CN111808172A - 肺念菌素b0衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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- CN111808172A CN111808172A CN202010278273.8A CN202010278273A CN111808172A CN 111808172 A CN111808172 A CN 111808172A CN 202010278273 A CN202010278273 A CN 202010278273A CN 111808172 A CN111808172 A CN 111808172A
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Abstract
本申请提供了肺念菌素B0衍生物及其制备方法和用途。具体而言，本申请提供了式(II‑1)所示化合物、其制备方法以及用该化合物作为中间体制备卡泊芬净的方法，式(II‑1)所示化合物中R2选自CN、CONH2或CH2NH2，X选自卤素原子、硝基等。具体地，通过对取代苯硫酚取代纽莫康定B0的羟基制得该化合物，该化合物可用于制备卡泊芬净或其药学上可接受的盐，该工艺具有路线短、成本低、操作简单、污染小、产率优、纯度高等优点，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本申请属于药物化学合成技术领域，具体涉及式(II-1)所示化合物、其制备方法以及利用该化合物作为中间体制备卡泊芬净的方法。
背景技术
卡泊芬净(Caspofungin)是一种广谱且低毒的抗生素，为肺念菌素B0的半合成衍生物，结构如下所示，用于治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染，念珠菌菌血症包括腹部脓肿、腹膜炎、胸膜腔的念珠菌感染，食管念珠菌病，以及对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病等。2001年，卡泊芬净醋酸盐正式得到美国FDA的批准上市，人们对抗真菌的药物的研究得到了突破性的进展，
卡泊芬净通常由结构如下所示的纽莫康定B0(Pneumocandin B0)经还原剂还原其酰氨基，以及用乙二胺取代其羟基获得，
William R.Leonard，Jr等人(J.Org.Chem.2007，72，2335-2343：Synthesis ofthe Antifungalβ-1，3-Glucan Synthase Inhibitor CANCIDAS(Caspofungin Acetate)from Pneumocandin B0)公开了采用苯硫酚取代纽莫康定B0的4,5-二羟基鸟氨酸上的5位羟基，然后用还原剂还原酰氨基，最后用乙二胺取代苯硫基得到卡泊芬净。
WO96/24613和US5552521也公开了将Pneumocandin B0的伯酰胺官能团还原为相应的胺基团，接着和苯硫酚反应，再和乙二胺反应得到氮杂环六肽化合物，例如卡泊芬净。还原步骤的产率大约是47％。然而上述方法中使用的苯硫酚是剧毒化学品，且有恶臭和刺激性，不适合工业化生产。
WO94/21677和EP620232公开了以Pneumocandin B0做为起始原料，与烷基硫醇或芳基硫醇(例如氨乙基硫醇)反应，接着通过氧化生成砜中间体，然后其可以与胺化合物(例如二胺化合物，如乙二胺)在无水非质子溶剂中反应，反应产物尤其可通过色谱方法分离得到。
另外，WO2007/057141公开了一种合成卡泊芬净的方法，该方法依赖两步还原反应，经过腈将伯酰胺还原为胺，整个反应过程较繁琐。
CN102219833A采用2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑取代纽莫康定B0的4,5-二羟基鸟氨酸上的5位羟基，然后用还原剂还原酰氨基，最后用乙二胺取代1-苯基-四氮唑-5-巯基得到卡泊芬净。该方法采用的2-巯基苯并噻唑或1-苯基-5-巯基-四氮唑价格昂贵，且反应结束后难以去除，另外，该合成方法中第二步得到的反应产物不稳定，在纯化过程中容易发生降解，且降解产物难以分离纯化。另外，CN106478781A、CN101792486A以及CN101648994A公开了以Pneumocandin B0为起始原料来制备卡泊芬净，CN102367269A公开了一种卡泊芬净类似物、其制备方法以及用于制备卡泊芬净的用途，但上述方法得到的产物就产率、纯度以及三废而言均难以满足工业化大规模生产的要求。
发明内容
本申请提供式(II-1)所示的化合物，
其中，R2选自CN、CONH2或CH2NH2，优选CONH2或CH2NH2；X选自卤素原子、硝基、烷氧基、苄氧苯基、取代的苄氧基苯基，优选氟、氯、溴或碘，更优选溴。
在一些可选实施方案中，式(II-1)中R2为CONH2，X为Br，结构如下所示，
在一些可选实施方案中，式(II-1)中R2为CH2NH2，X为Br，结构如下所示，
在一些可选实施方案中，式(II-1)中R2为CN，X为Br，结构如下所示，
