JP2013514788A - イムノコンジュゲート及びその作製方法2 - Google Patents
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- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/624—Disulfide-stabilized antibody (dsFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/626—Diabody or triabody
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
- C07K2319/21—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a His-tag
Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2009年12月23日に出願された「Immuno−conjugates and methods for producing them 2」と題する米国特許出願第61/289497号からの優先権を主張し、これらの内容は全て参照により援用される。
(i)フレームワーク領域(FR)2内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、FR2のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合にFR2のシステイン残基間にジスルフィド結合が形成可能である残基;および/または
(ii)FR3および相補性決定領域(CDR)2を含む領域内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、該領域のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合に該領域のシステイン残基間にジスルフィド結合が形成可能である残基
を含む免疫グロブリン可変領域を含む単離タンパク質を提供する。
(i)フレームワーク領域(FR)2内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、FR2のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合にFR2のシステイン残基間にジスルフィド結合が形成可能である残基;および/または
(ii)FR3内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、FR3のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合にFR3のシステイン残基間にジスルフィド結合が形成可能である残基
を含む免疫グロブリン可変領域を含む単離タンパク質を提供する。
(i)フレームワーク領域(FR)2内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、FR2のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合にFR2のシステイン残基間にジスルフィド結合が形成可能である残基;および/または
(ii)FR3および相補性決定領域(CDR)2を含む領域内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、該領域のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合に該領域のシステイン残基間にジスルフィド結合が形成可能である残基
を含むタンパク質を提供する。
(i)フレームワーク領域(FR)2内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、FR2のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合にFR2のシステイン残基間にジスルフィド結合が形成可能である残基;および/または
(ii)FR3内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、FR3のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合にFR3のシステイン残基間にジスルフィド結合が形成可能である残基
を含むタンパク質を提供する。
(i)カバット付番方式に従って付番してFR2の39および43の位置;
(ii)カバット付番方式に従って付番してFR2の39および45の位置;
(iii)カバット付番方式に従って付番してFR3の70および79の位置;および/または
(iv)カバット付番方式に従って付番してFR3の72および75の位置
である。
(i)カバット付番方式に従って付番してFR2の38および42の位置;
(ii)カバット付番方式に従って付番してFR2の38および44の位置;および/または
(iii)カバット付番方式に従って付番してFR3の65および72の位置
である。
(i)単鎖Fv断片(scFv);
(ii)二量体scFv(di−scFv);又は
(iii)Fc又は重鎖定常ドメイン(CH)2及び/又はCH3に連結された(i)及び/又は(ii)の少なくとも1つ
である。
(i)ダイアボディ;
(ii)トリアボディ;又は
(iii)テトラボディ
である。
(i)カバット付番方式に従って付番されるκVLの残基8および残基11;
(ii)カバット付番方式に従って付番されるκVLの残基14および残基17;
(iii)カバット付番方式に従って付番されるλVLの残基7および残基11;
(iv)カバット付番方式に従って付番されるλVLの残基14および残基17;
(v)カバット付番方式に従って付番されるλVLの残基8および残基12;
(vi)カバット付番方式に従って付番されるVHの残基7および残基10;ならびに/または
(vii)カバット付番方式に従って付番されるVHの残基13および残基16。
(i)カバット付番方式に従って付番されるκVLの残基13および残基19;
(ii)カバット付番方式に従って付番されるλVLの残基13および残基19;
(iii)カバット付番方式に従って付番されるVHの残基6および残基9;ならびに/または
(iv)カバット付番方式に従って付番されるVHの残基12および残基18。
(i)FR2および/またはFR3内に位置する少なくとも2つのシステイン残基を含む本発明のタンパク質を得るステップと、
(ii)システイン残基の少なくとも1つに化合物を結合するステップであって、それによりコンジュゲートを作製するステップと、
を含む方法も提供する。
(i)N末端スレオニン残基又はセリン残基を含む本発明のタンパク質を得るステップと、
(ii)タンパク質のN末端にある少なくとも1つのセリン残基又はスレオニン残基に化合物を結合するステップであって、それによりコンジュゲートを作製するステップとを含む方法を提供する。
(i)タンパク質が抗原に結合するのに十分な時間にわたり、且つそのような条件下で、対象に本発明のタンパク質を投与するステップであって、タンパク質が検出可能標識に結合される、ステップと、
(ii)検出可能標識をインビボで位置特定又は検出するステップと、
を含む方法も提供する。
(i)免疫グロブリン可変領域を含む複数のタンパク質をコードする核酸を得る、又は作製するステップであって、可変領域が、FR2および/またはFR3内に位置する少なくとも2つのシステイン残基、ならびに任意でN−末端スレオニンまたはセリン残基を含むステップと、
(ii)以下の作動可能に連結された核酸:
a)プロモーター;
b)(i)で得られた、又は作製された核酸;及び
c)可変領域を含むタンパク質の細胞又は粒子における/その上への提示を促進するポリペプチドをコードする核酸
を含む発現構築物のライブラリを作製するステップと、
(iii)発現構築物によりコードされたタンパク質を、それらが細胞又は粒子において/その上に提示されるように発現させるステップと、
を含む方法をさらに提供する。
配列番号1−ヒト抗体重鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号2−ヒト抗体重鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号3−ヒト抗体重鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号4−ヒト抗体重鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号5−ヒト抗体重鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号6−ヒト抗体重鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号7−ヒト抗体重鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号8−ヒト抗体重鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号9−ヒト抗体κ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号10−ヒト抗体κ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号11−ヒト抗体κ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号12−ヒト抗体κ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号13−ヒト抗体κ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号14−ヒト抗体κ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号15−ヒト抗体κ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号16−ヒト抗体κ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号17−ヒト抗体λ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号18−ヒト抗体λ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号19−ヒト抗体λ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号20−ヒト抗体λ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号21−ヒト抗体λ軽鎖のFR2のアミノ酸配列;
配列番号22−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号23−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号24−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号25−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号26−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号27−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号28−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号29−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号30−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号31−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号32−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号33−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号34−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号35−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号36−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号36−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号37−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号38−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号39−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号40−ヒト抗体重鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号41−ヒト抗体κ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号42−ヒト抗体κ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号43−ヒト抗体κ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号44−ヒト抗体κ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号45−ヒト抗体κ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号46−ヒト抗体κ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号47−ヒト抗体κ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号48−ヒト抗体κ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号49−ヒト抗体λ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号50−ヒト抗体λ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号51−ヒト抗体λ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号52−ヒト抗体λ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号53−ヒト抗体λ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号54−ヒト抗体λ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号55−ヒト抗体λ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号56−ヒト抗体λ軽鎖のFR3のアミノ酸配列;
配列番号57−リンカーのアミノ酸配列;
配列番号58−AVP04−07抗TAG72ダイアボディをコードするヌクレオチド配列;
配列番号59−AVP04−07抗TAG72ダイアボディのアミノ酸配列;
配列番号60−AVP07−17抗Her2ダイアボディをコードするヌクレオチド配列;
配列番号61−AVP07−17抗Her2ダイアボディのアミノ酸配列;
配列番号62−AVP02−60抗MucIダイアボディをコードするヌクレオチド配列;
配列番号63−AVP02−60抗MucIダイアボディのアミノ酸配列;
配列番号64−CDR3Hシステイン残基のCys104(カバット付番H100)およびCys109(H100E)をアラニンで置換し且つN−末端セリンを含み、AVP07−86と命名される、修飾AVP07−17抗HER2ダイアボディをコードするヌクレオチド配列;
配列番号65−CDR3Hシステイン残基のCys104(カバット付番H100)およびCys109(H100E)をアラニンで置換し且つN−末端セリンを含み、AVP07−86と命名される、修飾AVP07−17抗HER2ダイアボディのアミノ酸配列;
配列番号66−AVP04−07においてN末端Gln残基をSer残基と置換するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列;
配列番号67−AVP04−07においてN末端Gln残基をSer残基と置換するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列;
配列番号68−AVP04−07のVLFR2において38および42の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列;
配列番号69−AVP04−07のVLFR2において38および42の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号70−AVP04−07のVLFR2において38および44の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列配列番号
71−AVP04−07のVLFR2において38および44の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列配列番号
