CZ20012498A3 - Benzoheterocyklické sloučeniny a jejich pouľití jako inhibitorů MEK - Google Patents

Benzoheterocyklické sloučeniny a jejich pouľití jako inhibitorů MEK Download PDF

Info

Publication number
CZ20012498A3
CZ20012498A3 CZ20012498A CZ20012498A CZ20012498A3 CZ 20012498 A3 CZ20012498 A3 CZ 20012498A3 CZ 20012498 A CZ20012498 A CZ 20012498A CZ 20012498 A CZ20012498 A CZ 20012498A CZ 20012498 A3 CZ20012498 A3 CZ 20012498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
fluoro
methyl
iodo
Prior art date
Application number
CZ20012498A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Douglas Barrett
Alexander James Bridges
Haile Tecle
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ20012498A3 publication Critical patent/CZ20012498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

(57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce I, kde W představuje hydroxyskupinu, nebo deriváty karboxylové kyseliny, a Q představuje heterocyklokondenzovaný ortho-fenylenový zbytek. Tyto sloučeniny jsou užitečnéjako inhibitory MEK, zejména při léčení proliferačních chorob, jako rakoviny.
S (I)
O o CM
N O • · · · ··«·· • · · · · · · · φ* • · · · · ·· · · ·· t» 9 9 99 9 99 9 'X 001- οΑ W
Benzoheterocyklické sloučeniny a jejich použití jako inhibitorů MEK
Oblast techniky
Vynález se týká benzoheterocyklických sloučenin, jako benzoheteroarylových sloučenin, které vykazují farmakologickou aktivitu.
Dosavadní stav techniky
MEK enzymy jsou kinasy s dvojí specificitou, které se například podílejí na imunomodulaci, zánětu a proliferačních chorobách, jako je rakovina a restenosa.
Proliferační choroby jsou vyvolány defektem v systému intracelulární signalizace nebo mechanismu transdukce signálu některých proteinů. Defekty zahrnují změnu vnitřní aktivity nebo buněčné koncentrace jednoho či více ze signalizačních proteinů v signalizační kaskádě. Buňka může produkovat růstový faktor, který se váže k jejím vlastním receptorům za vzniku autokrinní smyčky, což neustále stimuluje proliferaci. Mutace nebo nadexprese intracelulárních signalizačních proteinů může vést k falešným mitogenním signálům v buňce. Některé z nejobvyklejších mutací se vyskytují v genech kódujících protein známý jako Ras, tj. G-protein, který je aktivován vazbou na GTP a inaktivován vazbou na GDP. Výše uvedené receptory růstových faktorů a řada jiných mitogenních receptorů, jsou-li aktivovány, vedou k přeměně stavu proteinu Ras z GDP-vázaného na GTP vázaný. Tento signál je zcela nezbytný pro proliferaci u většiny typů buněk. Defekty v tomto signalizačním systému, zejména v deaktivaci komplexu Ras-GTP, jsou u rakovin obvyklé a vedou k signalizační kaskádě pod chronicky aktivovaným Ras.
• ··· · · · · • ··«·· ·· ·
Aktivovaný Ras tedy vede k aktivaci kaskády serin/threonin kinas. Jednu ze skupin kinas, o které je známo, že pro svou vlastní aktivaci potřebuje aktivní Ras-GTP je skupina Raf. Tyto kinasy dále aktivují MEK (například MEK^ a MEK2), která poté aktivuje MAP kinasu, ERK (ERKj a ERK2). Aktivace MAP kinasy mitogeny se jeví jako nezbytná pro proliferaci; konstitutivní aktivace těchto kinas postačuje pro indukci buněčné transformace. Blokáda Ras signalizace, například za použití dominantního negativního proteinu Raf-1, může zcela inhibovat mitogenesi, ať. je indukována z receptorů buněčného povrchu nebo onkogenních mutantů Ras. Ačkoliv Ras samotný není protein kinasou, podílí se na aktivaci Raf a jiných kinas, s vysokou pravděpodobností prostřednictvím fosforylačního mechanismu. Jakmile jsou aktivovány, Raf a jiné kinasy fosforylují MEK na dvou blízce sousedících zbytcích šeřinu, v případě MEK-1 S218 a S222, které jsou nezbytné pro aktivaci MEK jako kinasy. MEK dále fosforyluje MAP kinasu jak na zbytku tyrosinu, Y185, tak na zbytku threoninu, T183, které jsou odděleny jedinou aminokyselinou. Tato dvojitá fosforylace aktivuje MAP kinasu alespoň stonásobně. Aktivovaná MAP kinasa poté může katalyzovat fosforylaci velkého počtu proteinů, včetně několika trankripčních faktorů a jiných kinas. Řada těchto MAP kinasových fosforylaci je mitogenicky aktivující pro cílový protein, jako kinasu, transkripční faktor nebo další buněčný protein. Kromě toho se Raf-1 a MEKK, jiné kinasy aktivující MEK i MEK samotný jeví jako kinasa integrující signál. Obvykle je MEK považována za vysoce specifickou pro fosforylaci MAP kinasy. Ve skutečnosti však dosud nebyl pro MEK prokázán žádný jiný substrát než MAP kinasa, ERK, a MEK nefosforyluje peptidy založené na MAP kinasové fosforylační sekvenci, nebo dokonce fosforyluje denaturovanou MAP kinasu. Také se zdá, že MEK je s MAP kinasou silně spojena před její fosforylaci, což napovídá, že fosforylace MAP kinasy prostřednictvím MEK může vyžadovat • » 0 ·
předchozí silnou interakci mezi těmito dvěma proteiny. Tento požadavek, a také neobvyklá specificita MEK napovídají, že mechanismus působení MEK na jiné protein kinasy může být natolik odlišný, aby bylo možno nalézt selektivní inhibitory MEK, pravděpodobně působící prostřednictvím alosterického mechanismu, a nikoliv prostřednictvím obvyklé blokády ATP vazebného místa.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde W představuje skupinu 0R-]_, NR2ORlř NRARB, NR2NRARB, O(CH2)2_4NRaRb nebo NR2(CH2)2_4NRaRb. Rx představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, fenylalkynylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku v alkynylové části, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, cykloalkylalkynylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 4 atomy uhlíku v alkynylové části, heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu (heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku)-alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylová části, (heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku)alkynyl se 3 až 4 atomy uhlíku v alkynylová části nebo (CH2)2-4nrcrD’ r2 Představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocyklický zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části. RA představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu, skupinu (cykloalkyl se až 8 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku)-alkenyl se 3 až atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku)-alkynyl se 3 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, (heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (aminosulfonyl)fenylskupinu, [(aminosulfonyl)fenyl]alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (aminosulfonyl)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (aminosulfonyl)cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku [(aminosulfonyl)cykloalkyl]alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo (CH2)2-4NRcRD· RB pře<3stavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylskupinu.
Q představuje jeden ze zbytků obecného vzorce (i) až (iii)
(i) (ii) (iii)
R3 představuje vodík nebo fluor; R4 představuje halogen, skupinu N02, SO2NRq(CH2)2_4NReRf, SO2NRgRF nebo (CO)T. T představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu (NRERF)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 0RF, -NRq(CH2)2_4NReRf nebo NRERF; Z představuje jeden ze zbytků obecného vzorce (iv) až (viii)
Ν N M r5 r6 ΝγΧι R? Χι-ψΝ r7
(iv) (v) (vi)
y 1 1
II · · N-x;N XN. -.N Re N
(vii) (viii)
Jeden z R5 a R6 představuje vodík nebo methylskupinu a druhý z R5 a R6 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, benzylskupinu nebo skupinu -M-E-G. M představuje kyslík, skupinu CO, S02, NRj, (CO)NRH, NRH(CO), NRH(SO2), (SO2)NRH nebo CH2. E představuje nebo (CH2)mO(CH2)p, kde 1 < (každý z parametrů map)<3a2< (m+p) < 4; nebo E chybí. G představuje skupinu RK, ORj nebo NRjRK, přičemž když p = 1, potom G představuje vodík. R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu,
2-pyridylskupinu, 3-pyridylskupinu, 4-pyridylskupinu, • ♦ · · ♦ * · ♦ < » · • · · ····· · · · skupinu (CH2)1_2Ar, kde Ar představuje fenyl-, 2-pyridyl-,
3-pyridyl- nebo 4-pyridylskupinu, SO2NRH(CH2)2-4nrJrK (CO) (CH2)2_4NRjRk nebo (CO)NRH(CH2) 2_4NRjRk. Xj_ představuje kyslík, síru, NRg nebo CHRg; X2 představuje kyslík, síru nebo CHR9; a X3 představuje kyslík nebo síru. V jednom provedení, pokud Xj a X2 představují CHRg, popsanou sloučeninou může být tautomerizovaný indol. Rg představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu,
2- pyridylskupinu, 3-pyridylskupinu, 4-pyridylskupinu, skupinu (CH2)1_2Ar, kde Ar představuje fenyl-, 2-pyridyl-,
3- pyridyl- nebo 4-pyridylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (alkyl se až 4 atomy uhlíku)NRLRM, přičemž R? a Rg dohromady, ale nepočítaje RL, RM, Rj a RK, nemají více než 14 atomů uhlíku. Rg představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, 2-pyridylskupinu, 3-pyridylskupinu, 4-pyridylskupinu, alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CO)ORp, (alkyl se 3 až 4 atomy uhlíku)NRLRM, (CO)NRjj(CH2 ) 2_4NRjjRj^, (COJNRjjRjj, (CO)(CH2 ) 2 —4—NR^Rj^ nebo (CH2)1_2Ar, kde Ar představuje fenylskupinu, 2-pyridylskupinu, 3-pyridylskupinu nebo 4-pyridylskupinu. Rg představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, 2-pyridylskupinu, 3-pyridylskupinu, 4-pyridylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CO)ORp, (alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2_4NRLRM, (CO)NRlRm, (CO)(CH2)2_4-NRlRm nebo (CH2)1_2Ar'/ kde Ar' představuje fenylskupinu, 2-pyridylskupinu, 3-pyridylskupinu nebo 4-pyridylskupinu. Rp představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)2_4NRLRM; R10 • · · · · · · ···· • · · ····· · · · představuje vodík, methylskupinu, halogen nebo skupinu N02; R11 představuje vodík, methylskupinu, halogen nebo N02· Každý z Rq, Rd, Re, Rf, Rj, RJZ RK, RL a RM je nezávisle zvolen z vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylskupiny; každá ze skupin NRCRD, NRERF, NRjRK a NRLRM může také nezávisle představovat morfolinyl-, piperazinyl-, pyrrolidinyl nebo piperadinylskupinu. Každý z RH, RN a Ro představuje nezávisle vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu. Každý z výše uvedených uhlovodíkových zbytků nebo heterocyklických zbytků je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, (amino)sulfonylskupiny a N02, přičemž každá z alkylových, cykloalkylových, alkenylových nebo fenylových skupin v definici výše uvedených substituentů je popřípadě dále substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny a skupiny N02. Kromě výše popsaných sloučenin jsou předmětem vynálezu také jejich farmaceuticky vhodné soli nebo estery s 1 až 7 atomy uhlíku.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) benzoheterocyklickou sloučeninu, například sloučeninu obecného vzorce I a (b) farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení proliferačních chorob, jako rakoviny, restenosy, psoriasis, autoimunitních chorob a atherosklerosy. Předmětem vynálezu jsou také způsoby léčení rakoviny související s MEK (včetně rakovin souvisejících s ras), solidní nebo hernatopoietické.
··*· · · · · · · · ··« ····· « · · • · · · · ·· · · · · * • · · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·· 4···
Jako příklady rakoviny je možno uvést rakovinu kolorekta, cervix, prsu, vaječníků a mozku, leukémii, rakovinu žaludku, nemalobuněčnou rakovinu plic, rakovinu slinivky a ledvin. Dalším předmětem vynálezu jsou způsoby léčení nebo zmírňování symptomů při odmítání xenoštěpu (transplantovaných buněk, kůže, končetin, orgánů nebo kostní dřeně), osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, cystické fibrosy, komplikací diabetes (jako diabetické retinopathie a diabetické nefropathie), hepatomegalie, kardiomegalie, mrtvice (jako ložiskového akutního ischemického záchvatu a globální mozkové ischemie), srdečního selhání, septického šoku, asthma a Alzheimerovy choroby. Sloučeniny podle vynálezu jsou také účinné jako protivirová činidla pro léčení virových infekcí, jako infekcí HIV, virem hepatitis (B) (HBV), lidským papillomavirem (HPV), cytomegalovirem (CMV) a virem Epstein-Barrové (EBV). Podstata těchto způsobů spočívá v tom, že se pacientu, který takové léčení potřebuje nebo trpí takovou chorobou nebo stavem, podává farmaceuticky účinné množství popsané sloučeniny nebo farmaceutické kompozice. Při těchto způsobech léčení je sloučenina podle vynálezu přednostně selektivním inhibitorem MEK.
Dalším předmětem vynálezu jsou způsoby kombinační terapie, jako způsob léčení rakoviny, přičemž tento způsob dále zahrnuje aplikace radiační terapie nebo chemoterapie, například za použití inhibitorů mitosy, jako taxanů nebo vínkových alkaloidů. Jako inhibitory mitosy je možno uvést paklitaxel, docetaxel, vinkristin, vinblastin, vinorelbin a vinflunin. Jako jiné terapeutické kombinace lze jmenovat kombinace MEK inhibitoru podle vynálezu a protirakovinového činidla, jako cisplatiny, 5-fluoruracilu, 5-fluor-2-4(1H,H)pyrimidindionu (5FU), flutamidu a gemcitabinu.
Chemoterapii nebo radiační terapii je podle potřeby pacienta možno aplikovat před podáváním popsané sloučeniny, současně s jejím podáváním nebo po jejím podávání.
Předmětem vynálezu jsou také syntetické meziprodukty a způsoby.
Další aspekty tohoto vynálezu jsou uvedeny v následujícím popisu, příkladech a patentových nárocích.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou benzoheterocyklické sloučeniny, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby použití těchto sloučenin a kompozic.
Podle jednoho aspektu jsou sloučeniny podle vynálezu inhibitory MEK. Jako zkoušky MEK inhibice je možno uvést kaskádovou zkoušku in vitro pro inhibitory MAP kinasové dráhy popsanou ve sloupci 6 řádku 36 až sloupci 7 řádku 4 US patentu 5 525 625 a zkoušku MEK in vitro popsanou ve sloupci 7 řádku 4 až 27 stejného patentu. Tyto patenty jsou citovány náhradou na přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu (viz také příklady 22 až 25 dále).
A. Pojmy
Dále jsou definovány významy některých pojmů a jejich obsah také vyplývá z jejich použití v celém textu.
Do rozsahu alkylskupin spadají alifatické (tj. hydrokarbylové nebo uhlovodíkové radikálové struktury obsahující atomy vodíku a uhlíku) s volnou valencí. Pod pojmem alkylskupina se rozumí struktury s řetězcem přímým i rozvětveným. Jako příklady alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, n-butyl-, isobutyl-, terc-butyl-, pentyl-, isopentyl-, 2,3-dimethyl• *« ·· <· · · ♦ · · · · ♦ · ♦ « · · • · · · · · · · · · · propyl-, hexyl-, 2,3-dimethylhexyl-, 1,1-dimethylpentyl-, heptyl- a oktylskupinu. Jako cykloalkylové skupiny lze jmenovat cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl- a cyklooktylskupinu.
Alkylskupiny mohou být substituovány 1, 2, 3 nebo více substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu (fluoru, chloru, bromu a jodu), hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, cykloalkylskupiny, arylskupiny, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, heterocyklického„zbytku a skupiny (heterocyklický zbytek)oxy. Jako konkrétní příklady lze uvést fluormethyl-, hydroxyethyl-,
2,3-dihydroxyethyl-, 2- nebo 3-furyl)methyl-, cyklopropylmethyl-, benzyloxyethyl-, (3-pyridyl)methyl-, (2- nebo 3-furyl)methyl-, (2-thienyl)ethyl-, hydroxypropyl-, aminocyklohexyl-, 2-dimethylaminobutyl-, methoxymethyl-, N-pyridylethyl-, diethylaminoethyl- a cyklobutylmethylskupinu.