另一方面，在一些实施方案中，本申请所述的式(II-1)化合物的药学上可接受的盐选自甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐或醋酸盐，优选甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐，更优选醋酸盐。
本申请还提供了制备式(II-1)化合物的方法，包括式(I-1)所示化合物转化为式(II-1)所示化合物的步骤，
其中，R1、R2各自独立地选自CN、CONH2或CH2NH2，优选CONH2或CH2NH2；X选自卤素原子、硝基、烷氧基、苄氧苯基、取代的苄氧基苯基，优选氟、氯、溴或碘，更优选溴。
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-2)所示化合物与式(III-1)所示化合物反应的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-3)所示化合物与式(III-1)所示化合物反应的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-4)所示化合物与式(III-1)所示化合物反应的步骤，
另一方面，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-2)化合物转化为式(II-3)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-2)与式(III-1)反应形成式(II-2)化合物，随后式(II-2)化合物经过还原剂还原形成式(II-3)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-2)经过还原剂还原形成式(I-3)化合物，式(I-3)化合物与式(III-1)反应形成式(II-3)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-2)与式(III-1)反应形成式(II-2)化合物，随后式(II-2)化合物经过脱水剂脱水形成式(II-4)化合物，式(II-4)化合物再经还原剂还原形成式(II-3)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-2)经过脱水剂脱水形成式(I-4)化合物，随后与式(III-1)反应形成式(II-4)化合物，式(II-4)化合物再经还原剂还原形成式(II-3)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-2)经过脱水剂脱水形成式(I-4)化合物，随后式(I-4)化合物经还原剂还原形成式(I-3)化合物，式(I-3)再与式(III-1)化合物反应形成式(II-3)化合物的步骤，
另一方面，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-2)化合物转化为式(II-4)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-2)经过脱水剂脱水形成式(I-4)化合物，式(I-4)化合物与式(III-1)反应形成式(II-4)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-2)与式(III-1)反应形成式(II-2)化合物，随后式(II-2)化合物经过脱水剂脱水形成式(II-4)化合物的步骤，
另一方面，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-4)化合物转化为式(II-2)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-4)经水解反应形成式(I-2)化合物，与式(I-2)化合物与式(III-1)化合物反应形成式(II-2)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-4)与式(III-1)化合物反应形成式(II-4)化合物，随后式(II-4)化合物经水解反应形成式(II-2)化合物的步骤，
另一方面，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-4)化合物转化为式(II-3)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-4)与式(III-1)化合物反应形成式(II-4)化合物，随后式(II-4)化合物再经还原剂还原形成式(II-3)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-4)经还原剂还原形成式(I-3)化合物，式(I-3)化合物再与式(III-1)反应形成式(II-3)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-4)与式(III-1)化合物反应形成式(II-4)化合物，随后式(II-4)化合物经水解反应形成式(II-2)化合物，式(II-2)化合物再经还原剂还原形成式(II-3)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-4)经水解反应形成式(I-2)化合物，式(I-2)化合物与式(III-1)反应形成式(II-2)化合物，式(II-2)化合物式再经还原剂还原形成式(II-3)化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式(II-1)化合物的方法包括式(I-4)经水解反应形成式(I-2)化合物，随后式(I-2)化合物经还原剂还原形成式(I-3)化合物，式(I-3)化合物再与式(III-1)反应形成式(II-3)化合物的步骤，
