CN101945870B - 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明披露具有抗癌和/或抗炎活性的咪唑并吡啶，以及更具体地披露抑制MEK激酶活性的咪唑并吡啶。本发明提供用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病或治疗炎症疾病的组合物和方法。本发明还涉及使用化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。

Description

5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2007年12月19日提交的美国临时申请61/015,129的权益和2008年5月16日提交的美国临时申请61/054,014的权益，将61/015,129和61/054,014整体并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及具有抗癌活性的咪唑并吡啶，更具体地涉及抑制MEK激酶活性的咪唑并吡啶。本发明还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
背景技术
为了理解Ras如何传送细胞外生长信号，出现了MAP(促分裂原活化蛋白，mitogen-activated protein)激酶(MAPK)途径作为膜结合Ras和细胞核之间的关键通路。MAPK途径包括涉及三种关键激酶(即Raf、MEK(MAP激酶激酶)和ERK(MAP激酶))的一连串磷酸化事件。活化的GTP结合Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。然后Raf在两个丝氨酸残基(对于MEK1为S218和S222，对于MEK2为S222和S226)上对MEK1和MEK2进行磷酸化(Ahn et al.，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。然后活化的MEK对其唯一已知的底物即MAP激酶ERK1和ERK2进行磷酸化。对ERK1而言，ERK经MEK的磷酸化出现在Y204和T202上，而对于ERK2而言出现在Y185和T183上(Ahn et al.，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。磷酸化的ERK形成二聚物，然后转移至其发生积聚的细胞核(Khokhlatchevet al.，Cell 1998，93，605-615)。在细胞核中，在几种重要的细胞功能中涉及ERK，这些功能包括但不限于核转运、信号转导(signal transduction)、DNA修复、核小体装配和易位(nucleosome assembly and translocation)以及mRNA加工和翻译(Ahn et al.，Molecular Cell 2000，6，1343-1354)。总的来说，处理具有生长因子的细胞导致ERK1和ERK2的活化，这导致了增殖，以及在一些情况下导致了分化(Lewis et al.，Adv.Cancer Res.1998，74，49-139)。
有力的证据显示，MAP激酶途径中所涉及的蛋白激酶的遗传突变和/或过度表达在增殖性疾病中导致不受控制的细胞增殖以及最终导致肿瘤形成。例如，一些癌症包含导致由生长因子的连续产生而引起的上述途径的连续活化的突变。其它突变可导致活化的GTP结合Ras复合物的失活缺乏，这又引起MAP激酶途径的活化。Ras的突变致癌形式在50％结肠癌和＞90％胰腺癌以及多种其它类型的癌症中被发现(Kohl et al.，SCience 1993，260，1834-1837)。最近，已在超过60％恶性黑素瘤中鉴定了bRaf突变(Davies，H.et al.，Nature 2002，417，949-954)。bRaf中的这些突变引起组成性活化MAP激酶级联。对原发性肿瘤样本和细胞系的研究也已显示在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌(kidney cancer)中MAP激酶途径的构成性活化或过度活化(Hoshino，R.et al.，Oncogene 1999，18，813-822)。
MEK作为MAP激酶级联途径中有吸引力的治疗靶标而出现。处在Ras和Raf下游的MEK对MAP激酶的磷酸化是高度特异性的；事实上，MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和ERK2。几项研究中已经显示对MEK进行抑制具有潜在的治疗益处。例如，已经显示小分子MEK抑制剂抑制裸小鼠异种移植物(nude mouse xenograft)中的人肿瘤生长(Sebolt-Leopold et al.，Nature-Medicine 1999，5(7)，810-816)、Trachet et al.，AACR Apr.6-10，2002，Poster#5426和Tecle，H.IBC 2.sup.nd InternationalConference of Protein Kinases，Sep.9-10，2002)、阻滞动物中的静态异常性疼痛(static allodynia)(2001年1月25日公开的WO 01/05390)以及抑制急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia)细胞的生长(Milella et al.，J Clin Invest2001，108(6)，851-859)。
在例如WO02/06213、WO 03/077855和WO03/077914中讨论了几种小分子MEK抑制剂。仍然存在对作为有效和安全的治疗剂用于治疗各种增殖性疾病状态如与MEK活动过度相关的病症以及由MEK级联调节的疾病的新MEK抑制剂的需要。
发明内容
本发明大体涉及具有抗癌和/或抗炎活性以及更具体具有MEK激酶抑制活性的式I的咪唑并吡啶(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。某些过度增殖性(hyperproliferative)和炎性疾病的特征在于对MEK激酶功能的调节，例如由于所述蛋白质(MEK激酶)的突变或过度表达。因此，本发明化合物及包含其的组合物可用于治疗过度增殖性疾病(如癌症)和/或炎性疾病(如类风湿性关节炎)。
式I化合物及其盐，
Figure BPA00001205762500031
其中：
Z1为CR1或N；
R1为H、C1-C3烷基、卤素、CF3、CHF2、CN、ORA或NRARA；
R1’为H、C1-C3烷基、卤素、CF3、CHF2、CN、ORA或NRARA；
其中每个RA独立地为H或C1-C3烷基；
Z2为CR2或N；
Z3为CR3或N；条件是，但是Z1、Z2和Z3中仅一个可以是N；
R2和R3独立地选自：H、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)R11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nNR13C(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(＝Y’)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nSC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nSC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nSC(＝Y’)NR11R12、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4为H、C1-C6烷基或C3-C4碳环基；Y为W-C(O)-或W’；
W为
Figure BPA00001205762500041
或
R5为H或C1-C12烷基；
X1选自R11’和-OR11’；当X1为R11’时，X1任选与R5和它们所连接的氮一起形成具有0-2个选自O、S和N的额外杂原子的4-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)n  C(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)n NR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)n NR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)n    NR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；
每个R11’独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R11、R12和R13独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，
或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成具有0-2个选自O、S和N的杂原子的3-8元饱和、不饱和或芳族环，其中所述环任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
R14和R15独立地选自H、C1-C12烷基、芳基、碳环基、杂环基和杂芳基；
W’为
Figure BPA00001205762500051
其中
Figure BPA00001205762500052
为
Figure BPA00001205762500053
每个X2独立地为O、S或NR9；
每个R7独立地选自H、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)R11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nNR13C(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(＝Y’)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nSC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nSC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nSC(＝Y’)NR11R12、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
每个R8独立地选自C1-C12烷基、芳基、碳环基、杂环基和杂芳基；
R9选自H、-(CR14R15)nC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)qNR11R12、-(CR14R15)qOR11、-(CR14R15)qSR11、-(CR14R15)qNR12C(＝Y’)R11、-(CR14R15)qNR12C(＝Y’)OR11、-(CR14R15)qNR13C(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)qNR12SO2R11、-(CR14R15)qOC(＝Y’)R11、-(CR14R15)qOC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)qOC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)qOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)qOP(＝Y’)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)qOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R10为H、C1-C6烷基或C3-C4碳环基；
X4为
Figure BPA00001205762500061
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂芳基、杂环基、-OCF3、-NO2、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16或-(CR19R20)n-SR16；
R6’为H、卤素、C1-C6烷基、碳环基、CF3、-OCF3、-NO2、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、C2-C8烯基、C2-C8炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
p为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
q为2或3；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R11’、R12、R13、R14、R15和RA中的每个所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地取代有一个或多个独立地选自如下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)n C(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；
R16、R17和R18各自独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
或R16和R17与它们所连接的氮一起形成具有0-2个选自O、S和N的杂原子的3-8元饱和、不饱和或芳族环，其中所述环任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
R19和R20独立地选自H、C1-C12烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-碳环基、-(CH2)n-杂环基和-(CH2)n-杂芳基；
R21为C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R21的每一个成员任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、氧代、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
每个Y’独立地为O、NR22或S；以及
R22为H或C1-C12烷基。
本发明包括含有式I化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)的组合物(如药物组合物)。本发明还包括含有式I化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)以及另一种化学治疗药物和/或另一种抗炎药物的组合物(如药物组合物)。本发明组合物可用于在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。本发明组合物还用于在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或包含其的组合物单独或与另一种化学治疗药物一起给予所述哺乳动物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或包含其的组合物单独或与另一种抗炎药物一起给予所述哺乳动物。
本发明包括使用本发明化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症的方法。
具体实施方式
现详细说明本发明的某些实施方案即附加结构和化学式所显示的实施例。当本发明用所列举的实施方案描述时，应该理解它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变更、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的那些方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。
定义
本申请所定义的术语″烷基″是指由一至十二个碳原子组成的饱和直链或支链单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
术语″烯基″是指由一至十二个碳原子组成的具有至少一个不饱和位点即碳碳sp2双键的直链或支链单价烃基，其中所述烯基包括具有“顺式”和“反式”取向(或者″E″和″Z″取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语″炔基″是指由一至十二个碳原子组成的具有至少一个不饱和位点即碳碳sp三键的直链或支链单价烃基。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语″碳环(carbocycle)″、″碳环基(carbocyclyl)″、″碳环(carbocyclic ring)″和″环烃基(cycloalkyl)″是指具有3至12个碳原子作为单环或7至12个碳原子作为二环的单价非芳香性饱和或部分饱和的环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，具有9或12个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]或[6，6]系统，或排列为桥接系统(bridged system)如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
″芳基″表示通过从母体芳族环系统中的单个碳原子除去一个氢原子得到的由6-18个碳原子组成的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基被表示为″Ar″。芳基包括含有与饱和、部分饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、茚基(indenyl)、茚满基(indanyl)、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘基等得到的基团。
术语″杂环(heterocycle)″、″杂环基(heterocyclyl)″和″杂环(heterocyclicring)″在本申请中可交换使用，是指由3至18个环原子组成的饱和或部分饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或三键)的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立被一个或多个如下所述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子以及选自N、O、P和S的1至4个杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子以及选自N、O、P和S的1至6个杂原子)的二环，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统。杂环描述在Paquette，Leo A.；″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，New York，1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章)；″The Chemistryof Heterocyclic Compounds，A series of Monographs″(John Wiley & Sons，NewYork，1950to present)(特别是第13、14、16、19和28卷)；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中。″杂环基″还包括杂环基团与饱和、部分饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂基(oxazepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、硫杂基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基和氮杂二环[2.2.2]己烷基。螺部分也包括在本定义的范围内。环原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基的实例为嘧啶酮基(pyrimidinonyl)和1，1-二氧代-硫吗啉基。
术语″杂芳基″是指由5或6元环组成的单价芳族基团，以及包括由5-18个原子组成的稠环系统(其中至少一个环是芳族的)，其含有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异
Figure BPA00001205762500114
唑基、噻唑基、
Figure BPA00001205762500115
唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、
Figure BPA00001205762500116
二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹
Figure BPA00001205762500118
啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。
杂环或杂芳基在适当连接时可以是碳(碳联的)或(氮联的)连接的。通过举例而非限制，碳键合的杂环或杂芳基在以下位置键合：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，
Figure BPA00001205762500119
唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异
Figure BPA000012057625001110
唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
通过举例而非限制，氮键合的杂环或杂芳基在以下位置键合：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。杂芳基或杂环基中存在的杂原子包括氧化形式如N+→O-、S(O)和S(O)2。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指治疗性处置和预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如癌的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即不是恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗(treating)”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病症或障碍的对象以及易患所述病症或障碍的对象或所述病症或障碍应该被预防的对象。
术语“治疗有效量”表示(i)治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官中；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可预防癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞，其可能是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语″异常细胞生长″和″过度增殖性疾病″在本申请中可交换使用。除非另有说明，本申请使用的″异常细胞生长″是指不依赖于正常调节机制的细胞生长(例如接触抑制缺乏(loss of contact inhibition))。这包括例如以下细胞的异常生长：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或过度表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)出现异常酪氨酸激酶活化的其它增殖性疾病中的良性和恶性细胞；(3)其增殖受受体酪氨酸激酶影响的任何肿瘤；(4)其增殖受异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化影响的任何肿瘤；以及(5)出现异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增殖性疾病中的良性和恶性细胞。
术语″癌症(cancer)″和″癌的(cancerous)″是指或描述哺乳动物中特征典型为未调节的细胞生长的生理学情况。″肿瘤″包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及淋巴或淋巴样恶性肿瘤。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(″NSCLC″)、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of thelung)，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌(liver cancer)，膀胱癌，肝细胞瘤(hepatoma)，乳癌(breast cancer)，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌或肾脏癌，前列腺癌，外阴癌(vulvalcancer)，甲状腺癌，肝脏癌(hepatic carcinoma)，肛门癌，阴茎癌，急性白血病，以及头/脑癌和颈癌。
″化学治疗药物″是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗药物的实例包括Erlotinib(TARCEVA
Figure BPA00001205762500131
，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Bortezomib)(VELCADE，Millennium Pharm.)、氟维司群(FASLODEX，AstraZeneca)、Sutent(SU11248，Pfizer)、来曲唑(FEMARA
