KR101195329B1 - ５-아닐리노이미다조피리딘 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항암 및/또는 소염 활성을 갖는 화학식 I의 이미다조피리딘, 보다 특히 MEK 키나제 활성을 억제하는 이미다조피리딘에 관한 것이다. 본 발명은 포유동물에서 비정상적인 세포 성장의 억제 또는 과다증식성 장애의 치료, 또는 염증성 질환의 치료에 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물 세포, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

５-아닐리노이미다조피리딘 및 사용 방법{5-ANILINOIMIDAZOPYRIDINES AND METHODS OF USE}
본 출원은 미국 가출원 제61/015,129호 (2007년 12월 19일 출원) 및 미국 가출원 제61/054,014호(2008년 5월 16일 출원)의 우선권을 주장하며, 그 개시는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 항암 활성을 갖는 이미다조피리딘, 보다 특히 MEK 키나제 활성을 억제하는 이미다조피리딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물 세포, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Ras가 세포외 성장 신호를 전달하는 방법을 이해하기 위한 연구에서, MAP (미토겐-활성화된 단백질) 키나제 (MAPK) 경로가 막-결합된 Ras와 핵 사이의 중요한 경로로 밝혀졌다. MAPK 경로는 3개의 주요 키나제, 즉 Raf, MEK (MAP 키나제) 및 ERK (MAP 키나제)가 관여하는 인산화 사건의 케스케이드를 포함한다. 활성 GTP-결합된 Ras는 Raf 키나제의 활성화 및 간접적인 인산화를 유발한다. 이어서, Raf는 MEK1 및 MEK2를 2개의 세린 잔기 (MEK1의 경우 S218 및 S222, MEK2의 경우 S222 및 S226) 상에서 인산화시킨다 (문헌 [Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431]). 이어서, 활성화된 MEK는 오직 그의 공지의 기질인 MAP 키나제 ERK1 및 ERK2를 인산화시킨다. MEK에 의한 ERK 인산화는 ERK1의 경우에는 Y204 및 T202 상에서 일어나고, ERK2의 경우에는 Y185 및 T183 상에서 일어난다 (문헌 [Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431]). 인산화된 ERK는 이량체화된 후에 핵으로 전위되어 여기에 축적된다 (문헌 [Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615]). 핵에서, ERK는 핵 수송, 신호 변환, DNA 복구, 뉴클레오솜 조립 및 전위, 및 mRNA 프로세싱 및 번역 등을 비롯한 여러 중요한 세포 기능에 관여한다 (문헌 [Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354]). 전반적으로, 세포를 성장 인자로 처치하면 ERK1 및 ERK2가 활성화되어 증식을 유발하고, 몇몇 경우에는 분화를 유발한다 (문헌 [Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139]).
MAP 키나제 경로에 관여하는 단백질 키나제의 유전자 돌연변이 및/또는 과다발현이 증식성 질환에서 제어되지 않는 세포 증식을 초래하고, 결국에는 종양 형성을 초래한다는 강력한 증거가 제시되었다. 예를 들면, 일부 암은 성장 인자의 지속적인 생성으로 인한 상기 경로의 지속적인 활성화를 유발하는 돌연변이를 함유한다. 다른 돌연변이는 활성화된 GTP-결합된 Ras 복합체의 탈활성화의 결손을 유도할 수 있으며, 이는 다시 MAP 키나제 경로를 활성화시킨다. 성숙된 Ras의 종양원성 형태는 결장암의 50％ 및 췌장암의 >90％ 뿐만 아니라 다수의 다른 유형의 암에서 발견된다 (문헌 [Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837]). 최근, bRaf 돌연변이는 악성 흑색종의 >60％에서 확인되었다 (문헌 [Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954]). 이러한 bRaf의 돌연변이는 구성적으로 활성인 MAP 키나제 케스케이드를 유도한다. 원발성 종양 샘플 및 세포주의 연구는 또한 췌장, 결장, 폐, 난소 및 신장의 암에서 MAP 키나제 경로의 구성적 또는 과다 활성화를 보여준다 (문헌 [Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822]).
MEK는 MAP 키나제 케스케이드 경로에서 요법상 흥미있는 표적으로 밝혀졌다. MEK (Ras 및 Raf의 아래 위치함)는 MAP 키나제의 인산화에 매우 특이적이며, 사실상 MEK 인산화에 대한 공지의 기질은 오직 MAP 키나제인 ERK1 및 ERK2이다. MEK의 억제는 몇몇 연구에서 요법상 잠재적인 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 소분자 MEK 억제제는 누드 마우스 이종이식에서 인간 종양 성장을 억제하고 (문헌 [Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816)]; [Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426]; [Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002]), 동물에서 정적 이질통을 차단하고 (2001년 1월 25일에 공개된 WO 01/05390), 급성 골수성 백혈병 세포의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859]).
몇몇 소분자 MEK 억제제는 또한, 예를 들면 WO 02/06213, WO 03/077855 및 WO 03/077914에서 논의하고 있다. MEK 케스케이드에 의해 조절되는 질환 뿐만 아니라, 다양한 증식성 질환 상태, 예컨대 MEK의 과다활성과 관련된 증상을 치료하는데 효과적이며 안전한 요법으로서의 신규한 MEK 억제제가 여전히 요망되고 있다.
본 발명은 일반적으로 항암 및/또는 소염 활성, 보다 특히 MEK 키나제 억제 활성을 갖는, 하기 화학식 I의 이미다조피리딘 (및/또는 이들의 용매화물, 수화물 및/또는 염)에 관한 것이다. 특정 과다증식성 및 염증성 장애는 MEK 키나제 기능의 조절, 예를 들면 단백질의 돌연변이 또는 과다발현을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이들의 조성물은 과다증식성 장애, 예컨대 암, 및/또는 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112010046027914-pct00001
(및 그의 염)
상기 식에서,
Z1은 CR1 또는 N이고;
R1은 H, C1-C3 알킬, 할로, CF3, CHF2, CN, ORA 또는 NRARA이고;
R1'은 H, C1-C3 알킬, 할로, CF3, CHF2, CN, ORA 또는 NRARA이고;
RA는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
Z2는 CR2 또는 N이고;
Z3은 CR3 또는 N이고; 단, Z1, Z2 및 Z3 중 하나만이 동시에 N일 수 있고;
R2 및 R3는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C4 카르보시클릴이고;
Y는 W-C(O)- 또는 W'이고;
W는
Figure 112010046027914-pct00002
이고;
R5는 H 또는 C1-C12 알킬이고;
X1은 R11' 및 -OR11'로부터 선택되고; X1이 R11'인 경우에, X1은 임의로는 R5 및 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하며, 이 때 상기 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R11'은 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 이 때 상기 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 H, C1-C12 알킬, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
W'는
Figure 112010046027914-pct00003
이고;
Figure 112010046027914-pct00004
는
Figure 112010046027914-pct00005
이고;
X2는 각각 독립적으로 O, S 또는 NR9이고;
R7은 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 C1-C12 알킬, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴에서 각각 독립적으로 선택되고;
R9는 H, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR11R12, -(CR14R15)qOR11, -(CR14R15)qSR11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)qNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qNR12SO2R11, -(CR14R15)qOC(=Y')R11, -(CR14R15)qOC(=Y')OR11, -(CR14R15)qOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)qOS(O)2(OR11), -(CR14R15)qOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)qOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R10은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C4 카르보시클릴이고;
X4는
Figure 112010046027914-pct00006
이고;
R6는 H, 할로, C1-C6 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16 또는 -(CR19R20)n-SR16이고;
R6'는 H, 할로, C1-C6 알킬, 카르보시클릴, CF3, -OCF3, -NO2, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 2 또는 3이고;
이 때 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R14, R15 및 RA의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나;
R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고, 상기 고리는 할로, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R19 및 R20은 H, C1-C12 알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-카르보시클릴, -(CH2)n-헤테로시클릴 및 -(CH2)n-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R21은 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이 때 R21의 각각의 구성원은 할로, 옥소, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-C6 알킬, -OH, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Y'는 각각 독립적으로 O, NR22 또는 S이고;
R22는 H 또는 C1-C12 알킬이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하는 조성물 (예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하며, 제2 화학요법제 및/또는 제2 소염제를 더 포함하는 조성물 (예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명의 조성물은 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 비정상적인 세포 성장의 억제 또는 과다증식성 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 염증성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물을 단독으로 투여하거나 또는 제2 화학요법제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물을 단독으로 투여하거나 또는 제2 소염제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 세포, 유기체, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
이제 본 발명의 특정 실시양태는 첨부된 구조식 및 화학식에 도시된 예를 참조하여 상세하게 설명될 것이다. 본 발명은 열거된 실시양태와 관련하여 기재될 것이나, 본 발명이 이들 실시양태로 한정되지는 않는 것으로 이해될 것이다. 반면, 본 발명은 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함한다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 물질을 인지하고 있을 것이다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질로 한정되지 않는다. 하나 이상의 도입된 문헌, 특허, 및 유사 자료의 사건에서 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등이 본 출원과 상이하거나 이에 반대되는 경우에는 본 출원이 적용된다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 2중 결합이 있는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 알케닐 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 그 예로는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합이 있는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 에티닐 (-C≡CH), 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH) 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "카르보사이클", "카르보시클릴", "카르보시클릭 고리" 및 "시클로알킬"은 모노시클릭 고리로서 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 바이시클릭 고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 1가의 비-방향족 고리를 나타낸다. 7 내지 12개의 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은, 예를 들면 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열될 수 있고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열되거나, 또는 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 및 바이시클로[3.2.2]노난과 같은 가교된 계로 배열될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유래된 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 1가의 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴기는 예시 구조에서 "Ar"로 나타낸다. 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 고리에 융합된 방향족 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 바이시클릭 라디칼을 포함한다. 통상적인 아릴기로는 벤젠으로부터 유래된 라디칼 (페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐), 3 내지 18개의 고리 원자를 갖는 카르보시클릭 라디칼을 나타내며, 이 때 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 임의로는 아래 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클 (2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자) 또는 7 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 바이사이클 (4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자), 예를 들면 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌 [Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)], 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7 및 9; ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley ＆ Sons, New York, 1950 to present)], 특히 13, 14, 16, 19 및 28 권; 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화된, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐 및 아자바이시클로[2.2.2]헥사닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 스피로 잔기가 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 고리 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 5-원 또는 6-원 고리의 1가의 방향족 라디칼을 나타내며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 18개 원자의 융합된 고리계 (이들 중 적어도 하나는 방향족임)를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐 (예를 들면, 2-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들면, 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우에 탄소 (탄소-연결) 또는 질소 (질소-연결) 부착될 수 있다. 예를 들면, 한정되지는 않지만, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다.
예를 들면, 한정되지는 않지만, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다.
용어 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에 존재하는 헤테로원자는 N+→O-, S(O) 및 S(O)2와 같은 산화된 형태를 포함한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 요법적 치료 및 예방 또는 방지 측정 둘 모두를 나타내며, 이 때 그 목적은 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발생 또는 확산을 예방 또는 지연 (감소)시키는 것이다. 본 발명의 목적에 있어, 유익하거나 바람직한 임상적 결과로는, 검출가능하거나 검출가능하지 않은지 여부에 관계없이, 징후의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 진정 (부분적 또는 전체적 진정)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. "치료"는 또한 치료받지 않은 경우에 예상되는 수명에 비해 연장된 수명을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 증상 또는 장애를 가지고 있는 대상 뿐만 아니라 증상 또는 장애에 걸리기 쉬운 대상 또는 증상 또는 장애가 예방되어야 하는 대상을 포함한다.
어구 "치료상 유효량"은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 방지하거나, (ii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후를 약화, 경감 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 발생을 방지 또는 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 치료상 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고(거나); 종양 크기를 감소시킬 수 있고(거나); 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고(거나); 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고(거나); 종양 성장을 어느 정도 억제할 수 있고(거나); 암과 연관된 하나 이상의 징후를 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 기존의 암 세포의 성장을 방지하고(거나) 사멸시킬 수 있다면, 이는 세포 증식 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법을 위해, 효능은 예를 들면 질환 진행 시간 (TTP)을 평가하고/거나 반응 속도 (RR)를 결정하여 측정할 수 있다.
용어 "비정상적인 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"는 본 출원에 상호교환적으로 사용된다. 본원에 사용된 "비정상적인 세포 성장"은 달리 지시되지 않는 한, 정상적인 조절 메카니즘에서 벗어난 세포 성장 (예를 들면, 접촉성 억제의 손실)을 나타낸다. 이는, 예를 들면 (1) 돌연변이화된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과다발현에 의해 증식한 종양 세포 (종양); (2) 비정상적인 티로신 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식한 임의의 종양; (4) 비정상적인 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식한 임의의 종양; 및 (5) 비정상적인 세린/트레오닌 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 통상적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 증상을 나타내거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예로는, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예로는 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피 편평상피 세포 암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종, 복막암, 간세포암, 위암 또는 복부암, 예컨대 위장관 암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간 종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 급성 백혈병, 뿐만 아니라 두부암/뇌암 및 경부암이 있다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화합물이다. 화학요법제의 예로는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA; 등록상표), 제넨텍(Genentech)/OSI 팜(OSI Pharm.)), 보르테조밉 (벨카데(VELCADE; 등록상표), 밀레니엄 팜(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX; 등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수텐트 (SU11248, 화이자(Pfizer)), 레트로졸 (페마라(FEMARA; 등록상표), 노바르티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC; 등록상표), 노바르티스), PTK787/ZK 222584 (노바르티스), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin; 등록상표), 사노피(Sanofi)), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE; 등록상표), 와이어스(Wyeth)), 라파티닙 (타이커브(TYKERB; 등록상표) GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙 (SCH 66336), 소라페닙 (BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 및 게피티닙 (이레사(IRESSA; 등록상표), 아스트라제네카), AG1478, AG1571 (SU5271; 수젠(Sugen)), 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN; 등록상표) 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라탁신 및 불라탁시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들면, 칼시케아미신, 특히 칼시케아미신 감마1I 및 칼시케아미신 오메가I1 (문헌 [Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다이네미신, 예컨대 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포르 및 관련 색소 단백질 에네디인 항생제 크로모포르), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아루트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 카스티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN; 등록상표) (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐; 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신 물질, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 폴산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜친; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 이속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK(등록상표) 폴리사카라이드 착체 (JHS 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오리곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면 탁솔(TAXOL; 등록상표) (파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), 아브락산(ABRAXANE; 상표명) (크레모포르-무함유), 파클릭탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샤움버그 소재), 및 탁소테레(TAXOTERE; 등록상표) (도세탁셀; 롱-프랑 로리(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 클로람부실; 겜자르(GEMZAR; 등록상표) (겜시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE; 등록상표) (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (젤로다(XELODA; 등록상표); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 있다.
또한, "화학요법제"의 정의에는: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들면 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX; 등록상표) 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON; 등록상표) (토레미펜 시트레이트) 등; (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소인 아로마타네제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들면 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE; 등록상표) (메게스트론 아세테이트), 아로마신(AROMASIN; 등록상표) (엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비조(RIVISOR; 등록상표) (보로졸), 페마라(FEMARA; 등록상표) (레트로졸; 노바르티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX; 등록상표) (아나스트로졸; 아스트라제네카) 등; (iii) 항-안드로겐; 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체) 등; (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들면 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들면, 안지오자임(ANGIOZYME; 등록상표)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면 알로벡틴(ALLOVECTIN; 등록상표), 류벡틴(LEUVECTIN; 등록상표) 및 백시드(VAXID; 등록상표), 프로류킨(PROLEUKIN; 등록상표) rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN; 등록상표), 아바렐릭스(ABARELIX; 등록상표) rmRH; (ix) 항-혈관신생제, 예컨대 베바시주맵 (아바스틴(AVASTIN; 등록상표), 제넨텍); 및 (x) 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 포함된다. 다른 항-혈관신생제는 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제, COX-II (시클로옥시게나제 II) 억제제, 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물/조성물과 함께 사용될 수 있는 이러한 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 (실시예 5-25의 표제 화합물 중 어느 하나와 같은) WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, 미국 특허 제5,863,949호, 미국 특허 제5,861,510호, 및 EP 780,386 (이들은 모두 상기 거명을 통해 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제의 예로는 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 바탈라닙 (PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248 (수니티닙; WO 01/60814), 및 PCT 공개공보 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물이 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 화학요법제의 다른 예로는 (실시예 5-25의 표제 화합물 중 어느 하나와 같은) PI3K (포스포이노시티드-3 키나제)의 억제제, 예컨대 문헌 [Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556]; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 2008/0242665; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; US 6703414; 및 WO 97/15658 (이들은 모두 그의 전문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 보고된 것들이 있다. 이러한 PI3K 억제제의 구체적 예로는 SF-1126 (PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235 (PI3K 억제제, 노바르티스), XL-147 (PI3K 억제제, 엑셀릭시스, 인크.(Exelixis, Inc.)), 및 GDC-0941(PI3K 억제제, 제넨테크, 인크.)가 있다.
