KR20140000721A - 벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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KR20140000721A
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존 데마테이
사가르 샤키아
안토니 디. 피스코피오
브루노 피. 하체
매튜 찰스 에반스
제임스 게어 포드
시몬 마크 포인톤
코엔 페터스
티모시 존 릴레이
존 레오나르드
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어레이 바이오파마 인크.
아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia-1을 갖는 벤즈이미다졸 카르복실산 코어 구조체와 같은 헤테로시클릭 화합물 및 이들의 합성 중간체의 합성 방법을 제공한다. 하기 화학식 Ia-1의 화합물 및 이들의 합성 중간체는 벤즈이미다졸 유도체와 같은 헤테로시클릭 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다.
<화학식 Ia-1>
Figure pat00152

(식 중, Z, X1, X2, X5, R2 및 R10은 본원에 정의된 바와 같음)

Description

벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS}
관련 출원
본 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된 2005년 6월 23일자 미국 가특허출원 일련번호 제60/693,270호의 우선권을 청구한다.
본 발명은 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 벤즈이미다졸 유도체와 같은 약제 제조에 사용될 수 있는 화합물의 합성에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 헤테로시클릭 화합물의 합성 동안 수득된 중간체 화합물을 포함하며, 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
벤즈이미다졸 유도체는 암, 바이러스 감염, 및 염증을 포함한 질환 및 병리 증상의 치료를 위한 치료제로서 연구되었고, 지난 수년간 수많은 특허 및 공개문헌, 예컨대 미국 특허 공개문헌 제2003/0232869호, 제2004/0116710호 및 제2003/0216460호; 미국 특허 제5,525,625호; WO 98/43960호; WO 99/01421호; WO 99/01426호; WO 00/41505호; WO 00/42002호; WO 00/42003호; WO 00/41994호; WO 00/42022호; WO 00/42029호; WO 00/68201호; WO 01/68619호; WO 02/06213호; WO 03/077914호; 및 WO 03/077855호에 개시되었다.
특히, WO 03/077914호에는 반응식 1에 예시된 바와 같이 11개 선형 단계에서 2,3,4-트리플루오로벤조산으로부터 벤즈이미다졸 유도체의 나트륨 염 (11)을 합성하는 것이 기재되어 있다. 이 경로는 단계의 수의 관점에서 매우 길뿐만 아니라 제조 규모로 수행하기에 위험할 수 있는 많은 화학적 변형을 포함하고/하거나 최종 활성 제약 성분 (API)에서 허용될 수 없는 수준의 부산물을 생성한다. 당업자는, 공정이 산업 용도에 적합하도록, (i) 대규모로 수행되기에 용이하고, (ii) (예를 들어, 필요한 원료의 양 및/또는 생성된 폐기물의 양의 관점에서) 최소의 환경 영향을 미치고, (iii) (예를 들어, 독성 폐기물을 생성하지 않는 저독성 재료를 사용하여) 안전하고, (iv) (예를 들어, 보다 높은 수율 및 보다 집중적인 합성에 의해) 가능한 한 비용이 낮아야 한다는 것을 이해할 것이다. 벤즈이미다졸과 같은 헤테로시클릭 화합물은 잠재적으로 치료제로서 유용하기 때문에, 대규모 제조하기에 보다 용이하거나 또는 그에 적합한 벤즈이미다졸 유도체의 생성을 위한 보다 효율적인 합성 경로에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
<반응식 1>
Figure pat00001
<발명의 개요>
일반적으로, 본 발명은 벤즈이미다졸 유도체와 같은 치료제 화합물의 생성에 유용한 헤테로시클릭 화합물 및 이들의 합성 중간체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 한 양태에 따라, 하기 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 및 Ic-1의 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 Ia-1>
Figure pat00002
<화학식 Ia-2>
Figure pat00003
<화학식 Ib-1>
Figure pat00004
<화학식 Ib-2>
Figure pat00005
<화학식 Ic-1>
Figure pat00006
식 중,
Z는 -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H 또는
Figure pat00007
또는 예를 들어 가수분해를 통해 상기 Z기 중 어느 하나로 전환될 수 있는 잔기이고;
R1은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 트리알킬실릴 또는 디알킬아릴실릴이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR6, -C(O)OR6 또는 -C(O)NR6R7이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 화학식 Ic-1의 경우 R2는 수소가 아니고;
X1 및 X2는 수소, F, Cl, Br, I, OR8, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬 및 C1-C10 티오알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 티오알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 아지도로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, -OR8, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R8은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이며, 상기 알킬, 알케닐, 아릴 및 아릴알킬은 OH, -O-(C1-C10-알킬) 및 -O-(C1-C10-알케닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R10은 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR6R7 및 -OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R12a 및 R12b는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 한 실시양태는 본원에서 방법 1로 나타낸, 하기 화학식 Ia-1로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 Ia-1>
Figure pat00008
(식 중, Z, R2, R10, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 방법은
하기 화학식의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pat00009
(식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르이고, Z 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 II>
Figure pat00010
(식 중, X3, X4, X5 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 II의 화합물을 임의로 승온 및/또는 승압에서 2 당량 이상의 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약으로 처리하여 하기 화학식 VI-11의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 II의 화합물을 (iv) 임의로 승온 및/또는 승압에서 2 당량 이상의 금속 아지드로 처리하여 하기 화학식 VI-12의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VI>
Figure pat00011
VI-11: A = NR2R2a
VI-12: A = N3
(식 중, X5, R2 및 Z는 본원에 정의된 바와 같고, R2a는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 벤질, 알릴, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 또는 -NHR1이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)
상기 화학식 VI-11 또는 VI-12의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIIa-1의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIIa-1>
Figure pat00012
(식 중, X5, R2, R2a 및 Z는 본원에 정의된 바와 같고, 화학식 VI-11 또는 VI-12의 A가 -NH-벤질, -NHOR1, -NHNHR1 또는 N3인 경우, 화학식 VIIa-1의 R2 및 R2a는 수소임)
R2a가 수소인 경우 상기 화학식 VIIa-1의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 VIIIa-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIIIa-1>
Figure pat00013
(식 중, Z, R2, R2a, R10 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
R2a가 수소인 경우 상기 화학식 VIIIa-1의 화합물을 임의로는 (i) 승온에서 및 임의로 염기의 존재 하에, 또는 (ii) 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식의 시약과 커플링시켜 상기 화학식 Ia-1의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pat00014
(식 중, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같고, X6은 F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 알킬아릴 술포네이트, -B(OR8)2, -BF3 또는 -Bi(R1)2임)
방법 1의 특정 실시양태에서, 하기 화학식 Ia-1 화합물 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법이 제공되며,
<화학식 Ia-1>
Figure pat00015
(식 중, Z는 -C(=O)OR1이고, R1은 C1-C10 알킬이고, R2, R10, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 방법은
i) 하기 화학식의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pat00016
(식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르이고, X5는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 II>
Figure pat00017
(식 중, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
ii) 상기 화학식 II의 화합물을 화학식 R1OH (여기서 R1은 C1-C10 알킬임)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식의 상응하는 에스테르를 형성하는 단계;
Figure pat00018
(식 중, R1은 C1-C10 알킬이고, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
iii) 상기 단계 (ii)의 에스테르를 2 당량 이상의 암모니아 생성 시약과 반응시켜 하기 화학식 VI-11의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 VI-11>
Figure pat00019
A = NR2R2a
(식 중, R2a는 수소이고, R1은 C1-C10 알킬이고, R2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
iv) 상기 화학식 VI-11의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIIa-1의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIIa-1>
Figure pat00020
(식 중, R2a는 수소이고, R1은 C1-C10 알킬이고, R2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
v) 상기 화학식 VIIa-1의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 VIIIa-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIIIa-1>
Figure pat00021
(식 중, R2a는 수소이고, R1은 C1-C10 알킬이고, R2, R10 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
vi) 상기 화학식 VIIIa-1의 화합물을 하기 화학식의 시약과 커플링시켜 상기 화학식 Ia-1의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pat00022
(식 중, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같고, X6은 F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 알킬아릴 술포네이트, -B(OR8)2, -BF3 또는 -Bi(R1)2임)
상기 방법의 커플링 단계는 임의로는 i) 승온에서 및 임의로 염기의 존재 하에, 또는 ii) 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 수행된다.
방법 1의 또다른 특정 실시양태에서, 하기 화학식 Ia-1의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법이 제공되며,
<화학식 Ia-1>
Figure pat00023
(식 중, R1, R2, R10, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 방법은
하기 화학식 VIIIa-1의 화합물을 적절한 용매 중 적합한 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 X의 시약과 커플링시키는 단계를 포함한다.
<화학식 VIIIa-1>
Figure pat00024
(식 중, R2a는 수소임)
<화학식 X>
Figure pat00025
(식 중, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같고, X6은 F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 알킬아릴 술포네이트, -B(O-R8)2, -BF3 또는 -Bi(R1)2임)
한 실시양태에서, 화학식 X의 시약은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pat00026
(식 중, X1은 Br이고, X2는 알킬 또는 할로겐이고, X6은 요오도임)
한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 화합물은 그의 에스테르화 형태 (즉, Z가 COOR1임)로 단리된다. 또다른 실시양태에서, 에스테르기 COOR1은 가수분해되고, 화합물은 유리산 (여기서 Z는 COOH임) 또는 이의 염, 예를 들어 나트륨염으로 단리된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 방법 2로 나타낸, 하기 화학식 Ia-2로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물을 제공하며,
<화학식 Ia-2>
Figure pat00027
(식 중, R1, R2, R10, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 방법은
하기 화학식의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pat00028
(식 중, X3, X4, X5 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 II>
Figure pat00029
(식 중, Z, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 II의 화합물을 임의로 승온 및/또는 승압에서 2 당량 이상의 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약으로 처리하여 하기 화학식 VI-11 (여기서 R2a는 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 II의 화합물을 (iv) 임의로 승온 및/또는 승압에서 2 당량 이상의 금속 아지드로 처리하여 하기 화학식 VI-12의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VI>
Figure pat00030
VI-11: A = NR2R2a
VI-12: A = N3
(식 중, Z, X5, R2 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 VI-11 또는 VI-12의 화합물을, 임의로 Z기를 화학식 R1OH (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물과의 반응쪽으로 활성화시키는 활성화제의 존재 하에 상기 화학식 R1OH의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Va-11 또는 Va-12의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 Va>
Figure pat00031
Va-11: A = NR2R2a
Va-12: A = N3
(식 중, R1, R2, R2a 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 Va-11 또는 Va-12의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIIa-2의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIIa-2>
Figure pat00032
(식 중, R1, R2, R2a 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, 화학식 Va-11 또는 Va-12의 A가 -NH-벤질, -NHOR1, -NHNHR1 또는 N3인 경우, 화학식 VIIa-2의 R2 및 R2a는 수소임)
R2a가 수소인 경우, 상기 화학식 VIIa-2의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 VIIIa-2의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIIIa-2>
Figure pat00033
(식 중, R1, R2, R2a 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
R2a가 수소인 경우, 상기 화학식 VIIIa-2의 화합물을 임의로는 (i) 승온에서 및 임의로 염기의 존재 하에, 또는 (ii) 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식의 시약과 커플링시켜 상기 화학식 Ia-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pat00034
(식 중, X1, X2 및 X6는 본원에 정의된 바와 같음)
본 발명의 또다른 실시양태는 본원에서 방법 3으로 나타낸, 하기 화학식 Ib-1로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 Ib-1>
Figure pat00035
(식 중, Z, R2b, R10, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 방법은
하기 화학식의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pat00036
(식 중, X3, X4, X5 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 II>
Figure pat00037
(식 중, X3, X4, X5 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 II의 화합물을 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 하기 화학식 III-11의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 II의 화합물을 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 (iv) 금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 III-12의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 III>
Figure pat00038
III-11: A = NR2R2a
III-12: A = N3
(식 중, X3, X5, R2, R2a 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 III-11 또는 III-12의 화합물을 임의로 승온에서 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 하기 화학식 Vb-11 (여기서 B는 -NR2bR2c이고, A는 -NR2R2a 또는 N3임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 III-11 또는 III-12의 화합물을 (iv) 임의로 승온에서 금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 Vb-12 (여기서 B는 N3이고, A는 -NR2R2a 또는 N3임)를 제공하는 단계;
<화학식 Vb>
Figure pat00039
Vb-11: B = NR2bR2c; A = NR2R2a 또는 N3
Vb-12: B = N3, A = NR2R2a 또는 N3
(식 중, Z, X5, R2, R2a 및 R2b는 본원에 정의된 바와 같고, R2c는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 벤질, 알릴, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 또는 -NHR1이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨);
상기 화학식 Vb-11 또는 Vb-12의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIIb-1의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIIb-1>
Figure pat00040
(식 중, Z, R2, R2a, R2b, R2c 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, 화학식 Vb-11 또는 Vb-12의 A 및/또는 B가 -NH-벤질, N3, -NHOR1 또는 -NHNHR1인 경우, 화학식 VIIb-1의 R2 및 R2a 및/또는 R2b 및 R2c 각각은 수소임)
R2a가 수소인 경우, 상기 화학식 VIIb-1의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 VIIIb-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIIIb-1>
Figure pat00041
(식 중, Z, R2b, R2c, R10 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
R2c가 수소인 경우, 상기 화학식 VIIIb-1의 화합물을 임의로는 (i) 승온에서 및 임의로 염기의 존재 하에, 또는 (ii) 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식의 시약과 커플링시켜 상기 화학식 Ib-1의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pat00042
(식 중, X1, X2 및 X6은 본원에 정의된 바와 같음)
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 방법 4로 나타낸, 하기 화학식 Ib-2로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 Ib-2>
Figure pat00043
(식 중, R1, R2b, R10, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 방법은
하기 화학식의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pat00044
(식 중, X3, X4, X5 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 II>
Figure pat00045
(식 중, X3, X4, X5 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 II의 화합물을 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 하기 화학식 III-11의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 II의 화합물을 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 (iv) 금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 III-12의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 III>
Figure pat00046
III-11: A = NR2R2a
III-12: A = N3
(식 중, Z, R2, R2a, X3 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 III-11 또는 III-12의 화합물을, 임의로 Z기를 화학식 R1OH (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물과의 반응쪽으로 활성화시키는 활성화제의 존재 하에 상기 화학식 R1OH의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV-21 또는 IV-22의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 IV>
Figure pat00047
IV-21: A = NR2R2a
IV-22: A = N3
(식 중, R1, R2, R2a, X3 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 IV-21 또는 IV-22의 화합물을 임의로 승온에서 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응시켜 하기 화학식 Vb-21 (여기서 B는 -NR2bR2c이고, A는 -NR2R2a 또는 N3임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 IV-21 또는 IV-22의 화합물을 (iv) 임의로 승온에서 금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 Vb-22 (여기서 B는 N3이고, A는 -NR2R2a 또는 N3임)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 Vb>
Figure pat00048
Vb-21: B = NR2bR2c
Vb-22: B = N3
(식 중, R1, R2, R2a, R2b, R2c 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 화학식 Vb-21 또는 Vb-22의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIIb-2의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIIb-2>
Figure pat00049
(식 중, R1, R2, R2a, R2b, R2c 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, 화학식 Vb-21 또는 Vb-22의 A 및/또는 B가 -NH-벤질, N3, -NHOR1 또는 -NHNHR1인 경우, 화학식 VIIb-2의 R2 및 R2a 및/또는 R2b 및 R2c 각각은 수소임)
R2a가 수소인 경우, 상기 화학식 VIIb-2의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 VIIIb-2의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIIIb-2>
Figure pat00050
(식 중, R1, R2b, R2c, R10 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
R2c가 수소인 경우, 상기 화학식 IIIb-2의 화합물을 임의로는 (i) 승온에서 및 임의로 염기의 존재 하에, 또는 (ii) 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식의 화합물과 커플링시켜 상기 화학식 Ib-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pat00051
(식 중, X1, X2 및 X6은 본원에 정의된 바와 같음)
본 발명의 또다른 실시양태는 본원에서 방법 5로 나타낸, 하기 화학식 Ic-1로 표시되는 N-1 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 Ic-1>
Figure pat00052
(식 중, Z, R2b, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
상기 방법은
방법 3에 기재된 바와 같이 제조된 하기 화학식 VIIb-1의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 XIb-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIIb-1>
Figure pat00053
(식 중, R2는 수소가 아니고, Z, R2a, R2b, R2c 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 XIb-1>
Figure pat00054
(식 중, Z, R2b, R2c, R10 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, R2는 수소가 아님)
상기 화학식 XIb-1의 화합물을 임의로는 (i) 승온에서 및 임의로 염기의 존재 하에, 또는 (ii) 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식의 시약과 커플링시켜 상기 화학식 Ic-1의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pat00055
(식 중, X1, X2 및 X6은 본원에 정의된 바와 같음)
상기 방법 1 내지 5 중 어느 하나에서 화학식 VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 또는 VIIb-2의 화합물을 환화시켜 벤즈이미다졸 코어 구조체를 제공하는 단계는 여러 방식으로 수행될 수 있다. 여러 환화 방법, 즉 방법 A 내지 E가 용이한 설명을 위해 화학식 VIIb-1 화합물의 환화에 대하여 하기에서 일반적으로 기재되나, 방법 A 내지 E는 화학식 VIIa-1, VIIa-2 및 VIIb-2 화합물의 환화에 동일하게 적용된다고 이해될 것이다. 환화 방법은 사용된 시약 및 화학식 VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 및 VIIb-2 화합물 상의 치환기에 따라 N-3 벤즈이미다졸 유도체 또는 N-1 벤즈이미다졸 유도체를 제공할 것이다.