Alkenylové skupiny jsou analogy alkylskupiny, avšak obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu (dva sousední sp2 atomy uhlíku). V závislosti na umístění dvojné vazby a substituentů (pokud jsou přítomny) geometrie dvojné vazby může být entgegen (E) nebo zusammen (Z), cis nebo trans. Podobně alkynylové skupiny obsahují alespoň jednu trojnou vazbu, (dva sousední sp atomy uhlíku). Nenasycené alkenylové skupiny mohou obsahovat jednu či více dvojných vazeb a nenasycené alkynylové skupiny mohou obsahovat jednu či více trojných vazeb. V úvahu přicházejí i skupiny obsahující kombinace dvojných a trojných vazeb. Stejně jako alkylskupiny, tyto nenasycené skupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený a mohou být substituované jak způsobem popsaným výše pro alkylskupiny, tak způsobem, který je v popisu ilustrován pomocí příkladů. Jako příklady alkenylskupin, alkynylskupin a jejich substituovaných forem je možno uvést cis-2-butenyl-, trans-2-butenyl-, 3-butynyl-, 3-fenyl-2-propynyl-, 3-(2'-fluorfenyl)-2-propynyl-, 3-methyl-(5-fenyl)-4-pentynyl-,
2-hydroxy-2-propyny1-, 2-methyl-2-propyny1-, 2-propenyl-,
4-hydroxy-3-butynyl-, 3-(3-fluorfenyl)-2-propynyl- a 2-methyl-2-propenylskupinu. Alkenylskupiny a alkynylskupiny v definici obecného vzorce I mohou například obsahovat 2 až 4 atomy uhlíku nebo 2 až 8 atomů uhlíku, přednostně 3 až 4 atomy uhlíku nebo 3 až 8 atomů uhlíku.
Jako obvyklejší formy substituovaných uhlovodíkových zbytků je možno uvést hydroxyalkyl-, hydroxyalkenyl-, hydroxyalkynyl-, hydroxycykloalkyl- a hydroxyarylskupinu a formy odpovídající prefixům amino-, halogen- (například fluor-, chlor- nebo brom-), nitro-, alkyl-, fenyl-, cykloalkyl- atd. nebo kombinace substituentů. Na základě obecného vzorce I je tedy jako substituované alkylskupiny možno uvést hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, nitroalkyl-, halogenalkyl-, alkylalkyl- (rozvětvené alkylskupiny, jako methylpentylskupinu), (cykloalkyl)alkyl-, fenylalkyl-, alkoxy-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, arylalkyl-, aryloxyalkyl- a arylalkyloxyalkylskupinu a skupinu (heterocyklický zbytek)alkyl- a (heterocyklický zbytek)oxyalkyl. R-L tedy zahrnuje hydroxyalkyl-, hydroxyalkenyl-, hydroxyalkynyl-, hydyroxycykloalkyl-, hydroxyaryl-, aminoalkyl-, aminoalkenyl-, aminoalkynyl-, aminocykloalkyl-, aminoaryl-, alkylalkenyl-, (alkylaryl)alkyl-, (halogenaryl)alkyl-, (hydroxyaryl)alkynylskupinu apod. Podobně RA zahrnuje hydroxyalkylskupinu a aminoarylskupinu, a Rg zahrnuje hydroxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu a skupinu hydroxyalkyl (heterocyklický zbytek)alkyl.
Jako heterocyklické zbytky, jejichž neomezujícím příkladem jsou heteroaryly, je možno uvést furyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thofenyl-, thiazolyl-, pyrrolyl-, imidazolyl-, 1,3,4-triazolyl-, tetrazolyl, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl- a indolylskupinu a jejich nearomatické protějšky. Jako další příklady heterocyklických zbytků lze jmenovat piperidyl-, chinolyl-, isothiazolyl-, piperidinyl-, morfolinyl-, piperazinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyrrolyl-, pyrrolidinyl-, oktahydroindolyl-, oktahydrobenzothiofuryl- a oktahydrobenzofurylskupinu.
Selektivní inhibitory MEK 1 nebo MEK 2 jsou sloučeniny, které inhibují enzymy MEK 1 nebo MEK 2, aniž by podstatně inhibovaly jiné enzymy, jako MKK3, PKC, Cdk2A, fosfQrylasa kinasu, EGF a PDGF receptorové kinasy a C-src. Selektivní inhibitory MEK 1 nebo MEK 2 vykazují hodnotu IC50 pro MEK 1 nebo MEK 2, která představuje alespoň jednu padesátinu (1/50) jejich hodnoty IC50 pro jeden z výše uvedených jiných enzymů. V přednostním provedení selektivní inhibitor vykazuje hodnotu IC50, která představuje alespoň 1/100, výhodněji 1/500, a ještě výhodněji 1/1000, 1/5000 nebo méně hodnoty jeho IC50 pro jeden či více z výše uvedených enzymů.
B. Sloučeniny
Jedním aspektem tohoto vynálezu jsou popsané sloučeniny obecného vzorce I znázorněného výše.
Jako provedení sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny, kde: (a) Q představuje skupinu obecného vzorce (i); (b) R3 představuje vodík nebo fluor; (c) R4 představuje fluor, chlor nebo brom; (d) R10 představuje vodík, methyl skupinu, fluor nebo chlor; (e) R1;l představuje methylskupinu, chlor, fluor, nitroskupinu nebo vodík; (f) Ri;l představuje vodík; (g) Ri:l představuje fluor; (h) každý z R10 a Ri:l představuje fluor; (i) Rjl představuje vodík, methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, isobutyl-, benzyl-, fenethyl-, allylskupinu, alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu (cykloalkyl se 3 až 5 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, (heterocyklický zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku nebo (CH2)2-4NRcRD' R1 představuje vodík nebo skupinu (cykloalkyl se 3 až 4 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; (k) R2 představuje vodík nebo methylskupinu; (1) RA obsahuje alespoň jeden hydroxylový substituent; (m) RA představuje vodík, methyl-, ethyl-, isobutyl-, hydroxyethyl-, fenyl-, 2-piperidin-l-ylethyl-,
2,3-dihydroxypropyl-, 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl-, 2-pyrrolidin-l-ylethyl- nebo 2-diethylaminoethylskupinu; a Rg představuje vodík; nebo kde RB představuje methylskupinu a RA představuje fenylskupinu; (n) W představuje skupinu NRARB nebo NR2NRARB; (o) W představuje skupinu NR2(CH2)2-4nRaRB nebo O(CH2)2_3NRARB; (p) W představuje skupinu NR2OR1; (q) W představuje skupinu OR-p (r) Z představuje skupinu vzorce (v); nebo (s) představuje skupinu NRg a R? představuje vodík; nebo (t) jejich kombinace. V obecném vzorci I jsou hodnoty Z vzhledem k fenylovému kruhu znázorněny v levo-pravé projekci, či v orientaci proti směru hodinových ručiček.
Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu mají sloučeniny obecného vzorce I strukturu, kde Q představuje zbytek obecného vzorce (i) nebo (ii); R3 představuje vodík nebo fluor; R4 představuje fluor, chlor nebo brom; R10 představuje vodík, methylskupinu nebo chlor; R-^ představuje chlor, fluor nebo vodík; R-j_ představuje vodík, methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, isobutyl-, benzyl-, fenethyl-, allylskupinu, alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu (cykloalkyl se 3 až 5 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, (heterocyklický zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku nebo (CH2)2_4NRcRd; představuje vodík nebo skupinu (cykloalkyl se 3 až 4 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; R2 představuje vodík nebo methylskupinu a Z představuje skupinu vzorce (v) nebo (vi). V jednom provedení tohoto aspektu Xj představuje skupinu NRg. Příkladem může být cyklopropylmethoxyamid 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-l-[(21-morfolinyl)ethyl]-2-(fenyl)benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny.
Provedení tohoto vynálezu také zahrnují sloučeniny, kde R10 představuje vodík; R10 představuje methylskupinu nebo chlor; a kde R10 představuje chlor. V některých provedeních R7 a Rg dohromady, nepočítaje RL, RM, Rj a RK, neobsahují více než 14 atomů uhlíku. Jako příklady je možno uvést sloučeniny, kde Ry a Rg dohromady obsahují: nejvýše 13 atomů uhlíku; nejvýše 7, 8 nebo 10 atomů uhlíku; 4 až 8 atomů uhlíku; 1 až 10 atomů uhlíku; 1 až 8 atomů uhlíku; a nejvýše 6 atomů uhlíku.
V přednostním provedení, když alespoň jeden z Rx, ^2' ^A' ^B' RC' RD' RE' RF' RI' RJ' RK' RL' RM' RG' RH' RN' Ro a Rp představuje alkenylskupinu nebo alkynylskupinu, potom dvojná nebo trojná vazba, kterou obsahují, nesousedí s místem připojení. Například v případě, že W představuje skupinu NR20R1, potom R2 přednostně představuje prop-2-ynylnebo but-2- nebo -3-enylskupinu, a méně výhodněji prop-1-ynyl- nebo but-l-enylskupinu.
Dále je uveden seznam některých z přednostních struktur, které je možno syntetizovat za použití způsobů znázorněných ve schématech 1, 2, 10 a 11. Volné kyseliny, volné hydroxamové kyseliny a cyklopropylmethylhydroxamáty jsou seskupeny společně. Například sloučeniny 1, 11 a 21 se liší pouze významem W (jak je definován v nárocích) a podobný vztah je mezi 2, 12 a 22. Mezi přednostní sloučeniny také patří 2-chloranaloga (obsahující 2-chlor namísto 2-methyl) uvedených sloučenin.
Jako příklady sloučenin je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z
7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny (APK IC50 = 47+17 nM);
7-f luor-6- (4-j od-2-methylf enylamino )benzooxazol-5-karboxylové kyseliny;
7-f luor-6- (4-j od-2-methylfenylamino) benzothiazol-5-karboxylové kyseliny;
7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny;
7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylové kyseliny;
7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
7-f luor-6- (4-j od-2-methylfenylamino )-2-( 2-dimethylaminoethyl) -lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
7- f luor-6- (4-j od-2-methylf enylamino) -l-acetylbenzoimidazol-5karboxylové kyseliny;
8- f luor-7- (4-j od-2-methylf enylamino) chinoxalin-6-karboxylové kyseliny;
7-fluor-6-(4-j od-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzooxazol-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-2-(2-dimethylaminoethyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-l-acetylbenzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 8-fluor-7-(4-jod-2-methylfenylamino)chinoxalin-6-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-j od-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzooxazol-5-karboxylové kyseliny;
4« ·· ·· 444« ·· · 4 4 * 0 ·· •4 44 444 444 cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-5-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino) benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-2-(2-dimethylaminoethyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-l-acetylbenzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 8-fluor-7-(4-jod-2-methylfenylamino)chinoxalin-6-karboxylové kyseliny a cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny.
Dále je uveden seznam příkladů reprezentující schémata 3 až 9. Stejně jako v předchozím případě jsou volné kyseliny, volné hydroxamové kyseliny a cyklopropylmethylhydroxamáty uvedeny ve společných skupinách. Například sloučeniny 31, 45 a 59 se liší pouze významem W (jak je definován v nárocích), a mezi sloučeninami 32, 46 a 60 je podobný vztah. Mezi přednostní sloučeniny také patří
2-chloranaloga (obsahující 2-chlor namísto 2-methyl) sloučenin z tohoto seznamu.
• · · • · <
-·♦· ** * · · ·· ·99 9
Jako příklady sloučenin ze schémat 3 až 9 je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z
4-fluor-5-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-6-karboxylové kyseliny;
4- fluor-5-(4-jod-2-methylfenylamino)benzooxazol-6-karboxylové kyseliny;,
5- (2-chlor-4-jodfenylamino)-6,7-difluor-3H-benzoimidazol-4karboxylové kyseliny;
6.7- difluor-2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-j od-2-methylfenylamino)-3H-benzoimidazol-4-karboxylové kyseliny;
6.7- difluor-5-(4-jod-2-methylfenylamino)benzooxazol-4-karboxylové kyseliny;
6.7- difluor-5-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-4-karboxylové kyseliny;
7.8- difluor-6-(4-j od-2-methylfenylamino)chinoxalin-5-karboxylové kyseliny;
6- (4-jod-2-methylfenylamino)-8-nitrochinoxalin-5-karboxylové kyseliny;
5-(4-jod-2-methylfenylamino)-8-nitrochinoxalin-6-karboxylové kyseliny;
8-chlor-5-(4-jod-2-methylfenylaminochinoxalin-6-karboxylové kyseliny;
4-dimethylamidu 3-cykloprpopyl-7-(4-jod-2-methylfenylamino)-3H-benzoimidazol-4,6-dikargboxylové kyseliny;
· • 4
«· r· • · 9 9 • · · • ··
9 9 •4 4···
7-brom-4- (4-jod-2-methylfenylamino )benzooxazol-5-karboxylové kyseliny;
7-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluorbenzotiazol-6-karboxylové kyseliny;
7-(4-jod-2-methylfenylamino) -4-nitrobenzooxazol-6-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 4-fluor-5-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-6-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 4-fluor-5-(4-jod-2-methylfenylamino)benzooxazol-6-karboxylové kyseliny;, hydroxyamidu 5-(2-chlor-4-jodfenylamino)-6,7-difluor-3H-benzoimidazol-4-karboxylvé kyseliny;
hydroxyamidu 6,7-dif luor-2-( 2-hydroxyethyl)-5-(4-jod-2-methylfenylamino)-3H-benzoimidazol-4-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 6,7-difluor-5-(4-jod-2-methylfenylamino)benzooxazol-4-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 6,7-dif luor-5-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-4-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7,8-difluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)chinoxalin-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 6-(4-jod-2-methylfenylamino)-8-nitrochinoxalin-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 5-(4-j od-2-methylfenylamino)-8-nitrochinoxalin-6-karboxylové kyseliny;
• ·· «0 • 0 00 00
·· 0 0 • 9 9 0 0 0 0
0 0 0 0 0 090 0 0 0
0 0 0 0 0 9 9 0 0 0
-··· 00 00 00 0* 0Φ00
hydroxyamidu 8-chlor-5-(4-jod-2-methylfenylaminochinoxalin-6-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 4-dimethylamidu 3-cykloprpopyl-7-(4-jod-2-methylfenylamino)-3H-benzoimidazol-4,6-dikarboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-brom-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzooxazol-5-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluorbenzotiazol-6-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu 7-(4-jod-2-methylfenylamino)-4-nitrobenzooxazol-6-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 4-fluor-5-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-6-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 4-fluor-5-(4-jod-2-methylfenylamino)benzooxazol-6-karboxylové kyseliny;, cyklopropylmethoxyamidu 5-(2-chlor-4-jodfenylamino)-6,7-difluor-3H-benzoimidazol-4-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 6,7-difluor-2-(2-hydroxyethyl)-5-(4-jod-2-methylfenylamino)-3H-benzoimidazol-4-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 6,7-difluor-5-(4-jod-2-methylfenylamino )benzooxazol-4-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 6,7-difluor-5-(4-jod-2-methylfenylamino )benzothiazol-4-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 7,8-difluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino )chinoxalin-5-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 6-(4-jod-2-methylfenylamino)-8-nitrochinoxalin-5-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 5-(4-jod-2-methylfenylamino)-8-nitrochinoxalin-6-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 8-chlor-5-(4-jod-2-methylfenylaminochinoxalin-6-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 4-dimethylamidu 3-cykloprpopyl-7-(4jod-2-methylfenylamino)-3H-benzoimidazol-4,6-dikarboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 7-brom-4-(4-jod-2-methylfenylamino)benzooxazol-5-karboxylové kyseliny;
cyklopropylmethoxyamidu 7-(2-chlor-4-jodfenylamino)-4-fluorbenzotiazol-6-karboxylové kyseliny a cyklopropylmethoxyamidu 7-(4-j od-2-methylfenylamino)-4-nitrobenzooxazol-6-karboxylové kyseliny.
C. Syntéza
Popsané sloučeniny je možno syntetizovat způsoby znázorněnými ve schématech 1 až 22 nebo podobnými způsoby. Strategie při syntéze je ilustrována v příkladech provedení 1 až 11.
- 22 • · · · · • · · · ···
Schéma 1
H Xj’R « nebo
h-o-r12 katalyzátor
• ·
HO^O HO^O
ΐίΎ1 R]3 H-N-Rj4 Xa h-o-rI2
Ο2Νζγ\ 1., báze o2NAyJxR3 . Z-Ns_ katalyzátor
nitrace
HO. T°
H-x2 R89nebo 9 R Q V1!
nebo JI Λ
9 O,N T R3
r4
R4
- 26 *9 9 · 9
9 9 9999
Schéma 5
deprotekce
R12 x° .0 1 H Rjo
jodační — R7—JÍ ΛγΝ.
