PT2690101E - 5-anilinoimidazopiridinas e métodos de utilização - Google Patents

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PT2690101E
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Stephen Price
Wendy Lee
Robert Heald
Mark E Zak
Joanne Frances Mary Hewitt
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Genentech Inc
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Description

DESCRIÇÃO
5-ANILINOIMIDAZOPIRIDINAS E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a imidazopiridinas com actividade anti-cancro e mais especificamente a imidazopiridinas que inibem actividade de MEK quinase. A invenção também se refere às utilizações médicas dos compostos para o tratamento de uma doença inflamatória ou para a inibição de crescimento celular anormal ou para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Na procura para entender como Ras transmite sinais crescimento extracelular, a via de MAP (proteína activada por mitogénio) quinase (MAPK) tem emergido como a via crucial entre Ras ligada a membrana e o núcleo. A via MAPK abrange uma cascata de eventos de fosforilação que envolve três quinases chave, a saber, Raf, MEK (MAP quinase quinase) e ERK (MAP quinase) . A Ras ligada a GTP activo resulta na activação e fosforilação indirecta de Raf quinase. Raf então fosforila MEK1 e 2 nos dois resíduos de serina (S218 e S222 para MEK1 e S222 e S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . MEK Activado então fosforila somente os seus substratos conhecidos, as MAP quinases, ERK1 e 2. A fosforilação de ERK por MEK ocorre em Y204 e T202 para ERK1 e Y185 e T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). ERK fosforilado dimeriza e então transloca ao núcleo onde acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). No núcleo, ERK está envolvida em diversas funções celulares importante, incluindo, mas não limitado a transporte nuclear, transdução de sinal, reparo de ADN, montagem e translocação de nucleossoma, e processamento e tradução de ARNm (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343- 1354) . Em geral, o tratamento de células com factores de crescimento leva à activação de ERK1 e 2 que resulta em proliferação e, em alguns casos, diferenciação (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139) .
Existe uma forte evidência de que mutações genéticas e/ou sobre-expressão de proteínas quinases envolvidas na via de MAP quinase levam a proliferação celular incontrolada e, eventualmente, formação de tumor, em doenças proliferativas. Por exemplo, alguns cancros contêm mutações que resultam na activação contínua desta via devido à produção contínua de factores de crescimento. Outras mutações podem levar a defeitos na desactivação do complexo de Ras ligada a GTP activado, de novo resultando na activação da via de MAP quinase. Formas oncogénicas mutadas de Ras são encontradas em 50 % de colon e >90 % cancros pancreáticos bem como muitos outros tipos de cancros (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Recentemente, mutações de bRaf foram identificadas em mais de 60 % dos melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954) . Estas mutações em bRaf resultam numa cascata de MAP quinase constitutivamente activa. Estudos de amostras de tumor primário e linhas de células têm também mostrado activação constitutiva ou sobre-activação da via de MAP quinase em cancros de pâncreas, cólon, pulmão, ovário e rim (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822) . MEK tem emergido como um alvo terapêutico atractivo na via da cascata de MAP quinase. MEK, a jusante de Ras e Raf, é altamente específico para a fosforilação de MAP quinase; de facto, os únicos substratos conhecidos para fosforilação de MEK são as MAP quinases, ERK1 e 2. A inibição de MEK mostrou-se ter potencial terapêutico benéfico em diversos estudos. Por exemplo, inibidores MEK de molécula pequena mostraram inibir o crescimento de tumor humano em xenoenxertos de ratinho nude, (Sebolt-Leopold et al.,
Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 de Set. de 2002), bloquear a alodinia estática em animais (documento WO 01/05390 publicado em 25 de Jan. de 2001) e inibir o crescimento de células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859).
Diversos inibidores de MEK de molécula pequena foram também discutidos em, por exemplo, documento WO 02/06213, documento WO 03/077855 e documento WO 03/077914. O documento US 2005/153942 revela inibidores de MEK que se baseiam em pirazolo-piridinas substituídas por grupos N-alcoxi-carboxamida adjacentes e grupos fenilamino. O documento US 2005/049276 descreve outros inibidores de MEK com base em imidazopiridinas substituídas por grupos N-hidroxialquil-carboxamida adjacentes e grupos fenilamino. Ainda existe uma necessidade de novos inibidores de MEK como agentes terapêuticos eficazes e seguros para tratar uma variedade de estados de doença proliferativa, tais como condições relacionadas com a hiperactividade de MEK, bem como doenças modulado pela cascata de MEK.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se de maneira geral a imidazopiridinas conforme estabelecido nas reivindicações com actividade anti-cancro e/ou anti-inflamatória, e mais especificamente com actividade inibidora de MEK quinase. Certos distúrbios hiperproliferativos e inflamatórios são caracterizados pela modulação da função de MEK quinase, por exemplo, por meio de mutações ou sobre-expressão das proteínas. Consequentemente, os compostos indicados nas reivindicações caem dentro do âmbito da Fórmula I e são úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos tais como cancro e/ou doenças inflamatórias tais como artrite reumatoide.
e sais do mesmo, em que: Z1 é CR1; R1 é H, C1-C3 alquilo, halo, CF3, CHF2, CN, 0RA ou NRARA; R1' é H, Ci-Ca alquilo, halo, CF3, CHF2, CN, 0RA, ou NRARA; em que cada RA é independentemente H ou C2-C3 alquilo; Z2 é CR2; Z3 é CR3 ou N; R2 e R3 são seleccionados independentemente a partir de H, halo, CN, CF3, -OCFa, -N02, - (CR14R15) nC (=Y' ) R11, - (CR14R15) nC (=Y ' ) OR11, - (CR14R15) nC (=Y ' ) nr41r12, (CR14R15) nNR41R12, - (CR14R15) n0R14, - (CR14R15) nSR41, (CR14R15) nNR12C (=Y ' ) R11, - (CR14R15) nNR12C (=Y ' ) OR11, (CR14R15) nNR13C (=Y ' ) NRnR12, - (CR14R15) nNR12S02R14, (CR14R15) n0C (=Y ' ) R11, - (CR14R15) nOC (=Y ' ) OR11, (CR14R15) nOC (=Y ' ) NR41R12, - (CR14R15) n0S (0) 2 (OR11) , (CR14R15) n0P (=Y ' ) (OR11) (OR12) , - (CR14R15) n0P (OR11) (OR12) , (CR14R15) nS (0) R11, - (CR14R15) nS (0) 2R41, -(CR14R15)n S (0) 2NR41R12, - (CR14R15) nS (0) (OR11) , - (CR14R15) nS (0) 2 (OR11) , -(CR14R15)n SC (- Y ' ) R11, - (CR14R15) nSC (=Y ' ) OR11, - (CR14R15) nSC (=Y ' )NR41R12, C2- C22 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, e heteroarilo; R4 é H, Ci-C6 alquilo ou C3-C4 carbociclilo; Y é W-C (0)- ou W ;
W é ou R5 é H ou C1-C12 alquilo; X1 é seleccionado a partir de R11' e -OR11'; quando X1 é R11' , X1 é tomado opcionalmente juntamente com R5 e o átomo de azoto ao qual são ligados para formar um anel saturado ou insaturado de 4-7 membros que tem 0-2 heteroátomos adicionais seleccionados a partir de O, S e N, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, - (CR19R20) nC (=Y ' ) R16, -(CR19R20)n C (=Y ' ) OR16, - (CR19R20) C (=Y ' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR16, -(CR19R20)n NR16C (=Y ' ) R17, (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) OR17, - (CR19R20) n, NR18C (=Y ' ) NR16R17, (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) nOC (=Y ' ) R16, - (CR19R20) nOC (=Y ' ) OR15, - (CR19R20) nOC (=Y ' ) NR15R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR15) , (CR19R20) nOP (=Y ' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , (cr19r20) ns (0) r16, - (cr19r20) ns (0) 2r16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17, - (CR19R20) nS (0) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(0R16), -(CR19R20)n SC (=Y ' ) R16, -(CR19R20)n SC (=Y ' ) OR16, -(CR19R20)n SC (=Y ' ) NR16R17, e R21; cada R11' é independentemente H, Ci-Ci2 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo; R11, R12 e R13 são independentemente H, C2-Ci2 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo, ou R11 e R12 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um anel aromático, saturado ou insaturado de 3-8 membros que tem 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, Se N, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de halo, CN, CF3, -0CF3, -N02, Ci-C6 alquilo, -0H, -SH, -0(Ci-C6 alquil) , -S(Ci-C6 alquil), -NH2, -NH (Ci-C6 alquil), —N(C2 —Cgulqui1)2, —S02(C2—C8 alquil) , —C02H, —C02 (C2—C8 alquil), -C(0)NH2, -C(0)NH (C^Cg alquil), -C(0)N(C!-C6 alquil)2, -N(Ci-C6 alquil)C (0) (Ci-C6 alquil), -NHC(0) (Ci-C6 alquil) , -NHSO2 (Ci-C6 alquil) , -N(Cg-C5 alquil) S02 (Cg-C5 alquil) , -SO2NH2, -S02NH(Ci-C6 alquil), -S02N(Ci-C6 alquil) 2, -0C(0)NH2,- -0C(0)NH (Ci-C6 alquil), -0C(0)N(Cg- C6 alquil)2, -OC(0)0 (Ci-C6 alquil), -NHC(0)NH (Ci-C6 alquil), -NHC (0)N (Ci-C6 alquil)2, -N (Ci-C6 alquil)C(0)NH (Ci-C6 alquil), -N (Cg-C6 alquil)C (0)N (CiC6 alquil) 2, -NHC (0) NH (Ci-Cg alquil), -NHC (0) N (Cg-C6 alquil)2, -NHC (0)0 (Cg-Cg alquil), e -N(Cg-C6 alquil)C (0) 0 (Cg-Cg alquil); R14 e R15 são seleccionados independentemente a partir de H, Cg—C12 alquilo, arilo, carbociclilo, heterociclilo, e heteroarilo; W é
em que
é
cada X2 é independentemente 0, S, ou NR9; cada R7 é independentemente seleccionado a partir de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, - (CR14R15) nC (=Y' ) R11, (CR14R15) nC (=Y ' ) OR11, - (CR14R15) nC (=Y ' ) NR41R12, (CR14R15) nNRnR12, - (CR14R15) nOR11, - (CR14R15) nSR41, (CR14R15) nNR12C (=Y ' ) R11, - (CR14R15) nNR12C (=Y ' ) OR11, (CR14R15) nNR13C (=Y ' ) NR41R12, - (CR14R15) nNR12S02R41 (CR14R15) nOC (=Y ' ) R11, - (CR14R15) nOC (=Y ' ) OR11, (CR14R15) nOC (=Y ' ) NR41R12, - (CR14R15) nOS (0) 2 (OR11) (CR14R15) nOP (=Y ' ) (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nOP (OR11) (OR12) , (CR14 R15) nS (0) R11, -(CR14R15 )nS(0)2Rn -(CR14R15)n S (0) 2NR41R12, - (CR14R15) nS (0) (OR11) , - (CR14R15) nS (0) 2 (OR11) , - (CR14R15) nSC (=Y ' ) R11 - (CR14R15) nSC (=Y ' ) OR11, (CR14R15) nSC (=Y ' ) NR11R12, C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo heterociclilo, arilo, e heteroarilo; cada R8 é independentemente seleccionado a partir de C3-C12 alquilo, arilo, carbociclilo, heterociclilo, e heteroarilo; R9 é seleccionado a partir de H, (CR14R15) nC (=Y ' ) R11, - (CR14R15) nC (=Y ' ) OR11, - (CR14R15 ) nC (=Y ' ) NR11R12, - (CR14R15) qNR11R12, - (CR14R15) qOR11, (CR14R15) qSR11, - (CR14R15) qNR12C (=Y ' ) R11, - (CR14R15) qNR12C (=Y ' ) OR11, - (CR14R15) qNR13C (=Y ' ) NR41R12, - (CR14R15) qNR^SC^R11, (CR14R15) q0C (=Y ' ) R11, - (CR14R15) qOC (=Y ' ) OR11, (CR14R15) q0C (=Y ' ) NR41R12, - (CR14R15) qOS (0) 2 (OR11) , - (CR14R15) qOP (=Y ' ) (OR11) (OR12), - (CR14R15) q0P (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nS (0) R11, (CR14R15) nS (0) 2R11, - (CR14R15) n S (0) 2NR21R12, C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, e heteroarilo; R10 é H, Ci-C6 alquilo ou C3-C4 carbociclilo; X4 é
R6 é H, halo, Ci-C6 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, 0CF3, -NO2, -Si(Ci-C6 alquil) , - (CR19R20) nNR16R17, (CR19R20) n0R16, ou - (CR19R20) n-SR16; R6' é H, halo, Ci-C6 alquilo, carbociclilo, CF3, -OCF3, - N02, -Si(Ci-C6 alquil) , - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) n0R16, - (CR19R20) n-SR16, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo; p é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; q é 2 ou 3; em que cada um do dito alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo 1 de R1,
p2 -p 4 p5 p6 p 6' p ^ p^ p^ p^1-1 pH ρΠ| pH pH I\ f r\ f I\ r r\ Λ r\ f r\ f r\ f I\ r Γ\ Λ I\ r\ f r\ r r\ f r\ f R14, R15 e RA é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si(C!-C6 alquil) 3, - (CR19R20) nC (=Y ' ) R16 -(CR19R20)n C (=Y ' ) OR15, - (CR19R20) nc (=Y ' ) NR15R17, - (CR19R) nNR15R17, (CR19R20) OR16, - (CR19R20) nSR16 - (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) R17, (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) OR17, - (CR19R20) nNR18C (=Y ' ) NR16R17 - (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) nOC (=Y ' ) R16, (CR19R20) nOC (=Y ' ) OR16, - (CR19R20) nOC (=Y ' ) NR16R17 (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nOP (=Y ’ ) (OR16) (OR17) , (CR19R20) nOP (OR16) (OR17), - (CR19R20) nS (O) R16 - (CR19R20) nS (0) 2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17, - (CR19R20) nS (0) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(0R16) - (CR19R20) nSC (=Y ' ) R16, - (CR19R20) nSC (=Y ' ) OR16, - (CR19R20) n, SC (=Y' ) NR16R17, e R21; cada R16, R17 e R18 é independentemente H, Ci-Ci2 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo, em que o dito alquilo, alquenilo, alquinilo,carbociclilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de halo, CN, -0CF3, CF3, -N02, Ci-C6 alquilo, -OH, -SH, -0 (Ci-C6 alquil), -S (Ci-C6 alquil), -NH2, -NH(Ci-C6 alquil), -N (Ci-C6 alquil) 2, S02(C!-C6 alquil), -C02H, -C02 (C^Ce alquil), -C (0)NH2, - C(0)NH(C!-C6 alquil), -C(0)N(C!-C6 alquil) 2, -N(C!-C6 alquil)C (0) (Ci-C6 alquil), -NHC (0) (Ci-C6 alquil), NHS02 (Ci-C6 alquil), -N(Ci-C6 alquil) S02 (Ci-C6 alquil),
SO2NH2 -S02NH(Ci-C5 alquil) , -S02N(Ci-C5 alquil)2,- OC (0)NH2, -OC(0)NH (Cg-C6 alquil), -OC(0)N (Cg-C6 alquil) 2, - 0C(0)0(Ci-C6 alquil), -NHC (0) NH (Ci-Cg alquil), -NHC (O)N(Ci-Cg alquil) 2, -N (Cg-Cg alquil) C (0) NH (Cg-Cg alquil), -N (Cg-Cg alquil)C (0)N (Cg-Cg alquil)2, -NHC(0)NH (Cg-C6 alquil), -NHC(0)N(Cg-Cg alquil)2, -NHC(0)0 (Cg-Cg alquil), e -N (Cg-Cg alquil) C (0) 0 (Cg-Cg alquil); ou R16 e R17 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um anel aromático, saturado ou insaturado de 3-8 membros que tem 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, Se N, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de halo, CN, -0CF3, CF 3, -N02, Cg-Cg alquilo, -OH, -SH, -0(Cg-Cg alquil), S (Cg-Cg alquil) , -NH2, -NH (Cg-Cg alquil), -N (Cg-Cg alquil) 2, -S02 (Cg-Cg alquil), -C02H, -C02 (Cg-Cg alquil), -C(0)NH2, - C (0) NH (Cg-Cg alquil), -C(0)N(Cg-Cg alquil) 2, -N(Cg-Cg alquil)C(0) (Cg-C6 alquil), -NHC(0) (Cg-C6 alquil), NHS02(Cg-Cg alquil), -N(Cg-Cg alquil)S02 (Cg-Cg alquil),-S02NH2, -S02NH (Cg-Cg alquil), -S02N (Cg-Cg alquil) 2, 0C(0)NH2, -0C(0)NH (Cg-Cg alquil), -OC (0) N (Cg-Cg alquil) 2, -OC(0)0 (Cg-Cg alquil), -NHC(0)NH (Cg-Cg alquil), NHC(0)N (Cg-Cg alquil)2, -N (Cg-Cg alquil)C (0)NH (Cg-Cg alquil), -N(Cg-Cg alquil)C (0)N (Cg-Cg alquil)2r NHC(0)NH (Cg-Cg alquil), -NHC (0)N (Cg-Cg alquil)2, NHC(0)0 (Cg-Cg alquil), e -N (Cg-Cg alquil)C (0)0 (Cg-Cg alquil); R19 e R20 são seleccionados independentemente a partir de H, Cg-C12 alquilo, - (CH2) n-arilo, - (CH2) ncarbociclilo, (CH2) n-heterociclilo, e - (CH2) n-heteroarilo; R21 é Cg—C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo, em que cada membro de R21 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de halo, oxo, CN, -0CF3, CF3, -N02, Cg-Cg alquilo, -OH, -SH, -0 (Cg-Cg alquil), -S (Cg-Cg alquil), -NH2, -NH (Cg-Cg alquil), -N (Cg-Cg alquil) 2, -S02(Cg-Cg alquil) , -C02H, -C02 (Cg-Cg alquil) , - C(0)NH2, -C(0)NH (Cg-C6 alquil), -C(0)N(Cg-C6 alquil) 2, - N(Ci—C6 alquil)C(0) (Ci-C6 alquil), -NHC (0) (Ci-C6 alquil), -NHS02(Ci-C6 alquil), -N (Ci-C6 alquil)S02 (Ci-C6 alquil), S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alquil), -S02N (Ci-C6 alquil) 2, 0C(0)NH2, -0C (0) NH (Cg-C6 alquil), -0C (0) N (Cg-C6 alquil) 2, -0C(0)0(Cg-C6 alquil), -NHC(0)NH (Cg-C6 alquil), NHC (0) N (Cg-Cg alquil) 2, -N (Cg-Cg alquil) C (0) NH (Cg-Cg alquil), -N (Ci-Cg alquil)C(0)N(Cg-Cg alquil)2, NHC(0)NH (Cg-Cg alquil), -NHC (0)N (Cg-Cg alquil)2, NHC(0)0 (Cg-Cg alquil), e -N (Cg-C6 alquil)C (0)0 (Cg-C6 alquil); cada Y' é independentemente 0, NR22, ou S; e R22 é H ou Cg—C12 alquilo. A presente invenção inclui uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto conforme estabelecido nas reivindicações e um portador (um portador farmaceuticamente aceitável). A presente invenção também inclui uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto conforme estabelecido nas reivindicações e um portador (um portador farmaceuticamente aceitável), que compreende ainda um segundo agente quimioterápico e/ou um segundo agente anti-inflamatório. As presentes composições são úteis para inibir o crescimento celular anormal ou tratar um distúrbio hiperproliferativo num mamífero (por exemplo, ser humano). As presentes composições são também úteis para tratar doenças inflamatórias num mamífero (por exemplo, ser humano). A presente invenção inclui compostos da presente invenção para utilização num método de inibição de crescimento celular anormal ou tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero (por exemplo, ser humano) que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme estabelecido nas reivindicações ou uma composição do mesmo, em separado ou em combinação com um segundo agente quimioterápico. A presente invenção inclui compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de uma doença inflamatória num mamífero (por exemplo, ser humano) que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme estabelecido nas reivindicações ou uma composição do mesmo, em separado ou em combinação com um segundo agente anti-inflamatório.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DE FORMAS DE REALIZAÇÃO EXEMPLARES
Referência será feita agora em pormenores a certas formas de realização da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas acompanhantes. Embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com as formas de realização enumeradas, será entendido que não se pretende limitar a invenção a essas formas de realização. Pelo contrário, a invenção é destinada a cobrir todas as alternativas, modificações, e equivalentes que podem ser incluídos dentro do âmbito da presente invenção como definido pelas reivindicações. Um perito na especialidade reconhecerá muitos métodos e materiais similares ou equivalentes a aqueles descritos no presente documento, que poderia ser usado na prática da presente invenção. A presente invenção não é de nenhuma maneira limitada aos métodos e materiais descritos. No evento em que um ou mais da literatura, patentes, e materiais similares incorporados difira de ou contradiga esta memória descritiva, incluindo, mas não limitado a termos definidos, utilização de termo, técnicas descritas, ou similares, esta memória descritiva prevalece.
DEFINIÇÕES 0 termo "alquilo" como usado no presente documento refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia ramificada ou linear saturado de um a doze átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não são limitados a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1- propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3) 2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (S-Bu, s-butilo, - CH (CH3) CH2CH3) , 2- metil- 2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, - CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-met il-l-but ilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1- hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (- CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (- CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2- metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C (CH3)3, 1-heptilo, 1-octilo, e similares. 0 termo "alquenilo" refere-se a radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia ramificada ou linear de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla carbono-carbono, sp2, em que o radical alquenilo inclui radicais que têm orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z". Exemplos incluem, mas não são limitados a, etilenilo ou vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) , e similares. 0 termo "alquinilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla carbono-carbono, sp. Exemplos incluem, mas não são limitados a, etinilo (- C=CH), propinilo (propargilo, -CH2C=CH), e similares.
Os termos "carbociclo", "carbociclilo", "anel carbocíclico" e "cicloalquilo" referem-se a um anel monovalente não aromático, saturado ou parcialmente insaturado que tem 3 a 12 átomos de carbono como um anel monocíclico ou 7 a 12 átomos de carbono como um anel bicíclico. Carbociclos bicíclicos que têm 7 a 12 átomos podem ser dispostos, por exemplo, como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], e carbociclos bicíclicos que têm 9 ou 10 átomos do anel podem ser dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou como sistemas unidos por ponte tais como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano. Exemplos de carbociclos monocíclicos incluem, mas não são limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, 1-ciclopent- 2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, e similares. "Arilo" significa um radical de hidrocarboneto aromático monovalente de 6-18 átomos de carbono derivadoda remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parental. Alguns grupos arilo são representados nas estruturas exemplares como "Ar". Arilo inclui radicais bicíclicos que compreendem um anel aromático fusionado a um anel saturado, parcialmente insaturado, ou anel aromático carbocíclico ou heterocíclico. Grupos arilo típicos incluem, mas não são limitados a, radicais derivados de benzeno (fenil), benzenos substituídos, naftaleno, antraceno, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, e similares.
Os termos "heterociclo," "heterociclilo" e "anel heterocíclico" são usados intercambiavelmente no presente documento e referem-se a um radical carbocíclico saturado ou um radical carbocíclico parcialmente insaturado (isto é, que tem uma ou mais ligações duplas e/ou triplas dentro do anel) de 3 a 18 átomos do anel em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre, os átomos do anel restantes sendo C, onde um ou mais átomos do anel são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos a seguir. Um heterociclo pode ser um monociclo que tem 3 a 7 membros do anel (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0, P, e S) ou um biciclo que tem 7 a 10 membros do anel (4 a 9 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0, P, e S) , por exemplo: um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], ou [6,6]. Heterociclos são descrito em Paquette, Leo A.; "Principles of Modem Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o momento), em particular, Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Heterociclilo" também inclui radicais onde radicais heterociclo são fusionados com um anel saturado, parcialmente insaturado, ou anel aromático carbocíclico ou heterocíclico. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não são limitados a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, e azabiciclo[2.2.2]hexanilo . Fracções espiro são também incluídas dentro do âmbito desta definição. Exemplos de um grupo heterocíclico em que átomos do anel são substituídos com fracções oxo (=0) são pirimidinonilo e 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um radical aromático monovalente de anéis de 5 ou 6 membros, e inclui sistemas de anel fusionados (pelo menos um dos quais é aromático) de 5-18 átomos, contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, oxigénio, e enxofre. Exemplos de grupos heteroarilo são piridinilo (incluindo, por exemplo, 2- hidroxipiridinil), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluindo, por exemplo, 4-hidroxipirimidinil), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, e furopiridinilo.
Os grupos heterociclo ou heteroarilo podem ser unidos a carbono (ligado a carbono) ou azoto (ligado a azoto) onde tal for possível. Por meio de exemplo e não limitação, heterociclos ou heteroarilos ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetrahidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina.
