부를 함유하고, 반면에 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 컨센서스 서열의 것들인 적어도 하나, 그리고 전형적으로 2개 또는 3개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이다. 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc), 일반적으로 인간 면역글로불린의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 인간화 항체를 생성하는 데 사용되는 방법의 예는 미국 특허 5,225,539 및 5,639,641, Roguska 등, Proc . Natl . Acad . Sci. USA 91(3):969-973, 1994; 및 Roguska 등, Protein Eng . 9(10):895-904, 1996(모두 본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, "인간화 항체"는 재표면화 항체이다. 일부 구현예에서, "인간화 항체"는 CDR-이식된 항체이다.
항체의 "가변 영역"이라는 용어는 단독으로 또는 조합하여 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 초가변 영역으로도 알려진 3개의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역(FR)으로 구성된다. 각 사슬의 CDR은 FR에 의해 밀접하게 함께 유지되고 다른 사슬의 CDR과 함께 항체의 항원 결합 부위 형성에 기여한다. CDR을 결정하는 데에는 적어도 두 가지 기술이 있다. (1) 교차종 서열 가변성에 기반한 접근법(즉, Kabat 등 Sequences of Proteins of I mmunological Interest, 5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학적 연구에 기초한 접근법(Al-lazikani 등, J. Molec. Biol. 273:927-948, 1997). 또한, 이들 2가지 접근법의 조합이 때때로 당해 분야에서 CDR을 결정하기 위해 사용된다.
카밧(Kabat) 넘버링 시스템은 가변 도메인의 잔기(대략적으로 경쇄의 잔기 1-107 및 중쇄의 잔기 1-113)를 언급할 때 사용된다(예를 들어, Kabat 등, Sequences of I mmunological Interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)).
카밧에서와 같은 아미노산 위치 넘버링은 문헌[Kabat 등, Sequences of Proteins of I mmunological Interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991) (본원에 참고로 포함됨)]에서 항체 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 사용되는 넘버링 시스템을 나타낸다. 이러한 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축 또는 삽입에 상응하는 더 적거나 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 뒤에 단일 아미노산 삽입체(카밧에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82 뒤에 삽입된 잔기(예를 들어, 카밧에 따른 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카밧 넘버링은 "표준" 카밧 넘버링된 서열을 갖는 항체의 서열의 상동성의 영역에서의 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. 초티아(Chothia)는 대신 구조적 루프의 위치를 나타낸다(Chothia and Lesk, J. Mol . Biol . 196:901-917,1987). 카밧 넘버링 규칙을 사용하여 넘버링할 때 초티아 CDR-H1 루프의 끝은 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 다르다. 넘버링 넘버링 체계가 H35A 및 H35B에 삽입을 배치하기 때문이다 - 35A와 35B가 모두 없으면 루프는 32에서 끝나고; 35A만 있는 경우, 루프는 33에서 끝나고; 35A와 35B가 모두 있는 경우, 루프는 34에서 끝난다. AbM 초가변 영역은 카밧 CDR과 초티아 구조 루프 간의 절충안을 나타내며 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에서 사용된다.
카밧 또는 EU 넘버링 체계에서와 같은 EU 인덱스 또는 EU 인덱스는 문헌[Edelman 등, 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85]의 인간 IgG1 Eu 항체를 기반으로 하는 넘버링 시스템을 지칭하며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
"인간 항체"라는 용어는 인간에 의해 생산된 항체 또는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여 제조된 인간에 의해 생산된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 인간 항체는 비-인간 서열을 갖지 않는다. 인간 항체의 이러한 정의에는 온전한 또는 전장 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 포함된다.
용어 "키메라 항체"는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 2종 이상의 종으로부터 유래된 항체를 지칭한다. 전형적으로, 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 한 종의 포유동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼 등)에서 유래된 항체의 가변 영역에 상응하는 반면, 불변 영역은 다른 종(예를 들어, 인간)에서 면역 반응을 유도할 기회를 피하거나 줄이기 위해 다른 항체(보통 인간)에서 유래된 항체의 서열에 대해 상동성이다. 특정 구현예에서, 키메라 항체는 예를 들어 뮤린 경쇄 및 인간 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 항체와 같은 적어도 하나의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 결정기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 특정 항체에 의해 인식되고 특이적으로 결합될 수 있는 항원의 부분을 지칭한다. 항원이 폴리펩타이드인 경우, 에피토프는 단백질의 3차 폴딩에 의해 병치된 인접 아미노산 및 비인접 아미노산 모두로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 단백질 변성시 유지되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 단백질 변성시 손실된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간적 형태로 적어도 3개, 보다 일반적으로 적어도 5개 또는 8 내지 10개의 아미노산을 포함한다.
"결합 친화도"는 일반적으로 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원(예를 들어, 항체 및 항원) 간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화력은 일반적으로 해리 상수(Kd) 또는 최대 유효 농도의 절반(EC50)으로 나타낼 수 있다. 친화도는 본 명세서에 기재된 것을 포함하여 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 저친화성 항체는 일반적으로 항원에 천천히 결합하고 쉽게 해리되는 경향이 있는 반면, 고친화성 항체는 일반적으로 항원에 더 빨리 결합하고 더 오래 결합된 상태를 유지하는 경향이 있다. 결합 친화도를 측정하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 이들 중 임의의 것이 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 특정 예시적인 구현예가 본원에 기재되어 있다.
"특이적으로 결합한다"는 것은, 일반적으로 항체가 그의 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하고, 결합이 항원 결합 도메인과 에피토프 사이에 약간의 상보성을 수반한다는 것을 지칭한다. 이 정의에 따르면, 항체는 관련 없는 무작위 에피토프에 결합하는 것보다 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 결합할 때 에피토프에 "특이적으로 결합한다"고 한다. 용어 "특이성"은 특정 항체가 특정 에피토프에 결합하는 상대적 친화도를 한정하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, 항체 "A"는 항체 "B"보다 주어진 에피토프에 대해 더 높은 특이성을 갖는 것으로 간주될 수 있거나, 항체 "A"는 관련 에피토프 "D"에 대해 갖는 것보다 더 높은 특이성으로 에피토프 "C"에 결합한다고 말할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "면역접합체", "접합체" 또는 "ADC"는 세포 결합제(예를 들어, 항체 또는 그의 항원 결합 단편)에 연결된 화합물 또는 그의 유도체를 지칭한다.
용어 "시스테인-조작된 항체"는 항체 경쇄 또는 중쇄의 주어진 잔기에 정상적으로 존재하지 않는 하나 이상의 Cys를 갖는 항체를 포함한다. "조작된 Cys"로도 지칭될 수 있는 그러한 Cys는 (예를 들어, 표적 잔기에서 비-Cys 잔기의 코딩 서열을 Cys의 코딩 서열로 대체함으로써) 임의의 통상적인 분자 생물학 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 조작될 수 있다. 예를 들어, 최초 잔기가 5'-UCU-3'의 코딩 서열을 갖는 Ser인 경우, 코딩 서열은 Cys를 인코딩하는 5'-UGU-3'으로 돌연변이될 수 있다(예를 들어, 부위 지정 돌연변이 유발에 의해). 특정 구현예에서, 본 발명의 Cys 조작된 항체는 중쇄에 조작된 Cys를 갖는다. 특정 구현예에서, 조작된 Cys는 중쇄의 CH3 도메인 내에 또는 근처에 있다. 특정 구현예에서, 조작된 Cys는 중쇄의 잔기 442에 있다(EU/OU 넘버링). C442 잔기는 C442 잔기의 유리 티올 기를 통해, 예를 들어 세포독성 약물의 티올-반응성 제제(예를 들어, 말레이미도 기)와의 반응을 통해 세포독성 약물/제제와 접합될 수 있다.
"암" 및 "암성"이라는 용어는 세포 집단이 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 설명한다. "종양" 및 "신생물"은 전-암성 병변을 포함하는 양성 (암이 없는) 또는 악성 (암성)의 과도한 세포 성장 또는 증식으로 인해 발생하는 하나 이상의 세포를 지칭한다.
암의 예로는 자궁내막암, 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암), 결장직장암, 방광암, 위암, 췌장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 식도암, 유방암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 갑상선암, 고환암, 골수성 암, 흑색종, 및 림프성 암을 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 비-소세포 폐암, 결장직장암, 위암 또는 췌장암이다. 특정 구현예에서, 암은 비-소세포 폐암 (편평 세포, 비편평 세포, 선암종, 또는 대세포 미분화된 암종), 결장직장암 (선암종, 위장 유암종, 위장 간질성 종양, 일차 결장직장 림프종, 평활근육종, 또는 편평 세포 암종) 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))이다. 특정 구현예에서, 암은 림프종 및 백혈병이다. 특정 구현예에서, 암의 예는 AML, CML, ALL (예를 들어, B-ALL), CLL, 골수이형성 증후군, 모구성 형질세포양 DC 신생물 (BPDCN) 백혈병, 비-호지킨 림프종 (NHL)을 포함하는 B-세포 림프종, 전구체 B-세포 림프모구성 백혈병 / 림프종 및 성숙한 B-세포 신생물, 예컨대 B-세포 만성 림프구성 백혈병 (B-CLL) / 소림프구성 림프종 (SLL), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종, 외투 세포 림프종 (MCL), 저-등급, 중간 -등급 및 고-등급 FL을 포함하는 여포성 림프종 (FL), 피부 소포 중심 림프종, 변연부 B-세포 림프종 (MALT 유형, 결절 및 비장 유형), 모발 세포 백혈병 (HCL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 버킷 림프종, 형질세포종, 혈장 세포 골수종, 이식후 림프증식성 장애, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 및 호지킨 백혈병 (HL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 BPDCN 백혈병이다. 특정 구현예에서, 암은 ALL이다. 다른 구현예에서, 암은 AML이다.
용어 "대상체"는 특정 치료의 수령체가 될 인간, 비인간 영장류, 설치류 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 동물(예를 들어, 포유동물)을 지칭한다. 전형적으로, 용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 인간 대상체와 관련하여 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "약제학적 조성물"은 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 하는 형태이고 조성물이 투여되는 대상에게 허용할 수 없을 정도로 독성이 있는 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 조성물은 멸균일 수 있다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"은 구체적으로 언급된 목적을 수행하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양이다. 완전한 치료 효과는 1회 용량으로 반드시 나타나는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 나타날 수 있다. 특정 "치료적 유효량"은 예를 들어 대상체의 연령, 체중 및 의학적 상태뿐만 아니라 투여 방법 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. "치료적 유효량"은 명시된 목적과 관련하여 경험적으로 그리고 일상적인 방식으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 대상체의 병태를 개선하거나 안정화시키는 방식으로 병태의 증상, 임상 징후 또는 근본적인 병리를 역전, 감소 또는 정지시키는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용되고 당업계에서 잘 이해되는 바와 같이, "치료"는 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익하거나 원하는 결과는 검출가능하든지 검출가능하지 않든지 간에 병태와 관련된 하나 이상의 증상 또는 병태의 진행을 예방, 완화, 개선 또는 느리게 하는 것, 질환의 정도의 약화, 질환의 안정화된 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도(부분 또는 전체)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.
화합물
일 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Z―L1-D (식 I)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'은 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z는 -H 또는 -X2이고;
X2는 -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -SSR6, 또는 -N(R6)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
단, R1이 F인 경우, L1은 -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z에 공유결합된 부위이고; 그리고 Z는 -X2이고; 그리고
단, R1은 F이고 R2는 -OMe인 경우, -L1-Z는 -NH2가 될 수 없다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Z―L1―D (식 I)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z는 -H 또는 -X2이고;
X2는 -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -SSR6, 또는 -N(R6)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
단, R1이 F인 경우, L1은 -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z에 공유결합된 부위이고; 그리고 Z는 -X2이고;
단, R1은 F이고 R2는 -OMe인 경우, -L1-Z는 -NH2가 될 수 없고; 그리고
단, R1은 F이고 R2는 -Me인 경우, -L1-Z는 -CH2OH가 될 수 없다.
일부 구현예에서, R1은 F이고 -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-X2, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-X2, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-X2, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-X2이다. 일부 구현예에서, R1은 F이고 -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-OR6, -(C1-C6 알킬렌)-SR6, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)R6, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R6, -(C1-C6 알킬렌)-SSR6, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-N(R6)2이다. 일부 구현예에서, R1은 F이고 -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-OR6, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-SR6, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-S(O)R6, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R6, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-SSR6, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-N(R6)2이다. 일부 구현예에서, R1은 F이고 -L1-Z는 -X1'-(C1-C6 알킬렌)-OR6, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-SR6, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-S(O)R6, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R6, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-SSR6, 또는 -X1'-(C1-C6 알킬렌)-N(R6)2이다. 일부 구현예에서, R1은 F이고 -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-OR6, -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-SR6, -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-S(O)R6, -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-S(O)2R6, -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-SSR6, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-N(R6)2이다.
일부 구현예에서, R1은 -H 또는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -메틸이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -H이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-H, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-H. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-X2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-X2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C4 알킬렌)-OR6, -(C1-C4 알킬렌)-SR6, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-N(R6)2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C4 알킬렌)-OR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C4 알킬렌)-SR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C4 알킬렌)-N(R6)2이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -(CH2)4OH, -CH2OMe, -(CH2)2OMe, -(CH2)3OMe, -(CH2)4OMe, -CH2SH, -(CH2)2SH, -(CH2)3SH, -(CH2)4SH, -CH2SMe, -(CH2)2SMe, -(CH2)3SMe, -(CH2)4SMe, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)4NH2이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-OR6, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-SR6, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SR6, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SSR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-OR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-SR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SR6이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SSR6이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -CH2NHC(=O)CH2OH, -CH2NHC(=O)(CH2)2OH, -CH2NHC(=O)(CH2)3OH, -CH2NHC(=O)(CH2)4OH, -CH2NHC(=O)(CH2)5OH, -CH2NHC(=O)CH2OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)2OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)3OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)4OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)5OMe, -CH2NHC(=O)CH2SH, -CH2NHC(=O)(CH2)2SH, -CH2NHC(=O)(CH2)3SH, -CH2NHC(=O)(CH2)4SH, -CH2NHC(=O)(CH2)5SH, -CH2NHC(=O)CH2SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)2SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)3SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)4SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)5SMe, -CH2SCH2OH, -CH2S(CH2)2OH, -CH2S(CH2)3OH, -CH2S(CH2)4OH, -CH2S(CH2)5OH, -CH2SCH2OMe, -CH2S(CH2)2OMe, -CH2S(CH2)3OMe, -CH2S(CH2)4OMe, -CH2S(CH2)5OMe,-CH2SCH2SH, -CH2S(CH2)2SH, -CH2S(CH2)3SH, -CH2S(CH2)4SH, -CH2S(CH2)5SH, -CH2SCH2SMe, -CH2S(CH2)2SMe, -CH2S(CH2)3SMe, -CH2S(CH2)4SMe, 또는 -CH2S(CH2)5SMe이다.
일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 벤질이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R6은 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R6은 벤질이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-X2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(CH2)3OH, -O(CH2)4OH, -SCH2OH, -S(CH2)2OH, -S(CH2)3OH, -S(CH2)4OH, -S(O)CH2OH, -S(O)(CH2)2OH, -S(O)(CH2)3OH, -S(O)(CH2)4OH, -S(O)2CH2OH, -S(O)2(CH2)2OH, -S(O)2(CH2)3OH, -S(O)2(CH2)4OH, -OCH2SMe, - O(CH2)2SMe, - O(CH2)3SMe, -O(CH2)4SMe, -SCH2SMe, - S(CH2)2SMe, -S(CH2)3SMe, -S(CH2)4SMe, -S(O)CH2SMe, -S(O)(CH2)2SMe, -S(O)(CH2)3SMe, -S(O)(CH2)4SMe, -S(O)2CH2SMe, -S(O)2(CH2)2SMe, -S(O)2(CH2)3SMe, 또는 -S(O)2(CH2)4SMe이다.
일부 구현예에서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-X2이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 
또는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z는 
이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
E―A―Z'―L1―D (식 II)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -H, -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고; 단, R1 및 R2 모두는 -H가 될 수 없고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, X1'-(C1-C6 알킬렌)-* 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z'에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z'는 -O-CH2-NR8-*, -S-CH2-NR8-*, -NR8-*이고; *는 A에 공유결합된 부위이고;
각각의 R8는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
A는 2 내지 10개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이고; A는 하나 이상의 폴리올로 선택적으로 치환되고; 그리고
E는 -C(=O)-L3-X3이고;
L3은 -(C1-C10 알킬렌)- 또는 -Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-Y2-(C1-C10 알킬렌)-*이고; *는 X3에 공유결합된 부위이고;
Y1은 부재하고, -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)- 또는 -C(=O)NR9-이고;
Y2는 부재하고, -(CRcRdO)o-, 또는 -(CRcRdCRc'Rd'O)p-이고;
n, m, o, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10이고;
각각의 Ra, Rb, Ra', Rb ', Rc, Rd, Rc ', 및 Rd'는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L3은 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 폴리올로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
X3은 
각각의 W'는 독립적으로 -H, -N(Rgg)2, C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2CH2O)q-Rff이고;
q는 1 내지 24이고;
각각의 Raa, Rbb, Rcc, Ree, 및 Rff는 독립적으로 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 RYY 및 RXX는 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rgg 각각은 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
R9 및 R10 각각은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다.
일부 구현예에서, R1은 -H 또는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -메틸이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -CH2O-CH2NH-*, -(CH2)2O-CH2NH-*, -(CH2)3O-CH2NH-*, -(CH2)4O-CH2NH-*, -CH2S-CH2NH-*, -(CH2)2S-CH2NH-*, -(CH2)3S-CH2NH-*, -(CH2)4S-CH2NH-*, -CH2NH-*, -(CH2)2NH-*, -(CH2)3NH-*, 또는 -(CH2)4NH-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -CH2NHC(=O)CH2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)CH2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5S-CH2-NH-*, -CH2SCH2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2SCH2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4S-CH2-NH-*, 또는 -CH2S(CH2)5S-CH2-NH-*이다.
일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 벤질이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -OCH2O-CH2-NH-*, - O(CH2)2O-CH2-NH-*, -O(CH2)3O-CH2-NH-*, -O(CH2)4O-CH2-NH-*, -SCH2O-CH2-NH-*, - S(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)CH2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)2CH2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4O-CH2-NH-*, -OCH2S-CH2-NH-*, -O(CH2)2S-CH2-NH-*, -O(CH2)3S-CH2-NH-*, -O(CH2)4S-CH2-NH-*, -SCH2S-CH2-NH-*, - S(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)CH2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)2CH2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4S-CH2-NH-*, -OCH2-NH-*, -O(CH2)2-NH-*, - O(CH2)3-NH-*, -O(CH2)4S-NH-*, -SCH2-NH-*, - S(CH2)2-NH-*, -S(CH2)3-NH-*, -S(CH2)4-NH-*, -S(O)CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2-NH-*, -S(O)(CH2)3-NH-*, -S(O)(CH2)4-NH-*, -S(O)2CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2-NH-*, -S(O)2(CH2)3-NH-*, 또는 -S(O)2(CH2)4-NH-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-Z'-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
또는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
이다.
본원의 -L1-Z'-*을 개시하는 다양한 구현예에서, *는 A에 공유결합된 부위이다.
일부 구현예에서, A는 2 내지 8개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 일부 구현예에서, A는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 L 아미노산이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 각각의 아미노산은 L 아미노산이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 D 아미노산이다.
일부 구현예에서, A는 -(AA1)-(AA2)a1-*이고, 여기서 *는 E에 공유결합된 부위이고; AA1 및 AA2 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고; 그리고 a1은 1 내지 9의 정수이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Gly-Gly-Gly-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-*, -Val-Cit-*, -Val-Lys-*, -Lys-Val-*, -Phe-Lys-*,-Lys-Phe-*, -Lys-Lys-*, -Ala-Lys-*, -Lys-Ala-*, -Phe-Cit-*,-Cit-Phe-*, -Leu-Cit-*,- Cit-Leu-* - Ile -Cit-*, -Phe-Ala-*,-Ala-Phe-*, -Phe-N9-토실-Arg-*, -N9-토실-Arg-Phe-*, -Phe-N9-니트로-Arg-*, -N9-니트로-Arg-Phe *, -Phe-Phe-Lys-*, -Lys-Phe-Phe-*, -Gly-Phe-Lys-*, Lys-Phe-Gly-*, -Leu-Ala-Leu-*, -Ile-Ala-Leu-*, -Leu-Ala-Ile-*, -Val-Ala-Val-*, -Ala-Leu-Ala-Leu-*,-Leu-Ala-Leu-Ala-*, -β-Ala-Leu-Ala-Leu-*, -Gly-Phe-Leu-Gly-*,-Gly-Leu-Phe-Gly-*, -Val-Arg-*, -Arg-Val-*, -Arg-Arg-*, -Ala-Ala-*, -Ala-Met-*, -Met-Ala-*, -Thr-Thr-*, -Thr-Met-*, -Met-Thr-*, -Leu-Ala-*, -Ala-Leu-*, -Cit-Val-*, -Gln-Val-*, -Val-Gln-*, -Ser-Val-*, -Val-Ser-*, -Ser-Ala-*, -Ser-Gly-*, -Ala-Ser-*, -Gly-Ser-*, -Leu-Gln-*, -Gln-Leu-*, -Phe-Arg-*, -Arg-Phe-*, -Tyr-Arg-*, -Arg-Tyr-*, -Phe-Gln-*, -Gln-Phe-*, -Val-Thr-*, -Thr-Val-*, -Met-Tyr-*, 및 -Tyr-Met-*이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Val-D-Lys-*, -Val-D-Arg-*, -L-Val-Cit-*, -L-Val-Lys-*, -L-Val-Arg-*, -L-Val-D-Cit-*, -L-Phe-Phe-Lys-*, -L-Val-D-Lys-*, -L-Val-D-Arg-*, -L-Arg-D-Arg-*, -L-Ala-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -Ala-D-Ala-*, -Val-D-Cit-*, -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Gln-L-Val-*, -L-Gln-L-Leu-*, 또는 -L-Ser-L-Val-*이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기이다: -Ala-Ala-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-*, -Gln-Leu-*, -Leu-Gln-*, -Ala-Ala-Ala-*, -Ala-Ala-Ala-Ala-*, -Gly-Ala-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-Ala-Gly-*, -Gly-Val-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-Val-Gly-*, -Gly-Phe-Gly-Gly-*, 또는 -Gly-Gly-Phe-Gly-*.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기이다: -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Ala-D-Val-*, -L-Val-L-Ala-*, -L-Val-D-Ala-*, -L-Gln-L-Leu-*, -L-Gln-D-Leu-*, -L-Leu-L-Gln-*, -L-Leu-D-Gln-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-D-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*, -Gly-L-Ala-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-L-Ala-Gly-*, -Gly-D-Ala-Gly-Gly-*, Gly-Gly-D-Ala-Gly-*, -Gly-L-Val-Gly-Gly-*, Gly-Gly-L-Val-Gly-*, -Gly-D-Val-Gly-Gly-*, Gly-Gly-D-Val-Gly-*, -Gly-L-Phe-Gly-Gly-*, 또는 Gly-Gly-L-Phe-Gly-*.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기이다: -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-LAla-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, 또는 -L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*.
본원의 -AA1-(AA2)a1-*을 개시하는 다양한 구현예에서, *는 E에 공유결합된 부위이다.
일부 구현예에서, A는 하나 이상의 폴리올로 치환된다. 일부 구현예에서, E는 하나 이상의 폴리올로 치환된다. 일부 구현예에서, 폴리올은 -(C1-C6 알킬렌)-X5-Y3이고; 여기서: X5는 -NR12C(=O)- 또는 -C(=O)NR12-이고; Y3은 -C1-C10 알킬이고, 여기서 Y3은 0 내지 10개의 OH 기로 치환되고; 그리고 R12는 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다.
일부 구현예에서, 폴리올은 
이고; 여기서 R12는 H 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, 폴리올은 
이고; 여기서 R12는 H 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, E는 -C(=O)-(C1-C10 알킬렌)-X3이다. 일부 구현예에서,
E는
일부 구현예에서, E는 -C(=O)-Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-(C1-C10 알킬렌)-X3이고;
Y1은 -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)-이고; 그리고
X3은, 
일부 구현예에서, E는 -C(=O)-Y1-(CH2)2-X4-(CH2)2-X3이고;
Y1은 -(CH2O)n- 또는 -(CH2CH2O)m-이고;
X4는 -NHC(=O)-이고;
n는 2이고; m은 2 내지 6이고;
X3은, 
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 III의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
CBA―E'―A―Z'―L1―D (식 III)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -H, -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고; 단, R1 및 R2 모두는 -H가 될 수 없고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z'에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z'는 -O-CH2-NR8-*, -S-CH2-NR8-*, -NR8-*이고; *는 A에 공유결합된 부위이고;
각각의 R8는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
A는 2 내지 10개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이고; A는 하나 이상의 폴리올로 선택적으로 치환되고;
E'는 -C(=O)-L3-X6-*이고; *는 CBA에 공유결합된 부위이고;
L3은 -(C1-C10 알킬렌)- 또는 -Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-Y2-(C1-C10 알킬렌)-*이고; *는 X6에 공유결합된 부위이고;
Y1은 부재하고, -(CRaRbO)n- 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)- 또는 -C(=O)NR9-이고;
Y2는 부재하고, -(CRcRdO)o-, 또는 -(CRcRdCRc'Rd'O)p-이고;
n, m, o, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10이고;
각각의 Ra, Rb, Ra', Rb ', Rc, Rd, Rc ', 및 Rd'는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L3은 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 폴리올로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
X6은 
각각의 Raa, Rbb, Rcc, 및 Ree는 독립적으로 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 RYY 및 RXX는 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고; 그리고
CBA는 세포 결합제이다.
일부 구현예에서, R1은 -H 또는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이고 R2는 -F이다. 일부 구현예에서, R1은 -F이고 R2는 -메틸이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -CH2O-CH2NH-*, -(CH2)2O-CH2NH-*, -(CH2)3O-CH2NH-*, -(CH2)4O-CH2NH-*, -CH2S-CH2NH-*, -(CH2)2S-CH2NH-*, -(CH2)3S-CH2NH-*, -(CH2)4S-CH2NH-*, -CH2NH-*, -(CH2)2NH-*, -(CH2)3NH-*, 또는 -(CH2)4NH-이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -CH2NHC(=O)CH2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)CH2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5S-CH2-NH-*, -CH2SCH2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2SCH2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4S-CH2-NH-*, 또는 -CH2S(CH2)5S-CH2-NH-*이다.
일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 독립적으로 -H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R8는 벤질이다.
일부 구현예에서 -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다. 일부 구현예에서 -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서 -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*이다. 일부 구현예에서 -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이다.
일부 구현예에서 -L1-Z'-*는 -OCH2O-CH2-NH-*, - O(CH2)2O-CH2-NH-*, -O(CH2)3O-CH2-NH-*, -O(CH2)4O-CH2-NH-*, -SCH2O-CH2-NH-*, -S(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)CH2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)2CH2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4O-CH2-NH-*, -OCH2S-CH2-NH-*, -O(CH2)2S-CH2-NH-*, -O(CH2)3S-CH2-NH-*, -O(CH2)4S-CH2-NH-*, -SCH2S-CH2-NH-*, - S(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)CH2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)2CH2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4S-CH2-NH-*, -OCH2-NH-*, -O(CH2)2-NH-*, -O(CH2)3-NH-*, -O(CH2)4S-NH-*, -SCH2-NH-*, -S(CH2)2-NH-*, -S(CH2)3-NH-*, -S(CH2)4-NH-*, -S(O)CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2-NH-*, -S(O)(CH2)3-NH-*, -S(O)(CH2)4-NH-*, -S(O)2CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2-NH-*, -S(O)2(CH2)3-NH-*, 또는 -S(O)2(CH2)4-NH-*이다.
일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-Z'-*이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
또는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
이다. 일부 구현예에서, -L1-Z'-*는 
이다.
본원의 -L1-Z'-*을 개시하는 다양한 구현예에서, *는 A에 공유결합된 부위이다.
일부 구현예에서, A는 2 내지 8개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 일부 구현예에서, A는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 L 아미노산이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 각각의 아미노산은 L 아미노산이다. 일부 구현예에서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 D 아미노산이다.
일부 구현예에서, A는 -(AA1)-(AA2)a1-*이고, 여기서 *는 E'에 대한 부착점이고, AA1 및 AA2 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고; 그리고 a1은 1 내지 9의 정수이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Gly-Gly-Gly-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-*, -Val-Cit-*, -Val-Lys-*, -Lys-Val-*, -Phe-Lys-*,-Lys-Phe-*, -Lys-Lys-*, -Ala-Lys-*, -Lys-Ala-*, -Phe-Cit-*,-Cit-Phe-*, -Leu-Cit-*,- Cit-Leu-* - Ile -Cit-*, -Phe-Ala-*,-Ala-Phe-*, -Phe-N9-토실-Arg-*, -N9-토실-Arg-Phe-*, -Phe-N9-니트로-Arg-*, -N9-니트로-Arg-Phe *, -Phe-Phe-Lys-*, -Lys-Phe-Phe-*, -Gly-Phe-Lys-*, Lys-Phe-Gly-*, -Leu-Ala-Leu-*, -Ile-Ala-Leu-*, -Leu-Ala-Ile-*, -Val-Ala-Val-*, -Ala-Leu-Ala-Leu-*,-Leu-Ala-Leu-Ala-*, -β-Ala-Leu-Ala-Leu-*, -Gly-Phe-Leu-Gly-*,-Gly-Leu-Phe-Gly-*, -Val-Arg-*, -Arg-Val-*, -Arg-Arg-*, -Ala-Ala-*, -Ala-Met-*, -Met-Ala-*, -Thr-Thr-*, -Thr-Met-*, -Met-Thr-*, -Leu-Ala-*, -Ala-Leu-*, -Cit-Val-*, -Gln-Val-*, -Val-Gln-*, -Ser-Val-*, -Val-Ser-*, -Ser-Ala-*, -Ser-Gly-*, -Ala-Ser-*, -Gly-Ser-*, -Leu-Gln-*, -Gln-Leu-*, -Phe-Arg-*, -Arg-Phe-*, -Tyr-Arg-*, -Arg-Tyr-*, -Phe-Gln-*, -Gln-Phe-*, -Val-Thr-*, -Thr-Val-*, -Met-Tyr-*, 및 -Tyr-Met-*이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Val-D-Lys-*, -Val-D-Arg-*, -L-Val-Cit-*, -L-Val-Lys-*, -L-Val-Arg-*, -L-Val-D-Cit-*, -L-Phe-Phe-Lys-*, -L-Val-D-Lys-*, -L-Val-D-Arg-*, -L-Arg-D-Arg-*, -L-Ala-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -Ala-D-Ala-*, -Val-D-Cit-*, -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Gln-L-Val-*, -L-Gln-L-Leu-*, 또는 -L-Ser-L-Val-*이다.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기이다: -Ala-Ala-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-* -Gln-Leu-*, -Leu-Gln-*, -Ala-Ala-Ala-*, -Ala-Ala-Ala-Ala-*, -Gly-Ala-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-Ala-Gly-*, -Gly-Val-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-Val-Gly-*, -Gly-Phe-Gly-Gly-*, 또는 -Gly-Gly-Phe-Gly-*.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기이다: -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Ala-D-Val-*, -L-Val-L-Ala-*, -L-Val-D-Ala-*, -L-Gln-L-Leu-*, -L-Gln-D-Leu-*, -L-Leu-L-Gln-*, -L-Leu-D-Gln-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-D-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*, -Gly-L-Ala-Gly-Gly-*, -Gly-Gly-L-Ala-Gly-*,-Gly-D-Ala-Gly-Gly-*, Gly-Gly-D-Ala-Gly-*, -Gly-L-Val-Gly-Gly-*, Gly-Gly-L-Val-Gly-*, -Gly-D-Val-Gly-Gly-*, Gly-Gly-D-Val-Gly-*, -Gly-L-Phe-Gly-Gly-*, 또는 Gly-Gly-L-Phe-Gly-*.