činidlo Xi RS
1 R3 r4 kil
2Ί
H-O-R12 Ri/0' H2N . ^.0
7 Li h2nx Rio II
katalyzátor o2n ‘Rj R)<
r4
redukční činidlo
jodační činidlo
deesterifikace
H r2-n-O-R,
- 28 • ·
Schéma 7
i ··· · · · · ··
Schéma 8
8/9 jodační činidlo
deesten-
fikace
H-X2-R 8/9
[
H r2-n-o-r.
···· · · · · · · · • · · · · ··· 9 9 ♦ ·«« 9 9 9 9 9 9 9 ··· ·· ·· ·· ·· ····
Schéma 9
Li
H-O-Ri2 katalyzátor
redukční činidlo
diazoti-
1) zace
2) HXf
deprotekce
O
A,
jodační činidlo
R2-N-O-R!
deesterifikace i
·« ·· ♦ 9 9· ··
9 9· • 9·
99····
Schéma 10
A=NO2 / NH2
jodační činidlo
deesterifikace
I
H
R2-N-O-R]
I • 9 • 999 ·· ··
Schéma 11
jodační činidlo
I «· 4« *φ·· ·« • · 4 · Φ«444 • « 4 4 «44 4 4· « ♦ Φ · Φ · 4 4 4 4 Φ
ΦΦ ·· 44 444 4
D. Použití
Popsané látky jsou užitečné jak při profylaxi, tak i při léčení chorob nebo stavů uvedených výše, a také chorob nebo stsavů modulovaných MEK kaskádou. Jako jejich příklady je možno uvést mrtvici, srdeční selhání, osteoarthritis, rheumatoidní arthritis, odmítání transplantovaného orgánu a různé nádory, jako nádory vaječniků, plic, slinivky, mozku, prostaty a kolorekta.
1. Dávkování
Odborník v tomto oboru bude schopen na základě' známých postupů stanovit dávku vhodnou pro pacienta při respektování takových faktorů, jako věku, hmotnosti, celkového zdravotního stavu, typu bolesti vyžadující léčení a jiné medikaci. Obvykle bude účinná látka ležet v rozmezí od 0,1 do 1000 mg/kg za den, přednostně mezi 1 až 300 mg/kg tělesné hmostnosti, a denní dávky podávané dospělému subjektu o normální hmotnosti budou v rozmezí od 10 do 5000 mg. Obchodně dostupné 100, 200, 300 nebo 400mg tobolky nebo jiné formulace (jako kapalné formulace a potahované tablety) je možno podávat popsanými způsoby.
2. Formulace
Jako dávkovači jednotky je možno uvést tablety, tobolky, pilule, prášky, granule, vodné a nevodné roztoky a suspenze pro perorální podávání a parenterální roztoky balené v kontejnerech přizpůsobených pro rozdělení na jednotlivé dávky. Jednotkové dávkovači formy také mohou být přizpůsobeny pro různé způsoby podávání, jako jsou formulace pro řízené uvolňování, jako subkutánní implantáty. Jako způsoby podávání lze jmenovat podávání perorální, rektální, parenterální (intravenosní, intramuskulární, subkutánní), • ·· *· ·· ·» ·· ·· · · «·· ···· « « · · » ··· * * »* » · · ···· »♦· ·«· ·· ·· ·· ·· ···♦ intracisterální, intravaginální, intraperitoneální, intravesikální, lokální (kapky, pudry, masti, želé nebo krémy) a inhalační (bukální nebo nasální sprej) podávání.
Jako parenterálni formulace je možno uvést farmaceuticky vhodné vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze, emulze a sterilní prášky pro jejich přípravu. Vhodnými nosiči jsou například voda, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol), rostlinné oleje a injektovatelné organické estery, jako ethyloleát. Tekutost je možno udržovat za použití potahovacích látek, jako lecithinu, povrchově aktivních látek nebo udržováním vhodné velikosti částic. Jako nosiče pro pevné dávkovači formy lze uvést (a) plniva, (b) pojivá, (c) smáčedla, (d) rozvolňovadla, (e) zpomalující přísady, (f) urychlovače absorpce, (g) adsorbanty, (h) lubrikanty, (i) pufrovací činidla a (j) propelenty.
Kompozice také mohou obsahovat adjuvanty, jako konzervační činidla, smáčedla, emulgátory a dispergační činidla; antimikrobiální činidla, jako parabeny, chlorbutanol, fenol a kyselinu sorbovou; isotonická činidla, jako cukr nebo chlorid sodný; činidla prodlužující absorpci, jako stearan hlinitý a želatinu; a činidla podporující absorpci.
3. Příbuzné sloučeniny
Předmětem vynálezu jsou popsané sloučeniny, jim blízce příbuzné farmaceuticky vhodné formy, jako soli, estery, amidy, hydráty nebo jejich solvatované formy; maskované nebo chráněné formy; a racemické směsi nebo enantiomerně nebo opticky čisté formy.
Farmaceuticky vhodné soli, estery a amidy zahrnují karboxylátové soli (např. alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku,
• ·· • 9 9 · « 9 9 9 • 9 • 9 • • 9 9 99 9 9 • 9 99 • 9 9 •
9 9 9
— «9 9 99 99 * 9 99 9 99 9 9
cykloalkyl, aryl, heteroaryl nebo nearomatický heterocyklus), adiční soli s aminokyselinami, estery a amidy, které vykazují příznivý poměr přínos/riziko, jsou farmakologicky účinné a vhodné pro kontakt s tkáněmi pacienta bez nežádoucí toxicity, podráždění nebo alergické odpovědi. Jako příklady solí je možno uvést hydrobromidy, hydrochloridy, sulfáty, hydrogensulfáty, nitráty, acetáty, oxaláty, valeráty, oleáty, palmitáty, stearáty, lauráty, boráty, benzoáty, laktáty, fosfáty, p-toluensulfonáty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, tartráty, naftoáty, methansulfonáty, glukoheptanoáty, laktobionáty a laurylsulfonáty. Soli mohou obsahovat kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku, jakož i netoxické amonium, kvarterní amonium a aminové kationty, jako tetramethylamonium, methylamin, trimethylamin a ethylamin. Viz například S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1 až 19 (tato publikace je citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu). Jako reprezentativní příklady farmaceuticky vhodných amidů sloučenin podle vynálezu lze uvést amidy odvozené od amonia, primární alkylaminy s 1 až 6 atomy uhlíku a sekundární dialkylaminy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Jako sekundární aminy je možno uvést pěti- nebo šestičlenné heterocyklické nebo heteroaromatické zbytky obsahující alespoň jeden atom dusíku a popřípadě 1 až 2 přídavné heteroatomy. Přednostními amidy jsou amidy odvozené od amonia, primárních alkylaminů s 1 až 3 atomy uhlíku a dialkylaminů s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Jako reprezentativní příklady farmaceuticky vhodných esterů sloučenin podle vynálezu je možno uvést alkylestery s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylestery s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylestery a fenylalkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Přednost se dává methylesterům.
• *0 0« 09 • 1 • 0
·· * v • 9 0 9 9 • 0
0 0 0 • · 9«· 9 0 9
• · · 9 · · 0 · 0 9 0 9
• · · • · • 0 0 · 9
*·· *0 00 0 · • 9 9000
Do rozsahu vynálezu také spadají popsané sloučeniny, v nichž je jedna či více funkčních skupin (například hydroxyskupin, aminoskupin nebo karboxyskupin) maskováno chránícími skupinami. Některé z těchto maskovaných či chráněných sloučenin jsou farmaceuticky vhodné, jiné budou užitečné jako meziprodukty. Syntetické meziprodukty a popsané způsoby a jejich nepodstatné modifikace rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Chrániči skupiny hydroxyskupiny
Jako chránící skupiny hydroxyskupiny je možno uvést ethery, estery a ochranu pro 1,2- a 1,3-dioly. Jako etherové chránící skupiny lze jmenovat methylether, substituovaný methylether, substituovaný ethylether, substituovaný benzylether, silylethery a konverzi silyletherů na jiné funkční skupiny.
Substituované methylethery
Jako substituované methylethery je možno uvést methoxymethyl, methylthiomethyl, terc-butylthiomethyl, (fenyldimethylsilyl)methoxymethyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, p-ethoxybenzyloxymethyl, (4-methoxyfenoxy)methyl, guaiakolmethyl, terc-butoxymethyl, 4-pentenyloxymethyl, siloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, 2-(5-trimethylsilyl)ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-methoxycyklohexyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydropyranyl S,S-dioxido, l-[(2-chlor-4-methyl)fenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothiofuryl a 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-ethanobenzofuran-2-yl.
• 9 β · · ♦ ·· · • · 9 · · · ·<
9 9 · ···· ·*
Substituované ethylethery
Jako substituované ethylethery lze uvést 1-ethoxyethyl, l-(2-chlorethoxy)ethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl,
1-methyl-l-benzyloxyethyl, l-methyl-l-benzyloxy-2-fluorethyl,
2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-(fenylselenyl)ethyl, terc-butyl, allyl, p-chlorfenyl, p-methoxyfenyl,
2,4-dinitrofenyl a benzyl.
Substituované benzylethery
Substituované benzylethery zahrnují: p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halogenbenzyl, 2,6-dichlorbenzyl, p-kyanobenzyl, p-fenylbenzyl, 2- a 4-pikolyl, 3-methyl-2-pikolyl N-oxido, difenylmethyl, p,p'-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl, p-methoxyfenyldifenylmethyl, di(p-methoxyfenyl)fenylmethyl, tri(p-methoxyfenyl)methyl, 4-(4'-bromfenylacyloxy)fenyldifenylmethyl, 4,4',4-tris(4,5-dichlorftalimidofenyl)methyl, 4,4 ' , 4-tris(levulinoyloxyfenyl)methyl, 4,4',4-tris(benzoyloxyfenyl)methyl, 3-(imidazol-l-ylmethyl(bis-(4',4-dimethoxyfenylJmethyl, 1,1-bis(4-methoxyfenyl)-1'-pyrenylmethyl,
9-anthryl, 9-(9-fenyl)xanthenyl, 9-(9-fenyl-10-oxo)anthryl,
1,3-benzodithiolan-2-yl a benzisothiazolyl S,S-dioxido.
Silylethery
Silylethery zahrnují trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethoxyhexylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmethylsilyl a terc-butylmethoxyfenylsilyl.
♦
·· • · · • · >· · ·
Estery
Esterové chránící skupiny zahrnují estery, karbonáty, asistované štěpení, směsné estery a sulfonáty.
Estery
Jako příklady ochranných esterů je možno uvést formiát, benzoylformiát, acetát, chloracetát, dichloracetát, trichloracetát, trifluoracetát, methoxyacetát, trifenylmethoxyacetát, fenoxyacetát, p-chlorfenoxyacetát, p-P-fenylacetát, 3-fenylpropionát, 4-oxopentanoát (levulinát),
4.4- (ethylendithio)pentanoát, pivaloát, adamantoát, krotonát, 4-methoxykrotonát, benzoát, p-fenylbenzoát a 2,4,6-trimethylbenzoát.
Karbonáty
Karbonáty zahrnují methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl,
2-(fenylsulfonyl)ethyl, 2-(trifenylfosfonio)ethyl, isobutyl, vinyl, allyl, p-nitrofenyl, benzyl, p-methoxybenzyl,
3.4- di- methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzylthiokarbonát, 4-ethoxy-l-naftyl a methylditiokarbonát.
Asistované štěpení
Jako příklady chránících skupin s asistovaným štěpením je možno uvést: 2-jodbenzoát, 4-azidobutyrát, 4-nitro-4-methylpentanoát, o-(dibrommethyl)benzoát,
2-formylbenzensulfonát, 2-(methylthiomethoxy)ethylkarbonát, 4-(methylthiomethoxymethyl)benzoát a 2-(methylthiomethoxymethylbenzoát.
Různé estery
Vedle výše uvedených tříd různé estery zahrnují
2,6-dichlor-4-methylfenoxyacetát, 2,6-dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxyacetát, 2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)fenoxyacetát, chlordifenylacetát, isobutyrát, monosukcinát, (E)-2-methyl-2-butenoát (tigloát), o-(methoxykarbony1)benzoát, p-P-benzoát, α-naftoát, nitrát, alkyl-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylfosforodiamidát, N-fenylkarbamát, borát, dimethylfosfinothioyl a 2,4-dinitrofenylsulfenát.
Sulfonáty
Chrániči sulfáty zahrnují: sulfát, methansulfonát, benzylsulfonát a p-toluensulfonát.
Ochrana pro 1,2- a 1,3-dioly
Ochrana pro 1,2- a 1,3-dioly zahrnuje: cyklické acetaly a ketály, cyklické orthoestery a silylové deriváty.
Cyklické acetaly a ketály
Cyklické acetaly a ketály zahrnují: methylen, ethyliden, 1-terc-butylethyliden, 1-fenylethyliden, (4-methoxyfenyl)ethyliden, 2,2,2-trichlorethyliden, acetonid (isopropyliden), cyklopentyliden, cyklohexyliden, cykloheptyliden, benzyliden, p-methoxybenzyliden, 2,4-dimethoxybenzyliden, 3,4-dimethoxybenzyliden a 2-nitrobenzyliden.
Cyklické orthoestery
Cyklické orthoestery zahrnují: methoxymethylen, ethoxymethylen, dimethoxymethylen, 1-methoxyethyliden,
1-ethoxyethyliden, 1,2-dimethoxyethyliden, a-methoxy9 · • ·· ·'♦ ··«-♦ • · · · 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99 9 9·
- 40 s-: : ·: :: : *::/ ··· »· «♦ ·-· ·· ·*··· benzyliden, l-(N,N-dimethylamino)ethylidenový derivát, a-(Ν,Ν-dimethylamino)benzylidenový derivát a 2-oxacyklopentyliden.
Chrániči skupiny karboxyskupiny
Estery
Esterové chránící skupiny zahrnují: estery, substituované methylestery, 2-substituované ethylestery, substituované benzylestery, silylestery, aktivované estery, různé deriváty a stannylestery.
Substituované methylestery
Substituované methylestery zahrnují: 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, methoxyethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, benzyloxymethyl, fenacyl, p-fromfenacyl, a-methylfenacyl, p-methoxyfenacyl, karboxamidomethyl a N-ftalimidomethyl.
2-Substituované ethylestery
2-Substituované ethylestery zahrnují: 2,2,2-trichlorethyl, 2-halogenethyl, chloralkyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-methylthioethyl, 1,3-dithianyl-2-methyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethyl, 2-(p-toluensulfonyl)ethyl, 2-(2'-pyridyl)ethyl, 2-(difenylfosfino)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, terc-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, 3-buten-1-yl, 4-(trimethylsilyl)-2-buten-l-yl, cinnamyl, a-methylcinnamyl, fenyl, p-(methylmerkapto)fenyl a benzyl.
Substituované benzylestery
Substituované benzylestery zahrnují: trifenylmethyl, difenylmethyl, bis(o-nitrofenyl)methyl, 9-anthrylmethyl, 2-(9,10-dioxo)anthrylmethyl, 5-dibenzosuberyl,
1-pyrenylmethyl, 2-(trifluormethyl)-6-ohromylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, p-brombenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 4-(methylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl a 4-P-benzyl.
Silylové estery
Silylové estery zahrnují: trimethylsilyl, triethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, i-propyldimethylsilyl, fenyldimethylsilyl a diterc-butylmethylsilyl.
Různé deriváty
Různé deriváty zahrnují: oxazoly, 2-alkyl-l,3oxazoliny, 4-alkyl-5-oxo-l,3-oxazolidiny, 5-alkyl-4-oxo-1,3-dioxolany, orthoestery, fenylskupinu a pentaaminokobaltité komplexy.
Stannylestery
Jako příklady stannylesterů je možno uvést triethylstannyl a tri-n-butylstannyl.
Amidy a hydražidy
Amidy zahrnují: Ν,Ν-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydrofenanthridinyl, o-nitroanilidy, N-7-nitroindolyl, N-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolyl a p-P-benzen«··*· ♦ ·· · ♦ · ♦ φ·· · 9 ·· · · · * sulfonamidy. Hydrazidy zahrnují: N-fenyl, N,N'-diisopropyl a jiné dialkylhydrazidy.
Chránění aminoskupiny
Karbamáty
Karbamáty zahrnuj í: karbamáty, substituovaný ethyl, asistované štěpení, fotolytické štěpení, deriváty močovinového typu a různé karbamáty
Karbamáty
Karbamáty zahrnují: methyl a ethyl, 9-fluorenylmethyl,
9-(2-sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmethyl,
2,7-diterc-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl a 4-methoxyfenacyl.
