JP7170642B2 - Adam9を標的とする免疫コンジュゲート及びその使用 - Google Patents
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本出願は、2016年12月23日に出願された米国特許出願番号第62/438,488号、2017年3月31日に出願された米国特許出願第62/480,201号に対する優先権を主張し、これらの出願は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
(I)抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントは、医薬薬剤に結合されており、
(II)抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントは、軽鎖可変(VL)ドメインと重鎖可変(VH)ドメインとを含み、前記重鎖可変ドメインは、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインは、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインを含み、
(A)前記CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインは、MAB-Aの最適化された変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し、前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインは、MAB-Aの軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインのアミノ酸配列を有するか、または
(B)前記CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインは、MAB-Aの重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し、前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインは、MAB-Aの最適化された変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインのアミノ酸配列を有するか、または
(C)前記CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインは、MAB-Aの最適化された変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し、前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインは、MAB-Aの最適化された変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインのアミノ酸配列を有する、免疫コンジュゲートを提供する。
(A)(1)MAB-Aの重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン、及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVHドメインのFR1、FR2、FR3及びFR4、または
(B)(1)MAB-Aの軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン、及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVLドメインのFR1、FR2、FR3及びFR4、または
(C)(1)MAB-Aの最適化された変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン、及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVHドメインのFR1、FR2、FR3及びFR4、または
(D)(1)MAB-Aの最適化された変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン、及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVLドメインのFR1、FR2、FR3及びFR4、または
(E)(1)MAB-Aのヒト化/最適化された変異体の重鎖可変(VH)ドメイン、及び
(2)MAB-Aのヒト化/最適化された変異体のVL軽重鎖可変(VL)ドメイン
を含む。
(1)配列番号47(SYWX1H)
(ここで、X1は、MまたはIである)、
(2)配列番号48(EIIPIX2GHTNYNEX3FX4X5)
(ここで、X2、X3、X4及びX5は、独立して選択され、
X2は、NまたはFであり;X3は、KまたはRであり;
X4は、KまたはQであり、
X5は、SまたはGである)、
(3)配列番号49(GGYYYYX6X7X8X9X10X11DY)
(ここで、X6は、P、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはDであり、X7、X8、X9、X10及びX11は、
(A)X6がPである場合、
X7は、KまたはRであり;X8は、FまたはMであり;X9は、Gであり;
X10は、WまたはFであり;X11は、M、LまたはKであり;
(B)X6が、F、YまたはWである場合、
X7は、NまたはHであり;X8は、SまたはKであり;X9は、GまたはAであり;
X10は、TまたはVであり;X11は、M、LまたはKであり;
(C)X6が、I、LまたはVである場合、
X7は、Gであり;X8は、Kであり;X9は、GまたはAであり;
X10は、Vであり;X11は、M、LまたはKであり;
(D)X6がTである場合、
X7は、Gであり;X8は、K、MまたはNであり;X9は、Gであり;
X10は、VまたはTであり;X11は、LまたはMであり;
(E)X6がGである場合、
X7は、Gであり;X8は、Sであり;X9は、Gであり;
X10は、Vであり;X11は、Lであり、
(F)X6がDである場合、
X7は、Sであり;X8は、Nであり;X9は、Aであり;
X10は、Vであり;X11は、Lであるように選択される)を有する。
X1は、MまたはIであり;X2は、NまたはFであり;
X3は、KまたはRであり;X4は、KまたはQであり;
X5は、SまたはGであり、X6は、P、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはDであり;
X7、X8、X9、X10及びX11は、
X6がPである場合、X7は、KまたはRであり;X8は、FまたはMであり;X9は、Gであり;X10は、WまたはFであり;X11は、M、LまたはKであり;
X6が、F、YまたはWである場合、X7は、NまたはHであり;X8は、SまたはKであり;X9は、GまたはAであり;X10は、TまたはVであり;X11は、M、LまたはKであり;
X6が、I、LまたはVである場合、X7は、Gであり;X8は、Kであり;X9は、GまたはAであり;X10は、Vであり;X11は、M、LまたはKであり;
X6がTである場合、X7は、Gであり;X8は、K、MまたはNであり;X9は、Gであり;X10は、VまたはTであり;X11は、LまたはMであり;
X6がGである場合、X7は、Gであり;X8は、Sであり;X9は、Gであり;X10は、Vであり;X11は、Lであり;
X6がDである場合、X7は、Sであり;X8は、Nであり;X9は、Aであり;X10は、Vであり;X11は、Lであるように選択される。
(1)hMAB-A VH(1)(配列番号16);
(2)hMAB-A VH(2)(配列番号17);
(3)hMAB-A VH(3)(配列番号18);
(4)hMAB-A VH(4)(配列番号19);
(5)hMAB-A VH(2A)(配列番号20);
(6)hMAB-A VH(2B)(配列番号21);
(7)hMAB-A VH(2C)(配列番号22);
(8)hMAB-A VH(2D)(配列番号23);
(9)hMAB-A VH(2E)(配列番号24);
(10)hMAB-A VH(2F)(配列番号25);
(11)hMAB-A VH(2G)(配列番号26);
(12)hMAB-A VH(2H)(配列番号27);
(13)hMAB-A VH(2I)(配列番号28);及び
(14)hMAB-A VH(2J)(配列番号29)からなる群から選択される。
(1)配列番号66(X12ASQSVDYX13GDSYX14N)
(ここで、X12、X13、X14は、独立して選択され、
X12は、KまたはRであり;X13は、DまたはSであり;X14は、MまたはLである);
(2)配列番号13(AASDLES);及び
(3)配列番号67(QQSX15X16X17PFT)
(ここで、X15、X16及びX17は独立して選択され、
X15は、HまたはYであり;X16は、EまたはSであり;X17は、DまたはTである)
のアミノ酸配列を有する。
X12は、KまたはRであり;X13は、DまたはSであり;
X14は、MまたはLであり;X15は、HまたはYであり;
X16は、EまたはSであり;X17は、DまたはTである。
(1)hMAB-A VL(1)(配列番号54);
(2)hMAB-A VL(2)(配列番号55);
(3)hMAB-A VL(3)(配列番号56);
(4)hMAB-A VL(4)(配列番号57);
(5)hMAB-A VL(2A)(配列番号20)からなる群から選択される。
(A)hMAB-A(2I.2)の重鎖可変(VH)ドメイン(配列番号28);または
(B)hMAB-A(2I.2)の軽鎖可変(VL)ドメイン(配列番号55);または
(C)hMAB-A(2I.2)の重鎖可変(VH)ドメイン(配列番号28)及びhMAB-A(2I.2)の軽鎖可変(VL)ドメイン(配列番号55)
を含む。
(a)FcγRに対する変異体Fc領域のアフィニティを下げる1つ以上のアミノ酸改変、及び/または
(b)システイン残基を導入する1つ以上のアミノ酸改変
を含む変異体Fc領域である。いくつかの実施形態では、FcγRに対する変異体Fc領域のアフィニティを下げる1つ以上のアミノ酸改変は、
(A)L234A;
(B)L235A;または
(C)L234A及びL235A
を含み、前記番号付けが、KabatにあるEUインデックスの番号付けである。いくつかの実施形態では、システイン残基を導入する1つ以上のアミノ酸改変は、S442Cを含み、前記番号付けが、KabatにあるEUインデックスの番号付けである。
(a)それぞれ、配列番号8、35及び10及び配列番号62、13、14;
(b)それぞれ、配列番号8、35及び10及び配列番号63、13、14;
(c)それぞれ、配列番号8、36及び10及び配列番号63、13、14
(d)それぞれ、配列番号34、36及び10及び配列番号64、13、65
からなる群から選択される配列を有する、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3と、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインとを含む。
(a)それぞれ、配列番号17及び配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号17及び配列番号56;
(c)それぞれ、配列番号18及び配列番号56;及び
(d)それぞれ、配列番号19及び配列番号57
からなる群から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも99%の同一性を有する配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。
(a)それぞれ、配列番号17及び配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号17及び配列番号56;
(c)それぞれ、配列番号18及び配列番号56;及び
(d)それぞれ、配列番号19及び配列番号57
からなる群から選択される配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。
(a)それぞれ、配列番号8、35及び37及び配列番号62、13、14;
(b)それぞれ、配列番号8、35及び38及び配列番号62、13、14;
(c)それぞれ、配列番号8、35及び39及び配列番号62、13、14;
(d)それぞれ、配列番号8、35及び40及び配列番号62、13、14;
(e)それぞれ、配列番号8、35及び41及び配列番号62、13、14;
(f)それぞれ、配列番号8、35及び42及び配列番号62、13、14;
(g)それぞれ、配列番号8、35及び43及び配列番号62、13、14;
(h)それぞれ、配列番号8、35及び44及び配列番号62、13、14;
(i)それぞれ、配列番号8、35及び45及び配列番号62、13、14;及び
(j)それぞれ、配列番号8、35及び46及び配列番号62、13、14
からなる群から選択される配列を有する、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインと、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインを含む。
(a)それぞれ、配列番号20及び配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号21及び配列番号55;
(c)それぞれ、配列番号22及び配列番号55;
(d)それぞれ、配列番号23及び配列番号55;
(e)それぞれ、配列番号24及び配列番号55;
(f)それぞれ、配列番号25及び配列番号55;
(g)それぞれ、配列番号26及び配列番号55;
(h)それぞれ、配列番号27及び配列番号55;
(i)それぞれ、配列番号28及び配列番号55;及び
(j)それぞれ、配列番号29及び配列番号55
からなる群から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも99%の同一性を有する配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。
(a)それぞれ、配列番号20及び配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号21及び配列番号55;
(c)それぞれ、配列番号22及び配列番号55;
(d)それぞれ、配列番号23及び配列番号55;
(e)それぞれ、配列番号24及び配列番号55;
(f)それぞれ、配列番号25及び配列番号55;
(g)それぞれ、配列番号26及び配列番号55;
(h)それぞれ、配列番号27及び配列番号55;
(i)それぞれ、配列番号28及び配列番号55;及び
(j)それぞれ、配列番号29及び配列番号55
からなる群から選択される配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。
(a)それぞれ、配列番号50及び配列番号68;
(b)それぞれ、配列番号51及び配列番号68;及び
(c)それぞれ、配列番号52及び配列番号68からなる群から選択される配列を有する重鎖と軽鎖とを含む。
(a)それぞれ、配列番号141及び配列番号68;
(b)それぞれ、配列番号142及び配列番号68;
(c)それぞれ、配列番号143及び配列番号68;
(d)それぞれ、配列番号151及び配列番号68;
(e)それぞれ、配列番号152及び配列番号68;
(f)それぞれ、配列番号153及び配列番号68;及び
(g)それぞれ、配列番号154及び配列番号68
からなる群から選択される配列を有する重鎖と軽鎖とを含む。
CBAは、リシン残基を介してCyL1に共有結合する、本明細書に記載の本発明の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり、
CyL1は、以下の式
NとCとの間の二重線
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx3は、(C1-C6)アルキルであり;
L’は、以下の式
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-C(=O)-(B1’);または
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-S-Zs1-(B2’)
によって表され、
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり;