Figure BPA00001205762500134
，Novartis)、甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC
Figure BPA00001205762500135
，Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(Eloxatin
Figure BPA00001205762500136
，Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、雷怕霉素(Sirolimus，RAPAMUNE，Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB
Figure BPA00001205762500138
，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafarnib(SCH 66336)、索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，Bayer Labs)和Gefitinib(IRESSA
Figure BPA00001205762500139
，AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)；烷化剂如塞替派(thiotepa)和CYTOXAN
Figure BPA000012057625001310
环磷酰胺；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲密胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)尤其是刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、ADRIAMYCIN(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK
Figure BPA00001205762500151
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2’，2”-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(″Ara-C″)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷例如TAXOL
Figure BPA00001205762500152
(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulations ofpaclitaxel)(American Pharmaceutical Partners，SChaumberg，Illinois)和TAXOTERE
Figure BPA00001205762500153
(doxetaxel；Rorer，Antony，France)；chloranmbucil；GEMZAR
Figure BPA00001205762500155
(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；NAVELBINE
Figure BPA00001205762500156
(长春瑞滨)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤；卡培他滨(XELODA
Figure BPA00001205762500157
)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在″化学治疗药物″的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX
Figure BPA00001205762500161
；枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和FARESTON
Figure BPA00001205762500162
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、MEGASE
Figure BPA00001205762500163
(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN
Figure BPA00001205762500164
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR
Figure BPA00001205762500165
(伏氯唑(vorozole))、FEMARA
Figure BPA00001205762500166
(来曲唑；Novartis)和ARIMIDEX
Figure BPA00001205762500167
(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如ANGIOZYME
Figure BPA00001205762500168
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如ALLOVECTIN、LEUVECTIN
Figure BPA000012057625001610
和VAXID
Figure BPA000012057625001611
；PROLEUKINrIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如LURTOTECAN；ABARELIX
Figure BPA000012057625001614
rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗(AVASTIN
Figure BPA000012057625001615
，Genentech)；以及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。其它抗血管生成药物包括MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂、COX-II(环氧合酶II)抑制剂以及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。可与本发明化合物/组合物(例如实施例5-25标题化合物中的任一个)联用的上述有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在WO 96/33172、WO 96/27583、EP 818442、EP 1004578、WO 98/07697、WO98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、EP606,046、EP 931,788、WO 90/05719、WO 99/52910、WO 99/52889、WO99/29667、WO 99/07675、EP 945864、美国专利5,863,949、美国专利5,861,510和EP 780,386中，将所有这些文献全文引入本申请作为参考。VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的实例包括4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、vatalanib(PTK787；WO 98/35985)和SU11248((舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)以及化合物例如PCT公开号WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物。
可与本发明化合物(例如实施例5-25标题化合物中的任一个)联用的化学治疗药物的其它实例包括PI3K(磷酸肌醇-3激酶)的抑制剂，如以下文献中报道的化合物：Yaguchi et al(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8)：545-556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US 6608053；US6838457；US 6770641；US 6653320；US 6403588；US2008/0242665；WO2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO 2007/042806；WO2007/042810；WO 2004/017950；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO2004/006916；WO 2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618；WO2003/034997；US 2003/158212；EP 1417976；US 2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070；US 6703414；和WO 97/15658，将所有这些文献全文引入本申请作为参考。所述PI3K抑制剂的具体实例包括SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis，Inc.)和GDC-0941(PI3K抑制剂，Genentech，Inc.)。
本申请中使用的术语″炎性疾病″包括但不限于类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、炎症性肠病(包括但不限于克罗恩病(Crohn’sdisease)和溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonarydisease in the lung)、肝肾纤维化疾病(fibrotic disease in the liver and kidney)、克罗恩病、狼疮、皮肤病(如牛皮癣、湿疹和硬皮病(scleroderma))、骨关节炎、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的疾病和障碍、器官如肺、肝、肾的纤维化器官衰竭(fibrotic organ failure)以及心血管系统的炎症性并发症如急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)。
″抗炎药物″为可用于治疗炎症的化合物。抗炎药物的实例包括可注射蛋白治疗剂如Enbrel
Figure BPA00001205762500171
、Remicade
Figure BPA00001205762500172
、Humira
Figure BPA00001205762500173
和Kineret
Figure BPA00001205762500174
。抗炎药物的其它实例包括非甾类抗炎药(NSAID)，如布洛芬或阿司匹林(其减小肿胀并缓解疼痛)；缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，如甲氨喋呤；5-氨基水杨酸酯(柳氮磺吡啶(sulfasalazine)和非磺胺的药物)；皮质激素；免疫调节剂如6-巯嘌呤(″6-MP″)、硫唑嘌呤(″AZA″)、环孢菌素和生物应答调节剂(biological responsemodifier)如Remicade.RTM.(英夫利昔单抗(infliximab))和Enbrel.RTM.(依那西普(etanercept))；成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowth factor)；血小板衍生的生长因子(platelet derivedgrowth factor)；酶阻滞剂如Arava.RTM.(来氟米特)；和/或软骨保护药物如透明质酸、葡糖胺和软骨素。
本申请使用的术语″前药″是指能够经酶或水解活化或转化为更具活性的母体形式的本发明化合物的前体或衍生物形式。参见例如Wilman，″Prodrugs in Cancer Chemotherapy″Biochemical Society Transactions，14，pp.375-382，615th Meeting Belfast(1986)以及Stella et al.，″Prodrugs：A ChemicalApproach to Targeted Drug Delivery，″Directed Drug Delivery，Borchardt etal.，(ed.)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含酯的前药、含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿嘧啶前药，这些前药可转化为更具活性的无细胞毒性的药物。可衍生为用于本发明的前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于本发明化合物和如上所述的化学治疗药物。
″代谢物″是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的试验确定它们的活性。所述产物可起因于例如所给药的化合物的氧化、羟基化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间。
″脂质体″是由各种类型的脂类、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于将药物(如本申请公开的MEK抑制剂和任选的化学治疗药物)递送至哺乳动物。与生物膜的脂排列类似，脂质体的组分通常以双层形式排列。
术语″包装说明书(package insert)″是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或告诫事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用
术语″手性″是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子，而术语″非手性″是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语″立体异构体″是指具有相同化学组成和连结情况但它们原子的取向在空间上不同因此不能通过围绕单键旋转而相互转化的化合物。
″非对映异构体″是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高拆分分析操作如结晶、电泳和色谱来分离。
″对映异构体″是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常规通常按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York以及Eliel，E.and Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomers)及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。多种有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语″外消旋混合物″和″外消旋体″是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语″互变异构体″或″互变异构形式″是指可通过低能垒(low energybarrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子迁移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本申请使用的短语″可药用盐″是指本发明化合物的可药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖质酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐(mesylate))、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐以及铵盐。可药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的包合物(inclusion)。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，可药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为可药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱，则期望的可药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
若本发明化合物为酸，则期望的可药用盐可通过本领域可获得的任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱(如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、铁、铜、锌、铝和锂。
短语″可药用的″表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。
″溶剂化物″是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的结合或络合。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语″水合物″是指当溶剂分子是水时的络合物。
术语″保护基″是指通常用于在化合物上的其它官能团发生反应时阻止或保护具体官能团的取代基。例如，″氨基保护基″为与氨基相连的阻止或保护化合物中氨基官能度的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，″羟基保护基″是指阻止或保护羟基官能度的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和三烷基甲硅烷基。″羧基保护基″是指阻止或保护羧基官能度的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。针对保护基的一般描述及其用途，参见T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
除非另有说明，术语″本发明化合物(compound of this invention)″和″本发明化合物(compounds of the present invention)″和″咪唑并吡啶″和″式I的咪唑并吡啶″包括式I化合物/咪唑并吡啶及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、盐(例如可药用盐)和前药。
本发明提供如上所述用作激酶抑制剂(特别是用作MEK激酶抑制剂)的式I的咪唑并吡啶。在本发明的实施方案中，当R3为-(CR14R15)nC(＝O)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nS(O)R11或-(CR14R15)nS(O)2R11；n为0；以及Z1为N时，则所述R11或R12不是芳基；当Z1为N时，则R3不是CH2-芳基；并且，所有其它变量如式I所定义。
在本发明的实施方案中，式I-a或I-b化合物和所有其它变量如式I所定义，或如上述实施方案中所定义。
Figure BPA00001205762500211
在本发明的实施方案中，R2为H、卤素、CF3或C1-C3烷基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义，或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R2为H、甲基、CF3、F或Cl；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义，或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R2为H、F或Cl；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义，或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，R3为H、卤素、CF3或C1-C3烷基；并且所有其它变量如式I或I-a中所定义，或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R3为H、甲基、CF3、F或Cl；并且所有其它变量如式I或I-a中所定义，或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R3为H、F或Cl；并且所有其它变量如式I或I-a中所定义，或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，R1’为H或C1-C3烷基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义，或如上述任一实施方案中所定义。在另一个实施方案中，R1’为H，并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义，或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，Z1为CR1并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义，或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的实施方案中，Z1为N并且所有其它变量如式I或I-a中所定义，或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，Z1为CR1，以及R1为H或C1-C3烷基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义，或如上述任一实施方案中所定义。在另一个实施方案中，R1为H，并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。在另一个实施方案中，R1为甲基，并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的实施方案中，R4为H或C1-C6烷基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R4为H或甲基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。在本发明的另一个实施方案中，R4为H；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的实施方案中，R5为H或C1-C6烷基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R5为H或甲基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R5为H；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R5为甲基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的实施方案中，X1为OR11’；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义；或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，X1为OR11’，其中R11’为H或取代有一个或多个独立地选自如下的基团的C1-C12烷基(例如，C1-C6烷基)：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)n C(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)n NR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，X1为OR11’，其中R11’为任选取代有一个或多个独立地选自如下的基团的杂环基(例如，4-至6-元杂环基)：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，X1为OR11’，其中R11’为具有1个氮环原子的4-至6-元杂环基，其中所述杂环基任选取代有一个或多个独立地选自如下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)n C(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)n    NR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，X1为：
Figure BPA00001205762500241
并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，X1为：
Figure BPA00001205762500251
并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的实施方案中，X1为R11’；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，X1为R11’，其中R11’为H或取代有一个或多个独立地选自如下的基团的C1-C12烷基(例如，C1-C6烷基)：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)n C(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，X1为：
Figure BPA00001205762500252