Por meio de exemplo e não limitação, heterociclos ou heteroarilos ligados a azoto são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. 0 termo "halo" refere-se a F, Cl, Br ou I. Os heteroátomos presentes em heteroarilo ou heterociclilo incluem as formas oxidadas tais como N+^CÚ, S(0) e S(0)2 ·
Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se tanto ao tratamento terapêutico como às medidas profilácticas ou preventivas, em que o objecto é prevenir ou desacelerar (diminuir) uma mudança ou distúrbio fisiológico indesejado, tal como o desenvolvimento ou espalhamento do cancro. Para os propósitos desta invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não são limitados a, alívio de sintomas, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (isto é, não piora) da doença, retardo ou desaceleração da progressão da doença, melhora ou paliação do estado da doença, e remissão (se parcial ou total), se detectável ou indetectável. "Tratamento" pode também significar prolongar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada se não receber tratamento. Aqueles em necessidade de tratamento incluem aqueles já com a condição ou distúrbio bem como aqueles propensos a terem a condição ou distúrbio ou aqueles em que a condição ou distúrbio é para ser prevenida. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição, ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição, ou distúrbio particular, ou (iii) previne ou retarda o aparecimento de um ou mais sintomas da doença, condição, ou distúrbio particular descrito no presente documento. No caso de cancro, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células de cancro; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, desacelerar até certo ponto e preferentemente interromper) a infiltração de célula de cancro em órgãos periféricos; inibir (isto é, desacelerar até certo ponto e preferentemente interromper) metástase do tumor; inibir, até certo ponto, tumor crescimento; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao cancro. Até o ponto em que o fármaco possa prevenir o crescimento e/ou destruir as células de cancro existentes, esse pode ser citostático e/ou citotóxico. Para a terapêutica de cancro, a eficácia pode ser medida, por exemplo, por meio da avaliação do tempo para a progressão da doença (TTP) e/ou determinação da taxa de resposta (TR).
Os termos "crescimento celular anormal" e "distúrbio hiperproliferativo" são usados intercambiavelmente nesta memória descritiva. "Crescimento celular anormal", como usado no presente documento, a não ser que de outro modo indicado, refere-se a crescimento celular que é independente de mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição por contacto). Isto inclui, por exemplo, o crescimento anormal de: (1) células tumorais (tumores) que se proliferam por meio da expressão de uma tirosina quinase mutada ou sobre-expressão de um receptor de tirosina quinase; (2) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas em que a activação de tirosina quinase aberrante ocorre; (3) quaisquer tumores que se proliferam por receptores de tirosina quinases; (4) quaisquer tumores que se proliferam por activação aberrante de serina/treonina quinase; e (5) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas em que a activação aberrante de serina/treonina quinase ocorre.
Os termos "cancro" e "canceroso" referem-se a ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada por crescimento celular não regulado. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerosas. Exemplos de cancro incluem, mas não são limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais particulares de tais cancros incluem cancro de célula escamosa (por exemplo, cancro de célula escamosa epitelial), cancro de pulmão incluindo cancro de pulmão de pequenas células, cancro de pulmão de não pequenas células ("NSCLC"), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, cancro do peritónio, cancro hepatocelular, cancro gástrico ou do estômago incluindo cancro gastrointestinal, cancro pancreático, glioblastoma, cancro do colo do útero, cancro do ovário, cancro do fígado, cancro da bexiga, hepatoma, cancro da mama, cancro do cólon, cancro rectal, cancro colo-rectal, carcinoma do endométrio ou uterino, carcinoma da glândula salivar, cancro do rim ou renal, cancro da próstata, cancro da vulva, cancro da tiroide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma do pénis, leucemia aguda, bem como cancro da cabeça/cérebro e pescoço.
Um "agente quimioterápico" é um composto útil no tratamento de cancro. Exemplos de agentes quimioterápicos incluem Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de Imatinib (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatina (Eloxatin®, Sanofi) , 5-FU (5-fluorouracil), Leucovorina, Rapamycin (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyet), Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline),
Lonafamib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs), e Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes alquilantes tais como tiotepa e CYTOXAN® ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina e bullatacinona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo os seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictiina; espongistatina; mostardas de azoto tais como clorambucil, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracilo; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimnustina; antibióticos tais como os antibióticos enediina (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gamall e caliqueamicina ómegall (Angew Chem. Inti. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, tal como clodronato; urn esperamicina; bem como cromoforo de neocarzinostatinas e cromoforos antibióticos de enediina relacionados com cromoproteina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinis, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMICINA® (doxorubicina), morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina e deoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; recarregador de ácido fólico tal como ácido frolinico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulinico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; uma epotilona; etoglucid; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinan; lonidainina; maitansinoides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilinico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complexo de polissacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermánio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2', 2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurin A, roridin A e anguidina); uretan; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (Cremofor-livre), formulações de nanopartícuias engenheiradas por albumina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), e TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); clorambucil; GEMZAR® (gemcitabina) ; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilomittina (DMFO) ; retinoides tais como ácido retinoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de quaisquer dos acima.
Também incluído na definição de "agente quimioterápico" são: (i) agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir acção hormonal sobre tumores tais como anti-estrogénios e moduladores selectivos do receptor de estrogénio (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona, e FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogénio nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgénios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo de citosina de nucleósido 1,3-dioxolano); (iv) inibidores de proteína quinase; (v) inibidores de lípido quinase; (vi) oligonucleótidos antissenso, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes na sinalização de vias implicadas em proliferação
celular aberrante, tal como, por exemplo, PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (vii) ribozimas tais como inibidores de expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores de expressão de HER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapêutica génica, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTTN®, e VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; um inibidor de topoisomerase 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos tais como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); e (x) sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de quaisquer dos acima. Outros agentes anti-angiogénicos incluem inibidores de MMP-2 (metaloproteinase de matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase de matriz 9) , inibidores de COX-II (ciclooxigenase II), e inibidores de tirosina quinase de receptor VEGF. Exemplos de tais úteis inibidores de metaloproteinase de matriz que podem ser usados em combinação com os presentes compostos/composições (tais como qualquer um dos compostos do título dos EXEMPLOS 5- 25) são descritos no documento WO 96/33172, documento WO 96/27583, documento EP 818442, documento EP 1004578, documento WO 98/07697, documento WO 98/03516, documento WO 98/34918, documento WO 98/34915, documento WO 98/33768, documento WO 98/30566, documento EP 606,046, documento EP 931,788, documento WO 90/05719, documento WO 99/52910, documento WO 99/52889, documento WO 99/29667, documento WO 99/07675, documento EP 945864, Patente US N° 5.863.949, Patente US N° 5.861.510, e documento EP 780.386. Exemplos de inibidores de tirosina quinase de receptor VEGF incluem 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmcthoxi)quinazolina (ZD6474; Exemplo 2 dentro do documento WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-
6- metoxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)- quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 dentro do documento WO 00/47212), vatalanib (PTK787; documento WO 98/35985) e SU11248 (sunitinib; documento WO 01/60814), e compostos tais como aqueles revelados nas Publicações PCT N° WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, e WO 98/13354).
Outros exemplos de agentes quimioterápicos que podem ser usados em combinação com os presentes compostos (tais como qualquer um dos compostos do titulo dos EXEMPLOS 5-25) incluem inibidores de PI3K (fosfoinositida-3 quinase), tal como aqueles relatados em Yaguchi et ai (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8): 545-556; documento US 7173029; documento US 7037915; documento US 6608056; documento US 6608053; documento US 6838457; documento US 6770641; documento US 6653320; documento US 6403588; documento US 2008/0242665; documento WO 2006/046031; documento WO 2006/046035; documento WO 2006/046040; documento WO 2007/042806; documento WO 2007/042810; documento WO 2004/017950; documento US 2004/092561; documento WO 2004/007491; documento WO 2004/006916; documento WO 2003/037886; documento US 2003/149074; documento WO 2003/035618; documento WO 2003/034997; documento US 2003/158212; documento EP 1417976; documento US 2004/053946; documento JP 2001247477; documento JP 08175990; documento JP 08176070; documento US 6703414; e documento WO 97/15658. Exemplos específicos de tal inibidores de PI3K incluem SF-1126 (inibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ- 235 (inibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inibidor de PI3K, Exelixis, Inc.), e GDC-0941 (inibidor de PI3K, Genentech, Inc.). O termo "doenças inflamatórias" como usado nesta memória descritiva inclui, mas não está limitado a, artrite reumatoide, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva, doença inflamatória intestinal (incluindo, mas não limitado a, doença de Crohn e colite ulcerativa), doença pulmonar obstrutiva crónica no pulmão, doença fibrótica no fígado e rim, doença de Crohn, lúpus, doenças de pele tais como psoríase, eczema e escleroderma, osteoartrite, esclerose múltipla, asma, doenças e distúrbios relacionados com complicações diabéticas, insuficiência de órgão fibrótico em órgãos tais como pulmão, fígado, rim, e complicações inflamatórias do sistema cardiovascular tal como síndrome coronária aguda.
Um "agente anti-inflamatório" é um composto útil no tratamento de inflamação. Exemplos de agentes anti-inf lamatórios incluem agentes terapêuticos de proteína injectável tais como Enbrel®, Remicade®, Humira® e Kineret®. Outros exemplos de agentes anti-inflamatórios incluem agentes anti-inflamatórios não esteroidais (ΑΙΝΕ), tal como ibuprofeno ou aspirina (que reduzem a inchação e aliviam a dor); fármacos anti-reumáticos de modificação de doença (DMARDs) tais como metotrexato; 5-aminosalicilatos (sulfasalazina e os agentes livres de sulfa); corticosteroides; imunomoduladores tais como 6-mercaptopurina ("6-MP"), azatioprina ("AZA"), ciclosporinas, e modificadores de resposta biológica tais como Remicade.RTM. (infliximab) e Enbrel.RTM. (etanorcept); factores de crescimento de fibroblasto; factores de crescimento derivados de plaquetas; bloqueadores de enzima tais como Arava.RTM. (leflunomida); e/ou um agente protecção de cartilagem tal como ácido hialurónico, glucosamina, e condroitina.
Um "lipossoma" é uma vesícula pequena composta de vários tipos de lípidos, fosfolípidos e/ou tensioactivo que é útil para a administração de um fármaco (tal como os inibidores de MEK revelados no presente documento e, opcionalmente, um agente quimioterápico) a um mamífero. Os componentes do lipossoma são dispostos comummente numa formação bicamada, similar à disposição de lípidos de membranas biológicas. 0 termo "inserção em embalagem" é usado para referir-se a instruções incluídas de maneira costumeira em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informação sobre as indicações, utilização, dosagem, administração, contra-indicações e/ou avisos referentes à utilização de tais produtos terapêuticos. 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imaqem em espelho, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que podem ser sobrepostas nos seus parceiros de imagem em espelho. 0 termo "estereoisómero" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica e conectividade, mas orientações diferentes dos seus átomos no espaço que não podem ser interconvertidas pela rotação sobre ligações simples. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens em espelho uma da outra. Diastereómeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reactividades. Misturas de diastereómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como cristalização, electroforese e cromatografia. "Enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que não são imagens em espelho sobrepostas uma da outra.
As definições estereoquímicas e convenções usadas no presente documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais, e portanto existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitado a, diastereómeros, enantiómeros e atropisómeros, bem como misturas dos mesmos tais como misturas racémicas, formam parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente activas, isto é, têm a capacidade de girar no plano da luz polarizada no plano. Na descrição de um composto opticamente activo, os prefixos D e L, ou R e S, são usados para denotar a configuração absoluta de a molécula sobre o(s) seu (s) centro (s) quiral(is). Os prefixos d e 1 ou (+) e (-) são utilizados para designar o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levógiro. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrógiro. Para uma dada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos excepto que são imagens em espelho uma da outra. Um estereoisómero específico pode também ser denominado como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é com frequência chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiómeros é denominada como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve estereosselecção ou estereoespecificidade numa reacção ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovido de actividade óptica. O termo "tautómero" ou "forma tautomérica" refere-se a isómeros estruturais de energias diferentes que são interconvertíveis via uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautómeros de protão (também conhecidos como tautómeros prototrópicos) incluem interconversões via migração de um protão, tal como isomerizações ceto-enol e imina-enamina. Os tautómeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos electrões de ligação. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" como usado no presente documento, refere-se a sais inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Sais exemplares incluem, mas não são limitados, a sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis - (2-hidroxi-3-naftoato) ) , sais de metal alcalino (por exemplo, sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), e sais de amónio. Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula tal como um ião de acetato, um ião de succinato ou outro contra-ião. 0 contra-ião pode ser qualquer fracção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto parental. Além disso, um sal f armaceut icamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado na sua estrutura. Nos casos onde os átomos carregados múltiplos são parte de o sal farmaceuticamente aceitável pode ter contra-iões múltiplos. Por isso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-iões.
Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na especialidade, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succinico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido de piranosidilo, tal como ácido glucurónico ou ácido galacturónico, um ácido alfa hidroxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutámico, um ácido aromático, tal como ácido benzoico ou ácido cinámico, um ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico ou ácido etanosulfónico, ou similares.
Se o composto da invenção for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido metal alcalino terroso, ou similares. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, mas não são limitados a, sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amónia, aminas primária, secundária, e terciária, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio. A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição precisa ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação, e/ou o mamífero a ser tratado com a mesma.
Um "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de um ou mais moléculas solventes e um composto da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não são limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, e etanolamina. 0 termo "hidrato" refere-se ao complexo onde a molécula solvente é água. 0 termo "grupo protector" refere-se a um substituinte que é comummente utilizado para bloquear ou proteger uma funcionalidade particular enquanto reage com outros grupos funcionais no composto. Por exemplo, um "grupo amino-protector" é um substituinte unido a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Grupos amino-protectores adequados incluem acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benziloxicarbonilo (CBZ) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De maneira similar, um "grupo hidroxi-protector" refere-se a um substituinte de um grupo hidroxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidroxi. Grupos protectores adequados incluem acetilo e trialquilsililo. Urn "grupo carboxi-protector" refere-se a urn substituinte do grupo carboxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi. Grupos carboxi-protectores comuns incluem fenilsulfoniletilo, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo, nitroetilo e similares. Para uma descrição geral de grupos protectores e a sua utilização, veja-se T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991.
Os termos "composto desta invenção", "compostos da presente invenção" e "imidazopiridinas" a não ser que de outro modo indicado, incluem compostos/imidazopiridinas conforme estabelecido nas reivindicações e estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) e pró-fármacos dos mesmos.- (CR14R15) nC (=0) R11, (CR14R15) nNR11R12, - (CR14R15) n0R41, - (CR14R15) nSR41, (CR14R15) nS (0) R11, ou- (CR14R15) nS (0) 2Rn; n é 0; e Z1 é N, então o dito R11 ou R12 não é arilo; quando Z1 é N, então R3 não é CH2-arilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I.
Numa forma de realização da presente invenção, compostos são de fórmula I-a ou I-b e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, ou como definido na forma de realização descrita acima.
Numa forma de realização da presente invenção, R2 é H, halo, CF3, ou C1-C3 alquilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização descritas acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, R2 é H, metilo, CF3, F, ou Cl; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização descritas acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, R2 é H, F ou Cl; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização descritas acima.
Numa forma de realização da presente invenção, R3 é H, halo, CF3, ou C1-C3 alquilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I ou I-a, ou como definido em qualquer uma das formas de realização descritas acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, R3 é H, metilo, CF3, F, ou Cl; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I ou I-a, ou como definido em qualquer uma das formas de realização descritas acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, R3 é H, F ou Cl; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I ou I-a, ou como definido em qualquer uma das formas de realização descritas acima.
Numa forma de realização da presente invenção, R1' é H ou C1-C3 alquilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização descritas acima. Em outra forma de realização, R1' é H, e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização descritas acima.
Numa forma de realização da presente invenção, Z1 é CR1 e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização descritas acima.
Numa forma de realização da presente invenção, Z1 é N e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I ou I-a, ou como definido em qualquer uma das formas de realização descritas acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, Z1 é CR1 e R1 é H ou C1-C3 alquilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização descritas acima. Em outra forma de realização, R1 é H, e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima. Em outra forma de realização, R1 é metilo, e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Numa forma de realização da presente invenção, R4 é H ou C1-C6 alquilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, R4 é H ou metilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima. Em outra forma de realização da presente invenção, R4 é H; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Numa forma de realização da presente invenção, R5 é H ou Ci-C6 alquilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, R5 é H ou metilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, R5 é H; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, Ia ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, R5 é metilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Numa forma de realização da presente invenção, X1 é OR11'; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b; ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, X1 é OR11' em que R11' é H ou C1-C12 alquilo (por exemplo, Ci-C6 alquil) substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02 oxo, -(CR19R20)n C(=Y') R15, - (CR19R20) nC (=Y ' ) OR15, (CR19R20) nC (=Y ' ) NR16R17 - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) n0R16, (CR19R20) nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) R17, -(CR19R20)n NR16C (=Y ' ) OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) n0C (=Y ' ) R16, (CR19R20) n0C (=Y ' ) OR16, - (CR19R20) n0C (=Y ' ) NR16R17, (CR19R20) n0S (0) 2 (OR16) , - (CR19R20) n0P (=Y ' ) (OR16) (OR17) , (CR19R20) n0P (OR16) (OR17), - (CR19R20) nS (0) R16, - (CR19R20) nS (0) 2R16, -(CR19R20)n S (0) 2NR16R17, - (CR19R20) nS (0) (OR16) , (CR19R20) nS (0) 2 (OR16) , -(CR19R20)n SC (=Y')R16, (CR19R20) nSC (=Y ' ) OR16, - (CR19R20) nSC (=Y ' ) NR16R17, e R21; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, X1 é OR11' em que R11' é heterociclilo (por exemplo, heterociclilo de 4 a 6 membros) opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02 oxo, (CR19R20) nC (=Y ' ) R16, -CR19R20) nC (=Y ' ) OR16, (CR19R20) nC (=Y ' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) n0R16, (CR19R20) nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) R17, (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) OR17, - (CR19R20) nNR18C (=Y ' ) NR16R17, (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) n0C (=Y ' ) R16, (CR19R20) n0C (=Y ' ) OR15, - (CR19R20) n0C (=Y ' ) NR15R17, (CR19R20) n0S (0) 2 (OR16) , -CR19R20)nOP (=Y ' ) (OR16) (OR17) , (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , -(CR19R20)nS (0) R16, - (CR19R20) nS (0) 2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17, - (CR19R20) nS (0) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(0R16), - (CR19R20) nSC (=Y ’ ) R16, - (CR19R20) nSC (=Y ' ) OR16, (CR19R20) n SC (=Y' ) NR16R17, e R21 ; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, X1 é OR11' em que R11' é heterociclilo de 4 a 6 membros que tem 1 átomo de azoto do anel em que o dito heterociclilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de halo, CN, CF3, -0CF3, -N02 oxo, - (CR19R20) nC (=Y ' ) R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, - (CR19R20) nC (=Y ' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) n0R16, - (CR19R20) nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) R17, (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) OR17, -(CR19R20)n NR18C (=Y ' ) NR16R17, (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) n0C (=Y ' ) R16, - (CR19R20) n0C (=Y ' ) OR16, - (CR19R20) n0C (=Y ' ) NR16R17, - (CR19R20) n0S (0) 2 (OR16) , (CR19R20) n0P (=Y ' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) n0P (OR16) (OR17) , (CR19R20) nS (0) R16, - (CR19R20) nS (0) 2R16, - (CR19R20) nS (0) 2nr16r17, - (CR19R20) nS (0) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)n(0R16), (CR19R20) nSC (=Y ' ) R16, - (CR19R20) nSC (=Y ' ) OR16, -(CR19R20)n SC (=Y' ) NR16R17, e R21; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, X1 é:
e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, X1 é
3 e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Numa forma de realização da presente invenção, X1 é R11' ; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, X1 é R11' em que R11' é H ou C1-C12 alquilo (por exemplo, Ci-C6 alquil) substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si(Ci-C6 alquil), -(CR19R20)n C(=Y')R15, - (CR19R20) nC (=Y ' ) OR15, - (CR19R20) nc (=Y ' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) n0R16, (CR19R20) nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) R17, -(CR19R20)n NR16C (=Y ' ) OR17, - (CR19R20) nNR18C (=Y ' ) NR16R17, (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) n0C (=Y ' ) R16, (CR19R20) n0C (=Y ' ) OR16, - (CR19R20) n0C (=Y ' ) NR16R17, (CR19R20) n0S (0) 2 (OR16) , - (CR19R20) n0P (=Y' ) (OR16) (OR17) , (CR19R20) nOP (OR16) (OR17), - (CR19R20) nS (0) R16, - (CR19R20) nS (0) 2R16, -(CR19R20)n S (0) 2NR16R17, - (CR19R20) nS (0) (OR16, (CR19R20) nS (0) 2 (OR16) , -(CR19R20)n SC (=Y')R16, (CR19R20) nSC (=Y ' ) OR16, - (CR19R20) nSC (=Y ' ) NR16R17, e R21; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, X1 é
e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, R5 é H e X1 é
e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima. Em outra forma de realização da presente invenção, X1 é
e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, R5 é metilo e X1 é
e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Numa forma de realização da presente invenção, X1 é R11' e X1 é tomado juntamente com R5 e o átomo de azoto ao qual são ligados para formar um anel cíclico saturado de 4-5 membros que tem 0-2 heteroátomos adicionais seleccionados a partir de O, Se N, em que o dito anel cíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -(CR19R20) nC (=Y ' ) R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, (CR19R20) nC (=Y ' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, (CR19R20) n-SR16, -(CR19R20)n NR16C (=Y ' ) R17, -(CR19R20)n NR16C (=Y ' ) OR17, -(CR19R20)n NR18C (=Y ' ) NR16R17, (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) nOC (=Y ' ) R16, (CR19R20) nOC (=Y ' ) OR16, - (CR19R20) nOC (-Y ' ) NR16R17, (CR19R20) nOS (O) 2 (OR15) , - (CR19R20)nOP (=Y') (OR15) (OR17) , (CR19R20) nOP (OR15) (OR17) , - (CR19R20) nS (0) R16, - (CR19R20) nS (0) 2R16, - (CR19R20) nS (0) 2nr16r17, - (CR19R20) nS (0) (OR16) , - (CR19R20) n S(0)2(OR16), -(CR19R20)n SC (=Y' ) R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, - (CR19R20) n SC (=Y' ) NR16R17, e R21 ; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, W é:
e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Numa forma de realização da presente invenção, W é -OR11' em que R11' é H ou C1-C12 alquilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, W é -OR11' em que R11' é H; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, W é -OR11' em que R11' é Ci-C6 alquilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Numa forma de realização da presente invenção, W é - NHS02R8; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Numa forma de realização da presente invenção, R6 é halo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, ou -SR16; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, R6 é halo, C2—C3 alquinilo, C3-carbociclilo, ou -SR16 em que R16 é Ci~C2 alquilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Numa forma de realização da presente invenção, R5' é H, halo, ou C1-C3 alquilo; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Numa forma de realização da presente invenção, p é 1 ou 2; e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, X4 é
e todas as outras variáveis são como definido na fórmula I, I-a ou I-b, ou como definido em qualquer uma das formas de realização acima.
Em outra forma de realização da presente invenção, X4 é
Outra forma de realização da presente invenção inclui compostos descritos nos EXEMPLOS 5-25 e compostos abaixo:
Preparação de Compostos de fórmula I
As imidazopiridinas de fórmula I são preparadas de acordo com os procedimentos descritos a seguir nos esquemas e exemplos ou por métodos conhecidos na especialidade. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) onde Y= W-C (0) - podem ser preparados de acordo com o Esquema 1.
Ácidos nicotínicos de fórmula (II) podem ser obtidos comercialmente ou preparados usando os métodos descritos na literatura. Os ácidos (II) podem ser feitos reagir com anilinas (incorporando substituintes apropriados Rl), na presença de uma base tal como LiHMDS, num solvente tal como THF, a uma temperatura de desde -78 °C até 25 °C até dar ácidos de fórmula (III) . Ésteres nicotínicos (IV) podem ser preparados a partir de ácidos nicotínicos (III) por meio da reacção com um agente alquilante tal como diazometano de trimetilsililo num solvente tal como tolueno, a uma temperatura de desde 0 °C até 50 °C. 2-Anilino-6-cianopiridinas de fórmula (V) podem ser preparadas a partir de 6-halo piridinas (IV) por meio da reacção com um cianeto inorgânico tal como cianeto de zinco, na presença de um catalisador de metal de transição tal como Pd(PPh3)4, num solvente tal como DMF, a uma temperatura de desde 50 °C até a temperatura de refluxo, ou sob irradiação por micro-ondas a uma temperatura de desde 70 °C até 200 °C. Cianopiridinas (V) podem ser reduzidas para dar 2-aminometil piridinas (VI) , A = CH2, por meio da redução com hidrogénio a uma pressão de desde 1 a 5 atmosferas, na presença de um catalisador tal como paládio em carbono, num solvente tal como metanol ou ácido acético, com ou sem ácido forte adicionado tal como ácido clorídrico concentrado. Alternativamente, as cianopiridinas (V) podem ser convertidas a 2-aminometil piridinas por meio da reacção com um hidreto de metal inorgânico tal como borohidreto de sódio, na presença de um sal de metal tal como cloreto de cobalto, num solvente tal como metanol, a uma temperatura de desde 0 °C até a temperatura ambiente. Alternativamente, os compostos de fórmula (VI), A = NH, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV) por meio da reacção com hidrato de hidrazina, num solvente tal como etanol, a uma temperatura de desde 0 °C até o refluxo.