방법 A: 방법 A에 따라, 화학식 VIIb-1 (여기서 R2 및 R2a는 수소임)의 화합물은 "원 팟(one pot)" 방법에 의해 (i) 임의로 추가 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체로 처리시 화학식 VIIIb-1 (여기서 R10은 수소임)로 표시되는 상응하는 벤즈이미다졸로 환화될 수 있다. 이어서, 화학식 VIIIb-1 화합물은 하기에서 상세히 기재되는 바와 같이 화학식 Ib의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 B: 방법 B에 따라, 화학식 VIIb-1 (여기서 R2a는 수소이고, R2는 수소가 아님)의 화합물은 다단계 방법에 의해 (i) 임의로 추가 산의 존재 하에 포름산, (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체, 또는 (iii) 산의 존재 하에 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체로 처리시 화학식 VIIIb-1로 표시되는 상응하는 N-3 벤즈이미다졸로 환화되어 화학식 XIb-1로 표시되는 중간체 N-1 벤즈이미다졸 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 XIb-1의 화합물은 N-3 위치를 알킬화한 다음 N-1 위치에서 R2기를 제거하여 화학식 Ib-1의 N-3 벤즈이미다졸 유도체로 전환될 수 있다.
방법 C: 방법 C에 따라, 화학식 VIIb-1 (여기서 R2 및 R2a는 수소임)의 화합물은 "원 팟" 방법에 의해 산의 존재 하에 2 당량 이상의 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체로 처리시 화학식 VIIIb-1 (여기서 R10은 메틸임)로 표시되는 상응하는 N-3 벤즈이미다졸로 환화될 수 있다. 이어서, 화학식 VIIIb-1의 화합물은 하기에서 상세히 기재되는 바와 같이 화학식 Ib-1로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 화합물로 전환될 수 있다.
방법 D: 방법 D에 따라, 화학식 VIIb-1 (여기서 R2 및 R2a는 수소임)의 화합물은,
(a) 하기 화학식 VIIb-1의 화합물을 적합한 아실화제와 반응시켜 하기 화학식 IXb의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIIb-1>
Figure pat00056
<화학식 IXb>
Figure pat00057
(식 중, Z, R2, R2a 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, R1Oa는 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR6R7 및 -OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)
(b) 상기 화학식 IXb 화합물의 아미드기를 환원시켜 하기 화학식 Xb의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 Xb>
Figure pat00058
(식 중, Z, R2, R2a, R1Oa 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
(c) 상기 화학식 Xb의 화합물을 (i) 임의로 추가 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체와 반응시켜 화학식 VIIIb-1의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 단계적 방법에 의해 상기 화학식 VIIIb-1 (여기서 R10은 수소가 아님)로 표시되는 상응하는 벤즈이미다졸로 환화될 수 있다. 별법으로, 방법 D의 또다른 실시양태에 따라, 화학식 Xb의 화합물은 상기 화학식 VIIb-1의 화합물을 화학식 R10aCH2L (여기서 L은 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf 등임)의 알킬화제와 반응시켜 수득될 수 있다.
방법 E: 방법 E에 따라, 화학식 VIIb-1 (여기서 R2a는 수소이고, R2는 수소가 아님)의 화합물은,
(a) 하기 화학식 VIIb-1의 화합물을 적합한 아실화제와 반응시켜 하기 화학식 IXb의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIIb-1>
Figure pat00059
<화학식 IXb>
Figure pat00060
(식 중, Z, R2, R2a 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, R1Oa는 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR6R7 및 -OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)
(b) 상기 화학식 IXb 화합물의 아미드기를 환원시켜 하기 화학식 Xb의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 Xb>
Figure pat00061
(식 중, Z, R2, R2a, R2b, R2c, R1Oa 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음);
(c) 상기 화학식 Xb의 화합물을 (i) 임의로 추가 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 XIIb-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 XIIb-1>
Figure pat00062
(식 중, Z, R2, R2b, R2c, R1Oa 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
R2기를 제거하여 화학식 Ib-1의 N-3 벤즈이미다졸 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 단계적 방법에 의해 화학식 VIIIb-1 (여기서 R10은 수소가 아님)의 상응하는 벤즈이미다졸 화합물로 환화될 수 있다. 별법으로, 방법 E의 또다른 실시양태에 따라, 화학식 Xb의 화합물은 화학식 VIIb-1의 화합물을 화학식 R10aCH2L (여기서 L은 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf 등임)의 알킬화제와 반응시켜 수득될 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 III, Va-1, Vb-1, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1 및 XIb-1의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다. 화학식 III, Va-1, Vb-1, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1 및 XIb-1의 화합물은 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸론, 피라진 및 피페라진 (이에 제한되지는 않음)을 포함하는 헤테로시클릭 화합물의 합성에 유용하다.
본 발명의 추가 이점 및 신규 특징은 하기 발명의 상세한 설명에서 일부 설명될 것이고, 하기 명세서의 심사시 당업자에게 명백해 지거나 또는 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 이점은 발명의 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에서 특히 강조된 수단, 조합, 조성물 및 방법에 의해 실현 및 달성될 수 있다.
본원에 포함되어 명세서의 일부를 이루는 첨부 도면은 본 발명의 비제한적인 실시양태를 예시하며, 발명의 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명한다.
도면에서,
도 1은 화학식 Ia-1 화합물의 합성 반응식 (방법 1)을 도시한다.
도 2는 화학식 Ia-2 화합물의 합성 반응식 (방법 2)을 도시한다.
도 3은 화학식 Ib-1 화합물의 합성 반응식 (방법 3)을 도시한다.
도 4는 화학식 Ib-2 화합물의 합성 반응식 (방법 4)을 도시한다.
도 5는 본 발명의 특정 아릴 할라이드 커플링 반응에서 사용된 유기금속 리간드의 구조를 도시한다.
도 6은 화학식 Ib-1로 표시되는 벤즈이미다졸 코어 구조체의 제조를 위해 포름산 또는 포름산 유도체를 사용하는 "원 팟" 환화 방법 (방법 A)을 도시한다.
도 7은 화학식 Ib-1로 표시되는 벤즈이미다졸 코어 구조체의 제조를 위해 포름산 또는 포름산 유도체를 사용하는 다단계 환화 방법 (방법 B)을 도시한다.
도 8은 화학식 Ib-1로 표시되는 벤즈이미다졸 코어 구조체의 제조를 위해 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체를 사용하는 "원 팟" 환화 방법 (방법 C)을 도시한다.
도 9는 화학식 Ib-1로 표시되는 벤즈이미다졸 코어 구조체의 제조를 위한 다른 다단계 환화 방법 (방법 D)을 도시한다.
도 10은 화학식 Ib-1로 표시되는 벤즈이미다졸 코어 구조체의 제조를 위한 또다른 다단계 환화 방법 (방법 E)을 도시한다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 및 Ic-1의 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 Ia-1>
Figure pat00063
<화학식 Ia-2>
Figure pat00064
<화학식 Ib-1>
Figure pat00065
<화학식 Ib-2>
Figure pat00066
<화학식 Ic-1>
Figure pat00067
식 중,
Z는 -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H 또는
Figure pat00068
또는 예를 들어 가수분해를 통해 상기 Z기 중 어느 하나로 전환될 수 있는 잔기이고;
R1은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 트리알킬실릴 또는 디알킬아릴실릴이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR6, -C(O)OR6 또는 -C(O)NR6R7이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 화학식 Ic-1의 경우 R2는 수소가 아니고;
R2b는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR6, -C(O)OR6 또는 -C(O)NR6R7이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
X1 및 X2는 수소, F, Cl, Br, I, OR8, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬 및 C1-C10 티오알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 티오알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 아지도로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, -OR8, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R8은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이며, 상기 알킬, 알케닐, 아릴 및 아릴알킬은 OH, -O-(C1-C10-알킬) 및 -O-(C1-C10-알케닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R10은 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR6R7 및 -OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R12a 및 R12b는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1 및 Ib-2의 N-3 벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법은 여러 방식으로 수행될 수 있다. 네 가지 방법, 즉 방법 1 내지 4는 각각 도 1 내지 도 4에 도시되며, 하기에 기재된다. 방법 5는 화학식 Ic-1로 표시되는 N-1 벤즈이미다졸 유도체의 합성을 기재한다.
방법 1 내지 5의 특정 실시양태에서, Z는 -C(=O)NR6R7이다. 특정 실시양태에서, R6은 OR8이고, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, R8은 OH, O-(C1-C6-알킬) 또는 -O-(C1-C10-알케닐)로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이다. 특정 실시양태에서, R8은 -(CH2)2-OH이다. 특정 실시양태에서, Z는 -C(=O)NH(CH2)2-OH이다.
방법 1 내지 5의 특정 실시양태에서, Z는 COOR1이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C10 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
방법 1 내지 5의 특정 실시양태에서, X5는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X5는 F이다.
방법 1 내지 5의 특정 실시양태에서, X1 및 X2는 H 또는 할로겐이고, X6은 할로겐이다. 다른 실시양태에서, X2는 알킬이다. 특정 실시양태에서, X1은 Br이다. 특정 실시양태에서, X2는 Cl이다. 특정 실시양태에서, X6은 요오도이다.
방법 1 내지 5의 특정 실시양태에서, R10은 C1-C10 알킬이다. 특정 실시양태에서, R10은 메틸이다.
방법 1 내지 5의 다른 실시양태에서, R2 및 R2b는 수소이다.
특정 실시양태에서, 방법 1 내지 5는 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 및 Ic-1 (여기서 Z는 -C(=O)NR6R7이고, X5는 할로겐이고, X1 및 X2는 H 또는 할로겐이고, R10은 C1-C10 알킬임)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, R6은 OR8이고, R7은 H이고, X5는 F이고, X2는 Cl이고, R10은 메틸이다. 특정 실시양태에서, Z는 -C(=O)NH(CH2CH2OH)이고, X5는 F이고, X2는 Cl이고, R10은 메틸이다.
특정 실시양태에서, 방법 1 내지 5는 화학식 Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 및 Ic-1 (여기서, Z는 COOR1이고, X5는 할로겐이고, X1 및 X2는 H 또는 할로겐이고, R10은 C1-C10 알킬임)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-C10 알킬이고, X5는 F이고, X2는 Cl이고, R10은 메틸이다. 특정 실시양태에서, Z는 COOCH2이고, X5는 F이고, X2는 Cl이고, R10은 메틸이다.
방법 1 : 본 발명의 한 실시양태는 본원에서 방법 1로 나타내고 도 1에 도시된, 하기 화학식 Ia-1의 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 Ia-1>
Figure pat00069
(식 중, X1, X2, X3, R2 및 R10은 본원에 정의된 바와 같고, Z는 -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H 또는
Figure pat00070
또는 예를 들어 가수분해를 통해 상기 Z기 중 어느 하나로 전환될 수 있는 잔기임)
가수분해를 통해 정의된 Z기로 전환될 수 있는 잔기의 예로는 화학식 C(OR1)3의 오르토에스테르 및 화학식 CH(0R1)2의 아세탈이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
보다 구체적으로, 방법 1은 하기 화학식의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pat00071
(식 중, X3 및 X4는 독립적으로 F, Cl, Br, I 또는 술포네이트 에스테르, 예컨대 트리플루오로메탄술포네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 (이에 제한되지는 않음)이고, X5 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 II>
Figure pat00072
(식 중, X3, X4 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
화학식 II 화합물의 한 실시양태에서, X3, X4 및 X5는 F이다.
당업자에게 익히 공지된 질화 반응 조건은 방향족 고리계를 진한 황산과 같은 활성화제의 존재 하에 질산과 반응시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서 2,3,4-트리할로벤조산은 H2SO4 중 퓨밍(fuming) 질산으로 처리되어 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산과 같은 2,3,4-트리할로-5-니트로벤조산을 고수율로 제공할 수 있다.
