JP2020531509A - 炭酸脱水酵素陽性がんを標的とするfbsa系治療および放射性造影複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法119条(e)の下に、2017年8月22日出願の米国仮出願第62/548,670号に対する優先権を主張し、この出願の開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
分野
本開示は、炭酸脱水酵素IX阻害剤の組成物および方法に関する。本開示は、炭酸脱水酵素IX阻害剤の標的化複合体にも関する。本開示はまた、疾患を治療する方法および疾患の画像化のための炭酸脱水酵素IX阻害剤の標的化複合体の使用に関する。
いくつかの実施態様では、本開示は、治療薬および造影剤からなる群から選択される少なくとも1つの作用剤にリンカーを介して共有結合したCA IXリガンドを含む複合体;またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施態様では、本開示は、治療薬および造影剤からなる群から選択される少なくとも1つの作用剤に共有結合したCA IXリガンドを含む複合体;またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施態様では、本開示は、式:B-L-A[式中、Bは炭酸脱水酵素IXの結合リガンドであり、Lは任意のリンカーであり、およびAは治療薬または造影剤である]で示される複合体を提供する。これらの実施態様のいくつかの態様では、CA IXリガンドは、アリールスルホンアミド含有化合物である。
で示される。
[式中、
Bは、式:
各RAは、H、ハロゲン、-OR1、-OC(O)R1、-OC(O)NR1R2、-OS(O)R1、-OS(O)2R1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-OS(O)NR1R2、-OS(O)2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R1、-NR1C(O)OR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1S(O)R2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)NR1R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)R1、-C(O)OR1、および-C(O)NR1R2からなる群から独立して選択され;
RBは、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3または-NR4C(O)NR3R4であり;
R3は独立して、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはフェニルであり、それぞれ独立して、-N(R5)-*、-N(R5)-C1-C6アルキル-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*、および-C(O)N(R5)-*からなる群から選択される1つの置換基で置換され;およびC1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはフェニル中の残りの各水素原子は独立して、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、ハロゲン、-OR1、-OC(O)R1、-OC(O)NR1R2、-OS(O)R1、-OS(O)2R1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-OS(O)NR1R2、-OS(O)2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R1、-NR1C(O)OR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1S(O)R2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)NR1R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)R1、-C(O)OR1、および-C(O)NR1R2によって任意に置換され;
各R1、R2、R4、R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から独立して選択される)
で示される炭酸脱水酵素IXの結合リガンドであり;
Lは、任意のリンカーであり;
Aは、治療薬または造影剤であり;
mは、1〜5の整数であり;および
*は、LまたはAへの結合点を表す]
で示される複合体、またはその薬学的に許容される塩。
RBは、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3または-NR4C(O)NR3R4であり;
R3は独立して、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはフェニルであり、それぞれ独立して、-NR5-*、-N(R5)-C1-C6アルキル-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*、および-C(O)N(R5)-*からなる群から選択される1つの置換基で置換され;
各R1、R2、R4、R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から独立して選択され;および
*は、LまたはAへの結合点を表す]
である、項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
6.リンカーが、3-アミノアラニン、アスパラギン酸、システイン、およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、前記項のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
7.リンカーが、放出可能なリンカーを含む、前記項のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
8.リンカーが、ジスルフィド部分を含む、前記項のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
9.リンカーが、ヒドラジン部分を含む、前記項のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
各R7およびR8は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキル中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各Xは独立して、C1-C6アルキルまたはC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)であり、C1-C6アルキルおよびC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各R9、R10、R11およびR12は、H、C1-C7アルキル、C2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、および5〜7員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され;および
各*は、複合体の残りの部分への共有結合を表す]
で示されるリンカー部分を含む、前記項のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
を含む、前記項のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
12.式:
を含む、項1〜10のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
13.式:
項1〜10のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
15.アミノ酸配列:Asp-Arg-Asp-3-アミノアラニン-Asp-Cysを有するリンカー部分を含む、項1〜13のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
16.qが、2である、項4〜15のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
17.qが、4である、項4〜15のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
18.Aが、造影剤である、前記項のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
19.Aが、フルオレセイン色素である、前記項のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
で示されるフルオレセイン色素である、前記項のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
21.
23.Aが、キレート基に配位した金属の放射性同位体を含む、項1-18のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
24.放射性金属が、111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Ga、および68Gaからなる群から選択される、項1-18、22、または23のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
25.放射性金属が、64Cuである、項1-18、または22-24のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
26.DOTA、NOTA、TETA、DOTAGA、NODAGA、DTPA、PCTA、およびNETAのラジカルからなる群から選択されるキレート基を含む、項1-18、または22-25のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
27.NODAGAのラジカルであるキレート基を含む、項1-18、または22-26のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
で示されるキレート基を含む、項1-18、または22-27のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
29.式:
30.Aが、治療薬である、項1〜17のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
31.治療薬が、チューブリシンである、項1〜17のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
33.治療薬が、メイタンシンである、項1〜17のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
34.式:
[式中、
Bは、式:
各RAは、H、ハロゲン、-OR1、-OC(O)R1、-OC(O)NR1R2、-OS(O)R1、-OS(O)2R1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-OS(O)NR1R2、-OS(O)2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R1、-NR1C(O)OR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1S(O)R2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)NR1R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)R1、-C(O)OR1、および-C(O)NR1R2からなる群から独立して選択され;
RBは、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3または-NR4C(O)NR3R4であり;
R3は独立して、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはフェニルであり、それぞれ独立して、-NR5-*、-N(R5)-C1-C6アルキル-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*、および-C(O)N(R5)-*からなる群から選択される1つの置換基で置換され;
各R1、R2、R4、R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から独立して選択される)
で示される炭酸脱水酵素IXの結合リガンドであり;
Lは、任意のリンカーであり;
Aは、治療薬または造影剤であり;
mは、1〜5の整数であり;および
*は、LまたはAへの結合点を表す]
で示される複合体を対象に投与することを含む、対象における細胞の集団を造影する方法。
RBは、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3または-NR4C(O)NR3R4であり;
R3は独立して、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはフェニルであり、それぞれ独立して、-NR5-*、-N(R5)-C1-C6アルキル-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*、および-C(O)N(R5)-*からなる群から選択される1つの置換基で置換され;
各R1、R2、R4、R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から独立して選択され;および
*は、LまたはAへの結合点を表す]
である、項35に記載の方法。
40.リンカーが、3-アミノアラニン、アスパラギン酸、システイン、およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、項35〜39のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
41.リンカーが、放出可能なリンカーを含む、項35〜40のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
42.リンカーが、ジスルフィドリンカー部分を含む、項35〜41のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
43.リンカーが、ヒドラジンリンカー部分を含む、項35〜42のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
各R7およびR8は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキル中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各Xは独立して、C1-C6アルキルまたはC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)であり、C1-C6アルキルおよびC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各R9、R10、R11およびR12は、H、C1-C7アルキル、C2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、および5〜7員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され;および
各*は、複合体の残りの部分への共有結合を表す]
で示されるリンカー部分を含む、項35〜43のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
を含む、項35〜44のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
46.式:
[式中、*は、複合体の残りの部分への共有結合を表す]
項35〜44のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
47.式:
を含む、項35〜44のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
49.アミノ酸配列:Asp-Arg-Asp-3-アミノアラニン-Asp-Cysを有するリンカー部分を含む、項35〜48のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
50.qが、2である、項38に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
51.qが、4である、項38に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
52.Aが、造影剤である、項35〜51のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
53.Aが、フルオレセイン色素である、項35〜52のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
で示されるフルオレセイン色素である、35〜53項のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
55.複合体が、
57.Aが、キレート基に配位した金属の放射性同位体を含む、項35〜52、または56のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
58.放射性金属が、111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Ga、および68Gaからなる群から選択される、項35〜52、56または57のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
59.放射性金属が、64Cuである、項35〜52、または56〜58のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
60.DOTA、NOTA、TETA、DOTAGA、NODAGA、DTPA、PCTA、およびNETAのラジカルからなる群から選択されるキレート基を含む、項35〜52、または56〜59のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
61.NODAGAのラジカルであるキレート基を含む、項35〜52、または56〜60のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
で示されるキレート基を含む、項35〜52、または56〜61のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
63.式:
65.対象における細胞の集団を造影する方法における使用のための項1〜29のいずれか1つに記載の複合体
66.方法が、細胞を造影するのに有効な量の複合体を対象に投与することを含む、項65に記載の複合体。
67.対象における細胞の集団を造影するのに有用な薬剤の製造における、項1〜29のいずれか1つに記載の複合体の使用。
68.方法が、細胞を造影するのに有効な量の複合体を対象に投与することを含む、項67に記載の使用。
69.治療有効量の項1〜17または30〜34のいずれか1つに記載の複合体を対象に投与することを含む、対象のがんを治療する方法。
70.対象のがんを治療する方法における使用のための、項1〜17または30〜34のいずれか1つに記載の複合体。
71.対象のがんを治療するのに有用な薬剤の製造における、項1〜17または30〜34のいずれか1つに記載の複合体の使用。
72.a.細胞を項1〜29のいずれか1つに記載の複合体に接触させて、標識細胞を提供すること;およびb.蛍光光源または適当な検出器によって標識細胞を可視化すること;を含む、インビトロで細胞の集団を造影する方法。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、任意に分岐し、1〜20個の炭素原子を含む、炭素原子の鎖を包含する。特定の実施態様では、アルキルが、有利には、C1-C12、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、およびC1-C4などの限定された長さでありうることがさらに理解されるべきである。例示的には、C1-C8、C1-C7、C1-C6、およびC1-C4などのこのような特に限定された長さのアルキル基を、「低級アルキル」と呼ぶことができる。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、置換または非置換であってもよい。典型的な置換基として、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、(=O)、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、ニトロ、およびアミノ、または本明細書で提供されるさまざまな実施態様にて記載されるものが挙げられる。「アルキル」が、上記の基などの他の基と組み合わせて、官能化アルキルを形成してもよいことが理解されるであろう。例として、本明細書に記載の「アルキル」基と「カルボキシ」基の組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と呼ばれてもよい。他の非限定的例として、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