72−AVP04−07のVLFR3において78および82の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号73−AVP04−07のVLFR3において78および82の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号74−AVP04−07のVHFR2において39および43の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号75−AVP04−07のVHFR2において39および43の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号76−AVP04−07のVHFR2において39および45の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号77−AVP04−07のVHFR2において39および45の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号78−AVP04−07のVHFR3において82Cおよび86の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号79−AVP04−07のVHFR3において82Cおよび86の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号80−AVP04−07のVHFR3において70および79の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号81−AVP04−07のVHFR3において70および79の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号82−AVP04−07のVHFR3において72および75の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号83−AVP04−07のVHFR3において72および75の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号84−AVP04−07のVLFR3において65および72の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号85−AVP04−07のVLFR3において65および72の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号86−scFv発現用にAVP04−79のリンカー残基を修飾するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号87−scFv発現用にAVP04−79のリンカー残基を修飾するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列配列番号88−トリアボディ発現用にAVP04−79のリンカー残基を修飾するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号89−トリアボディ発現用にAVP04−79のリンカー残基を修飾するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号90−CDR3Hシステイン残基をアラニンで置換し、AVP07−89と命名される、AVP07−17抗HER2ダイアボディ用の変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号91−CDR3Hシステイン残基をアラニンで置換し、AVP07−86と命名される、AVP07−17抗HER2ダイアボディ用の変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号92−AVP02−60のVLFR2において38および42の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号93−AVP02−60のVLFR2において38および42の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号94−AVP02−60のVHFR2において39および43の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号95−AVP02−60のVHFR2において39および43の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号96−AVP07−86のVLFR2において38および42の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号97−AVP07−86のVLFR2において38および42の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号98−AVP07−86のVHFR2において39および43の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号99−AVP07−86のVHFR2において39および43の位置にシステイン残基置換を導入するための変異原性プライマーのヌクレオチド配列
配列番号100−VLFR2カバット位置の38および42にシステイン置換変異を含み、AVP04−79と命名される抗TAG72ダイアボディのヌクレオチド配列
配列番号101−VLFR2カバット位置の38および42にシステイン置換変異を含み、AVP04−79と命名される抗TAG72ダイアボディのアミノ酸配列
配列番号102−VLFR2カバット位置の38および44にシステイン置換変異を含む抗TAG72ダイアボディのヌクレオチド配列はAVP04−80と命名される。
配列番号103−VLFR2カバット位置の38および44にシステイン置換変異を含む抗TAG72ダイアボディのアミノ酸配列はAVP04−80と命名される。
配列番号104−VLFR3カバット位置の78および82にシステイン置換変異を含み、AVP04−83と命名される抗TAG72ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号105−VLFR3カバット位置の78および82にシステイン置換変異を含み、AVP04−83と命名される抗TAG72ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号106−VHFR2カバット位置の39および43にシステイン置換変異を含み、AVP04−111と命名される抗TAG72ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号107−VHFR2カバット位置の39および43にシステイン置換変異を含み、AVP04−111と命名される抗TAG72ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号108−VHFR2カバット位置の39および45にシステイン置換変異を含み、AVP04−112と命名される抗TAG72ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号109−VHFR2カバット位置の39および45にシステイン置換変異を含み、AVP04−112と命名される抗TAG72ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号110−VHFR3カバット位置の82Cおよび86にシステイン置換変異を含み、AVP04−114と命名される抗TAG72ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号111−VHFR3カバット位置の82Cおよび86にシステイン置換変異を含み、AVP04−114と命名される抗TAG72ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号112−VHFR3カバット位置の70および79にシステイン置換変異を含み、AVP04−120と命名される抗TAG72ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号113−VHFR3カバット位置の70および79にシステイン置換変異を含み、AVP04−120と命名される抗TAG72ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号114−VHFR3カバット位置の72および75にシステイン置換変異を含み、AVP04−121と命名される抗TAG72ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号115−VHFR3カバット位置の72および75にシステイン置換変異を含み、AVP04−121と命名される抗TAG72ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号116−VLFR3カバット位置の65および72にシステイン置換変異を含み、AVP04−123と命名される抗TAG72ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号117−VLFR3カバット位置の65および72にシステイン置換変異を含み、AVP04−123と命名される抗TAG72ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号118−VLFR2カバット位置の38および42にシステイン置換変異を含み、AVP04−124と命名される抗TAG72scFvのヌクレオチド配列。
配列番号119−VLFR2カバット位置の38および42にシステイン置換変異を含み、AVP04−124と命名される抗TAG72scFvのアミノ酸配列。
配列番号120−VLFR2カバット位置の38および42にシステイン置換変異を含み、AVP04−125と命名される抗TAG72トリアボディのヌクレオチド配列。
配列番号121−VLFR2カバット位置の38および42にシステイン置換変異を含み、AVP04−125と命名される抗TAG72トリアボディのアミノ酸配列。
配列番号122−VLFR2カバット位置の38および42にシステイン置換変異を含み、AVP02−115と命名される抗MucIダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号123−VLFR2カバット位置の38および42にシステイン置換変異を含み、AVP02−115と命名される抗MucIダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号124−VHFR2カバット位置の39および43にシステイン置換変異を含み、AVP02−116と命名される抗MucIダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号125−VHFR2カバット位置の39および43にシステイン置換変異を含み、AVP02−116と命名される抗MucIダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号126−VLFR2カバット位置の38および42にシステイン置換変異を含み、AVP07−117と命名される抗Her2ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号127−VLFR2カバット位置の38および42にシステイン置換変異を含み、AVP07−117と命名される抗Her2ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号128−VHFR2カバット位置の39および43にシステイン置換変異を含み、AVP07−118と命名される抗Her2ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号129−VHFR2カバット位置の39および43にシステイン置換変異を含み、AVP07−118と命名される抗Her2ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号130−VLFR2カバット位置の38および44にシステイン置換変異を含み、AVP02−126と命名される抗MucIダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号131−VLFR2カバット位置の38および44にシステイン置換変異を含み、AVP02−126と命名される抗MucIダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号132−VHFR2カバット位置の39および45にシステイン置換変異を含み、AVP02−127と命名される抗MucIダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号133−VHFR2カバット位置の39および45にシステイン置換変異を含み、AVP02−127と命名される抗MucIダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号134−VLFR3カバット位置の65および72にシステイン置換変異を含み、AVP02−128と命名される抗MucIダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号135−VLFR3カバット位置の65および72にシステイン置換変異を含み、AVP02−128と命名される抗MucIダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号136−VHFR3カバット位置の70および79にシステイン置換変異を含み、AVP02−129と命名される抗MucIダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号137−VHFR3カバット位置の70および79にシステイン置換変異を含み、AVP02−129と命名される抗MucIダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号138−VHFR3カバット位置の72および75にシステイン置換変異を含み、AVP02−130と命名される抗MucIダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号139−VHFR3カバット位置の72および75にシステイン置換変異を含み、AVP02−130と命名される抗MucIダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号140−VLFR2カバット位置の38および44にシステイン置換変異を含み、AVP07−131と命名される抗Her2ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号141−VLFR2カバット位置の38および44にシステイン置換変異を含み、AVP07−131と命名されるHer2ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号142−VHFR2カバット位置の39および45にシステイン置換変異を含み、AVP07−132と命名される抗Her2ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号143−VHFR2カバット位置の39および45にシステイン置換変異を含み、AVP07−132と命名される抗Her2ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号144−VLFR3カバット位置の65および72にシステイン置換変異を含み、AVP07−133と命名される抗Her2ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号145−VLFR3カバット位置の65および72にシステイン置換変異を含み、AVP07−133と命名される抗Her2ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号146−VHFR3カバット位置の70および79にシステイン置換変異を含み、AVP07−134と命名される抗Her2ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号147−VHFR3カバット位置の70および79にシステイン置換変異を含み、AVP07−134と命名される抗Her2ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号148−VHFR3カバット位置の72および75にシステイン置換変異を含み、AVP07−135と命名される抗Her2ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号149−VHFR3カバット位置の72および75にシステイン置換変異を含み、AVP07−135と命名される抗Her2ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号150−ヒトHER2のアミノ酸配列。
配列番号151−ヒトPSMAのアミノ酸配列。
配列番号152−ヒトMUC1イソ型のアミノ酸配列。
配列番号153−幾つかの癌形態で発現するヒトMUC1イソ型のアミノ酸配列。
配列番号154−AVP04−50と命名される抗HER2ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号155−AVP04−50と命名される抗HER2ダイアボディのアミノ酸配列。
配列番号156−AVP07−17と命名される抗HER2ダイアボディのヌクレオチド配列。
配列番号157−AVP07−17と命名される抗HER2ダイアボディのアミノ酸配列。
本明細書全体を通じて、特に具体的に明記しない限り、又は特に文脈上必要でない限り、単一のステップ、組成物、一群のステップ又は一群の組成物に対する参照は、1つ及び複数(すなわち1つ以上)のそれらのステップ、組成物、一群のステップ又は一群の組成物を包含すると解釈されるべきである。
本明細書で使用されるとき、用語「免疫グロブリン」は、抗体又は任意の抗体関連タンパク質を意味するものと解釈されなければならない。当業者は、抗体が、複数のポリペプチド鎖から構成される可変領域、例えば軽鎖可変領域(VL)及び重鎖可変領域(VH)を含むタンパク質であると概して見なされることを認識するであろう。抗体はまた、概して、定常領域又は定常断片若しくは結晶性断片(Fc)として配列され得る定常ドメインも含む。抗体は、1個又は数個の密接に関連する抗原に特異的に結合することができる。概して、抗体は、その基本単位として4本の鎖からなる構造を含む。完全長抗体は、共有結合で連結された2本の重鎖(約50〜70kD)と2本の軽鎖(各約23kD)とを含む。軽鎖は、概して可変領域と定常ドメインとを含み、及び哺乳動物ではκ軽鎖又はλ軽鎖のいずれかである。重鎖は、概して可変領域と、ヒンジ領域によって別の1以上の定常ドメインに連結された1つ又は2つの定常ドメインとを含む。哺乳動物の重鎖は以下の種類、すなわちα、δ、ε、γ、又はμのうちの一つである。各軽鎖はまた、重鎖の一方に共有結合で連結されている。例えば、2本の重鎖及び重鎖と軽鎖とは、鎖間ジスルフィド結合及び非共有結合性の相互作用により一体に保持される。鎖間ジスルフィド結合の数は、抗体の種類によって異なり得る。各鎖は、N末端可変領域(VH又はVL、各々が約110アミノ酸長である)と、C末端における1以上の定常ドメインとを有する。軽鎖の定常ドメイン(CL、約110アミノ酸長)は重鎖の第1の定常ドメイン(CH、約330〜440アミノ酸長)と整列し、それにジスルフィド結合している。軽鎖可変領域は重鎖の可変領域と整列する。抗体重鎖は2つ以上のさらなるCHドメイン(CH2、CH3など)を含むことができ、定常ドメインCH1とCmとの間に特定され得るヒンジ領域を含むことができる。抗体は任意の種類(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスであり得る。好ましくは、抗体はネズミ科動物(マウス又はラット)抗体又は霊長類(好ましくはヒト)抗体である。用語「抗体」はまた、ヒト化抗体、霊長類化抗体、ヒト抗体及びキメラ抗体も包含する。抗体に関連する、ひいては用語「免疫グロブリン」に包含されるタンパク質には、ドメイン抗体、ラクダ科動物抗体及び軟骨魚類由来の抗体(すなわち、免疫グロブリン新規抗原受容体(IgNAR))が含まれる。概して、ラクダ科動物抗体及びIgNARは、VHを含むがVLを欠き、重鎖免疫グロブリンと称されることが多い。本明細書で使用されるとき、用語「免疫グロブリン」には、例えば可変領域を含む抗原結合部位を理由として、T細胞受容体及び抗原との結合能を有しないタンパク質を含む他の免疫グロブリン様ドメインは包含されない。さらに、用語「免疫グロブリン」には、FR2および/またはFR3を含まない免疫グロブリンドメインを含むタンパク質は、かかるタンパク質によっては本発明を実施できないため、包含されない。