본 출원에 사용된 용어 "염증성 질환"은 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 울혈성 심부전, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 대장염 등 포함), 폐의 만성 폐색성 폐 질환, 간 및 신장의 섬유성 질환, 크론병, 낭창, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 골관절염, 다발성 경화증, 천식, 당뇨병 합병증과 관련된 질환 및 장애, 기관 (예컨대, 폐, 간, 신장)의 섬유성 기관 부전, 및 심혈관계의 염증성 합병증, 예컨대 급성 관상 증후군이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"소염제"는 염증의 치료에 유용한 화합물이다. 소염제의 예로는 주사용 단백질 요법제, 예컨대 엔브렐(Enbrel; 등록상표), 레미카데(Remicade; 등록상표), 휴미라(Humira; 등록상표) 및 키네렛(Kineret; 등록상표)이 있다. 소염제의 다른 예로는 비-스테로이드성 소염제 (NSAID), 예컨대 이부프로펜 또는 아스피린 (종창 감소 및 통증 완화); 질환-변형 항-류마티스성 약물 (DMARD), 예컨대 메토트렉세이트; 5-아미노살리실레이트 (술파살라진 및 술파-프리 제제); 코르티코스테로이드; 면역조절제, 예컨대 6-머캅토퓨틴 ("6-MP"), 아자티오프린 ("AZA"), 시클로스포린, 및 생물학적 반응 개질제, 예컨대 레미카데.RTM. (인플릭시캡) 및 엔브렐.RTM. (에타너셉트); 섬유아세포 성장 인자; 혈소판 유래의 성장 인자; 효소 차단제, 예컨대 아라바.RTM. (레플루노미드); 및/또는 연골 보호제, 예컨대 히알루론산, 글루코사민 및 콘드로이틴이 있다.
본 출원에 사용된 용어 "전구약물"은 효소 또는 가수분해에 의해 보다 활성인 모 형태로 활성화 또는 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 전구체 또는 유도체를 나타낸다. 예를 들면, 문헌 [Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)] 및 [Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)]을 참조한다. 본 발명의 전구약물로는 에스테르-함유 전구약물, 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 술페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-개질된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물, 임의로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신, 및 다른 5-플루오로우리딘 전구약물 (보다 활성인 세포 독성이 없는 약물로 전환될 수 있음)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 예로는 본 발명의 화합물 및 화학요법제, 예컨대 상기 기재된 것들이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"대사물"은 특정 화합물 또는 이들의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인할 수 있으며, 이들의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 이용하여 결정할 수 있다. 이러한 생성물은 투여된 화합물의, 예를 들면 산화, 히드록실화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포유동물과 이들의 대사 산물이 생성되기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생성된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사물을 포함한다.
"리포솜"은 포유동물로의 약물 (예컨대, 본원에 개시된 MEK 억제제, 임의로는 화학요법제)의 전달에 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 작은 소포체이다. 리포솜의 성분은 흔히 생물학적 막의 지질 배열과 유사하게 이중층 형태로 배열된다.
용어 "포장 삽입물"은 지시 사항, 용도, 투여량, 투여법, 금기 사항 및/또는 이러한 치료적 생성물의 사용에 대한 경고에 대한 정보를 함유하는, 치료적 생성물의 상업적인 포장물에 관례상 포함되는 설명서를 나타내는데 사용된다.
용어 "키랄"은 거울상 상대의 중첩될 수 없는 특성을 갖는 분자를 나타내고, 용어 "아키랄"은 이들의 거울상 상대에 중첩될 수 있는 분자를 나타낸다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성 및 연결성을 갖지만, 단일 결합 주위의 회전에 의해 상호전환될 수 없는 공간에서의 상이한 원자 배향을 갖는 화합물을 나타낸다.
"부분입체이성질체"는 둘 이상의 키랄 중심이 있는 입체이성질체를 나타내며, 이들의 분자는 서로 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질, 예를 들면 융점, 비등점, 분광 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고분할 분석 절차, 예컨대 결정화, 전기영동 및 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 나타낸다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 (부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물 등 포함)는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 간주된다. 다수의 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 즉 이들은 평면-편광의 평면을 회전할 수 있는 능력은 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는데 있어, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들) 주변의 분자의 절대적 배열을 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 신호를 나타내기 위해 사용되며, 이 때 (-) 또는 l은 화합물이 왼쪽으로 회전함을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d가 있는 화합물은 오른쪽으로 회전한다. 주어진 화학적 구조에서 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 나타낼 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 거울상이성질체 혼합물로 지칭되기도 한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미체 혼합물 또는 라세메이트로 나타내며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. 용어 "라세미체 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학적 활성이 결여된, 2개의 거울상이성질체 종의 등몰량의 혼합물을 나타낸다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 나타낸다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체 (또한, 친양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 나타낸다. 이러한 염의 예로는 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들면, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 봉입체를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조식 내에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 여러 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들면 유기 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들면 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급 아민), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 염의 설명적 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 요소 및/또는 치료될 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 혼합물 또는 복합체를 나타낸다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.
용어 "보호기"는 화합물 상의 다른 관능기가 반응하는 동안 특정 관능기를 차단 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 나타낸다. 예를 들면, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 관능기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 있다. 이와 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능기를 차단 또는 보호하는 히드록시기의 치환기를 나타낸다. 적합한 보호기로는 아세틸 및 트리알킬실릴이 있다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능기를 차단 또는 보호하는 카르복시기의 치환기를 나타낸다. 통상적인 카르복시-보호기로는 페닐술포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등이 있다. 보호기 및 이들의 용도에 대한 일반적 설명은 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
용어 "본 발명의 화합물", "본 발명의 화합물들" 및 "화학식 I의 화합물", "이미다조피리딘" 및 "화학식 I의 이미다조피리딘"은 달리 지시되지 않는 한 화학식 I의 화합물/이미다조피리딘 및 이들의 입체이성질체, 위치 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 염 (예를 들면, 제약상 허용되는 염) 및 전구약물을 포함한다.
본 발명은 키나제 억제제로서 유용한, 특히 MEK 키나제 억제제로 유용한 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 이미다조피리딘을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, R3가 -(CR14R15)nC(=O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nS(O)R11 또는 -(CR14R15)nS(O)2R11이고, n은 0이고; Z1은 N일 경우, 상기 R11 또는 R12는 아릴이 아니고; Z1이 N일 경우, R3는 CH2-아릴이 아니고; 다른 모든 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 및 다른 모든 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태에서 정의된 바와 같다.
<화학식 I-a>
Figure 112010046027914-pct00007
<화학식 I-b>
Figure 112010046027914-pct00008
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 H, 할로, CF3 또는 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R2는 H, 메틸, CF3, F 또는 Cl이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른시양태에서, R2는 H, F 또는 Cl이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3는 H, 할로, CF3 또는 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R3는 H, 메틸, CF3, F 또는 Cl이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R3는 H, F 또는 Cl이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1'은 H 또는 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, R1'은 H이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, Z1은 CR1이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, Z1은 N이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I 또는 I-a에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, Z1은 CR1이고 R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며, 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 전술한 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, R1은 H이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R4는 H 또는 메틸이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R5는 H 또는 메틸이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R5는 H이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R5는 메틸이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 OR11'이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 OR11'이며, 이 때 R11'은 H, 또는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12 알킬 (예를 들면, C1-C6 알킬)이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 OR11'이며, 이 때 R11'은 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들면, 4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 OR11'이며, 이 때 R11'은 헤테로시클릴이 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 1 개의 질소 고리 원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은
Figure 112010046027914-pct00009
이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은
Figure 112010046027914-pct00010
이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 R11'이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은 R11'이고; 이 때 R11'은 H, 또는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -Si(C1-C6 알킬), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12 알킬(예, C1-C6 알킬)이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은
Figure 112010046027914-pct00011
이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R5는 H이고 X1은
Figure 112010046027914-pct00012
이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X1은
Figure 112010046027914-pct00013
이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R5는 메틸이고 X1은
Figure 112010046027914-pct00014
이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, X1은 R11'이고 X1은 R5 및 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 N에서 선택된 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 4-5 원 포화 시클릭 고리를 형성하며, 상기 시클릭 고리는 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, 및 R21로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, W는
Figure 112010046027914-pct00015
이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서 W는 -OR11'이고, 이 때 R11'은 H 또는 C1-C12 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, W는 -OR11'이고, 이 때 R11'은 H이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, W는 -OR11'이고, 이 때 R11'은 C1-C6 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, W'는 -NHSO2R8이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6는 할로, C2-C8 알키닐, 카르보시클릴, 또는 -SR16이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R6는 할로, C2-C3 알키닐, C3-카르보시클릴, 또는 -SR16이고, 이때 R16은 C1-C2 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6'는 H, 할로 또는 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, p는 1 또는 2이고; 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, X4는
Figure 112010046027914-pct00016
이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X4는
Figure 112010046027914-pct00017
이고, 다른 모든 가변기는 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태는 실시예 5 내지 25에 기재된 화합물 및 하기 화합물들을 포함한다.
Figure 112010046027914-pct00018
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 이미다조피리딘은 하기 반응식 및 실시예에 기재된 절차에 따라, 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, Y = W-C(O)-인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112010046027914-pct00019
화학식 (II)의 이소니코틴산은 상업적으로 입수되거나 문헌에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 산(II)을, 염기, 예컨대 LiHMDS의 존재 하에, 용매, 예컨대 THF 중, -78℃ 내지 25℃의 온도에서 아닐린(적절한 치환체 R1 포함)과 반응시켜 화학식 (III)의 산을 수득할 수 있다. 니코틴 에스테르(IV)는 용매, 예컨대 톨루엔 중, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 알킬화제, 예컨대 트리메틸실릴 디아조메탄과의 반응에 의해 니코틴산 (III)으로부터 제조될 수 있다. 화학식 (V)의 2-아닐리노-6-시아노피리딘은 전이 금속 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4의 존재 하에, 용매, 예컨대 DMF 중, 50℃ 내지 환류 온도의 온도에서, 또는 70℃ 내지 200℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에 무기 시안화물, 예컨대 시안화 아연과의 반응에 의해 6-할로피리딘(IV)으로부터 제조될 수 있다. 시아노피리딘(V)은, 1 내지 5 기압의 압력에서, 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에, 용매, 예컨대 메탄올 또는 아세트산 중에서, 강산, 예컨대 진한 염산을 첨가하거나 첨가하지 않고 수소로 환원시킴으로써 2-아미노메틸 피리딘(VI), A=CH2으로 환원될 수 있다. 별법으로 시아노피리딘(V)은 금속 염, 예컨대 염화 코발트의 존재 하에, 용매, 예컨대 메탄올 중, 0℃ 내지 실온의 온도에서 무기 금속 수소화물, 예컨대 수소화붕소 나트륨과의 반응에 의해, 2-아미노메틸 피리딘으로 전환될 수도 있다. 별법으로 화학식 (VI), A= NH의 화합물은 용매, 예컨대 에탄올 중, 0℃ 내지 환류 온도에서 히드라진 수화물과의 반응에 의해 화학식 (IV)의 화합물로부터 제조될 수도 있다.
화합물 (VII)은, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중, 0℃ 내지 환류 온도에서, 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 또는 혼합 산무수물, 예컨대 포름산-아세트산 무수물과의 반응에 의해 화합물 (VI)으로부터 제조될 수 있다. 화합물 (VIII)은 용매, 예컨대 톨루엔 중, 25℃ 내지 환류 온도에서, 염소화제, 예컨대 옥시염화 인과의 반응에 의해 화합물 (VII)로부터 제조될 수 있다. 별법으로 화학식 (VIII)의 화합물은, 무용매로 또는 용매, 예컨대 디옥산 중, 50℃ 내지 환류 온도에서, 산, 예컨대 포름산과의 반응에 의해 화학식 (VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (IX)의 화합물은 용매, 예컨대 에탄올이나 메탄올 중, 실온 내지 환류 온도의 온도에서, 염기, 예컨대 수산화 나트륨과의 반응에 의해 화학식 (VIII)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물을 N-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸의 존재 하에, 비활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서, 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 대략 실온의 온도에서 화학식 (XII)의 관능화된 히드록실아민 (시판되거나 반응식 5, 6 및 7에 의해 제조됨) 또는 아민, 및 적합한 커플링제, 예컨대 O-(7-아자-벤조-트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (X)의 화합물은 루이스산, 예컨대 트리메틸 알루미늄의 존재 하에 용매, 예컨대 DCM 중에서 실온 내지 환류 온도까지의 온도에서 아민 또는 히드록실아민 DNHR과 반응시킴으로써 화학식 (VIII)의 화합물로부터 직접 수득될 수 있다. 별법으로, 화학식 (X)의 화합물은, 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에, 용매, 예컨대 THF 중 -78℃ 내지 25℃의 온도에서, 관능화된 히드록시아민으로 처리함으로써 화학식 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
추가로, Y가 W-C(O)-인 화학식 (I)의 화합물이 반응식 2에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112010046027914-pct00020
화학식 (XV)의 화합물은 상업적으로 입수되거나 문헌에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 (XVI)의 화합물은 촉매, 예컨대 AIBN 또는 벤조일 퍼옥시드의 존재 하에 용매, 예컨대 디클로로에탄 또는 사염화 탄소 중, 실온 내지 환류 온도에서 빛 또는 열에 의한 활성화를 이용하여 할로겐화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과의 반응에 의해 화학식 (XV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 별법으로, 화학식 (XVI)의 화합물은 산화제, 예컨대 3-클로로-퍼옥시 벤조산을 사용하여 용매, 예컨대 DCM 중 대략 실온의 온도에서 먼저 피리딘 N-옥시드를 형성함으로써 2 단계 절차로 화학식 (XV)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 중간체 N-옥시드는 염소화제, 예컨대 옥시염화 인과의 반응에 의해 화학식 (XVI)의 할로메틸 피리딘으로 전환될 수 있다. 화학식 (XVII)의 화합물은 용매, 예컨대 DMF 중 -5℃ 내지 50℃의 온도에서, 암모니아의 보호된 형태, 예컨대 포타슘 프탈이미드 또는 소듐 디포르밀 이미드와의 반응에 의해 화학식 (XVI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. R"'= H이고 R""= C(=O)H 일 경우, 화학식 (XVII)의 화합물은, 용매, 예컨대 메탄올 중 실온 내지 환류 온도에서, 산, 예컨대 포름산 또는 염산으로 처리함으로써 화학식 (XVIII)의 포르밀 아미노 니코틴산 에스테르로 전환될 수 있다. 화학식 (XVIII)의 화합물은 용매, 예컨대 톨루엔 중 50℃ 내지 환류 온도에서 옥시할로겐화 인, 예컨대 옥시염화 인과의 반응에 의해 화학식 (XIX)의 이미다조피리딘으로 고리화될 수 있다. 별법으로, 상기 고리화는 산, 예컨대 포름산 또는 아세트산을 이용하여, 무용매로, 25℃ 내지 환류 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 (XX)의 이미다조피리딘-5-아닐리노 에스테르는 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 용매, 예컨대 THF 중, -78℃ 내지 실온의 온도에서 아닐린(적절한 치환체 R1 포함)과의 반응에 의해 화학식 (XIX)의 할로겐화물로부터 제조될 수 있다. 별법으로, 화학식 (XX)의 화합물은 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 염기, 예컨대 인산 칼륨, 리간드, 예컨대 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-(디이소프로폭시)비페닐의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사와 함께, 아닐린(적절한 치환체 R1 포함)과의 반응에 의해 화학식 (XIX)으로부터 제조될 수 있다. 화학식 (XXI)의 산은 반응식 1에서 화학식 (VIII) 화합물의 화학식 (IX) 화합물로의 전환에 대하여 기재된 방법을 이용하여 화학식 (XX)의 에스테르로부터 제조될 수 있다. 별법으로, 화학식 (XXI)의 산은 먼저 화학식 (VIII) 화합물의 화학식 (IX)로의 전환에 대하여 기재된 방법을 이용하는 비누화에 이어, 염기, 예컨대 리튬 (비스트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 용매, 예컨대 THF 중 -78℃ 내지 실온의 온도에서 아닐린(적절한 치환체 R1 포함)으로 처리함으로써 화학식 (XIX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XXI)의 아닐리노 산은 반응식 1에서 화학식 (IX) 화합물의 화학식 (X) 화합물로의 전환에 대하여 기재된 방법을 이용하여 화학식 (X)의 화합물로 전환될 수 있다. 뿐만 아니라, 화학식 (XX)의 에스테르는 반응식 1에서 화학식 (VIII) 화합물의 화학식 (X) 화합물로의 전환에 대하여 기재된 방법을 이용하여 화학식 (X) 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (XVI) 및 (XVII)의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112010046027914-pct00021
화학식 (XXIII)의 화합물은 화학식 (XXII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (XXII)의 화합물은 용매, 예컨대 DCM 중, 대략 실온의 온도에서 촉매성 DMF와 함께 옥살릴 클로라이드를 사용하는 비스-산 클로라이드의 형성에 의해 먼저 에스테르화한 다음, 알콜, 예컨대 메탄올로 켄칭시킨다. 다음, 수득되는 비스-에스테르 중간체를 용매, 예컨대 DCM 중, 0℃ 내지 실온의 온도에서, 산화제, 예컨대 메타-클로로 퍼옥시벤조산과의 반응에 의해 화학식 (XXIII)의 화합물로 산화시킬 수 있다. 화학식 (XXV)의 화합물은 첨가제, 예컨대 염화 칼슘의 존재 하에, 용매, 예컨대 에탄올 중 0℃ 내지 실온의 온도에서 금속 수소화물, 예컨대 수소화붕소 나트륨을 이용한 환원에 의해 화학식 (XXIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (XXV)의 화합물은 용매, 예컨대 디클로로메탄 중, -5℃ 내지 실온의 온도에서 술포닐 클로라이드, 예컨대 티오닐 클로라이드를 이용하는 할로겐화에 의해 R=Cl인 화학식 (XXVI)의 화합물로 전환될 수 있다. R= N3인 화학식 (XXVI)의 화합물은 디아조카르복실레이트, 예컨대 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재 하에, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 용매, 예컨대 THF 중 대략 실온의 온도에서, 아지드, 예컨대 디페닐 포스포릴 아지드와의 반응에 의해 화학식 (XXV)의 화합물로부터 수득될 수 있다. R= N3인 화학식 (XXVI)의 화합물은 용매, 예컨대 THF 중 실온 내지 환류 온도에서, 환원제, 예컨대 트리페닐 포스핀으로 처리함으로써 R= NH2인 화학식 (XXVI)의 화합물로 전환될 수 있다.