在优选实施方案中，前述还原及取代反应中含有酸，所述的酸包括烷基硼酸或芳基硼酸，优选苯硼酸，起到保护基团的作用。
在优选实施方案中，前述取代反应中还含有其他酸，所述的酸选自三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、烷基磺酸或芳基磺酸，优选三氟甲磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，更优选三氟甲磺酸(TfOH)，起到催化反应的作用。
进一步地，在一些可选实施方案中，前述还原反应过程中加入N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)。
进一步地，前述反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自C1-6烷基醇、吡啶、喹啉、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或水中的一种或多种，优选乙腈或四氢呋喃。
更进一步地，前述反应温度优选-80～40℃，更优选-20～-10℃。
进一步地，前述反应制备得到的式(II-1)化合物还包括色谱柱纯化的步骤，所述色谱柱纯化条件为C18反相色谱柱，以乙腈/水洗脱。
进一步地，前述纯化过程中以乙腈/水洗脱，乙腈含量为0-40％，可以为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％；优选0-20％。
优选地，前述纯化过程中以乙腈/水洗脱，其中含有0.15％醋酸。
本申请还提供了一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括由式(II-1)所示的化合物制备卡泊芬净或其药学上可接受的盐的步骤。
本申请还提供了一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括前述制备式(II-1)所示的化合物的步骤。
进一步地，卡泊芬净或其药学上可接受的盐的制备方法还包括式(II-1)所示化合物转化为卡泊芬净的步骤，
其中，R2选自CN、CONH2或CH2NH2，优选CONH2或CH2NH2；X选自卤素原子、硝基，优选氟、氯、溴或碘，更优选溴。
在一些实施方案中，卡泊芬净或其药学上可接受的盐的制备方法包括式(II-3)所示化合物与乙二胺反应形成卡泊芬净的步骤，
在另一些实施方案中，卡泊芬净或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下反应步骤，式(II-4)化合物与乙二胺反应形成式(IV-2)化合物，式(IV-2)化合物再转化得到卡泊芬净，
或者，式(II-4)化合物转化得到(II-3)化合物，式(II-3)化合物再与乙二胺反应形成卡泊芬净，
进一步地，前述反应中，式(IV-2)化合物转化为卡泊芬净不限于先水解再还原或者直接还原的步骤；在优选实施方案中，式(IV-2)化合物直接还原形成卡泊芬净。
进一步地，前述反应中，式(II-4)转化为式(II-3)不限于先水解再还原或者直接还原的步骤；在优选实施方案中，式(II-4)化合物直接还原形成式(II-3)化合物。
在另一些实施方案中，卡泊芬净或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下反应步骤，式(II-2)化合物与乙二胺反应形成式(IV-1)化合物，式(IV-1)化合物再转化得到卡泊芬净，
或者，式(II-2)化合物转化得到(II-3)化合物，式(II-3)化合物再与乙二胺反应形成卡泊芬净，
进一步地，前述反应中式(IV-1)化合物转化为卡泊芬净不限于先脱水再还原或者直接还原的步骤；在优选实施方案中，式(IV-1)化合物直接还原形成卡泊芬净。
进一步地，前述反应中式(II-2)转化为式(II-3)不限于先脱水再还原或者直接还原的步骤；在优选实施方案中，式(II-2)直接还原形成式(II-3)。
进一步地，本申请所述的氰基脱水形成酰胺的反应是本领域技术人员公知的方法，例如在EP535967A中所述的条件下进行，使酰胺脱水的适当试剂是酐类化合物，例如乙酸酐、三氟乙酸酐和五氧化二磷；酰基氯，例如草酰氯、磷酰氯等；鏻试剂，例如氯化三苯基鏻；碳二亚胺类，例如二环己基碳二亚胺；或其它的脱水剂，如氰尿酰氯、氯化铝或四氯化钛。优选使用例如在EP535967A中所述的氰尿酰氯。