일부 구현예에서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기이다: -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, 또는 -L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*.
본원의 -AA1-(AA2)a1-*를 개시하는 다양한 구현예에서, *는 E'에 공유결합된 부위이다.
일부 구현예에서, A는 하나 이상의 폴리올로 치환된다. 일부 구현예에서, E'는 하나 이상의 폴리올로 치환된다. 일부 구현예에서, 폴리올은 -(C1-C6 알킬렌)-X5-Y3이고; 여기서: X5는 -NR12C(=O)- 또는 -C(=O)NR12-이고; Y3은 -C1-C10 알킬이고, 여기서 Y3은 0 내지 10개의 OH 기로 치환되고; 그리고 R12는 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다.
일부 구현예에서, 폴리올은 
이고; 여기서 R12는 H 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, 폴리올은 
이고; 여기서 R12는 H 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, E'는 -C(=O)-(C1-C10 알킬렌)-X6-*이다. 일부 구현예에서, E'는
일부 구현예에서, E'는 -C(=O)-Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-(C1-C10 알킬렌)-X6-*이고;
Y1은 -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)-이고; 그리고
X6은, 
일부 구현예에서, E'는 -C(=O)-Y1-(CH2)2-X4-(CH2)2-X6-*이고;
Y1은 -(CH2O)n-, 또는 -(CH2CH2O)m-이고;
X4는 -NHC(=O)-이고;
n는 2이고; m은 2 내지 6이고;
X6은 
일부 구현예에서, CBA는 E'와 공유결합하여,
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 IV의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
E―A―Z'―L1―D (식 IV)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -H, -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고; 단, R1 및 R2 모두는 -H가 될 수 없고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, X1'-(C1-C6 알킬렌)-* 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z'에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z'는 -O-CH2-NR8-*, -S-CH2-NR8-*, -NR8-*이고; *는 A에 공유결합된 부위이고;
각각의 R8는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
A는 2 내지 10개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이고; A는 하나 이상의 폴리올로 선택적으로 치환되고;
E는 -C(=O)O-L3-X3이고;
L3은 -(C1-C10 알킬렌)-이고;
L3은 할로겐, -CN, -OR9, -SR9, -N(R9)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 폴리올로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고; 그리고
X3은 
이다.
일부 구현예에서, E는 -C(=O)O-L3-X3이고 L3은 -(C1알킬렌)-이다. 일부 구현예에서, L3은 -CH2-이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 V의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
A―Z'―L1―D (식 V)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -H, -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고; 단, R1 및 R2 모두는 -H가 될 수 없고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, X1'-(C1-C6 알킬렌)-* 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; *는 Z'에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z'는 -O-CH2-NR8-*, -S-CH2-NR8-*, -NR8-*이고; *는 A에 공유결합된 부위이고;
각각의 R8는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고; 그리고
A는 2 내지 10개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이고; A는 하나 이상의 폴리올로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 I의 화합물이고, 아래의 표로부터 선택된 다음 중 임의의 하나이다:
표 1A.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물이고 하기 표로부터의 하기 중 어느 하나의 화합물이다:
표. 1B
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 II의 화합물이고 하기 표로부터의 하기 중 어느 하나의 화합물이다:
표. 2
일부 구현예에서, 화합물은 설폭사이드를 포함하고 설폭사이드는 R 또는 S 배열이다. 일부 구현예에서, 화합물은 하기 중 임의의 하나이다:
일부 구현예에서, 화합물은 하기 중 임의의 하나이다:
화합물의 합성
본원에 기재된 화합물은 하기 반응식에 기재된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 1에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 1. RNH2 화합물(A-6)의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 2에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 2. ROH 화합물(B-2)의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 1에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 3. RNHRC1 화합물(C-4)의 제조를 위한 일반 합성 도식
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 4에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 4. RS(CH2)nOH 화합물(D-2)의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 5에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 5. 티올 보유 캄프토테신 유도체(E-4)를 제조하는 일반적인 방법
일부 구현예에서, v는 1 내지 4이다. 일부 구현예에서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R은 메틸, 에틸, 페닐, 또는 피리딜이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 6에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 6. 티올 또는 말레이미드를 통합하기 위해 추가로 유도체화될 수 있는 티오아미날-펩타이드 결합을 제조하기 위한 일반적인 방법
일부 구현예에서, v는 1 내지 4이다. 일부 구현예에서, v2는 1 내지 4이다. 일부 구현예에서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R은 메틸, 에틸, 페닐, 또는 피리딜이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 7에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 7.
일부 구현예에서, n은 1 내지 10이다. 일부 구현예에서, n은 1 내지 5이다. 일부 구현예에서, v는 1 내지 10이다. 일부 구현예에서, v는 1 내지 5이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 8에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 8.
일부 구현예에서, v는 1 내지 10이다. 일부 구현예에서, v는 1 내지 5이다.
세포 결합제
본 발명의 면역접합체 내의 세포 결합제는 세포 또는 세포 성분(예를 들어, 수용체, 단백질, DNA, RNA 등)에 결합하는 펩타이드 및 비펩타이드를 포함하여 현재 알려져 있거나 알려지고 있는 임의의 종류일 수 있다. 일반적으로, 이들은 항체 (예컨대 다클론성 항체 및 단클론성 항체, 특히 단클론성 항체) 또는 그의 단편, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 비타민 (예컨대 폴레이트 등, 이는 그의 세포 표면 수용체, 예를 들어, 엽산 수용체에 결합할 수 있음), 영양소-수송 분자 (예컨대 트랜스페린), 프로바디, 나노바디, 또는 임의의 다른 세포 결합 분자 또는 서브스턴스일 수 있다.
특정 구현예에서, 세포 결합제는 항체, 단쇄 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 항체 단편, 단클론성 항체, 단쇄 단클론성 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 단클론성 항체 단편 (또는 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"), 키메라 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 키메라 항체 단편 (또는 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"), 도메인 항체 (예를 들어, sdAb), 또는 도메인 표적 세포에 특이적으로 결합하는 항체 단편이다.
특정 구현예에서, 세포 결합제는 인간화 항체, 인간화 단쇄 항체, 또는 인간화 항체 단편 (또는 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편")이다.
특정 구현예에서, 세포 결합제는 재표면화 항체, 재표면화 단쇄 항체, 또는 재표면화 항체 단편 (또는 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편")이다.
특정 구현예에서, 세포 결합제는 항체 또는 그의 항원 결합 부분(항체 유도체 포함)이고, CBA는 표적 세포 상의 리간드, 예컨대 세포-표면 수용체를 비롯한 세포-표면 리간드에 결합할 수 있다.
특정 구현예에서, 세포 결합제(CBA)는 종양 세포, 바이러스 감염된 세포, 미생물 감염된 세포, 기생충 감염된 세포, 자가면역 세포, 활성화된 세포, 골수 세포, 활성화된 T-세포, B 세포, 또는 멜라닌세포로부터 선택된 표적 세포에 결합한다. 일부 구현예에서, CBA는 5T4, ADAM-9, ALK, AMHRII, ASCT2, Axl, B7-H3, BCMA, C4.4a, CA6, CA9, CanAg, CD123, CD138, CD142, CD166, CD184, CD19, CD20, CD205, CD22, CD248, CD25, CD3, CD30, CD33, CD352, CD37, CD38, CD40L, CD44v6, CD45, CD46, CD48, CD51, CD56, CD7, CD70, CD71, CD74, CD79b, CDH6, CEACAM5, CEACAM6, cKIT, CLDN18.2, CLDN6, CLL-1, c-MET, 크립토(Cripto), CSP-1, CXCR5, DLK-1, DLL3, DPEP3, 다이사드레린, EFNA4, EGFR, EGFRviii, ENPP3, EpCAM, EphA2, EphA3, ETBR, FGFR2, FGFR3, FLT3, FOLR-알파, FSH, GCC, GD2, GD3, Globo H, GPC-1, GPC3, gpNMB, HER-2, HER-3, HLA-DR, HSP90, IGF-1R, IL-13R, IL1RAP, IL7R, 인터류킨-4 수용체 (IL4R), KAAG-1, LAMP-1, 루이스 Y 항원, LGALS3BP, LGR5, LH/hCG, LHRH, LIV-1, LRP-1, LRRC15, Ly6E, MAGE, 메소텔린 (MSLN), MET, MHC 부류 I 사슬과 관련된 단백질 및 B (MICA 및 MICB), MT1-MMP, MTX3, MTX5, MUC1, MUC16, NaPi2b, 넥틴-4, NOTCH3, OAcGD2, OX001L, p-카드헤린, PD-L1, 포스파티딜세린 (PS), 다형성 상피 뮤신 (PEM), 프로락틴 수용체 (PRLR), PSMA, PTK7, RNF43, ROR1, ROR2, SAIL, SLAMF7, SLC44A4, SLITRK6, SSTR2, STEAP-1, STING, STn, TIM-1, TM4SF1, TNF-알파, TRA, TROP-2, 종양-연관된 당단백질 72 (TAG-72), 뮤신-1의 종양 특이적 에피토프 (TA-MUC1), CD5, TIM-3, UPK2, 또는 UPK1b 항원 중 임의의 하나 이상을 발현하는 세포에 결합한다.
특정 구현예에서, 세포 결합제는 5T4, ADAM-9, ALK, AMHRII, ASCT2, Axl, B7-H3, BCMA, C4.4a, CA6, CA9, CanAg, CD123, CD138, CD142, CD166, CD184, CD19, CD20, CD205, CD22, CD248, CD25, CD3, CD30, CD33, CD352, CD37, CD38, CD40L, CD44v6, CD45, CD46, CD48, CD51, CD56, CD7, CD70, CD71, CD74, CD79b, CDH6, CEACAM5, CEACAM6, cKIT, CLDN18.2, CLDN6, CLL-1, c-MET, 크립토(Cripto), CSP-1, CXCR5, DLK-1, DLL3, DPEP3, 다이사드레린, EFNA4, EGFR, EGFRviii, ENPP3, EpCAM, EphA2, EphA3, ETBR, FGFR2, FGFR3, FLT3, FOLR-알파, FSH, GCC, GD2, GD3, Globo H, GPC-1, GPC3, gpNMB, HER-2, HER-3, HLA-DR, HSP90, IGF-1R, IL-13R, IL1RAP, IL7R, 인터류킨-4 수용체 (IL4R), KAAG-1, LAMP-1, 루이스 Y 항원, LGALS3BP, LGR5, LH/hCG, LHRH, LIV-1, LRP-1, LRRC15, Ly6E, MAGE, 메소텔린 (MSLN), MET, MHC 부류 I 사슬과 관련된 단백질 및 B (MICA 및 MICB), MT1-MMP, MTX3, MTX5, MUC1, MUC16, NaPi2b, 넥틴-4, NOTCH3, OAcGD2, OX001L, p-카드헤린, PD-L1, 포스파티딜세린 (PS), 다형성 상피 뮤신 (PEM), 프로락틴 수용체 (PRLR), PSMA, PTK7, RNF43, ROR1, ROR2, SAIL, SLAMF7, SLC44A4, SLITRK6, SSTR2, STEAP-1, STING, STn, TIM-1, TM4SF1, TNF- 알파, TRA, TROP-2, 종양-연관된 당단백질 72 (TAG-72), 뮤신-1의 종양 특이적 에피토프 (TA-MUC1), CD5, TIM-3, UPK2, 또는 UPK1b 항원 중 임의의 하나 이상을 발현하는 세포에 특이적으로 결합하는 시스테인-조작된 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
특정 구현예에서, CBA는 항-CD37 항체(예를 들어, 그 전체내용이 본원에 참조로 포함되어 있는 USPN 8,765,917에 개시된 바와 같은), 항-CD19 항체(예를 들어, 그 전체내용이 본원에 참조로 포함되어 있는 USPN 9,555,126에 개시된 huB4 항체), 및 항-EGFR 항체(예를 들어, 그 전체내용이 본원에 참조로 포함되어 있는 USPN 9,238,690 8,790,649 및 9,125,896에 개시된 바와 같은 huML66 항체)로 구성된 군으로부터 선택된 항체이다.
특정 구현예에서, CBA는 항-CD123 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다: a) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 각각을 포함하는 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 또는 그의 단편 (여기서, CDRL1은 RASQDINSYLS (서열번호:1)의 아미노산 서열을 가지며, CDRL2는 RVNRLVD (서열번호:2)의 아미노산 서열을 가지며, 그리고 CDRL3은 LQYDAFPYT (서열번호:3)의 아미노산 서열을 가짐); 및 b) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 각각을 포함하는 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 또는 그의 단편 (여기서, CDRH1은 SSIMH (서열번호:4)의 아미노산 서열을 가지며, CDRH2는 YIKPYNDGTKYNEKFKG (서열번호:5)의 아미노산 서열을 가지며, 그리고 CDRH3은 EGGNDYYDTMDY (서열번호:6)의 아미노산 서열을 가짐).
특정 구현예에서, 항-CD123 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
및
특정 구현예에서, 항-CD123 항체는 하기를 갖는다:
(서열번호:8)(여기서, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 이중 밑줄임)의 중쇄 전장 서열;
및
특정 구현예에서, 항-CD123 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기에 추가로 기재된 바와 같이 활성화가능한 항체 또는 활성화가능한 항체 결합 항체 단편으로서 제공된다. 특정 다른 구현예에서, 항-CD123 활성화 항체 또는 활성화 CD123 항체 결합 항체 단편은 화학식 I의 화합물에 접합될 수 있다.
특정 구현예에서, CBA는 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 번호 7,342,110 및 7,557,189에 기재된 항-CD33 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
특정 구현예에서, 항-CD33 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기를 포함할 수 있다: a) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 각각을 포함하는 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 또는 그의 단편 (여기서, CDRL1은 KSSQSVFFSSSQKNYLA(서열번호:11)의 아미노산 서열을 가지며, CDRL2는 WASTRES (서열번호:12)의 아미노산 서열을 가지며, 그리고 CDRL3은 HQYLSSRT (서열번호:13)의 아미노산 서열을 가짐); 및 b) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 각각을 포함하는 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 또는 그의 단편 (여기서, CDRH1은 SYYIH (서열번호:14)의 아미노산 서열을 가지며, CDRH2는 VIYPGNDDISYNQKFQG (서열번호:15)의 아미노산 서열을 가지며, 그리고 CDRH3은 EVRLRYFDV (서열번호:16)의 아미노산 서열을 가짐).
특정 구현예에서, 항-CD33 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
및
(서열번호:19) (여기서, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 이중 밑줄임)의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
특정 구현예에서, 항-CD33 항체는 하기를 갖는다:
(서열번호:18) (여기서, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 이중 밑줄임)의 중쇄 전장 서열;
및
(서열번호:20) (여기서, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 이중 밑줄임)의 경쇄 전장 서열.
특정 구현예에서, 항-CD33 항체는 huMy9-6 항체이다.
특정 구현예에서, 항-CD33 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기에 추가로 기재된 바와 같이 활성화가능한 항체 또는 활성화가능한 항체 결합 항체 단편으로서 제공된다. 특정 다른 구현예에서, 항-CD33 활성화 항체 또는 활성화 CD33 항체 결합 항체 단편은 화학식 I의 화합물에 접합될 수 있다.
특정 구현예에서, CBA는 각각이 본원에 참조로 포함되어 있는 WO2018/119196 및 미국 임시 출원 번호 62/690052 및 62/691342에 기재된 바와 같은 항-ADAM9 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
특정 구현예에서, 항-ADAM9 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간 ADAM9 및 시노 ADAM9에 특이적으로 결합하는 인간화 항-ADAM9 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
특정 구현예에서, 인간화 항-ADAM9 항체 또는 그의 ADAM9-결합 단편은 키메라 또는 뮤린 모 항체와 비교하여 시노 ADAM9에 대한 결합 친화도가 100배 이상 향상되고 인간 ADAM9에 대한 높은 친화도 결합을 유지하도록 최적화된다.
특정 구현예에서, 항-ADAM9 항체 또는 그의 항원 결합 단편 (예를 들어, 인간화 항-ADAM9 항체 또는 그의 항원 결합 단편)는 하기를 포함한다: a) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 각각을 포함하는 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 또는 그의 단편 (여기서, CDRL1은 KASQSVDYSGDSYMN (서열번호:21)의 아미노산 서열을 가지며, CDRL2는 AASDLES (서열번호:22)의 아미노산 서열을 가지며, 그리고 CDRL3은 QQSHEDPFT (서열번호:23)의 아미노산 서열을 가짐); 및 b) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 각각을 포함하는 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 또는 그의 단편 (여기서, CDRH1은 SYWMH (서열번호:24)의 아미노산 서열을 가지며, CDRH2는 EIIPIFGHTNYNEKFKS (서열번호:25)의 아미노산 서열을 가지며, 그리고 CDRH3은 GGYYYYPRQGFLDY (서열번호:26)의 아미노산 서열을 가짐).
특정 구현예에서, 항-ADAM9 항체 또는 그의 항원 결합 단편 (예를 들어, 인간화 항-ADAM9 항체 또는 그의 항원 결합 단편)은 하기를 포함한다:
및
(서열번호:28) (여기서, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 이중 밑줄임)의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
특정 구현예에서, 항-ADAM9 항체는 하기를 갖는다:
(서열번호:29) (여기서, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 이중 밑줄임)의 중쇄 전장 서열;
및
특정 구현예에서, 항- ADAM9 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기에 추가로 기재된 바와 같이 활성화가능한 항체 또는 활성화가능한 항체 결합 항체 단편으로서 제공된다. 특정 다른 구현예에서, 항- ADAM9 활성화 항체 또는 활성화 ADAM9 항체 결합 항체 단편은 화학식 I의 화합물에 접합될 수 있다.
특정 구현예에서, CBA는 항엽산제 수용체 항체 (즉, FOLR1 또는 FRα)이다 (예를 들어, 미국 특허 8,709,432, 미국 특허 번호 8,557,966, 및 WO2011106528에 기재됨, 이들 모두는 본원에 참조로 포함됨).
특정 구현예에서, 항-FRα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기를 포함할 수 있다: a) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 각각을 포함하는 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 또는 그의 단편 (여기서, CDRL1은 KASQSVSFAGTSLMH (서열번호:31)의 아미노산 서열을 가지며, CDRL2는 RASNLEA(서열번호:32)의 아미노산 서열을 가지며, 그리고 CDRL3은 QQSREYPYT (서열번호:33)의 아미노산 서열을 가짐); 및 b) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 각각을 포함하는 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 또는 그의 단편 (여기서, CDRH1은 GYFMN (서열번호:34) 또는 GYTFTGYFMN (서열번호:37)의 아미노산 서열을 가지며, CDRH2는 RIHPYDGDTFYNQKFQG (서열번호:35) 또는 RIHPYDGDTF (서열번호:38)의 아미노산 서열을 가지며, 그리고 CDRH3은 YDGSRAMDY (서열번호:36)의 아미노산 서열을 가짐). 특정 구현예에서, 항-FRα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다: a) 서열번호:31에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRL1, 서열번호:32에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRL2, 및 서열번호:33에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호:34에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRH1, 서열번호:35에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRH2, 및 서열번호:36에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역. 특정 구현예에서, 항-FRα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다: a) 서열번호:31에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRL1, 서열번호:32에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRL2, 및 서열번호:33에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 b) 서열번호:37에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRH1, 서열번호:38에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRH2, 및 서열번호:36에 제시된 아미노산 서열을 갖는 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역.
특정 구현예에서, 항- FRα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
및
(서열번호:40), 또는
(서열번호:41) (여기서, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 이중 밑줄임)의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL).
특정 구현예에서, 항-FRα 항체는 하기를 갖는다:
(서열번호:42) (여기서, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 이중 밑줄임)의 중쇄 전장 서열;
및
특정 구현예에서, 항-FRα 항체는 huMov19 또는 M9346A항체이다.
특정 구현예에서, 항-FRα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기에 추가로 기재된 바와 같이 활성화가능한 항체 또는 활성화가능한 항체 결합 항체 단편으로서 제공된다. 특정 다른 구현예에서, 항-FRα 활성화 항체 또는 활성화 FRα 항체 결합 항체 단편은 화학식 I의 화합물에 접합될 수 있다.
특정 구현예에서, CBA는 항-EpCAM 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 항-EpCAM 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기를 포함할 수 있다: a) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 각각을 포함하는 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 또는 그의 단편 (여기서, CDRL1은 RSSRSLLHSDGFTYLY (서열번호:45)의 아미노산 서열을 가지며, CDRL2는 QTSNLAS (서열번호:46)의 아미노산 서열을 가지며, 그리고 CDRL3은 AQNLELPNT (서열번호:47)의 아미노산 서열을 가짐); 및 b) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 각각을 포함하는 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 또는 그의 단편 (여기서, CDRH1은 NYYIH (서열번호:48)의 아미노산 서열을 가지며, CDRH2는 WIYPGNVYIQYNEKFKG (서열번호:49)의 아미노산 서열을 가지며, 그리고 CDRH3은 DGPWFAY (서열번호:50)의 아미노산 서열을 가짐).
특정 구현예에서, 항-EpCAM 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
및
특정 구현예에서, 항-EpCAM 항체는 하기를 갖는다:
및
특정 구현예에서, CBA는 항-EpCAM 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기를 포함할 수 있다: a) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 각각을 포함하는 적어도 하나의 경쇄 가변 (VL) 영역 또는 그의 단편 (여기서, CDRL1은 서열번호:78, 45, 79, 80 및 82로부터 선택된 아미노산 서열을 가지며; CDRL2는 서열번호:46의 아미노산 서열을 가지며; 그리고 CDRL3은 서열번호:47, 81, 83, 84, 85, 86, 및 87로부터 선택된 아미노산 서열을 가짐), 및 b) 3개의 순차적인 상보성-결정 영역 (CDR) CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 각각을 포함하는 적어도 하나의 중쇄 가변 (VH) 영역 또는 그의 단편 (여기서 CDRH1은 서열번호: 48, 57, 58, 60, 61, 62, 68, 69, 70, 77 및 88로부터 선택된 아미노산 서열을 가지며; CDRH2는 서열번호:49, 56, 59, 63, 및 64로부터 선택된 아미노산 서열을 가지며; 및 CDRH3은 서열번호:55, 65, 66, 67, 71, 72, 73, 74, 75 및 76로부터 선택된 아미노산 서열을 가짐).
특정 구현예에서, 항-EpCAM 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기에 추가로 기재된 바와 같이 활성화가능한 항체 또는 활성화가능한 항체 결합 항체 단편으로서 제공된다. 특정 다른 구현예에서, 항-EpCAM 활성화 항체 또는 활성화 EpCAM 항체 결합 항체 단편은 화학식 I의 화합물에 접합될 수 있다.
항-EpCAM 항체 또는 항원 결합 단편의 CDR의 변이체는 하기 표 3-6에 요약되어 있다.
표 3. huEpCAM-23 4.2 (CDRs 및 가변 도메인)
표 4. huEpCAM-23의 인간화 변이체 (전장 서열)
표 5. EpCAM23 변이체 중쇄 CDR 서열
표 6. EpCAM23 변이체 경쇄 CDR 서열
특정 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 뮤린, 비-인간 포유동물, 키메라, 인간화, 또는 인간 항체이다. 예를 들어, 인간화 항체는 CDR-이식된 항체 또는 재표면화 항체일 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 전장 항체이다. 특정 구현예에서, 항체는 전장 항체. 특정 구현예에서, 그의 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단쇄 Fab (scFab), 단쇄 Fv 또는 scFv, 이황화물 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgG△CH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 듀오바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2, 또는 scFv-Fc이다.
특정 구현예에서, 세포-결합제는 고유 단백질 스캐폴드, 예컨대 펩타이드 표적화 소마토스타틴 수용체 (참고 Barbieri F, Bajetto A, Pattarozzi A, Gatti M, Wurth R, Thellung S, 등 Peptide receptor targeting in cancer: somatostatin paradigm. Int J Pept 2013;2013:926295), 억제제 시스틴 노트 (ICK 또는 크노틴으로도 알려져 있음; Knottins: disulfide-bonded therapeutic and diagnostic peptides. Drug Discov Today Technol 2012;9(1):e1-e70; Moore SJ, Cochran JR. Engineering knottins as novel binding agents. Methods Enzymol 2012;503:223-51을 참조한다), 듀오바디 (Labrijn AF, Meesters JI, Priem P, de Jong RN, van den Bremer ET, van Kampen MD, 등 Controlled Fab-arm exchange for generation of stable bispecific IgG1. Nat Protoc 2014;9(10):2450-63을 참조한다), 헥사바디 (de Jong RN, Beurskens FJ, Verploegen S, Strumane K, van Kampen MD, Voorhorst M, 등 A Novel Platform for Potentiation of Therapeutic Antibodies Based on Antigen-Dependent Formation of IgG Hexamers at Cell Surface. PLoS Biol 2016;14(1):e1002344를 참조한다); 단쇄 Fab (scFab) 단편 (Koerber JT, Hornsby MJ, Wells JA. An improved single-chain Fab platform for efficient display and recombinant expression. J Mol Biol 2015;427(2):576-86; Hust M, Jostock T, Menzel C, Voedisch B, Mohr A, Brenneis M, 등 Single chain Fab (scFab) fragment. BMC Biotechnol 2007;7:14를 참조한다), 약물 친화성 반응성 표적 안정성 (DARTS)에 의해 확인된 표적 (Pai MY, Lomenick B, Hwang H, Schiestl R, McBride W, Loo JA, 등 Drug affinity responsive target stability (DARTS) for small-molecule target identification. Methods in molecular biology 2015;1263:287-98를 참조한다), 센타이린 (파이브로넥틴 유형 III (FN3) 반복체의 공통 서열에 기조한 단백질 스캐폴드; 미국 특허 공개 2010/0255056, 2010/0216708 및 2011/0274623를 참조하며, 이들은 본원에 참조로 포함됨), 안키린 반복 단백질 (예를 들어, DARPin으로서 알려진 설계된 안키린 반복 단백질; 미국 특허 공개 번호 2004/0132028, 2009/0082274, 2011/0118146, 및 2011/0224100를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함되고, 그리고 또한 C. Zahnd 등, Cancer Res. (2010) 70:1595-1605; Zahnd 등, J. Biol . Chem . (2006) 281(46):35167-35175; 및 Binz, H.K., Amstutz, P. & Pluckthun, A., Nature Biotechnology (2005) 23:1257-1268를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함됨), 안키린-유사 반복 단백질 또는 합성 펩타이드 (예를 들어, 미국 특허 공개 No. 2007/0238667; 미국 특허 번호 7,101,675; WO 2007/147213; 및 WO 2007/062466를 참조하며, 이들은 본원에 참조로 포함됨), 아드넥틴 (파이브로넥틴 도메인 스캐폴드 단백질; 미국 특허 공개 번호 2007/0082365; 2008/0139791를 참조하고, 이들은 본원에 참조로 포함됨), 크노틴 (이황화물 노트를 통해 이황화물을 특징으로 하는 작은 이황화물 풍부 단백질), 이환형 펩타이드 (또한 바이사이클로도 지칭됨; Heinis C, Rutherford T, Freund S, Winter G. Phage-encoded combinatorial chemical libraries based on bicyclic peptides. Nat Chem Biol 2009;5(7):502-7; Teufel DP, Bennett G, Harrison H, van Rietschoten K, Pavan S, Stace C, 등 Stable and Long-Lasting, Novel Bicyclic Peptide Plasma Kallikrein Inhibitors for Treatment of Diabetic Macular Edema. J Med Chem 2018;61(7):2823-36를 참조한다), 아비바디 (디아바디, 트리아바디, 및 테트라바디 포함; 미국 공개 번호 2008/0152586 및 2012/0171115를 참조한다), 이중 수용체 재표적화 (DART) 분자 (P.A. Moore 등, Blood, 2011; 117(17):4542-4551; Veri MC, 등, Arthritis Rheum, 2010 Mar 30; 62(7):1933-43; Johnson S, 등 J Mol Biol , 2010 Apr 9;399(3):436-49), 및 세포 침투 과급된 단백질 (Methods in Enzymol . 502, 293-319 (2012)을 변경시킨다.
활성화 가능한 CBA
추가 구현예에서, 제공된 CBA는 활성화 가능한 항체 또는 활성화 가능한 항원 결합 항체 단편(집합적으로 AA로서)이다. 일부 구현예에서, 활성화 가능한 항체 또는 활성화 가능한 항원 결합 항체 단편은, MM의 커플링이 표적에 결합하는 항체 또는 항원 결합 항체 단편의 능력을 감소시도록 마스킹 모이어티(MM)에 커플링된 표적 세포 (또는 "표적") 상의 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 항체 단편 (예를 들어, 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 항체 단편)을 포함한다. 일부 구현예에서, MM은 프로테아제에 대한 기질, 예를 들어, 병든 조직에서 활성인 프로테아제 및/또는 대상체의 치료 부위에서 표적과 공동-국소화된 프로테아제를 포함하는 서열을 통해 커플링된다. 활성화 가능한 항체는 바람직하게는 순환에서 안정하고, 요법 및/또는 진단의 의도된 부위에서 활성화되지만 정상, 예를 들어 건강한 조직 또는 치료 및/또는 진단을 위해 표적화되지 않은 기타 조직에서는 활성화되지 않고, 활성화될 때 상응하는 비변형 항체와 적어도 유사한 표적에 대한 결합을 나타낸다. 일부 구현예에서, AA는 WO 2009/025846, WO 2010/081173, WO 2015/048329, WO 2015/116933 및 WO 2016/118629에 기재된 것들이며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 구현예에서, 활성화 가능한 항체 또는 항체 단편은 하기를 포함한다:
(a) 항체 또는 항체 단편(집합적으로 "AB"로 칭함)에 커플링된 절단가능한 모이어티(CM), 여기서 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드임; 및
(b) 항체 또는 항체 단편에 커플링된 마스킹 모이어티(MM), 여기서 MM은 활성화 가능한 항체가 절단되지 않은 상태일 때 리간드에 대한 항체 또는 항체 단편의 결합을 억제함,
절단되지 않은 상태의 활성화 가능한 항체는 하기와 같이 N-말단에서 C-말단으로의 구조적 배열을 갖는다: (MM)-(CM)-(AB) 또는 (AB)-(CM)-(MM).