이어서, 화학식 II의 화합물은 X3 및 X4의 친핵성 치환을 포함하는 비스-아미노화 반응을 한다. 방향족 고리에서 니트로기에 대한 오르토- 또는 파라- 이탈기 (예컨대 할라이드 또는 술포네이트 에스테르)를 친핵성 치환하는 것은 당업계에 익히 공지된 방향족 고리에의 아미노기 도입 방법이다. 화학식 II 화합물의 경우, 니트로기에 대한 오르토- 및 파라- 위치의 이탈기는 적합한 조건 하에서 단일 공정으로 치환될 수 있다. 비스-아미노화의 예는 본원 방법 1에서 뿐만 아니라 하기 방법 2에서도 예시된다. 보다 구체적으로, 방법 1에 따라 화학식 II의 화합물은 임의로 승온에서 2 당량 이상의 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약으로 처리되어 하기 화학식 VI-11 (여기서 A는 NR2R2a임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 II의 화합물을 (iv) 임의로 승온 및/또는 승압에서 2 당량 이상의 금속 아지드로 처리하여 하기 화학식 VI-12 (여기서 A는 N3임)의 화합물을 제공한다.
<화학식 VI>
Figure pat00073
VI-11: A = NR2R2a
VI-12: A = N3
(식 중, X5, R2 및 Z는 본원에 정의된 바와 같고, R2a는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 벤질, 알릴, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 또는 -NHR1이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)
특정 실시양태에서, R2a는 질소 보호기, 예컨대 수소, 치환 또는 비치환 벤질, 알릴 또는 -C(O)OR6이다. 특정 실시양태에서, R2a는 수소이다.
방법 1의 특정 실시양태에서, 화학식 II (여기서 Z는 COOH임)의 화합물은 Z기의 에스테르화 및 비스-아미노화를 한 단계에서 겪을 수 있다. 이는 화학식 II (여기서 Z는 COOH임)의 화합물을 임의로 활성화제의 존재 하에 화학식 R1OH (여기서 R1은 C1-C10 알킬임)의 화합물과 반응시켜 동일계에서 상응하는 에스테르를 형성한 다음, 에스테르를 2 당량 이상의 (i) 암모니아 생성 시약, 예를 들어 수산화암모늄 또는 (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 화학식 VI-11 (여기서 Z는 COOR1이고, R1은 C1-C10 알킬이고, R2 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공함으로써 달성될 수 있다.
활성화제의 예로는 (a) 무기산 및 유기산; (b) 카르복실산을 산 클로라이드로 전환시킬 수 있는 시약, 예를 들어 할로겐화제, 예컨대 SOCl2 또는 (COCl)2, 알킬 클로로포르메이트, 아릴 클로로포르메이트 및 산 클로라이드 (예컨대 트리메틸아세틸 클로라이드) (이에 제한되지는 않음); (c) 카르보디이미드, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (이에 제한되지는 않음); (d) 트리알킬실릴 할라이드, 예를 들어 트리메틸실릴 클로라이드 (Me3SiCl) (이에 제한되지는 않음); (e) 클로로포르메이트, 예컨대 알킬 클로로포르메이트 (예를 들어, 이소부틸 클로로포르메이트) 및 아릴 클로로포르메이트 (페닐 클로로포르메이트); 및 (f) 통상적으로 Ph3P (이에 제한되지는 않음)와 같은 포스핀 시약과 함께 사용되는 디알킬아조디카르복실레이트, 예컨대 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD) (이에 제한되지는 않음)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 활성화제는 트리메틸실릴 클로라이드이다.
암모니아를 함유 또는 생성하는 시약의 예로는 NH3 및 NH4OH가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 목적에 적합한 1급 및 2급 아민의 예로는 화학식 HNR2R2a (여기서 R2 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같음)의 아민이 포함된다. 1급 및 2급 아민의 특정 예로는 메틸아민, 벤질아민, 디벤질아민, 알릴아민, 디알릴아민 및 헥사메틸디실라잔이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약의 예로는 (1) 금속 아미드, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬 아미드, 또는 이들의 알킬화 유도체, (2) 보호된 암모니아 또는 아미드 등가물, 예컨대 히드록실아민 및 히드라진 (이에 제한되지는 않음), (3) 화학식 MNR2R2a (여기서 M은 금속, 예컨대 Na, K, Li, Cs, Mg 또는 Al임)의 질소 친핵체, 및 (4) 금속 실릴아미드, 예컨대 리튬 (비스)(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 (비스)(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 (비스)(트리메틸실릴)아미드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 금속 아지드의 예로는 나트륨 아지드 (NaN3), 칼륨 아지드 (KN3) 및 리튬 아지드 (LiN3)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
비스-아미노화 반응은 -20 내지 200℃의 온도에서 임의의 적합한 유기 또는 수성 용매, 예를 들어 N-메틸 피롤리딘, THF, 디옥산 (이에 제한되지는 않음) 중에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응은 약 50 내지 100℃의 승온에서 수행된다. 화학식 VI-11 화합물의 제조 방법의 한 예는 화학식 II의 화합물을 50 내지 100℃, 특히 80 내지 90℃의 온도에서 수산화암모늄과 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 II의 화합물로부터 화학식 VI-11의 화합물을 제조하는 방법의 또다른 예는 예를 들어, 화학식 II (여기서 Z는 CO2H이고, X3 및 X4는 F임)의 화합물을 약압, 예를 들어 0 내지 5 bar의 암모니아 하 밀봉 반응기 내 승온, 예를 들어 80 내지 90℃에서 N-메틸 피롤리딘 중 초과량의 수산화암모늄 용액과 반응시켜 화학식 VI-11 (여기서 Z는 CO2H이고, R2는 H이고, R2a는 H임)의 화합물을 고수율로 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 VI-11 및 VI-12 (여기서 Z, X5, A, R2 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다. 화학식 VI-11 및 VI-12 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 -COOR1 또는 -C(=O)NR6R7이다. 특정 실시양태에서, R6은 -OR8이고, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, R8은 -(CH2)2-OH이다. 일부 실시양태에서, X5는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X5는 F이다. 화학식 VI-11 화합물의 일부 실시양태에서, A는 NH2이다.
이어서, 화학식 VI-11 또는 VI-12의 화합물은 환원되어 하기 화학식 VIIa-1의 화합물을 제공한다.
<화학식 VIIa-1>
Figure pat00074
(식 중, X5, R2, R2a 및 Z는 본원에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 VI-11 또는 화학식 VI-12 화합물의 A가 -NH-벤질, -NHOR1, -NHNHR1 또는 N3인 경우, 화학식 VIIa-1 화합물의 R2 및 R2a는 수소임).
환원 단계는 당업자에게 익히 공지된 반응 조건 및 시약을 이용하여 수행될 수 있다. 방향족 니트로기의 환원에 적합한 방법의 예로는 용해되는 금속 환원, 촉매 수소화 및 효소 반응이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 용해되는 금속 환원의 보다 구체적인 예는 산성 조건 하에서 적합한 용매 중 금속의 사용을 포함한다. 용해되는 금속 환원에 적합한 금속의 예로는 Zn, Fe 및 Sn이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매계로는 물 및/또는 유기 용매, 예컨대 알콜, 카르복실산, 에테르 또는 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서 화학식 VI-11 또는 VI-12의 화합물은 0 내지 100℃, 보다 통상적으로 50 내지 70℃의 온도에서 메탄올과 물의 혼합물 중 아연 분말 및 진한 HCl을 사용하여 화학식 VIIa-1의 화합물로 전환될 수 있다. 촉매 수소화는 수소 (예를 들어, 1 내지 20 atm의 H2) 하에 통상적으로 0 내지 100℃의 온도에서 적합한 용매계 중 금속 촉매의 존재 하에 수소로 수행될 수 있다. 촉매 수소화에서 사용하기에 적합한 금속 촉매로는 Pd, Pt, Rh 및 Ni이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매계의 예로는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 아세트산 (예를 들어, 에틸 아세테이트) 및 에테르 (예를 들어, THF)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 수성 혼합물을 비롯한 혼합된 용매가 또한 수소화에 통상적으로 사용된다. 촉매 수소화는 화학식 VI-11 또는 VI-12의 화합물을 화학식 VIIa-1의 화합물로 전환시키는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 산화백금이 효과적이고 편리한 촉매이어서 탄소 잔류물이 없는 화학식 VIIa-1의 화합물을 제공한다고 밝혀졌다. 또다른 실시양태에서, Pd(OH)2가 적합한 수소화 촉매이었다. 특정 실시양태에서, 탄소 상에 지지된 팔라듐이 효과적인 것으로 밝혀졌다. 반응은 유기 용매의 범위에서 수행될 수 있으며, 메탄올과 THF의 혼합물이 효과적이면서 편리하다고 밝혀졌다. 2 내지 10 bar의 수소압이 효과적이며, 온도는 통상적으로 20 내지 80℃이다.
본 발명은 또한 화학식 VIIa-1 (여기서 Z, X5, R2 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다. 화학식 VIIa-1 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 -COOR1 또는 -C(=O)NR6R7이다. 특정 실시양태에서, R6은 OR8이고, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, R8은 -(CH2)2-OH이다. 일부 실시양태에서, X5는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X5는 F이다. 다른 실시양태에서, R2 및 R2a는 수소이다.
연속적으로 도 1을 참고하여, 화학식 VIIa-1의 화합물은 상기 화학식 VIIa-1 화합물의 R2a가 수소인 경우, 하기 화학식 VIIIa-1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체로 환화될 수 있다.
<화학식 VIIIa-1>
Figure pat00075
벤즈이미다졸 코어 구조체를 제공하는 환화 단계는 여러 방식, 예컨대 본원에 기재된 방법 A 내지 E 중 어느 하나로 수행될 수 있다.
또한, 화학식 VIIIa-1 (여기서 Z, X5, R2, R2a 및 R10은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물이 제공된다. 화학식 VIIIa-1 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 COOR1 또는 -C(=O)NR6R7이다. 특정 실시양태에서, R6은 OR8이고, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, R8은 -(CH2)2-OH이다. 화학식 VIIIa-1 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 C1-C10 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다. 화학식 VIIIa-1 화합물의 일부 실시양태에서, X5는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X5는 F이다. 화학식 VIIIa-1 화합물의 일부 실시양태에서, R2 및 R2a는 수소이다. 다른 실시양태에서, R10은 메틸이다.
R2a가 수소인 경우, 화학식 VIIIa-1의 화합물은 도 1에 도시된 바와 같이 화학식 Ia-1의 화합물로 직접 전환될 수 있다. 방향족 아민을 할로벤젠과 커플링시켜 디아릴 아민을 제조하는 여러 방법이 문헌에 공지되어 있다 (예를 들어, PCT 공개 문헌 WO 02/083622호 참조). 친핵성 방향족 치환 및 전이 금속 촉매된 방법이 특히 통상적인 커플링 방법이다. 그러나, 화학식 Ia-1의 화합물에 대한 경우처럼, 양 고리에서 고도로 치환된 디아릴아민을 제공하는 효율적인 전이 금속 촉매된 커플링 방법의 예는 극소수이다. 또한, 문헌에 보고된, 목적하는 생성물을 고수율로 제공하기 위한 트리할로벤젠과 방향족 아민 사이의 커플링 반응용 촉매도 극소수이다. 그러나, 화학식 VIIIa-1의 화합물과 아릴 할라이드의 커플링에 대해 고수율을 제공하는데 사용될 수 있는 특정 촉매계가 본원에서 확인되었다.
보다 구체적으로, 도 1에 도시된 바와 같이, 화학식 Ia-1 화합물의 제조를 위한 한 실시양태는 적절한 용매 중 적합한 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 VIIIa-1 (여기서 R2a는 수소임)의 화합물과 아릴 할라이드 사이의 커플링 반응을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴 할라이드는 하기 화학식을 갖는다.
Figure pat00076
(식 중, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같고, X6은 F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 알킬아릴 술포네이트, -B(O-R8)2, -BF3 또는 -Bi(R1)2임). 또다른 실시양태에서, 아릴 할라이드는 하기 화학식을 갖는다.
Figure pat00077
특정 실시양태에서, X1은 F, Cl, Br 또는 I이고, X2는 C1-C10 알킬, F, Cl, Br 또는 I이고, X6은 F, Cl, Br 또는 I이다. 특정 실시양태에서, X1은 Br이다. 특정 실시양태에서, X2는 Cl이다. 또다른 실시양태에서, X6은 요오도이다. 특정 실시양태에서, 4-브로모-2-클로로요오도벤젠이 화학식 VIIIa-1의 화합물로부터 화학식 Ia-1의 화합물로의 전환에서 커플링 반응을 위한 효과적 및 위치선택적 파트너인 것이 밝혀졌으며, 이경우 4-브로모-2-클로로요오도벤젠의 요오도기가 선택적으로 치환된다. 본 발명의 커플링 반응에서 사용하기에 적합한 염기로는 1족 및 2족 금속 염기, 예컨대 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH 및 NaOtBu, 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 커플링 반응에 적합한 용매로는 톨루엔, 아니솔, 2-메틸테트라히드로푸란 및 디옥산이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
상기 커플링 반응에 적합한 금속 기재 촉매로는 유기금속 촉매가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "유기금속 촉매"는 금속 및 유기 리간드를 포함하는 촉매를 의미한다. 금속의 예로는 팔라듐, 구리, 니켈 및 백금이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 구리에 바람직한 리간드는 산소, 황, 질소 또는 인과 같은 헤테로원자를 함유하는 것을 포함한다. 산소기를 함유하는 리간드는 일반적으로 저렴하며 용이하게 입수할 수 있고, 에틸렌 글리콜은 공정에 효과적인 편리한 리간드의 특정 예이다. 팔라듐 촉매된 커플링 반응의 경우, 포스핀 리간드가 효과적인 것으로 나타났고, 특정 경우 2개의 포스핀기 또는 1개의 포스핀기와 제2 헤테로원자 함유기를 포함하는 2가(bidentate) 리간드가 효과적인 것으로 나타났다. 이러한 리간드의 예로는 DPE-phos 및 Xantphos가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기팔라듐 촉매의 예로는 Pd(OAc)2 및 Xantphos, Pd(OAc)2 및 DPE-phos, Pd2(dba)3 및 Xantphos, Pd2(dba)3 및 DPE-phos, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 및 팔라듐 디클로라이드 [비스(디페닐포스피노)페로센]이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 다른 유기팔라듐 촉매가 공지되어 있으며, 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1999]에서 찾을 수 있다. 바람직한 촉매로는 Xantphos 또는 DPE-phos와 조합된 Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정 실시양태는 촉매량의 Pd(OAc)2와 Xantphos 및 초과량의 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 톨루엔에서 화학식 VIIIa-1 (여기서 R2a는 수소임)의 화합물 및 할로-치환된 벤젠을 환류시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 또다른 실시양태는 촉매량의 Pd(OAc)2와 DPE-phos 및 적합한 염기의 존재 하에 톨루엔에서 화학식 VIIIa-1 (여기서 R2a는 수소임)의 화합물 및 할로-치환된 벤젠을 환류시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태는 40 내지 140℃의 온도에서 촉매량의 Pd2(dba)3과 Xantphos 및 초과량의 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 아니솔에서 화학식 VIIIa-1의 화합물 및 치환된 할로벤젠 (예를 들어, 2-클로로-4-요오도브로모벤젠)을 가열하는 단계를 포함한다.