Os compostos (VII) podem ser preparados a partir de compostos (VI) por meio da reacção com um anidrido tal como anidrido acético, ou anidrido misturado tal como anidrido fórmico-acético, num solvente tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura de desde 0 °C até o refluxo. Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados a partir de compostos (VII) por meio da reacção com um agente de cloração tal como oxicloreto fosforoso, num solvente tal como tolueno, a uma temperatura de desde 25 °C até o refluxo. Alternativamente, os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII) por meio da reacção com um ácido tal como ácido fórmico, puro ou num solvente tal como dioxano, a uma temperatura de desde 50 °C até o refluxo. Os compostos de fórmula (IX) podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (VIII) por meio da reacção com uma base tal como hidróxido de sódio, num solvente tal como etanol ou metanol, a uma temperatura de desde temperatura ambiente até a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula (IX) podem ser feitos reagir com uma hidroxilamina funcionalizada de fórmula (XII) (comercialmente disponível ou preparada de acordo com os Esquemas 5, 6 e 7) ou uma amina, e um agente de acoplamento adequado, tal como hexafluoro-fosfato de 0-(7-aza- benzo-triazol-l-il)-N,N,N',N'-tetra-metilurónio, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ou N,N'-diciclohexilcarbodiimida na presença de N-hidroxi-1,2,3-benzotriazol, na presença de uma base adequada tal como diisopropiletilamina ou trietilamina num solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, ou diclorometano a uma temperatura de cerca de temperatura ambiente, para obter os compostos de fórmula (X). Os compostos de fórmula (X) podem ser obtidos directamente a partir de compostos de fórmula (VIII) por meio da reacção com uma amina ou DNHR hidroxilamina na presença de um ácido de Lewis tal como trimetil alumínio, num solvente tal como DCM, a uma temperatura de desde temperatura ambiente até a temperatura de refluxo. Alternativamente, os compostos de fórmula (X) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VIII) por meio do tratamento com uma hidroxilamina funcionalizada na presença de uma base tal como bis (trimetilsilil)amida de lítio num solvente tal como THF a uma temperatura de desde -78 °C até 25 °C.
Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) onde Y é W-C (O)- podem ser preparados de acordo com o Esquema 2.
Os compostos de fórmula (XV) podem ser obtidos comercialmente ou preparados usando os métodos descritos na literatura. Os compostos de fórmula (XVI) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XV) por meio da reacção com um agente de halogenação tal como N-bromo succinimida ou 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina na presença de um catalisador tal como AIBN ou peróxido de benzoilo num solvente tal como dicloroetano ou carbono tetracloreto usando activação por luz ou calor a uma temperatura de desde temperatura ambiente até o refluxo. Alternativamente, os compostos de fórmula (XVI) podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (XV) num procedimento de duas etapas por meio da formação primeiro do N-óxido de piridina usando um agente de oxidação tal como ácido 3-cloro-peroxi benzoico num solvente tal como DCM a uma temperatura de cerca de temperatura ambiente. Os intermediários N-óxidos podem ser convertidos a halometil piridinas de fórmula (XVI) por meio da reacção com um agente de cloração tal como oxicloreto fosforoso. Os compostos de fórmula (XVII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XVI) por meio da reacção com uma forma protegida de amónia tal como ftalimida de potássio ou diformil imida de sódio num solvente tal como DMF a uma temperatura de desde -5 °C até 50 °C. Quando R"' = H e R"" = C(=0)H compostos de fórmula (XVII) podem ser convertidos a ésteres nicotínicos de formil amino de fórmula (XVIII) por meio do tratamento com um ácido tal como ácido fórmico ou ácido clorídrico num solvente tal como metanol a uma temperatura de desde temperatura ambiente até o refluxo. Os compostos de fórmula (XVIII) podem ser ciclizados a imidazopiridinas de fórmula (XIX) por meio da reacção com um oxihaleto fosforoso tal como oxicloreto fosforoso num solvente tal como tolueno a uma temperatura de desde 50 °C até o refluxo. Alternativamente, a ciclização pode ser efectuada usando um ácido tal como ácido fórmico ou ácido acético, puro, a uma temperatura de desde 25 °C até o refluxo. Ésteres de imidazopiridina-5-anilino de fórmula (XX) podem ser preparados a partir de haletos de fórmula (XIX) por meio da reacção com uma anilina (incorporando substituintes apropriados Rl), na presença de uma base tal como bis(trimetilsilil)amida de lítio num solvente tal como THF a uma temperatura de desde -78 °C até a temperatura ambiente. Alternativamente, os compostos de fórmula (XX) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XIX) por meio da reacção com uma anilina (incorporando substituintes apropriados Rl), na presença de um catalisador tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), uma base tal como fosfato de potássio, um ligando tal como 2- diciclohexilfosfino-2',6'-(diisopropoxi)bifenilo, num solvente adequado tal como tolueno, a uma temperatura de desde temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente, ou sob irradiação por micro-ondas a uma temperatura de desde 70 °C até 150 °C. Ácidos de fórmula (XXI) podem ser preparados a partir de ésteres de fórmula (XX) usando os métodos descritos para a conversão de compostos de fórmula (VIII) a compostos de fórmula (IX) no Esquema 1. Alternativamente, ácidos de fórmula (XXI) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XIX) primeiro por saponificação usando os métodos descritos para a conversão de compostos de fórmula (VIII) a compostos de fórmula (IX) seguido por meio do tratamento com uma anilina (incorporando substituintes apropriados Ri), na presença de uma base tal como (bistrimetilsilil) amida de lítio num solvente tal como THF a uma temperatura de desde -78 °C até a temperatura ambiente. Ácidos de anilino de fórmula (XXI) podem ser convertidos a compostos de fórmula (X) usando os métodos descritos para a conversão de compostos de fórmula (IX) a compostos de fórmula (X) no Esquema 1. Além disso, ésteres de fórmula (XX) podem ser convertidos a compostos de fórmula (X) usando os métodos descritos para a conversão de compostos de fórmula (VIII) a compostos de fórmula (X) no Esquema 1.
Os compostos de fórmula (XVI) e (XVII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3.
Os compostos de fórmula (XXIII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXII). Os compostos de fórmula (XXII) são primeiro esterifiçados por formação do cloreto de bis-ácido usando cloreto de oxalilo com DMF catalítico, num solvente tal como DCM, a uma temperatura de cerca de temperatura ambiente seguido por extinção com um álcool tal como metanol. 0 intermediário bis-éster resultante pode então ser oxidado a compostos de fórmula (XXIII) por meio da reacção com um agente de oxidação tal como ácido meta-cloro peroxibenzoico num solvente tal como DCM a uma temperatura de desde 0 °C até a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (XXV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXIV) por meio da redução com um hidreto de metal tal como borohidreto de sódio na presença de um aditivo tal como cloreto de cálcio, num solvente tal como etanol, a uma temperatura de desde 0 °C até a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (XXV) podem ser convertidos a compostos de fórmula (XXVI) onde R = Ci por halogenação usando um cloreto de sulfonilo tal como cloreto de tionilo num solvente tal como diclorometano, a uma temperatura de desde -5 °C até a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (XXVI) onde R = N3 podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (XXV) por meio da reacção com uma azida tal como azida de difenil fosforilo, na presença de um diazocarboxilato tal como azodicarboxilato de diisopropilo, na presença de uma base tal como trietilamina, num solvente tal como THF a uma temperatura de cerca de temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (XXVI) onde R = N3 podem ser convertidos a compostos de fórmula (XXVI) onde R = NH2 por meio do tratamento com um agente redutor tal como fosfina de trifenilo num solvente tal como THF a uma temperatura de desde temperatura ambiente até o refluxo.
Os compostos de fórmula (I) onde Y é R8S02NH- podem ser preparados de acordo com o Esquema 4.
Os compostos de fórmula (XXVII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IX) por meio do tratamento com difenil- fosforil azida num solvente tal como tolueno, na presença de uma base tal como trietilamina. Os compostos de fórmula (XXVIII) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXVII) por meio do tratamento com uma base tal como hidreto de sódio, num solvente tal como DMF, seguido por meio da reacção com um cloreto de sulfonilo (apropriadamente substituído). Os compostos de fórmula (XXIX) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXVIII) por desprotecção usando uma base tal como hidróxido de sódio, num solvente tal como DMF, a uma temperatura de desde 50 °C até 150 °C.
As hidroxilaminas de fórmula (XII) podem ser preparadas usando os métodos descritos na literatura ou na via sintética delineada no Esquema 5.
Álcoois primários ou secundários de fórmula geral (XXXVII) podem ser preparados usando os métodos descritos na literatura. Os álcoois podem ser feitos reagir com N- hidroxi ftalimida usando uma fosfina e reagente de acoplamento tal como azodicarboxilato de dietilo para proporcionar compostos de fórmula geral (XXXVIII). Os compostos de fórmula geral (XXXVIII) podem ser desprotegidos usando hidrazina, metil hidrazina, um ácido tal como ácido clorídrico ou uma base tal como amónia aquosa para proporcionar hidroxilaminas de fórmula geral (ΧΙΙ-a).
Os compostos de fórmula (XII-a) podem ser modificados ainda por meio de aminação redutora com aldeídos ou cetonas usando um agente redutor tal como triacetoxi borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, ou borano-piridina num solvente tal como dicloroetano a uma temperatura de desde temperatura ambiente até o refluxo para proporcionar hidroxilaminas de fórmula geral (ΧΙΙ-b). Além disso, os compostos de fórmula (XII-a) podem ser modificados ainda por meio de alquilação com um haleto de alquilo na presença de uma base tal como triet ilamina, num solvente tal como diclorometano, para proporcionar hidroxilaminas de fórmula geral (XII-b).
Alternativamente, as hidroxilaminas de fórmula (XII-a) podem ser preparadas de acordo com o Esquema 6.
Os haletos de alquilo de fórmula (XL) podem ser feitos reagir com N-hidroxi ftalimida na presença de uma base tal como carbonato de potássio num solvente tal como sulfóxido de dimetilo a uma temperatura de desde 10 °C até 50 °C. Os compostos de fórmula (XLI) podem ser convertidos a compostos de fórmula (XII) usando os métodos descritos para a conversão de compostos de fórmula (XXXVIII) a compostos de fórmula (XII) no Esquema 5.
Alternativamente, os compostos de fórmula (Xll-a) podem ser preparados de acordo com o Esquema 7.
Os compostos de fórmula (XLII) podem ser feitos reagir com N-hidroxi ftalimida na presença de uma quantidade catalítica de uma base tal como DIPEA e um co-catalisador tal como brometo de tetrabutil amónio num solvente tal como tolueno a uma temperatura de desde 50 °C até o refluxo. Os compostos de fórmula (XLIII) podem ser convertidos a compostos de fórmula (XII) usando os métodos descritos para a conversão de compostos de fórmula (XXXVIII) a compostos de fórmula (XII) no Esquema 5.
Anilinas de fórmula geral (XXXI) usadas em condensações e reacções de acoplamento cruzado descritas acima podem ser preparadas usando os métodos descritos na literatura ou de acordo com o Esquema 8.
O l-cloro-4-nitro benzeno substituído pode ser feito reagir com um metal R'''MXn, tal como ácido de ciclopropil borónico ou hexametildisilazano, num solvente tal como xileno, usando um catalisador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paládio, a uma temperatura de desde temperatura ambiente até o refluxo para dar compostos de fórmula (XXX). 0 grupo nitro pode ser reduzido usando os métodos descritos na literatura tal como reacção sob uma atmosfera de hidrogénio, a uma pressão de desde 1 até 5 atmosferas, na presença de um catalisador tal como paládio em carbono, e num solvente tal como etanol ou acetato de etilo, a temperatura ambiente para dar compostos de fórmula (XXXI).
Alternativamente, as anilinas de fórmula (LV) podem ser preparadas de acordo com o Esquema 9.
Esquema 9
4-Bromo ou iodo anilinas de fórmula (LIV) podem ser feitas reagir com pelo menos 2 equivalentes de uma base organometálica forte tal como n-butillítio num solvente tal como THF a uma temperatura de desde -100 °C até -20 °C seguido por extinção do intermediário espécies de aril lítio com um electrófilo tal como cloreto de trimetil sililo para dar compostos de fórmula (LV) .
Será apreciado que onde existirem grupos funcionais apropriados, os compostos de fórmula (I) ou quaisquer intermediários usados na sua preparação podem ser derivatizados ainda por um ou mais métodos sintéticos padrão utilizando reacções de substituição, oxidação, redução, ou clivagem. Abordagens de substituição particulares incluem procedimentos de alquilação, arilação, heteroarilação, acilação, sulfonilação, halogenação, nitração, formilação e acoplamento convencionais.
Por exemplo, os grupos brometo ou cloreto de arilo podem ser convertidos a iodetos de arilo usando um reacção de Finkelstein utilizando uma fonte de iodeto tal como iodeto de sódio, um catalisador tal como iodeto de cobre e um ligando tal como trans-Ν,Ν'- dimetil-1,2-ciclohexano diamina num solvente tal como 1,4-dioxano e aquecimento da mistura de reacção a temperatura de refluxo.
Trialquilsilanos de arilo podem ser convertidos a iodetos de arilo por meio do tratamento do silano com uma fonte de iodeto tal como monocloreto de iodo num solvente tal como diclorometano com ou sem ácido de Lewis tal como tetrafluoroborato de prata a uma temperatura desde -40 °C até o refluxo.
Num exemplo adicional, os grupos de amina primária (-NH2) podem ser alquilados usando um processo de alquilação redutora utilizando um aldeído ou uma cetona e um borohidreto, por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio, num solvente tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, 1,2-dicloroetano, ou um álcool tal como etanol, quando for necessário na presença de um ácido tal como ácido acético ao redor da temperatura ambiente. Os grupos de amina secundária (- NH-) podem ser de maneira similar alquilados utilizando um aldeído.
Num exemplo adicional, os grupos de amina primária ou amina secundária podem ser convertidos em grupos amida (-NHCOR' ou -NRCOR') por acilação. Acilação pode ser alcançada por meio da reacção com um cloreto ácido apropriado na presença de uma base, tal como trietilamina, num solvente adequado, tal como diclorometano, ou por meio da reacção com um ácido carboxílico apropriado na presença de um agente de acoplamento adequado tal HATU (0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio hexafluorofosfato) num solvente adequado tal como diclorometano. De maneira similar, grupos amina podem ser convertidos em grupos sulfonamida (-NHSO2R' ou -NR"S02R') por meio da reacção com um cloreto de sulfonilo apropriado na presença de uma base adequada, tal como triet ilamina, num solvente adequado tal como diclorometano. Os grupos de amina primária ou secundária podem ser convertidos em grupos ureia (-NHCONR'R" ou -NRCONR'R") por meio da reacção com um isocianato apropriado na presença de uma base adequada tal como trietilamina, num solvente adequado, tal como diclorometano.
Uma amina (-NH2) pode ser obtida por meio da redução de um grupo nitro (-N02) , por exemplo, por meio de hidrogenação catalítica, usando, por exemplo, hidrogénio na presença de um catalisador de metal, por exemplo, paládio num suporte tal como carbono num solvente tal como acetato de etilo ou um álcool, por exemplo, metanol. Alternativamente, a transformação pode ser levada a cabo por redução química usando, por exemplo, um metal, por exemplo, estanho ou ferro, na presença de um ácido tal como ácido clorídrico.
Num exemplo adicional, os grupos amina (-CH2NH2) podem ser obtidos por meio da redução de nitrilos (-CN) , por exemplo, por meio de hidrogenação catalítica usando, por exemplo, hidrogénio na presença de um catalisador de metal, por exemplo, paládio num suporte tal como carbono, ou níquel de Raney, num solvente tal como um éter, por exemplo, um éter cíclico tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura desde -78 °C até a temperatura de refluxo do solvente.
Num exemplo adicional, os grupos amina (-NH2) podem ser obtidos a partir de grupos de ácido carboxílico (-C02H) por conversão à acil azida (-CON3) correspondente, o rearranjo de Curtius e hidrólise do isocianato (-N=C=0) resultante.
Grupos aldeído (-CHO) podem ser convertidos a grupos amina (-CH2NR'R")) por meio de aminação redutora utilizando uma amina e um borohidreto, por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio, num solvente tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, ou um álcool tal como etanol, quando for necessário na presença de um ácido tal como ácido acético ao redor da temperatura ambiente.
Num exemplo adicional, os grupos aldeído podem ser convertidos em grupos alquenilo (-CH = CHR') pela utilização de uma reacçãode Wittig ou Wadsworth-Emmons usando um fosforano apropriado ou fosfonato sob condições padrão conhecidas aos peritos na especialidade.
Os grupos aldeído podem ser obtidos por meio da redução de grupos éster (tais como - C02Et) ou nitrilos (-CN) usando hidreto de diisobutilalumínio num solvente adequado tal como tolueno. Alternativamente, grupos aldeído podem ser obtidos pela oxidação de grupos álcool usando qualquer agente de oxidação adequado conhecido aos peritos na especialidade.
Os grupos éster (-C02R') podem ser convertidos no grupo ácido correspondente (-C02H) por hidrólise catalisada por ácido ou base, dependendo da natureza de R. Se R for t-butilo, a hidrólise catalisada por ácido pode ser alcançada, por exemplo, por meio do tratamento com um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético num solvente aquoso, ou por meio do tratamento com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico num solvente aquoso.
Os grupos de ácido carboxílico (-C02H) podem ser convertidos em amidas (CONHR' ou -CONR'R") por meio da reacção com uma amina apropriada na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como HATU, num solvente adequado tal como diclorometano.
Num exemplo adicional, ácidos carboxílicos podem ser homologados por um carbono (isto é, -C02H a -CH2C02H) por conversão ao cloreto ácido correspondente (-COC2) seguido por síntese de Amdt-Eistert.
Num exemplo adicional, os grupos -OH podem ser gerados a partir do éster correspondente (por exemplo, -C02R'), ou aldeído (-CHO) por meio da redução, usando, por exemplo, um complexo de hidreto de metal tal como hidreto de lítio alumínio em dietil éter ou tetrahidrofurano, ou borohidreto de sódio num solvente tal como metanol. Alternativamente, um álcool pode ser preparado por meio da redução do ácido correspondente (-C02H) , usando, por exemplo, hidreto de lítio alumínio num solvente tal como tetrahidrofurano, ou usando borano num solvente tal como tetrahidrofurano.
Os grupos álcool podem ser convertidos em grupos abandonantes, tais como átomos de halogénio ou grupos sulfoniloxi tais como um alquilsulfoniloxi, por exemplo, trifluorometilsulfoniloxi ou arilosulfoniloxi, por exemplo, grupo p-toluenosulfoniloxi usando condições conhecidas aos peritos na especialidade. Por exemplo, um álcool pode ser feito reagir com cloreto de tioilo num hidrocarboneto halogenado (por exemplo, diclorometano) para produzir o correspondente cloreto. Uma base (por exemplo, trietilamina) pode também ser usada na reacção.
Em outro exemplo, álcool, fenol ou grupos amida podem ser alquilados por meio de acoplamento de um fenol ou amida com um álcool num solvente tal como tetrahidrofurano na presença de uma fosfina, por exemplo, trifenilfosfina e um activador tal como dietil-, diisopropilo, ou dimetilazodicarboxilato. Alternativamente, a alquilação pode ser alcançada por meio de desprotonação usando uma base adequada, por exemplo, hidreto de sódio seguido por subsequente adição de um agente alquilante, tal como um haleto de alquilo.
Substituintes de halogénio aromáticos nos compostos podem ser submetidos a permuta de halogénio-metal por meio do tratamento com uma base, por exemplo, uma base de lítio tal como n-butilo ou t-butil lítio, opcionalmente a uma temperatura baixa, por exemplo, ao redor de -78 °C, num solvente tal como tetrahidrofurano, e então extintos com um electrófilo para introduzir um substituinte desejado. Assim, por exemplo, um grupo formilo pode ser introduzido usando N,N-dimetilformamida como o electrófilo. Substituintes aromáticos de halogénio podem alternativamente ser submetidos a reacções catalisadas por metal (por exemplo, paládio ou cobre), para introduzir, por exemplo, substituintes de ácido, éster, ciano, amida, arilo, heterarilo, alquenilo, alquinilo, tio- ou amino. Procedimentos adequados que podem ser utilizados incluem aqueles descritos por Heck, Suzuki, Stille, Buchwald ou Hartwig.
Substituintes aromáticos de halogénio podem também passar por deslocamento nucleofílico em seguida à reacção com um nucleófilo apropriado tal como uma amina ou um álcool. Vantajosamente, tal reacção pode ser levada a cabo a temperatura elevada na presença de irradiação por micro-ondas .
Os compostos da presente invenção são testados para a sua capacidade para inibir actividade e activação de MEK (ensaios primários) e para os seus efeitos biológicos sobre as células em crescimento (ensaios secundários) como descrito a seguir. Os compostos da presente invenção que tem IC50 de menos de 5 μΜ (mais preferentemente menos de 0,1 μΜ, mais preferentemente menos de 0,01 μΜ) na ensaio de actividade de MEK do Exemplo 1, IC50 de menos de 5 μΜ (mais preferentemente menos de 1 μΜ, ainda mais preferentemente menos de 0,1 μΜ, mais preferentemente menos de 0,01 μΜ) no ensaio de activação de MEK do Exemplo 2, EC50 de menos de 10 μΜ (mais preferentemente menos de 1 μΜ, ainda mais preferentemente menos de 0,5 μΜ, mais preferentemente menos de 0,1 μΜ) no ensaio de proliferação celular do Exemplo 3, e/ou EC50 de menos de 10 μΜ (mais preferentemente menos de 1 μΜ, ainda mais preferentemente menos de 0,5 μΜ, mais preferentemente menos de 0,1 μΜ) na fosforilação de ERK ensaio do Exemplo 4, são úteis como inibidores de MEK. A presente invenção inclui uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto de fórmula I (e/ou solvatos e/ou sais do mesmo) e um portador (um portador farmaceuticamente aceitável). A presente invenção também inclui uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto de fórmula I (e/ou solvatos e/ou sais do mesmo) e um portador (um portador farmaceuticamente aceitável), que compreende ainda um segundo agente quimioterápico e/ou um segundo agente anti-inflamatório tal como aqueles descritos no presente documento. As presentes composições são úteis para inibir o crescimento celular anormal ou tratar um distúrbio hiperproliferativo num mamífero (por exemplo, ser humano). As presentes composições são também úteis para tratar doenças inflamatórias num mamífero (por exemplo, ser humano).
Os presentes compostos (tais como qualquer um dos compostos do título dos EXEMPLOS 5-25) e composições são também úteis para tratar uma doença auto-imune, distúrbio ósseo destrutivo, distúrbios proliferativos, doença infecciosa, doença virai, doença fibrótica ou doença neurodegenerativa num mamífero (por exemplo, ser humano). Exemplos de tais doenças/ distúrbios incluem, mas não são limitados a, diabetes e complicações diabéticas, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, fibrose pulmonar idiopática, rinite e dermatite atópica, doença renal e insuficiência renal, doença de rim policístico, insuficiência cardíaca congestiva, neurofibromatose, rejeição a transplante de órgão, caquexia, acidente vascular cerebral, choque séptico, insuficiência cardíaca, rejeição a transplante de órgão, doença de Alzheimer, dor crónica ou neuropática, e infecções virais tais como VIH, vírus da hepatite (B) (VHB), vírus do papiloma humano (VPH), citomegalovírus (CMV), e vírus de Epstein-Barr (EBV). Dor crónica, para os propósitos da presente invenção inclui, mas não está limitada a, dor idiopática, e dor associada a alcoolismo crónico, deficiência de vitamina, uremia, hipotiroidismo, inflamação, artrite, e dor pós-operatória. Dor neuropática está associada a numerosas condições que incluem, mas não são limitadas a, inflamação, dor pós-operatória, dor de membro fantasma, dor de queimadura, gota, neuralgia trigeminal, dor herpética aguda e pós-herpética, causalgia, neuropatia diabética, avulsão de plexo, neuroma, vasculite, infecção virai, lesão por esmagamento, lesão por constrição, lesão tecidual, amputação de membro, dor de artrite, e lesão do nervo entre o sistema nervoso periférico e o sistema nervoso central.
Os presentes compostos (tais como qualquer um dos compostos do titulo dos EXEMPLOS 5-25) e composições são também úteis para tratar pancreatite ou doença do rim (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) num mamífero (por exemplo, ser humano).