Ra及びRbは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-H、(C1-C3)アルキル、または帯電した置換基またはイオン化可能な基Qであり;
mは、1~6の整数であり、
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数である。
CBAは、リシン残基を介してCyL2に共有結合する、本明細書に記載の本発明の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり、
CyL2は、以下の式
NとCとの間の二重線
Rx1及びRx2は、独立して、(C1-C6)アルキルであり;
Reは、-Hまたは(C1-C6)アルキルであり;
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数である。
CBAは、リシン残基を介してCyL3に共有結合する、本明細書に記載の本発明の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり、
CyL3は、以下の式
m’は、1または2であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数である。
CBAは、システイン残基を介してCyC1に共有結合する、本明細書に記載の本発明の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり、
CyC1は、以下の式
NとCとの間の二重線
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり;
Ra及びRbは、それぞれの場合に、独立して、-H、(C1-C3)アルキルまたは帯電した置換基またはイオン化可能な基Qであり;
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx3は、(C1-C6)アルキルであり;
LCは、
R19及びR20は、それぞれの場合に、独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
m”は、1~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルである。
NとCとの間の二重線
CBAは、システイン残基を介してCyC2に共有結合する、本明細書に記載の本発明の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり、
CyC2は、以下の式
NとCとの間の二重線
Rx1は、(C1-C6)アルキルであり;
Reは、Hまたは(C1-C6)アルキルであり;
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx2は、(C1-C6)アルキルであり;
Lc’は、以下の式
ここで、
s1は、CBAに共有結合した部位であり、s2は、CyC2上の-S-基に共有結合した部位であり;
Zは、C(=O)-NR9-または-NR9-C(=O)-であり;
Qは、H、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり;
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
q及びrは、それぞれの場合に、独立して、0~10の整数であり;
m及びnは、それぞれ独立して、0~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
P’は、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。
CBAは、システイン残基を介してCyC3に共有結合する、本明細書に記載の本発明の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり、
CyC3は、以下の式
ここで、
m’は、1または2であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
LCは、以下の式
ここで、
s1は、CBAに共有結合した部位であり、s2は、CyC3上の-S-基に共有結合した部位であり;
Zは、C(=O)-NR9-または-NR9-C(=O)-であり;
Qは、H、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり;
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
q及びrは、それぞれの場合に、独立して、0~10の整数であり;
m及びnは、それぞれ独立して、0~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
P’は、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。
ここで、
DMは、以下の式
WCは、1または2である。
ここで、
DMは、以下の式
CBAは、それぞれ配列番号8、35及び45及び配列番号62、13、14の配列を有するCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインと、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインとを含む、ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントである。特定の実施形態では、ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントは、それぞれ配列番号28及び配列番号55の配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗ADAM9抗体は、それぞれ配列番号142及び配列番号68の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗ADAM9抗体は、それぞれ配列番号152及び配列番号68の配列を有する重鎖と軽鎖とを含み、
WCは、1または2である。いくつかの実施形態では、WCは、2である。
I.抗体及びその結合ドメイン
A.抗体可変ドメインの特性決定
B.抗体定常ドメインの特性決定
1.軽鎖の定常領域
EPKSCDKTHTCPPCP
ERKCCVECPPCP
ESKYGPPCPSCP上述のとおり、IgG4ヒンジ領域は、安定化する突然変異、例えば、S228P置換を含んでいてもよい。例示的な安定化されたヒトIgG4ヒンジ領域のアミノ酸配列は、(配列番号77)である。
ESKYGPPCPPCP
b.Fcγ受容体(FcγR)
FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)及びFcγRIII(CD16)は、活性化する(すなわち、免疫系を向上させる)受容体であり、FcγRIIB(CD32B)は、阻害(すなわち、免疫系を弱める)受容体である。加えて、新生児Fc受容体(FcRn)との相互作用が、エンドソームから細胞表面へのIgG分子の再循環及び血中への放出を媒介する。例示的な野生型IgG1(配列番号1)、IgG2(配列番号2)、IgG3(配列番号3)及びIgG4(配列番号4)のアミノ酸配列を上に提示している。
c.変異体Fc領域
エフェクター機能を減少させるか、または失わせるL234A/L235A置換(下線で示される)と、2つのCH3ドメインが互いにジスルフィド結合によって共有結合するのが可能になるか、または医薬薬剤の結合が可能になるS442C置換(下線で示される)とを含む。このような分子のアミノ酸配列は、(配列番号80)であり、
特に、T250Q、M252Y、S254T、T256E、K288D、T307Q、V308P、A378V、M428L、N434A、H435K及びY436Iから選択される2つ以上の置換。番号付けは、KabatにあるEUインデックスの番号付けである。
(A)M252Y、S254T及びT256E;
(B)M252Y及びS254T;
(C)M252Y及びT256E;
(D)T250Q及びM428L;
(E)T307Q及びN434A;
(F)A378V及びN434A;
(G)N434A及びY436I;
(H)V308P及びN434A;または
(I)K288D及びH435K
の置換を含む変異体IgG Fc領域を有する。
(A)エフェクター機能及び/またはFcγRを変える1つ以上の突然変異と、
(B)血清半減期を延ばす1つ以上の突然変異とを含む変異体Fc領域を有する免疫コンジュゲートを包含する。
II.例示的な抗ADAM9抗体
(1)がん細胞表面で内因性発現する場合に、ヒトADAM9に免疫特異的に結合する能力;
(2)同様の結合アフィニティで、ヒト及び非ヒト霊長類ADAM9(例えば、カニクイザルADAM9)に特異的に結合する;
(3)4nM以下の平衡結合定数(KD)で、ヒトADAM9に特異的に結合する;
(4)4nM以下の平衡結合定数(KD)で、非ヒト霊長類ADAM9に特異的に結合する;
(5)5×105M-1分-1以上のオンレート(ka)で、ヒトADAM9に特異的に結合する;
(6)1×106M-1分-1以上のオンレート(ka)で、非ヒト霊長類ADAM9に特異的に結合する;
(7)1×10-3分-1以下のオフレート(kd)でヒトADAM9に特異的に結合する;
(8)9×10-4分-1以下のオフレート(kd)で非ヒト霊長類ADAM9に特異的に結合する。
(9)キメラまたはマウス親抗体と比較して、cyno ADAM9に対する結合アフィニティ(例えば、BIACORE(登録商標)分析によって決定されるような)において、少なくとも100倍の向上(例えば、少なくとも100倍、少なくとも150倍、少なくとも200倍、少なくとも250倍、少なくとも300倍、少なくとも350倍、少なくとも400倍、少なくとも450倍、少なくとも500倍、少なくとも550倍、または少なくとも600倍の向上)を有し、ヒトADAM9に対する高アフィニティ結合(例えば、BIACORE(登録商標)分析)を保持するように最適化される。
A.マウス抗ヒトADAM9抗体
(A)(1)MAB-AのVHドメインの3個のCDRH;及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVHドメインの4個のFR;または
(B)(1)MAB-AのVLドメインの3個のCDRL;及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVLドメインの4個のFR;または
(C)MAB-Aの最適化された変異体のVHドメインの3個のCDRH;及び
MAB-AのVLドメインの3個のCDRL;または
(D)MAB-AのVHドメインの3個のCDRH;及び最適化された変異体MAB-AのVLドメインの3個のCDRL;または
(E)MAB-Aの最適化された変異体のVHドメインの3個のCDRH;及び最適化されたMAB-AのVLドメインの3個のCDRL;または
(F)(1)MAB-Aの最適化された変異体のVHドメインの3個のCDRH;及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVHドメインの4個のFR;または
(G)(1)MAB-Aの最適化された変異体のVLドメインの3個のCDRL;及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVLドメインの4個のFR;または
(H)(1)MAB-Aのヒト化/最適化された変異体のVHドメイン;及び
(2)MAB-Aのヒト化/最適化された変異体のVLドメイン
を含む免疫コンジュゲートに関する。マウス抗体「MAB-A」
B.例示的なヒト化/最適化された抗ADAM9-VHドメイン及びVLドメイン
1.MAB-Aの変異体VHドメイン
X1は、MまたはIであり;X2は、NまたはFであり;
X3は、KまたはRであり;X4は、KまたはQであり;
X5は、SまたはGであり、及びX6は、P、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはDであり;
X7、X8、X9、X10及びX11は、以下になるように選択される。
hMAB-A VH(2)(配列番号17) hMAB-A VH(2D)(配列番号23)
hMAB-A VH(3)(配列番号18) hMAB-A VH(2E)(配列番号24)
hMAB-A VH(4)(配列番号19) hMAB-A VH(2F)(配列番号25)
hMAB-A VH(2A)(配列番号20) hMAB-A VH(2G)(配列番号26)
hMAB-A VH(2B)(配列番号21) hMAB-A VH(2H)(配列番号27)
hMAB-A VH(2C)(配列番号22) hMAB-A VH(2I)(配列番号28)
及びhMAB-A VH(2J)(配列番号29)
を以下に示す(CDRH残基は、1本の下線が引かれた状態で示されている。hMAB-A VH(1)(配列番号7)に関する差は、二重下線で示されている)。
FRH1ドメイン(配列番号30):EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS
FRH2ドメイン(配列番号31):WVRQAPGKGLEWVG
FRH3ドメイン(配列番号32):RFTISLDNSKNTLYLQMGSLRAEDTAVYYCAR
FRH4ドメイン(配列番号33):WGQGTTVTVSS
配列番号8:SYWMH
配列番号34:SYWIH
配列番号9:EIIPINGHTNYNEKFKS
配列番号35:EIIPIFGHTNYNEKFKS
配列番号36:EIIPIFGHTNYNERFQG
配列番号10:GGYYYYGSRDYFDY
配列番号37:GGYYYYFNSGTLDY
配列番号38:GGYYYYIGKGVLDY
配列番号39:GGYYYYPRFGWLDY
配列番号40:GGYYYYTGKGVLDY
配列番号41:GGYYYYDSNAVLDY
配列番号42:GGYYYYFHSGTLDY
配列番号43:GGYYYYFNKAVLDY
配列番号44:GGYYYYGGSGVLDY
配列番号45:GGYYYYPRQGFLDY
配列番号46:GGYYYYYNSGTLDY
(1)以下のアミノ酸配列を有するCDRH1ドメイン
配列番号47:SYWX1H
ここで、X1は、MまたはIであり;
(2)以下のアミノ酸配列を有するCDRH2ドメイン
配列番号48:EIIPIX2GHTNYNEX3FX4X5
X2、X3、X4及びX5は、独立して選択され、
X2は、NまたはFであり;X3は、KまたはRであり;
X4は、KまたはQであり;X5は、SまたはGである。
及び
(3)以下のアミノ酸配列を有するCDRH3ドメイン
配列番号49:GGYYYYX6X7X8X9X10X11DY
ここで、X6は、P、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはDであり、X7、X8、X9、X10は、以下になるように選択される。
2.MAB-Aの変異体VLドメイン
X12は、KまたはRであり;X13は、DまたはSであり;
X14は、MまたはLであり;X15は、HまたはYであり;
X16は、EまたはSであり;X17は、DまたはTである。
FRL1ドメイン(配列番号58):DIVMTQSPDSLAVSLGERATISC
FRL2ドメイン(配列番号59):WYQQKPGQPPKLLIY
FRL3ドメイン(配列番号60):GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFATYYC
FRL4ドメイン(配列番号61):FGQGTKLEIK
配列番号12:KASQSVDYDGDSYMN
配列番号62:KASQSVDYSGDSYMN
配列番号63:RASQSVDYSGDSYMN
配列番号64:RASQSVDYSGDSYLN
配列番号14:QQSHEDPFT
配列番号65:QQSYSTPFT
(1)以下のアミノ酸配列を有するCDRL1ドメイン
配列番号66:X12ASQSVDYX13GDSYX14N
ここで、X12、X13、X14は、独立して選択され、
X12は、KまたはRであり;X13は、DまたはSであり;X14は、MまたはLであり;
(2)以下のアミノ酸配列を有するCDRL2ドメイン
配列番号13:AASDLES
及び
(3)以下のアミノ酸配列を有するCDRL3ドメイン
配列番号67:QQSX15X16X17PFT
ここで、X15、X16,及びX17は、独立して選択され、
X15は、HまたはYであり;X16は、EまたはSであり;X17は、DまたはTである。
(a)それぞれ、配列番号8、35及び10及び配列番号62、13、14;