の1つを有する分子を含んでもよい。「アミノ酸」は、D-アミノ酸およびL-アミノ酸型などの立体異性体を含む。例示的なアミノ酸基として、リシン(Lys)、アスパラギン(Asn)、トレオニン(Thr)、セリン(Ser)、イソロイシン(Ile)、メチオニン(Met)、プロリン(Pro)、ヒスチジン(His)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg )、グリシン(Gly)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、フェニルアラニン(Phe)、ロイシン(Leu)、チロシン(Tyr)、システイン(Cys)、 トリプトファン(Trp)、ホスホセリン(PSER)、スルホシステイン、アルギノコハク酸(ASA)、ヒドロキシプロリン、ホスホエタノールアミン(PEA)、サルコシン(SARC)、タウリン(TAU)、カルノシン(CARN)、シトルリン(CIT)、アンセリン(ANS)、1,3-メチル-ヒスチジン(ME-HIS)、アルファ-アミノ-アジピン酸(AAA)、ベータ-アラニン(BALA)、エタノールアミン(ETN)、ガンマ-アミノ-酪酸(GABA)、ベータ-アミノ-イソ酪酸(BAIA)、アルファ-アミノ-酪酸(BABA)、L-アロ-シスタチオニン(シスタチオニン-A;CYSTA-A)、L-シスタチオニン(シスタチオニン-B; CYSTA-B)、シスチン、アロ-イソロイシン(ALLO-ILE)、DL-ヒドロキシリシン(ヒドロキシリシン(I))、DL-アロ-ヒドロキシルリシン(ヒドロキシルリシン(2))、オルニチン(ORN)、ホモシスチン(HCY)、およびそれらの誘導体などの20種類の内因性ヒトアミノ酸およびそれらの誘導体、が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の実施態様に関連して、アミノ酸は、それらのアルファ-アミノおよびカルボキシ官能基(すなわち、ペプチド結合配置にて)を介して、またはそれらの側鎖官能基(グルタミン酸の側鎖カルボキシ基など)およびそれらのアルファ-アミノまたはカルボキシ官能基のいずれかを介して、本明細書に記載の複合体の他の部分に共有的に結合することができる。本明細書に記載の複合体に関連して使用される場合、アミノ酸は、それらが組み込まれる複合体中で両性イオンとして存在することができる。
本明細書に記載の出願人の開示によれば、上記の要約で提供された番号付き条項の実施態様、またはそれらの任意の組み合わせは、本特許出願の詳細な記載セクションに記載された実施態様のいずれかとの組み合わせを企図している。
各RAは、H、ハロゲン、-OR1、-OC(O)R1、-OC(O)NR1R2、-OS(O)R1、-OS(O)2R1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-OS(O)NR1R2、-OS(O)2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R1、-NR1C(O)OR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1S(O)R2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)NR1R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)R1、-C(O)OR1、および-C(O)NR1R2からなる群から独立して選択され;
RBは、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3または-NR4C(O)NR3R4であり;
R3は独立して、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはフェニルであり、それぞれ独立して、-NR5-*、-NR5(CH2)m2N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*、および-C(O)N(R5)-*からなる群から選択される1つの置換基で置換され;
各R1、R2、R4、R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
Lは、任意のリンカーであり;
Aは、治療薬または造影剤であり;
mは、1〜5の整数であり;および
*は、複合体の残りの部分への結合点を表す]
である。
である。いくつかの実施態様では、R1およびR2は、Hである。
である。いくつかの実施態様では、R1は、Hであり、およびR2は、シクロオクチルである。
である。
である。いくつかの実施態様では、CA IXリガンドは、式:
である。
各R7およびR8は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキル中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各Xは独立して、C1-C6アルキルまたはC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)であり、ここで、C1-C6アルキルおよびC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各R9、R10、R11およびR12は、H、C1-C7アルキル、C2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、および5〜7員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され;および
各*は、複合体の残りの部分へ共有結合を表す]
を有する部分を含む。いくつかの実施態様では、各R7およびR8は、Hである。いくつかの実施態様では、Xは、C1-C6アルキルである。
R7およびR8はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキル中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各Xは独立して、C1-C6アルキルまたはC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)であり、ここで、C1-C6アルキルおよびC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各R9、R10、R11およびR12は、H、C1-C7アルキル、C2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、および5〜7員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され;および
各*は、複合体の残りの部分へ共有結合を表す]
を有する部分を含む。いくつかの実施態様では、各R7およびR8は、Hである。いくつかの実施態様では、Xは、C1-C6アルキルである。
;ここで、qは、1〜40の整数である。いくつかの実施態様では、qは、2である。いくつかの実施態様では、qは、4である。いくつかの実施態様では、qは、6である。いくつかの実施態様では、qは、20である。qの値が、特に限定されず、1〜約40の間の任意の値でありうることが理解されるであろう。いくつかの実施態様では、リンカーは、アミノ酸の鎖を含みうる。いくつかの実施態様では、リンカーは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチドまたはヘキサペプチドを含みうる。いくつかの実施態様では、リンカーは、天然に存在するアミノ酸を含みうる。いくつかの実施態様では、リンカーは、非天然アミノ酸を含みうる。いくつかの実施態様では、リンカーは、3-アミノアラニン、アスパラギン酸、システイン、およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む。いくつかの実施態様では、リンカーは、アミノ酸配列:3-アミノ-アラニン-Asp-Cysを有する部分を含む。いくつかの実施態様では、リンカーは、アミノ酸配列:Asp-Arg-Asp-3-アミノ-アラニン-Asp-Cysを有する部分を含む。
R1a、R3a、R3a'およびR3a''はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキル中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR13a、-OC(O)R13a、-OC(O)NR13aR13a'、-OS(O)R13a、-OS(O)2R13a、-SR13a、-SC(O)R13a、-S(O)R13a、-S(O)2R13a、-S(O)2OR13a、-S(O)NR13aR13a'、-S(O)2NR13aR13a'、-OS(O)NR13aR13a'、-OS(O)2NR13aR13a'、-NR13aR13a'、-NR13aC(O)R14a、-NR13aC(O)OR14a、-NR13aC(O)NR14aR14a'、-NR13aS(O)R14a、-NR13aS(O)2R14a、-NR13aS(O)NR13aR14a'、-NR13aS(O)2NR14aR14a'、-P(O)(OR13a)2、-C(O)R13a、-C(O)OR13aまたは-C(O)NR13aR13a'によって任意に置換され;
R2a、R4aおよびR12aはそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルからなる群から選択され;
R5aおよびR6aはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR15a、-SR15aおよび-NR15aR15a'からなる群から選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニル中の各水素原子は独立して、ハロゲン、-OR16a、-SR16a、-NR16aR16a'、-C(O)R16a、-C(O)OR16aまたは-C(O)NR16aR16a'によって任意に置換され;あるいはR5aおよびR6aは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C(O)-を形成し;
各R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aは、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-CN、-NO2、-NCO、-OR17a、-SR17a、-S(O)2OR17a、-NR17aR17a'、-P(O)(OR17a)2、-C(O)R17a、-C(O)OR17aおよび-C(O)NR17aR17a'からなる群から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニル中の各水素原子は独立して、ハロゲン、-OR18a、-SR18a、-NR18aR18a'、-C(O)R18a、-C(O)OR18aまたは-C(O)NR18aR18a'によって任意に置換され;
各R13a、R13a'、R14a、R14a'、R15a、R15a'、R16a、R16a'、R17aおよびR17a'は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールおよび5〜7員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、子C1-C7アルキル、C2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、または5〜7員のヘテロアリール中の各水素原は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2または-CO2Hによって任意に置換され;
各R18aおよびR18a'は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール-C(O)R19a、-P(O)(OR19a)2、および-S(O)2OR19aからなる群から独立して選択され;
各R19aは独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリールおよび5〜7員のヘテロアリールから選択され;
aは、1、2または3であり;および
*は、複合体の残りの部分への共有結合を表す]
で示されるテトラペプチドである。
で示される。
で示される天然に存在するチューブリシン、またはその類似体もしくは誘導体でありうる。
で表される。
で表される。
[式中、
Y'は、(CR1bR2b)p(CR3b=CR4b)p1C=Cp2Ap3(CR5bP6b)p4Dp5(CR7b=CR8b)p6(C=C)p7Bp8(CR9bR10b)p9CR11bR12bSZを表し、