일부 구현예에서, 마스킹 모이어티(또는 "마스크")는 항체에 커플링되거나 달리 부착되고 마스킹 모이어티가 항체가 표적에 특이적으로 결합하는 능력을 감소시키도록 활성화 가능한 항체 작제물 내에 위치하는 아미노산 서열이다. 적합한 마스킹 모이어티는 임의의 다양한 공지된 기술을 사용하여 확인된다. 예를 들어, 펩타이드 마스킹 모이어티는 WO 2009/025846에 기재된 방법을 사용하여 확인되며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
표적에 대한 MM으로 변형된 AB의 Kd는 표적에 대한 MM 또는 모 AB로 변형되지 않은 AB의 Kd보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000 또는 그 초과, 또는 5 내지 10, 10 내지 100, 10 내지 1,000, 10 내지 10,000, 10 내지 100,000, 10 내지 1,000,000, 10 내지 10,000,000, 100 내지 1,000, 100 내지 10,000, 100 내지 100,000, 100 내지 1,000,000, 100 내지 10,000,000, 1,000 내지 10,000, 1,000 내지 100,000, 1,000 내지 1,000,000, 1000 내지 10,000,000, 10,000 내지 100,000, 10,000 내지 1,000,000, 10,000 내지 10,000,000, 100,000 내지 1,000,000, 또는 100,000 내지 10,000,000배 더 높을 수 있다. 반대로, 표적에 대한 MM으로 변형된 AB의 결합 친화도는 표적에 대한 MM 또는 모 AB로 변형되지 않은 AB의 결합 친화도보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000 또는 그 초과, 또는 5 내지 10, 10 내지 100, 10- 1,000, 10 내지 10,000, 10 내지 100,000, 10 내지 1,000,000, 10 내지 10,000,000, 100 내지 1,000, 100 내지 10,000, 100 내지 100,000, 100 내지 1,000,000, 100 내지 10,000,000, 1,000 내지 10,000, 1,000 내지 100,000, 1,000 내지 1,000,000, 1000 내지 10,000,000, 10,000 내지 100,000, 10,000 내지 1,000,000, 10,000 내지 10,000,000, 100,000 내지 1,000,000, 또는 100,000 내지 10,000,000배 더 낮을 수 있다.
AB에 대한 MM의 해리 상수(Kd)는 일반적으로 목표에 대한 AB의 Kd보다 크다. AB에 대한 MM의 Kd는 표적에 대한 AB의 Kd보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 100,000, 1,000,000 또는 심지어 10,000,000 배 더 클 수 있다. 반대로, AB에 대한 MM의 결합 친화도는 일반적으로 표적에 대한 AB의 결합 친화도보다 낮다. AB에 대한 MM의 결합 친화도는 표적에 대한 AB의 결합 친화도보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 100,000, 1,000,000 또는 심지 10,000,000배 더 낮을 수 있다.
AB가 MM으로 변형되고 표적의 존재 하에 있을 때, AB의 그의 표적에 대한 특이적 결합은 MM에 의해 변형되지 않은 AB의 특이적 결합 또는 모 AB의 표적에의 특이적 결합에 비해 감소되거나 억제될 수 있다. MM으로 변형되지 않은 AB의 결합 또는 모 AB의 표적에 대한 결합과 비교할 때, MM으로 변형될 때 표적에 결합하는 AB의 능력은 WO 2010/081173에 기재된 바와 같이 생체내 또는 표적 치환 시험관내 면역흡착 검정에서 측정될 때,적어도 2, 4, 6, 8, 12, 28, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 시간, 또는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 개월 또는 그 초과 동안 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 및 심지어 100%까지 감소될 수 있다.
MM은 AB가 표적에 결합하는 것을 억제할 수 있다. MM은 AB의 항원 결합 도메인에 결합할 수 있고 AB의 표적에 대한 결합을 억제할 수 있다. MM은 AB가 표적에 결합하는 것을 입체적으로 억제할 수 있다. MM은 AB의 표적에 대한 결합을 알로스테릭하게 억제할 수 있다. 이들 구현예에서, AB가 변형되거나 MM에 커플링될 때, 표적의 존재 하에 표적에 대한 AB의 결합이 존재하지 않거나 실질적으로 결합이 없거나, 또는 WO 2010/081173에 기재된 바와 같이 생체내 또는 표적 치환 시험관내 면역흡착 검정에서 측정될 때 적어도 2, 4, 6, 8, 12, 28, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 시간, 또는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 개월 또는 그 초과 동안 MM으로 변형되지 않은 AB, 모 AB, 또는 MM에 결합되지 않은 AB가 표적에 결합하는 것과 비교하여 표적에 대한 AB 결합의 .001%, .01%, .1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 또는 50% 이하이다.
AB가 MM에 결합되거나 MM에 의해 변형될 때, MM은 AB의 표적에 대한 특이적 결합을 '마스킹'하거나 감소시키거나 억제할 수 있다. AB가 MM에 커플링되거나 이에 의해 변형되는 경우, 이러한 커플링 또는 변형은 AB가 그의 표적에 특이적으로 결합하는 능력을 감소시키거나 억제하는 구조적 변화에 영향을 미칠 수 있다.
MM에 커플링되거나 변형된 AB는 하기 화학식으로 표시될 수 있다(아미노(N) 말단 영역에서 카복실(C) 말단 영역으로 순서):
(MM)-(AB)
(AB)-(MM)
(MM)-L-(AB)
(AB)-L-(MM)
여기서 MM은 마스킹 모이어티이고 Ab는 항체 또는 표적 결합 항원 단편이고 L은 링커이다. 많은 구현예에서, 가요성을 제공하기 위해 하나 이상의 링커, 예를 들어, 가요성 링커를 조성물에 삽입하는 것이 바람직할 수 있다.
특정 구현예에서, MM은 Ab의 천연 결합 파트너가 아니다. 일부 구현예에서, MM은 Ab의 임의의 천연 결합 파트너에 대한 상동성을 전혀 함유하지 않거나 실질적으로 전혀 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, MM은 Ab의 임의의 천연 결합 파트너와 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80% 이하로 유사하다. 일부 구현예에서, MM은Ab의 임의의 천연 결합 파트너와 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80% 이하로 동일하다. 일부 구현예에서, MM은 Ab의 임의의 천연 결합 파트너와 25% 이하로 동일하다. 일부 구현예에서, MM은 Ab의 임의의 천연 결합 파트너와 50% 이하로 동일하다. 일부 구현예에서, MM은 Ab의 임의의 천연 결합 파트너와 20% 이하로 동일하다. 일부 구현예에서, MM은 Ab의 임의의 천연 결합 파트너와 10% 이하로 동일하다.
본원에서 제공되는 활성화 가능한 항체는 또한 절단가능한 모이어티(CM)를 포함할 수 있다. 이러한 AA는 AB의 표적에 대해 활성화/전환 가능한 결합을 나타낸다. AA는 일반적으로 마스킹 모이어티(MM) 및 변형 가능하거나 절단 가능한 모이어티(CM)에 의해 변형되거나 커플링된 항체 또는 항체 단편(AB)을 포함한다. 일부 구현예에서, CM은 관심 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 아미노산 서열을 함유한다. 다른 구현예에서, CM은 환원에 의해 절단될 수 있는 시스테인-시스테인 이황화물 결합을 제공한다. 또 다른 구현예에서 CM은 광분해에 의해 활성화될 수 있는 광분해 기질을 제공한다.
일부 구현예에서, 절단가능한 모이어티(또는 "기질")는 프로테아제, 일반적으로 세포외 프로테아제에 대한 기질인 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 공지된 기술 중 임의의 것을 사용하여 적합한 기질을 식별한다. 예를 들어, 펩타이드 기질는 미국 특허 번호 7,666,817 및 8,563,269; 및 WO 2014/026136에 기재된 방법을 사용하여 확인되고, 이들 각각의 내용은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다 (또한, Boulware 등, Biotechnol Bioeng. 106(3):339-346 (2010)을 참조한다. 선택적으로, CM은 환원제의 작용에 의해 절단될 수 있는 이황화물 결합을 형성할 수 있는 시스테인-시스테인 쌍을 포함한다. CM은, 표적의 존재 하에, CM이 절단제에 의해 절단될 때(예를 들어, CM의 프로테아제 기질이 프로테아제에 의해 절단된 경우 및/또는 시스테인-시스테인 이황화 결합이 환원제에 대한 노출에 의한 환원을 통해 파괴됨), 절단된 상태를 초래하도록 위치하고, Ab는 표적에 결합하고, 절단되지 않은 상태에서, 표적에 대한 Ab의 결합은 MM에 의해 억제된다. CM의 아미노산 서열은 활성화 가능한 항체가 절단되지 않은 형태일 때 CM의 전부 또는 일부가 Ab의 "마스킹"을 용이하게 하도록 MM과 중첩되거나 MM 내에 포함될 수 있다는 점에 유의해야 한다.
일부 구현예에서, CM은 활성화 가능한 항체의 원하는 표적과 함께 조직에 공동 국소화되는 프로테아제에 기초하여 선택될 수 있다. 관심 표적이 프로테아제와 공동 국재화되는 다양한 상이한 조건이 알려져 있으며, 여기서 프로테아제의 기질은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 표적 조직은 암성 조직, 특히 고형 종양의 암성 조직일 수 있다. 많은 암, 예를 들어 고형 종양에서 기질이 알려진 증가된 수준의 프로테아제가 문헌에 많이 보고되어 있다. 예를 들어, La Rocca 등, (2004) British J. of Cancer 90(7): 1414-1421 참조.
예시적인 기질은 하기 효소 중 하나 이상에 의해 절단될 수 있는 기질을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다: MMP-I, MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP- 14, 플라스민, PSA, PSMA, 카텝신 D, 카텝신 K, 카텝신 S, ADAMlO, ADAM12, ADAMTS, 카스파제-1, 카스파제-2, 카스파제-3, 카스파제-4, 카스파제-5, 카스파제-6, 카스파제-7, 카스파제-8, 카스파제-9, 카스파제-10, 카스파제-11, 카스파제-12, 카스파제-13, 카스파제-14, 및 TACE.
일부 구현예에서, CM은 최대 15개의 아미노산 길이의 폴리펩타이드이다.
일부 구현예에서, CM은 적어도 하나의 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)에 대한 기질인 제1 절단 가능한 모이어티(CM1) 및 적어도 하나의 세린 프로테아제 (SP)에 대한 기질인 제2 절단가능 모이어티 (CM2)를 포함한다. 일부 구현예에서, CM1-CM2 기질의 CM1 기질 서열 및 CM2 기질 서열 각각은 독립적으로 최대 15개 아미노산 길이의 폴리펩타이드이다.
일부 구현예에서 CM은 레구마인, 플라스민, TMPRSS-3/4, MMP-9, MTl-MMP, 카텝신, 카스파제, 인간 중성구 엘라스타제, 베타-세크레타제, uPA, 또는 PSA에 대한 기질이다.
표적에 대한 MM 및 CM으로 변형된 Ab의 Kd는 표적에 대한 MM 및 CM 또는 모 Ab로 변형된 Ab의 Kd보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000 또는 그 초과, 또는 5 내지 10, 10 내지 100, 10 내지 1,000, 10 내지 10,000, 10 내지 100,000, 10 내지 1,000,000, 10- 10,000,000, 100 내지 1,000, 100 내지 10,000, 100 내지 100,000, 100 내지 1,000,000, 100 내지 10,000,000, 1,000 내지 10,000, 1,000 내지 100,000, 1,000 내지 1,000,000, 1000 내지 10,000,000, 10,000 내지 100,000, 10,000 내지 1,000,000, 10,000 내지 10,000,000, 100,000 내지 1,000,000, 또는 100,000 내지 10,000,000 배 더 클 수 있다. 반대로, 표적에 대한 MM 및 CM으로 변형된 Ab의 결합 친화도는 표적에 대한 MM 및 CM 또는 모 Ab로 변형되지 않은 AB의 결합 친화도보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000 또는 그 초과, 또는 5 내지 10, 10 내지 100, 10 내지 1,000, 10 내지 10,000, 10 내지 100,000, 10 내지 1,000,000, 10 내지 10,000,000, 100 내지 1,000, 100 내지 10,000, 100 내지 100,000, 100 내지 1,000,000, 100 내지 10,000,000, 1,000 내지 10,000, 1,000 내지 100,000, 1,000 내지 1,000,000, 1000 내지 10,000,000, 10,000 내지 100,000, 10,000 내지 1,000,000, 10,000 내지 10,000,000, 100,000 내지 1,000,000, 또는 100,000 내지 10,000,000 배 더 낮을 수 있다.
Ab가 MM 및 CM으로 변형되고 표적의 존재 하에 있지만 변형제(예를 들어, 효소, 프로테아제, 환원제, 광)의 존재 하에서는 그렇지 않은 경우, Ab의 그의 표적에 대한 특이적 결합은, MM으로 변형되지 않은 Ab 및 CM 또는 모 Ab와 표적의 특이적 결합에 비해 감소되거나 억제될 수 있다. 모 Ab의 결합 또는 MM 및 CM으로 변형되지 않은 Ab가 그의 표적에 결합하는 것과 비교할 때, MM 및 CM으로 변형될 때 표적에 결합하는 Ab의 능력은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있는 WO201008117에 기재된 바와 같이, 생체내 또는 표적 치환 시험관내 면역흡착 검정에서 측정될 때, 적어도 2, 4, 6, 8, 12, 28, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84, 96 시간, 또는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 개월 또는 그 초과 동안적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 및 심지어 100%까지 감소될 수 있다.
본원에 사용된 용어 절단된 상태는 프로테아제에 의한 CM의 변형 및/또는 시스테인-시스테인 이황화물의 환원, CM의 결합, 및/또는 광활성화 후 AA의 상태를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 절단되지 않은 상태는 프로테아제에 의한 CM의 절단의 부재 및/또는 CM의 시스테인-시스테인 디술피드 결합의 환원의 부재, 및/ 또는 광의 부재 하의 AA의 상태를 지칭한다. 위에서 논의된 바와 같이, 용어 AA는 절단되지 않은(네이티브) 상태뿐만 아니라 절단된 상태 모두에서 AA를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 일부 구체예에서 절단된 AA는 프로테아제에 의한 CM의 절단으로 인해 MM이 부족할 수 있고, 그 결과 적어도 MM이 방출될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다(예를 들어, MM이 공유 결합(예를 들어 시스테인 잔기 사이의 이황화 결합)에 의해 AA에 결합되지 않는 경우).
활성화가능하거나 전환가능하다는 것은 AA가 억제된, 마스킹된 또는 절단되지 않은 상태 (즉, 제1 입체형태)일 때 표적에 대한 제1 수준의 결합, 및 억제되지 않은, 마스킹되지 않은 및/또는 절단된 상태 (예를 들어, 제2 입체형태의)에서 표적에의 제2 수준의 결합을 나타낸다는 것을 의미하며, 여기서 제2 수준의 표적 결합은 제1 수준의 결합보다 크다. 일반적으로, AA의 Ab에 대한 표적의 접근은 이러한 절단제가 없을 때보다 CM을 절단할 수 있는 절단제의 존재하에서 더 크다. 따라서, AA가 절단되지 않은 상태에 있을 때, Ab는 표적 결합이 억제되고 표적 결합으로부터 마스킹될 수 있으며(즉, Ab가 표적에 결합할 수 없는 제1 형태임), 절단된 상태에서 AB는 억제되지 않거나 표적 결합에 대해 마스킹되지 않는다.
AA의 CM 및 AB는 AB가 관심 표적에 대한 결합 모이어티를 나타내고, CM이 대상체의 치료 부위에서 표적과 공동 국재화되는 프로테아제에 대한 기질을 나타내도록 선택될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, CM은 이러한 이황화물 결합의 환원 결과로서 절단가능한 시스테인-시스테인 이황화물 결합이다. AA는 프로테아제-절단성 CM 또는 시스테인-시스테인 이황화물 결합 중 적어도 하나를 함유하고, 일부 구현예에서는 두 종류의 CM을 모두 포함한다. AA는 광원에 의해 활성화될 수 있는 광불안정성 기질을 대안적으로 또는 추가로 포함할 수 있다. 본원에 개시된 AA는, 예를 들어 CM 내의 부위를 절단할 수 있는 프로테아제가 비-치료 부위의 조직 (예를 들어, 건강한 조직)에서보다 치료 부위의 표적 함유 조직 (예컨대, 병든 조직; 예를 들어, 치료적 치료 또는 진단적 치료를 위해)에서 비교적 더 높은 수준으로 존재하는 경우에 특히 사용된다. 본원에 개시된 AA는 또한, 예를 들어 CM 내의 부위를 감소시킬 수 있는 환원제가 비-치료 비-진단 부위의 조직에서보다 치료 또는 진단 부위의 표적 함유 조직에서 비교적 더 높은 수준으로 존재하는 경우에 특히 사용된다. 본원에 개시된 AA는 또한 예를 들어, CM 내의 부위를 광분해할 수 있는, 예를 들어 레이저에 의한 광원이 치료 또는 진단 부위의 표적 함유 조직에 도입되는 경우에 특히 사용된다.
일부 구현예에서 AA는 Ab가 마스킹되지 않았거나 그렇지 않으면 그의 표적 결합이 억제되지 않은 경우 비-치료 부위에서 Ab의 결합으로부터 야기될 수 있는 감소된 독성 및/또는 부작용을 제공할 수 있다. AA가 다이설파이드 결합의 환원을 촉진하는 환원제에 의해 절단가능한 CM을 함유하는 경우, 이러한 AA의 AB는 Ab의 활성화를 활용하도록 선택될 수 있고, 이때 관심 표적은 환원제의 상승된 수준을 특징으로 하는 원하는 치료 부위에 존재하여, 환경은 예를 들어 비-치료 부위의 환경보다 더 높은 환원 전위를 갖는다.
일반적으로, AA는 관심 Ab를 선택하고 AA의 나머지 부분을 구성함으로써 디자인될 수 있으므로, 형태적으로 제한될 때, MM은 Ab의 마스킹 또는 그의 표적에 대한 Ab의 결합 감소를 제공한다. 이 기능적 특징을 제공하기 위해 고려해야 할 구조적 설계 기준이 고려된다.
억제된 대 억제되지 않은 형태에서 표적 결합에 대한 원하는 동적 범위의 전환 가능한 표현형을 나타내는 AA가 제공된다. 동적 범위는 일반적으로 (a) 첫 번째 조건 세트에서 매개변수의 최대 검출 수준 대 (b) 두 번째 조건 세트에서 해당 매개변수의 최소 검출 값의 비율을 나타낸다. 예를 들어, AA와 관련하여, 동적 범위는 (a) AA의 CM을 절단할 수 있는 프로테아제의 존재하에 AA에 결합하는 표적 단백질의 최대 검출 수준 대 (b) 프로테아제의 부재하에 AA에 결합되는 표적 단백질의 최소 검출 수준의 비를 지칭한다. AA의 동적 범위는 AA 절단제(예를 들어, 효소) 처리의 평형 해리 상수 대 AA 절단제의 평형 해리 계수의 비로서 계산될 수 있다. AA의 동적 범위가 클수록, AA의 전환 가능한 표현형이 더 좋다. 상대적으로 더 높은 동적 범위 값(예를 들어, 1 초과)을 갖는 AA는 AA에 의한 표적 단백질 결합이 절단제의 부재 하에서보다 AA의 CM을 절단할 수 있는 절단제(예를 들면, 효소)의 존재 하에서 더 큰 정도로 일어나도록(예컨대, 우세하게 발생하도록) 더 바람직한 전환 표현형을 나타낸다.
AA는 다양한 구조적 구성으로 제공될 수 있다. AA에 대한 예시적인 공식은 아래에 제공된다. AB, MM 및 CM의 N-에서 C-말단 순서가 AA 내에서 역전될 수 있다는 것이 구체적으로 고려된다. 또한, CM 및 MM은 아미노산 서열에서 겹칠 수 있는 것으로, 예를 들어 CM이 MM 내에 함유될 수 있음이 또한 구체적으로 고려된다.
예를 들어, AA는 다음 식으로 나타낼 수 있다(아미노(N) 말단 영역에서 카복실(C) 말단 영역으로 순서대로:
(MM)-(CM)-(AB)
(AB)-(CM)-(MM), 여기서 MM은 마스킹 모이어티이고, CM은 절단 가능한 모이어티이며, AB는 항체 또는 그의 단편이다. MM 및 CM이 상기 화학식에서 별개의 성분으로서 표시되지만, 본 명세서에 개시된 모든 예시적인 실시 형태(화학식 포함)에서, 예를 들어 CM이 MM 내에 완전히 또는 부분적으로 함유되도록, MM과 CM의 아미노산 서열이 중첩될 수 있는 것으로 고려된다는 것을 주목해야 한다. 또한, 상기 식은 AA 요소에 대해 N-말단 또는 C-말단에 위치할 수 있는 추가 아미노산 서열을 제공한다.
특정 구현예에서, MM-CM 접합부, CM-AB 접합부, 또는 둘 모두 중 하나 이상에서 가요성을 제공하기 위해 하나 이상의 링커, 예를 들어, 가요성 링커를 AA 작제물에 삽입하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, AB, MM 및/또는 CM은 원하는 가요성을 제공하기에 충분한 수의 잔기(예를 들어, GIy, Ser, Asp, Asn, 특히 GIy 및 Ser, 특히 GIy)를 함유하지 않을 수 있다. 이와 같이, 그러한 AA 작제물의 전환가능한 표현형은 가요성 링커를 제공하기 위해 하나 이상의 아미노산의 도입으로부터 이익을 얻을 수 있다. 또한, 후술하는 바와 같이, AA가 형태적으로 한정된 작제물로서 제공되는 경우, 가요성 링커가 작동가능하게 삽입되어 절단되지 않은 AA에서 환형 구조의 형성 및 유지를 용이하게 할 수 있다.
예를 들어, 특정 구현예에서 AA는 하기 화학식 중 하나를 포함한다(여기서 하기 화학식은 N-에서 C-말단 방향 또는 C-에서 N-말단 방향으로 아미노산 서열을 나타냄):
(MM)-L1-(CM)-(AB)
(MM)-(CM)-L1-(AB)
(MM)-L1-(CM)-L2-(AB)
CyClo[L1-(MM)-L2-(CM)-L3-(AB)]
여기서 MM, CM 및 AB는 상기 정의된 바와 같고; 여기서 L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 선택적으로 존재하거나 부재하고, 적어도 1개의 가요성 아미노산(예를 들어, Gly)을 포함하는 동일하거나 상이한 가요성 링커이고; CyClo가 존재하는 경우, AA는 AA 내의 한 쌍의 시스테인 사이에 이황화물 결합의 존재로 인해 환형 구조의 형태로 존재한다. 또한, 상기 식은 AA 요소에 대해 N-말단 또는 C-말단에 위치할 수 있는 추가 아미노산 서열을 제공한다. 화학식 CyClo[L1-(MM)-L2-(CM)-L3-(AB)]에서 이황화물 결합을 담당하는 시스테인은 하나 또는 두 개의 꼬리를 허용하도록 AA에 위치할 수 있음을 이해해야 하고, 따라서 AA가 이황화물 결합 구조(따라서 형태적으로 한정된 상태)에 있을 때 올가미 또는 오메가 구조를 생성한다. 꼬리(들)의 아미노산 서열은 AA의 국소화를 촉진하기 위한 표적 수용체에 대한 결합, AA의 혈청 반감기 증가 등과 같은 추가적인 AA 특징을 제공할 수 있다. 표적화 모이어티(예를 들어, 표적 조직에 존재하는 세포의 수용체에 대한 리간드) 및 혈청 반감기 연장 모이어티(예를 들어, 혈청 단백질, 예컨대 면역글로불린 (예를 들어, IgG) 또는 혈청 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민 (HSA)에 결합하는 폴리펩타이드).
본원에 기재된 AA에 사용하기에 적합한 링커는 일반적으로 표적에 대한 AB의 결합 억제를 촉진하기 위해 변형된 AB 또는 AA의 가요성을 제공하는 것이다. 이러한 링커는 일반적으로 가요성 링커라고 한다. 적합한 링커는 용이하게 선택될 수 있고 임의의 적합한 상이한 길이, 예컨대 4개의 아미노산 내지 10개의 아미노산, 5개의 아미노산 내지 9개의 아미노산, 6개의 아미노산 내지 8개의 아미노산, 또는 7개의 아미노산 내지 8개의 아미노산을 포함하여 1개의 아미노산 (예를 들어, GIy) 내지 20개의 아미노산, 2개의 아미노산 내지 15개의 아미노산, 3개의 아미노산 내지 12개의 아미노산일 수 있고 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 아미노산일 수 있다.
예시적인 가요성 링커는 글리신 중합체(G)n, 글리신-세린 중합체(예를 들어,(GS)n, (GSGGS)n 및 (GGGS)n을 포함하며, 여기서 n은 1 이상의 정수임), 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 및 당업계에 공지된 기타 가요성 링커를 포함한다. 글리신 및 글리신-세린 중합체는 상대적으로 구조화되지 않았으므로 구성 요소 사이의 중성 연결기 역할을 할 수 있다. 글리신은 알라닌보다 더욱 더 많은 phi-psi 공간에 접근하고 더 긴 측쇄를 가진 잔기보다 훨씬 덜 제한적이다(Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992) 참조). 예시적인 가요성 링커는 Gly-Gly-Ser-Gly, Gly-Gly-Ser-Gly-Gly, GIy-Ser-Gly-Ser-Gly, Gly-Ser-Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Gly-Ser-Gly, Gly-Ser-Ser-Ser-Gly, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당업자는 AA의 설계가 전체 또는 부분적으로 가요성인 링커를 포함할 수 있어서 링커가 가요성 링커뿐만 아니라 원하는 AA 구조를 제공하기 위해 덜 유연한 구조를 부여하는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
상기 기재된 요소에 더하여, 변형된 AB 및 AA는 예를 들어 AA의 아미노산 서열 N- 또는 C-말단과 같은 추가 요소를 함유할 수 있다. 예를 들어, AA는 관심 세포 또는 조직으로의 전달을 용이하게 하기 위해 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 더욱이, AA는 세포 표면에 AA의 표시를 용이하게 하기 위해 스캐폴드 단백질의 맥락에서 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 활성화 가능한 항체는 또한 신호 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 신호 펩타이드는 스페이서를 통해 활성화 가능한 항체에 접합된다. 일부 구현예에서, 스페이서는 신호 펩타이드의 부재 하에 활성화 가능한 항체에 접합된다. 일부 구현예에서, 스페이서는 활성화 가능한 항체의 MM에 직접 연결된다. 일부 구현예에서, 스페이서는 스페이서-MM-CM-AB의 N-말단에서 C-말단으로의 구조적 배열로 활성화 가능한 항체의 MM에 직접 연결된다.
적합한 스페이서 및 스페이서 기술은 당업계에 공지되어 있고 제공된 활성화 가능한 항체의 일부 구현예에서 스페이서를 혼입하기 위해 일상적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 2016/179285(예를 들어, 52-53 페이지)를 참조하고, 그 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일부 구현예에서, 활성화 가능한 항체는 프로테아제에 노출되고 rm에 의해 절단되어, 활성화 또는 절단된 상태에서, 활성화된 항체는 프로테아제가 절단된 CM을 가진 후 LP2 및/또는 CM 서열의 적어도 일부를 포함하는 경쇄 서열을 포함한다.
CM은 약 0.001 내지 1500 x 104 M-1S-1 또는 적어도 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 500, 750, 1000, 1250, 또는 1500 x 104 M-1S-1의 속도로 적어도 하나의 프로테아제에 의해 특이적으로 절단된다. 일부 구현예에서, CM은 약 100,000 M-1S-1의 속도로 특이적으로 절단된다. 일부 구현예에서, CM은 약 1 x 102 내지 약 1 x 106 M-1S-1(즉, 약 1 x 102 내지 약 1 x 106 M-1S- 1)의 속도로 특이적으로 절단된다. 효소에 의한 특정 절단을 위해, 효소와 CM 사이의 접촉이 이루어진다. MM 및 CM에 커플링된 Ab(예를 들어, 항체 또는 EpCAM 결합 항체 단편)를 포함하는 활성화 가능한 항체가 표적 및 충분한 효소 활성의 존재 하에 있을 때, CM은 절단될 수 있다. 충분한 효소 활성은 효소가 CM과 접촉하고 절단을 일으키는 능력을 나타낼 수 있다. 효소가 CM 부근에 있을 수 있지만 다른 세포 인자 또는 효소의 단백질 변형으로 인해 절단할 수 없다는 것을 쉽게 상상할 수 있다.
세포 결합제-약물 접합체의 생산
본원에 기재된 세포독성 화합물 또는 그의 유도체 중 임의의 하나를 세포 결합제에 연결하기 위해, 세포독성 화합물은 이에 결합된 반응성 기를 갖는 연결 모이어티를 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 세포 결합제에 직접 연결될 수 있다. 반응성 기가 결합된 세포독성 화합물을 세포 결합제와 연결하여 세포 결합제-세포독성제 접합체를 제조하는 대표적인 공정이 실시예에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 이중작용성 가교결합 시약은 먼저 세포독성 화합물과 반응하여 하나의 반응성 기가 결합된 연결 모이어티를 보유하는 화합물(즉, 약물-링커 화합물)을 제공할 수 있고, 이는 이어서 세포 결합제와 반응할 수 있다. 대안적으로, 이중작용성 가교결합 시약의 한쪽 말단은 먼저 세포 결합제와 반응하여 하나의 반응성 기가 결합된 연결 모이어티를 보유하는 세포 결합제를 제공할 수 있으며, 이는 이어서 세포독성 화합물과 반응할 수 있다. 연결 모이어티는 특정 부위에서 세포독성 모이어티의 방출을 허용하는 화학 결합을 함유할 수 있다. 적합한 화학 결합은 당업계에 잘 알려져 있으며, 이황화물 결합, 티오에테르 결합, 산 불안정 결합, 광 불안정 결합, 펩티다제 불안정 결합 및 에스테라제 불안정 결합을 포함한다(예를 들어, 미국 특허 5,208,020; 5,475,092; 6,441,163; 6,716,821; 6,913,748; 7,276,497; 7,276,499; 7,368,565, 7,388,026 및 7,414,073를 참조한다). 이황화물 결합, 티오에테르 및 펩티다제 불안정 결합이 바람직하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 링커는 비-절단가능 링커, 예컨대 미국 공개 번호 2005/0169933에 상세히 기재된 것들, 또는 하전된 링커 또는 친수성 링커를 포함하고, US 2009/0274713, US 2010/01293140에 기재되어 있다. 및 WO 2009/134976에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 명시적으로 포함되며, 이들 각각은 참조로 본원에 명시적으로 포함된다.
일부 구현예에서, 수성 완충제 중 세포 결합제(예를 들어, 항체)의 용액은 몰 과잉의 이중작용성 가교결합제, 예컨대 N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)펜타노에이트 (SPP), N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB), N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)2-설포 부타노에이트 (설포-SPDB)와 함께 인큐베이션되어 디티오피리딜 기를 도입할 수 있다. 그 다음, 변형된 세포 결합제(예를 들어, 변형된 항체)를 본원에 기재된 티올 함유 세포독성 화합물과 반응시켜 본 발명의 이황화물-연결된 세포 결합제-세포독성제 접합체를 생성한다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 티올 함유 세포독성 화합물은 이중작용성 가교결합제 예컨대 N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)펜타노에이트 (SPP), N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB), N-석신이미딜-4-(2-피리딜디티오)2-설포 부타노에이트 (설포-SPDB)와 반응하여 세포독성제-링커 화합물을 형성할 수 있고, 이는 세포 결합제와 반응하여 본 발명의 이황화물-연결된 세포-결합제-세포독성제 접합체를 생성할 수 있다. 세포독성제-링커 화합물은 세포 결합제와 반응하기 전에 정제 없이 제자리에서 제조될 수 있다. 대안적으로, 세포독성제-링커 화합물은 세포 결합제와 반응하기 전에 정제될 수 있다.