(b)それぞれ、配列番号8、35及び10及び配列番号63、13、14;
(c)それぞれ、配列番号8、36及び10及び配列番号63、13、14;
(d)それぞれ、配列番号34、36及び10及び配列番号64、13、65;
(e)それぞれ、配列番号8、35及び37及び配列番号62、13、14;
(f)それぞれ、配列番号8、35及び38及び配列番号62、13、14;
(g)それぞれ、配列番号8、35及び39及び配列番号62、13、14;
(h)それぞれ、配列番号8、35及び40及び配列番号62、13、14;
(i)それぞれ、配列番号8、35及び41及び配列番号62、13、14;
(j)それぞれ、配列番号8、35及び42及び配列番号62、13、14;
(k)それぞれ、配列番号8、35及び43及び配列番号62、13、14;
(l)それぞれ、配列番号8、35及び44及び配列番号62、13、14;
(m)それぞれ、配列番号8、35及び45及び配列番号62、13、14;及び
(n)それぞれ、配列番号8、35及び46及び配列番号62、13、14
からなる群から選択される配列を有する、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインと、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインを含む。
(a)それぞれ、配列番号17及び配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号17及び配列番号56;
(c)それぞれ、配列番号18及び配列番号56;
(d)それぞれ、配列番号19及び配列番号57;
(e)それぞれ、配列番号20及び配列番号55;
(f)それぞれ、配列番号21及び配列番号55;
(g)それぞれ、配列番号22及び配列番号55;
(h)それぞれ、配列番号23及び配列番号55;
(i)それぞれ、配列番号24及び配列番号55;
(j)それぞれ、配列番号25及び配列番号55;
(k)それぞれ、配列番号26及び配列番号55;
(l)それぞれ、配列番号27及び配列番号55;
(m)それぞれ、配列番号28及び配列番号55;及び
(n)それぞれ、配列番号29及び配列番号55
の配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または100%の同一性を有する配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。
(a)それぞれ、配列番号50及び配列番号68;
(b)それぞれ、配列番号51及び配列番号68;
(c)それぞれ、配列番号52及び配列番号68;
(d)それぞれ、配列番号141及び配列番号68;
(e)それぞれ、配列番号142及び配列番号68;
(f)それぞれ、配列番号143及び配列番号68;
(g)それぞれ、配列番号151及び配列番号68;
(h)それぞれ、配列番号152及び配列番号68;
(i)それぞれ、配列番号153及び配列番号68;及び
(j)それぞれ、配列番号154及び配列番号68。
III.抗体薬物コンジュゲート
定義
A.例示的な免疫コンジュゲート
CBAは、リシン残基を介してCyL1に共有結合する、本明細書で上に記載の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり、
CyL1は、以下の式
NとCとの間の二重線
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx3は、(C1-C6)アルキルであり;
L’は、以下の式
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-C(=O)-(B1’);または
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-S-Zs1-(B2’)
によって表され、
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり;
Ra及びRbは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-H、(C1-C3)アルキル、または帯電した置換基またはイオン化可能な基Qであり;
mは、1~6の整数であり、
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数である。
Xは存在せず、Yは-Hである。別のより具体的な実施形態では、NとCとの間の二重線
CBAは、リシン残基を介してCyL2に共有結合する、本明細書で上に記載の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり、
CyL2は、以下の式
NとCとの間の二重線
Rx1及びRx2は、独立して、(C1-C6)アルキルであり;
Reは、-Hまたは(C1-C6)アルキルであり;
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数である。
CBAは、リシン残基を介してCyL3に共有結合する、本明細書で上に記載の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり、
CyL3は、以下の式
m’は、1または2であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数である。
CBAは、システイン残基を介してCyC1に共有結合する、本明細書に記載の本発明の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり、
CyC1は、以下の式
NとCとの間の二重線
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり;
Ra及びRbは、それぞれの場合に、独立して、-H、(C1-C3)アルキルまたは帯電した置換基またはイオン化可能な基Qであり;
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx3は、(C1-C6)アルキルであり;
LCは、
R19及びR20は、それぞれの場合に、独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
m”は、1~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルである。
Xは存在せず、Yは-Hである。別のより具体的な実施形態では、NとCとの間の二重線
CBAは、システイン残基を介してCyC2に共有結合する、本明細書で上に記載の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり、
CyC2は、以下の式
NとCとの間の二重線
Rx1は、(C1-C6)アルキルであり;
Reは、Hまたは(C1-C6)アルキルであり;
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx2は、(C1-C6)アルキルであり;
LC’は、以下の式
ここで、
s1は、CBAに共有結合した部位であり、s2は、CyC2上の-S-基に共有結合した部位であり;
Zは、C(=O)-NR9-または-NR9-C(=O)-であり;
Qは、-H、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり;
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
q及びrは、それぞれの場合に、独立して、0~10の整数であり;
m及びnは、それぞれ独立して、0~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
P’は、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。
Xは存在せず、Yは-Hである。別の具体的な実施形態では、NとCとの間の二重線
CBAは、システイン残基を介してCyC3に共有結合する、本明細書で上に記載の本発明の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり、
CyC3は、以下の式
ここで、
m’は、1または2であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
LC’は、以下の式
ここで、
s1は、CBAに共有結合した部位であり、s2は、CyC3上の-S-基に共有結合した部位であり;
Zは、C(=O)-NR9-または-NR9-C(=O)-であり;
Qは、H、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり;
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
q及びrは、それぞれの場合に、独立して、0~10の整数であり;
m及びnは、それぞれ独立して、0~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
P’は、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。
C.例示的なリンカー分子
特定の実施形態では、二官能リンカーは、以下に記載する式(a1L)~(a10L)のいずれか1つによって表される。
D.例示的な医薬薬剤
1.メイタンシノイド
Lc’は、以下の式
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-C(=O)E (B1);または
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-S-Zs (B2)
によって表され、
C(=O)Eは、反応性エステル基、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル(例えば、2または4-ニトロフェニル)エステル、ジニトロフェニル(例えば、2,4-ジニトロフェニル)エステル、スルホ-テトラフルオロフェニル(例えば、4-スルホ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)エステル、またはペンタフルオロフェニルエステル、好ましくはN-ヒドロキシスクシンイミドエステルであり;
Zsは、以下の式
ここで、
qは、1~5の整数であり;
Uは、-HまたはSO3H、またはその医薬的に許容される塩であり、残りの可変部分は、第1の実施形態の第1~12及び第17の具体的な実施形態のいずれか1つまたはそこに記載される任意のより具体的な実施形態において上に記載したとおりである。
式(C1a’)、(C1a’1)、(C1b’)及び(C1b’1)の-LC Cは、以下の式
式(C2a”)、(C2a”1)、(C2b””)及び(C2b”1)の-LC C’は、以下の式
好ましくは、アミノ酸置換は、保存的であろう(すなわち、置換アミノ酸が、元々のアミノ酸と同様の化学特性を有している)。このような保存的置換は、当該技術分野で知られており、例を上に提示している。アミノ酸改変は、領域(例えば可変ドメイン)の完全な再設計のために、1つ以上のアミノ酸を交換するか、または改変するものまでの範囲であってもよい。可変ドメインを交換すると、結合アフィニティ及び/または特異性が変化する場合がある。他の改変方法は、当該技術分野で既知のカップリング技術、限定されないが、酵素手段、酸化置換及びキレート化を含む技術を用いることを含む。例えば、イムノアッセイのための標識の接続、例えば、ラジオイムノアッセイのための放射性部分の接続に、改変を使用してもよい。改変ポリペプチドは、当該技術分野で確立された手順を用いて作られ、当該技術分野で既知の標準的なアッセイを用いてスクリーニングすることができる。
V.薬物の結合
(a)細胞毒性薬と、アミン反応性基及びチオール反応性基を有するリンカー化合物とを反応させ、アミン反応性基が結合した細胞毒性薬-リンカー化合物を形成する工程と、
(b)CBAと、細胞毒性薬-リンカー化合物とを反応させる工程とを含む、第2の方法によって調製することができる。
(a)CBAと、アミン反応性基及びチオール反応性基を有するリンカー化合物とを反応させ、チオール反応性基が結合した改変CBAを形成する工程と、
(b)改変CBAと、細胞毒性薬とを反応させる工程とを含む、第3の方法によって調製することができる。
ここで、Xはハロゲン;JD-SH、-SSRd、または-SC(=O)Rgであり;Rdは、フェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジルまたはニトロピリジルであり;Rgは、アルキルであり;残りの可変部分は、式(a1)~(a10)について上に記載したとおりであり、細胞毒性薬は、以下の式
ここで、NとCとの間の
二重線
Xは存在せず、Yは-Hである。別のより具体的な実施形態では、NとCとの間の二重線
(a)上述のチオール反応性基を有するイミン含有細胞毒性薬のイミン部分(すなわち、式(C1a’)、(C1a’1)、(C1b’)、(C1b’1)、(C2a”)、(C2a”1)、(C2b”)または(C2b”1)、ここで、NとCとの間の二重線
(b)改変細胞毒性薬と、本明細書に記載の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントとを反応させ、免疫コンジュゲートを形成することによって調製することができる。
VI.本発明の免疫コンジュゲートの使用
VII.医薬組成物
VIII.投与方法
抗ADAM9抗体MAB-Aの腫瘍細胞特異性
マウス抗ADAM9抗体(本明細書でMAB-Aと呼ばれる)は、(1)ADAM9の標的タンパク質処理活性をブロックし、(2)内部移行し、(3)抗腫瘍活性を有することが同定された(例えば、米国特許第8,361,475号を参照)。MAB-Aの腫瘍細胞特異性を、IHCによって観察した。腫瘍組織をMAB-A(0.4μg/mL)と接触させるか、またはアイソタイプ対照(0.4μg/mL)と接触させ、染色の程度を視覚化した。MAB-Aは、種々の大細胞癌、扁平上皮癌及び腺癌非小細胞肺癌細胞型(図1A)、乳癌細胞、前立腺癌細胞、胃癌細胞(図1B)及び結腸癌サンプル(図1C)を強く標識することがわかった。正常組織をMAB-A(1.25μg/mL)と接触させ、染色の程度を視覚化した。上の表2にまとめたように、MAB-Aは、多種多様な正常組織の染色をほとんど示さないか、または全く示さなかった。これらの試験に使用したMAB-Aの濃度は、腫瘍細胞の染色に使用したもののほぼ3倍であったことを注記しておく。これらのIHC試験の結果は、MAB-Aが、正常細胞よりも腫瘍細胞に対して、強い優先的な結合を示すことを示している。
種の交差反応性
ヒトADAM9(huADAM9)及びカニクイザルADAM9(cynoADAM9)に対するMAB-Aの結合を試験した。簡単に言うと、huADAM9、cynoADAM9、無関係の抗原を一次的に発現する293-FT細胞及びCHO-K細胞、またはトランスフェクトしていない親細胞をMAB-Aと共にインキュベートし、その後、ヤギ抗マウスPE二次抗体と共にインキュベートし、FACSによって分析した。図2に示されるように、MAB-Aは、両方の細胞型を一時的に発現するhuADAM9に対して強い結合を示す。MAB-Aは、cynoADAM9に対する良好な結合を示さない。MAB-Aは、親細胞または無関係な抗原を発現する細胞に結合しなかった。ELISAアッセイにおいて、cynoADAMに対する同様の低レベルの結合がみとめられた。
ヒト化及び初期最適化
MAB-Aのヒト化によって、ヒト化VHドメイン(本明細書で「hMAB-A VH(1)」と呼ばれる)及びヒト化VLドメイン(本明細書で「hMAB-A VL(1)」と呼ばれる)が得られた。次いで、結合活性を高め、及び/または以下に更に詳細に記載する、潜在的に不安定なアミノ酸残基を除去するために、ヒト化可変ドメインを最適化した。この1回目の最適化によって、本明細書で「hMAB-A VH(2)」、「hMAB-A VH(3)」及び「hMAB-A VH(4)」と呼ぶ3つの更なるヒト化VHドメインと、本明細書で「hMAB-A VL(2)」、「hMAB-A VL(3)」及び「hMAB-A VL(4)」と呼ぶ3つの更なるヒト化VLドメインが得られた。これに加え、マウスVHドメイン及びVLドメインとヒト定常領域とを有するMAB-Aのキメラ態様(「chMAB-A」)を作成した。マウス及びヒト化/最適化されたVH及びVLドメインのアミノ酸配列を上に提示しており、アラインメントを図3A及び3Bに提示している。これらのヒト化/最適化されたVH及びVLドメインのコンセンサス配列を上に提示している。複数のヒト化可変ドメインが作成される場合、特定の抗ADAM9抗体(例えば、MAB-A)のヒト化重鎖及び軽鎖可変ドメインを、任意の組み合わせで使用してもよく、ヒト化鎖の特定の組み合わせは、特定のVH/VLドメインを参照することによって言及され、例えば、hMAB-A VH(1)及びhMAB-A VL(2)を含む抗体は、具体的に「hMAB-A(1.2)」と呼ばれる。