Y가 R8SO2NH-인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112010046027914-pct00022
화학식 (XXVII)의 화합물은 용매, 예컨대 톨루엔 중, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리함으로써 화학식 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (XXVIII)의 화합물은, 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대, 수소화 나트륨으로 처리한 다음, 술포닐 클로라이드(적절하게 치환된)와 반응시킴으로써 화학식 (XXVII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (XXIX)의 화합물은 용매, 예컨대 DMF 중, 50℃ 내지 150℃의 온도에서 염기, 예컨대 수산화 나트륨을 사용하여 탈보호함으로써 화학식 (XXVIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XII)의 히드록실아민은 문헌에 기재된 방법 또는 반응식 5에 개략적으로 나타낸 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112010046027914-pct00023
화학식 (XXXVII)의 1급 또는 2급 알콜은 문헌에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이들을, 포스핀 및 커플링제, 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트를 이용하여 N-히드록시 프탈이미드와 반응시켜 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 히드라진, 메틸 히드라진, 산, 예컨대 염산, 또는 염기, 예컨대 암모니아수를 이용하여 탈보호하여 화학식 (XII-a)의 히드록실아민을 수득한다.
화학식 (XII-a)의 화합물은 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드 또는 보란-피리딘을 사용하여 용매, 예컨대 디클로로에탄 중, 상온 내지 환류 온도에서, 알데히드 또는 케톤을 이용하는 환원성 아민화에 의해 더 개질되어 화학식 (XII-b)의 히드록실아민을 수득할 수 있다. 뿐만 아니라, 화학식 (XII-a)의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 알킬 할라이드와의 알킬화에 의해 더 개질되어 화학식 (XII-b)의 히드록실아민을 수득할 수 있다.
별법으로, 화학식 (XII-a)의 히드록실아민은 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112010046027914-pct00024
화학식 (XL)의 알킬 할라이드를 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재 하에, 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 중, 10℃ 내지 50℃의 온도에서 N-히드록시 프탈이미드와 반응시킬 수 있다. 화학식 (XLI)의 화합물은 반응식 5에서 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물로 전환시키기 위해 기재된 방법을 이용하여 화학식 (XII)의 화합물로 전환될 수 있다.
별법으로, 화학식 (XII-a)의 화합물은 반응식 7에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112010046027914-pct00025
화학식 (XLII)의 화합물을 촉매량의 염기, 예컨대 DIPEA 및 보조-촉매, 예컨대 테트라부틸 암모늄 브로마이드의 존재 하에, 용매, 예컨대 톨루엔 중 50℃ 내지 환류 온도에서 N-히드록시 프탈이미드와 반응시킬 수 있다. 화학식 (XLIII)의 화합물은 반응식 5에서 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물로 전환시키기 위해 기재된 방법을 이용하여 화학식 (XII)의 화합물로 전환될 수 있다.
전술한 축합 및 교차-커플링 반응에 사용된 화학식 (XXXI)의 아닐린은 문헌에 기재된 방법을 이용하거나 반응식 8에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 8>
Figure 112010046027914-pct00026
치환된 1-클로로-4-니트로 벤젠을 용매, 예컨대 크실렌 중에서, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 이용하여, 실온 내지 환류 온도에서 금속 R"'MXn, 예컨대 시클로프로필 보론산 또는 헥사메틸디실라잔과 반응시켜 화학식 (XXX)의 화합물을 수득할 수 있다. 니트로 기를 문헌에 기재된 방법, 예컨대 1 내지 5 기압 압력의 수소 대기 하에 반응을 이용하여, 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에, 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중 실온에서 환원시켜 화학식 (XXXI)의 화합물을 수득할 수 있다.
별법으로, 화학식 (LV)의 아닐린은 하기 반응식 9에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 9>
Figure 112010046027914-pct00027
화학식 (LIV)의 4-브로모 또는 요오도 아닐린을 적어도 2 당량의 유기금속성 강염기, 예컨대 n-부틸리튬과, 용매, 예컨대 THF 중, -100℃ 내지 -20℃의 온도에서 반응시킨 다음, 중간체 아릴 리튬 화학종을 친전자체, 예컨대 트리메틸 실릴 클로라이드로 켄칭하여 화학식 (LV)의 화합물을 수득할 수 있다.
적절한 관능기가 존재하는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제조에 사용되는 임의의 중간체는 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 이용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음이 이해될 것이다. 특정 치환 접근법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화 및 커플링 절차를 포함한다.
예를 들면, 아릴 브로마이드 또는 클로라이드 기는 요오드화물 공급원, 예컨대 요오드화나트륨, 촉매, 예컨대 요오드화구리, 및 리간드, 예컨대 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산 디아민을, 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 사용하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 가열하는 핑켈스타인(Finkelstein) 반응을 이용하여 요오드화아릴로 전환시킬 수 있다. 아릴 트리알킬실란은 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 루이스산, 예컨대 은 테트라플루오로보레이트의 존재 또는 부재하에 -40 ℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 요오드화물 공급원, 예컨대 요오드 모노클로라이드로 실란을 처리하여 요오드화아릴로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 1급 아민 (-NH2) 기는 알데히드 또는 케톤, 및 보로히드라이드, 예를 들면 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를, 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 1,2-디클로로에탄, 또는 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 필요한 경우에는 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 주변 온도 부근에서 사용하는 환원성 알킬화 과정을 이용하여 알킬화시킬 수 있다. 2급 아민 (-NH-) 기는 알데히드를 사용하여 유사하게 알킬화시킬 수 있다.
추가의 예로, 1급 아민 또는 2급 아민 기는 아실화에 의해 아미드 기 (-NHCOR' 또는 -NRCOR')로 전환시킬 수 있다. 아실화는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 산 클로라이드와 반응시키거나, 또는 적합한 커플링제, 예컨대 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 카르복실산과 반응시켜 수행할 수 있다. 이와 유사하게, 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 술포닐 클로라이드와 반응시켜 술폰아미드기 (-NHSO2R' 또는 -NR"SO2R')로 전환시킬 수 있다. 1급 또는 2급 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 이소시아네이트와 반응시켜 우레아 기 (-NHCONR'R" 또는 -NRCONR'R")로 전환시킬 수 있다.
아민(-NH2)은 니트로 (-NO2) 기의 환원, 예를 들면 촉매성 수소화, 예를 들면 금속 촉매, 예를 들면 탄소와 같은 지지체 상 팔라듐의 존재 하에, 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 알콜, 예를 들면 메탄올 중에서 수소를 사용하는 촉매성 수소화에 의해 수득할 수 있다. 별법으로, 변형은 산, 예컨대 염산의 존재 하에, 예를 들면 금속, 예를 들어 주석 또는 철을 사용하는 화학적 환원에 의해 수행할 수 있다.
추가의 예로, 아민 (-CH2NH2) 기는 예를 들면 금속 촉매, 예를 들면 탄소와 같은 지지체 상 팔라듐, 또는 라니 니켈의 존재 하에, 용매, 예컨대 에테르, 예를 들면 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, -78 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 예를 들어 수소를 사용하는 촉매성 수소화에 의해 니트릴 (-CN)을 환원시켜 수득할 수 있다.
추가의 예로, 아민 (-NH2) 기는 카르복실산기 (-CO2H)로부터, 상응하는 아실 아지드 (-CON3)로의 전환, 커티우스(Curtius) 재배열 및 생성된 이소시아네이트 (-N=C=O)의 가수분해에 의해 수득할 수 있다.
알데히드기 (-CHO)는 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 또는 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 필요한 경우 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 주변 온도 부근에서 아민 및 보로히드라이드, 예를 들면 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 아민기 (-CH2NR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 알데히드기는 당업자에게 공지된 표준 조건하에 적절한 포스포란 또는 포스포네이트를 사용하는 비티히(Wittig) 또는 와스워쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons) 반응을 이용하여 알케닐기 (-CH=CHR')로 전환시킬 수 있다.
알데히드기는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수소화디이소부틸알루미늄을 사용하는 에스테르기 (예컨대 -CO2Et) 또는 니트릴 (-CN)의 환원에 의해 수득할 수 있다. 별법으로, 알데히드기는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 산화제를 사용하는 알콜 기의 산화에 의해 수득할 수 있다.
에스테르기 (-CO2R')는 R의 특성에 따라 산-촉매성 또는 염기-촉매성 가수분해에 의해 상응하는 산 기 (-CO2H)로 전환시킬 수 있다. R이 t-부틸인 경우, 산-촉매성 가수분해는, 예를 들면 수성 용매 중에서 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하거나, 또는 수성 용매 중에서 무기산, 예컨대 염산으로 처리하여 수행할 수 있다.
카르복실산기 (-CO2H)는 적합한 커플링제, 예컨대 HATU의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 아민과 반응시켜 아미드 (CONHR' 또는 -CONR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 카르복실산은 상응하는 산 클로라이드 (-COCl)로의 전환에 이은 아른트-에이스터트(Arndt-Eistert) 합성에 의해 하나의 탄소에 의해 동족화(homologated) (즉, -CO2H → -CH2CO2H)시킬 수 있다.
추가의 예로, -OH 기는 상응하는 에스테르 (예를 들면, -CO2R'), 또는 알데히드 (-CHO)로부터, 예를 들면 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 중 금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬알루미늄, 또는 용매, 예컨대 메탄올 중 나트륨 보로히드라이드를 사용하는 환원에 의해 생성될 수 있다. 별법으로, 알콜은, 예를 들면 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 수소화리튬알루미늄을 사용하거나, 또는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 보란을 사용하는 상응하는 산 (-CO2H)의 환원에 의해 제조할 수 있다.
알콜 기는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 술포닐옥시기, 예컨대 알킬술포닐옥시, 예를 들면 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시, 예를 들면 p-톨루엔술포닐옥시기로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 알콜은 할로겐화된 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 티오일 클로라이드와 반응시켜 상응하는 클로라이드를 생성할 수 있다. 염기 (예를 들면, 트리에틸아민)가 또한 반응에 사용될 수 있다.
다른 예로, 알콜, 페놀 또는 아미드 기는 페놀 또는 아미드를 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 및 활성화제, 예컨대 디에틸-, 디이소프로필, 또는 디메틸아조디카르복실레이트의 존재 하에 알콜과 커플링시켜 알킬화시킬 수 있다. 별법으로, 알킬화는 적합한 염기, 예를 들면 수소화나트륨을 사용하여 탈양성자화시킨 후에 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드를 첨가하여 수행할 수 있다.
화합물 내의 방향족 할로겐 치환기는 임의로는 저온, 예를 들면 약 -78 ℃에서, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들면 리튬 염기, 예컨대 n-부틸 또는 t-부틸 리튬으로 처리한 후에, 친전자체로 켄칭하여 원하는 치환기를 도입시킴으로써 할로겐-금속 교환을 수행할 수 있다. 따라서, 예를 들면 포르밀기는 친전자체로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 도입될 수 있다. 방향족 할로겐 치환기는 별법으로 금속 (예를 들면, 팔라듐 또는 구리) 촉매화된 반응에 의해, 예를 들면 산, 에스테르, 시아노, 아미드, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 티오- 또는 아미노 치환기를 도입시킬 수 있다. 이용될 수 있는 적합한 절차는 헤크(Heck), 스즈끼(Suzuki), 스틸(Stille), 부흐발트(Buchwald) 또는 하트위그(Hartwig)의 문헌에 기재된 것을 포함한다.
방향족 할로겐 치환기는 또한 적절한 친핵체, 예컨대 아민 또는 알콜과의 반응에 따라 친핵체 치환될 수 있다. 유리하게는, 이러한 반응은 마이크로파 조사의 존재 하에 상승된 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 아래 기재된 바와 같이 MEK 활성 및 활성화를 억제하는 이들의 능력 (일차 분석) 및 성장하는 세포에 대한 이들의 생물학적 효과 (이차 분석)에 대해 시험하였다. 실시예 1의 MEK 활성 분석에서 5 μM 미만 (보다 바람직하게는 0.1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.01 μM 미만)의 IC50을 갖는 본 발명의 화합물, 실시예 2의 MEK 활성화 분석에서 5 μM 미만 (보다 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 보다 바람직하게는 0.1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.01 μM 미만)의 IC50을 갖는 화합물, 실시예 3의 세포 증식 분석에서 10 μM 미만 (보다 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 보다 바람직하게는 0.5 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.1 μM 미만)의 EC50을 갖는 화합물, 및/또는 실시예 4의 ERK 인산화 분석에서 10 μM 미만 (보다 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 보다 바람직하게는 0.5 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.1 μM 미만)의 EC50을 갖는 화합물이 MEK 억제제로서 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하는 조성물(예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하며, 본원에 기재된 것들과 같은 제2 화학요법제 및/또는 제2 소염제를 포함하는 조성물(예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명의 조성물은 포유동물(예를 들면, 인간)에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 조성물은 또한 포유동물(예를 들면, 인간)에서 염증성 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물 (예컨대, 실시예 5-25의 표제 화합물 중 임의의 1종) 및 조성물은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 자가면역 질환, 골 파괴성 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 바이러스 질환, 섬유성 질환 또는 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환/장애의 예로는 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노화-관련 황반 변성, 혈관종, 특발성 폐 섬유증, 비염 및 아토피성 피부염, 신장 질환 및 신부전, 다낭성 신장 질환, 울혈성 심부전, 신경섬유종증, 기관 이식 거부반응, 악액질, 졸중, 패혈성 쇼크, 심부전, 기관 이식 거부반응, 알츠하이머병, 만성 또는 신경병증성 통증, 및 바이러스 감염, 예컨대 HIV, 간염 (B) 바이러스 (HBV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 및 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 (EBV)가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명의 목적에 있어서, 만성 통증은 특발성 통증, 및 만성 알콜 중독, 비타민 결핍, 요독증, 갑상선 기능 저하증, 염증, 관절염과 연관된 통증, 및 수술후 통증을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 신경병증성 통증은 염증, 수술후 통증, 환각지 통증, 화상 통증, 통풍, 삼차신경 신경통, 급성 포진성 및 후포진성 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 신경총 적출, 신경종, 혈관염, 바이러스 감염, 압궤 손상, 협착 손상, 조직 손상, 사지 절단, 관절염 통증, 및 말초 신경계와 중추 신경계 사이의 신경 손상 등을 포함하는 다수의 증상과 연관된다.
본 발명의 화합물 (예컨대, 실시예 5-25의 표제 화합물 중 임의의 1종) 및 조성물은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨병-유도된 신장 질환 포함)을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물 (예컨대, 실시예 5-25의 표제 화합물 중 임의의 1종) 및 조성물은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 배반포 이식에 유용하다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명에는 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및/또는 염) 또는 이들의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법이 포함된다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물을 본원에 기재된 것들과 같은 제2 화학요법제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및/또는 염) 또는 이들의 조성물을 본원에 기재된 것들과 같은 제2 소염제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물, 및 임의로는 제2 요법제를 더 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 자가면역 질환, 골 파괴성 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 바이러스 질환, 섬유성 질환 또는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 질환/장애의 예로는 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노화-관련 황반 변성, 혈관종, 특발성 폐 섬유증, 비염 및 아토피성 피부염, 신장 질환 및 신부전, 다낭성 신장 질환, 울혈성 심부전, 신경섬유종증, 기관 이식 거부반응, 악액질, 졸중, 패혈성 쇼크, 심부전, 기관 이식 거부반응, 알츠하이머병, 만성 또는 신경병증성 통증, 및 바이러스 감염, 예컨대 HIV, 간염 (B) 바이러스 (HBV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 및 엡스타인-바 바이러스 (EBV)가 있다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물, 및 임의로는 제2 요법제를 더 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨병-유도된 신장 질환 포함)을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물, 및 임의로는 제2 요법제를 더 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 배반포 이식을 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 세포, 기관, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비정상적인 세포가 이러한 세포를 사멸시키고/거나 이들의 성장을 억제하기 위한 방사선 조사 치료에 보다 감작화되도록 할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 또한 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 화학식 I의 화합물 (및/또는 이들의 용매화물 및 염) 또는 이들의 조성물을 비정상적인 세포를 방사선 조사 치료에 감작화시키기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포를 방사선 조사 치료에 대하여 감작화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 (이하, "활성 화합물(들)")의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 주사 또는 주입), 국소, 흡입 및 직장 투여를 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 증상의 중증도, 투여 속도, 화합물의 특성 및 처방 전문의의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이며, 단일 또는 분할 투여된다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일 범위의 양일 것이다. 몇몇 경우에, 상기 언급된 범위의 하한 보다 낮은 투여량 수준이 보다 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 여전히 보다 많은 투여량이 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않고 사용될 수 있으나, 단 이러한 보다 많은 투여량은 우선 하루에 걸쳐 투여하기 위해 여러 작은 투여량으로 분할된다.
활성 화합물은 단독 요법으로 적용되거나, 또는 하나 이상의 화학요법제 또는 소염제, 예를 들면 본원에 기재된 것들과 함께 적용될 수 있다. 이러한 병용 치료는 치료의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 방식으로 수행할 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들면 정제, 캡슐, 환약, 분말, 서방형 제제, 용액제, 현탁액제와 같은 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌제와 같은 결장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의약 또는 제약 제제, 담체, 아주반트 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여 형태의 예로는 멸균 수성 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 있다. 이러한 투여 형태는 경우에 따라 적합하게는 완충될 수 있다.