세포 결합제-세포독성제 접합체는 본원에 참고로 포함된 미국 특허 번호 7,811,572 및 미국 공개 번호 2006/0182750에 기술된 것과 같은 당업계에 공지된 임의의 정제 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 예를 들어, 세포 결합제-세포독성제 접합체는 접선 유동 여과, 흡착 크로마토그래피, 흡착 여과, 선택적 침전, 비-흡수성 여과 또는 그의 조합을 사용하여 정제될 수 있다. 바람직하게는, 접선 유동 여과(TFF, 교차 유동 여과, 한외여과 및 정용여과로도 알려짐) 및/또는 흡착 크로마토그래피 수지가 접합체의 정제에 사용된다.
항체 분자당 결합된 세포독성 분자의 수는 280 nm 및 330 nm에서의 흡광도의 비를 측정함으로써 분광광도계로 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 평균 1 내지 10개의 세포독성 화합물/항체 분자(들)가 본원에 기재된 방법에 의해 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 분자(DAR)당 연결된 세포독성 화합물의 평균 수는 2 내지 12이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 2 내지 10이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 2 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 2.5 내지 4.0이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 4 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 5 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 6 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 6.5 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 7 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 7.1 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 7.2 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 7.3 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 7.4 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 7.5 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 7.6 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 7.7 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 7.8 내지 8이다. 일부 구현예에서, DAR 값은 7.9 내지 8이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 접합체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)은 2 내지 12, 2 내지 10, 보다 구체적으로 6 내지 8의 DAR 값을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체 분자(DAR)당 연결된 세포독성 화합물의 평균 수는 7 내지 8, 보다 구체적으로 8이다.
일부 구현예에서, 항체가 시스테인 티올 기를 통해 세포독성제에 연결되는 경우, 접합체는 항체 분자당 1개의 세포독성 화합물을 갖는다. 일부 구현예에서, 접합체는 항체 분자당 1 또는 2개의 세포독성 화합물을 갖는다. 일부 구현예에서, 접합체는 항체 분자당 2개의 세포독성 화합물을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체 분자(DAR)당 연결된 세포독성 화합물의 평균 수는 1.5 내지 2.5, 보다 구체적으로 1.8 내지 2.2이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 접합체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)은 1.0 내지 2.5, 1.5 내지 2.5, 보다 구체적으로 1.8 내지 2.2 또는 1.9 내지 2.1의 DAR 값을 갖는다.
본 발명의 세포 결합제-약물 접합체의 대표적인 제조 방법은 8,765,740 및 미국 출원 공개 번호 2012/0238731에 기재되어 있다. 이들 참고문헌의 전체 교시내용은 참고로 본원에 포함된다.
조성물
본 발명은 본원에 기재된 화합물, 그의 유도체, 또는 그의 접합체, (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 중 어느 하나 및 담체(약제학적으로 허용 가능한 담체)를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)을 포함한다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 치료를 위해 임의의 수의 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 경국소 (예컨대 질 및 직장 전달을 포함하는 점막에 대한) 예컨대 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 드롭스, 좌약, 스프레이, 액체 및 파우더; 폐 (예를 들어, 네뷸라이저; 기관내, 비강내, 표피 및 경피에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의한 것); 경구; 또는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입을 포함하는 비경구; 또는 두개내 (예를 들어, 척추강내 또는 뇌실내) 투여일 수 있다. 일부 특정 구현예에서, 투여는 정맥내이다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 또한 시험관내 또는 생체외에서 사용될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제는 잘 알려져 있으며 임상 상황이 보증하는 대로 당업자에 의해 결정될 수 있다. 적합한 담체, 희석제 및/또는 부형제의 예는 (1) 약 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 인간 혈청 알부민을 함유하거나 하지 않는 pH 약 7.4의 둘베코 포스페이트 완충 식염수, (2) 0.9% 식염수(0.9% w/v NaCl), 및 (3) 5 %(w/v) 덱스트로스를 포함하고; 트립타민과 같은 항산화제 및 Tween 20과 같은 안정화제를 함유할 수도 있다.
사용 방법
본 조성물은 포유동물(예를 들어, 인간)에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 증식성 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 비정상 세포 성장을 억제하거나 증식성 장애, 자가면역 장애, 골 파괴 장애, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 섬유성 질환, 신경변성 장애, 췌장염 또는 신장 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원에 기재된 세포독성 화합물, 그의 유도체, 또는 그의 접합체, (및/또는 그의 용매화물 및 염) 또는 그의 조성물의 치료적 유효량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 포유동물의 증식성 장애는 혈액암, 백혈병 또는 림프종을 비롯한 암이다. 특정 구현예에서, 증식성 장애는 림프 기관의 암, 또는 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 암은 림프종 또는 백혈병이다.
예를 들어, 암은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 급성 골수성 백혈병 (CD33 낮은 AML, P-당단백질 양성 AML, 재발한 AML, 또는 불응성 AML을 포함하는 AML), CML의 모구성 위기 및 CML와 연관된 아벨슨 종양유전자 (Bcr-ABL 전위)를 포함하는 만성 골수형성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 B 림프모구성 백혈병 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 리히터 증후군 또는 CLL의 리히터 형질전환을 포함하는 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병 (HCL), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), B-세포 만성 림프증식성 질환 (B-CLPD), 비전형 만성 림프구성 백혈병 (바람직하게는 마킹된 CD11c 발현을 가짐), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물 (BPDCN), 맨틀 세포 백혈병 (MCL), 및 소림프구성 림프종 (SLL)을 포함하는 비-호지킨 림프종 (NHL), 호지킨 림프종, 전신 비만세포증, 및 버킷 림프종.
일부 구현예에서, 암은 자궁내막 암, 폐암, 결장직장암, 방광암, 위암, 췌장 암, 신장 세포 암종, 전립선암, 식도암, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 두경부 암, 자궁암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 갑상선암, 고환암, 골수성 암, 흑색종, 및 림프성 암이다. 일부 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 추가 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비-소세포 폐암 (편평 세포, 비편평 세포, 선암종, 또는 대세포 미분화된 암종), 결장직장암 (선암종, 위장 유암종, 위장 간질성 종양, 일차 결장직장 림프종, 평활근육종, 또는 편평 세포 암종) 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))의 치료에 유용할 수 있다.
따라서 일반적으로 기재된 본 발명은 예시를 위해 제공되고 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다.
실시예
다음의 약어는 다음의 용어들에 사용된다:
DAR
약물 대 항체 비율;
DIPEA
디이소프로필에틸아민;
DMF
디메틸포름아미드;
DMSO
디메틸설폭사이드;
DMTMM
(4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모폴리늄 클로라이드;
EDTA
에틸렌디아민테트라아세트산;
EPPS
3-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]프로판설폰산;
Fmoc
9-플루오로에닐메톡시카보닐;
HMPA
헥사메틸포스포르아미드;
i.v.
정맥;
NMM
N-메틸모폴린;
PPTS
피리디늄 p-톨루엔술포네이트;
SEC
크기 배제 크로마토그래피;
SEM
평균의 표준 오차;
TCEP
3,3',3''-포스핀트리일트리프로판산 하이드로클로라이드;
TEA
트리에틸아민; 및
TFA
트리플루오로아세트산.
도 1 및 도 2는 캄프토테신 빌딩 블록의 합성을 도시한다. 도 3, 도 4 및 도 5는 측쇄의 합성을 도시한다. 도 6 및 도 7은 측쇄에 대한 캄프토테신 빌딩 블록의 커플링을 도시한다. 도 8은 추가적인 캄프토테신 대사산물의 합성을 도시한다. 도 9는 측쇄에 대한 캄프토테신 빌딩 블록의 커플링을 도시한다. 도 10은 추가적인 캄프토테신 화합물의 합성을 도시한다.
도 11은 항체의 환원된 사슬간 이황화물을 통해 연결된 999 모이어티를 보유하는 ADC의 일반적인 Ab -999 구조를 포함하는 비교에 사용된 화합물을 도시한다. 화합물 998 및 999는 미국 특허 2016/0297890 A1 및 그 안의 참고문헌에 기재된 바와 같이 제조되었다.
실시예 1. 화합물 2a-2e의 합성
2a: 무수 1,2-디클로로에탄 (80 mL)을 수용한 플라스크에 디클로로메탄 (16 mL, 16 mmol) 중 1 M 삼염화붕소를 첨가하고, 그 다음 빙수조로 0℃로 냉각시켰다. 1a (2.5 g, 20 mmol)을 나누어서 첨가하고, 그 다음 0℃에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 클로로아세토니트릴 (2.7 mL, 23.5 mmol)을 첨가하고, 그 다음 알루미늄 클로라이드 (3.5 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 용액을 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 환류에서 39시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 냉수 (40 mL)을 천천히 첨가하고, 그 다음 5% HCl 수용액을 첨가하였다. 30분 후, 이를 디클로로메탄 (80 mL)로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 역상 HPLC (200 g C18 칼럼, 80 mL/min, CH3CN/H2O, 5분 동안 25% CH3CN, 그 다음 22분 내에 95% CH3CN, 그 다음 5분 동안 95% CH3CN)로 정제하여 화합물 2a를 황백색 고체로서 얻었다 (1.52 g, 수율 38%). MS (ESI): (M + H)+ 계산치 202.0, 실측치 202.2.
2b: AlCl3 (1.0 g, 7.7 mmol) 및 톨루엔 (3.4 mL)을 자석 교반기가 장착된 100 mL 플라스크에 첨가하였다. 톨루엔 (3.85 mL) 중 1b (1.0 g, 6.4 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 플라스크에 첨가하고, 그 다음 톨루엔 중 1 M BCl3 (3.85 mL, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 2-클로로아세토니트릴 (1.7 mL, 26.6 mmol)을 대략 2분에 걸쳐 적가하고, 그 다음 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하고, 114℃ 오일욕에서 3시간 동안 가열하였다. 가열 배쓰를 제거하고, 4분 후 온도계를 플라스크에 배치하였다. 50℃로 냉각한 후 반응 혼합물을 탈이온수 (50 mL)에 부었고, 그 다음 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 용매를 진공 하에 회전식 증발로 제거하였다. 잔류물을 최소 부피의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 그 다음 92:8 헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 80 g 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 진공 하에 회전식 증발로 제거하여 0.69 g의 원하는 생성물 2b (46% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. MS (M+ H)+ 233.8; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.54 (s, 4H).
2e: 무수 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 화합물 2a (155 mg, 0.77 mmol)의에 벤질아민 (0.68 mL, 6.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (12 g 실리카 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 16분 내에 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 156 mg의 2e (74% 수율)를 얻었다. MS (ESI): m/z 273.4 (M + H)+.
2c: 무수 1,2-디클로로에탄 (50 mL)을 수용한 플라스크에 디클로로메탄 (9.95 mL, 9.95 mmol) 중 1 M 삼염화붕소를 첨가하고, 그 다음 빙수조로 0℃로 냉각시켰다. 1a (1.56 g, 12.4 mmol)을 나누어서 첨가하고, 그 다음 0℃에서 10분 동안 교반하고, 5-브로모발레로니트릴 (1.72 mL, 14.9 mmol)을 첨가하고, 그 다음 알루미늄 클로라이드 (2.16 g, 16.2 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 용액을 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 환류에서 39.5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 냉수 (25 mL)을 천천히 첨가하고, 그 다음 5% HCl 수용액을 첨가하였다. 30분 후, 이를 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 역상 HPLC (100 g C18 칼럼, CH3CN/H2O, 5분 동안 25% CH3CN, 그 다음 15분 내에 95% CH3CN, 그 다음 5분 동안 95% CH3CN)로 정제하여 화합물 2c를 황백색 고체로서 얻었다 (1.42 g, 수율 40%). MS (ESI): m/z 289.2 (M + H)+.
2d: 무수 1,2-디클로로에탄 (40 mL)을 수용한 건조된 플라스크에 삼염화붕소 (4.73 mL, 4.73 mmol, CH2Cl2 중 1 M)을 첨가하고, 빙수조로 0℃로 냉각시켰다. 화합물 1b (0.93 g, 5.92 mmol)을 나누어서 첨가하고, 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 5-브로모발레로니트릴 (0.819 mL, 7.1 mmol)을 첨가하고, 그 다음 알루미늄 클로라이드 (1.025 g, 7.69 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 용액을 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 환류에서 45시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 냉수 (25 mL)을 천천히 첨가하고, 그 다음 5 mL 5% HCl 수용액을 첨가하였다. 30분 후, 이를 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 역상 HPLC (100 g C18 칼럼, CH3CN/H2O, 3분 동안 25% CH3CN, 그 다음 15분 내에 95% CH3CN, 그 다음 5분 동안 95% CH3CN)로 정제하여 화합물 2d를 황백색 고체로서 얻었다 (0.776 g, 수율 41%). MS (ESI): m/z 321.0 (M + H)+.
실시예 2. 화합물 4a - 4d에 대한 일반적인 절차
4b: 화합물 3 (777 mg, 2.95 mmol), 2b (690 mg, 2.95 mmol) 및 PPTS (37 mg, 0.15 mmol)을 무수 톨루엔 (10 mL)를 수용하는 환류 콘덴서 장착 50 mL 플라스크에서 현탁시켰다. 반응을 아르곤 분위기 하에 밤새 자석 교반으로 가열 환류하고, 그 다음 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 진공 여과하고, 고체를 톨루엔 (5 mL)로 세척하여 1.08 g의 원하는 생성물 4b를 갈색 고체로서 얻었다 (79% 수율). MS (M + H)+ 461, MS (M - H) 459.
4a: 일반적인 제조 절차에 따라, PPTS (187 mg, 0.75 mmol)을 갖는 톨루엔 (200 mL) 중 화합물 2a (3.15 g, 15.64 mmol) 및 화합물 3 (3.92 g, 14.89 mmol)의 용액을 40시간 동안 환류하여 4a (4.74 g)를 74% 수율로 얻었다. MS (ESI): m/z 429.2. 431.0 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.10 - 7.90 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.85 - 5.20 (m, 6H), 2.61 - 2.45 (m, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (M + H)+ 계산치 429.1017, 실측치 429.1023.
4c: 일반적인 절차에 따라, PPTS (0.074 g, 0.294 mmol)을 갖는 톨루엔 (50 mL) 중 화합물 2c (1.695 g, 5.88 mmol) 및 화합물 3 (1.548 g, 5.88 mmol)의 용액을 21.5시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2 중 최소 부피의 10% 메탄올에 용해시키고, 그 다음 실리카겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 20분에 걸쳐 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 4c (2.56 g)을 84% 수율로 실리카겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 칼럼, 20분 내에 CH2Cl2/MeOH, 0 내지 10% MeOH) 후에 얻었다. MS (ESI): m/z 515.2 및 517.1 (M + H)+, 513.1 및 515.1 (M - H)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.17 (m, 1H), 7.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.51 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.71 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (M + H)+ 계산치 515.0981, 실측치 515.0992.
4d: 일반적인 절차에 따라, 톨루엔 (20 mL)과 PPTS (30 mg, 0.12 mmol) 중 화합물 2d (776 mg, 2.42 mmol) 및 화합물 3 (670 mg, 2.54 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류하여 4d (1.02 g)를 77% 수율로 실리카겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 23분 내에 0 내지 10% MeOH) 후에 얻었다. MS (ESI): m/z 547.0 및 548.9 (M + H)+, 544.8 및 546.8 (M - H)-.
4e: DMF (0.5 mL) 중 6a (10 mg, 0.024 mmol)의에 NMM (3μL, 0.027 mmol) 및 6-브로모헥살산 (7.2 mg, 0.037 mmol)을 첨가하고, 용액을 빙욕으로 0℃로 냉각시키고, 탈이온수 중 DMTMM (13.5 mg, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (4 g 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 15분 내에 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 15 mg의 4e (수율 98%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 586.1 (M + H)+, 588.0 (M + H)+.
실시예 3. 화합물 8a-8e 및 8p의 합성
8a: HMPA(5 mL) 및 탈이온수 (0.9 mL) 중 화합물 4c (860 mg, 1,67 mmol)의 용액을 101℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용액을 C18 카트리지 상에 로딩하고, 역상 HPLC (30 g C18 칼럼, CH3CN/H2O, 3분 동안 25% CH3CN, 그 다음 15분 내에 95% CH3CN, 그 다음 5분 동안 95% CH3CN)로 정제하여 8a를 고체로서 얻었고, 이는 불순물로 오염되었다. 이를 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 0 내지 20% MeOH)로 추가로 정제하여 392 mg의 8a를 황백색 고체로서 얻었다 (51% 수율). MS (ESI): m/z 453.2 (M + H)+, 451.1 (M - H)-. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.00 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 2H), 5.53 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.18 - 4.96 (m, 2H), 3.66 (q, J = 7.2, 6.7 Hz, 2H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 20.1, 2.7 Hz, 3H), 1.94 (tdd, J = 7.1, 6.0, 2.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.66 (m, 4H), 1.00 (td, J = 7.4, 2.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 173.32, 163.68, 161.19, 157.56, 151.44, 151.09, 148.68, 148.56, 146.06, 144.46, 128.10, 127.89, 127.22, 125.66, 125.60, 124.26, 118.92, 111.91, 111.69, 97.96, 72.74, 65.28, 60.97, 49.40, 32.15, 30.80, 29.00, 25.96, 14.09, 14.06, 6.75; HRMS (M + H)+ 계산치 453.1826, 실측치 453.1832.
8b: 8a 절차를 사용하여 4d로부터 제조하였다. (48% 수율)을 얻는다. MS (ESI): m/z (M + H)+ 485.7.
8c: 화합물 4a (100 mg, 0.23 mmol)을 무수 DMF (2 mL)에 용해시키고 이것에 첨가된 2-머캅토에탄올 (0.2 mL, 2.8 mmol) 그 다음 TEA(0.13 mL, 0.94 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 자기적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 0.2% 포름산: 아세토니트릴을 함유하는 95:5 탈이온수로 사전 평형을 이룬 250 g 중간 압력 C18 칼럼 상에 주입하였다. 칼럼을 5분 동안 0.2% 포름산: 아세토니트릴을 함유하는 95:5 탈이온수, 그 다음 5분에 5% 아세토니트릴 내지 35분에 95% 아세토니트릴의 선형 구배로 50 mL/min로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 85 mg의 8c (78% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 471.4 (M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 3.56 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 1.87 (hept, J = 7.1, Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 172.44, 163.07, 160.58, 156.69, 152.16, 149.97, 148.66, 148.53, 145.48, 140.06, 128.18, 128.16, 127.28, 127.07, 126.61, 126.54, 123.59, 119.09, 112.56, 112.35, 96.77, 72.36, 65.26, 60.83, 49.69, 34.38, 30.31, 28.78, 15.24, 15.20, 7.75. HRMS (M + H)+ 계산치 471.1390, 실측치 471.1393.
8d : 1,3-프로판디티올과 4a (60% 수율)과의 반응에 의해 8c와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): m/z 501.7 (M + H)+.
8e: 1,2-에탄디티올과 4a (47% 수율)과의 반응에 의해 8c와 유사하게 제조하였다. MS (ESI): (M + H)+ 계산치 487.1, 실측치 487.3.
8p: 화합물 8e (28 mg, 0.057 mmol)을 무수 THF (1 mL)에 용해시키고, 이것에 자석 교반과 함께 미네랄 오일 (5 mg, 2.1 mmol) 중 60% NaH 에멀젼을 첨가하였다. 2분 후, 아이오도메탄 (20 μL, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 20분 후 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 무수 DMF (1 mL)에 용해시키고, 그 다음 중간 압력 C18 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼 100 g C18, 50 mL/min, 0 내지 5분 동안 5% 아세토니트릴을 갖는 탈이온수 중 0.2% 포름산, 그 다음 5분 내지 28분 동안 5% - 95%의 선형 구배. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 15 mg의 8p를 황색 고체로서 얻었다 (54% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 -8.27 (m, 1H), 7.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (M + H)+ 계산치 501.1318; 실측치 501.1322.
실시예 4. 화합물 5a의 합성
5a: 25 mL 무수 DMSO 4a (2 g, 4.66 mmol) 및 아지드화나트륨 (0.455 g, 7.0 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 그 다음 탈이온수 (200 mL)로 희석하였다. 생성물이 침전되었고 진공 여과로 수집하고, 그 다음 진공 하에 건조시켜 2.03 g의 5a (100% 수율)를 얻었다. MS (ESI): (M + H)+ 계산치 435.1, 실측치 436.2, MS (ESI): (M - H)- 계산치 433.1, 실측치 434.2.
실시예 5. 화합물 6a의 합성
6a: 무수 벤젠 (60 mL) 중 5a (2.03 g, 4.66 mmol)의 용액을 트리에틸 포스파이트 (1.94 g, 11.66 mmol)를 첨가하고, 용액을 아르곤으로 씻어 내고, 그 다음 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 3 M 메탄올성 HCl (30 mL)을 첨가하고 환류 (80℃ 배쓰)에서 38시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각되도록 하고, 그 다음 진공 여과시켜 6a (1.016 g)를 황백색 고체로서 얻었다. 여액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (12 g 실리카 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 16분 내에 0 내지 20% MeOH)로 정제하여 추가의 6a (0.079 g)을 얻었다. 1.09 g의 조합 6a를 수득하였다 (57% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 3H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.88 (hept, J = 7.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 계산치. 410.2, 실측치 410.4 (M + H)+; 408.1 (M - H)-.
실시예 6. 화합물 7a의 합성
7a: DMF (0.5 mL) 중 6a (7.5 mg, 0.018 mmol)의에 트리에틸아민 (2.6 μL, 0.018 mml) 및 글라이콜산 (1.5 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 용액을 빙욕으로 0℃로 냉각시키고, 탈이온수 (0.1 mL) 중 DMTMM (10.1 mg, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (4 g 실리카 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 15분 내에 0 내지 20% MeOH)로 정제하여 원하는 생성물 7a (8 mg, 수율 93%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 468.2 (M + H)+, 466.1 (M - H)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.98 (m, 3H), 2.55 (s, 0H), 3.84 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.44 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 5.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.2, 8.3 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 172.95, 172.89, 157.23, 152.85, 150.44, 149.07, 145.85, 140.12, 129.27, 127.97, 124.28, 119.63, 97.23, 72.83, 65.74, 61.91, 54.06, 50.54, 49.58, 44.06, 37.34, 30.72, 15.74, 8.22. HRMS (M + H)+ 계산치 468.1571, 실측치 468.1593.
실시예 7. 화합물 6c의 합성
6c: 무수 톨루엔 (10 mL) 중 화합물 2e (129 mg, 0.47 mmol), 화합물 3 (125 mg, 0.47 mmol) 및 PPTS (131 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액을 진공 하에 잠시 두었고, 그 다음 환류에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 스트립핑하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (12 g 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 16분 내에 0 내지 20% MeOH)로 정제하여 196 mg 불순한 생성물을 흑색 고체로서 얻었다. 이를 역상 HPLC (30 g C18 칼럼, CH3CN/H2O, 15분 내에 20% 내지 60% CH3CN, 그 다음 5분 동안 95% CH3CN)로 추가 정제하여 6c (31 mg, 수율 13%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 500.4 (M + H)+, 498.3 (M - H)-.
실시예 8. 화합물 7c의 합성
7c: DMF (0.5 mL) 중 6c (8.5 mg, 0.017 mmol)의에 트리에틸아민 (2.4 μL, 0.017 mml) 및 글라이콜산 (1.9 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 용액을 빙욕으로 0℃로 냉각시키고, 탈이온수 (0.1 mL) 중 DMTMM (9.4 mg, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 (35℃ 배쓰) 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 세미-prep HPLC (C18 칼럼, CH3CN/H2O, 23분 내에 25% 내지 65% CH3CN)로 정제하여 2.5 mg의 7c (26% 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 558.5 (M + H)+, 556.3 (M - H)-.
실시예 9. 측쇄의 합성
11: N-메틸-D-글루카민 9 (3.94 g, 20.19 mmol) 및 Z-L-Glu-OBn 10 (5 g, 13.46 mmol)을 200 mL 플라스크로 칭량하고, 이에 DMF (50 mL)을 첨가하고 자기적으로 교반하였다. 그 다음 DIPEA(2.351 ml, 13.46 mmol)을 첨가하고, 그 다음 DMF (30 mL) 및 탈이온수 (10 mL) 중 DMTMM (5.22 g, 18.85 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 2시간 후 반응의 1/3을 95:5 탈이온수 : 아세토니트릴로 사전 평형을 이룬 450 g C18 카트리지 상에 로딩하였다. 칼럼을 5분 동안 95:5 탈이온수:아세토니트릴, 그 다음 38분에 걸쳐 5% 아세토니트릴 내지 95% 아세토니트릴의 선형 구배로 100 mL/min로 용리하였다. 크로마토그래피을 2회 초과 반복하고, 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 풀링하였다. 용매를 진공 하에 회전식 증발로 제거하였다. 메탄올 (100 mL)을 첨가하고 2회 증발시켜 5 g의 원하는 생성물 11을 진한 무색 오일로서 얻었다 (68% 수율). MS (ESI): MS (M + H)+ 계산치 549.2, 실측치 549.3, MS (ESI): (M - H)- 계산치 547.2, 실측치 547.2.
12: 화합물 11 (5 g, 9.1 mmol)을 250 mL PARR 진탕기 플라스크에서 95:5 메탄올:탈이온수 (100 mL)에 현탁시키고, 이것에 10% Pd-C (0.13 g, 1.222 mmol)을 첨가하고, 45분 동안 30 PSI H2에서 수소화하고, H2를 주기적으로 첨가하여 압력을 재확립하였다. 용액을 셀라이트 여과 조제를 통해 진공 여과하였다. 맑은 무색 여액을 진공 하에 회전식 증발로 농축하고, 그 다음 진공 하에 밤새 두어 2.8 g의 원하는 생성물 12를 백색 고체로서 얻었다 (94% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.84 (dt, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 7.5, 4.2, 2.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 15.0, 3.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.78 - 2.49 (m, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 2H). MS (ESI): MS (M - H)- 계산치 323.1, 실측치 323.4.
14b: 화합물 13b (1.4, 4.5 mmol)을 DMF (10 mL) 및 DIPEA(1.1 mL, 6.3 mmol) 중 12 (1.4 g, 4.3 mmol)의 자기 교반 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 반응을 0.1% 포름산 : 아세토니트릴을 함유하는 98:2 탈이온수로 사전 평형을 이룬 중간 압력 350 g C18 칼럼 상에 주입하였다. 칼럼을 5분 동안 2% 아세토니트릴에서 100 mL/min로 용리하고, 그 다음 5분에 2% 아세토니트릴 내지 35분에 60% 아세토니트릴의 선형 구배는 214 및 306 nm에서 검출되었다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 1.3 g의 원하는 생성물 14b를 백색 고체로서 얻었다 (58% 수율). MS (M + H)+ 518.5, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 3H), 4.79 (d, J = 65.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.75 (p, J = 4.2 Hz, 1H), 3.57 (ddt, J = 11.4, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 3H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.45 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (h, J = 3.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.76 (qd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 3H), 1.30 - 1.08 (m, 2H).
14a: 화합물 13a (1.4, 5.3 mmol)을 DMF (10 mL) 및 DIPEA(1.1 mL, mmol) 중 12 (1.8 g, 5.5 mmol)의 자기 교반 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 반응을 0.1% 포름산 : 아세토니트릴을 함유하는 98:2 탈이온수로 사전 평형을 이룬 중간 압력 350 g C18 칼럼 상에 주입하였다. 칼럼을 5분 동안 2% 아세토니트릴에서 100 mL/min로 용리하고, 그 다음 5분에 2% 아세토니트릴 내지 35분에 60% 아세토니트릴의 선형 구배는 214 및 306 nm에서 검출되었다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 1.4 g의 14a를 백색 고체로서 얻었다 (55% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 9.2, 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.24 (qd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.62 - 3.43 (m, 4H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.61 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 2.02 (tdd, J = 12.6, 10.3, 9.1, 5.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 1H). MS (ESI): MS (M + H)+ 계산치 476.2, 실측치 476.4.
Fmoc 보호된 펩타이드 15a, 15b, 15c 및 15d를 표준 절차를 사용하여 고상 합성으로 제조하였다.
실시예
10.
Fmoc
-
펩타이드
-
Gly
-OH를
Fmoc
-
펩타이드
-
NHCH
2
OAc
(화합물 16a-16d)로 전환시키는 방법
16a: 화합물 15a (2.5 g, 4.9 mmol)을 무수 DMF (40 mL)에 용해시키고, 구리 (II) 아세테이트 (0.334 g, 1.84 mmol), 아세트산 (0.64 mL, 11.1 mmol), 및 납 테트라아세테이트 (2.5 g, 5.6 mmol)을 첨가하면서 100 mL 플라스크에서 자기적으로 교반하였다. 플라스크를 60℃ 오일욕에서 15분 동안 가열하였다. 오일욕을 제거하고, 반응을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물의 대략 1/2를 0.3% 포름산:아세토니트릴을 함유하는 90:10 탈이온수와 평형을 이룬 350 g 중간 압력 C18 칼럼 상에 정제하였다. 칼럼을 10% 아세토니트릴 5분 동안, 그 다음 5분 내에 10% 아세토니트릴 내지 38분에 95% 아세토니트릴의 선형 구배로 100 mL/min로 용리하였다. 이 절차를 반응 혼합물의 다른 1/2에 대해 반복하고, 원하는 생성물 16a을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 1.2 g의 백색 반고체를 얻었다 (62% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 2H), 7.89 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 4H), 4.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.27 - 1.13 (m, 9H). MS (ESI): MS (M + Na)+ 계산치 547.2, 실측치 547.5.
16b를 55% 수율로 Fmoc-Ala-Ala-Gly-OH 15b로부터 제조하였다. MS (M + Na)+ 476.7.
16c를 46% 수율로 Fmoc-Leu-Gln-Gly-OH 15c로부터 제조하였다. MS (M + Na)+ 575.6.
16d를 52% 수율로 Fmoc-Ala-D-Ala-Ala-Gly-OH 15d로부터 제조하였다. MS (M + Na)+ 547.3.
실시예
11.
벤질
-2-
하이드록시아세테이트를
Fmoc
-
펩타이드
-
NHCH
2
OAc
(화합물 17a-17d)과 반응시키는 방법
17a: 화합물 16a (142 mg, 0.27 mmol) 및 벤질-2-하이드록시아세테이트 (226 mg, 1.36 mmol)을 디클로로메탄 (7 mL) 중 20% TFA의 용액에 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 자기적으로 교반하였다. 용매를 진공 하에 회전식 증발시키고, 잔류물을 최소 부피의 DMF에 용해시키고, 그 다음 0.1% 포름산 : 아세토니트릴을 함유하는 90:10 탈이온수와 사전 평형을 이룬 200 g C18 중간 압력 칼럼 상에서 정제하였다. 그 다음 칼럼을 5분 동안 10% 아세토니트릴, 그 다음 5분 내에 10% 아세토니트릴 내지 38분에 95% 아세토니트릴의 선형 구배로 60 mL/min에서 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 102 mg의 백색 고체 17a (59% 수율)를 얻었다. MS (ESI): MS (M + Na)+ 계산치 653.3, 실측치 653.5.
17b를 16b로부터 61% 수율로 제조하였다. MS (M + Na)+ 582.7.
17c를 16c로부터 52% 수율로 제조하였다. MS (M + H)+ 659.5.
17d를 16d로부터 56% 수율로 제조하였다. MS (M + Na)+ 653.4.
실시예
12.