これらの試験は、アフィニティを下げることなく、CDRからリシン残基を除去するために導入し得る更なる置換も特定した。アフィニティに対する影響を最小限にしつつ、他の潜在的に不安定な残基を除去するために、更なる置換を同定した。
非ヒト霊長類ADAM9に対する結合の最適化
ランダム突然変異を使用し、hMAB-A(2.2)の重鎖CDRH2(Kabat位置53-58)及びCDRH3(Kabat位置95-100及び100a-100f)ドメイン内に置換を導入した。この変異体をスクリーニングし、非ヒト霊長類ADAM9(例えば、cynoADAM9)への結合が向上し、huADAM9に対する高アフィニティ結合を保持するクローンを同定した。CDRH3(Kabat位置100a-100f)内の突然変異の2種類の独立したスクリーニングから、48種類のクローンを選択した。表4は、2つの独立したスクリーニングからcynoADAM9に対する結合の向上について選択したhMAB-A(2.2)クローンからのCDRH3 Kabat残基100a-fのアミノ酸配列のアラインメントを提示する。更なるクローンアラインメントを表5に提示している。このような表で示されるように、各実験で、別個の置換パターンに含まれる同様のクローンが発生した。
抗体hMAB-A(2I.2)の免疫組織化学試験
hMAB-A(2I.2)の細胞特異性をIHCによって観察した。陽性対照及び陰性対照細胞及び正常なヒト及びカニクイザル組織を、hMAB-A(2I.2)(2.5μg/mL)またはアイソタイプ参照(2.5μg/mL)と接触させ、染色の程度を視覚化した。この試験の結果を表7にまとめている。
変異体Fc領域を含むhMAB-A(2I.2)
hMAB-A(2I.2)は、κ軽鎖定常領域を有する軽鎖(配列番号68)と、野生型IgG重鎖定常領域を有する重鎖(配列番号52)とを含む。以下の置換をFc領域に導入することによってFc変異体を作成した。L234A/L235A(例えば、配列番号78を参照)、hMAB-A(2I.2)(AA)と呼ばれる;S442C(例えば、配列番号79を参照)、hMAB-A(2I.2)(C)と呼ばれる;及びL234A/L235A/S442C(例えば、配列番号80を参照)、hMAB-A(2I.2)(AA/C)と呼ばれる。huADAM9-His及びcynoADAM9-Hisに対する各Fc変異体の結合をELISAアッセイによって試験した。簡単に言うと、ヒスチジン含有ペプチドに結合し、マイクロタイタープレート上にコーティングされた抗体を使用し、Hisペプチドタグ化可溶性cynoADAM9またはHisペプチドタグ化可溶性huADAM9(0.5μg/mL)を捕捉し、親hMAB-A(2.2)及びFc変異体の段階的希釈物の結合を試験した。結合曲線huADAM9及びcynoADAM9は、図5A及び図5Bに提示されており、それぞれ、Fc変異体が、野生型Fc領域を有するhMAB-A(2I.2)の結合アフィニティを保持していたことを示している。
標的発現分析
異なる適応症間でADAM9発現を評価するために、20種類の異なる腫瘍型を用いた組織マイクロアレイ(TMA)を、まず、予備研究使用のためにImmunoGenで開発されたADAM9 IHCアッセイを用いて評価した。
1*(1+強度で染色する細胞の割合)
+2*(2+強度で染色する細胞の割合)
+3*(3+強度で染色する細胞の割合)
=Hスコア。
抗ADAM9抗体インターナリゼーション試験
本発明の抗ADAM9抗体のインターナリゼーションを評価するためにフローサイトメトリーに基づくインターナリゼーション実験を、Alexa Fluor 488に結合されたhMAB-A(2.2)、hMAB-A(2I.2)及びhMAB-A(2I.2)-S442C抗体で行った。
抗ADAM9抗体細胞処理試験
細胞上での標的結合、chMAB-Aの取り込み、リポソーム分解を評価するために、既に記載した3H-プロピオンアミド標識された抗体を処理する方法を使用した(Lai et al.、Pharm Res.2015年11月;32(11):3593-603)。この方法を用い、ADAM9を標的とするchMAB-A抗体を、リシン残基を介したトリチウム化プロピオネートを用いてわずかに標識した。細胞結合、取り込み、リポソームへのトラフィッキングの時に、[3H]プロピオネート標識されたAb(3H-Ab)が分解し、リシン-[3H]プロピオンアミドが、細胞成長培地に放出されることが以前示されている。有機溶媒を加えると、インタクトな標識された抗体が沈殿し、リシン-[3H]プロピノアミド溶液が残り、これは、抗体処理の程度の簡便かつ正確な指標となる。
製造プロトコルあたり、1mLのSOLVABLE(Perkin Elmer)を各ウェルサンプルに加え、50℃の水浴で一晩インキュベートした。サンプルを水浴から取り出し、20mLのガラスシンチレーションバイアルに移し、EDTA及びH2O2をサンプルに加え、次いで、さらに50℃で1時間インキュベートした。サンプルをHClでクエンチし、15mLのOptima Gold液体シンチレーション液(Perkin Elmer)を加え、サンプルを十分にボルテックス撹拌した。LSCで計測する前に、サンプルを暗室に最短で4時間保持した。タンパク質を含まないアセトン抽出物サンプルを、高減圧下、体積が1mL未満になるまで乾燥させ、LSC前に、上述のようなSolvableを用いて処理した。得られたサンプルのCPM値から、結合し、分解し、インタクトな標識された抗体の量を計算した。
ヒト化/最適化された抗ADAM9抗体及び薬物コンジュゲートの結合アフィニティ試験
抗原結合に対する結合の結果を評価するために、ADAM9に対する各抗ADAM9免疫コンジュゲート及びそのそれぞれの結合していない抗体の相対結合アフィニティを、FACS分析によって、ヒトADAM9またはカニクイザルADAM9のいずれかを異所的に発現する300-19細胞で決定した。簡単に言うと、ADAM9を発現する300-19細胞を、段階希釈した抗ADAM9抗体または免疫コンジュゲートと共に、FACSバッファー(PBS、0.1% BSA、0.01% NaN3)中、4℃で30分間インキュベートした。次いで、サンプルを洗浄し、蛍光標識した二次抗体と共に4℃で30分間インキュベートした。各濃度での蛍光強度の正規化された平均値をプロットし、結合のEC50を、非線形回帰分析を用いて計算した(GraphPad Prims 4.0)。この試験から得た結果を表14にまとめている。
N-(2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)-11-(3-((((S)-8-メトキシ-6-オキソ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)メチル)-5-((((S)-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)メチル)フェニル)-13,13-ジメチル-2,5,8-トリオキサ-14,15-ジチア-11-アザノナデカン-19-アミド(化合物D6)の合成
N1-(2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)-N6-((S)-1-(((S)-1-((3-((((S)-8-メトキシ-6-オキソ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)メチル)-5-((((S)-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アジパミド(化合物D5)の合成
1-((2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)アミノ)-4-((5-((3-((((S)-8-メトキシ-6-オキソ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)メチル)-5-((((S)-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)-2-メチル-5-オキソペンタン-2-イル)1スルファニル)-1-オキソブタン-2-スルホン酸(化合物D4)の合成
遊離チオールD1(88mg、0.105mmol)及び1-((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ)-1-オキソ-4-(ピリジン-2-イルジスルファニル)ブタン-2-スルホン酸(スルホ-SPDB)(64.0mg、0.158mmol)の無水ジクロロメタン(2.10mL)懸濁物に、DIPEA(55.0μL、0.315mmol)を窒素下、室温で加えた。混合物を16時間撹拌し、次いで、1-(2-アミノエチル)-1H-ピロール-2,5-ジオン塩酸塩(55.6mg、0.315mmol)、無水ジクロロメタン(1.0mL)及びDIPEA(0.055mL、0.315mmol)を加えた。混合物を室温で更に5時間撹拌し、その時点で、反応物を高減圧下で濃縮した。得られた残渣をRP-HPLC(C18、CH3CN/H2O)によって精製した。所望の生成物を含有するフラクションを凍結させ、凍結乾燥し、マレイミドD4(20mg、収率16%)を白色固体として得た。LCMS=4.92分(8分法)。MS(m/z):1158.6(M+1)+。
N-(2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチル)-11-(3-((((S)-8-メトキシ-6-オキソ-11,12,12a,13-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)メチル)-5-((((S)-8-メトキシ-6-オキソ-12a,13-ジヒドロ-6H-ベンゾ[5,6][1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-9-イル)オキシ)メチル)フェニル)-2,5,8-トリオキサ-11-アザペンタデカン-15-アミド(化合物D7)の合成
抗ADAM9抗体hMAB-A(2I.2)-S442C-DGN549のシステイン部位特異的コンジュゲートの調製
hMAB-A(2I.2)-S442Cは、配列番号68の軽鎖配列(配列番号55のVL配列を含む)と、配列番号142の重鎖配列(配列番号28のVH配列を含む)とを含む、ヒト化/最適化された抗体であり、Xがリシンである場合、配列番号142の6番目から最後の残基に対応する操作されたCysを含み、またはXが存在しない場合、配列番号142の5番目から最後の残基に対応する操作されたCysを含む。
抗ADAM9抗体のリシンが結合したIGNコンジュゲートの調製
a.hMAB-A(2I.2)-DGN549の調製
hMAB-A(2I.2)は、配列番号68の軽鎖配列と、配列番号52の重鎖配列とを含むヒト化/最適化された抗体である。15mMの2-[4-(ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]エタンスルホン酸(HEPES)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)を用いてpH8.5で緩衝化したhMAB-A(2I.2)抗体を含有する溶液に、4.8当量のDGN549-L(化合物D2)をDMAのストック溶液として加え、最終溶媒組成を10%(v/v)DMA及び90%(v/v)バッファー水溶液とした。反応を25℃で4時間進めた。
b.hMAB-A(2.2)-DGN549の調製
c.hMAB-A(2C.2)-DGN549の調製
d.chMAB-A-DGN549、chMAB-A-sSPDB-IGN137、chMAB-A-IGN23及びchMAB-A-sSPDB-DGN462の調製
抗ADAM9抗体のリシンが結合したDMコンジュゲートの調製
a.hMAB-A(2I.2)-sSPDB-DM4の調製
hMAB-A(2I.2)は、配列番号68の軽鎖配列と、配列番号52の重鎖配列とを含むヒト化/最適化された抗体である。
b.hMAB-A(2C.2)-sSPDB-DM4の調製
c.hMAB-A(2.2)-sSPDB-DM4の調製
d.chMAB-A-sSPDB-DM4及びchMAB-A-SMCC-DMlの調製
抗ADAM9抗体薬物コンジュゲートのインビトロ細胞毒性
ADAM9を発現する細胞株のパネルに対する種々の抗ADAM9抗体免疫コンジュゲートのインビトロ細胞毒性を、標的ではないIgG1コンジュゲートと比較した。具体的には、治療の24時間前に、500~2000細胞/ウェルを96ウェルプレートに接種した。コンジュゲートを、段階的な3倍希釈を用い、培地で希釈し、ウェルあたり100μLを加えた。細胞を含むが、コンジュゲートを含まない対照ウェルと、培地のみを含むウェルが、各アッセイプレートに含まれていた。各データ点について、アッセイを3個ずつ実施した。プレートを加湿した5%CO2インキュベータ中、37℃で4~5日間インキュベートした。次いで、WST-8に基づくCell Counting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies)を用い、各ウェル中の生存可能な細胞の相対数を決定した。まず、培地バックグラウンド吸光度で補正し、次いで、それぞれの値を、対照ウェル(未処理細胞)の値の平均で割り算することによって、各ウェル中の細胞の生存している分率を計算した。生存している細胞の割合を、コンジュゲート濃度に対してプロットし、活性のEC50を、非線形回帰分析(GraphPad Prims 4.0)を用いて計算した。
Calu3ヒト非小細胞肺腺癌異種移植片を有するSCIDマウスにおける抗ADAM9抗体薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性
種々の投薬量のhMAB-A(2.2)-sSPDB-DM4及び1種類の投薬量のchMAB-A-DGN549コンジュゲートの抗腫瘍活性を、ヒト肺腺癌皮下異種移植モデルであるCalu3細胞を含む雌SCIDマウスで評価した。
H1703ヒト非小細胞肺扁平上皮癌異種移植片を有するSCIDマウスにおける抗ADAM9抗体薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性
種々の投薬量のhMAB-A(2.2)-sSPDB-DM4コンジュゲートの抗腫瘍活性を、NSCLC扁平上皮細胞癌異種移植片モデルである、H1703細胞を有する雌SCIDマウスで評価した。
48匹のマウスを、腫瘍体積によって、8グループ(1グループあたり6匹のマウス)に無作為に分けた。腫瘍体積は、76.18~159.00(115.19±22.08、平均±SD)mm3の範囲であった。マウスを測定し、移植から19日後の腫瘍体積に基づき、無作為に分けた。移植(4/21/16)から20日目に、マウスに投薬した。マウスの体重は、20.20~29.15(23.88±1.95、平均±SD)グラムであった。各グループ中のマウスは、パンチ法によって特定した。試験薬剤及びビヒクルの投与は、27ゲージ、1/2インチ針を取り付けた1.0mLのシリンジを用いることによって、静脈内で行われた。グループは、以下が含まれていた。ビヒクル(PBS)を150μL/マウスで投薬した対照グループ、qdx1、chKTI-sSPDB-DM4を5mg/kgで、qdxl、hMAB-A(2.2)-sSPDB-DM4を1.25mg/kgで、qdxl、hMAB-A(2.2)-sSPDB-DM4を2.5mg/kgで、qdxl、hMAB-A(2.2)-sSPDB-DM4を5mg/kgで、qdxl。
頭頸部異種移植片のDetroit562扁平上皮癌を有するSCIDマウスにおける抗ADAM9抗体薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性
種々の投薬量のchMAB-A-sSPDB-DM4コンジュゲートの抗腫瘍活性を、咽頭癌異種移植片モデルである、Detroit562を含む雌CD-I免疫欠損マウスで評価した。
グループには、以下が含まれていた。ビヒクル(PBS)を投薬された対照グループ、chMAB-A-sSPDB-DM4を5mg/kg、qdxl及びchMAB-A-sSPDB-DM4を1.25mg/kg、qdxl。