적합한 제약 담체는 비활성 희석제 또는 충전재, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 제약 조성물은 경우에 따라 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석이 타정 목적에 유용하기도 하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 경우에 따라서는 유화제 또는 현탁화제와, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 플로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 함께 배합될 수 있다.
특정한 양의 활성 화합물을 포함하는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 이들에게 명백할 것이다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975)]을 참조한다.
실시예
약어
nBuLi n-부틸리튬
CDCl3 중수소화 클로로포름
CD3OD 중수소화 메탄올
CH2Cl2 디클로로메탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCI 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HMN 규조토
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
H2SO4 황산
ICl 일염화 요오드
IMS 산업상 메틸화된 스피릿
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH 메탄올
MgSO4 황산 마그네슘
NaHCO3 탄산 수소 나트륨
Na2SO4 황산 나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd2dba3 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)
Si-PPC 미리-패킹된 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지: 이솔루트 (Isolute; 등록상표) SPE, 비오타지 (Biotage) SNAP (등록상표) 또는 ISCO 레디셉 (Redisep; 등록상표)
SCX-2 화학적으로 결합된 프로필술폰산 관능기를 갖는 이솔루트(등록상표) 실리카-기재 흡착제
THF 테트라히드로푸란
일반적 실험 조건
1H NMR 스펙트럼을 주변 온도에서 삼중 공명 5 mm 프로브를 사용하는 배리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova) (400MHz) 분광계를 이용하여 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 표현하였다. 다음과 같은 약어를 사용하였다: br = 넓은 피크 신호, s = 단일 피크, d = 이중 피크, dd = 이중 이중 피크, t = 삼중 피크, q = 사중 피크, m = 다중 피크.
체류 시간 (RT) 및 연관된 질량 이온을 결정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분광계 (LCMS) 실험을 아래 방법 중 하나를 이용하여 수행하였다.
방법 A: 다이오드 배열 검출기가 있는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 이 시스템은 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) 5 μm C18　100 x 3.0 mm 컬럼 및 1 ml/분 유속을 사용한다. 시작 용매 시스템은 처음 1분 동안의 0.1％ 포름산을 함유하는 95％ 물 (용매 A) 및 0.1％ 포름산을 함유하는 5％ 아세토니트릴 (용매 B)에 이어 다음 14 분에 걸친 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매 시스템은 5 분 동안 더 그대로 지속된다.
방법 B: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 (2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 ml/분 유속을 사용하는 100 위치 오토샘플러 및 다이오드 배열 검출기가 있는 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼(Waters Platform) LC 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 용매 시스템은 처음 0.50 분 동안의 0.1％ 포름산을 함유하는 95％ 물 (용매 A) 및 0.1％ 포름산을 함유하는 5％ 아세토니트릴 (용매 B)에 이어 다음 4 분에 걸친 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매 시스템은 0.50 분 동안 더 그대로 지속된다.
방법 C: 크로마실(Kromasil) C18 50 x 4.6 mm 컬럼 및 3 ml/분 유속을 사용하는 225 위치 오토샘플러 및 다이오드 배열 검출기가 있는 쉬마주(Shimadzu) LC-10AD LC 시스템에 연결된 PE Sciex API 150 EX 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 용매 시스템은 0.05％ TFA가 있는 100％ 물 (용매 A) 및 0.0375％ TFA가 있는 0％ 아세토니트릴(용매 B)로 출발하여 4 분에 걸쳐 10％ 용매 A 및 90％ 용매 B까지 증가시키는 구배이다. 최종 용매 시스템은 0.50 분 동안 더 그대로 지속된다.
방법 D: 조르백스(Zorbax) 1.8 μm SB-C18　30 x 2.1 mm 컬럼을 이용하는 다이오드 배열 검출기가 있는 아질런트 테크놀로지스 시리즈(Agilent Technologies Series) 1200 LC 시스템에 연결된 아질런트 테크놀로지스 액체 크로마토그래피 질량 분광계 상에서 1.5 ml/분의 유속으로 실험을 수행하였다. 방법 D1: 시작 용매 시스템은 0.05％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 95％ 물 (용매 A) 및 0.05％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 5％ 아세토니트릴(용매 B)에 이어 1.5 분에 걸친 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매 시스템은 1 분 동안 더 그대로 지속된다. 방법 D2: 시작 용매 시스템은 0.05％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 95％ 물 (용매 A) 및 0.05％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 5％ 아세토니트릴(용매 B)에 이어 3.0 분에 걸친 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매 시스템은 1 분 동안 더 그대로 지속된다.
방법 E: 조르백스 1.8μm SB-C18　30 x 2.1 mm 컬럼을 이용하는 다이오드 배열 검출기가 있는 아질런트 테크놀로지스 시리즈 1200 LC 시스템에 연결된 아질런트 테크놀로지스 액체 크로마토그래피 질량 분광계 상에서 0.6 ml/분의 유속으로 실험을 수행하였다. 방법 E1: 시작 용매 시스템은 0.05％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 95％ 물 (용매 A) 및 0.05％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 5％ 아세토니트릴(용매 B)에 이어 9.0 분에 걸친 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매 시스템은 1 분 동안 더 그대로 지속된다. 방법 E2: 시작 용매 시스템은 0.05％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 95％ 물 (용매 A) 및 0.05％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 5％ 아세토니트릴 (용매 B)에 이어 20.0 분에 걸친 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매 시스템은 1 분 동안 더 그대로 지속된다.
마이크로파 실험은 둘 모두 재현성 및 제어를 제공하는 단일-모드 공명기 및 역장 튜닝(dynamic field tuning)을 사용하는 퍼스널 케미스트리 엠리스 이니아티에이터(Iniatiator; 상표명) 또는 옵티마이저(Optimizer; 상표명)를 이용하여 수행하였다. 40 내지 250 ℃의 온도가 달성될 수 있고, 20 bar까지의 압력에 도달할 수 있다.
실시예 1 MEK 분석 (MEK 활성 분석)
곤충 세포에서 발현된 구성적으로 활성화된 인간 돌연변이 MEK1을 키나제 분석에서 15 nM의 최종 농도로 효소 활성의 공급원으로 사용하였다.
기질로서 이. 콜라이(E.Coli)에서 생성된 재조합 GST-ERK1을 사용하여 50 μM ATP의 존재 하에 30 분 동안 분석을 수행하였다. 기질의 인산화를 검출하고, 시스바이오(Cisbio)에서 공급한 HTRF 시약을 사용하여 정량화하였다. 이들은 알로피코시아닌 (XL665)에 접합된 항-GST 항체 및 유로퓸-크립테이트에 접합된 항-포스포 (Thr202/Tyr204) ERK 항체로 이루어진다. 이들은 각각 4 μg/ml 및 0.84 μg/ml의 최종 농도로 사용되었다. 항-포스포 항체는 Thr202 및 Tyr204 상에서 이중 인산화된 ERK1을 인식한다. 항체가 둘 모두 ERK1에 결합된 경우 (즉, 기질이 인산화된 경우), 340 nm에서의 여기에 따라 크립테이트로부터 알로피코시아닌으로의 에너지 전달이 일어나 생성된 인산화된 기질의 양에 비례하여 방출되는 형광이 발생한다. 형광은 다중-웰 형광계를 이용하여 검출하였다.
화합물을 DMSO에 희석한 후에 분석 완충액에 첨가하였으며, 분석에서 최종 DMSO 농도는 1％였다.
IC50은 주어진 화합물이 대조군의 50％ 억제를 달성하는 농도로 정의하였다. IC50 값은 XLfit 소프트웨어 패키지 (버젼 2.0.5)를 이용하여 계산하였다.
실시예 5-20 및 22-24의 표제 화합물들은 실시예 1에 기재된 분석에서 0.5 μM 미만의 IC50을 나타내었다. 이들 화합물 중 일부는 실시예 1에 기재된 분석에서 0.1 μM 미만의 IC50을 나타내었다. 실시예 21 및 25의 표제 화합물들은 실시예 1에 기재된 분석에서 10 μM 미만의 IC50을 나타내었다.
실시예 2 bRaf 분석 (MEK 활성화 분석)
곤충 세포에서 발현된 구성적으로 활성화된 bRaf 돌연변이를 효소 활성의 공급원으로 사용하였다.
기질로서 이. 콜라이에서 생성된 재조합 GST-MEK1을 사용하여 200 μM ATP의 존재 하에 30 분 동안 분석을 수행하였다. 기질의 인산화를 검출하고, HTRF를 사용하여 정량화하였으며, 시약은 시스바이오에서 공급하였다. 이들은 알로피코시아닌 (XL665)에 접합된 항-GST 항체 및 유로퓸-크립테이트에 접합된 항-포스포 (Ser217/Ser221) MEK 항체로 이루어진다. 항-포스포 항체는 Ser217 및 Ser221 상에서 이중 인산화된 MEK 또는 Ser217 상에서 단일 인산화된 MEK를 인식한다. 항체가 둘 모두 MEK에 결합된 경우 (즉, 기질이 인산화된 경우), 340 nm에서의 여기에 따라 크립테이트로부터 알로피코시아닌으로의 에너지 전달이 일어나 생성된 인산화된 기질의 양에 비례하여 방출되는 형광이 발생한다. 형광은 다중-웰 형광계를 이용하여 검출하였다.
화합물을 DMSO에 희석한 후에 분석 완충액에 첨가하였으며, 분석에서 최종 DMSO 농도는 1％였다.
IC50은 주어진 화합물이 대조군의 50％ 억제를 달성하는 농도로 정의하였다. IC50 값은 XLfit 소프트웨어 패키지 (버젼 2.0.5)를 이용하여 계산하였다.
실시예 3 세포 증식 분석
화합물을 아래 세포주를 사용하여 세포 증식 분석에서 시험하였다:
HCT116 인간 결장직장 암종 (ATCC)
A375 인간 악성 흑색종 (ATCC)
두 세포주를 모두 5％ CO2 가습 인큐베이터에서 37 ℃에서 10％ FCS가 보충된 DMEM/F12 (1:1) 배지 (깁코; Gibco)에서 유지시켰다.
세포를 96-웰 플레이트에 2,000개 세포/웰로 시딩하고, 24 시간 후에 이들을 0.83％ DMSO 중 상이한 농도의 화합물에 노출시켰다. 세포를 72 시간 동안 더 성장시키고, 동일한 부피의 세포역가-글로(Glo) 시약 (프로메가; Promega)을 각각의 웰에 첨가하였다. 이는 세포를 용해시켜, 다중-웰 발광계를 이용하여 검출할 수 있는 방출된 ATP의 양에 비례하는 (이에 따라, 웰 내의 세포의 수에 비례하는) 발광 신호를 발생시킨다.
EC50을 주어진 화합물이 대조군의 50％ 억제를 달성하는 농도로 정의하였다. IC50 값을 XLfit 소프트웨어 패키지 (버전 2.0.5)를 사용하여 계산하였다.
이 분석에서, 실시예 5-8, 11-13 및 18-20의 표제 화합물들은 두 세포주 모두에서 0.5 μM 미만의 EC50을 나타내었다. 실시예 5-8, 11-13 및 18-20의 표제 화합물 중 일부는 두 세포주 모두에서 0.1 μM 미만의 EC50을 나타내었다. 실시예 9-10 및 14-17의 표제 화합물들은 HCT116 세포주에서 0.8 μM 미만의 EC50을 나타내었다.
실시예 4 포스포-ERK 세포-기재의 분석
화합물을 아래 세포주를 사용하여 세포-기재의 포스포-ERK ELISA에서 시험하였다:
HCT116 인간 결장직장 암종 (ATCC)
A375 인간 악성 흑색종 (ATCC)
두 세포주를 모두 5％ CO2 가습 인큐베이터에서 37 ℃에서 10％ FCS가 보충된 DMEM/F12 (1:1) 배지 (깁코)에서 유지시켰다.
세포를 96-웰 플레이트에 2,000개 세포/웰로 시딩하고, 24 시간 후에 이들을 0.83％ DMSO 중 상이한 농도의 화합물에 노출시켰다. 세포를 2 시간 또는 24 시간 동안 더 성장시키고, 포름알데히드 (2％ 최종)로 고정하고, 메탄올로 투과시켰다. TBST-3％ BSA로 차단한 후에, 고정된 세포를 4 ℃에서 밤새 1차 항체 (토끼로부터의 항-포스포 ERK)와 인큐베이션하였다. 세포를 프로피듐 요오다이드 (DNA 형광 염료)와 인큐베이션하고, 형광 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 염료 (몰레큘라 프로브스; Molecular probes)에 접합된 항-토끼 2차 항체를 사용하여 세포 p-ERK의 검출을 수행하였다. 아쿠멘 익스플로러(Acumen Explorer) (TTP 랩테크(Labtech)), 레이저-스캐닝 마이크로플레이트 세포측정기를 이용하여 형광을 분석하고, 알렉사 플루오르 488 신호를 PI 신호(세포 개수에 비례함)로 표준화시켰다.
EC50은 주어진 화합물이 기저 반응 및 최대 반응 사이의 절반 신호를 달성하는 농도로 정의하였다. EC50 값을 XLfit 소프트웨어 패키지(버전 2.0.5)를 사용하여 계산하였다.
이 분석에서, 실시예 5-8, 11-12 및 18-20의 표제 화합물들은 두 세포주 모두에서 0.02 μM 미만의 EC50을 나타내었다. 실시예 5-8, 11-12 및 18-20의 표제 화합물 중 일부는 두 세포주 모두에서 0.01 μM 미만의 EC50을 나타내었다. 실시예 9-10 및 13-17의 표제 화합물은 HCT116 세포주에서 0.05 μM 미만의 EC50을 나타내었다.
이미다조[1,5-a]피리딘의 합성
2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아민
Figure 112010046027914-pct00028
방법 A, 단계 1: (3- 플루오로 -4-니트로- 페닐 )- 트리메틸실란
Figure 112010046027914-pct00029
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(97.2 g, 0.55 mol)을 크실렌(208 ml)에 용해시키고, 헥사메틸디실란(306 g, 2.78 mol)을 가하였다. 상기 혼합물에 20 분 동안 아르곤을 버블링한 다음, Pd(PPh3)4(16.2 g, 14 mmol)를 가하고, 아르곤을 계속 흘려주면서 상기 혼합물을 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 아르곤 풍선을 고정시키고, 상기 혼합물을 150℃에서 60 분 동안 더 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 실리카 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 디에틸 에테르로 세척하고, 합쳐진 여액을 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 98:1:1 펜탄: CH2Cl2: Et2O 용리액) 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다 (76.7 g). 불순물 크로마토그래피 분획을 합하고 농축한 다음, 진공 증류하여 (b.p. 110℃, 6 mbar), 표제 화합물의 추가 분량을 주황색 오일로 수득하였다 (7.2 g, 총 83.9 g, 71%).
Figure 112010046027914-pct00030
방법 A, 단계 2: 2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아민
탄소 상 10 중량% 팔라듐(4.0 g)의 IMS (25 mL) 중 슬러리를 (3-플루오로-4-니트로-페닐)-트리메틸실란(62.0 g, 0.29 mol)의 IMS (250 mL) 중 용액에 가하고, 반응 혼합물을 질소로 5회에 이어 수소로 3회 흘러 넘치게 하였다. 다음, 반응 혼합물을 3 bar 압력의 수소 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 질소로 정화한 다음, 셀라이트 (Celite; 등록상표) 패드를 통해 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 연갈색 오일로 수득하였다 (53.0 g, 정량).
Figure 112010046027914-pct00031
방법 B, 단계 2: 2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아민
4-브로모-2-플루오로-페닐아민(114 g, 0.6 mol)의 무수 THF (750 mL) 중 용액에 -78℃에서 헥산 중 1.6M nBuLi 용액(1500 mL, 2.4 mol)을, -60℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서, 비활성 대기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을, -60℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 TMSCl(256 mL, 2.0 mol) 방울로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0℃가 되도록 두고, 빙냉 2M HCl(대략 1L)에 부었다. 상기 혼합물을 10 분 동안 격렬히 교반한 다음, 유기 층을 분리하고, 물과 탄산 칼륨 포화 용액으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물을 연갈색 오일로 수득하였다 (89 g, 81%).
4- 시클로프로필 -2- 플루오로 - 페닐아민
Figure 112010046027914-pct00032
단계 1: 트리플루오로 - 메탄술폰산 3- 플루오로 -4-니트로- 페닐 에스테르
Figure 112010046027914-pct00033
3-플루오로-4-니트로페놀(12.5 g, 80 mmol) 및 트리플루오로메탄 술폰산 무수물(26.8 mL, 160 mmol)의 DCM (300 mL) 중 용액에 0℃에서 트리에틸아민(44.6 mL, 320 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 방치하여 실온까지 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0 내지 40% 시클로헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (12.8 g, 56% 수율).
Figure 112010046027914-pct00034
단계 2: 4- 시클로프로필 -2- 플루오로 -1-니트로-벤젠
Figure 112010046027914-pct00035
트리플루오로-메탄술폰산 3-플루오로-4-니트로-페닐 에스테르 (5.6 g, 19 mmol), 시클로프로필 보론산 (2.09 g, 23.3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.24 g, 1.5 mmol) 및 탄산 세슘 2M 수용액(30 mL, 60 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 중 교반되는 현탁액을 탈기시킨 다음, 90℃에서 아르곤 대기 하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 방치하여 실온까지 냉각시킨 다음 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이틀로 세척하였다. 여액을 세척(물, 염수)한 다음, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0-30% 펜탄 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (2.79 g, 81%).