本発明は、1以上の抗原に特異的又は選択的に結合し、且つ本明細書において任意の実施形態により記載されるとおり修飾される免疫グロブリン可変領域を含む任意のタンパク質を企図する。好ましいタンパク質は、少なくとも1つのVHと少なくとも1つのVLとを含む。例示的免疫グロブリン可変領域は、抗体及びその修飾された形態(例えば、ヒト化抗体)並びにラクダ科動物免疫グロブリン及びIgNARなどの重鎖抗体由来の可変領域である。
抗体可変領域
本明細書の記載に基づけば当業者には明らかなとおり、本発明のタンパク質は、本明細書に記載のFR2および/またはFR3における少なくとも2つのシステイン残基を含むように修飾された抗体由来の1以上の可変領域を含むことができる。本発明はまた抗体分子も提供する。かかる抗体は、初めに目的の抗原に対する抗体を作製し、その抗体を(例えば組換え手段を用いて)修飾することによるか、又は既に作製されている抗体を修飾することにより作製されてもよい。
RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:22);
RFTISRDNSKNTLHLQMNSLRAEDTAVYYCKR(配列番号:23);
RFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTR(配列番号:24);
RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR(配列番号:25);
RLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAR(配列番号:26);
RFVFSLDTSVSTAYLQMSSLKAEDTAVYYCAR(配列番号:27);
RVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR(配列番号:28);
RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(配列番号:29);
RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKD(配列番号:30);
RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(配列番号:31);
RVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(配列番号:32);
RFTISRDNSKNTLHLQMNSLRAEDTAVYYCKK(配列番号:33);
RFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAKD(配列番号:34);
RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:35);
RLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARI(配列番号:36);
RFVFSLDTSVSTAYLQICSLKAEDTAVYYCAR(配列番号:37);
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCAR(配列番号:38);
HVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR(配列番号:39);
および
RVTMTRDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR(配列番号:40)からなる群から選択される配列を含む。
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:41);
GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC(配列番号:42);
GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC(配列番号:43);
GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC(配列番号:44);
GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(配列番号:45);
GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC(配列番号:46);
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(配列番号:47);
および
GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC(配列番号:48)からなる群から選択される配列を含む。
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISCLQSEDFATYYC(配列番号:49);
GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:50);
GIPARFSGSGPGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(配列番号:51);
GVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYC(配列番号:52);
GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYC(配列番号:53);
GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYC(配列番号:54);
GIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFC(配列番号:55);
および
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC(配列番号:56)からなる群から選択される配列を含む。
本発明のタンパク質は、ヒト化抗体又はヒト抗体又はそれに由来する可変領域に由来してもよく、又はそれであってもよい。用語「ヒト化抗体」は、キメラ分子であって、概して組換え技術を用いて調製され、非ヒト種の抗体に由来する抗原結合部位を有し、及びその分子の残りの抗体構造がヒト抗体の構造及び/又は配列に基づくキメラ分子を指すものと理解されなければならない。抗原結合部位は、好ましくは、ヒト抗体の可変領域における適切なFRにグラフトされた非ヒト抗体のCDRと、ヒト抗体の残りの領域とを含む。抗原結合部位は野生型であってもよく、又は1以上のアミノ酸置換により修飾されてもよい。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク残基が対応する非ヒト残基に置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、又は移入されたCDR若しくはフレームワーク配列にも存在しない残基を含んでもよい。一般に、ヒト化抗体は、CDR領域の全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FR領域の全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである少なくとも1つ、典型的には2つの可変領域の実質的に全てを含み得る。非ヒト抗体をヒト化する方法は当該技術分野において公知である。ヒト化は、本質的に、米国特許第5225539号明細書、米国特許第6054297号明細書又は米国特許第5585089号明細書の方法に従い実施することができる。他の抗体のヒト化方法が除外されることはない。当業者は、完全抗体でない本発明のタンパク質もまたヒト化することができ、例えば、可変ドメインがヒト化されてもよいことを理解するであろう。
重鎖免疫グロブリンは、それが重鎖を含み、しかし軽鎖を含まない限りにおいて、構造的に多くの他の形態の免疫グロブリン(例えば、抗体)と異なる。従って、このような免疫グロブリンは「重鎖のみの抗体(heavy chain only antibody)」とも称される。重鎖免疫グロブリンは、例えばラクダ科動物及び軟骨魚類(IgNARとも称される)に見られる。
ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ
免疫グロブリン可変領域を含む例示的な好ましいタンパク質は、国際公開第98/044001号パンフレット及び国際公開第94/007921号パンフレットに記載されるものなどの、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ及び高次タンパク質複合体である。本明細書において、「アヴィボディ」または「アヴィボディズ」という用語は、国際公開第98/044001号パンフレット及び国際公開第94/007921号パンフレットに記載されるものなどの任意のダイアボディ(ダイアボディズ)、トリアボディ(トリアボディズ)およびテトラボディ(テトラボディズ)を含むアヴィボディ(商標)製品の任意の形態を含む。
(i)短鎖リンカーにより第2の免疫グロブリンのVLドメインに接続する第1の免疫グロブリンからのVHドメインを含む第1のタンパク質;
(ii)短鎖リンカーにより第3の免疫グロブリンのVLドメインに接続する第2の免疫グロブリンからのVHドメインを含む第2のタンパク質;及び
(iii)短鎖リンカーにより第1の免疫グロブリンのVLドメインに接続する第3の免疫グロブリンからのVHドメインを含む第3のタンパク質。
(i)配列番号101のアミノ酸121〜239;
(ii)配列番号103のアミノ酸121〜239;
(iii)配列番号105のアミノ酸121〜239;
(iv)配列番号117のアミノ酸121〜239;
(v)配列番号119のアミノ酸136〜254;
(vi)配列番号121のアミノ酸115〜233;
(vii)配列番号123のアミノ酸126〜237;
(viii)配列番号127のアミノ酸135〜262;
(ix)配列番号131のアミノ酸126〜237;
(x)配列番号135のアミノ酸126〜237;
(xi)配列番号141のアミノ酸135〜262;および/または
(xii)配列番号145のアミノ酸135〜262に示される配列を含む。
(i)配列番号107のアミノ酸1〜115;
(ii)配列番号109のアミノ酸1〜115;
(iii)配列番号111のアミノ酸1〜115;
(iv)配列番号113のアミノ酸1〜115;
(v)配列番号115のアミノ酸1〜115;
(vi)配列番号125のアミノ酸1〜120;
(vii)配列番号129のアミノ酸1〜129;
(viii)配列番号133のアミノ酸1〜120;
(ix)配列番号137のアミノ酸1〜120;
(x)配列番号139のアミノ酸1〜120;
(xi)配列番号143のアミノ酸1〜129;
(xii)配列番号147のアミノ酸1〜129;および/または
(xiii)配列番号149のアミノ酸1〜129に示される配列を含む。
当業者は、scFvが単一のポリペプチド鎖にVH及びVL領域を含むことを認識するであろう。好ましくは、ポリペプチド鎖はVHとVLとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それによりscFvが抗原結合に望ましい構造を形成する(すなわち、単一のポリペプチド鎖のVHとVLとが互いに会合してFvを形成する)ことが可能となる。これは、異なるポリペプチド鎖からの可変領域が互いに会合又は結合するダイアボディ又は高次多量体とは区別される。例えば、リンカーは、よりscFvに好適なリンカーの1つである(Gly4Ser)3を有する過剰の12アミノ酸残基を含む。
当業者は、ミニボディが、免疫グロブリンのCH2及び/又はCH3ドメインに融合した免疫グロブリンのVH及びVLドメインを含むことを認識するであろう。場合により、ミニボディはVHとVLとの間にヒンジ領域を含み、時にこのコンホメーションはフレックスミニボディ(Flex Minibody)(Huら、1996年)と称される。ミニボディはCH1又はCLを含まない。好ましくは、VH及びVLドメインは免疫グロブリンのヒンジ領域とCH3ドメインとに融合する。領域の各々は、同じ免疫グロブリンに由来してもよい。或いは、VH及びVLドメインが一つの免疫グロブリンに由来し、ヒンジ及びCH2/CH3が別の免疫グロブリンに由来する可能性があり、又はさらにヒンジとCH2/CH3とが異なる免疫グロブリンに由来する可能性がある。本発明はまた、一つの免疫グロブリン由来のVH及びVLと、別の免疫グロブリン由来のVH及びVLとを含む多重特異性ミニボディも企図する。前記ミニボディの可変領域の少なくとも1つは、本明細書に記載のFR2および/またはFR3にシステイン残基を含む。
米国特許第5,731,168号明細書は、組換え細胞培養物から回収され、それにより二重特異性タンパク質を生じるヘテロ二量体の割合が最大化されるように、一対のFv間の接合部分が操作された分子について記載している。好ましい接合部分は、CH3ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第1のタンパク質の接合部分の1以上の小さいアミノ酸側鎖がより大きい側鎖{例えば、チロシン又はトリプトファン)に置き換えられる。第2のタンパク質の接合部分に対しては、大きいアミノ酸側鎖がより小さい側鎖(例えば、アラニン又はスレオニン)に置き換えられることにより、1以上の大きい側鎖と同じ又は類似したサイズの補償的な「キャビティ」が設けられる。
定常ドメイン融合物
本発明は、本発明のタンパク質の変異型の使用を企図する。例えば、かかる変異ポリペプチドは、本明細書に示される配列と比較して1以上の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの例では、ポリペプチドは10個以下、例えば、9個又は8個又は7個又は6個又は5個又は4個又は3個又は2個の保存的アミノ酸置換を含む。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、同様の側鎖及び/又はヒドロパシー性(hydropathicity)及び/又は親水性を有するアミノ酸残基に置き換わる置換である。
本発明は、本明細書において任意の実施形態又は例に記載されるとおりのFR2および/またはFR3の任意の部位におけるシステイン残基の位置を企図する。本発明により意図される例示システイン残基は図6Aおよび6Bに示される。
(i)それらの側鎖が互いに向かって傾くように位置する;
(ii)それらの側鎖原子が溶媒に露出されるように位置する;及び/又は
(iii)それらのCα炭素原子が互いの約6〜7Åにあるように位置する。
変異誘発
可変領域を含むタンパク質をコードするDNAは、当該技術分野の標準的方法を用いて単離される。例えば、目的の領域に隣接する可変領域内の保存領域にアニールするプライマーが設計され、次にそれらのプライマーを用いて介在核酸が、例えばPCRによって増幅される。好適な方法及び/又はプライマーは当該技術分野において公知であり、及び/又は例えばBorrebaeck(編)、1995年及び/又はFroyenら、1995年に記載される。かかる増幅方法に好適な鋳型DNA源は、例えば、例えば本明細書に記載されるとおりの可変領域を含むタンパク質を発現するハイブリドーマ、トランスフェクトーマ及び/又は細胞に由来する。
組換えタンパク質の場合、それをコードする核酸が好ましくは発現ベクター内に置かれ、次に発現ベクターが、本来免疫グロブリンタンパク質を産生しない宿主細胞、好ましくはジスルフィド架橋又は結合を生じることのできる細胞、例えば、大腸菌(E.coli)細胞、酵母細胞、昆虫細胞、又は哺乳動物細胞、例えば、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又は骨髄腫細胞にトランスフェクトされることで、組換え宿主細胞においてタンパク質の合成が達成される。免疫グロブリンをコードするDNAの細菌における組換え発現に関するレビュー論文としては、Skerraら、(1993年)及びPlueckthun、(1992年)が挙げられる。これらの目的を達成する分子クローニング技術は当該技術分野において公知であり、例えばAusubel又はSambrookに記載される。多岐にわたるクローニング及びインビトロ増幅方法が組換え核酸の構築に好適である。組換え免疫グロブリンの作製方法もまた、当該技術分野において公知である。米国特許第4,816,567号明細書;米国特許第5225539号明細書、米国特許第6054297号明細書、米国特許第7566771号明細書又は米国特許第5585089号明細書を参照のこと。
本発明のタンパク質は、好ましくは単離される。「単離される」とは、タンパク質が実質的に精製され、又はその天然に存在する環境から取り出されて、例えば異種環境中にあることを意味する。「実質的に精製される」とは、タンパク質が夾雑物質を実質的に含まない、例えば、夾雑物質を少なくとも約70%又は75%又は80%又は85%又は90%又は95%又は96%又は97%又は98%又は99%含まないことを意味する。
本発明のタンパク質は、その決定されたアミノ酸配列から標準的な技術を用いて、例えば、BOC又はFMOC化学を用いて容易に合成される。合成ペプチドは、固相、液相、又はペプチド縮合の公知の技法、又はそれらの任意の組み合わせを用いて調製され、及び天然及び/又は非天然アミノ酸を含むことができる。ペプチド合成に使用されるアミノ酸は、Merrifield、1963年の当初の固相手順の脱保護、中和、カップリング及び洗浄プロトコルを伴う標準的なBoc(Nα−アミノ保護Nα−t−ブチルオキシカルボニル)アミノ酸樹脂、又はCarpino及びHan、1972年により記載される塩基不安定Nα−アミノ保護9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノ酸であり得る。Fmoc及びBocの双方のNα−アミノ保護アミノ酸とも、例えば、Fluka、Bachem、Advanced Chemtech、Sigma、Cambridge Research Biochemical、Bachem、又はPeninsula Labsなどの様々な商業的供給元から入手することができる。
本発明はまた、本明細書において任意の実施形態により記載されるタンパク質の結合も提供する。タンパク質を結合することのできる化合物の例は、放射性同位体、検出可能標識、治療化合物、コロイド、毒素、核酸、ペプチド、タンパク質、被験体内でのタンパク質の半減期を増加させる化合物及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物である。例示的治療剤としては、限定はされないが、抗血管形成剤、新血管新生及び/又は他の血管新生の阻害剤、抗増殖剤、アポトーシス促進剤、化学療法剤又は治療用核酸が挙げられる。
システイン(チオール)との結合