표 1은 본 발명의 금속 촉매된 커플링 반응을 위해 평가된 리간드, 염기 및 용매의 선택을 요약한 것이다. 도 5는 화학식 VIIIa-1의 화합물을 화학식 Ia-1의 화합물로 전환시키는 유기금속 커플링 반응에서 평가된 여러 리간드를 예시하며, 리간드에 대한 화학명은 하기 표 2에 제공된다.
Figure pat00078
Figure pat00079
한 실시양태에서, Pd 스캐빈저, 예를 들어 실리사이클 실리아본드 Si-티오우레아(Silicycle Siliabond Si-Thiourea)가 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물의 Pd를 환원시키는데 사용될 수 있다.
별법으로, 금속 촉매된 커플링 반응은 구리 촉매를 사용하여 수행될 수 있다 (문헌 [F.Y. Kwong, A. Klapars and S.L. Buchwald, Organic Letters 2002, 4, 581-584] 참조). 적합한 구리 기재 촉매의 예로는 CuI/에틸렌 글리콜이포함되나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 반응은 알콜 용매, 예컨대 이소프로판올 또는 2-부탄올에서 간단한 킬레이트화 디올 촉매, 예컨대 에틸렌 글리콜로 수행된다.
다른 실시양태에서, 화학식 VIIIa-1의 화합물을 아릴 할라이드와 커플링시켜 화학식 Ia-1의 화합물을 제공하는 것은 주변 온도 또는 승온에서 임의로 리튬 아미드와 같은 염기의 존재 하에 직접적인 친핵성 치환에 의해 진행될 수 있다.
방법 2 : 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 방법 2로 나타낸, 하기 화학식 Ia-2의 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방 법을 제공한다.
<화학식 Ia-2>
Figure pat00080
(식 중, R1, R2, R10, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음).
도 2에 도시된 방법 2는, Z기가 화학식 Ia-2 화합물의 합성 동안 일부 지점에서 -COOR1기로 전환되는 것을 제외하고는 방법 1의 디아미노화 경로를 따른다. 예를 들어, 도 2에 도시된 바와 같이, 하기 화학식 VI-11 또는 VI-12의 화합물 (방법 1에 기재된 바와 같이 제조됨)의 Z기는, 임의로 Z기를 화학식 R1OH (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물과의 반응쪽으로 활성화시키는 활성화제의 존재 하에 상기 화학식 R1OH의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Va-11 또는 Va-12로 표시되는 상응하는 에스테르 유도체로 전환될 수 있다.
<화학식 VI>
Figure pat00081
VI-11: A = NR2R2a
VI-12: A = N3
<화학식 Va>
Figure pat00082
Va-11: A = NR2R2a
Va-12: A = N3
(식 중, R1, R2, R2a 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
본 발명의 목적에 적합한 활성화제의 예로는 (a) 무기산 및 유기산; (b) 카르복실산을 산 클로라이드로 전환시킬 수 있는 시약, 예컨대 할로겐화제 (이에 제한되지는 않음); (c) 카르보디이미드; (d) 트리알킬실릴 할라이드; (e) 클로로포르메이트; 및 (f) 단독 또는 포스핀 시약과 함께 사용되는 디알킬아조디카르복실레이트를 비롯한, 상기 방법 1에 나열된 활성화제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 Va-11 및 Va-12의 화합물은 방법 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 화학식 Ia-2의 화합물로 전환될 수 있다. 보다 구체적으로, 도 2에 도시된 바와 같이, 화학식 Va-11 또는 Va-12의 화합물을 화학식 Ia-2의 화합물로 전환시키기 위한 한 실시양태는,
(i) 상기 화학식 Va-11 또는 Va-12의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIIa-2의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIIa-2>
Figure pat00083
(식 중, R1, R2, R2a 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, 상기 화학식 Va-11 또는 Va-12 화합물의 A가 -NH-벤질, -NHOR1, -NHNHR1 또는 N3인 경우, 화학식 VIIa-2의 R2 및 R2a는 수소임)
(ii) R2a가 수소인 경우, 상기 화학식 VIIa-2의 화합물을 본원에 기재된 환화 방법 A 내지 E 중 어느 하나 (이에 제한되지는 않음)를 사용하여 환화시켜 하기 화학식 VIIIa-2의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIIIa-2>
Figure pat00084
(식 중, R1, R2, R2a, R10 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
(iii) R2a가 수소인 경우, 화학식 VIIIa-2로 표시되는 벤즈이미다졸을 임의로는 (i) 승온에서 및 임의로 염기의 존재 하에, 또는 (ii) 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식의 화합물과 커플링시켜 상기 화학식 Ia-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pat00085
(식 중, X1, X2 및 X6은 본원에 정의된 바와 같음)
특정 실시양태에서, X1, X2 및 X6은 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이다. 특정 실시양태에서, X1은 Br이다. 특정 실시양태에서, X2는 Cl이다. 또다른 실시양태에서, X6은 요오도이다. 특정 실시양태에서, 화학식 VIIIa-2의 화합물은 4-브로모-2-클로로요오도벤젠과 반응한다.
한 실시양태에서, 화학식 Va-11 또는 Va-12의 화합물로부터 화학식 VIIIa-2의 화합물을 합성하는 것은 중간체 화합물 VIIa-2의 단리 없이 수행된다. 다른 실시양태에서는, 화학식 VIIa-2의 중간체 화합물이 단리된다.
도 2에 도시된 방법 2가 화학식 VI-11 또는 VI-12의 화합물로부터 화학식 Va-11 또는 Va-12의 화합물을 제조하는 동안 Z기에서 COOR1기로의 전환을 나타내지만, 도 2는 용이한 설명을 위해 방법 2의 여러 실시양태 중 단지 하나만을 나타낸다고 이해될 것이다. 즉, Z기는 방법 2의 공정 동안 임의의 지점에서 COOR1로 전환될 수 있다.
방법 3 : 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 방법 3으로 나타내고 도 3에 일반적으로 도시된, 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 Ib-1>
Figure pat00086
(식 중, Z, X1, X2, X5, R2b 및 R10은 본원에 정의된 바와 같음)
일반적으로, 본 발명의 한 실시양태에 따라, 방법 3에 따른 화학식 Ib-1 화합물의 제조 방법은 하기 화학식의 화합물을 질화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pat00087
(식 중, X3, X4, X5 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 II>
Figure pat00088
질화 반응 조건은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 트리할로벤조산은 H2SO4 중 퓨밍 질산으로 처리되어 2,3,4-트리할로-5-니트로벤조산을 제공할 수 있다.
이어서, 화학식 II의 화합물은 단계적 아미노화 방법에 의해 화학식 III-11 또는 III-12의 화합물로 전환된다. 유용한 발견은 화학식 II로 표시되는 화합물의 X3 및 X4기가 독립적으로 치환될 수 있다는 것이다. 즉, 화학식 II의 화합물에서 니트로기에 대해 오르토- 위치에 있는 이탈기는 주의깊게 제어되는 조건 하에서 고수율로 질소 친핵체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이어서, 니트로기에 대해 파라- 위치에 있는 이탈기는 합성 경로 중 후반 편리한 단계에서 제2 친핵체에 의해 치환될 수 있다. 선택적 단계적 모노-아미노화의 예가 본원 방법 3 및 방법 4에 예시된다.
보다 구체적으로, 한 실시양태에서 화학식 II의 화합물은 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응하여 하기 화학식 III-11의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 II의 화합물은 X4의 선택적 치환을 허용하는 조건 하에서 (iv) 금속 아지드와 반응하여 하기 화학식 III-12의 화합물을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pat00089
III-11: A = NR2R2a
III-12: A = N3
(식 중, X3, X5, R2, R2a 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)
특정 실시양태에서, R2a는 질소 보호기, 예컨대 치환 또는 비치환 벤질, 알릴 또는 -C(O)OR6이다. 또다른 실시양태에서, R2 및/또는 R2a는 수소이다.
방향족 고리에서 니트로기에 대한 오르토- 또는 파라- 할라이드 또는 술포네이트 에스테르의 친핵성 치환은 당업계에 익히 공지된 방향족 고리에의 아미노기 도입 방법이다. Z기에 대한 파라- 위치에서 선택적 모노-아미노화를 달성하는데 필요한 반응 조건은 모노-아미노화 반응에 사용된 친핵체의 유형에 좌우된다. 예를 들어, 강 친핵체가 사용되는 경우, 반응은 친핵체 1 당량을 사용하여 대기압 및 실온 또는 실온 미만의 온도에서 용이하게 진행되어 목적하는 모노-아미노화 생성물을 제공할 수 있다. 강 친핵체의 예로는 수성 암모니아 (30％ 부피/부피) 및 금속 아미드, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬 아미드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 별법으로, 약 친핵체가 사용되는 경우, 보다 강제적인 조건, 예컨대 승온 및/또는 승압 및/또는 초과량의 친핵체가 모노-아미노화를 달성하는데 필요할 수 있다. 약 친핵체의 예로는 t-부틸과 같이 입체적으로 부피가 큰 기로 치환된 1급 또는 2급 아민이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 니트로기에 대한 오르토- 위치에의 아미노기 도입은 화학식 III-11 또는 III-12로 표시되는 치환 생성물이 니트로기에 대한 파라- 위치에서 추가 친핵성 공격에 덜 반응성이도록 하여, 반응이 높은 수준의 선택성으로 수행될 수 있도록 한다.
예를 들어, 한 실시양태에 따라 화학식 III-11의 화합물은 화학식 II의 화합물을 0℃ 내지 실온에서 물 (유기 공용매 존재 또는 부재) 중 NH4OH와 반응시킨 다음, pH 0 내지 7로 산성화하여 제조될 수 있다. 적합한 유기 공용매의 예로는 THF, 1,4-디옥산 및 N-메틸 피롤리딘이 포함된다. 특정 실시양태에서, 화학식 III-11의 화합물은 화학식 II의 화합물을 실온에서 물 중 초과량의 NH4OH와 반응시켜 제조된다. 산성화는 묽은 또는 진한 무기산 또는 카르복실산, 예컨대 아세트산 (이에 제한되지는 않음)과 같은 산을 첨가하여 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 화학식 III-11 또는 III-12 화합물의 제조는 중간체 화합물의 단리 없이 수행된다. 또다른 실시양태에서는, 화학식 II로 표시되는 중간체 화합물이 단리된다.
화학식 III-11 또는 III-12의 화합물을 제조하기 위한 암모니아 함유 또는 생성 시약의 예로는 NH3 및 NH4OH가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 목적에 적합한 1급 및 2급 아민의 예는 화학식 HNR2R2a (식 중, R2 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같음)의 아민을 포함한다. 1급 및 2급 아민의 특정 예로는 메틸아민, 벤질아민, 디벤질아민, 알릴아민, 디알릴아민 및 헥사메틸디실라잔이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약의 예로는 (1) 금속 아미드, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬 아미드, 또는 이들의 알킬화 유도체, (2) 보호된 암모니아 또는 아미드 등가물, 예컨대 히드록실아민 및 히드라진 (이에 제한되지는 않음), (3) 화학식 MNR2R2a (여기서 M은 금속, 예컨대 Na, K, Li, Cs, Mg 또는 Al임)의 질소 친핵체, 및 (4) 금속 실릴아미드, 예컨대 리튬 (비스)(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 (비스)(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 (비스)(트리메틸실릴)아미드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 금속 아지드의 예로는 나트륨 아지드 (NaN3), 칼륨 아지드 (KN3) 및 리튬 아지드 (LiN3)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다. 화학식 III 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 COOR1 또는 -C(=O)NR6R7이다. 특정 실시양태에서, R6은 -OR8이고, R7은 H이다. 특정 실시양태에서, R8은 -(CH2)2-OH이다. 일부 실시양태에서, X5는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X5는 F이다. 특정 실시양태에서, A는 -NH2이다.
연속적으로 도 3을 참고하여, 화학식 III-11 또는 III-12의 화합물은 임의로 승온에서 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응하여 화학식 Vb-11 (여기서 B는 -NR2bR2c이고, A는 -NR2R2a 또는 N3임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 III-11 또는 III-12의 화합물은 임의로 승온에서 금속 아지드와 반응하여 화학식 Vb-12 (여기서 B는 N3이고, A는 -NR2R2a 또는 N3임)의 화합물을 제공한다.
<화학식 Vb>
Figure pat00090
Vb-11: B = NR2bR2c
Vb-12: B = N3
(식 중, Z, X5, R2, R2a 및 R2b는 본원에 정의된 바와 같고, R2c는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 벤질, 알릴, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 또는 -NHR1이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 알릴 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)
특정 실시양태에서, X5는 F이다.
한 실시양태에 따라, 아미노화 반응은 화학식 III의 화합물을 당업자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 적합한 질소와 반응시켜 수행된다. 본 발명의 목적에 적합한 질소 친핵체로는 (i) 암모니아 (NH3 및 NH4OH를 포함하나 이에 제한되지는 않음)를 함유 또는 생성하는 시약; (ii) 화학식 HNR2bR2c (여기서 R2b 및 R2c는 본원에 정의된 바와 같음)의 1급 및 2급 아민; (iii) 금속 아지드, 예를 들어 나트륨 아지드 (NaN3), 칼륨 아지드 (KN3) 및 리튬 아지드 (LiN3) (이에 제한되지는 않음); (iv) 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약, 예를 들어 보호된 암모니아 또는 아미드 등가물, 예컨대 히드록실아민 및 히드라진 (이에 제한되지는 않음); (v) 화학식 MNR2bR2c (여기서 M은 금속, 예컨대 Na, K, Li, Cs, Mg 또는 Al임)의 질소 친핵체; 및 (vi) 금속 실릴아미드, 예컨대 리튬 (비스)(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 (비스)(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 (비스)(트리메틸실릴)아미드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 반응은 -20 내지 200℃의 온도에서 임의의 적합한 유기 또는 무기 용매에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 반응은 약 30 내지 130℃의 승온, 보다 바람직하게는 50 내지 95℃의 온도에서 수행된다.
예를 들어, 한 실시양태에서 화학식 Vb-11 (여기서 A = B = NH2임)의 화합물은 화학식 III의 화합물을 약압 (예를 들어, 1 내지 5 bar)의 암모니아 하 승온, 예를 들어 30 내지 130℃ 및 추가예로서 55 내지 90℃에서 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 N-메틸 피롤리디논 (이에 제한되지는 않음) 중 수성 암모니아와 반응시켜 수득될 수 있다.
이어서, 화학식 Vb-11 또는 Vb-12 화합물의 니트릴기는 환원되어 하기 화학식 VIIb-1의 화합물을 제공한다.
<화학식 VIIb-1>
Figure pat00091
(식 중, Z, R2, R2a, R2b, R2c 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
방법 3의 실시양태에서, A 및/또는 B가 N3, -NH-벤질, -NHOR1 또는 -NHNHR1인 경우, 화학식 VIIb-1 화합물의 NR2R2a 및/또는 NR2bR2c기는 -NH2이다. 환원 단계는 당업자에게 공지된 반응 조건 및 시약을 이용하여 수행될 수 있다. 방향족 니트로기의 환원에 적합한 방법의 예로는 상기한 바와 같은 용해되는 금속 환원, 촉매 수소화 및 효소 반응이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 화학식 VIIb-1의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다.