并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R5为H，以及X1为
并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，X1为：
Figure BPA00001205762500261
；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R5为甲基，以及X1为：
Figure BPA00001205762500262
；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的实施方案中，X1为R11’，以及X1与R5和它们所连接的氮一起形成具有0-2个选自O、S和N的额外杂原子的4-5元饱和环，其中所述环状环任选取代有一个或多个选自如下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)n  C(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)n NR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)n NR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)n    NR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，W为：
Figure BPA00001205762500271
并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的实施方案中，W为-OR11’，其中R11’为H或C1-C12烷基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，W为-OR11’，其中R11’为H；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，W为-OR11’，其中R11’为C1-C6烷基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的实施方案中，W’为-NHSO2R8；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的实施方案中，R6为卤素、C2-C8炔基、碳环基或-SR16；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，R6为卤素、C2-C3炔基、C3-碳环基或-SR16，其中R16为C1-C2烷基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的实施方案中，R6’为H、卤素或C1-C3烷基；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的实施方案中，p为1或2；并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，X4为
Figure BPA00001205762500281
并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
在本发明的另一个实施方案中，X4为：
Figure BPA00001205762500291
并且所有其它变量如式I、I-a或I-b中所定义或如上述任一实施方案所定义。
本发明的另一个实施方案包括在实施例5-25中描述的化合物和如下化合物：
Figure BPA00001205762500292
式I化合物的制备
根据下面方案和实施例中描述的操作制备式I的咪唑并吡啶，或通过本领域已知的方法制备式I的咪唑并吡啶。例如，式(I)化合物(其中Y＝W-C(O)-)可根据方案1制备。
方案1
Figure BPA00001205762500302
式(II)的吡啶-3-甲酸可商购或使用文献中描述的方法制备。在-78℃至25C的温度，在碱例如LiHMDS存在下和在溶剂例如THF中，酸(II)可与苯胺(结合合适的取代基R1)反应，得到式(III)的酸。在溶剂例如甲苯中和在0℃至50℃温度，可通过吡啶-3-甲酸(III)与烷基化剂例如三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应来制备吡啶-3-甲酸酯(IV)。在过渡金属催化剂Pd(PPh3)4存在下，在溶剂例如DMF中和在50℃至回流温度，或在微波辐射下在70℃至200℃的温度，可通过6-卤素吡啶(IV)与无机氰化物例如氰化锌反应来制备式(V)的2-苯氨基-6-氰基吡啶。可通过用氢气在1至5个大气压的压力，在催化剂例如钯/炭存在下和在溶剂例如甲醇或乙酸中(具有或不具有加入的强酸例如浓盐酸盐)还原氰基吡啶(V)得到2-氨基甲基吡啶(VI)(A＝CH2)。可选择地，在金属盐例如氯化钴存在下，在溶剂例如甲醇中，在0℃至室温的温度，可通过所述氰基吡啶(V)与无机金属氢化物例如硼氢化钠反应以将其转化成2-氨基甲基吡啶。可选择地，在溶剂例如乙醇中，在0℃至回流温度，可通过式(IV)化合物与水合肼反应来制备式(VI)化合物(A＝NH)。
在溶剂例如四氢呋喃和在0℃至回流温度的温度，可通过化合物(VI)与酸酐例如乙酸酐或混合酸酐例如甲酸-乙酸酸酐反应来制备化合物(VII)。在溶剂例如甲苯中和在25℃至回流温度的温度，可通过化合物(VII)与氯化剂例如三氯氧化磷反应来制备式(VIII)化合物。可选择地，可通过式(VII)化合物与酸例如甲酸在50℃至回流温度的温度洁净反应或在溶剂例如二
Figure BPA00001205762500311
烷中反应来制备式(VIII)化合物。在溶剂例如乙醇或甲醇中，在室温至高至回流温度的温度，可通过式(VIII)化合物与碱例如氢氧化钠反应来得到式(IX)化合物。
在N-羟基-1，2，3-苯并三唑和合适碱例如二异丙基乙基胺或三乙胺存在下，在惰性溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中和在约室温的温度，式(IX)化合物可与式(XII)的功能化羟胺(商购或根据方案5、6和7制备)或胺及合适的偶联剂例如O-(7-氮杂-苯并三唑--1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure BPA00001205762500312
六氟磷酸盐、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N′-二环己基碳二亚胺反应得到式(X)化合物。在路易斯酸例如三甲基铝存在下，在溶剂例如中和在室温至高至回流温度的温度，可通过式(VIII)化合物与胺或羟胺DNHR反应直接来得到式(X)化合物。可选择地，在碱例如二(三甲基硅烷基)氨基锂存在下，在溶剂例如THF中和在-78℃至25℃的温度，可通过用功能化羟胺处理由式(VIII)化合物制备式(X)化合物。
此外，式(I)化合物(其中Y为W-C(O)-)可根据方案2制备。
方案2
Figure BPA00001205762500321
式(XV)化合物可商购或使用文献描述的方法制备。在催化剂例如AIBN或苯甲酰过氧化物存在下，在溶剂例如二氯乙烷或四氯化碳中使用光活化或热活化，在室温至回流温度的温度，可通过式(XV)化合物与卤化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲反应来制备式(XVI)化合物。可选择地，以两步骤操作由式(XV)化合物得到式(XVI)化合物：首先在溶剂例如DCM中在约室温的温度使用氧化剂例如3-氯-过氧苯甲酸形成吡啶N-氧化物。可通过将所述中间体N-氧化物与氯化剂例如三氯氧化磷反应，可将其转化成式(XVI)的卤代甲基吡啶。在溶剂例如DMF中和在-5℃至50℃的温度，可通过式(XVI)化合物与氨的经保护形式例如苯邻二甲酰亚胺钾或二甲酰基二酰亚胺钠反应来制备式(XVII)化合物。当R”’＝H和R””＝C(＝O)H时，在溶剂例如甲醇中和在室温至回流温度的温度，可通过用酸例如甲酸或盐酸处理将式(XVII)化合物转化成式(XVIII)的甲酰基氨基吡啶-3-甲酯。在溶剂例如甲苯中和在50℃至回流温度的温度，可通过式(XVIII)化合物与卤化氧磷例如三氯氧化磷反应以将其环化成式(XIX)的咪唑并吡啶。可选择地，在25℃至回流温度，使用酸例如甲酸或乙酸可通过净反应引起环化。在碱例如二(三甲基硅烷基)氨基锂存在下，在溶剂例如THF中和在-78℃至室温的温度，可通过式(XIX)卤化物与苯胺(结合合适的取代基R1)反应来制备式(XX)的咪唑并吡啶-5-苯氨基酯。可选择地，在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、碱例如磷酸钾和配体例如2-二环己基膦基-2’，6’-(二异丙氧基)联苯存在下，在合适的溶剂例如甲苯中，在室温至所述溶剂的回流温度，或者在微波辐射下在70℃至150℃温度，可通过式(XIX)化合物与苯胺(结合合适的取代基R1)反应来制备式(XX)化合物。可使用方案1中就式(VIII)化合物转化成式(IX)化合物所描述的方法由式(XX)的酯制备式(XXI)的酸。可选择地，在碱例如二(三甲基硅烷基)氨基锂存在下在溶剂例如THF中和在-78℃至室温的温度，可通过首先使用就式(VIII)化合物转化成式(IX)化合物所描述的方法进行皂化，然后通过用苯胺(结合合适的取代基R1)处理而由式(XIX)化合物制备式(XXI)的酸。
使用方案1中就式(IX)化合物转化成式化合物(X)所描述的方法可将式(XXI)的苯氨基-酸转化成式(X)化合物。此外，使用方案1中就式(VIII)化合物转化成式(X)化合物所描述的方法将式(XX)转化成式(X)化合物。
可根据方案3制备式化合物(XVI)和(XVII)。
方案3
可由式(XXII)化合物制备式(XXIII)化合物。在溶剂例如DCM中和在约室温的温度，通过使用含有催化性DMF的草酰氯形成二-酰氯而首先将式(XXII)化合物酯化，然后用醇例如甲醇淬灭。然后在溶剂例如DCM中和在0℃至室温的温度，通过将所得二-酯与氧化剂例如间氯过氧苯甲酸反应，而将其氧化成式(XXIII)化合物。在添加剂(additive)例如氯化钙存在下，在溶剂例如乙醇中和在0℃至室温的温度，通过用金属氢化物例如硼氢化钠还原而由式(XXIV)化合物制备式(XXV)化合物。在溶剂例如二氯甲烷中和在-5℃至室温的温度，通过使用磺酰氯例如亚硫酰氯卤化而将式(XXV)化合物转化成式(XXVI)化合物(其中，R＝Cl)。在偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二异丙酯和碱例如三乙胺存在下，在溶剂例如THF中和在约室温的温度，通过将式(XXV)化合物与叠氮化物例如叠氮化磷酸二苯酯反应来得到式(XXVI)化合物(其中R＝N3)。在溶剂例如THF中和在室温至回流温度的温度，通过用还原剂例如三苯膦处理可将式(XXVI)化合物(其中R＝NH2)转化成式(XXVI)化合物(其中R＝N3)。式化合物(I)(其中Y为R8SO2NH-)可根据方案4制备
方案4
Figure BPA00001205762500341
在溶剂例如甲苯中，在碱例如三乙胺存在下，通过用叠氮化磷酸二苯酯处理可由式(IX)化合物制备式(XXVII)化合物。在溶剂例如DMF中，通过用碱例如氢化钠处理，然后与磺酰氯(经合适取代)反应而由式(XXVII)化合物制备式(XXVIII)化合物。在溶剂例如DMF中和在50℃至150℃的温度，通过使用碱例如氢氧化钠脱保护而由式(XXVIII)化合物制备式(XXIX)化合物。
使用文献中描述的方法或方案5概述的合成路线制备式(XII)的羟胺。
方案5
可使用文献中描述的方法制备通式(XXXVII)的伯醇或仲醇。使用膦和偶联剂例如偶氮二羧酸二乙酯，所述醇可与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应得到通式(XXXVIII)化合物。使用肼、甲基肼、酸例如盐酸或碱例如氨水可将通式(XXXVIII)化合物脱保护，得到通式(XII-a)的羟胺。
在溶剂例如二氯乙烷中和在环境温度至回流温度的温度，通过用醛或酮使用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷-吡啶通过还原氨化可对式化合物(XII-a)进一步修饰，得到通式(XII-b)的羟胺。此外，在碱例如三乙胺存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，通过用烷基卤化物烷基化而对式(XII-a)化合物进行进一步修饰，得到通式(XII-b)的羟胺。
可选择地，可根据方案6制备式(XII-a)的羟胺。
方案6
Figure BPA00001205762500351
在碱例如碳酸钾存在下，在溶剂例如二甲基亚砜中和在10℃至50℃的温度，式(XL)的烷基卤化物可与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应。使用方案5中就式(XXXVIII)化合物转化成式(XII)化合物所描述的方法将式(XLI)化合物转化成式(XII)化合物。
可选择地，可根据方案7制备式(XII-a)化合物。
方案7
Figure BPA00001205762500352
在溶剂例如甲苯中和在50℃至回流温度的温度，在催化量的碱例如DIPEA和助催化剂例如溴化四丁铵存在下，式化合物(XLII)可与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应。使用方案5中就式(XXXVIII)化合物转化成式(XII)化合物所描述的方法可将式(XLIII)化合物转化成式(XII)化合物。
可通过使用在文献中描述的方法或根据方案8制备在上述缩合反应和交叉偶联反应中使用的通式(XXXI)苯胺。
方案8
Figure BPA00001205762500353
在溶剂例如二甲苯中，使用催化剂例如四(三苯基膦)合钯在室温至回流温度的温度，取代的1-氯-4-硝基苯可与金属R”’MXn例如环丙基硼酸或六甲基二硅氮烷反应，得到式(XXX)化合物。使用文献中描述的方法可还原硝基得到式(XXXI)化合物，所述方法为例如在催化剂例如钯/炭存在下，在溶剂例如乙醇或乙酸乙酯中和在室温，在氢气气氛中和在1至5个大气压的压力进行的反应。
可选择地，可根据方案9制备式(LV)苯胺。
方案9
Figure BPA00001205762500361
在溶剂例如THF中和在-100℃至-20℃的温度，式(LIV)的4-溴苯胺或4-碘苯胺可与至少两当量的强有机金属碱例如正丁基锂反应，然后用亲电试剂例如三甲基氯硅烷淬灭芳基锂类中间体，得到式(LV)化合物。
应当理解的是，当存在合适的官能团时，可通过一个或多个标准合成方法采用取代、氧化、还原或裂解反应将式(I)化合物或在它们制备中使用的任意中间体进行进一步衍生化。具体的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联方法。
例如，可通过如下方式将芳基溴化物或芳基氯化物转化成芳基碘化物：在溶剂例如1，4-二
Figure BPA00001205762500362
烷中，使用Finkelstein反应采用碘化物源例如碘化钠、催化剂例如碘化亚铜(copper iodide)和配体例如反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺，并在回流温度加热反应混合物。在溶剂例如含有或不含有路易斯酸例如四氟硼酸银的溶剂例如二氯甲烷中和在-40℃至回流温度，通过用碘化物源例如一氯化碘处理芳基三烷基硅烷可将该硅烷转化成芳基碘化物。
在另一个实例中，在溶剂例如卤化烃例如1，2-二氯乙烷或醇例如乙醇中，以及如果需要，在酸例如乙酸存在下在约环境温度，使用还原性烷基化方法采用醛或酮和硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠可将伯胺(-NH2)基团烷基化。可采用醛将仲胺(-NH-)基团类似地烷基化。
在另一个实例中，通过酰化可将伯胺或仲胺转化成酰胺基团(-NHCOR’或-NRCOR’)。在碱例如三乙胺存在下在合适溶剂例如二氯甲烷中，通过与合适的酰氯反应实现酰化，或者在合适的偶联剂例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure BPA00001205762500371
六氟磷酸盐)存在下在合适溶剂例如二氯甲烷中通过与合适的羧酸反应实现酰化。类似地，在合适碱例如三乙胺存在下，在合适溶剂例如二氯甲烷中，可通过将胺基团与合适的磺酰氯反应而将其转化成磺酰氨基团(-NHSO2R’或-NR”SO2R’)。在合适碱例如三乙胺存在下，在合适溶剂例如二氯甲烷中，可通过将伯胺或仲胺基团与合适的异氰酸酯(盐)反应而将其转化成脲基团(-NHCONR’R”或-NRCONR’R”)。
通过还原硝基(-NO2)可得到胺(-NH2)，例如通过催化氢化，在溶剂例如乙酸乙酯或醇例如甲醇中，在金属催化剂例如在负载(例如炭)上的钯存在下使用氢气。可选择地，在酸例如盐酸存在下使用例如金属例如锡或铁通过化学还原反应进行所述转化。
在另一个实例中，通过还原腈基团(-CN)得到胺基团(-CH2NH2)，例如通过催化氢化反应，该反应在溶剂例如醚(例如环醚如四氢呋喃)中和在-78℃至溶剂的回流温度的温度，在金属催化剂例如在负载(例如炭)上的钯或阮内镍存在下使用例如氢气。
在另一个实例中，可通过转化成相应的酰基叠氮化物基团(-CON3)、库尔修斯重排(Curtius)和所得异氰酸酯(-N＝C＝O)的水解由羧酸基团得到胺(-NH2)基团。
在溶剂例如卤化烃例如二氯甲烷或醇例如乙醇中，以及如果需要在酸例如乙酸存在下和在约环境温度，通过还原氨化反应采用胺和硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠可将醛基团(-CHO)转化成胺基团(-CH2NR’R”))。
在另一个实例中，在本领域技术人员已知的标准条件下，通过使用维蒂希反应(Witting)或Wadsworth-Emmons反应使用合适的膦烷或膦酸酯(盐)可将醛基团转化成烯基(-CH＝CHR’)。
在合适溶剂例如甲苯中，通过使用氢化二异丁基铝还原酯基(例如-CO2Et)或腈基(-CN)可得到醛基团。可选择地，通过使用本领域技术人员已知的任意合适氧化剂可将醇氧化得到醛基。
根据R的性质，通过酸-或碱-催化的水解反应可将酯基(-CO2R’)转化为相应的酸基(-CO2H)。如果R是叔丁基，可通过例如在含水溶剂中用有机酸例如三氟乙酸处理实现酸催化的水解反应，或者在含水溶剂中通过用无机酸例如盐酸处理实现酸催化的水解反应。
在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的偶联剂例如HATU存在下，可通过将羧酸基团(-CO2H)与合适的胺反应而将其转化成酰胺(-CONHR’或-CONR’R”)。
在另一个实例中，通过转化成相应的酰氯(-COCl)然后通过阿恩特-艾斯特合成反应(Arndt-Eistert synthesis)将羧酸经一个碳同系化(即，-CO2H至-CH2CO2H)。
在另一个实例中，在如下条件下通过还原反应可由相应的酯(例如-CO2R’)或醛(-CHO)产生-OH基团：使用例如于乙醚或四氢呋喃中的复合金属氢化物例如氢化铝锂或使用在溶剂例如甲醇中的硼氢化钠。可选择地，可在如下条件下通过还原相应的酸(-CO2H)制备醇：在溶剂例如四氢呋喃中使用例如氢化铝锂，或使用在溶剂例如四氢呋喃中硼烷。
使用本领域技术人员已知的条件可将醇基团转化成相应的离去基团，例如卤素原子或磺酰氧基例如烷基磺酰氧基例如三氟甲基磺酰氧基或芳基磺酰氧基例如对苯磺酰氧基。例如，在卤化烃(例如二氯甲烷)中，醇可与亚硫酰氯反应得到相应的氯化物。在所述反应中也可使用碱(例如，三乙胺)。
在另一个实例中，在溶剂例如四氢呋喃中在膦例如三苯基膦和活化剂例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二甲酯存在下通过使酚或酰胺与醇偶联而将醇、酚或酰胺烷基化。可选择地，通过使用合适的碱例如氢化钠去质子然后加入烷基化剂例如烷基卤化物而实现烷基化。
在如下条件下，化合物中的芳族卤素取代基可经受卤素-金属交换：任选在低温例如约-78℃和在溶剂例如四氢呋喃中，用碱例如锂碱例如正丁基锂或叔丁基锂处理，然后用亲电试剂淬灭以引入所需取代基。因此，例如，通过使用N，N-二甲基甲酰胺作为亲电试剂可引入甲酰基。可选择地，芳族卤素取代基可经受金属(例如钯或酮)催化的反应以引入例如酸、酯、氰基、酰胺、芳基、杂芳基、烯基、炔基、硫代-或氨基取代基。可采用的合适方法包括由Heck、Suzuki、Stille、Buchwald或Hartwig描述的那些方法。
在与合适的亲核试剂例如胺或醇反应后，芳族卤素取代基也可经历亲核置换。有利地，所述反应可在微波辐射存在下在高温进行。
如下所述，测试了本发明化合物抑制MEK活性和活化的能力(第一测定)和它们对生长细胞的生物学作用(第二测定)。以下化合物可用作MEK抑制剂，所述本发明化合物在实施例1的MEK活性测定中具有小于5μM(更优选小于0.1μM，最优选小于0.01μM)的IC50，在实施例2的MEK活化测定中具有小于5μM(更优选小于1μM，甚至更优选小于0.1μM，最优选小于0.01μM)的IC50，在实施例3的细胞增殖测定中具有小于10μM(更优选小于1μM，甚至更优选小于0.5μM，最优选小于0.1μM)的EC50，和/或在实施例4的ERK磷酸化测定中具有小于10μM(更优选小于1μM，甚至更优选小于0.5μM，最优选小于0.1μM)的EC50。
本发明包括含有式I化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)和载体(可药用载体)的组合物(如药物组合物)。本发明还包括含有式I化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)和载体(可药用载体)以及还含有如本申请描述的另一种化学治疗药物和/或另一种抗炎药物的组合物(如药物组合物)。本发明组合物可用于在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。本发明组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病。
本发明化合物(例如实施例5-25标题化合物中的任一个)和组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中治疗自身免疫性疾病、破坏性骨疾病(destructivebone disorder)、增殖性疾病、感染性疾病(infectious disease)、病毒疾病、纤维化疾病或神经变性疾病。上述疾病/障碍的实例包括但不限于糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)、年龄相关黄斑变性(age-related maculardegeneration)、血管瘤、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)、鼻炎和特应性皮炎(atopic dermatitis)、肾病和肾衰竭、多囊性肾病(polycystickidney disease)、充血性心力衰竭、神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、器官移植排斥、恶病质、中风、败血症性休克、心力衰竭、器官移植排斥、阿尔兹海默病、慢性疼痛或神经性疼痛，以及病毒感染如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)。出于本发明的目的，慢性疼痛包括但不限于原发性疼痛(idiopathic pain)和与慢性酒精中毒、维生素缺乏、尿毒症、甲状腺功能减退(hypothyroidism)、炎症、关节炎相关的疼痛，以及术后痛(post-operative pain)。神经性疼痛与多种病症相关，这些病症包括但不限于炎症、术后痛、幻肢痛(phantom limb pain)、烧伤痛(burn pain)、痛风、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、急性疱疹疼痛和疱疹后疼痛(acute herpetic andpostherpetic pain)、灼痛(causalgia)、糖尿病性神经病、网状组织撕脱伤(plexusavulsion)、神经瘤、血管炎(vasculitis)、病毒感染、挤压伤(crush injury)、缩窄性损伤(constriction injury)、组织损伤(tissue injury)、截肢术(limbamputation)、关节炎疼痛以及外周神经系统和中枢神经系统之间的神经损伤。
本发明化合物(例如实施例5-25标题化合物中的任一个)和组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中治疗胰腺炎或肾脏疾病(包括增殖性肾小球肾炎(proliferativeglomerulonephritis)和糖尿病诱发的肾病)。
本发明化合物(例如实施例5-25标题化合物中的任一个)和组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中防止胚细胞植入(blastocyte implantation)。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)或含有其的组合物。本发明还包括在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)或含有其的组合物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)或含有其的组合物，以及如本申请中描述的另一种化学治疗药物。本发明还包括在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和/或其盐)或含有其的组合物，以及如本申请中描述的另一种抗炎药物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中治疗自身免疫性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、感染性疾病、病毒疾病、纤维化疾病或神经变性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和其盐)或含有其的组合物，以及任选还给予另一种治疗药物。上述疾病/障碍的实例包括但不限于糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关黄斑变性、血管瘤、特发性肺纤维化、鼻炎和特应性皮炎、肾病和肾衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、神经纤维瘤病、器官移植排斥、恶病质、中风、败血症性休克、心力衰竭、器官移植排斥、阿尔兹海默病、慢性疼痛或神经性疼痛，以及病毒感染，如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中治疗胰腺炎或肾脏疾病(包括增殖性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，以及任选还给予另一种治疗药物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中防止胚细胞植入的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，以及任选还给予另一种治疗药物。