SNU-5胃癌異種移植片を有するNudeマウスにおける抗ADAM9抗体薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性
種々の投薬量のhuMAB-A(2.2)-sSPDB-DM4及び1種類の投薬量のhuMAB-A(2I.2)-S442C-DGN549コンジュゲートの抗腫瘍活性を、ヒト胃癌異種移植モデルであるSnu-5細胞を含む雌Nudeマウスで評価した。
SW48大腸癌細胞株異種移植片を有するマウスにおける抗ADAM9抗体薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性
種々の投薬量のhMAB-A(2.2)-sSPDB-DM4及びhuMAB-A(2I.2)-S442C-DGN649コンジュゲートの抗腫瘍活性を、大腸癌細胞株異種移植モデルであるSW48細胞を含む雌Nudeマウスで評価した。
FcRn結合を向上させることによって、抗ADAM9抗体メイタンシノイドコンジュゲートの曝露を延ばす
抗ADAM9抗体メイタンシノイドコンジュゲートが、効力を発揮する潜在能力を最大にするために、FcRn結合を向上させることによって抗体薬物コンジュゲートの曝露時間を延ばすために、置換M252Y、S254T及びT256E(「YTE突然変異」)を抗ADAM9抗体であるhMAB-A(2I.2)及びhMAB-A(2I.2)-S442CのFc領域に導入した。FcRnは、血清IgGレベルの維持において、主要な役割を果たす。非特異的に取り込まれるIgGは、pH依存性の相互作用に起因して、エンドソーム中のFcRnに結合する。次いで、FcRnが結合したIgGは、再循環するエンドソーム内に選別され、細胞表面に再び運ばれ、その場所で、中性pHに起因して、IgGが放出される。FcRn結合の向上は、選別を向上させ、薬物動態を向上させることができる。
[1]
抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントを含む免疫コンジュゲートであって、
(I)前記抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントは、医薬薬剤に結合されており、
(II)前記抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントは、軽鎖可変(VL)ドメインと重鎖可変(VH)ドメインとを含み、前記重鎖可変ドメインは、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインは、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインを含み、
(A)前記CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインは、MAB-Aの最適化された変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し、前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインは、MAB-Aの軽鎖可変(VL)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有するか、または
(B)前記CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインは、MAB-Aの重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し、前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインは、MAB-Aの最適化された変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインのアミノ酸配列を有するか、または
(C)前記CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインは、MAB-Aの最適化された変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインのアミノ酸配列を有し、前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインは、MAB-Aの最適化された変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインのアミノ酸配列を有する、前記免疫コンジュゲート。
[2]
前記抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、
(A)(1)MAB-Aの重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン、及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVHドメインのFR1、FR2、FR3及びFR4、または
(B)(1)MAB-Aの軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン、及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVLドメインのFR1、FR2、FR3及びFR4、または
(C)(1)MAB-Aの最適化された変異体の重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン、及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVHドメインのFR1、FR2、FR3及びFR4、または
(D)(1)MAB-Aの最適化された変異体の軽鎖可変(VL)ドメインのCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン、及び
(2)MAB-Aのヒト化変異体のVLドメインのFR1、FR2、FR3及びFR4、または
(E)(1)MAB-Aのヒト化/最適化された変異体の重鎖可変(VH)ドメイン、
(2)MAB-Aのヒト化/最適化された変異体のVL軽重鎖可変(VL)ドメイン
を含む、[1]に記載の免疫コンジュゲート。
[3]
MAB-Aの前記最適化された変異体の前記重鎖可変(VH)ドメインのCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインは、それぞれ、以下のアミノ酸配列:
(1)配列番号47(SYWX1H)
(ここで、X1は、MまたはIである)、
(2)配列番号48(EIIPIX2GHTNYNEX3FX4X5)
(ここで、X2、X3、X4及びX5は、独立して選択され、
X2は、NまたはFであり;X3は、KまたはRであり;
X4は、KまたはQであり、
X5は、SまたはGである)、
(3)配列番号49(GGYYYYX6X7X8X9X10X11DY)
(ここで、X6は、P、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはDであり、X7、X8、X9、X10及びX11は、
(A)X6がPである場合、
X7は、KまたはRであり;X8は、FまたはMであり;X9は、Gであり;
X10は、WまたはFであり;X11は、M、LまたはKであり;
(B)X6が、F、YまたはWである場合、
X7は、NまたはHであり;X8は、SまたはKであり;X9は、GまたはAであり;
X10は、TまたはVであり;X11は、M、LまたはKであり;
(C)X6が、I、LまたはVである場合、
X7は、Gであり;X8は、Kであり;X9は、GまたはAであり;
X10は、Vであり;X11は、M、LまたはKであり;
(D)X6がTである場合、
X7は、Gであり;X8は、K、MまたはNであり;X9は、Gであり;
X10は、VまたはTであり;X11は、LまたはMであり;
(E)X6がGである場合、
X7は、Gであり;X8は、Sであり;X9は、Gであり;
X10は、Vであり;X11は、Lであり、
(F)X6がDである場合、
X7は、Sであり;X8は、Nであり;X9は、Aであり;
X10は、Vであり;X11は、Lであるように選択される)を有する、[1]または[2]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[4]
[1]~[3]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートであって、MAB-Aの前記最適化された変異体の前記重鎖可変(VH)ドメインは、配列番号15のアミノ酸配列を含み、
X1は、MまたはIであり;X2は、NまたはFであり;
X3は、KまたはRであり;X4は、KまたはQであり;
X5は、SまたはGであり、X6は、P、F、Y、W、I、L、V、T、GまたはDであり;
X7、X8、X9、X10及びX11は、
X6がPである場合、X7は、KまたはRであり;X8は、FまたはMであり;X9は、Gであり;X10は、WまたはFであり;X11は、M、LまたはKであり;
X6が、F、YまたはWである場合、X7は、NまたはHであり;X8は、SまたはKであり;X9は、GまたはAであり;X10は、TまたはVであり;X11は、M、LまたはKであり;
X6が、I、LまたはVである場合、X7は、Gであり;X8は、Kであり;X9は、GまたはAであり;X10は、Vであり;X11は、M、LまたはKであり;
X6がTである場合、X7は、Gであり;X8は、K、MまたはNであり;X9は、Gであり;X10は、VまたはTであり;X11は、LまたはMであり;
X6がGである場合、X7は、Gであり;X8は、Sであり;X9は、Gであり;X10は、Vであり;X11は、Lであり;
X6がDである場合、X7は、Sであり;X8は、Nであり;X9は、Aであり;X10は、Vであり;X11は、Lであるように選択される、前記免疫コンジュゲート。
[5]
MAB-Aの前記最適化された変異体の前記重鎖可変(VH)ドメインは、
(1)hMAB-A VH(1)(配列番号16);
(2)hMAB-A VH(2)(配列番号17);
(3)hMAB-A VH(3)(配列番号18);
(4)hMAB-A VH(4)(配列番号19);
(5)hMAB-A VH(2A)(配列番号20);
(6)hMAB-A VH(2B)(配列番号21);
(7)hMAB-A VH(2C)(配列番号22);
(8)hMAB-A VH(2D)(配列番号23);
(9)hMAB-A VH(2E)(配列番号24);
(10)hMAB-A VH(2F)(配列番号25);
(11)hMAB-A VH(2G)(配列番号26);
(12)hMAB-A VH(2H)(配列番号27);
(13)hMAB-A VH(2I)(配列番号28);及び
(14)hMAB-A VH(2J)(配列番号29)からなる群から選択される、[4]に記載の免疫コンジュゲート。
[6]
MAB-Aの前記最適化された変異体の前記軽鎖可変(VL)ドメインの前記CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインは、それぞれ、
(1)配列番号66(X12ASQSVDYX13GDSYX14N)
(ここで、X12、X13、X14は、独立して選択され、
X12は、KまたはRであり;X13は、DまたはSであり;X14は、MまたはLである);
(2)配列番号13(AASDLES);及び
(3)配列番号67(QQSX15X16X17PFT)
(ここで、X15、X16及びX17は独立して選択され、
X15は、HまたはYであり;X16は、EまたはSであり;X17は、DまたはTである)
のアミノ酸配列を有する、[1]~[5]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[7]
[1]~[6]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートであって、前記軽鎖可変(VL)ドメインは、配列番号53のアミノ酸配列を含む、
X12は、KまたはRであり;X13は、DまたはSであり;
X14は、MまたはLであり;X15は、HまたはYであり;
X16は、EまたはSであり;X17は、DまたはTである)
前記免疫コンジュゲート。
[8]
MAB-Aの前記最適化された変異体の前記軽鎖可変(VL)ドメインが、
(1)hMAB-A VL(1)(配列番号54);
(2)hMAB-A VL(2)(配列番号55);
(3)hMAB-A VL(3)(配列番号56);
(4)hMAB-A VL(4)(配列番号57);
(5)hMAB-A VL(2A)(配列番号20)からなる群から選択される、[7]に記載の免疫コンジュゲート。
[9]
前記CDRH1ドメインが、アミノ酸配列SYWMH(配列番号8)を含み、前記CDRH2ドメインが、アミノ酸配列EIIPIFGHTNYNEKFKS(配列番号35)を含み、前記CDRH3ドメインが、アミノ酸配列GGYYYYPRQGFLDY(配列番号45)を含む、[1]に記載の免疫コンジュゲート。
[10]
前記CDRL1ドメインが、アミノ酸配列KASQSVDYSGDSYMN(配列番号62)を含み、前記CDRL2ドメインが、アミノ酸配列AASDLES(配列番号13)を含み、前記CDRL3ドメインが、アミノ酸配列QQSHEDPFT(配列番号14)を含む、[1]または[9]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[11]
前記免疫コンジュゲートが、
(A)hMAB-A(2I.2)の重鎖可変(VH)ドメイン(配列番号28);または
(B)hMAB-A(2I.2)の軽鎖可変(VL)ドメイン(配列番号55);または
(C)hMAB-A(2I.2)の重鎖可変(VH)ドメイン(配列番号28)及びhMAB-A(2I.2)の軽鎖可変(VL)ドメイン(配列番号55)
を含む、[9]または[10]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[12]
前記免疫コンジュゲートが、Fc領域を含む、[1]~[11]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[13]
前記Fc領域が、
(a)FcγRに対する変異体Fc領域のアフィニティを下げる1つ以上のアミノ酸改変、及び/または
(b)システイン残基を導入する1つ以上のアミノ酸改変
を含む変異体Fc領域である、[12]に記載の免疫コンジュゲート。
[14]
FcγRに対する変異体Fc領域のアフィニティを下げる前記1つ以上のアミノ酸改変が、
(A)L234A;
(B)L235A;または
(C)L234A及びL235A
を含み、前記番号付けが、KabatにあるEUインデックスの番号付けである、[13]に記載の免疫コンジュゲート。
[15]
システイン残基を導入する前記1つ以上のアミノ酸改変が、S442Cを含み、前記番号付けが、KabatにあるEUインデックスの番号付けである、[13]または[14]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[16]
前記免疫コンジュゲートが、ヒトADAM9及びcynoADAM9に特異的に結合するヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントを含み、前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、前記医薬薬剤に結合される、[1]に記載の免疫コンジュゲート。
[17]
前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、
(a)それぞれ、配列番号8、35及び10及び配列番号62、13、14;
(b)それぞれ、配列番号8、35及び10及び配列番号63、13、14;
(c)それぞれ、配列番号8、36及び10及び配列番号63、13、14
(d)それぞれ、配列番号34、36及び10及び配列番号64、13、65
からなる群から選択される配列を有する、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3と、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインとを含む、[16]に記載の免疫コンジュゲート。
[18]
前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、
(a)それぞれ、配列番号17及び配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号17及び配列番号56;
(c)それぞれ、配列番号18及び配列番号56;及び
