RU2021137408A

RU2021137408A - Конъюгаты антитело-лекарственное средство ингибитора MCL-1 и способы их применения

Info

Publication number: RU2021137408A
Application number: RU2021137408A
Authority: RU
Inventors: Мэттью Т. БУРГЕР; Майя Шанрион; Фредерик Коллан; Мартон ЧЕКЕИ; Леа ДЕЛАКУР; Патрис Дезо; Оливье Женест; Жан-Мишель ЭНЛЭН; Везела КОСТОВА; Андраш КОТШЧИ; Ана Летисия МАРАНЬО; Эрик МАКНЕЙЛЛ; Марк Г. ПАЛЕРМО; Франческа РОККЕТТИ; Жером СТАРК; Бин Юй; Цян Чжан; Агнеш Просеньяк; Сабольч Шипош; Чжолян Чэнь
Original assignee: Новартис Аг; Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2019-05-20
Filing date: 2020-05-19
Publication date: 2023-06-20

Claims

1. Конъюгат антитело-лекарственное средство формулы (1):

Ab-(L-D)_p (1)

где:

Ab является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом;

D является ингибитором Mcl-1;

L является линкером, который ковалентно присоединяет Ab к D; и

p является целым числом от 1 до 16.

2. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1, отличающийся тем, что p является целым числом от 1 до 6 или от 2 до 4, или p равно 2 или 4; или p определяется методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС).

3. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1 или 2, отличающийся тем, что L содержит:

присоединенную группу;

по меньшей мере, одну мостиковую спейсерную группу; и

по меньшей мере, одну расщепляемую группу, необязательно, по меньшей мере, одну расщепляемую группу, содержащую пирофосфатную группу и/или саморасщепляющуюся группу.

4. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.3, отличающееся тем, что - (L-D) имеет формулу (A):

(A),

где

R¹ является присоединенной группой,

L₁ является мостиковой спейсерной группой;

E является расщепляемой группой.

5. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.3 или 4, где расщепляемая группа содержит пирофосфатную группу, или расщепляемая группа содержит

.

6. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.3 или 4, отличающееся тем, что мостиковая спейсерная группа содержит

(i) полиоксиэтиленовую (PEG) группу;

(ii) PEG группу, выбранную из PEG1, PEG2, PEG3, PEG4, PEG5, PEG6, PEG7, PEG8, PEG9, PEG10, PEG11, PEG12, PEG13, PEG14 и PEG15;

(iii) -CO-CH₂-CH₂-PEG12- группу;

(iv) бутаноильную, пентаноильную, гексаноильную, гептаноильную или октаноильную группу; или

(v) гексаноильную группу.

7. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.6, отличающийся тем, что (i) присоединенная группа образована из, по меньшей мере, одной реакционноспособной группой, выбранной из малеимидной группы, тиольной группы, циклооктиновой группы и азидогруппы; необязательно где:

а) малеимидная группа имеет структуру:

;

b) азидогруппа имеет структуру: -N=N⁺=N^-.

с) циклооктиновая группа имеет структуру:

или

и где

является связью с антителом; или

d) циклооктиновая группа имеет структуру:

, и где

является связью с антителом.

(ii) присоединенная группа имеет формулу, содержащую

или

, и где

является связью с антителом.

8. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.7, отличающееся тем, что антитело соединено с линкером (L) присоединенной группой, выбранной из:

и

, где

является связью с антителом и где

является связью с мостиковой спейсерной группой.

9. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.8, отличающийся тем, что мостиковой спейсерной группой является -CO-CH₂-CH₂-PEG12-.

10. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.8 или 9, отличающийся тем, что мостиковая спейсерная группа соединена с расщепляемой группой; необязательно, расщепляемой группой является -пирофосфат-CH₂-CH₂-NH₂-.

11. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что расщепляемая группа соединена с ингибитором Mcl-1 (D), или расщепляемая группа соединена с группой ингибитора Mcl-1 (D) через фенил-пиримидинильную группу.

12. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что линкер содержит:

присоединенную группу,

по меньшей мере, одну мостиковую спейсерную группу,

пептидную группу, и

по меньшей мере, одну отщепляемую группу.

13. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.12, отличающийся тем, что -(L-D) имеет формулу (B):

(B),

где:

R¹ является присоединенной группой;

L₁ является мостиковым спейсером;

Lp является пептидной группой, содержащей 1-6 аминокислотных остатков, или Lp содержит группу

;

E является расщепляемой группой;

L₂ является мостиковым спейсером;

m равно 0 или 1; и

D является ингибитором Mcl-1.

14. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.12 или 13, отличающийся тем, что (i) присоединенная группа образована из, по меньшей мере, одной реакционноспособной группой, выбранной из малеимидной группы, тиольной группы, циклооктиновой группы и азидогруппы; необязательно где:

а) малеимидная группа имеет структуру:

;

b) азидогруппа имеет структуру: -N=N⁺=N^-.

с) циклооктиновая группа имеет структуру:

или

и где

является связью с антителом; или

d) циклооктиновая группа имеет структуру:

, и где

является связью с антителом.

или

, и где

является связью с антителом.

15. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что:

(i) по меньшей мере, один мостиковый спейсер содержит PEG группу, необязательно, PEG группа выбрана из PEG1, PEG2, PEG3, PEG4, PEG5, PEG6, PEG7, PEG8, PEG9, PEG10, PEG11, PEG12, PEG13, PEG14 и PEG15; или

(ii) по меньшей мере, один мостиковый спейсер выбран из *-C(O)-CH₂-CH₂-PEG1-**, *-C(O)-CH₂-PEG3-**, *-C(O)-CH₂-CH₂-PEG12**, *-NH-CH2-CH2-PEG1-**, полигилроксиалкильной группы и *-C(O)-N(CH₃)-CH₂-CH₂-N(CH₃)-C(O)-**, где ** означает точку прямого или косвенного присоединения, по меньшей мере, одного мостикового спейсера к присоединенной группе и * означает точку прямого или косвенного присоединения, по меньшей мере, одного мостикового спейсера к пептидной группе.

16. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.12-15, отличающийся тем, что L₁ выбран из *-C(O)-CH₂-CH₂-PEG1-**, *-C(O)-CH₂-PEG3-**, *-C(O)-CH₂-CH₂-PEG12**, *-NH-CH2-CH2-PEG1-** и полигидроксиалкильной группы, где ** означает точку прямого или косвенного присоединения L₁ к R¹ и * означает точку прямого или косвенного присоединения L₁ к Lp.

17. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.12-16, отличающийся тем, что m равно 1 и L₂является -C(O)-N(CH₃)-CH₂-CH₂-N(CH₃)-C(O)-.

18. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.12-17, отличающийся тем, что

(i) пептидная группа содержит 1-6, 1-4, 1-3 или 1-2 аминокислотных остатка, необязательно, аминокислотные остатки выбраны из L-глицина (Gly), L-валина (Val), L-цитруллина (Cit), L-цистеиновой кислоты (сульфо-Ala), L-лизина (Lys), L-изолейцина (Ile), L-фенилаланина (Phe), L-метионина (Met), L-аспарагина (Asn), L-пролина (Pro), L-аланина (Ala), L-лейцина (Leu), L-триптофана (Trp) и L-тирозина (Tyr);

(ii) пептидная группа содержит Val-Cit, Val-Ala, Val-Lys и/или сульфо-Ala-Val-Ala;

(iii) пептидная группа выбрана из:

19. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.12-18, отличающийся тем, что (i) расщепляющаяся группа содержит пирофосфат и/или саморасщепляющуюся группу; (ii) расщепляющаяся группа содержит саморасщепляющуюся группу; или (iii) расщепляющаяся группа содержит саморасщепляющуюся группу, содержащую пара-аминобензил-карбамат, пара-аминобензил-аммоний, пара-амино-(сульфо)бензил-аммоний, пара-амино-(сульфо)бензил-карбамат, пара-амино-(алкокси-PEG-алкил)бензил-карбамат, пара-амино-(полигидроксикарбокситетрагидропиранил)алкил-бензил-карбамат, or пара-амино-(полигидроксикарбокситетрагидропиранил)алкил-бензил-аммоний.

20. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.13-19, отличающийся тем, что m равно 0 или 1 или m равно 1 и мостиковый спейсер содержит

.

21. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.13-20, отличающийся тем, что -(L-D), образована из соединения, выбранного из:

,

и

.

22. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.13-21, отличающийся тем, что -(L-D) содержит формулу, выбранную из:

,

,

и

, и

где

является связью с антителом.

23. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.1 или 2, отличающийся тем, что -(L-D) имеет формулу (C):

(C),

где:

R¹ является присоединенной группой;

L₁ является мостиковым спейсером;

L_p является пептидной группой, содержащей 1-6 аминокислот;

D является ингибитором Mcl-1;

G₁-L₂-A является саморасщепляющимся спейсером;

L₂ является связью, метиленом, неопентиленом или C₂-C₃ алкениленом;

A является связью, -OC(=O)-*,

,

, -OC(=O)N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)C(=O)-* или -OC(=O)N(CH₃)C(R^a)₂C(R^a)₂N(CH₃)C(=O)-*,

где каждый R^a независимо выбран из H, C₁-C₆алкила и C₃-C₈циклоалкила, и * из А означает точку присоединения к D;

L₃ является спейсерной группой; и

R₂ является гидрофильной группой.

24. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.23 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающийся тем, что -(L-D) имеет формулу (D):

(D)

где:

R¹ является присоединенной группой;

L₁ является мостиковым спейсером;

A является связью, -OC(=O)-*,

,

L₃ является спейсерной группой; и

R₂ является гидрофильной группой.

25. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.23 или 24, отличающийся тем, что:

(1) L₁содержит:

или *-CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)-**,

где каждый n является целым числом от 1 до 12, где * из L₁ означает точку прямого присоединения к L_p и ** из L₁ означает точку прямого присоединения к R¹;

(2) L₁ является

и n является целым числом от 1 до 12 или n равен 1 или n равен 12, где * из L₁ означает точку прямого присоединения к L_p и ** из L₁ означает точку прямого присоединения к R¹;

(3) L¹ является

и n является целым числом от 1 до 12, где * из L₁ означает точку прямого присоединения к L_p и ** из L₁ означает точку прямого присоединения к R¹;

(4) L₁ содержит

, где * из L₁ означает точку прямого присоединения к L_p и ** из L₁ означает точку прямого присоединения к R¹;

(5) L₁ является мостиковым спейсером, содержащим:

*-C(=O)(CH₂)_mO(CH₂)_m-**; *-C(=O)((CH₂)_mO)_t(CH₂)_n-**; *-C(=O)(CH₂)_m-**;

*-C(=O)NH((CH₂)_mO)_t(CH₂)_n-**;

*-C(=O)O(CH₂)_mSSC(R³)₂(CH₂)_mC(=O)NR³(CH₂)_mNR³C(=O)(CH₂)_m-**;

*-C(=O)O(CH₂)_mC(=O)NH(CH₂)_m-**; *-C(=O)(CH₂)_mNH(CH₂)_m-**;

*-C(=O)(CH₂)_mNH(CH₂)_nC(=O)-**; *-C(=O)(CH₂)_mX₁(CH₂)_m-**;

*-C(=O)((CH₂)_mO)_t(CH₂)_nX₁(CH₂)_n-**; *-C(=O)(CH₂)_mNHC(=O)(CH₂)_n-**;

*-C(=O)((CH₂)_mO)_t(CH₂)_nNHC(=O)(CH₂)_n-**;

*-C(=O)(CH₂)_mNHC(=O)(CH₂)_nX₁(CH₂)_n-**;

*-C(=O)((CH₂)_mO)_t(CH₂)_nNHC(=O)(CH₂)_nX₁(CH₂)_n-**;

*-C(=O)((CH₂)_mO)_t(CH₂)_nC(=O)NH(CH₂)_m-**; *-C(=O)(CH₂)_mC(R³)₂-**; или

*-C(=O)(CH₂)_mC(=O)NH(CH₂)_m-**, где * из L₁ означает точку прямого присоединения к L_p и ** из L₁ означает точку прямого присоединения к R¹;

X₁ является

или

; и

каждый m независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;

каждый n независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10; и

каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30;

и каждый R³ независимо выбран из H и C₁-C₆ алкила.

26. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.23-25, отличающийся тем, что R² является гидрофильной группой, содержащей полиэтиленгликоль, полиалкиленгликоль, полиол, полисаркозин, сахар, олигосахарид, полипептид или C₂-C₆ алкил, замещенный 1-3

или

группами.

27. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.23-26, отличающийся тем, что R² является

где n равно целому числу от 1 до 6,

28. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.23 или 24, отличающийся тем, что гидрофильная группа содержит:

(i) полисаркозин, например, со следующей группой:

, где n равно целому числу от 3 и 25; и R является H, -CH₃ или -CH₂CH₂C(=O)OH; или

(ii) полиэтиленгликоль формулы:

или

, группу, представленную следующей формулой:

где R является H, -CH₃, CH₂CH₂NHC(=O)OR_a, -CH₂CH₂NHC(=O)R_a или -CH₂CH₂C(=O)OR_a, R’ является OH, -OCH₃, -CH₂CH₂NHC(=O)OR_a, -CH₂CH₂NHC(=O)R_a или -OCH₂CH₂C(=O)OR_a, где R_a является H или C_1-4 алкилом, необязательно замещенным либо OH или C_1-4 алкоксилом, и каждый из m и n независимо является целым числом между 2 и 25.

29. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.23-27, отличающийся тем, что гидрофильная группа содержит

.

30. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.23-29, отличающийся тем, что:

(i) L₃ является спейсерной группой, имеющей структуру

,

где:

W является -CH₂-, -CH₂O-, -CH₂N(R^b)C(=O)O-, -NHC(=O)C(R^b)₂NHC(=O)O-, -NHC(=O)C(R^b)₂NH-, -NHC(=O)C(R^b)₂NHC(=O)-, -CH₂N(X-R²)C(=O)O-, -C(=O)N(X-R²)-, -CH₂N(X-R²)C(=O)-, -C(=O)NR^b-, -C(=O)NH-, -CH₂N R^b C(=O)-, -CH₂N R^b C(=O)NH-, -CH₂NR^bC(=O)NR^b-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -OC(=O)NH-, -S(O)₂NH-, -NHS(O)₂-, -C(=O)-, -C(=O)O- или -NH-, где каждый R^b независимо выбран из H, C₁-C₆алкила и C₃-C₈ циклоалкила; и

X является связью, триазолилом или -CH₂-триазолилом-; или

(ii) L₃ является спейсерной группой, имеющей структуру

,

где:

W является -CH₂-, -CH₂O-, -CH₂N(R^b)C(=O)O-, -NHC(=O)C(R^b)₂NHC(=O)O-, -NHC(=O)C(R^b)₂NH-, -NHC(=O)C(R^b)₂NHC(=O)-, -CH₂N(X-R²)C(=O)O-, -C(=O)N(X-R²)-, -CH₂N(X-R²)C(=O)-, -C(=O)NR^b-, -C(=O)NH-, -CH₂NR^bC(=O)-, -CH₂NR^bC(=O)NH-, -CH₂NR^bC(=O)NR^b-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -OC(=O)NH-, -S(O)₂NH-, -NHS(O)₂-, -C(=O)-, -C(=O)O- или -NH-, где каждый R^b независимо выбран из H, C₁-C₆алкила и C₃-C₈ циклоалкила; и

X является -CH₂-триазолил-C_1-4 алкилен-OC(O)NHS(O)₂NH-, -C_4-6 циклоалкилен-OC(O)NHS(O)₂NH-, -(CH₂CH₂O)_n-C(O)NHS(O)₂NH-, -(CH₂CH₂O)_n-C(O)NHS(O)₂NH-(CH₂CH₂O)_n- или -CH₂-триазолил-C_1-4 алкилен-OC(O)NHS(O)₂NH-(CH₂CH₂O)_n-, где каждый n независимо равен 1, 2 или 3.

31. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.3-31, отличающийся тем, что присоединенную группу образуют реакцией, содержащей, по меньшей мере, одну реакционноспособную группу.

32. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.3-31, отличающийся тем, что присоединенную группу образуют взаимодействием:

первой реакционноспособной группы, которая присоединена к линкеру, и

второй реакционноспособной группы, которая присоединена к антителу или является аминокислотным остатком антитела, где необязательно,

(i) по меньшей мере, одна из реакционноспособных групп содержит:

тиол,

малеимид,

галоацетамид,

азид,

алкин,

циклооктен,

триарилфосфин,

оксаноборнадиен,

циклооктин,

диарилтетразин,

моноарилтетразин,

норборнен,

альдегид,

гидроксиламин,

гидразин,

NH₂-NH-C(=O)-,

кетон,

винилсульфон,

азиридин,

аминокислотный остаток,

, -ONH₂, -NH₂,

,

, -N₃,

, -SH, -SR³, -SSR⁴, -S(=O)₂(CH=CH₂), -(CH₂)₂S(=O)₂(CH=CH₂), -NHS(=O)₂(CH=CH₂), -NHC(=O)CH₂Br, -NHC(=O)CH₂I,

, -C(O)NHNH₂,

,

;

где:

каждый R³ независимо выбран из H и C₁-C₆алкила;

каждый R⁴ является 2-пиридилом или 4-пиридилом;

каждый R⁵ независимо выбран из H, C₁-C₆алкила, F, Cl и -OH;

каждый R⁶ независимо выбран из H, C₁-C₆алкила, F, Cl, -NH₂, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -CN, -NO₂ и -OH;

каждый R⁷ независимо выбран из H, C₁-₆алкила, фтора, бензилокси, замещенного -C(=O)OH, бензила, замещенного -C(=O)OH, C_1-4алкокси, замещенного -C(=O)OH и C_1-4алкила, замещенного -C(=O)OH.

(ii) что первая реакционноспособная группа и вторая реакционноспособная группа содержит:

тиол и малеимид,

тиол и галоацетамид,

тиол и винилсульфон,

тиол и азиридин,

азид и алкин,

азид и циклооктин,

азид и циклооктен,

азид и триарилфосфин,

азид и оксаноборнадиен,

диарилтетразин и циклооктен,

моноарилтетразин и норборнен,

альдегид и гидроксиламин,

альдегид и гидразин,

альдегид и NH₂-NH-C(=O)-,

кетон и a гидроксиламин,

кетон и гидразин,

кетон и NH₂-NH-C(=O)-,

гидроксиламин и

,

амин и

или

CoA или аналог CoA и сериновый остаток.

33. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.3-32, отличающийся тем, что присоединенная группа содержит группу, выбранную из:

амид;

; и

дисульфид

где:

R³² is H, C_1-4 алкилом, фенилом, пиримидином или пиридином;

R³⁵ является H, C_1-6 алкилом, фенилом или C_1-4 алкилом, замещенным 1-3 -OH группами;

каждый R⁷ независимо выбран из H, C_1-6 алкила, фтора, бензилокси, замещенного -C(=O)OH, бензила, замещенного -C(=O)OH, C_1-4 алкокси, замещенного -C(=O)OH и C_1-4 алкила, замещенного -C(=O)OH;

R³⁷ независимо выбран из H, фенила и пиридина;

q равен 0, 1, 2 или 3;

R⁸ является H или метилом и

R⁹ является H, -CH₃ или фенилом.

34. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.23-33, отличающийся тем, что пептидная группа содержит 1-4 или 1-3 или 1-2 аминокислотных остатка, необязательно, аминокислотные остатки выбраны из L-глицина (Gly), L-валина (Val), L-цитруллина (Cit), L-цистеиновой кислоты (сульфо-Ala), L-лизина (Lys), L-изолейцина (Ile), L-фенилаланина (Phe), L-метионина (Met), L-аспарагина (Asn), L-пролина (Pro), L-аланина (Ala), L-лейцина (Leu), L-триптофана (Trp) и L-тирозина (Tyr).

35. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.23-33, отличающийся тем, что пептидная группа содержит Val-Cit, Phe-Lys, Val-Ala, Val-Lys, Leu-Cit, сульфо-Ala-Val, и/или сульфо-Ala-Val-Ala.

36. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.23-35, отличающийся тем, что Lp выбран из:

37. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.23-36, отличающийся тем, что -(L-D) содержит или образована из соединения формулы:

(1)

, где:

R является H, -CH₃ или -CH₂CH₂C(=O)OH;

A является связью, -OC(=O)-*,

,

где каждый R^a независимо выбран из H, C₁-C₆ алкила и C₃-C₈ циклоалкила и * из А означает точку присоединения к D; и

D является ингибитором Mcl-1;

(2)

, где:

R является H, -CH₃ или -CH₂CH₂C(=O)OH;

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(3)

, где:

R является H, -CH₃ или -CH₂CH₂C(=O)OH;

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(4)

, где:

каждый R независимо выбран из H, -CH₃ или -CH₂CH₂C(=O)OH;

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(5)

, где:

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(6)

, где:

Xa является -CH₂-, -OCH₂-, -NHCH₂- или -NRCH₂- и каждый R независимо равен H, -CH₃ или -CH₂CH₂C(=O)OH;

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(7)

, где:

R является H, -CH₃ или -CH₂CH₂C(=O)OH;

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(8)

, где:

Xb является -CH₂-, -OCH₂-, -NHCH₂- или -NRCH₂- и каждый R независимо равен H, -CH₃ или -CH₂CH₂C(=O)OH;

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(9)

, где:

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(10)

, где:

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(11)

, где:

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(12)

, где:

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(13)

, где:

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(14)

, где:

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1;

(15)

, где:

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1; или

(16)

, где:

каждый R независимо равен H, -CH₃ или -CH₂CH₂C(=O)OH;

A является связью, -OC(=O)-*,

,

D является ингибитором Mcl-1.

38. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.23-37, отличающийся тем, что A является связью и/или R является -CH₃.

39. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-38, отличающийся тем, что D содержит соединение формулы (I):

где:

кольцо D₀ является циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой или гетероарильной группой,

кольцо E₀ является фурильным, тиенильным или пирролильным кольцом,

X₀₁, X₀₃, X₀₄ и X₀₅ независимо друг от друга являются атомом углерода или атомом азота,

X₀₂ является C-R₀₂₆ группой или атомом азота,

означает, что кольцо является ароматическим,

Y₀ является атомом азота или C-R₀₃ группой,

Z₀ является атомом азота или C-R₀₄ группой,

R₀₁ является атомом галогена, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкенильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группой, линейной или разветвленной (C₁-C₆)галоалкильной группой, гидроксильной группой, гидрокси(C₁-C₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкоксигруппой, -S-(C₁-C₆)алкильной группой, цианогруппой, нитрогруппой, -Cy₀₈, -(C₀-C₆)алкил-NR₀₁₁R₀₁₁’, -O-(C₁-C₆)алкил-NR₀₁₁R₀₁₁’, -O-(C₁-C₆)алкил-R₀₁₂, -C(O)-OR₀₁₁, -O-C(O)-R₀₁₁, -C(O)-NR₀₁₁R₀₁₁’, -NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -NR₀₁₁-C(O)-OR₀₁₁’, -(C₁-C₆)алкил-NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -SO₂-NR₀₁₁R₀₁₁’ или -SO₂-(C₁-C₆)алкилом,

R₀₂, R₀₃, R₀₄ и R₀₅ независимо друг от друга являются атомом водорода, атомом галогена, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкенильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группой, линейным или разветвленным (C₁-C₆)галоалкилом, гидроксигруппой, гидрокси(C₁-C₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкоксигруппой, -S-(C₁-C₆)алкильной группой, цианогруппой, нитрогруппой, -(C₀-C₆)алкил-NR₀₁₁R₀₁₁’, -O-Cy₀₁, -(C₀-C₆)алкил-Cy₀₁, -(C₂-C₆)алкенил-Cy₀₁, -(C₂-C₆)алкинил-Cy₀₁, -O-(C₁-C₆)алкил-NR₀₁₁R₀₁₁’, -O-(C₁-C₆)алкил-R₀₃₁,-O-(C₁-C₆)алкил-R₀₁₂, -C(O)-OR₀₁₁, -O-C(O)-R₀₁₁, -C(O)-NR₀₁₁R₀₁₁’, -NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -NR₀₁₁-C(O)-OR₀₁₁’, -(C₁-C₆)алкил-NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -SO₂-NR₀₁₁R₀₁₁’ или -SO₂-(C₁-C₆)алкил,

или пара (R₀₁, R₀₂), (R₀₂, R₀₃), (R₀₃, R₀₄) или (R₀₄, R₀₅) вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое или не ароматическое кольцо, содержащее 5-7 членов в кольце, которое необязательно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, где полученное кольцо необязательно замещен 1 или 2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, (C₀-C₆)алкил-NR₀₁₁R₀₁₁’, -NR₀₁₃R₀₁₃’, -(C₀-C₆)алкил-Cy₀₁ или оксо,

R₀₆ и R₀₇ независимо друг от друга являются атомом водорода, атомом галогена, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкенильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группой, линейным или разветвленным (C₁-C₆)галоалкилом, гидроксигруппой, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкоксигруппой, -S-(C₁-C₆)алкильной группой, цианогруппой, нитрогруппой, -(C₀-C₆)алкил-NR₀₁₁R₀₁₁’, -O-(C₁-C₆)алкил-NR₀₁₁R₀₁₁’, -O-Cy₀₁, -(C₀-C₆)алкил-Cy₀₁, -(C₂-C₆)алкенил-Cy₀₁, -(C₂-C₆)алкинил-Cy₀₁, -O-(C₁-C₆)алкил-R₀₁₂, -C(O)-OR₀₁₁, -O-C(O)-R₀₁₁, -C(O)-NR₀₁₁R₀₁₁’, -NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -NR₀₁₁-C(O)-OR₀₁₁’, -(C₁-C₆)алкил-NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -SO₂-NR₀₁₁R₀₁₁’ или -SO₂-(C₁-C₆)алкилом,

или пара (R₀₆, R₀₇), сконденсированная с двумя соседними атомами углерода, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое или не ароматическое кольцо, содержащее 5-7 членов в кольце, которое необязательно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, где полученное кольцо необязательно замещено линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой, -NR₀₁₃R₀₁₃’, -(C₀-C₆)алкил-Cy₀₁ или оксо,

W₀ является -CH₂- группой, -NH- группой или атомом кислорода,

R₀₈ является атомом водорода, линейной или разветвленной (C₁-C₈)алкильной группой, -CHR_0aR_0b группой, арильной группой, гетероарильной группой, арил(C₁-C₆)алкильной группой или гетероарил(C₁-C₆)алкильной группой,

R₀₉ является атомом водорода, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкенильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группой, -Cy₀₂, -(C₁-C₆)алкил-Cy₀₂, -(C₂-C₆)алкенил-Cy₀₂, -(C₂-C₆)алкинил-Cy₀₂, -Cy₀₂-Cy₀₃, -(C₂-C₆)алкинил-O-Cy₀₂, -Cy₀₂-(C₀-C₆)алкил-O-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₃, атомом галогена, цианогруппой, -C(O)-R₀₁₄ или -C(O)-NR₀₁₄R₀₁₄’,

R₀₁₀ является атомом водорода, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкенильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группой, арил(C₁-C₆)алкильной группой, (C₁-C₆)циклоалкилалкильной группой, линейной или разветвленной (C₁-C₆)галоалкилом или -(C₁-C₆)алкил-O-Cy₀₄,

или пара (R₀₉, R₀₁₀), сконденсированная с двумя соседними атомами углерода, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое или не ароматическое кольцо, содержащее 5-7 членов в кольце, которое необязательно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N,

R₀₁₁ и R₀₁₁’ независимо друг от друга являются атомом водорода, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой или -(C₀-C₆)алкил-Cy₀₁,

или пара (R₀₁₁, R₀₁₁’) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ароматическое или не ароматическое кольцо, содержащее 5-7 членов в кольце, которое необязательно содержит, в дополнение к атому азота, 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, где N атом может быть замещен 1 или 2 группами, выбранными из линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой и где один или несколько атомов углерода линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой необязательно дейтерированы,