Fmoc
-
펩타이드
-
NHCH
2
OCH
2
COOBn의
H-
펩타이드
-
NHCH
2
OCH
2
COOBn
(화합물 18a-18d)로의 전환
18a: 화합물 17a (100 mg, 0.16 mmol)을 DMF (4 mL)에 용해시키고, 이에 모폴린 (0.6 mL, 6.9 mmol)을 첨가하고 자기적으로 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0.1% 포름산 : 아세토니트릴을 함유하는 95:5 탈이온수와 사전 평형을 이룬 200 g C18 중간 압력 칼럼 상에서 정제하였다. 그 다음 칼럼을 5분 동안 5% 아세토니트릴, 그 다음 5분에 5% 아세토니트릴 내지 38분에 70% 아세토니트릴의 선형 구배로 60 mL/min에서 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 50 mg의 백색 고체 18a (76 % 수율)를 얻었다. MS (ESI): MS (M + H)+ 계산치 409.2, 실측치 409.6.
18b를 17b로부터 80% 수율로 제조하였다. MS (M + H)+ 338.3.
18c를 17c로부터 61% 수율로 제조하였다. MS (M + H)+ 437.6.
18d를 17d로부터 61% 수율로 제조하였다. MS (M + H)+ 409.6.
실시예
13. H-
펩타이드
-
NHCH
2
OCH
2
COOBn의
H-
펩타이드
-
NHCH
2
OCH
2
COOH
(화합물 19a-19d)로의 전환
19a: 100 mL PARR 진탕기 플라스크에서, H-Ala-Ala-Ala-NHCH2OCH2COOBn 18a (50 mg, 0.12 mmol)을 5:95 탈이온수: 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 이것에 10% 탄소상 팔라듐 (0.1 g)을 첨가하고, 반응을 Parr 진탕기에서 30 PSI H2에서 1시간 동안 수소화하였다. 용액을 셀라이트 여과 조제를 통해 진공 여과하고, 용매를 회전식 증발로 진공 하에 여액을 제거하여 35 mg의 원하는 생성물 19a를 점성 오일로서 얻었다 (91% 수율). MS (ESI): MS (M + H)+ 계산치 319.2, 실측치 319.3.
19b를 18b로부터 92% 수율로 제조하였다. MS (M + H)+ 248.3.
19c를 18c로부터 83% 수율로 제조하였다. MS (M + H)+ 347.4.
19d를 18d로부터 81% 수율로 제조하였다. MS (M + H)+ 319.5.
실시예
14.
Mal
-(CH
2
)
5
-CO-
펩타이드NHCH
2
OCH
2
COOH
화합물 (화합물 20a-20d)을 제조하는 방법
20a: Mal-(CH2)5-COONHS 13b (46 mg, 0.15 mmol)을 무수 DMF (2 mL)에 용해시키고, 이것에 DIPEA(0.1 mL, 0.31 mmol) 및 H-Ala-Ala-Ala-NHCH2OCH2COOH 19a (30 mg, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 반응을 15분 동안 자기적으로 교반하고, 그 다음 0.1% 포름산 : 아세토니트릴을 함유하는 95:5 탈이온수와 사전 평형을 이룬 50 g C18 중간 압력 칼럼 상에서 정제하였다. 그 다음, 칼럼을 5분 동안 5% 아세토니트릴, 그 다음 5분에 5% 아세토니트릴 내지 38분에 90% 아세토니트릴의 선형 구배로 40 mL/min로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 30 mg의 백색 고체 20a (63 % 수율)을 얻었다. MS (ESI): MS (M - H)- 계산치 510.2, 실측치 510.1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.3, 3.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.3 - 4.7 (m, 4H), 4.21 (dt, J = 10.3, 7.2 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47 (p, J = 7.2 Hz, 4H), 1.27 - 1.10 (m, 6H).
20b를 19b로부터 83% 수율로 제조하였다. MS (M + H)+ 441.4.
20c를 19c로부터 83% 수율로 제조하였다. MS (M - H)- 655.4.
20d: 메탄올 (3 mL) 중 화합물 18d (99.7 mg, 0.24 mmol)의 용액을 Pd (탄소상 10%, 26 mg, 0.024 mmol)을 첨가하고, 반응 플라스크를 수소로 퍼지하였다. 이를 실온에서 3시간 동안 수소 밸룬으로 수소화하고, 그 다음 여과하였다. 여액을 스트립핑하여 화합물 19d를 백색 고체로서 얻었다 (78 mg, 수율 100%). 41.9 mg (0.13 mmol)을 취하고, 무수 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, 6-말레이미도헥산산 N-하이드록시석신이미드 에스테르 13b (40.6 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 수득된 무색 맑은 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 역상 HPLC (C18 칼럼 및 CH3CN/H2O, 15분 내에 10 내지 50% CH3CN, 그 다음, 그 다음 5분 동안 95% CH3CN로 용리함)로 정제하여 화합물 20d (30.8 mg, 수율 45%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 512.4 (M + H)+, 510.4 (M - H)-.
실시예 15. 화합물 21a 및 21b의 합성
21a: 화합물 16a (300 mg, 0.57 mmol) 및 6-머캅토헥산산 (254 mg, 1.7 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 20% TFA의 용액에 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 자기적으로 교반하였다. 용매를 진공 하에 회전식 증발시키고, 잔류물을 최소 부피의 DMF에 용해시키고, 그 다음 0.1% 포름산 : 아세토니트릴을 함유하는 95:5 탈이온수와 사전 평형을 이룬 200 g C18 중간 압력 칼럼 상에서 정제하였다. 그 다음 칼럼을 5분 동안 10% 아세토니트릴, 그 다음 5분에 5% 아세토니트릴 내지 38분에 95% 아세토니트릴의 선형 구배로 60 mL/min에서 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 202 mg의 백색 고체 21a (58 % 수율)을 얻었다. MS (M + Na)+ 613.9.
21b를 16d 및 6-머캅토헥산산으로부터 21a와 유사하게 60 % 수율로 제조하였다. MS (M + H)+ 613.7.
실시예 16. 화합물 22a의 합성
22a: 85:15 DMF:탈이온수 (0.8 mL) 중 화합물 6a (20 mg, 0.049 mmol) 및 DMTMM (18 mg, 0.065 mmol)의 용액을 20a (35 mg, 0.068 mmol) 및 TEA(0.04 mL, 0.28 mmol)을 순차적으로 첨가하면서 자기적으로 교반하였다. 1시간 후, 디클로로메탄과 평형을 이루고 40분에 걸쳐 디클로로메탄 중 20% 메탄올의 0% 내지 100%의 선형 구배를 사용하여 디클로로메탄으로 30 mL/min로 실행하는 50 g 중간 압력 실리카 칼럼 상에 반응 혼합물을 로딩하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 용매를 진공 하에 회전식 증발로 제거하여 16 mg의 갈색 고체 22a (36 % 수율)을 얻었다. MS (M + Na)+ 925.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11 - 1.23 (m, 15H), 1.46 (p, J = 7.3 Hz, 5H), 1.79 - 1.95 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.04 - 3.16 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 7.1, 11.0 Hz, 2H), 4.50 - 4.65 (m, 2H), 4.86 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 180.20, 173.96, 172.96, 172.89, 172.56, 172.36, 171.54, 170.03, 163.99, 157.27, 156.21, 152.90, 150.48, 145.85, 139.87, 134.92, 129.28, 128.06, 124.24, 119.65, 97.28, 72.84, 70.18, 67.29, 65.74, 50.53, 48.81, 48.68, 48.60, 46.26, 41.01, 37.44, 35.26, 30.71, 28.24, 26.23, 25.09, 18.33, 18.24, 18.18, 15.77, 15.74, 9.12, 8.21. HRMS (M + H)+ 계산치 903.3688, 실측치 903.3676.
실시예 17. 화합물 22c의 합성
22c: DMF (0.5 mL) 중 6a (8 mg, 0.02 mmol)의 용액에 NMM (2.2 μL, 0.02 mmol) 및 화합물 20d (10 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 용액을 빙욕으로 0℃로 냉각시키고, 탈이온수 (0.1 mL) 중 DMTMM (10.8 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 (35℃ 배쓰) 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 역상 HPLC (30 g C18 칼럼, CH3CN/H2O, 3분 동안 25% CH3CN, 그 다음 12분 내에 95% CH3CN, 그 다음 5분 동안 95% CH3CN)로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고, 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다. 이를 실리카겔 크로마토그래피 (4 g 실리카 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 15분 내에 0 내지 20% MeOH)로 추가 정제하여 원하는 생성물 22c (9.8 mg, 수율 55%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 903.9 (M + H)+, 901.9 (M - H)-, 947.9 (M + HCOOH - H)-.
실시예 18. 화합물 22b의 합성
22b: DMF (0.5 mL) 중 6c (10.7 mg, 0.022 mmol)의에 NMM (2.4 μL, 0.022 mmol) 및 화합물 20a (11 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 용액을 빙욕으로 0℃로 냉각시키고, 탈이온수 (0.1 mL) 중 DMTMM (11.9 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 (35℃ 배쓰) 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 역상 HPLC (30 g C18 칼럼, CH3CN/H2O, 3분 동안 25% CH3CN, 그 다음 12분 내에 95% CH3CN, 그 다음 5분 동안 95% CH3CN)로 정제하여 원하는 생성물 22b (4 mg, 수율 18%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 1015.9 (M + Na)+, 991.9 (M - H)-, 1037.9 (M + HCOOH - H)-.
실시예 19. 화합물 22d의 합성
22d: 6c과 20d와의 반응으로22c와 유사하게 제조하였다 (22% 수율). MS (ESI): m/z 1015.8 (M + Na)+
실시예 20. 화합물 22e의 합성
22e: 메탄올 (2 mL) 화합물 18c (15.2 mg, 0.035 mmol)의 용액을 첨가된 Pd (탄소상 10%, 3.7 mg, 0.0035 mmol)을 첨가하고, 반응 플라스크를 수소로 퍼지하였다. 이를 실온에서 3시간 동안 수소 밸룬으로 수소화하고, 그 다음 여과하였다. 여액을 스트립핑하여 화합물 19c를 무색 포움으로서 얻었다. 이를 무수 DMF (0.3 mL)에 용해시키고, 13d (15.9 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 수득된 무색 맑은 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이를 DMF (0.2 mL)로 희석하고, 그 다음 6a (15.3 mg, 0.037 mmol) 및 NMM (4.1μL, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 탈이온수 (0.1 mL) 중 DMTMM (20.7 mg, 0.075 mmol)을 첨가하고 반응 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 0 내지 20% MeOH)로 정제하여 원하는 22e (10 mg, 수율 26%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 1049.1 (M + H)+, 1093.2 (M + HCOOH - H)-.
실시예 21. 화합물 23a의 합성
23a: DMF (0.8 mL) 중 6a (32 mg, 0.078 mmol)의 용액에 NMM (8.6 μL, 0.078 mmol) 및 Fmoc 보호된 L-Ala-L-Ala-L-Ala 트리펩타이드 링커 21a (53 mg, 0.078 mmol)을 첨가하고, 그 다음 탈이온수 (0.16 mL) 중 DMTMM (43 mg, 0.156 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (4 g 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 15분 내에 0 내지 20% MeOH)로 정제하여 원하는 화합물 23a (78 mg, 수율 99%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 1004.5 (M + H)+, 1026.6 (M + Na)+, 1048.4 (M + HCOOH - H)-.
실시예 22. 화합물 24a의 합성
24a: 무수 DMF (1 mL) 중 화합물 23a (78 mg, 0.078 mmol)의에 모폴린 (0.24 mL, 2.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (4 g 실리카 칼럼, CH2Cl2/MeOH로 용리됨, 9분 내에 0 내지 20% MeOH, 그 다음 11분 동안 20% MeOH)로 정제하여 원하는 화합물 24a (39.6 mg, 수율 65%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 782.4 (M + H)+, 780.0 (M - H)-.
실시예 23. 화합물 25a의 합성
25a: 무수 DMF (0.3 mL) 중 화합물 24a (20 mg, 0.026 mmol)의에 13b (9.6 mg, 0.031 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 DMSO로 희석하고, 역상 세미-prep HPLC (C18 칼럼, CH3CN/H2O로 용리됨, 23분 내에 25% 내지 55% CH3CN, 그 다음 7분 동안 95% CH3CN)로 정제하였다. 25a를 함유하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜 25a 백색 고체로서. 이를 실리카겔 크로마토그래피 (4 g 실리카 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 15분 내에 0 내지 20% MeOH)로 추가 정제하여 원하는 25a (7.7 mg, 수율 30%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 975.8 (M + H)+, 997.8 (M + Na)+, 773.7 (M - H)-, 1019.7 (M + HCOOH - H)-.
실시예 24. 화합물 23b의 합성
23b: DMF (0.8 mL) 중 6a (31 mg, 0.076 mmol)의에 NMM (8.3 μL, 0.076 mml) 및 21b (46.4 mg, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 용액을 빙욕으로 0℃로 냉각시키고, 탈이온수 (0.16 mL) 중 DMTMM (48 mg, 0.16 mmol))을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (4 g 실리카 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 15분 내에 0 내지 20% MeOH)로 정제하여 원하는 생성물 화합물 23b (31 mg, 수율 40%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 1004.6 (M + H)+, 1048.7 (M + HCOOH - H)-.
실시예 25. 화합물 24b의 합성
24b: 무수 DMF (0.4 mL) 중 23b (31 mg, 0.031 mmol)의 용액을 모폴린 (95 μL, 1.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (4 g 실리카 칼럼, CH2Cl2/MeOH로 용리됨, 15분 내에 0 내지 20% MeOH, 그 다음 5분 동안 20% MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 24b (18 mg, 수율 75%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 782.5 (M + H)+, 780.2 (M - H)-, 826.4 (M + HCOOH - H)-.
실시예 26. 화합물 25b의 합성
25b: 무수 DMF (0.3 mL) 중 24b (12.3 mg, 0.016 mmol)의 용액에 5-말레이미도헥산산 N-하이드록시석신이미드 에스테르 13b (7.3 mg, 0.024 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (4 g 칼럼, CH2Cl2/MeOH, 15분 내에 0 내지 20% MeOH)로 정제하여 3.2 mg 25b 및 또 다른 6.5 mg 불순한 생성물을 얻었다. 불순한 생성물을 세미-prep 역상 HPLC (C18 칼럼, CH3CN/H2O로 용리됨, 23분 내에 25% 내지 55% CH3CN, 그 다음 7분 동안 95% CH3CN)로 추가 정제하여 2.8 mg 25b를 얻었다. 총 6 mg의 25b를 단리하였다 (39% 수율). MS (ESI): m/z 975.6 (M + H)+, 997.6 (M + Na)+, 973.7 (M - H)-, 1019.6 (M + HCOOH - H)-.
실시예 27. 화합물 26a의 합성
26a: 무수 DMF (1.5 mL) 중 8a (58 mg, 0.106 mmol) 및 화합물 16a (55.8 mg, 0.106 mmol)의 교반에 HCl 에테레이트 (2 M HCl 디에틸 에테르 용액, 64 μL, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 22 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 용액을 감압 (35℃ 가열 배쓰) 하에서 스트립핑하였다. 잔류물을 역상 HPLC (30 g C18 칼럼, CH3CN/H2O, 3분 동안 25% CH3CN, 그 다음 12분 내에 90% CH3CN, 그 다음 3분 동안 90% CH3CN)로 정제하여 화합물 26a를 백색 고체로서 얻었다 (47 mg, 수율 48%). MS (ESI): m/z 계산치 917.4, 실측치 917.6 (M + H)+, 961.5 (M + HCOOH - H)-. 미반응된 8a을 또한 회수하였다 (12 mg).
실시예 28. 화합물 27a의 합성
27a: 무수 DMF (0.8 mL) 중 화합물 26a (57 mg, 0.062 mmol)의 교반에 모폴린 (27 μL, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하였다. 잔류물을 역상 HPLC (30 g C18 칼럼 및 CH3CN/H2O로 용리함, 3분 동안 20% CH3CN, 그 다음 15분 내에 90% CH3CN, 그 다음 3분 동안 90% CH3CN)로 정제하여 화합물 27a를 황백색 고체로서 얻었다 (35.9 mg, 수율 83%). MS (ESI): m/z 695.5 (M + H)+, 739.3 (M + HCOOH - H)-.
실시예 29. 화합물 28a의 합성
28a: 무수 DMF (0.3 mL) 중 화합물 27a (18 mg, 0.026 mmol)의에 5-말레이미도헥산산 N-하이드록시석신이미드 에스테르 13b (12 mg, 0.039 mmol) 및 NMM (3.1 μL, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하였다. 잔류물을 역상 HPLC (30 g C18 칼럼, CH3CN/H2O로 용리함, 18 분 실행, 3분 동안 20% CH3CN, 그 다음 12분 내에 20% 내지 90% CH3CN, 그 다음 3분 동안 90% CH3CN)로 정제하여 생성물 28a를 백색 고체로서 얻었다 (11.9 mg, 수율 51%). MS (ESI): m/z 888.5 (M + H)+, 932.5 (M + HCOOH - H)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 1.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 6H), 1.38 (p, J = 7.4 Hz, 5H), 1.15 - 1.04 (m, 12H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 174.54, 173.86, 171.34, 171.26, 170.84, 170.79, 170.47, 170.15, 161.42, 158.95, 155.71, 155.16, 150.43, 148.38, 146.97, 146.80, 144.22, 142.23, 129.03, 126.25, 125.69, 125.48, 124.98, 124.50, 122.77, 122.48, 117.29, 111.01, 110.78, 95.09, 70.75, 70.67, 67.55, 65.17, 63.64, 48.03, 46.55, 33.20, 28.68, 27.46, 26.96, 25.04, 24.55, 24.05, 23.06, 22.84, 16.39, 16.14, 13.54, 6.13, 5.98; HRMS (M + H)+ 계산치 888.3943, 실측치 888.3966.
실시예 30. 화합물 26b의 합성
26b: 무수 DMF (1.2 mL) 중 8a (73 mg, 0.14 mmol) 및 화합물 16b (64 mg, 0.14 mmol)의 교반에 HCl 에테레이트 (2 M HCl 디에틸 에테르 용액, 0.14 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 (35℃ 가열 배쓰) 하에서 스트립핑하였다. 잔류물을 역상 HPLC (30 g C18 칼럼, CH3CN/H2O, 3분 동안 25% CH3CN, 그 다음 내지 12분 내에 90% CH3CN, 그 다음 3분 동안 90% CH3CN)로 정제하여 화합물 26b를 황백색 고체로서 얻었다 (60 mg, 수율 50%). MS (ESI): m/z 846.4 (M + H)+, 890.3 (M + HCOOH - H)-.
실시예 31. 화합물 26c의 합성
26c: 무수 DMF (0.6 mL) 중 8a (36 mg, 0.08 mmol) 및 16c (40.2 mg, 0.084 mmol)의 교반에 HCl 에테레이트 (2 M HCl 디에틸 에테르 용액, 72 μL, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 (35℃ 가열 배쓰) 하에서 스트립핑하였다. 잔류물을 역상 HPLC (30 g C18 칼럼, CH3CN/H2O, 3분 동안 25% CH3CN, 그 다음 내지 12분 내에 95% CH3CN, 그 다음 3분 동안 95% CH3CN)로 정제하여 화합물 26c를 백색 고체로서 얻었다 (41.9 mg, 수율 60%). MS (ESI): m/z 874.4 (M + H)+, 918.5 (M + HCOOH - H)-. 미반응된 8a을 또한 회수하였다 (12 mg).
실시예 32. 화합물 27b의 합성
27b: 무수 DMF (0.4 mL) 중 화합물 26b (60 mg, 0.071 mmol)의 교반에 모폴린 (31 μL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하였다. 잔류물을 역상 HPLC (15.5 g C18 칼럼 및 CH3CN/H2O로 용리함, 3분 동안 10% CH3CN, 그 다음 9분 내에 90% CH3CN, 그 다음 3분 동안 90% CH3CN)로 정제하여 화합물 27b를 황백색 고체로서 얻었다 (36.7 mg, 수율 83%). MS (ESI): m/z 624.5 (M + H)+, 668.3 (M + HCOOH - H)-.
실시예 33. 화합물 27c의 합성
27c: 무수 DMF (0.4 mL) 중 화합물 26c (41.9 mg, 0.048 mmol)의 교반에 모폴린 (21 μL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하였다. 잔류물을 역상 HPLC (30 g C18 칼럼 및 CH3CN/H2O로 용리됨, 3분 동안 20% CH3CN, 그 다음 12분 내에 90% CH3CN, 그 다음 5분 동안 90% CH3CN)로 정제하여 화합물 27c를 백색 고체로서 얻었다 (25.5 mg, 수율 82%). MS (ESI): m/z 652.5 (M + H)+, 650.2 (M - H)-. 696.2 (M + HCOOH - H)-.
실시예 34. 화합물 28b의 합성
28b: 무수 DMF (0.2 mL) 중 화합물 27a (18 mg, 0.026 mmol) 및 14a (18.5 mg, 0.039 mmol)의 교반에 DMTMM (17 mg, 0.052 mmol) 및 NMM (2.9 μL, 0.026 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 19시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 (배쓰 온도 35℃) 하에서 스트립핑하고, 잔류물을 역상 HPLC (30 g C18 칼럼, CH3CN/H2O, 3분 동안 20% CH3CN, 그 다음 12분 내에 90% CH3CN, 그 다음 3분 동안 90% CH3CN)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 조합하고, 동결건조시켜 28b를 백색 고체로서 얻었다 (2.3 mg, 7% 수율). MS (ESI): m/z 1152.5 (M + H)+, 1150.0 (M - H)-, 1196.5 (M + HCOOH - H)-.
실시예 35. 화합물 28c의 합성
28c: 무수 DMF (0.6 mL) 중 27b (36.7 mg, 0.059 mmol) 및 14a (42 mg, 0.088 mmol)의 교반에 DMTMM (39 mg, 0.12 mmol) 및 NMM (3.2 μL, 0.029 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 C18 카트리지 상에 직접 로딩하고, 역상 HPLC (30 g C18 칼럼, CH3CN/H2O, 3분 동안 20% CH3CN, 그 다음 12분 내에 90% CH3CN, 그 다음 3분 동안 90% CH3CN)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 조합하고, 동결건조시켜 28c를 백색 고체로서 얻었다 (9.9 mg, 수율 15%). MS (ESI): m/z 1081.5 (M + H)+, 1079.2 (M - H)-, 1025.5 (M + HCOOH - H)-.
실시예
36. 화합물 28d의 합성
28d: 무수 DMF (0.2 mL) 중 27c (10.5 mg, 0.016 mmol)의에 5-말레이미도헥산산 N-하이드록시석신이미드 에스테르 13b (6 mg, 0.019 mmol) 및 NMM (2.1 μL, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에서 스트립핑하였다. 잔류물을 역상 HPLC (30 g C18 칼럼, CH3CN/H2O로 용리됨, 18 분 실행, 3분 동안 20% CH3CN, 그 다음 12분 내에 20% 내지 90% CH3CN, 그 다음 3분 동안 90% CH3CN)로 정제하여 생성물 28d를 백색 고체로서 얻었다 (8.7 mg, 수율 63%). MS (ESI): m/z 845.4 (M + H)+, 989.4 (M + HCOOH - H)-.
실시예 37. 화합물 29a의 합성
29a: 화합물 16a (30 mg, 0. 057mmol) 및 8d (50 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 20% TFA의 용액에 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 자기적으로 교반하였다. 용매를 진공 하에 회전식 증발시키고, 잔류물을 최소 부피의 DMF에 용해시키고, 그 다음 0.1% 포름산 : 아세토니트릴을 함유하는 90:10 탈이온수와 사전 평형을 이룬 100 g C18 중간 압력 칼럼 상에서 정제하였다. 그 다음 칼럼을 5분 동안 10% 아세토니트릴, 그 다음 5분 내에 10% 아세토니트릴 내지 38분에 95% 아세토니트릴의 선형 구배로 30 mL/min으로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 31 mg의 백색 고체 29a (56 % 수율)을 얻었다. MS (M + Na)+ 987.5.
실시예 38. 화합물 30a의 합성
30a: 화합물 29a (28 mg, 0.029 mmol)을 무수 DMF (0.8 mL)에 용해시키고, 모폴린 (0.2 mL)을 첨가하면서 자기적으로 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 100 g C18 카트리지 25:75 CH3CN/H2O 상에 직접 로딩하고, 3분 동안 50 mL/min 25% CH3CN에서 실행하고, 그 다음 3 내지 23분 동안 90% CH3CN으로 선형 구배를 실행하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 18 mg (83 % 수율)의 30a를 황색 고체로서 얻었다. MS (M + H)+ 743.5.
실시예
39. 화합물 32a의 합성
32a: 화합물 30a (16 mg, 0.02 mmol)을 84:16 DMF:탈이온수 (0.5 mL)에 용해시키고, 이에 DMTMM (15 mg, 0.054 mmol), TEA(0.02 mL, 0.14 mmol) 및 14a (20 mg, 0.042 mmol)을 빠르게 첨가하고 자기적으로 교반하였다. 35분 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 사전에 평형을 이룬 100 g 실리카 카트리지 상에 로딩하고, 그 다음 40:60 메탄올:디클로로메탄의 30분에 걸친 0% 내지 100%의 선형 구배로 35 mL/min으로 실행하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 용매를 진공 하에 증발시켜 7 mg (29% 수율)의 32a를 점성 오일로서 얻었다. MS (M + Na)+ 1223.0.
실시예 40. 화합물 33a의 합성
33a: 무수 DMF (0.2 mL) 중 4c (11 mg, 0.021 mmol)의 용액에 나트륨 티오메톡사이드 (3.6 mg, 0.052 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 30g C18 카트리지 25:75 CH3CN/H2O 상에 직접 로딩하고, 3분 동안 20 mL/min 25% CH3CN으로 실행하고, 그 다음 3 내지 12분 동안 90% CH3CN으로 선형 구배를 실행하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공 하에 증발시켜 화합물 33a를 백색 고체로서 얻었다 (3.1 mg, 수율 30%). MS (ESI): m/z 483.4 (M + H)+, 481.3 (M - H)-.
실시예 41. 화합물 34a 및 화합물 34b의 합성
34a 및 34b: 화합물 8c (30 mg, 0.064 mmol)을 DMF (1 mL) 에서 자기적으로 교반하고, 이에 바나듐 아세틸아세토네이트 (3 mg, 0.008 mmol), 및 데칸 (0.05 mL, 0.25 mmol) 중 5 M tert-부틸 하이드로퍼옥사이드의 용액을 첨가하였다. 5분 후 용액을 30 g C18 카트리지 25:75 CH3CN/H2O 상에 직접 로딩하고, 3분 동안 20 mL/min 25% CH3CN으로 실행하고, 그 다음 3 내지 12분 동안 90% CH3CN으로 선형 구배를 실행하였다. 순수한 34a를 함유하는 분획을 순수한 34b를 함유하는 분획으로부터 별도로 조합하고 둘 다를 별도로 냉동시키고 동결건조시켜 6 mg 34a (19% 수율) 및 15 mg 34b (47% 수율) 둘 다를 황색 고체로서 얻었다. 34a MS (M + H)+ 487.4, 34b MS (M + H)+ 503.6.
실시예 42. 화합물 35a의 합성
35a: 무수 DMF (0.3 mL) 중 화합물 4e (17 mg, 0.025 mmol)의 용액에 나트륨 티오메톡사이드 (7 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 DMSO로 희석하고 정제 (C18 칼럼, CH3CN/H2O, 23분 내에 25% 내지 65% CH3CN)를 위해 세미-prep HPLC 상에 주입하여 원하는 생성물 35a (2.7 mg, 수율 19%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 554.4 (M + H)+, 552.5 (M - H)-.
실시예 43. 화합물 29b의 합성
29b: 화합물 16a (30 mg, 0. 057mmol) 및 8e (50 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 20% TFA의 용액에 현탁시키고 실온에서 30분 동안 자기적으로 교반하였다. 용매를 진공 하에 회전식 증발시키고 잔류물을 최소 부피의 DMF에 용해시키고, 그 다음 0.1% 포름산 : 아세토니트릴을 함유하는 90:10 탈이온수와 사전 평형을 이룬 100 g C18 중간 압력 칼럼 상에서 정제하였다. 그 다음 칼럼을 5분 동안 10% 아세토니트릴, 그 다음 5분 내에 10% 아세토니트릴 내지 38분에 95% 아세토니트릴의 선형 구배로 30 mL/min으로 용리하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 31 mg의 백색 고체 29b (56 % 수율)을 얻었다. MS (ESI): MS (M + Na)+ 계산치 973.3, 실측치 973.7.
실시예 44. 화합물 30b의 합성
30b: 화합물 29b (28 mg, 0.029 mmol)을 무수 DMF (0.8 mL)에 용해시키고 모폴린 (0.2 mL, 2.32 mmol)를 첨가하면서 자기적으로 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 100 g C18 카트리지 25:75 CH3CN/H2O 상에 직접 로딩하고, 3분 동안 50 mL/min 25% CH3CN으로 실행하고, 그 다음 3 내지 23분 동안 90% CH3CN으로 선형 구배를 실행하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 냉동시키고 동결건조시켜 18 mg (83 % 수율)의 30b를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.47 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.32 - 4.09 (m, 4H), 3.69 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.36 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.84 (s, 4H), 2.61 - 2.54 (m, 3H), 2.46 - 2.42 (m, 4H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.17 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI): MS (M + H)+ 계산치 729.3, 실측치 729.4.
실시예 45. 화합물 32b의 합성
32b: 화합물 30b (16 mg, 0.02 mmol)을 84:16 DMF:탈이온수 (0.5 mL)에 용해시키고, 이에 DMTMM (15 mg, 0.054 mmol), TEA(0.02 mL, 0.14 mmol) 및 14a (20 mg, 0.042 mmol)을 빠르게 첨가하고 자기적으로 교반하였다. 35분 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 사전에 평형을 이룬 100 g 실리카 카트리지 상에 로딩하고, 그 다음 0% 내지 100%의 40:60 메탄올:디클로로메탄의 30분에 걸친 선형 구배로 35 mL/min로 수행하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 용매를 진공 하에 증발시켜 7 mg의 32b (29 % 수율)를 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.28 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.59-5.53 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 3.3, 1.1 Hz, 2H), 5.29-5.26 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 (ddd, J = 11.9, 5.7, 4.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.3 (넓은 s, 8H), 3.20 (dd, J = 4.7, 3.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.56 (td, J = 6.4, 1.7 Hz, 2H), 2.31 (s, 3), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.82 (m, 3H), 1.72 (dq, J = 13.7, 8.1 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.75, 174.58, 172.85, 172.75, 172.45, 171.62, 171.37, 169.30, 163.44, 160.52, 157.18, 149.96, 148.73, 147.39, 147.32, 142.26, 132.98, 131.74, 127.54, 127.38, 127.24. 126.88, 124.90, 124.84, 124.34, 122.88, 118.32, 116.83, 116.67, 97.97, 74.87, 73.80, 72.41, 72.34, 69.44, 65.10, 62.94, 53.02, 50.02, 49.92, 49.62, 48.46, 45.53, 42.38, 40.85, 35.32, 35.13, 34.00, 32.31, 32.24, 30.20, 26.63, 20.49, 17.81, 17.71, 17.61, 7.68. HRMS (M + H)+ 계산치 1186.4237, 실측치 1186.4220.