A、B、Dはそれぞれ独立して、C3-C9-シクロアルキルまたはC3-C9-シクロアルケニル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、または5〜7員のヘテラリオ環式(heteraliocyclic)であり、
ここで、R1b、R2b、R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b、R9b、R10b、R11bおよびR12bのそれぞれは独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C6-C10アリール、または5〜7員のヘテロアリール、または5〜7員のヘテラリオ環式(heteraliocyclic)であり、
ここで、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8、およびp9はそれぞれ独立して、ゼロまたは1〜5の整数であり、ただそ。少なくとも2つのp1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8、およびp9は、どの時点においてもゼロではない]
で示される化合物が挙げられる。
1つの実施態様では、非経口製剤の製造に使用される本明細書に記載の複合体の溶解度は、溶解度増強剤の組み込みなどの適切な製剤技術の使用により増加する場合がある。
以下のデータは、リガンドを標的とする炭酸脱水酵素の治療的用途および放射性造影用途を示唆することができる。リガンド(FBSA、スキーム1、化合物3)は、Daumantas Matulisらによって開発された(J. Med. Chem. 2014、57、9435-9446)。
ペンタフルオロベンセンスルホンアミド(950.4mg)、トリエチルアミン(1.400mL)および3-メルカプトプロパン酸(368μL)を撹拌メタノール溶液(40mL)に加えた。次いで、反応物を24時間還流し、次いで、真空乾燥した。次いで、得られる残渣を、それぞれ酢酸:水の2:1混合物に溶解した。次いで、この混合物を70℃に加熱し、加えた過酸化物の総体積が10mLになるまで、30%過酸化水素を2時間毎に2mLずつ加えた。次いで、反応物を、合計24時間70℃にて撹拌した。酢酸を真空除去し、得られる沈殿をろ過し、水で洗浄した。収量:0.5679g、LC-MS(M+H2O):383.0
以下の固相法によって、化合物4を合成した。H-Cys(Trt)-2-クロロトリチル樹脂(100 mg、0.64 mmole/g)を、3 mLのジクロロメタン(DCM)、次いで、3 mLのジメチルホルムアミド(DMF)で膨潤させた。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMF(3 mL)中の3-[2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)エトキシ]エトキシ]プロパン酸(51.1 mg、0.128 mmoles)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(60.8 mg、0.16 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.056 ml、0.32 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングした後、次いで、樹脂を、3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。ピペリジン溶液(20%DMF溶液、3 x 5 ml)でfmocを除去し、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。DMF中の3-((2-(シクロオクチルアミノ)-3,5,6-トリフルオロ-4-スルファモイルフェニル)スルホニル)プロパン酸(33.3mg、0.074 mmoles)、HATU(24.3 mg、0.064 mmoles)およびDIPEA(0.034 ml、0.192 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングし、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。化合物4を、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:H2O:エタンジチオール(95:2.5:2.5:2.5)の混合物を用いて樹脂から切断し、真空濃縮した。濃縮生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、真空乾燥した。粗複合体を、逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜100% B、30分で]によって精製して、生成物を透明油状物で得た(54%)。LRMS-LC/MS(m/z):[M + H]+ C27H41F3N4O10S3についての計算値、734.19;実測値、735.2。
DMF(1 mL)中の化合物4(5 mg、0.0068 mmoles)の溶液に、フルオレセイン-5-マレイミド(3.2 mg、0.0075 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.006 ml、0.034 mmoles)を加え、室温にて1時間撹拌した。粗反応混合物を、逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜100% B、30分で]で精製して、生成物を黄色粉末で得た(61%)。LRMS-LC/MS(m/z):[M + H]+ C51H54F3N5O17S3についての計算値、1161.26;実測値、1162.2。
以下の固相法によって、化合物6を合成した。H-Cys(Trt)-2-クロロトリチル樹脂(100 mg、0.64 mmole/g)を、3 mLのジクロロメタン(DCM)、次いで、3 mLのジメチルホルムアミド(DMF)で膨潤させた。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMF(3 mL)中のFmoc-Asp(tBu)-OH(52.7 mg、0.128 mmoles)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(60.8 mg、0.16 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.056 ml、0.32 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングした後、次いで、樹脂を、3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。ピペリジン溶液(20%DMF溶液、3 x 5 ml)でfmocを除去し、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。DMF(3 mL)中のBoc-DAP(Fmoc)-OH(54.6 mg、0.128 mmoles)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(60.8 mg、0.16 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.056 ml、0.32 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングし、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。ピペリジン溶液(20%DMF溶液、3 x 5 ml)でfmocを除去し、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。DMF中の3-[2-[2-[2-[2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸(62.4 mg、0.128 mmoles)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(60.8 mg、0.16 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.056 ml、0.32 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングし、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。ピペリジン溶液(20%DMF溶液、3 x 5 ml)でfmocを除去し、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。DMF中の3-((2-(シクロオクチルアミノ)-3,5,6-トリフルオロ-4-スルファモイルフェニル)スルホニル)プロパン酸(33.3mg、0.074 mmoles)、HATU(24.3 mg、0.064 mmoles)およびDIPEA(0.034 ml、0.192 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングし、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。化合物3を、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:H2O:エタンジチオール(95:2.5:2.5:2.5)の混合物を用いて樹脂から切断し、真空濃縮した。濃縮生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、真空乾燥した。粗化合物6を、逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜100% B、30分で]によって精製して、生成物を透明油状物で得た(62%)。LRMS-LC/MS(m/z):[M + H]+ C38H60F3N7O16S3についての計算値、1023.32;実測値、1024.3。
DMF(1 mL)中の化合物6(2 mg、0.002 mmoles)の溶液に、フルオレセイン-5-マレイミド(0.85 mg、0.002 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.002 ml、0.01 mmoles)を加え、室温にて1時間撹拌した。粗反応混合物を逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜100% B、30分で]で精製して、複合体7を黄色粉末で得た(76%)。LRMS-LC/MS(m/z):[M + H]+ C62H73F3N8O23S3についての計算値、1450.39;実測値、1451.3。