Os presentes compostos (tais como qualquer um dos compostos do título dos EXEMPLOS 5-25) e composições são também úteis para a prevenção de implantação de blastócitos num mamífero (por exemplo, ser humano). A presente invenção inclui compostos da presente invenção para utilização num método de inibição de crescimento celular anormal ou tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero (por exemplo, ser humano) que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme estabelecido nas reivindicações ou uma composição do mesmo. Também se inclui na presente invenção compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de uma doença inflamatória num mamífero (por exemplo, ser humano) que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I conforme estabelecido nas reivindicações ou uma composição do mesmo. A presente invenção inclui compostos da presente invenção para utilização num método de inibição de crescimento celular anormal ou tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero (por exemplo, ser humano) que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme estabelecido nas reivindicações ou uma composição do mesmo, em combinação com um segundo agente quimioterápico tal como aqueles descritos no presente documento. A presente invenção também inclui um método de tratamento de uma doença inflamatória num mamífero (por exemplo, ser humano) que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme estabelecido nas reivindicações ou uma composição do mesmo, em combinação com um segundo agente anti-inflamatório tal como aqueles descritos no presente documento. A presente invenção inclui compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de uma doença auto-imune, distúrbio ósseo destrutivo, distúrbios proliferativos, doença infecciosa, doença virai, doença fibrótica ou doença neurodegenerativa num mamífero (por exemplo, ser humano) que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme estabelecido nas reivindicações ou uma composição do mesmo, e opcionalmente que compreende ainda um segundo terapêutico agente. Exemplos de tais doenças/distúrbios incluem, mas não são limitados a, diabetes e complicações diabéticas, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, fibrose pulmonar idiopática, rinite e dermatite atópica, doença renal e insuficiência renal, doença de rim policístico, insuficiência cardíaca congestiva, neurofibromatose, rejeição a transplante de órgão, caquexia, acidente vascular cerebral, choque séptico, insuficiência cardíaca, rejeição a transplante de órgão, doença de Alzheimer, dor crónica ou neuropática, e infecções virais tais como VIH, vírus da hepatite (B) (VHB), vírus do papiloma humano (VPH), citomegalovírus (CMV), e vírus de Epstein-Barr (EBV). A presente invenção inclui compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de pancreatite ou doença do rim (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) num mamífero (por exemplo, ser humano) que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme estabelecido nas reivindicações ou uma composição do mesmo, e opcionalmente que compreende ainda um segundo terapêutico agente. A presente invenção inclui compostos da presente invenção para utilização num método para a prevenção de implantação de blastócitos num mamífero (por exemplo, ser humano) que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I conforme estabelecido nas reivindicações ou uma composição do mesmo, e opcionalmente que compreende ainda um segundo terapêutico agente.
Também se acredita que os compostos da presente invenção podem tornar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para os propósitos de destruição e/ou inibição do crescimento de tais células. Consequentemente, esta invenção refere-se ainda a um método para sensibilizar células anormais num mamífero (por exemplo, ser humano) a tratamento com radiação que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto conforme estabelecido nas reivindicações ou uma composição do mesmo, cuja quantidade é eficaz para sensibilizar células anormais a tratamento com radiação. A administração dos compostos da presente invenção (a seguir no presente documento o(s) "composto(s) activo(s)") pode ser efectuada por qualquer método que possibilita a administração dos compostos ao local de acção. Estes métodos incluem as vias orais, vias intraduodenais, injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica, por inalação e rectal. A quantidade do composto activo administrado será dependente do indivíduo a ser tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do julgamento do médico responsável. No entanto, uma dosagem eficaz está no intervalo de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg peso corporal por dia, preferentemente cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um ser humano de 70 kg, isto representaria cerca de 0,05 a 7 g/dia, preferentemente cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns exemplos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior do intervalo mencionado anteriormente pode ser mais que adequado, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser utilizadas sem causar qualquer efeito secundário prejudicial, com a condição de que tais doses maiores sejam primeiro divididas em diversas doses pequenas para a administração ao longo do dia. O composto activo pode ser aplicado como uma terapêutica única ou em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos ou anti-inflamatórios, por exemplo, aqueles descritos no presente documento. Tal tratamento conjunto pode ser alcançado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. A composição farmacêutica pode, por exemplo, ser numa forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de libertação sustentada, solução, suspensão, para injecção parentérica como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração rectal como um supositório. A composição farmacêutica pode ser em formas farmacêuticas unitárias adequadas para administração única de dosagens exactas. A composição farmacêutica incluirá um portador ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente activo. Além disso, pode incluir outros agentes farmacêuticos ou medicinais, portadores, adjuvantes, etc.
Formas de administração parentérica exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos activos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções de propileno glicol aquoso ou dextrose. Tais formas farmacêuticas podem ser adequadamente tamponadas, se for desejado.
Portadores farmacêuticos adequados incluem diluentes inertes ou cargas, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se for desejado, contêm ingredientes adicionais tais como aromatizantes, ligantes, excipientes e similares. Assim para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tais como ácido cítrico podem ser utilizados juntamente com vários desintegrantes tais como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes de ligação tais como sucrose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são com frequência úteis para propósitos de formação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser utilizadas em cápsulas de gelatina de carga mole e dura. Materiais preferidos, portanto, incluem lactose ou açúcar do leite e polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral o composto activo no mesmo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, materiais colorantes ou corantes e, se for desejado, agentes emulsionantes ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações dos mesmos. Métodos de preparação de várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica de composto activo são conhecidos, ou serão aparentes, aos peritos nesta especialidade. Por exemplo, veja-se Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15a Edição (1975).
EXEMPLOS
Abreviações nBuLi n-Butillítio CDC13 Clorofórmio deuterado CD3OD Metanol deuterado CH2CI2 Diclorometano DCM Diclorometano DIPEA Diisopropiletilamina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido
Dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno EDCI Cloridrato de l-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida Et3N Trietilamina
Et20 Dietil éter HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l- il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio HC1 Ácido clorídrico HMN Terra diatomácea HOBt 1-Hidroxibenzotriazol H2S04 Ácido sulfúrico IC1 Monocloreto de iodo IMS Solventes metilados industriais LHMDS Bis(trimetilsilil)amida de lítio
MeOH Metanol
MgS04 Sulfato de magnésio
NaHC03 Carbonato de hidrogénio de sódio
Na2S04 Sulfato de sódio NBS N-Bromosuccinimida
Pd(PPh3) 4 Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0)
Pd2dba3 Tris- (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
Pd (dppf) Cl2 [1,1'-
Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(I I)
Si-PPC Cromatografia flash em sílica pré-empacotada cartucho: Isolute® SPE, Biotage SNAP® ou ISCO Redisep® SCX-2 Sorvente à base de sílica Isolute® com um grupo funcional ácido propilsulfónico quimicamente ligado. THF Tetrahidrofurano
Condições Experimentais Gerais
Os espectros de ΤΗ RMN foram registados a temperatura ambiente usando um espectrómetro Varian Unity Inova (400 MHz) com uma sonda de ressonância tripla de 5 mm. Os deslocamentos químicos são expressos em ppm em relação a tetrametilsilano. As seguintes abreviações foram usadas: 1 = sinal largo, s = singleto, d = dobleto, dd = dobleto duplo, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto.
As experiências de Cromatografia Líquida de Alta Pressão - Espectrometria de Massa (LCMS) para determinar tempos de retenção (RT) e iões de massa associada foram realizadas usando um dos seguintes métodos. Método A: Experiências realizadas num espectrómetro de massa Waters Micromass ZQ quadrupole ligado a um sistema 1100 LC de Hewlett Packard HP com detector de arranjo de díodo. Esta sistema utiliza uma coluna Ci3 100 x 3,0 mm Higgins Clipeus de 5 micron e uma taxa de fluxo de 1 ml / minuto. O sistema de solvente inicial foi de 95 % de água contendo 0,1 % de ácido fórmico (solvente A) e 5 % de acetonitrilo contendo 0,1 % de ácido fórmico (solvente B) para o primeiro minuto seguido por um gradiente até 5 % de solvente A e 95 % de solvente B ao longo dos seguintes 14 minutos. 0 sistema de solvente final foi mantido constante por mais 5 minutos. Método B: Experiências realizadas num espectrómetro de massa Waters Platform LC quadrupole ligado a um sistema Hewlett Packard HP1100 LC com detector de arranjo de díodo e posição 100 de auto-amostrador usando uma coluna Fenomenex Luna Ci8 (2) 30 x 4,6 mm e uma taxa de fluxo de 2 ml / minuto. O sistema de solvente foi de 95 % de água contendo 0,1 % de ácido fórmico (solvente A) e 5 % de acetonitrilo contendo 0,1 % de ácido fórmico (solvente B) para o primeiro 0,50 minutos seguido por um gradiente até 5 % de solvente A e 95 % de solvente B ao longo dos seguintes 4 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 0,50 minutos. Método C: Experiências realizadas num espectrómetro de massa PE Sciex API 150 EX quadrupole ligado a um sistema Shimadzu LC-10AD LC com detector de arranjo de díodo e posição 225 de auto-amostrador usando uma coluna Kromasil Cis 50 x 4,6 mm e uma taxa de fluxo de 3 ml / minuto. O sistema de solvente foi um gradiente partindo com 100 % de água com 0,05 % de TFA (solvente A) e 0 % de acetonitrilo com 0,0375 % de TFA (solvente B) , subindo até 10 % de solvente A e 90 % de solvente B ao longo de 4 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 0,50 minutos. Método D: Experiências realizadas num espectrómetro de massa de cromatografia liquida Agilent Technologies ligado a um sistema Agilent Technologies Série 1200 LC com detector de arranjo de díodo usando uma coluna Zorbax 1,8 micron SB-C 18 30 x 2,1 mm com uma taxa de fluxo de 1,5 ml / minuto. Método Dl: O sistema de solvente inicial foi de 95 % de água contendo 0,05 % de ácido trif luoroacét ico (solvente A) e 5 % de acetonitrilo contendo 0,05 % de ácido trifluoroacético (solvente B), seguido por um gradiente até 5 % de solvente A e 95 % de solvente B ao longo de 1,5 minutos. 0 sistema de solvente final foi mantido constante por mais 1 minuto. Método D2: 0 sistema de solvente inicial foi de 95 % de água contendo 0,05 % de ácido trifluoroacético (solvente A) e 5 % de acetonitrilo contendo 0,05 % de ácido trifluoroacético (solvente B) , seguido por um gradiente até 5 % de solvente A e 95 % de solvente B ao longo de 3,0 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 1 minuto. Método E: Experiências realizadas num espectrómetro de massa de cromatografia líquida Agilent Technologies ligado a um Agilent Technologies Série 1200 LC sistema com detector de arranjo de díodo usando uma coluna Zorbax 1,8 micron SB-Cis 30 x 2,1 mm com uma taxa de fluxo de 0,6 ml / minuto. Método El: O sistema de solvente inicial foi de 95 % de água contendo 0,05 % de ácido trifluoroacético (solvente A) e 5 % de acetonitrilo contendo 0,05 % de ácido trifluoroacético (solvente B), seguido por um gradiente até 5 % de solvente A e 95 % de solvente B ao longo de 9,0 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 1 minuto. Método E2: O sistema de solvente inicial foi de 95 % de água contendo 0,05 % de ácido trifluoroacético (solvente A) e 5 % de acetonitrilo contendo 0,05 % de ácido trifluoroacético (solvente B) , seguido por um gradiente até 5 % de solvente A e 95 % de solvente B ao longo de 20,0 minutos. O sistema de solvente final foi mantido constante por mais 1 minuto.
As experiências em micro-ondas foram levadas a cabo usando um Personal Chemistry Emrys Iniatiator™ ou Optimizer™, que utiliza um ressonador de modo único e sintonia de campo dinâmico, ambos os quais dão reproducibilidade e controlo. Temperatura de 40-250 °C pode ser alcançada, e pressões de até 20 bar podem ser alcançadas. Alguns dos compostos nos seguintes exemplos são proporcionados por meio de comparação com os compostos reivindicados . EXEMPLO 1 Ensaio de MEK (ensaio de actividade de MEK) MEK1 mutante humano constitutivamente activado expresso em células de insectos é usado como fonte de actividade enzimática a uma concentração final no ensaio de quinase de 15 nM. 0 ensaio é levado a cabo durante 30 minutos na presença de 50 μΜ de ATP usando GST-ERK 1 recombinante produzido em E. Coli como substrato. A fosforilação do substrato é detectada e quantificada usando reagentes de HTRF fornecido por Cisbio. Estes consistem num anticorpo anti-GST conjugado com aloficocianina (XL665) e um anticorpo anti-fosfo (Thr202/Tir204) a ERK conjugado com európio-criptato. Estes são usados a uma concentração final de 4 pg/ml e 0,84 pg/ml respectivamente. O anticorpo anti-fosfo reconhece ERK1 duplamente fosforilado em Thr202 e Tir204. Quando ambos os anticorpos são ligados a ERK 1 (isto é, quando o substrato é fosforilado), a transferência de energia do criptato à aloficocianina ocorre em seguida à excitação a 340 nm, resultando em fluorescência a ser emitida que é proporcional à quantidade de substrato fosforilado produzido. A fluorescência é detectada usando um fluorimetro de múltiplos poços.
Os compostos são diluídos em DMSO antes da adição ao tampão de ensaio e a concentração final de DMSO no ensaio é de 1 %. O IC50 é definido como a concentração na qual um dado composto alcança 50 % de inibição de controlo. Os valores de IC50 são calculados usando o pacote de software XLfit (versão 2.0.5).
Os compostos do título dos Exemplos 5-20 e 22-24 exibiram um IC50 de menos de 0,5 μΜ no ensaio descrito em Exemplo 1. Alguns destes compostos exibiram um IC50 de menos de 0,1 μΜ no ensaio descrito no Exemplo 1. Os compostos do título dos Exemplos 21 e 25 exibiram um IC50 de menos de 10 μΜ no ensaio descrito no Exemplo 1. EXEMPLO 2 Ensaio de bRaf (ensaio de activação de MEK)
Mutante de bRaf constitutivamente activado expresso em células de insectos é usado como fonte de actividade enzimática. O ensaio é levado a cabo durante 30 minutos na presença de 200 μΜ de ATP usando GST-MEK1 recombinante produzido em E. coli como substrato. A fosforilação do substrato é detectada e quantificada usando HTRF, e reagentes são fornecidos por Cisbio. Estes consistem num anticorpo anti-GST conjugado com aloficocianina (XL665) e um anticorpo anti-fosfo (Ser217/Ser221) a MEK conjugado com európio-criptato. O anticorpo anti-fosfo reconhece MEK duplamente fosforilado em Ser217 e Ser221 ou fosforilado individualmente em Ser217. Quando ambos os anticorpos são ligados a MEK (isto é, quando o substrato é fosforilado), a transferência de energia do criptato à aloficocianina ocorre em seguida à excitação a 340 nm, resultando em fluorescência a ser emitida que é proporcional à quantidade de substrato fosforilado produzido. A fluorescência é detectada usando um fluorimetro de múltiplos poços.
Os compostos são diluídos em DMSO antes da adição ao tampão de ensaio e a concentração final de DMSO no ensaio é de 1 %. O IC50 é definido como a concentração na qual um dado composto alcança 50 % de inibição de controlo. Os valores de IC50 são calculados usando o pacote de software XLfit (versão 2.0.5) . EXEMPLO 3 Ensaio de proliferação celular
Os compostos são testados num ensaio de proliferação celular usando as seguintes linhas de células:
Carcinoma colo-rectal humano HCT116 (ATCC)
Melanoma maligno humano A375 (ATCC)
Ambas as linhas de células são mantidas em meios DMEM/F12 (1:1) (Gibco) suplementados com 10 % de FCS a 37 °C num incubador humidificado de C02 a 5 %.
As células são semeadas em placas de 96 poços a 2.000 células/poço e após 24 horas são expostas a concentrações diferentes de compostos em 0,83 % de DMSO. As células são crescidas por mais 72 h, e um volume igual de reagente CellTiter-Glo (Promega) é adicionado a cada poço. Isto lisa as células e gera um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP libertada (e portanto proporcional ao número de células no poço) que pode ser detectado usando um luminómetro de múltiplos poços. O EC50 é definido como a concentração na qual um dado composto alcança 50 % de inibição de controlo. Os valores de IC50 são calculados usando o pacote de software XLfit (versão 2.0.5).
Neste ensaio, os compostos do titulo dos Exemplos 5-8, 11-13 e 18-20 exibiram um EC50 de menos de 0,5 μΜ em ambas as linhas de células. Alguns dos compostos do titulo dos Exemplos 5-8, 11-13 e 18-20 exibiram um EC50 de menos de 0,1 μΜ em ambas as linhas de células. Os compostos do titulo dos Exemplos 9-10 e 14-17 exibiram um EC50 de menos de 0,8 μΜ na linha de células HCT116.
EXEMPLO 4 Ensaio à base de Células Fosfo-ERK
Os compostos são testados num ELISA à base de células fosfo-ERK usando as seguintes linhas de células:
Carcinoma colo-rectal humano HCT116 (ATCC)
Melanoma maligno humano A375 (ATCC)
Ambas as linhas de células são mantidas em meios DMEM/F12 (1:1) (Gibco) suplementados com 10 % de FCS a 37 °C num incubador humidificado de C02 a 5 %.
As células são semeadas em placas de 96 poços a 2.000 células/poço e após 24 h são expostas a concentrações diferentes de compostos em 0,83 % de DMSO. As células são crescidas por mais 2 h ou 24 h, fixas com formaldeido (2 % final) e permeabilizadas com metanol. Em seguida ao bloqueio com TBST-3 % de BSA, as células fixas são incubadas com anticorpo primário (anti- fosfo ERK de coelho) durante a noite a 4 °C. As células são incubadas com Iodeto de Propídio (corante fluorescente de ADN) e detecção de p-ERK celular é realizada usando um anticorpo secundário anti-coelho conjugado com o corante fluorescente Alexa Fluor 488 (Molecular probes). A fluorescência é analisada usando o Acumen Explorer (TTP Labtech), um citómetro de microplaca de varrimento a laser, e o sinal de Alexa Fluor 488 é normalizado ao sinal PI (proporcional ao número de células). 0 EC50 é definido como a concentração na qual um dado composto alcança um sinal a meio caminho entre a avaliação inicial e a resposta máxima. Os valores de EC50 são calculados usando o pacote de software XLfit (versão 2.0.5) .
Neste ensaio, os compostos do titulo dos Exemplos 5-8, 11-12 e 18-20 exibiram um EC50 de menos de 0,02 μΜ em ambas as linhas de células. Alguns dos compostos do titulo dos Exemplos 5-8, 11-12 e 18-20 exibiram um EC50 de menos de 0,01 μΜ em ambas as linhas de células. Os compostos do titulo dos Exemplos 9-10 e 13-17 exibiram um EC50 de menos de 0,05 μΜ na linha de células HCT116. SÍNTESE DE IMIDAZO[1,5-a]PIRIDINAS 2-Fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina
Método A, etapa 1: (3-Fluoro-4-nitro-fenil)-trimetilsilano
4-Cloro-2-fluoronitrobenzeno (97,2 g, 0,55 mol) foi dissolvido em xilenos (208 ml) e hexametildisilano (306 g, 2,78 mol) foi adicionado. Árgon foi borbulhado através da mistura durante 20 min, então Pd(PPh3)4 (16,2 g, 14 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob fluxo continuo de árgon a 150 °C durante 1 hora. Um balão de árgon foi então equipado e a mistura foi aquecida a 150 °C por mais 60 horas. Após o arrefecimento a mistura foi diluída com dietil éter e filtrada através de uma almofada de sílica. O bolo de filtro foi lavado com dietil éter adicional, e os filtrados combinados foram concentrados a vácuo. A purificação do resíduo resultante por meio de cromatografia flash (eluente Si02 98:1:1 pentano:CH2C12:Et20) deu o composto do título como um óleo laranja (76,7 g) . Fracções de cromatografia impuras foram combinadas e concentradas, e então submetidas a destilação a vácuo (b.p.l 10 °C, 6 mbar) para dar uma porção adicional do composto do título como um óleo laranja (7,2 g, em geral 83,9 g, 71 %) . ΤΗ RMN δ (DMSO-dg) : 0,30 (9 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 8,02 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 11,49, 1,14 Hz), 8,10(1 H, t, J = 7,66 Hz). Método A, etapa 2: 2-Fluoro-4-trimetilsitanil-fenilamina
Uma suspensão de 10 % em peso de paládio em carbono (4,0 g) em IMS (25 mL) foi adicionada a uma solução de (3-fluoro-4-nitro- fenil)-trimetilsilano (62,0 g, 0,29 mol) em IMS (250 mL) e a mistura de reacção enxaguada com azoto cinco vezes em seguida hidrogénio três vezes. A mistura de reacção foi então agitada sob 3 bar de pressão de hidrogénio a temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reacção foi então purgada com azoto de novo antes de filtrar através de uma almofada de Celite ® com lavagens de acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo castanho claro (53,0 g, quantitativo) . ΤΗ RMN (CDCI3) 7,16 - 7,09 (1H, m) , 7,10 (1 H, d, J = 7,75 Hz), 6,81 (1 H, t, J = 8,16 Hz), 3,78 (2 H, s), 0,26 (9H, s). Método B, etapa 2 : 2-Fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-fenilamina (114 g, 0,6 mol) em THF anidro (750 ml) a -78 °C foi adicionado uma solução a 1,6 M de nBuLi em hexanos (1500 ml, 2,4 mol) mantendo gota a gota a temperatura interna abaixo de -60 °C, sob uma atmosfera inerte. A mistura de reacção foi tratada gota a gota com TMSC1 (256 ml, 2,0 mol), mantendo a temperatura interna abaixo de -60 °C. A mistura de reacção foi deixada a aquecer até 0 °C ao longo de um período de 1 hora e vertida em gelo frio 2M HC1 (cerca de 1L). A mistura foi agitada vigorosamente durante 10 min, então a camada orgânica foi separada, e lavada com água e uma solução saturada de carbonato de potássio, seca (Na2S04) filtrada e concentrada para dar o composto do título como um óleo castanho claro (89 g, 81%). 4-Ciclopropil-2-fluoro-fenilamina
Etapa 1: Éster 3-fluoro-4-nitro-fenínilo do ácido trifluoro-metanosulfónico
A uma solução de 3-fluoro-4-nitrofenol (12,5 g, 80 mmol) e anidrido sulfónico de trifluorometano (26,8 ml, 160 mmol) em DCM (300 ml) a 0 °C foi adicionada trietilamina (44,6 ml, 320 mmol) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 2 horas então deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A reacção foi extinta pela adição de água e a mistura extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com água e então seca (MgSCq) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 a 40 % de acetato de etilo em cilcohexano) para dar o composto do título como um óleo amarelo (12,8g, 56 % de rendimento). ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,39 (1 H, t, J = 8,83 Hz), 8,12 (1 H, dd, J = 11,09, 2,65 Hz), 7,67 (1 H, ddd, J = 9,20, 2, 62, 1,52 Hz).
Etapa 2: 4-Ciclopropil-2-fluoro-l-nitro-benzeno
Uma suspensão agitada de éster 3-fluoro-4-nitro-feninilo do ácido trifluoro-metanosulfónico (5,6 g, 19 mmol), ácido de ciclopropil borónico (2,09 g, 23,3 mmol) Pd(dppf)C12 (1,24 g, 1,5 mmol) e carbonato de césio aquoso a 2 M (30 ml, 60 mmol) em tolueno (20 ml) foi desgaseif içada antes de ser aquecida a 90 °C sob uma atmosfera de árgon durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi deixada que arrefecesse até a temperatura ambiente antes de filtrar através de uma almofada de Celite ®, lavando com acetato de etilo. O filtrado foi lavado (água, salmoura), e então seca (MgS04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0-30 % de acetato de etilo em pentano) para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,79 g, 81 %) . ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,03 (1 H, t, J = 8,39 Hz), 7,28 (1 H, dd, J = 13,19, 1,91 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 8,61, 1,90 Hz), 2,14 - 2,05 (1 H, m) , I, 21 - 1,05 (2 H, m) , 0, 92 - 0,82 (2 H, m) .
Etapa 3: 4-Ciclopropil-2-fluoro-fenilamina
Uma suspensão de paládio em carbono (200 mg, 10 % em peso) em IMS foi adicionada a uma solução desgaseifiçada de 4-ciclopropil- 2-fluoro-l-nitro-benzeno (1,45 g, 8 mmol) em IMS (50 ml), a atmosfera foi evacuada e retro-preenchida com azoto então re-evacuada e retro-preenchida com hidrogénio. A mistura de reacção foi agitada sob 1 atmosfera de pressão de hidrogénio a temperatura ambiente durante 24 horas antes de filtrar através de uma almofada de Celite ® en seguida lavagem com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado a vácuo para dar o composto do titulo como um resíduo púrpura pálido (1,19 g, 98 %) . ΤΗ RMN (EDC13, 400 MHz) 6,72 - 6, 63 (3 H, m) , 3,56 (2 H, s), 1,83 - 1,75 (1 H, m) , 0, 93 - 0,82 (2 H, m) , 0,59 - 0,54 (2 H, m) . Éster metílico do ácido 2-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilaminol-6-formilaminometil-nicotínico
Etapa 1: Ácido 6-cloro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilanil- fenilamino)nicotínico
A uma solução fria (-78 °C) de 2-fluoro-4- trimetilsilanil-fenilamina (64,7 g, 353 mmol) em THF anidro (170 ml) foi adicionada uma solução de LHMDS (555 ml, 1 M em hexanos, 555 mmol) gota a gota ao longo de 45 minutos sob uma atmosfera de azoto. Após 2,5 horas a -78 °C, uma solução de ácido 2,6-dicloro-nicotínico (33,8 g, 177 mmol) em THF anidro (100 ml) foi adicionada. A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 30 minutos então deixada a aquecer até a temperatura ambiente. Após 18 horas de agitação a temperatura ambiente a reacção foi extinta com gelo moído e o pH foi ajustado até pH 1 pela adição de HC1 concentrado (cerca de 90 ml). A solução resultante foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica lavada com água seguido por salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi titulado três vezes sucessivamente com metanol e filtrada para propiciar o composto do titulo como um sólido amarelo (46,7 g, 78 %). LCMS (método B): RT = 4,83 min, M+H+ = 339.