化合物をシステイン残基に結合するための様々な方法が当該技術分野において公知であり、当業者には明らかであろう。かかる結合用の試薬は、典型的には反応性の官能基を有し、それが(i)システインのシステインチオールと直接反応して標識タンパク質を形成し得るか、(ii)リンカー試薬と反応してリンカー−標識中間体を形成し得るか、又は(iii)リンカータンパク質と反応して標識タンパク質を形成し得る。リンカーの場合、有機化学反応、条件、及び試薬を用いるいくつかの経路が当業者に公知であり、それらとしては(1)本発明のタンパク質のシステイン基をリンカー試薬と反応させ、それにより共有結合を介したタンパク質−リンカー中間体を形成し、続いて活性化化合物と反応させること;及び(2)化合物の求核基をリンカー試薬と反応させ、それにより共有結合を介した化合物−リンカー中間体を形成し、続いて本発明のタンパク質のシステイン基と反応させることが挙げられる。上記から当業者には明らかなとおり、本発明では二官能性リンカーが有用である。例えば、二官能性リンカーは、1以上のシステイン残基と共有結合で連結するためのチオール修飾基と、化合物と共有結合的又は非共有結合的に連結するための少なくとも1つの結合部分(例えば、第2のチオール修飾部分)とを含む。
化合物をスレオニン残基又はセリン残基と結合するための方法もまた、当該技術分野において公知である。例えば、Zhang及びTam(1996年)は、セリン又はスレオニンの1,2−アミノアルコールからカルボニル前駆体を誘導し、これを過ヨウ素酸酸化により選択的に、且つ高速でアルデヒド型に変換することができる方法を記載している。本発明のタンパク質に結合させる化合物中のシステインの1,2−アミノチオールとアルデヒドを反応させると、安定なチアゾリジン生成物が形成される。この方法は、N末端セリン残基又はスレオニン残基のタンパク質の標識に特に有用である。
化合物、例えばPEGを、PEGが結合するタンパク質に結合させるための様々な方法が当該技術分野において公知である。本発明のスペーサー部分は、切断可能または切断不可能でありうる。例えば、切断可能なスペーサー部分は、スペーサー部分がより低い酸化還元電位の環境で、例えば細胞質および遊離スルフヒドリル基をもつ高濃度の分子を含む他の領域などで切断できるような酸化還元で切断可能なスペーサー部分である。酸化還元電位の変化により切断されうるスペーサー部分の例は、ジスルフィドを含むものを含む。切断刺激は、細胞質のより低い酸化還元電位がスペーサー部分の切断を促進する結合タンパク質の細胞内取り込み時に提供され得る。PEGの場合、分子は、アミン又はイミダゾール、カルボン酸基、ヒドロキシル基又はスルフヒドリル基とのその結合を促進するように活性化され得る。
本発明のタンパク質は、研究、診断及び治療における用途を含め、様々な用途に有用である。タンパク質が結合する抗原によっては、例えば細胞を死滅させたり、又は増殖を抑えたりするための、細胞への化合物の送達、及び/又はイメージング、及び/又はインビトロアッセイに有用であり得る。一例において、タンパク質は、イメージング及び細胞傷害剤の細胞への送達の双方に有用であり、すなわち検出可能標識と細胞傷害剤とに、又は一部が細胞傷害剤に結合し、且つ一部が検出可能標識に結合しているタンパク質の混合物を含む組成物に結合される。
本発明は、任意の1以上の抗原との特異的な結合能を有するFR2および/またはFR3に少なくとも2つのシステイン残基を含む少なくとも1つの可変領域を含むタンパク質を企図し、すなわち、本発明の例は、特定の抗原を要件とすることに対比して汎用的である。
本発明のタンパク質(同義語、有効成分)は、予防的処置又は治療的処置のための非経口、局所、経口、若しくは局在投与、エアロゾル投与、又は経皮投与に有用である。医薬組成物は、投与方法に応じた様々な単位剤形で投与することができる。例えば、経口投与に好適な単位剤形としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル及びロゼンジが挙げられ、さもなければ非経口投与による。本発明の医薬組成物が経口投与されるときには、消化から保護されなければならないことが認識される。これは、典型的には、タンパク質を組成物と複合体化して、それを酸及び酵素の加水分解に対して耐性にするか、或いは化合物をリポソームなどの適切な抵抗性を有する担体にパッケージングすることにより達成される。タンパク質を消化から保護する手段は当該技術分野において公知である。
インビトロ試験
本発明のタンパク質はまた、その安定性及び/又は効力についてインビボで試験することもできる。例えば、本発明のタンパク質が被験体に投与され、タンパク質の血清レベルが、例えばELISAを用いて、又はタンパク質に結合した検出可能標識の検出により、経時的に検出される。これにより本発明のタンパク質の生体内安定性を判断することが可能となる。
一例において、本発明は病態の診断又は予後判定方法を提供する。
当業者には上記から明らかなとおり、本発明はまた、本発明のタンパク質を使用したイメージング方法も企図する。イメージングのため、本発明のタンパク質が検出可能標識に結合され、検出可能標識は、イメージングにより検出可能なシグナルを放出することのできる任意の分子又は薬剤であってよい。例えば検出可能標識は、タンパク質、放射性同位体、フルオロフォア、可視光発光フルオロフォア、赤外光発光フルオロフォア、金属、強磁性物質、電磁気放出物質 特定のMR分光シグネチャを有する物質、X線吸収若しくは反射物質、又は音響変調物質であってもよい。
本発明はまた、本発明のタンパク質を含む製品、又は「キット」も提供する。製品は、場合により、容器と、例えば、本明細書において任意の実施形態により記載される方法における本発明のタンパク質の使用についての説明を提供する容器上の、又は容器に関連付けられたラベル又は添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が挙げられる。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料で形成され得る。容器は本発明のタンパク質組成物を保持するとともに、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば容器は、皮下注射針により穿孔可能な栓を有する静注用溶液の袋又はバイアルであってもよい)。それに代えて、又は加えて、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容可能な緩衝液を含む第2の(又は第3の)容器をさらに含んでもよい。さらに製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含めた、商業的な及び使用者の観点から望ましい他の材料を含み得る。
下記の実施例において、実施例1〜8は、抗体可変領域を含み、FR1内に2以上のシステイン残基を含むタンパク質の産生、ならびに該タンパク質への化合物の結合を記載する。これらの実験は、本発明者らがジスルフィド結合を形成できるまたは抗原へのタンパク質の結合を妨げることのない結合の位置を提供できるシステイン残基の位置を予測する方法を生み出したことを証明するためのモデルとして用いられる。これらの方法を用いて、本発明者らはFR2内および/またはFR3およびシステイン残基が導入され得るCDR2を含む領域内の位置も同定した。実施例9〜15は、FR2および/またはFR3内のシステイン残基の位置決定ならびに該残基への化合物のに結合に関する実験を記載する。
1.1 システイン置換変異を操作する位置としてのフレームワーク1の分子モデリングおよび同定
多数のダイアボディ配列のVH/VL界面がモデリングされ、下記の基準を満たす残基が同定された:
・ドメインおよびドメイン−ドメイン界面の構造統合性に関与しない;
・他のアミノ酸との疎水性相互作用に関与しない;
・CDRに存在しない;
・ランダムコイルである可能性があり、そのため、骨格は二次構造モチーフに関与しない;
・必ずではないが、表面(例えば、CDR外の非構造ループの中央)でランダムコイル残基に両側を囲まれているのが好ましい。
抗体残基はカバット(1987および/または1991)に従って付番される。
TAG72(配列番号:58)に特異的なマウスmAbおよびHER2(配列番号:60)に特異的なヒトmAbのV領域を含むダイアボディをコードするDNA構築物は、適切な制限部位を用いて合成し、GenScript社のpUC57にクローニングした。V領域は、VH−Gly4Ser−VLまたはVL−Gly4Ser−VHとして配列した。
全てのDNA操作は、標準的なプロトコルに従って、New England Biolabsから購入した試薬を用いて実施した。ダイアボディをコードするDNA構築物は、適切な制限酵素を用いてpUC57から切り出し、1%(w/v)アガロースゲルで分離し、ならびにQiaquickゲル抽出キット(Qiagen)を用いてゲルから精製した。構築物は、同様に調製したpET22b発現ベクターに連結し、連結混合物は電気穿孔法により大腸菌XL1−Blue細胞に形質転換した。ミニプレップDNAは形質転換体からQiagenミニプレップ・スピン・キットを用いて抽出し、組み換えクローンはT7プロモーターおよびターミネータ・プライマーとともにAmpliTaqを含むダイ・ターミネータ・サイクル・シークエンシング・キットを用いた配列決定により同定した。VH−Gly4Ser−VLの方向で抗−TAG72mAbのV領域を含むクローンは、AVP04−07(配列番号:58)と命名された。VH−Gly4Ser−VL方向で抗−HER2mAbのV領域を含むクローンは、AVP07−17(配列番号:60)と命名された。このクローニング法により、カルボキシ末端6xHISタグを挿入できた。このタグは、下流精製法を効率化するために日常的に使用し、活性に中性であることが知られている。
システイン残基は、残基8および11または8および12をコードするヌクレオチド配列を改変することにより、各VLドメインのFR1領域のAVP04−07のアミノ酸位置8および11ならびにAVP07−86のアミノ酸位置8および12に導入された。図のように、アミノ酸配列Pro8Ser9Ser10Leu11はAVP04−07のVL領域のFR1配列で見出される。位置8のプロリン残基はCCG配列によりコードされ、位置11のロイシン残基はCTG配列によりコードされる。変異誘発技術はこれらのヌクレオチド配列をTGCに変えるために用いられ、TGCはシステインをコードする。
ダイアボディをコードするDNAは化学コンピテント大腸菌BL21細胞に標準的なプロトコルを用いて形質転換された。単一の形質転換体は、1%D−グルコースおよび100μg/mlアンピシリンを含む500mlの2xYTに植菌し、37℃で一晩、220rpmで振動しながらインキュベーションした。18Lの同一培地に一晩の培養物を0.1の最終OD600まで播種し、OD600が約0.6〜0.8になるまで30℃でインキュベーションした。培養は12℃に移し、誘導温度に達するまで振動し続けた。タンパク質の発現は0.2mM IPTGの添加で誘導し、培養物は12℃で15時間インキュベーションした。細菌ペレットは10,000gの遠心分離により調製し、収集し、重量測定し、−20℃で一晩保存した。
細菌ペレット(約150〜300g)は溶菌し、タンパク質抽出し、続いて精製した。5mLのHis−Tagアフィニティー・クロマトグラフィー抽出緩衝液(20mMリン酸塩、500mM NaCl、20mMイミダゾール、0.025%リゾチーム(w/v)、1mM PMSF、250U/μL Benzonase、pH 7.4)は、各1グラムの細菌ペレットについて溶菌プロトコルで使用した。細菌ペレットは機械的均質化により溶菌緩衝液に再懸濁した後、超音波破砕した(氷上で6x30秒パルス)。細菌溶解物は続いて、遠心分離(10,000g、30分)および濾過(0.45μmフィルター膜)に先立って、37℃30分間インキュベーションした。
可溶性抗原への結合活性はカラムシフトにより確立された。AVP04−07およびAVP04−50ダイアボディの可溶性抗原はTAG72であり、ウシ顎下腺ムチン(BSM)(Sigma)から可溶性形態で入手できる。AVP07−17およびAVP07−63のダイアボディについては、可溶性抗原は組み換えHER2外部ドメインである。カラムシフト試験において、ダイアボディに対して少なくとも2倍モル過剰な可溶性抗原は外気温で1時間インキュベーションした。結合活性は、得られるダイアボディ/抗原複合体のピークを遊離ダイアボディのピークと比較することにより測定した。ダイアボディまたはダイアボディ/抗原複合体の溶出プロファイルは280nmの吸光度により直接観測し、またはダイアボディがユーロピウム標識された場合、溶出画分はVictor時間分解蛍光光度計でVictorマルチラベル・プログラム・ウィザードのユーロピウム様式を用いて測定した。
約3mg/mLのダイアボディは解離を強化する時間分解蛍光分光試験用に遊離アミノ基にユーロピウム(DELFIA Eu−N1 ITC Chelate, Perkin Elmer)で標識した。ダイアボディは1nmolタンパク質に対して20nmolユーロピウムの比率でユーロピウム試薬を用いて標識された。これは、100mM重炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.0〜9.3)の存在下で48.5μLの最終体積で40nmolユーロピウム試薬に対して100μgのタンパク質を添加することにより達成した。反応は小さな磁性攪拌フリアを含むReacti Vial (Pierce)で実施した。反応は4℃で一晩暗闇で行った。トリス緩衝生理食塩水(TBS, 50 mmol/L Tris−HCl, pH 7.8)をインキュベーション(200μl)後に反応に添加し、多量の遊離アミノ基を導入することにより過剰のユーロピウム試薬を急冷した。ユーロピウム反応はSuperdex(登録商標)200 10/300カラム(GE Healthcare Life Sciences)を用いたゲル濾過および精製ダイアボディに対応する0.5ml画分の収集により精製した。画分のEu濃度は、DELFIA強化溶液の1:100希釈をLumiTrac 600 96ウェル・プレート上に作製することにより測定した。画分はVictor時間分解蛍光光度計でVictorマルチラベル・プログラム・ウィザードのユーロピウム様式を用いて測定した。蛍光プロファイルは、ゲル濾過280nmクロマトグラムに対してプロットし、ダイアボディ溶出プロファイルと相関する画分(280nm吸光度により測定)および蛍光のピークは収集しプールした。タンパク質は定量し、標識タンパク質のEu3+濃度は、製造業者の取扱説明書に従って、キットとともに提供されるユーロピウム基準を用いて算出し、それにより、反応Eu−N1 ITCキレートのモル吸光係数は280nmで8000である(1μmol/L反応キレートは280nmで0.008の吸光度である)。保存前に、7.5%のBSAを含むTris−HCl(極めて純粋、DELFIAユーロピウム標識キットに同梱)をユーロピウム標識ダイアボディに0.1%(w/v)の最終濃度まで添加した。
チオール化ダイアボディ(FR1内にシステイン置換変異を含むダイアボディを同定するために本明細書で用いる用語)は、3.8mMのTCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩)(Pierce、Rockford,IL)と共にPBSで25分間室温でインキュベートした。還元後、TCEPは100mMリン酸緩衝液+1mMのEDTAで予め平衡化したPD10脱塩カラムで除去され、0.5mLの画分を回収し、ピークタンパク質画分をプールした。
結合への遊離チオールの利用率を測定するために、チオール化ダイアボディは還元し、1−(p−ヨードアセタミドベンジル)ジエチレントリアミン−N1−N1,N2,N3,N3−5酢酸(DTPA) (PerkinElmer, Turku, Finland)のEu3+キレートで標識した。ヨードアセタミド基はダイアボディの遊離スルフヒドリル基と反応し、安定な共有チオエーテル結合を形成する。標識は製造業者の取扱説明書に従って実施した。簡潔には、タンパク質は、50−100mM炭酸水素ナトリウム緩衝液+4mM EDTA、pH 8.5で3mg/mlまで濃縮した。Eu−DTPAは30倍(Eu−DTPA:タンパク質)モル過剰に添加し、AVP04−50を還元した。反応は4℃で3〜16時間後に完了した。未反応Eu−DTPAは、Tris緩衝生理食塩水(pH7.4)で予め平衡化したSuperdex(登録商標)200 10/300カラムのゲル濾過によりタンパク質から分離した。それぞれ得られる画分は、Enhancement Solution (PerkinElmer, Turku, Finland)で希釈し、Victor時間分解蛍光光度計を用いてユーロピウム計数用に試験した。ピークのタンパク質画分に対応するピークのユーロピウム計数はプールし、0.1%の極めて純粋なBSAで安定化し、4℃で保存し、光から保護した。取り込まれたEu−DPTAの濃度は、キットに同梱された100nM Eu基準と比較して試料のEu数を算出することにより測定した。
還元チオール化ダイアボディは、Microcon遠心濃縮器(Millipore, MA)を用いて少なくとも2mg/mlまで濃縮した。反応性チオールを試験するため、25μlの還元タンパク質は、250μlの100mM リン酸緩衝液+1mM EDTA、pH8.0および5μlの4mg/mL エルマン試薬(DTNB)(Pierce、Rockford,Il)と混合した。反応を周囲温度で15分間進行させた。遊離スルフヒドリル濃度はモル吸光係数により定量化し、この緩衝系における412nmでのTNBのモル吸光係数は14,150M−1cm−1と推測した。ダイアボディ当たりのスルフヒドリル基の概算値は、スルフヒドリルのモル濃度をダイアボディのモル濃度で除すことにより得られた。
ヘテロ二機能性単分散マレイミド−PEG2000−NH2は、JenKem Technology、米国(多分散性Q−値<1.04)から購入した。使用前に少量のPEGを水でもどし、100mMリン酸緩衝液+1mM EDTA pH7.0で20倍モル過剰に還元チオール化ダイアボディに添加した。反応は絶えず攪拌しながら3〜16時間4℃で進行させた。インキュベーション後、全試料をSuperdex(登録商標)200 10/300カラムに適応した。
コンピュータによる可変鎖の分子モデリングは常に実施例1で概説した基準を満たすフレームワーク1(FR1)の残基を示した。AVP04−07(配列番号:59)を含むマウス・カッパ可変軽鎖に照らして、8から11のVL残基はシステイン置換変異(図1A)に構造的に最適であると示された。さらに、コンピュータによる分子モデリングは、VLフレームワーク1に導入されたシステイン置換変異が3次元空間でダイアボディの既知の抗原結合部位から離れていることも示した(図1B)。
AVP04−07(配列番号:58)およびAVP07−17(配列番号:60)に照らしてコンピュータ上規定されるシステイン置換変異を導入する前に、天然N−末端残基をコードするコドンがいずれの場合にもセリン残基をコードするコドンと置換され、新規な遺伝構築物を形成した。これらの新規な遺伝構築物から、システイン置換変異がAVP04−07に導入され、配列番号:154に示される遺伝構築物を形成した。AVP07−17の場合、システイン置換変異を挿入する前にさらなる修飾が為され(配列番号:64)、配列番号:156に示される配列を含む構築物を形成した。全構築物の遺伝配列は実施例1で概説するように確認した後、下流処理用に、例えば、発現および/または精製および/または分析用に、BL21発現細菌株へサブクローニングした。