실시예
46. 접합체의 일반적인 제조 방법
항-표피 성장 인자(ML66), 항-엽산 수용체 α(FRα) 및 쿠니츠 대두 트립신 억제제(KTI)에 결합하는 키메라 항체와 같은 인간화 IgG1 항체가 생성되었다. 말레이미드 보유 페이로드에 대한 항체의 접합은 ML66-22a의 제조에 대해 기재된 대로 수행되었다. 생성된 접합체는 본 명세서에서 표적 결합제-페이로드로 지정될 것이며, 예를 들어 22a에 접합된 ML66은 ML66-22a이다.
실시예
47 ML66-22a의 합성
ML66-22a: 5 mg/ml의 ML66을 1-1.5시간 동안 37℃에서 50 mM EPPS pH 7.4, 5 mM EDTA에서 7.0 당량의 TCEP로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 항체와 페이로드 간의 접합 반응은 20% DMSO를 함유하는 완충액(50 mM EPPS, pH 7.4)에서 DMSO를 용해한 15-20 당량의 22a를 첨가하고 튜브 회전자에서 1.5-2.5초간 실온에서 회전시켜 2mg/ml로 수행하였다. NAP 탈염 컬럼(Illustra Sephadex G-25, GE Healthcare)을 사용하여 반응 혼합물을 제형 완충액(10 mM 아세테이트, 9% 수크로스, 0.01% Tween-20, pH 5.0)으로 즉시 정제하였다. 생성된 접합체는 7.5의 약물 대 항체 비율(DAR)을 가졌고 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정된 99% 단량체였다.
접합체 농도, 수율, DAR(약물 대 항체 비율), 유리 약물, 단량체 퍼센트 및 DAR 분포의 결정을 포함하는 사슬간 높은 DAR 접합체에 대한 생물물리학적 평가를 수행하였다. 접합체 농도는 4.5 mg/ml의 최종 농도(소광 계수ε280=205520 M-1cm-1을 사용하는 UV-Vis를 통해), DAR 7.5(22a에 대해 소광 계수 ε280= 10764 M-1cm-1, ε370= 20982 M-1cm- 1를 사용하는 UV-Vis를 통해), 99 % 단량체 (크기 배제 UPLC 단백질 BEH SEC 칼럼을 통해), <1% 유리 약물 (HiSEP HPLC 칼럼을 통해), 및 항체 당 연결된 대부분 균질한 8개의 약물 (Q-ToF 질량 분광계, 및 부틸-NPR HIC 크로마토그래피를 통해)을 갖는 것으로 결정되었다. 이 특이적 사슬간 접합 ML66-22a에 대한 수율은 75%였다.
UPLC 단백질 BEH SEC 방법: 단량체 백분율 분석은 Acquity UPLC 단백질 BEH SEC 컬럼(200Å, 1.7um, 4.6 mm x 150 mm, 파트# 186005225)이 장착된 Waters Acquity UPLC H-클래스 시스템에서 수행되었다. 이동상은 400 mM 과염화나트륨, 50 mM 인산나트륨, 5% IPA, pH7.0, 유량 0.30mL/분, 실행 시간 20분이었다.
HiSep HPLC 방법: 유리 약물 백분율 분석은 Supelco 분석 HiSep 컬럼(25cm x 4.6 mm, 5um, Cat# 58919)이 장착된 Agilent HPLC 시스템에서 수행되었다. 이동상은 0.1 M 암모늄, pH 7.0(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)로 구성되었다. 이 방법은 0 - 25분 동안 25% 용매 B에서 40% 용매 B로의 선형 구배를 사용하여 용매 A로 0.70mL/분으로 실행되었다.
실시예
48.
시험관내
세포독성 분석
세포독성 효능은 이전에 설명한 대로 수용성 테트라졸륨 염 (WST-8) 기반 세포 생존력 검정 (Dojindo, Molecular Technologies, Inc.)을 사용하여 편평한 바닥 96웰 플레이트(Costar)에서 평가되었다 (Kovtun YV, 등 Antibody-maytansinoid conjugates designed to bypass multidrug resistance. Cancer Res 2010;70(6):2528-37). 간단히 말해서, 인간 종양 세포 (세포주에 따라 1,000-5,000 세포/웰)를 적절한 배양 배지에서, 과량의 상응하는 비접합된 항체의 존재 또는 부재 하에 접합체와 함께, 또는 대사산물과 함께 5일 동안 37℃, 6% CO2에서 인큐베이션하였다. 세포 생존력은 배경 보정 WST-8 흡광도에서 결정되었다.
이 연구의 결과는 다음 표에 요약되어 있다. 도 12는 설파이드 보유 화합물 8c 및 이의 설폭사이드 34a 및 설폰 34b의 세포독성을 도시한다.
표 7A. 비접합 화합물의 시험관내 세포독성(IC50 값)
표 7B. 비접합 화합물의 시험관내 세포독성(IC50 값)
N-Luc은 루시퍼라제 유전자가 안정적으로 형질전환된 나말와(Namalwa) 세포를 나타낸다.
실시예
49. 방관자 세포 사멸 분석
Cell Titer Glo 및 One Glo 시약은 Promega에서 구입하였다. 방관자 사멸을 유도하는 ADC의 능력은 두 가지 검정 중 하나에 의해 결정되었다. 두 검정 모두 U-바닥 96웰 플레이트(Costar)에서 수행하여 혼합 항원 음성(Ag-) 및 항원 양성(Ag+) 세포를 서로 근접하게 유지하였다.
적절한 배양 배지 중의 나말와-루시페라제 (N-Luc) Ag- 세포 (웰 당 1000개 세포)를 지정된 수의 MDA-MB-468 Ag+ 세포 및 ADC (1.1 nM)를 갖는 U-바닥 96 웰 플레이트의 웰에서 5일 동안 37℃, 6% CO2에서 인큐베이션하였다. 검정에 사용된 접합체의 농도는 모든 Ag+ 세포를 사멸시키기에 충분히 높았지만, Ag+ 세포도 존재하지 않는 한 Ag- 세포를 사멸시킬 수 없었다. 5일째에, 세포 생존력은 제조사의 프로토콜에 따라 Cell Titer Glo 검정에 의해 결정되었고; 발광 신호는 Victor3 플레이트 판독기를 사용하여 판독되었다. 하기 표는 이전 실시예에서 얻은 시험관내 세포독성 및 본 명세서에 기재된 화합물의 방관자 사멸을 나타낸다.
표 8.
ADC의
시험관내
세포독성 및 방관자 사멸
N-Luc은 루시퍼라제 유전자가 안정적으로 형질전환된 나말와(Namalwa) 세포를 나타낸다.
실시예
50. 이종이식 모델에서
생체내
효능을 결정하는 방법
6주령의 암컷 CB.17 SCID 마우스를 Charles River Laboratories로부터 받았다. 모든 생체 내 절차는 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 NIH 가이드에 따라 엄격하게 수행되었다. ADC의 생체내 효능은 주어진 종양 이종이식 모델에서 평가되었다. 암컷 SCID 마우스의 오른쪽 옆구리에 원하는 세포 유형을 무혈청 배지의 1:1 비율로 피하 접종하였다. 그런 다음, 동물을 그룹당 6 또는 8마리의 마우스 그룹으로 무작위로 분배하였다. 대조군 마우스는 인산염 완충 식염수, 비히클로 처리하였다. ADC의 필요한 농도는 비히클로 스톡 샘플을 희석하여 만들었다. 이종이식편을 약 100 mm3까지 성장시킨 다음, 꼬리 정맥내(i.v.) 주사(200 μL/마우스)로 마우스에 ADC 또는 비히클을 투여하였다. 모든 투여량은 접합체의 항체 성분의 중량을 기준으로 하였다. 종양 크기는 공식 V = 1/2(길이 Х 폭 Х 높이)을 사용하여 계산된 mm3로 표현된 종양 부피를 갖는 캘리퍼스를 사용하여 3차원에서 매주 2회 측정되었다. 체중도 주당 두 번 측정하였다. 이들 연구로부터의 데이터는 이전에 기술된 바와 같이 표준화된 방법을 사용하여 해석되었다(Bissery MC 등 Experimental antitumor activity of taxotere (RP 56976, NSC 628503), a taxol analogue. Cancer Res 1991;51(18):4845-52).
실시예
51. ML66-999, ML66-22a 및 ML-28a
ADC에
대한 마우스
내약성
ADC의 내약성은 ADC 주사 후 2주 동안 매일 체중 측정 및 임상 관찰을 수행함으로써 암컷 CD-1 마우스에서 평가되었다. 투약 전 10 mg/kg의 네이키드 ML66 항체를 32마리의 7주령 암컷 CD-1 마우스에 정맥내 투여했는데, 이는 20mg/kg 초과의 용량에서 ML66 단독으로 인한 급성 주입 반응을 완화시키는 것으로 나타났기 때문이다. 네이키드 항체를 주입한 후 한 마리의 마우스가 사망하였다. 2시간 후, 각각 7 내지 8마리의 마우스의 3개의 그룹 각각에 1500 μg/kg 페이로드의 ML66-999 (58 mg/kg 항체), ML66-22a (59 mg/kg 항체), 또는 ML66-28a (69 mg/kg 항체)를 정맥내 볼러스 주사로 투여하였다. 최대 허용 용량(MTD)은 20% 이상의 체중 감소 또는 고통 또는 이환의 징후(구부리기, 움직임 부족, 먹거나 마실 수 없음, 또는 통증/고통의 징후)로 인해 동물이 죽거나 안락사될 필요가 없는 최고 용량으로 정의되었다. 이러한 기준에 따라, 세 가지 ADC 모두 1500 μg/kg 페이로드 용량에서 내약성이 우수하였다. 도 19는 ML66-999, ML66-22a 및 ML66-28a ADC에 대한 마우스 내약성을 도시한다.
실시예
52. 마우스에서
ADC
약동학(PK) 매개변수의 측정 방법
11마리의 7주령 암컷 CD-1 마우스의 3개 그룹에 각각 10 mg/kg 네이키드 항체 또는 ADC의 단일 정맥내 일시 주사를 투여하였다. 각 ADC에 대해 주사 후 2분에 3마리의 마우스, 24시간에 3마리의 마우스, 및 72시간에 5마리의 마우스로부터 말단 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액을 혈청으로 처리하고 ADC를 항-인간 Fc 비드와의 친화성 포획을 사용하여 정제하였다. 샘플을 항-인간 Fc ELISA에 의해 분석하여 항체 성분의 농도(페이로드 로딩과 무관함)를 결정하였다. 샘플은 또한 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및 질량 분석법(MS)에 의해 분석되었다. 모든 시점에서 포획된 ADC로부터 링커 페이로드의 부분적 손실은 온전한 MS 방법으로 측정되었다. ADC 농도는 총 항체 농도와 약물 대 항체 비율(DAR)을 기반으로 계산되었다.
도 13 및 표 9는 마우스에서 ML66-999의 약동학을 보여준다. 도 14 및 표 10은 마우스에서 ML66-999의 약동학을 보여준다. 표 11은 상응하는 항원 발현 세포주에 대한 ADC 또는 네이키드 항체의 결합을 요약한다. 도 15 및 16은 Ag+ 및 Ag- 세포에 대한 ML66-999 및 ML66-22a의 시험관내 세포독성을 도시한다. 시간 경과에 따른 혈장 샘플에서 ADC의 단편 보유 생체활성은 Ag+ 또는 Ag- 세포를 사용한 세포독성 검정에서 결정되었다. ADC는 각각의 시점에서 Ag+ 세포에 대한 대부분의 활성을 유지한 반면, Ag- 세포에 대해서는 활성이 200배 이상 덜 유지되어, 세포독성이 온전한 ADC에 기인했으며 방출된 페이로드의 기여가 거의 또는 전혀 없음을 나타낸다.
표 9.
표 10.
표 11. 상응하는 항원 발현 세포주에 대한
ADC
또는
네이키드
항체의 결합
실시예
53.
HSC
-2 인간 두경부
편평
세포
암종
이종이식편을
보유하는 누드 마우스에서 항-
EGFR
항체 약물 접합체의 항종양 활성
1, 3, 및 10 mg/kg의 ML66-999 및 ML66-22a의 항종양 활성을 인간 두경부 편평 세포 암종 이종이식 모델인 HSC-2 세포를 보유하는 암컷 누드 마우스에서 평가하였다.
오른쪽 뒷 옆구리 부위에 피하 주사에 의해 0.1ml 50% 매트리겔/50% 무혈청 배지 중 1 x 107 HSC-2 세포를 마우스에 접종하였다. 암컷 무흉선 Foxn1nu 마우스(6주령)를 얻었다. 수령 시, 연구 시작 전 9일 동안 동물을 관찰하였다. 동물은 도착 시 또는 치료 전에 질환 또는 병의 징후를 나타내지 않았다.
48 마리의 마우스를 종양 부피에 따라 6개 그룹(그룹당 8마리 마우스)으로 무작위화하였다. 종양 부피의 범위는 68.48 내지 118.26(93.42 ± 11.25, 평균 ± SD) mm3였다. 마우스를 측정하고, 무작위화하고, 이식 후 4일(11/12/18)에 종양 부피를 기준으로 투여하였다. 마우스의 체중은 19.46 내지 25.77(22.98 ± 1.50, 평균 ± SD) 그램의 범위였다. 각 그룹의 마우스는 펀치 방법으로 식별되었다. 시험 제제 및 비히클의 투여는 27 게이지, ½ 인치 바늘이 장착된 1.0 ml 주사기를 사용하여 정맥내로 수행하였다. 항체 약물 접합체 시험 물질은 1, 3 또는 10 mg/kg으로 qdx1 투여되었으며, 여기서 페이로드를 기준으로 75 μg/kg 또는 250 μg/kg은 항체 농도를 기준으로 약 3 또는 10 mg/kg과 상관관계가 있다. 그룹은 비히클(PBS, 200μL)을 투여한 대조군, 비표적 KTI-999를 10 mg/kg으로 투여한 대조군, 항체 농도를 기준으로 1, 3 및 10 mg/kg으로 투여된 ML66-999, 및 항체 농도를 기준으로 1, 3, 및 10 mg/kg으로 투여된 ML66-22a를 포함하였다.
종양 크기는 캘리퍼스를 사용하여 3차원으로 주당 2회 측정되었다. 종양 부피는 공식 부피 = 길이 x 너비 x 높이 x ½을 사용하여 mm3로 표현되었다. 마우스는 종양 부피가 50% 이상 감소한 경우, 부분 퇴행(PR)이 있는 것으로 간주되고 만져질 수 있는 종양이 감지되지 않는 경우, 완전한 종양 퇴행(CR)가 있는 것으로 간주되었다. 종양 부피는 StudyLog 소프트웨어에 의해 결정되었다.
종양 성장 억제 (%T/C)는 미리 결정된 시간 (예를 들어, 대조군 종양에 대한 중앙 TV가 최대 종양 부피 ~1000 mm3에 도달하는 시간, 즉 마우스가 안락사될 때)에서의 치료군 (T)의 중앙값 종양 부피 (TV) 대 대조군 (C)의 중간값 TV의 비이다. %T/C는 대조군의 중앙 TV가 1038 mm3에 도달한 접종 후 22일에 계산되었다. NCI 표준에 따르면, T/C ≤ 42%는 항종양 활성의 최소 수준이고 T/C <10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주된다.
모든 마우스의 체중(BW)은 약물 독성의 대략적인 지표로서 주당 2회 측정되었고 StudyLog 소프트웨어에 의해 결정되었다. 마우스의 체중은 다음과 같이 치료 전 체중에서 체중의 백분율 변화로 표현되었다: % BW 변화 = [(BWpost / BWpre) - 1] x 100, 여기서 BWpost는 치료 후 체중이고 BWpre는 치료 전의 시작 체중이다. 퍼센트 체중 감소(BWL)는 치료 후 체중의 평균 변화로 표현되었다. 종양 부피가 1000 mm3보다 커지거나, 종양이 괴사되거나, 마우스가 초기 체중의 >20%를 상실하거나, 마우스가 연구 중 어느 때라도 빈사 상태가 되면 동물을 안락사시켰다.
도 17 및 표 12는 HSC-2 이종이식 모델에서 ADC의 효능을 도시한다. ML66-999 및 ML66-22a 접합체는 유사한 항종양 활성을 가졌다. 10 mg/kg으로 투여된 ML66-KTI는 종양 퇴행 없이 70%(비활성)의 T/C 값을 가졌다. 이는, 대조군 ADC가 비활성이기 때문에 ML66 접합체의 활성이 EGFR 표적화됨을 입증하였다. 1 mg/kg으로 투여된 ML66-999는 종양 퇴행 없이 49%(비활성)의 T/C 값을 가졌다. 3 mg/kg으로 투여된 ML66-999는 7%(고활성)의 T/C 값을 가졌으며, 6마리 마우스 중 4번 부분 종양 퇴행 및 1번 완전한 퇴행이 있었다. 10 mg/kg으로 투여된 ML66-999는 3%(고활성)의 T/C 값을 가졌으며, 6마리 마우스 중 6번 부분 종양 퇴행 및 2번 완전한 퇴행이 있었다. 1 mg/kg으로 투여된 ML66-22a는 39%(활성)의 T/C 값을 가졌으며, 6마리 마우스 중 1번 부분 종양 퇴행이 있었고, 완전한 퇴행은 없었다. 3 mg/kg으로 투여된 ML66-22a는 5%(고활성)의 T/C 값을 가졌으며, 6마리 마우스 중 3번 부분 종양 퇴행 및 1번 완전한 퇴행이 있었다. 10 mg/kg으로 투여된 ML66-22a는 2%(고활성)의 T/C 값을 가졌으며, 6마리 마우스 중 6번 부분 종양 퇴행 및 5번 완전한 퇴행이 있었다. 임의의 접합체에 대한 임의의 지시된 용량에서 유의한 체중 감소가 관찰되지 않았고, 이는 접합체가 잘 용인되었음을 나타낸다. 이 연구의 결과는 ML66-999 및 ML66-22a 접합체 모두 용량 의존적 항종양 활성을 나타내었고 HSC-2 두경부 편평 세포 암종 종양 이종이식 모델에서 효과적임을 시사한다.
표 12.
실시예
54.
비소세포폐암
(
NSCLC
)
이종이식편을
보유한 누드 마우스에서 접합체의 항종양 활성
비소세포폐암(NSCLC) 이종이식편을 보유하는 누드 마우스에서 접합체의 항종양 활성을 실시예 53에 기재된 바와 같이 HSC-2 세포에 대한 것과 유사한 방식으로 결정하였다.
Charles River Laboratories에서 6주령의 암컷 무흉선 누드 마우스(Foxn1nu)를 받았다. 모든 생체 내 절차는 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 NIH 가이드에 따라 엄격하게 수행되었다. ADC의 항종양 활성은 비소세포폐암(NSCLC) 편평 H1703 종양 이종이식 모델에서 평가되었다. 암컷 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 원하는 세포 유형을 무혈청 배지:매트리겔(5 x 106 세포/마우스)의 1:1 비율로 피하 접종하였다. 종양 부피(TV)는 공식 TV 1/2(길이 Х 폭 Х 높이)을 사용하여 계산된 mm3로 표현된 종양 부피를 갖는 캘리퍼스를 사용하여 3차원에서 매주 2회 측정되었다. 이종이식편을 ~100 mm3까지 성장시켰고, 마우스는 세포 접종 후 16일째(116.0 +/- 18.5 mm3 [평균 +/- SD] TV)에 TV를 기반으로 그룹당 6마리의 마우스 그룹으로 무작위로 분배되었다. 스톡 ADC를 접합체 희석 완충액으로 희석하고 마우스에 개별 체중으로 투여하였다. 마우스는 5 mL/kg의 용량 부피로 페이로드를 기준으로 75 μg/kg 또는 250 μg(항체 농도를 기준으로 대략 3 또는 10 mg/kg)의 비히클(200 μL/마우스의 인산염 완충 염수(PBS)) 또는 ADC의 단일 정맥내(IV) 볼루스 주사를 받았다. 종양 성장 억제 (T/C)는 미리 결정된 시간 (예를 들어, 대조군 종양에 대한 중앙 TV가 최대 종양 부피 ~1000 mm3에 도달하는 시간, 즉 마우스가 안락사될 때)에서의 치료군 (T)의 중앙값 종양 부피 (TV) 대 대조군 (C)의 중간값 TV의 비이다. NCI 표준에 따르면, T/C ≤ 42%는 항종양 활성의 최소 수준이고 T/C <10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주된다. 마우스는 TV가 50% 이상 감소한 경우, 부분 퇴행(PR)이 있는 것으로 간주되고 만져질 수 있는 종양이 감지되지 않는 경우, 완전한 퇴행(CR)가 있는 것으로 간주되었다. 두 가지 효능 연구에 대한 T/C, PR 및 CR이 아래 표에 나열되어 있다. 체중은 약물 독성의 대략적인 지표로 주당 2회 측정되었다.
도 20 및 표 14는 H1703 이종이식 모델에서 ADC의 효능을 도시한다. 결과는 ML66-999 및 ML66-22a 접합체 모두 용량 의존적 항종양 활성을 나타내었고 H1703 종양 이종이식 모델에서 효과적임을 시사한다.
표 14. H1703 효능 연구 결과
실시예
55.
FaDu
인간 두경부
편평
세포
암종
이종이식편을
보유하는 누드 마우스에서 항-
EGFR
항체 약물 접합체의 항종양 활성
1, 3, 및 10 mg/kg의 ML66-999 및 ML66-22a의 항종양 활성을 인간 두경부 편평 세포 암종 이종이식 모델인 FaDu 세포를 보유하는 암컷 누드 마우스에서 평가하였다.
오른쪽 뒷 옆구리 부위에 피하 주사에 의해 0.1ml 50% 매트리겔/50% 무혈청 배지 중 1 x 107 FaDu 세포를 마우스에 접종하였다. 암컷 무흉선 Foxn1nu 마우스(6주령)를 얻었다. 수령 시, 연구 시작 전 7일 동안 동물을 관찰하였다. 동물은 도착 시 또는 치료 전에 질환 또는 병의 징후를 나타내지 않았다.
64마리의 마우스를 종양 부피에 따라 8개 그룹(그룹당 8마리 마우스)으로 무작위화하였다. 종양 부피의 범위는 74.07 내지 128.73(104.66 ± 15.70, 평균 ± SD) mm3였다. 마우스를 측정하고, 무작위화하고, 이식 후 6일(11/19/18)에 종양 부피를 기준으로 투여하였다. 마우스의 체중은 20.48 내지 25.77(23.55 ± 1.25, 평균 ± SD) 그램의 범위였다. 각 그룹의 마우스는 펀치 방법으로 식별되었다. 시험 제제 및 비히클의 투여는 27 게이지, ½ 인치 바늘이 장착된 1.0 ml 주사기를 사용하여 정맥내로 수행하였다. 항체 약물 접합체 시험 제제는 1, 3 또는 10 mg/kg으로 qdx1 투여되었다. 그룹은 비히클(PBS, 200μL)을 투여한 대조군, 비표적 KTI-999를 10 mg/kg으로 투여한 대조군, 1, 3 및 10 mg/kg으로 투여된 ML66-999, 및 1, 3, 및 10 mg/kg으로 투여된 ML66-22a를 포함하였다.
종양 크기는 캘리퍼스를 사용하여 3차원으로 주당 2회 측정되었다. 종양 부피는 공식 부피 = 길이 x 너비 x 높이 x ½을 사용하여 mm3로 표현되었다. 마우스는 종양 부피가 50% 이상 감소한 경우, 부분 퇴행(PR)이 있는 것으로 간주되고 만져질 수 있는 종양이 감지되지 않는 경우, 완전한 종양 퇴행(CR)가 있는 것으로 간주되었다. 종양 부피는 StudyLog 소프트웨어에 의해 결정되었다.
종양 성장 억제 (%T/C)는 미리 결정된 시간 (예를 들어, 대조군 종양에 대한 중앙 TV가 최대 종양 부피 ~1000 mm3에 도달하는 시간, 즉 마우스가 안락사될 때)에서의 치료군 (T)의 중앙값 종양 부피 (TV) 대 대조군 (C)의 중간값 TV의 비이다. %T/C는 대조군의 중앙 TV가 749 mm3에 도달한 접종 후 21일에 계산되었다. NCI 표준에 따르면, T/C ≤ 42%는 항종양 활성의 최소 수준이고 T/C <10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주된다.
모든 마우스의 체중(BW)은 약물 독성의 대략적인 지표로서 주당 2회 측정되었고 StudyLog 소프트웨어에 의해 결정되었다. 마우스의 체중은 다음과 같이 치료 전 체중에서 체중의 백분율 변화로 표현되었다: % BW 변화 = [(BWpost / BWpre) - 1] x 100, 여기서 BWpost는 치료 후 체중이고 BWpre는 치료 전의 시작 체중이다. 퍼센트 체중 감소(BWL)는 치료 후 체중의 평균 변화로 표현되었다. 종양 부피가 1000 mm3보다 커지거나, 종양이 괴사되거나, 마우스가 초기 체중의 >20%를 상실하거나, 마우스가 연구 중 어느 때라도 빈사 상태가 되면 동물을 안락사시켰다.
도 18 및 표 13은 FaDu 이종이식 모델에서 ADC의 효능을 도시한다. ML66-999 및 ML66-22a 접합체는 유사한 항종양 활성을 가졌다. 10 mg/kg으로 투여된 ML66-KTI는 20%(활성)의 T/C 값을 가졌으며, 8마리 마우스 중 2번 부분 종양 퇴행 및 2번 완전한 퇴행이 있었다. 이것은 이 모델에서 일부 항종양 활성이 비표적화되었음을 입증하였다. 1 mg/kg으로 투여된 ML66-999는 12%(활성)의 T/C 값을 가졌으며, 8마리 마우스 중 2번 부분 종양 퇴행 및 4번 완전한 퇴행이 있었다. 3 mg/kg으로 투여된 ML66-999는 2%(고활성)의 T/C 값을 가졌으며, 8마리 마우스 중 8번 부분 종양 퇴행 및 4번 완전한 퇴행이 있었다. 10 mg/kg으로 투여된 ML66-999는 0%(고활성)의 T/C 값을 가졌으며, 8마리 마우스 중 8번 부분 종양 퇴행 및 8번 완전한 퇴행이 있었다. 1 mg/kg으로 투여된 ML66-22a는 13%(활성)의 T/C 값을 가졌으며, 8마리 마우스 중 4번 부분 종양 퇴행 및 3번 완전한 퇴행이 있었다. 3 mg/kg으로 투여된 ML66-22a는 0%(고활성)의 T/C 값을 가졌으며, 8마리 마우스 중 8번 부분 종양 퇴행 및 8번 완전한 퇴행이 있었다. 10 mg/kg으로 투여된 ML66-22a는 0%(고활성)의 T/C 값을 가졌으며, 8마리 마우스 중 8번 부분 종양 퇴행 및 8번 완전한 퇴행이 있었다. 임의의 접합체에 대한 임의의 지시된 용량에서 유의한 체중 감소가 관찰되지 않았고, 이는 접합체가 잘 용인되었음을 나타낸다. 이 연구의 결과는 ML66-999 및 ML66-22a 접합체 모두 용량 의존적 항종양 활성을 나타내었고 FaDu 두경부 편평 세포 암종 종양 이종이식 모델에서 효과적임을 시사한다.
표 13.
실시예
56.
Ab
F
-999 및
Ab
F
-22a
ADC의
마우스
내약성
:
비교차 반응성 ADC의 내약성은 ADC 주사 후 2주 동안 매일 체중 측정 및 임상 관찰을 수행함으로써 암컷 CD-1 마우스에서 평가되었다. 3마리의 마우스의 3개의 그룹에 각각 Ab F -22a(항체를 기준으로 184 mg/kg) 또는 Ab F -999(198 mg/kg 항체)의 페이로드를 기준으로 5000 μg/kg의 IV 볼루스 주사를 투여하였다. 최대 허용 용량(MTD)은 20% 이상의 체중 감소 또는 고통 또는 이환의 징후(구부리기, 움직임 부족, 먹거나 마실 수 없음, 또는 통증/고통의 징후)로 인해 동물이 죽거나 안락사될 필요가 없는 최고 용량으로 정의되었다. GraphPad는 각 그룹의 체중에 대한 통계 분석에 사용되었다(Tukey의 다중 비교 테스트를 통한 2-원 ANOVA는 Ab F - 999 그룹이 비히클 및 Ab F -22a 그룹과 유의하게 다른 것으로 나타났다, p<0.05). 도 21은 이러한 결과를 도시한다.
특정 구현예가 예시되고 기재되었지만, 다음 청구범위에 정의된 바와 같은 더 넓은 측면에서 기술을 벗어나지 않으면서 당업자에 따라 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 예시적으로 기재된 구현예는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 적절하게 실시될 수 있다.
본 개시내용은 본원에서 기재된 특정 구현예의 관점에서 제한되어서는 안 된다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 그 취지 및 범위를 벗어나지 않고 많은 수정 및 변형이 이루어질 수 있다. 본 명세서에 열거된 것에 더하여, 본 개시내용의 범위 내에서 기능적으로 등가인 방법 및 조성물은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위의 조건에 의해서만 제한되어야 하며, 그러한 청구범위가 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 제한된다. 본 개시내용은 물론 변할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물 또는 조성물에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기재하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠쉬 그룹의 관점에서 기재되는 경우, 당업자는 본 개시내용이 마쿠쉬 그룹의 멤버의 임의의 개별 구성원 또는 하위 그룹의 관점에서도 설명된다는 것을 인식할 것이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 모든 목적을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 관점에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 이들의 하위 범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 충분히 설명되고 동일한 범위가 적어도 동일한 절반, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 분해되는 것을 가능하게 하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하부 1/3, 중간 1/3 및 상부 1/3 등으로 용이하게 분류될 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 언급된 수를 포함하고, 이후에 상기 논의된 바와 같은 하위범위로 분류될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 발행된 특허 및 기타 문서는 마치 각 개별 공보물, 특허 출원, 발행된 특허 또는 기타 문서가 전체가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본원에 참조로 포함된 텍스트에 포함된 정의는 이들이 본 개시내용에서의 정의와 모순되는 정도로 배제된다.
본 개시내용의 구현예:
1. 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Z―L1―D (식 I)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z는 -H 또는 -X2이고;
X2는 -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -SSR6, 또는 -N(R6)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
단, R1이 F인 경우, L1은 -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z에 공유결합된 부위이고; 그리고 Z는 -X2이고; 그리고
단, R1은 F이고 R2는 -OMe인 경우, -L1-Z는-NH2가 될 수 없다.
2. 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Z―L1―D (식 I)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z는 -H 또는 -X2이고;
X2는 -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -SSR6, 또는 -N(R6)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
단, R1이 F인 경우, L1은 -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z에 공유결합된 부위이고; 그리고 Z는 -X2이고;
단, R1은 F이고 R2는 -OMe인 경우, -L1-Z는 -NH2가 될 수 없고; 그리고
단, R1은 F이고 R2는 -Me인 경우, -L1-Z는 -CH2OH가 될 수 없다.
3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, R1은 -H 또는 -F인, 화합물.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1은 -F인, 화합물.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸인, 화합물.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R2는 -F인, 화합물.
7. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸인, 화합물.
8. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
9. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -F인, 화합물.
10. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, R1은 메틸이고 R2는 -F인, 화합물.
11. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -메틸인, 화합물.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z는 -H인, 화합물.
13. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-H, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X2인, 화합물.
14. 구현예 13에 있어서, -L1-Z는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸인, 화합물.
15. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z는 -(C1-C4 알킬렌)-OR6, -(C1-C4 알킬렌)-SR6, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-N(R6)2인, 화합물.