进一步地，本申请所述的伯酰胺还原成氨基的反应为技术人员所知，使用的还原剂为二甲基硫醚硼烷(BH3·DMS)或者甲硼烷四氢呋喃(BH3·THF)，可参见CN102367269或CN106478781中方法并将相关内容引入本申请中以示说明。
进一步地，本申请所述的氰基还原成伯酰胺的反应为技术人员所知，通过使用乙酸铵和Rh/Al2O3或者甲酸铵和钯/炭还原，过程可参见WO 2007/057141中并将相关内容引入本申请以示说明。
进一步地，在优选实施方案中，前述还原及取代反应中含有酸，所述的酸包括烷基硼酸或芳基硼酸，优选苯硼酸，起到保护基团的作用。
进一步地，在优选实施方案中，前述取代反应中还含有其他酸，所述的酸选自三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、烷基磺酸或芳基磺酸，优选三氟甲磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，更优选三氟甲磺酸(TfOH)，起到催化反应的作用。
进一步地，在一些可选实施方案中，前述还原反应过程中加入N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)。
进一步地，在一些实施方案中，前述反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自C1-6烷基醇、吡啶、喹啉、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或水中的一种或多种，优选乙腈或四氢呋喃。
进一步地，在一些实施方案中，前述反应温度优选-80～40℃，更优选-20～-10℃。
在一些实施方案中，制备卡泊芬净或其药学上可接受的盐的方法还包括过滤、洗涤、干燥、精制或色谱柱纯化等步骤。
在一些实施方案中，本申请所述色谱柱纯化条件为：C18反相色谱柱，以乙腈/水洗脱。
进一步地，前述纯化过程中以乙腈/水洗脱，乙腈含量为0-40％，可以为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％；优选0-20％。
优选地，前述纯化过程中以乙腈/水洗脱，其中含有0.15％醋酸。
在优选实施方案中，本申请所述的精制步骤包括将上述制备得到的卡泊芬净及其药学上可接受的盐与溶剂A混合，搅拌或加热溶解，加入溶剂B，搅拌或降温析晶的步骤；或者将上述制备得到的卡泊芬净及其药学上可接受的盐与溶剂A、溶剂B混合，搅拌或降温析晶；所述溶剂A选自C1-6烷基醇溶液中的至少一种，优选乙醇溶液；所述溶剂B选自乙酸乙酯、正己烷、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二氯甲烷中的至少一种，优选乙酸乙酯。
优选地，溶剂A所用体积(ml)为卡泊芬净或其药学上可接受的盐重量(g)的1～50倍，可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50倍。
优选地，所述溶剂A所用体积(ml)与溶剂B所用体积(ml)比为5:1～1:5，可以为5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5，优选1:1～1:5。
本申请还提供了一种药物组合物，其含有由前述制备方法制备得到的卡泊芬净或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，非限制性实例具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
“氰基”是指基团-CN。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团-NO2。
“取代”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
术语“卤素或卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
术语“C1-6烷基醇”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本发明，本发明中的实施例或实验例仅用于说明本发明中的技术方案，并非限定本发明中的实质和范围。
本申请中所用试剂可通过商业途径获得。
本申请检测时所用HPLC：中控检测：色谱柱Agilent Eclipse Plus C18，4.6*100mm,3.5μm，流动相为乙腈/水(pH 1.9～2.0)，检测波长210nm；终产品纯度检测：色谱柱Waters symmetry C18，4.6*250mm,5μm，流动相为乙腈/水，检测波长220nm。
本申请纯化时所用色谱柱：C18反相色谱柱(Boston ODS Flash柱，粒径：40-60um；孔径：
比表面积：470-550)。
实施例1
式(II-2)化合物的制备：
在三口烧瓶中加入乙腈150mL，加入纽莫康定B0 5g，搅拌溶解，再加入苯硼酸1.14g，加入对溴苯硫酚2.66g，降温至-20～-15℃反应，缓慢滴加三氟甲磺酸(TfOH)2.11g，控温-20～-15℃，继续搅拌，待反应完全，加入醋酸钠溶液淬灭后过滤，洗涤，干燥后得产品5.25g，测得收率90.5％。