全てのダイアボディは実施例1で概説する中核技術後に精製した。TAG72に特異的なAVP04−50(配列番号:155)ダイアボディにより例示される通常の精製戦略が本明細書で報告される。
精製ダイアボディ(AVP04−07、AVP04−50、AVP07−17およびAVP07−63)の免疫活性は、実施例1で概説した中核方法の後にカラムシフト試験によりインビトロで試験した。AVP04−07およびAVP04−50は、それらの抗原BSM(TAG72を含む)と予め複合体形成させた後、ゲル濾過し、ダイアボディ単独と比べた場合に溶出時間の有意な短縮が観察された(図3A、3B)。同様に、AVP07−17およびAVP07−63も、ゲル濾過の溶出時間の有意な短縮から明らかなように、それらの抗原と複合体形成を示した(図3C、3D)。ダイアボディが無関係な抗原とインキュベーションした場合、または無相関な抗原がダイアボディとインキュベーションされた場合に、複合体形成は観察されなかった。これらの結果は、システイン置換変異がダイアボディの抗原への結合を抑止しないことを示唆する。
VLフレームワーク1のシステイン置換変異が選択的還元に利用可能か否かを決定するために、チオール化ダイアボディ(AVP04−50)はTCEPで還元し、反応性チオールは、エルマン試薬を用いて定量した。無傷IgGおよびVLフレームワーク1にシステイン置換変異を含まないダイアボディ(例えば、いずれかのAVP04−07)は標準対照として使用した。実施例1で概説した還元条件下で、天然および無傷のIgGは還元に利用できる8の反応性チオールを有し、AVP04−07のようなダイアボディは遊離の反応性チオールを有しない。これらの条件下、可変軽鎖の不変カバット位置23から88および可変重鎖のカバット位置22から92にジスルフィド結合を形成する保存システインは反応せず、結合に利用できない。
VLフレームワーク1のシステイン置換変異への小ペイロードの付着がダイアボディの結合活性を抑止しないことを立証することは重要であった。このために、ダイアボディは還元状態にかけられ、次いで実施例1で概説したようにチオールに特異的なユーロピウム標識に使用した。免疫活性はカラムシフトにより結合後に評価した。
システイン置換変異を含むダイアボディが発現し、精製され、ならびに天然状態でまたはシステイン置換変異が選択的に還元され小さなペイロードに結合した場合に免疫活性があると示せることが明らかになり、PEGなどのインビボ半減期延長剤も免疫活性を抑止することなく反応性システイン置換変異体に特異的に結合できることを示すことは重要であった。このために、ヘテロ二機能性単分散PEGは、上記および実施例1で概説したように、システイン置換変異によりAVP04−50(配列番号:155)と部位特異的に結合した。PEG化タンパク質(AVP04−50−PEG2000)は非還元SDS−PAGE上で分離し(図5A)、AVP04−50単量体鎖につき10kDaの平均分子量変化が観察された。この分子量変化は、Superdex(登録商標)200 10/300カラムのゲル濾過クロマトグラフィーにおいてタンパク質溶出時間の変化によっても確認された。実施例1で概説したゲル濾過条件下で、天然状態のAVP04−50はこのカラムから約30分で溶出した。PEGがAVP04−50に部位特異的に結合した際、主なイソ型の溶出時間は約24分まで有意に短縮され(図5B)、見かけ分子量の増加を示唆し、故にダイアボディはうまくPEG化された。
9.1 アヴィボディの分子モデル作成
アヴィボディは、抗体の可変ドメインを含む組換えタンパク質である。アヴィボディはモノクローナル抗体の可変ドメインを、VHからVLへの又はVLからVHへのいずれかの向きで短鎖リンカー領域により分散して単一のポリペプチド鎖に融合することにより利用する。これらのアヴィボディは、リンカー長さに応じて、1、2、3又は4個の機能的結合部位をそれぞれ含む安定的で生物学的に活性なモノボディ(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ又はテトラボディを形成するように設計される。
AVP04−07 アヴィボディ(配列番号59)は、理論的pI/Mw:8.0/51kDaの、VLκ軽鎖及びサブグループI VH鎖を有する組換えダイアボディである。AVP04−07は腫瘍関連抗原TAG72を認識する。このアヴィボディの改変版は本明細書でAVP04−xxと呼ばれ、ここで、「xx」はアヴィボディの異なる形態を指定する数である。
AVP07−17 アヴィボディ(配列番号61)は、理論的pI/Mw:6.4/55kDaの、極めて長いCDRH3ループ、VLλ軽鎖及びサブグループI VH鎖を有する組換えダイアボディである。AVP07−17は腫瘍関連抗原HER2を認識する。このアヴィボディの改変版は本明細書でAVP07−xxと呼ばれ、ここで、「xx」はアヴィボディの異なる形態を指定する数である。
AVP02−60 アヴィボディ(配列番号63)は、理論的pI/Mw:8.47/50.1kDaの、VL鎖κ及びサブグループIII VH鎖を有する組換えダイアボディである。これはMUC1遺伝子によりコードされる乳癌関連ムチンを認識する一次マウスモノクローナルC595抗体であるCD227に基づく(Gendlerら、1990)。これはムチンのタンパク質コア内のエピトープRPAP(配列中で約40回反復するモチーフ)を認識する。このアヴィボディの改変版は本明細書でAVP02−xxと呼ばれ、ここで、「xx」はアヴィボディの異なる形態を指定する数である。
・カバット残基H39およびH43で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:107)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP04−111ダイアボディ核酸配列(配列番号:106)。
・カバット残基H39およびH45で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:109)、本明細書でモデル化変異番号c5とも呼ばれる、AVP04−112ダイアボディ核酸配列(配列番号:108)。
・カバット残基L38およびL42で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:119)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP04−124scFv核酸配列(配列番号:118)。
・カバット残基L38およびL42で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:121)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP04−125トリアボディ核酸配列(配列番号:120)。
・カバット残基L65およびL72で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:117)、本明細書でモデル化変異番号c8とも呼ばれる、AVP04−123ダイアボディ核酸配列(配列番号:116)。
・カバット残基H72およびH75で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:115)、本明細書でモデル化変異番号c9とも呼ばれる、AVP04−121ダイアボディ核酸配列(配列番号:114)。
・カバット残基H78およびL82で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:105)、本明細書でモデル化変異番号c4とも呼ばれる、AVP04−83ダイアボディ核酸配列(配列番号:104)。
・カバット残基H82CおよびH86で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:111)、本明細書でモデル化変異番号c4とも呼ばれる、AVP04−114ダイアボディ核酸配列(配列番号:110)であった。
・カバット残基L38およびL42で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:123)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP02−115ダイアボディ核酸配列(配列番号:122)。
・カバット残基H39およびH43で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:125)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP02−116ダイアボディ核酸配列(配列番号:124)。
・カバット残基L38およびL44で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:131)、本明細書でモデル化変異番号c5とも呼ばれる、AVP02−126ダイアボディ核酸配列(配列番号:130)。
・カバット残基H39およびH45で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:133)、本明細書でモデル化変異番号c5とも呼ばれる、AVP02−127ダイアボディ核酸配列(配列番号:132)。
・カバット残基L65およびL72で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:135)、本明細書でモデル化変異番号c8とも呼ばれる、AVP02−128ダイアボディ核酸配列(配列番号:134)。
・カバット残基H70およびH79で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:137)、本明細書でモデル化変異番号c8とも呼ばれる、AVP02−129ダイアボディ核酸配列(配列番号:136)。
・カバット残基H72およびH75で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:139)、本明細書でモデル化変異番号c9とも呼ばれる、AVP02−130ダイアボディ核酸配列(配列番号:138)。
・カバット残基L38およびL42で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:127)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP07−117ダイアボディ核酸配列(配列番号:126)。
・カバット残基H39およびH43で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:129)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP07−118ダイアボディ核酸配列(配列番号:128)。
・カバット残基L38およびL44で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:141)、本明細書でモデル化変異番号c5とも呼ばれる、AVP07−131ダイアボディ核酸配列(配列番号:140)。
・カバット残基H39およびH45で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:143)、本明細書でモデル化変異番号c5とも呼ばれる、AVP07−132ダイアボディ核酸配列(配列番号:142)。
・カバット残基L65およびL72で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:145)、本明細書でモデル化変異番号c8とも呼ばれる、AVP07−133ダイアボディ核酸配列(配列番号:144)。
・カバット残基H70およびH79で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:147)、本明細書でモデル化変異番号c8とも呼ばれる、AVP07−134ダイアボディ核酸配列(配列番号:146)。
・カバット残基H72およびH75で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:149)、本明細書でモデル化変異番号c9とも呼ばれる、AVP07−135ダイアボディ核酸配列(配列番号:148)。
AVP02−xx、AVP04−xxおよびAVP07−xx Fvへの候補の操作システイン変異のモデリングは、一般に互いに向けられた側鎖、一般に溶媒に露出する側鎖原子、および約6〜7ÅのCα炭素原子間の距離を含む規定の構造必要条件一式を考慮に入れる。これらのモデルの作成および評価から得た予想外の所見は、候補の操作システイン変異が表面露出したジスルフィド架橋としてコンピュータ上のモデルに挿入された場合、野生型(非チオール化)アヴィボディ構造に関してほとんどまたは全く構造摂動は検出されなかったという事実であった。
・H−VHVLD 5:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVH操作システイン置換対を含む5残基リンカーを備えたVH〜VL方向のダイアボディ由来のVHドメイン。
・H−VHVLT−1:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVH操作システイン置換対を含むa−1残基リンカーを備えたVH〜VL方向のトリアボディ由来のVHドメイン。
・H−VHVLT0:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVH操作システイン置換対を含むゼロ残基リンカーを備えたVH〜VL方向のトリアボディ由来のVHドメイン。
・H−VLVHD lmk5:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVH操作システイン置換対を含む5残基リンカーを備え、1LMKダイアボディをモデルにしたFv空間的定位でVL〜VH方向のダイアボディ由来のVHドメイン。
・H−VLVHD moe5:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVH操作システイン置換対を含む5残基リンカーを備え、1MOEダイアボディをモデルにしたFv空間的定位でVL〜VH方向のダイアボディ由来のVHドメイン。
・H−VLVHT1:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVH操作システイン置換対を含む1残基リンカーを備えたVL〜VH方向のトリアボディ由来のVHドメイン。
・H−VLVHT2:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVH操作システイン置換対を含む2残基リンカーを備えたVL〜VH方向のダイアボディ・トリアボディ由来のVHドメイン。
・L−VHVLD5:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVL操作システイン置換対を含む5残基リンカーを備えたVH〜VL方向のダイアボディ由来のVLドメイン。
・L−VHVLT−1:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVL操作システイン置換対を含むa−1残基リンカーを備えたVH〜VL方向のトリアボディ由来のVLドメイン。
・L−VHVLT 0:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVL操作システイン置換対を含むゼロ残基リンカーを備えたVH〜VL方向のトリアボディ由来のVLドメイン。
・L−VLVHD lmk5:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVL操作システイン置換対を含む5残基リンカーを備え、1LMKダイアボディをモデルにしたFv空間的定位でVL〜VH方向のダイアボディ由来のVLドメイン。
・L−VLVHD moe5:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVL操作システイン置換対を含む5残基リンカーを備え、1MOEダイアボディをモデルにしたFv空間的定位でVL〜VH方向のダイアボディ由来のVLドメイン。
・L−VLVHT 1:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVL操作システイン置換対を含む1残基リンカーを備えたVL〜VH方向のトリアボディ由来のVLドメイン。
・L−VLVHT 2:コンピュータ上でジスルフィド結合を形成するよう規定されたVL操作システイン置換対を含む2残基リンカーを備えたVL〜VH方向のトリアボディ由来のVLドメイン。
10.1 フレームワーク内ジスルフィド挿入を操作しない「非変異」アヴィボディの合成 TAG72に特異的なマウスmAb(配列番号58)、HER2に特異的なヒトmAb(配列番号60)及びMUC1に特異的なマウスmAb(配列番号62)のVH及びVL領域をコードするDNA構築物は適切な制限部位で合成し、GenScript(Piscataway,NJ,米国)によりpUC57にクローニングした。アヴィボディはV領域のいずれの向きでも、すなわちVH−リンカー−VLでもVL−リンカー−VHでも単離されているが(Carmichaelら、2003年)、本明細書に記載される全ての構築物はVH−リンカー−VLとして並べた。
記載されるDNA配列に対する全ての修飾には、当業者に公知の標準的な分子生物学的技術を用いた。アヴィボディ配列が、超可変CDR領域にモデリングデータにより示唆されるような表面露出する可能性の高い位置で、「天然の」システイン残基を含んだ場合、それらの残基は、本質的に上述の部位特異的変異誘発により代替的な非チオール含有アミノ酸に変異させた。一例として、AVP07−xxファミリーの親クローンであるAVP07−17は、VHCDR3領域内に2つのかかるシステイン残基、すなわちCys104(カバット付番H100)及びCys109(H100E)を含んだ。これらの残基を、変異原性プライマー配列番号90及び配列番号91を使用する標準的なQuikchange(登録商標)部位特異的変異誘発を用いてアラニンに置換し、AVP07−86(配列番号64)を形成した。全てのAVP07−xxチオール化アヴィボディはVH CDR3のこの追加的な修飾を含み、AVP07−xxファミリーがフレームワーク2内またはフレームワーク3内操作システイン置換戦略に適合させる。
作成されたモデリング・データに基づいて、フレームワーク2内またはフレームワーク3内の操作システイン挿入変異は、AVP04−xx、AVP07−xxおよびAVP02−xxファミリーのアヴィボディ配列に導入され、下記のチオール化アヴィボディを形成した。
・カバット残基L38およびL42で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:101)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP04−79ダイアボディ核酸配列(配列番号:100)。
・カバット残基L38およびL44で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:103)、本明細書でモデル化変異番号c5とも呼ばれる、AVP04−80ダイアボディ核酸配列(配列番号:102)。
・カバット残基L78およびL82で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:105)、本明細書でモデル化変異番号c4とも呼ばれる、AVP04−83ダイアボディ核酸配列(配列番号:104)。