Substituovaný ethyl
Substituované ethylové chránící skupiny zahrnují:
2,2,2-trichloethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-fenylethyl,
1-(1-adamantyl)-1-methylethyl, 1,l-dimethyl-2-halogenethyl,
1,l-dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, l-methyl-l-(4-bifenylyl)ethyl, l-(3,5-diterc-butylfenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- a 4'-pyridyl)ethyl, 2-(N,N-icyklohexylkarboxamido)ethyl, terc-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, chinolyl, N-hydroxypiperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brombenzyl, p-chlorbenzyl,
2,4-dichlorbenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyl a difenylmethyl.
• · • ·» • 9 9 9 9 99 · · · · · · · ·· ·· · 4 · 44 444·
Asistované štěpení
Ochrana prostřednictvím asistovaného štěpení zahrnuje: 2-methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2-(ptoluensulfonyl)ethyl, [2-(l,3-dithianyl)Jmethyl, 4-methylthiofenyl, 2,4-dimethylthiofenyl, 2-fosfonioethyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, 1,l-dimethyl-2-kyanoethyl, m-chlor-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl, 5-benzisoxazolylmethyl a 2-(trifluormethyl)-6-chromonylmethyl.
Fotolytické štěpení
Postupy fotolytického štěpení využívají skupin, jako je m-nitrofenyl, 3,5-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl,
3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl a fenyl(o-nitrofenyl)methyl.
Deriváty močovinového typu
Jako příklady derivátů močovinového typu je možno uvést: fenothiazinyl-(10)-karbonylový derivát, N'-p-toluensulfonylaminokarbonyl a N'-fenylaminothiokarbonyl.
Různé karbamáty
Kromě výše uvedených různé karbamáty zahrnují: t-amyl, S-benzylthiokarbamát, p-kyanobenzyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, p-decyloxybenzyl, diisopropylmethyl, 2,2-dimethoxykarbonylvinyl, o-(N,N-dimethylkarboxamido)benzyl, 1,l-dimethyl-3-(N,N-dimethykarboxamido)propyl, 1,1-dimethylpropynyl, di (2-pyridylJmethyl, 2-furylmethyl, 2-jodethyl, isobornyl, isobutyl, isonikotinyl, p-(p'-methoxyfenylazo)benzyl,
1-methylcyklobutyl, 1-methylcyklohexyl, 1-methyl-l-cyklopropylmethyl, l-methyl-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl, 1-methyl-l-(p-henylazofenyl)ethyl, 1-methyl-l-fenylethyl, 1-methyl- • · • · ·· • · · ·· • · ··
ΛΑ · · · · · · · ♦ · · «· ” 44 » · · · ♦ · · · ·· ··· ·»> ·· «♦ ·* ·♦··
-l-(4-pyridyl)ethyl, fenyl, ρ-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-triterc-butylfenyl, 4-(trimethylamonium)benzyl a 2,4,6-trimethylbenzyl.
Amidy
Amidy
Amidy zahrnují: N-formyl, N-acetyl, N-chloracetyl, N-trichloracetyl, N-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-pikolinoyl, N-3-pyridylkarboxamid, N-benzoylfenylalanylový derivát, N-benzoyl a N-p-fenylbenzoyl.
Asistované štěpení
Skupiny asistovaného štěpení zahrnují: N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoxyacetyl, N-acetoacetyl, (Ν'— -dithiobenzyloxykarbonylamino)acetyl, N-3-(p-hydroxyfenyl)propionyl, N-(3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-methyl-2-(o-nitrofenoxy)propionyl, N-2-methyl-2-(o-fenylazofenoxy)propionyl, N-4-chlorbutyryl, N-3-methyl-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocinnamoyl, N-acetylmethioninový derivát, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloxymethyl)benzoyl a 4,5-difenyl-3-oxazolin-2-on.
Cyklické imidové deriváty
Cyklické imidové deriváty zahrnují: N-ftalimid, N-dithiasukcinoyl, N-2,3-dífenylmaleoyl, N-2,5-dimethylpyrrolyl, N-l,1,4,4-tetramethyldisilylazacyklopentanový adukt, 5-substituovaný 1,3-dimethyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on, 5-substituovaný 1,3-dibenzyl-l,3,5-triazacyklohexan-2-on a 1-substituovaný 3,5-dinitro-4-pyridonyl.
· *4·
Speciální skupiny pro ochranu -NH
Skupiny pro ochranu -NH zahrnují: N-alkyl a N-arylaminy, iminové deriváty, enaminové deriváty a N-heteroatom deriváty (jako N-kov, N-N, N-P, N-Si a N-S), N-sulfenyl a N-sulfonyl.
N-Alkyl a N-Arylaminy
N-Alkyl a N-arylaminy zahrnují: N-methyl, N-allyl, N-[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl, N-3-acetoxypropyl, N(l-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), kvarterní amoniové soli, N-benzyl, N-di(4-methoxyfenyl)methyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmethyl, N-(4-methoxyfenyl)difenylmethyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7-dichlor-9-fluorenylmethylen, N-ferrocenylmethyl a N-2-pikolylamin Ν'-oxid.
Iminové deriváty
Iminové deriváty zahrnují: N-l,1-dimethylthiomethylen, N-benzyliden, N-p-methoxybenzyliden, N-difenylmethylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]methylen, N-(N',N'-dimethylaminomethylen), Ν,Ν'-isopropyliden, N-p-nitrobenzyliden, N-salicyliden, N-5-chlorsalicyliden, N-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)fenylmethylen a N-cyklohexyliden.
Enaminové deriváty
Jako příklad enaminových derivátů lze uvést N-(5,5-dimethyl-3-oxo-l-cyklohexenyl).
N-Heteroatom deriváty
Deriváty N-kov zahrnují: N-boranové deriváty, deriváty N-difenylborinové kyseliny, N-[fenyl(pentakarbo• ·· ·· 00 00 ··
0 0 0 · · 00···
0 0 0 0 0 00 « *
- 46 τ : : ·: :: : ·::
nylchromium- nebo -wolfram)]karbenyl a N-měd’ a N-zinek cheláty. Jako příklady derivátů N-N lze uvést N-nitro, N-nitroso a N-oxid. Jako příklady derivátů N-P je možno uvést: N-difenylfosfinyl, N-dimethylthiofosfinyl, N-difenylthiofosfinyl, N-dialkylfosforyl, N-dibenzylfosforyl a N-difenylfosforyl. Jako příklady N-sulfenylových derivátů lze uvést N-benzensulfenyl, N-o-nitrobenzensulfenyl, N-2,4-dinitrobenzensulfenyl, N-pentachlorbenzensulfenyl, N-2-nitro-4-methoxybenzensulfenyl, N-trifenylmethylsulfenyl a N-3-nitropyridinsulfenyl. N-sulfonylové deriváty zahrnují: N-p-toluensulfonyl, N-benzensulfonyl, N-2,3,4-trimethyl-4-methoxybenzensulfonyl, N-2,4,6-trimethoxybenzensulfonyl,, N-2,6-dimethyl-4-methoxybenzensulfonyl, N-pentamethylbenzensulfonyl, N-2,3,5,6-tetramethyl-4-methoxybenzensulfonyl, N-4-methoxybenzensulfonyl, N-2,4,6-trimethylbenzensulfonyl, N-2,6-dimethoxy-4-methylbenzensulfonyl, N-2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl, N-methansulfonyl, Ν-β-trimethylsilylethansulfonyl, N-9-anthracensulfonyl, N-4-(4',8'-dimethoxynaftylmethyl)benzensulfonyl, N-benzylsulfonyl, N-trifluormethylsulfonyl a N-fenylacylsulfonyl.
Popsané sloučeniny, které jsou maskované či chráněné, mohou být proléčivy, sloučeninami, které se in vivo metabolizují nebo transformují za vzniku popsaných sloučenin, například přechodně během metabolismu. Touto transformací může být hydrolýza nebo oxidace, k níž dochází při kontaktu s tělesnými tekutinami, jako krví, nebo působením kyselin nebo jaterních, gastrointestinálních nebo jiných enzymů.
Znaky vynálezu jsou dále popsány v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny (PD 205293) (APK IC50 = 14nM; buňky kolon 26, IC50 >10μΜ)
Stupeň a: Příprava 5-nitro-2,3,4-trifluorbenzoová kyseliny
K mírně míchané koncentrované kyselině sírové (50 ml) se přidá dýmavá kyselina dusičná (3,4 ml, 0,076 mol). Ke vzniklé směsi se po částech přímo přidá pevná
2,3,4-trifluorbenzoová kyselina (10,00 g, 0,05565 mol). Vzniklá směs se 45 minut míchá, čímž se získá oranžový homogenní roztok, který se nalije do chladné vody (400 ml). Výsledná vodná suspenze se extrahuje diethyletherem (3 x 200 ml). Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 12,30 g matné světle žluté pevné látky. Po překrystalování z chloroformu (50 ml) se získá 9,54 g světle žlutého mikrokrystalického produktu (výtěžek 78 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 14,29 (brs, 1H), 8,43 - 8,38 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 162,41, 154,24 (dd, JC_F = 270,1, 10,7 Hz), 148,35 (dd, JC_F = 267,0, 9,2 Hz), 141,23 (dt, Jc_p = 253,4 Hz), 133,95,
123,30 (d, JC_F = 2,2 Hz), 11,92 (dd, JC_F =18,2, 3,8 Hz). 19F-NMR (376 MHz, DMSO): δ -120,50 až -120,63 (m), -131,133 až -131,27 (m), -153,63 až -153,74 (m)
Stupeň b: Příprava 4-amino-2,3-difluor-5-nitrobenzoové kyseliny
Pevná 5-nitro-2,3,4-trifluorbenzoová kyselina (0,75 g, 0,00339 mol) se rozpustí v koncentrovaném hydroxidu amonném (25 ml). Ihned se získá žlutý roztok, ze kterého se • · · *» tr·* *· • * · · ···· · ·
- 48 ř- : : *: :: : *: :
během 5 minut vyloučí sraženina. Vzniklá směs se koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 0, a rychle začne vznikat žlutá sraženina. Výsledná směs se zahřeje k varu a za horka přefiltruje. Žlutá pevná látky se pormyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a odsaje do sucha. Získá se 0,47 g žlutého prášku (výtěžek 64 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13,32 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
7,98 (s, 2H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO): δ -128,69 až -128,76 (m), -153,60 (d)
Stupeň c: Příprava methyl-4-amino-2,3-difluor-5-nitrobenzoátu
Plynný chlorovodík se rozpouští v bezvodém methanolu (30 ml), dokud se roztok nezahřeje. K tomuto roztoku se přidá pevná 4-amino-2,3-difluor-5-nitrobenzoová kyselina (0,47 g, 0,00215 mmol). Vzniklá směs se za intenzivního míchání pod atmosférou dusíku 23 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout na laboratorním stole a vyloučená žlutá sraženina se shromáždí filtrací a odsaje do sucha. Získá se 0,35 g žlutých mikrovláken (výtěžek 70 %) o teplotě tání 183,5 až 184°C. XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,36 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7 Hz), 8,06 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO): δ -128,85 až -128,92 (m) , -153,29 (d). MS (APCI-) 231 (M-l, 100). IR (KBr): 3433, 3322, 1700, 1650, 1549, 1343, 1285 cm“1. Analýza pro C8H6F2N2°4: vypočteno/nalezeno: C 41,39/41,40, H 2,61/2,50, N 12,07/11,98, F 16,37/16,58
Stupeň d: Příprava methyl-4-amino-3-fluor-2-(2-methylfenylamino )-5-nitrobenzoátu
Pevný methyl-4-amino-2,3-difluor-5-nitrobenzoát (0,087 g, 3,7 x 10“4 mol) se rozpustí v o-toluidinu (3 ml, 0,028 mol). Reakční směs se 35 minut míchá při 200°C pod atmosférou dusíku a poté rozdělí mezi diethylether (150 ml) • AA · · ·· « ··
- 49 s : : *:
• A · A 9 9 9 »· • e9 • 9999 • 9999
9 ·<·· a 10% vodnou kyselinu chlorovodíkovou (150 ml). Etherová fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový pevný produkt se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a dichlormethan se přefiltruje přes vrstvu silikagelu pro mžikovou chromatografií. Eluce se provádí dichlormethanem. Získás e 0,0953 g žluté pevné látky (výtěžek 81 %) o teplotě tání 164 až 168C. NMR (400 MHz, DMSO): δ 9,20 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,57 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 7,02 -
6,98 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO): δ -141,34 (s). MS (APCI+) 320 (M+l, 100). (APCI-) 318 (M-l, 100). KR (KBr) 3467, 3346, 1690, 1305 cm-1. Analýza pro C15H14FN3O4.0,21 H2O vypočteno/nalezeno: C 55,77/55,97, H 4,50/4,55, N 13,01/12,61, F 5,88/5,95
Stupeň e: Příprava methyl-4,5-diamino-3-fluor-2-(2-methylfenylamino)benzoátu
Směs obsahující methyl-4-amino-3-fluor-2-(2-methylfenylamino)-5-nitrobenzoát (2,52 g, 0,00789 mol), tetrahydrofuran (50 ml), methanol (50 ml) a promytý Raneyův nikl (0,5 g) se v třepačce po dobu 4 hodin a 48 minut při teplotě 30,2°C podrobí působení tlaku plynného vodíku 334 kPa. Reakční směs se poté přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,20 g lososově zbarvené amorfní pevné látky (výtěžek 98 %). NMR (400 MHz, DMSO): δ 7,84 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,68 - 6,64 (m, 1H), 6,40 - 6,36 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO): δ -139,66
Stupeň f: Příprava methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylátu
• · · 0 ♦ • » · ·
0 · ♦ 9 · 0 · · • · ·
“ r '
• « · * 9 • 0 «· • * · 9 * 9
Míchaný roztok obsahující methyl-4,5-diamino-3-fluor-2-(2-methylfenylamino)benzoát (1,78 g, 0,00615 mol) v kyselině mravenčí (Aldrich, 95 - 97%, 100 ml, 2,5 mmol) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý pevný surový produkt se trituruje s chloroformem (40 ml) a poté shromáždí filtrací. Oddělená pevná látky se odsaje do sucha. Získá se 1,09 g světle levandulové zbarveného prášku. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a surový produkt se trituruje s 10 ml směsi chloroformu a dichlormethanu. Získaná pevná látka se shromáždí filtrací, promyje dichlormethanem a odsaje do sucha. Získá se další dávka 0,55 g světle levandulové zbarveného prášku (celkový výtěžek 1,64 g) (výtěžek 87 %) o teplotě tání 259 až 262°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (brs, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,75 - 6,71 (m, 1H), 6,48 - 6,44 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO): δ -132,84 (s). MS (APCI+) 300 (M+l, 100). (APCI-) 298 (M-l, 100). IR (KBr): 3322, 1689, 1437, 1326, 1218 cm-1. Analýza pro C16H14FN3O2.0,32H2O vypočteno/nalezeno: C 62,99/63,01, H 4,84/4,61, N 13,77/13,70
Stupeň g: Příprava methyl-7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylátu
Míchaná směs obsahující methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylát (0,2492 g, 8,326 x 10“4 ml), benzyltrimethylamoniumdichlorjodinát (Aldrich, 95 %, 0,3934 g, 0,00113 mol) a chlorid zinečnatý (0,1899 g, 0,00139 mol) v ledové kyselině octové (20 ml) se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná suspenze se za horka přefiltruje a oddělená sraženina se přes noc vysuší ve vakuové sušárně (90°C, asi 1,33 kPa). Získá se 0,2392 g zeleného prášku (výtěžek 68 %) o teplotě tání 219 až 220°C (za rozkladu). XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 8,71 (s, 1H), 8,02
(s, 1H), 7,85 (brs, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 8,5, 5,4 Hz), 3,76 (S, 3H), 2,22 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO): δ -132,86 (s). MS (APCI+) 426 (M+l, 48), 169 (100). (APCI-) 424 (M-l), 100), IR (KBr): 1704, 1508, 1227 cm-1
Stupeň h: Příprava 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku obsahujícímu methyl-7fluor-6-(4-j od-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylát (0,2035 g, 4,786 x 10-4 mol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá pevný trimethylsilanolát draselný (0,315 g, 0,00246 mol). Reakční směs se 16 hodin pod atmosférou argonu při teplotě okolí, přidá se k ní další dávka 0,082 g (6,39 x 10~4 mol) trimethylsilanolátu draselného a v míchání se 30 minut pokračuje. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na třetinový objem a smísí s diethyletherem (50 ml). Špinavě bílá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, čímž se získá hygroskopická pevná látka. Tato látka se za vlhka rozpustí v roztoku ethylacetátu a methanolu (4:1 obj., 500 ml). Výsledný roztok se promyje 0,84M vodnou kyselinou citrónovou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý kapalný zbytek se rozpustí v čerstvé směsi ethylacetátu a methanolu. Vzniklý roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se zkoncentruje. Získá se 1,55 g viskosní žluté látky, která obsahuje převážně kyselinu citrónovou (MS (APCI-) 191 (M-l), 100). Tento zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a nerozpustná látka se extrahuje do směsi ethylacetátu a diethyletheru (1 : 1 obj., 250 ml). Po oddělení vodná fáze zůstane silně kyselá (pH 0). Organická fáze se promyje čerstvou dávkou vody (150 ml). Po oddělení je vodná fáze pouze slabě kyselá < · • ·
ř(pH 4,5). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se předestiluje s chloroformem. Získá se zlatohnědá polotuhá látka. Tento produkt se trituruje s hexany. Po vakuové filtraci a odsátí do sucha se získá 0,0839 g zlatohnědé pevné látky. Dávka tohoto produktu (0,050 g) se překrystaluje z vroucího ethanolu (1 ml). Po ochlazení a mírném škrabání se získá špinavě bílá pevnáá látka. Tento produkt se izoluje vakuovou filtrací a vysuší za vysokého vakua (23°C). Získá se 0,018 g špinavě bílého prášku (výtěžek 9 %) o teplotě tání 247 až 248°C (za rozkladu). 19F-NMR (376 MHZ, DMSO): δ 19F-NMR (376 MHz, DMSO): δ -132,87 (s). MS (APCI+) 412 (M+l, 100), (APCI-) 410 (M-l, 100). IR (KBr) 3322, 1689, 1437, 1326’ 1218 cm-1. Analýza pro C15H11FIN3O2·o,61 C2HgO.O,59 H2O (91,4 % rodičovský) vypočteno/nalezeno: C 43,30/43,30, H 3,55/3,34, N 9,34/9,15
Příklad
Příprava cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny (PD 254552) (APK IC50 < 10nM (n = 2), buňky kolon 26, 1 hodina předběžného ošetření, IC50 = 20nM)
K míchané suspenzi obsahující 7-fluor-6-(4-jod-2
-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylovou kyselinu (0,844 g, 2,05 x 10-3 mol) v ethylacetátu (4 ml) se přidá roztok obsahující pentafluorfenol (0,375 g, 2,04 x 103 mol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá pevný dicyklohexylkarbodiimid (0,415 g, 1,11 x 10-3 mol). Reakční směs se 22 hodin míchá a poté podrobí vakuové filtraci, kterou se odstraní vyloučená sraženina. Filtrát se zředí ethylacetátem (400 ml) a ethylacetátový roztok se promyje vodou (3 x 400 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,7 g žluté pěny.