R₀₁₂ является -Cy₀₅, -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-O-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₆, -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₆, -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-NR₀₁₁-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₆, -Cy₀₅-Cy₀₆-O-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₇, -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-O-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₉, -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₉, -NH-C(O)-NH-R₀₁₁, -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-NR₀₁₁-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₉, -C(O)-NR₀₁₁R₀₁₁’, -NR₀₁₁R₀₁₁’, -OR₀₁₁, -NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -O-(C₁-C₆)алкил-OR₀₁₁, -SO₂-R₀₁₁, -C(O)-OR₀₁₁,

R₀₁₃, R₀₁₃’, R₀₁₄ и R₀₁₄’ независимо друг от друга являются атом водорода или необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой,

R_0a является атомом водорода или линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой,

R_0b является -O-C(O)-O-R_0c группой, -O-C(O)-NR_0cR_0c’ группой или -O-P(O)(OR_0c)₂ группой,

R_0c и R_0c’ независимо друг от друга являются атомом водорода, линейной или разветвленной (C₁-C₈)алкильной группой, циклоалкильной группой, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкильной группой или (C₁-C₆)алкоксикарбонил(C₁-C₆)алкильной группой,

или пара (R_0c, R_0c’) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют не ароматическое кольцо, состоящее из 5-7 членов кольца, которое может содержать, в дополнение в атому азота, от 1 до 3 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, где азот необязательно замещен линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой,

Cy₀₁, Cy₀₂, Cy₀₃, Cy₀₄, Cy₀₅, Cy₀₆, Cy₀₇, Cy₀₈ и Cy₀₁₀ независимо друг от друга, являются циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой или гетероарильной группой, каждая из которых необязательно замещена,

Cy₀₉ является

;

или Cy₀₉ является гетероарильной группой, которая замещена группой, выбранной из -O-P(O)(OR₀₂₀)₂; -O-P(O)(O^-M⁺)₂; -(CH₂)_p0-O-(CHR₀₁₈-CHR₀₁₉-O)_q0-R₀₂₀; гидрокси; гидрокси(C₁-C₆)алкила; -(CH₂)_r0-U₀-(CH₂)_s0-гетероциклоалкила; и -U₀-(CH₂)_q0-NR₀₂₁R₀₂₁’,

R₀₁₅ является атомом водорода; -(CH₂)_p0-O-(CHR₀₁₈-CHR₀₁₉-O)_q0-R₀₂₀ группой; линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкильной группой; -U₀-(CH₂)_q0-NR₀₂₁R₀₂₁’ группой; или -(CH₂)_r0-U₀-(CH₂)_s0-гетероциклоалкильной группой,

R₀₁₆ является атомом водорода; гидроксигруппой; гидрокси(C₁-C₆)алкильной группой; -(CH₂)_r0-U₀-(CH₂)_s0-гетероциклоалкильной группой; (CH₂)_r0-U₀-V₀-O-P(O)(OR₀₂₀)₂ группой; -O-P(O)(O^-M⁺)₂ группой; -O-S(O)₂OR₀₂₀ группой; -S(O)₂OR₀₂₀ группой; -(CH₂)_p0-O-(CHR₀₁₈-CHR₀₁₉-O)_q0-R₀₂₀ группой; -(CH₂)_p0-O-C(O)-NR₀₂₂R₀₂₃ группой; или -U₀-(CH₂)_q0-NR₀₂₁R₀₂₁’ группой,

R₀₁₇ является атомом водорода; -(CH₂)_p0-O-(CHR₀₁₈-CHR₀₁₉-O)_q0-R₀₂₀ группой; -CH₂-P(O)(OR₀₂₀)₂ группой, -O-P(O)(OR₀₂₀)₂ группой; -O-P(O)(O^-M⁺)₂ группой; гидроксигруппой; гидрокси(C₁-C₆)алкильной группой; -(CH₂)_r0-U₀-(CH₂)_s0-гетероциклоалкильной группой; -U₀-(CH₂)_q0-NR₀₂₁R₀₂₁’ группой; или альдоновой кислоты,

M⁺ является фармацевтически приемлемым одновалентным катионом,

U₀ является связью или атомом кислорода,

V₀ является -(CH₂)_s0- группой или -C(O)- группой,

R₀₁₈ является атомом водорода или (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкильной группой,

R₀₁₉ является атомом водорода или гидрокси(C₁-C₆)алкильной группой,

R₀₂₀ является атомом водорода или линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой,

R₀₂₁ и R₀₂₁’ независимо друг от друга являются атомом водорода, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой или гидрокси(C₁-C₆)алкильной группой,

или пара (R₀₂₁, R₀₂₁’) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ароматическое или не ароматическое кольцо, содержащее 5-7 членов в кольце, которое необязательно содержит, в дополнение к атому азота, 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, где полученное кольцо необязательно замещено атомом водорода или линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой,

R₀₂₂ является (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкильной группой, -(CH₂)_p0-NR₀₂₄R₀₂₄’ группой или -(CH₂)_p0-O-(CHR₀₁₈-CHR₀₁₉-O)_q0-R₂₀ группой,

R₀₂₃ является атомом водорода или (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкильной группой,

или пара (R₀₂₂, R₀₂₃) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ароматическое или не ароматическое кольцо, содержащее 5-18 членов кольца, которое необязательно содержит, в дополнение к атому азота, 1-5 гетероатома, выбранных из O, S и N, где полученное кольцо необязательно замещено атомом водорода, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой или гетероциклоалкильной группой,

R₀₂₄ и R₀₂₄’ независимо друг от друга являются атомом водорода или линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой,

или пара (R₀₂₄, R₀₂₄’) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ароматическое или не ароматическое кольцо, состоящее из 5-7 членов кольца, которое может содержать, в дополнение в атому азота, от 1 до 3 гетероатома, выбранных из O, S и N и где полученное кольцо необязательно замещено атомом водорода или линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой,

R₀₂₅ является атомом водорода, гидроксигруппой или гидрокси(C₁-C₆)алкильной группой,

R₀₂₆ является атомом водорода, атомом галогена, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой или цианогруппой,

R₀₂₇ является атомом водорода или линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой,

R₀₂₈ является -O-P(O)(O^-)(O^-) группой, -O-P(O)(O^-)(OR₀₃₀) группой, -O-P(O)(OR₀₃₀)(OR₀₃₀’) группой, -(CH₂)_p0-O-SO₂-O^- группой, -(CH₂)_p0-SO₂-O^- группой, -(CH₂)_p0-O-SO₂-OR₀₃₀ группой, -Cy₀₁₀, -(CH₂)_p0-SO₂-OR₀₃₀ группой, -O-C(O)-R₀₂₉ группой, -O-C(O)-OR₀₂₉ группой или -O-C(O)-NR₀₂₉R₀₂₉’ группой;

R0₂₉ и R0₂₉’ независимо друг от друга являются атомом водорода, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой или линейной или разветвленной амино(C₁-C₆)алкильной группой,

R₀₃₀ и R₀₃₀’ независимо друг от друга являются атомом водорода, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой или арил(C₁-C₆)алкилгруппой,

R₀₃₁ является

или

, где катион аммония необязательно существует в виде цвиттерионной формы или имеет одновалентный анионный противоион,

n₀ является целым числом, равным 0 или 1,

p₀ является целым числом, равным 0, 1, 2 или 3,

q₀ является целым числом, равным 1, 2, 3 или 4,

r₀ и s₀ независимо являются целым числом, равным 0 или 1;

где, как максимум, один из R₀₃, R₀₉ или R₀₁₂ группами, если присутствуют, ковалентно присоединены к линкерe, и

где валентность атома не превышена посредством одного или нескольких атомов, связанных с ним,

или энантиомер, диастереоизомер, атропизомер, дейтетированное производное и/или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных.

40. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.39, отличающийся тем, что Cy₀₁, Cy₀₂, Cy₀₃, Cy₀₄, Cy₀₅, Cy₀₆, Cy₀₇, Cy₀₈ и Cy₀₁₀, независимо друг от друга, является циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой или гетероарильной группой, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена; -(C₁-C₆)алкокси; -(C₁-C₆)галоалкил; -(C₁-C₆)галоалкокси; -(CH₂)_p0-O-SO₂-OR₀₃₀; -(CH₂)_p0-SO₂-OR₀₃₀; -O-P(O)(OR₀₂₀)₂; -O-P(O)(O^-M⁺)₂; -CH₂-P(O)(OR₀₂₀)₂; -(CH₂)_p0-O-(CHR₀₁₈-CHR₀₁₉-O)_q0-R₀₂₀; гидрокси; гидрокси(C₁-C₆)алкила; -(CH₂)_r0-U₀-(CH₂)_s0-гетероциклоалкила; или -U₀-(CH₂)_q0-NR₀₂₁R₀₂₁’.

41. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-40, отличающийся тем, что D содержит соединение формулы (II):

где:

Z₀ является атомом азота или C-R₀₄ группой,

R₀₁ является атомом галогена, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкенильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группой, линейной или разветвленной (C₁-C₆)галоалкильной группой, гидроксигруппой, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкоксигруппой, -S-(C₁-C₆)алкильной группой, цианогруппой, -Cy₀₈, -NR₀₁₁R₀₁₁’,

R₀₂, R₀₃ и R₀₄ независимо друг от друга являются атомом водорода, атомом галогена, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкенильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группой, линейной или разветвленной (C₁-C₆)галоалкил, гидроксигруппой, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкоксигруппой, -S-(C₁-C₆)алкильной группой, цианогруппой, нитрогруппой, -(C₀-C₆)алкил-NR₀₁₁R₀₁₁’, -O-Cy₀₁, -(C₀-C₆)алкил-Cy₀₁, -(C₂-C₆)алкенил-Cy₀₁, -(C₂-C₆)алкинил-Cy₀₁, -O-(C₁-C₆)алкил-NR₀₁₁R₀₁₁’, -O-(C₁-C₆)алкил-R₀₃₁, -C(O)-OR₀₁₁, -O-C(O)-R₀₁₁, -C(O)-NR₀₁₁R₀₁₁’, -NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -NR₀₁₁-C(O)-OR₀₁₁’, -(C₁-C₆)алкил-NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -SO₂-NR₀₁₁R₀₁₁’ или -SO₂-(C₁-C₆)алкилом,

или пара (R₀₂, R₀₃) или (R₀₃, R₀₄) вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое или не ароматическое кольцо, содержащее 5-7 членов в кольце, которое необязательно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, где кольцо необязательно замещено группой, выбранной из линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, -NR₀₁₃R₀₁₃’, -(C₀-C₆)алкил-Cy₀₁ и оксо,

R₀₆ и R₀₇ независимо друг от друга являются атомом водорода, атомом галогена, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкенильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группой, линейным или разветвленным (C₁-C₆)галоалкилом, гидроксигруппой, линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкоксигруппой, -S-(C₁-C₆)алкильной группой, цианогруппой, нитрогруппой, -(C₀-C₆)алкил-NR₀₁₁R₀₁₁’, -O-Cy₀₁, -(C₀-C₆)алкил-Cy₀₁, -(C₂-C₆)алкенил-Cy₀₁, -(C₂-C₆)алкинил-Cy₀₁, -O-(C₁-C₆)алкил-NR₀₁₁R₀₁₁’, -O-(C₁-C₆)алкил-R₀₃₁, -C(O)-OR₀₁₁, -O-C(O)-R₀₁₁, -C(O)-NR₀₁₁R₀₁₁’, -NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -NR₀₁₁-C(O)-OR₀₁₁’, -(C₁-C₆)алкил-NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -SO₂-NR₀₁₁R₀₁₁’ или -SO₂-(C₁-C₆)алкилом,

или пара (R₀₆, R₀₇), конденсированная с двумя соседними атомами углерода, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое или не ароматическое кольцо, содержащее 5-7 членов в кольце, которое необязательно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N и где полученное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группы, -NR₀₁₃R₀₁₃’, -(C₀-C₆)алкил-Cy₀₁ и оксо,

R₀₈ является атомом водорода, линейной или разветвленной (C₁-C₈)алкильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, арил-(C₁-C₆)алкилгруппой или гетероарил(C₁-C₆)алкильной группой,

R₀₉ является линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкенильной группой, линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группой, -Cy₀₂, -(C₁-C₆)алкил-Cy₀₂, -(C₂-C₆)алкенил-Cy₀₂, -(C₂-C₆)алкинил-Cy₀₂, -Cy₀₂-Cy₀₃, -(C₂-C₆)алкинил-O-Cy₀₂, -Cy₀₂-(C₀-C₆)алкил-O-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₃, атомом галогена, цианогруппой, -C(O)-R₀₁₄, -C(O)-NR₀₁₄R₀₁₄’,

или пара (R₀₁₁, R₀₁₁’) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ароматическое или не ароматическое кольцо, содержащее 5-7 членов в кольце, которое необязательно содержит, в дополнение к атому азота, 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, где атом N необязательно замещен линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой и где один или несколько атомов углерода линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группы необязательно дейтерированы,

R₀₁₂ является -Cy₀₅, -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₆, -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-O-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₆, -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-NR₀₁₁-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₆, -Cy₀₅-Cy₀₆-O-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₇, -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₉, -NH-C(O)-NH-R₀₁₁, -C(O)-NR₀₁₁R₀₁₁’, -NR₀₁₁R₀₁₁’, -OR₀₁₁, -NR₀₁₁-C(O)-R₀₁₁’, -O-(C₁-C₆)алкил-OR₀₁₁, -SO₂-R₀₁₁ или -C(O)-OR₀₁₁,

R₀₁₃, R₀₁₃’, R₀₁₄ и R₀₁₄’ независимо друг от друга являются атомом водорода или необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой,

Cy₀₁, Cy₀₂, Cy₀₃, Cy₀₅, Cy₀₆, Cy₀₇ и Cy₀₈ независимо друг от друга, являются циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой или гетероарильной группой, каждая из которых необязательно замещена,