DMF(2 ml)中の3-((2-(シクロオクチルアミノ)-3,5,6-トリフルオロ-4-スルファモイルフェニル)スルホニル)プロパン酸(20 mg、0.042 mmoles)の溶液に、tert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメート(7.40 mg、0.0462 mmoles)を加え、アルゴン下、室温にて10分間撹拌した。次いで、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(16 mg、0.042 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.022 ml、0.126 mmoles)を加えた。反応物を1時間撹拌した後、水(10 ml)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(3 x 25 ml)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空濃縮し、粗混合物を、10%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルで精製して、化合物8を無色油状物で得た(21.4 mg、83%)。LRMS-LC/MS(m/z):[M + H]+ C24H37F3N4O7S2についての計算値、614.21;実測値、615.2。
化合物8(10 mg、0.008 mmoles)のtert-ブチルオキシカルボニル保護基を、30分間のTFA/DCMの混合物(20%、2 ml)処理により除去した。TFA/DCM混合物を真空除去し、生成物を精製せずに次に用いた。脱保護した化合物5を含むバイアルに、DMF(1 ml)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007 ml、0.04 mmoles)を加え、5分間撹拌した後、フルオレセイン-5-マレイミド(3.8 mg、0.0088 mmoles)を加え、さらに1時間撹拌した。粗混合物を後処理なしで、逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜100% B、30分で]によって精製して、生成物を黄色粉末で得た(76%)。LRMS-LC/MS(m/z):[M + H]+ C40H40F3N5O10S3についての計算値、903.19;実測値、904.2。
以下の固相法によって、化合物10を合成した。H-Cys(Trt)-2-クロロトリチル樹脂(100 mg、0.64 mmole/g)を、3 mLのジクロロメタン(DCM)、次いで、3 mLのジメチルホルムアミド(DMF)で膨潤させた。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMF(3 mL)中のFmoc-Asp(tBu)-OH(52.7 mg、0.128 mmoles)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(60.8 mg、0.16 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.056 ml、0.32 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングした後、次いで、樹脂を、3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。ピペリジン溶液(20%DMF溶液、3 x 5 ml)でfmocを除去し、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。DMF(3 mL)中のBoc-DAP(Fmoc)-OH(54.6 mg、0.128 mmoles)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(60.8 mg、0.16 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.056 ml、0.32 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングし、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。ピペリジン溶液(20%DMF溶液、3 x 5 ml)でfmocを除去し、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。DMF中のfmoc-9-アミノ-4,7-ジオキサノナン酸(51.12 mg、0.128 mmoles)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(60.8 mg、0.16 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.056 ml、0.32 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングし、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。ピペリジン溶液(20%DMF溶液、3 x 5 ml)でfmocを除去し、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。DMF中の3-((2-(シクロオクチルアミノ)-3,5,6-トリフルオロ-4-スルファモイルフェニル)スルホニル)プロパン酸(33.3mg、0.074 mmoles)、HATU(24.3 mg、0.064 mmoles)およびDIPEA(0.034 ml、0.192 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングし、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。化合物10を、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:H2O:エタンジチオール(95:2.5:2.5:2.5)の混合物を用いて樹脂から切断し、真空濃縮した。濃縮生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、真空乾燥した。粗複合体を、逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜100% B、30分で]によって精製して、生成物を透明油状物で得た(62%)。LRMS-LC/MS(m/z):[M + H]+ C34H52F3N7O14S3についての計算値、935.27;実測値、935.2。化合物10が、複合体12の前駆体として使用することができるか、または99mTcのキレーターとしても使用することができ、そして、複合体10としてSPECT/CT造影用途に使用することができることに注意してください。
蒸留水中の飽和重炭酸ナトリウムの溶液(10 mL)を、30分間アルゴンで継続的にバブリングした。化合物9(1.5 mg、0.0016 mmol)を、アルゴンパージしたHPLCグレードの水(2.0 mL)に溶解し、アルゴンパージ重炭酸ナトリウムを用いて反応混合物のpHを7に上昇させた。次いで、THF(0.5 mL)中の、ENDOCYTEによって供給されたジスルフィド活性化-チューブリシンBの溶液(化合物11、1.86 mg、0.018 mmol)を、反応混合物に加えた。分析的LCMSを用いて反応の進行をモニターし、30分間撹拌した後、反応が完了したことが分かった。複合体12を、逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜100% B、30分で]で精製して、必要な生成物を得た。LRMS-LC/MS(m/z):[M + H]+ C79H119F3N14O25S5についての計算値、1881.70;実測値、1881.5。
以下の固相法によって、化合物13を合成した。H-Cys(Trt)-2-クロロトリチル樹脂(100 mg、0.64 mmole/g)を、3 mLのジクロロメタン(DCM)、次いで、3 mLのジメチルホルムアミド(DMF)で膨潤させた。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMF(3 mL)中のFmoc-Asp(tBu)-OH(52.7 mg、0.128 mmoles)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(60.8 mg、0.16 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.056 ml、0.32 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングした後、次いで、樹脂を、3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。ピペリジン溶液(20%DMF溶液、3 x 5 ml)でfmocを除去し、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。DMF(3 mL)中のBoc-DAP(Fmoc)-OH(54.6 mg、0.128 mmoles)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(60.8 mg、0.16 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.056 ml、0.32 mmoles)の溶液を加えた。残りの手順についても同じプロトコルに従った。化合物13を、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:H2O:エタンジチオール(95:2.5:2.5:2.5)の混合物を用いて樹脂から切断し、真空濃縮した。濃縮生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、真空乾燥した。粗複合体を、逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜100% B、30分で]によって精製して、生成物を透明油状物で得た(62%)。LRMS-LC/MS(m/z):[M + H]+ C48H74F3N13O21S3についての計算値、1322.42;実測値、1322.38。化合物13が、複合体14の前駆体として機能するばかりでなく、それじたい99mTcのキレーターとしても設計され、そして、複合体13としてSPECT/CT造影用途に使用することができることに注意してください。
蒸留水中の飽和重炭酸ナトリウムの溶液(10 mL)を、30分間アルゴンで継続的にバブリングした。化合物13(1.2 mg、0.0009 mmol)を、アルゴンパージしたHPLCグレードの水(2.0 mL)に溶解し、アルゴンパージ重炭酸ナトリウムを用いて反応混合物のpHを7に上昇させた。次いで、THF(0.5 mL)中の、ENDOCYTEによって供給されたジスルフィド活性化-チューブリシンBの溶液(化合物11、1.27 mg、0.0012 mmol)を、反応混合物に加えた。分析的LCMSを用いて反応の進行をモニターし、30分間撹拌した後、反応が完了したことが分かった。複合体14を、逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜100% B、30分で]で精製して、必要な生成物を得た。LRMS-LC/MS(m/z):[M + H]+ C93H141F3N20O3S5についての計算値、2267.86;実測値、1134.57(ハーフ・マス)。