♦ • 9 • · ··
Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu chloroform až 0,5% methanol v chloroformu. Získá se 0,69 g žlutého amorfního produktu (výtěžek 60 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ
8,54 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,04 (s, IH), 7,49 (d, IH, J 1,7 Hz), 7,36 (dd, IH, J = 8,2, 1,7 Hz), 6,57 (dd, IH, J = 8,4,
6,5 Hz), 2,31 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO): δ -132,02 (s), -152,35 (d, J = 18,3 Hz), -157,26 (t, J = 21,4 Hz), -161,96 (dd, J = 21,3, 18,3 Hz). MS (APCI+) 578 (M+l, 57, 394 (100), (APCI-) 576 (M-l, 44), 409 (100), 393 (95), 392 (82), 378 (55), 183 (97), 165 (68), 127 (53). IR (KBr) 1731 cm-1) (streč C=O)
Stupeň b: Příprava cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku obsahujícímu pentafluorfenylester 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny (0,63 g, 1,09 x 10-3 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá pevný hydrochlorid cyklopropylmethoxylaminu (0,14 g, 1,13 x 10-3 mol) a diisopropylethylamin (0,6 ml, 3,4 x 10-3 mol). Reakční směs se 1 týden míchá, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Odparek se smísí s 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a výsledná směs se extrahuje diethyletherem (200 ml). Vznikne dvoufázová suspenze, z níž se vakuovou filtrací oddělí sraženina. Surový produkt se překrystaluje z absolutního ethanolu, čímž se získá 0,18 g zelenožlutého prášku (výtěžek 35 %) o teplotě tání 168 až 172°C. XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,48 (S, IH), 8,37 (s, IH), 7,50 (brs, IH), 7,456 (s, IH), 7,24 (S, IH), 7,07 (d, IH, J = 8,4 Hz), 6,03 - 5,97 (m, IH), 3,38 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,04 (s, 3H), 0,85 - 0,75 (m, IH), 0,30 - 0,22 (m, 2H), 0,00 (s, 2H). 19F-NMR (376 MHz, DMSO): δ -133,23 (s). MS (APCI+) 481 (M+l, 77), 409 (100), (APCI-) • 9 ···
*rw ··
9
480 (Μ, 22), 407 (100). IR (KBr): 1659, 1632, 1493 cm-1. Analýza pro Ο19Η18ΕΙΝ4Ο2.0,5HC1 (96,3% rodičovský) vypočteno/nalezeno: C 45,78/45,74, H 3,74/3,84, N 11,24/10,88
Příklad 3
Příprava hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyamidu
7-f luor-6-(4-j od-2-methylf enylamino) -lH-benz.07 imidazol-5-karboxylové kyseliny
Roztok obsahující 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino ) -lH-benzoimidazol-5-karboxylovou kyselinu, O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (1,25 ekv.), benzotriazol-1-yloxytris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (1,25 ekv.) a diisopropylethylamin (3 ekv.) ve směsi tetrahydrofuranu a dichlormethanu v poěmru 1 : 1 (objemově) se 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Požadovaný produkt se, pokud je to nutné, překrystaluje z vhodného rozpouštědla podobného methanolu.
Stupeň b: Příprava hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny
0-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyamid 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny se rozpustí ve vhodném rozpouštědle podobném methanolu nebo ethanolu, které je nasyceno chlorovodíkem. Po dosažení homogenity se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt. Pokud je tento produkt vyžaduje další « «< ♦· ·< ·· ·· ·* · · 9 · 9 · · ·· • · · · · ··♦ · ·9
- 55 t · · · · · · : : ·· přečištění, je možno ho triturovat ve vhodném rozpouštědle podobném chloroformu nebo dichlormethanu.
Příklad 4
Příprava cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava hydrochloridu O-cyklopropylmethylhydroxylaminu stupeň i: Příprava 2-cyklopropylmethoxyisoindol-l,3-dionu
K míchanému roztoku/suspenzi obsahující N-hydroxyftalimid (Aldrich, 57,15 g, 339,8 mmol), cyklopropanmethanol (Aldrich, 25,10 g, 341,1 mmol) a trifenylfosfin (DEAD, Aldrich, 91,0 g, 344 mmol) v 1,00 litru tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku v lázni z ledu a vody chlazené na 6°C (vnitřní teplota) se během 20 minut kapací nálevkou přikape diethylazodikarboxylát (Aldrich, 56 ml, 356 mmol). Teplota reakční směsi se během přídavku udržuje pod 20°C. Po dokončení přídavku DEAD se ledová lázeň odstaví a reakční směs se 15 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku na pastovitý zbytek. Ke zbytku se přidá chloroform (asi 300 ml) a výsledná směs se míchá vířivým pohybem, čímž se uvolní veškerá pevná látka. Nerozpustné látky se odstraní vakuovou filtrací. Filtrát se přefiltruje stejným způsobem, čímž se odstraní vyloučená bílá sraženina. Čirý filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá čirý olejovitý zbytek, který se podrobí flash filtraci přes vrstvu silikagelu (100% chloroform), čímž se získají filtráty obsahující neoddělený produkt. Tyto filtráty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 127,4 g čirého oleje. Tento olej se rozpustí v absolutním ethanolu (400 ml) a ethanolický roztokse na 2 hodiny zmrazí. Poté se ·· 9 9 9 9 9 ·
9* 9 9 9«·9 9 - 56 μ : ·: :: : ·:
•9 ·♦·» vakuovou filtrací shromáždí bílá krystalická pevná látka. Tento produkt se vysuší ve vakuové sušárně (60°C), čímž se získá 42,66 g (58 %) požadované látky o teplotě tání 71 až 77 °C. XH NMR (400 MHz, CDC13, posun signálu k δ 6,96): δ
7,54 - 7,43 (m, 4H), 3,74 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 1,02 - 0,95 (m, 1H), 0,34 - 0,30 (m, 1H), 0,04 - 0,00 (m, 1H)
Stupeň ii: Příprava hydrochloridu O-cyklopropylmethylhydroxylaminu
K míchanému roztoku obsahujícímu 2-cyklopropylisoindol-1,3-dion (42,64 g, 196,3 mmol) ve 150 ml dichlormethanu se za podmínek okolí opatrně přidá methylhydrazin (Aldcirh, 10,7 ml, 197 mmol). Téměř ihned se začne tvořit bílá sraženina. Po 15 minutách intenzivního míchání se suspenze podrobí vakuové filtraci. Filtrát se přefiltruje stejným způsobem, čímž se odstraní další sraženina. Výsledný čirý filtrát se opatrně zkoncentruje (těkavý produkt) za sníženého tlaku. Ze vzniklé směsi čiré kapaliny a pevné látky pevná látka odstraní tak, že se připraví etherový (200 ml) roztok produktu, který se podrobí vakuové filtraci. Filtrát se okyselí plynným chlorovodíkem, což vede k okamžité tvorbě bílé sraženiny. Tato pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací a vysuší za vakua (55’C). Získá se 18,7 g (77 %) produktu ve formě bílého prásku o teplotě tání 165 až 168°C. XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 10,77 (brs, 2H), 3,57 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 0,84 - 0,74 (m, 1H), 0,31 0,25 (m, 2H), 0,04 - 0,00 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 75,39, 5,52, 0,00
Stupeň b: Příprava cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylf enylamino) -lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny
•Φ • φ φφ φ · · · φ · ♦ • · · φφφ •Φ ····
Roztok obsahující 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino )-lH-benzoimidazol-5-karboxylovou kyselinu, hydrochlorid O-cykloproylmethylhydroxylaminu (1,25 ekv.), benzotriazol-1-yloxytris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (1,25 ekv.) a diisopropylethylamin (3 ekv.) ve směsi tetrahydrofuranu a dichlormethanu v poměru 1 : 1 se 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do diethyletheru. Etherová fáze se promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt, který je v případě potřeby dalšího přečištění možno překrystalovat z vhodného rozpouštědla.
Příklad 5
Příprava 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzooxazol-5-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava 5-nitro-2,3,4-trifluorbenzoové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1 stupni a.
Stupeň b: Příprava 2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoové kyseliny
Pevná 5-nitro-2,3,4-trifluorbenzoová kyselina (1,00 g, 0,00452 mol) se rozpustí v 10% (hmotn.) roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá směs má temně oranžovou barvu. Po několika minutách stání za podmínek okolí se směs rozloží tak, že se k ní až do dosažení silně kyselého pH (pH 0) přidává koncentro váná vodná kyselina chlorovodíková. Vyloučená bílá sraženina se izoluje vakuovou filtraci a odsaje do sucha. Získá se 0,40 g špinavě bílé pevné látky. Tato látka se překrystaluje »« ·· ·· ·· 4 4 4 · ♦ » · • 4 · · · ·· 9* *
-> · 4 · 9* * 4 ♦ · «· «» 4Φ ··#··· z chloroformu (20 ml). Získá se 0,22 g špinavě bílého krystalického prášku (výtěžek 22 %). MS (APCI-) 218 (M-l, 100) .
Stupeň c: Příprava methyl-2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoátu
Bezvodý plynný chlorovodík se rozpouští v methanolu (50 ml) dokud nevznikne teplý roztok. V methanolickém chlorovodíku se rozpustí 2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoová kyselina (0,22 g, 0,00100 mol). Reakční směs se 16 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný bílý zbytek se vysuší za vysokého vakua. Získá se 0,213 g bílého prášku (výtěžek 91 %) o teplotě tání 108 až 109,5°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 8 8,25 (dd, 1H, J = 7,7, 2,2 Hz), 3,83 (s, 3H), (CDC13): 10,83 (s, 1H), 8,66 (dd, 1H, J = 7,0, 2,2 Hz), 3,98 (s, 3H) . 19F-NMR (376 MHz, DMSO): 8 -127,85 (s), -154,32 (d, J = 19,8 Hz), (CDC13): -118,31 až -118,37 (m) , -152,38 (d, J = 18,3 Hz). MS (APCI-) 232 (M-l, 100). IR (KBr) 3264, 1731, 1640, 1546, 1307, 1286, 1160 cm1
Stupeň d: Příprava l-adamantyl-4-karboxymethyl-2,3-difluor-6-nitrofenylkarbonátu
K roztoku obsahujícímu 1-adamantylfluorformiát (2,0M) a pyridin (2,0M) v tetrahydrofuranu se při teplotě okolí přidá míchaný roztok obsahující methyl-2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoát (0,96 ekv., 0,384M) v bezvodém tetrahydrofuranu. Reakční směs se 6 hodin míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Organický roztok se promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným vodným uhličitanem sodným a vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt.
99·· »«
Φ9 9 Φ ΦΦΦφφφ· φ » Φ · Φ ΦΦΦ « ·* ί-»· ·»«♦»·· φφφ φφ φΦ ΦΦ ΦΦ ····
Stupeň e: Příprava l-adamantyl-4-karboxymethyl-2-fluor-3-(2-methylfenylamino)-6-nitrofenylkarbonátu l-Adamantyl-4-karboxymethyl-2,3-difluor-6-nitrofenylkarbonát se rozpustí v nadbytku ortho-toluidinu. Reakční směs se 6 hodin míchá při 200°C, nechá zchladnout a rozpustí v diethyletheru. Organická fáze se promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt, který je v případě nutnosti možno dále přečistit mžikovou chromatografií.
Stupeň f: Příprava methyl-3-fluor-4-hydroxy-2-(2-methylfenylamino)-5-nitrobenzoátu l-Adamantyl-4-karboxymethyl-2-f luor-3- (2-methylfenylamino)-6-nitrofenylkarbonát se při teplotě místnosti rozpustí v přebytku trifluoroctové kyseliny. Vzniklá směs se 20 minut míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní trifluoroctová kyselina. Zbytek se umístí do vývěvy, aby se odstranil adamantan-l-ol. Získá se požadovaný produkt.
Stupeň g: Příprava methyl-5-amino-3-fluor-4-hydroxy-2-(2-methylfenylamino)benzoátu
Methyl-3-fluor-4-hydroxy-2-(2-methylfenylamino )-5-nitrobenzoát se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni e příkladu 1.
Stupeň h: Příprava methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino)-lH-benzooxazol-5-karboxylátu
5-Amino-3-fluor-4-hydroxy-2-(2-methylfenylamino)benzoát se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni f — 60 4- · · · · · · · ♦ · •e· ·· e* φ· ·< ···· příkladu 1. Produkt je v případě potřeby dalšího přečištění možno překrystalovat s vhodným rozpouštědlem podobným chloroformu nebo ethanolu.
Stupeň i: Příprava methyl-7fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzooxazol-5-karboxylátu
Míchaná směs obsahující methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino)-lH-benzoooxazol-5-karboxylát (0,042M) benzyltrimethylamoniumdichlorjodinát (Aldrich, 95%, 0,057M, 1,36 ekv.) a chlorid zinečnatý (0,070M, 1,67 ekv.) v ledové kyselině octové se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do diethyletheru. Etherový roztok se promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt, který je v případě nutnosti dalšího přečištění možno překrystalovat z vhodného rozpouštědla podobného ethanolu.
Stupeň j: Příprava 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzooxazol-5-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku obsahujícímu methyl-7-fluor-6- (4-jod-2-methylf enylamino) -lH-benzooxazol-5-karboxylát (0,024M) v tetrahydrofuranu se přidá pevný trimethylsilanolát draselný (5,14 ekv.). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou argonu, načež se k ní přidá další ekvivalent trimethylsilanolátu draselného. Reakční směs se 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do směsi ethylacetátu a diethyletheru v poměru 1 : 1 obj. Organická fáze se promyje zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným chloridem sodný, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se odežene s chloformem. Vzniklý
61.