(d)それぞれ、配列番号19及び配列番号57
からなる群から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも99%の同一性を有する配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、[16]または[17]に記載の免疫コンジュゲート。
[19]
前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、
(a)それぞれ、配列番号17及び配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号17及び配列番号56;
(c)それぞれ、配列番号18及び配列番号56;及び
(d)それぞれ、配列番号19及び配列番号57
からなる群から選択される配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、[18]に記載の免疫コンジュゲート。
[20]
前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントは、キメラまたはマウス親抗体と比較して、cynoADAM9に対する結合アフィニティが少なくとも100倍向上し、ヒトADAM9に対する高いアフィニティを保持しているように最適化される、[16]に記載の免疫コンジュゲート。
[21]
前記抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、
(a)それぞれ、配列番号8、35及び37及び配列番号62、13、14;
(b)それぞれ、配列番号8、35及び38及び配列番号62、13、14;
(c)それぞれ、配列番号8、35及び39及び配列番号62、13、14;
(d)それぞれ、配列番号8、35及び40及び配列番号62、13、14;
(e)それぞれ、配列番号8、35及び41及び配列番号62、13、14;
(f)それぞれ、配列番号8、35及び42及び配列番号62、13、14;
(g)それぞれ、配列番号8、35及び43及び配列番号62、13、14;
(h)それぞれ、配列番号8、35及び44及び配列番号62、13、14;
(i)それぞれ、配列番号8、35及び45及び配列番号62、13、14;及び
(j)それぞれ、配列番号8、35及び46及び配列番号62、13、14
からなる群から選択される配列を有する、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインと、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインを含む、[20]に記載の免疫コンジュゲート。
[22]
前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、
(a)それぞれ、配列番号20及び配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号21及び配列番号55;
(c)それぞれ、配列番号22及び配列番号55;
(d)それぞれ、配列番号23及び配列番号55;
(e)それぞれ、配列番号24及び配列番号55;
(f)それぞれ、配列番号25及び配列番号55;
(g)それぞれ、配列番号26及び配列番号55;
(h)それぞれ、配列番号27及び配列番号55;
(i)それぞれ、配列番号28及び配列番号55;及び
(j)それぞれ、配列番号29及び配列番号55
からなる群から選択される配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも99%の同一性を有する配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、[21]に記載の免疫コンジュゲート。
[23]
前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、
(a)それぞれ、配列番号20及び配列番号55;
(b)それぞれ、配列番号21及び配列番号55;
(c)それぞれ、配列番号22及び配列番号55;
(d)それぞれ、配列番号23及び配列番号55;
(e)それぞれ、配列番号24及び配列番号55;
(f)それぞれ、配列番号25及び配列番号55;
(g)それぞれ、配列番号26及び配列番号55;
(h)それぞれ、配列番号27及び配列番号55;
(i)それぞれ、配列番号28及び配列番号55;及び
(j)それぞれ、配列番号29及び配列番号55
からなる群から選択される配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、[22]に記載の免疫コンジュゲート。
[24]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、Fc領域を含む全長抗体である、[16]~[23]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[25]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、
(a)それぞれ、配列番号50及び配列番号68;
(b)それぞれ、配列番号51及び配列番号68;及び
(c)それぞれ、配列番号52及び配列番号68からなる群から選択される配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、[24]に記載の免疫コンジュゲート。
[26]
前記Fc領域が、以下を含む変異体Fc領域である、[16]~[25]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート:
(a)L234A、L235A並びにL234A及びL235Aからなる群から選択される、FcγRに対する前記変異体Fc領域のアフィニティを下げる1つ以上のアミノ酸改変;及び/または
(b)S442にシステイン残基を導入するアミノ酸改変を含む変異体Fc領域(前記番号付けは、KabatにあるEUインデックスの番号付けである)及び/または
(c)M252Y、S254T及びT256Eからなる群から選択されるFcRnに対する前記変異体Fc領域の半減期を延ばす1つ以上のアミノ酸置換。
[27]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、
(a)それぞれ、配列番号141及び配列番号68;
(b)それぞれ、配列番号142及び配列番号68;
(c)それぞれ、配列番号143及び配列番号68;
(d)それぞれ、配列番号151及び配列番号68;
(e)それぞれ、配列番号152及び配列番号68;
(f)それぞれ、配列番号153及び配列番号68;及び
(g)それぞれ、配列番号154及び配列番号68
からなる群から選択される配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、[21]に記載の免疫コンジュゲート。
[28]
配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号151、配列番号152、配列番号153または配列番号154のXがリシンである、[27]に記載の免疫コンジュゲート。
[29]
配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号151、配列番号152、配列番号153または配列番号154のXが存在しない、[27]に記載の免疫コンジュゲート。
[30]
前記免疫コンジュゲートは、以下の式によって表され、
CBAは、リシン残基を介してCyL1に共有結合する、[1]~[14]及び[16]~[29]のいずれか一項に記載の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり、
CyL1は、以下の式
NとCとの間の二重線
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx3は、(C1-C6)アルキルであり;
L’は、以下の式
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-C(=O)- (B1’);または
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-S-Zs1- (B2’)
によって表され、
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり;
Ra及びRbは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-H、(C1-C3)アルキル、または帯電した置換基またはイオン化可能な基Qであり;
mは、1~6の整数であり、
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数である、[1]~[14]及び[16]~[29]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[31]
Ra及びRbが両方ともHであり;R5が、HまたはMeである、[30]に記載の免疫コンジュゲート。
[32]
Pが、2~5個のアミノ酸残基を含むペプチドである、[30]または[31]に記載の免疫コンジュゲート。
[33]
Pが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号144)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号145)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号146)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Met-Ala、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe及びGln-Alaから選択される、[30]~[32]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[34]
Pが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-AlaまたはD-Ala-D-Alaである、[33]に記載の免疫コンジュゲート。
[35]
Qが、-SO3Hまたはその医薬的に許容される塩である、[30]~[34]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[36]
前記免疫コンジュゲートが、以下の式
[37]
前記免疫コンジュゲートが、以下の式によって表され
CBAは、リシン残基を介してCyL2に共有結合する、請求項1~14及び16~29のいずれか一項に記載の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり、
CyL2は、以下の式
NとCとの間の二重線
Rx1及びRx2は、独立して、(C1-C6)アルキルであり;
Reは、-Hまたは(C1-C6)アルキルであり;
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数である、[1]~[14]及び[16]~[29]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[38]
Reが、HまたはMeであり;Rx1及びRx2が、独立して、-(CH2)p-(CRfRg)-であり、Rf及びRgは、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C4)アルキルであり;pが、0、1、2または3である、[37]に記載の免疫コンジュゲート。
[39]
Rf及びRgが同じであるか、または異なっており、-H及び-Meから選択される、[38]に記載の免疫コンジュゲート。
[40]
前記免疫コンジュゲートが、以下の式
[41]
NとCとの間の二重線
[42]
NとCとの間の二重線
[43]
Yが、-SO3H、-SO3Naまたは-SO3Kである、[42]に記載の免疫コンジュゲート。
[44]
Yが、-SO3Naである、[42]に記載の免疫コンジュゲート。
[45]
前記免疫コンジュゲートが、以下の式によって表され、
CBAは、リシン残基を介してCyL3に共有結合する、請求項1~14及び16~29のいずれか一項に記載の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり、
CyL3は、以下の式
m’は、1または2であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数である、[1]~[14]及び[16]~[29]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[46]
m’が1であり、R1及びR2が両方ともHである、[45]に記載の免疫コンジュゲート。
[47]
m’が2であり、R1及びR2が両方ともMeである、[45]に記載の免疫コンジュゲート。
[48]
前記免疫コンジュゲートが、以下の式
[49]
前記免疫コンジュゲートが、以下の式
ここで、
WLは、1~10の整数であり、
CBAは、それぞれ配列番号8、35及び45及び配列番号62、13、14の配列を有するCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインと、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインとを含む、ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントである、[45]に記載の免疫コンジュゲート。
[50]
前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、それぞれ配列番号28及び配列番号55の配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む、[49]に記載の免疫コンジュゲート。
[51]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、それぞれ配列番号52及び配列番号68の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、[50]に記載の免疫コンジュゲート。
[52]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、それぞれ配列番号151及び配列番号68の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、[49]に記載の免疫コンジュゲート。
[53]
前記免疫コンジュゲートが、以下の式によって表され、
CBAは、システイン残基を介してCyC1に共有結合する、請求項1~24及び26~29のいずれか一項に記載の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり、
CyC1は、以下の式
NとCとの間の二重線
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり;
Ra及びRbは、それぞれの場合に、独立して、-H、(C1-C3)アルキルまたは帯電した置換基またはイオン化可能な基Qであり;
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx3は、(C1-C6)アルキルであり;
LCは、
R19及びR20は、それぞれの場合に、独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
m”は、1~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルである、[1]~[24]及び[26]~[29]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[54]
Ra及びRbが両方ともHであり;R5が、HまたはMeである、[53]に記載の免疫コンジュゲート。
[55]
Pが、2~5個のアミノ酸残基を含むペプチドである、[53]または[54]に記載の免疫コンジュゲート。
[56]