本发明包括使用本发明化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症的方法。
还相信的是，本发明化合物可使得异常细胞对出于杀死和/或抑制这些细胞生长的目的而进行的放射治疗更敏感。因此，本发明还涉及使哺乳动物(例如人)中的异常细胞敏感于放射治疗的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物一定量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，所述量对于使异常细胞敏感于放射治疗是有效的。
本发明化合物(下文称为″活性化合物″)的给药可通过能够递送所述化合物至作用位点的任何方法进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部、吸入和直肠给药。
所给药的活性化合物的量可取决于所治疗的受试者、疾病或病症的严重度、给药速率、化合物的体内沉积(disposition)和主治医师的判断。然而，有效剂量的范围为约0.001至约100mg/千克体重/天，优选约1至约35mg/kg/天，其为单一剂量或分份剂量。对于70kg的人而言，有效剂量可总计为约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可以是远远足够的，而在其它情况下，可使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，条件是首先将所述更大的剂量分成若干小剂量用于在一天中给药。
活性化合物可用作单独治疗，或与一种或多种化学治疗药物或抗炎药物例如本申请描述的那些药物联用。所述联合治疗可通过同时、先后或分开给予各治疗组分来实现。
药物组合物可例如呈适于口服给药的形式，其为片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂；适于肠胃外注射的形式，其为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适于局部给药的形式，其为软膏剂或乳膏剂；或适于直肠给药的形式，其为栓剂。药物组合物可呈适于单次给药精确剂量的单位剂量形式。药物组合物可包含常规的药物载体或赋形剂，以及包含作为活性成分的本发明化合物。此外，其可包含其它医药试剂、载体、辅料等。
示例性的肠胃外给药形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果期望，可对上述剂型进行适当的缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或充填剂、水和各种有机溶剂。如果期望，药物组合物可含有额外的成分，如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。由此，对于口服给药而言，含有各种赋形剂如枸橼酸的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐(complex silicate))以及粘合剂(如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起使用。此外，润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)通常可用于片剂目的。相似类型的固体组合物也可按软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂的形式使用。因此，优选的物质包括乳糖(lactose或milksugar)和高分子量聚乙二醇。当含水混悬剂或酏剂期望用于口服给药时，可将其中的活性化合物与以下物质混合：各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，和乳化剂或助悬剂(如果期望)，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。
对本领域技术人员而言，制备含有具体量的活性化合物的各种药物组合物的方法是已知的或是显而易见的。例如，参见Remington’sPharmaceuticalSCiences，Mack Publishing Company，Ester，Pa.，15.sup.thEdition(1975)。
缩写
nBuLi    正丁基锂
CDCl3    氘代氯仿
CD3OD    氘代甲醇
CH2Cl2   二氯甲烷
DCM      二氯甲烷
DIPEA    二异丙基乙基胺
DMF         二甲基甲酰胺
DMSO        二甲基亚砜
Dppf        1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁
EDCI        1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
Et3N        三乙胺
Et2O        乙醚
HATU        O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure BPA00001205762500431
六氟磷酸盐
HCl         盐酸
HMN         硅藻土
HOBt        1-羟基苯并三唑
H2SO4       硫酸
ICl         一氯化碘
IMS         工业用甲醇变性酒精
LHMDS       二(三甲基硅烷基)氨基锂
MeOH        甲醇
MgSO4       硫酸镁
NaHCO3      碳酸氢钠
Na2SO4      硫酸钠
NBS         N-溴代琥珀酰亚胺
Pd(PPh3)4   四(三苯基膦)合钯(0)
Pd2dba3     三-(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 [1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]·二氯化钯(II)
Si-PPC      预填充硅胶快速色谱柱：Isolute
Figure BPA00001205762500432
SPE、Biotage SNAP
Figure BPA00001205762500433
或ISCO Redisep
SCX-2带有化学性键合的丙磺酸官能团的基于硅胶的吸附剂IsoluteTHF    四氢呋喃
一般实验条件
在环境温度使用带有三重共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪记录1H NMR光谱。化学位移表示为相对于四甲基甲硅烷的ppm。使用以下缩写：br＝宽信号，s＝单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
使用下列方法之一进行高压液相色谱-质谱(LCMS)实验以确定保留时间(RT)和相关质量离子(mass ion)。
方法A：在与带有二极管阵列检测器的Hewlett Packard HP1100LC系统相连的Waters Micromass ZQ四极杆质谱仪上进行实验。该系统使用Higgins Clipeus 5微米C18 100×3.0mm柱和1ml/分钟的流速。起始溶剂系统在开始的1分钟内为95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，接着再历时14分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续5分钟。
方法B：在与带有二极管阵列检测器和100位自动进样器的HewlettPackard HP1100LC系统相连的Waters Platform LC四极杆质谱仪上进行实验，使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mm柱和2ml/分钟的流速。溶剂系统在开始的0.50分钟内为95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，接着再历时4分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续0.50分钟。
方法C：在与带有二极管阵列检测器和225位自动进样器的ShimadzuLC-10AD LC系统相连的PESCiex API 150EX四极杆质谱仪上进行实验，使用Kromasil C18 50×4.6mm柱和3ml/分钟的流速。溶剂系统为如下的梯度：起始于100％含有0.05％TFA(三氟乙酸)的水(溶剂A)和0％含有0.0375％TFA的乙腈(溶剂B)，历时4分钟升至10％溶剂A和90％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续0.50分钟。
方法D：在与带有二极管阵列检测器的Agilent Technologies Series 1200LC系统相连的Agilent Technologies液相色谱质谱仪上进行实验，使用Zorbax 1.8微米SB-C18 30x 2.1mm柱，流速为1.5mL/分钟。方法D1：起始溶剂系统为95％含有0.05％三氟乙酸的水(溶剂A)和5％含有0.05％三氟乙酸的乙腈(溶剂B)，然后历时1.5分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续1分钟。方法D2：起始溶剂系统为95％含有0.05％三氟乙酸的水(溶剂A)和5％含有0.05％三氟乙酸的乙腈(溶剂B)然后历时3.0分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续1分钟。
方法E：在与带有二极管阵列检测器的Agilent Technologies Series 1200LC系统相连的Agilent Technologies液相色谱质谱仪上进行实验，使用Zorbax 1.8微米SB-C18 30x 2.1mm柱，流速为0.6mL/分钟。方法E1：起始溶剂系统为95％含有0.05％三氟乙酸的水(溶剂A)和5％含有0.05％三氟乙酸的乙腈(溶剂B)然后历时9.0分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续1分钟。方法E2：起始溶剂系统为95％含有0.05％三氟乙酸的水(溶剂A)和5％含有0.05％三氟乙酸的乙腈(溶剂B)然后历时20.0分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续1分钟。
使用Personal Chemistry Emrys IniatiatorTM或OptimizerTM进行微波实验，所述装置使用单模共振器和动力场调谐(dynamic field tuning)，两者都可以得到重现和控制。可实现40-250℃的温度，并且可达到高至20巴的压力。
实施例1：MEK测定(MEK活性测定)
使用昆虫细胞中表达的组成性活化的人突变MEK1作为酶活性的来源，其在激酶测定中的最终浓度为15nM。
所述测定在50μM ATP存在下进行30分钟，使用大肠杆菌(E.Coli)中产生的重组GST-ERKl作为底物。使用由Cisbio提供的HTRF试剂检测底物的磷酸化并定量。上述HTRF试剂由与别藻蓝蛋白(XL665)结合的抗GST抗体和与铕穴状化合物结合的抗磷酸(Thr202/Tyr204)ERK抗体组成。上述抗体分别在4μg/ml和0.84μg/ml的最终浓度使用。抗磷酸抗体识别在Thr202和Tyr204上双重磷酸化的ERK1。当这两种抗体都与ERK1结合时(即当底物被磷酸化时)，在340nm激发后，发生了能量从穴状化合物至别藻蓝蛋白的转移，导致发射出与所产生的磷酸化底物的量成比例的荧光。使用多孔荧光计检测荧光。
将化合物在DMSO中稀释，然后加至测定缓冲液中，测定中的最终DMSO浓度为1％。
IC50定义为给定的化合物实现50％抑制对照时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算IC50值。
在实施例1描述的测定中，实施例5-20和22-24的标题化合物表现小于0.5μM的IC50。在实施例1描述的测定中，这些化合物中的一些表现小于0.1μM的IC50。在实施例1描述的测定中，实施例21和25的标题化合物表现小于10μM的IC50。
实施例2：bRaf测定(MEK活化测定)
使用昆虫细胞中表达的组成性活化的bRaf突变体作为酶活性的来源。
所述测定在200μM ATP存在下进行30分钟，使用大肠杆菌(E.Coli)中产生的重组GST-ERK1作为底物。使用HTRF检测底物的磷酸化并定量，这些试剂由Cisbio提供。上述HTRF试剂由与别藻蓝蛋白(XL665)结合的抗GST抗体和与铕穴状化合物结合的抗磷酸(Ser217/Ser221)MEK抗体组成。抗磷酸抗体识别在Ser217和Ser221上双重磷酸化或在Ser217上单独磷酸化的MEK。当这两种抗体都与MEK结合时(即当底物被磷酸化时)，在340nm激发后，发生了能量从穴状化合物至别藻蓝蛋白的转移，导致发射出与所产生的磷酸化底物的量成比例的荧光。使用多孔荧光计检测荧光。
将化合物在DMSO中稀释，然后加至测定缓冲液中，测定中的最终DMSO浓度为1％。
IC50定义为给定的化合物实现50％抑制对照时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算IC50值。
实施例3：细胞增殖测定
在细胞增殖测定中使用以下细胞系对化合物进行试验：
HCT116人结肠直肠癌(ATCC)
A375人恶性黑素瘤(ATCC)
在37℃在5％CO2增湿培养箱中将这两种细胞系都维持在补充有10％FCS的DMEM/F12(1∶1)培养基(Gibco)中。
将细胞以2,000个细胞/孔接种于96孔板中，24小时后使其暴露于不同浓度的化合物于0.83％DMSO中的溶液。使细胞再生长72小时，然后将等体积的CellTiter-Glo试剂(Promega)加到每孔中。这使细胞溶解并产生与所释放的ATP的量成比例(因此与孔中的细胞数目成比例)的发光信号，所述发光信号可使用多孔发光计(multiwell luminometer)检测。
EC50定义为给定的化合物实现50％抑制对照时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算IC50值。
在该测定中，实施例5-8、11-13和18-20的标题化合物在两种细胞系中表现小于0.5μM的EC50。实施例5-8、11-13和18-20中的一些标题化合物在两种细胞系中表现出小于0.1μM的EC50。实施例9-10和14-17的标题化合物在HCT116细胞系中表现小于0.8μM的EC50。
实施例4：基于细胞的磷酸-ERK测定
在基于细胞的磷酸-ERK ELISA中使用以下细胞系对化合物进行试验：
HCT116人结肠直肠癌(ATCC)
A375  人恶性黑素瘤(ATCC)
在37℃在5％CO2增湿培养箱中将这两种细胞系都维持在补充有10％FCS的DMEM/F12(1∶1)培养基(Gibco)中。
将细胞以2,000个细胞/孔接种于96孔板中，24小时后使其暴露于不同浓度的化合物于0.83％DMSO中的溶液。使细胞再生长2小时或24小时，用甲醛(2％最终浓度)固定，然后用甲醇渗透。用TBST-3％BSA封闭后，在4℃将固定的细胞与第一抗体(来自兔的抗磷酸ERK)一起孵育过夜。将细胞与碘化丙锭(Propidium Iodide)(DNA荧光染料)一起孵育，然后使用与荧光Alexa Fluor 488染料(分子探针)结合的抗兔第二抗体对细胞p-ERK进行检测。使用Acumen Explorer(TTP Labtech)激光扫描微量板细胞计数器(laser-scanning microplate cytometer)对荧光进行分析，然后将Alexa Fluor 488信号归一化为PI信号(与细胞数目成比例)。
EC50定义为给定的化合物实现基线和最大响应之间一半信号的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算EC50值。
在该测定中，实施例5-8、11-12和18-20的标题化合物在两种细胞系中表现小于0.02μM的EC50。实施例5-8、11-12和18-20中的一些标题化合物在两种细胞系中表现出小于0.01μM的EC50。实施例9-10和13-17的标题化合物在HCT116细胞系中表现小于0.05μM的EC50。
咪唑并[1，5-a]吡啶的合成
2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯胺
Figure BPA00001205762500471
方法A，步骤1：(3-氟-4-硝基-苯基)-三甲基甲硅烷
将4-氯-2-氟硝基苯(97.2g，0.55mol)溶解在二甲苯(208mL)中，加入六甲基二硅烷(306g，2.78mol)。使氩气鼓泡通过混合物，持续20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(16.2g，14mmol)，将混合物在连续氩气流下在150℃加热1小时。然后安装氩气囊并将混合物在150℃再加热60小时。冷却后，混合物用乙醚稀释并过滤通过硅胶垫。滤饼用更多乙醚的洗涤，真空浓缩合并的滤液。通过快速色谱法纯化所得产物(SiO2，98∶1∶1＝戊烷∶CH2Cl2∶Et2O洗脱剂)，得到标题化合物，其为橙色油状物(76.7g)。合并不纯的色谱法馏分并浓缩，然后进行真空蒸馏(沸点为110℃，6毫巴)得到另一份标题化合物，其为橙色油状物(7.2g，总共83.9g，71％)。1H NMRδ(DMSO-d6)：0.30(9H，s)，7.56(1H，d，J＝8.02Hz)，7.67(1H，dd，J＝11.49，1.14Hz)，8.10(1H，t，J＝7.66Hz)。
方法A，步骤2：2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯胺
将10％wt.钯/炭(4.0g)于IMS(25mL)中的浆液加到(3-氟-4-硝基-苯基)-三甲基甲硅烷(62.0g，0.29mol)于IMS(250mL)中的溶液中，反应混合物用氮气冲洗五次，然后用氢气冲洗三次。然后将反应混合物在3巴氢气压力下在室温搅拌4小时。然后反应混合物用氮气再次冲洗，之后用乙酸乙酯洗液过滤通过Celite
Figure BPA00001205762500481
垫。减压浓缩滤液，得到标题化合物，其为浅棕色油状物(53.0g，定量)。1H NMR(CDCl3)7.16-7.09(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.75Hz)，6.81(1H，t，J＝8.16Hz)，3.78(2H，s)，0.26(9H，s)。
方法B，步骤2：2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯胺
在惰性气氛中和在-78℃，向4-溴-2-氟-苯基胺(114g，0.6mol)于无水THF(750mL)中的溶液中滴加1.6M nBuLi于己烷(1500mL，2.4mol)中的溶液，保持内部温度低于-60℃。反应混合物用TMSCl(三甲基甲硅烷基氯)(256mL，2.0mol)逐滴处理，保持内部温度低于-60℃。历时1个小时的时间使反应混合物温热至0℃并倒入冰冷却的2M HCl溶液(约1L)中。将混合物剧烈搅拌10分钟，分离有机层，用水和饱和碳酸钾溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到标题化合物，其为浅棕色油状物(89g，81％)。
4-环丙基-2-氟-苯胺
步骤1：三氟-甲磺酸(3-氟-4-硝基-苯基)酯
Figure BPA00001205762500491
在0℃，向3-氟-4-硝基苯酚(12.5g，80mmol)和三氟甲磺酸酐(26.8mL，160mmol)于DCM(300mL)中的溶液中滴加三乙胺(44.6mL，320mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后使其温热至室温并搅拌18小时。通过加入水将反应淬灭，混合物用DCM萃取。分离有机层，用水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0至40％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)，得到标题化合物，其为黄色油状物(12.8g，56％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.39(1H，t，J＝8.83Hz)，8.12(1H，dd，J＝11.09，2.65Hz)，7.67(1H，ddd，J＝9.20，2.62，1.52Hz)。
步骤2：4-环丙基-2-氟-1-硝基-苯
Figure BPA00001205762500492
使搅拌的三氟-甲磺酸(3-氟-4-硝基-苯基)酯(5.6g，19mmol)、环丙基硼酸(2.09g，23.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.24g，1.5mmol)和2M碳酸铯水溶液(30mL，60mmol)于甲苯(20mL)中的悬浮液脱气，然后在氩气气氛中在90℃加热2.5小时。使反应混合物冷却至室温，然后过滤通过Celite
Figure BPA00001205762500493
垫，用乙酸乙酯洗涤。洗涤(水、盐水)滤液然后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0-30％乙酸乙酯于戊烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体(2.79g，81％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.03(1H，t，J＝8.39Hz)，7.28(1H，dd，J＝13.19，1.91Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.61，1.90Hz)，2.14-2.05(1H，m)，1.21-1.05(2H，m)，0.92-0.82(2H，m)。
步骤3：4-环丙基-2-氟-苯胺
将钯/炭(200mg，10％wt.)于IMS中的浆液加到经脱气的4-环丙基-2-氟-1-硝基-苯(1.45g，8mmol)于IMS(50mL)中的溶液中，将空气排空并回填氮气，然后再次排空并回填氢气。将反应混合物在1个大气压的氢气下在室温搅拌24小时，然后过滤通过Celite
Figure BPA00001205762500494
垫，接着用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液得到标题化合物，其为浅紫色残余物(1.19g，98％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)6.72-6.63(3H，m)，3.56(2H，s)，1.83-1.75(1H，m)，0.93-0.82(2H，m)，0.59-0.54(2H，m)。
2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸 甲酯
Figure BPA00001205762500501
步骤1：6-氯-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)吡啶-3-甲酸
Figure BPA00001205762500502
在氮气气氛中，历时45分钟向冷的(-78℃)2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯胺(64.7g，353mmol)于无水THF(170mL)中的溶液中滴加LHMDS溶液(555mL，1M于己烷中，555mmol)。在-78℃持续2.5小时后，加入2，6-二氯-吡啶-3-甲酸(33.8g，177mmol)于无水THF(100mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后使其温热至室温。在室温搅拌18小时后，用碎冰将反应淬灭，通过加入浓HCl(约90mL)将pH调节至pH1。所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机层先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物用甲醇连续研磨三次并过滤，得到标题化合物，其为黄色固体(46.7g，78％)。LCMS(方法B)：RT＝4.83分钟，M+H+＝339。
步骤2：6-氯-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500503
在0℃，向6-氯-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸(33.7g，99.5mmol)于二氯甲烷(500mL)中的悬浮液中加入DIPEA(17.1mL，99.5mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后滴加DMF(2mL)和草酰氯(8.7mL，99.5mmol)(注意！发生沸腾)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在0℃历时45分钟的时间滴加到DIPEA(17.1mL，99.5mmol)于MeOH(500mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为棕色泡沫状物，将所述泡沫状物不经纯化即用在下一步骤中(36.4g)。LCMS(方法B)RT＝5.35分钟，M+H+＝353.