·· • · • · • · • · ·· • ··· ♦ · • · • · • 0 •
·· ·· ·· 9· ·♦
surový produkt se překrystaluje z vhodného rozpouštědla podobného ethanolu, čímž se získá přečištěný požadovaný produkt.
Příklade
Příprava hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzooxazol-5-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava 0-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyamidu
7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamion)-lH-benzooxazol-5-karboxylové kyseliny
7-Fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzooxazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni a příkladu 2.
Stupeň b: Příprava hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzooxazol-5-karboxylové kyseliny
0-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyamid 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamion)-lH-benzooxazol-5-karboxylové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 2.
Příklad7
Příprava cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzooxazol-5-karboxylové kyseliny
7-Fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzooxazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 3.
Příklad 8
Příprava 7-fluor-6-(4-j od-2-methylfenylamino)-lH-benzothiazol-5-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava 5-nitro-2,3,4-trifluorbenzoové kyseliny
Postupuje se stejně jako ve stupni a příkladu 1.
Stupeň b: Příprava 2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoové kyseliny
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 4.
Stupeň c: Příprava methyl-2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoátu
Postupuje se stejně jako ve stupni c příkladu 4.
Stupeň d: Příprava methylesteru 4-dimethylthiokarbamoyloxy-2,3-difluor-5-nitrobenzoové kyseliny
Roztok 2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoátu v N,N-dimethylformamidu se smísí s 1 molárním ekvivalentem uhličitanu česného. Vzniklá směs se 30 minut zahřívá na 85°C. K míchané směsi se poté rychle přikape roztok obsahující mírný nadbytek Ν,Ν-dimethylthiokarbamoylchloridu v N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti nebo ji lze 1 hodinu zahřívat v parní lázni. Poté se směs nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 5% vodným hydroxidem sodným, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší činidlem podobným síranu hořečnatému nebo síranu sodnému a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt ···· · · · · · « · • · · ····· ·· · se přečistí za použití obvyklých postupů, jako je chromatografie nebo krystalizace z vhodného rozpouštědla.
Stupeň e: Příprava methylesteru 4-dimethylthiokarbamoyloxy-3-fluor-5-nitro-2-o-tolylaminobenzoové kyseliny
Methylester 4-dimethylthiokarbamoyloxy-2,3-difluor-5-nitrobenzoové kyseliny se rozpustí v nadbytku o-toluidinu. Směs se za míchání 1 hodinu zahřívá na 200°C a poté nalije do 5% vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodná směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se pormyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého talku. Surový produkt se přečistí za použití obvykých postupů, jako chromatografie nebo krystalizace z vhodného rozpouštědla.
Stupeň f: Příprava methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino)-lH-benzothiazol-5-karboxylátu
Methyl-5-amino-3-f luor-4-merkapto-2- ( 2-methylfenylamino)benzoát se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 4.
Stupeň g: Příprava methyl-7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzothiazol-5-karboxylátu
Methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino)-lH-benzothiazol-5-karboxylát se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni i příkladu 4.
Stupeň h: Příprava 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzothiazol-5-karboxylové kyseliny
Methyl-7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamion)-lH-benzothiazol-5-karboxylát se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni j přikladu 4.
Příklad 9
Příprava hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzothiazol-5-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxamidu 7-f luor-6- (4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzothiazol-5-karboxylové kyseliny
7-Fluor-6- (4-jod-2-methylf enylamino)-lH-benzothiazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni a příkladu 2.
Stupeň b: Příprava hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzothiazol-5-karboxylové kyseliny
0-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxamid 7-fluor-6-(4jod-2-methylfenylamino)-lH-benzothiazol-5-karboxylové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 2.
Příklad 10
Příprava cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzothiazol-5-karboxylové kyseliny
7-Fluor-6- (4-jod-2-methylfenylamino) -lH-benzothiazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 3.
Příklad 11
Příprava 8-fluor-7-(4-jod-2-methylfenylamino)chinoxalin-6-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava 8-fluor-7-(2-methylfenylamino)chinoxalin-6-karboxylové kyseliny
Methyl-4,5-diamino-3-dluor-2-(2-methylfenylamino)benzoát (ze stupně e příkladu 1) se rozpustí ve směsi 2,0M kyseliny octové, 4,0M octanu sodného a methanolu v objemovém poměru 2 : 1 : 1,2. Výsledná suspenze se zahřívá na 65°C (nebo tak dlouho, dokud se nestane homogenní). Výsledný čirý roztok se nalije do 0,078M vodného roztoku glyoxalbisulfitu sodného (Aldrich, monohydrát, 1,05 ekv.), který je zahřátý na 70°C. Reakční směs se 1 hodinu mírně míchá při 55 až 75°C a poté v lázni z ledu a vody ochladí na 12°C. K chladnému roztoku se přidá hydroxid sodný (pelety rozmělněné na prášek) (27 ekv.). Reakční směs se mírně zahřívá na 30°C a 45 minut míchá. Teplota se zvýší na 15 minut zvýší na 70°C. Reakční směs se nechá zchladnout a smísí s ethylacetátem. Dvoufázová směs se okyselí koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou tak, aby pH vodné fáze dosáhlo hodnoty 0. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečantým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Požadovaný produkt je podle potřeby možno triturovat s vhodným rozpouštědlem podobným dichlormethanu nebo překrystalovat z rozpouštědla podobného dichlormethanu.
Stupeň b: Příprava 8-fluor-7-(4-jod-2-methylfenylamino)chinoxalin-6-karboxylové kyseliny
8-Fluor-7-(2-methylfenylamino)chinoxalin-6-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni i příkladu 4.
* · ς' · · · · ···· • · · · · · · · ·« ·
Příklad 12
Příprava hydroxyamidu 8-fluor-7-(4-jod-2-methylfenylamino)chinoxalin-6-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxamidu 8-fluor-7-(4-jod-2-methylfenylamino)-chinoxalin-6-karboxylové kyseliny
8-Fluor-7-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-chinoxalin-
-6-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni a příkladu 2.
Stupeň b: Příprava hydroxyamidu 8-fluor-7-(4-jod-2-methylfenylamino)-chinoxalin-6-karboxylové kyseliny
O-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxamid 8-fluor-7-(4jod-2-methylfenylamino)chinoxalin-6-karboxylové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 2.
Příklad 13
Příprava cyklopropylmethoxyamidu 8-fluor-7-(4-jod-2-methylfenylamino)chinoxalin-6-karboxylové kyseliny
8-Fluor-7-(4-jod-2-methylfenylamino)chinoxalin-6-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 3.
Příklad 14
Příprava 7-fluor-6-(4-j od-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny ♦ · 4 · · · 4 · * 4 · • · · 4 · 4 4 · 4 · 4
Stupeň a: Příprava methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylátu
K míchanému roztoku obsahujícímu methyl-4,5-diamino-3-fluor-2-(2-methylfenylamino)benzoát (ze stupně e příkladu 1) a diisopropylethylamin (2 ekv.) ve vhodném rozpouštědle podobném diethyletheru nebo toluenu se přidá činidlo podobné N-thioanilinu nebo thionylchloridu (1,35 ekv.). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný požadovaný produkt je v případě potřeby dalšího přečištění překrystalovat z vhodného rozpouštědla podobného chloroformu nebo ethanolu nebo podrobit chromatografií.
Alternativní způsob:
Methyl-4,5-diamino-3-fluor-2-(2-methylfenylamino)benzoát se přidá k míchanému roztoku thionylchloridu (6 ekv.) v Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledná směs se postupně zahřeje na 75 až 80°C, po 5 hodinách ochladí na 10°C a přidá se k ní voda. Vodná směs se extrahuje rozpouštědlem podobným diethyletheru nebo dichlormethanu. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt, který je v případě potřeby dalšího přečištění překrystalovat z vhodného rozpouštědla podobného chloroformu nebo ethanolu nebo podrobit chromatograf i i.
Stupeň b: Příprava methyl-7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino )benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylátu
Methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylát se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni i příkladu 4.
Stupeň c: Příprava 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo- [1,2,5]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
Methyl-7-fluor-6-(4-j od-2-methylfenylamino)benzo- [1,2,5]thiadiazol-5-karboxylát se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni j příkladu 4.
Příklad 15
Příprava hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxamidu
7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo- [1,2,5]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
7-Fluor-6- (4-j od-2-methylf enylamino) benzo [1,2,5] thiadiazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni a příkladu 2.
Stupeň b: Příprava hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
0-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxamid 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 2.
Příklad 16
Příprava cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
7-Fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 3.
Příklad 17
Příprava 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava 2-oxidu methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino )benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylátu
Viz Takakis, I. Μ. , Hadjimihalakis, P. m., J. Heterocyclic Chem., 27, 177 (1990).
Směs obsahující 4-amino-3-fluor-2-(2-methylfenylamino )-5-nitrobenzoát (ze stupně d příkladu 1) a jodosobenzendiacetát (1,76 ekv.) v benzenu se 5 hodin míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií, čímž se získá požadovaný produkt.
Alternativní způsob:
Roztok obsahující methyl-4-amino-3-fluor-2-(2-methylfenylamino)-5-nitrobenzoát (0,86M) v tetrahydrofuranu se diazotuje a diazoniová sůl se in sítu nechá reagovat s azidem sodným (viz Smith, P. A. s., Boyer J. Η., Org. Synth., 31, 14 (1951) a odkazy 4 a 8 uvedené v tomto textu). Termolýzou vzniklého meziproduktu v ethylenglykolu při 110 až 120°C se během 1 hodiny získá požadovaný produkt.
Stupeň b: Příprava methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylátu
Roztok obsahující 2-oxid methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylátu a azid sodný (1,38 ekv.) v ethylenglykolu se 30 minut zahřívá na 140 až 150°C. Po sloupcové chromatografii se získá požadovaný produkt.
Stupeň c: Příprava methyl-7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylát
7-Fluor-6-(2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylát se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni i příkladu 4.
Stupeň d: Příprava 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylové kyseliny
Methyl-7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzolů 1,2,5 ]oxadiazol-5-karboxylát se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni j příkladu 4.
Příklad 18
Příprava hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxamidu
7-fluor-6-(4-j od-2-methylfenylamino)benzo- [1,2,5]oxadiazol-5-karboxylové kyseliny < · · · · · · ···« ··· ····· 4 « ·
7-Fluor-6-(4-j od-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5] oxadiazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni a příkladu 2.
Stupeň b: Příprava hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylové kyseliny
0-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxamid 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 2.
Příklad 19
Příprava cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylové kyseliny
7-Fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 3.
Příklad 20
Příprava 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava methyl-7-fluor-6-(2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylátu
4,5-Diamino-3-fluor-2-(2-methylfenylamino)benzoát (sloučenina ze stupně e příkladu 1) se diazotuje za použití obvyklých postupů. Po zpracování se získá požadovaný produkt.
• ·· ·· ·· ·· « · 9 9 · 9 · · · • · · · · · · · « «
Stupeň b: Příprava methyl-7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino )-lH-benzotriazol-5-karboxylátu
7-Fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylát se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni i příkladu 4.
Stupeň c: Příprava 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
Methyl-7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-1H-benzotriazol-5-karboxylát se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni j příkladu 4.
Příklad 21
Příprava Hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
Stupeň a: Příprava 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
7-Fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni a příkladu 2.
Stupeň b: Příprava hydroxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
O-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyamid 7-fluor-6-(4jod-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 2.
«··· · * 9 · 9 9 « · · 9·φ9· 9 « ♦
Příklad 22
Příprava cyklopropylmethoxyamidu 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
7-Fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylová kyselina se nechá reagovat způsobem popsaným ve stupni b příkladu 3.
Příklad 22
Kaskádová zkouška pro inhibitory dráhy MAP kinasy
Začlenění 32P do myelinového bazického proteinu (MBP) se zkouší za přítomnosti glutathion S-transferasového fúzního proteinu obsahujícího p44MAP kinasu (GST-MAPK) a glutathion S-transferasového fúzního proteinu obsahujícího p45MEK (GST-MEK). Zkouškový roztok v konečném objemu 100 μΐ obsahuje 20mM HEPES, pH 7,4, lOmM chlorid hořečnatý, lmM chlorid mangataný, lmM EGTA, 50μΜ [gamma-32P]ATP, 10 μg GST-MEK, 0,5 μg GST-MAPK a 40 μg MBP. Reakce se zastaví pod 20 minutách přídavkem trichloroctové kyseliny a reakční směs o n se přefiltruje přes filtrační vrstvu GF/C. P zachycený ve filtrační vrstvě se stanoví za použití 120S Betaplate. Sloučeniny se zkoušejí při 10μΜ koncentraci na schopnost mhibovat začleněni P.
Pro ověření, zda sloučeniny inhibují GST-MEK nebo GST-MAPK se používá dvou dalších protokolů. Podle prvního protokolu se sloučeniny přidají do zkumavek obsahujících GST-MEK, poté se přidá GST-MAPK, MBP a [gamma-32P]ATP. Podle druhého protokolu se sloučeniny přidají do zkumavek obsahujících jak GST-MEK, tak GST-MAPK, načež se přidá MBP a [gamma-32P]ATP.
Sloučeniny, které vykazují aktivitu při zkouškách podle obou protokolů se ohodnotí jako inhibitory MAPK, zatímco sloučeniny, které vykazují aktivitu pouze při zkoušce podle prvního protokolu se ohodnotí jako inhibitory MEK.
Příklad 24
Zkouška MAP kinasy in vitro
Inhibiční aktivitu je možno potvrdit přímými zkouškami. Při zkoušce na MAP kinasu se 1 μ9 GST-MAPK inkubuje se 40 MBP po dobu 15 minut při 30°C při konečném objemu 50 μΐ (50mM Tris, pH 7,5, ΙΟμΜ chlorid hořečnatý, 2μΜ EGTA a ΙΟμΜ [gamma-32P]ATP. Reakce se zastaví přídavkem Laemmliho SDS pufru a fosforylovaný MBP se podrobí elektroforéze na 10% polyakrylamidovém gelu. Radioaktivita začleněná do MBP se stanoví jak autoradiograficky, tak scintilací excidovaných pásů.
Příklad 25
Zkouška MEK in vitro
Za účelem hodnocení přímé aktivity MEK se 10 μg
GST-MEK-j- inkubuje s 5 μ9 glutathion S-transferasového fúzního proteinu obsahujícího p44MAP kinasu s mutací lysin-alanin v poloze 71 (GST-MAP-KA). Tyto mutace eliminuje kinasovou aktivitu MAPK, takže zbývá pouze kinasová aktivita přidané MEK. Inkubace se provádí 15 minut při 30°C při konečném objemu 50 μΐ (50mM Tris, pH 7,5, ΙΟμΜ chloridu hořečnatém, 2μΜ EGTA a 10 μΜ [gamma-32P]ATP. Reakce se zastaví přídavkem Laemmliho SDS vzorkového pufru. Posforylovaný GST-MAPK-KA se podrobí elektroforéze na 10% polyakrylamidovém gelu. Radioaktivita začleněná do GST-MAPK-KA se stanoví autoradiografií a následným ···· · · · · · · ·
9 9 9 9 ··· « « · scintilačním spočítáním excidovaných pásů. Přídavně se používá uměle aktivované MEK obsahující mutaci serin-glutamát v polohách 218 a 222 (GST-MEK-2E). Když se tato dvě místa fosforylují, je aktivita MEK zvýšena. Fosforylaci těchto míst je možno napodobit mutací zbytků šeřinu na glutamát. Při této zkoušce se GST-MEK-2E inkubuje s 5 μ9 GST-MAPK-KA po dobu 15 minut při 30°C ve stejném reakčním pufru, jaký je popsán výše. Ukončení reakce a analýza se provedou také výše popsaným způsobem.