Figure 112010046027914-pct00036
단계 3: 4- 시클로프로필 -2- 플루오로 - 페닐아민
탄소 상 팔라듐(200 mg, 10 중량%)의 IMS 중 슬러리를 4-시클로프로필-2-플루오로-1-니트로-벤젠(1.45 g, 8 mmol)의 IMS (50 mL) 중 탈기된 용액에 가하고, 대기를 비우고 질소로 다시 채운 후, 다시-비우고 수소로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 1 기압의 수소 하에 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연보라색 잔류물로 수득하였다 (1.19 g, 98%).
Figure 112010046027914-pct00037
2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-6- 포르밀아미노메틸 -니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00038
단계 1: 6- 클로로 -2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )니코틴산
Figure 112010046027914-pct00039
2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아민(64.7 g, 353 mmol)의 무수 THF (170 mL) 중 차가운 (-78℃) 용액에 LHMDS 용액(555 mL, 헥산 중 1 M, 555 mmol)을 45 분에 걸쳐 질소 대기 하에 적가하였다. -78℃에서 2.5 시간 후, 2,6-디클로로-니코틴산(33.8 g, 177 mmol)의 무수 THF (100 mL) 중 용액을 가하였다. 반응 혼합물으 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음 방치하여 실온까지 가온하였다. 실온에서 18 시간 교반 후, 분쇄 얼음으로 반응을 켄칭하고, 진한 HCl(대략 90 mL)을 가하여 pH를 pH 1로 조절하였다. 수득되는 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 수득되는 잔류물을 메탄올로 연속하여 3 회 삼출하고 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (46.7 g, 78%).
Figure 112010046027914-pct00040
단계 2: 6- 클로로 -2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00041
6-클로로-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)니코틴산(33.7 g, 99.5 mmol)의 디클로로메탄 (500 mL) 중 현탁액에 0℃에서 DIPEA(17.1 mL, 99.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, DMF (2 mL) 및 옥살릴 클로라이드(8.7 mL, 99.5 mmol)를 적가하였다 (주의: 비등성). 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, DIPEA(17.1 mL, 99.5 mmol)의 MeOH (500 mL) 중 용액에 0℃에서 45 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 탄산 수소 나트륨 포화 수용액에 이어 물과 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 포말로 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다 (36.4 g).
Figure 112010046027914-pct00042
단계 3: 6- 시아노 -2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00043
6-클로로-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐페닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르(4.8 g, 12.4 mmol), 시안화 아연(1.2 g, 10.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.6 g, 1.36 mmol)의 디메틸포름아미드 (14 mL) 중 탈기된 현탁액에 190℃에서 20 분 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 절차를 7회 반복하고 모든 반응 혼합물을 합하여 진공 하에 농축시켰다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 물 층을 분리하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (실리카, 구배 0% 내지 100%, 펜탄 중 디에틸 에테르) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (18.2 g).
Figure 112010046027914-pct00044
단계 4: 6- 아미노메틸 -2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00045
6-시아노-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)니코틴산 메틸 에스테르 (13.1 g, 38.2 mmol)의 메탄올 (285 mL) 중 현탁액에 염화 코발트(II)(18.2 g, 76.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화붕소 나트륨(14.5 g, 382 mmol)을 20 분에 걸쳐 분할하여 가하였다 (주의: 비등성). 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 진한 염산 (50 mL)을 가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 및 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 다음, 디에틸렌트리아민(9 mL)을 가하고 혼합물을 15 분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 백색 고체를 제거하고, 이를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 탄산 수소 나트륨 포화 용액에 이어 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하여, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (13.2 g, 100%).
Figure 112010046027914-pct00046
단계 5: 2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-6- 포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르
6-아미노메틸-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)니코틴산 메틸 에스테르(13.2 g, 38.2 mmol)의 포름산 (200 mL) 및 아세트산 무수물 (40 mL) 중 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켰다. 수득되는 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 탄산 수소 나트륨 포화 수용액에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (12.7 g, 89%).
Figure 112010046027914-pct00047
5- 클로로 - 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00048
단계 1, 방법 A: 6- 브로모메틸 -2- 클로로니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00049
2-클로로-6-메틸니코틴산 메틸 에스테르(100 g, 0.54 mol)의 DCE (1.0 L) 중 용액에 재결정된 N-브로모숙신이미드(124.7 g, 0.70 mol) 및 벤조일퍼옥시드(13.1 g, 0.05 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였고, 그 동안 상기 시약은 용해되어 암적색 용액이 되었다. 반응 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(200 mL)으로 희석하면 적색이 황색으로 옅어졌다. 물 층을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 하에 농축하여, 대략 40%의 목적 생성물을 함유하는 조 생성물(<138 g, <0.54 mol)을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112010046027914-pct00050
단계 1, 방법 B: 6- 브로모메틸 -2- 클로로니코틴산 메틸 에스테르 별법
Figure 112010046027914-pct00051
기계적으로 교반되는 2-클로로-6-메틸니코틴산 메틸 에스테르(147 g, 0.79 mol)의 DCE (1.5 L) 중 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (181.8 g, 0.635 mol) 및 AIBN(6.35 g, 0.04 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 72 시간 동안 가열하였고, 그 도중 시약은 용해되어 암적/갈색 용액이 되었다. 반응 혼합물을 식히고, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(1 L)으로 희석하면, 적색이 황색으로 옅어졌다. 층들을 분리하고, 물 층을 DCM(2 x 750 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 물 (1 L), 포화 염수(1 L)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 하에 농축하였다. 대략 46%의 목적 생성물을 함유하는 수득되는 황색 오일(235 g)을 더 정제하지 않고 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112010046027914-pct00052
단계 2, 방법 A: 2- 클로로 -6- 디포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00053
미정제 6-브로모메틸-2-클로로니코틴산 메틸 에스테르(<138 g, <0.54 mol)의 DMF (400 mL) 중 용액에 소듐 디포름아미드(56.3 g, 0.59 mol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 신속히 어두운 색이 되며, 약간의 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켰다. 수득되는 용액을 물(400 mL)로 세척하고, 물 층을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 실리카 (150 g) 위에 건조-로딩하고 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (SiO2 400 g, 시클로헥산 중 40% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (46 g, 두 단계에 걸쳐 33%).
Figure 112010046027914-pct00054
단계 2, 방법 B: 2- 클로로 -6- 디포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르
미정제 6-브로모메틸-2-클로로니코틴산 메틸 에스테르(235 g)의 DMF (500 mL) 중 용액에, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 소듐 디포름아미드(82 g, 0.878 mol)를 분할하여 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다 (주의. 반응 혼합물이 신속히 어두운 색이 되며, 약간의 발열이 관찰되었다). 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(400 mL)에 용해시켰다. 수득되는 용액을 물(2 x 400 mL)로 세척하고 물 층을 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 실리카 (200 g) 위에 건조-로딩하고, 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (SiO2 300 g, 10-30% 시클로헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (90.2 g, 두 단계에 걸쳐 44%).
Figure 112010046027914-pct00055
단계 3, 방법 A: 2- 클로로 -6- 포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00056
2-클로로-6-디포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르(53.0 g, 0.21 mol)의 메탄올 (300 mL) 중 용액에 물(3.72 mL, 0.21 mol)과 포름산(15.6 mL, 0.42 mol)을 가하고 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켰다. 수득되는 용액을 물(200 mL)로 세척하고 물 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였으며, 이는 가만히 두면 고체화하였다 (42.6 g, 90%).
Figure 112010046027914-pct00057
단계 3, 방법 B: 2- 클로로 -6- 포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르
2-클로로-6-디포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르(90.2 g, 0.352 mol)의 메탄올 (530 mL) 중 용액에 물(8 mL, 0.44 mol)과 포름산(27.6 mL, 0.73 mol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 서서히 환류시키면서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(400 mL)에 용해시켰다. 수득되는 용액을 물(400 mL)로 세척하고 물 층을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(300 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였으며, 이는 가만히 두면 고체화되었다 (79.78 g, 99%).
Figure 112010046027914-pct00058
단계 4: 5- 클로로이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
2-클로로-6-포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르(42.6 g, 0.19 mol)의 톨루엔 (400 mL) 중 현탁액에 옥시염화 인(V)(18.2 mL, 0.20 mol)을 가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식히고 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석한 다음 수산화 나트륨 용액(2 M)으로 처리하여 pH를 약 8로 조절하였다. 층들을 분리하고 물 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 후 목탄(약 5 g)을 가하고, 그 용액을 5 분 동안 혼합한 후 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 다갈색 고체로 수득하였다 (34.4 g, 88%).
Figure 112010046027914-pct00059
5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산
Figure 112010046027914-pct00060
단계 1: 2-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )-6- 포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00061
2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐페닐아미노)-6-포르밀아미노메틸-니코틴산 메틸 에스테르(10.3 g, 27.4 mmol)의 DCM (275 mL) 중 용액에 0℃에서 일염화 요오드를 DCM 중 용액(54.9 mL, 1M, 54.9 mmol)으로 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메타중아황산 나트륨 수용액(100 mL, 0.5 M)으로 세척하고, 물 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 주황색 검(11.6 g, 100%)으로 수득하였다.
Figure 112010046027914-pct00062
단계 2: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00063
2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르(11.6 g, 27.4 mmol)의 톨루엔 (160 mL) 중 현탁액에 옥시염화 인(V)(5.1 mL, 54.8 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 수득되는 잔류물을 얼음 위에 부었다. 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(40 mL)으로 세척하고 물 층을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (SiO2, 구배 0-70% DCM 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (5.6 g, 50%).
Figure 112010046027914-pct00064
단계 3: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산
5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(5.6 g, 13.6 mmol)의 IMS (50 mL) 중 용액에 수산화 나트륨 수용액(27.2 mL, 1M, 27.2 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 IMS를 제거하였다. 염산 수용액(1M)을 가하여 수득된 용액을 pH 약 5까지 산성화하면 침전물이 형성되었다. 생성물을 여과에 의해 수거하고 진공 하에 45℃에서 건조하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다 (5.4 g, 100%).
Figure 112010046027914-pct00065
5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르, 방법 A
Figure 112010046027914-pct00066
리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드(9.98 mL, 1M 용액, 9.98 mmol)의 THF(20 mL) 중 용액에, -70℃에서 질소 하에 15 분에 걸쳐, 2-플루오로-4-요오도 아닐린(1.01 g, 4.28 mmol) 및 5-클로로-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(1.0 g, 4.75 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액을 적가하여 담적색의 용액을 수득하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 가온하도록 방치하고, 염화 암모늄 포화 수용액(200 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0-40% 시클로헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (1.15 g, 65%).
Figure 112010046027914-pct00067
5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르, 방법 B
2-플루오로-4-요오도 아닐린(53.95 g, 0.256 mol) 및 5-클로로-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(62.0 g, 0.253 mol)의 THF (500 mL) 중 교반되는 현탁액에, -78℃에서 질소 하에, 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드(544 mL, 1M 용액, 0.544 mol)를 1 시간에 걸쳐 -65℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하여 적갈색 용액을 수득하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 -30℃까지 가온하도록 방치한 다음, 물(100 mL)을 가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 물(500 ml)로 희석하고, 혼합물을 2-메틸테트라히드로푸란(2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물에 이어 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르(600 mL)로 삼출하여 생성물을 황/갈색 고체로 수득하였다 (87.2 g, 83%).
Figure 112010046027914-pct00068
5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산
단계 1: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-6- 포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00070
2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐페닐아미노)-6-포르밀아미노메틸-니코틴산 메틸 에스테르(11.6 g, 30.9 mmol)의 DCM (300 mL) 중 용액에 -30℃에서 N-브로모 숙신이미드(5.56 g, 30.9 mmol)를 분할하여 가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분별하였다. 유기 층을 분리하고 물로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 주황색 검(11.8 g, 100%)으로 수득하였다.
Figure 112010046027914-pct00071
단계 2: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00072
2-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-6-포르밀아미노메틸니코틴산 메틸 에스테르(11.8 g, 30.9 mmol)의 톨루엔 (550 mL) 중 용액에 옥시염화 인(V)(3.16 mL, 34 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 처리 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0-30% DCM 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (5.4 g, 49%).
Figure 112010046027914-pct00073
단계 3: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산
5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(5.4 g, 15 mmol)의 IMS (110 mL) 중 용액에 수산화 나트륨 수용액(30 mL, 1M, 30 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 50 mL 부피가 되도록 진공 하에 농축시키고, 염산 수용액(1M)을 가하여 수득된 용액을 pH 약 2까지 산성화하여 침전을 형성시켰다. 침전을 여과에 의해 수거하고 진공 하에 35℃에서 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 진한 다갈색 고체로 수득하였다 (4.48 g, 85%).
Figure 112010046027914-pct00074
5-(2- 플루오로 -4- 시클로프로필페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산
Figure 112010046027914-pct00075
단계 1: 5-(2- 플루오로 -4- 시클로프로필페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카 르복실 산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00076
2-플루오로-4-시클로프로필 아닐린(395 mg, 2.61 mmol) 및 5-클로로-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(500 mg, 2.37 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에, 질소 하에 -70℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드(4.98 mL, 1M 용액, 4.98 mmol)를 적가하였다. -70℃에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 방치하여 가온한 다음, 염화 암모늄 포화 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0-50% 시클로헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 수득하였다 (573 mg, 60%).
Figure 112010046027914-pct00077
단계 2: 5-(2- 플루오로 -4- 시클로프로필페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카 르복실 산
5-(2-플루오로-4-시클로프로필페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(573 mg, 1.73 mmol)의 메탄올 (20 mL) 중 용액에 수산화 나트륨 수용액(10 mL, 1M, 10 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 약 20 mL 부피로 농축하고 수득되는 용액을 물(20 mL)로 희석하여 여과하였다. 염산 수용액(1M)을 가하여 상기 여액을 pH 약 1까지 산성화하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 45℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 진한 다갈색 고체로 수득하였다 (476 mg, 87%).
Figure 112010046027914-pct00078
5-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 , 방법 A
Figure 112010046027914-pct00079
단계 1: 5-(2- 플루오로 -4- 메틸술파닐 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카 르복실 산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00080
2-플루오로-4-메탄술파닐 페닐 아민(410 mg, 2.61 mmol)과 5-클로로-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(500 mg, 2.37 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에, -70℃에서 질소 하에 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드(4.98 mL, 1M 용액, 4.98 mmol)를 적가하였다. -70℃에서 30 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 방치하여 가온한 다음, 염화 암모늄 포화 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 염수소 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0-50% 시클로헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 수득하였다 (471 mg, 73%).
Figure 112010046027914-pct00081
단계 2: 5-(2- 플루오로 -4- 메탄술파닐 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카 르복실 산
5-(2-플루오로-4-메탄술파닐-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(471 mg, 1.45 mmol)의 메탄올 (20 mL) 중 용액에 수산화 나트륨 수용액(10 mL, 1M, 10 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 약 20 mL 부피로 농축하고 수득되는 용액을 물(20 mL)로 희석한 다음, 염산 수용액(1M)을 가하여 pH 약 1까지 산성화하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 45℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 진한 다갈색 고체로 수득하였다 (413 mg, 87%).
Figure 112010046027914-pct00082
5-(2- 플루오로 -4- 메틸술파닐 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 , 방법 B
Figure 112010046027914-pct00083
단계 1: 피리딘-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00084
피리딘-2,5-디카르복실산 (20 g, 120 mmol)의 디클로로메탄 (396 mL) 및 DMF (6.6 mL) 중 현탁액에 옥살릴 클로라이드(60.96 g, 480 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켰다. 상기 잔류물을 차가운 (0℃) 메탄올(276 mL)에 취하고 15 분 동안 교반하였다. 수득되는 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하였다. 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 생성물의 일부를 백색 침전물로 수거하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (수득된 물질의 합: 22.93 g, 98%).
Figure 112010046027914-pct00085
단계 2: 1- 옥시 -피리딘-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00086
피리딘-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르(22.93 g, 118 mmol)의 디클로로메탄 (472 mL) 중 차가운 (0℃) 용액에 3-클로로퍼벤조산(62.5 g, 278 mmol)을 분할하여 가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 상온까지 가온하였다. 18 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 수득되는 잔류물을 HMN 상에 흡착시켜 플래시 크로마토그래피를 수행함으로써 (Si-PPC, 구배 0% 내지 100%, 헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (17.08 g, 69%).
Figure 112010046027914-pct00087
단계 3: 6- 클로로 -피리딘-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00088
1-옥시-피리딘-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르(17.08 g, 81 mmol)의 톨루엔 (450 mL) 중 용액에 옥시염화 인(8.3 mL, 89 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 95℃까지 가열하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였으며 (11.97 g, 65%), 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112010046027914-pct00089
단계 4: 2- 클로로 -6- 히드록시메틸 -니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00090
염화 칼슘(19.54 g, 176 mmol)과 수소화붕소 나트륨(4.18 g, 110 mmol)의 무수 에탄올 (176 mL) 및 무수 THF (88 mL) 중 차가운 (0℃) 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후, 6-클로로-피리딘-2,5-디카르복실산 디메틸 에스테르(9.97 g, 44 mmol)를 가하였다. 0℃에서 6 시간 동안 더 교반 후, H2SO4(35 mL, 5M)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 1M NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 단리하여, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 100%, 헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (6.14 g, 69%).
Figure 112010046027914-pct00091
단계 5: 6- 아지도메틸 -2- 클로로 -니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00092
2-클로로-6-히드록시메틸-니코틴산 메틸 에스테르 (4.98 g, 24.8 mmol)의 디클로로메탄 (161 mL) 중 차가운 (0℃) 용액에 메실 클로라이드(2.5 mL, 29.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 실온까지 가온하고 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 디메틸포름아미드(62 mL)에 취하고, 소듐 아지드(4.03 g, 62 mmol)를 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 0℃로 식히고, 물(대략 50 mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 50%, 헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (4.76 g, 85%).