16. 구현예 15에 있어서, -L1-Z는 -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -(CH2)4OH, -CH2OMe, -(CH2)2OMe, -(CH2)3OMe, -(CH2)4OMe, -CH2SH, -(CH2)2SH, -(CH2)3SH, -(CH2)4SH, -CH2SMe, -(CH2)2SMe, -(CH2)3SMe, -(CH2)4SMe, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)4NH2인, 화합물.
17. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-OR6, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-SR6, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SR6, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SSR6인, 화합물.
18. 구현예 17에 있어서, -L1-Z는 -CH2NHC(=O)CH2OH, -CH2NHC(=O)(CH2)2OH, -CH2NHC(=O)(CH2)3OH, -CH2NHC(=O)(CH2)4OH, -CH2NHC(=O)(CH2)5OH, -CH2NHC(=O)CH2OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)2OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)3OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)4OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)5OMe, -CH2NHC(=O)CH2SH, -CH2NHC(=O)(CH2)2SH, -CH2NHC(=O)(CH2)3SH, -CH2NHC(=O)(CH2)4SH, -CH2NHC(=O)(CH2)5SH, -CH2NHC(=O)CH2SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)2SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)3SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)4SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)5SMe, -CH2SCH2OH, -CH2S(CH2)2OH, -CH2S(CH2)3OH, -CH2S(CH2)4OH, -CH2S(CH2)5OH, -CH2SCH2OMe, -CH2S(CH2)2OMe, -CH2S(CH2)3OMe, -CH2S(CH2)4OMe, -CH2S(CH2)5OMe,-CH2SCH2SH, -CH2S(CH2)2SH, -CH2S(CH2)3SH, -CH2S(CH2)4SH, -CH2S(CH2)5SH, -CH2SCH2SMe, -CH2S(CH2)2SMe, -CH2S(CH2)3SMe, -CH2S(CH2)4SMe, 또는 -CH2S(CH2)5SMe인, 화합물.
19. 구현예 17 또는 구현예 18에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
20. 구현예 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
21. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-X2인, 화합물.
22. 구현예 21에 있어서, -L1-Z는 -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(CH2)3OH, -O(CH2)4OH, -SCH2OH, -S(CH2)2OH, -S(CH2)3OH, -S(CH2)4OH, -S(O)CH2OH, -S(O)(CH2)2OH, -S(O)(CH2)3OH, -S(O)(CH2)4OH, -S(O)2CH2OH, -S(O)2(CH2)2OH, -S(O)2(CH2)3OH, -S(O)2(CH2)4OH, -OCH2SMe, - O(CH2)2SMe, - O(CH2)3SMe, -O(CH2)4SMe, -SCH2SMe, - S(CH2)2SMe, -S(CH2)3SMe, -S(CH2)4SMe, -S(O)CH2SMe, -S(O)(CH2)2SMe, -S(O)(CH2)3SMe, -S(O)(CH2)4SMe, -S(O)2CH2SMe, -S(O)2(CH2)2SMe, -S(O)2(CH2)3SMe, 또는 -S(O)2(CH2)4SMe인, 화합물.
23. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-X2인, 화합물.
24. 구현예 23에 있어서, -L1-Z는 
또는 
인, 화합물.
25. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 중 임의의 것인, 화합물:
26. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물은 표 1B로부터 선택된 화합물 중 임의의 것인, 화합물.
27. 식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
E―A―Z'―L1―D (식 II)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -H, -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고; 단, R1 및 R2 모두는 -H가 될 수 없고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, X1'-(C1-C6 알킬렌)-* 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z'에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z'는 -O-CH2-NR8-*, -S-CH2-NR8-*, -NR8-*이고; 여기서 *는 A에 공유결합된 부위이고;
각각의 R8는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
A는 2 내지 10개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이고; A는 하나 이상의 폴리올로 선택적으로 치환되고; 그리고
E는 -C(=O)-L3-X3이고;
L3은 -(C1-C10 알킬렌)- 또는 -Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-Y2-(C1-C10 알킬렌)-*이고; 여기서 *는 X3에 공유결합된 부위이고;
Y1은 부재하고, -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)- 또는 -C(=O)NR9-이고;
Y2는 부재하고, -(CRcRdO)o-, 또는 -(CRcRdCRc'Rd'O)p-이고;
n, m, o, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10이고;
각각의 Ra, Rb, Ra', Rb ', Rc, Rd, Rc ', 및 Rd'는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L3은 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 폴리올로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
X3은 
각각의 W'는 독립적으로 -H, -N(Rgg)2, C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2CH2O)q-Rff이고;
q는 1 내지 24이고;
각각의 Raa, Rbb, Rcc, Ree, 및 Rff는 독립적으로 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 RYY 및 RXX는 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rgg 각각은 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
R9 및 R10 각각은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다.
28. 구현예 27에 있어서, R1은 -H 또는 -F인, 화합물.
29. 구현예 27 또는 구현예 28에 있어서, R1은 -F인, 화합물.
30. 구현예 27 내지 29 중 어느 하나에 있어서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸인, 화합물.
31. 구현예 27 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R2는 -F인, 화합물.
32. 구현예 27 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸인, 화합물.
33. 구현예 27 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
34. 구현예 27에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -F인, 화합물.
35. 구현예 27에 있어서, R1은 메틸이고 R2는 -F인, 화합물.
36. 구현예 27에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -메틸인, 화합물.
37. 구현예 27 내지 36 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
38. 구현예 37에 있어서, -L1-Z'-*는 -CH2O-CH2NH-*, -(CH2)2O-CH2NH-*, -(CH2)3O-CH2NH-*, -(CH2)4O-CH2NH-*, -CH2S-CH2NH-*, -(CH2)2S-CH2NH-*, -(CH2)3S-CH2NH-*, -(CH2)4S-CH2NH-*, -CH2NH-*, -(CH2)2NH-*, -(CH2)3NH-*, 또는 -(CH2)4NH-인, 화합물.
39. 구현예 27 내지 36 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
40. 구현예 39에 있어서, -L1-Z'-*는 -CH2NHC(=O)CH2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)CH2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5S-CH2-NH-*, -CH2SCH2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2SCH2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4S-CH2-NH-*, 또는 -CH2S(CH2)5S-CH2-NH-*인, 화합물.
41. 구현예 39 또는 구현예 40에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
42. 구현예 37 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R8는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
43. 구현예 27 내지 36 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
44. 구현예 43에 있어서, -L1-Z'-*는 -OCH2O-CH2-NH-*, - O(CH2)2O-CH2-NH-*, - O(CH2)3O-CH2-NH-*, -O(CH2)4O-CH2-NH-*, -SCH2O-CH2-NH-*, - S(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)CH2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)2CH2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4O-CH2-NH-*, -OCH2S-CH2-NH-*, -O(CH2)2S-CH2-NH-*, -O(CH2)3S-CH2-NH-*, -O(CH2)4S-CH2-NH-*, -SCH2S-CH2-NH-*, - S(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)CH2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)2CH2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4S-CH2-NH-*, -OCH2-NH-*, -O(CH2)2-NH-*, - O(CH2)3-NH-*, -O(CH2)4S-NH-*, -SCH2-NH-*, - S(CH2)2-NH-*, -S(CH2)3-NH-*, -S(CH2)4-NH-*, -S(O)CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2-NH-*, -S(O)(CH2)3-NH-*, -S(O)(CH2)4-NH-*, -S(O)2CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2-NH-*, -S(O)2(CH2)3-NH-*, 또는 -S(O)2(CH2)4-NH-*인, 화합물.
45. 구현예 27 내지 36 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-Z'-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
46. 구현예 45에 있어서, -L1-Z'-*는 
또는 
이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
47. 구현예 27 내지 46 중 어느 하나에 있어서, A는 2 내지 8개의 아미노산을 포함하는 펩타이드인, 화합물.
48. 구현예 27 내지 47 중 어느 하나에 있어서, A는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩타이드인, 화합물.
49. 구현예 27 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 L 아미노산인, 화합물.
50. 구현예 27 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드 중의 각각의 아미노산은 L 아미노산인, 화합물.
51. 구현예 27 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 D 아미노산인, 화합물.
52. 구현예 27 내지 46 중 어느 하나에 있어서, A는 -(AA1)-(AA2)a1-*이고, 여기서 *는 E에 공유결합된 부위이고; AA1 및 AA2 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고; 그리고 a1은 1 내지 9의 정수인, 화합물.
53. 구현예 52에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Gly-Gly-Gly-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-*, -Val-Cit-*, -Val-Lys-*, -Lys-Val-*, -Phe-Lys-*,-Lys-Phe-*, -Lys-Lys-*, -Ala-Lys-*, -Lys-Ala-*, -Phe-Cit-*,-Cit-Phe-*, -Leu-Cit-*,- Cit-Leu-* - Ile -Cit-*, -Phe-Ala-*,-Ala-Phe-*, -Phe-N9-토실-Arg-*, -N9-토실-Arg-Phe-*, -Phe-N9-니트로-Arg-*, -N9-니트로-Arg-Phe *, -Phe-Phe-Lys-*, -Lys-Phe-Phe-*, -Gly-Phe-Lys-*, Lys-Phe-Gly-*, -Leu-Ala-Leu-*, -Ile-Ala-Leu-*, -Leu-Ala-Ile-*, -Val-Ala-Val-*, -Ala-Leu-Ala-Leu-*,-Leu-Ala-Leu-Ala-*, -β-Ala-Leu-Ala-Leu-*, -Gly-Phe-Leu-Gly-*,-Gly-Leu-Phe-Gly-*, -Val-Arg-*, -Arg-Val-*, -Arg-Arg-*, -Ala-Ala-*, -Ala-Met-*, -Met-Ala-*, -Thr-Thr-*, -Thr-Met-*, -Met-Thr-*, -Leu-Ala-*, -Ala-Leu-*, -Cit-Val-*, -Gln-Val-*, -Val-Gln-*, -Ser-Val-*, -Val-Ser-*, -Ser-Ala-*, -Ser-Gly-*, -Ala-Ser-*, -Gly-Ser-*, -Leu-Gln-*, -Gln-Leu-*, -Phe-Arg-*, -Arg-Phe-*, -Tyr-Arg-*, -Arg-Tyr-*, -Phe-Gln-*, -Gln-Phe-*, -Val-Thr-*, -Thr-Val-*, -Met-Tyr-*, 및 -Tyr-Met-*인, 화합물.
54. 구현예 52에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Val-D-Lys-*, -Val-D-Arg-*, -L-Val-Cit-*, -L-Val-Lys-*, -L-Val-Arg-*, -L-Val-D-Cit-*, -L-Phe-Phe-Lys-*, -L-Val-D-Lys-*, -L-Val-D-Arg-*, -L-Arg-D-Arg-*, -L-Ala-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -Ala-D-Ala-*, -Val-D-Cit-*, -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Gln-L-Val-*, -L-Gln-L-Leu-*, 또는 -L-Ser-L-Val-*인, 화합물.
55. 구현예 52에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-Ala-Ala-*,
-Ala-Val-*,
-Val-Ala-*
-Gln-Leu-*,
-Leu-Gln-*
-Ala-Ala-Ala-*,
-Ala-Ala-Ala-Ala-*,
-Gly-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-Ala-Gly-*,
-Gly-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-Val-Gly-*,
-Gly-Phe-Gly-Gly-*, 또는
-Gly-Gly-Phe-Gly-*.
56. 구현예 52에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-*,
-L-Ala-L-Val-*,
-L-Ala-D-Val-*,
-L-Val-L-Ala-*,
-L-Val-D-Ala-*
-L-Gln-L-Leu-*,
-L-Gln-D-Leu-*,
-L-Leu-L-Gln-*,
-L-Leu-D-Gln-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*,
-Gly-L-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-L-Ala-Gly-*,
-Gly-D-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-D-Ala-Gly-*,
-Gly-L-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-L-Val-Gly-*,
-Gly-D-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-D-Val-Gly-*,
-Gly-L-Phe-Gly-Gly-*, 또는
-Gly-Gly-L-Phe-Gly-*.
57. 구현예 52에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-LAla-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, 또는
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*.
58. 구현예 27 내지 57 중 어느 하나에 있어서, A는 하나 이상의 폴리올로 치환되는, 화합물.
59. 구현예 27 내지 58 중 어느 하나에 있어서, E는 하나 이상의 폴리올로 치환되는, 화합물.
60. 구현예 27 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 폴리올은 -(C1-C6 알킬렌)-X5-Y3이고;
여기서:
X5는 -NR12C(=O)- 또는 -C(=O)NR12-이고;
Y3은 -C1-C10 알킬이고, 여기서 Y3은 0 내지 10개의 OH 기로 치환되고; 그리고
R12는 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질인, 화합물.
61. 구현예 60에 있어서, 폴리올은 
이고; 여기서 R12는 H 또는 메틸인, 화합물.
62. 구현예 27 내지 61 중 어느 하나에 있어서, E는 -C(=O)-(C1-C10 알킬렌)-X3인, 화합물.
63. 구현예 62에 있어서, E는
64. 구현예 27 내지 61 중 어느 하나에 있어서, E는 -C(=O)-Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-(C1-C10 알킬렌)-X3이고;
Y1은 -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)-이고; 그리고
X3은,
65. 구현예 27 내지 61 중 어느 하나에 있어서, E는 -C(=O)-Y1-(CH2)2-X4-(CH2)2-X3이고;
Y1은 -(CH2O)n- 또는 -(CH2CH2O)m-이고;
X4는 -NHC(=O)-이고;
n는 2이고; m은 2 내지 6이고;
X3은,
66. 구현예 27에 있어서, 상기 화합물은 표 2로부터 선택된 화합물 중 임의의 것인, 화합물.
67. 식 III의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
CBA―E'―A―Z'―L1―D (식 III)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -H, -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고; 단, R1 및 R2 모두는 -H가 될 수 없고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z’에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z'는 -O-CH2-NR8-*, -S-CH2-NR8-*, -NR8-*이고; 여기서 *는 A에 공유결합된 부위이고;
각각의 R8는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
A는 2 내지 10개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이고; A는 하나 이상의 폴리올로 선택적으로 치환되고;
E'는 -C(=O)-L3-X6-*이고; 여기서 *는 CBA에 공유결합된 부위이고;
L3은 -(C1-C10 알킬렌)- 또는 -Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-Y2-(C1-C10 알킬렌)-*이고; 여기서 *는 X6에 공유결합된 부위이고;
Y1은 부재하고, -(CRaRbO)n- 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)- 또는 -C(=O)NR9-이고;
Y2는 부재하고, -(CRcRdO)o-, 또는 -(CRcRdCRc'Rd'O)p-이고;
n, m, o, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10이고;
각각의 Ra, Rb, Ra', Rb ', Rc, Rd, Rc ', 및 Rd'는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L3은 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 폴리올로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
X6은 
각각의 Raa, Rbb, Rcc, 및 Ree는 독립적으로 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 RYY 및 RXX는 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고; 그리고
CBA는 세포 결합제이다.
68. 구현예 67에 있어서, R1은 -H 또는 -F인, 화합물.
69. 구현예 67 또는 구현예 68에 있어서, R1은 -F인, 화합물.
70. 구현예 67 내지 69 중 어느 하나에 있어서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸인, 화합물.
71. 구현예 67 내지 70 중 어느 하나에 있어서, R2는 -F인, 화합물.
72. 구현예 67 내지 70 중 어느 하나에 있어서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸인, 화합물.
73. 구현예 67 내지 70 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
74. 구현예 67에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -F인, 화합물.
75. 구현예 67에 있어서, R1은 메틸이고 R2는 -F인, 화합물.
76. 구현예 67에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -메틸인, 화합물.
77. 구현예 67 내지 76 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
78. 구현예 77에 있어서, -L1-Z'-*는 -CH2O-CH2NH-*, -(CH2)2O-CH2NH-*, -(CH2)3O-CH2NH-*, -(CH2)4O-CH2NH-*, -CH2S-CH2NH-*, -(CH2)2S-CH2NH-*, -(CH2)3S-CH2NH-*, -(CH2)4S-CH2NH-*, -CH2NH-*, -(CH2)2NH-*, -(CH2)3NH-*, 또는 -(CH2)4NH-인, 화합물.
79. 구현예 67 내지 76 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
80. 구현예 79에 있어서, -L1-Z'-*는 -CH2NHC(=O)CH2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)CH2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5S-CH2-NH-*, -CH2SCH2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2SCH2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4S-CH2-NH-*, 또는 -CH2S(CH2)5S-CH2-NH-*인, 화합물.
81. 구현예 79 또는 구현예 80에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
82. 구현예 77 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R8는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
83. 구현예 67 내지 76 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*인, 화합물.
84. 구현예 83에 있어서, -L1-Z'-*는 -OCH2O-CH2-NH-*, - O(CH2)2O-CH2-NH-*, - O(CH2)3O-CH2-NH-*, -O(CH2)4O-CH2-NH-*, -SCH2O-CH2-NH-*, -S(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)CH2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)2CH2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4O-CH2-NH-*, -OCH2S-CH2-NH-*, -O(CH2)2S-CH2-NH-*, -O(CH2)3S-CH2-NH-*, -O(CH2)4S-CH2-NH-*, -SCH2S-CH2-NH-*, - S(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)CH2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)2CH2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4S-CH2-NH-*, -OCH2-NH-*, -O(CH2)2-NH-*, -O(CH2)3-NH-*, -O(CH2)4S-NH-*, -SCH2-NH-*, -S(CH2)2-NH-*, -S(CH2)3-NH-*, -S(CH2)4-NH-*, -S(O)CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2-NH-*, -S(O)(CH2)3-NH-*, -S(O)(CH2)4-NH-*, -S(O)2CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2-NH-*, -S(O)2(CH2)3-NH-*, 또는 -S(O)2(CH2)4-NH-*인, 화합물.
85. 구현예 67 내지 76 중 어느 하나에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-Z'-*인, 화합물.
86. 구현예 85에 있어서, -L1-Z'-*는 
또는 
인, 화합물.
87. 구현예 67 내지 86 중 어느 하나에 있어서, A는 2 내지 8개의 아미노산을 포함하는 펩타이드인, 화합물.
88. 구현예 67 내지 87 중 어느 하나에 있어서, A는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩타이드인, 화합물.
89. 구현예 67 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 L 아미노산인, 화합물.
90. 구현예 67 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드 중의 각각의 아미노산은 L 아미노산인, 화합물.
91. 구현예 67 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 D 아미노산인, 화합물.
92. 구현예 67 내지 86 중 어느 하나에 있어서, A는 -(AA1)-(AA2)a1-*이고, 여기서 *는 E’에 대한 부착점이고, AA1 및 AA2 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고; 그리고 a1은 1 내지 9의 정수인, 화합물.
93. 구현예 92에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Gly-Gly-Gly-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-*, -Val-Cit-*, -Val-Lys-*, -Lys-Val-*, -Phe-Lys-*,-Lys-Phe-*, -Lys-Lys-*, -Ala-Lys-*, -Lys-Ala-*, -Phe-Cit-*,-Cit-Phe-*, -Leu-Cit-*,- Cit-Leu-* - Ile -Cit-*, -Phe-Ala-*,-Ala-Phe-*, -Phe-N9-토실-Arg-*, -N9-토실-Arg-Phe-*, -Phe-N9-니트로-Arg-*, -N9-니트로-Arg-Phe *, -Phe-Phe-Lys-*, -Lys-Phe-Phe-*, -Gly-Phe-Lys-*, Lys-Phe-Gly-*, -Leu-Ala-Leu-*, -Ile-Ala-Leu-*, -Leu-Ala-Ile-*, -Val-Ala-Val-*, -Ala-Leu-Ala-Leu-*,-Leu-Ala-Leu-Ala-*, -β-Ala-Leu-Ala-Leu-*, -Gly-Phe-Leu-Gly-*,-Gly-Leu-Phe-Gly-*, -Val-Arg-*, -Arg-Val-*, -Arg-Arg-*, -Ala-Ala-*, -Ala-Met-*, -Met-Ala-*, -Thr-Thr-*, -Thr-Met-*, -Met-Thr-*, -Leu-Ala-*, -Ala-Leu-*, -Cit-Val-*, -Gln-Val-*, -Val-Gln-*, -Ser-Val-*, -Val-Ser-*, -Ser-Ala-*, -Ser-Gly-*, -Ala-Ser-*, -Gly-Ser-*, -Leu-Gln-*, -Gln-Leu-*, -Phe-Arg-*, -Arg-Phe-*, -Tyr-Arg-*, -Arg-Tyr-*, -Phe-Gln-*, -Gln-Phe-*, -Val-Thr-*, -Thr-Val-*, -Met-Tyr-*, 및 -Tyr-Met-*인, 화합물.
94. 구현예 92에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Val-D-Lys-*, -Val-D-Arg-*, -L-Val-Cit-*, -L-Val-Lys-*, -L-Val-Arg-*, -L-Val-D-Cit-*, -L-Phe-Phe-Lys-*, -L-Val-D-Lys-*, -L-Val-D-Arg-*, -L-Arg-D-Arg-*, -L-Ala-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -Ala-D-Ala-*, -Val-D-Cit-*, -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Gln-L-Val-*, -L-Gln-L-Leu-*, 또는 -L-Ser-L-Val-*인, 화합물.
95. 구현예 92에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-Ala-Ala-*,
-Ala-Val-*,
-Val-Ala-*
-Gln-Leu-*,
-Leu-Gln-*
-Ala-Ala-Ala-*,
-Ala-Ala-Ala-Ala-*,
-Gly-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-Ala-Gly-*,
-Gly-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-Val-Gly-*,
-Gly-Phe-Gly-Gly-*, 또는
-Gly-Gly-Phe-Gly-*.
96. 구현예 92에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-*,
-L-Ala-L-Val-*,
-L-Ala-D-Val-*,
-L-Val-L-Ala-*,
-L-Val-D-Ala-*
-L-Gln-L-Leu-*,
-L-Gln-D-Leu-*,
-L-Leu-L-Gln-*,
-L-Leu-D-Gln-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*,
-Gly-L-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-L-Ala-Gly-*,
-Gly-D-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-D-Ala-Gly-*,
-Gly-L-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-L-Val-Gly-*,
-Gly-D-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-L-Val-Gly-*,
-Gly-L-Phe-Gly-Gly-*, 또는
-Gly-Gly-L-Phe-Gly-*.
97. 구현예 92에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, 또는
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*.
98. 구현예 67 내지 97 중 어느 하나에 있어서, A는 하나 이상의 폴리올로 치환되는, 화합물.
99. 구현예 67 내지 98 중 어느 하나에 있어서, E'는 하나 이상의 폴리올로 치환되는, 화합물.
100. 구현예 67 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 폴리올은 -(C1-C6 알킬렌)-X5-Y3이고;
여기서:
X5는 -NR12C(=O)- 또는 -C(=O)NR12-이고;
Y3은 -C1-C10 알킬이고, 여기서 Y3은 0 내지 10개의 OH 기로 치환되고; 그리고
R12는 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질인, 화합물.
101. 구현예 100에 있어서, 폴리올은 
이고; 여기서 R12는 H 또는 메틸인, 화합물.
102. 구현예 63 내지 93 중 어느 하나에 있어서, E'는 -C(=O)-(C1-C10 알킬렌)-X6-*인, 화합물.
103. 구현예 102에 있어서, E'는,
104. 구현예 63 내지 93 중 어느 하나에 있어서, E'는 -C(=O)-Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-(C1-C10 알킬렌)-X6-*이고;
Y1은 -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)-이고; 그리고
X6은,
105. 구현예 63 내지 93 중 어느 하나에 있어서, E'는 -C(=O)-Y1-(CH2)2-X4-(CH2)2-X6-*이고;
Y1은 -(CH2O)n-, 또는 -(CH2CH2O)m-이고;
X4는 -NHC(=O)-이고;
n는 2이고; m은 2 내지 6이고;
X6은 
106. 구현예 63 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 CBA는 E'와 공유결합하여, 
107. 구현예 67 내지 106 중 어느 하나에 있어서, CBA는 항체이고, 그리고 ―E'―A―Z'―L1―D는 약물-링커 구조이고, 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 2 내지 10의 범위에 있는, 화합물.
108. 구현예 107에 있어서, 상기 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 2 내지 10의 범위에 있는, 화합물.
109. 구현예 107에 있어서, 상기 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 6 내지 8의 범위에 있는, 화합물.
110. 구현예 107에 있어서, 상기 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 8인, 화합물.
111. 구현예 67 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 상기 CBA는 항체, 단쇄 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 항체 단편, 단클론성 항체, 단쇄 단클론성 항체, 또는 표적 세포에 특이적으로 결합하는 단클론성 항체 단편, 키메라 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 키메라 항체 단편, 도메인 항체, 도메인 표적 세포에 특이적으로 결합하는 항체 단편, 프로바디, 나노바디, 헥사바디, 림포카인, 호르몬, 비타민, 성장 인자, 콜로니 자극 인자, 또는 영양소-수송 분자인, 화합물.
112. 구현예 67 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 상기 CBA는 종양 세포, 바이러스 감염된 세포, 미생물 감염된 세포, 기생충 감염된 세포, 자가면역 세포, 활성화된 세포, 골수 세포, 활성화된 T-세포, B 세포, 또는 멜라닌세포; 하기 중 임의의 하나 이상을 발현하는 세포: 5T4, ADAM-9, ALK, AMHRII, ASCT2, Axl, B7-H3, BCMA, C4.4a, CA6, CA9, CanAg, CD123, CD138, CD142, CD166, CD184, CD19, CD20, CD205, CD22, CD248, CD25, CD3, CD30, CD33, CD352, CD37, CD38, CD40L, CD44v6, CD45, CD46, CD48, CD51, CD56, CD7, CD70, CD71, CD74, CD79b, CDH6, CEACAM5, CEACAM6, cKIT, CLDN18.2, CLDN6, CLL-1, c-MET, 크립토(Cripto), CSP-1, CXCR5, DLK-1, DLL3, DPEP3, 다이사드레린, EFNA4, EGFR, EGFRviii, ENPP3, EpCAM, EphA2, EphA3, ETBR, FGFR2, FGFR3, FLT3, FOLR-알파, FSH, GCC, GD2, GD3, Globo H, GPC-1, GPC3, gpNMB, HER-2, HER-3, HLA-DR, HSP90, IGF-1R, IL-13R, IL1RAP, IL7R, 인터류킨-4 수용체 (IL4R), KAAG-1, LAMP-1, 루이스 Y 항원, LGALS3BP, LGR5, LH/hCG, LHRH, LIV-1, LRP-1, LRRC15, Ly6E, MAGE, 메소텔린 (MSLN), MET, MHC 부류 I 사슬과 관련된 단백질 및 B (MICA 및 MICB), MT1-MMP, MTX3, MTX5, MUC1, MUC16, NaPi2b, 넥틴-4, NOTCH3, OAcGD2, OX001L, p-카드헤린, PD-L1, 포스파티딜세린 (PS), 다형성 상피 뮤신 (PEM), 프로락틴 수용체 (PRLR), PSMA, PTK7, RNF43, ROR1, ROR2, SAIL, SLAMF7, SLC44A4, SLITRK6, SSTR2, STEAP-1, STING, STn, TIM-1, TM4SF1, TNF- 알파, TRA, TROP-2, 종양-연관된 당단백질 72 (TAG-72), 뮤신-1의 종양 특이적 에피토프 (TA-MUC1), CD5, TIM-3, UPK2, 또는 UPK1b 항원으로부터 선택된 표적 세포에 결합하는, 화합물.
113. 구현예 67 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포-결합제는 항엽산제 수용체 항체 또는 그의 항체 단편, 항-EGFR 항체 또는 그의 항체 단편, 항-CD33 항체 또는 그의 항체 단편, 항-CD19 항체 또는 그의 항체 단편, 항-Muc1 항체 또는 그의 항체 단편, 항-CD37 항체 또는 그의 항체 단편, 또는 항-EpCAM 항체 또는 그의 항체 단편인, 화합물.
114. 구현예 1 내지 113 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
115. 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 구현예 114의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
116. 구현예 115에 있어서, 상기 암은 림프종 또는 백혈병인, 방법.
117. 구현예 116에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수형성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 B 림프모구성 백혈병 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병 (HCL), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), B-세포 만성 림프증식성 질환 (B-CLPD), 비전형 만성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물 (BPDCN), 비-호지킨 림프종 (NHL), 맨틀 세포 백혈병 (MCL), 소림프구성 림프종 (SLL), 호지킨 림프종, 전신 비만세포증, 및 버킷 림프종인, 방법.
118. 구현예 115에 있어서, 상기 암은 자궁내막암, 폐암, 결장직장암, 방광암, 위암, 췌장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 식도암, 유방암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 갑상선암, 고환암, 골수성 암, 흑색종, 및 림프성 암인, 방법.
119. 구현예 115에 있어서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암인, 방법.
다른 구현예는 다음의 청구범위에 제시된다.
SEQUENCE LISTING
<110> IMMUNOGEN, INC.
<120> CAMPTOTHECIN DERIVATIVES
<130> 000219-0002-WO1
<140>
<141>
<150> 62/978,159
<151> 2020-02-18
<150> 62/875,169
<151> 2019-07-17
<150> 62/839,440
<151> 2019-04-26
<160> 108
<170> PatentIn version 3.5
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Ser
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Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Ser
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Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Cys Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
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Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
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Tyr Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Ala
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Gly
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Tyr Ile His Trp Ile Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Val Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Ile Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Ile His Trp Ile Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Val Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Ile Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
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130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Asn Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Tyr Ile Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Asn Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Tyr Ile Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
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435 440 445
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Gly
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Gly
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Asp Gly Ala Trp Phe Ala Tyr
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Asn Tyr Asp Ile His
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Asp Gly Gly Trp Phe Ala Tyr
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Asp Gly Thr Trp Phe Ala Tyr
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Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Tyr
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Arg Ser Ser Arg Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Phe Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
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Arg Ser Ser Arg Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
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Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Trp Thr
1 5
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Arg Ser Ser Arg Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
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<211> 9
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Gln Gln Asn Leu Glu Leu Pro Asn Thr
1 5
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Leu Gln Asn Leu Glu Leu Pro Asn Thr
1 5
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1 5
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Ala Gln Ser Leu Glu Leu Pro Asn Thr
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Asn Tyr Leu Ile His
1 5
Claims (119)
- 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Z―L1―D (식 I)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z는 -H 또는 -X2이고;
X2는 -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -SSR6, 또는 -N(R6)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
단, R1이 F인 경우, L1은 -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z에 공유결합된 부위이고; 그리고 Z는 -X2이고; 그리고
단, R1은 F이고 R2는 -OMe인 경우, -L1-Z는 -NH2가 될 수 없다. - 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Z―L1―D (식 I)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z는 -H 또는 -X2이고;
X2는 -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -SSR6, 또는 -N(R6)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
단, R1이 F인 경우, L1은 -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, -X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z에 공유결합된 부위이고; 그리고 Z는 -X2이고;
단, R1은 F이고 R2는 -OMe인 경우, -L1-Z는 -NH2가 될 수 없고; 그리고
단, R1은 F이고 R2는 -Me인 경우, -L1-Z는 -CH2OH가 될 수 없다. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, R1은 -H 또는 -F인, 화합물.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -F인, 화합물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸인, 화합물.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -F인, 화합물.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸인, 화합물.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -F인, 화합물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, R1은 메틸이고 R2는 -F인, 화합물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -메틸인, 화합물.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z는 -H인, 화합물.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-H, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X2인, 화합물.
- 청구항 13에 있어서, -L1-Z는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸인, 화합물.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z는 -(C1-C4 알킬렌)-OR6, -(C1-C4 알킬렌)-SR6, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-N(R6)2인, 화합물.