Příklad 26
Zkouška MAP kinasy v celých buňkách
Pro stanovení, zda sloučeniny blokují aktivaci MAP kinasy v celých buňkách se použije následujícího protokolu. Buňky se navzorkují na multijamkové destičky a nechají růst do konfluence. Buňky se přes noc sérově deprivují, vystaví se požadované koncentraci sloučeniny nebo vehikula (DMSO) po dobu 30 minut, načež se přidá růstový faktor, například PDGF (100 ng/ml). Po pětiminutovém ošetření růstovým faktorem se buňky omyjí PBS a lysují v pufru obsahujícím 70mM chlorid sodný, lOmM Hepes (pH 7,4), 50mM glycerolfosfát a 1% Triton X-100. Lysáty se vyčiří centrifugací při 13 000 x g po dobu 10 minut. 5 μg výsledných supernatantů se inkubuje s 10 μ9 proteinu asociovaného s mikrotubuly 2 (Map2) po dobu 15_ minut při 30°C při konečném objemu 25 μΐ (50mM Tris, pH 7,4, lOmM chlorid hořečnatý, 2mM EGTA a 30 μΜ [gamma-32P]ATP. Reakce se ukončí přídavkem Laemmliho vzorkového pufru. Fsoforylovaný Map2 se rozčlení na 7,5% akrylamidovém gelu a začleněná radioaktivita se stanoví scintilačním spočítáním excidovaných pásů.
Příklad 27
Růst v monovrstvě
Buňky se navzorkují na multijamkové destičky v množství 10 až 20 000 buněk/ml. 48 hodin po zaočkování se k růstovému médiu pro buňky přidají zkoušené sloučeniny a v inkubaci se pokračuje další 2 dny. Poté se buňky z jamek odstraní inkubací s trypsinem a spočítají za použití počítače Coulter.
Příklad 28
Růst v měkkém agaru
Buňky se zaočkují do 35mm misek v množství 10 000 buněk/miska za použití růstového média obsahujícího 0,3% agar. Po ochlazení, při kterém agar ztuhne, se buňky inkubují při 37°C v inkubátoru. Po sedmi- až desetidenním růstu se manuálně za použití mikroskopu spočítají viditelné kolonie.
Příklad 29
Kolagenem indukovaná arthritis u myší
Kolagenem typu II indukovaná arthritis (CIA) u myší je experimentální model arthritis, který vykazuje řadu patologických, imunologických a genetických znaků společných s rheumatoidní arthritis. Choroba se indukuje imunizací myší DBA/1 100 μg kolagenu typu II, který je hlavní složkou kloubní chrupavky, podávaným intradermálně ve Freundově úplném adjuvans. Susceptibilita k této chorobě je regulo77
9 9 9 9 9 9 · ·9
9 · 9 9 ·99 9 9·
9* · ♦ 9 99 ··· 9· vána genovým lokusem třídy II MHC, což je analog asociace rheumatoidní arthritis s HLA-DR4.
Progresivní a zánětlivá arthritis, která se vyvíjí u většiny imunizovaných myší, je charakteristická zvětšením šířky tlapky až o 100 %. Zkoušená sloučenina se myším podává v různých množstvích, jako v množství 20, 60, 100 a 200 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Zkouška se může provádět po dobu několika týdnů až několika měsíců, jako po dobu 40, 60 nebo 80 dní. Pro hodnocení progrese choroby se používá klinického skóre: erythém až edém (stadium 1), deformace koubu (stadium 2), až ankylosa kloubu (stadium 3). Choroba je proměnlivá v tom, že může postihnout jednu tlapu nebo všechny tlapy zvířete, takže možné celkové skóre pro každou myš je 12. Histopatologie arthritického kloubu ukáže synovitis, tvorbu pannu a erozi chrupavky a kosti. Všechny myší linie, které jsou susceptibilní CIA vykazují vysokou protilátkovou odpověď na kolagen typu II, a je markér celulární odpovědi na Cil.
Příklad 30
Monoartikulární arthritis indukovaná SCW
Arthritis se indukuje způsobem popsaným ve Schwab et al., Infection and Immunity, 59:4436 až 4442 (1991) s malými změnami. Potanům se v den 0 podá 6 gg sonikovaného SCW (v 10 μΐ Dulbeccova PBS, DPBS) intraartikulární injekcí do pravého tibiotalárního kloubu. V den 21 se iv. podáním 100 μg SCW (250 μΐ) zahájí DTH. Při zkouškách s perorálním podáváním se sloučeniny suspendují ve vehikulu (0,5% hydroxypropylcelusose/0,2% Tween 80), sonikuje a podává dvakrát za den (10 ml/kg objem), přičemž se začíná 1 hodinu před reaktivací za použití SCW. Sloučeniny se podávají v množstvích od 10 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti za den, jako
v množství 20, 30, 60, 100, 200 a 300 mg/kg za den. Edém se měří stanovením objemů základní linie sensitizované zadní tlapy před reaktivací v den 21 a jejich porovnáním s objemy v následných okamžicích, jako v den 22, 23, 24 a 25. Objem tlapy se stanoví za použití rtutové plethysmografie.
Příklad
Model transplantace ucho-srdce u myší
Fey, T. A. et al., popsali způsoby transplantace neonatálních srdečních štěpů do ušního boltce myší a potkanů (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39: 9 až 17 (1998)). Sloučeniny se rozpustí v roztocích obsahujících kombinace absolutního ethanolu, 0,2% hydroxypropylmethylcelulosy ve vodě, propylenglykolu, kremoforu a dextrosy, nebo jiného rozpouštědla nebo suspenzního vehikula. Myším jsou medikovány orálně nebo intraperitoneálně jednou, dvakrát nebo třikrát za den, počínaje dnem transplantace (den 0) do dne 13 nebo dokud štěp není odmítnut. Potkani se ošetřují jednou, dvakrát nebo třikrát za den, počínaje dnem 0 do dne 13. Všechna zvířata se anestetizují a řez se vede na bázi recipientova ucha tak, že se řeže pouze dorsální epidermis a dermis. Řez se rozšíří a prohloubí k chrupavce paralelně k hlavě a v dostatečné šíři, aby bylo možno umístit vhodný nástroj pro vytvoření tunelu u potkanů nebo vložit nástroj u myší. Novorozená^myš nebo myš o stáří méně než 60 hodin se anestetizuje a cervikálně dislokuje. Srdce se vyjme z hrudi, opláchne solným roztokem, podélně rozřízne skalpelem a omyje sterilním solným roztokem. Fragment srdce dárce se umístí do předem vytvořeného tunelu za použití vkládacího nástroje nebo se reziduální kapalina z tunelu opatrně vytlačí mírným tlakem. Není třeba žádného šití, lepení, obvazování ani ošetření antibiotiky.
• ·Μ ·* ·· ♦♦ *· ·· · 9 9·9 9999
9 9 9 9 999 9 9·
9 9 9 9 9 9 9 9 9Φ Φ
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 ·* ·· ······
Implantáty se zkoumají při 10 až 20násobném zvětšení za použití stereoskopického mikroskopu bez anestezie. Recipienti, jejichž štěpy viditelně nebijí je možno enestetizovat a hodnotit na přítomnost elektrické aktivity za použití platinových subdermálních hrotových mikroelektrod Grass E-2 umístěných v boltci nebo přímo ve štěpu, a tachografu. Implantáty lze zkoumat 1 až 4x za den po dobu 10, 20, 30 nebo více dní. Schopnost zkoušených sloučenin zmírňovat symptomy odmítání transplantátu je možno porovnat s kontrolními sloučeninami, jako cyklosporinem, takrolimem nebo perorálně podávaným lefluonomidem.
Příklad 32
Eosinofilie indukovaná ovalbuminem u myší
Samice myši C57BL/6 se získají od firmy Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA). Všem zvířatům se podává potrava a voda ad libitum. Myši se v den 0 senzitizují jedinou ip. injekcí OVA (kvalita V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, USA) adsorbovaného na kamenec (10 μg OVA + 9 mg kamence ve 200 μΐ solného roztoku) nebo kontrolního vehikula (9 mg kamence ve 200 μΐ solného roztoku. V den 14 se myši provokují 12minutovou inhalací aerosolu tvořeného 1,5% OVA (hmotnost/objem) v solném roztoku vytvořeného za použití rozprašovače (generátoru malých částic, model SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA, USA). Skupině osmi myší se podá perorální vehikulum (0,5% hydroxypropylmethylcelulosa/0,25% Tween 80) nebo zkoušená sloučenina v dávce 10, 30 nebo 100 mg/kg v perorálním vehikulu, 200 μΐ/myš perorálně. Podávání se provádí jednou za den, počínaje dnem 7 nebo 13, déle než do dne 16.
Pro stanovení pulmonárních eosinofilů se 3 dny po první provokaci OVA aerosolem (den 17) se myši anestetizují
·· 99 99 99 re
• e · ♦ • • • • 9
• · • 9 ♦ • 99 • < 9
• · ··· ♦ ·« • · • 9 9 · • 9 • 9 9· 9 • 999
ip. injekcí anestetika (ketamin/acepromazin/xylazin) a jejich trachea se exponuje a kanyluje. Plíce a horní cesty dýchací se dvakrát promyjí 0,5 ml chladného PBS. Část (200 μΐ) kapaliny z bronchoalveolární laváže (BAL) se spočítá za použití počítače Coulter model ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL, USA). Zbývající BAL kapalina se centrifuguje při 300 g po dobu 5 minut, a buňky se resuspendují v 1 ml HBSS (Bibco BRL) obsahujícím 0,5% fetální telecí sérum (HyClone) a lOmM Hepes (Gibco BRL). Buněčná suspenze se centrifuguje v cytospinu (Shandon Southern Instruments, Sewecley, PA) a obarví za použití Diff Quick (Američan Scientific Products, McGraw Park, IL, USA), aby se BAL leukocyty diferenciovaly na neutrofily, eosinofily, monocyty nebo lymfocyty. Počet eosinofilů v BAL kapalině se stanoví vynásobením procenta eosinofilů celkovým počtem buněk.
Příklad 33
Zkoušky na buňkách Caco-2
Zkoušky buněčného transportu se provádějí za použití buněk Caco-2 pěstovaných na filtrech Snapwell 22 až 28 dní po zaočkování. Pro apikální stranu se obvykle používá lOmM pufr MES (pH 6,5) s obsahem 5nM chloridu draselného, 135mM chloridu sodného a l,8mM chloridu vápenatého, pro basolaterální stranu lOmM MOPS (pH 7,4) s obsahem 5mM chloridu draselného, 132,5mM chloridu sodného a l,8mM chloridu vápenatého s 5mM D-glukosou. Po omytí monovrstev se do odpovídajících komor napipetují odpovídající pufry a buňky se preekvilibruji po dobu alespoň 15 minut při 37°C. V den zkoušky se růstové médium odsaje a buněčné monovrstvy se preekvilibrují s vhodnými pufry po dobu alespoň 15 minut při 37’C. Za účelem potvrzení integrity monovrstev se poté provede TEER měření. Transepitheliální flux se měří tak, že se buněčné monovrstvy umístí do systému komor umístěných • ΦΦ ΦΦ ·« ΦΦ *«
ΦΦ Φ Φ · · ♦ φ Φ Φ Φ • φ Φ Φ Φ ΦΦΦ < Φ Φ φφ Φ·Φ ΦΦ · Φ · · Φ • φ φ ΦΦΦΦ · Φ ·
ΦΦΦ ·· ΦΦ ΦΦ >4 ΦΦΦΦ těsně u sebe (Precision Instrument Desing, Tahoe City, CA, USA). Za použití pláště s cirkulující vodou se teplota udržuje na 37°C. Roztoky se promísí tak, že se jimi nechá procházet směs 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Do apikální komory se přidají donorní roztoky s PD sloučeninami, [14C] mannitol (markér propouštění) a [3H] metoprolol (referenční sloučenina). Donorní a akceptorní vzorky se odebírají ve zvolených intervalech po dobu až 3 hodin. Radioznačený mannitol a metoprolol se analyzují pomocí scintilačního měření (Top Count, Packard Instruments, Downers Grove, IL, USA). PD sloučeniny se analyzují pomocí LC/MS/MS způsobu. Koeficienty zdánlivé permeability se vypočítají za použití následující rovnice:
papp = (v* dC)/(A.C0.dt) kde V představuje objem akceptorního roztoku v ml, A představuje plochu povrchu v cm2, CQ představuje počáteční koncentrace donorního roztoku (mM), a dC/dT představuje změnu koncentrace léčiva v akceptorní komoře v čase.
Příklad 34
Metabolická stabilita v mikrosomech z lidských a potkanních jater
Sloučeniny se jednotlivě inkubují (5 μΜ, roztok v DMSO) s mikrosomy z lidských a potkanních jater (0,5 mg/ml proteinu) v 50mM KHPO4 pufru při 37°C za přítomnosti l,0mM NADPH. V čase 0, 10, 20 a 40 minut se odeberou 100μ1 alikvoty a přidají se ke 300 μΐ acetonitrilu. Podobným způsobem se pro každou sloučeninu v koncentraci 7,5, 3,75,
2,5 a 1,25μΜ získají standardní křivky. Vzorky se analyzují na koncentraci původce pomocí LC/MS/MS. Z křivek závislosti koncentrace na čase za použití WinNonlin se stanoví metabo-
lický poločas in vitro. Tyto údaje in vitro představují rychlost oxidačního a hydrolytického metabolismu.
F. Jiná provedení
Z výše uvedeného popisu a příkladů a navazujících patentových nároků jsou zcela zřejmé základní znaky vynálezu. Do rozsahu vynálezu také spadají různé modifikace a adaptace, které jsou v rámci znalostí průměrného odborníka. V příkladech je popsána sloučenina modifikovaná přidáním nebo odstraněním chránících skupin, nebo ester, farmaceuticky vhodná sůl, hydrát, kyselina nebo amid popsaných sloučenin. Všechny publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich celého obsahu do tohoto textu.

Claims (44)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I
    W představuje skupinu ORj_, NE^OR^ NR^Rg, NR2NRARg,
    O(CH2)2_4NR^Rg nebo NR2(CH2)2—4NR^Rg/
    R^ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, fenylalkynylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku v alkynylové části, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, cykloalkylalkynylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 4 atomy uhlíku v alkynylové části, heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu (heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku)-alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, (heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku)alkynyl se 3 až 4 atomy uhlíku v alkynylové části nebo (CH2)2_4NRCRD;
    r2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, heterocyklický zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části;
    Ra představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu, skupinu (cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku)-alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku)-alkynyl se 3 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, (heterocyklický zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (aminosulfonyl)fenylskupinu, [(aminosulfonyl)fenyl]alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (aminosulfonyl)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (aminosulfonyl)cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku [(aminosulfonyl)cykloalkyl]alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo (CH2)2_4NRCRD;
    RB představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;
    představuje jeden ze zbytků obecného vzorce (i) až (iii) (i) (ii) (iii) r3 představuje vodík nebo fluor; R4 představuje halogen, skupinu N02, SO2NRq(CH2)2_4NReRf, SO2NRfRf nebo (CO)T;
    T představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu (NReRf)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové časti, 0Rf, —NRq(CH2)2_4NReRf nebo NRFRF;
    představuje jeden ze zbytků obecného vzorce (viii) (iv) (V) ..
    (vi)
    R<r n-n-n (vii) (viii) jeden z R5 a Rg představuje vodík nebo methylskupinu a druhý z R5 a R6 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, benzylskupinu nebo skupinu -M-E-G;
    M představuje kyslík, skupinu CO, S02, NRj, (CO)NRh, NRh(CO), NRh(SO2), (SO2)NRh nebo CH2;
    E představuje nebo (CH2)m0(CH2)p, kde
    1 < (každý z parametrů map)<3a2< (m+p) < 4; nebo E chybí;
    G představuje skupinu RK, ORj nebo NRjRK, přičemž když p = 1, potom G představuje vodík;
    R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, 2-pyridylskupinu, 3-pyridylskupinu, 4-pyridylskupinu, skupinu (CH2)1_2Ar, kde Ar představuje fenyl-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl- nebo 4-pyridylskupinu, SO2NRH(CH2)2-4nrjrk (CO)(CH2)2_4NRjRk nebo (CO)NRH(CH2)2_4NRjRk;
    X1 představuje kyslík, síru, NRg nebo CHRg;
    X2 představuje kyslík, síru nebo CHRg;
    X3 představuje kyslík nebo síru, přičemž pokud Χχ a X2 představují CHRg, sloučeninou může být tautomerizovaný indol;
    R8 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, 2-pyridylskupinu,
    3-pyridylskupinu, 4-pyridylskupinu, skupinu (CH2)1_2Ar, kde Ar představuje fenyl-, 2-pyridyl-,
    3- pyridyl- nebo 4-pyridylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku)NRLRM, přičemž R? a Rg dohromady, ale nepočítaje RL, RM, Rj a RK, nemají více než 14 atomů uhlíku;
    Rg představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, 2-pyridylskupinu, 3-pyridylskupinu,
    4- pyridylskupinu, alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CO)ORp, (alkyl se 3 až 4 atomy uhlíku)NRLRM, (co)nrn(ch2)2_4nrlrm, (co)nrlrm, (CO)(CH2)2_4~NRlRm nebo (CH2)1_2Ar, kde Ar představuje fenylskupinu, 2-pyridylskupinu,
    3-pyridylskupinu nebo 4-pyridylskupinu;
    Rg alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu,
  2. 2- pyridylskupinu, 3-pyridylskupinu, 4-pyridylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CO)ORp, (alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku)NRLRM, (co)nrn(ch2)2_4nrlrm, (co)nrlrm, (CO)(CH2)2_4-NRlRm nebo (CH2)1_2Ar', kde Ar' představuje fenylskupinu, 2-pyridylskupinu,
  3. 3- pyridylskupinu nebo 4-pyridylskupinu;
    Rp představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, alkenylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)2_4NRLRM;
    Rlo představuje vodík, methylskupinu, halogen nebo skupinu N02;
    R11 představuje vodík, methylskupinu, halogen nebo N02;
    každý z Rq, Rp, Rg, Rpr Rj, RKř RL ® í® nezávisle zvolen z vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylskupiny;
    každá ze skupin NRCRD, NRgRp, NRjRK a NRLRM může také nezávisle představovat morfolinyl-, piperazinyl-, pyrrolidinyl nebo piperadinylskupinu a každý z Rh, Rn a Rq představuje nezávisle vodík, methylskupinu nebo ethylskupinu, přričemž každý z výše uvedených uhlovodíkových zbytků nebo heterocyklických zbytků je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, (amino)sulfonylskupiny a N02, a každá z alkylových, cykloalkylových, alkenylových nebo fenylových skupin v definici výše uvedených substituentů je popřípadě dále substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny a skupiny N02;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery s 1 až 7 atomy uhlíku.