Figure 112010046027914-pct00093
단계 6: 6- 아미노메틸 -2- 클로로 -니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00094
6-아지도메틸-2-클로로-니코틴산 메틸 에스테르(4.75 g, 21 mmol)의 THF (189 mL) 및 물 (3.6 mL) 중 용액에 트리페닐포스핀(11 g, 42 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 메탄올과 함께 공비시켰다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 10%, 디클로로메탄 중 메탄올) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112010046027914-pct00095
단계 7: 2- 클로로 -6- 포르밀아미노메틸 -니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00096
6-아미노메틸-2-클로로-니코틴산 메틸 에스테르(740 mg, 3.7 mmol)의 포름산 (18.5 mL) 중 용액에 아세트산 무수물(3.7 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 톨루엔과 함께 3회 공비시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였으며 (757 mg, 90%), 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112010046027914-pct00097
단계 8: 2-(2- 플루오로 -4- 메틸술파닐 - 페닐아미노 )-6- 포르밀아미노메틸 -니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00098
2-클로로-6-포르밀아미노메틸-니코틴산 메틸 에스테르(123 mg, 0.54 mmol)의 톨루엔 (1.6 mL) 중 용액에 인산 칼륨(119 mg, 0.76 mmol), 2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아민 (102 mg, 0.65 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (12.8 mg, 0.014 mmol) 및 디시클로헥실-(2',6'-디이소프로폭시-비페닐-2-일)-포스판(25 mg, 0.054 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음 100℃에서 가열하였다. 25 시간 후, 반응 혼합물을 식히고, 에틸 아세테이트로 희석하고 염화 암모늄 포화 수용액, 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 삼출하여 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다 (43 mg, 23%).
Figure 112010046027914-pct00099
단계 9: 5-(2- 플루오로 -4- 메틸술파닐 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카 르복실 산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00100
2-(2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아미노)-6-포르밀아미노메틸-니코틴산 메틸 에스테르(309 mg, 0.89 mmol)의 톨루엔 (15.6 mL) 중 현탁액에 옥시염화 인(91 μl, 0.98 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 95℃로 가열하여 1 시간 동안 교반하였다. 식힌 반응 혼합물에 물(대략 2 mL)을 가하여 켄칭하고 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고 물에 이어 중탄산 나트륨 포화 수용액과 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축한 다음, 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 40%, 헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (150 mg, 51%).
Figure 112010046027914-pct00101
단계 10: 5-(2- 플루오로 -4- 메틸술파닐 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카 르복실 산
5-(2-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(150 mg, 0.45 mmol)의 IMS (10 mL) 중 용액에 수산화 나트륨(0.5 mL, 1M 수용액, 0.5 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축한 다음 물(대략 15 mL)에 취하고, 상기 수용액을 디에틸 에테르로 세척한 다음, 1M HCl을 사용하여 pH를 pH 3으로 조절하여 갈색 고체의 침전을 수득하였다. 침전을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기 층을 단리하고, 물에 이어 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (109 mg, 76%).
Figure 112010046027914-pct00102
5- 플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-6- 포르밀아미노메틸 -니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00103
단계 1: 6- 클로로 -5- 플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-니코틴산
Figure 112010046027914-pct00104
2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아민(19.2 g, 105 mmol)의 무수 THF (50 mL) 중 차가운 (-78℃) 용액에 LHMDS(160 mL, 헥산 중 1 M, 160 mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐 질소 대기 하에 적가하였다. -78℃에서 2 시간 후, 2,6-디클로로-5-플루오로-니코틴산(10.5 g, 50 mmol)의 무수 THF (30 mL) 중 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 방치하여 상온까지 가온하였다. 상온에서 18 시간 교반 후 반응을 물로 켄칭하고 진한 HCl을 가하여 pH 2로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 단리하고, 물에 이어 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 수득되는 잔류물을 메탄올로 삼출하고 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (8.7 g, 49%).
Figure 112010046027914-pct00105
단계 2: 6- 클로로 -5- 플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00106
6-클로로-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-니코틴산(7.6 g, 21.3 mmol)의 디클로로메탄 (100 mL) 및 DMF (1 mL) 중 현탁액에 옥살릴 클로라이드(9.1 mL, 106.4 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 교반한 다음 진공 하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켰다. 수득되는 잔류물을 차가운 (0℃) 메탄올(100 mL)에 취하였다. 수득되는 용액을 환류 하에 1 시간 동안 가열한 다음, 실온까지 식히고 여과하였다. 침전물을 차가운 메탄올로 세척하고 45℃에서 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (7.3 g, 92%).
Figure 112010046027914-pct00107
단계 3: 6- 시아노 -5- 플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00108
6-클로로-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르 (7.8 g, 21.2 mmol), 시안화 아연 (II) (1.84 g, 15.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4(2.43 g, 2.12 mmol)의 DMF (40 mL) 중 탈기된 현탁액에 150℃에서 15 분 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 디에틸 에테르와 펜탄으로 삼출한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (6.9g, 91%).
Figure 112010046027914-pct00109
단계 4: 6- 아미노메틸 -5- 플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00110
6-시아노-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르(5.7 g, 15.8 mmol)의 메탄올 (130 mL) 중 현탁액에 염화 코발트(II)(7.5 g, 31.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고 수소화붕소 나트륨(6.0 g, 158 mmol)을 30 분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분에 이어 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진한 염산(20 mL)을 가하여 반응을 켄칭하고 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 백색 고체를 제거하고, 이를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 용액에 이어 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (2.0g, 34%).
Figure 112010046027914-pct00111
단계 5: 5- 플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-6- 포르밀아미노메틸 -니코틴산 메틸 에스테르
6-아미노메틸-5-플루오로-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르(2.0 g, 5.5 mmol)의 포름산 (30 mL) 중 용액에 0℃에서 아세트산 무수물(6 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 수득되는 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시킨 다음, 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 수용액에 이어 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 암갈색 고체로 수득하였다 (2.1g, 100%).
Figure 112010046027914-pct00112
5-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-8- 플루오로 - 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카 르복실 산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00113
단계 1: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-5- 플루오로 -6- 포르밀아미노메틸 -니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00114
5-플루오로-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-6-포르밀아미노메틸-니코틴산 메틸 에스테르(2.6 g, 6.6 mmol)의 디클로로메탄 (65 mL) 중 용액에 -30℃에서 NBS(1.2 g, 6.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 그 유기 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액에 이어 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (2.49 g, 95%).
Figure 112010046027914-pct00115
단계 2: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-8- 플루오로 - 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-5-플루오로-6-포르밀아미노메틸-니코틴산 메틸 에스테르(2.49 g, 6.2 mmol)의 톨루엔 (60 mL) 중 현탁액에 옥시염화 인(0.65 mL, 7.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후 실온까지 식히고 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물에 이어 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 100%, 헥산 중 에테르) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (692 mg, 29%).
Figure 112010046027914-pct00116
8- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카 르복실 산
Figure 112010046027914-pct00117
단계 1: 5- 플루오로 -2-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-6- 포르밀아미노메틸 -니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00118
5-플루오로-2-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-6-포르밀아미노메틸-니코틴산 메틸 에스테르(2.4 g, 6.1 mmol)의 디클로로메탄 (15 mL) 중 용액에, 0℃에서 ICl(2.0 g, 12.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 아황산 나트륨 포화 용액에 이어 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (2.7 g, 98%).
Figure 112010046027914-pct00119
단계 2: 8- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00120
5-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-6-포르밀아미노메틸-니코틴산 메틸 에스테르(2.7 g, 6.2 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 중 현탁액에 옥시염화 인(1.1 mL, 12.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 다음 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물에 이어 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 50%, 헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (1.0 g, 39%).
Figure 112010046027914-pct00121
단계 3: 8- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산
8-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(500 mg, 1.17 mmol)의 IMS (10 mL) 중 용액에 수산화 나트륨 (1.75 mL, 1M 수용액, 1.75 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 물에 취하였다. 1N HCl 을 가하여 pH 1로 조절하였다. 형성된 침전을 여과해내고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (435 mg, 90%).
Figure 112010046027914-pct00122
아자이미다조[1,5-a]피리딘의 합성
5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00123
단계 1: 3,5- 디클로로 -피라진-2- 카르복실산
Figure 112010046027914-pct00124
디이소프로필아민(13.0 mL, 92.6 mmol, 2.3 eq.)의 무수 THF (300 mL) 중 용액에, -78℃에서 N2 하에, 1.6 M nBuLi의 헥산 용액(57.9 mL, 92.6 mmol, 2.3 eq.)을 적가하였다. 1 시간 후, 2,6-디클로로피라진의 무수 THF (6.0 g, 40.3 mmol) 중 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 분쇄 드라이 아이스 (고체 이산화 탄소) 위에 붓고, 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 세척하였다 (3 x 100 mL). 물 층을 0℃까지 식히고, 2N HCl을 이용하여 pH 약 2까지 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합쳐진 유기 추출물을 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 수득되는 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 50%, 디클로로메탄 중 메탄올) 목적 생성물을 베이지색 고체로 수득하였다 (3.16 g, 40.6%).
Figure 112010046027914-pct00125
단계 2: 5- 클로로 -3-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-피라진-2-카르복실산
Figure 112010046027914-pct00126
2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아민(3.8 g, 20.7 mmol, 2.0 eq)의 무수 THF (150 mL) 중 용액에, -78℃에서 N2 하에 1.0M LHMDS의 THF 중 용액(33.2 mL, 30 mmol, 3.2 eq)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 1 시간 후, 3,5-디클로로-피라진-2-카르복실산(2.0 g, 10.3 mmol)의 무수 THF (30 mL) 중 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 2 N HCl을 가하여 pH를 pH 2로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 물과 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 수득되는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Si-PPC, 구배 20 내지 50% 헥산 중 에틸 아세테이트, 이어서 0% 내지 30%, 디클로로메탄 중 메탄올) 목적 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (2.95 g, 83.8%).
Figure 112010046027914-pct00127
단계 3: 5- 클로로 -3-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00128
5-클로로-3-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-피라진-2-카르복실산 (2.95 g, 8.68 mmol)의 메탄올 (50 mL) 및 톨루엔 (100 mL) 중 용액에, 0℃에서 N2 하에 2M 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산 중 용액(9.55 mL, 19.0 mmol, 2.2 eq.)을 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 수득되는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Si-PPC, 구배 0 내지 50% 헥산 중 에틸 아세테이트) 목적 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (2.18 g, 71.1%).
Figure 112010046027914-pct00129
단계 4: 5- 시아노 -3-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00130
5-클로로-3-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.35 g, 3.82 mmol), 시안화 아연(II) (492.8 mg, 4.2 mmol, 1.1 eq.) 및 Pd(PPh3)4(551.0 mg, 0.48 mmol, 0.12 eq.)의 무수 디메틸포름아미드 (30 mL) 중 탈기된 현탁액에 150℃에서 18 분 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 부은 다음 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 상기 패드를 에틸 아세테이트로 잘 헹구었다 (2x). 합쳐진 여액을 50% 염수 (2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Si-PPC, 구배 0 내지 30%, 헥산 중 에틸 아세테이트) 갈색 오일을 수득하였다. MeOH로 삼출하여 목적 화합물을 주황색 고체로 수득하였다 (1.31 g, 99.8%).
Figure 112010046027914-pct00131
단계 5: 5- 아미노메틸 -3-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-피라진-2- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00132
5-시아노-3-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르(600 mg, 1.74 mmol)의 진한 빙초산 (12 mL) 중 용액에 탄소 상 10% Pd(120 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 진공으로 증발시키고 H2(3x)로 정화한 다음, H2 대기 하에 3.5 시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 목적 생성물을 HOAc 염으로 수득하였다.
Figure 112010046027914-pct00133
단계 6: 3-(2- 플루오로 -4- 트리메틸실라닐 - 페닐아미노 )-5- 포르밀아미노메틸 -피라진-2- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00134
상기 수득된 5-아미노메틸-3-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르(800 mg, 2.30 mmol)의 포름산 (12 mL) 및 아세트산 무수물 (4 mL) 중 용액을 상온에서 N2 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켰다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 포말로 수득하였다 (850 mg, 98.3%).
Figure 112010046027914-pct00135
단계 7: 3-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-5- 포르밀아미노메틸 -피라진-2-카 르복실 산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00136
3-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-5-포르밀아미노메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르(480 mg, 1.28 mmol)의 디클로로메탄(13 mL) 중 차가운 (0℃) 용액에, N2 하에 1M의 일염화 요오드의 디클로로메탄 중 용액(3.0 mL, 3.0 mmol, 2.4 eq)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 티오황산 나트륨 포화 수용액(약 3 mL)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 10 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 부었다. 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (548 mg, 99%).
Figure 112010046027914-pct00137
단계 8: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
3-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-포르밀아미노메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르(480 mg, 1.12 mmol)의 톨루엔 (18 mL) 중 현탁액에 옥시염화 인(0.42 mL, 4.4 mmol, 4.0 eq.)을 가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 식힌 다음, 중탄산 나트륨 포화 수용액(2 mL)으로 켄칭하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 20%, 에틸 아세테이트 중 메탄올) 황색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄-에테르-헥산으로부터 결정화하여 목적 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (190 mg, 41.3%).
Figure 112010046027914-pct00138
5-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00139
단계 1: 3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-5- 포르밀아미노메틸 -피라진-2-카 르복실 산 메틸 에스테르
Figure 112010046027914-pct00140
3-(2-플루오로-4-트리메틸실라닐-페닐아미노)-5-포르밀아미노메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르(1.84 g, 4.89 mmol)의 디클로로메탄 (50 mL) 중 -30℃ 용액에 N2 하에 NBS(0.96 g, 5.38 mmol, 1.1 eq.)를 가하고, 반응 혼합물을 -30℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 NBS(0.96 g, 5.38 mmol, 1.1 eq.)를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 18 시간 동안 가만히 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하였다. 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 메탄올로 삼출하여 목적 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (1.50 g, 80.1%).
Figure 112010046027914-pct00141
단계 2: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
3-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-5-포르밀아미노메틸-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르(1.40 g, 3.65 mmol)의 톨루엔 (100 mL) 중 현탁액에 옥시염화 인(1.50 mL, 16.1 mmol, 4.4 eq.)을 가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 N2 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 식힌 다음, 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 mL)으로 켄칭하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 70 내지 100%, 헥산 중 에틸 아세테이트에 이어, 0% 내지 2% 에틸 아세테이트 중 메탄올) 주황색 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 목적 생성물을 주황색 고체로 수득하였다 (1.26 g, 94.3%).
Figure 112010046027914-pct00142
5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 ) 이미다조 [1,5-a]피라진-6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00143
5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산(64.0 mg, 0.16 mmol)의 무수 THF (3.6 mL) 중 용액에 HOBt (56.5 mg, 0.42 mmol, 2.6 eq), DIPEA (0.073 mL, 0.42 mmol, 2.6 mmol) 및 EDCI(67.8 mg, 0.35 mmol, 2.2 eq)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 2 시간 동안 교반하였다. 수산화 암모늄 진한 수용액(0.50 mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 염화 암모늄 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 20% 디클로로메탄 중 메탄올) 오일을 수득하였다. DCM-에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다 (9.9 mg, 16.0%).
Figure 112010046027914-pct00144
실시예 5: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카르복실산 (2- 히드록시에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00145
단계 1, 방법 A: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2- 비닐옥시에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00146
5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2.10 g, 5.29 mmol) 및 O-(2-비닐옥시에틸)-히드록실아민(0.87 g, 8.46 mmol)의 DMF (30 mL) 중 용액에 EDCI 히드로클로라이드 (1.31 g, 6.90 mmol), HOBt (0.93 g, 6.90 mmol) 및 DIPEA(1.17 mL, 6.90 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 1:1 tert-부틸메틸에테르:에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 (20 mL)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 침전이 형성될 때까지 초음파 처리하여, 침전물을 여과에 의해 수거하고 진공 하에 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 다갈색 고체(1.55 g, 60%)로 수득하였다.
Figure 112010046027914-pct00147
단계 1, 방법 B: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2- 비닐옥시에톡시 )-아미드
5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(1.5 g, 3.64 mmol) 및 O-(2-비닐옥시에틸)히드록실아민(749 mg, 7.28 mmol)의 THF (30 mL) 중 용액에 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 THF 중 용액(18 mL, 1 M, 18 mmol)으로 5 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 1 시간 동안 교반 후, 염화 암모늄 포화 수용액으로 켄칭하였다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거한 다음, 디에틸 에테르 (10 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 초음파 처리하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (1.07 g, 61%).
Figure 112010046027914-pct00148
단계 1, 방법 C: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2- 비닐옥시에톡시 )-아미드
5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(82.17 g, 0.2 mol) 및 O-(2-비닐옥시에틸) 히드록실아민(40.73 g, 0.382 mol)의 무수 THF (1.27 L) 중 기계적으로 교반되는 용액에 5℃에서 N2 대기 하에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 THF (1 L, 1 M, 1 mol) 중 용액으로, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 1 시간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 20 분 동안 교반한 후 물(200 ml)과 포화 염수(350 mL)를 가하여 켄칭하였다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물(1.5 L)로 희석하여 2-메틸 테트라히드로푸란으로 추출하였다 (3 x 1 L). 유기 층을 물 (500 mL), 포화 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2CO3), 실리카 겔(200 g) 위에 흡수시키고, 용리액으로 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔(400 g) 위에서 정제하였다. 수득되는 조 생성물을 tert-부틸 메틸 에테르(400 mL)로 삼출하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (58.36 g, 60%).