Pが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号144)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号145)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号146)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Met-Ala、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe及びGln-Alaから選択される、[53]~[55]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[57]
Pが、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-AlaまたはD-Ala-D-Alaである、[56]に記載の免疫コンジュゲート。
[58]
Qが、-SO3Hまたはその医薬的に許容される塩である、[53]~[57]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[59]
R19及びR20が、両方ともHであり、m”が、1~6の整数である、[53]~[58]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[60]
-LC-は、以下の式
[61]
以下の式
[62]
以下の式
ここで、
NとCとの間の二重線
CBAは、それぞれ配列番号8、35及び45及び配列番号62、13、14の配列を有するCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインと、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインとを含む、ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントである、[53]に記載の免疫コンジュゲート。
[63]
前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、それぞれ配列番号28及び配列番号55の配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む、[62]に記載の免疫コンジュゲート。
[64]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、それぞれ配列番号142及び配列番号68の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、[63]に記載の免疫コンジュゲート。
[65]
前記免疫コンジュゲートが、以下の式によって表され、
CBAは、システイン残基を介してCyC2に共有結合する、請求項1~24及び26~29のいずれか一項に記載の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり、
CyC2は、以下の式
NとCとの間の二重線
Rx1は、(C1-C6)アルキルであり;
Re’は、-Hまたは(C1-C6)アルキルであり;
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx2は、(C1-C6)アルキルであり;
LC’は、以下の式
ここで、
s1は、CBAに共有結合した部位であり、s2は、CyC2上の-S-基に共有結合した部位であり;
Zは、C(=O)-NR9-または-NR9-C(=O)-であり;
Qは、-H、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり;
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
q及びrは、それぞれの場合に、独立して、0~10の整数であり;
m及びnは、それぞれ独立して、0~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
P’は、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドである、[1]~[24]及び[26]~[29]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[66]
P’が、2~5個のアミノ酸残基を含むペプチドである、[65]に記載の免疫コンジュゲート。
[67]
P’が、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号144)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号145)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号146)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Met-Ala、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe及びGln-Alaから選択される、[65]または[66]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[68]
P’が、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-AlaまたはD-Ala-D-Alaである、[67]に記載の免疫コンジュゲート。
[69]
-LC’-は、以下の式
[70]
Reが、HまたはMeであり;Rx1が、-(CH2)p-(CRfRg)-であり、Rx2が、-(CH2)p-(CRfRg)-であり、Rf及びRgは、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C4)アルキルであり;pが、0、1、2または3である、[65]~[69]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[71]
Rf及びRgが同じであるか、または異なっており、-H及び-Meから選択される、[70]に記載の免疫コンジュゲート。
[72]
以下の式
[73]
NとCとの間の二重線
[74]
NとCとの間の二重線
[75]
Yが、-SO3H、-SO3Naまたは-SO3Kである、[74]に記載の免疫コンジュゲート。
[76]
Yが、-SO3Naである、[74]に記載の免疫コンジュゲート。
[77]
前記免疫コンジュゲートが、以下の式によって表され、
CBAは、システイン残基を介してCyC3に共有結合する、請求項1~24及び26~29のいずれか一項に記載の抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり、
CyC3は、以下の式
ここで、
m’は、1または2であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
LC’は、以下の式
ここで、
s1は、CBAに共有結合した部位であり、s2は、CyC3上の-S-基に共有結合した部位であり;
Zは、-C(=O)-NR9-または-NR9-C(=O)-であり;
Qは、H、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり;
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
q及びrは、それぞれの場合に、独立して、0~10の整数であり;
m及びnは、それぞれ独立して、0~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
P’は、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドである、[1]~[24]及び[26]~[29]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[78]
P’が、2~5個のアミノ酸残基を含むペプチドである、[77]に記載の免疫コンジュゲート。
[79]
P’が、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-トシル-Arg、Phe-N9-ニトロ-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号144)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(配列番号145)、Gly-Phe-Leu-Gly(配列番号146)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Met-Ala、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe及びGln-Alaから選択される、[77]または[78]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[80]
P’が、Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-AlaまたはD-Ala-D-Alaである、[79]に記載の免疫コンジュゲート。
[81]
-LC’-は、以下の式
[82]
m’が1であり、R1及びR2が両方ともHである、[77]~[81]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[83]
m’が2であり、R1及びR2が両方ともMeである、[77]~[81]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[84]
前記免疫コンジュゲートが、以下の式
[85]
以下の式
ここで、
WLは、1~10の整数であり、
CBAは、それぞれ配列番号8、35及び45及び配列番号62、13、14の配列を有するCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインと、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインとを含む、ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントである、免疫コンジュゲート。
[86]
前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、それぞれ配列番号28及び配列番号55の配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む、[85]に記載の免疫コンジュゲート。
[87]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、それぞれ配列番号52及び配列番号68の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、[86]に記載の免疫コンジュゲート。
[88]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、それぞれ配列番号151及び配列番号68の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、[86]に記載の免疫コンジュゲート。
[89]
配列番号52または配列番号151のXがリシンである、[87]または[88]に記載の免疫コンジュゲート。
[90]
配列番号52または配列番号151のXが存在しない、[87]または[88]に記載の免疫コンジュゲート。
[91]
以下の式
ここで、
NとCとの間の二重線
CBAは、それぞれ配列番号8、35及び45及び配列番号62、13、14の配列を有するCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインと、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインとを含む、ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントである、免疫コンジュゲート。
[92]
前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、それぞれ配列番号28及び配列番号55の配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む、[91]に記載の免疫コンジュゲート。
[93]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、それぞれ配列番号142及び配列番号68の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、[92]に記載の免疫コンジュゲート。
[94]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、それぞれ配列番号152及び配列番号68の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、[92]に記載の免疫コンジュゲート。
[95]
配列番号142または配列番号152のXがリシンである、[93]または[94]に記載の免疫コンジュゲート。
[96]
配列番号142または配列番号152のXが存在しない、[93]または[94]に記載の免疫コンジュゲート。
[97]
以下の式
ここで、
wCが、1または2であり;
DMは、以下の式
CBAは、それぞれ配列番号8、35及び45及び配列番号62、13、14の配列を有するCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインと、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインとを含む、ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントである、免疫コンジュゲート。
[98]
以下の式
ここで、
wCが、1または2であり;
DMは、以下の式
CBAは、それぞれ配列番号8、35及び45及び配列番号62、13、14の配列を有するCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインと、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインとを含む、ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントである、免疫コンジュゲート。
[99]
前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントが、それぞれ配列番号28及び配列番号55の配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む、[97]または[98]に記載の免疫コンジュゲート。
[100]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、それぞれ配列番号142及び配列番号68の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、[97]または[98]に記載の免疫コンジュゲート。
[101]
前記ヒト化抗ADAM9抗体が、それぞれ配列番号152及び配列番号68の配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、[97]または[98]に記載の免疫コンジュゲート。
[102]
配列番号142または配列番号152のXがリシンである、[100]または[101]に記載の免疫コンジュゲート。
[103]
配列番号142または配列番号152のXが存在しない、[100]または[101]に記載の免疫コンジュゲート。
[104]
前記医薬的に許容される塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、[30]~[103]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
[105]
有効量の[1]~[104]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートと、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
[106]