Etapa 2: Éster metílico do ácido 6-cloro-2-(2-fluoro-4- trimetilsilanil-fenilamino)-nicotínico
A uma suspensão de ácido 6-cloro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-nicotínico (33,7 g, 99,5 mmol) em diclorometano (500 ml) a 0 °C foi adicionado DIPEA (17,1 ml, 99,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 10 minutos, então DMF (2 ml) e cloreto de oxalilo (8,7 ml, 99,5 mmol) foram adicionados gota a gota (CUIDADO : EFERVESCÊNCIA). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e então adicionada gota a gota a uma solução de DIPEA (17,1 ml, 99,5 mmol) em MeOH (500 ml) a 0 °C ao longo de um período de 45 minutos. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com um saturado aquoso solução de carbonato de hidrogénio de sódio, seguido por água, então salmoura, seco (Na2S04) , filtrado e evaporado a vácuo para propiciar o composto do título como uma espuma de cor castanha que foi usada sem purificação na seguinte etapa (36,4 g) . LCMS (método B) RT = 5,35 min, M+H+ = 353.
Etapa 3: Éster metílico do ácido 6-ciano-2-(2-fluoro-4- trimetilsilanil-fenilamino)-nicotínico
Uma suspensão desgaseifiçada de éster metílico do ácido 6-cloro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-nicotinico (4,8 g, 12,4 mmol) , cianeto de zinco (1,2 g, 10.2 mmol), e Pd(PPh3)4 (1,6 g, 1,36 mmol) em dimetilformamida (14 ml) foi submetida a irradiação por micro-ondas a 190 °C durante 20 minutos. Este procedimento foi repetido sete vezes e todas as misturas de reacção foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio de sódio. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e em seguida salmoura, secos (Na3S04) , filtrados e evaporados a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (sílica, gradiente 0 % a 100 %, dietil éter em pentano) para propiciar o composto do titulo como um sólido amarelo (18,2 g). LCMS (método B): RT = 4,74 min, M+H+ = 344.
Etapa 4: Éster metílico do ácido 6-aminometil-2-(2-fluoro- 4-trimetilsilanil-fenilamino)nicotinico
A uma suspensão de éster metílico do ácido 6-ciano-2-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-nicotinico (13,1 g, 38.2 mmol) em metanol (285 ml) foi adicionado cloreto de cobalto (II) (18,2 g, 76,4 mmol). A mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C e borohidreto de sódio (14,5 g, 382 mmol) foi adicionado em porções pequenas ao longo de 20 minutos (CUIDADO : EFERVESCÊNCIA). A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A reacção foi extinta pela adição de ácido clorídrico concentrado (50 ml) e a mistura agitada a 0 °C durante 10 minutos e a temperatura ambiente durante 45 minutos. Dietilenotriamina (9 ml) foi então adicionada e a mistura agitada por mais 15 minutos. A mistura de reacção foi filtrada para remover um sólido branco, que foi lavado com diclorometano. 0 filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio de sódio, seguido por água então salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo para propiciar o composto do título como um sólido castanho (13,2 g, 100 %). LCMS (método B): RT = 2,82 min, M+H+ = 348.
Etapa 5: Éster metílico do ácido 2-(2-fluoro-4- trimetilsilanil-fenilamino)-6-formilaminometil-nicotínico
Uma solução de éster metílico do ácido 6-aminometil-2-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-nicotínico (13,2 g, 38,2 mmol) em ácido fórmico (200 ml) e anidrido acético (40 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo tornado azeotrópico com tolueno. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio de sódio, seguido por salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo para propiciar o composto do título como um sólido amarelo (12,7 g, 89 %). LCMS (método B) : RT = 4,17 min, M+H+ = 376. Éster metílico do ácido 5-cloro-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Etapa 1, Método A: éster metílico do ácido 6-bromometil-2-cloronicotínico
A uma solução de éster metílico do ácido 2-cloro-6-met ilnicot ínico (100 g, 0,54 mol) em DCE (1,0 L) foram adicionados JV-bromosuccinimida re-cristalizada (124,7 g, 0,70 mol) e benzoilperóxido (13,1 g, 0,05 mol). A mistura de reacção foi aguecida a 70 °C durante 16 horas, durante o gual os reagentes dissolveram para dar uma solução vermelha escura. A mistura de reacção foi diluída com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio de sódio (200 ml) fazendo com que a cor vermelha escureça a amarelo. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml) . As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (MgS04) e concentradas a vácuo para dar o produto bruto (<138 g, <0,54 mol) como um óleo amarelo contendo aproximadamente 40 % de produto desejado. ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz) 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,51 (2H, s), 3,94 (3H, s).
Etapa 1, Método B: Método alternativo éster metílico do ácido 6-bromometil-2-cloronicotínico
A uma solução mecanicamente agitada de éster metílico do ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (147 g, 0,79 mol) em DCE (1,5 L) foram adicionados 1,3- dibromo-5,5- dimetilhidantoina (181,8 g, 0,635 mol) e AIBN (6,35 g, 0,04 mol) . A mistura de reacção foi aquecida a 65 °C durante 72 horas, durante o qual os reagentes dissolveram para dar uma solução vermelho escuro/ castanho. A mistura de reacção foi arrefecida e diluída com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio de sódio (1 L) fazendo com que a cor vermelha escureça a amarelo. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 750 ml). As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 L) , solução salina sat. (1 L) , secas (MgSCg) e concentradas a vácuo. O óleo amarelo resultante (235 g), contendo aproximadamente 46 % de produto desejado, foi usado bruto na seguinte etapa sem purificação adicional. RMN (CDC13, 400 MHz) 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,51 (2H, s), 3,94 (3H, s).
Etapa 2, Método A: Éster metílico do ácido 2-cloro-6- diformilaminometilnicotínico
A uma solução de bruto éster metílico do ácido 6-bromometil-2-cloronicotínico (<138 g, <0,54 mol) em DMF (400 ml) foi adicionada diformamida de sódio (56,3 g, 0,59 mol) e a mistura de reacção agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção rapidamente escurecida e uma exoterma pequena foi observada. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo (200 ml) . A solução resultante foi lavada com água (400 ml) e a camada aquosa extraída com acetato de etilo (2 x 200 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos (MgS04) e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi carregado seco em sílica (150 g) e o resíduo submetido a cromatografia flash (Si02 400 g, 40 % de acetato de etilo em ciclohexano) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (46 g, 33 % ao longo de duas etapas). ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz) 8,46 (2H, 1 s), 7,56 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 6,66 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,39 (2H, 1 s) , 3,36 (3H, s) . Etapa 2, Método B: Éster metílico do ácido 2-cloro-6-diformilaminometilnicotínico A uma solução de éster metílico do ácido 6-bromometil-2-cloronicotínico bruto (235 g) em DMF (500 ml) foi adicionada diformamida de sódio (82 g, 0,878 mol) porção a porção, mantendo a temperatura a seguir 30 °C, e a mistura de reacção agitada a temperatura ambiente durante 16 horas (N.B. a mistura de reacção escureceu rapidamente e uma exoterma pequena foi observada). A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo (400 ml). A solução resultante foi lavada com água (2 x 400 ml) e a camada aquosa extraída com acetato de etilo (2 x 300 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 ml), secos (MgS04) e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi carregado seco em sílica (200 g) e o resíduo submetido a cromatografia flash (S1O2 300 g, 10-30 % de acetato de etilo em ciclohexano) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (90,2 g, 44 % ao longo de duas etapas) . ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) 8,46 (2H, 1 s), 7,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,39 (2H, 1 s), 3,36 (3H, s).
Etapa 3, Método A: Éster metílico do ácido 2-cloro-6-formilaminometilnicotínico
A uma solução de éster metílico do ácido 2-cloro-6-diformilaminometilnicotínico (53,0 g, 0,21 mol) em metanol (300 ml) foram adicionados água (3,72 ml, 0,21 mol) e ácido fórmico (15,6 ml, 0,42 mol) antes da mistura de reacção ter sido aquecida a refluxo durante 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo (200 ml). A solução resultante foi lavada com água (200 ml) e a camada aquosa extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos (MgS04) e concentrados
a vácuo para produzir o composto do título como um óleo laranja que solidificou em repouso (42,6 g, 90 %) . ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) 8,34 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1 Η, 1 s) , 4,63 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,96 (3H, s).
Etapa 3, Método B: Éster metílico do ácido 2-cloro-6- formilaminometilnicotínico A uma solução de éster metílico do ácido 2-cloro-6-diformilaminometilnicotínico (90,2 g, 0,352 mol) em metanol (530 ml) foram adicionados água (8 ml, 0,44 mol) e ácido fórmico (27,6 ml, 0,73 mol) antes da mistura de reacção ter sido aquecida a refluxo suave durante 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo (400 ml) . A solução resultante foi lavada com água (400 ml) e a camada aquosa extraída com acetato de etilo (2 x 200 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (300 ml), secos (MgS04) e concentrados a vácuo para produzir o composto do título como um óleo laranja que solidificou em repouso (79,78 g, 99 %) . TH RMN (CDC13, 400 MHz) 8,34 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, 1 s) , 4,63 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,96 (3H, s).
Etapa 4: Éster metílico do ácido 5-cloroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A uma suspensão de éster metílico do ácido 2-cloro-6-formilaminometilnicotínico (42,6 g, 0,19 mol) em tolueno (400 ml) foi adicionado oxicloreto fosforoso (V) (18,2 ml, 0,20 mol) e a mistura de reacção aquecida a 65 °C durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo (200 ml) antes do tratamento com solução de hidróxido de sódio (2 M) para ajustar o pH a 8. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos (MgS04) então carvão (~5 g) foi adicionado e a solução misturada durante 5 minutos antes de ser filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do titulo como um sólido ocre (34,4 g, 88 %) RMN (CDCI3, 400 MHz) 8,52 (1H, s) , 7,57 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 9,3
Hz), 7,25 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,97 (3H, s). Ácido 5-(2-fluoro4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Etapa 1: Éster metílico do ácido 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-6-formilaminometilnicotínico
A uma solução de éster metílico do ácido 2-(2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino)-6-formilamino metil-nicotínico (10,3 g, 27,4 mmol) em DCM (275 ml) a 0 °C foi adicionado gota a gota monocloreto de iodo como uma solução em DCM (54,9 ml, 1M, 54,9 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com metabisulfito de sódio aquoso (100 ml, 0,5 M) e a camada aquosa extraída duas vezes com acetato de etilo (2 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos (MgS04) , filtrados e concentrados a vácuo para dar o composto do título como uma goma laranja (11,6 g, 100 %) . LCMS (Método B) : RT = 3,72 min, M+H+ = 430 .
Etapa 2: Éster metílico do ácido 5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
A uma suspensão de éster metílico do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6-formilaminometilnicotínico (11, 6 g, 27,4 mmol) em tolueno (160 ml) foi adicionado oxicloreto fosforoso (V) (5,1 ml, 54,8 mmol) e a mistura de reacção aquecida a 95 °C durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante vertido em gelo. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio de sódio (40 ml) e a camada aquosa extraída duas vezes com acetato de etilo (2 x 30 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secos (MgS04) , filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (S1O2, gradiente 0-70 % de acetato de etilo em DCM) para produzir o composto do título como um óleo castanho (5,6 g, 50 %) . LCMS (Método B) : RT = 3,62 min, M+H+ = 412.
Etapa 3: Ácido 5- (2 — fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5- a]piridina-6-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 5- (2-fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (5,6 g, 13, 6 mmol) em IMS (50 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (27,2 ml, 1M, 27,2 mmol) e a mistura de reacção agitada a 65 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo para remover o IMS. A solução resultante foi acidificada até pH ~5 por meio da adição de ácido clorídrico aquoso (1M) fazendo com que um precipitado se forme. O produto foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo a 45 °C para produzir o composto do título como um sólido bege (5,4 g, 100 %). LCMS (Método B) : RT = 2,79 min, M+H+ = 398.
Éster metílico do ácido 5- (2 — fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico, Método A
A uma solução de bis(trimetilsilil) amida de lítio (9,98 ml, solução a 1 M, 9,98 mmol) em THF (20 ml) sob azoto a -70 °C foi adicionada gota a gota, ao longo de 15 minutos, uma solução de 2-fluoro-4-iodo anilina (1,01 g, 4,28 mmol) e éster metílico do ácido 5- cloro-imidazo[1,5-a] piridina-6-carboxílico (1,0 g, 4,75 mmol) em THF (20 ml) dando uma solução vermelha brilhante. Após a agitação durante 30 minutos a -78 °C a mistura de reacção foi deixada gue aquecesse e então extinta com cloreto de amónio aquoso saturado (200 ml). A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etilo, antes dos extractos orgânicos combinados ter sido secos (MgS04) , filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0-40 % de acetato de etilo em ciclohexano) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (1,15 g, 65 %). LCMS (Método B): RT = 3,54 min, M+H+ = 412.
Éster metílico do ácido 5- (2-fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5~a]piridina-6-carboxílico, Método B A uma suspensão agitada de 2-fluoro-4-iodo anilina (53,95 g, 0,256 mol) e éster metílico do ácido 5-cloro-imidazo[1,5-a]piridina-6- carboxílico (62,0 g, 0,253 mol) em THF (500 ml) sob azoto a -78 °C, uma solução de bis (trimetilsilil) amida de lítio (544 ml, solução a 1 M, 0,544 mol) foi adicionada gota a gota ao longo de 1 h, mantendo a temperatura abaixo de - 65 °C, dando uma solução vermelha / castanha. Após a agitação durante 30 minutos a -78 °C a mistura de reacção foi deixada a aquecer até -30 °C e então extinta com adição de água (100 ml). O solvente foi removido a vácuo, antes de diluir com água (500 ml) e a mistura foi extraída com 2-metiltetrahidrofurano (2 x 500 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, então salmoura, secos (MgS04) , filtrados e concentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foi titulado com terc-butil metil éter (600 ml) para produzir o produto como sólido amarelo/castanho (87,2 g 83 %) . LCMS (Método B): RT = 3,54 min, [M+H]+ = 412. Ácido_5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -imidazo [1,5- a]piridina-6-carboxílico
Etapa 1: Éster metílico do ácido 2-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-6-formilaminometilnicotínico
A uma solução de éster metílico do ácido 2-(2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino)-6-formilamino metil-nicotínico (11,6 g, 30,9 mmol) em DCM (300 ml) a -30 °C foi adicionado N-bromo succinimida (5,56 g, 30,9 mmol) porção a porção. A mistura de reacção foi agitada a - 30 °C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo dividido em partições entre carbonato de hidrogénio de sódio saturado aquoso e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e lavada com água, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto do título como uma goma laranja (11,8 g, 100 %). LCMS (Método B) : RT = 3,67 min, M+H+ = 382/384.
Etapa 2: Éster metílico do ácido 5-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
A uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-6-formilaminometilnicotínico (11,8 g, 30,9 mmol) em tolueno (550 ml) foi adicionado oxicloreto fosforoso (V) (3,16 ml, 34 mmol) e a mistura de reacção aquecida a 95 °C durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e tratada com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio de sódio então extraída duas vezes com acetato de etilo. As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0-30 % de acetato de etilo em DCM) para produzir o composto do título como um óleo castanho (5,4 g, 49 %) . LCMS (Método B) : RT = 3,56 min, M+H+ = 364/366.
Etapa 3: ácido 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,5- a]piridina-6-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (5,4 g, 15 mmol) em IMS (110 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (30 ml, 1M, 30 mmol) e a mistura de reacção agitada a 65 °C durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo a ~50 ml de volume e a solução resultante foi acidificada até pH ~2 por meio da adição de ácido clorídrico aquoso (1M) fazendo com que um precipitado se forme. O precipitado foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo a 35 °C para produzir o composto do título como um sólido ocre escuro (4,48 g, 85 %). LCMS (Método B): RT = 2,81 min, M+H+ = 350/352. Ácido_5-(2-fluoro-4-ciclopropilfenilamino)-imidazo[1,5- a]piridina-6-carboxílico
Etapa 1: Éster metílico do ácido 5-(2-fluoro-4- ciclopropilfenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
A uma solução de 2-fluoro-4-ciclopropil anilina (395 mg, 2,61 mmol) e éster metílico do ácido 5-cloro-imidazo[1,5-a]piridina-6- carboxílico (500 mg, 2,37 mmol) em THF sob azoto a -70 °C (20 ml) foi adicionado bis (trimetilsilil) amida de lítio (4,98 ml, solução a 1 M, 4,98 mmol) gota a gota. Após a agitação durante 1 hora a -70 °C a mistura de reacção foi deixada que aquecesse e então extinta com cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo (150 ml), o extracto orgânico seco (Na2S04), filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0-50 % de acetato de etilo em ciclohexano) para produzir o composto do titulo (573 mg, 60 %). LCMS (Método B): RT = 3,60 min, M+H+ = 326.
Etapa 2 :_Ácido 5- (2-fluoro-4-ciclopropilfenilamino)- imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 5-(2-fluoro-4-ciclopropilfenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (573 mg, 1,73 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (10 ml, 1M, 10 mmol) e a mistura de reacção agitada a 70 °C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo a ~20 ml de volume e a solução resultante diluída com água (20 ml) e filtrada. O filtrado foi acidificado até pH ~1 por meio da adição de ácido clorídrico aquoso (1M) fazendo com que um precipitado se forme. 0 precipitado foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo a 45 °C para produzir o composto do titulo como um sólido ocre escuro (476 mg, 87 %) . LCMS (Método B): RT = 2,81 min, M+H+ = 318.
Ácido 5-(2 — fluoro-4-metansulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico, Método A
Etapa 1: Éster metílico do ácido 5-(2-fluoro-4- metilsulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
A uma solução de 2-fluoro-4-metanosulfanilo fenil amina (410 mg, 2,61 mmol) e éster metílico do ácido 5-cloro-imidazo[1,5-a] piridina-6-carboxílico (500 mg, 2,37 mmol) em THF sob azoto a -70 °C (20 ml) foi adicionado bis (trimetilsilil) amida de lítio (4,98 ml, solução a 1 M, 4,98 mmol) gota a gota. Após a agitação durante 30 minutos a -70 °C a mistura de reacção foi deixada que aquecesse e então extinta com cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo (150 ml), o extracto orgânico lavado com salmoura, seco (Na2SC>4) , filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0-50 % de acetato de etilo em ciclohexano) para produzir o composto do titulo (471 mg, 73 %) . LCMS (Método B) : RT = 3,39 min, M+H+ = 332.
Etapa 2: Ácido 5- (2-fluoro-4-metansulfanil-fenilamino)- imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 5-(2-fluoro- 4-metanosu1fanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilico (471 mg, 1,45 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (10 ml, 1M, 10 mmol) e a mistura de reacção agitada a 70 °C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo a ~20 ml de volume e a solução resultante diluída com água (20 ml) antes de ser acidificada até pH ~1 por meio da adição de ácido clorídrico aquoso (1M) fazendo com que um precipitado se forme. O precipitado foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo a 45 °C até produzir o composto do título como um sólido ocre escuro (413 mg, 87 %). LCMS (Método B): RT = 2,98 min, [M+H]+ = 312.
Ácido 5-(2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico, Método B
Etapa 1: Éster dimetílico do ácido piridina-2,5- dicarboxílico
A uma suspensão de ácido piridina-2,5-dicarboxílico (20 g, 120 mmol) em diclorometano (396 ml) e DMF (6,6 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (60,96 g, 480 mmol) gota a gota ao longo de 20 minutos. Após 16 horas a temperatura ambiente, a mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo tornado azeotrópico com tolueno. O resíduo foi absorvido em metanol (276 ml) frio (0 °C) e agitado durante 15 minutos. A solução resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo absorvido em acetato de etilo. A mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. Uma porção do produto foi colhido como um precipitado branco. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo para propiciar o composto do titulo como um sólido branco (material combinado obtido 22,93 g, 98 %). LCMS (método B): RT = 2,48 min, [M+H]+ = 196.
Etapa 2: Éster dimetílico do ácido 1-oxi- piridina-2,5- dicarboxílico
A uma solução fria (0 °C) de éster dimetílico do ácido piridina-2,5-dicarboxílico (22,93 g, 118 mmol) em diclorometano (472 ml) foi adicionado ácido 3- cloroperbenzoico (62,5 g, 278 mmol) porção a porção. A mistura de reacção foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente. Após a agitação durante 18 horas, a mistura de reacção foi concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi adsorvido em HMN e submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 100 %, acetato de etilo em hexano) para propiciar o composto do título como um óleo amarelo pálido (17,08 g, 69 %). LCMS (método B): RT = 1,64 min, [M+H]+ = 212 .
Etapa 3: Éster dimetílico do ácido 6-cloro- piridina-2,5- dicarboxílico
A uma solução de éster dimetílico do ácido 1-oxi-piridina-2,5-dicarboxílico (17,08 g, 81 mmol) em tolueno (450 ml) foi adicionado oxicloreto fosforoso (8,3 ml, 89 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida até 95 °C e agitada durante 1,5 horas. A reacção foi extinta pela adição de água e a mistura diluída com acetato de etilo. A solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada a vácuo para propiciar o composto do título como um sólido amarelo pálido (11,97 g, 65 %) que foi usado sem purificação na seguinte etapa. LCMS (método B) : RT = 2,77 min, [M+H]+ = 230 .
Etapa 4: Éster metílico do ácido 2-cloro-6-hidroximetil- nicotínico
Uma suspensão fria (0 °C) de cloreto de cálcio (19,54 g, 176 mmol) e borohidreto de sódio (4,18 g, 110 mmol) em etanol anidro (176 ml) e THF anidro (88 ml) foi agitada durante 1 hora, após a qual éster dimetílico do ácido 6-cloro-piridina-2,5- dicarboxilico (9,97 g, 44 mmol) foi adicionado. Após a agitação a 0 °C por mais 6 horas, a reacção foi extinta pela adição de H2SO4 (35 ml, 5M) . A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e filtrada através de Celite®. O filtrado foi lavado com 1M NaOH, água e salmoura, a fase orgânica foi isolada, seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 100 %, acetato de etilo em hexano) para propiciar o composto do título como um óleo amarelo (6,14 g, 69 %) . LCMS (método B) : RT = 2,34 min, [M+H]+ = 202.
Etapa 5: Éster metílico do ácido 6-Azidometil-2-cloro- nicotínico
A uma solução fria (0 °C) de éster metílico do ácido 2-cloro-6-hidroximetil-nicotínico (4,98 g, 24,8 mmol) em diclorometano (161 ml) foi adicionado cloreto de mesilo (2,5 ml, 29,8 mmol) . A mistura de reacção foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em dimetilformamida (62 ml) e azida de sódio (4,03 g, 62 mmol) adicionada. Após a agitação a temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C, extinta com água (cerca de 50 ml), e extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (Na2S04) , filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 50 %, acetato de etilo em hexano) para propiciar o composto do título como um óleo amarelo pálido (4,76 g, 85 %) . LCMS (método B) : RT = 3,22 min, [M+H]+ = 227 .
Etapa 6: Éster metílico do ácido 6-aminometil-2-cloro- nicotínico
A uma solução de éster metílico do ácido 6-azidometil-2-cloro-nicotínico (4,75 g, 21 mmol) em THF (189 ml) e água (3,6 ml) foi adicionada trifenilfosfina (11 g, 42 mmol), a mistura de reacção foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo tornado azeotrópico com metanol. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 10 %, metanol em diclorometano) para propiciar o composto do titulo como um sólido amarelo. LCMS (método B) : RT = 2,65 min, [M+H]+ = 201.
Etapa_7j_Éster_met í lico_do_ácido_2-cloro-6- formilaminometil-nicotínico
A uma solução de éster metilico do ácido 6-aminometil-2-cloro-nicotinico (740 mg, 3,7 mmol) em ácido fórmico (18,5 ml) foi adicionado anidrido acético (3,7 ml) . A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e tornado azeotrópico três vezes com tolueno para propiciar o composto do titulo como um óleo amarelo (757 mg, 90 %) gue foi usado sem purificação na seguinte etapa. LCMS (método B): RT = 2,20 min, [M+H]+ = 229.
Etapa 8: Éster metilico do ácido 2-(2-fluoro-4- metilsulfanil-fenilamino)-6-formilaminometil-nicotínico
A uma solução de 2-cloro-6-formilaminometil-nicotínico éster metilico do ácido (123 mg, 0,54 mmol) em tolueno (1,6 ml) foram adicionados fosfato de potássio (119 mg, 0,76 mmol), 2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamina (102 mg, 0,65 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (12,8 mg, 0,014 mmol) e diciclohexil-(2',6'-diisopropoxi-bifenil-2-il)-fosfano (25 mg, 0,054 mmol). A mistura de reacção foi desgaseifiçada com árgon então aguecida a 100 °C. Após 25 horas, a mistura de reacção foi arrefecida, diluída com acetato de etilo e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, água em seguida salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi titulado com acetato de etilo para propiciar o composto do título como um sólido amarelo brilhante (43 mg, 23 %) . LCMS (método B) : Rt = 3,53 min, [M+H]+ = 350.