Figure 112010046027914-pct00149
단계 2, 방법 A: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2- 히드록시에톡시 )-아미드
5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2-비닐옥시에톡시)-아미드(2.87 g, 5.95 mmol)의 메탄올 (45 mL) 중 현탁액에 염산 수용액(11.9 mL, 1M, 11.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였으며, 그 동안 고체가 용해되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 수득되는 용액을 1:1 tert-부틸메틸에테르:에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(20 mL)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 침전이 형성될 때까지 초음파 처리하고 침전물을 여과에 의해 수거하여 진공 하에 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (2.5 g, 92%).
Figure 112010046027914-pct00150
단계 2, 방법 B: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2- 히드록시에톡시 )-아미드
5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2-비닐옥시에톡시)-아미드(58.36 g, 0.12 mol)의 메탄올 (600 mL) 중 현탁액에 염산 수용액(242 mL, 1M, 0.242 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 45℃로 가온하였으며, 그동안 고체가 용해되었다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 식히고 진공 하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 수득되는 잔류물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 조 생성물을 여과에 의해 수거하고, 55℃에서 진공 하에 산화 인(V)으로 24 시간 동안 건조시켰다. 조 생성물을 서서히 식히며 기계적 교반 하에 IPA:H2O(1:1, v/v)(800 mL)로부터 결정화하였다. 생성물을 여과에 의해 수거하고 차가운 IPA:H2O(1:1, v/v)(100 mL)로 세척한 후, 55℃에서 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 연갈색 고체로 수득하였다 (50.2 g, 90%).
Figure 112010046027914-pct00151
실시예 6: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카르복실산 ((R)-2,3-디히드록시- 프로폭시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00152
단계 1: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00153
5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산(326 mg, 0.82 mmol)의 THF (4.1 ml) 중 용액에 O-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민(362 mg, 2.46 mmol), DIPEA (1.26 ml, 7.4 mmol), HOBt (327 mg, 2.46 mmol) 및 EDCI(471 mg, 2.46 mmol)을 가하고, 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액에 이어 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 10%, 디클로로메탄 중 메탄올) 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (364 mg, 84%).
Figure 112010046027914-pct00154
단계 2: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 ((R)-2,3-디히드록시- 프로폭시 )-아미드
5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-아미드(364 mg, 0.7 mmol)의 메탄올 (0.5 ml) 및 디클로로메탄 (0.5 ml) 중 용액을 SCX-2 카트리지 위에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올로 흘러 넘치게 하고, 암모니아의 메탄올 중 2M 용액을 사용하여 목적 생성물을 용리하였다. 적절한 분획을 합하고 감압 하에 농축한 다음, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 공비시켰다. 수득되는 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Si-PPC, 구배 0% 내지 10%, 디클로로메탄 중 메탄올)에 이어, 정제용 HPLC(제미니 (Gemini) 5 μm C6-페닐 250x21.20mm 컬럼, 용매 1 리터 당 20 mmol Et3N, 구배 아세토니트릴/물, 5 내지 98%, 변화 시간 25 분)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (77.6 mg, 23%).
Figure 112010046027914-pct00155
실시예 7: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카르복실산 ((S)-2-히드록시- 프로폭시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00156
5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (130 mg, 0.33 mmol)의 THF(1.7 mL) 중 용액에 (S)-1-아미노옥시-프로판-2-올 히드로클로라이드 (84 mg, 0.66 mmol), DIPEA (0.23 mL, 1.32 mmol), HOBt (88 mg, 0.66 mmol) 및 EDCI(126 mg, 0.66 mmol)를 가하였다. 상온에서 18 시간 교반 후, 추가의 (S)-1-아미노옥시-프로판-2-올 히드로클로라이드 (84 mg, 0.66 mmol), DIPEA (0.23 mL, 1.32 mmol), HOBt (88 mg, 0.66 mmol) 및 EDCI (126 mg, 0.66 mmol) 및 THF (1.7 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 로딩하였다. 다음, 카트리지를 메탄올로 세척하고, 암모니아의 메탄올 중 2M 용액을 이용하여 목적 화합물을 용리하였다. 적절한 분획을 합하여 감압 하에 농축하고 잔류물을 디클로로메탄과 함께 공비시켰다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0 내지 10%, 디클로로메탄 중 메탄올) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (17 mg, 11%).
Figure 112010046027914-pct00157
실시예 8: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카르복실산 (2- 히드록시에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00158
단계 1: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2- 비닐옥시에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00159
5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산(2.0 g, 5.7 mmol) 및 O-(2-비닐옥시에틸)-히드록실아민(0.71 g, 6.8 mmol)의 DMF (44 mL) 중 용액에 EDCI 히드로클로라이드 (1.42 g, 7.41 mmol), HOBt (1.0 g, 7.41 mmol) 및 DIPEA(0.97 mL, 5.69 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 1:1 디에틸에테르:에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(30 mL)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 침전이 형성될 때까지 초음파 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 1:1 디에틸에테르:에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 다갈색 고체로 수득하였다 (1.33 g, 53%).
Figure 112010046027914-pct00160
단계 2: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2- 히드록시에톡시 )-아미드
5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2-비닐옥시에톡시)-아미드(1.33 g, 3.05 mmol)의 메탄올 (40 mL) 중 현탁액에 염산 수용액(6.7 mL, 1M, 6.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 수득되는 잔류물을 1:1 디에틸에테르:에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(30 mL)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 침전물이 형성될 때까지 초음파 처리하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고 물에 이어 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (1.12 g, 90%).
Figure 112010046027914-pct00161
실시예 9: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카르복실산 ((S)-2-히드록시- 프로폭시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00162
5-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산(271 mg, 0.77 mmol)의 디옥산 (3.9 mL) 중 용액에 HOBT (306 mg, 2.3 mmol) 및 EDCI(442 mg, 2.3 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반한 다음, (S)-1-아미노옥시-프로판-2-올 히드로클로라이드 (294 mg, 2.3 mmol) 및 DIPEA(1.2 mL, 6.9 mmol)를 가하고, 혼합물을 상온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음 중탄산 나트륨 포화 수용액에 이어 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0 내지 100%, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트에 이어, 구배 0 내지 10%, 디클로로메탄 중 메탄올) 표제 화합물을 녹/황색 고체로 수득하였다 (80 mg, 25%).
Figure 112010046027914-pct00163
실시예 10: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-8- 플루오로 - 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 ((S)-2-히드록시- 프로폭시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00164
5-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-8-플루오로-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(351 mg, 0.92 mmol)의 IMS (10 mL) 중 용액에 수산화 나트륨(1.0 mL, 1M 수용액, 1.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1 시간 동안 가열한 다음 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시킨 다음 디옥산에 현탁시켰다. EDCI (353 mg, 1.84 mmol) 및 HOBt(248 mg, 1.84 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. (S)-1-아미노옥시-프로판-2-올 히드로클로라이드 (235 mg, 1.84 mmol) 및 DIPEA(0.63 mL, 3.68 mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트에 취한 다음 중탄산 나트륨 포화 수용액에 이어 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0 내지 10%, 디클로로메탄 중 메탄올) 담황색 고체를 수득하였고 (124 mg), 이를 정제용 HPLC로 더 정제하여 (제미니 5 μm C18 250x21.20mm 컬럼, 0.1% 포름산, 구배 아세토니트릴/물, 5 내지 85%, 변화 시간 15 분) 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (70 mg, 17%).
Figure 112010046027914-pct00165
실시예 11: 8- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2-히드록시- 에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00166
단계 1: 8- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2- 비닐옥시 - 에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00167
8-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (0.20 g, 0.48 mmol), O-(2-비닐옥시에틸)-히드록실아민 (55 mg, 0.53 mmol), EDCI (102 mg, 0.53 mmol), HOBt (72 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA(90 μL, 0.53 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반 후 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트(10 mL)에 용해시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액(10 mL)으로 세척한 다음, 수성 분획을 에티 아세테이트로 2회 추출하였다 (2 x 10 mL). 합쳐진 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (SiO2, 구배 0-10% DCM 중 메탄올) 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (200 mg, 83%).
Figure 112010046027914-pct00168
단계 2: 8- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2-히드록시- 에톡시 )-아미드
8-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드(200 mg, 0.39 mmol)의 메탄올 (1 mL) 중 용액을 SCX-2 컬럼 위에 로딩하였다. 컬럼을 메탄올(10 mL)로 세척한 다음, 생성물을 메탄올 중 암모니아(20 mL, 2M)로 용리시키고, 적절한 분획을 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 역상 정제용 HPLC를 수행하였다 (10-90% 아세토니트릴/물 0.1% 포름산, 페노미넥스 (Phenominex) 제미니 PhC6, 5 μm, 250 x 20 mm). 수득되는 생성물을 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액(10 mL)으로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 (2 x 10 mL) 합쳐진 유기물을 염수(20 mL)로 세척, 건조 (MgSO4) 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (88 mg, 39%).
Figure 112010046027914-pct00169
실시예 12: 8- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )-이미다조[ 1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 ((R)-2,3-디히드록시- 프로폭시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00170
단계 1: 8- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00171
8-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (235 mg, 0.57 mmol), O-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-히드록실아민 (92 mg, 0.62 mmol), EDCI (120 mg, 0.62 mmol), HOBt (84 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.62 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트(10 mL)에 용해시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액(10 mL)으로 세척하고, 수성 분획을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다 (2 x 10 mL). 합쳐진 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (SiO2, 구배 0-10% DCM 중 메탄올) 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (298 mg, 97%).
Figure 112010046027914-pct00172
단계 2: 8- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 ((R)-2,3-디히드록시- 프로폭시 )-아미드
8-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 ((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-아미드(298 mg, 0.55 mmol)의 메탄올 (5 mL) 중 용액에 디옥산 중 염산(2 mL, 4N, 8.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액(10 mL)으로 세척하고, 수성 분획을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다 (2 x 5 mL). 합쳐진 유기 분획을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 역상 정제용 HPLC를 수행하였다 (10-90% 아세토니트릴/물 0.1% 포름산, 페노미넥스 제미니 PhC6, 5 μm, 250 x 20 mm). 수득되는 생성물을 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액(10 mL)으로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하고 합쳐진 유기물을 염수(20 mL)로 세척, 건조 (MgSO4) 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (83 mg, 30%).
Figure 112010046027914-pct00173
실시예 13: 8- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 ((S)-2-히드록시- 프로폭시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00174
8-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol), HATU (130 mg, 0.34 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol) 및 (S)-2-히드록시-프로폭시-아미드 히드로클로라이드(44 mg, 0.34 mmol)의 THF (1 mL) 중 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL)와 1M HCl 사이에 분별하고, 유기 층을 단리하여 NaHCO3 포화 수용액 (2 x 5 mL) 및 염수(2 x 5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 역상 정제용 HPLC를 수행하여 (제미니 5 μm C18 250x21.20mm 컬럼, 0.1% 포름산, 구배 아세토니트릴/물, 5 내지 98%, 변화 시간 20 분) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (13 mg, 8%).
Figure 112010046027914-pct00175
실시예 14: 5-(2- 플루오로 - 메탄술파닐 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카 르복실 산 (2-히드록시- 에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00176
단계 1: 5-(2- 플루오로 -4- 메탄술파닐 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카 르복실 산 (2- 비닐옥시 - 에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00177
5-(2-플루오로-4-메탄술파닐-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (400 mg, 1.26 mmol), O-(2-비닐옥시에틸)-히드록실아민 (260 mg, 2.52 mmol) 및 HOBt(221 mg, 1.64 mmol)의 DMF (5 mL) 중 혼합물에 EDCI 히드로클로라이드 (312 mg, 1.64 mmol) 및 DIPEA(0.285 mL, 1.64 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트와 NaHCO3 포화 수용액의 사이에 분별하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하여 표제 화합물(263 mg, 52%)을 수득하였다.
Figure 112010046027914-pct00178
단계 2: 5-(2- 플루오로 -4- 메탄술파닐 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6-카 르복실 산 (2-히드록시- 에톡시 )-아미드
5-(2-플루오로-4-메탄술파닐-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드(263 mg, 0.65 mmol)의 메탄올 (10 mL) 중 용액에 1M 염산(1 mL, 1 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 진공 하에 농축한 다음 NaHCO3 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분별하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트로 삼출하고, 여과에 의해 수거된 고체에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0 내지 10%, DCM 중 메탄올) 표제 화합물을 다갈색 고체로 수득하였다 (123 mg, 50%).
Figure 112010046027914-pct00179
실시예 15: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -6-카 르복실 산 (2-히드록시- 에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00180
단계 1: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -6- 카르복실산
Figure 112010046027914-pct00181
5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 메틸 에스테르(140 mg, 0.34 mmol)의 무수 1,2-디클로로에탄 (2.5 mL) 중 용액에 트리메틸주석 히드록시드(215 mg, 1.19 mmol, 3.5 eq.)를 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1 시간 동안 가열한 다음 RT까지 식혔다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 1N HCl (3x), 물과 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 디클로로메탄-에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (132.1 mg, 97.7%).
Figure 112010046027914-pct00182
단계 2: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -6- 카르복실산 (2- 비닐옥시 - 에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00183
5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 (110 mg, 0.28 mmol), O-(2-비닐옥시-에틸)-히드록실아민 (45.6 mg, 0.44 mmol, 1.6 eq.) HATU (157.6 mg, 0.41 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA (96.0 μL, 0.55 mmol, 2.0 eq.)의 무수 DMF (4.2 mL) 중 혼합물을 N2 하에 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액에 이어 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 15%, 디클로로메탄 중 메탄올) 목적 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (24 mg, 18%).
Figure 112010046027914-pct00184
단계 3: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -6- 카르복실산 (2-히드록시- 에톡시 )-아미드
5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드(24.0 mg, 0.05 mmol)의 메탄올 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl(30 μL, 0.1 mmol, 2.5 eq.)을 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 N2 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축한 다음 에틸 아세테이트에 부었다. 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 25%, 디클로로메탄 중 메탄올) 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (11.6 mg, 51%).
Figure 112010046027914-pct00185
실시예 16: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -6-카 르복실 산 ((S)-2-히드록시- 프로폭시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00186
5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 (85 mg, 0.21 mmol)의 무수 DMF (1.0 mL) 중 용액에 (S)-1-아미노옥시-프로판-2-올 히드로클로라이드 (32.7 mg, 0.26 mmol, 1.2 eq.), DIPEA (0.13 mL, 0.77 mmol, 3.6 eq.), HOBt (36.0 mg, 0.26 mmol, 1.2 eq.) 및 EDCI(51.2 mg, 0.26 mmol, 1.2 eq.)를 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 용액, 50% 염수 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 40%, 에틸 아세테이트 중 메탄올) 오일을 수득하였다. 디클로로메탄-에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (10.7 mg, 10.6%).
Figure 112010046027914-pct00187
실시예 17: 5-(4- 시클로프로필 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2-히드록시- 에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00188
단계 1: 5-(4- 시클로프로필 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2- 비닐옥시 - 에톡시 )-아미드
Figure 112010046027914-pct00189
5-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산(400 mg, 1.29 mmol), O-(2-비닐옥시에틸)-히드록실아민 (265 mg, 2.57 mmol) 및 HOBt(225 mg, 1.67 mmol)의 DMF (5 mL) 중 혼합물에 EDCI 히드로클로라이드 (320 mg, 1.67 mmol) 및 DIPEA(0.290 mL, 1.67 mmol)를 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트와 NaHCO3 포화 수용액의 사이에 분별하고, 유기 층을 분리하여 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0-35%, 시클로헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 수득하였다 (270 mg, 53%).
Figure 112010046027914-pct00190
단계 2: 5-(4- 시클로프로필 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,5-a]피리딘 -6- 카르복실산 (2-히드록시- 에톡시 )-아미드
5-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2-비닐옥시-에톡시)-아미드(270 mg, 0.681 mmol)의 메탄올 (10 mL) 중 용액에 1M 염산(2 mL, 2 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 다음, NaHCO3 포화 수용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물을 TBME로 삼출하고, 고체를 여과에 의해 수거하여 표제 화합물을 회백색 고체(103 mg, 41%)로 수득하였다.
Figure 112010046027914-pct00191
실시예 18: (R)-N-(2,3- 디히드록시프로폭시 )-5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 ) 이미다조 [1,5-a]피라진-6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00192
단계 1: (R)-N-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )-5-(2- 플루오로 -4-요오도페닐아미노) 이미다조 [1,5-a]피라진-6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00193
5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산(100.0 mg, 0.25 mmol)의 무수 DMF (2.5 mL)의 용액에 (R)-O-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)히드록실아민 (40.7 mg, 0.28 mmol, 1.1 eq.), HOBt (37.3 mg, 0.27 mmol, 1.1 eq.), EDCI (53.0 mg, 0.27 mmol, 1.1 eq.) 및 N-메틸모르폴린(0.1 mL, 0.91 mmol, 3.6 mmol)을 순서대로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 80% 내지 100%, 헥산 중 에틸 아세테이트에 이어, 구배 0 내지 20% 에틸 아세테이트 중 메탄올) 황색 고체(72.6 mg, 54.8%)를 수득하였다.
Figure 112010046027914-pct00194
단계 2: (R)-N-(2,3- 디히드록시프로폭시 )-5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 ) 이미다조 [1,5-a]피라진-6- 카르복스아미드
(R)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드(69.5 mg, 0.13 mmol)의 무수 메탄올 (1.6 mL) 중 불균질 혼합물에, 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.13 mL, 0.5 mmol, 4.0 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 다음, 고체 황산 나트륨(200 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 실리카 위에 흡수시킨 다음, 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 40% 디클로로메탄 중 메탄올) 표제 화합물을 황색 포말로 수득하였다 (43.2 mg, 67.3%).