步骤3：6-氰基-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500511
使经脱气的6-氯-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸甲酯(4.8g，12.4mmol)、氰化锌(1.2g，10.2mmol)和Pd(PPh3)4(1.6g，1.36mmol)于二甲基甲酰胺(14mL)中的悬浮液经受微波辐射，在190℃持续20分钟。将该步骤重复7次，合并所有的反应混合物并真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离水层，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(硅胶，0％至100％乙醚于戊烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体(18.2g)。LCMS(方法B)：RT＝4.74分钟，M+H+＝344。
步骤4：6-氨基甲基-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)吡啶-3-甲酸甲 酯
Figure BPA00001205762500512
向6-氰基-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸甲酯(13.1g，38.2mmol)于甲醇(285mL)中的悬浮液中加入二氯化钴(II)(18.2g，76.4mmol)。将反应混合物冷却至0℃，历时20分钟分小份加入硼氢化钠(14.5g，382mmol)(注意！发生沸腾)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。通过加入浓盐酸(50mL)将反应淬灭并将混合物在0℃搅拌10分钟，以及在室温搅拌45分钟。然后加入二亚乙基三胺(9mL)，将混合物再搅拌15分钟。过滤反应混合物以移除白色固体，用二氯甲烷洗涤所述固体。真空浓缩滤液，将所得残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后先后用水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为棕色固体(13.2g，100％)。LCMS(方法B)：RT＝2.82分钟，M+H+＝348。
步骤5：2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶 -3-甲酸甲酯
将6-氨基甲基-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸甲酯(13.2g，38.2mmol)于甲酸(200mL)中的溶液和乙酸酐(40mL)在环境温度搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，残余物与甲苯共沸。将所得残余物溶解在二氯甲烷中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为黄色固体(12.7g，89％).LCMS(方法B)：RT＝4.17分钟，M+H+＝376。
5-氯-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500521
步骤1，方法A：6-溴甲基-2-氯吡啶-3-甲酸甲酯
向2-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(100g，0.54mol)于DCE(1.0L)中的溶液中加入重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺(124.7g，0.70mol)和过氧化苯甲酰(13.1g，0.05mol)。将反应混合物在70℃加热16小时，在此期间试剂溶解得到深红色溶液。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释，导致红色溶液褪色成黄色。水层用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机馏分用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗制产物(＜138g，＜0.54mol)，其为黄色油状物，含有约40％所需产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝7.9Hz)，4.51(2H，s)，3.94(3H，s)。
步骤1，方法B：可选择方法
6-溴甲基-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500531
向机械搅拌的2-氯-6-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(147g，0.79mol)于DCE(1.5L)中的溶液中加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(181.8g，0.635mol)和AIBN(6.35g，0.04mol)。将反应混合物在65℃加热72小时，在此期间试剂溶解得到深红色/棕色溶液。将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)稀释，导致红色褪色成黄色。分离各层，水层用DCM(2×750mL)萃取。合并的有机馏分用水(1L)、饱和盐水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将含有约46％所需产物的所得黄色油状物(235g)不经进一步纯化即用在下一步骤中。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝7.9Hz)，4.51(2H，s)，3.94(3H，s)。
步骤2，方法A：2-氯-6-二甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500532
向粗制6-溴甲基-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(＜138g，＜0.54mol)于DMF(400mL)中的溶液中加入二甲酰基氨化钠(sodium diformamide)(56.3g，0.59mol)，将反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物快速变黑，并且观察到少量放热。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中。所得溶液用水(400mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物干燥负载在硅胶(150g)上，并使残余物经受快速色谱法(SiO2，400g，40％乙酸乙酯于环己烷中)，得到标题化合物，其为黄色固体(46g，两个步骤的收率为33％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.46(2H，br s)，7.56(1H，d，J＝7.7Hz)，6.66(1H，d，J＝7.9Hz)，4.39(2H，br s)，3.36(3H，s)。
步骤2，方法B：2-氯-6-二甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯
向粗制6-溴甲基-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(235g)于DMF(500mL)中的溶液中逐份加入二甲酰基氨化钠(82g，0.878mol)，保持温度低于30℃，并将反应混合物在室温搅拌16小时(注意！反应混合物快速变黑并观察到少量放热)。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(400mL)中。所得溶液用水(2x 400mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物干燥负载在硅胶(200g)上，使残余物经受快速色谱法(SiO2 300g，10-30％乙酸乙酯于环己烷中)得到标题化合物，其为黄色固体(90.2g，两个步骤的收率为44％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.46(2H，br s)，7.56(1H，d，J＝7.7Hz)，6.66(1H，d，J＝7.9Hz)，4.39(2H，br s)，3.36(3H，s)。
步骤3，方法A：2-氯-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500541
向2-氯-6-二甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(53.0g，0.21mol)于甲醇(300mL)中的溶液中加入水(3.72mL，0.21mol)和甲酸(15.6mL，0.42mol)，然后将反应混合物在回流温度加热16小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中。所得溶液用水(200mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为橙色油状物，所述油状物在静置时固化(42.6g，90％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.34(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(1H，br s)，4.63(2H，d，J＝5.6Hz)，3.96(3H，s)。
步骤3，方法B：2-氯-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯
向2-氯-6-二甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(90.2g，0.352mol)于甲醇(530mL)中的溶液中加入水(8mL，0.44mol)和甲酸(27.6mL，0.73mol)，然后将反应混合物在轻微回流下加热16小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯(400mL)中。所得溶液用水(400mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为橙色油状物，所述油状物在静置时固化(79.78g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.34(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(1H，br s)，4.63(2H，d，J＝5.6Hz)，3.96(3H，s)。
步骤4：5-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
向2-氯-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(42.6g，0.19mol)于甲苯(400mL)中的悬浮液中加入三氯氧化磷(V)(18.2mL，0.20mol)，将反应混合物在65℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用氢氧化钠溶液(2M)处理以调整pH～8。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后加入木炭(～5g)，将溶液混合物5分钟，然后过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为褐色固体(34.4g，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.52(1H，s)，7.57(1H，s)，7.45(1H，d，J＝9.3Hz)，7.25(1H，d，J＝9.1Hz)，3.97(3H，s)。
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸
Figure BPA00001205762500551
步骤1：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500552
在0℃，向2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(10.3g，27.4mmol)于DCM(275mL)中的溶液中滴加一氯化碘的DCM溶液(54.9mL，1M，54.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物用焦亚硫酸钠水溶液(100mL，0.5M)洗涤，水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取两次。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为橙色胶状物(11.6g，100％)。LCMS(方法B)：RT＝3.72分钟，M+H+＝430。
步骤2：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500553
向2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(11.6g，27.4mmol)于甲苯(160mL)中的悬浮液中加入三氯氧化磷(V)(5.1mL，54.8mmol)，将反应混合物在95℃加热1小时。真空浓缩反应混合物，将所得残余物倒在冰上。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取两次。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-70％乙酸乙酯于DCM中的梯度)，得到标题化合物，其为棕色油状物(5.6g，50％)。LCMS(方法B)：RT＝3.62分钟，M+H+＝412。
步骤3：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸
向5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(5.6g，13.6mmol)于IMS(50mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(27.2mL，1M，27.2mmol)，将反应混合物在65℃搅拌2小时。真空浓缩反应混合物以除去IMS。通过加入盐酸水溶液(1M)将所得溶液酸化至pH～5，导致形成沉淀物。过滤收集产物并在45℃真空干燥，得到标题化合物，其为米色固体(5.4g，100％)。LCMS(方法B)：RT＝2.79分钟，M+H+＝398。
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯方法A
Figure BPA00001205762500561
在氮气气氛中和在-70℃，历时15分钟向二(三甲基硅烷基)氨基锂(9.98mL，浓度为1M的溶液，9.98mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加2-氟-4-碘苯胺(1.01g，4.28mmol)和5-氯-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1.0g，4.75mmol)于THF(20mL)中的溶液，得到亮红色溶液。在-78℃搅拌30分钟后，使反应混合物温热，然后用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，然后干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0-40％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(1.15g，65％)。LCMS(方法B)：RT＝3.54分钟，M+H+＝412。
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯，方法B
在氮气气氛中和在-78℃，历时1小时向搅拌的2-氟-4-碘苯胺(53.95g，0.256mol)和5-氯-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(62.0g，0.253mol)于THF(500mL)中的悬浮液中滴加二(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(544mL，浓度为1M的溶液，0.544mol)，保持温度低于-65℃，得到红色/棕色溶液。在-78℃搅拌30分钟后，使反应混合物温热至-30℃，然后加入水(100mL)将反应淬灭。真空除去溶剂，然后用水(500ml)稀释，混合物用2-甲基四氢呋喃(2x500mL)萃取。合并的有机萃取物先后用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物用叔丁基甲基醚(600mL)研磨，得到产物，其为黄色/棕色固体(87.2g 83％)。LCMS(方法B)：RT＝3.54分钟，[M+H]+＝412。
5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸
Figure BPA00001205762500571
步骤1：2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500572
在-30℃，向2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(11.6g，30.9mmol)于DCM(300mL)中的溶液中逐份加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.56g，30.9mmol)。将反应混合物在-30℃搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为橙色胶状物(11.8g，100％)。LCMS(方法B)：RT＝3.67分钟，M+H+＝382/384。
步骤2：5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500573
向2-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(11.8g，30.9mmol)于甲苯(550mL)中的溶液中加入三氯氧化磷(V)(3.16mL，34mmol)，将反应混合物在95℃加热1小时。真空浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机馏分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0-30％乙酸乙酯于DCM中的梯度)，得到标题化合物，其为棕色油状物(5.4g，49％)。LCMS(方法B)：RT＝3.56分钟，M+H+＝364/366。
步骤3：5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸
向5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(5.4g，15mmol)于IMS(110mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(30mL，1M，30mmol)，将反应混合物在65℃搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩至～50mL体积，通过加入盐酸水溶液(1M)将所得溶液酸化至pH～2，导致形成沉淀物。过滤收集沉淀物并在35℃真空干燥，得到标题化合物，其为深褐色固体(4.48g，85％)。LCMS(方法B)：RT＝2.81分钟，M+H+＝350/352。
5-(2-氟-4-环丙基苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸
Figure BPA00001205762500581
步骤1：5-(2-氟-4-环丙基苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500582
在氮气气氛中和在-70℃，向2-氟-4-环丙基苯胺(395mg，2.61mmol)和5-氯-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(500mg，2.37mmol)于THF中的溶液(20mL)中滴加二(三甲基硅烷基)氨基锂(4.98mL，浓度为1M的溶液，4.98mmol)。在-70℃搅拌1小时后，使反应混合物温热，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取，干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0-50％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)，得到标题化合物(573mg，60％)。LCMS(方法B)：RT＝3.60分钟，M+H+＝326。
步骤2：5-(2-氟-4-环丙基苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸
向5-(2-氟-4-环丙基苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(573mg，1.73mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(10mL，1M，10mmol)，将反应混合物在70℃搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩至～20mL体积，所得溶液用水(20mL)稀释并过滤。通过加入盐酸水溶液(1M)将滤液酸化至pH～1，导致形成沉淀物。过滤收集所述沉淀物，在45℃真空干燥得到标题化合物，其为深褐色固体(476mg，87％)。LCMS(方法B)：RT＝2.81分钟，M+H+＝318。
5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸，方法A
Figure BPA00001205762500591
步骤1：5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500592
在氮气气氛中和在-70℃，向2-氟-4-甲基硫基苯基胺(410mg，2.61mmol)和5-氯-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(500mg，2.37mmol)于THF中的溶液(20mL)中滴加二(三甲基硅烷基)氨基锂(4.98mL，浓度为1M的溶液，4.98mmol)。在-70℃搅拌30分钟后，使反应混合物温热，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得萃取物经受快速色谱法(Si-PPC，0-50％乙酸乙酯于环己烷中的梯度)，得到标题化合物(471mg，73％)。LCMS(方法B)：RT＝3.39分钟，M+H+＝332。
步骤2：5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸
向5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(471mg，1.45mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(10mL，1M，10mmol)，将反应混合物在70℃搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩至～20mL体积，所得溶液用水(20mL)稀释，然后通过加入盐酸水溶液(1M)酸化至pH～1，导致形成沉淀物。过滤收集沉淀物并在45℃真空干燥，得到标题化合物，其为深褐色固体(413mg，87％)。LCMS(方法B)：RT＝2.98分钟，[M+H]+＝312。
5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸，方法B
Figure BPA00001205762500601
步骤1：吡啶-2，5-二甲酸二甲酯
Figure BPA00001205762500602
历时20分钟，向吡啶-2，5-二甲酸(20g，120mmol)于二氯甲烷(396mL)和DMF(6.6mL)中的悬浮液中滴加草酰氯(60.96g，480mmol)。在环境温度16小时后，真空浓缩反应混合物并将残余物与甲苯共沸。将残余物吸收在冷(0℃)甲醇(276mL)中并搅拌15分钟。真空浓缩所得溶液并将残余物吸收在乙酸乙酯中。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。收集一部分产物，其为白色沉淀物。分离出有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为白色固体(得到的合并物质：22.93g，98％)。LCMS(方法B)：RT＝2.48分钟，[M+H]+＝196.