・カバット残基H39およびH43で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:107)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP04−111ダイアボディ核酸配列(配列番号:106)。
・カバット残基H39およびH45で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:109)、本明細書でモデル化変異番号c5とも呼ばれる、AVP04−112ダイアボディ核酸配列(配列番号:108)。
・カバット残基H82CおよびH86で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:111)、本明細書でモデル化変異番号c4とも呼ばれる、AVP04−114ダイアボディ核酸配列(配列番号:110)。
・カバット残基H70およびH79で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:113)、本明細書でモデル化変異番号c8とも呼ばれる、AVP04−120ダイアボディ核酸配列(配列番号:112)。
・カバット残基H72およびH75で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:115)、本明細書でモデル化変異番号c9とも呼ばれる、AVP04−121ダイアボディ核酸配列(配列番号:114)。
・カバット残基L65およびL72で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:117)、本明細書でモデル化変異番号c8とも呼ばれる、AVP04−123ダイアボディ核酸配列(配列番号:116)。
・カバット残基L38およびL42で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:119)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP04−124scFv核酸配列(配列番号:118)。
・カバット残基L38およびL42で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:121)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP04−125トリアボディ核酸配列(配列番号:120)。
・カバット残基L38およびL42で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:123)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP02−115ダイアボディ核酸配列(配列番号:122)。
・カバット残基H39およびH43で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:125)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP02−116ダイアボディ核酸配列(配列番号:124)。
・カバット残基L38およびL44で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:131)、本明細書でモデル化変異番号c5とも呼ばれる、AVP02−126ダイアボディ核酸配列(配列番号:130)。
・カバット残基H39およびH45で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:133)、本明細書でモデル化変異番号c5とも呼ばれる、AVP02−127ダイアボディ核酸配列(配列番号:132)。
・カバット残基L38およびL42で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:127)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP07−117ダイアボディ核酸配列(配列番号:126)。
・カバット残基H39およびH43で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:129)、本明細書でモデル化変異番号c6とも呼ばれる、AVP07−118ダイアボディ核酸配列(配列番号:128)。
・カバット残基L38およびL44で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:141)、本明細書でモデル化変異番号c5とも呼ばれる、AVP07−131ダイアボディ核酸配列(配列番号:140)。
・カバット残基H39およびH45で変異したアヴィボディを形成し(配列番号:143)、本明細書でモデル化変異番号c5とも呼ばれる、AVP07−132ダイアボディ核酸配列(配列番号:142)。
製造者の標準的なプロトコル(Stratagene)を用いて、個々のアヴィボディ構築物のDNAを化学的にコンピテントな大腸菌(E.coli)BL21細胞に形質転換した。大腸菌(E.coli)BL21発現株は、例示する全てのアヴィボディについての主要な発現株として機能した。発現には、見込まれる収率要件に応じて2つの互換的な手法、すなわち細菌振盪フラスコ発現又は細菌流加発酵のいずれかを用いた。いずれかの方法によるアヴィボディタンパク質に対する品質評価から、2つの方法が相互に代替可能で、タンパク質品質及び特性は同程度であることが示された。
単一の形質転換体コロニーを500mlの2×YT含有1%D−グルコース及び100μg/mlアンピシリンに接種し、220rpmで振盪しながら37℃で一晩インキュベートした。9Lの同じ培地に一晩培養物を最終OD600が0.1となるよう播種し、OD600が約0.6〜0.8となるまで30℃でインキュベートした。培養物を12℃に移し、誘導温度に達するまで振盪を続けた。0.2mMのIPTGを添加してタンパク質発現を誘導し、培養物を12℃で15時間インキュベートした。10,000×gで遠心することにより細菌ペレットを調製し、回収して計量し、−20℃で保存した。
500mLの複合培地を含む2Lバッフル付き三角フラスコ中で種培養物を成長させ、200rpmで振盪しながら16時間、37℃でインキュベートした;複合培地は(1L当たり)、トリプトン、16g;酵母エキス、5g;NaCl、5g;アンピシリン、200mgを含有した。タンパク質発現には限定培地を使用し、この培地は(1L当たり)、KH2PO4、10.64g;(NH4)2HPO4、4.0g;及びクエン酸一水和物、1.7g;グルコース 25g;MgSO4.7H2O、1.25g;PTM4微量塩(trace salt)、5mL;アンピシリン、200mg;チアミン−HCl、4.4mgを含有した。PTM4微量塩は(1L当たり)、CuSO4.5H2O、2.0g;NaI、0.08g;MnSO4.H2O、3.0g;NaMoO4.2H2O、0.2g;H3BO3、0.02g;CoCl2.6H2O、0.5g;ZnCl2、7.0g;FeSO4.7H2O、22.0g;CaSO4.2H2O、0.5g;H2SO4、1mLを含有した。全ての培地及び添加剤は、ろ過滅菌したPTM4微量塩、塩酸チアミン及びアンピシリンを除き、オートクレーブ処理により121℃で30分間滅菌した。
実施した発現手法に関わりなく、アヴィボディタンパク質はいずれも、本質的に以下に概説するとおり精製した。
可溶性抗原に対する結合活性を、サイズ排除クロマトグラフィーを用いたカラムシフトアッセイにより確立した。AVP04−xx アヴィボディに対する抗原は、ウシ顎下腺ムチン(BSM)(Sigma)から可溶形態で利用可能なTAG72である。AVP07−xx アヴィボディについては、可溶性抗原は組換えHER2エクトドメインである。AVP02−xx アヴィボディについては、可溶性抗原は組換え完全長MUC1である。アヴィボディ又は抗原に関わりなく、カラムシフトアッセイは本質的に以下に記載するとおり実施した。
チオール化アヴィボディをルーチン的に発現させ、実質的に均質になるよう精製し、機能的に活性であることを示した。フレームワーク・システイン置換が、ペイロード・結合と適合できる遊離スルフヒドリルを放出するために選択的に分解され得るジスルフィド結合を形成したことを立証するために、簡単な比色分析を考案した。
・ダイアボディ型アヴィボディのVLFR2にモデリング変異c6(AVP04−79、配列番号:101)、ダイアボディ型アヴィボディのVH FR2にモデリング変異c6(AVP04−111、配列番号:107)、scFv型アヴィボディのVL FR2にモデリング変異c6(AVP04−124、配列番号:119)、トリアボディ型アヴィボディのVL FR2にモデリング変異c6(AVP04−125、配列番号:121)、他の抗体クラス/ファミリー/種のダイアボディ型アヴィボディのVL FR2にモデリング変異c6(AVP07−117、配列番号:127)を含むチオール化アヴィボディ。
・VL FR3(AVP04−123、配列番号:117)およびVH CD3(AVP04−120、配列番号:113)の両方にモデリング変異c8を含むチオール化アヴィボディ。
・構造類似体がVL FR3に存在しないため、VH FR3(AVP04−121、配列番号:115)のみにモデリング変異c9を含むチオール化アヴィボディ。
チオール化アヴィボディにおけるFR2またはFR3の操作ジスルフィド架橋の制御還元への利用可能性から、多数のチオール反応性ペイロードのいずれかを、露出していて、且つ還元されているシステインと結合可能であることが示された。
・ダイアボディ型アヴィボディのVL FR2にモデリング変異c6(AVP04−79、配列番号:101)、ダイアボディ型アヴィボディのVH FR2にモデリング変異c6(AVP04−111、配列番号:107)、scFv型アヴィボディのVL FR2にモデリング変異c6(AVP04−124、配列番号:119)、他の抗体クラス/ファミリー/種のダイアボディ型アヴィボディのVL FR2にモデリング変異c6(AVP07−117、配列番号:127)を含むチオール化アヴィボディ。
・VL FR3(AVP04−123、配列番号:117)およびVH CD3(AVP04−120、配列番号:113)の両方にモデリング変異c8を含むチオール化アヴィボディ。
・構造類似体がVL FR3に存在しないため、VH FR3(AVP04−121、配列番号:115)のみにモデリング変異c9を含むチオール化アヴィボディ。
参考文献
Claims (53)
- (i)フレームワーク領域(FR)2内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、FR2のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合にジスルフィド結合がFR2のシステイン残基間に形成可能である残基;および/または
(ii)フレームワーク領域(FR)3内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、FR3のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合にジスルフィド結合がFR3のシステイン残基間に形成可能である残基
を含む免疫グロブリン可変領域を含む単離タンパク質。 - 免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)および免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離タンパク質であって、可変領域の少なくとも1つが、
(i)フレームワーク領域(FR)2内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、FR2のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合にジスルフィド結合がFR2のシステイン残基間に形成可能である残基;および/または
(ii)フレームワーク領域(FR)3内に位置する少なくとも2つのシステイン残基であって、FR3のシステイン残基の少なくとも2つが化合物に結合しない場合にジスルフィド結合がFR3のシステイン残基間に形成可能である残基
を含むタンパク質。 - ジスルフィド結合が非還元条件下で存在する、請求項1又は2に記載のタンパク質。
- FR2内のシステイン残基がCDR1とCDR2間に位置し、および/またはFR3内のシステイン残基がCDR2とCDR3間に位置する、請求項1から3のいずれか一項に記載のタンパク質。
- システイン残基がVH内にあり、FR2内のシステイン残基がカバット付番方式に従って付番された残基36から49の間に位置し、および/またはFR3内のシステイン残基がカバット付番方式に従って付番された残基66から94の間に位置する、請求項2から4のいずれか一項に記載のタンパク質。
- FR2内のシステイン残基がカバット付番方式に従って付番された残基39から45の間に位置し、および/またはFR3内のシステイン残基がカバット付番方式により付番された残基68から86の間に位置する、請求項5に記載のタンパク質。
- FR2内のシステイン残基がカバット付番方式に従って付番された残基39から45の間に位置し、および/またはFR3内のシステイン残基がカバット付番方式により付番された残基68から81の間に位置する、請求項5または6に記載のタンパク質。
- システイン残基がFR3内でカバット付番方式に従って付番された残基68から81の間に位置する、請求項5から7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- システイン残基が、
(i)カバット付番方式に従って付番されたFR2の39から43の位置;
(ii)カバット付番方式に従って付番されたFR2の39から45の位置;
(iii)カバット付番方式に従って付番されたFR3の70から79の位置;および/または
(iv)カバット付番方式に従って付番されたFR3の72から75の位置
に位置する、請求項5から8のいずれか一項に記載のタンパク質。 - システイン残基がVL内にあり、FR2内のシステイン残基がカバット付番方式に従って付番された残基35から49の間に位置し、および/またはFR3内に位置するシステイン残基がカバット付番方式により付番された残基57から88の間に位置する、請求項2から4のいずれか一項に記載のタンパク質。
- FR2内のシステイン残基がカバット付番方式に従って付番された残基38から44の間に位置し、および/またはFR3内のシステイン残基がカバット付番方式により付番された残基63から82の間に位置する、請求項10に記載のタンパク質。
- FR3内のシステイン残基がカバット付番方式に従って付番された残基63から74の間に位置する、請求項10または11に記載のタンパク質。
- システイン残基がFR3内でカバット付番方式に従って付番された残基63から74の間に位置する、請求項10から12のいずれか一項に記載のタンパク質。
- システイン残基が、
(i)カバット付番方式に従って付番されたFR2の38から42の位置;
(ii)カバット付番方式に従って付番されたFR2の38から44の位置;および/または
(iii)カバット付番方式に従って付番されたFR3の65から72の位置;に位置する、請求項10から13のいずれか一項に記載のタンパク質。 - ヒト上皮成長因子(Her)2、腫瘍関連糖タンパク質TAG72、MUC1または前立腺特異膜抗原(PSMA)に特異的に結合する請求項1から請求項14のいずれか一項に記載のタンパク質。
- タンパク質が配列番号:59、61、63または65の1以上に示されるVHおよびVL配列に少なくとも約80%同一の配列を含むVHおよびVLを含み、FR2および/またはFR3内に位置する2以上のシステイン残基を含むように改変される、請求項1から請求項15のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 配列番号:101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147または149の1またはそれ以上に示される配列に少なくとも約80%同一の配列を含み、任意でN−末端セリン残基を含む、請求項16に記載のタンパク質。
- 請求項2から17のいずれか一項に記載の少なくとも1つのタンパク質を含むFvを含む単離タンパク質であって、少なくとも1つのVLが少なくとも1つのVHと結合して抗原結合部位を形成するタンパク質。
- 抗原結合部位を形成するVLおよびVHが単一のポリペプチド鎖にある、請求項18に記載のタンパク質。
- (i)単鎖Fv断片(scFv);
(ii)二量体scFv(di−scFv);又は
(iii)Fc又は重鎖定常ドメイン(CH)2及び/又はCH3に連結した(i)及び/又は(ii)の少なくとも1つである、請求項19に記載のタンパク質。 - 抗原結合部位を形成するVLおよびVHが異なるポリペプチド鎖にある、請求項18に記載のタンパク質。
- (i)ダイアボディ;
(ii)トリアボディ;又は
(iii)テトラボディである、請求項21に記載のタンパク質。 - 免疫グロブリンである、請求項21に記載のタンパク質。
- システイン残基がジスルフィド結合によって連結される、請求項1から23のいずれか一項に記載のタンパク質。
- システイン残基の少なくとも1つに結合した化合物を含み、化合物の結合がタンパク質の抗原への結合を妨げない請求項1から23のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 化合物が、放射性同位体、検出可能標識、治療化合物、コロイド、毒素、核酸、ペプチド、タンパク質、被験体でタンパク質の半減期を延長する化合物及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項25に記載のタンパク質。
- 少なくとも1つのN−末端スレオニンまたはセリン残基をさらに含む、請求項1から請求項26のいずれか一項に記載のタンパク質。
- スレオニンまたはセリン残基に結合した化合物を含み、化合物の結合がタンパク質の抗原への結合を妨げない請求項27に記載のタンパク質。
- 化合物が、放射性同位体、検出可能標識、治療化合物、コロイド、毒素、核酸、ペプチド、タンパク質、被験体でタンパク質の半減期を延長する化合物、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項28に記載のタンパク質。
- FR2および/またはFR3のシステイン残基の少なくとも1つに結合した第1化合物、およびスレオニン残基又はセリン残基に結合した第2化合物を含み、第2化合物が第1化合物と異なる、請求項28又は29に記載のタンパク質。
- 化合物がポリエチレングリコール(PEG)である、請求項25、26または28から30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- PEGが単分散PEGである、請求項31に記載のタンパク質。
- 単分散PEGが48未満のエチレングリコール単位を有する、請求項32に記載のタンパク質。
- 単分散PEGが約24エチレングリコール単位を有する、請求項32又は33に記載のタンパク質。
- 請求項1から請求項34のいずれか一項に記載のタンパク質および薬学的に許容できる担体を含む組成物。