Cy₀₉ является

, где R₀₁₅, R₀₁₆ и R₀₁₇ такие, как определены для формулы (I),

R₀₃₁ является

, где R₀₂₇ и R₀₂₈ такие, как определены для формулы (I), где, как максимум, одна из R₀₃,R₀₉ или R₀₁₂ групп, если присутствует, ковалентно присоединена к линкеру,

42. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-41, где D содержит соединение формулы (III):

где:

R₀₁ является линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой,

R₀₃ является -O-(C₁-C₆)alkyl-NR₀₁₁R₀₁₁’,

или

,

где R₀₁₁ и R₀₁₁’ независимо друг от друга являются атом водорода, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой или -(C₀-C₆)алкил-Cy₀₁;

или пара (R₀₁₁, R₀₁₁’) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ароматическое или не ароматическое кольцо, содержащее 5-7 членов в кольце, которое необязательно содержит, в дополнение к атому азота, 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, где атом N может быть замещен 1 или 2 группами, выбранными из атома водорода или линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группы,

и где R₀₂₇ является атомом водорода и R₀₂₈ является -(CH₂)_p0-O-SO₂-O- группой или -(CH₂)_p0-SO₂-OR₀₃₀ группой;

R₀₉ является линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группой или -Cy₀₂,

R₀₁₂ является -Cy₀₅, -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₆ или -Cy₀₅-(C₀-C₆)алкил-Cy₀₉,

Cy₀₁, Cy₀₂, Cy₀₅ и Cy₀₆ независимо друг от друга, являются циклоалкильной группой, гетероциклоалкильной группой, арильной группой или гетероарильной группой, каждая из которых необязательно замещена,

Cy₀₉ является

,

R₀₁₅, R₀₁₆ и R₀₁₇ такие, как определены для формулы (I),

где, как максимум, один из R₀₃, R₀₉ или R₀₁₂ группы, если присутствуют, ковалентно присоединены к линкеру,

43. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.42, отличающийся тем, что R₀₁ является метилом или этилом.

44. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.42, отличающийся тем, что R₀₃ является -O-CH₂-CH₂-NR₀₁₁R₀₁₁’, где R₀₁₁ и R₀₁₁’ образуют, вместе с атомом азота, несущем их, пиперазинильную группу, которая может быть замещена группой, являющейся атомом водорода или линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой).

45. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.42, отличающийся тем, что R₀₃ содержит формулу:

, где R₀₂₇ является атомом водорода и R₀₂₈ является -(CH₂)_p0-SO₂-OR₀₃₀ группой.

46. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.42, отличающийся тем, что R₀₃ имеет формулу:

,

где

является связью с линкером.

47. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.42, отличающийся тем, что R₀₉ является Cy₀₂.

48. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.47, отличающийся тем, что Cy₀₂ является необязательно замещенной арильной группой.

49. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.42, отличающийся тем, что Cy₀₅ содержит гетероарильную группу, выбранную из пиразолильной группы и пиримидинильной группы.

50. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.42, отличающийся тем, что Cy₀₅ является пиримидинильной группой.

51. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-50, отличающийся тем, что L присоединен к D ковалентной связью от L к R₀₃ формулы (I), (II) или (III); или L присоединен к D ковалентной связью от L к R₀₉ формулы (I), (II) или (III).

52. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-42, отличающийся тем, что:

(1) D содержит:

,

или энантиомер, диастереоизомер, атропизомер, дейтетированное производное и/или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных;

(2) D содержит:

,

(3) D содержит:

,

(4) D содержит:

,

(5) D содержит:

,

(6) D содержит:

,

(7) D содержит:

,

(8) D содержит:

,

(9) D содержит:

,

(10) D содержит:

,

(11) D содержит:

,

(12) D содержит:

,

или энантиомер, диастереоизомер, атропизомер, дейтетированное производное и/или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных; или

(13) D содержит:

,

(14) D содержит:

,

(15) D содержит:

,

(16) D содержит:

,

(17) D содержит:

,

53. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-42, отличающийся тем, что -(L-D) образуется из соединения, выбранного из таблицы A или энантиомер, диастереоизомер, атропизомер, дейтетированное производное и/или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных.

54. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-53, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент связывается с антигеном-мишенью на раковой клетке.

55. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.54, отличающийся тем, что:

(i) антигеном-мишенью является BCMA, CD33, HER2, CD38, CD48, CD79b, PCAD, CD74, CD138, SLAMF7, CD123, CLL1, FLT3, CD7, CKIT, CD56, DLL3, DLK1, B7-H3, EGFR, CD71, EPCAM, FOLR1, ENPP3, MET, AXL, SLC34A2, Нектин4, TROP2, LIV1, CD46 или GPNMB;

(ii) антигеном-мишенью является BCMA, CD33, PCAD, HER2, CD38, CD46, CD48 или CD79b; или

(iii) антигеном-мишенью является BCMA, CD33, CD48, PCAD или HER2.

56. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-55, отличающийся тем, что антителом или антигенсвязывающим фрагментом является антитело против ВСМА или антигенсвязывающий фрагмент.

57. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.56, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:

(а) три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR), содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 15 (HCDR1), SEQ ID NO: 16 (HCDR2) и SEQ ID NO: 17 (HCDR3);

и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR), содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 18 (LCDR1), SEQ ID NO: 19 (LCDR2) и SEQ ID NO: 20 (LCDR3); или

(b) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

58. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.56 или 57, отличающийся тем, что:

(a) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит константный домен тяжелой цепи IgG1 или модифицированный константный домен тяжелой цепи IgG1, необязательно константный домен тяжелой цепи IgG1 содержит цистеиновый остаток (C) в положении 152 и положении 375, или IgG1 константный домен тяжелой цепи содержит цистеиновый остаток (С) в положении 156 и положении 379; и/или

(b) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит константный домен легкой цепи каппа Ig.

59. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-58, отличающийся тем, что антителом или антигенсвязывающим фрагментом является анти-CD33 антитело или антигенсвязывающий фрагмент.

60. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.59, отличающийся тем, что:

(a) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR), содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 21 (HCDR1), SEQ ID NO: 22 (HCDR2) и SEQ ID NO: 23 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR), содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 24 (LCDR1), SEQ ID NO: 25 (LCDR2) и SEQ ID NO: 26 (LCDR3); и/или

(b) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.

61. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.59 или 60, отличающийся тем, что:

(а) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит константный домен тяжелой цепи IgG1 или модифицированный константный домен тяжелой цепи IgG1, необязательно, константный домен тяжелой цепи IgG1 содержит глутамин (Q) в положении 297; и/или

62. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-55, отличающийся тем, что антителом или антигенсвязывающим фрагментом является анти-PCAD антитело или антигенсвязывающий фрагмент.

63. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.62, отличающийся тем, что:

(а) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR), содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 33 (HCDR1), SEQ ID NO: 34 (HCDR2) и SEQ ID NO: 35 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR), содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 36 (LCDR1), SEQ ID NO: 37 (LCDR2) и SEQ ID NO: 38 (LCDR3); и/или

(b) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

64. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-55, отличающийся тем, что антителом или антигенсвязывающим фрагментом является анти-HER2 антитело или антигенсвязывающий фрагмент.

65. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.64, отличающийся тем, что:

(a) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR), содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 39 (HCDR1), SEQ ID NO: 40 (HCDR2) и SEQ ID NO: 41 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR), содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 42 (LCDR1), SEQ ID NO: 43 (LCDR2) и SEQ ID NO: 44 (LCDR3); и/или

(b) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

66. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.64 или 65, отличающийся тем, что:

(a) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит константный домен тяжелой цепи IgG1 или модифицированный константный домен тяжелой цепи IgG1, необязательно константный домен тяжелой цепи IgG1 содержит глутамин (Q) в положении 297, или константный домен тяжелой цепи IgG1 содержит серин (S) в положении 297; и/или

67. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-55, отличающийся тем, что антителом или антигенсвязывающим фрагментом является анти-CD38 антитело или антигенсвязывающий фрагмент; анти-CD46 антитело или антигенсвязывающий фрагмент, анти-CD48 антитело или антигенсвязывающий фрагмент; или анти-CD79b антитело или антигенсвязывающий фрагмент.

68. Композиция, содержащая несколько копий конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-67, где среднее p конъюгата антитело-лекарственное средство в композиции составляет от примерно 2 до примерно 16, например, от примерно 2 до примерно 8, например, от примерно 2 до примерно 4.

69. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-67 или композицию по п.68 и фармацевтически приемлемый носитель.

70. Способ лечения субъекта, имеющего рак или подозревающегося в его наличии, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-67, композиции по п.68 или фармацевтической композиции по п.69.

71. Способ по п.70, отличающийся тем, что рак экспрессирует антиген-мишень.

72. Способ по п.70 или 71, отличающийся тем, что раком является опухоль или гематологический рак, предпочтительно, раком является рак груди, множественная миелома, плазмаклеточная миелома, лейкоз, лимфома, рак желудка, острый миелоидный лейкоз, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфолейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярная лимфома, лимфоидные злокачественные новообразования Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланома, миелогенный лейкоз, миелома, рак полости рта, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, хронический лимфолейкоз, рак простаты, мелкоклеточный рак легкого или рак селезенки.

73. Способ уменьшения или ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-67, композиции по п.68 или фармацевтической композиции по п.69.

74. Способ по п.73, отличающийся тем, что опухоль экспрессирует антиген-мишень.

75. Способ по п.73 или 74, отличающийся тем, что опухолью является рак груди, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак шейки матки, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, меланома, рак полости рта, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак простаты, мелкоклеточный рак легких или рак селезенки.

76. Способ по любому из пп.73-75, отличающийся тем, что введение конъюгата антитело-лекарственное средство, композиции или фармацевтической композиции снижает или ингибирует рост опухоли, по меньшей мере, примерно на 10%, по меньшей мере, примерно на 20%, по меньшей мере, примерно на 30%, по меньшей мере, примерно на 40%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 60%, по меньшей мере, примерно на 70%, по меньшей мере, примерно на 80%, по меньшей мере, примерно на 90%, по меньшей мере, примерно на 95% или по меньшей мере, примерно на 99%.

77. Способ уменьшения или замедления роста популяции раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества конъюгата антитело-лекарственного средства по любому из пп.1-67, композиции по п.68 или фармацевтической композиции по п.69.

78. Способ по п.77, отличающийся тем, что популяция раковых клеток экспрессирует антиген-мишень.

79. Способ по п.77 или 78, отличающийся тем, что популяция раковых клеток происходит из опухоли или гематологического рака, предпочтительно, популяция раковых клеток происходит из рака груди, множественной миеломы, плазмаклеточной миеломы, лейкоза, лимфомы, рака желудка, острого миелоидного лейкоза, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, рака простаты, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки.

80. Способ по любому из пп.77-79, отличающийся тем, что введение конъюгата антитело-лекарственное средство, композиции или фармацевтической композиции снижает популяцию раковых клеток или замедляет рост популяции раковых клеток, по меньшей мере, примерно на 10%, по меньшей мере, примерно на 20%, по меньшей мере, примерно на 30%, по меньшей мере, примерно на 40%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 60%, по меньшей мере, примерно на 70%, по меньшей мере, примерно на 80%, по меньшей мере, примерно на 90% , по меньшей мере, примерно на 95% или по меньшей мере, примерно на 99%.

81. Способ определения того, будет ли субъект, имеющий рак или подозревающийся в его наличии, реагировать на лечение конъюгатом антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-67, композицией по п.68 или фармацевтической композицией по п.69, включающий предоставление биологического образца от субъекта; контакт образца с конъюгатом антитело-лекарственное средство; и обнаружение связывания конъюгата антитело-лекарственное средство с раковыми клетками в образце.

82. Способ по п.81, отличающийся тем, что раковые клетки в образце экспрессируют антиген-мишень.

83. Способ по п.81 или 82, отличающийся тем, что рак экспрессирует антиген-мишень.

84. Способ по любому из пп.81-83, отличающийся тем, что раком является опухоль или гематологический рак, предпочтительно, раком является рак груди, множественную миелому, плазмаклеточная миелома, лейкоз, лимфома, рак желудка, острый миелоидный лейкоз, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфолейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярная лимфома, лимфоидные злокачественные новообразования Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланома, миелогенный лейкоз, миелома, рак полости рта, рак яичников, не мелкоклеточный рак легкого, хронический лимфолейкоз, рак простаты, мелкоклеточный рак легкого или рак селезенки.

85. Способ по любому из пп.81-84, отличающийся тем, что образцом является образец биопсии ткани, образец крови или образец костного мозга.

86. Способ по любому из пп.70-85, где (i) антигеном-мишенью является BCMA, CD33, HER2, CD38, CD48, CD79b, PCAD, CD74, CD138, SLAMF7, CD123, CLL1, FLT3, CD7, CKIT, CD56, DLL3, DLK1, B7-H3, EGFR, CD71, EPCAM, FOLR1, ENPP3, MET, AXL, SLC34A2, Нектин4, TROP2, LIV1, CD46 или GPNMB; (ii) антигеном-мишенью является BCMA, CD33, PCAD, HER2, CD38, CD46, CD48 или CD79b; или (iii) BCMA, CD33, CD48, PCAD или HER2

87. Способ получения конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-67, включающий реакцию антитела или антигенсвязывающего фрагмента с расщепляемым линкером, присоединенным к ингибитору MCL1, в условиях, допускающих конъюгацию.

88. Способ по любому из пп.70-86, дополнительно включающий введение субъекту, который в этом нуждается, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического агента, предпочтительно, отличающийся тем, что одним дополнительным терапевтическим агентом является ингибитор Bcl-2, более предпочтительно, одним дополнительным терапевтическим агентом является венетоклакс, соединение A1 или соединение A2.

89. Соединение, имеющее одну из следующих структур:

;

;

;

;

или

,

или его соль (например, его фармацевтически приемлемая соль).

90. Соединение по п.89, отличающееся тем, что соединения используют в качестве промежуточного продукта синтеза для получения конъюгата антитело-лекарственное средство формулы (1) по п.1.

91. Соединения по п.89 или их аддитивная соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для применения в качестве проапоптотических агентов.