步骤2：1-氧化-吡啶-2，5-二甲酸二甲酯
Figure BPA00001205762500603
向吡啶-2，5-二甲酸二甲酯(22.93g，118mmol)于二氯甲烷(472mL)中的冷(0℃)溶液逐份加入3-氯过苯甲酸(62.5g，278mmol)。使反应混合物温热至环境温度。搅拌18小时后，真空浓缩反应混合物，将所得残余物吸附在HMN上并经受快速色谱法(Si-PPC，0％至100％乙酸乙酯于己烷中的梯度)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(17.08g，69％)。LCMS(方法B)：RT＝1.64分钟，[M+H]+＝212。
步骤3：6-氯-吡啶-2，5-二甲酸二甲酯
Figure BPA00001205762500611
向1-氧化-吡啶-2，5-二甲酸二甲酯(17.08g，81mmol)于甲苯(450mL)中的溶液中加入三氯氧化磷(8.3mL，89mmol)。将反应混合物加热至95℃并搅拌1.5小时。通过加入水将反应淬灭，混合物用乙酸乙酯稀释。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为黄色固体(11.97g，65％)，将所述固体不经进一步纯化即用在下一步骤中。LCMS(方法B)：RT＝2.77分钟，[M+H]+＝230。
步骤4：2-氯-6-羟基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500612
将氯化钙(19.54g，176mmol)和硼氢化钠(4.18g，110mmol)于无水乙醇(176mL)和无水THF(88mL)中的冷(0℃)悬浮液搅拌1小时，之后加入6-氯-吡啶-2，5-二甲酸二甲酯(9.97g，44mmol)。在0℃再搅拌6小时后，通过加入H2SO4(35mL，5M)将反应淬灭。反应混合物用乙酸乙酯稀释并过滤通过Celite
Figure BPA00001205762500613
。滤液用1M NaOH、水和盐水洗涤，分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0％至100％乙酸乙酯于己烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色油状物(6.14g，69％)。LCMS(方法B)：RT＝2.34分钟，[M+H]+＝202。
步骤5：6-叠氮基甲基-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500614
向2-氯-6-羟基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(4.98g，24.8mmol)于二氯甲烷(161mL)中的冷(0℃)溶液中加入甲磺酰氯(2.5mL，29.8mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将所得残余物吸收在二甲基甲酰胺(62mL)中，加入叠氮化钠(4.03g，62mmol)。在室温搅拌16小时后，将反应混合物冷却至0℃，用水(约50mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0％至50％乙酸乙酯于己烷中的梯度)得到标题化合物，其为浅黄色油状物(4.76g，85％)。LCMS(方法B)：RT＝3.22分钟，[M+H]+＝227。
步骤6：6-氨基甲基-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500621
向6-叠氮基甲基-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(4.75g，21mmol)于THF(189mL)和水(3.6mL)中的溶液中加入三苯膦(11g，42mmol)，将反应混合物在45℃加热16小时。减压浓缩反应混合物，残余物与甲醇共沸。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0％至10％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体。LCMS(方法B)：RT＝2.65分钟，[M+H]+＝201。
步骤7：2-氯-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500622
向6-氨基甲基-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(740mg，3.7mmol)于甲酸(18.5mL)中的溶液中加入乙酸酐(3.7mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物并与甲苯共沸三次得到标题化合物，其为黄色油状物(757mg，90％)，将所述黄色油状物不经纯化即用在下一步骤中。LCMS(方法B)：RT＝2.20分钟，[M+H]+＝229。
步骤8：2-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸 甲酯
Figure BPA00001205762500631
向2-氯-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(123mg，0.54mmol)于甲苯(1.6mL)中的溶液中加入磷酸钾(119mg，0.76mmol)、2-氟-4-甲基硫基-苯胺(102mg，0.65mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(12.8mg，0.014mmol)和二环己基-(2′，6′-二异丙氧基-联苯-2-基)-膦烷(phosphane)(25mg，0.054mmol)。用氩气将反应混合物脱气，然后在100℃加热。25小时后，使反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并先后用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨得到标题化合物，其为亮黄色固体(43mg，23％)。LCMS(方法B)：RT＝3.53分钟，[M+H]+＝350。
步骤9：5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500632
向2-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(309mg，0.89mmol)于甲苯(15.6mL)中的悬浮液中加入三氯氧化磷(91μl，0.98mmol)，将反应混合物加热至95℃并搅拌1小时。通过加入水(约2mL)使反应混合物冷却，然后真空浓缩。将所得残余物吸收在乙酸乙酯中并先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，使残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0％至40％乙酸乙酯于己烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体(150mg，51％)。LCMS(方法B)：RT＝3.44分钟，[M+H]+＝332。
步骤10：5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸
向5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(150mg，0.45mmol)于IMS(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.5mL，浓度为1M的水溶液，0.5mmol)，将反应混合物在65℃加热1.5小时。真空浓缩反应混合物，然后吸收在水(约15mL)中，水溶液用乙醚洗涤，然后使用1M HCl将pH调整至pH 3，导致棕色固体沉淀。使用乙酸乙酯萃取沉淀物，分离有机相并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，其为棕色固体(109mg，76％)。1H NMR(CD3OD)：7.67(1H，s)，7.44(1H，d，J＝9.53Hz)，7.39(1H，d，J＝0.83Hz)，7.24(1H，dd，J＝9.57，0.80Hz)，7.15(1H，dd，J＝11.47，2.12Hz)，7.02-7.01(1H，m)，6.76(1H，t，J＝8.49Hz)，2.49(3H，s)。
5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3- 甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500641
步骤1：6-氯-5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸
Figure BPA00001205762500642
在氮气气氛中，历时45分钟向2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯胺(19.2g，105mmol)于无水THF(50mL)中的冷(-78℃)溶液中滴加LHMDS(160mL，浓度为1M的己烷溶液，160mmol)。在-78℃保持2小时后，加入2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酸(10.5g，50mmol)于无水THF(30mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后使其温热至环境温度。在环境温度搅拌18小时后，用水将反应淬灭，并通过加入浓HCl调整至pH 2。溶液用乙酸乙酯萃取并分离有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物用甲醇研磨并过滤得到标题化合物，其为黄色固体(8.7g，49％)。LCMS(方法B)：RT＝4.92分钟，[M+H]+＝357。
步骤2：6-氯-5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸甲 酯
Figure BPA00001205762500643
历时20分钟向6-氯-5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸(7.6g，21.3mmol)于二氯甲烷(100mL)和DMF(1mL)中的悬浮液中滴加草酰氯(9.1mL，106.4mmol)。将反应混合物在回流温度搅拌18小时，然后真空浓缩，残余物与甲苯共沸。将所得残余物吸收在冷(0℃)甲醇(100mL)中。将所得溶液在回流温度加热1小时，然后冷却至室温并过滤。沉淀物用冷甲醇洗涤并在45℃真空干燥，得到标题化合物，其为黄色固体(7.3g，92％)。LCMS(方法B)：RT＝5.38分钟，[M+H]+＝371。
步骤3：6-氰基-5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸 甲酯
Figure BPA00001205762500651
使经脱气的6-氯-5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸甲酯(7.8g，21.2mmol)、氰化锌(II)(1.84g，15.6mmol)和Pd(PPh3)4(2.43g，2.12mmol)于DMF(40mL)中的悬浮液在150℃经受微波辐射15分钟。使反应混合物过滤通过Celite
Figure BPA00001205762500652
，滤液用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物用乙醚和戊烷研磨，然后真空干燥得到标题化合物，其为黄色固体(6.9g，91％)。LCMS(方法B)：RT＝4.99分钟，[M+H]+＝362。
步骤4：6-氨基甲基-5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3- 甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500653
向6-氰基-5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸甲酯(5.7g，15.8mmol)于甲醇(130mL)中的悬浮液中加入二氯化钴(II)(7.5g，31.6mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后冷却至0℃，历时30分钟分小份加入硼氢化钠(6.0g，158mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌1小时。通过加入浓盐酸(20mL)将反应淬灭并将混合物搅拌15分钟。过滤反应混合物以移除白色固体，所述固体用二氯甲烷洗涤，减压浓缩滤液。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，先后用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为棕色固体(2.0g，34％)。LCMS(方法B)：RT＝2.77分钟，[M+H]+＝366。
步骤5：5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基- 吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，向6-氨基甲基-5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡啶-3-甲酸甲酯(2.0g，5.5mmol)于甲酸(30mL)中的溶液中加入乙酸酐(6mL)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，所得残余物与甲苯共沸，然后溶解在二氯甲烷中。先后用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤该有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为深棕色固体(2.1g，100％)。LCMS(方法B)：RT＝4.36分钟，[M+H]+＝394。
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-氟-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
步骤1：2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氟-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲 酯
在-30℃，向5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(2.6g，6.6mmol)于二氯甲烷(65mL)中的溶液中加入NBS(1.2g，6.6mmol)。将反应混合物在-30℃搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将所得残余物吸收在乙酸乙酯中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该有机溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为棕色固体(2.49g，95％)。LCMS(方法B)：RT＝3.79分钟，[M+H]+＝400/402。
步骤2：5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-氟-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
向2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氟-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(2.49g，6.2mmol)于甲苯(60mL)中的悬浮液中加入三氯氧化磷(0.65mL，7.0mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌1.5小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0％至100％乙醚于己烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体(692mg，29％)。LCMS(方法B)：RT＝3.97分钟，[M+H]+＝382/384。
8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸
Figure BPA00001205762500671
步骤1：5-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲 酯
Figure BPA00001205762500672
在0℃，向5-氟-2-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(2.4g，6.1mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入ICl(2.0g，12.2mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后用水淬灭，先后用饱和亚硫酸钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为棕色固体(2.7g，98％).LCMS(方法B)：RT＝3.81分钟，[M+H]+＝448。
步骤2：8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500673
向5-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲酰基氨基甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(2.7g，6.2mmol)于甲苯(20mL)中的悬浮液中加入三氯氧化磷(1.1mL，12.2mmol)。将反应混合物在95℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0％至50％乙酸乙酯于己烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体(1.0g，39％).LCMS(方法B)：RT＝3.97分钟，[M+H]+＝430。
步骤3：8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸
向8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(500mg，1.17mmol)于IMS(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.75mL，浓度为1M的水溶液，1.75mmol)，将反应混合物在65℃加热45分钟。真空浓缩反应混合物并将残余物吸收在水中。加入1N HCl以调整至pH1。过滤出形成的沉淀物并真空干燥，得到标题化合物(435mg，90％)。LCMS(方法B)：RT＝3.47分钟，[M+H]+＝416。
氮杂咪唑并[1，5-a]吡啶的合成
5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500681
步骤1：3，5-二氯-吡嗪-2-甲酸
在-78℃和氮气气氛中，向二异丙基胺(13.0mL，92.6mmol，2.3eq.)于无水THF(300mL)中的溶液中滴加浓度为1.6M的nBuLi己烷溶液(57.9mL，92.6mmol，2.3当量)。1小时后，历时30分钟滴加2，6-二氯吡嗪(6.0g，40.3mmol)于无水THF中的溶液。在-78℃搅拌1小时后，将反应混合物倒在碎干冰(固体二氧化碳)上，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。然后用水(100mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3x 100mL)洗涤。将水层冷却至0℃，用2N HCl酸化直到pH～2，并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。所得粗品通过柱色谱法纯化(Si-PPC，0％至50％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到所需产物，其为米色固体(3.16g，40.6％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm 8.60(s，1H)。
步骤2：5-氯-3-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸
Figure BPA00001205762500691
在-78℃和氮气气氛中，历时20分钟向2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯胺(3.8g，20.7mmol，2.0当量)于无水THF(150mL)中的溶液中滴加1.0MLHMDS于THF(33.2mL，30mmol，3.2当量)中的溶液。在-78℃持续一小时后，加入3，5-二氯-吡嗪-2-甲酸(2.0g，10.3mmol)于无水THF(30mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌18小时。混合物用水淬灭，然后通过加入2N HCl将pH调整至pH2。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得残余物(Si-PPC，20至50％乙酸乙酯于己烷中的梯度，然后0％至30％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到所需化合物，其为黄色固体(2.95g，83.8％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 10.41(s，1H)，8.28(t，J＝7.79Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.40-7.23(m，2H)，0.27(s，9H)。
步骤3：5-氯-3-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500692
在0℃和氮气气氛中，向5-氯-3-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸(2.95g，8.68mmol)于甲醇(50mL)和甲苯(100mL)中的溶液中加入浓度为2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷于己烷中的溶液(9.55mL，19.0mmol，2.2当量)，将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，0至50％乙酸乙酯于己烷中的梯度)得到所需化合物，其为黄色固体(2.18g，71.1％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm 10.54(s，1H)，8.36(t，J＝7.86Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.34-7.26(m，2H)，4.05(s，3H)，0.28(s，9H)；LCMS(方法D 1)RT＝1.38分钟，[M+H]+＝354。
步骤4：5-氰基-3-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500701
使经脱气的5-氯-3-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.35g，3.82mmol)、氰化锌(II)(492.8mg，4.2mmol，1.1当量)和Pd(PPh3)4(551.0mg，0.48mmol，0.12当量)于无水二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮液在150℃经受微波辐射，持续18分钟。将反应混合物倒入乙酸乙酯中，然后过滤通过Celite
Figure BPA00001205762500702
垫。所述垫用乙酸乙酯(2x)充分冲洗。合并的滤液用50％盐水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，0至30％乙酸乙酯于己烷中的梯度)得到棕色油状物。用MeOH研磨得到所需化合物，其为橙色固体(1.31g，99.8％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm 10.56(s，1H)，8.36(s，1H)，8.29(t，J＝7.82Hz，1H)，7.37-7.27(m，2H)，4.10(s，3H)，0.29(s，9H)；LCMS(方法D1)：RT＝1.28分钟，[M+H]+＝345。
步骤5：5-氨基甲基-3-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸 甲酯
向5-氰基-3-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(600mg，1.74mmol)于浓冰醋酸(12mL)中的溶液中加入10％Pd/炭(120mg)。真空蒸发反应混合物并用H2(3x)吹洗，然后在氢气气氛中搅拌3.5小时。然后使反应混合物过滤通过Celite
Figure BPA00001205762500704
垫。真空浓缩滤液，得到所需产物，其为HOAc盐。LCMS(方法C)：RT＝2.51分钟，[M+H]+＝349。
步骤6：3-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-5-甲酰基氨基甲基-吡嗪 -2-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500711
在环境温度和氮气气氛中，将来自上面的5-氨基甲基-3-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(800mg，2.30mmol)于甲酸(12mL)和乙酸酐(4mL)中的溶液搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物，残余物与甲苯共沸。所得残余物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其为黄色泡沫状物(850mg，98.3％)。LCMS(方法D1)：RT＝1.09分钟，[M+H]+＝377。
步骤7：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基氨基甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在氮气气氛中，向3-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-5-甲酰基氨基甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(480mg，1.28mmol)于二氯甲烷(13mL)中的冷(0℃)溶液中滴加浓度为1M的一氯化碘于二氯甲烷中的溶液(3.0mL，3.0mmol，2.4当量)，将混合物在0℃搅拌1.5小时。通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液(～3mL)将反应淬灭。搅拌10分钟后，将反应混合物倒入乙酸乙酯中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到所需产物，其为黄色固体(548mg，99％)。LCMS(方法C)：RT＝2.65分钟，[M+H]+＝431。
步骤8：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
向3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲酰基氨基甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(480mg，1.12mmol)于甲苯(18mL)中的悬浮液中加入三氯氧化磷(0.42mL，4.4mmol，4.0当量)，将反应混合物在95℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)淬灭。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0％至20％甲醇于乙酸乙酯中的梯度)得到黄色油状物。用二氯甲烷-乙醚-己烷结晶得到所需产物，其为黄色固体(190mg，41.3％)。LCMS(方法C)：RT＝2.45分钟，[M+H]+＝413。
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500721
步骤1：3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-甲酰基氨基甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001205762500722
在氮气气氛中，向-30℃的3-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯基氨基)-5-甲酰基氨基甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.84g，4.89mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入NBS(0.96g，5.38mmol，1.1当量)，将反应混合物在-30℃搅拌3小时。加入更多的NBS(0.96g，5.38mmol，1.1当量)，将反应混合物在0℃放置18小时。反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗制物用甲醇研磨，得到所需产物，其为黄色固体(1.50g，80.1％)。LCMS(方法C)：RT＝2.51分钟，[M+H]+＝383/384
步骤2：5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
向3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-甲酰基氨基-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.40g，3.65mmol)于甲苯(100mL)中的悬浮液中加入三氯氧化磷(1.50mL，16.1mmol，4.4当量)，将反应混合物在95℃和氮气气氛中加热1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，70至100％乙酸乙酯于己烷中的梯度，然后0％至2％甲醇于乙酸乙酯中的梯度)得到橙色油状物。用乙酸乙酯-己烷结晶得到所需产物，其为橙色固体(1.26g，94.3％)。LCMS(方法D1)：RT＝0.86分钟，[M+H]+＝366/367。
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺
向5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸(64.0mg，0.16mmol)于无水THF(3.6mL)中的溶液中加入HOBt(56.5mg，0.42mmol，2.6当量)、DIPEA(0.073mL，0.42mmol，2.6mmol)和EDCI(67.8mg，0.35mmol，2.2当量)，将反应混合物在室温和氮气气氛中搅拌2小时。加入浓氢氧化铵水溶液(0.50mL)，将反应混合物在室温搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。分离有机层并干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0至20％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到油状物。用DCM-乙醚-己烷结晶得到标题化合物，其为米色固体(9.9mg，16.0％)。1H NMR(MeOD，400MHz)δppm 8.74(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(s，1H)，7.62(dd，J＝10.4Hz，2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(t，J＝8.4Hz，1H)；LCMS(方法D1)：RT＝0.84分钟，[M+H]+＝398。
实施例5：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基乙氧 基)-酰胺
步骤1，方法A：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙 烯基氧基乙氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500733
向5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2.10g，5.29mmol)和O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(0.87g，8.46mmol)于DMF(30mL)中的溶液加入EDCI·HCl(1.31g，6.90mmol)、HOBt(0.93g，6.90mmol)和DIPEA(1.17mL，6.90mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在1∶1＝叔丁基甲基醚∶乙酸乙酯(20mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。对所得混合物进行超声处理直到形成沉淀物，过滤收集沉淀物并在45℃真空干燥得到标题化合物，其为褐色固体(1.55g，60％).LCMS(方法B)：RT＝2.80分钟，M+H+＝483。
步骤1，方法B：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙 烯基氧基乙氧基)-酰胺
在0℃，历时5分钟向5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1.5g，3.64mmol)和O-(2-乙烯基氧基乙基)羟胺(749mg，7.28mmol)于THF(30mL)中的溶液中加入二(三甲基硅烷基)氨基锂的THF溶液(18mL，1M，18mmol)。将反应混合物在～0℃搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。真空除去挥发性溶剂，然后加入乙醚(10mL)和乙酸乙酯(20mL)。对所得混合物进行超声处理导致形成沉淀物，过滤出沉淀物得到标题化合物，其为黄色固体(1.07g，61％).LCMS(方法B)：RT＝2.79分钟，M+H+＝483。
步骤1，方法C：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙 烯基氧基乙氧基)-酰胺
在5℃和氮气气氛中，历时1小时向机械搅拌的5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(82.17g，0.2mol)和O-(2-乙烯基氧基乙基)羟胺(40.73g，0.382mol)于无水THF(1.27L)中的溶液中加入二(三甲基硅烷基)氨基锂的THF溶液(1L，1M，1mol)，保持温度低于10℃。将反应混合物在0-5℃搅拌20分钟，然后加入水(200mL)和饱和盐水(350mL)淬灭。真空除去挥发性溶剂，残余物用水(1.5L)稀释并用2-甲基四氢呋喃(3x1L)萃取。有机层用水(500mL)和饱和盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2CO3)并吸收在硅胶(200g)上，在硅胶(400g)上纯化(使用乙酸乙酯作为洗脱剂)。所得粗制产物用叔丁基甲基醚(400mL)研磨得到标题化合物，其为棕色固体(58.36g，60％)。LCMS(方法B)：RT＝2.79分钟，[M+H]+＝483。
步骤2，方法A：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟 基乙氧基)-酰胺
向5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙烯基氧化乙氧基)-酰胺(2.87g，5.95mmol)于甲醇(45mL)中的悬浮液中加入盐酸水溶液(11.9mL，1M，11.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，在此期间固体溶解。真空浓缩反应混合物以除去甲醇。所得溶液用1∶1＝叔丁基甲基醚∶乙酸乙酯(20mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。对所得混合物进行超声处理直到形成沉淀物，过滤收集沉淀物并在45℃真空干燥得到标题化合物，其为黄色固体(2.5g，92％)。LCMS(方法A)：RT＝5.58分钟，M+H+＝457。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.05(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝10.69，1.92Hz)，7.43(1H，s)，7.39(1H，d，J＝9.33Hz)，7.31-7.28(1H，m)，6.89(1H，d，J＝9.31Hz)，6.34(1H，t，J＝8.68Hz)，4.64(1H，s)，3.64(2H，t，J＝4.78Hz)，3.46(2H，m)。
步骤2，方法B：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟 基乙氧基)-酰胺
向5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙烯基氧化乙氧基)-酰胺(58.36g，0.12mol)于甲醇(600mL)中的悬浮液中加入盐酸水溶液(242mL，1M，0.242mol)。搅拌反应混合物并温热至45℃，持续1小时，在此期间固体溶解。然后将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩以除去甲醇。所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理并在室温搅拌1小时，然后过滤收集粗制产物，在55℃用氧化磷(V)真空干燥24小时。在缓慢冷却和机械搅拌下，用IPA∶H2O(1∶1，v/v)(800mL)结晶粗制产物。过滤收集产物并用冷IPA∶H2O(1∶1，v/v)(100mL)洗涤，然后在55℃真空干燥得到标题化合物，其为浅棕色固体(50.2g，90％)。LCMS(方法A)：RT＝5.58分钟，[M+H]+＝457。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)8.05(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝10.69，1.92Hz)，7.43(1H，s)，7.39(1H，d，J＝9.33Hz)，7.31-7.28(1H，m)，6.89(1H，d，J＝9.31Hz)，6.34(1H，t，J＝8.68Hz)，4.64(1H，s)，3.64(2H，t，J＝4.78Hz)，3.46(2H，m)。
实施例6：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((R)-2，3-二 羟基-丙氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500751
步骤1：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((S)-2，2-二甲 基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500761
向5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(326mg，0.82mmol)于THF(4.1mL)中的溶液中加入O-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-羟胺(362mg，2.46mmol)、DIPEA(1.26mL，7.4mmol)、HOBt(327mg，2.46mmol)和EDCI(471mg，2.46mmol)，将混合物在环境温度搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化所得残余物(Si-PPC，0％至10％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体(364mg，84％)。LCMS(方法B)：RT＝2.58分钟，[M+H]+＝527。
步骤2：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((R)-2，3-二羟 基-丙氧基)-酰胺
将5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺(364mg，0.7mmol)于甲醇(0.5mL)和二氯甲烷(0.5ml)中的溶液负载在SCX-2柱上。所述柱用甲醇冲洗，使用浓度为2M的氨于甲醇中的溶液洗脱所得产物。合并合适的馏分并减压浓缩，残余物与二氯甲烷共沸。通过快速色谱法纯化所得残余物(Si-PPC，0％至10％甲醇于二氯甲烷中的梯度)，然后通过制备性HPLC纯化(Gemini 5微米C6-Phenyl250x21.20mm柱，20mmol Et3N/升溶剂，梯度：乙腈/水＝5至98％，运行时间(ramp time)：25分钟)得到标题化合物，其为黄色固体(77.6mg，23％)。LCMS(方法A)：RT＝5.13分钟，[M+H]+＝487。1H NMR(DMSO-d6)：8.01(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝10.68，1.92Hz)，7.42(1H，s)，7.38(1H，d，J＝9.34Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.43，1.82Hz)，6.91(1H，d，J＝9.32Hz)，6.32(1H，t，J＝8.68Hz)，3.72-3.67(1H，m)，3.60-3.51(2H，m)，3.30(2H，d，J＝4.94Hz)。
实施例7：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((S)-2-羟基- 丙氧基)-酰胺
向5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(130mg，0.33mmol)于THF(1.7mL)中的溶液中加入(S)-1-氧化氨基-丙-2-醇盐酸盐(84mg，0.66mmol)、DIPEA(0.23mL，1.32mmol)、HOBt(88mg，0.66mmol)和EDCI(126mg，0.66mmol)。在环境温度搅拌18小时后，加入更多的(S)-1-氧化氨基-丙-2-醇盐酸盐(84mg，0.66mmol)、DIPEA(0.23mL，1.32mmol)、HOBt(88mg，0.66mmol)、EDCI(126mg，0.66mmol)和THF(1.7mL)。将反应混合物在环境温度再搅拌5小时。将反应混合物装载在Isolute
Figure BPA00001205762500772
SCX-2柱上。然后用甲醇洗涤所述柱，并且所需化合物用2M氨的甲醇溶液洗脱。合并合适的馏分并减压浓缩，残余物与二氯甲烷共沸。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0至10％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体(17mg，11％)。LCMS(方法A)：RT＝6.01分钟，[M+H]+＝471。1HNMR(DMSO-d6)：8.07(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝10.71，1.92Hz)，7.43(1H，s)，7.38(1H，d，J＝9.31Hz)，7.31-7.28(1H，m)，6.89(1H，d，J＝9.31Hz)，6.35(1H，t，J＝8.68Hz)，3.69-3.60(1H，m)，3.45-3.38(2H，m)，0.96(3H，d，J＝6.35Hz)。
实施例8：5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基乙氧 基)-酰胺
Figure BPA00001205762500773
步骤1：5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙烯基氧化 乙氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500774
向5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2.0g，5.7mmol)和O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(0.71g，6.8mmol)于DMF(44mL)中的溶液中加入EDCI盐酸盐(1.42g，7.41mmol)、HOBt(1.0g，7.41mmol)和DIPEA(0.97mL，5.69mmol)。使反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在1∶1乙醚∶乙酸乙酯(30mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。对所得混合物进行超声处理直到形成沉淀物。过滤收集沉淀物，并用1∶1乙醚∶乙酸乙酯洗涤得到标题化合物，其为褐色固体(1.33g，53％)。LCMS(方法B)：RT＝2.78分钟，M+H+＝435/437。
步骤2：5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基乙氧 基)-酰胺
向5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙烯基氧化乙氧基)-酰胺(1.33g，3.05mmol)于甲醇(40mL)中的悬浮液中加入盐酸水溶液(6.7mL，1M，6.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩以除去甲醇。将所得残余物溶解在1∶1乙醚∶乙酸乙酯(30mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。对所得混合物进行超声处理直到形成沉淀物，过滤收集沉淀物并先后用水和乙醚洗涤，得到标题化合物，其为黄色固体(1.12g，90％)。LCMS(方法A)：RT＝5.22分钟，[M+H]+＝409/411。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.20(1H，s)，8.07(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝10.86，2.22Hz)，7.44(1H，s)，7.40(1H，d，J＝9.33Hz)，7.16(1H，ddd，J＝8.61，2.20，1.07Hz)，6.89(1H，d，J＝9.31Hz)，6.50(1H，t，J＝8.84Hz)，4.63(1H，s)，3.65(2H，t，J＝4.79Hz)，3.46(3H，s)。
实施例9：5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((S)-2-羟基- 丙氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500781
向5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(271mg，0.77mmol)于二
Figure BPA00001205762500782
烷(3.9mL)中的溶液中加入HOBT(306mg，2.3mmol)和EDCI(442mg，2.3mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后加入(S)-1-氨基氧基-丙-2-醇盐酸盐(294mg，2.3mmol)和DIPEA(1.2mL，6.9mmol)，然后将混合物在环境温度搅拌60小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0至100％乙酸乙酯于二氯甲烷中的梯度，然后0至10％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到标题化合物，其为绿色/黄色固体(80mg，25％)。LCMS(方法A)：RT＝5.71分钟，[M+H]+＝423/425。1H NMR(DMSO-d6)：8.10(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝10.87，2.22Hz)，7.43(1H，s)，7.39(1H，d，J＝9.31Hz)，7.18-7.14(1H，m)，6.88(1H，d，J＝9.31Hz)，6.51(1H，t，J＝8.85Hz)，4.69(1H，s)，3.68-3.59(1H，m)，3.42(2H，d，J＝5.81Hz)，0.95(3H，d，J＝6.35Hz)。
实施例10：5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-氟-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸 ((S)-2-羟基-丙氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500791
向5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-氟-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(351mg，0.92mmol)于IMS(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.0mL，浓度为1M的水溶液，1.0mmol)。将反应混合物在65℃加热1小时，然后真空浓缩。所得残余物与甲苯共沸，然后悬浮在二
Figure BPA00001205762500792
烷中。加入EDCI(353mg，1.84mmol)和HOBt(248mg，1.84mmol)，将混合物在室温搅拌20分钟。加入(S)-1-氨基氧基-丙-2-醇盐酸盐(235mg，1.84mmol)和DIPEA(0.63mL，3.68mmol)，将所得混合物搅拌18小时，然后减压浓缩。将所得残余物吸收在乙酸乙酯中，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0至10％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到浅黄色固体(124mg)，通过制备性HPLC对所述固体进一步纯化(Gemini 5微米C18250x21.20mm柱，0.1％甲酸，梯度：乙腈/水＝5至85％，运行时间：15分钟)得到标题化合物，其为灰白色固体(70mg，17％)。LCMS(方法A)：RT＝7.83分钟，[M+H]+＝441/443。1H NMR(CDCl3)：9.45(1H，s)，8.99(1H，s)，7.76(1H，d，J＝2.95Hz)，7.59(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝10.10，2.16Hz)，7.12(1H，d，J＝8.52Hz)，6.50(1H，d，J＝10.18Hz)，6.41(1H，t，J＝8.54Hz)，4.03(1H，t，J＝7.52Hz)，3.94(1H，d，J＝11.57Hz)，3.70(1H，t，J＝10.24Hz)，1.14(3H，d，J＝6.46Hz)。
实施例11：8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟 基-乙氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500801
步骤1：8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙烯 基氧化-乙氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500802
将8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(0.20g，0.48mmol)、O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(55mg，0.53mmol)、EDCI(102mg，0.53mmol)、HOBt(72mg，0.53mmol)和DIPEA(90μL，0.53mmol)溶解在DMF(10mL)中，使反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机馏分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-10％甲醇于DCM中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体(200mg，83％)。LCMS(方法B)：RT＝3.41分钟，[M+H]+＝501。
步骤2：8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基- 乙氧基)-酰胺
将8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙烯基氧化-乙氧基)-酰胺(200mg，0.39mmol)于甲醇(1mL)中的溶液装载在SCX-2柱上。用甲醇(10mL)洗涤所述柱，然后产物用氨的甲醇溶液(20mL，2M)洗脱，真空浓缩合适馏分。使所得残余物经受反相制备性HPLC(10-90％乙腈/水0.1％甲酸，Phenominexgemini PhC6，5微米，250×20mm)。将所得产物溶解在乙酸乙酯(5mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物，其为白色固体(88mg，39％)。LCMS(方法A)：RT＝7.71分钟，[M+H]+＝475.1H NMR(DMSO-d6)：8.20(1H，s)，7.60(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝10.73，1.96Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.43，1.82Hz)，6.82(1H，d，J＝11.14Hz)，6.30(1H，t，J＝8.71Hz)，3.65(2H，t，J＝4.77Hz)，3.45(2H，t，J＝4.68Hz)。
实施例12：8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸 ((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500811
步骤1：8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((R)-2，2- 二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500812
将8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(235mg，0.57mmol)、O-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-羟胺(92mg，0.62mmol)、EDCI(120mg，0.62mmol)、HOBt(84mg，0.62mmol)和DIPEA(0.1mL，0.62mmol)溶解在DMF(10mL)中，将反应混合物在室温搅拌72小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机馏分用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(SiO2，0-10％甲醇于DCM中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体(298mg，97％).LCMS(方法B)：RT＝3.34分钟，[M+H]+＝545。
步骤2：8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)-酰胺
向8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺(298mg，0.55mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入盐酸于二
Figure BPA00001205762500813
烷中的溶液(2mL，4N，8.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶解在乙酸乙酯(5mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，含水馏分用乙酸乙酯(2×5mL)萃取两次。合并的有机馏分用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使所得残余物经受反相制备性HPLC(含有0.1％甲酸的10-90％乙腈/水，Phenominexgemini PhC6，5微米，250×20mm)。将所得产物溶解在乙酸乙酯(5mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次，合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物，其为白色固体(83mg，30％)。LCMS(方法A)：RT＝7.11分钟，[M+H]+＝505。1H NMR(DMSO-d6)：11.63(1H，s)，8.97(1H，s)，8.22(1H，d，J＝3.06Hz)，7.61(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝10.74，1.93Hz)，7.26(1H，d，J＝8.50Hz)，6.82(1H，d，J＝11.09Hz)，6.32(1H，t，J＝8.74Hz)，3.72-3.65(1H，m)，3.59-3.50(2H，m)，3.29(2H，m)。
实施例13：8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸 ((S)-2-羟基-丙氧基)-酰胺
将8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(100mg，0.23mmol)、HATU(130mg，0.34mmol)、DIPEA(0.06mL，0.34mmol)和(S)-2-羟基-丙氧基-酰胺盐酸盐(44mg，0.34mmol)于THF(1mL)中的悬浮液在室温搅拌18小时。反应混合物在乙酸乙酯(5mL)和1M HCl之间分配，分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(2x 5mL)和盐水(2x 5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受反相制备性HPLC(Gemini 5微米C18250x21.20mm柱，0.1％甲酸，梯度：乙腈/水＝5至98％，运行时间：20分钟)得到标题化合物，其为黄色固体(13mg，8％)。LCMS(方法A)：RT＝8.13分钟，[M+H]+＝489。1H NMR(DMSO-d6)：11.51(1H，宽)，8.95(1H，宽)，8.25(1H，s)，7.60(1H，s)，7.55(1H，d，J＝10.7Hz)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，6.82(1H，d，J＝11.1Hz)，6.32(1H，t，J＝8.8Hz)，4.66(1H，宽)，3.64(1H，m)，3.43(2H，d，J＝5.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.3Hz)。
实施例14：5-(2-氟-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟 基-乙氧基)-酰胺
步骤1：5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙烯 基氧化-乙氧基)-酰胺
向5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(400mg，1.26mmol)、O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(260mg，2.52mmol)和HOBt(221mg，1.64mmol)于DMF(5mL)中的混合物中加入EDCI盐酸盐(312mg，1.64mmol)和DIPEA(0.285mL，1.64mmol)，将混合物在室温搅拌20小时。产物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物(263mg，52％)。LCMS(方法B)：RT 2.64[M+H]+ 403。
步骤2：5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基 -乙氧基)-酰胺
向5-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙烯基氧化-乙氧基)-酰胺(263mg，0.65mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入1M盐酸(1mL，1mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩，然后在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物用乙酸乙酯研磨，使过滤收集的固体经受快速色谱法(Si-PPC，0至10％甲醇于DCM中的梯度)得到标题化合物，其为褐色固体(123mg，50％)。LCMS(方法A)：RT＝5.15分钟，[M+H]+＝377。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)11.54(1H，s)，9.39(1H，s)，7.93(1H，s)，7.39(1H，s)，7.32(1H，d，J＝9.36Hz)，7.16(1H，dd，J＝11.86，2.13Hz)，6.93-6.88(2H，m)，6.57(1H，t，J＝8.65Hz)，4.62(1H，s)，3.66(2H，t，J＝4.85Hz)，3.45(2H，t，J＝4.77Hz)，2.40(3H，s)。