R2a가 수소인 경우, 화학식 VIIb-1의 화합물은 환화되어 하기 화학식 VIIIb-1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체를 제공할 수 있다.
<화학식 VIIIb-1>
Figure pat00092
(식 중, Z, R2b, R2c, R10 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
벤즈이미다졸 코어 구조체를 제공하는 환화 단계는 여러 방식, 예컨대 본원에 기재된 환화 방법 A 내지 E 중 어느 하나로 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 VIIIb-1의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다.
R2c가 수소인 경우, 화학식 VIIIb-1로 표시되는 벤즈이미다졸은 임의로 단리되거나, 또는 단리 없이 화학식 VIIIb-1의 화합물을 임의로는 (i) 승온에서 및 임의로 염기의 존재 하에, 또는 (ii) 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib-1의 화합물을 제공함으로써 직접적으로 화학식 Ib-1의 화합물로 전환된다.
Figure pat00093
(식 중, X1, X2 및 X6은 본원에 정의된 바와 같음)
커플링 반응은 임의의 적합한 금속 기재 촉매를 사용하여 방법 1에 기재된 바와 같이 일반적으로 수행될 수 있다. 적합한 촉매로는 구리 기재 및 팔라듐 기재 촉매가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기팔라듐 촉매의 예로는 Pd(OAc)2 및 Xantphos, Pd(OAc)2 및 DPE-phos, Pd2(dba)3 및 Xantphos, Pd2(dba)3 및 DPE-phos, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 및 팔라듐 디클로라이드 [비스(디페닐포스피노)페로센]이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 촉매는 유기팔라듐 촉매, 예컨대 Xantphos 또는 DPE-phos와 조합된 Pd2(dba)3 및 Xantphos 또는 DPE-phos와 조합된 Pd(OAc)2를 포함한다.
방법 4 : 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 방법 4로 나타낸, 하기 화학식 Ib-2의 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 Ib-2>
Figure pat00094
(식 중, R1, R2b, R10, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
도 4에 도시된 방법 4는, Z기가 합성 동안 일부 지점에서 -COOR1기로 전환되는 것을 제외하고는 방법 3의 단계적 아미노화 경로를 따른다. 예를 들어, 도 4에 도시된 바와 같이, 하기 화학식 III-11 또는 III-12의 화합물 (방법 3에 기재된 바와 같이 제조됨)의 Z기는 하기 화학식 III-11 또는 III-12의 화합물을 임의로 당업자에게 익히 공지된 반응 조건 하에서 화학식 R1OH (여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물과의 반응쪽으로 Z기를 활성화시키는 활성화제의 존재 하에 상기 화학식 R1OH의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV-21 또는 IV-22로 표시되는 상응하는 에스테르 유도체로 전환될 수 있다.
<화학식 III>
Figure pat00095
III-11: A = NR2R2a
III-12: A = N3
<화학식 IV>
Figure pat00096
IV-21: A =NR2R2a
IV-22: A = N3
본 발명의 목적에 적합한 활성화제의 예로는 (a) 무기산 및 유기산; (b) 카르복실산을 산 클로라이드로 전환시킬 수 있는 시약, 예를 들어 할로겐화제, 예컨대 SOCl2 또는 (COCl)2, 알킬 클로로포르메이트, 아릴 클로로포르메이트 및 산 클로라이드 (예컨대 트리메틸아세틸 클로라이드) (이에 제한되지는 않음); (c) 카르보디이미드, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (이에 제한되지는 않음); (d) 트리알킬실릴 할라이드, 예를 들어 트리메틸실릴 클로라이드 (Me3SiCl) (이에 제한되지는 않음); 및 (e) 통상적으로 Ph3P (이에 제한되지는 않음)와 같은 포스핀 시약과 함께 사용되는 디알킬아조디카르복실레이트, 예컨대 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD) (이에 제한되지는 않음)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 화학식 III-11 또는 III-12 (여기서 Z는 COOH임)의 화합물은 트리메틸실릴 클로라이드의 존재 하에 메탄올과 반응하여 화학식 IV-21 또는 IV-22로 표시되는 메틸 에스테르 유도체로 전환될 수 있다.
이어서, 화학식 IV-21 또는 IV-22의 화합물은 임의로는 승온에서 (i) 암모니아를 함유 또는 생성하는 시약, (ii) 방향족 아민 이외의 1급 또는 2급 아민, 또는 (iii) 후속적으로 아민으로 전환될 수 있는 기를 전달하는 시약과 반응하여 하기 화학식 Vb-21 (여기서 A는 -NR2bR2c 또는 N3임)의 화합물을 제공하거나, 또는 상기 화학식 IV-21 또는 IV-22의 화합물은 임의로는 승온에서 금속 아지드와 반응하여 하기 화학식 Vb-22 (여기서 A는 -NR2bR2c 또는 N3임)의 화합물을 제공한다.
<화학식 Vb>
Figure pat00097
Vb-21: B = NR2bR2c
Vb-22: B = N3
(식 중, R1, R2b, R2c, R10, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
반응은 -20 내지 200℃의 온도에서 임의의 적합한 유기 또는 무기 용매에서 수행될 수 있다. 통상적으로 반응은 약 30 내지 130℃의 승온, 보다 바람직하게는 50 내지 95℃의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 한 실시양태에서 화학식 Vb-21의 화합물은 화학식 IV-21 또는 IV-22의 화합물을 약압 (예를 들어, 1 내지 5 bar)의 암모니아 하 승온에서 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 N-메틸 피롤리디논 (이에 제한되지는 않음) 중 수성 암모니아와 반응시켜 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 Vb-21 및 Vb-22의 화합물을 포함한다. 한 특정 실시양태에서, R1은 C1-C1O 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R1은 메틸이다. 한 실시양태에 따라, 화학식 Vb-21의 화합물은 2,4-디아미노-3-플루오로-5-니트로벤조산 에스테르이다. 특정 실시양태에서, 화학식 Vb-21의 화합물은 메틸 2,4-디아미노-3-플루오로-5-니트로벤조에이트이다.
연속적으로 도 4를 참고하여, 화학식 Vb-21 또는 Vb-22로 표시되는 카르복실산 에스테르는,
(i) 화학식 Vb-21 또는 Vb-22의 화합물을 방법 1에 기재된 것과 같은 당업계에 공지된 반응 조건을 이용하여 환원시켜 하기 화학식 VIIb-2로 표시되는 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIIb-2>
Figure pat00098
(식 중, 화학식 Vb-21 또는 Vb-22의 A 및/또는 B가 -NH-벤질, -NHOR1, -NHNHR1 또는 N3인 경우, 화학식 VIIb-2의 R2 및 R2a 및/또는 R2b 및 R2c 각각은 수소임)
(ii) R2a가 수소인 경우, 상기 화학식 VIIb-2의 화합물을 본원에 기재된 방법 A 내지 E 중 어느 하나 (이에 제한되지는 않음)를 사용하여 환화시켜 하기 화학식 VIIIb-2의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIIIb-2>
Figure pat00099
(식 중, R1, R2, R2b, R2c, R10 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
(iii) R2c가 수소인 경우, 상기 화학식 VIIIb-2의 화합물을 방법 1에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여 임의로는 (i) 승온에서 및 임의로 염기의 존재 하에, 또는 (ii) 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식의 시약과 커플링시켜 화학식 Ib-2의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 Ib-2의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다.
Figure pat00100
(식 중, X1, X2 및 X6은 본원에 정의된 바와 같음)
본 발명의 한 실시양태에 따라, 화학식 VIIIb-2의 화합물을 화학식 Ib-2의 화합물로 전환시키는 방법은 적절한 용매 중 적합한 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 상기 화학식 VIIIb-2의 화합물과 아릴 할라이드 사이의 커플링 반응을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴 할라이드는 하기 화학식을 갖는다.
Figure pat00101
(식 중, X1, X2 및 X6은 본원에 정의된 바와 같음)
커플링 반응은 방법 1에 기재된 바와 같이 일반적으로 수행될 수 있다. 방법 4에 기재된 바와 같은 화학식 Vb-2의 화합물로부터 화학식 VIIIb-2 화합물의 제조는 원 팟 또는 단계적 방식으로 제조될 수 있다.
도 4에 도시된 방법 4가 화학식 III-11 또는 III-12의 화합물로부터 화학식 IV-21 또는 IV-22의 화합물을 제조하는 동안 Z기에서 -COOR1기로의 전환을 나타내지만, 도 4는 용이한 설명을 위해 방법 4의 여러 실시양태 중 단지 하나만을 나타낸다고 이해될 것이다. 즉, Z기는 방법 4의 공정 동안 임의의 지점에서 COOR1로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 VIIb-2 및 VIIIb-2의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 본원에서 방법 5로 나타낸, 하기 화학식 Ic-1로 표시되는 N-1 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 합성 중간체 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법을 제공하며,
<화학식 Ic-1>
Figure pat00102
(식 중, Z, R2b, X1, X2 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, R2는 수소가 아님)
상기 방법은
방법 3에 기재된 바와 같이 제조된 하기 화학식 VIIb-1의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 XIb-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 VIIb-1>
Figure pat00103
(식 중, R2a는 수소이고, Z, R2b, R2c 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
<화학식 XIb-1>
Figure pat00104
(식 중, Z, R2, R2b, R2c, R10 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
R2c가 수소인 경우, 상기 화학식 XIb-1의 화합물을 임의로는 (i) 승온에서 및 염기의 존재 하에, 또는 (ii) 금속 기재 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식의 시약과 커플링시켜 상기 화학식 Ic-1의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
Figure pat00105
(식 중, X1, X2 및 X6은 본원에 정의된 바와 같음)
본 발명의 방법 1 내지 5는 화학식 Ia-1, Ib-1 및 Ic-1 화합물의 통상적인 제조 방법을 능가하는 많은 뚜렷한 이점을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 통상적인 방법에 비해 화학식 Ia-1, Ib-1 및 Ic-1의 화합물을 고수율로 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 VIIa-1 및 VIIb-1 화합물의 위치선택적 및 화학선택적 환화 방법을 제공하여 각각 화학식 VIIIa-1 및 VIIIb-1의 벤즈이미다졸을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 통상적인 방법보다 벤즈이미다졸의 대규모 합성에 보다 확실하며 적합하다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 화학식 VIIa-1 또는 VIIb-1의 화합물을 각각 화학식 VIIIa-1 또는 VIIIb-1의 화합물로 전환시키는 것은, 종래 기술에서 이용된 벤즈이미다졸 고리계 합성 방법보다 훨씬 적은 독성 부산물을 생성하며, 보다 효율적인 방법이다. 본 발명의 합성 방법은 선택적이며, 본 발명 화합물의 제조는 고수율로 수행되어 산업적 가치를 제공할 수 있다. 또한, 화학식 VIIIa-1, VIIIb-1, Ia-1, Ib-1 및 Ic-1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체는 비교적 적은 수의 단계에서 트리할로벤조산으로부터 합성될 수 있다.
벤즈이미다졸 환화
설명하였듯이, 본 발명의 방법 1 내지 5 중 어느 하나에서 화학식 VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 및 VIIb-2의 화합물을 환화시켜 벤즈이미다졸 코어 구조체를 제공하는 것은 여러 방식으로 수행될 수 있다. 여러 방법, 즉 방법 A 내지 E가 하기에 기재되며, 도 6 내지 10에 예시된다. 방법 A 내지 E가 용이한 설명을 위해 화학식 VIIb-1 화합물의 환화에 대하여 구체적으로 기재되지만, 방법 A 내지 E는 또한 화학식 VIIa-1, VIIa-2 및 VIIb-2 화합물의 환화에 동일하게 적용된다고 이해될 것이다. 환화 방법은 사용된 시약 및 화학식 VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 및 VIIb-2 화합물 상의 특정 R2 및 R2a 치환기에 따라 N-3 벤즈이미다졸 유도체 또는 N-1 벤즈이미다졸 유도체를 제공할 것이다.
방법 A : 도 6에 도시된 환화 방법 A에 따라, 화학식 VIIb-1 (여기서 R2 및 R2a는 수소임)의 화합물은 화학식 VIIb-1의 화합물을 당업자에게 공지된 적절한 조건 하에서 (i) 임의로 추가 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 "원-팟" 방법에 따라 하기 화학식 VIIIb-1로 표시되는 상응하는 벤즈이미다졸 호변이성질체로 환화될 수 있다.
<화학식 VIIIb-1>
Figure pat00106
(식 중, R10은 수소임)
본원에서 사용된 용어 "포름산 유도체"로는 포름산의 에스테르, 예컨대 트리메틸오르토포르메이트, 트리에틸오르토포르메이트 및 포름아미딘 아세테이트가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 화학식 VIIb-1 (여기서 Z는 CO2Me이고, R2 및 R2a는 H임)의 화합물은 THF 용액 중 메틸 오르토포르메이트 및 황산과의 반응시 매우 높은 수율로 화학식 VIIIb-1 (여기서 Z는 CO2Me임)의 화합물로 전환되었다.
방법 B : 도 7에 도시된 방법 B에 따라, 화학식 VIIb-1 (여기서 R2a는 수소이고, R2는 수소가 아님)의 화합물은 (i) 임의로 추가 산의 존재 하에 포름산, (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체 (예를 들어, 포름산 에스테르, 예컨대 트리메틸오르토포르메이트, 트리에틸오르토포르메이트 또는 포름아미딘 아세테이트), 또는 (iii) 산의 존재 하에 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체로 처리시 다단계 방법에 의해 화학식 VIIIb-1로 표시되는 상응하는 N-3 벤즈이미다졸로 환화되어 화학식 XIb-1로 표시되는 중간체 N-1 벤즈이미다졸 화합물을 제공할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "포름알데히드 유도체"는 디알콕시메탄, 예컨대 디에톡시메탄 및 디메톡시메탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 XIb-1 화합물의 알킬화는 화학식 XIIb-1의 화합물로 표시되는 벤즈이미다졸리움 이온을 제공한다. 화학식 XIIb-1의 화합물로부터 N-1 치환기 (즉, R2 치환기)를 제거하여 화학식 VIIIb-1로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 화합물을 제공하며, 이는 방법 1에 기재된 1에 기재된 바와 같이 아릴화 반응하여 화학식 Ib-1로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 화합물을 제공할 수 있다.
N-1 치환기 벤즈이미다졸의 제거 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 필요한 시약 및 반응 조건은 R2기의 성질에 좌우된다. 예를 들어, 화학식 XIIb-1 화합물의 R2기가 치환 또는 비치환 벤질, 알릴 또는 COOR6 (여기서 R6은 벤질임)인 경우, R2기의 제거는 수소화에 의해 달성될 수 있다. N-1 알릴 치환기는 또한 (윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst)라고도 알려진) Rh(PPh3)3Cl과 같은 유기금속 촉매의 존재 하에서 화학식 XIIb-1의 화합물을 가열하여 제거될 수 있다.