Figure 112010046027914-pct00195
실시예 19: N- 에톡시 -5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 ) 이미다조 [1,5-a]피라진-6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00196
5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 메틸 에스테르(165.0 mg, 0.40 mmol) 및 O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드(78.1 mg, 0.80 mmol, 2.0 eq)의 무수 THF (9.4 mL) 중 용액에 0℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드(THF 중 1M, 1.2 mL, 1.2 mmol, 3.0 eq)를 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반 후, 추가의 O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드 (234.3 mg, 2.40 mmol, 3.0 eq) 및 리튬 헥사메틸디실라지드(THF 중 1M, 3.6 mL, 3.6 mmol, 9.0 eq)를 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 다음, 중탄산 나트륨 포화 수용액(5 mL)으로 반응 혼합물을 켄칭하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 단리하고 물과 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 45% 내지 100%, 헥산 중 에틸 아세테이트에 이어, 구배 0 내지 15% 에틸 아세테이트 중 메탄올) 오일을 수득하였다. DCM-에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (33.7 mg, 19.1%).
Figure 112010046027914-pct00197
실시예 20: N-( 시클로프로필메톡시 )-5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 ) 이미다조 [ 1,5-a]피라진 -6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00198
O-(시클로프로필메틸)-히드록실아민 히드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여, N-에톡시-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112010046027914-pct00199
실시예 21: 5-(2- 플루오로 -4- 요오도페닐아미노 )-N- 메틸이미다조[1,5-a]피라진 -6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00200
5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 메틸 에스테르(108 mg, 0.26 mmol)의 무수 메탄올 (0.5 mL) 중 용액에 THF 중 2M 메틸아민(1.3 mL, 2.6 mmol, 10 eq)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 역상 정제용 HPLC를 수행하여 [제미니-NX (100x 30mm, 10 μm), 물/아세토니트릴 중 0.1% FA, 5-85%, 변화 시간 10 분, 유속 60 ml/분] 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (48.3 mg, 44.8%).
Figure 112010046027914-pct00201
실시예 22: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-N-(2-히드록시- 에톡시 ) 이미다조 [ 1,5-a]피라진 -6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00202
단계 1: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-N-(2-( 비닐옥시 ) 에톡시 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00203
5-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 메틸 에스테르(150 mg, 0.41 mmol) 및 O-(2-비닐옥시에틸)히드록실아민(127 mg, 1.23 mmol, 3.0 eq)의 무수 THF (7.5 mL) 중 교반되는 용액에 0℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드(THF 중 1M, 1.2 mL, 1.23 mmol, 3.0 eq.)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 단리하고 물과 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0 내지 5% 디클로로메탄 중 메탄올) 오일을 수득하였다. DCM-에테르-헥산으로부터 결정화하여 목적 생성물을 옅은 주황색 고체로 수득하였다 (160.2 mg, 89.4%).
Figure 112010046027914-pct00204
단계 2: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-N-(2-히드록시- 에톡시 )- 이미다조[1,5-a]피라진 -6- 카르복스아미드
5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-N-(2-(비닐옥시)에톡시)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드 (150 mg, 0.34 mmol)의 메탄올 (4.5 mL) 및 디클로로메탄 (8.9 mL) 중 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.13 mL, 0.5 mmol, 1.5 eq.)을 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하였다. 고체 탄산 나트륨(50 mg)을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실리카 위에 흡수시킨 다음 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0% 내지 15%, 디클로로메탄 중 메탄올) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (112.1 mg, 79.5%).
Figure 112010046027914-pct00205
실시예 23: (S)-5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-N-(2- 히드록시프로폭시 ) 이미다조 [1,5-a]피라진-6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00206
단계 1: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 ) 이미다조 [1,5-a]피라진-6- 카르복실산
Figure 112010046027914-pct00207
5-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여, 5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산과 유사한 방식으로 목적 화합물을 제조하였다.
Figure 112010046027914-pct00208
단계 2: (S)-5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-N-(2- 히드록시프로폭시 )이미다조[ 1,5-a]피라진 -6- 카르복스아미드
5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol)의 무수 DMF (1.5 mL) 중 용액에, (S)-1-아미노옥시-프로판-2-올 히드로클로라이드 (37.4 mg, 0.29 mmol, 1.03 eq.), HOBt (40.4 mg, 0.30 mmol, 1.05 eq.), EDCI (57.3 mg, 0.30 mmol, 1.05 eq.) 및 4-메틸모르폴린(0.15 mL, 1.36 mmol, 4.8 eq.)을 순서대로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 7 시간 동안 교반한 다음 에테르 (25 mL) 및 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 수득되는 잔류물에 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (Si-PPC, 구배 0 내지 40% 에틸 아세테이트 중 메탄올) 오일을 수득하였다. DCM-에테르-헥산으로부터 결정화하여 목적 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (30.3 mg, 25.0%).
Figure 112010046027914-pct00209
실시예 24: (R)-5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-N-(2,3- 디히드록시프로폭시 ) 이미다조 [1,5-a]피라진-6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00210
단계 1: (R)-5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-N-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 이미다조 [1,5-a]피라진-6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00211
(R)-O-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)히드록실아민을 출발 물질로 사용하여, 5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-N-(2-(비닐옥시)에톡시)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드와 유사한 방식으로 목적 화합물을 제조하였다.
Figure 112010046027914-pct00212
단계 2: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-N-(2-히드록시- 에톡시 ) 이미다조 [ 1,5-a]피라진 -6- 카르복스아미드
(R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드를 출발 물질로 사용하여 5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드와 유사한 방식으로 목적 화합물을 제조하였다.
Figure 112010046027914-pct00213
실시예 25: 5-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐아미노 )-N-( 시클로프로필메톡시 ) 이미다조 [ 1,5-a]피라진 -6- 카르복스아미드
Figure 112010046027914-pct00214
5-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여, N-(시클로프로필메톡시)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112010046027914-pct00215

Claims (29)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112012058603245-pct00216

    상기 식에서,
    Z1은 CR1이고;
    R1은 H이고;
    R1'는 H이고;
    Z2는 CR2이고;
    Z3은 CR3 또는 N이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 할로이고;
    R4는 H이고;
    Y는 W-C(O)-이고;
    W는
    Figure 112012058603245-pct00217
    이고;
    R5는 H이고;
    X1은 -OR11'이고;
    R11'는 C1-C12 알킬 또는 카르보시클릴이고;
    X4는
    Figure 112012058603245-pct00218
    이고;
    R6은 할로, 카르보시클릴 또는 -(CR19R20)n-SR16이고;
    R6'는 할로이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    이 때 상기 R11' 각각은 -(CR19R20)nOR16으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R16은 H이고;
    R19 및 R20은 H 또는 C1-C12 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Z3이 CR3인 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제2항에 있어서, R2가 H, Cl 또는 F인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제2항에 있어서, Y가 W-C(O)이고, W가 X1-N(R5)-이고, X1이
    Figure 112012058603245-pct00219

    Figure 112012058603245-pct00220
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서, X4가
    Figure 112012058603245-pct00221

    Figure 112012058603245-pct00222
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드;
    5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 ((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-아미드;
    5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 ((S)-2-히드록시-프로폭시)-아미드;
    5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드;
    5-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 ((S)-2-히드록시-프로폭시)-아미드;
    5-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-8-플루오로-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 ((S)-2-히드록시-프로폭시)-아미드;
    8-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드;
    8-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 ((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-아미드;
    8-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 ((S)-2-히드록시-프로폭시)-아미드;
    5-(2-플루오로-메탄술파닐-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드;
    5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드;
    5-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복실산 ((S)-2-히드록시-프로폭시)-아미드;
    5-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드;
    (R)-N-(2,3-디히드록시프로폭시)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드;
    N-에톡시-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드;
    N-(시클로프로필메톡시)-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드;
    5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-N-(2-히드록시-에톡시)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드;
    (S)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-N-(2-히드록시프로폭시)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드;
    (R)-5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-N-(2,3-디히드록시프로폭시)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드; 및
    5-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)이미다조[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009018657A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EA201000948A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы вирусной полимеразы
US8343977B2 (en) 2009-12-30 2013-01-01 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds
WO2011082267A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
PE20190262A1 (es) 2011-08-01 2019-02-25 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
KR101689946B1 (ko) 2012-06-08 2016-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료를 위한 포스포이노시타이드 3 키나제 억제제 화합물 및 화학치료제의 돌연변이체 선택성 및 조합물
BR112015022576A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc produto farmacêutico e seu uso, kit e método para tratar uma disfunção hiperproliferativa
US9532987B2 (en) 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
GB201321729D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
KR20220126813A (ko) 2014-03-14 2022-09-16 노파르티스 아게 Lag-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도
CN116617401A (zh) 2014-07-15 2023-08-22 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的组合物
CN108358939A (zh) * 2014-07-29 2018-08-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环化合物及其制备方法和用途
EP3659621A1 (en) 2014-09-13 2020-06-03 Novartis AG Combination therapies for cancer
BR112017006664A2 (pt) 2014-10-03 2017-12-26 Novartis Ag terapias de combinação
US20170248603A1 (en) 2014-10-06 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
US9988452B2 (en) 2014-10-14 2018-06-05 Novartis Ag Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
MA41338B1 (fr) * 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
PL3317301T3 (pl) 2015-07-29 2021-11-15 Novartis Ag Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
RS63125B1 (sr) 2015-11-03 2022-05-31 Janssen Biotech Inc Antitela koja se specifično vezuju za pd-1 i njihova upotreba
CN105399661A (zh) * 2015-12-14 2016-03-16 华东师范大学 2,6-二溴甲基吡啶的制备方法
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
WO2017180581A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3458455B1 (en) 2016-05-20 2021-06-16 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases
WO2018011100A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyrazolopyridine compounds for the treatment of infectious diseases
WO2018011160A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
JP7034133B2 (ja) * 2016-07-14 2022-03-11 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 感染性疾患の処置のためのカルボキシ ６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン化合物
EP3484886B1 (en) 2016-07-14 2020-03-04 Hoffmann-La Roche AG 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
WO2018036414A1 (zh) * 2016-08-23 2018-03-01 北京诺诚健华医药科技有限公司 稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医学上的应用
JP2020532982A (ja) 2017-09-08 2020-11-19 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの診断及び治療方法
CN111655288A (zh) 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
US20210008047A1 (en) 2018-02-13 2021-01-14 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
WO2019224718A2 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Janssen Biotech, Inc. Psma binding agents and uses thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CN113473978A (zh) * 2018-11-20 2021-10-01 恩福莱克逊治疗有限公司 用于治疗皮肤疾病氰基芳烃-苯胺化合物
MX2021007392A (es) 2018-12-20 2021-08-24 Novartis Ag Regimen de dosificacion y combinacion farmaceutica que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
MX2021009763A (es) 2019-02-15 2021-09-08 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona y usos de los mismos.
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
KR20220003023A (ko) * 2019-04-30 2022-01-07 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 옥살릴 피페라진
AU2020406350A1 (en) 2019-12-20 2022-08-11 Novartis Ag Uses of anti-TGF-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
US20240059789A1 (en) 2021-01-28 2024-02-22 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2022169780A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068773A1 (en) 2002-02-12 2003-08-21 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
US20050049276A1 (en) 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU11248A1 (ru) 1927-03-29 1929-09-30 В.С. Григорьев Способ очистки антрацена
CA920592A (en) * 1970-05-28 1973-02-06 Denzel Theodor Amino derivatives of pyrazolo-pyridine carboxylic acids and esters
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
WO1992018504A1 (fr) * 1991-04-22 1992-10-29 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. DERIVE DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE ET AGENT ANTI-INFLAMMATOIRECONTENANT CE DERIVE
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
DE69712496T2 (de) 1996-07-18 2002-08-29 Pfizer Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren
KR20000068248A (ko) 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT950059E (pt) 1997-01-06 2004-10-29 Pfizer Derivados de sulfona ciclicos
US6303636B1 (en) 1997-02-03 2001-10-16 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
EP0961780B1 (en) 1997-02-12 2007-04-11 Electrophoretics Limited Protein markers for lung cancer and use thereof
CA2299355C (en) 1997-08-08 2005-09-27 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
EP1004578B1 (en) 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
CZ20012498A3 (cs) * 1999-01-13 2002-08-14 Warner-Lambert Company Benzoheterocyklické sloučeniny a jejich pouľití jako inhibitorů MEK
PT1154774E (pt) 1999-02-10 2005-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese
KR20020015376A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법
DK1676845T3 (da) 1999-11-05 2008-09-15 Astrazeneca Ab Nye quinazolinderivater
WO2001053298A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Neurogen Corporation Imidazopyridines and related azacyclic derivatives as selective modulators of bradykinin b2 receptors
ATE369359T1 (de) 2000-02-15 2007-08-15 Sugen Inc Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
JP2002020386A (ja) * 2000-07-07 2002-01-23 Ono Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体
FR2811987A1 (fr) 2000-07-18 2002-01-25 Expansia Sa Procede de preparation du 2,2'-dithiobis(ethanesulfonate) de disodium
ATE374750T1 (de) 2000-07-18 2007-10-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co Serotoninwiederaufnahme-inhibitoren
BRPI0112584B8 (pt) * 2000-07-19 2021-05-25 Warner Lambert Co ésteres oxigenados de derivados de ácido benzidroxâmico de 4-iodofenilamino, composição farmacêutica e combinação
WO2003018057A1 (fr) 2001-07-26 2003-03-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remede contre le glaucome contenant en tant qu'ingredient actif un compose presentant un effet inhibiteur de la kinase pi3
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
US6894055B2 (en) 2001-10-24 2005-05-17 Iconix Pharmaceuticals Inc. Thieno-2′,3′ -5,6pyrimido[3,4-A]-1,2,4-triazole derivatives as modulators of phoshoinositide 3-kinase
US6908932B2 (en) 2001-10-24 2005-06-21 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
CA2464924A1 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
RU2300528C2 (ru) * 2002-03-13 2007-06-10 Эррэй Биофарма, Инк. N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
EP2130536B1 (en) 2002-03-13 2013-05-08 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
MXPA05000453A (es) 2002-07-10 2005-03-23 Applied Research Systems Derivados de benceno fusionados a azolidinona-vinilo.
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
EP1531813A1 (en) 2002-07-10 2005-05-25 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Use of compounds for increasing spermatozoa motility
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
MXPA05003058A (es) * 2002-09-19 2005-05-27 Schering Corp Nuevas imidazopiridinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
BRPI0416692A (pt) * 2003-11-19 2007-01-30 Array Biopharma Inc inibidores heterocìclicos de mek e métodos de emprego destes
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
JP2008521858A (ja) * 2004-12-01 2008-06-26 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム 過増殖性疾患を処置するための［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
TWI499420B (zh) 2006-12-07 2015-09-11 Hoffmann La Roche 肌醇磷脂３-激酶抑制劑化合物及使用方法
JP5710268B2 (ja) * 2007-12-19 2015-04-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド ８−アニリノイミダゾピリジン及びその抗ガン及び／又は抗炎症剤としての使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068773A1 (en) 2002-02-12 2003-08-21 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
US20050049276A1 (en) 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines

Also Published As

Publication number Publication date
DK2690101T3 (en) 2015-09-28
CA2706571A1 (en) 2009-07-09
AU2008343065B2 (en) 2012-04-05
TWI441820B (zh) 2014-06-21
PE20131210A1 (es) 2013-10-31
JP5421925B2 (ja) 2014-02-19
PE20091158A1 (es) 2009-08-28
US7923456B2 (en) 2011-04-12
PL2690101T3 (pl) 2015-12-31
IL205977A0 (en) 2010-11-30
SI2690101T1 (sl) 2015-10-30
WO2009085983A1 (en) 2009-07-09
US20100004269A1 (en) 2010-01-07
KR20100093608A (ko) 2010-08-25
US8288408B2 (en) 2012-10-16
US20110158990A1 (en) 2011-06-30
ZA201003625B (en) 2011-08-31
CY1114663T1 (el) 2016-10-05
EP2690101B1 (en) 2015-06-24
HK1188209A1 (en) 2014-04-25
HK1147254A1 (en) 2011-08-05
RU2441004C1 (ru) 2012-01-27
ES2546171T3 (es) 2015-09-21
NZ586802A (en) 2012-03-30
DK2222675T3 (da) 2013-11-04
US20130150584A1 (en) 2013-06-13
PL2222675T3 (pl) 2014-02-28
PT2690101E (pt) 2015-10-08
EP2690101A1 (en) 2014-01-29
CN101945870B (zh) 2012-10-03
CL2008003810A1 (es) 2009-05-22
TW200932745A (en) 2009-08-01
US20120309765A1 (en) 2012-12-06
SI2222675T1 (sl) 2013-12-31
HUE025192T2 (en) 2016-01-28
CA2706571C (en) 2012-11-27
AR069803A1 (es) 2010-02-17
ES2437141T3 (es) 2014-01-09
PT2222675E (pt) 2013-11-13
MY158829A (en) 2016-11-15
EP2222675B1 (en) 2013-09-11
BRPI0819529A2 (pt) 2015-05-26
CY1116681T1 (el) 2017-03-15
IL205977A (en) 2015-05-31
EP2222675A1 (en) 2010-09-01
JP2011507889A (ja) 2011-03-10
CN101945870A (zh) 2011-01-12
MX2010006800A (es) 2010-10-05
HRP20151002T1 (hr) 2015-10-23
AU2008343065A1 (en) 2009-07-09
US9206174B2 (en) 2015-12-08

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