实施例15：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸(2-羟基-乙 氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500841
步骤1：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸
Figure BPA00001205762500842
向5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(140mg，0.34mmol)于无水1，2-二氯乙烷(2.5mL)中的溶液中加入三甲基氢氧化锡(215mg，1.19mmol，3.5当量)。将反应混合物在85℃加热1小时，然后冷却至室温。真空浓缩反应混合物，粗制残余物用乙酸乙酯稀释。有机层用1NHCl(3x)、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。用二氯甲烷-乙醚-己烷结晶得到标题化合物，其为黄色固体(132.1mg，97.7％)。1HNMR(MeOD，400MHz)δppm 8.76(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(s，1H)，7.64(dd，J＝10.13，1.84Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，6.72(t，J＝8.49Hz，1H)；LCMS(方法D1)：RT＝0.77分钟，[M+H]+＝399。
步骤2：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸(2-乙烯基氧 化-乙氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500843
在氮气气氛中和在环境温度，将5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸(110mg，0.28mmol)、O-(2-乙烯基氧基-乙基)-羟胺(45.6mg，0.44mmol，1.6当量)、HATU(157.6mg，0.41mmol，1.5当量)和DIPEA(96.0L，0.55mmol，2.0当量)于无水DMF(4.2mL)中的混合物搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0％至15％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到所需产物，其为黄色固体(24mg，18％)。LCMS(方法D1)：RT＝1.00分钟，[M+H]+＝484。
步骤3：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸(2-羟基-乙氧 基)-酰胺
向5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸(2-乙烯基氧化-乙氧基)-酰胺(24.0mg，0.05mmol)于甲醇(0.5mL)和二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入4M HCl的1，4-二
Figure BPA00001205762500851
烷溶液(30L，0.1mmol，2.5当量)，将反应混合物在环境温度和氮气气氛中搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，然后倒入乙酸乙酯中。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0％至25％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色固体(11.6mg，51％)。1H NMR(MeOD，400MHz)δppm 8.74(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62(dd，J＝10.20，1.82Hz，1H)，7.48(d，J＝8.41Hz，1H)，6.61(t，J＝8.53Hz，1H)，4.05(t，J＝4.80Hz，2H)，3.78(t，J＝4.80Hz，2H))；LCMS(方法E1)：RT＝4.33分钟，[M+H]+＝458。
实施例16：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸((S)-2-羟 基-丙氧基)-酰胺
向5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸(85mg，0.21mmol)于无水DMF(1.0mL)中的溶液中加入(S)-1-氧化氨基-丙-2-醇盐酸盐(32.7mg，0.26mmol，1.2当量)、DIPEA(0.13mL，0.77mmol，3.6当量)、HOBt(36.0mg，0.26mmol，1.2当量)和EDCI(51.2mg，0.26mmol，1.2当量)，将反应混合物在环境温度和氮气气氛中搅拌16小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯中，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、50％盐水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0％至40％甲醇于乙酸乙酯中的梯度)得到油状物。用二氯甲烷-乙醚-己烷结晶得到标题化合物，其为黄色固体(10.7mg，10.6％)。1H NMR(MeOD，400MHz)δppm 8.76(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(s，1H)，7.64(dd，J＝10.13，1.84Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，6.72(t，J＝8.49Hz，1H)；LCMS(方法E1)：RT＝5.14分钟，[M+H]+＝472。
实施例17：5-(4-环丙基-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟 基-乙氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500861
步骤1：5-(4-环丙基-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙烯基 氧化-乙氧基)-酰胺
Figure BPA00001205762500862
向5-(4-环丙基-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(400mg，1.29mmol)、O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(265mg，2.57mmol)和HOBt(225mg，1.67mmol)于DMF(5mL)中的混合物中加入EDCI盐酸盐(320mg，1.67mmol)和DIPEA(0.290mL，1.67mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌18小时。产物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0-35％乙酸乙酯于环己烷的梯度)得到标题化合物(270mg，53％)。LCMS(方法B)：RT2.79[M+H]+ 397。
步骤2：5-(4-环丙基-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基- 乙氧基)-酰胺
向5-(4-环丙基-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-乙烯基氧化-乙氧基)-酰胺(270mg，0.681mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入1M盐酸(2mL，2mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，然后加入饱和NaHCO3水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物用TBME研磨，过滤收集固体得到标题化合物，其为灰白色固体(103mg，41％)。LCMS(方法A)：RT5.68[M+H]+ 371。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)7.81(1H，s)，7.37-7.34(1H，m)，7.27(1H，d，J＝9.37Hz)，6.95(1H，d，J＝9.34Hz)，6.91(1H，dd，J＝12.49，1.92Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.27，1.96Hz)，6.56-6.46(1H，m)，3.71-3.65(2H，m)，3.48-3.43(2H，m)，1.89-1.80(1H，m)，0.91-0.85(2H，m)，0.65-0.57(2H，m)。
实施例18：(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并 [1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺
步骤1：(R)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基 氨基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺
Figure BPA00001205762500872
向5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸(100.0mg，0.25mmol)于无水DMF(2.5mL)中的溶液中按顺序加入(R)-O-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(40.7mg，0.28mmol，1.1当量)、HOBt(37.3mg，0.27mmol，1.1当量)、EDCI(53.0mg，0.27mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(0.1mL，0.91mmol，3.6mmol)。将反应混合物在室温和氮气气氛中搅拌3天。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，80％至100％乙酸乙酯于己烷中的梯度，然后0至20％甲醇于乙酸乙酯中的梯度)得到黄色固体(72.6mg，54.8％)。LCMS(方法D1)：RT＝0.97分钟，[M+H]+＝528。
步骤2：(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a] 吡嗪-6-甲酰胺
向(R)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺(69.5mg，0.13mmol)于无水甲醇(1.6mL)中的非均质混合物中加入浓度为4M的HCl的1，4-二烷溶液(0.13mL，0.5mmol，4.0当量)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入固体硫酸钠(200mg)。将反应混合物吸收在硅胶上，然后使其经受快速色谱法(Si-PPC，0％至40％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到标题化合物，其为黄色泡沫状物(43.2mg，67.3％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 11.90(s，1H)，10.30(s，1H)，8.82(s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.44(d，8.4Hz，1H)，6.60(t，J＝8.4Hz，1H)，4.86(d，J＝4.4Hz，1H)，4.55(宽s，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.79-3.69(m，2H)，3.39(宽s，2H)；LCMS(方法E2)：RT＝8.40分钟，[M+H]+＝488。
实施例19：N-乙氧基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰 胺
Figure BPA00001205762500881
在0℃，向5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(165.0mg，0.40mmol)和O-乙基羟胺盐酸盐(78.1mg，0.80mmol，2.0当量)于无水THF(9.4mL)中的溶液中加入六甲基二硅基氨基锂(1M于THF中，1.2mL，1.2mmol，3.0当量)。在室温搅拌16小时后，在0℃加入更多的O-乙基羟胺盐酸盐(234.3mg，2.40mmol，3.0当量)和六甲基二硅基氨基锂(1M于THF中，3.6mL，3.6mmol，9.0当量)，将反应混合物在室温搅拌3天。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)将反应混合物粹灭，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，45％至100％乙酸乙酯于己烷中的梯度，然后0至15％甲醇于乙酸乙酯中的梯度)得到油状物。用DCM-乙醚-己烷结晶得到标题化合物，其为黄色固体(33.7mg，19.1％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm11.86(s，1H)，10.38(s，1H)，8.82(s，1H)，7.94(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(d，J＝10.4Hz，1H)，7.44(d，8.4Hz，1H)，6.57(t，J＝8.4Hz，1H)，3.90(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS(方法D2)：RT＝1.24分钟，[M+H]+＝442。
实施例20：N-(环丙基甲氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡嗪 -6-甲酰胺
Figure BPA00001205762500882
以与N-乙氧基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺类似的方式使用O-(环丙基甲基)-羟胺盐酸盐作为起始物料制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 11.82(s，1H)，10.36(s，1H)，8.82(s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.73(dd，J＝10.4Hz，1.8Hz，1H)，7.44(d，8.4Hz，1H)，6.58(t，J＝8.4Hz，1H)，3.67(d，J＝7.2Hz，2H)，1.12 to 1.01(m，1H)，0.54-0.48(m，2H)，0.28-0.23(m，2H)；LCMS(方法D2)：RT＝1.33分钟，[M+H]+＝468。
实施例21：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺
Figure BPA00001205762500891
向5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(108mg，0.26mmol)于无水甲醇(0.5mL)中的溶液中加入浓度为2M的甲胺的THF溶液(1.3mL，2.6mmol，10当量)，将反应混合物在室温和氮气气氛中搅拌3天。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受反相制备性HPLC[Gemini-NX(100x30mm，10微米)，0.1％FA于水/乙腈中，5-85％，运行时间历时10分钟，以60ml/min流动]得到标题化合物，其为白色固体(48.3mg，44.8％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 10.89(s，1H)，8.95to 8.91(m，1H)，8.86(s，1H)，7.92(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，7.44(d，J＝6.8Hz，1H)，6.51(t，J＝6.8Hz，1H)，2.81(d，4.0Hz，3H)；LCMS(方法E2)：RT＝12.23分钟，[M+H]+＝412。
实施例22：5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)咪唑并[1，5-a]吡嗪 -6-甲酰胺
Figure BPA00001205762500892
步骤1：5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-(乙烯基氧化)乙氧基)-咪唑并[1，5-a] 吡嗪-6-甲酰胺
Figure BPA00001205762500901
在0℃，向搅拌的5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(150mg，0.41mmol)和O-(2-乙烯基氧基-乙基)羟胺(127mg，1.23mmol，3.0当量)于无水THF(7.5mL)中的溶液中加入六甲基二硅基氨基锂(1M于THF中，1.2mL，1.23mmol，3.0当量)，将反应混合物在室温搅拌。1小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液粹灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0至5％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到油状物。用DCM-乙醚-己烷结晶得到所需产物，其为浅橙色固体(160.2mg，89.4％)。LCMS(方法C)：RT＝2.53分钟，[M+H]+＝437/439。
步骤2：5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6- 甲酰胺
将5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-(乙烯基氧化)乙氧基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺(150mg，0.34mmol)于甲醇(4.5mL)和二氯甲烷(8.9mL)中的溶液中加到浓度为4M的HCl的1，4-二烷溶液(0.13mL，0.5mmol，1.5当量)中，将反应混合物在环境温度和氮气气氛中搅拌1小时。将固体碳酸钠(50mg)加到反应混合物中。将反应混合物吸收在硅胶上，然后使其经受快速色谱法(Si-PPC，0％至15％甲醇于二氯甲烷中的梯度)得到标题化合物，其为白色固体(112.1mg，79.5％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 11.85(宽s，1H)，10.32(宽s，1H)，8.83(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64(dd，J＝10.4Hz，2.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(t，J＝8.8Hz，1H)，4.68(t，J＝5.6Hz，1H)，3.89(t，4.8Hz，2H)，3.59(q，J＝5.4Hz，2H)；LCMS(方法D1)：RT＝0.786分钟，[M+H]+＝410/412。
实施例23：(S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基-丙氧基)咪唑并[1，5-a]吡 嗪-6-甲酰胺
Figure BPA00001205762500911
步骤1：5-(4-溴-2-氟苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸
Figure BPA00001205762500912
以与5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸类似的方式使用5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯作为起始物料制备所需化合物。LCMS(方法D1)：RT＝0.713分钟，[M+H]+＝351/353。
步骤2：(S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基-丙氧基)咪唑并[1，5-a]吡嗪 -6-甲酰胺
向5-(4-溴-2-氟苯基氨基)咪唑并[1，5-a]-吡嗪-6-甲酸(100mg，0.28mmol)于无水DMF(1.5mL)中的溶液中按顺序加入(S)-1-氧化氨基-丙-2-醇盐酸盐(37.4mg，0.29mmol，1.03当量)、HOBt(40.4mg，0.30mmol，1.05当量)、EDCI(57.3mg，0.30mmol，1.05当量)和4-甲基吗啉(0.15mL，1.36mmol，4.8当量)。将反应混合物在室温和氮气气氛中搅拌7小时，然后用乙醚(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释。有机层用水和盐水稀释，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使所得残余物经受快速色谱法(Si-PPC，0至40％甲醇于乙酸乙酯中的梯度)得到油状物。用DCM-乙醚-己烷结晶得到所需产物，其为白色固体(30.3mg，25.0％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 11.88(宽s，1H)，10.29(宽s，1H)，8.82(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(dd，J＝10.6Hz，2.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(t，J＝8.4Hz，1H)，4.80(d，J＝4.0Hz，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.75-3.62(m，2H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS(方法D2)：RT＝1.516分钟，[M+H]+＝424/426。
实施例24：(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)咪唑并 [1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺
Figure BPA00001205762500921
步骤1：(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲 氧基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺
Figure BPA00001205762500922
以与5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-(乙烯基氧化)乙氧基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺类似的方式使用(R)-O-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺作为起始物料制备所需化合物。LCMS(方法D1)：RT＝0.954分钟，[M+H]+＝480/482。
步骤2：5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6- 甲酰胺
以与5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺相似的方式使用(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺作为起始物料制备所需化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm 11.90(宽s，1H)，10.38(宽s，1H)，8.81(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(s，1H)，7.65(d，J＝10.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(t，J＝8.8Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.56(宽s，1H)，3.93(dd，J＝9.6Hz，3.2Hz，1H)，3.79-3.69(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)；LCMS(方法D1)：RT＝0.724分钟，[M+H]+＝440/442。
实施例25：5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(环丙基-甲氧基)咪唑并[1，5-a]吡嗪 -6-甲酰胺
Figure BPA00001205762500923
以与N-(环丙基甲氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺相似的方式使用5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯作为起始物料制备标题化合物。1H NMR(MeOD，400MHz)δppm 8.74(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84(s，1H)，7.48(dd，J＝10.4Hz，3.2Hz，1H)，7.30(d，8.4Hz，1H)，6.75(t，J＝8.4Hz，1H)，3.79(d，J＝7.2Hz，2H)，1.26-1.13(m，1H)，0.62-0.55(m，2H)，0.36 to 0.30(m，2H)；LCMS(方法D1)：RT＝0.985分钟，[M+H]+＝420/422。

Claims (16)

1.式I化合物及其盐：
Figure FSB00000842636500011
其中：
Z1为CR1；
R1为H；
R1’为H；
Z2为CR2；
Z3为CR3或N；
R2和R3独立为H或卤素；
R4为H；
Y为W-C(O)-；
W为
Figure FSB00000842636500012
R5为H；
X1为R11’或-OR11’；
R11’为H、C1-C12烷基、C1-C12羟基烷基或C3-C12单环环烷基；
X4为
Figure FSB00000842636500013
R6为卤素、C3-C12单环环烷基或SR16；
R6’为H或卤素；
R16为C1-C12烷基；
p为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中Z3为CR3。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2为H、Cl或F。
4.权利要求1或2的化合物，其中Y为W-C(O)，W为X1-N(R5)-以及X1选自：
Figure FSB00000842636500021
5.权利要求1或2的化合物，其中Y为W-C(O)，W为X1-N(R5)-以及X1选自：
Figure FSB00000842636500022
6.权利要求4或5的化合物，其中X4选自：
Figure FSB00000842636500023
7.化合物，其中所述化合物选自：
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺；
5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((S)-2-羟基-丙氧基)-酰胺；
5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基乙氧基)-酰胺；
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((S)-2-羟基-丙氧基)-酰胺；
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-氟-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((S)-2-羟基-丙氧基)-酰胺；
8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
8-氟-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸((S)-2-羟基-丙氧基)-酰胺；
5-(2-氟-甲基硫基-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酸((S)-2-羟基-丙氧基)-酰胺；
5-(4-环丙基-2-氟-苯基氨基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺；
N-乙氧基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺；
N-(环丙基甲氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺；
5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基-乙氧基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺；
(S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基-丙氧基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺；
(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺；和
5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(环丙基-甲氧基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-甲酰胺；或其可药用盐。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物和可药用载体。
9.权利要求8的药物组合物，其还包含额外的化学治疗药物。
10.权利要求8的药物组合物，其还包含额外的抗炎药物。
11.权利要求1-7中任一项的化合物或权利要求8的药物组合物在制备用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的作为MEK激酶抑制剂的药物中的用途。
12.权利要求1-7中任一项的化合物或权利要求8的药物组合物在制备用于在哺乳动物中治疗炎症疾病的作为MEK激酶抑制剂的药物中的用途。
13.权利要求9的药物组合物在制备用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的作为MEK激酶抑制剂的药物中的用途。
14.权利要求10的药物组合物在制备用于在哺乳动物中治疗炎症疾病的作为MEK激酶抑制剂的药物中的用途。
15.权利要求11的用途，其中所述药物还包含额外的化学治疗药物。
16.权利要求12的用途，其中所述药物还包含额外的抗炎药物。
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