방법 C : 도 8에 도시된 환화 방법 C는 화학식 VIIb-1 (여기서 R2 및 R2a는 수소임)의 화합물을 하기 화학식 VIIIb-1로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 유도체로 선택적으로 및 직접적으로 전환시키는 "원 팟" 방법을 제공한다.
<화학식 VIIIb-1>
Figure pat00107
(식 중, R10은 메틸임).
방법 C는 화학식 VIIb-1의 화합물을 산의 존재 하에 2 당량 이상의 포름알데히드 또는 포름알데히드 유도체로 처리하는 단계를 포함한다. 적합한 포름알데히드 유도체로는 디알콕시메탄, 예컨대 디에톡시메탄 및 디메톡시메탄이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 목적에 적합산 산으로는 무기산 (예를 들어, 황산, HCl, HBr), 술폰산 (메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등) 또는 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산이 포함된다. 비제한적인 한 실시양태에서, 반응은 톨루엔술폰산과 같은 산의 존재 하에 일부 물 및 디에톡시메탄 또는 디메톡시메탄을 함유하는 아세토니트릴에서 수행된다. 이 반응은 유리하게는 완전한 위치선택성으로 진행되어 화학식 VIIIb-1로 표시되는 N-3 메틸 벤즈이미다졸을 제공한다. 이 방법의 또다른 유리한 특징은 포름알데히드가 화학식 VIIIb-1로 표시되는 화합물의 Z기에 대한 오르토 아미노기와 반응하는 것처럼 보이지 않는다는 것이다. 또한, 반응 조건은 부산물로서 비스-클로로메틸 에테르의 생성을 방지한다. 이 부산물은 카르시노겐이며, 이의 산업 규모 제조는 매우 바람직하지 않다.
방법 D : 또다른 실시양태에 따라, 화학식 VIIIb-1 (여기서 R10은 수소가 아님)로 표시되는 N-3 벤즈이미다졸 유도체는 도 9에 도시된 바와 같이 단계적 방식으로 화학식 VIIb-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 방법 D는 화학식 VIIb-1 (여기서 R2 및 R2a는 수소임)의 화합물을 적합한 아실화제, 예컨대 포름산, 산 무수물 (예를 들어, 아세트산 무수물), 산 할라이드 (예를 들어, 아세틸 클로라이드) 또는 에스테르 (예를 들어, 트리플루오로에틸 포르메이트) (이에 제한되지는 않음)로 처리하여 하기 화학식 IXb로 표시되는 중간체 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
<화학식 IXb>
Figure pat00108
(식 중, Z, R2, R2a 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, R1Oa는 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR6R7 및 -OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)
이어서, 화학식 IXb 화합물의 아미드기는 환원되어 하기 화학식 Xb로 표시되는 중간체 화합물을 제공한다.
<화학식 Xb>
Figure pat00109
적합한 환원제로는 THF와 같은 적절한 용매 중 보란-유형 환원제 (예를 들어, BH3 ·THF)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 별법으로, 화학식 Xb의 화합물은 화학식 R10aCH2X (여기서 X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf 등임)의 알킬화제와의 반응에 의해 화학식 VIIb-1의 화합물로부터 직접 형성될 수 있다. 알킬화제의 예로는 알킬 할라이드, 예컨대 에틸 요오다이드가 포함된다. 화학식 Xb의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 VIIIb-1로 표시되는 벤즈이미다졸을 제공하는 것은 화학식 Xb의 화합물을 당업자에게 공지된 적절한 조건 하에서 (i) 임의로 추가 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체 (예를 들어, 포름산의 에스테르, 예컨대 트리메틸오르토포르메이트, 트리에틸오르토포르메이트 및 포름아미딘 아세테이트 (이에 제한되지는 않음))와 반응시켜 하기 화학식 VIIIb-1의 화합물을 제공함으로써 달성된다.
<화학식 VIIIb-1>
Figure pat00110
(식 중, R10은 수소가 아님)
화학식 VIIIb-1의 화합물은 방법 1에 기재된 바와 같이 아릴 할라이드와 반응하여 화학식 Ib-1의 N-3 벤즈이미다졸 화합물을 제공할 수 있다.
방법 E : 도 10에서 도시된 바와 같이 본원에서 방법 E로 나타낸 다른 다단계 환화 방법에서, 화학식 VIIb-1 (여기서 R2a는 수소이고, R2는 수소가 아님)의 화합물은,
(a) 하기 화학식 VIIb-1의 화합물을 적합한 아실화제와 반응시켜 하기 화학식 IXb의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 VIIb-1>
Figure pat00111
<화학식 IXb>
Figure pat00112
(식 중, Z, R2, R2a 및 X5는 본원에 정의된 바와 같고, R1Oa는 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR6R7 및 -OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)
(b) 상기 화학식 IXb 화합물의 아미드기를 환원시켜 하기 화학식 Xb의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 Xb>
Figure pat00113
(식 중, Z, R2, R2a, R2b, R2c, R1Oa 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
(c) 상기 화학식 Xb의 화합물을 (i) 임의로 추가 산의 존재 하에 포름산 또는 (ii) 산의 존재 하에 포름산 유도체 (예를 들어, 포름산의 에스테르, 예컨대 트리메틸오르토포르메이트, 트리에틸오르토포르메이트 및 포름아미딘 아세테이트 (이에 제한되지는 않음))와 반응시켜 하기 화학식 XIIb-1의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 XIIb-1>
Figure pat00114
(식 중, Z, R2b, R2c, R10 및 X5는 본원에 정의된 바와 같음)
R2기를 방법 B에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 제거하여 화학식 VIIIb-1의 N-3 벤즈이미다졸 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 단계적 방법에 의해 화학식 VIIIb-1 (여기서 R10은 수소가 아님)의 상응하는 벤즈이미다졸 화합물로 환화될 수 있다. 별법으로, 방법 E의 또다른 실시양태에 따라, 화학식 Xb의 화합물은 화학식 VIIb-1의 화합물을 화학식 R10aCH2L (여기서 L은 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf 등임)의 알킬화제와 반응시켜 수득될 수 있다.
본 발명의 상기 환화 방법 A 내지 E는 벤즈이미다졸 유도체의 통상적인 제조 방법을 능가하는 여러 이점을 제공한다. 첫째, 디아미노 아릴 화합물에서 벤즈이미다졸로의 전환에 대한 단지 소수의 문헌예가 존재하지만 (예를 들어, 문헌 [G. P. Ellis, R.T. Jones, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1974, 903]; [G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soc. Trans., 1921, 1537]; [N.S. Zefirov, G.A. Sereda, V.P. Volkov, S.E. Tkachenko, N.V. Zyk, ECHET98]; [Electronic Conference on Heterocyclic Chemistry, (1988) 406-408]; [V. Milata, D. Ilavsky, Organic Proc. And Prep. Int., (1993), 25:703-704] 참조), 보고된 예 모두 본 발명의 방법과 관련된 고도로 치환된 기질을 포함하지 않았다. 또한, 많은 문헌예에서 위치선택성이 불확실하며 (문헌 [G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soc. Trans., 1921,1537] 참조), 본 발명 이전의 방법 모두 포름알데히드와의 반응에 잠재성을 가져 다른 생성물의 형성을 유도하는 방향족 고리 상의 제3 아미노 치환기를 가진 기질을 이용하지 않는다. 또한, 본 발명의 방법은 통상적인 방법에서 사용되는 HCl/HCHO 시약 혼합물보다 덜 독성인 시약을 사용하므로 산업 용도에 보다 적합하며, 따라서 디클로로메틸 에테르와 같은 독성 부산물을 생성하지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C10 알킬" 및 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 알킬 라디칼은 하기 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸, 헵틸 및 옥틸 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C2-C1O 알케닐" 및 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에틸 및 1-헥스-5-에닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 상기 알케닐 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "C2-C10 알키닐" 및 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 12개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 펜틴-2-일 등이 포함되나 이에 제한되지는 않으며, 상기 알키닐 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카르보사이클", "카르보시클릴", "시클로알킬" 또는 "C3-C10 시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분적 불포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 및 트리시클릭) 시클로알킬 구조를 포함하며, 상기 폴리시클릭 구조는 임의로 포화 또는 부분적 불포화 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 포화 또는 부분적 불포화 시클로알킬을 포함한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 이러한 시클로알킬기는 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 및 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 1 내지 12개 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 탄소 원자 중 1개 이상은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 나타날 수 있다). 헤테로알킬 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 알콕시 및 헤테로알콕시 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 3 내지 8개 고리 원자의 포화 또는 부분적 불포화 카르보시클릭 라디칼을 지칭하며, 상기 1개 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 상기 1개 이상의 고리 원자는 하기 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. 상기 용어는 또한 1개 이상의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 헤테로사이클을 포함하는 비시클릭 및 트리시클릭 융합 고리계를 포함한다. "헤테로시클로알킬"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3,1,0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 스피로 잔기가 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 상기 나열된 기로부터 유도된 기는 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸 3-일 (C-부착)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서 헤테로사이클기는 치환되지 않거나 또는 특정한 바와 같이 하나 이상의 치한가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를 들어, 이러한 헤테로사이클기는 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐), 다중 고리 (예를 들어, 비페닐), 또는 1개 이상이 방향족인 다중 축합 고리 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)를 갖는 1가 방향족 카르보시클릭 라디칼을 지칭하며, 이는 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 임의로 일-, 이- 또는 삼치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 원자의 융합 고리계 (1개 이상이 방향족임)를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸틸, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 스피로 잔기가 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 헤테로아릴기는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로 임의로 일-, 이- 또는 삼치환된다.
용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 잔기 (상기에서 정의됨)로 치환된 알킬 잔기 (상기에서 또한 정의됨)를 의미한다. 보다 바람직한 아릴알킬 라디칼은 아릴-C1-3-알킬이다. 예로는 벤질 및 페닐에틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 잔기 (상기에서 정의됨)로 치환된 알킬 잔기 (상기에서 또한 정의됨)를 의미한다. 보다 바람직한 헤테로아릴알킬 라디칼은 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1 -3-알킬이다. 예로는 옥사졸릴메틸 및 피리딜에틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴 잔기 (상기에서 정의됨)로 치환된 알킬 잔기 (상기에서 또한 정의됨)를 의미한다. 보다 바람직한 헤테로시클릴알킬 라디칼은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-C1 -3-알킬이다. 예로는 테트라히드로피라닐메틸이 포함된다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 잔기 (상기에서 정의됨)로 치환된 알킬 잔기 (상기에서 또한 정의됨)를 의미한다. 보다 바람직한 헤테로시클릴 라디칼은 5- 또는 6-원 시클로알킬-C1 -3-알킬이다. 예로는 시클로프로필메틸이 포함된다.
용어 "Me"는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Bu"는 부틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 나타낸다.
일반적으로, 본 발명의 임의의 화합물의 각종 잔기 또는 관능기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 목적에 적합한 치환기의 예로는 옥소 (아릴 또는 헤테로아릴 상에 존재하지 않는 것을 전제로 함), 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR', -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SR', -S(O)R"", -SO2R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 (여기서 R', R", R'" 및 R""은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐임)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
둘 이상의 라디칼이 구조체에 부착된 치환기를 정의하는데 연속적으로 사용된 경우, 처음으로 명명된 라디칼이 말단인 것으로 간주되고, 마지막으로 명명된 라디칼이 당해 구조체에 부착된 것으로 간주된다고 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어 아릴알킬 라디칼은 알킬기에 의해 당해 구조체에 부착된다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 특정 화합물은 둘 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 호변이성질체 형태는 예를 들어 엔올화/탈엔올화 등을 통해 상호교환될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ia-1, Ib-1, VIIIa-1 및 VIIIb-1 (여기서 R10은 수소임)의 화합물의 모든 호변이성질체 형태의 제조를 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa 및 XIb의 화합물을 포함한다.
Figure pat00115
(식 중, Z, R1, R2, R2a, R2b, R2c, R10, X1, X2, X3, X5, A 및 B는 본원에 정의된 바와 같음)
특정 실시양태에서, Z는 -C(=O)NR6R7이다. 특정 실시양태에서, R8은 OH, O-(C1-C6-알킬) 또는 -O-(C1-C10-알케닐)로 임의로 치환된 C1-C1O 알킬이다. 특정 실시양태에서, R8은 -(CH2)2-OH이다. 특정 실시양태에서, Z는 -C(=O)NH(CH2)2-OH이다. 다른 실시양태에서, Z는 -COOR1이고, R1은 C1-C10 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
특정 실시양태에서, X5는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X5는 F이다. 특정 실시양태에서, X1은 H 또는 할로겐이고, X2는 알킬 또는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X1은 Br이고, X2는 Cl이다.
특정 실시양태에서, R10은 C1-C10 알킬이다. 특정 실시양태에서, R10은 메틸이다. 특정 실시양태에서, R2, R2a, R2b 및 R2c는 수소이다.
본 발명은 또한 화학식 Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa 및 XIb 화합물의 용매화물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 집합체를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa 및 XIb 화합물의 염을 포함한다. 즉, 본 발명의 화합물은 충분한 산성, 충분한 염기성, 또는 둘 다의 관능기를 가질 수 있으며, 따라서 임의의 많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 염의 예로는 본 발명의 화합물을 무기 또는 유기 산 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 염, 예컨대 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트를 비롯한 염이 포함된다. 본 발명의 단일 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물 내 모노, 디 또는 트리-염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기를 산성 화합물, 특히 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직한 무기 염은 알칼리금속 및 알칼리토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘으로 형성된 것이다. 바람직한 유기 염기 염으로는 예를 들어 암모늄, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민 및 디벤질에틸렌디아민 등의 염이 포함된다. 산성 잔기의 다른 염으로는 예를 들어 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민으로 형성된 염과 염기성 아미노산, 예컨대 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌으로 형성된 염이 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용이하게 이용가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 합성될 수 있는 출발 물질을 사용하여 당업계에서 이용가능한 기술을 사용함으로써, 본원에 기재된 반응 경로 및 합성 반응식을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 포함되는 본 발명의 대표 화합물은 실시예의 화합물 및 이들의 산 또는 염기 부가염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 하기에 제공되는 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하려는 의도이며, 어떤 방식으로든 본 명세서 또는 특허청구범위의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
<실시예>
하기에 제공되는 실시예 및 제법은 본 발명의 화합물 및 이들 화합물의 제조 방법을 추가로 설명 및 예시한다. 본 발명의 범위는 어떤 방식으로든 하기 실시예 및 제법의 범위에 의해 제한되지 않는다고 이해될 것이다. 당업자는 기재된 화학 반응이 본 발명의 많은 다른 MEK 억제제를 제조하는데 용이하게 적용될 것이며, 본 발명 화합물의 다른 제조 방법이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주될 것임을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 개질, 예를 들어, 방해기의 적절한 보호, 기재된 것 이외에 당업계에 공지된 다른 적합한 시약의 이용, 및/또는 반응 조건의 일반적인 개질에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 별법으로, 본원에 기재되거나 또는 당업계에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용될 수 있다고 인식될 것이다.