- 請求項1から請求項23または請求項27のいずれか一項に記載のタンパク質をコードする単離核酸。
- プロモーターに操作可能に連結される請求項38記載の核酸を含む発現構築物。
- 請求項36に記載の外来核酸および/または請求項37の発現構築物を含む単離細胞であって、タンパク質を発現する細胞。
- 細胞が細菌細胞、酵母細胞、哺乳類細胞または昆虫細胞である、請求項38記載の細胞。
- 請求項1から23または27のいずれか一項に記載のタンパク質の産生方法であって、コードするタンパク質を産生するのに十分な条件下で請求項37に記載の発現構築物を維持する工程を含む方法。
- コードするタンパク質を産生するのに十分な条件下で請求項38または39に記載の細胞を培養する工程を含む、請求項40に記載の方法。
- タンパク質を単離する工程を含む、請求項40又は41に記載の方法。
- 請求項25、26または28から34のいずれか一項に記載のタンパク質の産生方法であって、
(i)請求項1から23又は27のいずれか一項に記載のタンパク質を得る工程;および
(ii)タンパク質のFR2および/またはFR3のシステイン残基の少なくとも1つに化合物を結合することにより、タンパク質を産生する工程を含む方法。 - (i)で得られたタンパク質のFR2および/またはFR3のシステイン残基がジスルフィド結合によって連結され、化合物をシステイン残基に結合する前にジスルフィド結合を還元する工程又は他の方法で分解する工程をさらに含む、請求項43に記載の方法。
- ジスルフィド結合を還元する工程又は他の方法で分解する工程によりタンパク質に遊離チオール基が生成され、化合物がタンパク質への化合物の結合を可能にするチオール反応基を有する、請求項44に記載の方法。
- タンパク質が少なくとも1つのN末端セリン残基又はスレオニン残基を含み、化合物をセリン残基又はスレオニン残基に結合する工程をさらに含む、請求項43から45のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬における、請求項1から34のいずれか一項に記載のタンパク質又は請求項35に記載の組成物の使用。
- 被験体における状態の治療方法又は予防方法であって、請求項1から34のいずれか一項に記載のタンパク質又は請求項35に記載の組成物をその必要性がある被験体に投与する工程を含む方法。
- 細胞への化合物の送達方法であって、請求項25、26または28から34のいずれか一項に記載のタンパク質又は請求項35に記載の組成物に細胞を接触させる工程を含む方法。
- 被験体へのタンパク質又は組成物の投与により細胞を接触させる、請求項49に記載の方法。
- 被験体で抗原の局在を特定する方法又は抗原を検出する方法であって、
(i)タンパク質が抗原に結合するのに十分な時間および条件下で、請求項25、26または28から34のいずれか一項に記載のタンパク質又は請求項35に記載の組成物を被験体に投与する工程であって、タンパク質が検出可能な標識と結合する工程、ならびに
(ii)検出可能な標識をインビボで検出又は局在を特定する工程、を含む方法。 - 被験体における状態の診断方法又は予後判定方法であって、タンパク質が抗原に結合して複合体を形成するのに十分な時間および条件下で、被験体からの試料を請求項1から34のいずれか一項に記載のタンパク質又は請求項35に記載の組成物に接触させる工程、ならびに複合体を検出する工程を含み、複合体の検出が被験体の状態の診断又は予後判定である方法。
- 複合体のレベルを測定する工程を含み、該複合体のレベルの増強又は低減が被験体の状態の診断又は予後判定である、請求項52に記載の方法。
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CA2752510C (en) | 2009-02-17 | 2024-01-23 | Neil Bander | Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value |
EP3511023A1 (en) | 2009-12-02 | 2019-07-17 | Imaginab, Inc. | J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use |
SG194510A1 (en) | 2011-04-22 | 2013-12-30 | Emergent Product Dev Seattle | Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositionsand methods |
GB201204014D0 (en) * | 2012-03-07 | 2012-04-18 | Univ Leeds | Diagnostic marker compounds and their use |
RU2501010C1 (ru) * | 2012-07-25 | 2013-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр колопроктологии" Минздравсоцразвития России | Способ прогнозирования неэффективности консервативной терапии язвенного колита |
EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2014134483A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
KR102632830B1 (ko) | 2014-09-03 | 2024-02-02 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 세포독성 벤조다이아제핀 유도체 |
US9381256B2 (en) | 2014-09-03 | 2016-07-05 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
KR20180050321A (ko) | 2015-08-07 | 2018-05-14 | 이미지냅 인코포레이티드 | 분자를 표적화하기 위한 항원 결합 구조체 |
JP7002446B2 (ja) | 2015-09-21 | 2022-03-04 | アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー | Cd3結合ポリペプチド |
EP3554638B1 (en) | 2016-12-19 | 2022-02-02 | Morehouse School of Medicine | Compositions and methods for treating diseases by inhibiting exosome release |
US10800817B2 (en) | 2016-12-19 | 2020-10-13 | Morehouse School Of Medicine | Compositions and methods for treating diseases by inhibiting exosome release |
WO2018147960A1 (en) | 2017-02-08 | 2018-08-16 | Imaginab, Inc. | Extension sequences for diabodies |
TW202320794A (zh) | 2017-02-28 | 2023-06-01 | 美商伊繆諾金公司 | 具有自分解肽連接子之類美登素衍生物及其結合物 |
US20180346488A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-12-06 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof |
WO2019060398A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Ph Pharma Co., Ltd. | ANALOGUES OF THAILANSTATINE |
WO2019133652A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepine derivatives |
HUE063489T2 (hu) | 2018-03-13 | 2024-01-28 | Zymeworks Bc Inc | Anti-HER2 biparatopikus antitest-gyógyszer konjugátumok és alkalmazási módszereik |
WO2020191306A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cell-binding agent-drug conjugates |
TW202102506A (zh) | 2019-03-29 | 2021-01-16 | 美商伊繆諾金公司 | 苯二氮平衍生物 |
TW202106691A (zh) | 2019-04-26 | 2021-02-16 | 美商伊繆諾金公司 | 喜樹鹼衍生物 |
PE20220299A1 (es) * | 2019-08-15 | 2022-03-07 | Janssen Biotech Inc | Materiales y metodos para fragmentos variables de cadena unica mejorados |
US20230211007A1 (en) * | 2019-08-19 | 2023-07-06 | Shenyang Pharmaceutical University | Antibody mutant and application thereof |
US11180534B1 (en) | 2021-06-04 | 2021-11-23 | Morehouse School Of Medicine | Compositions and methods for treating SARS-CoV-2 infections |
CN115850449A (zh) * | 2022-09-29 | 2023-03-28 | 苏州智核生物医药科技有限公司 | 抗体和缀合物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003050531A2 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-19 | Algonomics N.V. | Method for displaying loops from immunoglobulin domains in different contexts |
JP2008506659A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | マイクロメット アクツィエン ゲゼルシャフト | 発現増強ポリペプチド |
JP2008516896A (ja) * | 2004-09-23 | 2008-05-22 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | システイン操作抗体および結合体 |
Family Cites Families (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US623322A (en) | 1899-04-18 | Turret-lathe | ||
US4631190A (en) | 1981-06-26 | 1986-12-23 | Shen Wei C | Acidity-sensitive spacer molecule to control the release of pharmaceuticals from molecular carriers |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US4542225A (en) | 1984-08-29 | 1985-09-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acid-cleavable compound |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US5583024A (en) | 1985-12-02 | 1996-12-10 | The Regents Of The University Of California | Recombinant expression of Coleoptera luciferase |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
JP2919890B2 (ja) | 1988-11-11 | 1999-07-19 | メディカル リサーチ カウンスル | 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用 |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US6291158B1 (en) | 1989-05-16 | 2001-09-18 | Scripps Research Institute | Method for tapping the immunological repertoire |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
NZ238473A (en) | 1990-06-19 | 1993-11-25 | Keith James Ross | Lever lock having levers protected by an internal lever housing |
US5194594A (en) | 1990-09-07 | 1993-03-16 | Techniclone, Inc. | Modified antibodies |
US5252714A (en) | 1990-11-28 | 1993-10-12 | The University Of Alabama In Huntsville | Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde |
FI101678B1 (fi) | 1990-12-31 | 1998-08-14 | Akzo Nv | Happolabiileja kytkentämolekyylejä |
DE122004000008I1 (de) | 1991-06-14 | 2005-06-09 | Genentech Inc | Humanisierter Heregulin Antikörper. |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
MX9204374A (es) | 1991-07-25 | 1993-03-01 | Idec Pharma Corp | Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion. |
ATE463573T1 (de) | 1991-12-02 | 2010-04-15 | Medimmune Ltd | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
PT1498427E (pt) | 1992-08-21 | 2010-03-22 | Univ Bruxelles | Imunoglobulinas desprovidas de cadeias leves |
EP1550729B1 (en) | 1992-09-25 | 2009-05-27 | Avipep Pty Limited | Target binding polypeptide comprising an IG-like VL domain linked to an IG-like VH domain |
EP0627932B1 (en) | 1992-11-04 | 2002-05-08 | City Of Hope | Antibody construct |
PT752248E (pt) | 1992-11-13 | 2001-01-31 | Idec Pharma Corp | Aplicacao terapeutica de anticorpos quimericos e marcados radioactivamente contra antigenios de diferenciacao restrita de linfocitos b humanos para o tratamento do linfoma de celulas b |
US5556623A (en) | 1993-03-30 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Antibody-drug conjugates |
EP0794792A1 (en) | 1994-12-02 | 1997-09-17 | Chiron Corporation | Method of promoting an immune response with a bispecific antibody |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
JPH08336393A (ja) | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
AUPO591797A0 (en) | 1997-03-27 | 1997-04-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | High avidity polyvalent and polyspecific reagents |
US5837234A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-17 | Cytotherapeutics, Inc. | Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane |
US5672662A (en) | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
US20020193567A1 (en) | 1995-08-11 | 2002-12-19 | Genetics Institute, Inc. | Secreted proteins and polynucleotides encoding them |
AU725609C (en) | 1995-08-18 | 2002-01-03 | Morphosys Ag | Protein/(poly)peptide libraries |
CA2258518C (en) | 1996-06-27 | 2011-11-22 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Recognition molecules interacting specifically with the active site or cleft of a target molecule |