式(II-2)化合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42-7.50(m,4H),7.13(d,J＝8.56Hz,2H),6.74(d,J＝8.56Hz,2H),5.46-5.54(m,1H),5.04-5.09(m,1H),4.96(m,1H),4.63(s,1H),4.53-4.59(m,2H),4.38-4.47(m,1H),4.31-4.37(m,2H),4.23-4.30(m,2H),4.13-4.23(m,2H),3.90-4.06(m,3H),3.67-3.82(m,2H),2.79(dd,J＝15.53,3.79Hz,1H),2.38-2.52(m,2H),1.94-2.21(m,6H),1.83-1.93(m,1H),1.46-1.59(m,2H),1.20-1.43(m,15H),0.96-1.16(m,5H),0.82-0.93(m,10H)。
MS(ESI)：1235.4/1237.4(M+H+)。
式(II-3)化合物的制备：
将上述制备得到的式(II-2)化合物5.2g溶于104mL四氢呋喃(THF)中，搅拌，加入苯硼酸0.72g，升温至回流，加入N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)6.5g，室温搅拌，降温至-10～-5℃，加入25.3mL甲硼烷四氢呋喃(BH3·THF)，反应完全后，向反应液中滴加21mLHCl(2N水溶液)淬灭后加入NaHCO3水溶液，静置析晶，过滤，干燥后经反相色谱柱纯化，以乙腈/水(含有0-40％乙腈，0.15％醋酸)洗脱，洗脱液经旋蒸后冻干得固体3.57g，测得收率69.5％。
式(II-3)化合物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42-7.51(m,4H),7.08-7.15(m,2H),6.75(d,J＝8.56Hz,2H),5.30-5.37(m,1H),4.91-4.96(m,2H),4.52-4.60(m,3H),4.33-4.41(m,1H),4.14-4.31(m,5H),3.91-4.09(m,3H),3.70-3.89(m,3H),3.04(t,J＝7.09Hz,2H),2.39-2.48(m,1H),2.01-2.13(m,7H),1.74-1.99(m,2H),1.45-1.54(m,2H),1.18-1.32(m,15H),1.01-1.17(m,5H),0.84-0.90(m,10H)。
MS(ESI)：1221.4/1223.4(M+H+)。
卡泊芬净双醋酸盐的制备：
氮气保护下，在降温至-5-0℃下，加入1.4g上述制备得到的式(II-3)化合物的4.2mL甲醇溶液和4.2mL乙二胺，升温到10℃，完全反应后将反应液与9.2mL冰醋酸加到26mL纯水中，加毕，搅拌，过滤，滤液经反相色谱柱纯化，以乙腈/水(含有0-20％乙腈，0.15％醋酸)洗脱，洗脱液经旋蒸后冻干得固体0.93g，测得纯度远大于98％，收率66.8％。
卡泊芬净双醋酸盐的精制：
室温下，取上述制备得到的卡泊芬净醋酸盐400mg溶于7.2mL乙醇(95％，含0.5％醋酸)中，滴加4mL乙酸乙酯至出现浑浊，搅拌析晶，过滤，干燥得产品384mg，测得纯度远大于98％，收率96％。
实施例2
式(V-1)化合物的制备
在三口烧瓶中加入乙腈30mL，加入纽莫康定B01g，搅拌溶解，再加入苯硼酸0.23g，加入对氟苯硫酚0.36g，降温至-20～-15℃反应，缓慢滴加三氟甲磺酸(TfOH)0.42g，控温-20～-15℃，继续搅拌，待反应完全，加入醋酸钠溶液淬灭后过滤，洗涤，干燥后得产品0.90g，HPLC测得纯度98.7％，收率81.8％。
MS(ESI)：1174.5(M+H+)。
式(V-2)化合物的制备
将上述制备得到的式(V-1)化合物850mg溶于17mL四氢呋喃(THF)中，搅拌，加入苯硼酸123mg，升温至回流，加入N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)1.11g，室温搅拌，降温至-10～-5℃，加入4.32mL甲硼烷四氢呋喃(BH3·THF)，反应完全后，向反应液中滴加3.6mLHCl(2N水溶液)淬灭后加入NaHCO3水溶液，静置析晶，过滤，干燥后经反相色谱柱纯化，以乙腈/水(含有0-40％乙腈，0.15％醋酸)洗脱，洗脱液经旋蒸后冻干得固体356mg，HPLC测得纯度96.2％，收率38.0％。
MS(ESI)：1160.5(M+H+)。
卡泊芬净双醋酸盐的制备：
氮气保护下，在降温至-5-0℃下，加入200mg上述制备得到的式(V-2)化合物的0.6mL甲醇溶液和0.6mL乙二胺，升温到10℃，完全反应后将反应液与1.3mL冰醋酸加到3.8mL纯水中，加毕，搅拌，过滤，滤液经反相色谱柱纯化，以乙腈/水(含有0-20％乙腈，0.15％醋酸)洗脱，洗脱液经旋蒸后冻干得固体113mg，HPLC测得纯度96.8％，收率54.3％。
卡泊芬净双醋酸盐的精制：