以下の固相法によって、化合物15を合成した。H-Cys(Trt)-2-クロロトリチル樹脂(100 mg、0.64 mmole/g)を、3 mLのジクロロメタン(DCM)、次いで、3 mLのジメチルホルムアミド(DMF)で膨潤させた。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMF(3 mL)中のBoc-DAP(Fmoc)-OH(54.6 mg、0.128 mmoles)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(60.8 mg、0.16 mmoles)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.056 ml、0.32 mmoles)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングした後、次いで、樹脂を、3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。ピペリジン溶液(20%DMF溶液、3 x 5 ml)でfmocを除去し、樹脂を3 mLのDMFで3回、3 mLのi-PrOHで3回洗浄した。他の残基は、同じ化学量論を使用して追加された。化合物15を、トリフルオロ酢酸:トリイソプロピルシラン:H2O:エタンジチオール(95:2.5:2.5:2.5)の混合物を用いて樹脂から切断し、真空濃縮した。濃縮生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、真空乾燥した。粗複合体を、逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜100% B、30分で]によって精製して、生成物を透明油状物で得た(62%)。LRMS-LC/MS(m/z):[M + H]+ C45H69F3N12O20S2についての計算値、1219.41;実測値、1219.09。化合物15が、競合実験で複合体14の競合体として機能することに注意してください。
以下の固相法によって、N-(2-アミノエチル)-3-(2-(2-(3-((2-(シクロオクチルアミノ)-3,5,6-トリフルオロ-4-スルファモイルフェニル)スルホニル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパンアミドを合成した。1,2-ジアミノエタントリチルポリスチレン樹脂(100 mg、1.7 mmol/g)を、DMF(3 mL)およびDCM(3 mL)で膨潤させた後、DMF(3 mL)中の1-(9H-フルオレン-9-イル)-3-オキソ-2,7,10-トリオキサ-4-アザトリデカン-13-酸(-oic acid)(136 mg、0.34 mmol)、HATU(162 mg、0.43 mmol)およびDIPEA(0.09 mL、0.51 mmol)の溶液を加えた。反応混合物をアルゴンで2時間バブリングし、次いで、樹脂をDMF(3 x 3 mL)およびDCM(3 x 3 mL)で洗浄した。ピペリジン溶液(20%DMF溶液、3 x 5 ml)でfmocを除去し、樹脂をDMF(3 x 3 mL)およびDCM(3 x 3 mL)で洗浄した。DMF中の-((2-(シクロオクチルアミノ)-3,5,6-トリフルオロ-4-スルファモイルフェニル)スルホニル)プロパン酸(179 mg、0.425 mmol)、HATU(162 mg、0.43 mmol)およびDIPEA(0.09 mL、0.51 mmol)の溶液を加えた。アルゴンで2時間バブリングし、次いで、樹脂をDMF(3 x 3 mL)およびDCM(3 x 3 mL)で洗浄した。N-(2-アミノエチル)-3-(2-(2-(3-((2-(シクロオクチルアミノ)-3,5,6-トリフルオロ-4-スルファモイルフェニル)スルホニル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパンアミドを、TFA:TIPS:H2O:EDTカクテル(95:2.5:2.5:2.5)を用いて樹脂から切断し、真空濃縮した。濃縮生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、真空乾燥した。粗複合体を、逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜40% B、30分で]によって精製して、生成物を白色固体で得た。LRMS-LC/MS(m/z):674.3 [M + H]+。
DMF(1 mL)中のN-(2-アミノエチル)-3-(2-(2-(3-((2-(シクロオクチルアミノ)-3,5,6-トリフルオロ-4-スルファモイルフェニル)スルホニル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパンアミド(3 mg、0.003 mmol)の溶液に、2,2'-(7-(1-カルボキシ-4-((2,4-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ)-4-オキソブチル)-1,4,7-トリアゾナン-1,4-ジイル)二酢酸(NODAGA-NHS、1.4 mg、0.009 mmol)およびDIPEA(0.0016 mL、0.034 mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。粗反応混合物を逆相HPLC [A = 2 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0)、B = CH3CN、溶媒勾配:0% B〜20% B、30分で]で精製して、生成物である複合体17を白色粉末で得た(収率83%)。LRMS-LC/MS(m/z):1031.5 [M + H]+。
放射性標識は、酢酸ナトリウム緩衝液(pH 10.5)中の50倍過剰の複合体17と混合し、使用前に最低15分間室温にてインキュベートすることにより、0.1N HCl中の64CuCl2を使用して行った。キレート化の放射化学的純度を評価するために、Laura AcademiaソフトウェアとC18カラムを備えたLabLogic Flow-RAM radio-HPLC検出器を備えたAgilent 1260 Infinity IIを使用して、次の方法で溶液を分析した:溶媒A = 0.1% TFA、溶媒B = ACN、溶媒勾配:0% B〜100% B、15分で]。放射化学的純度が>95%であることを確認した後、放射性標識複合体を適切な溶媒(インビトロ実験用の細胞培養培地)および(PBS、pH 7.4、インビボ実験用)に希釈した後、精製せずに使用した。
細胞株および細胞培養
A549、HT29、およびSKRC52細胞を、10%加熱不活化ウシ胎児血清および1%ペニシリンストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地を使用して、加湿5%CO2雰囲気で37℃にて培養した。
転移性ヒト腎細胞がん(SKRC52)細胞(105個)をチャンバー付きカバーガラスプレートに播種し、24時間(hr)でコンフルエンスまで増殖させた。使用済み培地を、10%ウシ胎児血清アルブミンを含む新鮮な培地および25 nM濃度のFITC複合体である複合体5単独または該色素複合体+100倍過剰のCAIX阻害剤(化合物3、3-((2-(シクロオクチルアミノ)-3,5,6-トリフルオロ-4-スルファモイルフェニル)スルホニル)プロパン酸)と置き換えた。37℃にて1時間インキュベートした後、細胞を1 mLの培地で2回すすいで未結合の蛍光を除去し、0.5 mlの新鮮なインキュベーション培地をウェルに加えた。画像は、共焦点顕微鏡(FV 1000、オリンパス)を使用して取得した。結果を図1に示す。FITC複合体5は細胞に結合し、過剰な非複合阻害剤の存在下で競合し、特定の受容体特異的結合イベントを示した。
CAIXをトランスフェクトさせたHEK293、SKRC52、HT29、またはA549細胞(0.25 x 106)を、100倍過剰のCAIX阻害剤3-((2-(シクロオクチルアミノ)-3,5,6-トリフルオロ-4-スルファモイルフェニル)スルホニル)プロパン酸)の存在下または不在下で、濃度を増加させるCAIX FITC複合体を含む0.3 mLの新鮮なDMEM培地とともに1.5 ml遠心チューブに入れた。25℃にて1時間インキュベートした後、細胞を1 mLの培地で2回すすいだ。細胞を96ウェルプレートに移し、フローサイトメトリー(BD Accuri C6、BD Biosciences)を使用して平均蛍光強度(MFI)を読み取った。見かけのKDは、GraphPad Prism 4を使用してFITC複合体の濃度に対してMFIをプロットすることによって計算された。低酸素実験のために、細胞を、低酸素チャンバー内で24〜48時間、1%酸素、5%二酸化炭素、および94%窒素を含む雰囲気下でインキュベートした。CAIX FITCの結合親和性の結果を第2表に示す。
HT-29細胞をアミンコート24ウェルプレートに播種し、単層を形成させた。各ウェルの使用済み培地を、さまざまな濃度の複合体12を含む新鮮な培地(0.5 mL)と交換した。37℃にて2時間インキュベートした後、細胞を新鮮な培地で3回すすぎ、次いで、新鮮な培地で37℃にてさらに66時間インキュベートした。各ウェルの使用済み培地を3H-チミジン(1 μCi/ml)を含む新鮮な培地(0.5 mL)と再度交換し、細胞をさらに4時間インキュベートした。細胞を培地で3回洗浄した後、0.5 mLの0.25 M NaOHに溶解した。次いで、シンチレーションカウンター(PACKARD、PACKARD INSTRUMENT COMPANY)を使用して細胞関連放射能をカウントすることにより、チミジンの取り込みを決定した。IC50値を、Graph Pad Prism 4およびTABLECURVE 2Dソフトウェアを使用して、3H-チミジン取り込みのパーセント対ログ濃度のプロットから導き出した。結果は、図8に示され、複合体のIC50が、5.045 nMであったことを示す。
SKRC52、HT29、A549細胞(〜0.25 x 106)を24ウェルプレートに播種し、一晩増殖させた。実施例17で調製したように、濃度を増加させた放射性標識複合体17を含む新鮮な培地を、100倍過剰のFBSA競合化合物の存在下または不在下で、加えた。すべての濃度が、二重または三重に試験された。25℃にて1時間インキュベートした後、細胞をPBS(3 x 0.5 mL)で洗浄した。各ウェルに0.5M NaOHを加えた。10分後、0.45 mLのNaOHを除去し、γカウンター(Packard、Packard Instrument Company)で放射能を測定した。見かけの結合親和性を、GraphPad Prism 4を使用して放射性標識複合体の濃度に対する結合放射能をプロットすることにより計算した。
畜産
無胸腺nu/nuマウスを、Harlan Laboratories(ENVIGO)から購入し、標準的な12時間の明暗サイクルで無菌環境に収容し、通常のげっ歯類用飼料で維持した。すべての動物の手順は、国立衛生研究所のガイドラインに従って、PURDUE動物管理使用委員会によって承認された。
細胞(HT-29細胞(4.25 × 106))を5〜6週齢の雌性nu/nuマウスの肩に皮下注射した。腫瘍をノギスで週3回、垂直2方向に測定し、0.5 x L x W2(ここで、Lは、最長軸(ミリメートル)、Wは、Lに対して垂直な軸(ミリメートル)である)としてその体積を計算した。皮下腫瘍の体積が、約100〜275 mm3に達したときに、複合体12の投与を開始した。投与溶液を生理食塩水で調製し、0.22 μmフィルターでろ過した。溶液は、尾静脈注射または腹腔内投与により投与された。各マウスは、注射あたり2 μmol/kgの複合体12を受けた。2日ごとに注射を行い、同時にマウスの体重を測定した。結果を図11−12に示す。図11に示されるように、処置マウスは腫瘍成長を停止し、本開示の時点で異種移植片は縮小過程にある。すべての場合において、巨視的毒性は観察されず、この投与レベルで10%未満の体重減少が観察された(図12)。