Etapa 9: Éster metílico do ácido 5-(2-fluoro-4- metilsulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
A uma suspensão de éster metílico do ácido 2-(2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino)-β-formilaminometil-nicotínico (309 mg, 0,89 mmol) em tolueno (15,6 ml) foi adicionado oxicloreto fosforoso (91 ml, 0,98 mmol) e a mistura de reacção aquecida até 95 °C e agitada durante 1 hora. A mistura de reacção arrefecida foi extinta pela adição de água (cerca de 2 ml) em seguida concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etilo e lavado com água seguido por uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04) , filtrada, concentrada a vácuo, e o resíduo submetido a cromatografia flash (Si — PPC, gradiente 0 % a 40 %, acetato de etilo em hexano) para propiciar o composto do título como um sólido amarelo (150 mg, 51 %) . LCMS (método B) : RT = 3,44 min, [M+H]+ = 332. Etapa 10: Ácido 5-(2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino)- imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 5-(2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (150 mg, 0,45 mmol) em IMS (10 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,5 ml, solução aquosa a 1 M, 0,5 mmol), a mistura de reacção aquecida a 65 °C durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo em seguida absorvida em água (cerca de 15 ml) , a solução aquosa foi lavada com dietil éter antes do pH ter sido ajustado até pH 3 usando HC1 a 1 M, resultando em precipitação de um sólido castanho. 0 precipitado foi extraído usando acetato de etilo, a fase orgânica foi isolada e lavada com água seguido por salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para propiciar o composto do título como um sólido castanho (109 mg, 76 %) . ΤΗ RMN (CD3OD): 7,67 (1 H, s), 7,44 (1 H, d, J = 9,53 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 0,83 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 9,57, 0,80 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 11,47, 2,12 Hz), 7,02 -7,01 (1 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 8,49 Hz), 2,49 (3 H, s). Éster_metílico_do_ácido_5-fluoro-2- (2-fluoro-4- trimetilsilanil-fenilamino)-6-formilaminometil-nicotínico
Etapa_lj_Ácido_6-cloro-5-fluoro-2- (2-fluoro-4- trimetilsilanil-fenilamino)-nicotínico
A uma solução fria (-78 °C) de 2-fluoro-4- trimetilsilanil-fenilamina (19,2 g, 105 mmol) em THF anidro (50 ml) foi adicionada uma solução de LHMDS (160 ml, 1 M em hexanos, 160 mmol) gota a gota ao longo de 45 minutos sob uma atmosfera de azoto. Após 2 horas a -78 °C, uma solução de ácido 2,6-dicloro-5-fluoro-nicotínico (10,5 g, 50 mmol) em THF anidro (30 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora então deixada a aquecer até a temperatura ambiente. Após 18 horas de agitação a temperatura ambiente a reacção foi extinta com água e o pH ajustado a 2 pela adição de HC1 concentrado. A solução foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi isolada, lavada com água seguido por salmoura, seca (Na2SC>4) , filtrada e evaporada a vácuo. 0 resíduo resultante foi titulado com metanol e filtrado para propiciar o composto do título como um sólido amarelo (8,7 g, 49 %) . LCMS (método B) : RT = 4,92 min, [M+H]+ = 357. Etapa 2: Éster metílico do ácido 6-cloro-5~fluoro-2-(2- fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-nicotínico
A uma suspensão de ácido 6-cloro-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-nicotínico (7,6 g, 21,3 mmol) em diclorometano (100 ml) e DMF (1 ml) foi adicionado cloreto de oxalilo (9,1 ml, 106,4 mmol) gota a gota ao longo de 20 minutos. A mistura de reacção foi agitada a refluxo durante 18 horas e então concentrada a vácuo e o resíduo tornado azeotrópico com tolueno. O resíduo resultante foi absorvido em frio (0 °C) metanol (100 ml). A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 1 hora, então arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada. O precipitado foi lavado com metanol frio e seco sob vácuo a 45 °C até dar o composto do titulo como um sólido amarelo (7,3 g, 92 %) . LCMS (método B) : Rt = 5,38 min, [M+H]+ = 371.
Etapa 3: Éster metílico do ácido 6-ciano~5-fluoro-2-(2- fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-nicotínico
Uma suspensão desgaseifiçada de éster metílico do ácido 6-cloro-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilanil- fenilamino)-nicotínico (7,8 g, 21,2 mmol), cianeto de zinco (II) (1,84 g, 15,6 mmol), e Pd(PPh3)4 (2,43 g, 2,12 mmol) em DMF (40 ml) foi submetida a irradiação por micro-ondas a 150 °C durante 15 minutos. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite® e o filtrado diluído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi titulado com dietil éter e pentano, e então seco sob vácuo para propiciar o composto do título como um sólido amarelo (6,9 g, 91 %) . LCMS (método B) : RT = 4,99 min, [M+H]+ = 362. Etapa 4: Éster metílico do ácido 6-aminometil-5-fluoro-2- (2 — fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-nicotínico
A uma suspensão de éster metílico do ácido 6-ciano-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-nicotínico (5,7 g, 15,8 mmol) em metanol (130 ml) foi adicionado cloreto de cobalto (II) (7,5 g, 31,6 mmol) . A mistura de reacção foi agitada durante 10 minutos, então arrefecida até 0 °C e borohidreto de sódio (6,0 g, 158 mmol) foi adicionado em porções pequenas ao longo de 30 minutos. A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e então a temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi extinta por meio da adição de ácido clorídrico concentrado (20 ml) e a mistura agitada durante 15 minutos. A mistura de reacção foi filtrada para remover um sólido branco, que foi lavado com diclorometano, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguido por água então salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada a vácuo para propiciar o composto do título como um sólido castanho (2,0 g, 34 %). LCMS (método B): RT = 2,77 min, [M+H]+ = 366.
Etapa 5: Éster metílico do ácido 5-fluoro-2-(2-fluoro-4- trimetilsilanil-fenilamino)-6-formilaminometil-nicotínico A uma solução de éster metílico do ácido 6-aminometil- 5-fluoro-2-(2 — fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-nicotínico (2,0 g, 5,5 mmol) em ácido fórmico (30 ml) a 0 °C foi adicionado anidrido acético (6 ml) . A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante tornado azeotrópico com tolueno, em seguida dissolvido em diclorometano. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido por salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo para propiciar o composto do título como um sólido castanho escuro (2,1 g, 100 %). LCMS (método B) : RT = 4,36 min, [M+H]+ = 394. Éster metílico do ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-8-fluoro-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Etapa 1: Éster metílico do ácido 2-(4-bromo-2-fluoro- fenilamino)-5-fluoro-6-formilaminometil-nicotínico
A uma solução de éster metílico do ácido 5-fluoro-2-(2 — fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-6-formilaminometil-nicotínico (2,6 g, 6,6 mmol) em diclorometano (65 ml) a -30 °C foi adicionado NBS (1,2 g, 6,6 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a -30 °C durante 1,5 horas, e então concentrada sob pressão reduzida O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etilo e esta solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido por salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e evaporada a vácuo para propiciar o composto do titulo como um sólido castanho (2,49 g, 95 %) . LCMS (método B) : RT = 3,79 min, [M+H]+ = 400/402.
Etapa 2: Éster metílico do ácido 5-(4-bromo-2-fluoro- fenilamino)-8-fluoro-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A uma suspensão de éster metílico do ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-5-fluoro-6-formilaminometil-nicotínico (2,49 g, 6,2 mmol) em tolueno (60 ml) foi adicionado oxicloreto fosforoso (0,65 ml, 7,0 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até 90 °C e agitada durante 1,5 hora antes de arrefecer até a temperatura ambiente e concentrar a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água seguido por uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e então salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (MgS04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 100 %, éter em hexano) para propiciar o composto do título como um sólido amarelo (692 mg, 29 %) . LCMS (método B) : RT = 3,97 min, [M+H]+ = 382/384. Ácido 8-fluoro-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5- a]piridina-6-carboxílico
Etapa 1: Éster metílico do ácido 5-fluoro-2-(2-fluoro-4- iodo-fenilamino)-6-formilaminometil-nicotínico
A uma solução de éster metílico do ácido 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-6-formilaminometil-nicotínico (2,4 g, 6,1 mmol) em diclorometano (15 ml) a 0 °C foi adicionado IC1 (2,0 g, 12,2 mmol) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora, então extinta com água, lavada com uma solução saturada de sulfito de sódio seguido por salmoura, seca (Na2SC>4) , filtrada e evaporada a vácuo para propiciar o composto do título como um sólido castanho (2,7 g, 98 %) . LCMS (método B) : RT = 3,81 min, [M+H]+ = 448 .
Etapa 2: Éster metílico do ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4- iodo-fenilamino)-imidazo[l,5-a]piridina-6-carboxílico
A uma suspensão de éster metílico do ácido 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6-formilaminometil-nicotínico (2,7 g, 6,2 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionado oxicloreto fosforoso (1,1 ml, 12,2 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida a 95 °C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida até a temperatura ambiente e então concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água seguido por uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, então salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (MgSCq) , filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 50 %, acetato de etilo em hexano) para propiciar o composto do título como um sólido amarelo (1,0 g, 39 %). LCMS (método B) : RT = 3,97 min, [M+H]+ = 430.
Etapa 3: Ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (500 mg, 1,17 mmol) em IMS (10 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (1,75 ml, solução aquosa a 1 M, 1,75 mmol), a mistura de reacção aquecida a 65 °C durante 45 min. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo absorvido em água. HC1 1 N foi adicionado para ajustar o pH a 1. O precipitado formado foi retirado por filtração e seco a vácuo para dar o composto do título (435 mg, 90 %) . LCMS (método B) : RT = 3,47 min, [M+H]+ = 416 .
SÍNTESE DE AZAIMIDAZO[1,5-a]PIRIDINAS Éster metílico do ácido 5- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo [1,5-a]piraz i na-fi-r.arbnxi 1 n nn
Etapa 1: Ácido 3,5-dicloro-pirazina-2-carboxílico
A uma solução de diisopropilamina (13,0 ml, 92,6 mmol, 2,3 eq.) em THF anidro (300 ml) a -78 °C sob N2 foi adicionada gota a gota uma solução de 1,6 M nBuLi em hexanos (57,9 ml, 92,6 mmol, 2,3 eq.). Após 1 hora uma solução de 2,6- dicloropirazina em THF anidro (6,0 g, 40,3 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos. Após a agitação a -78 °C durante 1 hora, a mistura de reacção foi vertida em gelo seco titulado (dióxido de carbono sólido), e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi então diluída com água (100 ml) e lavada com acetato de etilo (3 x 100 ml) . A camada aquosa foi arrefecida até 0 °C, acidificada com 2N HC1 até pH ~ 2, e extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e evaporados a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna (Si-PPC, gradiente 0 % a 50 %, metanol em diclorometano) para dar o produto desejado como um sólido bege (3,16 g, 40,6 %) . ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) δ ppm 8,60 (s, 1H).
Etapa 2: Ácido 5-cloro-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil- fenilamino)-pirazina-2-carboxílico
A uma solução de 2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina (3,8 g, 20,7 mmol, 2,0 eq) em THF anidro (150 ml) a -78 °C sob N2 foi adicionado gota a gota uma solução de 1,0 M LHMDS em THF (33,2 ml, 30 mmol, 3,2 eq) ao longo de 20 minutos. Após 1 hora a -78 °C, uma solução de ácido 3,5- dicloro-pirazina-2-carboxílico (2,0 g, 10,3 mmol) em THF anidro (30 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, e então agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi extinta com água e o pH foi ajustado até pH 2 pela adição de 2 N HC1. A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica lavada com água e salmoura, então seca (Na2S04) , filtrada e evaporada a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Si-PPC, gradiente 20 a 50 % de acetato de etilo em hexano, seguido por 0 % a 30 %, metanol em diclorometano) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (2,95 g, 83,8 %) . ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) δ ppm 10,41 (s, 1H) , 8,28 (t, J = 7,79 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,40 - 7,23 (m, 2H), 0,27 (s, 9H).
Etapa 3: Éster metílico do ácido 5-cloro-3-(2-fluoro-4- trimetilsilanil-fenilamino)-pirazina-2-carboxílico
A uma solução de ácido 5-cloro-3-(2-fluoro-4-
trimetilsilanil-fenilamino)-pirazina-2-carboxílico (2,95 g, 8,68 mmol) em metanol (50 ml) e tolueno (100 ml) a 0 °C sob N2 foi adicionada uma solução de 2M trimetilsilildiazometano em hexanos (9,55 ml, 19,0 mmol, 2,2 eq.), e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, então seca (Na2S04) , filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Si-PPC, gradiente 0 a 50 % de acetato de etilo em hexano) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (2,18 g, 71,1 %) . ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) δ ppm 10,54 (s, 1H) , 8,36 (t, J = 7,86 Hz, 1H) , 8,06 (s, 1H),7,34 - 7,26 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 0,28 (s, 9H) ; LCMS (método Dl) RT = 1,38 min, [M+H]+ = 354.
Etapa 4: Éster metílico do ácido 5-ciano~3-(2-fluoro-4- trimetilsilanil-fenilamino)-pirazina-2-carboxílico
Uma suspensão desgaseifiçada de éster metílico do ácido 5-cloro-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -pirazina-2-carboxílico (1,35 g, 3,82 mmol), cianeto de zinco (II) (492,8 mg, 4,2 mmol, 1,1 eq.), e Pd(PPh3)4 (551,0 mg, 0,48 mmol, 0,12 eq.) em dimetilformamida anidra (30 ml) foi submetida a irradiação por micro-ondas a 150 °C durante 18 minutos. A mistura de reacção foi vertida em acetato de etilo e então filtrada através de uma almofada de Celite®. A almofada foi enxaguada bem com acetato de etilo (2x) . Os filtrados combinados foram lavados com 50 % salmoura (2x) e salmoura (lx), secos (Na2S04) , filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Si-PPC, gradiente 0 a 30 % de acetato de etilo em hexano) para dar um óleo castanho. A titulação com MeOH propiciou o composto desejado como um sólido laranja (1,31 g, 99,8 %). ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz) δ ppm 10,56 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,29 (t, J = 7,82 Hz, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H) , 4,10 (s, 3H) , 0,29 (s, 9H) ; LCMS (método Dl): RT = 1,28 min, [M+H]+ = 345.
Etapa 5: Éster metílico do ácido 5-aminometil-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-pirazina-2-carboxílico
A uma solução de éster metílico do ácido 5-ciano-3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-pirazina-2-carboxílico (600 mg, 1,74 mmol) em ácido acético glacial concentrado (12 ml) foi adicionado 10 % de Pd em carbono (120 mg) . A mistura de reacção foi evacuada com vácuo e purgada com H2 (3x) , então agitada sob uma atmosfera de H2 durante 3,5 horas. A mistura de reacção foi então filtrada através de uma almofada de Celite®. 0 filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto desejado como o sal HOAc. LCMS (método C) : RT = 2,51 min, [M+H]+ = 349.
Etapa 6: Éster metílico do ácido 3-(2-fluoro4- trimetilsilanil-fenilamino)-5-formilaminometil-pirazina-2-carboxílico
Uma solução de éster metílico do ácido 5-aminometil-3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-pirazina-2-carboxílico (800 mg, 2,30 mmol) a partir do acima em ácido fórmico (12 ml) e anidrido acético (4 ml) foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 1,5 hora. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi tornado azeotrópico com tolueno. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo para propiciar o composto do título como uma espuma amarela (850 mg, 98,3 %). LCMS (método Dl): RT = 1,09 min, [M+H]+ = 377 .
Etapa 7: Éster metílico do ácido 3-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-5-formilaminometil-pirazina-2-carboxílico
A uma solução fria (0 °C) de éster metílico do ácido 3- (2 — fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-5-formilaminometil-pirazina-2-carboxílico (480 mg, 1,28 mmol) em diclorometano (13 ml) sob N2 foi adicionado gota a gota uma solução de monocloreto de iodo a 1 M em diclorometano (3,0 ml, 3,0 mmol, 2,4 eq), e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1,5 hora. A reacção foi extinta por meio da adição de uma solução aquosa saturada de tiosulfato de sódio (~ 3 ml). Após a agitação durante 10 minutos a mistura de reacção foi vertida em acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e evaporada a vácuo para propiciar o produto desejado como um sólido amarelo (548 mg, 99 %). LCMS (método C): RT = 2,65 min, [M+H]+ = 431.
Etapa 8: Éster metílico do ácido 5-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico A uma suspensão de éster metílico do ácido 3-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-5-formilaminometil-pirazina-2-carboxílico (480 mg, 1,12 mmol) em tolueno (18 ml) foi adicionado oxicloreto fosforoso (0,42 ml, 4,4 mmol, 4,0 eq.), e a mistura de reacção foi aquecida a 95 °C durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida até RT e então extinta com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 ml). O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 20 %, metanol em acetato de etilo) para dar um óleo amarelo. A cristalização do diclorometano - éter - hexano propiciou o produto desejado como um sólido amarelo (190 mg, 41,3 %). LCMS (método C): RT = 2,45 min, [M+H]+ = 413. Éster metílico do ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico
Etapa 1: Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2-fluoro- fenilamino) -5-formilaminometil-pirazina-2-carboxílico
A uma solução a -30 °C de éster metílico do ácido 3-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino)-5-formilaminometil-pirazina-2-carboxílico (1,84 g, 4,89 mmol) em diclorometano (50 ml) sob N2 foi adicionado NBS (0,96 g, 5,38 mmol, 1,1 eq.), e a mistura de reacção foi agitada a -30 °C durante 3 h. Mais NBS (0,96 g, 5,38 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado, e a mistura de reacção foi deixada a repousar a 0 °C durante 18 h. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (250 ml) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi titulado com metanol para propiciar o produto desejado como um sólido amarelo (1,50 g, 80,1 %). LCMS (método C): RT = 2,51 min, [M+H]+ = 383 / 384.
Etapa 2: éster metílico do ácido 5-(4-Bromo-2-fluoro- fenilamino) -imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico A uma suspensão de éster metílico do ácido 3-(4-bromo- 2-fluoro-fenilamino)-5-formilamino-metil-pirazina-2-carboxilico (1,40 g, 3,65 mmol) em tolueno (100 ml) foi adicionado oxicloreto fosforoso (1,50 ml, 16,1 mmol, 4,4 eq.), e a mistura de reacção foi aquecida a 95 °C sob N2 durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida até RT e então extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) . O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 70 a 100 % de acetato de etilo em hexano, seguido por 0 % a 2 % metanol em acetato de etilo) para dar um óleo laranja. A cristalização do acetato de etilo - hexano propiciou o produto desejado como um sólido laranja (1,26 g, 94,3 %). LCMS (método Dl): RT = 0,86 min, [M+H]+ = 366 / 367. 5-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
A uma solução de ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico (64,0 mg, 0,16 mmol) em THF anidro (3,6 ml) foi adicionado HOBt (56,5 mg, 0,42 mmol, 2,6 eq) , DIPEA (0,073 ml, 0,42 mmol, 2,6 mmol), e EDCI (67,8 mg, 0,35 mmol, 2,2 eq), e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 2 h. A solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio (0,50 ml) foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica foi isolada e seca (Na2S04) , filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 a 20 % metanol em diclorometano) para dar um óleo. A cristalização do DCM - éter - hexano propiciou o composto do titulo como um sólido bege (9,9 mg, 16,0 %) . ΤΗ RMN (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8,74 (s, 1H), 7,86(s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,62 (dd, J = 10,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H) ; LCMS (método Dl): RT = 0,84 min, [M+H]+ = 398 . EXEMPLO 5: (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Etapa 1, Método A: (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 5 — (2 —
Fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxílico
A uma solução de ácido 5- (2-fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (2,10 g, 5,29 mmol) e O-(2-viniloxietil)-hidroxilamina (0,87 g, 8,46 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado cloridrato de EDCI (1,31 g, 6,90 mmol), HOBt (0,93 g, 6,90 mmol) e DIPEA (1,17 ml, 6,90 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 5 horas antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 1:1 terc-butilmetiléter: acetato de etilo (20 ml) e a solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio de sódio (20 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi sonicada até que um precipitado se formasse, o precipitado foi colhido por meio de filtração e seco a vácuo a 45 °C para produzir o composto do título como um sólido ocre (1,55 g, 60 %). LCMS (Método B) : RT = 2,80 min, M+H+ = 483.
Etapa 1, Método B: (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 5 — (2 —
Fluoro-4-iodoyhenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 5- (2-fluoro-4-iodofenilamino)imidazo[l,5-a]piridina-6-carboxílico (1,5 g, 3,64 mmol) e O-(2-viniloxietil)hidroxilamina (749 mg, 7,28 mmol) em THF (30 ml) a 0 °C foi adicionado bis (trimetilsilil)amida de lítio como uma solução em THF (18 ml, 1 M, 18 mmol) ao longo de 5 minutos. A mistura de reacção foi agitada a ~0 °C durante 1 hora antes de ser extinta com cloreto de amónio aquoso saturado. Os solventes voláteis foram removidos a vácuo e então dietil éter (10 ml) e acetato de etilo (20 ml) foram adicionados. A mistura resultante foi sonicada fazendo com que um precipitado se formasse o qual foi retirado por filtração para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,07 g, 61 %) . LCMS (Método B) : Rt = 2,79 min, M+H+ = 483.
Etapa 1, Método C: (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 5 — (2 —
Fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxílico A uma solução mecanicamente agitada de éster metílico do ácido 5- (2 — fluoro-4-iodofenilamino)imidazo[1,5-
a]piridina-6-carboxílico (82,17 g, 0,2 mol) e O-(2-viniloxietil) hidroxilamina (40,73 g, 0,382 mol) em THF seco (1,27 L) a 5 °C sob atmosfera de N2, foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio como uma solução em THF (1 L, 1 Μ, 1 mol) ao longo de 1 h, mantendo a temperatura a seguir 10 °C. A mistura de reacção foi agitada a 0-5 °C durante 20 minutos antes de ser extinta com adição de água (200 ml) e solução salina saturada (350 ml) . Os solventes voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo diluído com água (1,5 L) e 2-metil tetrahidrofurano (3 xl L) foi extraído. As camadas orgânicas foram lavadas com água (500 ml) , solução salina saturada (500 ml) , seca (Na2C03) e absorvidas em sílica gel (200 g) e purificada em sílica gel (400 g) usando acetato de etilo como eluente. O produto bruto resultante foi titulado com terc-butil metil éter (400 ml) para produzir o composto do título como um sólido castanho (58,36 g, 60 %) . LCMS (Método B) : RT = 2,79 min, [M+H]+ = 483.
Etapa 2, Método A: (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 5 — (2 — fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxílico A uma suspensão de (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (2,87 g, 5,95 mmol) em metanol (45 ml) foi adicionado ácido clorídrico aquoso (11,9 ml, 1M, 11,9 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos durante cujo tempo os sólidos foram dissolvidos. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo para remover o metanol. A solução resultante foi diluído com 1:1 terc- butilmetiléter : acetato de etilo (20 ml) e solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio de sódio (20 ml) adicionado. A mistura resultante foi sonicada até que um precipitado se formasse e o precipitado foi colhido por meio de filtração e seco a vácuo a 45 °C para produzir o composto do título como um sólido amarelo (2,5 g, 92 %) . LCMS (Método A): RT = 5,58 min, M+H+ = 457, RMN (DMSO-de, 400 MHz) 8,05 (1 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 10, 69, 1, 92 Hz), 7,43 (1 H, s), 7,39 (1 H, d, J = 9,33 Hz), 7,31 - 7,28 (1 H, m) , 6,89 (1 H, d, J = 9,31 Hz), 6,34 (1 H, t, J = 8,68 Hz), 4,64 (1 H, s) , 3,64 (2 H, t, J = 4,78
Hz) , 3,46 (2 H, m) .
Etapa 2, Método B: (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 5 — (2 — fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxílico A uma suspensão de (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6- carboxílico (58,36 g, 0,12 mol) em metanol (600 ml) foi adicionado ácido clorídrico aquoso (242 ml, 1M, 0,242 mol) . A mistura de reacção foi agitada e aquecida até 45 °C durante 1 h durante cujo tempo os sólidos foram dissolvidos. A mistura de reacção foi então arrefecida até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo para remover o metanol. O resíduo resultante foi tratado com carbonato de hidrogénio de sódio aquoso saturado e agitado a temperatura ambiente durante 1 h antes de colher o produto bruto por meio de filtração, e secagem a 55 °C em óxido fosforoso (V) sob vácuo durante 24 h. O produto bruto foi cristalizado a partir de IPA:H20 (1:1, v/v) (800 ml) com arrefecimento lento e agitação mecânica. O produto foi colhido por meio de filtração e lavado com IPA:H20 fria (1:1, v/v) (100 ml) antes de ser seco a vácuo a 55 °C para produzir o composto do título como um sólido castanho claro (50,2 g, 90 %) . LCMS (Método A) : RT = 5,58 min, [M+H]+ = 457. ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,05 (1 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 10, 69, 1, 92 Hz), 7,43 (1 H, s) , 7,39 (1 H, d, J = 9.33 Hz), 7,31 - 7,28 (1 H, m) , 6,89 (1H, d, J = 9,31 Hz),
6.34 (1 H, t, J = 8,68 Hz), 4,64 (1 H, s), 3,64 (2 H, t, J = 4,78 Hz), 3,46 (2 H, m). EXEMPLO 6: ((R)-2,3-dihidroxi- propoxi)-amida do ácido 5- (2-Fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxílico
Etapa 1: ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-amida do_ácido_5- (2-Fluoro-4-iodo-fenilamino) -imidazo [1,5- a]piridina-6-carboxílico
A uma solução de ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (326 mg, 0,82 mmol) em THF (4,1 ml) foi adicionada 0-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (362 mg, 2,46 mmol), DIPEA (1,26 ml, 7,4 mmol), HOBt (327 mg, 2,46 mmol) e EDCI (471 mg, 2,46 mmol), a mistura agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio seguido por água e então salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo resultante por meio de cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 10 %, metanol em diclorometano) propiciou o composto do título como um sólido amarelo pálido (364 mg, 84 %). LCMS (método B) : RT = 2,58 min, [M+H]+ = 527.