室温下，取上述制备得到的卡泊芬净醋酸盐100mg溶于1.8mL乙醇(95％，含0.5％醋酸)中，滴加1mL乙酸乙酯至出现浑浊，搅拌析晶，过滤，干燥得产品94mg，HPLC测得纯度97.3％，收率94％。
实施例3
式(II-2)化合物的批量制备：
氮气保护下，向乙腈200L中加入纽莫康定B0 6.6kg，再加入苯硼酸1500g，加入对溴苯硫酚3500g，降温至-20～-15℃反应，滴加三氟甲磺酸(TfOH)1600ml。待反应完全，加入醋酸钠溶液淬灭后过滤，洗涤，干燥后得产品6.95kg，收率90.7％。
式(II-3)化合物的批量制备：
将上述制备得到的式(II-2)化合物6.95kg溶于140L四氢呋喃中、加入苯硼酸970g，升温至回流。降至室温，加入N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)10L，降温至-10～-5℃，加入34L硼烷四氢呋喃(BH3·THF)，反应完全后，向反应液中滴加28LHCl(2N水溶液)淬灭后加入NaHCO3水溶液，静置析晶，甩滤，所得固体用冰醋酸水溶液溶解，滤液经反相色谱柱纯化，以乙腈/水(含有0-40％乙腈，0.15％醋酸)洗脱，洗脱液经旋蒸后得固体3.3kg，测得收率48％。
卡泊芬净双醋酸盐的批量制备：
氮气保护下，加入无水乙二胺12L和无水甲醇2.4L，搅拌降温至-5-0℃下，滴加上述制备得到的式(II-3)化合物的12L甲醇溶液，完全反应后将反应液与25L冰醋酸同时滴加入200L纯水中，加毕，过滤，滤液经反相色谱柱纯化，以乙腈/水(含有0-20％乙腈，0.15％醋酸)洗脱，洗脱液经旋蒸后浓缩至25L。
卡泊芬净双醋酸盐的批量精制：
取上述制备得到的卡泊芬净醋酸盐溶液，滴加乙酸乙酯，搅拌析晶、过滤、干燥得产品1.7kg。
Claims (10)
1.一种式(II-1)所示的化合物，
其中，R2选自CN、CONH2或CH2NH2，优选CONH2或CH2NH2；
X选自卤素原子、硝基、烷氧基、苄氧苯基、取代的苄氧基苯基，优选氟、氯、溴或碘，更优选溴。
2.如权利要求1所述的式(II-1)所示的化合物，其中，所述的药学上可接受的盐选自甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐或醋酸盐，优选甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐，更优选醋酸盐。
3.一种制备权利要求1所述的式(II-1)化合物的方法，包括式(I-1)所示的化合物转化为式(II-1)化合物的步骤，
其中，R1、R2各自独立地选自CN、CONH2或CH2NH2，优选CONH2或CH2NH2；
X选自卤素原子、硝基、烷氧基、苄氧苯基、取代的苄氧基苯基，优选氟、氯、溴或碘，更优选溴。
4.如权利要求3所述的方法，其中还包括酸，所述的酸选自三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、烷基磺酸或芳基磺酸，优选三氟甲磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，更优选三氟甲磺酸；所述的酸还包括烷基硼酸或芳基硼酸，优选苯硼酸。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自C1-6烷基醇、吡啶、喹啉、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或水中的一种或多种，优选乙腈或四氢呋喃。
6.如权利要求3-5任一项所述的制备方法，其中，反应温度为-80～40℃，优选为-20～-10℃。
7.一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括由权利要求1所述的式(II-1)所示的化合物制备卡泊芬净或其药学上可接受的盐的步骤。
8.一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括权利要求3-6任一项所述的制备式(II-1)所示的化合物的步骤。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中还包括式(II-1)所示化合物转化为卡泊芬净的步骤，
其中，R2、X如权利要求1所定义。
10.如权利要求7或9所述的一种卡泊芬净或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法选自以下任意一种，
(1)式(II-3)化合物与乙二胺反应形成卡泊芬净，
(2)式(II-4)化合物与乙二胺反应形成式(IV-2)化合物，式(IV-2)化合物再转化得到卡泊芬净，
(3)式(II-4)化合物转化得到(II-3)化合物，式(II-3)化合物再与乙二胺反应形成卡泊芬净，
(4)式(II-2)化合物与乙二胺反应形成式(IV-1)化合物，式(IV-1)化合物再转化得到卡泊芬净，
(5)式(II-2)化合物转化得到(II-3)化合物，式(II-3)化合物再与乙二胺反应形成卡泊芬净，
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