    2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    Q představuje skupinu obecného vzorce (i).
    3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R3 představuje vodík nebo fluor.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde
    R4 představuje fluor, chlor nebo brom.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R10 představuje vodík, methylskupinu, fluor nebo chlor.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    Ri;l představuje methylskupinu, chlor, fluor, nitroskupinu nebo vodík.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R13 představuje vodík.
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R11 přestavuje fluor,
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde každý z R10 a R-^ představuje fluor.
  10. 10. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R-l představuje vodík, methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, isobutyl-, benzyl-, fenethyl-, allylskupinu, alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu (cykloalkyl se 3 až 5 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, (heterocyklický zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku nebo (CH2)2_4NRcRd·
  11. 11. Sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce I, kde Rx představuje vodík nebo skupinu (cykloalkyl se 3 až 4 atomy uhlíku)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku.
  12. 12. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje vodík nebo methylskupinu.
  13. 13. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ra obsahuje alespoň jeden hydroxylový substituent.
  14. 14. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ra představuje vodík, methyl-, ethyl-, isobutyl-, hydroxyethyl-, fenyl-, 2-piperidin-l-ylethyl-, 2,3-dihydroxypropyl-, 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]propyl-, 2-pyrrolidin-l-ylethyl- nebo 2-diethylaminoethylskupinu; a Rg představuje vodík; nebo kde Rg představuje methylskupinu a RA představuje fenylskupinu.
  15. 15. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NRARg nebo NR2NRARg.
  16. 16. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NR2(CH2)2_4NRARB nebo
    0(ch 2)2-3NRARB’
  17. 17. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NR^Rj.
  18. 18. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde W představuje skupinu OR-^ • ·· ·· 99 ··9· • ΦΦΦ · · · · φ ««
    ΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦ · ·Φ •ΦΦ ·· ·· ·· ·9 ΦΦΦΦ
  19. 19. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu vzorce (v).
  20. 20. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X-l představuje skupinu NRg a R-? představuje vodík.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 1 mající strukturní vzorec 7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylová kyselina.
  22. 22. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z
    7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
    7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzooxazol-5-karboxylové kyseliny;
    7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzothiazol-5-karboxylové kyseliny;
    7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny;
    7-fluor-6-(4-j od-2-methylfenylamino)benzo[1,2,5]oxadiazpl-5-karboxylové kyseliny;
    7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
    7-fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-2-(2-dimethylaminoethyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny;
    ··· ·· ·· ·· ·· ····
    7- fluor-6-(4-jod-2-methylfenylamino)-l-acetylbenzoimidazol-5karboxylové kyseliny;
    8- fluor-7-(4-j od-2-methylfenylamino)chinoxalin-6-karboxylové kyseliny;
    7-fluor-6-(4-j od-2-methylfenylamino)-lH-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny;
    a odpovídajících hydroxamových kyselin a cyklopropylhydroxamátů.
  23. 23. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ιοί se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
  24. 24. Způsob léčení proliferační choroby, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  25. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se t í m , že choroba je zvolena z psoriasis, restenosy, autoimunitní choroby a atherosklerosy.
  26. 26. Způsob léčení rakoviny, vyznačuj ící se t í m , že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  27. 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se t í m , že rakovina je spojena s MEK.
  28. 28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se t í m , že rakovina je rakovinou mozku, prsu, plic, vaječníků, pankreas, prostaty, ledvin nebo kolorekta.
    • Φ · φ · · φ φ φ « · φφφ φ · · ®· φ · ♦
  29. 29. Způsob léčení nebo zmírňování následků mrtvice, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  30. 30. Způsob léčení nebo zmírňování následků srdečního selhání, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  31. 31. Způsob léčení nebo zmírňování symptomů odmítání xenoštěpu, vyznačující se tím, že se pacientu s transplantovaným orgánem, transplantovanou končetinou, kožním transplantátem, transplantovanou buňkou nebo transplantovanými buňkami, nebo transplantovanou kostní dření podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  32. 32. Způsob léčení osteoarthritis, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  33. 33. Způsob léčení rheumatoidní arthritis, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  34. 34. Způsob léčení virových infekcí, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
    *9 · 9 9999999
    999 9 9 9·9 999
    99 999 99 9·φ 99
    999 9999999
    999 *9 99 *9 ··9999
  35. 35. Způsob léčení cystické fibrosy, vyzna- čující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  36. 36. Způsob léčení hepatomegalie, vyznaču- jící se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  37. 37. Způsob léčení kardiomegalie, vyznaču- jící se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  38. 38. Způsob léčení Alzheimerovy choroby, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  39. 39. Způsob léčení komplikací diabetes, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  40. 40. Způsob léčení septického šoku, vyzna- čující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  41. 41. Způsob léčení asthma, vyznačuj ící se t í m , že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  42. 42. Způsob léčení rakoviny, vyznačuj ící se t í m , že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává (a) farmaceuticky účinné množství kompozice obsahující sloučeninu podle nároku; a (b) terapie zvolená z radiační terapie a chemoterapie.
  43. 43. Způsob podle nároku 42, vyznačuj ící se tím že chemoterapie zahrnuje inhibitor mitosy.
  44. 44. Způsob podle nároku 43, vyznačující setím, že inhibitorem mitosy je paklitaxel, docetaxel, vinkristin, vinblastin, vinorelbin a vinflunin.
CZ20012498A 1999-01-13 1999-12-21 Benzoheterocyklické sloučeniny a jejich pouľití jako inhibitorů MEK CZ20012498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587399P 1999-01-13 1999-01-13
US12255399P 1999-03-02 1999-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012498A3 true CZ20012498A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=26813662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012498A CZ20012498A3 (cs) 1999-01-13 1999-12-21 Benzoheterocyklické sloučeniny a jejich pouľití jako inhibitorů MEK

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6469004B1 (cs)
EP (1) EP1144385B1 (cs)
JP (1) JP4621355B2 (cs)
KR (1) KR20020002370A (cs)
CN (1) CN1177830C (cs)
AP (1) AP2001002224A0 (cs)
AT (1) ATE302193T1 (cs)
AU (1) AU2203700A (cs)
BG (1) BG105800A (cs)
BR (1) BR9916904A (cs)
CA (1) CA2355470C (cs)
CZ (1) CZ20012498A3 (cs)
DE (1) DE69926800T2 (cs)
EA (1) EA200100772A1 (cs)
EE (1) EE200100373A (cs)
ES (1) ES2247859T3 (cs)
GE (1) GEP20032922B (cs)
HK (1) HK1041697A1 (cs)
HR (1) HRP20010524A2 (cs)
HU (1) HUP0105113A3 (cs)
ID (1) ID30439A (cs)
IL (1) IL144214A0 (cs)
IS (1) IS5976A (cs)
MA (1) MA26771A1 (cs)
NO (1) NO20013452D0 (cs)
NZ (1) NZ513433A (cs)
OA (1) OA11746A (cs)
SK (1) SK9832001A3 (cs)
TR (1) TR200102030T2 (cs)
WO (1) WO2000042022A1 (cs)
YU (1) YU49401A (cs)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002534380A (ja) * 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療
US7030119B1 (en) 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
WO2001005390A2 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
EP1339702A1 (en) 2000-03-15 2003-09-03 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mek inhibitors
ES2461854T3 (es) * 2000-07-19 2014-05-21 Warner-Lambert Company Llc Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
SI2130537T1 (sl) 2002-03-13 2013-01-31 Array Biopharma, Inc. N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
CN1652792A (zh) * 2002-03-13 2005-08-10 阵列生物制药公司 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物
US20050004186A1 (en) * 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
MXPA06000921A (es) 2003-07-24 2006-03-30 Warner Lambert Co Derivados de benzamidazoles como inhibidores de mek.
US7452895B2 (en) 2003-08-14 2008-11-18 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US8084645B2 (en) 2003-09-19 2011-12-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
WO2005028447A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
BRPI0415710A (pt) * 2003-10-21 2006-12-19 Warner Lambert Co formas polimórficas de n-[(r)-2,3-dihidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-io dofenilamino)-benzamida
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
NZ547327A (en) 2003-11-21 2009-08-28 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
AU2004297235A1 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
JP2007513967A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 セラヴァンス， インコーポレーテッド 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
AU2005293384A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoxalines as B Raf inhibitors
DK1802579T3 (da) 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
CA2608201C (en) 2005-05-18 2013-12-31 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
KR20140000721A (ko) 2005-06-23 2014-01-03 어레이 바이오파마 인크. 벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법
HUE043172T2 (hu) 2005-06-23 2019-08-28 Array Biopharma Inc SNAr eljárás benzimidazol-származékok elõállítására
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
EP1934174B1 (en) * 2005-10-07 2011-04-06 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
ZA200804498B (en) 2005-11-15 2009-07-29 Array Biopharma Inc N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ERBB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
US20090239936A1 (en) 2006-05-15 2009-09-24 Yoshikazu Sugimoto Prophylactic and Therapeutic Agent for Cancer
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
NZ573979A (en) 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2656566C (en) 2006-07-06 2014-06-17 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
JP5448818B2 (ja) * 2006-08-21 2014-03-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザベンゾフラニル化合物および使用方法
WO2008024724A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
WO2008076415A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US20080312307A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
BRPI0813999A2 (pt) 2007-07-05 2019-10-01 Array Biopharma Inc ciclopentanos de pirimidil como inibidores de akt proteína cinase
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
NZ586720A (en) 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
EP2247578B1 (en) 2008-01-09 2013-05-22 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
NZ591498A (en) 2008-08-04 2012-09-28 Merck Patent Gmbh Novel phenylamino isonicotinamide compounds
JP5746630B2 (ja) 2008-11-10 2015-07-08 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換スルホンアミドフェノキシベンズアミド
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
US8962606B2 (en) 2009-10-21 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
MX340392B (es) 2010-02-25 2016-07-06 Dana Farber Cancer Inst Inc Mutaciones del protooncogen de serina/treonina-proteina cinasa b-raf (braf) que confieren resistencia a los inhibidores del protooncogen de serina/treonina-proteina cinasa b-raf.
BR112012022801B8 (pt) 2010-03-09 2019-10-29 Dana Farber Cancer Inst Inc método de identificar um indivíduo que tem câncer que é provável beneficiar-se do tratamento com uma terapia de combinação com um inibidor de raf e um segundo inibidor e uso de um inibidor de raf e um segundo inibidor para a fabricação de um medicamento para tratar câncer
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
SG194045A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
ES2597052T3 (es) 2011-05-25 2017-01-13 Université Paris Descartes Inhibidores de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal
ES2396764B1 (es) 2011-11-02 2013-12-19 Universidad Autónoma de Madrid FÁRMACOS INHIBIDORES DE p38 Y APLICACIONES.
CN103204825B (zh) 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
MX2014014097A (es) 2012-05-31 2015-04-13 Bayer Pharma AG Biomarcadores para determinar la respuesta eficaz de tratamientos en pacientes de carcinoma hepatocelular (chc).
BR112015008113B1 (pt) 2012-10-12 2022-05-24 Exelixis, Inc. Novo processo para preparar compostos para uso no tratamento de câncer
DK2909182T3 (da) * 2012-10-19 2020-02-17 Array Biopharma Inc Fremstilling af og formulering omfattende en mek-inhibitor
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104774188B (zh) * 2014-01-15 2019-10-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂环类或苯并杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
AU2016370846B2 (en) * 2015-12-18 2022-08-25 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
EP4073102A4 (en) 2019-12-12 2024-05-08 Ting Therapeutics LLC COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF HEARING LOSS
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN114478447A (zh) * 2020-11-13 2022-05-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并含氧环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US6251943B1 (en) * 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
CN1163475C (zh) 1997-07-01 2004-08-25 沃尼尔·朗伯公司 4-溴或4-碘苯基氨基苯氧肟酸衍生物及其作为mek抑制剂的用途
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
JP2000204079A (ja) * 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン

Also Published As

Publication number Publication date
CA2355470C (en) 2008-09-30
US6469004B1 (en) 2002-10-22
NO20013452L (no) 2001-07-12
TR200102030T2 (tr) 2002-01-21
HUP0105113A3 (en) 2004-11-29
DE69926800D1 (de) 2005-09-22
HK1041697A1 (zh) 2002-07-19
MA26771A1 (fr) 2004-12-20
GEP20032922B (en) 2003-03-25
HUP0105113A2 (hu) 2002-04-29
KR20020002370A (ko) 2002-01-09
EE200100373A (et) 2002-10-15
EA200100772A1 (ru) 2002-02-28
EP1144385B1 (en) 2005-08-17
ES2247859T3 (es) 2006-03-01
ATE302193T1 (de) 2005-09-15
ID30439A (id) 2001-12-06
DE69926800T2 (de) 2006-05-18
HRP20010524A2 (en) 2002-08-31
NO20013452D0 (no) 2001-07-12
YU49401A (sh) 2004-07-15
CA2355470A1 (en) 2000-07-20
AU2203700A (en) 2000-08-01
JP4621355B2 (ja) 2011-01-26
IL144214A0 (en) 2002-05-23
IS5976A (is) 2001-06-22
CN1333754A (zh) 2002-01-30
SK9832001A3 (en) 2003-02-04
EP1144385A1 (en) 2001-10-17
CN1177830C (zh) 2004-12-01
WO2000042022A1 (en) 2000-07-20
BR9916904A (pt) 2001-10-30
JP2002534510A (ja) 2002-10-15
NZ513433A (en) 2003-05-30
OA11746A (en) 2005-05-13
BG105800A (en) 2002-03-29
AP2001002224A0 (en) 2001-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012498A3 (cs) Benzoheterocyklické sloučeniny a jejich pouľití jako inhibitorů MEK
DE69926914T2 (de) 1-heterozyklus-substituierte diarylaminen
DE69928697T2 (de) Sulfohydroxamsäure and sulfohydroxamate und ihre verwendung als mek-inhibitoren
US6506798B1 (en) 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6750217B2 (en) Benzenesulfonamide derivatives and their use as MEK inhibitors
JP2002534491A (ja) 選択的ｍｅｋ阻害剤としての４−アリールアミノ、４−アリールオキシ、及び４−アリールチオジアリールアミン及びそれらの誘導体
JP2003527379A (ja) Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
JP2003504398A (ja) Ｍｅｋ阻害剤を用いた慢性疼痛の治療方法
JP2002534446A (ja) ４′ヘテロアリールジアリールアミン
US20030225076A1 (en) 5-Amide substituted diarylamines as mex inhibitors
US7030119B1 (en) Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
JP2000204079A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2004503535A (ja) インドールおよびベンゾイミダゾール１５−リポキシゲナーゼ阻害剤
JP2000212141A (ja) ジアリ―ルアミン
JP2001055376A (ja) ジアリールアミン
JP2000212157A (ja) ジアリ―ルアミン
MXPA01006568A (es) Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek
JP2000204068A (ja) ジアリ―ルアミン