SKRC52、HT29、またはA549細胞(マウス当たり、〜3 x 106細胞)を、雌性無胸腺nu/nuマウスの肩に皮下注射した。腫瘍の増殖を2つの垂直方向で測定し、腫瘍の体積を0.5 x L x W2(ここで、ミリメートル単位で、Lは、最長軸およびWは、Lに対して垂直な軸である)として計算した。腫瘍の体積が最小で500 mm3に達したとき、動物に尾静脈注射により、PBS中の放射性標識複合体17(250μCi)(100μL、pH 7.4)を注入した。全身画像を取得するために、マウスをイソフルランで麻酔し、CCDカメラおよびコダック分子造影ソフトウェア(バージョン4.0)を組み合わせたKodak Imaging Station(In-Vivo FX、Eastman Kodak Company)で、腎臓をシールドして、画像を取得した。X線画像は、次のパラメーターを用いて取得した:放射性同位体照明源、3分の収集時間、f-ストップ = 4、焦点面= 5、FOV = 160、ビニング= 8。白色光画像は、次のパラメーターを用いて取得した:白色光透光照明光源、0.175秒の収集時間、f-ストップ= 16、焦点面= 5、FOV = 160、ビニングなし。全身画像を取得した後、マウスをCO2窒息で犠牲にし、剖検後、組織を事前に計量したγカウンターチューブに入れた。組織および注入された用量のフラクションの放射能をγ-カウンター(Packard、Packard Instrument Company)で測定した。1分当たりのカウント(CPM)値を、減衰時間に対して補正し、結果を、湿組織のグラム当たりの注入用量の割合(% ID/g)として計算した。
Claims (72)
- 式:B-L-A
[式中、
Bは、式:
各RAは、H、ハロゲン、-OR1、-OC(O)R1、-OC(O)NR1R2、-OS(O)R1、-OS(O)2R1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-OS(O)NR1R2、-OS(O)2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R1、-NR1C(O)OR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1S(O)R2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)NR1R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)R1、-C(O)OR1、および-C(O)NR1R2からなる群から独立して選択され;
RBは、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3または-NR4C(O)NR3R4であり;
R3は独立して、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはフェニルであり、それぞれ独立して、-N(R5)-*、-N(R5)-C1-C6アルキル-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*、および-C(O)N(R5)-*からなる群から選択される1つの置換基で置換され;およびC1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはフェニル中の残りの各水素原子は独立して、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、ハロゲン、-OR1、-OC(O)R1、-OC(O)NR1R2、-OS(O)R1、-OS(O)2R1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-OS(O)NR1R2、-OS(O)2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R1、-NR1C(O)OR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1S(O)R2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)NR1R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)R1、-C(O)OR1、および-C(O)NR1R2によって任意に置換され;
各R1、R2、R4、R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から独立して選択される)
で示される炭酸脱水酵素IXの結合リガンドであり;
Lは、任意のリンカーであり;
Aは、治療薬または造影剤であり;
mは、1〜5の整数であり;および
*は、LまたはAへの結合点を表す]
で示される複合体、またはその薬学的に許容される塩。 - 炭酸脱水酵素IXリガンドが、式:
RBは、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3または-NR4C(O)NR3R4であり;
R3は独立して、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはフェニルであり、それぞれ独立して、-NR5-*、-N(R5)-C1-C6アルキル-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*、および-C(O)N(R5)-*からなる群から選択される1つの置換基で置換され;
各R1、R2、R4、R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から独立して選択され;および
*は、LまたはAへの結合点を表す]
である、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。 - リンカーが、-C(O)(C1-C12アルキル)C(O)-、-NH-C1-C12アルキル-NH-、-N(C1-C6アルキル)-C1-C12アルキル-N(C1-C6アルキル)-、-C(O)CH2CH2(OCH2CH2)qNH-、-C(O)CH2CH2(OCH2CH2)qN(C1-C6アルキル)-、-(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-、-NH(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-、および-N(C1-C6アルキル)(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-からなる群から選択される部分を含み;qが、1〜40の整数である、請求項3に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項3に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、3-アミノアラニン、アスパラギン酸、システイン、およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項3に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、放出可能なリンカーを含む、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、ジスルフィド部分を含む、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、ヒドラジン部分を含む、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、式:
各R7およびR8は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキル中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各Xは独立して、C1-C6アルキルまたはC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)であり、ここで、C1-C6アルキルおよびC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各R9、R10、R11およびR12は、H、C1-C7アルキル、C2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、および5〜7員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され;および
各*は、複合体の残りの部分への共有結合を表す]
で示されるリンカー部分を含む、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。 - アミノ酸配列:3-アミノアラニン-Asp-Cysを有するリンカー部分を含む、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩、
- アミノ酸配列:Asp-Arg-Asp-3-アミノアラニン-Asp-Cysを有するリンカー部分を含む、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- qが、2である、請求項4に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- qが、4である、請求項4に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、造影剤である、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、フルオレセイン色素である、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、放射性造影剤である、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、キレート基に配位した金属の放射性同位体を含む、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- 放射性金属が、111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Ga、および68Gaからなる群から選択される、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- 放射性金属が、64Cuである、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- DOTA、NOTA、TETA、DOTAGA、NODAGA、DTPA、PCTA、およびNETAのラジカルからなる群から選択されるキレート基を含む、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- NODAGAのラジカルであるキレート基を含む、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、治療薬である、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- 治療薬が、チューブリシンである、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- 治療薬が、メイタンシンである、請求項1に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
- a.有効量の式:B-L-A
[式中、
Bは、式:
各RAは、H、ハロゲン、-OR1、-OC(O)R1、-OC(O)NR1R2、-OS(O)R1、-OS(O)2R1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-OS(O)NR1R2、-OS(O)2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R1、-NR1C(O)OR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1S(O)R2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)NR1R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)R1、-C(O)OR1、および-C(O)NR1R2からなる群から独立して選択され;
RBは、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3または-NR4C(O)NR3R4であり;
R3は独立して、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはフェニルであり、それぞれ独立して、-NR5-*、-N(R5)-C1-C6アルキル-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*、および-C(O)N(R5)-*からなる群から選択される1つの置換基で置換され;
各R1、R2、R4、R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から独立して選択される)
で示される炭酸脱水酵素IXの結合リガンドであり;
Lは、任意のリンカーであり;
Aは、治療薬または造影剤であり;
mは、1〜5の整数であり;および
*は、LまたはAへの結合点を表す]
で示される複合体を対象に投与することを含む、対象における細胞の集団を造影する方法。 - 炭酸脱水酵素IXリガンドが、式:
RBは、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3または-NR4C(O)NR3R4であり;
R3は独立して、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルまたはフェニルであり、それぞれ独立して、-NR5-*、-N(R5)-C1-C6アルキル-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*、および-C(O)N(R5)-*からなる群から選択される1つの置換基で置換され;
各R1、R2、R4、R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびC3-C9シクロアルキルからなる群から独立して選択され;および
*は、LまたはAへの結合点を表す]
である、請求項35に記載の方法。 - リンカーが、-C(O)(C1-C12アルキル)C(O)-、-NH-C1-C12アルキル-NH-、-N(C1-C6アルキル)-C1-C12アルキル-N(C1-C6アルキル)-、-C(O)CH2CH2(OCH2CH2)qNH-、-C(O)CH2CH2(OCH2CH2)qN(C1-C6アルキル)-、-(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-、-NH(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-、および-N(C1-C6アルキル)(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-からなる群から選択される部分を含み;qが、1〜40の整数である、請求項37に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、3-アミノアラニン、アスパラギン酸、システイン、およびアルギニンからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、放出可能なリンカーを含む、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、ジスルフィドリンカー部分を含む、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、ヒドラジンリンカー部分を含む、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- リンカーが、式:
各R7およびR8は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルおよびC3-C6シクロアルキル中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各Xは独立して、C1-C6アルキルまたはC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)であり、ここで、C1-C6アルキルおよびC6-C10アリール-(C1-C6アルキル)中の各水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、5〜7員のヘテロアリール、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9または-C(O)NR9R10によって任意に置換され;
各R9、R10、R11およびR12は、H、C1-C7アルキル、C2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、および5〜7員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され;および
各*は、複合体の残りの部分への共有結合を表す]
で示されるリンカー部分を含む、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。 - アミノ酸配列:3-アミノアラニン-Asp-Cysを有するリンカー部分を含む、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩、
- アミノ酸配列:Asp-Arg-Asp-3-アミノアラニン-Asp-Cysを有するリンカー部分を含む、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- qが、2である、請求項38に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- qが、4である、請求項38に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、造影剤である、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、フルオレセイン色素である、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、放射性造影剤である、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、キレート基に配位した金属の放射性同位体を含む、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- 放射性金属が、111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Ga、および68Gaからなる群から選択される、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- 放射性金属が、64Cuである、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- DOTA、NOTA、TETA、DOTAGA、NODAGA、DTPA、PCTA、およびNETAのラジカルからなる群から選択されるキレート基を含む、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- NODAGAのラジカルであるキレート基を含む、請求項35に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜34のいずれか1つに記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩、および任意に、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
- 対象における細胞の集団を造影する方法における使用のための請求項1〜29のいずれか1つに記載の複合体。
- 方法が、細胞を造影するのに有効な量の複合体を対象に投与することを含む、請求項65に記載の複合体。
- 対象における細胞の集団を造影するのに有用な薬剤の製造における、請求項1〜29のいずれか1つに記載の複合体の使用。
- 方法が、細胞を造影するのに有効な量の複合体を対象に投与することを含む、請求項67に記載の使用。
- 治療有効量の請求項1〜17または30〜34のいずれか1つに記載の複合体を対象に投与することを含む、対象のがんを治療する方法。
- 対象のがんを治療する方法における使用のための、請求項1〜17または30〜34のいずれか1つに記載の複合体。
- 対象のがんを治療するのに有用な薬剤の製造における、請求項1〜17または30〜34のいずれか1つに記載の複合体の使用。
- a.細胞を請求項1〜29のいずれか1つに記載の複合体に接触させて、標識細胞を提供すること;およびb.蛍光光源または適当な検出器によって標識細胞を可視化すること;を含む、インビトロで細胞の集団を造影する方法。
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Citations (3)
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JP2014520076A (ja) * | 2011-05-09 | 2014-08-21 | ビセン メディカル, インコーポレイテッド | 炭酸脱水酵素標的化剤およびそれの使用方法 |
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JP2016153410A (ja) * | 2007-08-17 | 2016-08-25 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーションPurdue Research Foundation | Psma結合性リガンド−リンカー結合体及び使用方法 |
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ACS APPLIED MATERIALS AND INTERFACES, vol. 9, JPN6022025659, 6 April 2017 (2017-04-06), pages 13976 - 13987, ISSN: 0004947663 * |
ADVANCED HEALTHCARE MATERIALS, vol. Vol.6, No.11, article no.1601406, JPN6022025660, 8 March 2017 (2017-03-08), ISSN: 0004804134 * |
MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 16, no. 3, JPN6022025657, 2016, pages 453 - 460, ISSN: 0004947662 * |
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