하기 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한 모든 온도를 ℃로 기재하였다. 시약은 시판 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Company), 랭커스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하였으며, 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 테트라히드로푸란 (THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄, 톨루엔 및 디옥산은 알드리치로부터 슈어(Sure) 밀봉 병으로 구입하였으며, 입수한 대로 사용하였다.
하기에 설명된 반응은 일반적으로 양압의 질소 또는 아르곤 하에서 또는 건조 튜브로 (달리 나타내지 않는 한) 무수 용매에서 수행하였으며, 통상적으로 주사기를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격벽을 반응 플라스크에 장착하였다. 유리제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조시켰다.
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 바리안(Varian) 기기 상에서 기록하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 CDCl3 또는 d6 DMSO 용액으로서 수득하였다 (ppm으로 기록). 필요한 경우 다른 NMR 용매를 사용하였다. 피크 다중도를 기록하는 경우, 하기 약어를 사용하였다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), m (다중항), br (넓음), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항). 커플링 상수는 제공되는 경우 헤르쯔 (Hz)로 기록하였다.
실시예 1
6-(4- 브로모 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 플루오로 -3- 메틸 -3H- 벤조이미다졸 -5- 카르복실산의 합성
Figure pat00116
단계 1: 2,3,4- 트리플루오로 -5- 니트로벤조산 (2): 퓨밍 HNO3 90％ (549.0 g, 90 중량％에 대해 수정된 7.84 mol, 1.26 당량)를 진한 H2SO4 2.0 L (3.35 kg)에 교반하면서 18분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, HNO3 용액을 제2 플라스크 내 진한 H2SO4 3.3 L (5.85 kg) 중 2,3,4-트리플루오로벤조산 (1094 g, 6.21 mol, 1 당량)의 혼합물에 빙수조 냉각시키면서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 5시간 후, 반응이 HPLC에 의해 완료되었으며, 반응 혼합물 (갈색 용액)을 증류수 10.6 kg과 얼음 11.8 kg의 기계적으로 교반된 혼합물에 10분에 걸쳐 부었다. 황색 슬러리를 14℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 케이크를 증류수 4.0 L 및 이어서 헵탄 5 L로 헹구었다. 습윤 케이크를 밤새 오븐-건조시켰다. 이어서, 조 고체 (1.791 kg)를 증류수 16 L (9 부피)에서 교반하고, 여과하고, 고 진공 하 55℃에서 밤새 오븐-건조시켜 황색을 띠는 고체로서 화합물 (2) 1035.9 g (75％)을 수득하였다. HPLC는 98 a％ (220 nm) 및 100％ (254 nm)이었다.
Figure pat00117
Figure pat00118
단계 2: 4-아미노-2,3- 디플루오로 -5- 니트로벤조산 (3): 증류수 400 mL 중 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산 (2) (167.2 g, 0.756 mol, 1 당량)의 혼합물에 2 내지 2.5시간에 걸쳐 내부 온도가 6.0℃ 미만이도록 하면서 진한 수산화암모늄 (28％ NH3 용액; 340 g, 380 mL, 4.23 mol, 5.6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50분 동안 교반한 다음, 3 내지 4시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응이 HPLC에 의해 90％ 넘게 완료된 경우, 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시킨 다음, 진한 HCl (350 mL)을 적가하여 pH 2로 조정하였다. 슬러리를 빙조 냉각시키면서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 케이크를 증류수 1 L 및 이어서 MTBE 350 mL로 헹구었다. 케이크를 48℃에서 밤새 오븐-건조시켜 황색 고체 134.9 g을 얻었다. HPLC는 83.6 a％ (220 nm) 및 96.96 a％ (254 nm)이었다. MTBE 여액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 밤새 펌핑하여 황색 고체로서 제2 수득물 9.9 g을 얻었다. HPLC는 81.1 a％ (220 nm) 및 95.40 a％ (254 nm)이었다. 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 (3)의 합한 수율은 144.8 g (88％)이었다.
Figure pat00119
Figure pat00120
단계 4: 메틸 4-아미노-2,3- 디플루오로 -5- 니트로벤조에이트 (4): TMSCl (132 g, 1.21 mol, 2.0 당량)을 MeOH 325 mL 중 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 (3) (132.3 g, 0.607 mol, 1 당량)의 슬러리에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 15시간 동안 가열하였다. 반응이 HPLC에 의해 완료되었을 때, 반응 혼합물을 빙수조에서 45분 동안 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH 65 mL로 세척하였다. 습윤 케이크를 고 진공 하 55℃에서 밤새 건조시켜 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 메틸 에스테르 (4) 128.8 g (92％)을 얻었다. HPLC는 97.9 a％ (220 nm) 및 99.2 a％ (254 nm)이었다.
Figure pat00121
Figure pat00122
단계 5: 메틸 2,4- 디아미노 -3- 플루오로 -5- 니트로벤조에이트 (5): 250 mL 유리 가압 용기 내 1,4-디옥산 (165 mL, 1.93 mol) 중 메틸 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조에이트 (4) (33.0 g, 142.15 mmol)의 교반된 용액에 암모니아 수용액 (39 g, 711 mmol, 42.9 mL, 16.5 M)을 첨가하였다. 이어서, 용기를 함침조 내 79 내지 105℃의 조 온도에서 80분 동안 가열하였으며, 이 시간 동안 내압은 0.2 내지 2.7 bar이었다. 이어서, 압력을 서서히 풀고, 혼합물을 물 (330 mL, 1 부피)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에서 여과하고, 고체를 물 (33 mL, 1 부피)로 세척하였다. 고체를 흡수 건조시킨 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜 황색 고체로서 메틸 2,4-디아미노-3-플루오로-5-니트로벤조에이트 (5) (32.6 g, 92％ 수율)를 얻었다.
Figure pat00123
Figure pat00124
단계 6: 6-아미노-7- 플루오로 -3- 메틸 -3H- 벤조이미다졸 -5- 카르복실산 메틸 에스테르 (6): 질소 퍼징된 수소화 용기를 탄소 상의 팔라듐 (5.53 g, 1.30 mmol)으로 충전시키고, 이에 테트라히드로푸란 (1.3 L) 중 메틸 2,4-디아미노-3-플루오로-5-니트로벤조에이트 (5) (100 g, 419 mmol)의 용액, 이어서 메탄올 (700 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 질소로 퍼징하고, 55℃로 가열하였다. 이어서, 교반을 멈추고 이때 계를 수소 (4 bar)로 퍼징한 다음, 교반을 750 rpm으로 재개하였다. 6.75시간 후, 관찰가능한 수소 흡수가 중단되었으며, 수소 29.1 L가 흡수되었다. 이어서, 계를 질소로 퍼징하고, 20℃로 냉각시켰다. HPLC 분석은 모든 출발 물질이 반응하며, 목적하는 트리아민 생성물의 용액 수율이 대략 96％임을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 와트만(Whatman) 1 μ 인-라인(in-line) 필터로 여과하여 촉매를 제거하고, 계를 테트라히드로푸란 (400 mL)으로 세척하였다. 이어서, 용매를 총 1400 mL가 모일 때까지 증류 제거하고, 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 아세토니트릴 (1.0 L)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 용매 (1 L)를 증류로 제거한 다음, 아세토니트릴의 2개 추가 500 mL 등분물을 첨가하고, 이어서 각 시간에 용매 (2 x 500 mL)를 증류로 제거하였다.
상기 용매 스왑(swap) 절차에 따라, 교반된 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 (175 mL) 중 p-톨루엔술폰산 일수화물 (87.7 g, 461 mmol)의 용액 및 물 (7.6 mL, 419 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 디에톡시메탄 (95.98 g, 921.59 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후 HPLC 분석은 불완전한 반응을 나타내었고, 온도는 추가 1시간 동안 65℃로 상승하였으며, 그 후 반응이 HPLC 분석에 의해 완료되었다. 피리딘 (66.3 g, 838 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 약 30분에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2.5시간 동안 유지하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 아세토니트릴 (2 x 200 mL)로 세척한 다음, 진공 오븐 내 45℃에서 건조시켜, 담갈색 고체로서 6-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (6) 73.65 g (분석 95.3％, 100％, 75％에서의 수율)을 얻었다.
Figure pat00125
Figure pat00126
단계 7: 6-(4- 브로모 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 플루오로 -3- 메틸 -3H- 벤조이미다졸-5-카르복실산 (Na 염) (7): 무수 아니솔 (76 mL) 중 Xantphos (1.20 g, 2.05 mmol)과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (1.26 g, 1.37 mmol)의 혼합물을 질소 하 50℃에서 30분 동안 교반하여 주황색-갈색 촉매 용액을 얻었다.
질소 하 무수 아니솔 (76 mL) 중 6-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (6) (8.00 g, 34.16 mmol)와 탄산세슘 (22.48 g, 68.31 mmol)의 교반된 혼합물에 4-브로모-2-클로로요오도벤젠 (1.60 g, 1.10 당량, 4.88 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 제조된 예비형성 촉매를 혼합물에 첨가하여 짙은 갈색 현탁액을 얻고, 이를 350 rpm으로 교반하면서 100±2℃에서 가열하였다. 반응을 HPLC 분석에 의해 모니터링하였다. 41시간 후, 6-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (6)는 남아있지 않았다. 반응 혼합물을 약 80℃로 냉각시키고, 1 M 황산 (40.99 mL, 40.99 mmol)을 첨가하였다. 10분 후 기체 방출을 관찰하였고, 첨가 속도를 제어하여 비등을 조절하였다. 첨가 후반에 pH는 7 내지 8이었다. 이어서, 추가 황산 (1 M, 10.25 mL, 10.25 mmol)을 첨가하여 pH 0의 유동 슬러리를 얻었다. 혼합물을 아니솔 (20 mL)로 희석하고, 셀라톰(Celatom) FW-14 여과제를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 80℃에서 셀라톰 FW-14 여과제의 습윤 패드를 통해 여과하고, 케이크를 아니솔 (1 x 40 mL + 3 x 20 mL), 그 다음 물 (10 mL)로 세척하였다. 하부 수성층을 분리하여 폐기하고, 유기층을 10％ NaCl 수용액 (2 x 40 mL)으로 세척하였다. 이를 메탄올 (24 mL) 중 수산화나트륨 (5.46 g, 68.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 65℃에서 가열하였다. 17.5시간 후, HPLC 분석은 에스테르의 가수분해가 완료되었음을 나타내었고, 슬러리를 15℃로 냉각시킨 다음, 신터(sinter) 상에서 여과하였다. 고체를 물 (4 x 24 mL), MTBE (24 mL) 및 아세토니트릴 (2 x 25 mL)로 세척한 다음, 진공 오븐 내 45℃에서 건조시켜, 미세한 담갈색 고체로서 6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (7) 11.07 g (1H NMR에 의한 분석 93.7％, 실제 중량 10.37 g, 72.2％ 수율)을 얻었다.
Figure pat00127
실시예 1A
6-(4- 브로모 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 플루오로 -3- 메틸 -3H- 벤조이미다졸 -5- 카르복실산, Na 염의 합성
Figure pat00128
단계 1: 2,3,4- 트리플루오로 -5- 니트로벤조산 (2): 23℃에서 황산 (96 중량％, 194 L) 중 2,3,4-트리플루오로벤조산 (70 kg, 398 mol) 및 헥사메틸디실록산 (6.5 kg, 40 mol)의 교반된 용액에 황산 (96 중량％)과 질산 (98 중량％)의 1:1 혼합물 (총 70.1 kg)을 75분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도를 15 내지 25℃로 유지하였다. 혼합물을 추가 5시간 동안 교반한 다음, 얼음 (700 kg)상에 붓고, 얼음 혼합물의 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 물 (35 L)을 사용하여 질화 반응기를 켄칭 반응기로 헹구고, 수득한 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 원심분리기 상에서 단리하였다. 생성된 습윤 케이크를 냉수 (350 L)로 세척한 다음, 고체를 물 (280 L) 중에 현탁시키고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 원심분리하고, 케이크를 냉수 (210 L)로 세척한 다음, 진공 오븐 내 45℃에서 2일 동안 건조시켜, 2,3,4-트리플루오로-5-니트로 벤조산 (69.4 kg, 74.3％ 수율)을 얻었다.
Figure pat00129
Figure pat00130
단계 2: 메틸 2,4- 디아미노 -3- 플루오로 -5- 니트로벤조에이트 (5): 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산 (100 g, 0.452 mol)을 25 내지 30℃에서 메탄올 (60 mL) 중에 용해시켰다. 온도를 10 내지 20℃로 유지하면서, 10℃에서 상기 생성된 교반 용액에 클로로트리메틸실란 (98.3 g, 0.91 mol, 2 당량)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 이 지점에서 HPLC 분석에 의해 메틸 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조에이트 (2)로의 99％ (면적) 전환이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, N-메틸피롤리돈 (NMP, 380 mL)으로 희석하고, 반응 용기를 빙조에 놓았다. 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서, 수산화암모늄 용액 (33 중량％ [d 0.88], 164 mL, 144 g, 2.7 mol)을 강력히 교반된 혼합물에 첨가하였다. 첨가하는 동안 황색 침전물이 형성되었다. 이어서, 반응기를 밀봉하고, 내압 2.5 bar 하 80℃에서 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 압력을 풀었다. 이어서, 온도를 75℃로 증가시킨 다음, 수산화암모늄 (물 중 33 중량％ [d 0.88], 53 mL, 47 g, 1.0 mol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90분에 걸쳐 50℃로 냉각시켰으며, 그동안 황색 침전물이 형성되었다. 50℃에서 추가 1시간 후, 물 (400 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 생성된 현탁액을 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케익을 1:1 NMP/물 (540 mL)로 1회, 물 (540 mL)로 1회 세척한 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 24시간 동안 건조시켜, 메틸 2,4-디아미노-3-플루오로-5-니트로벤조에이트 (4) (91 g, 88％ 수율)를 얻었다.
Figure pat00131
단계 3: 6-아미노-7- 플루오로 -3- 메틸 -3H- 벤조이미다졸 -5- 카르복실산 메틸 에스테르 (6): 질소 퍼징된 수소화 용기를 탄소 상의 팔라듐 (5.53 g, 1.30 mmol)으로 충전시키고, 이에 테트라히드로푸란 (1.3 L) 중 메틸 2,4-디아미노-3-플루오로-5-니트로벤조에이트 (5) (100 g, 419 mmol)의 용액, 그 다음 메탄올 (700 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 질소로 퍼징하고, 55℃로 가열하였다. 이어서, 교반을 멈추고 이때 계를 수소 (4 bar)로 퍼징한 다음, 교반을 750 rpm으로 재개하였다. 6.75시간 후, 관찰가능한 수소 흡수가 중단되었으며, 수소 29.1 L가 흡수되었다. 이어서, 계를 질소로 퍼징하고, 20℃로 냉각시켰다. HPLC 분석은 모든 출발 물질이 반응하며, 목적하는 트리아민 생성물의 용액 수율이 대략 96％임을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 와트만 1 μ 인-라인 필터로 여과하여 촉매를 제거하고, 계를 테트라히드로푸란 (400 mL)으로 세척하였다. 이어서, 용매를 총 1400 mL가 모일 때까지 증류 제거하고, 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 아세토니트릴 (1.0 L)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 용매 (1 L)를 증류로 제거한 다음, 아세토니트릴의 2개 추가 500 mL 등분물을 첨가하고, 이어서 각 시간에 용매 (2 x 500 mL)를 증류로 제거하였다.