US5922845A (en) | 1996-07-11 | 1999-07-13 | Medarex, Inc. | Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies |
US5990237A (en) | 1997-05-21 | 1999-11-23 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines |
US6602677B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-08-05 | Promega Corporation | Thermostable luciferases and methods of production |
US5985263A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-16 | Enzon, Inc. | Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates |
JP2002520000A (ja) | 1998-05-13 | 2002-07-09 | エピミューン, インコーポレイテッド | 免疫応答を刺激するための発現ベクターおよびそのベクターの使用方法 |
US6306610B1 (en) | 1998-09-18 | 2001-10-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Biological applications of quantum dots |
ATE352559T1 (de) | 1998-12-08 | 2007-02-15 | Biovation Ltd | Verfahren zur verminderung der immunogenität von proteinen |
US20030129192A1 (en) | 1999-09-10 | 2003-07-10 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
AU1807401A (en) | 1999-11-30 | 2001-06-12 | Corixa Corporation | Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer |
US20060228364A1 (en) | 1999-12-24 | 2006-10-12 | Genentech, Inc. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
US20030104562A1 (en) | 2000-02-11 | 2003-06-05 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20040005561A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
MXPA03000394A (es) | 2000-07-12 | 2004-09-13 | California Inst Of Techn | Metodo para determinar la estructura tridimensional de proteina a partir de una secuencia de proteina primaria. |
AR030612A1 (es) | 2000-09-12 | 2003-08-27 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento e intermedios |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US8178098B2 (en) | 2001-04-03 | 2012-05-15 | National Jewish Health | Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies |
US7235358B2 (en) | 2001-06-08 | 2007-06-26 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection |
AU2002324700A1 (en) | 2001-08-14 | 2003-03-03 | Bayer Ag | Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain |
US20050123925A1 (en) | 2002-11-15 | 2005-06-09 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
WO2003042661A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer |
EP1504099A4 (en) | 2001-12-10 | 2006-05-10 | Nuvelo Inc | NEW NUCLEIC ACIDS AND POLYPEPTIDES |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
US7452675B2 (en) | 2002-01-25 | 2008-11-18 | The Queen's Medical Center | Methods of screening for TRPM4b modulators |
JP2005526501A (ja) | 2002-02-21 | 2005-09-08 | デューク・ユニヴァーシティ | 自己免疫疾患用の試薬および治療方法 |
WO2004000997A2 (en) | 2002-03-19 | 2003-12-31 | Curagen Corporation | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
JP2005534287A (ja) | 2002-04-05 | 2005-11-17 | アジェンシス, インコーポレイテッド | 癌の処置および検出において有用な98p4b6との名称の核酸および対応するタンパク質 |
EP2011886A3 (en) | 2002-04-16 | 2009-02-11 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
AU2003240495A1 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-19 | Incyte Corporation | Diagnostics markers for lung cancer |
JP4594085B2 (ja) | 2002-06-06 | 2010-12-08 | オンコセラピー・サイエンス株式会社 | ヒト結腸癌に関連する遺伝子およびポリペプチド |
JP2006512895A (ja) * | 2002-06-28 | 2006-04-20 | ドマンティス リミテッド | リガンド |
JP2004121218A (ja) | 2002-08-06 | 2004-04-22 | Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk | 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法 |
ES2361739T3 (es) | 2002-08-16 | 2011-06-21 | Immunogen, Inc. | Reticulantes con elevada reactividad y solubilidad y su uso en la preparación de conjugados para el suministro dirigido de fármacos de molécula pequeña. |
EP1578371A4 (en) | 2002-08-19 | 2009-05-20 | Genentech Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSING AND TREATING TUMORS |
AU2002951346A0 (en) | 2002-09-05 | 2002-09-26 | Garvan Institute Of Medical Research | Diagnosis of ovarian cancer |
CN1691964A (zh) | 2002-09-06 | 2005-11-02 | 曼康公司 | 表位序列 |
US20060134109A1 (en) | 2002-09-09 | 2006-06-22 | Nura Inc. | G protein coupled receptors and uses thereof |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
WO2004045553A2 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Ca125 gene and its use for diagnostic and therapeutic interventions |
AU2003298650B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-03-11 | Musc Foundation For Research Development | Complement receptor 2 targeted complement modulators |
WO2004047749A2 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-10 | University Of Utah Research Foundation | Purinergic modulation of smell |
US20040253606A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-12-16 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators |
AU2003299819A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof |
EP1597558A2 (en) | 2003-01-08 | 2005-11-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
AU2004204494B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-29 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
US20050227301A1 (en) | 2003-01-10 | 2005-10-13 | Polgen | Cell cycle progression proteins |
EP1583820A4 (en) | 2003-01-14 | 2007-07-18 | Bristol Myers Squibb Co | ASSOCIATED POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES ASSOCIATED WITH THE NF-KB WAY |
US7501494B2 (en) | 2003-01-15 | 2009-03-10 | United Biomedical, Inc. | Designed deimmunized monoclonal antibodies for protection against HIV exposure and treatment of HIV infection |
JP2009520459A (ja) | 2003-02-14 | 2009-05-28 | サイグレス ディスカバリー, インコーポレイテッド | 癌における治療標的 |
US20030224411A1 (en) | 2003-03-13 | 2003-12-04 | Stanton Lawrence W. | Genes that are up- or down-regulated during differentiation of human embryonic stem cells |
JP2006526414A (ja) | 2003-06-02 | 2006-11-24 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 脱免疫化抗cd3抗体 |
WO2005037867A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Pdl Biopharma, Inc. | ALTERATION OF Fc-FUSION PROTEIN SERUM HALF-LIVES BY MUTAGENESIS OF POSITIONS 250, 314 AND/OR 428 OF THE HEAVY CHAIN CONSTANT REGION OF IG |
JP2008504002A (ja) | 2003-11-12 | 2008-02-14 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 新生児Fcレセプター(FcRn)結合ポリペプチド改変体、ダイマーFc結合タンパク質、およびそれらに関連する方法 |
US8921528B2 (en) | 2004-06-01 | 2014-12-30 | Domantis Limited | Bispecific fusion antibodies with enhanced serum half-life |
CA2567655C (en) | 2004-06-02 | 2015-06-30 | Diatech Pty Ltd | Binding moieties based on shark ignar domains |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
ES2707152T3 (es) | 2005-04-15 | 2019-04-02 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos |
DK1877102T3 (da) | 2005-04-28 | 2014-07-21 | Danisco Us Inc | Tab-molekyler |
US20060263367A1 (en) | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Fey Georg H | Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same |
US8048421B2 (en) | 2006-03-23 | 2011-11-01 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Agonist antibody to human thrombopoietin receptor |
PT2845866T (pt) * | 2006-10-27 | 2017-08-09 | Genentech Inc | Anticorpos e imunoconjugados e utilizações dos mesmos |
EP2641618A3 (en) * | 2007-07-16 | 2013-10-23 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use |
SG183023A1 (en) | 2007-07-16 | 2012-08-30 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
IL295449A (en) | 2008-01-31 | 2022-10-01 | Genentech Inc | and fusion antibody-drug-cd79b engineered antibodies cysteine- |
PL2437785T3 (pl) | 2009-06-04 | 2015-08-31 | Novartis Ag | Sposoby identyfikacji miejsc sprzęgania IgG |
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JP2008506659A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | マイクロメット アクツィエン ゲゼルシャフト | 発現増強ポリペプチド |
JP2008516896A (ja) * | 2004-09-23 | 2008-05-22 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | システイン操作抗体および結合体 |
Non-Patent Citations (6)
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BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. 19, JPN6015052937, 2008, pages 2527 - 2534, ISSN: 0003228402 * |
J. IMMUNOL. METHODS, vol. vol.332, no.1-2, JPN6014036819, 2008, pages 41 - 52, ISSN: 0003228401 * |
NAT. BIOTECHNOL., vol. 26, no. 8, JPN6014036821, 2008, pages 925 - 932, ISSN: 0003228400 * |
SAERENS ET AL., J. MOL. BIOL., vol. 377, JPN6015007147, pages 478 - 488, ISSN: 0003013559 * |
VOYNOV VLADIMIR: "DESIGN AND APPLICATION OF ANTIBODY CYSTEINE VARIANTS", BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. V21 N2, JPN5012014265, 17 February 2010 (2010-02-17), pages 385 - 392, ISSN: 0003228403 * |
WEBBER ET AL., MOLECULAR IMMUNOLOGY, vol. 32, no. 4, JPN6015007149, pages 249 - 258, ISSN: 0003013560 * |
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