- 청구항 15에 있어서, -L1-Z는 -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -(CH2)4OH, -CH2OMe, -(CH2)2OMe, -(CH2)3OMe, -(CH2)4OMe, -CH2SH, -(CH2)2SH, -(CH2)3SH, -(CH2)4SH, -CH2SMe, -(CH2)2SMe, -(CH2)3SMe, -(CH2)4SMe, -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)4NH2인, 화합물.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-OR6, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-SR6, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SR6, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SSR6인, 화합물.
- 청구항 17에 있어서, -L1-Z는 -CH2NHC(=O)CH2OH, -CH2NHC(=O)(CH2)2OH, -CH2NHC(=O)(CH2)3OH, -CH2NHC(=O)(CH2)4OH, -CH2NHC(=O)(CH2)5OH, -CH2NHC(=O)CH2OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)2OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)3OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)4OMe, -CH2NHC(=O)(CH2)5OMe, -CH2NHC(=O)CH2SH, -CH2NHC(=O)(CH2)2SH, -CH2NHC(=O)(CH2)3SH, -CH2NHC(=O)(CH2)4SH, -CH2NHC(=O)(CH2)5SH, -CH2NHC(=O)CH2SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)2SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)3SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)4SMe, -CH2NHC(=O)(CH2)5SMe, -CH2SCH2OH, -CH2S(CH2)2OH, -CH2S(CH2)3OH, -CH2S(CH2)4OH, -CH2S(CH2)5OH, -CH2SCH2OMe, -CH2S(CH2)2OMe, -CH2S(CH2)3OMe, -CH2S(CH2)4OMe, -CH2S(CH2)5OMe,-CH2SCH2SH, -CH2S(CH2)2SH, -CH2S(CH2)3SH, -CH2S(CH2)4SH, -CH2S(CH2)5SH, -CH2SCH2SMe, -CH2S(CH2)2SMe, -CH2S(CH2)3SMe, -CH2S(CH2)4SMe, 또는 -CH2S(CH2)5SMe인, 화합물.
- 청구항 17 또는 청구항 18에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
- 청구항 15 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-X2인, 화합물.
- 청구항 21에 있어서, -L1-Z는 -OCH2OH, -O(CH2)2OH, -O(CH2)3OH, -O(CH2)4OH, -SCH2OH, -S(CH2)2OH, -S(CH2)3OH, -S(CH2)4OH, -S(O)CH2OH, -S(O)(CH2)2OH, -S(O)(CH2)3OH, -S(O)(CH2)4OH, -S(O)2CH2OH, -S(O)2(CH2)2OH, -S(O)2(CH2)3OH, -S(O)2(CH2)4OH, -OCH2SMe, - O(CH2)2SMe, - O(CH2)3SMe, -O(CH2)4SMe, -SCH2SMe, - S(CH2)2SMe, -S(CH2)3SMe, -S(CH2)4SMe, -S(O)CH2SMe, -S(O)(CH2)2SMe, -S(O)(CH2)3SMe, -S(O)(CH2)4SMe, -S(O)2CH2SMe, -S(O)2(CH2)2SMe, -S(O)2(CH2)3SMe, 또는 -S(O)2(CH2)4SMe인, 화합물.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-X2인, 화합물.
- 청구항 23에 있어서, -L1-Z는또는
인, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 중 임의의 것인, 화합물:
및
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 표 1B로부터 선택된 화합물 중 임의의 것인, 화합물.
- 식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
E―A―Z'―L1―D (식 II)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -H, -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고; 단, R1 및 R2 모두는 -H가 될 수 없고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, X1'-(C1-C6 알킬렌)-* 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z’에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z'는 -O-CH2-NR8-*, -S-CH2-NR8-*, -NR8-*이고; 여기서 *는 A에 공유결합된 부위이고;
각각의 R8는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
A는 2 내지 10개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이고; A는 하나 이상의 폴리올로 선택적으로 치환되고; 그리고
E는 -C(=O)-L3-X3이고;
L3은 -(C1-C10 알킬렌)- 또는 -Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-Y2-(C1-C10 알킬렌)-*이고;
*는 X3에 공유결합된 부위이고;
Y1은 부재하고, -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)- 또는 -C(=O)NR9-이고;
Y2는 부재하고, -(CRcRdO)o-, 또는 -(CRcRdCRc'Rd'O)p-이고;
n, m, o, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10이고;
각각의 Ra, Rb, Ra', Rb ', Rc, Rd, Rc ', 및 Rd'는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L3은 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 폴리올로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
X3은
-C(=O)-CRbbRcc-W', -NRee-C(=O)-CRbbRcc-W', 또는 -SR10이고;
각각의 W'는 독립적으로 -H, -N(Rgg)2, C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2CH2O)q-Rff이고;
q는 1 내지 24이고;
각각의 Raa, Rbb, Rcc, Ree, 및 Rff는 독립적으로 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 RYY 및 RXX는 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rgg 각각은 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
R9 및 R10 각각은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다. - 청구항 27에 있어서, R1은 -H 또는 -F인, 화합물.
- 청구항 27 또는 청구항 28에 있어서, R1은 -F인, 화합물.
- 청구항 27 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸인, 화합물.
- 청구항 27 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -F인, 화합물.
- 청구항 27 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸인, 화합물.
- 청구항 27 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
- 청구항 27에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -F인, 화합물.
- 청구항 27에 있어서, R1은 메틸이고 R2는 -F인, 화합물.
- 청구항 27에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -메틸인, 화합물.
- 청구항 27 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 37에 있어서, -L1-Z'-*는 -CH2O-CH2NH-*, -(CH2)2O-CH2NH-*, -(CH2)3O-CH2NH-*, -(CH2)4O-CH2NH-*, -CH2S-CH2NH-*, -(CH2)2S-CH2NH-*, -(CH2)3S-CH2NH-*, -(CH2)4S-CH2NH-*, -CH2NH-*, -(CH2)2NH-*, -(CH2)3NH-*, 또는 -(CH2)4NH-인, 화합물.
- 청구항 27 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 39에 있어서, -L1-Z'-*는 -CH2NHC(=O)CH2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)CH2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5S-CH2-NH-*, -CH2SCH2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2SCH2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4S-CH2-NH-*, 또는 -CH2S(CH2)5S-CH2-NH-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 39 또는 청구항 40에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
- 청구항 37 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
- 청구항 27 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 43에 있어서, -L1-Z'-*는 -OCH2O-CH2-NH-*, - O(CH2)2O-CH2-NH-*, - O(CH2)3O-CH2-NH-*, -O(CH2)4O-CH2-NH-*, -SCH2O-CH2-NH-*, - S(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)CH2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)2CH2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4O-CH2-NH-*, -OCH2S-CH2-NH-*, -O(CH2)2S-CH2-NH-*, -O(CH2)3S-CH2-NH-*, -O(CH2)4S-CH2-NH-*, -SCH2S-CH2-NH-*, - S(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)CH2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)2CH2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4S-CH2-NH-*, -OCH2-NH-*, -O(CH2)2-NH-*, - O(CH2)3-NH-*, -O(CH2)4S-NH-*, -SCH2-NH-*, - S(CH2)2-NH-*, -S(CH2)3-NH-*, -S(CH2)4-NH-*, -S(O)CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2-NH-*, -S(O)(CH2)3-NH-*, -S(O)(CH2)4-NH-*, -S(O)2CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2-NH-*, -S(O)2(CH2)3-NH-*, 또는 -S(O)2(CH2)4-NH-*인, 화합물.
- 청구항 27 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-Z'-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 45에 있어서, -L1-Z'-*는또는
이고, 여기서, *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 27 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, A는 2 내지 8개의 아미노산을 포함하는 펩타이드인, 화합물.
- 청구항 27 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, A는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩타이드인, 화합물.
- 청구항 27 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 L 아미노산인, 화합물.
- 청구항 27 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 중의 각각의 아미노산은 L 아미노산인, 화합물.
- 청구항 27 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 D 아미노산인, 화합물.
- 청구항 27 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, A는 -(AA1)-(AA2)a1-*이고, 여기서 *는 E에 공유결합된 부위이고; AA1 및 AA2 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고; 그리고 a1은 1 내지 9의 정수인, 화합물.
- 청구항 52에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Gly-Gly-Gly-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-*, -Val-Cit-*, -Val-Lys-*, -Lys-Val-*, -Phe-Lys-*,-Lys-Phe-*, -Lys-Lys-*, -Ala-Lys-*, -Lys-Ala-*, -Phe-Cit-*,-Cit-Phe-*, -Leu-Cit-*,- Cit-Leu-* - Ile -Cit-*, -Phe-Ala-*,-Ala-Phe-*, -Phe-N9-토실-Arg-*, -N9-토실-Arg-Phe-*, -Phe-N9-니트로-Arg-*, -N9-니트로-Arg-Phe *, -Phe-Phe-Lys-*, -Lys-Phe-Phe-*, -Gly-Phe-Lys-*, Lys-Phe-Gly-*, -Leu-Ala-Leu-*, -Ile-Ala-Leu-*, -Leu-Ala-Ile-*, -Val-Ala-Val-*, -Ala-Leu-Ala-Leu-*,-Leu-Ala-Leu-Ala-*, -β-Ala-Leu-Ala-Leu-*, -Gly-Phe-Leu-Gly-*,-Gly-Leu-Phe-Gly-*, -Val-Arg-*, -Arg-Val-*, -Arg-Arg-*, -Ala-Ala-*, -Ala-Met-*, -Met-Ala-*, -Thr-Thr-*, -Thr-Met-*, -Met-Thr-*, -Leu-Ala-*, -Ala-Leu-*, -Cit-Val-*, -Gln-Val-*, -Val-Gln-*, -Ser-Val-*, -Val-Ser-*, -Ser-Ala-*, -Ser-Gly-*, -Ala-Ser-*, -Gly-Ser-*, -Leu-Gln-*, -Gln-Leu-*, -Phe-Arg-*, -Arg-Phe-*, -Tyr-Arg-*, -Arg-Tyr-*, -Phe-Gln-*, -Gln-Phe-*, -Val-Thr-*, -Thr-Val-*, -Met-Tyr-*, 및 -Tyr-Met-*인, 화합물.
- 청구항 52에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Val-D-Lys-*, -Val-D-Arg-*, -L-Val-Cit-*, -L-Val-Lys-*, -L-Val-Arg-*, -L-Val-D-Cit-*, -L-Phe-Phe-Lys-*, -L-Val-D-Lys-*, -L-Val-D-Arg-*, -L-Arg-D-Arg-*, -L-Ala-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -Ala-D-Ala-*, -Val-D-Cit-*, -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Gln-L-Val-*, -L-Gln-L-Leu-*, 또는 -L-Ser-L-Val-*인, 화합물.
- 청구항 52에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-Ala-Ala-*,
-Ala-Val-*,
-Val-Ala-*
-Gln-Leu-*,
-Leu-Gln-*
-Ala-Ala-Ala-*,
-Ala-Ala-Ala-Ala-*,
-Gly-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-Ala-Gly-*,
-Gly-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-Val-Gly-*,
-Gly-Phe-Gly-Gly-*, 또는
-Gly-Gly-Phe-Gly-*. - 청구항 52에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-*,
-L-Ala-L-Val-*,
-L-Ala-D-Val-*,
-L-Val-L-Ala-*,
-L-Val-D-Ala-*
-L-Gln-L-Leu-*,
-L-Gln-D-Leu-*,
-L-Leu-L-Gln-*,
-L-Leu-D-Gln-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*,
-Gly-L-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-L-Ala-Gly-*,
-Gly-D-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-D-Ala-Gly-*,
-Gly-L-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-L-Val-Gly-*,
-Gly-D-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-D-Val-Gly-*,
-Gly-L-Phe-Gly-Gly-*, 또는
-Gly-Gly-L-Phe-Gly-*. - 청구항 52에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-LAla-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, 또는
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*. - 청구항 27 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, A는 하나 이상의 폴리올로 치환되는, 화합물.
- 청구항 27 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, E는 하나 이상의 폴리올로 치환되는, 화합물.
- 청구항 27 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 폴리올은 -(C1-C6 알킬렌)-X5-Y3이고;
여기서:
X5는 -NR12C(=O)- 또는 -C(=O)NR12-이고;
Y3은 -C1-C10 알킬이고, 여기서 Y3은 0 내지 10개의 OH 기로 치환되고; 그리고
R12는 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질인, 화합물. - 청구항 60에 있어서, 폴리올은이고; 여기서 R12는 H 또는 메틸인, 화합물.
- 청구항 27 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, E는 -C(=O)-(C1-C10 알킬렌)-X3인, 화합물.
- 청구항 62에 있어서, E는,
또는
인, 화합물.
- 청구항 27 내지 61 중 어느 한 항에 있어서,
E는 -C(=O)-Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-(C1-C10 알킬렌)-X3이고;
Y1은 -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)-이고; 그리고
X3은,
-C(=O)-CRbbRcc-W', NRee-C(=O)-CRbbRcc-W', 또는 -SR10인, 화합물.
- 청구항 27 내지 61 중 어느 한 항에 있어서,
E는 -C(=O)-Y1-(CH2)2-X4-(CH2)2-X3이고;
Y1은 -(CH2O)n- 또는 -(CH2CH2O)m-이고;
X4는 -NHC(=O)-이고;
n는 2이고; m은 2 내지 6이고;
X3은,
-C(=O)-CRbbRcc-W', NRee-C(=O)-CRbbRcc-W', 또는 -SR10인, 화합물.
- 청구항 27에 있어서, 상기 화합물은 표 2로부터 선택된 화합물 중 임의의 것인, 화합물.
- 식 III의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
CBA―E'―A―Z'―L1―D (식 III)
상기 식에서:
D는 다음의 구조식으로 제시되고:
R1은 -H, -F, -CH3, 또는 -CF3이고;
R2는 -H, -F, -OR3, -SR3, -S(O)R4, -S(O)2R4, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 플루오로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 형성하고; 단, R1 및 R2 모두는 -H가 될 수 없고;
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
L1은 부재하고, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-X1-(C1-C6 알킬렌)-, X1'-(C1-C6 알킬렌)-*, 또는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-*이고; 여기서 *는 Z’에 공유결합된 부위이고;
X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -NR5-, -NR5C(=O)-, 또는 -C(=O)NR5-이고;
X1'는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
L2는 페닐렌이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
Z'는 -O-CH2-NR8-*, -S-CH2-NR8-*, -NR8-*이고; 여기서 *는 A에 공유결합된 부위이고;
각각의 R8는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L1 및 L2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -N(R7)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
A는 2 내지 10개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이고; A는 하나 이상의 폴리올로 선택적으로 치환되고;
E'는 -C(=O)-L3-X6-*이고; 여기서 *는 CBA에 공유결합된 부위이고;
L3은 -(C1-C10 알킬렌)- 또는 -Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-Y2-(C1-C10 알킬렌)-*이고; 여기서 *는 X6에 공유결합된 부위이고;
Y1은 부재하고, -(CRaRbO)n- 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)- 또는 -C(=O)NR9-이고;
Y2는 부재하고, -(CRcRdO)o-, 또는 -(CRcRdCRc'Rd'O)p-이고;
n, m, o, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 10이고;
각각의 Ra, Rb, Ra', Rb ', Rc, Rd, Rc ', 및 Rd'는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
L3은 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 폴리올로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
X6은,
,
-C(=O)-CRbbRcc-*, 또는 -NRee-C(=O)-CRbbRcc-*이고; 여기서 *는 CBA에 공유결합된 부위이고;
각각의 Raa, Rbb, Rcc, 및 Ree는 독립적으로 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 RYY 및 RXX는 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고; 그리고
CBA는 세포 결합제이다. - 청구항 67에 있어서, R1은 -H 또는 -F인, 화합물.
- 청구항 67 또는 청구항 68에 있어서, R1은 -F인, 화합물.
- 청구항 67 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -H, -F, -OCF3, -CF3, -OMe, -OEt, -SMe, -S(O)Me, -S(O)2Me, -SEt, -S(O)Et, -S(O2)Et, 메틸, 또는 에틸인, 화합물.
- 청구항 67 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -F인, 화합물.
- 청구항 67 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -OMe, -SMe, -S(O)Me, 또는 메틸인, 화합물.
- 청구항 67 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
- 청구항 67에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -F인, 화합물.
- 청구항 67에 있어서, R1은 메틸이고 R2는 -F인, 화합물.
- 청구항 67에 있어서, R1은 -F이고 R2는 -메틸인, 화합물.
- 청구항 67 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 77에 있어서, -L1-Z'-*는 -CH2O-CH2NH-*, -(CH2)2O-CH2NH-*, -(CH2)3O-CH2NH-*, -(CH2)4O-CH2NH-*, -CH2S-CH2NH-*, -(CH2)2S-CH2NH-*, -(CH2)3S-CH2NH-*, -(CH2)4S-CH2NH-*, -CH2NH-*, -(CH2)2NH-*, -(CH2)3NH-*, 또는 -(CH2)4NH-인, 화합물.
- 청구항 67 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-NR5C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬렌)-SS-CH2-NR8-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 79에 있어서, -L1-Z'-*는 -CH2NHC(=O)CH2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)CH2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -CH2NHC(=O)(CH2)5S-CH2-NH-*, -CH2SCH2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4O-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)5O-CH2-NH-*, -CH2SCH2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)2S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)3S-CH2-NH-*, -CH2S(CH2)4S-CH2-NH-*, 또는 -CH2S(CH2)5S-CH2-NH-*인, 화합물.
- 청구항 79 또는 청구항 80에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
- 청구항 77 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8는 독립적으로 -H, 메틸, 또는 벤질인, 화합물.
- 청구항 67 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z'-*는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-O-CH2-NR8-*, -X1'-(C1-C4 알킬렌)-S-CH2-NR8-*, 또는 -X1'-(C1-C4 알킬렌)-NR8-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 83에 있어서, -L1-Z'-*는 -OCH2O-CH2-NH-*, - O(CH2)2O-CH2-NH-*, - O(CH2)3O-CH2-NH-*, -O(CH2)4O-CH2-NH-*, -SCH2O-CH2-NH-*, -S(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)CH2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4O-CH2-NH-*, -S(O)2CH2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3O-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4O-CH2-NH-*, -OCH2S-CH2-NH-*, -O(CH2)2S-CH2-NH-*, -O(CH2)3S-CH2-NH-*, -O(CH2)4S-CH2-NH-*, -SCH2S-CH2-NH-*, - S(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)CH2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)(CH2)4S-CH2-NH-*, -S(O)2CH2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)3S-CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)4S-CH2-NH-*, -OCH2-NH-*, -O(CH2)2-NH-*, -O(CH2)3-NH-*, -O(CH2)4S-NH-*, -SCH2-NH-*, -S(CH2)2-NH-*, -S(CH2)3-NH-*, -S(CH2)4-NH-*, -S(O)CH2-NH-*, -S(O)(CH2)2-NH-*, -S(O)(CH2)3-NH-*, -S(O)(CH2)4-NH-*, -S(O)2CH2-NH-*, -S(O)2(CH2)2-NH-*, -S(O)2(CH2)3-NH-*, 또는 -S(O)2(CH2)4-NH-*인, 화합물.
- 청구항 67 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, -L1-Z'-*는 -(C1-C6 알킬렌)-X1-L2-Z'-*이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 85에 있어서, -L1-Z'-*는또는
이고, 여기서 *는 A에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 67 내지 86 중 어느 한 항에 있어서, A는 2 내지 8개의 아미노산을 포함하는 펩타이드인, 화합물.
- 청구항 67 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, A는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는 펩타이드인, 화합물.
- 청구항 67 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 L 아미노산인, 화합물.
- 청구항 67 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 중의 각각의 아미노산은 L 아미노산인, 화합물.
- 청구항 67 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 중의 적어도 하나의 아미노산은 D 아미노산인, 화합물.
- 청구항 67 내지 86 중 어느 한 항에 있어서, A는 -(AA1)-(AA2)a1-*이고, 여기서 *는 E’에 대한 부착점이고, AA1 및 AA2 각각은 독립적으로 아미노산 잔기이고; 그리고 a1은 1 내지 9의 정수인, 화합물.
- 청구항 92에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Gly-Gly-Gly-*, -Ala-Val-*, -Val-Ala-*, -Val-Cit-*, -Val-Lys-*, -Lys-Val-*, -Phe-Lys-*,-Lys-Phe-*, -Lys-Lys-*, -Ala-Lys-*, -Lys-Ala-*, -Phe-Cit-*,-Cit-Phe-*, -Leu-Cit-*,- Cit-Leu-* - Ile -Cit-*, -Phe-Ala-*,-Ala-Phe-*, -Phe-N9-토실-Arg-*, -N9-토실-Arg-Phe-*, -Phe-N9-니트로-Arg-*, -N9-니트로-Arg-Phe *, -Phe-Phe-Lys-*, -Lys-Phe-Phe-*, -Gly-Phe-Lys-*, Lys-Phe-Gly-*, -Leu-Ala-Leu-*, -Ile-Ala-Leu-*, -Leu-Ala-Ile-*, -Val-Ala-Val-*, -Ala-Leu-Ala-Leu-*,-Leu-Ala-Leu-Ala-*, -β-Ala-Leu-Ala-Leu-*, -Gly-Phe-Leu-Gly-*,-Gly-Leu-Phe-Gly-*, -Val-Arg-*, -Arg-Val-*, -Arg-Arg-*, -Ala-Ala-*, -Ala-Met-*, -Met-Ala-*, -Thr-Thr-*, -Thr-Met-*, -Met-Thr-*, -Leu-Ala-*, -Ala-Leu-*, -Cit-Val-*, -Gln-Val-*, -Val-Gln-*, -Ser-Val-*, -Val-Ser-*, -Ser-Ala-*, -Ser-Gly-*, -Ala-Ser-*, -Gly-Ser-*, -Leu-Gln-*, -Gln-Leu-*, -Phe-Arg-*, -Arg-Phe-*, -Tyr-Arg-*, -Arg-Tyr-*, -Phe-Gln-*, -Gln-Phe-*, -Val-Thr-*, -Thr-Val-*, -Met-Tyr-*, 및 -Tyr-Met-*인, 화합물.
- 청구항 92에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 -Val-D-Lys-*, -Val-D-Arg-*, -L-Val-Cit-*, -L-Val-Lys-*, -L-Val-Arg-*, -L-Val-D-Cit-*, -L-Phe-Phe-Lys-*, -L-Val-D-Lys-*, -L-Val-D-Arg-*, -L-Arg-D-Arg-*, -L-Ala-Ala-*, -L-Ala-D-Ala-*, -Ala-D-Ala-*, -Val-D-Cit-*, -L-Ala-L-Ala-*, -L-Ala-L-Val-*, -L-Gln-L-Val-*, -L-Gln-L-Leu-*, 또는 -L-Ser-L-Val-*인, 화합물.
- 청구항 92에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-Ala-Ala-*,
-Ala-Val-*,
-Val-Ala-*
-Gln-Leu-*,
-Leu-Gln-*
-Ala-Ala-Ala-*,
-Ala-Ala-Ala-Ala-*,
-Gly-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-Ala-Gly-*,
-Gly-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-Val-Gly-*,
-Gly-Phe-Gly-Gly-*, 또는
-Gly-Gly-Phe-Gly-*. - 청구항 92에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-*,
-L-Ala-L-Val-*,
-L-Ala-D-Val-*,
-L-Val-L-Ala-*,
-L-Val-D-Ala-*
-L-Gln-L-Leu-*,
-L-Gln-D-Leu-*,
-L-Leu-L-Gln-*,
-L-Leu-D-Gln-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-D-Ala-*,
-Gly-L-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-L-Ala-Gly-*,
-Gly-D-Ala-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-D-Ala-Gly-*,
-Gly-L-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-L-Val-Gly-*,
-Gly-D-Val-Gly-Gly-*,
-Gly-Gly-L-Val-Gly-*,
-Gly-L-Phe-Gly-Gly-*, 또는
-Gly-Gly-L-Phe-Gly-*. - 청구항 92에 있어서, -AA1-(AA2)a1-*는 하기인, 화합물:
-L-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-D-Ala-L-Ala-*,
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*, 또는
-L-Ala-L-Ala-L-Ala-L-Ala-*. - 청구항 67 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, A는 하나 이상의 폴리올로 치환되는, 화합물.
- 청구항 67 내지 98 중 어느 한 항에 있어서, E'는 하나 이상의 폴리올로 치환되는, 화합물.
- 청구항 67 내지 99 중 어느 한 항에 있어서, 폴리올은 -(C1-C6 알킬렌)-X5-Y3이고;
여기서:
X5는 -NR12C(=O)- 또는 -C(=O)NR12-이고;
Y3은 -C1-C10 알킬이고, 여기서 Y3은 0 내지 10개의 OH 기로 치환되고; 그리고
R12는 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질인, 화합물. - 청구항 100에 있어서, 폴리올은이고; 여기서 R12는 H 또는 메틸인, 화합물.
- 청구항 63 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, E'는 -C(=O)-(C1-C10 알킬렌)-X6-*인, 화합물.
- 청구항 102에 있어서, E'는
-C(=O)CH2CH2-C(=O)-CRbbRcc-*, 또는 -C(=O)CH2CH2-NRee-C(=O)-CRbbRcc-*이고; 여기서 *는 CBA에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 63 내지 93 중 어느 한 항에 있어서,
E'는 -C(=O)-Y1-(C1-C10 알킬렌)-X4-(C1-C10 알킬렌)-X6-*이고;
Y1은 -(CRaRbO)n-, 또는 -(CRaRbCRa'Rb'O)m-이고;
X4는 -NR9C(=O)-이고; 그리고
X6은
,
-C(=O)-CRbbRcc-*, 또는 -NRee-C(=O)-CRbbRcc-*이고; 여기서 *는 CBA에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 63 내지 93 중 어느 한 항에 있어서,
E'는 -C(=O)-Y1-(CH2)2-X4-(CH2)2-X6-*이고;
Y1은 -(CH2O)n-, 또는 -(CH2CH2O)m-이고;
X4는 -NHC(=O)-이고;
n는 2이고; m은 2 내지 6이고;
X6은,
-C(=O)-CRbbRcc-*, 또는 -NRee-C(=O)-CRbbRcc-*이고; 여기서 *는 CBA에 공유결합된 부위인, 화합물.
- 청구항 63 내지 105 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBA는 E'와 공유결합하여,
-C(=O)-CRbbRcc-S-CBA, 또는 -NRee-C(=O)-CRbbRcc-S-CBA를 제공하는 -SH 기를 포함하는, 화합물.
- 청구항 67 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, CBA는 항체이고, 그리고 ―E'―A―Z'―L1―D는 약물-링커 구조이고, 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 2 내지 10의 범위에 있는, 화합물.
- 청구항 107에 있어서, 상기 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 2 내지 10의 범위에 있는, 화합물.
- 청구항 107에 있어서, 상기 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 6 내지 8의 범위에 있는, 화합물.
- 청구항 107에 있어서, 상기 항체에 대해 접합된 약물-링커 구조의 평균 수는 8인, 화합물.
- 청구항 67 내지 110 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBA는 항체, 단쇄 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 항체 단편, 단클론성 항체, 단쇄 단클론성 항체, 또는 표적 세포에 특이적으로 결합하는 단클론성 항체 단편, 키메라 항체, 표적 세포에 특이적으로 결합하는 키메라 항체 단편, 도메인 항체, 도메인 표적 세포에 특이적으로 결합하는 항체 단편, 프로바디, 나노바디, 헥사바디, 림포카인, 호르몬, 비타민, 성장 인자, 콜로니 자극 인자, 또는 영양소-수송 분자인, 화합물.
- 청구항 67 내지 111 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBA는 종양 세포, 바이러스 감염된 세포, 미생물 감염된 세포, 기생충 감염된 세포, 자가면역 세포, 활성화된 세포, 골수 세포, 활성화된 T-세포, B 세포, 또는 멜라닌세포; 하기 중 임의의 하나 이상을 발현하는 세포: 5T4, ADAM-9, ALK, AMHRII, ASCT2, Axl, B7-H3, BCMA, C4.4a, CA6, CA9, CanAg, CD123, CD138, CD142, CD166, CD184, CD19, CD20, CD205, CD22, CD248, CD25, CD3, CD30, CD33, CD352, CD37, CD38, CD40L, CD44v6, CD45, CD46, CD48, CD51, CD56, CD7, CD70, CD71, CD74, CD79b, CDH6, CEACAM5, CEACAM6, cKIT, CLDN18.2, CLDN6, CLL-1, c-MET, 크립토(Cripto), CSP-1, CXCR5, DLK-1, DLL3, DPEP3, 다이사드레린, EFNA4, EGFR, EGFRviii, ENPP3, EpCAM, EphA2, EphA3, ETBR, FGFR2, FGFR3, FLT3, FOLR-알파, FSH, GCC, GD2, GD3, Globo H, GPC-1, GPC3, gpNMB, HER-2, HER-3, HLA-DR, HSP90, IGF-1R, IL-13R, IL1RAP, IL7R, 인터류킨-4 수용체 (IL4R), KAAG-1, LAMP-1, 루이스 Y 항원, LGALS3BP, LGR5, LH/hCG, LHRH, LIV-1, LRP-1, LRRC15, Ly6E, MAGE, 메소텔린 (MSLN), MET, MHC 부류 I 사슬과 관련된 단백질 및 B (MICA 및 MICB), MT1-MMP, MTX3, MTX5, MUC1, MUC16, NaPi2b, 넥틴-4, NOTCH3, OAcGD2, OX001L, p-카드헤린, PD-L1, 포스파티딜세린 (PS), 다형성 상피 뮤신 (PEM), 프로락틴 수용체 (PRLR), PSMA, PTK7, RNF43, ROR1, ROR2, SAIL, SLAMF7, SLC44A4, SLITRK6, SSTR2, STEAP-1, STING, STn, TIM-1, TM4SF1, TNF- 알파, TRA, TROP-2, 종양-연관된 당단백질 72 (TAG-72), 뮤신-1의 종양 특이적 에피토프 (TA-MUC1), CD5, TIM-3, UPK2, 또는 UPK1b 항원으로부터 선택된 표적 세포에 결합하는, 화합물.
- 청구항 67 내지 110 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포-결합제는 항엽산제 수용체 항체 또는 그의 항체 단편, 항-EGFR 항체 또는 그의 항체 단편, 항-CD33 항체 또는 그의 항체 단편, 항-CD19 항체 또는 그의 항체 단편, 항-Muc1 항체 또는 그의 항체 단편, 항-CD37 항체 또는 그의 항체 단편, 또는 항-EpCAM 항체 또는 그의 항체 단편인, 화합물.
- 청구항 1 내지 113 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 청구항 114에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 115에 있어서, 상기 암은 림프종 또는 백혈병인, 방법.
- 청구항 116에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수형성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 B 림프모구성 백혈병 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병 (HCL), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), B-세포 만성 림프증식성 질환 (B-CLPD), 비전형 만성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물 (BPDCN), 비-호지킨 림프종 (NHL), 맨틀 세포 백혈병 (MCL), 소림프구성 림프종 (SLL), 호지킨 림프종, 전신 비만세포증, 및 버킷 림프종인, 방법.
- 청구항 115에 있어서, 상기 암은 자궁내막암, 폐암, 결장직장암, 방광암, 위암, 췌장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 식도암, 유방암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 갑상선암, 고환암, 골수성 암, 흑색종, 및 림프성 암인, 방법.
- 청구항 115에 있어서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암인, 방법.
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