상기 용매 스왑(swap) 절차에 따라, 교반된 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 (175 mL) 중 p-톨루엔술폰산 일수화물 (87.7 g, 461 mmol)의 용액 및 물 (7.6 mL, 419 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 디에톡시메탄 (95.98 g, 921.59 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후 HPLC 분석은 불완전한 반응을 나타내었고, 온도는 추가 1시간 동안 65℃로 상승하였으며, 그 후 반응이 HPLC 분석에 의해 완료되었다. 피리딘 (66.3 g, 838 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 약 30분에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2.5시간 동안 유지하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 아세토니트릴 (2 x 200 mL)로 세척한 다음, 진공 오븐 내 45℃에서 건조시켜, 담갈색 고체로서 6-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (6) 73.65 g (분석 95.3％, 100％, 75％에서의 수율)을 얻었다.
Figure pat00132
Figure pat00133
단계 4: 6-(4- 브로모 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 플루오로 -3- 메틸 -3H- 벤조이미다졸-5-카르복실산 (Na 염) (7): 아니솔 (135 mL) 중 Xantphos (1.95 g, 3.36 mmol)와 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (1.23 g, 1.34 mmol)의 혼합물을 질소 하 50℃에서 30분 동안 교반하여 갈색 촉매 용액을 얻었다.
질소 하 아니솔 (150 mL) 중 6-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (6) (15.01 g, 67.2 mmol)와 탄산세슘 (43.79 g, 134.4 mmol)의 교반된 혼합물에 4-브로모-2-클로로요오도벤젠 (23.5 g, 1.10 당량, 74.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 제조된 예비형성 촉매를 혼합물에 첨가한 다음 아니솔 (15 mL) 라인 워시를 첨가하여 짙은 갈색 현탁액을 얻고, 이를 400 rpm으로 교반하면서 90℃에서 가열하였다. 반응을 HPLC 분석에 의해 모니터링하였다. 14시간 후, 6-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (6)는 남아있지 않았다. 반응 혼합물을 아니솔 (75 mL)로 희석하고, 약 80℃로 냉각시켰다. 1 M 수성 황산 (108 mL, 108 mmol)을 첨가하고, 기체 방출 및 발열을 관찰하고, 첨가 속도를 제어하여 비등을 조절하고, 온도를 75℃ 초과로 유지하였다. 첨가 후반에 pH는 0이었다. 하볼라이트(Harbolite) 여과제 (3.75 g)을 2상 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 약 80℃에서 하볼라이트 여과제 패드를 통해 여과하고, 케이크를 고온 (80℃) 아니솔 (2 x 75 mL)로 세척하였다. 하부 수성층을 분리하여 폐기하고, 유기층을 10％ NaCl 수용액 (2 x 75 mL)으로 세척하였다.
실리사이클 실리아본드 Si-티오우레아 (5.00 g)를 유기층에 첨가하여 미세한 현탁액을 얻고, 이를 80℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 80℃에서 유리 섬유 여과지 (GF/C)를 통해 여과하여 맑은 주황색-갈색 용액을 얻고, 이를 55℃로 냉각시켰다. 용액에 메탄올 (45 mL) 및 물 (2.7 mL, 2.2 당량)을 첨가하였다. 메탄올 (15 mL)과 메탄올 30％ w/w 중 나트륨 메톡시드 (24.22 g, 2.0 당량)의 혼합물을 1시간에 걸쳐 유기 용액에 첨가하여 베이지색 슬러리를 얻었다. 2시간 후, HPLC 분석은 에스테르의 가수분해가 완료되었음을 나타내었고, 물 (75 mL)을 2시간에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 물 (3 x 45 mL)로 세척한 다음, 진공 오븐 내 45℃에서 건조시켜, 베이지색 고체로서 6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 Na 염 (7) (22.9 g, [1H NMR에 의한 분석 95.0％, 실제 중량 21.8 g], 77.0％ 수율)을 얻었다.
Figure pat00134
실시예 2
6-(4- 브로모 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 플루오로 -3- 메틸 -3H- 벤조이미다졸 -5- 카르복실산 메틸 에스테르 (11)의 합성
Figure pat00135
N2 하 톨루엔 (300 mL) 중 Pd(OAc)2 (0.777 g, 3.46 mmol, 0.04 당량) 및 Xantphos (3.0 g, 5.19 mmol, 0.06 당량)의 용액을 20분 동안 교반한 다음, 약 50℃에서 15분에 걸쳐 톨루엔 (200 mL) 중 6-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (6) (19.3 g, 86.5 mmol, 1 당량), 브로모클로로요오도벤젠 (30.2 g, 95.1 mmol, 1.1 당량) 및 Cs2CO3 (입자 크기 = 20 마이크로미터 또는 그 미만; 51 g, 156 mmol, 1.8 당량)의 슬러리에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류에서 29시간 동안 가열하였으며, 이 후 HPLC 분석시 출발 물질은 남아있지 않았다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후, M 프릿을 통해 여과하고, 고체를 톨루엔 (95 mL)으로 세척한 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켰다. 이어서, 고체를 물 (784 mL) 중에 현탁시키고, 2 N 수성 HCl (174 mL)을 약 15분에 걸쳐 천천히 첨가하여 버블링을 제어하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, M 프릿 깔대기 (150 mL)를 통해 여과하였다. 고체 생성물을 물 (3 x 87 mL)로 세척하고, 진공 오븐 내 45℃에서 건조시켜, 6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (11) 25.6 g (HPLC에 의해 92 중량％, 수정된 질량 = 23.6 g, 66％ 수율)을 얻었다.
Figure pat00136
실시예 3
메틸 2,4,5- 트리아미노 -3- 플루오로벤조에이트 (9)
Figure pat00137
메탄올 (300.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (300.0 mL) 중 메틸 2,4-디아미노-3-플루오로-5-니트로벤조에이트 (5) (40.0 g, 173.7 mmol)와 5％ Pd/C (3.0 g, 유형 487; 출발 물질에 대해 0.4 mol％ Pd)의 혼합물을 1.5 L 수소화 용기 내 50℃에서 수소 (약 3.5 bar) 하에 2000 rpm으로 교반하였다. 6시간 후 용기를 질소로 퍼징하였으며, HPLC 분석은 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 질소압 하에서 여과하고, 필터를 THF (160 mL)로 세척하여, 맑은 황색 용액을 얻었다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 고체로서 메틸 2,4,5-트리아미노-3-플루오로벤조에이트 (9) 37.5 g (NMR에 의해 93.3％ w/w, 수율 약 100％)을 얻었다.
Figure pat00138
실시예 4
6-(4- 브로모 -2- 클로로페닐아미노 )-7- 플루오로 -3- 메틸 -3H- 벤조이미다졸 -5- 카르복실산 (10)의 합성 (구리 촉매된 아릴 커플링 방법)
Figure pat00139
메틸 6-아미노-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실레이트 (6) (1.0 g, 4.4 mmol), 요오드화구리 (85.3 mg, 443.5 μmol) 및 이소프로판올 (10.0 mL, 130.8 mmol)의 혼합물을 40℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (1.2 g, 8.9 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (551 mg, 8,9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 딘-스타르크 트랩(Dean-Stark trap) 하에 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 1시간에 걸쳐 추가량의 이소프로판올 (1.5 mL), 그 다음 이소프로판올 (2 mL) 중 4-브로모-2-클로로요오도벤젠 (1.5 g, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 26시간 후, HPLC 분석은 벤즈이미다졸 기질 81％가 6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (10)으로 전환되었음을 나타내었다.
실시예 5
6-아미노-7- 플루오로 -3H- 벤조이미다졸 -5- 카르복실산 메틸 에스테르 (12)의 합성
Figure pat00140
THF (152 mL, 20 부피) 중 메틸 2,4,5-트리아미노-3-플루오로벤조에이트 (9) (7.58 g, 38.1 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 오르토포르메이트 (20.3 g, 22.8 mL, 137.0 mmol)를 첨가한 다음, H2SO4 (9.39 g, 18 M, 94.1 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였으며, 이때 HPLC 분석시 출발 물질은 검출되지 않았다. 고체 생성물을 여과하고, THF (150 mL, 20 부피)로 헹군 다음, 반응 용기로 옮기고, 물 (150 mL) 중에 현탁시켰으며, 생성된 혼합물을 2 N NaOH에 의해 pH 약 7.5로 중화시켰다. 30분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 고체 생성물을 진공 오븐 내 55℃에서 밤새 건조시켜, 6-아미노-7-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (12) 7.5 g (94％ 수율, HPLC에 의해 100％ 면적)을 얻었다.
Figure pat00141
실시예 6
2,4- 디아미노 -3- 플루오로 -5- 니트로벤조산 (13)의 합성
Figure pat00142
N-메틸 피롤리디논 (12.5 mL) 중 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산 (1) (5 g) 및 수산화암모늄 (7.7 g, H2O 중 25 중량％ NH3, 4.9 당량)의 현탁액을 밀봉 반응기 내 80 내지 90℃에서 가열하였다. 반응 동안 혼합물은 균질해졌으며, 압력은 0.4 bar로 증가하였다. 1.75시간 후, HPLC 분석은 불완전한 전환율을 나타내었으며, 추가량의 수산화암모늄 (2 g, H2O 중 25 중량％ NH3)을 첨가한 다음, 밀봉 반응기 내 80 내지 90℃에서 추가 1.5시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, HPLC 분석은 99％ 초과의 전환율을 나타내었으며, 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응기의 내용물을 물 (100 mL)에 첨가하여, pH 9.4의 균질한 갈색 용액을 생성하였다. 이어서, pH가 6이 될 때까지 아세트산을 혼합물에 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물 (10 mL)과 MeOH (10 mL)의 혼합물로 세척한 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜, 2,4-디아미노-3-플루오로-5-니트로벤조산 (2) 4.4 g (86％ 수율)을 얻었다 (HPLC 순도 99.7 a％).
Figure pat00143
실시예 7
메틸 2,4- 디아미노 -3- 플루오로 -5- 니트로벤조에이트 (5)의 합성
Figure pat00144
단계 1: 4-아미노-2,3- 디플루오로 -5- 니트로벤조산 (3): 증류수 400 mL 중 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산 (2) (167.2 g, 0.756 mol, 1 당량)의 혼합물에 2 내지 2.5시간에 걸쳐 내부 온도가 6.0℃ 미만이도록 하면서 진한 수산화암모늄 (28％ NH3 용액; 340 g, 380 mL, 4.23 mol, 5.6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50분 동안 교반한 다음, 3 내지 4시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응이 HPLC에 의해 90％ 넘게 완료된 경우, 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시킨 다음, 진한 HCl (350 mL)을 적가하여 pH 2로 조정하였다. 슬러리를 빙조 냉각시키면서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 케이크를 증류수 1 L 및 이어서 MTBE 350 mL로 헹구었다. 케이크를 48℃에서 밤새 오븐-건조시켜 황색 고체 134.9 g을 얻었다. HPLC는 83.6 a％ (220 nm) 및 96.96 a％ (254 nm)이었다. MTBE 여액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 밤새 펌핑하여 황색 고체로서 제2 수득물 9.9 g을 얻었다. HPLC는 81.1 a％ (220 nm) 및 95.40 a％ (254 nm)이었다. 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 (3)의 합한 수율은 144.8 g (88％)이었다.
Figure pat00145
Figure pat00146
단계 2: 메틸 4-아미노-2,3- 디플루오로 -5- 니트로벤조에이트 (4): TMSCl (132 g, 1.21 mol, 2.0 당량)을 MeOH 325 mL 중 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 (3) (132.3 g, 0.607 mol, 1 당량)의 슬러리에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 15시간 동안 가열하였다. 반응이 HPLC에 의해 완료되었을 때, 반응 혼합물을 빙수조에서 45분 동안 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH 65 mL로 세척하였다. 습윤 케이크를 고 진공 하 55℃에서 밤새 건조시켜 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 메틸 에스테르 (4) 128.8 g (92％)을 얻었다. HPLC는 97.9 a％ (220 nm) 및 99.2 a％ (254 nm)이었다.
Figure pat00147
Figure pat00148
단계 3: 메틸 2,4- 디아미노 -3- 플루오로 -5- 니트로벤조에이트 (5): 250 mL 유리 가압 용기 내 1,4-디옥산 (165 mL, 1.93 mol) 중 메틸 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조에이트 (4) (33.0 g, 142.15 mmol)의 교반된 용액에 암모니아 수용액 (39 g, 711 mmol, 42.9 mL, 16.5 M)을 첨가하였다. 이어서, 용기를 함침조 내 79 내지 105℃의 조 온도에서 80분 동안 가열하였으며, 이 시간 동안 내압은 0.2 내지 2.7 bar이었다. 이어서, 압력을 서서히 풀고, 혼합물을 물 (330 mL, 10 부피)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에서 여과하고, 고체를 물 (33 mL, 1 부피)로 세척하였다. 고체를 흡수 건조시킨 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜 황색 고체로서 메틸 2,4-디아미노-3-플루오로-5-니트로벤조에이트 (5) (32.6 g, 92％ 수율)를 얻었다.
Figure pat00149
상기 설명은 단지 본 발명의 원리를 예시한 것으로 간주된다. 또한, 많은 변형 및 변화가 당업자에게 자명할 것이므로, 본 발명을 상기에 나타낸 정확한 구조 및 방법으로 제한하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 모든 적합한 변형 등은 하기 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주할 수 있다.
용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 본 명세서 및 하기 특허청구범위에 사용된 경우 설명된 대상, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 특정하는 것으로 의도되나, 이들이 하나 이상의 다른 대상, 정수, 성분, 단계 또는 이들의 군의 존재 또는 첨가를 배제하지는 않는다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ia-1>
    Figure pat00150

    식 중,
    Z는 -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H 또는
    Figure pat00151
    또는 예를 들어 가수분해를 통해 상기 Z기 중 어느 하나로 전환될 수 있는 잔기이고;
    R1은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 트리알킬실릴 또는 디알킬아릴실릴이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, -COR6, -C(O)OR6 또는 -C(O)NR6R7이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 및 C2-C4 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X1 및 X2는 수소, F, Cl, Br, I, OR8, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬 및 C1-C10 티오알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 티오알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 아지도로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    X5는 H, F, Cl, Br, I 또는 C1-C6 알킬이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, -OR8, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬이며, 상기 알킬, 알케닐, 아릴 및 아릴알킬은 OH, -O-(C1-C10-알킬) 및 -O-(C1-C10-알케닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R10은 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬 부분은 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, -NR6R7 및 -OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R12a 및 R12b는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b는 이들이 부착되는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
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