ADAM9の発現と関連するか、またはADAM9の発現によって特徴付けられる疾患または状態の治療における、[1]~[104]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートまたは請求項105に記載の医薬組成物の使用。
[107]
ADAM9と関連するか、またはADAM9によって特徴付けられる前記疾患または状態が、がんである、[106]に記載の使用。
[108]
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、肝臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、精巣癌、骨髄がん、黒色腫及びリンパがんからなる群から選択される、[107]に記載の使用。
[109]
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌、腺癌または大細胞未分化癌である、[108]に記載の使用。
[110]
前記大腸癌が、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性大腸リンパ腫、平滑筋肉腫または扁平上皮癌である、[108]に記載の使用。
[111]
対象において、ADAM9の発現と関連するか、またはADAM9の発現によって特徴付けられる疾患または状態を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の[1]~[104]のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートまたは[105]に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[112]
ADAM9と関連するか、またはADAM9によって特徴付けられる前記疾患または状態が、がんである、[111]に記載の方法。
[113]
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、肝臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、精巣癌、骨髄がん、黒色腫及びリンパがんからなる群から選択される、[112]に記載の方法。
[114]
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌、腺癌または大細胞未分化癌である、[113]に記載の方法。
[115]
前記大腸癌が、腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、原発性大腸リンパ腫、平滑筋肉腫または扁平上皮癌である、[113]に記載の方法。
Claims (15)
- ヒトADAM9及びcynoADAM9に特異的に結合するヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントを含む免疫コンジュゲートであって、
(I)前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントは、医薬薬剤に結合されており、
(II)前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントは、軽鎖可変(VL)ドメインと重鎖可変(VH)ドメインとを含み、前記重鎖可変ドメインは、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインは、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインを含み、
前記CDR H 1ドメイン、前記CDR H 2ドメイン及び前記CDR H 3ドメインと、前記CDR L 1ドメイン、前記CDR L 2ドメイン及び前記CDR L 3ドメインが、以下からなる群から選択される配列:
(a)それぞれ、配列番号8、35及び45配列番号62、13、14;
(b)それぞれ、配列番号8、35及び38及び配列番号62、13、14;
(c)それぞれ、配列番号8、35及び39及び配列番号62、13、14;
(d)それぞれ、配列番号8、35及び40及び配列番号62、13、14;
(e)それぞれ、配列番号8、35及び41及び配列番号62、13、14;
(f)それぞれ、配列番号8、35及び42及び配列番号62、13、14;
(g)それぞれ、配列番号8、35及び43及び配列番号62、13、14;
(h)それぞれ、配列番号8、35及び44及び配列番号62、13、14;
(i)それぞれ、配列番号8、35及び37及び配列番号62、13、14;並びに
(j)それぞれ、配列番号8、35及び46及び配列番号62、13、14
を含む、前記免疫コンジュゲート。 - (A)前記VHドメインが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28又は配列番号29を含み;かつ
(B)前記VLドメインが、配列番号54、配列番号55、配列番号56又は配列番号57を含む、請求項1に記載の免疫コンジュゲート。 - 前記CDRH1ドメインが、アミノ酸配列SYWMH(配列番号8)を含み、前記CDRH2ドメインが、アミノ酸配列EIIPIFGHTNYNEKFKS(配列番号35)を含み、前記CDRH3ドメインが、アミノ酸配列GGYYYYPRQGFLDY(配列番号45)を含み、前記CDRL1ドメインが、アミノ酸配列KASQSVDYSGDSYMN(配列番号62)を含み、前記CDRL2ドメインが、アミノ酸配列AASDLES(配列番号13)を含み、前記CDRL3ドメインが、アミノ酸配列QQSHEDPFT(配列番号14)を含む、請求項1に記載の免疫コンジュゲート。
- 前記免疫コンジュゲートが、
(A)hMAB-A(2I.2)の重鎖可変(VH)ドメイン(配列番号28);および/または
(B)hMAB-A(2I.2)の軽鎖可変(VL)ドメイン(配列番号55);および/または
(C)hMAB-A(2I.2)の重鎖可変(VH)ドメイン(配列番号28)及びhMAB-A(2I.2)の軽鎖可変(VL)ドメイン(配列番号55)
を含む、請求項3に記載の免疫コンジュゲート。 - 前記免疫コンジュゲートがFc領域を含み、任意選択で、前記Fc領域が、
(a)FcγRに対する変異体Fc領域のアフィニティを下げる1つ以上のアミノ酸改変;及び/または
(b)システイン残基を導入する1つ以上のアミノ酸改変;及び/または
(c)血清半減期を延ばす1つ以上のアミノ酸改変
を含む変異体Fc領域である、請求項1~4のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。 - (I)FcγRに対する変異体Fc領域のアフィニティを下げる前記1つ以上のアミノ酸改変が、
(A)L234A;
(B)L235A;または
(C)L234A及びL235A
を含み;および/または
(II)システイン残基を導入する前記1つ以上のアミノ酸改変が、S442Cを含み;および/または
(III)血清半減期を延ばす前記1つ以上のアミノ酸改変が:
(A)M252Y;
(B)M252Y及びS254T;
(C)M252Y及びT256E;
(D)M252Y、S254T及びT256E;又は
(E)K288D及びH435K
を含み、前記番号付けが、KabatにあるEUインデックスの番号付けである、請求項5に記載の免疫コンジュゲート。 - 前記ヒト化抗ADAM9抗体が、
(a)それぞれ、配列番号152及び配列番号68;
(b)それぞれ、配列番号141及び配列番号68;
(c)それぞれ、配列番号142及び配列番号68;
(d)それぞれ、配列番号143及び配列番号68;
(e)それぞれ、配列番号151及び配列番号68;
(f)それぞれ、配列番号52及び配列番号68;
(g)それぞれ、配列番号153及び配列番号68;及び
(h)それぞれ、配列番号154及び配列番号68
からなる群から選択される配列を有する重鎖と軽鎖とを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。 - 配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号151、配列番号152、配列番号153または配列番号154のXが存在しない、請求項7に記載の免疫コンジュゲート。
- 前記ヒト化抗ADAM9抗体が、配列番号152及び配列番号68の配列をそれぞれ有する重鎖及び軽鎖を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
- 前記医薬薬剤が、メイタンシノイド化合物、ピロロベンゾジアゼピン化合物、又はインドリノベンゾジアゼピン化合物である、請求項1~9のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。
- 前記医薬薬剤が、メイタンシノイド化合物である、請求項10に記載の免疫コンジュゲート。
- 前記免疫コンジュゲートが、以下からなる群から選択される式:
(I)
CBAは、リシン残基を介してCyL1に共有結合する、前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり;
CyL1は、以下の式
NとCとの間の二重線
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx3は、(C1-C6)アルキルであり;
L’は、以下の式
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-C(=O)- (B1’);または
-NR5-P-C(=O)-(CRaRb)m-S-Zs1- (B2’)
によって表され、
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり;
Ra及びRbは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-H、(C1-C3)アルキル、または帯電した置換基またはイオン化可能な基Qであり;
mは、1~6の整数であり;
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数であり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である;
(II)
CBAは、リシン残基を介してCyL2に共有結合する、前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり;
CyL2は、以下の式
NとCとの間の二重線
Rx1及びRX2は、独立に(C1-C6)アルキルであり;
Reは、-Hまたは(C1-C6)アルキルであり;
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数であり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である;
(III)
CBAは、リシン残基を介してCyL3に共有結合する、前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WLは、1~20の整数であり;
CyL3は、以下の式
m’は1または2であり;
R1およびR2は,それぞれ独立に、Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Zs1は、以下の式
qは、1~5の整数であり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である;
(IV)
CBAは、システイン残基を介してCyC1に共有結合する、前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり;
CyC1は、以下の式
NとCとの間の二重線
R5は、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
Pは、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり;
Ra及びRbは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-H、(C1-C3)アルキル、または帯電した置換基またはイオン化可能な基Qであり;
W’は、-NRe’であり、
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx3は(C1-C6)アルキルであり;
LCは
R19及びR20は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
m”は、1~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である;
(V)
CBAは、システイン残基を介してCyC2に共有結合する、前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり;
CyC2は、以下の式
NとCとの間の二重線
Rx1は、(C1-C6)アルキルであり;
Reは、-Hまたは(C1-C6)アルキルであり;
W’は、-NRe’であり;
Re’は、-(CH2-CH2-O)n-Rkであり;
nは、2~6の整数であり;
Rkは、-Hまたは-Meであり;
Rx2は(C1-C6)アルキルであり;
LC ’は
Zは、C(=O)-NR9-または-NR9-C(=O)-であり;
Qは、-H、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり;
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
q及びrは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、0~10の整数であり;
m及びnは、それぞれ独立して、0~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
P’は、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である;および
(VI)
CBAは、システイン残基を介してCyC3に共有結合する、前記ヒト化抗ADAM9抗体またはそのADAM9結合フラグメントであり;
WCは、1または2であり;
CyC3は、以下の式
m’は、1または2であり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
LC ’は
Zは、-C(=O)-NR9-または-NR9-C(=O)-であり;
Qは、-H、帯電した置換基またはイオン化可能な基であり;
R9、R10、R11、R12、R13、R19、R20、R21及びR22は、それぞれの場合に、それぞれ独立して、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
q及びrは、それぞれの場合に、それぞれ独立して、0~10の整数であり;
m及びnは、それぞれ独立して、0~10の整数であり;
Rhは、-Hまたは(C1-C3)アルキルであり;
P’は、アミノ酸残基または2~20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、そして任意選択で、前記医薬的に許容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である;
によって表される、請求項1~11のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲート。 - 有効量の請求項1~12のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートと、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- ADAM9の発現と関連するか、またはADAM9の発現によって特徴付けられる疾患または状態の治療における使用のための医薬組成物であって、請求項1~12のいずれか一項に記載の免疫コンジュゲートを含む、前記医薬組成物。
- ADAM9と関連するか、またはADAM9によって特徴付けられる前記疾患または状態が、がんであり、任意選択で、前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、肝臓癌、子宮頸癌、甲状腺癌、精巣癌、骨髄がん、黒色腫及びリンパがんからなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
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