Etapa 2: ((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-amida do ácido 5 — (2 —
Fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Uma solução de ácido 5- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico ((S)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi)-amida (364 mg, 0,7 mmol) em metanol (0,5 ml) e diclorometano (0,5ml) foi carregada num cartucho de SCX-2. O cartucho foi enxaguado com metanol e o produto desejado foi eluído usando uma solução a 2 M de amónia em metanol. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi tornado azeotrópico com diclorometano. A purificação do resíduo resultante por meio de cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 10 %, metanol em diclorometano) seguido por HPLC preparativa (coluna Gemini 5 micron C6-Fenilo 250x21, 20 mm, solvente 20 mmol Et3N por litro, gradiente acetonitrilo/ água, 5 a 98 %, tempo de subida 25 minutos) propiciou o composto do título como um sólido amarelo (77,6 mg, 23 %). LCMS (método A): RT = 5,13 min, [M+H]+ = 487, ΤΗ RMN (DMSO-dg) : 8,01 (1 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 10,68, 1,92 Hz), 7,42 (1 H, s), 7,38 (1H, d, J = 9,34 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,43, 1,82 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 9,32 Hz), 6,32 (1 H, t, J = 8,68 Hz), 3,72 - 3, 67 (1 H, m) , 3,60 -3,51 (2 H, m) , 3,30 (2 H, d, J = 4,94 Hz). EXEMPLO 7: ((S) -2-hidroxi-propoxil-amida do ácido 5 —(2 —
Fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
A uma solução de ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (130 mg, 0,33 mmol) em THF (1,7 ml) foi adicionado cloridrato de (S)-1-aminooxi-propan-2-ol (84 mg, 0,66 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,32 mmol), HOBt (88 mg, 0,66 mmol) e EDCI (126 mg, 0,66 mmol). Após 18 horas de agitação a temperatura ambiente, cloridrato de (S)- l-aminooxi-propan-2-ol adicional (84 mg, 0,66 mmol), DIPEA (0,23 ml, 1,32 mmol), HOBt (88 mg, 0,66 mmol) e EDCI (126 mg, 0,66 mmol) e THF (1,7 ml) foram adicionados. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente por mais 5 horas. A mistura de reacção foi carregada num cartucho Isolute ® de SCX-2. O cartucho foi então lavado com metanol e o composto desejado foi eluído usando uma solução a 2 M de amónia em metanol. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida e o resíduo tornado azeotrópico com diclorometano. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 a 10 %, metanol em diclorometano) para propiciar o composto do titulo como um sólido amarelo (17 mg, 11 %). LCMS (método A): RT = 6,01 min, [M+H]+ = 471, ΤΗ RMN (DMSO-dg) : 8,07 (1 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 10,71, 1,92 Hz), 7,43 (1H, s), 7,38 (1 H, d, J = 9,31 Hz), 7,31 - 7,28 (1 H, m) , 6,89 (1 H, d, J = 9,31 Hz), 6,35 (1H, t, J = 8,68 Hz), 3, 69 - 3, 60 (1H, m) , 3,45 - 3,38 (2H, m) , 0,96 (3 H, d, J = 6,35 Hz) . EXEMPLO 8: (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 5-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Etapa 1: (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 5-(4-Bromo-2- fluorofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
A uma solução de ácido 5-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (2,0 g, 5,7 mmol) e 0-(2-viniloxietil)-hvdroxilamina (0,71 g, 6,8 mmol) em DMF (44 ml) foi adicionado cloridrato de EDCI (1,42 g, 7,41 mmol), HOBt (1,0 g, 7,41 mmol) e DIPEA (0,97 ml, 5,69 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 1:1 dietiléter: acetato de etilo (30 ml) e solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio de sódio (30 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi sonicada até que um precipitado se formasse. O precipitado foi colhido por meio de filtração e lavado com 1:1 dietiléter: acetato de etilo para produzir o composto do título como um sólido ocre (1,33 g, 53 %). LCMS (Método B) : RT = 2,78 min, M+H+ = 435/437.
Etapa 2; (2-hvdroxietoxi)-amida do ácido 5-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A uma suspensão de (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 5-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (1,33 g, 3,05 mmol) em metanol (40 ml) foi adicionado ácido clorídrico aquoso (6,7 ml, 1M, 6,7 mmol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos então concentrada a vácuo para remover o metanol. O resíduo resultante foi dissolvido em 1:1 dietiléter: acetato de etilo (30 ml) e solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio de sódio (30 ml) adicionado. A mistura resultante foi sonicada até que um precipitado se formasse, o precipitado colhido por meio de filtração e lavado com água então dietil éter para produzir o composto do título como um sólido amarelo (1,12 g, 90 %). LCMS (método A): RT = 5,22 min, [M+H]+ = 409/411, ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 9,20 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 10, 86, 2,22 Hz), 7,44 (1H, s) , 7,40 (1 H, d, J = 9,33 Hz), 7,16 (1H, ddd, J = 8, 61, 2,20, 1, 07 Hz), 6,89 (1H, d, J = 9,31 Hz), 6,50 (1H, t, J = 8,84 Hz), 4,63 (1 H, s), 3,65 (2 H, t, J = 4,79 Hz), 3,46 (3 H, s). EXEMPLO 9: ((S) -2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 5 —(4 —
Bromo-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxílico
A uma solução de ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (271 mg, 0,77 mmol) em dioxano (3,9 ml) foi adicionado HOBT (306 mg, 2,3 mmol) e EDCI (442 mg, 2,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos em seguida cloridrato (S)-l-aminooxi-propan-2-ol (294 mg, 2,3 mmol) e DIPEA (1,2 ml, 6,9 mmol) foram adicionados, a
mistura foi então agitada durante 60 horas a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo então lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio seguido por meio de água e salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 a 100 %, acetato de etilo em diclorometano, então gradiente 0 a 10 %,
metanol em diclorometano) para propiciar o composto do título como um green/sólido amarelo (80 mg, 25 %) . LCMS (método A): RT = 5,71 min, [M+H]+ = 423/425. ΤΗ RMN (DMSO-d6) : 8,10 (1 H, s), 7,51 (1H, dd, J = 10, 87, 2,22 Hz), 7,43 (1 H, s), 7,39 (1H, d, J = 9,31 Hz), 7,18 - 7,14 (1 H, m), 6,88 (1 H, d, J = 9,31 Hz), 6,51 (1H, t, J = 8,85 Hz), 4,69 (1 H, s), 3, 68 - 3,59 (1 H, m) , 3,42 (2 H, d, J = 5,81 Hz), 0,95 (3 H, d, J = 6,35 Hz) . EXEMPLO 10; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 5- (4-
Bromo-2-fluorofenilamino)-8-fluoro-imidazo[1,5-a]piridina- 6-carboxílico
A uma solução de éster metílico do ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-8-fluoro-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (351 mg, 0,92 mmol) em IMS (10 ml) foi
adicionado hidróxido de sódio (1,0 ml, solução aquosa a 1 M, 1,0 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida a 65 °C durante 1 hora, e então concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi tornado azeotrópico com tolueno e então suspenso em dioxano. EDCI (353 mg, 1,84 mmol) e HOBt (248 mg, 1,84 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. O cloridrato de (S)-l-aminooxi-propan-2-ol (235 mg, 1,84 mmol) e DIPEA (0,63 ml, 3,68 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante 18 horas, antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etilo então lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio seguido por água e salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 a 10 %, metanol em diclorometano) para dar um sólido amarelo pálido (124 mg), que foi purificado adicionalmente por meio de HPLC preparativa (coluna Gemini 5 micron 048 250x21,20 mm, 0,1 % de ácido fórmico, gradiente acetonitrilo/ água, 5 a 85 %, tempo de subida 15 minutos) para propiciar o composto do título como um sólido branco pérola (70 mg, 17 %) . LCMS (método A): RT = 7,83 min, [M+H]+ = 441/443. ΤΗ RMN (CDC13) : 9,45 (1 H, s), 8,99 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 2,95 Hz), 7,59 (1H, s) , 7,29 (1 H, dd, J = 10,10, 2,16 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 8,52 Hz), 6,50 (1H, d, J = 10,18 Hz), 6,41 (1 H, t, J = 8,54 Hz), 4,03 (1 H, t, J = 7,52 Hz), 3,94 (1 H, d, J = 11,57 Hz), 3,70 (1 H, t, J = 10,24 Hz), 1,14 (3 H, d, J = 6,46 Hz). EXEMPLO 11: (2-hidroxi- etoxi)-amida do ácido 8-Fluoro-5- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxílico
Etapa 1: (2-viniloxi- etoxi)-amida do ácido 8-Fluoro-5-(2- fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (0,20 g, 0,48 mmol), 0-(2- viniloxietil)-hidroxilamina (55 mg, 0,53 mmol), EDCI (102 mg, 0,53 mmol), HOBt (72 mg, 0,53 mmol) e DIPEA (90 ml, 0,53 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 ml) e a mistura de reacção agitada a temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (10 ml), lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e a fracção aquosa extraída duas vezes com acetato de etilo (2 x 10 ml) . As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si02, gradiente 0-10 % metanol em DCM) para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (200 mg, 83 %). LCMS (Método B): RT = 3,41 min, [M+H]+ = 501.
Etapa 2: (2-hidroxi- etoxi)-amida do ácido 8-fluoro-5- (2- fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxílico
Uma solução de ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[l,5-a]piridina-6-carboxílico (2- viniloxi- etoxi)-amida (200 mg, 0,39 mmol) em metanol (1 ml) foi carregada numa coluna SCX-2. A coluna foi lavada com metanol (10 ml) em seguida o produto foi então eluído com amónia em metanol (20 ml, 2M) , as fracções apropriadas foram concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a HPLC preparativa de fase reversa (10-90 % de acetonitrilo/água 0,1 % de ácido fórmico, Fenominex gemini PhC6, 5 micron, 250 x 20 mm) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo (5 ml) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml). A fracção aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (2 x 10 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (MgSCq) e concentrados a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (88 mg, 39 %) . LCMS (Método A): RT = 7,71 min, [M+H]+ = 475. RMN (DMSO-d6) : 8,20 (1 H, s) , 7,60 (1 H, s), 7,57 (1 H, dd, J = 10,73, 1, 96 Hz), 7,26 (1 H, dd, J = 8,43, 1,82 Hz), 6,82 (1H, d, J = 11,14 Hz), 6,30 (1 H, t, J = 8,71 Hz), 3,65 (2 H, t, J = 4,77 Hz), 3,45 (2 H, t, J = 4,68 Hz). EXEMPLO 12: ((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-amida do ácido 8-
Fluoro-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Etapa 1: ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)- amida do_ácido_8-Fluoro~5- (2 — fluoro-4-iodo-fenilamino) - imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
Ácido 8-Fluoro-5- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)- imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (235 mg, 0,57 mmol), O-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (92 mg, 0,62 mmol), EDCI (120 mg, 0,62 mmol), HOBt (84 mg, 0,62 mmol) e DIPEA (0,1 ml, 0,62 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 ml) e a mistura de reacção agitada a temperatura ambiente durante 72 horas antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (10 ml) , lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e a fracção aquosa extraída duas vezes com acetato de etilo (2 x 10 ml). As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), seca com MgSCg e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (SiCg, gradiente 0-10 % metanol em DCM) para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (298 mg, 97 %). LCMS (Método B): RT = 3,34 min, [M+H]+ = 545.
Etapa 2: ( (R)-2,3-dihidroxipropoxi)-amida do ácido 8-
Fluoro-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A uma solução de ((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-amida do ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (298 mg, 0,55 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (2 ml, 4N, 8,0 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora então concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (5 ml) , lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e a fracção aquosa extraída duas vezes com acetato de etilo (2x5 ml). As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas (MgS04) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a HPLC preparativa de fase reversa (10-90 % de acetonitrilo/água 0,1 % de ácido fórmico, Fenominex gemini PhC6, 5 micron, 250 x 20 mm) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo (5 ml) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) . A fracção aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (2 x 10 ml) e os orgânicos combinados lavados com salmoura (20 ml), secos (MgSCg) e concentrados a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (83 mg, 30 %) . LCMS (Método A) : RT = 7,11 min, [M+H] + = 505. ΤΗ RMN (DMSO-d6) : 11,63 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 3,06 Hz), 7,61 (1 H, s), 7,57 (1 1H, dd, J = 10,74, 1, 93 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,50 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 11,09 Hz), 6,32 (1 H, t, J = 8,74 Hz), 3,72 -3,65 (1 H, m) , 3,59 - 3,50 (2 H, m) , 3,29 (2 H, m) . EXEMPLO 13: ( (S)-2-hidroxi-propoxi) -amida do ácido 8-
Fluoro-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilico
Uma suspensão de ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (100 mg, 0,23 mmol), HATU (130 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,34 mmol) e cloridrato de (S)-2-hidroxi-propoxi-amida (44 mg, 0,34 mmol) em THF (1 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção foi dividida em partições entre acetato de etilo (5 ml) e HC1 a 1 M, a camada orgânica foi isolada e lavada com NaHC03 saturado aquoso (2x5 ml) e salmoura (2 x 5mL) , seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a HPLC preparativa de fase reversa (coluna Gemini 5 micron Ci8 250x21,20 mm, 0,1 % de ácido fórmico, gradiente acetonitrilo/ água, 5 a 98 %, tempo de subida 20 minutos) para propiciar o composto do título como um sólido amarelo (13 mg, 8 %) . LCMS (método A) : RT = 8,13 min, [M+H]+ = 489. 1H RMN (DMSO-d6) : 11,51 (1H, largo), 8,95 (1H, largo), 8,25 (1H, s), 7,60 (1 H, s), 7,55 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 6,32 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 4,66 (1 H, largo), 3,64 (1 H, m) , 3,43 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 6,3 Hz). EXEMPLO 14: (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 5-(2-Fluoro- metanosulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxílico
Etapa 1: (2-viniloxi- etoxi)-amida do ácido 5-(2-Fluoro-4- metanosulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxílico
A uma mistura de ácido 5- (2-fluoro-4-metanosulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (400 mg, 1,26 mmol), 0- (2-viniloxietil)-hidroxilamina (260 mg, 2,52 mmol) e HOBt (221 mg, 1,64 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado cloridrato de EDCI (312 mg, 1,64 mmol), e DIPEA (0,285 ml, 1,64 mmol) e a mistura agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. Os produtos foram divididos em partições entre acetato de etilo e NaHC03 saturado aquoso. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, então seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto do título (263 mg, 52 %). LCMS (Método B): RT 2,64 [M+H]+ 403.
Etapa 2: (2-hidroxi- etoxi)-amida do ácido 5-(2-Fluoro-4- metanosulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxílico A uma solução (2-viniloxi-etoxi)-amida do ácido 5 — (2 — fluoro-4-metanosulfanil-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (263 mg, 0,65 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado ácido clorídrico a 1 Μ (1 ml, 1 mmoL) e a mistura agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi concentrada a vácuo antes de ser dividida em partições entre NaHC03 saturado aquoso e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foi titulado com acetato de etilo e o sólido colhido por meio de filtração foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 a 10 %, metanol em DCM) para propiciar o composto do título como um sólido ocre (123 mg, 50 %). LCMS (método A): RT = 5,15 min, [M+H]+ = 377, ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 11,54 (1H, s), 9,39 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,32 (1 H, d, J = 9,36 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 11,86, 2,13 Hz), 6, 93 - 6, 88 (2 H, m) , 6,57 (1 H, t, J = 8,65 Hz), 4,62 (1 H, s), 3,66 (2 H, t, J = 4,85 Hz), 3,45 (2 H, t, J = 4,77 Hz), 2,40 (3 H, s). EXEMPLO 15: (2-hidroxi- etoxi)-amida do ácido 5-(2-Fluoro- 4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico
Etapa 1: Ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5- a]pirazina-6-carboxílico
A uma solução de éster metílico do ácido 5- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico (140 mg, 0,34 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (2,5 ml) foi adicionado hidróxido de trimetilestanho (215 mg, 1,19 mmol, 3,5 eq.). A mistura de reacção foi aquecida a 85 °C durante 1 hora e então arrefecida até RT. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo, e o resíduo bruto foi diluído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com HC1 1 N (3x) , água e salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. A cristalização do diclorometano -éter - hexano propiciou o composto do título como um sólido amarelo (132,1 mg, 97,7 %) . ΤΗ RMN (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8,76 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,64 (dd, J = 10,13, 1,84 Hz, 1H) , 7,55 - 7,50 (m, 1H) , 6,72 (t, J = 8,49
Hz, 1H) ; LCMS (método Dl) : Rt = 0,77 min, [M+H]+ = 399. Etapa 2: (2-viniloxi-etoxi)-amida do ácido 5-(2-Fluoro-4- iodo-fenilamino)-imidazo[l,5-a]pirazina-6-carboxílico
Uma mistura de ácido 5-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico (110 mg, 0,28 mmol), 0-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (45,6 mg, 0,44 mmol, 1,6 eq.), HATU (157,6 mg, 0,41 mmol, 1,5 eq.), e DIPEA (96,0 ml, 0,55 mmol, 2,0 eq.) em anidro DMF (4,2 ml) foi agitada durante 18 horas sob N2 a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio seguido por água e salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 15 %, metanol em diclorometano) para propiciar o produto desejado como um sólido amarelo (24 mg, 18 %). LCMS (método Dl): RT = 1,00 min, [M+H]+ = 484.
Etapa 3: (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 5-(2-Fluoro-4- iodo-fenilamino)-imidazo[l,5-a]pirazina-6-carboxílico A uma solução de (2-viniloxi- etoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico (24,0 mg, 0,05 mmol) em metanol (0,5 ml) e diclorometano (1,0 ml) foi adicionado 4M HC1 em 1,4-dioxano (30 ml, 0,1 mmol, 2,5 eq.), e a reacção foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 2 h. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo então vertida em acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, água, e salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 25 %, metanol em diclorometano) para propiciar o composto do título como sólido amarelo (11,6 mg, 51 %) . ΤΗ RMN (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8,74 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) , 7,62 (dd, J =
10,20, 1,82 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 8,53 Hz, 1H) , 4,05 (t, J = 4,80 Hz, 2H) , 3,78 (t, J = 4, 80Hz, 2H) ) ; LCMS (método El): RT = 4,33 min, [M+H]+ = 458 . EXEMPLO 16: ( (S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 5 — (2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico
A uma solução de ácido 5- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico (85 mg, 0,21 mmol) em DMF anidro (1,0 ml) foi adicionado cloridrato de (S)—1 — aminooxi-propan-2-ol (32,7 mg, 0,26 mmol, 1,2 eq.), DIPEA (0,13mL, 0,77 mmol, 3,6 eq.), HOBt (36,0 mg, 0,26 mmol, 1,2 eq.) e EDCI (51,2 mg, 0,26 mmol, 1,2 eq.), e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A mistura de reacção foi vertida em acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, 50 % salmoura e salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 40 %, metanol em acetato de etilo) para dar um óleo. A cristalização do diclorometano - éter - hexano propiciou o composto do título como um sólido amarelo (10,7 mg, 10,6 %) . 2Η RMN (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8,76 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7,64 (dd, J = 10,13, 1,84 Hz, 1H) , 7,55 - 7,50 (m, 1H) , 6,72 (t, J = 8,49 Hz, 1H); LCMS (método El): RT = 5,14 min, [M+H]+ = 472 . EXEMPLO 17: (2-hidroxi- etoxi)-amida do ácido 5-(4-
Ciclopropil-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxilico
Etapa 1: (2-viniloxi- etoxi)-amida do ácido 5-(4-
Ciclopropil-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina~6-carboxilico
A uma mistura de ácido 5- (4-ciclopropil-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (400 mg, 1,29 mmol), 0- (2-viniloxietil)-hidroxilamina (265 mg, 2,57 mmol) e HOBt (225 mg, 1,67 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado cloridrato de EDCI (320 mg, 1,67 mmol), e DIPEA (0,290 ml, 1,67 mmol) antes da mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Os produtos foram divididos em partições entre acetato de etilo e NaHC03 saturado aquoso, a camada orgânica separada e lavada com salmoura então seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. O residuo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0-35 % de acetato de etilo em cilcohexano) para dar o composto do titulo (270 mg, 53 %) . LCMS (Método B) : RT 2,79 [M+H]+ 397.
Etapa 2: (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 5-(4-Ciclopropil- 2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A uma solução de ácido 5- (4-ciclopropil-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[l,5-a]piridina-6-carboxílico (2-
viniloxi- etoxi)-amida (270 mg, 0,681 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado ácido clorídrico a 1 Μ (2 ml, 2 mmoL) e a mistura agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Solvente foi removido a vácuo, e então NaHCCt saturado aquoso adicionado e a mistura extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi titulado com TBME e o sólido colhido por meio de filtração para dar o composto do titulo como um sólido branco pérola (103 mg, 41 %). LCMS (Método A): RT 5,68 [M+H]+ 371,½ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 7,81 (1H, s), 7,37 - 7,34 (1 H, m) , 7,27 (1 H, d, J = 9,37 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 9,34 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 12,49, 1,92 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,27, 1,96
Hz), 6,56 - 6,46 (1H, m) , 3,71 - 3,65 (2 H, m) , 3,48 - 3,43 (2 H, m) , 1, 89 - 1, 80 (1 H, m) , 0,91 - 0,85 (2 H, m) , 0,65 - 0,57 (2 H, m) . EXEMPLO 18;_(R)-N-(2,3-Dihidroxipropoxi)-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
Etapa 1: (R)-N-((2,2-Dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5- (2 — fluoro-4-iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
A uma solução de ácido 5-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico (100,0 mg, 0,25 mmol) em DMF anidro (2,5 ml) foi adicionado, em ordem, (R)-0-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil)hidroxilamina (40,7 mg, 0,2 8 mmol, 1,1 eq.), HOBt (37,3 mg, 0,27 mmol, 1,1 eq.), EDCI (53,0 mg, 0,27 mmol, 1,1 eq.), e N- metilmorfolina (0,1 ml, 0,91 mmol, 3,6 mmol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 3 dias. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. A fase orgânica foi isolada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 80 % a 100 %, acetato de etilo em hexano, seguido por gradiente 0 a 20 % metanol em acetato de etilo) para dar um sólido amarelo (72,6 mg, 54,8 %) . LCMS (método Dl): Rt = 0,97 min, [M+H]+ = 528.
Etapa_2j_(R) -N- (2,3-Dihidroxipropoxi) -5- (2-fluoro-4- iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida A uma mistura heterogénea de (R)-N- ( (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida (69,5 mg, 0,13 mmol) em metanol anidro (1,6 ml) foi adicionado HC1 a 4 M em 1,4-dioxano (0,13 ml, 0,5 mmol, 4,0 eq) . A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Sulfato de sódio sólido (200 mg) foi então adicionado. A mistura de reacção foi absorvida em sílica e então submetida a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 40 % metanol em diclorometano) para dar o composto do título como espuma amarela (43,2 mg, 67,3 %) . ΤΗ RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ ppm 11,90 (s, 1H) , 10,30 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,44 (d, 8,4 Hz, 1H) , 6,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,86 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,55 (s largo, 1H), 3,99 -
3,91 (m, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 3,39 (s largo, 2H); LCMS (método E2): RT = 8,40 min, [M+H]+ = 488. EXEMPLO_l_9j_N-Etoxi-5- (2-fluoro~4- iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
A uma solução de éster metílico do ácido 5- (2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico (165,0 mg, 0,40 mmol) e cloridrato de O-etilhidroxilamina (78,1 mg, 0,80 mmol, 2,0 eq) em THF anidro (9,4 ml) a 0 °C foi adicionada hexametildisilazida de lítio (1M em THF, 1,2 ml, 1,2 mmol, 3,0 eq) . Após a agitação a temperatura ambiente durante 16 h, cloridrato de O-etilhidroxilamina adicional (234,3 mg, 2,40 mmol, 3,0 eq) e hexametildisilazida de lítio (1M em THF, 3,6 ml, 3,6 mmol, 9,0 eq) foram adicionados a 0 °C, e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reacção foi então extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e diluída com acetato de etilo (50 ml) . A camada orgânica foi isolada e lavada com água e salmoura, seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 45 % a 100 %, acetato de etilo em hexano, seguido por gradiente 0 a 15 % metanol em acetato de etilo) para dar um óleo. A cristalização do DCM - éter - hexano propiciou o composto do título como um sólido amarelo (33,7 mg, 19,1 %). ΤΗ RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ ppm 11,86 (s, 1H) , 10,38 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,73 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,44 (d, 8,4 Hz, 1H) , 6,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H); LCMS (método D2) : RT = 1,24 min, [M+H]+ = 442. EXEMPLO_20 :_N- (Ciclopropilmetoxi) -5- (2-fluoro-4- iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
0 composto do título foi preparado de uma maneira análoga a JV-etoxi-5-(2 — fluoro-4-iodofenilamino)imidazo [ 1,5-a]pirazina-6-carboxamida, usando cloridrato de 0-(ciclopropilmetil)-hidroxilamina como o material de partida. ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 11,82 (s, 1 H) , 10,36 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,73 (dd, J = 10,4 Hz, 1,8 Hz, 1H) , 7,44 (d, 8,4 Hz, 1H) , 6,58 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,67 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,12 a 1,01 (m, 1H) , 0,54 - 0,48 (m, 2H) , 0,28 - 0,23 (m, 2H) ; LCMS (método D2): RT = 1,33 min, [M+H]+ = 468. EXEMPLO_21:_5- (2-Fluoro-4-iodofenilamino) -N- metilimidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
A uma solução de éster metílico do ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico (108 mg, 0,26 mmol) em metanol anidro (0,5 ml) foi adicionado metilamina a 2 M em THF (1,3 ml, 2,6 mmol, 10 eq) , e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 3 dias. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a HPLC preparativa de fase reversa [Gemini-NX (lOOx 30 mm, 10 micron), 0,1 % de FA em água/ acetonitrilo, 5-85 %, tempo de subida em 10 minutos, fluxo a 60 ml/min] para propiciar o composto do título como um sólido branco (48,3 mg, 44,8 %) . ΤΗ RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ ppm 10,89 (s, 1H) , 8,95 a 8,91 (m, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,76 (dd, J = 8,4 Hz, 1,2 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,51 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,81 (d, 4,0 Hz, 3H) ; LCMS (método E2): RT = 12,23 min, [M+H]+ = 412. EXEMPLO 22: 5-(4-Bromo~2-fluorofenilamino)-M-(2-hidroxi- etoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
Etapa_lj_5- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -N- (2- (viniloxi)etoxi)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
A uma solução agitada de éster metilico do ácido 5 —(4 — bromo-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) e 0-(2-viniloxi- etil) hidroxilamina (127 mg, 1,23 mmol, 3,0 eq) em THF anidro (7,5 ml) a 0 °C foi adicionada hexametildisilazida de litio (1M em THF, 1,2 ml, 1,23 mmol, 3,0 eq.), e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente. Após lha mistura de reacção foi extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi isolada e lavada com água e salmoura, seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si — PPC, gradiente 0 a 5 % metanol em diclorometano) para dar um óleo. A cristalização do DCM - éter - hexano propiciou o produto desejado como um sólido laranja pálido (160,2 mg, 89,4 %) . LCMS (método C) : RT = 2,53 min, [M+H]+ = 437 / 439.
Etapa_2j_5- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -N- (2-hidroxi- etoxi)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
Uma solução de 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(viniloxi)etoxi)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida (150 mg, 0,34 mmol) em metanol (4,5 ml) e diclorometano (8,9 ml) foi adicionado HC1 a 4 M em 1,4-dioxano (0,13 ml, 0,5 mmol, 1.5 eq.), e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 1 h. Carbonato de sódio sólido (50 mg) foi adicionado à mistura de reacção. A mistura de reacção foi absorvida em sílica e então submetida a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 % a 15 %, metanol em diclorometano) para propiciar o composto do título como um sólido branco. (112,1 mg, 79,5 %) . ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 11,85 (s largo, 1H), 10,32 (s largo, 1H) , 8,83 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 10,4 Hz, 2.6 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,77 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 3,89 (t, 4,8 Hz, 2H) , 3,59 (q, J = 5,4 Hz, 2H) ; LCMS (método Dl) : RT = 0,786 min, [M+H]+ = 410 / 412. EXEMPLO_23 :_(S) -5- (4-Bromo~2-fluorofenilamino) -N- (2- hidroxi-propoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
Etapa 1: Ácido 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)imidazo[1,5- a]pirazina-6-carboxílico
O composto desejado foi preparado de uma maneira análoga a ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo [1,5-a]pirazina-6-carboxílico, usando éster metílico do ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-
a]pirazina-6-carboxílico como o material de partida. LCMS (método Dl): RT = 0,713 min, [M+H]+ = 351/353.
Etapa 2: (S)-5-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxi- propoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida A uma solução de ácido 5-(4-bromo-2- fluorofenilamino)imidazo[l,5-a]-pirazina-6-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) em DMF anidro (1,5 ml) foi adicionado, em ordem, cloridrato de (S)-l-aminooxi-propan-2-ol (37,4 mg, 0,29 mmol, 1,03 eq.), HOBt (40,4 mg, 0,30 mmol, 1,05 eq.), EDCI (57,3 mg, 0,30 mmol, 1,05 eq.), e 4-metilmorfolina (0,15 ml, 1,36 mmol, 4,8 eq.) . A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 7 h e então diluída com éter (25 ml) e acetato de etilo (25 ml) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash (Si-PPC, gradiente 0 a 40 % metanol em acetato de etilo) para dar um óleo. A cristalização do DCM - éter - hexano propiciou o produto desejado como um sólido branco (30,3 mg, 25,0 %) . ΤΗ RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ ppm 11,88 (s largo, 1H) , 10,29 (s largo, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,65 (dd, J = 10,6 Hz, 2,2 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 1H) , 3,75 - 3, 62 (m, 2H) , 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (método D2): RT = 1,516 min, [M+H]+ = 424 / 426. EXEMPLO_24 :_(R) ~5~ (4-Bromo~2-fluorofenilamino) -N- (2,3- dihidroxi-propoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
Etapa_lj_(R) -5- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -N- ( (2,2 — dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
0 composto desejado foi preparado de uma maneira análoga a 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N- (2- (viniloxi)etoxi)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida, usando (R)-0-((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- il) metil)hidroxilamina como o material de partida. LCMS (método Dl): RT = 0,954 min, [M+H]+ = 480 / 482.
Etapa_2j_5- (4-Bromo-2-fluorofenilamino) -N- (2-hidroxi- etoxi)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida O composto desejado foi preparado de uma maneira análoga a 5-(4-bromo-2-f luorofenilamino)-Λ7-(2-hidroxi-etoxi)-imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida, usando (R)-5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-((2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida como o material de partida. ΤΗ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 11,90 (s largo, 1H), 10,38 (s largo, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,77 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,87 (s, 1H) , 4,56 (s largo, 1H) , 3,93 (dd, J = 9,6 Hz, 3,2 Hz, 1H) , 3,79 - 3,69 (m, 2H) , 3,43 - 3,35 (m, 2H) ; LCMS (método Dl): RT = 0,724 min, [M+H]+ = 440 / 442. EXEMPLO 25: 5-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropvl- metoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida
O composto do titulo foi preparado de uma maneira análoga a N-(ciclopropvlmetoxi)-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida, usando éster metilico do ácido 5-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)- imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxílico como o material de partida. ΤΗ RMN (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8,74 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,4 Hz, 3,2 Hz, 1H),
7,30 (d, 8,4 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,26 - 1,13 (m, 1H) , 0,62 - 0,55 (m, 2H) , 0,36 a 0,30 (m, 2H) ; LCMS (método Dl): RT = 0, 985 min, [M+H]+ = 420 /422.
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, não se poderão excluir erros e omissões e o IEP nao assume qualquer responsabilidade neste sentido.
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Lisboa, 27 de Agosto de 2015

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto para utilização num método para o tratamento de cancro que é selecionado a partir de: (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; ((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 5-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-imidazo [1,5-a]piridina-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 5-(4-bromo-2- fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 5-(4-bromo-2- fluoro-fenilamino)-8-fluoro-imidazo[l,5-a]piridina-6-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilico; ((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-amida do ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro- metanossulfanil-fenilamino)-imidazo[l,5-a]piridina-6-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazino-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazino-6-carboxilico; (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 5-(4-ciclopropil-2- fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; (R)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazine-6-carboxamida; JV-etoxi-5- (2-fluoro-4-iodofenilamino) imidazo [1,5-a]piraz ina-6-carboxamida; N- (ciclopropilmetoxi)-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; 5- (2-fluoro-4-iodofenilamino) -JV-metilimidazo [1,5-a]piraz ina-6-carboxamida; 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; (S)-5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)imidazo[1,5-a]piraz ina-6-carboxamida; (R)-5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N- (2,3-dihidroxi-propoxi)imidazo[1,5-a]piraz ina-6-carboxamida; e, 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi ) imidazo [ 1 , 5-a] pirazina-6-carboxamida; ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; o método que compreende administrar o compost em combinação com gemcitabina ou um taxoide.
  2. 2. 0 composto para utilização num método para o tratamento de cancro de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 5 —(2 — fluoro-4-iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. 0 composto para utilização num método para o tratamento de cancro de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o cancro é cancro pancreático, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro colorrectal, cancro do endométrio, cancro ovárico ou melanoma maligno.
  4. 4. 0 composto para utilização num método para o tratamento de cancro de acordo com uma das reivindicações 1 3, em que o composto é administrado simultaneamente com o taxoide ou gemcitabina.
  5. 5. 0 composto para utilização num método para o tratamento de cancro de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto é administrado sequencialmente ao taxoide ou gemcitabina.
  6. 6. 0 composto para utilização num método para o tratamento de cancro de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto é administrado separadamente ao taxoide ou gemcitabina.
  7. 7. 0 composto para utilização num método para o tratamento de cancro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o taxoide é paclitaxel.
  8. 8. 0 composto para utilização num método para o tratamento de cancro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o tratamento é para administração oral.
  9. 9. 0 composto para utilização num método para o tratamento de cancro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto é para administração em combinação com gemcitabina para o tratamento de cancro pancreático.
  10. 10. O composto para utilização num método para o tratamento de cancro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto é para administração em combinação com paclitaxel para o tratamento de cancro do pulmão de células não pequenas ou cancro ovárico.
  11. 11. Um composto para utilização num método para o tratamento de cancro ou um distúrbio inflamatório caracterizado por mutação ou sobre-expressão de MEK quinase, em que o composto é selecionado a partir de: (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; ((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; (2-hidroxietoxi)-amida do ácido 5-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-imidazo [1,5-a]piridina-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 5-(4-bromo-2- fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 5-(4-bromo-2- fluoro-fenilamino)-8-fluoro-imidazo[l,5-a]piridina-6-carboxilico; (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; ((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-amida do ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 8-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro- metanossulfanil-fenilamino)-imidazo[l,5-a]piridina-6-carboxilico; (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4-iodo- fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazino-6-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-imidazo[1,5-a]pirazino-6-carboxilico; (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 5-(4-ciclopropil-2- fluoro-fenilamino)-imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilico; (R)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazine-6-carboxamida; JV-etoxi-5- (2-fluoro-4-iodofenilamino) imidazo [1,5-a]piraz ina-6-carboxamida; N- (ciclopropilmetoxi)-5-(2-fluoro-4- iodofenilamino)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; 5- (2-fluoro-4-iodofenilamino) -JV-metilimidazo [1,5-a]piraz ina-6-carboxamida; 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)imidazo[1,5-a]pirazina-6-carboxamida; (S)-5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)imidazo[1,5-a]piraz ina-6-carboxamida; (R)-5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N- (2,3-dihidroxi-propoxi)imidazo[1,5-a]piraz ina-6-carboxamida; e, 5-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi ) imidazo [ 1 , 5-a] pirazina-6-carboxamida; ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  12. 12. Um composto representado pela Fórmula 1, e sais do mesmo, para utilização num método para o tratamento de um distúrbio inflamatório. em que:
    Z1 é CR1 ou N; R1 é H, Ci-C3 alquilo, halo, CF3, CHF2, CN, 0RA ou NRARA; R1' é H, C1-C3 alquilo, halo, CF3, CHF2, CN, 0RA, ou NRARA; em que cada RA é independentemente H ou Ci-C3 alquilo; Z2 é CR2 ou N; Z3 é CR3 ou N; desde que apenas um de Z1, Z2 e Z3 possa ser N ao mesmo tempo; R2 e R3 são seleccionados independentemente a partir de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, - (CR14R15) nC (=Y' ) R11, - (CR14R15) nC (=Y ' ) OR11, - (CR14R15) nC (=Y ' ) nr41r12, (CR14R15) nNR41R12, - (CR14R15) nOR11, - (CR14R15) nSR41, (CR14R15) nNR12C (=Y ' ) R11, - (CR14R15) nNR12C (=Y ' ) OR11, (CR14R15) nNR13C (=Y ' ) NR41R12, - (CR14R15) nNR12S02R41, (CR14R15) nOC (=Y ' ) R11, - (CR14R15) nOC (=Y ' ) OR11, (CR14R15) nOC (=Y ' ) NR41R12, - (CR14R15) nOS (0) 2 (OR11) , (CR14R15) n0P (=Y ' ) (OR11) (OR12) , - (CR14R15) n0P (OR11) (OR12) , (CR14R15) nS (0) R11, - (CR14R15) nS (0) 2R11, -(CR14R15)n S (0) 2NR21R12, - (CR14R15) nS (0) (OR11) , - (CR14R15) nS (0) 2 (OR11) , -(CR14R15)n SC (=Y ' ) R11, - (CR14R15) nSC (=Y ' ) OR11, - (CR14R15) nSC (=Y ' ) NR71R12, C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, e heteroarilo; R4 é H, Ci-C6 alquilo ou C3-C4 carbociclilo; Y é W-C (0)- ou W ; W é ou
    R5 é H ou C1-C12 alquilo; X1 é seleccionado a partir de R11' e -OR11'; quando X1 é R11' , X1 é tomado opcionalmente juntamente com R5 e o átomo de azoto ao qual são ligados para formar um anel saturado ou insaturado de 4-7 membros que têm 0-2 heteroátomos adicionais seleccionados a partir de 0, Se N, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de halo, CN, CF3, -0CF3, -NO2, oxo, - (CR19R20) nC (=Y ' ) R16, -(CR19R20)n C(=Y')0R16, -(CR19R20)nC (=Y ' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) n0R16, - (CR19R20) n-SR16, -(CR19R20)n NR16C (=Y ' ) R17, (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) OR17, - (CR19R20) n NR18C (=Y ' ) NR16R17, (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) nOC (=Y')R16, (CR19R20) nOC (=Y ' ) OR16, - (CR19R20) nOC (=Y ' ) NR1SR17, (CR19R20) nOS (0) 2 (OR16) , - (CR19R20) n0P (=Y ’ ) (OR16) (OR17) , (CR19R20) n0P (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nS (0) R16, (Cr19r20) nS (o) 2R16, - (CR19R20) nS (0)2NR16R17, (CR19R20) nS (0) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(0R16), -(CR19R20)n SC (=Y ' ) R16, - (CR19R20) nSC (=Y ' ) OR16, -(CR19R20)n SC (=Y ' )NR16R17, e R21; cada R11' é independentemente H, Ci-Ci2 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo; R11, R12 e R13 são independentemente H, Ci-Ci2 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo, ou R11 e R12 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um anel aromático, saturado ou insaturado de 3-8 membros que têm 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, Se N, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de halo, CN, CF3, -0CF3, -N02, Ci-C6 alquilo, -OH, -SH, - 0(C!-C6 alquil) , -S (C^Cg alquil), -NH2, -NH^-Cg alquil) , -N (C3—C5 alquil) 2, -S02 (Ci-C5 alquil), -C02H, C02(Ci-C6 alquil), -C (0) NH2, -C(0)NH (Ci-C6 alquil), C(0)N(Ci-C6 alquil)2, -N (Ci-C6 alquil) C(0) (Ci-C6 alquil), -NHC(0)(Ci-C6 alquil), -NHS02 (Ci-C6 alquil), -N(Ci-C6 alquil) S02 (Ci-C6 alquil), -S02NH2, -S02NH (Ci-C6 alquil), S02N(C!-C6 alquil) 2, -0C(0)NH2, -0C (0) NH (C^Cg alquil), - 0C(0)N(C!-C6 alquil) 2, -0C (0) 0 (C^Cg alquil),- NHC(0)NH(C!-Cg alquil), -NHC (0) N (Ci-Cg alquil) 2, -N (C3- Cgalquil)C(0)NH (Ci-Cg alquil), -N (Ci-C6 alquil)C (0) N (Ci-C6 alquil) 2, -NHC (0) NH (C^Cg alquil), -NHC (0) N (C^Cg alquil)2, -NHC (0)0 (Ci-Cg alquil), e -N (Ci-C6 alquil)C (0)0 (Ci-Cg alquil); R14 e R15 são seleccionados independentemente a partir de H, Ci—Ci2 alquilo, arilo, carbociclilo, heterociclilo, e heteroarilo; W é
    em que
    cada X2 é independentemente 0, S, ou NR9; cada R7 é independentemente seleccionado a partir de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, - (CR14R15) nC (=Y ' ) R11, - (CR14R15) nC (=Y ' ) OR11, - (CR14R15) nC (=Y ' ) NR41R12, - (CR14R15) nNR41R12, (CR14R15) nOR11, - (CR14R15) nSR11, - (CR14R15) nNR12C (=Y ' ) R11, (CR14R15) nNR12C (=Y ' ) OR11, - (CR14R15) nNR13C (=Y ' ) NR41R12, - (CR14R15) nNR12S02R11, - (CR14R15) n0C (=Y ' ) R11, (CR14R15) n0C (=Y ' ) OR11, - (CR14R15) n0C (=Y ' ) NR41R12, (CR14R15) n0S (0) 2 (OR11) , - (CR14R15) n0P (=Y ’ ) (OR11) (OR12) , (CR14R15) n0P (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nS (0) R11, (CR14R15) nS (0) zR11, -(CR14R15)n S (0) 2NR12R12, (CR14R15) nS (0) (OR11) , - (CR14R15) nS (0) 2 (OR11) , -(CR14R15)n SC (=Y ' ) R11, - (CR14R15) nSC (=Y ' ) OR11, - (CR14R15) nSC (=Y ' ) NR21R12, C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, e heteroarilo; cada R8 é independentemente seleccionado a partir de Cp-C12 alquilo, arilo, carbociclilo, heterociclilo, e heteroarilo; R9 é seleccionado a partir de H, - (CR14R15) nC (=Y' ) R11, (CR14R15) nC (=Y ' ) OR11, - (CR14R15) nC (=Y ' ) NR41R12, (CR14R15) qNRnR12, - (CR14R15) q0Rn, - (CR14R15) qSRn, (CR14R15) qNR12C (=Y ' ) R11, - (CR14R15) qNR12C (=Y')OR41, (CR14R15) qNR13C (=Y ' ) NR41R12, - (CR14R15) qNR12S02R11, (CR14R15) q0C (=Y ' ) R11, - (CR14R15) q0C (=Y ' ) OR11, (CR14R15) qOC (=Y ' ) NR41R12, - (CR14R15) qOS (O) 2 (OR11) , (CR14R15) qOP (=Y ' ) (OR1) (OR12) , - (CR14R15) qOP (OR11) (OR12) , (cr14r15) ns (O) r11, - (cr14r15) ns (O) 2R11, - (CR14R15) nS (O) 2NR21R12, C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, e heteroarilo; R10 é H, Ci-C6 alquilo ou C3-C4 carbociclilo; X4 é
    R6 é H, halo, Ci-C6 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, OCF3, -NO2, -Si (Ci-Cg alquil) , - (CR19R20) nNR16R17, (CR19R20) n0R16, ou - (CR19R20) n-SR16; R6' é H, halo, Ci-C6 alquilo, carbociclilo, CF3, -OCF3, -N02, -Si(C!-C6 alquil) 3, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR16, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo; p é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; q é 2 ou 3; em que cada um do dito alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo de R1, -p2 -p3 -p4 -p5 n 6 -p 6 1 R ^ R^ R^ p 10 p H p H 1 p ^ ^ p ^ 3 Ι\^Γ\^Γ\^Γ\^Γ\^Γ\ f Γ\ ^ Γ\ ^ Γ\ ^ I\ f L\ f L\ f L\ f L\ f R14, R15 e RA é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si(Cg-C6 alquil) , -(CR19R20)nC (=Y')R16, (CR19R20) nC (=Y ' ) OR16, - (CR19R20) nC (=Y ' ) NR1SR17, (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) n0R16, - (CR19R20) nSR16, (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) OR17, (CR19R20)nNR18C(=Y')NR15R17, - (CR19R20) nNR17S02R15, (CR19R20) nOC (=Y ' ) R16, - (CR19R20) nOC (=Y ' ) OR16, (CR19R20) nOC (=Y ' ) NR16R17, - (CR19R20) nOS (0) 2 (OR16) , (CR19R20) n0P (=Y ' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) n0P (OR16) (OR17) , (cr19r20) ns (0) r16, - (cr19r20) ns (0) 2R16, - (CR19R20) nS (0) 2nr16r17, - (CR19R20) nS (0) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(0R16), (CR19R20) nSC (=Y ' ) R16, - (CR19R20) nSC (=Y ' ) OR16, -(CR19R20)n SC (=Y ' ) NR16R17, e R21; cada R16, R17 e R18 é independentemente H, Ci-Ci2 alquilo, C2—C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo, em que o dito alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de halo, CN, -OCF3, CF3, -N02 Ci-C6 alquilo, -OH, -SH, -0(Ci-C6 alquil), -S(Ci-C6 alquil), -NH2, -NH (Ci-C6 alquil), —N(Cg—Cg alquil)2, —S02(Cg—Cg alquil) , —C02H —C02 (Cg—Cg alquil), -C(0)NH2, -C(0)NH (Cg-C5 alquil), -C(0)N(Ci-C5 alquil)2, —N(Cg—Cg alquil)C (0) (Cg-Cg alquil), -NHC(O) (Cg-Cg alquil), -NHS02(Cg-Cg alquil), -N(Cg-Cg alquil)S02 (Cg-Cg alquil), -S02NH2, -S02NH (Cg-Cg alquil), -S02N (Cg-Cg alquil) 2, -0C(0)NH2, -OC (0) NH (Cg-Cg alquil), -OC (0) N (Cg-C6 alquil)2, -OC(0)0 (Cg-Cg alquil), -NHC(0)NH (Cg-C6 alquil), -NHC(0)N (Cg-Cg alquil)2, -N (Cg-Cg alquil)C (0)NH (Cg-Cg alquil), -N (Cg-Cg alquil)C (0)N (Cg-Cg alquil)2, -NHC (O)NH (Cg-C6 alquil), -NHC(0)N (Cg-C6 alquil)2, -NHC(0)0 (Cg-Cg alquil), e -N (Cg-C6 alquil)C(0)0 (Cg-C6 alquil); ou R16 e R17 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um anel aromático, saturado ou insaturado de 3-8 membros que têm 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, Se N, em que o dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de halo, CN, -OCF3, CF3, -N02, Ci-C6 alquilo, -OH, -SH, -0(Ci-C6 alquil) , -S (Ci-C6 alquil), -NH2, -NH(Ci-C6 alquil) , -N (Ci-C6 alquil) 2, -S02 (Ci-C6 alquil), -C02H, C02(C!-C6 alquil), -C(0) NH2, -C(0)NH (02-06 alquil), -C(0)N(Ci-C6 alquil)2, -N(Ci-C6 alquil) C(0) (Ci-C6 alquil), -NHC(0)(C!-C6 alquil), -NHS02 (02-06 alquil), -Ν(02-06 alquil) S02 (Ci-C6 alquil), -S02NH2, -S02NH (Ci-C6 alquil), -S02N(Ci-C6 alquil) 2, -0C(0)NH2, -0C (0) NH (Ci-C6 alquil), -0C(0)N(C!-C6 alquil) 2, -0C (0) 0 (02-06 alquil), -NHC (0) NH (C2-C6 alquil), -NHC(0)N (03-06 alquilo, -N(Ci-C6 alquil)C (0) NH (Ci-C6 alquil), -N(Ci-C6 alquil)C(0)N (Ci-C6 alquil)2, -NHC(0)NH (Ci-C6 alquil), -NHC(0)N (Ci-C6 alquil)2, -NHC(0)0 (Ci-C6 alquil), e -N (Ci-C6 alquil)C(0)0 (Ci-C6 alquil); R19 e R20 são seleccionados independentemente a partir de H, C1-C12 alquilo, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-carbociclilo, (CH2) n-heterociclilo, e - (CH2) n“heteroarilo; R21 é C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, ou heteroarilo, em que cada membro de R21 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de halo, oxo, CN, -0CF3, CF3, -NO2, Ci-C6 alquilo, -OH, -SH, -0 (Ci-C6 alquil), -S(Ci-C6 alquil), -NH2, -NH (Ci-C6 alquil), -N(Ci-C6 alquil)2, -S02 (Ci-C6 alquil), -C02H -C02(Ci-C6 alquil), - C(0)NH2, -C (0) NH (C!-C6 alquil), -C(0)N(C!-C6 alquil) 2, - N(Ci-C6 alquil) C (0) (Ci-C6 alquil), -NHC (0) (Ci-C6 alquil), -NHSO2(Ci-C6 alquil), -N (Ci-C6 alquil)S02 (Ci-C6 alquil), SO2NH2, -S02NH(Ci-C6 alquil), -S02N(Ci-C6 alquil) 2, 0C(0)NH2, -0C (0) NH (Ci-C6 alquil), -0C (0) N (Ci-C6 alquil) 2, -OC (0)0(C!-C6 alquil), -NHC (0) NH (C^Cg alquil), NHC (0) N (C!-C6 alquil) 2, -N (C^Cg alquil) C (0) NH (C^Cg alquil), -N (Ci-Cg alquil) C (0) N (Ci-C6 alquil)2/· NHC(0)NH (Ci-Cg alquil), -NHC(0)N (Ci-Cg alquil)2, NHC(0)O (Ci-C6 alquil), e -N (Ci-C6 alquil)C(0)0 (Ci-C6 alquil); cada Y' e mdependentemente 0, NR , ou S; e R22 é H ou C1-C12 alquilo. Lisboa, 27 de Agosto de 2015
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